DE2658307A1

DE2658307A1 - Neu di-(3'-hydroxyphenyl)-alkanverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE2658307A1
Application number: DE19762658307
Authority: DE
Inventors: Gerhard Kranzfelder; Helga Schmitt-Wallenborn; Helmut Dr Schoenenberger
Original assignee: Klinge Pharma GmbH and Co
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1976-12-22
Filing date: 1976-12-22
Publication date: 1978-06-29
Also published as: US4094994A; DE2658307C2

Description

Neue Di-(3-hydroxyphenyl)-alkanverbindungen_t Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Es ist bekannt, dass Verbindungen aus der Klasse der Stilbene das Wachstum hormonabhängiger Mammatumor-Zellen hemmen können. Diese Verbindungen, wie z.B. das Diäthylstilböstrol, besitzen jedoch meist zahlreiche Nebenwirkungen, die zum Teil auf ihre östrogenen Eigenschaften zurückgeführt werden. In einigen Fällen konnte die Struktur unter Beibehaltung des Stilbencharakters so weit abgewandelt werden, dass trotz tumorhemmender Aktivität die östrogene Wirkung nur noch abgeschwächt vorlag. Von dfesen Verbindungen haben zum Beispiel das TAMOXIFEN (= 1-/5'-(2'^f-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl/trans-1.2-diphenyl-1-buten) und das NAFOXIDIN (= 1-/5·- (2' ' -Pyrrolidinoäthoxy)^^-phenyl7-2-phenyl-6-methoxy-3.3-dihydronaphthalin) bereits Eingang in die Therapie gefunden.

8Q9831/OO tO

'ff

Ferner ist festgestellt worden, dass durch Verlagerung der Hydroxylgruppen im Diäthylstilböstrol von den Positionen 4,4' nach 3,3' eine Verbindung erhalten wird, die bei geringer östrogener Aktivität antiöstrogene Eigenschaften aufweist und deshalb eine Hemmung auf das Wachstum hormonabhängiger Mammatumor-Zellen bewirkt, vgl. H. Schönenberger et al., Pharmazie 31, 590-597 (1976)

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass bestimmte neue Verbindungen aus der Reihe der Di-(3'-hydroxyphenyl)-alkane und ihre Methyläther sich am mit 7.12-Dimethyl-benz/aZ-anthracen /=DMBA7 induzierten, hormonabhängigen Mammacarcinom der Sprague-Dawley Ratte (=SD-Ratte) in ihrer mammatumorhemmenden Wirkung dem bereits therapeutisch gebräuchlichen NAFOXIDIN überlegen erweisen.

Gegenstand der Erfindung sind diese neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (1_)

-CH(R)-CH(R)-/ ^X) (1)

worin R ein gerader oder verzweigter Alkylrest mit 1-6, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen und R¹ ein Wasserstoffatom oder Methylrest ist. Sie stellen somit eine Bereicherung des Arzneimittelschatzes dar und können vor allem beim Menschen zur Behandlung des malignen Mammatumors eingesetzt werden. Wenn auch die Methylätherverbindungen bereits eine Wirkung erkennen lassen, so ist diese aber bei den f reien'phenolischen Verbindungen stärker ausgeprägt.

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265830?

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Y), das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel (2)

GEUO

in der R ein gerader oder verzweigter Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1-4 Kohlenstoffatomen, ist und X ein Chlor- oder Bromatom sein kann, in Äther, wie z.B. Diäthyläther, Dibutyläther, oder auch Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 30 C mit der 1.5-fachen molaren Menge an Alkylmagnesiumhalogeniden der allgemeinen Formel (3)

R-Mg-X

(3)

in der R ein niederer Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen ist und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom sein kann, vorzugsweise Äthylmagnesiumbromid, unter Zusatz der 0.075-fach molaren Menge eines wasserfreien Aktivators, wie z.B. Kobalt-(II)- oder Nickel-(ll)-chlorid, vorzugsweise Kobalt-(II)-Chlorid, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (4)

(\-CE-(R)-CE(R) J~\

CH 0

OCH,

(1)

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in der R die in Formel (1_) angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt. Zur Herstellung der freien Phenolverbindungen wird das erhaltene Dimerisierungsprodukt unter Anwendung üblicher Methoden der Ätherspaltung in Verbindungen der allgemeinen Formel (Y), worin der Substituent R' ein Wasserstoff atom ist, überführt.

