CH635102A5 - Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der allgemeinen Formel I
in welcher R Alkyl, Aralkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Hete-roaryl bedeutet, sowie deren physiologisch annehmbaren Salzen.
Verbindungen der obigen Art umfassen das kondensierte Chinuclidin-Valerolactom-System, 6-oxa-l-azatricyclo-(4,2,2,02T)-dodecan-5-on, sowie Salze solcher Verbindungen.
Die Formel I umfasst auch die möglichen Stereo-Isomere und optisch aktiven Isomeren.
Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass man 2-Methylenchinuclidin-3-on mit einem R-substituierten Acylalkylester, in welchem Acyl den Säurerest einer ein- oder zweibasischen Säure ist, in Gegenwart von Natriumalkoxid umsetzt, unter Bildung des entsprechenden R-(3-Oxochinuclidin-2-yl)-methyl-alkylacylates, diese letztgenannte Verbindung mit Natriumborhydrid zum entsprechenden R-(3-Hydroxychinuclidin-2-yl)-methyl-alkyl-acylat reduziert und die erhaltene Verbindung mit einer konzentrierten Mineralsäure behandelt.
Die Bezeichnung «Alkyl» bezieht sich auf Gruppen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isopropyl, Isobutyl; Cycloalkyl bezeichnet Gruppen, wie z.B. Cyclopentyl, Cyclohexyl. Beispiele für Aryl- oder Heteroarylgruppen sind Phenyl oder Thienyl, die auch substituiert sein können, wie Chlorphenyl, Methoxyphenyl, Trifluormethylphenyl und Aminophenyl, oder N,N-Di-(niederalkyl)-aminophenyl.
Die vorliegende Erfindung umfasst ferner die Herstellung von Salzen der Verbindungen der Formel I, welche sich für die pharmazeutische oder veterinärmedizinische Anwendung eignen, sowie Salze, welche nützlich sind für die Reinigung und Kristallisation der neuen Verbindungen. Unter diesen Salzen befinden sich z.B. die Hydrochloride, Sulfate, Me-thansulfonate, sowie Salze mit organischen Säuren.
Die Verbindungen der Formel I können auf übliche Weise in entsprechende quaternäre Salze umgewandelt werden, z.B. N-Methyl-, N-Äthyl-, N-Benzylverbindungen, insbesondere in Form ihrer Jodide, Bromide oder Chloride.
Für die Herstellung der Verbindungen (I) vom Typ der 4-Alkyl-6-oxa-1 -azatricyclo-(6,2,2,02-7)-dodecan-5-one werden vorzugsweise zuerst monosubstituirte Ester von Malonsäure, wie Diäthylmenthylmalonat, Diäthyläthylma-lonat, Diäthylpropylmalonat, Diäthylisopropylmalonat, Diäthyl-n-butylmalonat, Diätylbenzylmalonat und dergleichen hergestellt. Für die Herstellung von 4-Aryl-6-oxa-l-azatricyclo-(6,2,2,02-7)-dodecan-5-on-Verbindungen werden bevorzugt ortho-, meta- und parasubstituierte Ester von Phe-nylessigsäure, wie z.B. Äthyl-p-methylphenylacetat, Äthyl-m-methoxyphenylacetat oder substituierte Phenylacetoni-trile, wie p-Chlorphenylacetonitril hergestellt.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbinungen sind wertvoll als aktive Bestandteile in pharmazeutischen Präparaten. Sie sind wertvoll als Heilmittel bei der Behandlung der Parkinson'sehen Krankheit; ferner sind sie wirksame allgemeine psychomotorische Stimulantien und als solche von besonderem Wert in geriatrischen Präparaten. Die Verbindungen können als Heilmittel gegen Reisekrankheit (antimotion sick-ness) verwendet werden; sie sind auch wertvoll in der Ophthalmologie als Mydriatica. Sie können ferner in Raucherentwöhnungsbehandlungen verwendet werden, wobei übertriebene Wirkungen des Tabaks induziert werden. Die Verbindungen sind auch wirksame Weckmittel und können als solche zusammen mit Barbituraten verwendet werden. Sie können ferner verwendet werden, um die einschläfernde Wirkung von Antihistaminica und ähnlichen Arzneimitteln entgegenzuwirken.
Sie sind ferner nützlich bei der Behandlung von Hyperki-nese bei Kindern, von Narcolepsie, von geistigen Depressionen organischer Herkunft und von Fettsucht.
