DE2632862A1

DE2632862A1 - Tetralinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

Info

Publication number: DE2632862A1
Application number: DE19762632862
Authority: DE
Inventors: Derek Victor Gardner
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1975-07-24
Filing date: 1976-07-21
Publication date: 1977-02-03
Also published as: FR2318625A1; AU500207B2; ES450113A1; DK334976A; AT347442B; IL50058A; ES461082A1; ZA764351B; JPS5214756A; HU177289B; CH625781A5; SE7608119L; NZ181467A; IE43144B1; NL7607812A; GB1493848A; IL50058A0; CA1072119A; CH625502A5; AU1625476A

Description

DIPL-CHEM. DR. ELISABETH JUNG DIPL-PHYS. DR. JÜRGEN SCHIRDEWAHN D R.-IN G. GERHARD S C H M I TT-N I LS O N PATENTANWÄLTE

MONOHEN 4O₁ CLEf/2NSST1'.SSE30 TELEFON M 50 67 TELEGRAMM-ADRESSE: INVENT/MOHCHEN TELEX 5-29 688

u.Z.: L 137 C (J/MK/or) Case B.178

21. Juli 1976

BEECHAM GROUP LIMITED

Brentford, Middlesex, Grossbritannien

"Tetralinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate"

Beanspruchte'Priorität: 2k. Juli 1975, Grossbritannien, Nr.30923/75

In der BE-PS 831 939 und der BE-Patentanmeldung 167^6 sind unter anderem Verbindungen der Formel I und deren Salze beschrieben

(D

in der A. ein Arylrest und B ein Rest der Formeln

809835/1193

ORIGINAL INSPECTED

2632662

T /^A2
¹ / ^d oder

CHCH₂N - CH₂N

ist, in denen Ap und A, je ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten. Diese Verbindungen der Formel I sind als appetitzügelnde und stimmungsverändernde Mittel sehr geeignet.

Es wurde nun festgestellt, dass auch eine andere Gruppe von Verbindungen appetitzügelnde und stanmungsverändernde Wirkung hat.. Die neuen Verbindungen sind insbesondere als stimmungsverändernde Mittel geeignet.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel II und deren Salze

(ID

0 -

in der PL ein gegebenenfalls substituierter Phenyl- oder Naphthylrest, Rp ein Rest der Formeln

- CH₂CH₂N _oder -CH₂CHCH₂N

eO9öÖS/i193

26328S2

ist, in denen R₁- ein Wasserstoff atom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Rg ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Phenyl-, Tolyl- oder Benzylrest ist oder R^. und Rg miteinander verbunden sind und mit dem Stickstoffatom einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden, R„ ein Wasserstoffatom ist oder mit dem Rest R^ zu einem Morpholinring verbunden ist, R, und R₁^ je ein Wasserstoffatom oder ein Alkylr.est mit 1 bis ¹I Kohlenstoffatomen und X ein Rest der Formeln CO, CHOH, CHCl, C=C , CR₁₀OH oder CHR₁₀ ist, in denen Rg und R_ 9 je ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis H Kohlenstoffatomen bedeuten und R₁₀ ein C.^-Alkylrest ist.

Mit "gegebenenfalls substituierter Phenyl- oder Naphthylrest" ist ein Phenyl- oder Naphthylrest gemeint, der mit 1 oder 2 Halogenatomen, C^-Alkylresten, C.^-Alkoxyresten, Trifluormethyl-, Nitro-, Cyano-, Hydroxy-, Amino-, Dimethylamine-, Diäthylamino-, Carboxamido-, Trifluormethylthio- oder Sulfonamido-Gruppen substituiert ist.

Für R₁ geeignet ist ein Phenylrest, der mit einem Fluor-, Chloroder Bromatom oder mit einer Nitro- oder Trifluormethylgruppe substituiert ist, oder ein Naphthylrest.

Besonders geeignet für R₁ ist ein Phenylrest, der mit einem Fluoroder Chloratcm oder einer Trifluornethylgruppe substituiert ist. oder ein Naphthylrest.

80988B/1193

Für R und R^ in Formel II geeignet ist das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe. Für R, und R, bevorzugt ist die Methylgruppe.

Für R₁. geeignet ist das Wasserstoff atom oder die Methylgruppe, bevorzugt ist die Methylgruppe.

Für Rg geeignet ist das Wasserstoffatom, die Methyl-, Äthyl- oder Benzylgruppe. Bevorzugt für Rg ist die Methy1gruppe.

Für R₇ geeignet ist das Wasserstoffatom.

Für Rg und R_q geeignet ist das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe. Bevorzugt bedeuten Rg und Rq je das Wasserstoffatom.

Für Rp besonders geeignet sind Reste der Formeln a bis e

(a)

(b) (c) (d)

; - CHOH - CH ο - NH - CH, . (e)

	— Orip —	ν :	^CH₃	^CH₃
CH₂	- CH₂ -	NH	^ CH₃
CH₂	- CHOH		- CH₃	^CH,
CH₂			L, - N C
	- CH I	NI j	2
CH₂	0	J	I

809885/1193

Für X geeignet ist ein Rest der Formel CO, C = C

oder CHR₁₀,

in denen Rg und R je das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und R₁₀ ein Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen ist.

Bevorzugte Verbindungen der Formel II sind Verbindungen der Formel III und deren Salze

R-

(III)

in der X, Rp, R, und Rj. wie in Formel II definiert sind, R₁ ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder eine Trifluormethyl-, Nitro-, Cyano-, Carboxamido- oder Sulfonamidogruppe und R₁₂ ein Wasserstoffatom ist oder R₁₁ und R₁₂ je ein Chlor- oder Fluoratom bedeuten. .

Für Rp bevorzugt sind Reste der Formeln f bis i:

8Ü988S/1193

CHo - CH₀ -

(f)

CH₃

- CH₂ - CH₂ - NHCH₃ CH₃ (ε)

- CH₂ - CHOH -CH₂-IU (^h)

CH₃

- CH₂ - CHOH - CH₂.- NHCH₃ (i)

Für R, und R^ in Formel III bevorzugt sind die Methylgruppen.

Für R₁₁ ist das Chlor- oder Fluoratom oder die Trifluormethylgruppe geeignet. Bevorzugt ist das Chlor- oder Fluoratom·.

Für R₁₂ bevorzugt ist das Wasserstoffatom.

Besonders geeignete Verbindungen der Formel II sind Verbindungen der Formeln IV bis VIIb und deren Salze

8Q988S/1193

(IV)

/^CH3

- CH₂ CH₂N

13

CH, (V)

OCH₂CH₂N

14

(VI)

CH_:

609885/1

13

(VII)

OH .CH,

CH

OCH₂CHCH₂N

R.