Die beim erfindungsgemässen Verfahren verwendeten 1-Halogen~1-(3'-methoxyphenyl)-alkane der allgemeinen Formel (2^) lassen sich auf verschiedene Weise herstellen. Ein bevorzugter Weg ist die Umsetzung von 3'-Methoxybenzaldehyd in Äther, wie z.B. Diäthylähter, Diisopropyläther, Dibutyläther oder auch Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen 30° und 100⁰C mit Alkylmagnesiumhalogeniden der allgemeinen Formel (5.)

R-Mg-X (5)

in der R ein gerader oder verzweigter Alkylrest mit 1-5, vorzugsweise 1-3 Kohlenstoffatomen ist und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom sein kann, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (6)

CH 0

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worin E die in Formel Q_-) angegebene Bedeutung besitzt.

Anschließend werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (jS) in petrolätherischer Lösung bei ca. O C durch Einleiten von Chlor- bzw. Bromwasserstoff in die Verbindungen der allgemeinen Formel (2_) überführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (jj werden bevorzugt oral verabreicht. Gewöhnlich beträgt die orale Tagesdosis 0.01 bis 0.3 St vorzugsweise 0.02 bis 0.1 g. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit des individuellen Verhaltens gegenüber dem Medikament bzw. der Art seiner Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Die Wirkstoffe können in üblicher Form zur oralen Verabreichung konfektioniert werden, z. B. in Kapseln, als Tabletten, als Dragees oder auch in flüssiger Form, wie z. B. Suspensionen oder Sirupe.

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Durch Vermischen mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie z. B. Kartoffel- oder Maisstärke, mit Zusätzen wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat oder Dicalciumphosphat, und Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine oder Cellulosederivaten, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln,

wie z. B. Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat, Carbowax^ oder Polyäthylenglycolen, können sie zu Tabletten oder zu Drageekernen verarbeitet werden. Selbstverständlich können bei den oralen Verabreichungsformen Geschmackskorrigenzien zugesetzt werden.

Die therapeutisch wirksame Verbindung soll In einer Konzentration von ca. 0.5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dotierungsbereich einzuhalten.

Als weitere Verabreichungsformen eignen sich Steckkapseln, z. B. aus Hartgelatine, sowie geschlossene Weichgelatinekapseln mit einem Weichmacher, wie z. B. Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z. B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Lactose, Saccharose, Mannit, Stärken, wie z. B» Kartoffelstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten oder hochdispersen Kieselsäuren.

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In Weichgelatinekapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie z. B. in Pflanzenölen oder flüssigen Polyäthylenglycolen, gelöst oder suspendiert.

Pur den Fall einer parenteralen Anwendung können Lösungen der ¥irkstoffe, z. B. in Sesam- oder Olivenöl, eingesetzt werden.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungs-"beispielen näher "beschrieben.

Die in den nachfolgenden Beispielen aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen sind mittels Dünnschichtchromatographie auf Reinheit geprüft {Lösungsmittel Benzol/Methanol 9/15 DC-Fertigplatten Kieselgel 60 Fp₁-., Schichtdicke 0.25

Fa. E. Merck, Darmstadt j Detektionsmittel: UV₂,-.) und durch

H-NMR-Spektroskopie (60 MHz) strukturell abgesichert; die chemischen Verschiebungen sind in ppm gegen Tetramethylsilan (TMS₁O = O.O) angegeben, die relativen Intensitäten sind in Klammern beigefügt. Singulett = s, Dublett = d, Triplett = t, Quartett = q, Multiplett = m.

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Beispiel 1

Herstellung von 2. 3-Di-(3'-hydroxyphenyl)-but,an ^a) 1-(3'-Meth0xyphenyl)~äthan-1-ol

166.2 g (1 Mol) Methylmagnesiumjodid in 150 ml absolutem Äther werden unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 108.9 g (Ώ.8 Mol) 3'-Methoxybenzaldehyd in 200 ml Äther versetzt und eine halbe Stunde unter Rückfluß erhitzt. Anschließend .gießt man auf Eis und bringt den Niederschlag von Magnesiumhydroxid mit 5 W HCl in Lösung. Die Ätherphaoe wird abgetrennt, die Wasserphase mehrmals mit Äther extrahiert, die vereinten organischen Phasen mit gesättigter Natriumsulfitlösung, dann mit 10^iger Hatriumhydrogencarbonatlösung undschließlich mit Wasser gewaschen, getrocknet und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand liefert bei der Destillation ein farbloses Öl vom Sdp. 124°G/i1mm Hg,

hilf = 61, Ausbeute 10J.9 g (-65.4$ d, Th.) G₉H₁₂O₂ (152.1)

¹H - MR-Spektrum (CCl. )i 1.3 d (?) CH , 3.6 s (5) OCH₅,

4.7 q'(i) CH, 6.6-7.3 m (4) Aromat.

b) 1-Chlor-1-(3'-methoxyphenyl)-äthan ..

