CH640234A5 - Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren
10 in welcher R Alykl, Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet, sowie deren physiologisch annehmbaren Salze. Die bevorzugte Verbindung ist eine solche, in welcher R Äthyl oder Phenyl darstellt.
Die Bezeichnung «Alkyl» bezieht sich auf Gruppen, wie is Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isopropyl, Isobutyl, substituiertes Aryl bezeichnet Gruppen, wie Chlorphenyl, Methoxy-phenyl, Trifluormethylphenyl und Aminophenyl oder N,N-substituiertes Aminophenyl, worin N,N Diniederalkyl ist.
20 Verbindungen der Formel I, in welcher R = Phenyl oder substituiertes Phenyl ist, werden dadurch hergestellt, dass man 2-Methylen-3-chinuclidinon mit einer Verbindung der Formel CH3-CO-CH2-R in Gegenwart von Natriumalkoxid zu l,4-Äthano-6-oxo-7-phenyl- (oder substituiertes phenyl)-25 l,2,3,4,6,7,8,8a-octahydrochinolin umsetzt, welch letzteres mit Wasserstoff in Gegenwart einer karalytischen Menge von Palladium auf Kohle reduziert wird, um das gewünschte Produkt zu ergeben.
Verbindungen der Formel I, in welcher R = Alkyl ist, 30 werden dadurch erhalten, dass man 2-Methylen-3-chinucli-dinon mit einem alkylsubstituierten Alkylacetoacetat in Gegenwart von Natriumalkoxid umsetzt, das derart erhaltene Zwischenprodukt mit einer Mineralsäure und Wasser behandelt, um l,4-Äthano-6-oxo-7-alkyl-l,2,3,4,6,7,8,8a-35 octahydrochinolin welch letzteres mit Wasserstoff in Gegenwart von katalytischen Mengen von Palladium auf Kohle reduziert wird.
Die vorliegende Erfindung umfasst ferner die Herstellung der Salze der obigen Verbindungen, welche sich für die phar-40 mazeutische oder veterinärmedizinische Anwendung eignen, sowie Salze, welche nützlich sind für die Reinigung und Kristallisation der neuen Verbindungen. Unter diesen Salzen befinden sich z.B. die Hydrochloride, Sulfate, Methansulfo-nate, sowie Salze mit organischen Säuren.
45 Ferner können die erhaltenen Verbindungen der Formel I auf bekannte Weise in ihre quaternären Salze umgewandelt werden, z.B. in N-Methyl-, N-Äthyl-, N-Benzylverbin-dungen, insbesondere in Form ihrer Jodide, Bromide oder Chloride.
50 Die Erfindung umfasst ebenso die Herstellung der Steroi-someren und optischen Isomeren der oben definierten Verbindungen, welche Isomere die Folge der Asymmetrie an den Kohlenstoffatomen in den Stellungen 4a, 8a und 7 auftreten.
Verbindungen der Formel I, in welcher R = Phenyl oder ss substituiertes Phenyl ist, werden in zwei Stufen hergestellt nach folgendem Reaktionsschema:
CH-« j
C = D
CH. t c R
NaOCH-
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—^
r h ]».
Pd/C
[IA]
Die Herstellung von Verbindundungen der Formel I, in welcher R = Alkyl ist, erfolgt nach dem folgenden Reaktionsschema:
HTC
3I
C = 0
I
HC - Alk
:ooc2H5
C2H5ONa
H
Alk
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind wertvoll als aktive Bestandteile in pharmazeutischen Präparaten. Sie sind wertvoll als Heilmittel bei der Behandlung der Par-kinsonschen Krankheit: ferner sind sie wirksame allgemeine psychomotorische Stimulanzien und als solche von besonderem Wert in geriatrischen Präparaten. Die neuen Verbindungen können als Heilmittel gegen Reisekrankheit («anti-motion sickness») verwendet werden, sie sind wertvoll in der Ophthalmologie als Mydriatica. Sie können in Raucherentwöhnungsbehandlungen verwendet werden, wobei übertriebene Wirkungen des Tabaks induziert werden. Die Verbindungen sind wirksame Weckmittel und können als solche zusammen mit Barbituraten verwendet werden. Sie können ferner verwendet werden, um die einschläfernde Wirkung von Antihistamica und ähnlichen Arzneimittel entgegenzu-60 wirken.
Sie sind besonders wertvoll als psychomotorische Stimulanzien; sie sind ferner wirksame Antagonisten gegen die depressiven Wirkungen der Barbiturate und verhindern das Zittern bei Tieren, welche mit Oxotremorin in einer Dosie-65 rung von 0,3 g bis 3,0 g pro Kilo vorbehandelt wurden. Da ihr Metabolismus auf anderen Wegen erfolgt als derjenige entsprechender Verbindungen mit Valerolacton-Struktur, können sie in der Kombinationstherapie als Zusätze oder
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4
Synergisten für jedes andere pharmazeutische Präparat, welches zwei Typen von Verbindungen enthält, verwendet werden.
Sie sind ferner nützlich bei der Behandlung von Hyperki-nese bei Kindern, von Narcolepsie, von geistigen Depressionen organischer Herkunft und von Fettsucht.
