FI60013B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,4-etano-7-alkyl- och 1,4-etano-7-arylperhydrokinolin-6-oner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,4-etano-7-alkyl- och 1,4-etano-7-arylperhydrokinolin-6-oner Download PDFInfo
- Publication number
- FI60013B FI60013B FI763152A FI763152A FI60013B FI 60013 B FI60013 B FI 60013B FI 763152 A FI763152 A FI 763152A FI 763152 A FI763152 A FI 763152A FI 60013 B FI60013 B FI 60013B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ethano
- formula
- alkyl
- designates
- therapeutic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/18—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Ι·Λ§*^'·Ί Γ , KUULUTUSjULKAISU ^ Λ Π 1 X
flgflA LBJ (11) utlAGG N I NGSSKRI FT 1 ύ ί^β C (45) ρ"*° U 1V"i ^ ^ (51) KV.ik.3/int.a.3 C 07 D 471/08 SUOMI — FINLAND (21) P·*·"»'1'·*·"*» — P*t«nttn*aknln* 763152 (22) Hakamitpllv· — Ansftknlnpdtg 03-11-76 (23) Alkuptlvi—Glltlghuudag 03-11-76 (41) Tullut luikituksi — Bltvit offtntllg 12-05-77
Patentti- ja rekisterihallitus .... ...... ,. .......
_ ' (44) Nihtivlktlptnon Ja kuuLlulkalsun pvm. —
Patent- och registerstyrelsen ' Antfkan utl*gd och utl-skrtfun publfcurad 31-07-81 (32)(33)(31) Pyydetty «uolkeu*—8*|lrd prlorltet 11.11.75
Israel (IL) 1+81+53 (71) Mundipharma AG, St. Alban-Vorstadt 9I+, Postfach, CH-1+006 Basel,
Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Sasson Cohen, Tel Aviv, Abraham Fisher, Holon, Israel(IL) (7I+) Oy Kolster Ab (5I+) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten l,l+-etano-7-alkyyli- ja 1 ,l+-etano-7-aryyliperhydrokinolin-6-onien valmistamiseksi - För-farande för framställning av terapeutiskt användbara l,l+-etano- 7-alkyl- och l,l+-etano-7-arylperhydrokinolin-6-oner
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,l+-etano- 7-alkyyli- tai 1 ,l+-etano-7~aryyliperhydrokinolin-6-onien valmistamiseksi, joilla on kaava
CDCX
jossa R on _^-alkyyliryhmä tai mahdollisesti substituoitu fenyyliryhmä, ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
2 60013
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan
rTV
>
Tl ch2 mukainen 2-metyleenikinuklidin~3-oni saatetaan reagoimaan alkalimetallialkoksidin läsnäollessa ketonin kanssa, jolla on kaava
CH -CO-CH-R III
J I *
R
jossa R merkitsee samaa kuin edellä, ja R^ on vety tai COOAlk, jossa Alk on alempi alkyyli, ja saatu 1,U-etano~7~alkyyli- tai 1,U-etano-7-aryyli-6-okso-1,2,3,^,6,7,8, 8a-oktahydrokinoliini, jolla on kaava ¢0.° pelkistetään, edullisesti hydraamalla palladium/hiilikatalysaattorin läsnäollessa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, ja haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste muutetaan fysiologisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Käsite C^-alkyyli tarkoittaa esim. metyyliä, etyyliä, propyyliä, butyyliä; substituoitu fenyyli voi olla esim. kloorifenyyli, metoksifenyyli, trifluorimetyyli-fenyyli tai aminofenyyli. Edullisesti R on etyyli tai fenyyli.
Keksintö käsittää myös kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja, jotka sopivat farmaseuttiseen tai eläinlääketieteelliseen käyttöön sekä myös suoloja, jotka ovat käyttökelpoisia näiden uusien yhdisteiden puhdistuksessa ja kiteyttämisessä. Tällaisista suoloista mainittakoon hydrokloridit, sulfaatit, metaanisulfonaatit sekä suolat orgaanisten happojen kanssa.