In die Lösung von 152.1 g (1 Mol) 1-(3'-Methoxyphenyl)-äthan-I-0I in 750-ml Petroläther wird unter Eiskühlung solange Chlorwasserstoff eingeleitet, bis die Wasserabscheidung beendet ist. Anschließend wird die organische Phase mit eiskaltem Wasser

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gewaschen, getrocknet und der Petroläther i. Vak. entfernt. Der thermolabile Rückstand wird ohne weitere Reinigung verwendet .

Gelbrotes Öl, hRf = 89> Ausbeute 125.0 g (73.3% d. Th.) (17Ο.6)

^H-NMR-Spektrum ϊ IJd (j) CH,, 3.6 s (3) OCH,,

4.9 q (1) CH, 6.6-7.3 m (4) Aroraat.

c ) 2.3-Di-(3' -methoxyphenyl )-butan

6.8 g (Ο.Ο52 Mol) wasserfreies Kobalt-(ll)-chlorid werden unter Rühren in eine Lösung von 133·2 S (1 Mol) Äthylmagnesiumbromid in 4OO ml Äther eingetragen. Zu der braunschwarzen Lösung läßt man bei 0 C unter Rühren portionsweise eine Lösung von 116.0 g. (Ο.68 Mol) 1-Chlor-1-(3'-methoxyphenyl)-äthan in 100 ml Äther fließen, wobei man stets das Ende der Gasentwicklung abwartet.

Anschließend gießt man unter Rühren auf Eis, bringt den Magnesiumhydroxid-Niederschlag mit 5 N HCl in Lösung, trennt die Ätherphase ab und extrahiert die wässrige Schicht mehrmals mit Äther. Die vereinten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und i. Yak. eingeengt.

Die Destillation-i. Vak. liefert ein Öl (Sdp. 14O-15O^QC/ 1.5 mm Hg), das nach einigem Stehen oder nach Zugaba von Methanol kristallisiert;

farblose Kristalle vom Schmp. 96⁰C (Methanol)_r hRf = 92. Ausbeute I6...5. g (17·9$ d. Th.)

809831/OOtö

°18^Η22^σ2 ^²⁷⁰·⁴^ ^Ber· ^{C 79}·94 ^{H 8}·²⁰

Gef. C 80.-11 H 7.90

¹H-NHR-Spektrum (CDCl ): 1.0 d (6) CH,, 2.6-3.Om (2) CH^

5.8 β (6) OCH, 6.5-7*4 m (8) Aromat.

d) 2. 3-Di-( y -hydroxyphenyl )-butan

α) Ätherspaltung mit Methylmagnesiumjodid

27Ο.4 g (1 MoI} 2.3-Di-(5'-methoxyphenyl)-butan werden mit einer ätherischen Lösung von 831»0 g (^ Mol) Methylinagneaiumjodid versetzt und nach Abdampfen des Äthers unter Rühren langsam auf I70 C erhitzt.. Die erkaltete feste Masse wird mit Eiswasser digeriert, der Niederschlag von Magnesiumhydroxid mit 5 N HCl in Lösung gebracht und das Eeaktionsprodukt mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mit gesättigter Ifatriumthiosulfatlösung und dann mit Yasser gewaschen und das 2.J-Di-(5'-hydroxyphenyl)-butan durch Ausschütteln mit O.5 K Natronlauge vom nicht gespaltenen Methyläther abgetrennt. Anschließend wird die alkalische Lösung mit 5 N HCl angesäuert, mit Äther extrahiert, die Ätherschicht gewaschen, getrocknet und i. Yak. eingeengt. Der Rückstand wird zur weiteren Reinigung aus Eisessig/Vasser umkristallisiert.

ß) Ätherspaltung mit Pyridinhydrochlorid

270.4 g (1 Mol) 2.3-Di-(3'-methoxyphenyl)-butan werden mit 693·4 e (6 Mol) wasserfreiem Pyridinhydrochlorid

8Ö9831/001O

-yr- /!3

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unter Hühren langsam auf 220 C erhitzt. Die Schmelze wird in Eiswasser gegossen, der Niederschlag in Äther aufgenommen und das Endprodukt gemäß Verfahren α) isoliert.

