CH625781A5 - - Google Patents

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CH625781A5
CH625781A5 CH419380A CH419380A CH625781A5 CH 625781 A5 CH625781 A5 CH 625781A5 CH 419380 A CH419380 A CH 419380A CH 419380 A CH419380 A CH 419380A CH 625781 A5 CH625781 A5 CH 625781A5
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CH
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formula
radical
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carbon atoms
compounds
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CH419380A
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Derek Victor Gardner
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Beecham Group Ltd
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Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II und deren Salzen in der Ai ein Arylrest und B ein Rest der Formeln oh
- chch2n.
/A2
oder ch2n
(II)
0 - fl
3
625 781
in der Rt ein gegebenenfalls substituierter Phenyl- oder Naph- _ QJJ _ QJJ _ JJfJ _ CK
thylrest, R2 ein Rest der Formeln
/R5
- CH2CH2N
\
oder
T<
R.
-CH CHCH2N
\
R,
2 _ "1A2 - CH0 - CHOH
CH2 - N
CH-
CH-
(b)
(c)
(d)
- CH2 - CHOH - CH 2 - NH - CH3 (e)
15
Für X geeignet ist ein Rest der Formel CO, C = C\
R9
oder CHR10, in denen R8 und R9 je das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und 20 R10 ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
Bevorzugte Verbindungen der Formel II sind Verbindungen der Formel III und deren Salze ist, in denen Rs ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R6 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Phenyl-, Tolyl- oder Benzylrest ist oder Rs und R6 miteinander verbunden sind und mit dem Stickstoffatom einen 5-, 6- oder 7gliedrigen Ring bilden, R7 ein Wasserstoffatom ist, R3 und R4 je ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und X
>
ein Rest der Formeln CO, CHOH, CHC1, C = C^ ,
R9
CRjoOH oder CHR10 ist, in denen R8 und R9 je ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und R10 ein C^-Alkylrest ist.
Mit «gegebenenfalls substituierter Phenyl- oder Naphthyl-rest» ist ein Phenyl- oder Naphthylrest gemeint, der mit 1 oder 2 Halogenatomen, C^-Alkylresten, C^-AIkoxyresten, Tri-fluormethyl-, Nitro-, Cyano-, Hydroxy-, Amino-, Dimethyl-amino-, Diäthylamino-, Carboxamido-, Trifluormethylthio-oder Sulfonamido-Gruppen substituiert ist.
Für Rt geeignet ist ein Phenylrest, der mit einem Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder mit einer Nitro- oder Trifluorme-thylgruppe substituiert ist, oder ein Naphthylrest.
Besonders geeignet für Rj ist ein Phenyrest, der mit einem Fluor- oder Chloratom oder einer Trifluormethylgruppe substituiert ist, oder ein Naphthylrest.
Für R3 und R4 in Formel II geeignet ist das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe. Für R3 und R4 bevorzugt ist die Methylgruppe.
Für R5 geeignet ist das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, bevorzugt ist die Methylgruppe.
Für R6 geeignet ist das Wasserstoffatom, die Methyl-, Äthyl- oder Benzylgruppe. Bevorzugt für R6 ist die Methylgruppe.
Für R8 und R9 geeignet ist das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe. Bevorzugt bedeuten R8 und R9 je das Wasserstoffatom.
Für R2 besonders geeignet sind Reste der Formeln a bis e
25
ch2 - ch2 - n
CH-
CH-
(a)
(III)
35
in der X, R2, R3 und R4 wie in Formel II definiert sind, Rn ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder eine Trifluormethyl-, Ni-40 tro-, Cyano-, Carboxamido- oder Sulfonamidogruppe und R12 ein Wasserstoff atom ist oder Ru und R12 je ein Chlor- oder Fluoratom bedeuten.
Für R2 bevorzugt sind Reste der Formeln f bis i:
- CH,
ch2 - n
CH-
CH-
50
- CH0 - CH,
nhch-
ch-
CH,
- CHOH ~ CH2 - N'
CH
3
60
- CH2 - CHOH - CH2 - NHCH-
(f)
(g)
(h)
(i)
Für R3 und R4 in Formel III bevorzugt sind die Methylgruppen.
Für Ral ist das Chlor- oder Fluoratom oder die Trifluorme-65 thylgruppe geeignet. Bevorzugt ist das Chlor- oder Fluoratom. Für Rj2 bevorzugt ist das Wasserstoffatom.