13

OCH₂CH₂N^

(VIIq)

(VIIb)

'6 09885/1193

in denen R₁, ein Fluor- oder Chloratom, eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe und R₁₁. das Wasserstoff atom, die Methyl-, Äthyloder Benzylgruppe ist.

Für R₁, geeignet ist das Fluor- oder Chloratom oder die Trifluormethylgruppe. Besonders geeignet ist ein 4-Chlor- oder 4-Fluoratom oder eine 3-Trifluormethylgruppe. Bevorzugt für R₁, ist das 4-Chlor- oder 4-Fluoratom.

Für R₁I₁ bevorzugt ist die Methylgruppe.

Da die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel II stickstoffhaltige Basen sind, bilden sie in herkömmlicher Weise Säureadditionssalze. Im allgemeinen sind dies Salze mit pharmakologisch verträglichen organischen und anorganischen Säuren, wie Citronensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Bernsteinsäure, ölsäure;Glutarsäure, Glukonsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoff- oder Chlorwasserstoffsäure .

Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen der Formel II sind: 4-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-7-(2-dimethylaminoäthoxy)-l-

tetralon

4-(4-Chlorphenyl)-l-hydroxy-2,2-dimethyl-7-(2-dimethylamino-

äthoxy)-tetralin

1-Chlor-4-(4-chlorpheny1)-2,2-dimethy1-7-(2-dimethylaminoäthoxy)-tetralin

609885/1193

4-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethy1-7-(2-dimethylaminäthoxy)-l-

methyliden-tetralin

4- (4-Chlorpheny1) -1,2,2-1 rime thy 1^7- (2-dimethy laminäthoxy) -

tetralin

4-(3-Trifluormethylphenyl)-2,2-dimethy1-7-(2-dimethylamino-

äthoxy)-l-tetralon

4- (It-Fluo rphenyl) -2,2-dimethy 1-7- (2-dimethy laminäthoxy) -1-

tetralon

4-(4-Chlorphenyl)-7-(2-hydroxy-3-dimethylaminpropoxy)-2,2-

dimethyl-1-tetralon

4-(4-Chlorpheny])-7-(2-hydroxy-3-methylandnoFropoxy)-2,2-dimethyl-

1-tetralon

4-(4-Chlorpheny1)-J-(2-benzyImethylaminäthoxy)-2,2-dimethy1-1-

tetralon

4-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethy1-7-(2-methylaminäthoxy)-l-tetralon 4-(3,4-Dichlorpheny1)-2,2-dimethy1-7-(2-dimethylaminäthoxy)-1-

tetralon

4- ( 3,4-Dichlorpheny 1) - 7~ (2-hy droxy- 3-me t hy laninopropoxy )-2,2-

dimethyl-1-tetralon .

und deren Salze.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel II, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel VIII oder deren Salz

609885/1193

(VIII)

in der X, R₁, R, und R₁. wie in Formel II definiert sind, mit einer veräthemden Verbindung der Formel QR₂ oder deren Säureadditionssalz umsetzt, wobei R_? wie in Formel II definiert und Q ein leicht verdrängbarer Rest ist.

Für Q in Formel VIII geeignet sind Reste, die durch nucleophile Gruppen leicht ersetzt werden können, z.B. Chlor-, Brom- oder Jodatome, mit Säure veresterte Hydroxylgruppen, z.B. mit Methansulfonsäure oder Toluolsulfonsäure, aktivierte Estergruppen, wie Acetyl-, Propionyl- oder Hydrocarbyloxycarbonyloxyreste.

Für Q besonders geeignet ist das Chlor-, Brom- oder Jodatom oder die Methansulfonyl- und Toluolsulfonylgruppe.

Die Verätherung erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie in Kohlenwasserstoffen, z.B. Toluol- oder Xylol, Äthern, wie Dimethoxyäthan oder Dimethoxypropan, Ketonen, wie Aceton, oder Alkoholen, wie Äthanol.

Gegebenenfalls kann man das Anion der Verbindung der Formel VIII vor der Verätherung oder in situ durch Umsetzen mit einer · Base, wie Natriumhydrid, herstellen.

609885/1 193

Im allgemeinen erfolgt die Reaktion bei nicht extremen Temperaturen. Bei höheren Temperaturen ist die Reaktion jedoch in kürzerer Zeit beendet. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen bei etwa 0 bis 18O°C, vorzugsweise 50 bis 120°C.

Dieses Verfahren ist nicht besonders geeignet zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, in der X ein Rest der Formel CHCl ist.

Die Verbindungen der Formel VIII können durch Abspalten der Methylgruppe aus der entsprechenden Verbindung der Formel IX hergestellt werden.

(ix)

in der R₁, R₃ und R₄ wie in Formel II definiert sind.

Diese Reaktion erfolgt durch Behandeln mit einer starken Säure, wie Bromwasserstoffsäure.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II ist dadurch gekennzeichent, dass man ein Amin der Formel R₅RgNH, in der R₅ und Rg wie in Formel II definiert sind, mit einer Verbindung der Formel X umsetzt

60988S/1 193

(X) O - Y - Q

in der R., R,, R^ und X wie in Formel II definiert sind, Y ein Rest der Formel _ητ>

OR₇

-CH₂CH-CH₂- oder -CH₂-CH₂-

ist, in denen R₇ wie in Formel II definiert und Q ein leicht verdrängbarer Rest ist, oder zur Herstellung einer Verbindung der Formel II, in der R₇ ein Wasserstoffatom ist, Q und Y zusammen einen Rest der Formel -CH₂-CH-CH₂ bilden.

Für Q in Formel X geeignet sind die für Formel VIII beschriebenen Reste.

Diese Umsetzung erfolgt bei nicht extremen Temperaturen, z.B. 0 bis 180 C, im allgemeinen bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur, z.B. 12 bis 100⁰C.

/allgemeinen

Die Umsetzung erfolgt im . ~- 7 in einem organischen Lösungsmittel, wie Äthanol oder Xther.

Verbindungen der Formel II, in der X ein Rest der Formel C = CRg ist, kann man auch dadurch herstellen, dass mart eine Verbindung der Formel XI oder deren Salz . .

! 609885/1193 ^;

(χι)

in der R₁ bis Rj. wie in Formel II definiert sind, mit einem Wittig-Reagens der Formel Ph-J? = ^CRgRq umsetzt, wobei Rq und R_ wie in Formel II definiert sind.

Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel in Abwesenheit von Sauerstoff bei einer Temperatur von 0 bis 100⁰C.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, in der X ein Rest der Formel C = CRgRg ist, ist dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der Formel XII

(XII)

9 .

in der R₁ bis Ru₉ R_fi und R wie in Formel II definiert sind und T ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder ein Rest der Formel OR₁₁-ist, wobei R₁₅ ein Wasserstoffatom oder ein Methaneulfonyl- oder Toluolsulfonylrest ist, die Elemente HT abspaltet.

6t)98ö5/1193

Diese Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart einer Säure oder einer Base als Katalysator, wie Schwefel- oder Phorphorsäure, Essigsäureanhydrid oder Natriumhydroxyd, oder durch Erhitzen durchgeführt. Die Verbindungen der Formel XII, in der T eine Hydroxylgruppe ist, kann man durch Umsetzen einer Verbindung der Formel XI mit einer metallorganischen Verbindung der Formel MCHRqRq, in der Rg und Rq nach Formel II definiert sind und M Lithium, Natrium, Magnesiumjodid, Magnesiumbromid oder Magnesiumchlorid bedeutet, herstellen.

Verbindungen der Formel II, in der X ein Rest der Formel CHCl ist, können dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel II, in der X ein Rest der Formel CHOH ist, mit einem chlorierenden Mittel umsetzt.

Geeignete chlorierende Mittel für diese Reaktion sind Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid, wobei Thionylchlorid bevorzugt ist.

Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, bei nicht extremen Temperaturen, z.B. -10 bis 100⁰C.

Verbindungen der Formel II, in der X ein Rest der Formel CHOH ist, können auch durch Umsetzen der entsprechenden Verbindung der Formel II, in der X eine Carbonylgruppe ist, mit einem Reduktionsmittel hergestellt werden.

609885/1193

Geeignete Reduktionsmittel sind komplexe Metallhydride, wie Borhydride oder Lithiumaluminiumhydrid ^oder Wasserstoff in Gegenwart eines übergangsmetallkatalysators,^wie Palladium auf Kohle. Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel bei nicht extremen Temperaturen, wie -10 bis 100⁰C, z.B. bei Raumtemperatur,durchgeführt. Als Lösungsmittel ist ein niederes Alkanol geeignet, wie Methanol oder Äthanol, wenn als Reduktionsmittel ein Borhydrid oder Wasserstoff in Gegenwart eines übergangsmetallkatalysators verwendet wird, oder ein Äther, z.B. Diäthyläther, wenn als Reduktionsmittel Lithiumaluminiumhydrid verwendet wird.

Formel Verbindungen der Formel II, in der X ein Rest der/CHR₁₀ ist, können durch Reduktion der entsprechenden Verbindung der Formel II, in der X ein Rest der Formel CR_1Q0H ist, hergestellt werden.

Diese Reduktion erfolgt im allgemeinen durch Hydrierung in Gegenwart eines übergangsmetallkatalysators und einer Säure, z.B. in Perchlorsäure.

Verbindungen der Formel II, in der X ein Rest der Formel

CHR.,^ ist, können auch durch Reduktion der entsprechenden

¹⁰ ^ ^Rl6

Verbindung der Formel II, in der X ein Rest der Formel C=C

der dabei gebildete Rest ^*τ?

ist, wobei/CHR₁₅R₁₆ ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlen-

Stoffatomen ist, hergestellt werden.

609885/1193

Diese Reduktion wird im allgemeinen durch Hydrierung in Gegenwart eines übergangsmetallkatalysators, wie Palladium auf Kohle, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, z.B. Methanol oder Äthanol, bei nicht extremen Temperaturen, wie -10 bis 100⁰C, z.B. Raumtemperatur, durchgeführt .

Verbindungen der Formel II, in der X ein Rest der Formel ^c=CR^5 ist, kann man auch dadurch herstellen, dass man eine Verbindung der Formel II, in der X eine Carbonylgruppe ist, mit einem Wittig-Reagens, z.B. Ph,P=CR_lt-R₁g, oder mit einer metallorganischen Verbindung der Formel MR.j-R.g, in der M ,R _ und R^ wie oben definiert sind, umsetzt und anschliessend das Wasser abspaltet.·

Verbindungen der Formel II, in der X ein Rest der Formel CR.qOH ist, werden dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel II, in der X eine Carbonylgruppe ist, mit einer metallorganischen Verbindung der Formel MR₁₀ umsetzt, wobei M und R₁₀ wie oben definiert sind.

Die Verbindungen der Formeln VIII, X und XII sind wichtige Zwischenverbindungen. Die Verbindung der Formel IX kann nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:

609885/1193

Schema

CHO

CH.

CH:

D'

C₂H₅O₂C

Natriumacetat

2) C₂H₃0H/H⁺

OCH

ICl-

2) OH"

CH,

CH.

CH-

^Polyphosphorsäure

609885/1193

/3

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel II beeinflussen das zentrale Nervensystem. Je nach verwendeter Dosis wirken einige erfindungsgemässe Verbindungen der Formel II bei Menschen und Säugetieren appetitzügelnd oder stimmungsverändernd. Insbesondere wirken diese Verbindungen als Antidepressionsmittel beim Menschen und bei höheren Dosen als Appetitzügler.

Die Erfindung betrifft daher ferner Arzneipräparate, die durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel II als Wirkstoff in Kombination mit üblichen pharmakologisch verträglichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen gekennzeichnet sind.

Im allgemeinen werden die erfindungsgemässen Arzneipräparate für die orale Verabreichung an Menschen konfektioniert, obwohl auch eine parenterale Verwendung möglich ist.

Am geeignetsten sind Einzeldosen, wie Tabletten, Kapseln und Briefchen, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff enthalten. Diese Einzeldosen enthalten im allgemeinen 0,05 bis 200 mg Wirkstoff und können je nach gewünschter Dosis einmal oder mehrmals täglich verabreicht werden. Im allgemeinen erhält ein Erwachsener 0,5 bis 200 mg, z.B. 1 bis 100 mg, Wirkstoff täglich.

Wird das erfindungsgemässe Arzneipräparat als stimmungsveränderndes Mittel, z.B. als Antidepressionsmittel verwendet, so wird es im allgemeinen als feste Einzeldosis, die 0,1 bis 50 mg, z.B. 0,5 bis 25 mg, Wirkstoff enthält, verabreicht.