Farblose Kristalle vom Schmp. I63 C (Eisessig/Wasser), h-Rf = 28.

Ausbeute: Verfahren α) 186.6 g (77.0$ d. Th.) Verfahren ß). 222.9 g (92.0$ d. Th.) C₁₆H₁₈O₂ (242.3) Ber. C 79.30 H 7-48

Gef. C 79.73 H 7.43

¹H-UMR-Spektrum (CD_xOJ)): 1.0 d (6) CH,, 2.7 q. (2) CH,

j j —

6.5-7.3 πι (8) Aromat.

- yr-

265830?

Beispiel 2 Herstellung von 3-4~I⁾i-(3^T-fr7d-roxyphenyl)-hexan

a) 1-(3'-Methoxyphenyl)—propan-1-öl

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 1a) aus 3'-Methoxybenz;aldehya und Athylroagnesiumbromid. Farbloses Öl, Sdp. = 134°C/1O mm Hg, hRf = 65 Ausbeute 70.2$ d. Th.

^G10^H14°2 ⁽¹⁶⁶·²)

¹:H-NMR-Spektrum : 0.8 t (3) CI, 1.7 m (2) CH₃,

3.6 s (3) OCH ,4-4 t (1) CH,

6.6 - 7-4 (4) Aromat.

b) 1-Chlor-1-(3'-methoxyphenyl)-propan

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 1b) aus 1-(3'-Methoxyphenyl)-propan-1-öl und HCl-Gas. Farbloses Öl, Sdp. = 87°c/0.4 mm Hg, hRf =89 Ausbeute 93.2^ d. Th.
C₁₀H₁₃ClO (184.5)

¹H-Mffi-Spektrum : 0.9 t (3) CH₃, 2.0 m (2) CH₃,

3.6 s (3) OCZ,, 4.7 t (1) CH, 6.6 - 7»3 m (4) Aromat.

c) 3·4-Di-(3'-methoxyphenyl)-hexan

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 1c) aus 1-Chlor-1-(3'-methoxyphenyl)-propan und Kobalt-(ll)-chlorid aktiviertem Äthylmagnesiumbromid.

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-w-

Farblose Kristalle, Schmp. 88°C (Methanol), hRf = 91, Sdp. = 145 - 155^aC/i n™ Hff Ausbeute- 25".0$ d. Th.

Ber. C 8Ό.5& H 8.72 Gef. C 80V. 69" H 8.45" ^H-NMR-Spektxum (CCl): OdS t (6) CII,, 1.1-1.Tm (4}

CS-_O^ 2.5-2.7 m- C2) GII, 3.8- s (j) OCH,, 6,5-7.4 m (8) Aromat.

d) 3.4-Di-(3'-hydroxyphenylJ-hexan

Die Herstellung- erfolgte analog Beispiel 1d) aus 3.4-Di-(3'-Dietho-xyphenyl)-hexan.

Parbloae Kristalle, Schmp. 174°C (Benzol/Äther) _t hRf = Ausbeute 83.0?σ d. Th. (Verfahren α) 91..0Ta d. Th. (Verfahren ß) C₁₈H₂₂O₂ (270.4)

Ber. C 79.94 H 8.20 Gef. C 80.16 H 7.92 ^TH-roffi-Spektrum (CD OD): 0*5 t (6) CH , 1.0 - 1.7 m (4)

GH₀, 2.3 -.2.6 m (2) CH, 6.5-7-3 (8) Aromat.

Ö 0 9 8 3 1 / 0 0 1

265830?

Beispiel 3 Herstellung- von 4·5-Pi-(3'-hydroxyphenyl)-octan

a) 1-(J'-Methoxyphenyl)-butan-1-öl

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 1a) aus· 3'-Methoxybenzaldehyd und Propylmagnesiumbromid. Gelbliches Öl, Sdp. = 136°C/1O mm Hg? hRf = 69 Ausbeute 84»5^ d. Th.
C₁₁H₁₆O₂ (180.2)

¹H-liMß-Spektrum (CCl₄): 0.6-1.8 m (7) CH₂CH₂GH₅,

3.7 s (3) OCH₅, 4-4 t (1) CH, 6.6-7.3 η (4) Aromat.