Seuraava reaktiokaavio kuvaa keksinnön mukaista menetelmää, kun lähtöaineina on 2-metyleenikinukliäin~3-oni ja raetyylibentsyyliketoni. Pelkistämällä saatu välituote saadaan kaavan I mukainen lopputuotetta, jossa R on fenyyli.
3 60013 t CH2-C=0 rt>° r^|fH3 _^ rTTr0 0¾ NaOCH^ n Pd/C }
Seuraava reaktiokaavio kuvaa keksinnön mukaista menetelmää, kun lähtöaineina on 2-metyleenikinuklidin-2-oni ja etyylietyyliasetoasetaatti:
f^T^O S ° NaOC H
> I + ™3-C-CH-C-0C2H5 -^ I > Π Hs HO, CH2 C2H5 ^N'^^XXXoOC^ H2° QXxf5 (OCfc"5
N
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat ovat arvokkaita vaikuttavina aineosina farmaseuttisissa aineyhdistelmissä. Niitä voidaan käyttää lääkkeinä Parkinsonin taudin oireiden hoidossa ja ne ovat tehokkaita yleisiä psykomotorisia kiihokkeita ja sellaisina erityisen arvokkaita geriatriassa. Niitä voidaan käyttää lääkkeinä käsiteltäessä vajaaliikkeisyyttä ja ne ovat käyttökelpoisia silmätautiopissa mustuaista laajentavina aineina. Niitä voidaan käyttää vieroituskäsittelyssä tupakasta aiheuttamaan ylivoimakkaita tupakan vaikutuksia. Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat tehokkaita piristysaineita ja sellaisina niitä voidaan käyttää barbituraattien kanssa. Niitä voidaan käyttää vastustamaan antihistamiinien ja samankaltaisten lääkkeiden uneliaaksitekevää vaikutusta.
Ne ovat käyttökelpoisia myös hoidettaessa liikaliikkumista lapsilla, torkah-telua, elimellisperäistä mielenmasennusta sekä liikalihavuutta.
Uusien yhdisteiden farmakologisissa tutkimuksissa käytettiin seuraavia 6001 3 4 menetelmiä: Äkillinen myrkyllisyys
Yhdisteiden keskimääräinen kuolettava myrkyllisyysannos määritettiin Litchfield'in et ai, menetelmällä, J, Pharmacol. Exp, Ther, 96, 39 (19^9)· Kussakin kokeessa käytettiin ainakin viittä kuuden hiiren ryhmää kullekin annokselle ja LD^q määritettiin 95 %-n luotettavuusrajoin.
Marsun sykkyräsuolitesti
Perifeerinen antimuskariini-aktiivisuus määritettiin Kuhnen-Clausen'in kumulatiivisella annosreaktio-menetelmällä, Toxicol, App. Pharmacol. 23, M3 (1972).
Oksotremoriini-vastustustesti Tämä suoritettiin Brinclecombe'n et ai. mukaisesti, J. Pharm. Pharmacol.
23, 7^5-757 (1971).
Yhdisteiden edullisuus esim. atropiiniin verrattuna perustuu siihen, että annos, jolla saadaan keskushermostovaikutus, on jokseenkin vaikuttamaton perifeeriseen hermostoon. Tässä suhteessa (PNS/CNS = perifeerinen vaikutus/keskushermosto-vaikutus) ne ovat yleisesti käytettyyn atropiiniin verrattuina erityisen edullisia, kuten seuraavassa taulukossa esitetyistä koetuloksista ilmenee,
Yhdiste Annos tai konsentraatio, jolla saadaan estovaikutus_ 71 2) 3)
Sykkyräsuolen ' Vapinalle ' Syljen- PNS/ kontraktiolle muodos- CNS- __tukselle suhde -9
Atropiinisulfaatti 10 -m 0,35 mg/kg 0,0135 26 mg/kg 1,L-etano-7-fenyyliperhydrokinolin- 1,7x10 ^-m 2,5 mg/kg 5 mg/kg 0,5 6-oni 1 ,L-etano-7-etyyliperhydrokinolin- 1,3x10 ^-m 2,5 mg/kg 5,1+ mg/kg 0,1+6 6-oni_ _ __________ ^Sykkyräsuolen kontraktio: asetyylikoliini ^Vapina: (koe-eläin hiiri) aikaansaatiin oksotremoriini (200 ^jig/kg ip) ^^Syljenmuodostus: (koe-eläin hiiri) oksotremoriini (I70^ig/kg ip)
Kaavan I mukaisten yhdisteiden myrkyllisyys on vähäinen. Hiirillä tehdyissä kokeissa (ihonalainen injektio) saatiin kaavan I mukaisten yhdisteiden LD^-arvoiksi 75-273 mg/kg.
