SE435929B - Forfarande for framstellning av 6-oxa-1-azatricyklo (4.2.2.0?722,7)-dodekan-5-oner med terapeutisk verkan - Google Patents
Forfarande for framstellning av 6-oxa-1-azatricyklo (4.2.2.0?722,7)-dodekan-5-oner med terapeutisk verkanInfo
- Publication number
- SE435929B SE435929B SE8003351A SE8003351A SE435929B SE 435929 B SE435929 B SE 435929B SE 8003351 A SE8003351 A SE 8003351A SE 8003351 A SE8003351 A SE 8003351A SE 435929 B SE435929 B SE 435929B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- formula
- compound
- designates
- compounds
- given above
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- -1 isoalkyl Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims 1
- NHPWIWAGVOXDPU-UHFFFAOYSA-N 2-methylidene-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-one Chemical compound C1CC2CCN1C(=C)C2=O NHPWIWAGVOXDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 claims 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 claims 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 claims 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000003699 striated muscle Anatomy 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 4
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 4
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- 230000010344 pupil dilation Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- JLIDRDJNLAWIKT-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethyl-3h-benzo[e]indole Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=C(C)N3)C)C3=CC=C21 JLIDRDJNLAWIKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CRZQGDNQQAALAY-UHFFFAOYSA-N Me ester-Phenylacetic acid Natural products COC(=O)CC1=CC=CC=C1 CRZQGDNQQAALAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- DULCUDSUACXJJC-UHFFFAOYSA-N benzeneacetic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)CC1=CC=CC=C1 DULCUDSUACXJJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- DOXYUCZSYSEALW-UHFFFAOYSA-N dodecan-5-one Chemical compound CCCCCCCC(=O)CCCC DOXYUCZSYSEALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BTRGZBIXPLFVNK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-methylphenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=C(C)C=C1 BTRGZBIXPLFVNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAFMQNKVUFXGKZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3-oxo-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl)-2-phenylpropanoate Chemical compound C1CN2CCC1C(=O)C2CC(C(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 YAFMQNKVUFXGKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 201000003102 mental depression Diseases 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002637 mydriatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002911 mydriatic effect Effects 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000037047 psychomotor activity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/18—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
8003351 -7 2 där R och Bl har de ovan angivna betydelserna, varefter denna före- ning ringslutes genom behandling med en koncentrerad mineralsyra, varefter den erhållna lösningen med formeln I eventuellt omvandlas till ett fysiologiskt godtagbart salt därav.
Såsom exempel på utgångsmaterial med formeln III kan man ' nämna orto-, meta- och parasubstituerade estrar av fenylättiksyra, såsom etyl-p-metylfenylacetat och etyl-m~metoxifeny1acetat.
De nya föreningarna med formeln I samt fysiologiskt godtagba- ra salter därav kan användas såsom aktiva beståndsdelar i farmaceu- tiska kompositioner. Föreningarna kan användas för att lindra ytt- ringarna av Parkinsons's sjukdom. Föreningarna är vidare allmänt psykomotoriskt stimulerande, och de är därför av speciellt värde inom geriatrin. De nya föreningarna kan användas vid behandling av sjukdomar som ger nedsatt rörelseförmåga, och de kan användas inom oftalmolcgin såsom mydriatika. Föreningarna kan vidare användas vid rökavvänjning för att lindra eventuella.abstinenssymptom. De nya föreningarna är dessutom effektiva uppvakningsmedel, och de kan därför användas i kombination med barbiturater. Föreningarna kan vidare användas för att motverka den sömnighet, som framkallas av antihistamíner och liknande läkemedel.
De nya föreningarna kan också användas vid behandling av hy- perkinesi hos barn, vid behandling av narkolepsi, vid behandling av mentaldepression av organiskt ursprung och vid behandling av obesi- tas.
Den använda dosen av de nya föreningarna är för vuxna män- niskor vanligen mellan 10 och 100 mg/dygn. Administreringen kan t. ex. ske genom injicering, när föreningarna användes i form av kom- positioner innehållande lämpliga utspädningsmedel eller bärare.
Föreningarna kan också ges oralt eller i form av suppositorier.
Administreringen kan också ske på något annat vanligt sätt, såsom genom infusion etc.
De nya föreningarna med formeln I är av särskilt värde, när de användes i kombination med antihistaminer, vilka intages under dagtid, eftersom en dylik kombination icke gör den behandlade per- sonen sömnig.
När föreningarna användes för oftalmologiska ändamål, använ- des de lämpligen i en vanlig bärare eller buffert. Koncentrationen av den aktiva föreningen kan variera beroende på den önskade effek- ten, men koncentrationen av den aktiva föreningen är vanligen mel- lan 2 och 10 viktprocent. 8003351 -7 3 Uppfinningen innefattar även framställning av stereoisomerer och optiskt aktiva isomerer av de ovan definierade föreningarna. I de nya föreningarna med formeln I beror isomerin på de asymmetriska kolatomerna i 2-, H- och 7-ställningarna.
Uppfinningen illustreras genom följande exempel.
Exemgel 1. 49,2 g etylfenylacetat sattes till en natriumet- oxidlösning framställd av 2,9 g metalliskt natrium och 100 ml etanol.
Den erhållna blandningen kyldes till 500, varefter man droppvis och under omrörning tillsatte en lösning av 39,N g 3-metylenkinuklidin- 3-on i 50 ml etanol. Efter 16 timmar vid rumstemperatur neutralise- rades lösningen med ättiksyra, varefter den indunstades under för- minskat tryck. 100 ml vatten sattes till återstoden, och den er- hållna blandningen extraherades med kloroform. Efter avdunstning av kloroformen erhölls 5U g (60%) etyl-(3-oxokinuklidin-2-yl)metyl- fenylacetat, som hade en kokpunkt av 195-20000 vid 1 mm Hg. Före- ningens metyijbdidsait smälte vid 19h,7-195,6°c. 22,U g av den ovan erhållna föreningen löstes i 100 ml eta- nol, och den resulterande lösningen behandlades vid 500 med en lös- ning av 1,2 g natriumborhydrid i 200 ml etanol. Borhydridlösningen tillsattes i små portioner under en tid av 6 timmar. Efter 20 tim- mar neutraliserades blandningen med koncentrerad saltsyra, varefter den indunstades under förminskat tryck. Aterstoden upptogs i 200 ml vatten och extraherades med kloroform. Efter avdunstning av kloro- formen erhölls 19,5 g (80%) etyl-(3-hydroxikinuklidin-2-yl)metylfe- nylacetat, som efter omkristallisering i aceton hade en smältpunkt av 1l47,7-1148,2°o.
En blandning av 16,9 g av den ovan erhållna föreningen, 100 ml koncentrerad saltsyra och 30 ml vatten kokades under återflöde i 20 timmar. Efter avdunstning av lösningsmedlet under förminskat tryck erhölls en glasaktig återstod, vilken löstes i 50 ml vatten.
Den erhållna lösningenrmmtraüsenfiæs med natriumbikarbonat och extra- herades med kloroform. Efter avdunstning av detta lösningsmedel er- hölls en återstod, vilken revs med petroleumeter. Härvid erhölls 2,7 g (18%) kristallin Ä-fenyl-6-oxa-1-azatricyklo(ü.2.2.02'7)do- dekan-5-on med en smältpunkt av 162-163°C.
Exempel 2-H. På samma sätt som i exempel 1 framställdes de nedan angivna föreningarna.
U-p-metylfenyl-6-oxa-1-azatricyklo(H.2.2.02*7)- dodekan-5-on-hydroklorid; Smältpunkt ÖVGP 300005 U-p-klorfenyl-6-oxa:1-azatricyklo(§¿§¿2.02'7)-, aoosss1-7 g 4 dodekan-5-on-hydroklorid; smältpunkt över 300°C; M-m-metoxifenyl-6-oxa-1-azatricyklo- (Ü»2-2-02”7)d0dekan-5-OH; smältpunkt 1üU,8°C.
De nya föreningarnas akuta giftighet har bestämts enligt den metod, som har beskrivits av Litchfield et al., J. Pharmacol. Exp.
Ther. gå, 59 (19U9). I varje försök har man använt minst fem grup- per om vardera 6 möss för varje dos, och värdet LD50 har bestämts med ett konfidensintervall av É 95%. Vidsumnman administrering till möss av saltlösningar av hydroklorider av de nya föreningarna har man erhållit LD50-värden mellan 75 och 275 mg/kg kroppsvikt.
Vid försök med ileum från marsvin har de nya föreningarnas perifera antimuskarin-aktivitet bestämts enligt den metod med ku- mulativa doser, som har beskrivits av Kuhnen-Klausen, Toxicol. App.
Pharmacol. gå, UÄ3 (1972).
Föreningarnas antagonismverkan gentemot oxotremorin har be- stäms enligt den metod. som har beskrivits av Brinclecombe et al., J. Pharm. Pharmacol. gå, 7Ä5-757 (1971).
De nya föreningarna kan förhindra darrningar framkallade hos möss genom intraperitoneal administrering av 200 pg oxotremorin per mus. Den verksamma dosen ED50 är vid subkutan administrering 6 mg/kg för den förening I, där R betecknar fenyl. Det terapeutiska indexet är i detta fall mellan 25 och 50. Det ekvipotenta molförhållandet i förhållande till atropin är 10:8. I jämförelse med atropin är den perifera anti-kolinergiska verkan av de nya föreningarna med formeln I försumbar. Vid förhindrande av kontraktionen av ileum från mar- svin erhålles följande ekvipotenta molförhâllande: Atropin 1; före- ningen I, där R betecknar fenyl, 9000. De nya föreningarnas centra- la verkan är sålunda mycket mera utpräglad än deras perifera verkan.
Förhållandet mellan den centrala och den perifera verkan är för atropin 1:35, medan detta förhållande är 3:1 för de nya föreningarna med formeln I; bestämt enligt Inch et al., J. Pharm. Pharmacol. gå, 359 (1973)- Bland de andra verkningarna av de nya föreningarna kan man nämna en snabb pupillutvidgning vid lokalt anbringande av lösningar på ögat. När t.ex. en 2%-ig lösning anbringas på ett kaninöga er- hålles en begynnande pupillutvidgning efter 8-10 minuter, och verkan varar under ca 1 timme. När de nya föreningarna injiceras till möss, åstadkommer de en svag temperaturökning (icke överstigande 40,800), och temperaturökningen når ett maximum efter 20 minuter. Man har vidare iakttagit en ökad psykomotorisk aktivitet efter administrering
Claims (2)
1. 8003351-7 5 till möss. En förstärkning av verkan av nikotin har påvisats efter anbringande av de nya föreningarna på övre halsganglíon hos katter. Bildning av muskelbuntar av tvärstrimmiga muskler framkallas endast genom administrering av mycket höga doser, nära den letala dosen. Patentkrav Förfarande för framställning av heterocykliska föreningar med den allmänna formeln (I) där R betecknar fenyl, metylfenyl, metoxifenyl eller klorfenyl, samt fysiologiskt godtagbara salter därav, k ä n n e t e c k n a t av att 2-metylenkinuklidin-3-on med formeln 0 (II) \\ N CH2 omsättes med ett alkylarylacetat med formeln R - GHz - coonl (III) där R har den ovan angivna betydelsen och R1 betecknar en alkylgrupp, i närvaro av en natriumalkoxid till bildning av en förening med formeln //,O (IV) N CH2 - ïfl - COOR1 R där R och R1 har de ovan angivna betydelserna, varefter denna före- ning reduceras med natriumborhydrid till motsvarande hydroxiförening cmed formeln OH 4 \cH N
2. - ïfl - COORI R oaoosss1-v ~ 6 där R och R1 har de ovan angivna betydelserna, varefter denna före- ning ringslutes genom behandling med en koncentrerad míneralsyra, varefter den erhållna föreningen med formeln I eventuellt omvandlas till ett fysiologiskt godtagbart salt därav.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IL48453A IL48453A (en) | 1975-11-11 | 1975-11-11 | Substituted 6-oxa-1-azatricyclo-(6.2.2.0 )dodecan-5-ones and 1,4-ethano-5-oxo octa (or decahydro)quinoline,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8003351L SE8003351L (sv) | 1980-05-05 |
| SE435929B true SE435929B (sv) | 1984-10-29 |
Family
ID=11048546
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8003351A SE435929B (sv) | 1975-11-11 | 1980-05-05 | Forfarande for framstellning av 6-oxa-1-azatricyklo (4.2.2.0?722,7)-dodekan-5-oner med terapeutisk verkan |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4083985A (sv) |
| JP (2) | JPS6045198B2 (sv) |
| AR (1) | AR213184A1 (sv) |
| AT (1) | AT355035B (sv) |
| AU (1) | AU511347B2 (sv) |
| BE (1) | BE848227A (sv) |
| CA (1) | CA1078385A (sv) |
| CH (2) | CH635102A5 (sv) |
| DE (1) | DE2650876A1 (sv) |
| DK (1) | DK507376A (sv) |
| ES (1) | ES453162A1 (sv) |
| FI (1) | FI60013C (sv) |
| FR (1) | FR2331339A1 (sv) |
| GB (1) | GB1571511A (sv) |
| IL (1) | IL48453A (sv) |
| IN (1) | IN145202B (sv) |
| MX (1) | MX4767E (sv) |
| NL (1) | NL7612427A (sv) |
| NO (1) | NO144927C (sv) |
| NZ (1) | NZ182556A (sv) |
| SE (1) | SE435929B (sv) |
| ZA (1) | ZA766663B (sv) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4183938A (en) * | 1975-11-11 | 1980-01-15 | The Purdue Frederick Company | 1,8-Ethano-5-oxo-octa- and -decahydroquinolines and mydriatic compositions thereof |
| US4855290A (en) | 1985-05-10 | 1989-08-08 | State Of Israel, Represented By Prime Minister's Office, Israel Institute For Biological Research | Derivatives of quinuclidine |
| US4876260A (en) * | 1987-10-28 | 1989-10-24 | State Of Israel, Israel Institute Of Biological Research | Oxathiolanes |
| JPH0523864Y2 (sv) * | 1989-09-05 | 1993-06-17 | ||
| US5407938A (en) * | 1990-04-10 | 1995-04-18 | Israel Institute For Biological Research | Certain 1-methyl-piperidine-4-spiro-4'-(1'-3'-oxazolines) and corresponding -(1',3' thiazolines) |
| US5852029A (en) * | 1990-04-10 | 1998-12-22 | Israel Institute For Biological Research | Aza spiro compounds acting on the cholinergic system with muscarinic agonist activity |
| JPH0518551U (ja) * | 1991-08-28 | 1993-03-09 | 亀吉 立花 | ぶら下がり健康器 |
| US5521193A (en) * | 1992-06-24 | 1996-05-28 | G. D. Searle & Co. | Benzimidazole compounds |
| US5280028A (en) * | 1992-06-24 | 1994-01-18 | G. D. Searle & Co. | Benzimidazole compounds |
| US5534521A (en) * | 1993-06-23 | 1996-07-09 | G. D. Searle & Co. | Benzimidazole compounds |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3857837A (en) * | 1968-07-02 | 1974-12-31 | Hoffmann La Roche | Processes and intermediated for quinine, quinidine, isomers and derivatives thereof |
-
1975
- 1975-11-11 IL IL48453A patent/IL48453A/xx unknown
-
1976
- 1976-02-06 US US05/655,650 patent/US4083985A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-10-28 AR AR265267A patent/AR213184A1/es active
- 1976-11-03 FI FI763152A patent/FI60013C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-11-06 DE DE19762650876 patent/DE2650876A1/de not_active Ceased
- 1976-11-08 NZ NZ182556A patent/NZ182556A/xx unknown
- 1976-11-08 ZA ZA766663A patent/ZA766663B/xx unknown
- 1976-11-09 NL NL7612427A patent/NL7612427A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-11-10 GB GB46748/76A patent/GB1571511A/en not_active Expired
- 1976-11-10 FR FR7634034A patent/FR2331339A1/fr active Granted
- 1976-11-10 CH CH1417776A patent/CH635102A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-11-10 IN IN2028/CAL/1976A patent/IN145202B/en unknown
- 1976-11-10 DK DK507376A patent/DK507376A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-11-10 BE BE172272A patent/BE848227A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-10 CA CA265,344A patent/CA1078385A/en not_active Expired
- 1976-11-10 NO NO763820A patent/NO144927C/no unknown
- 1976-11-10 ES ES453162A patent/ES453162A1/es not_active Expired
- 1976-11-11 JP JP51136167A patent/JPS6045198B2/ja not_active Expired
- 1976-11-11 MX MX765119U patent/MX4767E/es unknown
- 1976-11-11 AU AU19552/76A patent/AU511347B2/en not_active Expired
- 1976-11-11 AT AT839476A patent/AT355035B/de not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-05-05 SE SE8003351A patent/SE435929B/sv not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-04-30 CH CH267282A patent/CH640234A5/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-08-10 JP JP59166668A patent/JPS6043348B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2331339B1 (sv) | 1980-04-04 |
| ES453162A1 (es) | 1977-11-01 |
| ZA766663B (en) | 1977-10-26 |
| AU1955276A (en) | 1978-05-18 |
| CH640234A5 (de) | 1983-12-30 |
| FR2331339A1 (fr) | 1977-06-10 |
| IL48453A0 (en) | 1976-01-30 |
| NZ182556A (en) | 1979-10-25 |
| DK507376A (da) | 1977-05-12 |
| ATA839476A (de) | 1979-07-15 |
| JPS6043348B2 (ja) | 1985-09-27 |
| CH635102A5 (de) | 1983-03-15 |
| JPS5283396A (en) | 1977-07-12 |
| NO144927C (no) | 1981-12-09 |
| BE848227A (fr) | 1977-03-01 |
| NO144927B (no) | 1981-08-31 |
| IL48453A (en) | 1980-06-30 |
| GB1571511A (en) | 1980-07-16 |
| AU511347B2 (en) | 1980-08-14 |
| CA1078385A (en) | 1980-05-27 |
| FI60013C (fi) | 1981-11-10 |
| JPS60120876A (ja) | 1985-06-28 |
| US4083985A (en) | 1978-04-11 |
| MX4767E (es) | 1982-09-08 |
| NL7612427A (nl) | 1977-05-13 |
| AT355035B (de) | 1980-02-11 |
| NO763820L (sv) | 1977-05-12 |
| FI60013B (fi) | 1981-07-31 |
| JPS6045198B2 (ja) | 1985-10-08 |
| FI763152A (sv) | 1977-05-12 |
| AR213184A1 (es) | 1978-12-29 |
| DE2650876A1 (de) | 1977-05-18 |
| SE8003351L (sv) | 1980-05-05 |
| IN145202B (sv) | 1978-09-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3485847A (en) | 4-aryl-1,4-dihydropyridines | |
| DK157678B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af amider af hydroxyfenylalkylaminoaetanoler eller terapeutisk acceptable salte deraf samt acetofenonderivat til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden | |
| US4147780A (en) | α-Amino-phosphonous acids for inhibiting bacteria and yeast | |
| SE435929B (sv) | Forfarande for framstellning av 6-oxa-1-azatricyklo (4.2.2.0?722,7)-dodekan-5-oner med terapeutisk verkan | |
| DE3779825T2 (de) | Derivate von benzhydryloxyaethylpiperazinen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. | |
| SU1602862A1 (ru) | Производные оксадиазолилалкилпурина, про вл ющие противокашлевую активность | |
| US3974158A (en) | 2-(Substituted anilino)methylmorpholines | |
| AU668863B2 (en) | Arylmorpholine, preparation and use | |
| EP0089028B1 (de) | Neue Theophyllin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| US3256289A (en) | Carbocyclic substituted piperidyl dioxanes | |
| NO146225B (no) | Apparat for uttrekking av kjoett fra smaa skalldyr. | |
| US4034113A (en) | Treatment of senile geriatric patients to restore performance | |
| JPS5980657A (ja) | ３−フエノキシ−１−アゼチジンカルボキサミド、その製造方法及びそれからなる鎮痙剤 | |
| US3557127A (en) | Substituted cyclohexenes,derivatives thereof and processes for obtaining same | |
| NO150734B (no) | Fremgangsmaate ved produksjon av olje eller gass gjennom en broenn som strekker seg gjennom en olje- eller gassholdig formasjon | |
| DK149753B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af morfinderivater | |
| JPS6368564A (ja) | ベンズヒドリルオキシエチルピペリジン誘導体、該誘導体の製造方法および該誘導体を含有する薬剤組成物 | |
| EP0506903A1 (en) | 4-acetoxy-piperidine derivatives, process for their preparation and use as a muscarinic m3-receptor antagonist | |
| US3271248A (en) | Pharmaceutical compositions containing amine mercapto-succinates | |
| Manske | Lobinaline, an alkaloid from Lobelia cardinalis L. | |
| EP0047990B1 (en) | Hydrouracil compounds | |
| CA2058258A1 (en) | Substituted benzene derivatives for use in the treatment of glaucoma | |
| JPS5935387B2 (ja) | ３−アミノ−２−ヒドロキシプロパンのジ−置換フエノ−ルエ−テル類、その製法ならびに医薬用途 | |
| US4226996A (en) | Novel heterocyclic compounds and pharmaceutical composition containing them | |
| US2774787A (en) | Polyhydrophthalamic acid visceral smooth muscle relaxants |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8003351-7 Effective date: 19880322 Format of ref document f/p: F |