b) 1-Chlor-1-(3'-methoxyphenyl)-butan

Bie Herstellung erfolgte analog Beispiel 1b) aus 1-(3'-Methoxyphenyl)-butan—I-0I und HCl-Gas. Gelbes Öl, hRf = 89
Ausbeute 93.0?i d» Th.
C_nH₁₅ClO. (198.7)

¹H-MR-Spektrum : 0.7-2.3 m (7) CH₂CH₂CH₃,

J.6 s (3) OCH , 4.β t (1) CH, 6.6 - 7·4 ra (4) Aromat.

c) 4«5-Bi-(3'-Biethoxyphenyl)-octan

Bie Herstellung erfolgte analog Beispiel 1c) aus

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A-r

1-Ghlor-1-(3ⁱ-methoxyphenyl")-butan und Kobalt-(ll)-chlorid aktiviertem Athylmagnesiumbromid.

Farblose Kristalle, Schmp. 80°C (Methanol), hRf = 9I Sdp. = 158 - 162°C/1.5 mm Bg

Ausbeute 11,OfO d. Th,

G₂₂H₃₀O₂ (320.5)

Ber. G 80.94 H 9.26

Gef. G 80.80 H 9-04

¹H-HMR-Spektrum (CCl.): 0.5-1.7 m (I4) CH₂CH₂CH,,

2.4-2.8 m (2) CH, 3.8 s (6) OCH₃, £.5-7.3 m (8) Aromat

d) 4.5-Di-(3'-hydroxyphenyl)-octan

Die Hexstellung erfolgte analog Beispiel 1d) aus 4.5-Di—(3'-meihoxyphenyl)-oetan,

ITarblose Kristalle, Schmp. 161 C (Eisessig/V7asser) hRf = 33

Ausbeute 72.0$ d. Th. (Verfahren α) 89.0$ d. Th. (Verfahren ß)

^C2O^H	26°2	C2	49	H	8.	78
Ber.	C	80.	55	H	8.	52
Gef.	C	80.

¹H-NMR-Spektrum (CD OD): 0.5-1.6 m (Η) CH₂CH₂CH , 2o-2.7

m (2) CH, 6.5 - 7.3 m (8) Aromat.

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-yr-

^ή 265830?

Beispiel 4 Herstellung von 2.5-Diinethyl-3.4-(ii-{3 '-hydroxyphenyl^-hexan

a) 1-(3'-Methoxyphenyl)-2-methylpropan-1-öl

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 1a) aus 3'-Methoxybenzaldehyd und Isopropylmagneslumbromid. Farbloses Öl, Sdp. 113°C/0.7 mm Hg, hSf = 67 Ausbeute 78.5$ d. Th.

¹H-NMR-Spektrum (CCl.)j 0.8 d (3) CH,, O.J d (3) CH-,

1.5-2.2 m (1) CH(GH )₂, 3.8 s (3) OCH , 4-^2 d (1) CHOH, 6.6-7.3

Aroraat..

b) 1-Chlor-1-(3^J -methoxyphenyi)-2-methyl-propan

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 1b) aus 1-(3'-Methoxyphenyi)—2-methyl-prapan-1-öl und HCl-Gas.

Rotes "ta, hfif = 89

Ausbeute 98.0$ d. Th.

C₁₁H₁₅ClO (198.7)

¹H-HMR-Spektrum (CCl.): 0.8 d (3) CH,, 1.1 d (3) CH_x,

I.7-2.5 m (1) CH(CH^)₂, 3.7 s

(3) OCH , 4.6 d (1) CHCl, 6.6-7.4

(4) Aromat.

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26S8307

c ) 2.5-Hiraeth-yl-5.4-di- ( 3' -me thoxyphenyl /-hexan

Die He-rstellung erfolgte analog- Beispiel 1c) aus 1-Chlor-l-(5'-ffiethoxyphenyl)-2-methyl-propan und Kobalt-(ll)-chlorid aktiviertem Äthylmagnesiumbromid.

Farblose Kristalle, Schmp. 169°C (Methanol), hRf = 91, Sdp. = 155-1^5°C/1.5 mm Hg Ausbeute TO.Q^ d. Th.