5 6001 3
Kaavan I mukaisten yhdisteiden muista vaikutuksista laajentavaa vaikutusta silmän mustuaiseen kokeiltiin tiputtamalla kaniinin silmään 2-j£:ista liuosta, joka aiheutti 8-10 minuutin kuluessa silmän mustuaisen suurenemisen noin tunnin ajaksi.
Lisääntynyt psykomotorinen aktiivisuus todettiin hiirillä tehdyissä kokeissa. Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet vaikuttivat hiirien pystyynnouse-mi s-akt i ivi suuteen.
Nikotiinin vaikutuksen vahvistumista havaittiin annettaessa yhdisteitä kissan ylempään kaulan hermosolmuun.
Annos on yleensä n. 10 mg - n. 100 mg päivässä aikuisille.
Esimerkki 1 1,U-etano-7-fenyyli-perhydrokinolin-6-oni-hydrokloridi 1,l+-etano-7-fenyyli-1,2,3,H,6,7,8,8a-okta-hydrokinolin-6-oni valmistettiin Oppenheimer'in ja Bergmann'in menetelmän /Synthesis 269 (1972)7 muunnoksella seuraavasti: liuokseen, joka oli valmistettu 3 g:sta natriummetallia 100 ml:ssa absoluuttista metanolia, lisättiin 1+5 g metyylibentsyyliketonia, Syntynyttä liuosta keitettiin palautusjäähdyttäen 30 minuuttia, liuos jäähdytettiin 0°C:een ja siihen lisättiin 39 g 2-metyleenikinuklidin-3-onia. Liuosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 1+8 tunnin ajan, se neutraloitiin lisäämällä 3 ml etikkahappoa ja liuottimet poistettiin alennetussa painessa. Saatiin raaka öljy, joka uutettiin kloroformilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin 52 g (60 %:n saanto) haluttua tuotetta, sp. 125,7°C, asetonista. Käsittelemällä kloorivetyhapolla saatiin vastaava hydrokloridisuola, sp. yli 300°C (haj.).
Kaksoissidos saadussa yhdisteessä pelkistettiin selektiivisesti liuottamalla 15 g vapaata emästä 150 ml:aan etanolia ja hydraamalla vedyllä 3 ilmakehän paineessa palladiumhiilen (0,5 g 10-%:ista) läsnäollessa Parr-laitteessa. L8 tunnin kuluttua liuos suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonista, sp. = 122,6°C. Käsittelemällä kaasumaisella kloorivedyllä asetonissa antoi 1,U-etano-6-okso-7-fenyyliperhydrokinoliinin hydrokloridin miltei kvantitatiivisella saaliilla, sp. yli 300°C (haj.).