609886/1193 ·

Soll das erfindungsgemässe Arzneipräparat als appetitzügelndes Mittel wirken, so wird es als feste Einzeldosis, die 0,5 bis 100 mg, z.B. 1 bis 50 mg, Wirkstoff enthält, verabreicht.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Bei.spiel 1

4-(4-Chlorphenyl)-2 ₉2-dimethylbut-3~encarbonsäure-äthy!ester 22, 5 g Natriumacetat, 47,2 g 4-Chlorbenzaldehyd und 2,2-Dimethy!bernsteinsäureanhydrid werden zusammen 48 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die feste Masse in einer Natriumcarbonatlösung gelöst, das überschüssige Aldehyd wird mit Ligroin (Siedebereich 60 bis 80°C) ausgewaschen. Nach dem Ansäuern mit verdünnter Salzsäure erhält man die Butencarbonsäure, die mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit Äthanol/konzentrierter Schwefelsäure verestert wird. Man erhält 54,5 g (85 %) der gewünschten Verbindung als schwach gelbes öl.

Beispiel 2

4-(4-Chlorpheny1)-4-(4-methoxypheny1)-2,2-dimethy!butanearbonsäure

Gemäss dem Verfahren von Rudenko et al.^x wird Anisol mit 4-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethylbut-3-encarbonsäure-äthylester alkyliert. Durch Hydrolyse des Esters mit Kaliumhydroxid erhält man die gewünschte Verbindung, die durch Waschen mit Natriumcarbonat 18 sungr und Ä^sser fe^einirt v;ird. !lach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat/Ligroin (Siedebereich 60 bis

609885/1 193

80⁰C) erhält man die Säure als weisse Prismen, Pp. 139 bis l42°C. Ausbeute: 63 Sf.

^x M.G. Rudenko, Yu.P.Sobolev, I.B.Gryargnova, T.V.Stukanora, Neftekhimiya, 1968, Band 8, Seite 351; Chem.Abstr. 1969, Band 70, Spalte 3^73n.

Beispiel3

4- (4-Chlorpheny1)-7-methoxy-2 ,2-dimethy1-1-tetralon Ein Gemisch von I69 g Polyphosphorsäure und 14,9 g 4-(4-Chlorphenyl)-¹l-(4-methoxyphenyl)-2,2-dimethy lbutancarbonsäure wird 80 Minuten bei 125 bis 135°C gerührt. Die Lösung wird in zerkleinertes Eis gegossen, das Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und über eine kurze Aluminiumoxid-Säule gegeben. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus Äther/Ligroin (Siedebereich 60 bis 80⁰C) erhält man die gewünschte Verbindung als weisse Prismen , Fp. 135 bis 138⁰C. Ausbeute: 7,2 g (51 SS)-

Beispiel 4

4-(4-Chlorphenyl)-7-hydroxy-2,2-dimethy1-1-tetralon Eine Lösung von 16,1 g 4-(4-Chlorphenyl)~7-methoxy-2,2-dimethy1-1-tetralon in 75 ml Essigsäure und 75 ml 48prozentiger Bromwasserstoff säure wird 16 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Athylacetat extrahiert. Die Extrakte werden gut mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über

609&8 5/1193

Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man 14,7 g (91 %) der gewünschten Verbindung als weissen Feststoff, der ohne weitere Reinigung verwendet wird.

Beispiel 5

4-(4-Chlorphenyl)-2_>2-dimethyl-7-(2-dimethylaminoäthoxy)--l- " tetralon

Ein Gemisch von 14,7 g 4-(4-Chlorphenyl)-7-hydroxy-2,2-dimethyl-1-tetralon, 1,65 g 80prozentiger öldispersion von Natriumhydrid und 5,8 g 2-Dimethylaminoäthylchlorid wird 6 Stunden in 150 ml Toluol am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird entfernt, der Rückstand wird mit Äther/verdünnter Salzsäure geschüttelt. Die wässrige Phase wird abgetrennt, alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man

als gelbes Öl/

17 g (91 %) der gewünschten Verbindung,/das mit Äther verunreinigt ist. Ein Teil dieser Verbindung wird in das Hydrochloridsalz umgewandelt (64 %), das aus Äthanol/Äther als weisse Prismen kristallisiert, Pp. 209 bis 211°C.

Beispiel 6

4-(4-Chlorphenyl)-l-hydroxy-2_>2-dimethyl-7-(2-dimethylaminoäthoxy)-tetralin

Eine Lösung von 13,6 g 4-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-7-(2-dimethylaminoäthoxy)-l-tetralon in 75 ml trockenem Äther wird im Verlauf von 40 Minuten zu einer gerührten Lösung von 1,3 g Aluminiutnlithiunhydrid in 75 nil trockenem Äther gegeben. Das Gemisch wird weitere 45 Minuten am Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und mit einigen Tropfen verdünnter Natronlauge versetzt.

609885/1193

Die Ätherlösung wird abdekantiert. Die zurückbleibende teigige Masse wird mit heissem Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet.

Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man 13,3 g (98 %)

als v/eissen Schaum. der gewünschten Verbindung/ Das Hydrochlorid kristallisiert

aus Äthanol/Äther als weisse Prismen, Fp. 235 bis 237 C.

Beispiel 7

1- Chlor-M-(M-chlorpheny1)-2,2-dimethy1-7-(2-dimethylaminoäthoxy)-tetralin

3 ml Thionylchlorid werden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 2,0 g M-(M-Chlorphenyl)-l-hydroxy-2,2-dimethyl-7-(2-dimethylaminoäthoxy)-tetralin in 50 ml Benzol gegeben. Die Temperatur wird dabei auf 5 bis 10°C gehalten. Die Lösung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther/Natriumcarbonatlösung geschüttelt, der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Zugabe einer ätherischen Chlorwasserstofflösung fällt ein viskoses, öl aus, das durch Dekantieren abgetrennt wird. Das öl wird in Äthanol gelöst und mit Äther versetzt. Nach dem Abkühlen erhält man 0,93 g (Ml %) des Hydrochlorids der gewünschten Verbindung, Pp.~l85 bis 210⁰C.

Beispiele M-(M-Chlorphenyl)-2,2-dimethy1-7-(2-dimethylaminoäthoxy)-!-

Eine gerührte Lösung von 18,5 g M-(M-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-7-(2-dimethylaminoäthoxy)-l-tetralon in 150 ml trockenem Äther

609885/1193

if

50 ml
wird mit/einer ätherischen Lösung von 1,9 ^o1 Methyllithium im Verlauf von 45 Minuten versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das überschüssige Methyllithium mit Wasser _zersetzt, die ätherische Lösung wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und mit einer ätherischen Chlorwasserstofflösung versetzt. Das Hydrochloridsalz der gewünschten Verbindung fällt als weisser Peststoff aus. Ausbeute: 15,6 g (77 %). Ein Teil dieser Verbindung wird aus Äthanol/Äther umkristallisiert, Fp. 233 bis 235 C.