C₂₂H₃₀O₂ (326.5)

Ber. C 80.94 H 9.26 Gef. G 80·*84 Η 9-12 ¹H-NMR-Spektrum (CCl₄)t 0.6 d (6) CH,, 0.7 d (6) CH,,

1.4-2.l· ra(2) CH(CH₅)₂, 3-Q m (2).CH, 5.8 s (6) OCH₅, 6.5-7.4 m (8) Aromat.

d.} 2.5-Dimethyl-3.4-di-( 3' -hydroxyphenyl )-hexan

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 1d) aus 2.5-Bimethyl-3.^-di-i 3^r-methoxyphenyl)-hexan. Farblose Krisfalle, Schmp. 232 C (Eisessig/Wasser), hRf = 33

Ausbeute 68,0$ d. Th (Terfahren α) 90-. 0°/o d. Th. (Verfahren ß)

^C20^H26°2 ⁽²⁹⁸'⁴⁾

Ber. C ΟΟ.49 H 8.78

Gef. C 80.17 H 8.3I

¹H-NMR-Spektrum (d^-DMSO): 0.5 d(6) CH,, 0.6 d (6) CH,, 1.3-2.0

m (2) CH(CH₅J₂, 3.0 in (2) CH, 6.5-7-3 m (8) Aromat.

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Beispiel 5

Herstellung von [?.6-Di-(3'-hydroxyphenyl)-deoan s·) 1-(3'-Methoxyphenyl)-pentan-1-ol

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 1a) aus 3^f-Methoxybenzaldehyd und Butylmagnesiumbromid. Gelbliches Öl, Sdp. = 180°C/0.2 mm Hg, huf = Ausbeute 79.0$ d. Th. C₁₂H₁₈O₂ 094.2)

^-HMR-Spektrum (CCl ): 0.6 - 1.8 m (?) (CH₂),CH,, 3.7 s

OCH_Z, 4-4 t O) CII, 6.6 -7.3 a (4) Aromat.

b) 1-Chlor-1-(3 ^f -me thoxyphenyl)-pentan

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 1b) aus 1'-(j*-Methoxyphenyl)-pentan-1-ol und HCl-Gas. Geldliches Öl, hRf = 89 Ausbeute 64.0$ d. Th. C₁₂H₁₇ClO (212.7)

¹H-NME-Spektrum (CGI.): 0.6 - 2.3 m (9) (CII₂),CH,, 3·7 ε (3)

OCH,., 4.7 t (1) CE_% 6.6 - 7.3 nt j

Aromat.

c) 5·6—Di-(3'—methoxyphenyl)—decan

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel Ic) aus

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-Vf-

ZA

1-Chlor-i-(3'-methoxyphenyl)-pentan und KobaLt-(ll)-chlorid aktiviertem Äthylmagnesiumbromid.

Gelbliches Öl, Sdp. = 175°c/0.2 mm Ug, hRf = Ausbeute 1 3.O^c/i d. Th..

C₂₄H₅₄O₂ (354.5) .

Ber. C 01.34 H 9.66 Gel'. C B1.56 H 9.VI

¹E-NKR-Spektrum ( CCl. ): 0.5-2.2m (18) (CH_?),CH,

⁴ 2.3-2.8m (2) CII ³

3.7 a (6) OCH, 6.2 - 7.4 m (8) "Aromati

d ) 5 · ti—Di -(3' —hydroxyphenyl )-decan

Die Herstellung erfolgte analog· Beicpiel 1d) 'auπ 5. ^f>-Bi-(3' -methox3^rphenyl )-decan. Farblose Kristalle, Schiap. I5B C hilf = 36

AuEbpute 59.05ü d. Th. (Verfahren n) 85.O^ d. Th. (Verfahren ß)

π τι η (
"22"³K) 2

Be r.	C	OO	• 93 '	H	9	.26
>~ r- C·*	C	G1	.25	- -ί	0	.91
1_. ...				/ _

H-]:KH-Spektruin (CD₃OD): 0.5-1.6 m (1O) (CH₀).CH,,

2.4-2.7 m (2) CH, .6.5-7.3 (8) Aromat.

80 983 1/0010

03L

Herstellung von 6. 7—T)I-( 3'—hydroxyphenyl)—dode.cn.ri

^a) 1 —C 5 * — Methoxyphenyl)-hexan-1-ol

Die Herstellung erfolgte analog Beifspiel 1a) aus 3'—Me thoxybenzaldehyd und FeiitylmagneßlUinbroniid. Gelbliches Öl, Sdp. = 110°C/0.2 mm Hg, hilf = 75 Ausbeute 90.1$ d. Th.
G₁₅II₂₀O₂ (208.2)

¹H-1IHR-Spektrum (CCl ): 0.6-1.9 m (11) (CH ) CII ,

3.7 s (J) OGII,, 4-4 t (1) CII, j

6.6 - 7·3 ω (4) Aromat.