Besonders geeignete Verbindungen der Formel II sind Verbindungen der Formeln IV bis Vllb und deren Salze
(iia)
<71-
h n2hoho2hoo
'ho ho
(ia)
LU
\
nshohozhoo
:ho ho
(a)
^71-
H
'ho
\
n2h02h00
(ai)
N?HO 2H0
- 0
£ho'/
t
Ï8L SZ9
5
625 781
0CH2CH2N-^
(VIIq)
OH \
och2chch2n:
-CH-: ^4
(Vllb)
in denen R13 ein Fluor- oder Chloratom, eine Nitro- oder Tri-fluormethylgruppe und R14 das Wasserstoffatom, die Methyl-, Äthyl- oder Benzylgruppe ist.
Für R13 geeignet ist das Fluor- oder Chloratom oder die Trifluormethylgruppe. Besonders geeignet ist ein 4-Chlor- oder 4-Fluoratom oder eine 3-Trifluormethylgruppe. Bevorzugt für R13 ist das 4-Chlor- oder 4-Fluoratom.
Für R14 bevorzugt ist die Methylgruppe.
Da die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel II stickstoffhaltige Basen sind, bilden sie in herkömmlicher Weise Säureadditionssalze. Im allgemeinen sind dies Salze mit pharmakologisch verträglichen organischen und anorganischen Säuren, wie Citronensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Bernsteinsäure, Ölsäure, Glutarsäure, Glukonsäure, Methan-sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoff- oder Chlorwasserstoffsäure.
Bevorzugte, nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltene Verbindungen der Formel II sind: 4-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-7-(2-dimethylaminoäthoxy)-1-tetralon
4-(4-Chlorphenyl)-l-hydroxy-2,2-dimethyl-7-(2-dimethyl-
aminoäthoxy)-tetralin l-Chlor-4-(4-chlorphenyl)-2,2-dimethyl-7-(2-dimethyl-
aminoäthoxy)-tetralin 4-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-7-(2-dimethylaminoäthoxy)-
1 -methyliden-tetralin 4-(4-Chlorphenyl)-l,2,2-trimethyl-7-(2-dimethylamin-
äthoxy)-tetralin 4-(3-Trifluormethylphenyl)-2,2-dimethyl-7-(2-dimethyl-
aminoäthoxy)-1 -tetralon 4-(4-Fluorphenyl)-2,2-dimethyl-7-(2-dimethylaminoäthoxy)-1-tetralon
4-(4-Chlorphenyl)-7-(2-hydroxy-3-dimethylaminpropoxy)-
2,2-dimethyl-1 -tetralon 4-(4-Chlorphenyl)-7-(2-hydroxy-3-methylaminopropoxy)-2,2-dimethyl-l-tetralon
4-(4-Chlorphenyl)-7-(2-benzylmethylaminäthoxy)-2,2-
dimethyl-1 -tetralon 4-(4-ChlorphenyI)-2,2-dimethyl-7-(2-methylaminäthoxy)-35 1-tetralon 4-(3,4-Dichlorphenyl)-2,2-dimethyl-7-(2-dimethylamin-
äthoxy)- 1-tetralon 4-(3,4-Dichlorphenyl)-7-(2-hydroxy-3-methylaminopropoxy)-2,2-dimethyl-1 -tetralon 40 und deren Salze.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel R5R6NH, in der Rs und R6 wie in Formel II definiert sind, mit einer Verbindung der Formel X 45 umsetzt
55
in der R:, R3, R4 und X wie in Formel II definiert sind, Y ein Rest der Formel
60
OR7
I
-CH2CH-CH2- oder
-CH,-CH2
ist, in denen R7 wie in Formel II definiert und Q ein leicht verdrängbarer Rest ist, oder zur Herstellung einer Verbindung 65 der Formel II, in der R7 ein Wasserstoff atom ist, Q und Y zu-
/°\
sammen einen Rest der Formel -CH2-CH-CH2 bilden.
625 781
6
Für Q in Formel X geeignet sind die für Formel VIII beschriebenen Reste.
Diese Umsetzung erfolgt bei nicht extremen Temperaturen, z.B. 0 bis 180°C, im allgemeinen bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur, z.B. 12 bis 100 °C.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie Äthanol oder Äther.
Die Verbindungen der Formel X sind wichtige Zwischenverbindungen.
Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel II beeinflussen das zentrale Nervensystem. Je nach verwendeter Dosis wirken einige erfindungsge-mässe Verbindungen der Formel II bei Menschen und Säugetieren appetitzügelnd oder stimmungsverändernd. Insbesondere wirken diese Verbindungen als Antidepressionsmittel beim Menschen und bei höheren Dosen als Appetitzügler.
Arzneipräparate, die durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel II als Wirkstoff in Kombination mit üblichen pharmakologisch verträglichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen gekennzeichnet sind, können im allgemeinen für die orale Verabreichung an Menschen konfektioniert werden, obwohl auch eine parenterale Verwendung möglich ist.