Beispiel9 . -

4-(M-Chlorphenyl)-1,2,2-trimethyl-7-(2-dimethylaminathoxy)-tetralin

Eine Lösung von 4 g 4-(4-Chlorphenyl)-2_s2-dimethyl-7-(2-dimethyl~ aminoäthoxy)-l-methyliden-tetralin-hydrochlorid in I50 ml Äthanol wird in Gegenwart von 0,4 g lOprozentigem Palladium auf Kohle hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Nach dem Abfiltrieren wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther 3,6 g (90 %) des Hydrochlorids der gewünschten Verbindung als weisse Prismen, Pp. 173 bis 176 C.

Beispiel 10

3-Trifluormethyl-4'-methoxybenzophenon

Eine eisgekühlte Lösung von 21,7 g 3-Trifluormethylbenzoylchlorid und 12,5 E Anisol in DichlormetKan wird im Verlauf von 2 Stunden in kleinen Portionen mit 15,5 g Aluminiumchlorid versetzt. Nach weiteren 2 Stunden bei Raumtemperatur wird

6 09886/1193

das Geraisch in Eis gegossen und mit Di chlorine than extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man einen Peststoff» der zuerst aus Ligroin (Siedebereich 60 bis 80 C), dann aus Äthanol/Wasser umkristallisiert wird. Man erhält 17,5 g (60 %) des Ketons als weisse Prismen, Fp. 62,5 bis 63,5⁰C.

Beispiel 11

3"(3-Trifluormethy!phenyl)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäureäthylester

Ein Gemisch von 15,0 g 3-Trifluormethyl-V-methoxy-benzophenon und 2,0 g 80prozentiger öldispersion von Natriumhydrid in I50 ml trockenem Dimethoxyäthan wird unter Stickstoffschutz auf 0⁰C abgekühlt und mit 12,75 ml Phosphonessigsäure-triäthylester versetzt. Das Gemisch wird 70 Stunden schwach am Rückfluss erhitzt, abgekühlt, in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird mit einer Pumpe entfernt. Das schwach braune öl wird ohne weitere Reinigung in 200 ml Äthanol gelöst und mit 2 g lOprozentigem Palladium auf Kohle hydriert. Nach dem Abfiltrieren und dem Entfernen des Lösungsmittels wird das Produkt in Äther gelöst und durch eine kurze Alumxniumoxidsäule eluiert. Das Lösungsmittel wird entfernt, man erhält 16,9 g (90 %) der gewünschten Verbindung als farbloses öl.

809S8S/1193

-ar-

Beispiel 12

4-(3-Trifluormethylphenyl)-7-methoxy-l-tetralon 3-(3~Trifluormethylpheny1)-3~(4-methoxyphenyl)-propionsäureäthylester wird in herkömmlicher Weise in 4-(3-Tri fluorine thy 1-phenyl)-4-(4-methoxyphenyl)-butancarbonsäure umgewandelt, d.h. · durch Reduktion des Propionsäureesters zu Propanol (93 %) _t

/in das
Tosylierung (8l %), Umwandlung J> Butyronitril (67 %) und Hydrolyse zur Butancarbonsäure (85 %)_y die man als schwach gelbes öl erhält. 10 g dieses Öls werden über Nacht bei Raumtemperatur in einer Lösung von 100 g Methansulfonsäure und 21 g Phosphorpentoxid gerührt. Das Gemisch wird in Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden mit verdünnter Natronlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch eine kurze Aluminiumoxid-Säule filtriert. Nach dem Entfernen des Äthers erhält man 7,65 g (81 %) der gewünschten Verbindung als schwach gelbes öl.

Beispiel 13

^- (3*-Trifluorme thy !phenyl )-7~(2-dimethylaminoäthoxy)-l-tetralon Eine Lösung von 3»! g ^-(3-Trifluormethylphenyl)-7-methoxy-ltetralon in 25 ml Essigsäure und 25 ml il8prozentiger Bromwasserstoff säure wird 16 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Losung wird unter vermindertem Druck eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden gut mit Wasser und Hatriumbicarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man 4-(3~ Tri fluorine thy Ip heny l)-7-hydroxy-l-tetralon als dunkelgrünes öl, das ohne weitere Reinigung verwendet wird. Das öl wird in 50 ml

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trockenem Toluol aufgenommen, mit 0,^5 g einer 80prozentigen Öldispersion von Natriumhydrid versetzt und bis zur Rückflusstemperatur erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wird mit 1,2 g Dimethylaminoäthylchlorid versetzt und 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird entfernt und Äthylacetat/Wasser zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen^über Kaliumcarbonat getrocknet und über eine kurze Aluminiumoxidsäule gegeben. Das Lösungsmittel wird entfernt, man erhält rohes h-(3-Trifluormethylphenyl)-7-(2-dimethylaminoäthoxy)-l-tetralon. Das reine Hydrochlorid erhält man nach 2maligem Umkristallisieren aus Äther/Äthanol als weissliche Prismen, Pp. 203 bis 2O7°C. Ausbeute: 0,9 g (22 %).

Beispiel 14

H- (3-Trifluormethylphenyl)-2,2-dimethy1-7-(2-dimethylaminoäthoxy)· 1-tetralon

k-(3-Trifluormethy!phenyl)-7-methoxy-l-tetralon wird mit Methyljodid/Kalium-tert.-butoxid in 88prozentigem tert.-Butanol in 1}_ (3-Trif luormethy lphenyl) -7~methoxy-2,2-dimethyl-l-t etralon umgewandelt. Durch Umsetzen mit Dimethylaminoäthylchlorid wie oben beschrieben erhält man 4-(3-Trifluormethylphenyl)-2,2-dimethyl-7-(2-dimethylaminoäthoxy)-l-tetralon, das durch Chromatographie über Aluminiumoxid mit Äther /Ligroin (Siedebereich 60 bis 80⁰C) gereinigt wird. Man erhält ein braunes öl in ^Oprozentiger Ausbeute. Ein Teil wird in das Hydrochloridsalz umgewandelt (92 %), das- aus Äthanol/Äther als weisse Prismen kristaliioiert, Pp. 208 bis 2O9°C.

609885/1193 '

Beispiel 15

^~(4-Pluorphenyl)-2_>2-dimethyl-7"(2-dimethylaminäthoxy)-l-tetralon· k- (JJ-Pluorphenyl)-7~hydroxy-2,2-dimethyl-l-tetralon, Pp . 136,5 bis 138 C wird gemäss der Arbeitsweise der Beispiele 1 bis 5 aus ¹I-Fluorbenzaldehyd hergestellt.

Ein Gemisch von 3»00 g dieses Phenols und 0,50 g einer 80prozentigen öldispersion von Natriumhydrid wird gerührt und am Rückfluss erhitzt. Die schwach gelbe Suspension wird tropfenweise im Verlauf von 15 Minuten zu einer Lösung von 1,25 g 2-Dimethylaminoäthylchlorid in 10 ml Toluol gegeben. Das Gemisch wird unter Rühren weitere 2,75 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Isolierung in herkömmlicher Weise durch Säureextraktion ergibt 3,3¹J g (89 %) der gewünschten Verbindung. Das Hydrochlorid hat einen Pp. von I89 bis 192,5°C.

Beispiel l6

4-(4-Chlorphenyl)-7-(2,3-epoxypropoxy)-2,2-dimethyl-l-tetralon Ein Geraisch von 17,6 g ⁱl-(4-Chlorphenyl)-7-hydroxy-2,2-dimethyl-1-tetralon, 30 ml Epichlorhydrin und 6,0 g Kaliumcarbonat wird 2k Stunden in 30 ml Aceton am Rückfluss erhitzt. Das heisse Gemisch wird filtriert, das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 8,4 g (93 %) der gewünschten Verbindung als schwach gelbes gummiartiges Produkt.

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Beispiel 17

4-(4-Chlorpheny1) -7- (2-hydroxy-3-dimethylaminopropoxy)-2,2-dimethyl-1-tetralon

Eine Lösung von 4,0 g 4-(4-Chlorphenyl)-7-(2,3-epoxypropoxy)-2,2-dimethyl-l-tetralon in 40 ml Äthanol wird zu 20 ml einer 40prozentigen Dimethylaminlösung in Äthanol gegeben. Das Gemisch wird über Nacht stehengelassen, dann wird das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird mit Äther/verdünnter Salzsäure geschüttelt. Die wässrige Phase wird abgetrennt, alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 3,2 g (71 %) der gewünschten Verbindung als gummiartigen Peststoff.

NMRflfCDCl-:" 7,3 (Multiplett, 7H), 4,0 (Multiplett, 4H), 3,4 (Multiplett, 3H), 2,9 (Singulett, 6H), 2,0(Dublett, 2H), 1,2 (Singulett, 6H).

Behandlung mit D₃O: 7,3 (Multiplett, 7H), 4,0 (Multiplett, 4H), 3,4 (Dublett, 2H), 2,9 (Singulett, 6H), 2,0 (Dublett, 2H), 1,2 (Singulett, 6H).

Beispiel 18

4-(4-Chlorphenyl)-7-(2-hydroxy-3-methylaminopropoxy)-2,2-dimethy1-1-tetralon

Eine Lösung von 3,7 g 4-(4-Chlorphenyl)-7~(2,3-epoxypropoxy)-2,2-dimethyl-l-tetralon in 25 ml Äthanol wird mit 8 ml Methylamin in 8 ml Äthanol versetzt. Das Gemisch wird über Nacht stehen·

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gelassen, dann wird das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird mit Äther/verdünnter Salzsäure geschüttelt. Die wässrige Phase wird abgetrennt, alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man die gewünschte Verbindung als halbfesten Schaum.

NMR </CDCl : 7,3 (Multiplett, 7H), 4,0 (Multiplett, 4H), 3,4 (breites Singulett, 2H), 2,7 (Dublett, 2H), 2,4 (Singulett, 2,0 CDublett, 2H), 1,2 (Singulett, 6H).

Behandlung mit D₂O: 7,3 (Multiplett, 7H)> 4,0 (Multiplett, 4H), 2,7 (Dublett, 2H), 2,4 (Singulett, 3H), 2,0 (_Dublett, 2H), 1,2 (Singulett, 6H), N-H und 0-H breites Singulett 3,48.

Beispiel 19

4-(4-Chlorphenyl)-7-(2-benzylmethylaminoäthoxy)-2,2-dimethyl-ltetralon

Ein Gemisch von 3,7 g 4-(4-Chlorphenyl)-7-hydroxy-2,2-dimethyl-ltetralon und 0,8 g einer öOprozentigen öldispersion von Natriumhydrid wird in 25 ml Toluol am Rückfluss erhitzt, bis die Wasserstoffentwicklung aufgehört hat. Das Gemisch wird tropfenweise mit einer Lösung von 3,6 g N-2-Chloräthyl-N-methylbenzylamin in 15 ml Toluol versetzt und 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird entfernt, der Rückstand wird mit Äther/ verdünnter Salzsäure geschüttelt. Die wässrige Phase wird abgetrennt, alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man nur nicht umgesetztes N-2-Chloräthyl-

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N-methylbenzylamin. Die Ätherphase wird angesäuert und eingedampft. Man-erhält einen farblosen Feststoff, der aus Ligroin/Äthylacetat umkristallisiert wird. Man erhält 4,3 g (72 %)des Hydrochloride der gewünschten Verbindung als farblose Flocken, Fp. 179 bis lßO°C.

Beispiel 20

4-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-7-(2-methylaminoäthoxy)-l-tetralon Eine Lösung von 4,3 g 4-(4-Chlorphenyl)-7-(2-benzylmethylaminoäthoxy)-2,2-dimethyl-l-tetralon-hydrochlorid in 100 ml Äthanol wird in Gegenwart von 0,43 g lOprozentigem Palladium auf Kohle hydriert, bis die Wasserstoffaufnähme vollständig ist. Nach dem Abfiltrieren wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält das Hydrochlorid der gewünschten Verbindung, das aus Äther/Äthylacetat umkristallisiert wird. Man erhält 2,6 g (74 %) weisser Kristalle, Fp. 150 bis 153°C

NMR cTcDCl,: 2,9 (breites Multiplett, 7H), 5,7 (breites Multiplett, 3H), 6,6 (Triplett, 2H), 7,2 (Singulett, 3H), 7,9 (breites Dublett, 2H), 8,8 (Singulett, 6H).

Beispiel 21

4-(3,4-Dichlorpheny1)-7-hydroxy-2,2-dimethyl-1-tetralon Diese Verbindung wird gemäss der Arbeitsweise der Beispiele 1 bis 4 aus 3,4-Dichlorbenzaldehyd hergestellt. Gesamtausbeute (bezogen auf 3,4-Dichlorbenzaldehyd): 19 %.

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Beispiel 22

it- (3,4-Dichlorpheny1) -2,2-dime thy 1-7- (2-dime thy laminoät hoxy) -1-tetralon

Ein Gemisch von 2,3 g ¹l-(3,ⁱl-Dichlorphenyl)-7-hydroxy-2,2-dimethyl-1-tetralon und 0,4 g einer 60prozentigen öldispersion von Natriumhydrid wird in 20 ml Toluol am Rückfluss erhitzt, bis die Wasserstoffentwicklung aufgehört hat. Eine Lösung von 1,2 g 2-Dimethylaminoäthylchlorid in 15 ml Toluol wird tropfenweise zugegeben, das Gemisch wird 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird entfernt, der Rückstand wird mit Äther/ verdünnter Salzsäure geschüttelt. Die wässrige Phase wird abgetrennt, alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Extrakte' werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man das Produkt als freie Base, die in das Hydrochlorid umgewandelt wird. Nach dem Umkristallisieren aus Äther/Äthylacetat erhält man 2,2 g (72 ?)des Hydrochloride der gewünschten Verbindung als weisse Kristalle, Fp. 180 bis 185°C.

Beispiel 23

1\- (3,4-Dichlorphenyl)-7- (2 ,3-epoxypropoxy )-2,2-dimethy1-1-tetralon *

Ein Gemisch von 2,9 g *l-(3,4-Dichlorphenyl)-7-hydroxy-2,2-dimethy1-1-tetralon, 10 ml Epichlorhydrin und 2 g Kaliumcarbonat wird in 10 ml Aceton 2k Stunden am Rückfluss erhitzt. Das heisse Gemisch wird filtriert, das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 3,2 g (9¹I %) der gewünschten Verbindung als gelbes gummiartiges Produkt.

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Beispiel 24

ty-(3 a ty-Dichlorpheny1)-7-(2-hydroxy-3-methylaminopropoxy)-2,2-ditnethyl-1-tetralon

Eine Lösung von 3,2 g 4-(3,4-Dichlorphenyl)-7-(2,3-epoxypropoxy)-2,2-dimethyl-l-tetralon in 30 ml Äthanol wird zu einer Lösung von 10 ml Methylamin in 10 ml Äthanol gegeben und über Nacht stehengelassen. Das Lösungsmittel wird entfernt, der Rückstand wird mit Äther/verdünnter Salzsäure geschüttelt. Die wässrige Phase wird abgetrennt, alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man das Produkt als freie Base, die in das Hydrochlorid umgewandelt wird. Nach dem Umkristallisieren aus Ligroin/Äther erhält man 2,5 g (72 %) des Hydrochlorids der gewünschten Verbindung als weisse Kristalle, Pp. 105 bis 110⁰C ( Zersetzung ).

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- W-

Pharmakologische Versuche

Die stimmungsverändernde Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen kann in Standardversuchen bestimmt werden, z.B. im Reserpin-Hemmtest, in dem die erfindungsgemässe Verbindung, die reserpin-induzierte Hypothermie bei Mäusen verhindert. Die Ergebnisse, die mit Verbindungen der Formel XIII erhalten wurden, sind in der Tabelle zusammengefasst:

(XIII)

0 - X - CH₂ - N

HCl

CH

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Tabelle

σ> σ co co 00 cn

Dosis,bei der einige erfindungsgemässe Verbindungen im Reserpin-Hemmtest bei Mäusen wirksam sind .(Verbindungstyp Formel XIII)

X .	OH	^Xl	X₂	^X3	H	benötigte Approximativ-Dosis (mg/kg)	Minimal-Dosis (mg/kg)>bei der Tod eintritt	approximative orale LD,__obei ^Mäussn (mg/kp)
-CH₂-	-CH₂-CH-	CH₃	C=O	Cl	H	0.03	10	55
-CH₂-	CH₃	CHOH	Cl	H	0.1	3	11
-CIl₂-	CH₃	CHCl	Cl	H	• o.i	30	33
-CII₂-	CH₃	CHCH₃	Cl	H'	3	>100	^100
-CH₂-	CH₃	C=O	Cl	Cl	1	10	10-30
-CH₂-	CH₃	C=O	H	.CF₃	3	>100	> 100

H	C=O	Cl	Cl	1	>100	100

K) CT) CO K) OO CD K)

Die appetitzügelnde Aktivität von il-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-7-(2-dimethylaminoäthoxy)-l-methyliden-tetralin und 4-(4-Chlorphenyl)-l,2,2-trimethyl-7-(2-dimethylaminäthoxy)-tetralin wird durch orale Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindungen an hungrige Ratten und Messen der Verminderung der Nahrungsaufnahme bestimmt.

Bei einer oralen Gabe von 10 mg/kg Körpergewicht erhält man mit i\- (ll-Chlorpheny 1) -2,2-dime thy 1-7- (2-dime thy laminoäthoxy) -1-methyliden-tetralin eine 51prozentige Verminderung der Nahrungsaufnahme. · ·

Mit 4-(i|-Chlorphenyl)-l_s2,2-trimethyl-7-(2-dimethylaminoäthoxy)-tetralin erhält man bei einer oralen Verabreichung von 10 mg/kg Körpergewicht eine 35prozentige Verminderung der Nahrungsaufnahme.

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Claims

Patentansprüche

1./Verbindungen der Formel II und deren Salze

(II)

in der R. ein gegebenenfalls substituierter Phenyl- oder Naphthylrest, R₂ ein Rest der Formeln

- CH₀CH₀N - CHpCHCH₂N

^{2 2} ^ oder * '

^R6 . . ^R6

ist, in denen' R^ ein Wasserstoff atom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R^ ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Phenyl-_}ToIyI- oder Benzylrest ist oder R_ und Rg miteinander verbunden sind und mit dem.Stickstoffatom einen 5-j 6~ oder 7~gÜedrigen Ring bilden, R₇ ein Wasserstoffatom ist oder mit dem Rest R₁. zu einem Morpholinring verbunden ist, R-. und Rj. je ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen und X ein Rest-der Formeln CO, CHOH, CHCl, -C=C ⁰^

^NR_ft

CR_1nOH oder CHR.,. ist, in denen R₀ und R_ -9 xu lu 0 y

je ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und R^ ein Alkylrest mit 1 bis H Kohlen-

-609885/1193

Stoffatomen ist.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, Formel II, in der R ein mit einem Chlor- oder Fluoratom substituierter Phenylrest, ein Trxfluormethyl- oder Naphthylrest ist.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass R_ ein Rest der Formeln a bis e ist:

- CH₂ - CH₂ - N

- CH₂ - CH₂ - NH - CH₃

(b)

/^CH3
- CH₂ - CHOH - CH₂ - N M

CH - CH NH ; ■ _(d)

. 0.