Die Dosierung beträgt im allgemeinen etwa 10 mg bis etwa
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100 mg pro Tag für einen Erwachsenen. Die Verbindungen können in einem geeigneten Verdünner oder Träger durch Injektion verabreicht werden oder per os, in Form von Sup-positorien oder auf jede andere geeignete Weise, wie z.B. Infusionen, usw.
Die neuen Verbindungen sind von besonderem Wert,
wenn sie zusammen mit Antihistaminika verwendet werden, welche während der Tagesstunden zur Anwendung gelangen, da die erhaltenen Präparate keine einschläfernde Wirkung auf die derart behandelte Person ausüben.
Zur ophthalmologischen Verwendung werden die Verbindungen mit Vorteil in einem üblichen Träger oder Puffer eingesetzt. Die Konzentration kann je nach der gewünschten Wirkung variiert werden und beträgt im allgemeinen etwa 2 bis 10 Gewichtsprozent an aktiven Bestandteilen.
Akute Toxizität
Die mittlere läthale Toxizitätsdosis der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen wurde nach dem Verfahren von Litchfield und Mitarbeiter, J. Pharmacol. Exp. Ther. 96,39 (1949) ermittelt. In jedem Versuch wurden mindestens fünf Gruppen zu je sechs Mäusen für jede Dosierung verwendet und die LDs<> mit 95% Sicherheitsgrenzen ermittelt.
Meerschweinchen-Dünndarm-Test
Die periphere antimuscarine Aktivität wurde nach den Verfahren des Ansprechens auf cummulative Dosen nach Kuhnen-Clausen, Toxicol. App. Pharmacol. 23,443 (1972) bestimmt.
Oxotremorin-Antagonismus-Test
Dieser Test wurde nach Brinclecombe und Mitarbeitern, J. Pharm. Pharmacol. 23,745-757 (1971) durchgeführt.
Eine Prüfung der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen hat gezeigt, dass die mittlere letale Dosis des Hydrochloridsalzes bei Mäusen nach subcutaner Injektion in Kochsalzlösung im Bereich von 75 mg bis 273 mg/kg Körpergewicht liegt. Die am stärksten toxischen Verbindungen sind jene, in welchen R = Äthyl und die am wenigsten toxischen Verbindungen sind jene, in welchen R = Phenyl ist.
Die Verbindungen sind wirksam zur Verhinderung des Zit-terns, welches bei Mäusen durch Verabreichung von 200 Mikrogramm Oxotremorin pro Maus (intraperitoneal) erzeugt wurde. Die mittlere Dosierung für Verbindungen der Formel I, in welcher R = Äthyl ist, betrug 3 mg/kg bei subcutaner Injektion; diejenigen von Verbindungen mit R =
Phenyl beträgt 6 mg/kg. Somit beträgt der therapeutische Index für diese besondere Wirkung 25 bis 50. Das äquimolare Verhältnis in bezug auf Atropin beträgt 10. Verglichen mit Atropin ist die periphere anticholinergische Wirkung der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen vernachlässigbar. Beispielsweise beträgt das äquipotente molare Verhältnis bei der Verhinderung von Kontraktionen des Meer-schweinchen-Dünndarms: Atropin; Verbindung I mit R = Äthyl: 7200; Verbindung I mit R = Phenyl: 9000. Somit ist die zentrale Wirksamkeit der neuen Verbindungen wesentlich ausgeprägter als ihre peripheren Wirkungen. Das Verhältnis von zentraler zu peripherer Aktivität für Atropin beträgt 1 : 35, während dieses Verhältnis für die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen 3:1 beträgt gemäss Inch und Mitarbeiter, J. Pharm. Pharmacol. 25,259 (1973). _
Unter anderen Wirkungen der neuen Verbindungen kann die rasche Mydriase bei örtlicher Anwendung von Lösungen im Auge genannt werden. Beispielsweise ergibt die Anwendung einer 2%igen Lösung auf das Kaninchenauge einen Anfall von Mydriasis nach 8 bis 10 Minuten und diese Wirkung dauerte etwa 1 Stunde. Die Injektion bei Mäusen ergab eine leichte Hyperthermie (nicht über +0,8°C) und diese erreichte ein Maximum nach 20 Minuten. Eine erhöhte psychomotorische Aktivität wurde bei Mäusen festgestellt, was sich durch die Schnelligkeit des Aufrichtens manifestierte. Eine Potenzierung der Wirkung von Nicotin wurde nach Anwendung auf das obere cervicale Ganglion der Katze festgestellt. Eine Fascikulation der gestreiften Muskeln wurde nur durch sehr hohe Dosen, nahe der mittleren letalen Dosis, hervorgerufen.