Die Dosierung beträgt im allgemeinen etwa 10 mg bis etwa 100 mg pro Tag für einen Erwachsenen. Die Verbindungen können in einem geeigneten Verdünner oder Träger durch Injektion verabreicht werden, oder per os, in Form von Sup-positorien oder auf jede andere geeignete Weise, wie z.B. Infusion, usw.
Die neuen Verbindungen sind von besonderem Wert,
wenn sie zusammen mit Antihistaminika verwendet werden, welche während der Tagesstunden zur Anwendung gelangen, da die erhaltenen Präparate keine einschläfernde Wirkung auf die derart behandelte Person ausüben.
Zur ophthalmologischen Verwendung werden die neuen Verbindungen mit Vorteil in einem üblichen Träger oder Puffer verwendet. Die Konzentrtion kann je nach der gewünschten Wirkung variiert werden und beträgt im allgemeinen etwa 2 bis 10 Gewichtsprozent an aktiven Bestandteilen.
Akute Toxizität
Die mittlere läthale Toxizitätsdosis der neuen Verbindungen wurde nach dem Verfahren von Litchfield und Mitarbeitern, J. Pharmacol. Exp. Ther. 96,39 (1949) ermittelt. In jedem Versuch wurden mindestens fünf Gruppen zu je 6 Mäusen für jede Dosierung verwendet und die LDso mit 95% Sicherheitsgrenzen ermittelt.
Meerschweinchen-Dünndarm-Test
Die periphere antimuscarine Aktivität wurde nach den Verfahren des Ansprechens auf cummulative Dosen nach Kuhnen-Clausen, Toxicol. App. Pharmacol. 23,443 (1972) bestimmt.
Oxotremorin-Antagonismus-Test
Dieser Text wurde nach Brinclecombe und Mitarbeitern, J. Pharm. Pharmacol. 23, z745-757 (1971) durchgeführt.
Die Prüfung der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen hat gezeigt, dass die mittlere läthale Dosis des Hydrochloridsalzes bei Mäusen nach subcutaner Injektion in Kochsalzlösung im Bereich von 75 mg bis 273 mg/kg Körpergewicht liegt. Die am stärksten toxischen Verbindungen sind jene, in welche R = Äthyl und die am wenigsten toxischen Verbindungen sind jene, in welchen R = Phenyl ist.
Die Verbindungen sind wirksam zu Verhinderung des Zit-teras, welches bei Mäusen durch Verabreichung von 200 Mikrogramm Oxotremorin pro Maus (intraperitoneal) erzeugt wurde. Die mittlere Dosierung für die Verbindung I, in welcher R = Äthyl ist, betrug 3 mg/kg bei subcutaner Injektion und derjenigen mit R = Phenyl ist die Dosis 0,6 mg/kg. Somit beträgt der therapeutische Index für diese besondere Wirkung 25 bis 86 für die letztgenannte Verbindung. Das äquipotente molare Verhältnis inbezug auf Atropin beträgt 10 bzw. 8. Verglichen mit Atropin ist die periphere anticholinergische Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen vernachlässigbar. Beispielsweise beträgt das äquipotente molare Verhältnis bei der Verhinderung von Kontraktionen des Meerschweinchen-Dünn-darmes:Atropin: 1 ; die Verbindung I mit R = Äthyl: 1300 und R = Phenyl: 1700. Somit ist die zentrale Wirksamkeit der neuen Verbindungen wesentlich ausgeprägter als ihre peripheren Wirkungen. Das Verhältnis von zentraler zu peripherer Aktivität für Atropin beträgt 1:35, während dieses Verhältnis für die neuen Verbindungen 3:1 beträgt gemäss
Inch und Mitarbeiter, J. Pharm. Pharmacol. 25,359 (197-3).
Unter anderen Wirkungen der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen kann die rasche Mydriase bei örtlicher Anwendung von Lösungen im Auge genannt werden. Bei-5 spielsweise ergibt die Anwendung einer 2%igen Lösung auf das Kaninchenauge einen Anfall (onset) von Mydriasis nach 8 bis 10 Minuten und diese Wirkung dauert während etwa 1 Stunde. Die Injektion bei Mäusen ergab eine leichte Hyperthermie (nicht über +0,8°C) und diese erreichte ein io Maximum nach 20 Minuten. Eine erhöhte psychomotorische Aktivität wurde bei Mäusen festgestellt, was sich durch die Schnelligkeit des Aufrichtens manifestierte. Eine Potenzierung der Wirkung von Nicotin wurde nach Anwendung auf das obere cervicale Ganglion der Katze festgestellt. Ein is Erstarren (fasciculation) der gestreiften Muskeln wurde nur durch sehr hohe Dosen, nahe der mittleren läthalen Dosis, hervorgerufen.
Die folgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung.