Am geeignetsten sind Einzeldosen, wie Tabletten, Kapseln und Briefchen, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff enthalten. Diese Einzeldosen enthalten im allgemeinen 0,05 bis 200 mg Wirkstoff und können je nach gewünschter Dosis einmal oder mehrmals täglich verabreicht werden. Im allgemeinen erhält ein Erwachsener 0,5 bis 200 mg, z.B. 1 bis 100 mg, Wirkstoff täglich.
Wird das Arzneipräparat als stimmungsveränderndes Mittel, z.B. als Antidepressionsmittel verwendet, so wird es im allgemeinen als feste Einzeldosis, die 0,1 bis 50 mg, z.B. 0,5 bis 25 mg, Wirkstoff enthält, verabreicht.
Soll das Arzneipräparat als appetitzügelndes Mittel wirken, so wird es als feste Einzeldosis, die 0,5 bis 100 mg, z.B. 1 bis 50 mg, Wirkstoff enthält, verabreicht.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
4-(4-ChIorphenyl)-7-(2-hydroxy-3-dimethylamino-propoxy)-2,2-dimethyl-1 -tetralon
Eine Lösung von 4,0 g 4-(4-Chlorphenyl)-7-(2,3-epoxy-propoxy)-2,2-dimethyl-l-tetralon in 40 ml Äthanol wird zu 20 ml einer 40prozentigen Dimethylaminlösung in Äthanol gegeben. Das Gemisch wird über Nacht stehengelassen, dann wird das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird mit Äther/verdünnter Salzsäure geschüttelt. Die wässrige Phase wird abgetrennt, alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 3,2 g (71 %) der gewünschten Verbindung als gummiartigen Feststoff.
NMRó CDC13: 7,3 (Multiple«, 7H), 4,0 (Multiple«, 4H), 3,4 (Multiple«, 3H), 2,9 (Singulett, 6H), 2,0 (Dublett, 2H), 1,2 (Singulett, 6H).
Behandlung mit D20: 7,3 (Multiple«, 7H), 4,0 (Multiple«, s 4H), 3,4 (Dublett, 2H), 2,9 (Singulett, 6H), 2,0 (Dublett, 2H), 1,2 (Singulett, 6H).
Beispiel 2
4-(4-Chlorphenyl)-7-(2-hydroxy-3-methylamino-propoxy)-2,2-dimethyl-l-tetra!on io Eine Lösung von 3,7 g 4-(4-Chlorphenyl)-7-(2,3-epoxy-propoxy)-2,2-dimethyl-l-tetralon in 25 ml Äthnaol wird mit 8 ml Methylamin in 8 ml Äthanol versetzt. Das Gemisch wird über Nacht stehengelassen, dann wird das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird mit Äther/verdünnter Salzsäure ge-15 schüttelt. Die wässrige Phase wird abgetrennt, alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man die gewünschte Verbindung als halbfesten Schaum.
20 NMR ò CDC13: 7,3 (Multiple«, 7H), 4,0 (Multiple«, 4H), 3,4 (breites Singulett, 2H), 2,7 (Dublett, 2H), 2,4 (Singulett, 3H), 2,0 (Dublett, 2H), 1,2 (Singulett, 6H).
Behandlung mit D20: 7,3 (Multiple«, 7H), 4,0 (Multiplett, 4H), 2,7 (Dublett, 2H), 2,4 (Singulett, 3H), 2,0 (Dublett, 2H), 25 1,2 (Singulett, 6H), N-H und O-H breites Singulett 3,48.
Beispiel 3
4-(3,4-Dichlorphenyl)-7-(2-hydroxy-3-methylamino-propoxy)-2,2-dimethyI-l-tetralon 30 Eine Lösung von 3,2 g 4-(3,4-Dichlorphenyl)-7-(2,3-epo-xypropoxy)-2,2-dimethyl-l-tetralon in 30 ml Äthanol wird zu einer Lösung von 10 ml Methylamin in 10 ml Äthanol gegeben und über Nacht stehengelassen. Das Lösungsmittel wird entfernt, der Rückstand wird mit Äther/verdünnter Salzsäure ge-35 schüttelt. Die wässrige Phase wird abgetrennt, alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man das Produkt als freie Base, die in das Hydrochlorid umgewandelt wird. Nach dem Umkristallisieren 40 aus Ligroin/Äther erhält man 2,5 g (72%) des Hydrochlorids der gewünschten Verbindung als weisse Kristalle, Fp. 105 bis 110 °C (Zersetzung).