b) !-Chlor—1—(3'—methoxyphenyl)—hexan '

Die Herstellung erfolgte analog Beiopiel 1b) aua 1-(3'-Methoxyphenyl)-hexan-1-ol und HGl-Gas. Gelbliches Öl, hRf = 89
Ausbeute 98.05b d. Th.
(226.7)

¹H-1IMR-Spekbrum (CCl ): 0.6 - 2.3 m (11) (CH₂)

■5.7 3 (5) OCH₃, 4.7 t ( 6.6 — 7·3 ^m (4) Aromat.

c) 6.7-Di-(3'-methoxyphenyl)-dodecan

Die Hern teilung erfolgte analog Beiiipiel 1g) aus 1-ChLor-l—(3'—wethoxyphenyl)-hexan und Kobalt-(ll)—chlorLd aktivierten Äthylmagneslumbromid.

8098 3 1/00iO

Gelbliches 01, Sip. = "145 - 170 C/O.t mm Hg-, hRf = 9/1 Ausbeute 37·Ο$ d. Th.

^ C au6-2 H 10,01 Gef. C 01.73 H 10.06

¹H-MiR-Spektrum (CDCl-): 0.5 - 2.2 m (22) (CH₂) CH ,

2.4 - 5.0 m (2) GH, 3-7 s (3.)

OCH₅, 3.8 s (3) OCH _r. 6.3 - 7.4 in (8.) Axomat.

d) 6.7-Di-( 3-' -hydroxyphenyl )-dodecan

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 1d) aus 6.7-M-( 3' -me thoxypfeenyl )-dodecan , Farblose Kristalle, Sehmp. I56 C (Eisessig/Wasser), hRf =3.9

Ausbexite 53.O^ d. Th. (Verfahren a) 92»O?S d, Th.. (Verfahren ß)

^e24^H34°2 ^⁵⁵⁴·⁵>

Ber* C 81.30 H S.66

Gef. C 8t.O3 H 9-38

^H-liMR-Spektrum (CD,0D): O.5 - 1.8" m (22) (CH₂J₄CH-,

2.6-.m (2) CH, 6.5 - 7.4 m (β) Aromat.

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Beispiel 7

3,4-Di-(3'-hydroxyphenyl)-hexan enthaltendes Arzneimittel

20 g pulverisiertes 3i4~Di-(3'-hydroxyphenyl)-hexan werden mit 20 g Lactose und 70 g Stärke vermischt, anschließend mit 16.5 g Talkum und 6.5 g Calciumstearat versetzt und nach sorgfältiger Durchmischung in tausend Hartgelatinekapseln geeigneter Größe abgefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel 8

2,5-Di-(3'-hydroxyphenyl)-butan enthaltendes Arzneimittel

20 g 2,3-Di-(3'-hydroxyphenyl)-butan werden in 480 g Olivenöl gelöst und nach dem Schererverfahren in zweitausend Kapseln mit 250 mg Inhalt abgefüllt, so daß jede Kapsel 10 mg Wirkstoff enthält.

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^xb 265830?

Beispiel 9

Pharmakologische Testung
a) Tumorhemmende Wirkung

Die tumorhemmende Wirkung wurde an.Gruppen von 8-12 normalgefütterten (Altromin E - Standardfutter), 200 bis 250 g schweren, weiblichen Sprague-Dawley-Ratten

2)

geprüft, welche ein durch 7·12-Dimethylbenz[a]anthracen ' induziertes, hormonabhängiges Mammacarcinom besaßen.

Die Testverbindungen wurden zu 0.2$ in Olivenöl aufgenommen und über einen Zeitraum von 21 Tagen dreimal wöchentlich (Montag, Mittwoch, Freitag) in einer Menge von 2 mg/kg Körpergewicht subcutan verabreicht.

Bei Versuchsbeginn sowie, am 21. Versuchstag wurden die Tumorflächen der Therapie- (= T) und Kontrolltiere (= G) gemessen und der Quotient der Flächen (= T/G) bestimmt. Der Index Τ/C gilt als Ausdruck der tumorhemmenden Aktivität der Verbindungen (siehe Tabelle 1).

2)
Έ, Hoffmann, Dissertation, Universität München, 1974

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TaTj. 1

Tu.morhemmen.de Aktivität der Teatsubstanzen

Verbindung T/0

Vergleichssubstanzen

a) NAFOXIDIN 0,65

b) Diäthylstilböstrol 0,37

Testverbindungen

2.3-Di-(3 '-hydroxyphenyl)-butan 0,49

3,4-Di-( 3' -hydroxyphenyl )-hexan 0,08

4,5-Di-(3 '-hydroxyphenyl)-octan 0,32

b) Östrogene Wirkung

Die östrogene Wirkung wurde im Uterusgewichtstest an der Maus nach der Methode von B. I. Dorfman. ' bestimmt.