- CH₂ - CHOH - CH₂ - NH - CH₃

(e)

¹I. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, dass R, und R₁, je einen Methylrest bedeuten.

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5. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Rest der Formeln CO oder C = C^ oder CHR₁₀ ist,

Rq in denen Rg und R„ je ein Wasserstoffatom ^ oder einen Alkylrest mit 1 bis H Kohlenstoffatomen bedeuten und R₁₀ ein Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen ist.

6. Verbindungen nach Anspruch 1 Formel III und deren Salze

(III).

in der X, Rp, R, und R^ nach Anspruch 1 definiert sind, R₁₁ ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder eine Trifluormethyl-, Nitro-, Cyano-, Carboxamido- oder Sulfonamidogruppe und R_1? ein Wasserstoff_;atom ist oder R₁₁ und R₁₂ je ein Chlor- oder Fluoratom bedeuten.

7. Verbindungen nach Anspruch 1 und 6, Formel III, in der Rp.ein Rest der Formeln f bis i ist:

-CH₉-CH₉-N (f)

CH

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₂ - CH₂ - NHCH₃

(g)

- CH₂ - CHOH - CH₂ - N

CH.

(h)

- CH₂ - CHOH - CH₂ - NHCH₃

(i)

8. Verbindungen nach Anspruch 1, .Formel ¹Y und deren Salze

(IV)

/^CH3

CH

0 - .CH₂-CH₂N

"R

14

in der R₁- ein Fluor- oder Chloratom, eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe und R. j. ein Wasserstoff atom, ein Methyl-, Äthyl- oder Benzylrest ist.

9. Verbindungen nach Anspruch 1 und 8^ Formel V und deren Salze:

R-,

OCH₂CH₂N

(V)

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10. Verbindungen nach Anspruch 1 und 8j Formel VI und deren Salze:

-Ri₅

(VI)

OH CH I

OCH₂CHCH₂N

11. Verbindungen nach Anspruch 1 und 8 ^ Formel VII und deren Salze:

OH I

OCH₂CHCH₂N

(VII)

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12. Verbindungen nach Anspruch 1 und deren Salze:

Formel VIIa und

13

(VIIq)

OCH₂CH₂N

14

13. Verbindungen nach Anspruch 1 und 8. Formel VIIb und deren Salze:

13

(VIIb)

OH

' - PM

OCH₂CHCH₂NC^- "3

CH-

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Ik. Verbindungen nach Anspruch 1, 8 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass FL, ein iJ-Chloratom ist.

15. Verbindungen nach Anspruch 1, 8 bis 13_a dadurch gekennzeichnet, dass FL, ein ^-Fluoratom ist.

16. Verbindungen nach Anspruch 1, 8 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass R₁- eine 3-Trifluormethylgruppe ist.

17. Verbindungen nach Anspruch 1, 8 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass R₁W die Methylgruppe ist.

18. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) eine Verbindung der Formel VIII oder deren Salz

(VIII)

in der R₁, R,, Rj, und X nach Anspruch 1 definiert sind, mit einer veräthernden Verbindung der Formel QR„ oder deren Säureadditionssalz umsetzt, wobei R_? nach Anspruch 1 definiert und Q ein leicht verdrängtarer Rest ist,^oder

b) ein Amin der Formel R₁-RgNH, in der R,- und R,- nach Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel X umsetzt

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(χ)

O - Y - Q

, R,, R₂. und X nach Anspruch 1 definiert sind,

in der

Y ein Rest der Formel

oder -

. L/H_o ist;,

wobei R₇ nach Anspruch 1 definiert und Q ein leicht verdrängbarer Rest ist, oder zur Herstellung einer Verbindung der Formel II, in der R„ das Wasserstoffatom ist, Q und Y zusammen einen Rest der Formel „„ „■£ W, bilden, oder

~urlp""oxl— Onr-

c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, in der X ein Rest der Formel C=CRgR ist, eine Verbindung der Formel XI oder deren Salz

(XI)

in der R₁ bis R₁, nach Anspruch 1 definiert sind, mit einem Wittig-Reagens der Formel Ph,P=CR_QR_n umsetzt, wobei R_Q und R_n

t> ο 9 ö y

nach Anspruch 1 definiert sind, ocler

d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, in der X ein Rest der Formel C=CRoRq ist, aus einer Verbindung der

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363318:

Formel XII

(XII)

in der R₁ bis R , Rg und R_q nach Anspruch 1 definiert sind und T ein Chlor-jBrom- oder Jodatom oder ein Rest der Formel OR₁J- ist j wobei R₁,- ein Wasserstoff atom, eine Methansulf onyl- oder Toluolsulfonylgruppe ist, die Elemente HT abspaltet, oder

e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, in der X ein Rest der Formel CHCl ist, eine Verbindung der Formel II, in der X ein Rest der Formel CHOH ist, mit einem chlorierenden Mittel umsetzt, oder

f) zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, in der X ein Rest der Formel CHOH ist, eine Verbindung der Formel H₅ in der X eine Carbonylgruppe ist,mit einem Reduktionsmittel umsetzt, oder

g) zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, in der X ein Rest der Formel CHR₁₀ ist, in der R₁₀ ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, eine Verbindung der Formel II, in der X ein Rest der Formel CR₁₀OH ist,reduziert,oder h) zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, in der X ein Rest der Formel CHR₁₀ ist, wobei R₁₀ ein Alkylrest mit 1 bis h Kohlenstoffatomen ist, eine Verbindung der Formel

dabei gebildete in der X ein Rest der Formel C=CR₁₁-R₁^ ist, wobei der/Rest ₅R g ein Alkylrest mit 1 bis H Kohlenstoffatomen ist,

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reduziert, oder

i) zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, in der X ein Rest der Formel CR₁₀OH ist, eine Verbindung der Formel II, in der X eine Carbonylgruppe ist, mit einer metallorganischen Verbindung der Formel MR₁₀ umsetzt, wobei M Lithium, Natrium,' Magnesiumjodid, Magnesiumbromid oder Magnesiumchlorid bedeutet und R^Q wie in Anspruch 1 definiert ist.

19. Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an
einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 17 als Wirkstoff in
Kombination mit üblichen pharmakologisch verträglichen
Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen.

20. Arzneipräparat nach Anspruch 19, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 0,05 bis 200 mg Wirkstoff.

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