Die Erfindung umfasst ebenso die Herstellung von Stereoisomeren und optischen Isomeren der oben definierten Verbindungen, welche Isomere als Folge der Asymetrie an den Kohlenstoffatomen in 2-, 4- und 7-Stellung auftreten.
Die folgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung.
Beispiel 1
Äthanolisches Natriumäthoxid, welches zuvor aus 2,9 g metallischem Natrium und 100 ml Äthanol zubereitet wurde, wurde zu 50 g Diäthyl-methylmalonat zugesetzt und das Gemisch während 30 Minuten am Rückfluss erhitzt und anschliessend auf 5°C gekühlt. Eine Lösung von 2-Methylen-chinuclidin-3-on, 39,4 g, in 50 ml Äthanol wurde sodann tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Nach 16 Stunden bei Zimmertemperatur wurde die erhaltene Lösung mit Essigsäure neutralisiert und anschliessend unter vermindertem Druck verdampft. 100 ml Wasser wurden sodann zugesetzt und das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die Verdampfung dieses Lösungsmittels ergab 72 g (81%) Diäthyl-(3-oxo-chinuclidin-2-yl)-methylmethylmalonat, Schmelzpunkt 58,4°C (aus Petroläther).
Eine Lösung von 72 g der erhaltenen Verbindung in 50 ml Äthanol wurde bei 5°C und unter Rühren mit einer Lösung von 3,55 g Natriumborhydrid in 600 ml Äthanol behandelt. Die Borhydridlösung wurde in kleinen Portionen im Laufe von 6 Stunden zugesetzt. Nach 20 Stunden wurde das Gemisch mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert und anschliessend unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in 200 ml Wasser aufgenommen und mit Chloroform extrahiert. Die Verdampfung dieses Lösungsmittels ergab einen sirupartigen Rückstand, 55 g, welcher aus Diäthyl-(3-hydroxychinuclidin-2-yl)-methyl-methylmalonat bestand; das Methiodidsalz, hergestellt mit Methyljodid in Aceton, wies einen Schmelzpunkt von 228,2°C auf.
54,8 g des obigen Produktes wurde mit 200 ml konzentrierter Salzsäure und 100 ml Wasser während 20 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die teilweise Verdampfung des Lösungsmittels und anschliessendes Abkühlen führte zur Kristallisierung von 2-(Trans-3-hydroxychinuclidin-2-yl)-methylpro-pionsäure-hydrochlorid, 8 g (18%), welches ein Nebenprodukt darstellt; Schmelzpunkt 268,8 bis 269,4°C. Die weitere Konzentrierung der Mutterlauge ergab beim Abkühlen die Kristallisierung des gewünschten 4-Methyl-6-oxa-l-azatri-cyclo-(6,2,2,02-7)-dodecan-5-on-hydrochlorides, 27,5 g (66%), Schmelzpunkt 267,2°C, unter Zersetzung.
Beispiel 2
49,2 Äthylphenylacetat wurden zu einer Lösung von Natriumäthoxid zugesetzt, welches zuvor aus 2,9 g metallischem Natrium und 100 ml Äthanol zubereitet worden war. Das Gemisch wurde auf 5°C gekühlt und anschliessend tropfenweise und unter Rühren mit einer Lösung von 39,4 g 2-Methylenchinuclidin-3-on in 50 ml Äthanol versetzt. Nach 16 Stunden bei Zimmertemperatur wurde die Lösung mit Essigsäure neutralisiert und anschliessend unter vermindertem Druck verdampft. 100 ml Wasser wurden zum Rückstand zugesetzt und das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die Verdampfung dieses Lösungsmittels ergab 54 g (60%) Äthyl-(3-oxochinuclidin-2-yl)-methyl-phenylacetat, Siede5
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punkt 195 bis 200°C bei 1 mm Hg; Schmelzpunkt des Meth-jodidsalzes, 194,7 bis 195,6°C.
22,4 g der vorstehenden Verbindung wurden in 100 ml Äthanol gelöst und die erhaltene Lösung bei 5°C mit einer Lösung von 1,2 g Natriumborhydrid in 200 ml Äthanol behandelt. Die Borhydridlösung wurde in kleinen Portionen im Laufe von 6 Stunden zugesetzt. Nach 20 Stunden wurde das Gemisch mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert und anschliessend unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in 200 ml Wasser aufgenommen und mit Chloroform extrahiert. Die Verdampfung dieses Lösungsmittels ergab 19,5 g (80%) Äthyl-(3-hydroxychinuclidin-2-yl)-methylphenylacetat, Schmelzpunkt 147,7 bis 148,2°C nach Umkristallisation aus Aceton.