Pharmakologische Versuche 45 Die stimmungsverändernde Aktivität der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen kann in Standardversuchen bestimmt werden, z.B. im Reserpin-Hemmtest, in dem die erfin-dungsgemässe Verbindung die reserpin-induzierte Hypothermie bei Mäusen verhindert. Die Ergebnisse, die mit Verbin-50 düngen der Formel XIII erhalten wurden, sind in der Tabelle zusammengefasst.
0 - X - CH2 - N
-X,
CH-
HC1 (XIII)
7 625 781
Tabelle
Dosis, bei der einige erfindungsgemässe Verbindungen im Reserpin-Hemmtest bei Mäusen wirksam sind
(Verbindungstyp Formel XIII)
X Xj X2 X3 X4 benötigte Minimal-Dosis approximative
Approximativ- (mg/kg), bei orale LD50 bei Dosis (mg/kg) der Tod eintritt Mäusen (mg/kg)
-ch2-
ch3
c=o
Cl h
0,03
10
55
-ch2-
ch3
choh
Cl h
0,1
3
11
-ch2-
ch3
chc1
Cl h
0,1
30
33
-ch2-
ch3
chch3
Cl h
3
>100
>100
-ch2-
ch3
c=o
Cl
Cl
1
10
10-30
-ch2-
ch3
c=o h
cf3
3
>100
>100
oh
-ch2-ch-
h o
II
o
Cl
Cl
1
>100
100
Die appetitzügelnde Aktivität von 4-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-7-(2-dimethylaminoäthoxy)-
1-methyliden-tetralin und 4-(4-Chlorphenyl)-l,2,2-trimethyl-7-(2-dimethylamin-
äthoxy)-tetralin wird durch orale Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindungen an hungrige Ratten und Messen der Verminderung der Nahrungsaufnahme bestimmt.
Bei einer oralen Gabe von 10 mg/kg Körpergewicht erhält man mit
4-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-7-(2-dimethylamino-20 äthoxy)-l-methyliden-tetralin eine 51prozentige Verminderung der Nahrungsaufnahme.
Mit
4-(4-Chlorphenyl)-l,2,2-trimethyl-7-(2-dimethylamino-äthoxy)-tetralin
25 erhält man bei einer oralen Verabreichung von 10 mg/kg Körpergewicht eine 35prozentige Verminderung der Nahrungsaufnahme.

Claims (2)

  1. 625 781
    2
    PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel II und deren Salzen
    (II)
    in der Rj ein gegebenenfalls durch 1 oder 2 Halogenatome, Ci_4-Alkylreste, C^-Alkoxyreste, Trifluormethyl-, Nitro-, Cyano-, Hydroxy-, Amino-, Dimethylamino-, Diäthylamino-, Carboxamido-, Trifluormethylthio- oder Sulfonamidogruppen substituierter Phenyl- oder Naphthylrest, R2 ein Rest der Formeln
    /R5
    - CH2CH2N
    X
    R,
    ist, in denen Rs ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R6 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Phenyl-, Tolyl- oder Benzylrest ist oder R5 und R6 miteinander verbunden sind und mit dem Stickstoffatom einen 5-, 6- oder 7gliedrigen Ring bilden, R7 ein Wasserstoffatom ist, R3 und R4 je ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und X
    io ?8
    ein Rest der Formeln CO, CHOH, CHC1, C=C^ ,
    R„
    CR10OH
    oder CHR10 ist, in denen R8 und Rg je ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und R10 ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel R5R6NH mit einer Verbindung der Formel X umsetzt oder
    (X)
    O - Y - Q
    f7 / CH,CHCH,N
    2 2 \
    FL
  2. R.
    or7
    30 in der Y ein Rest der Formel -CH2-CH-CH2- oder —CH2—CH2— ist, wobei Q ein leicht verdrängbarer Rest ist, oder dass man ein Amin der Formel R5R6NH mit einer Verbindung der Formel umsetzt.
    35
    O - CH2 - CH
    •CH,
    (xa)
    In der BE-PS 831 939 und der BE-Patentanmeldung 167 446 sind unter anderem Verbindungen der Formel I und deren Salze beschrieben
    (I)
    - ch~ - b ist, in denen A2 und A3 je ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten. Diese Verso bindungen der Formel I sind als appetitzügelnde und stim-mungsverändernde Mittel sehr geeignet.
    Es wurde nun festgestellt, dass auch eine andere Gruppe von Verbindungen appetitzügelnde und stimmungsverän-dernde Wirkung hat. Die neuen Verbindungen sind insbesondere als stimmungsverändernde Mittel geeignet.
CH419380A 1975-07-24 1980-05-29 CH625781A5 (de)

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