20
Beispiel 1
1,4-Äthano-6-oxo-7 -phenyl-perhydrochinolin-hydro-chlorid
Die Verbindung l,4-Äthano-6-oxo-7-phenyl-2s l,2,3,4,6,7,8,8a-octahydrochinolin wurde nach einer Modifikation der Methode von Oppenheimer und Bergmann, Syn-thesis 269 (1972) wie folgt hergestellt:
Zu einer aus 3 g Natriummetall in 100 ml absolutem Me-30 thanol zubereiteten Lösung wurden 45 g Methylbenzylketon zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde während 30 Minuten am Rückfluss erhitzt, auf 0°C gekühlt und mit 39 g 2-Me-thylen-3-chinuclidinon versetzt. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur während 48 Stunden gerührt, durch Zusatz 35 von 3 ml Essigsäure neutralisiert und die Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Man erhielt ein rohes Öl, welches mit Chloroform extrahiert wurde. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurden 52 g (eine Ausbeute von 60%) des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt aus 40 Aceton von 125,7°C erhalten. Die Behandlung mit Salzsäure ergab das entsprechende Hydrochloridsalz vom Schmelzpunkt über 300°C (Zersetzung).
Die Doppelbindung in der oben genannten Verbindung 45 wurde einer selektiven Reduktion unterworfen, indem 15 g der freien Base in 150 ml Äthanol gelöst und mit Wasserstoff bei 3 Atmosphären in Gegenwart von 0,5 g 10%igem Palladium auf Kohlenstoff in einer Parr-Aparatur reduziert wurden. Nach 48 Stunden wurde die Lösung abfiltriert und so verdampft. Der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert und wies einen Schmelzpunkt von 122,6°C auf. Die Behandlung mit gasförmigem Chlorwasserstoff in Aceton ergab das Hydrochlorid von l,4-Äthano-6-oxo-7-phenylperhydrochi-nolin in annähernd quantitativer Ausbeute, Schmelzpunkt 55 oberhalb 300°C (Zersetzung).
Beispiel 2
l,4-Äthano-6-oxo-7-äthyl-l,2,3,4,6,7,8,8a-octahydrochi-60 nolin-hydrochlorid
1,4-Äthano-6-oxo-7-äthylperhydrochinolin-hydrochlorid wurde hergestellt durch katalytische Hydrierung der Doppelbindung in 1,4-Äthano-6-oxo-7-äthyl-1,2,3,4,6,7,8,8a-octa-hydrochinolin nach einer Modifikation des Verfahrens von 6s Oppenheimer und Mitarbeitern (siehe Beispiel 1). Zu einer Lösung von 1 g Natriummetall in 100 ml Äthanol wurden 6,3 g Äthyl aceto acetat zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde während 30 Minuten am Rückfluss erhitzt, auf 0°C gekühlt
5
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und mit 5,5 g 2-Methylen-3-chinuclidinon versetzt. Die Lösung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, dann mit Essigsäure neutralisiert und die Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mit Toluol extrahiert, welches anschliessend entfernt wurde. Der Extrakt wurde mit 17 ml konzentrierter Salzsäure und 5 ml Wasser unter Rückfluss während 7 Stunden behandelt. Das Verdampfen des
Lösungsmittels und das Vermählen mit Äthanol führten zur Kristallisierung des Hydrochloridsalzes von l,4-Athano-6-oxo-7-äthyl-l,2,3,4,6,7,8,8a-octahydrochinolin, Schmelzpunkt über 300°C (Zersetzung). Die freie Base vom Schmelz-s punkt 63,5°C kann durch Dstillisation unter vermindertem Druck gereinigt werden, Siedepunkt 148°C/3 mm Hg. Ausbeute: 60%.
B
Claims (4)
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- 2. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel IB•Alk[IB]in welcher Alk einen Alkylrest darstellt und ihren physiologisch annehmbaren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Methylen-3-chinuclidinon mit einem alkylsubstitu-ierten Alkylacetoacetat in Gegenwart von Natriumalkoxid umsetzt, das derart erhaltene Zwischenprodukt mit einer Mineralsäure und Wasser behandelt, um 1,4-Äthano-6-oxo-7-alkyl-l,2,3,4,6,7,8,8a-octahydrochinolin zu erhalten, welch letzteres mit Wasserstoff in Gegenwart von katalytischen Mengen von Palladium auf Kohle reduziert wird.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IAzur Herstellung neuer Verbindungen der allgemeine Formel I.0[IA]in welcher R = Phenyl oder substituiertes Phenyl ist, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Methylen-3-chinuclidinon mit einer Verbindung der Formel CH3-CO-CH2-R in Gegenwart von Natriumalkoxid zu 1,4-Äthano-6-oxo-7-phenyl-(oder substituiertes Phenyl)-l,2,3,4,6,7,8,8a-octahydro-chinolin umsetzt, welch letzteres mit Wasserstoff in Gegenwart einer katalytischen Menge von Palladium auf Kohle reduziert wird, um das gewünschte Produkt zu ergeben.
- 3. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 hergestellten Verbindungen der Formel IA zur Herstellung der entsprechenden quaternären N-Alkyl- und N-Benzylderivate in Form ihrer Halogenide durch entsprechende Quaternisierung.
- 4. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 2 hergestellten Verbindungen der Formel IB zur Herstellung der entsprechenden quaternären N-Alkyl- und N-Benzylderivate in Form ihrer Halogenide durch entsprechende Quaternisierung.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |