SE435929B - Forfarande for framstellning av 6-oxa-1-azatricyklo (4.2.2.0?722,7)-dodekan-5-oner med terapeutisk verkan - Google Patents

Forfarande for framstellning av 6-oxa-1-azatricyklo (4.2.2.0?722,7)-dodekan-5-oner med terapeutisk verkan

Info

Publication number
SE435929B
SE435929B SE8003351A SE8003351A SE435929B SE 435929 B SE435929 B SE 435929B SE 8003351 A SE8003351 A SE 8003351A SE 8003351 A SE8003351 A SE 8003351A SE 435929 B SE435929 B SE 435929B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
formula
compound
designates
compounds
given above
Prior art date
Application number
SE8003351A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8003351L (sv
Inventor
S Cohen
A Fisher
Original Assignee
Mundipharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mundipharma Ag filed Critical Mundipharma Ag
Publication of SE8003351L publication Critical patent/SE8003351L/sv
Publication of SE435929B publication Critical patent/SE435929B/sv

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/18Bridged systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12Antidiarrhoeals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04Anorexiants; Antiobesity agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

8003351 -7 2 där R och Bl har de ovan angivna betydelserna, varefter denna före- ning ringslutes genom behandling med en koncentrerad mineralsyra, varefter den erhållna lösningen med formeln I eventuellt omvandlas till ett fysiologiskt godtagbart salt därav.
Såsom exempel på utgångsmaterial med formeln III kan man ' nämna orto-, meta- och parasubstituerade estrar av fenylättiksyra, såsom etyl-p-metylfenylacetat och etyl-m~metoxifeny1acetat.
De nya föreningarna med formeln I samt fysiologiskt godtagba- ra salter därav kan användas såsom aktiva beståndsdelar i farmaceu- tiska kompositioner. Föreningarna kan användas för att lindra ytt- ringarna av Parkinsons's sjukdom. Föreningarna är vidare allmänt psykomotoriskt stimulerande, och de är därför av speciellt värde inom geriatrin. De nya föreningarna kan användas vid behandling av sjukdomar som ger nedsatt rörelseförmåga, och de kan användas inom oftalmolcgin såsom mydriatika. Föreningarna kan vidare användas vid rökavvänjning för att lindra eventuella.abstinenssymptom. De nya föreningarna är dessutom effektiva uppvakningsmedel, och de kan därför användas i kombination med barbiturater. Föreningarna kan vidare användas för att motverka den sömnighet, som framkallas av antihistamíner och liknande läkemedel.
De nya föreningarna kan också användas vid behandling av hy- perkinesi hos barn, vid behandling av narkolepsi, vid behandling av mentaldepression av organiskt ursprung och vid behandling av obesi- tas.
Den använda dosen av de nya föreningarna är för vuxna män- niskor vanligen mellan 10 och 100 mg/dygn. Administreringen kan t. ex. ske genom injicering, när föreningarna användes i form av kom- positioner innehållande lämpliga utspädningsmedel eller bärare.
Föreningarna kan också ges oralt eller i form av suppositorier.
Administreringen kan också ske på något annat vanligt sätt, såsom genom infusion etc.
De nya föreningarna med formeln I är av särskilt värde, när de användes i kombination med antihistaminer, vilka intages under dagtid, eftersom en dylik kombination icke gör den behandlade per- sonen sömnig.
När föreningarna användes för oftalmologiska ändamål, använ- des de lämpligen i en vanlig bärare eller buffert. Koncentrationen av den aktiva föreningen kan variera beroende på den önskade effek- ten, men koncentrationen av den aktiva föreningen är vanligen mel- lan 2 och 10 viktprocent. 8003351 -7 3 Uppfinningen innefattar även framställning av stereoisomerer och optiskt aktiva isomerer av de ovan definierade föreningarna. I de nya föreningarna med formeln I beror isomerin på de asymmetriska kolatomerna i 2-, H- och 7-ställningarna.
Uppfinningen illustreras genom följande exempel.
Exemgel 1. 49,2 g etylfenylacetat sattes till en natriumet- oxidlösning framställd av 2,9 g metalliskt natrium och 100 ml etanol.
Den erhållna blandningen kyldes till 500, varefter man droppvis och under omrörning tillsatte en lösning av 39,N g 3-metylenkinuklidin- 3-on i 50 ml etanol. Efter 16 timmar vid rumstemperatur neutralise- rades lösningen med ättiksyra, varefter den indunstades under för- minskat tryck. 100 ml vatten sattes till återstoden, och den er- hållna blandningen extraherades med kloroform. Efter avdunstning av kloroformen erhölls 5U g (60%) etyl-(3-oxokinuklidin-2-yl)metyl- fenylacetat, som hade en kokpunkt av 195-20000 vid 1 mm Hg. Före- ningens metyijbdidsait smälte vid 19h,7-195,6°c. 22,U g av den ovan erhållna föreningen löstes i 100 ml eta- nol, och den resulterande lösningen behandlades vid 500 med en lös- ning av 1,2 g natriumborhydrid i 200 ml etanol. Borhydridlösningen tillsattes i små portioner under en tid av 6 timmar. Efter 20 tim- mar neutraliserades blandningen med koncentrerad saltsyra, varefter den indunstades under förminskat tryck. Aterstoden upptogs i 200 ml vatten och extraherades med kloroform. Efter avdunstning av kloro- formen erhölls 19,5 g (80%) etyl-(3-hydroxikinuklidin-2-yl)metylfe- nylacetat, som efter omkristallisering i aceton hade en smältpunkt av 1l47,7-1148,2°o.
En blandning av 16,9 g av den ovan erhållna föreningen, 100 ml koncentrerad saltsyra och 30 ml vatten kokades under återflöde i 20 timmar. Efter avdunstning av lösningsmedlet under förminskat tryck erhölls en glasaktig återstod, vilken löstes i 50 ml vatten.
Den erhållna lösningenrmmtraüsenfiæs med natriumbikarbonat och extra- herades med kloroform. Efter avdunstning av detta lösningsmedel er- hölls en återstod, vilken revs med petroleumeter. Härvid erhölls 2,7 g (18%) kristallin Ä-fenyl-6-oxa-1-azatricyklo(ü.2.2.02'7)do- dekan-5-on med en smältpunkt av 162-163°C.
Exempel 2-H. På samma sätt som i exempel 1 framställdes de nedan angivna föreningarna.
U-p-metylfenyl-6-oxa-1-azatricyklo(H.2.2.02*7)- dodekan-5-on-hydroklorid; Smältpunkt ÖVGP 300005 U-p-klorfenyl-6-oxa:1-azatricyklo(§¿§¿2.02'7)-, aoosss1-7 g 4 dodekan-5-on-hydroklorid; smältpunkt över 300°C; M-m-metoxifenyl-6-oxa-1-azatricyklo- (Ü»2-2-02”7)d0dekan-5-OH; smältpunkt 1üU,8°C.
De nya föreningarnas akuta giftighet har bestämts enligt den metod, som har beskrivits av Litchfield et al., J. Pharmacol. Exp.
Ther. gå, 59 (19U9). I varje försök har man använt minst fem grup- per om vardera 6 möss för varje dos, och värdet LD50 har bestämts med ett konfidensintervall av É 95%. Vidsumnman administrering till möss av saltlösningar av hydroklorider av de nya föreningarna har man erhållit LD50-värden mellan 75 och 275 mg/kg kroppsvikt.
Vid försök med ileum från marsvin har de nya föreningarnas perifera antimuskarin-aktivitet bestämts enligt den metod med ku- mulativa doser, som har beskrivits av Kuhnen-Klausen, Toxicol. App.
Pharmacol. gå, UÄ3 (1972).
Föreningarnas antagonismverkan gentemot oxotremorin har be- stäms enligt den metod. som har beskrivits av Brinclecombe et al., J. Pharm. Pharmacol. gå, 7Ä5-757 (1971).
De nya föreningarna kan förhindra darrningar framkallade hos möss genom intraperitoneal administrering av 200 pg oxotremorin per mus. Den verksamma dosen ED50 är vid subkutan administrering 6 mg/kg för den förening I, där R betecknar fenyl. Det terapeutiska indexet är i detta fall mellan 25 och 50. Det ekvipotenta molförhållandet i förhållande till atropin är 10:8. I jämförelse med atropin är den perifera anti-kolinergiska verkan av de nya föreningarna med formeln I försumbar. Vid förhindrande av kontraktionen av ileum från mar- svin erhålles följande ekvipotenta molförhâllande: Atropin 1; före- ningen I, där R betecknar fenyl, 9000. De nya föreningarnas centra- la verkan är sålunda mycket mera utpräglad än deras perifera verkan.
Förhållandet mellan den centrala och den perifera verkan är för atropin 1:35, medan detta förhållande är 3:1 för de nya föreningarna med formeln I; bestämt enligt Inch et al., J. Pharm. Pharmacol. gå, 359 (1973)- Bland de andra verkningarna av de nya föreningarna kan man nämna en snabb pupillutvidgning vid lokalt anbringande av lösningar på ögat. När t.ex. en 2%-ig lösning anbringas på ett kaninöga er- hålles en begynnande pupillutvidgning efter 8-10 minuter, och verkan varar under ca 1 timme. När de nya föreningarna injiceras till möss, åstadkommer de en svag temperaturökning (icke överstigande 40,800), och temperaturökningen når ett maximum efter 20 minuter. Man har vidare iakttagit en ökad psykomotorisk aktivitet efter administrering

Claims (2)

1. 8003351-7 5 till möss. En förstärkning av verkan av nikotin har påvisats efter anbringande av de nya föreningarna på övre halsganglíon hos katter. Bildning av muskelbuntar av tvärstrimmiga muskler framkallas endast genom administrering av mycket höga doser, nära den letala dosen. Patentkrav Förfarande för framställning av heterocykliska föreningar med den allmänna formeln (I) där R betecknar fenyl, metylfenyl, metoxifenyl eller klorfenyl, samt fysiologiskt godtagbara salter därav, k ä n n e t e c k n a t av att 2-metylenkinuklidin-3-on med formeln 0 (II) \\ N CH2 omsättes med ett alkylarylacetat med formeln R - GHz - coonl (III) där R har den ovan angivna betydelsen och R1 betecknar en alkylgrupp, i närvaro av en natriumalkoxid till bildning av en förening med formeln //,O (IV) N CH2 - ïfl - COOR1 R där R och R1 har de ovan angivna betydelserna, varefter denna före- ning reduceras med natriumborhydrid till motsvarande hydroxiförening cmed formeln OH 4 \cH N
2. - ïfl - COORI R oaoosss1-v ~ 6 där R och R1 har de ovan angivna betydelserna, varefter denna före- ning ringslutes genom behandling med en koncentrerad míneralsyra, varefter den erhållna föreningen med formeln I eventuellt omvandlas till ett fysiologiskt godtagbart salt därav.
SE8003351A 1975-11-11 1980-05-05 Forfarande for framstellning av 6-oxa-1-azatricyklo (4.2.2.0?722,7)-dodekan-5-oner med terapeutisk verkan SE435929B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IL48453A IL48453A (en) 1975-11-11 1975-11-11 Substituted 6-oxa-1-azatricyclo-(6.2.2.0 )dodecan-5-ones and 1,4-ethano-5-oxo octa (or decahydro)quinoline,their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8003351L SE8003351L (sv) 1980-05-05
SE435929B true SE435929B (sv) 1984-10-29

Family

ID=11048546

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8003351A SE435929B (sv) 1975-11-11 1980-05-05 Forfarande for framstellning av 6-oxa-1-azatricyklo (4.2.2.0?722,7)-dodekan-5-oner med terapeutisk verkan

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4083985A (sv)
JP (2) JPS6045198B2 (sv)
AR (1) AR213184A1 (sv)
AT (1) AT355035B (sv)
AU (1) AU511347B2 (sv)
BE (1) BE848227A (sv)
CA (1) CA1078385A (sv)
CH (2) CH635102A5 (sv)
DE (1) DE2650876A1 (sv)
DK (1) DK507376A (sv)
ES (1) ES453162A1 (sv)
FI (1) FI60013C (sv)
FR (1) FR2331339A1 (sv)
GB (1) GB1571511A (sv)
IL (1) IL48453A (sv)
IN (1) IN145202B (sv)
MX (1) MX4767E (sv)
NL (1) NL7612427A (sv)
NO (1) NO144927C (sv)
NZ (1) NZ182556A (sv)
SE (1) SE435929B (sv)
ZA (1) ZA766663B (sv)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4183938A (en) * 1975-11-11 1980-01-15 The Purdue Frederick Company 1,8-Ethano-5-oxo-octa- and -decahydroquinolines and mydriatic compositions thereof
US4855290A (en) 1985-05-10 1989-08-08 State Of Israel, Represented By Prime Minister's Office, Israel Institute For Biological Research Derivatives of quinuclidine
US4876260A (en) * 1987-10-28 1989-10-24 State Of Israel, Israel Institute Of Biological Research Oxathiolanes
JPH0523864Y2 (sv) * 1989-09-05 1993-06-17
US5407938A (en) * 1990-04-10 1995-04-18 Israel Institute For Biological Research Certain 1-methyl-piperidine-4-spiro-4'-(1'-3'-oxazolines) and corresponding -(1',3' thiazolines)
US5852029A (en) * 1990-04-10 1998-12-22 Israel Institute For Biological Research Aza spiro compounds acting on the cholinergic system with muscarinic agonist activity
JPH0518551U (ja) * 1991-08-28 1993-03-09 亀吉 立花 ぶら下がり健康器
US5521193A (en) * 1992-06-24 1996-05-28 G. D. Searle & Co. Benzimidazole compounds
US5280028A (en) * 1992-06-24 1994-01-18 G. D. Searle & Co. Benzimidazole compounds
US5534521A (en) * 1993-06-23 1996-07-09 G. D. Searle & Co. Benzimidazole compounds

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3857837A (en) * 1968-07-02 1974-12-31 Hoffmann La Roche Processes and intermediated for quinine, quinidine, isomers and derivatives thereof

Also Published As

Publication number Publication date
FR2331339B1 (sv) 1980-04-04
ES453162A1 (es) 1977-11-01
ZA766663B (en) 1977-10-26
AU1955276A (en) 1978-05-18
CH640234A5 (de) 1983-12-30
FR2331339A1 (fr) 1977-06-10
IL48453A0 (en) 1976-01-30
NZ182556A (en) 1979-10-25
DK507376A (da) 1977-05-12
ATA839476A (de) 1979-07-15
JPS6043348B2 (ja) 1985-09-27
CH635102A5 (de) 1983-03-15
JPS5283396A (en) 1977-07-12
NO144927C (no) 1981-12-09
BE848227A (fr) 1977-03-01
NO144927B (no) 1981-08-31
IL48453A (en) 1980-06-30
GB1571511A (en) 1980-07-16
AU511347B2 (en) 1980-08-14
CA1078385A (en) 1980-05-27
FI60013C (fi) 1981-11-10
JPS60120876A (ja) 1985-06-28
US4083985A (en) 1978-04-11
MX4767E (es) 1982-09-08
NL7612427A (nl) 1977-05-13
AT355035B (de) 1980-02-11
NO763820L (sv) 1977-05-12
FI60013B (fi) 1981-07-31
JPS6045198B2 (ja) 1985-10-08
FI763152A (sv) 1977-05-12
AR213184A1 (es) 1978-12-29
DE2650876A1 (de) 1977-05-18
SE8003351L (sv) 1980-05-05
IN145202B (sv) 1978-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3485847A (en) 4-aryl-1,4-dihydropyridines
DK157678B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af amider af hydroxyfenylalkylaminoaetanoler eller terapeutisk acceptable salte deraf samt acetofenonderivat til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
US4147780A (en) α-Amino-phosphonous acids for inhibiting bacteria and yeast
SE435929B (sv) Forfarande for framstellning av 6-oxa-1-azatricyklo (4.2.2.0?722,7)-dodekan-5-oner med terapeutisk verkan
DE3779825T2 (de) Derivate von benzhydryloxyaethylpiperazinen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
SU1602862A1 (ru) Производные оксадиазолилалкилпурина, про вл ющие противокашлевую активность
US3974158A (en) 2-(Substituted anilino)methylmorpholines
AU668863B2 (en) Arylmorpholine, preparation and use
EP0089028B1 (de) Neue Theophyllin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3256289A (en) Carbocyclic substituted piperidyl dioxanes
NO146225B (no) Apparat for uttrekking av kjoett fra smaa skalldyr.
US4034113A (en) Treatment of senile geriatric patients to restore performance
JPS5980657A (ja) 3−フエノキシ−1−アゼチジンカルボキサミド、その製造方法及びそれからなる鎮痙剤
US3557127A (en) Substituted cyclohexenes,derivatives thereof and processes for obtaining same
NO150734B (no) Fremgangsmaate ved produksjon av olje eller gass gjennom en broenn som strekker seg gjennom en olje- eller gassholdig formasjon
DK149753B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af morfinderivater
JPS6368564A (ja) ベンズヒドリルオキシエチルピペリジン誘導体、該誘導体の製造方法および該誘導体を含有する薬剤組成物
EP0506903A1 (en) 4-acetoxy-piperidine derivatives, process for their preparation and use as a muscarinic m3-receptor antagonist
US3271248A (en) Pharmaceutical compositions containing amine mercapto-succinates
Manske Lobinaline, an alkaloid from Lobelia cardinalis L.
EP0047990B1 (en) Hydrouracil compounds
CA2058258A1 (en) Substituted benzene derivatives for use in the treatment of glaucoma
JPS5935387B2 (ja) 3−アミノ−2−ヒドロキシプロパンのジ−置換フエノ−ルエ−テル類、その製法ならびに医薬用途
US4226996A (en) Novel heterocyclic compounds and pharmaceutical composition containing them
US2774787A (en) Polyhydrophthalamic acid visceral smooth muscle relaxants

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8003351-7

Effective date: 19880322

Format of ref document f/p: F