R. I. Dorfmaa, Methods in Hormone Hesearoh II, S. 707, Academic Press, New York - London, 1962

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ΤΨ

Tab. 2

Uterotrophe Aktivität der Testsubstanzen

"Verbindung	Dosis ' (^g/Maus/d).	Uterotropher Effekt¹³¹¹-'
Vergleichssubstanzen	1 ΆΒ 0.21 ^g 65Ο .jug 80 jp.g 900 ^ig	56^ 100^
a) NAFOXIDIN b) Diäthylstilböstrol Testverbindun^en
2,3-Di-(3'-hydroxyphenyl)-butan... 3»4~Ei-(3 '-hydroxyphenyl)-hexan... 4,5-Ei-(3'-hydroxyphenyl)-octan...

x) Dosis zur Erzielung des maximal erreichbaren Uterusgewichts in Mikrogramm

xx) Maximal erreichbare Steigerung des Uterusgewichts in Prozent Östronstandard: 0.21 ,«g/Maue/d = 100?$

c) Antiöstrogene Wirkung

Die antiöstrogene Wirkung wurde im TJterusgewichtstest an der Maus nach der Methodik von E. I. Dorfman ' bestimmt.

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Tab. 5

Antiuterotrophe Aktivität der TestsubBtanzen

Verbindung·	Dosis^X' (jig/Maus/d)	Antiuterotro- pher Effekt^XX'	I Fterotropher Effekt^XXX)
Vergleichssubstanz	30.Ug 500 jug 5 AIg 50,ug	32% 43%	50% 0% 10% 34%
NAFOXIDIN Testverbindungen
2,3-Di-(3'-hydroxyphenyl)-butan 3 f 4~Di-(3'-hydroxyphenyl)-hexan 4i5-Di-(3'-hydroxyphenyl)-octan

x) Dosis zur Erzielung der maximal erreichbaren Hemmung der Östron-induzierten Zunahme de3 Uterusgewichts in Mikrogramm

xx) Maximal erreichbare Hemmung der Östron (0.1 ,xig/Maus/d)-induzierten Zunahme des Uterusgewiohtß in Prozent

xxx) Steigerung des ITterusgewiohts in Prozent nach Applikation der Inhibitordosis, die eine maximale antiuterotrophe Wirkung hervorruft.
Östronstandard: 0.21 ,jxg/Maus/d = 100%

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Claims

ing. F. w

DK.E.V.PKOIIMAKN
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ΙΜΙΟΤΚί'ΤΙ'Λ'ΓΚΓίΤ Mi^'Ctl Κϊί

1A-48

Patentansprüche

ί 1. j Neue Di-(3' -hydroxyphenyl)-alkanverbindungen der allgemeinen Formel (1_)

(\ -CH(E) -CH(R)-/

(1)

R'ö

worin R ein gerader oder verzweigter Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen und R¹ ein Wasserstoffatom oder Methylrest ist.
2. 3,4-Di(3'-hydroxyphenyl)-hexan
3. 2,3-Di{3' -hydroxyphenyl) -butan
4. 4,5-Di-(3^t-hydroxyphenyl)-OGtan
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass man Verbindungen der allgemeinen Formel (2_)

CH,0

-CH-R I
X

(2)

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ORISHNAL INSPECTED"

2S5830?

in der R ein gerader oder verzweigter Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen ist und X ein Cliloratom oder ein Bromatom bedeutet mit Alkylmagnesiumhalogeniden der allgemeinen Formel (3)

R - Mg - X (3)

in der R ein niederer Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen ist und X ein Chloratom, ein BromatOm oder ein Jodatom sein kann, unter Zusatz von wasserfreiem KoLaIt-(Il)- oder Nickel-(ll)· Chlorid umsetzt und dann gegebenenfalls das erhaltene Dimerisierungsprodukt einer Ätherspaltung in an sich bekannter Weise unterwirft.
6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäss Anspruch 1 als Wirkstoff sowie übliche pharmazeutische Träger- und Hilfsstoffe.

7· Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , dass die Einzeldosis der jexveiligen Arzneiform 10 - 300 mg Wirkstoff beträgt.

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