16,9 g der vorstehenden Verbindung wurden in einem Gemisch von 100 ml konzentrierter Salzsäure und 40 ml Wasser während 20 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Verdampfung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck hinterlies einen glasartigen Rückstand, welcher in 50 ml Wasser wieder aufgelöst, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert wurde. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, welcher nach Vermählen mit Petroläther 2,7 g (18%) kristallines 4-Phenyl-6-oxa-1 -azatricyclo-(6,2,2,0-7)-dodecan-5-on vom Schmelzpunkt 162 bis 163°C ergab.
Auf ähnliche Weise wie in den obigen Beispielen beschrieben, können analoge Verbindungen hergestellt werden. Eine Anzahl derartig hergestellter Verbindungen sind in der folgenden Liste zusammengestellt:
Verbindung
FPoder KP
6-Oxa-1 -azatricyclo-(6,2,2,02-7)-dodecan-5-on 86,7°C io 4-Methyl-6-oxa-1 -azatricyclo-(6,2,2,017)-dode-
can-5-on 102°C
4-Aethyl-6-oxa-1 -azatricyclo-(6,2,2,02J)-dodecan-
5-on 65°C 4-Isopropyl-6-oxa-l-azatricyclo-(6,2,2,02-7)-dode-
15 can-5-on 130°C 4-n-Buty 1-6-oxa-1 -azatricyclo-(6,2,2,02-7)-dode-
can-5-on 77,4°C
4-Benzyl-6-oxa-1 -azatricyclo-(6,2,2,02-7)-dode- 282°C
can-5-on-hydrochlorid (Zersetzung) 20 4-p-Methylphenyl-6-oxa-1 -azatricyclo-
(6,2,2,02-7)-dodecan-5-on-hydrochlorid über 300°C 4-p-Chlorphenyl-6-oxa-1 -azatricyclo-
(6,2,2,02-7)-dodecan-5-on-hydrochlorid, FP über300°C 4-m-Methoxy phenyl-6-oxa-1 -azatricyclo-
2s (6,2,2,02-7)-dodecan-5-on, freie Base, FP 144,8°C
B
Claims (3)
- 635 102PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I:in welcher R Alkyl, Aralkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Hète-roaryl darstellt und ihren physiologisch annehmbaren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Methylen-chinuclidin-3-on mit einem R-substituierten Acylalkylester, in welchem Acyl den Säurerest einer ein- oder zweibasischen Säure ist, in Gegenwart von Natriumalkoxid umsetzt, unter Bildung des entsprechenden R-(3-Oxochinuclidin-2-yl)-methyl-alkylacylates, diese letztgenannte Verbindung mit Natriumborhydrid zum entsprechenden R-(3-Hydroxychinu-clidin-2-yI)-methyl-alkylacylat reduziert und die erhaltene Verbindung mit einer konzentrierten Mineralsäure behandeln.
- 2. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 4-Methyl-6-oxa-l-azatricyclo-(6,2,2,02J)-dodecan-5-on, 4-Phenyl-6-oxa-l-azatricyclo-(6,2,2,02'7)-dodecan-5-on, 4-Methyl-6-oxa-1 -azatricyclo-(6,2,2,02J)-dodecan-5-on, 4-Äthyl-6-oxa-l-tricyclo-(6,2,2,02-7)-dodecan-5-on, 4-Iso-propyl-6-oxa-1 -azatricyclo-(6,2,2,02-7)-dodecan-5-on, 4-n-Butyl-6-oxa-1 -azatricycIo-(6,2,2,02-7)-dodecan-5-on, 4-Benzyl-6-oxa-1 -azatricycIo-(6,2,2,02-7)-dodecan-5-on,4-p-Methylphenyl-6-oxa-1 -azatricyclo-(6,2,2,02-7)-dodecan-5-on, 4-p-Chlorphenyl-6-oxa-1 -azatricyclo-(6,2,2,02'7)-dodecan-5-on, 4-m-Methoxyphenyl-6-oxa-1 -azatricyclo-(6,2,2,027)-dodecan-5-on, und deren physiologisch annehmbaren Salzen.
- 3. Verwendung der nach Patentanspruch 1 hergestellten Verbindungen der Formel I zur Herstellung der entsprechenden quaternären N-Alkyl- und N-Benzylderivate in Form ihrer Halogenide.
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