Esimerkki 2 1,U-etano-7-etyyli-perhydrokinolin-6-oni-hydrokloridi
Liuokseen, jossa oli 1 g natriummetallia 100 ml:ssa etanolia, lisättiin 6,3 g etyylietyyliasetoasetaattia. Syntynyttä liuosta keitettiin palautusjäähdyttäen 30 minuuttia, liuos jäähdytettiin 0°C:een ja siihen lisättiin 5,5 g 2-metyleeni-kinuklidin-3-onia. Liuosta sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa, se neutraloitiin etikkahapolla ja liuottimet haihdutettiin. Jäännös uutettiin tolueenilla, 6 6001 3 joka senjälkeen poistettiin. Uutetta käsiteltiin 17 ml:11a väkevää kloorivetyhap-poa ja 5 ml:lla vettä keittäen palautusjäähdyttäen 7 tuntia. Haihduttamalla liuotin ja hiertämällä jäännöstä etanolissa saatiin l,l4-etano-6-okso-7-etyyli-l,2,3,U, 6,7,8,8a-oktahydrokinoliini-hydrokloridia, sp. yli 300°C (hajoaa). Vapaa emäs, sp. = 63,5°C voidaan puhdistaa tislaamalla alennetussa paineessa, kp. llt8°C 3 mm
Hg:ssa. Saanto 60 %. l,l+-etano-7-etyyliperhydrokinoliini-hydrokloridia valmistettiin hydraamalla katalyytti se st i l,l*-etano-6-okso-7-etyyli-l,2,3,l+,6,7,8,8a-oktahydrokinoliinin kaksoissidos samoin kuin esimerkissä 1. Hydrokloridisuolan sp. 291-292,1°C.
Tämän keksinnön mukaisten yhdistetiden tutkiminen on osoittanut, että hydrokloridisuolojen keskimääräinen kuolettava annos hiirillä ihonalaisen ruiskeen jälkeen suolaliuoksessa on 75-273 mg/kg kehon painoa, ityrkyliisimpiä ovat, yhdisteet, joissa R = etyyli ja vähiten myrkyllisiä ovat ne, joissa R = fenyyli.
Yhdisteet ovat tehokkaita estämään vapinaa, joka on hiirissä saatu aikaan antamalla 200 mikrogrammaa oksotremoriinia hiirtä kohti (vatsaontelon sisäisesti). Sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen jossa R = etyyli, keskimääräinen annos on 3 mg/kg ihonalaisena ruiskeena, ja sellaisen yhdisteen annos, jossa R = fenyyli on 0,6 mg/kg. Niinpä terapeuttinen indeksi tälle nimenomaiselle vaikutukselle on 25-50 ja 86 viimemainitulle yhdisteelle. Sanamtehoinen moolisuhde verrattuna atropiiniin, on vastaavasti 10-8. Verrattuna atropiiniin on keksinnön mukaisten yhdisteiden vastavaikutus perifeeriselle koliinivaikutukselle mitätön. Esimerkiksi, samantehoinen moolisuhde estettäessä marsun sykkyräsuolen kutistumista on atropii-ni: 1; kaavan I mukaiselle yhdisteelle, jossa R = etyyli: 1300; R = fenyyli:1700.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden muista vaikutuksista mustuaista laajentava vaikutus kokeiltiin tiputtamalla 2-$:sta liuosta kaniinin silmään, jolloin liuos aiheutti mustuaisen laajenemisen 8-10 minuutin kuluttua, ja vaikutus kesti n.
1 tunnin.
Claims (1)
- 7 6001 3 Patenttivaatimus : Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,U-etano-7-alkyyli- ja 1 ,)»-etano-7~aryyliperhydrokinolin-6-onien valmistamiseksi, joilla on kaava io: jossa R on C^-alkyyliryhmä tai mahdollisesti substituoitu fenyyliryhmä, ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä,että kaavan (Sr ^ N -^CH2 mukainen 2-metyleenikinuklidin-3~oni saatetaan reagoimaan alkalimetallialkoksidin läsnäollessa ketonin kanssa, jolla on kaava CH -CO-CH-R III o I 1 R jossa R merkitsee samaa kuin edellä, ja R^ on vety tai -COOAlk, jossa Alk on alempi alkyyli , ja saatu 1 ,t-etano-7_alkyyli- tai 1 ,l+-etano-7-aryyli-6-okso-1,2,3 ,1+,6,7, 3,8a-oktahydrokinoliini, jolla on kaava rtfY pelkistetään, edullisesti hydraamalla palladium/hiilikatalysaattorin läsnäollessa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, ja haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste muutetaan fysiologisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IL4845375 | 1975-11-11 | ||
| IL48453A IL48453A (en) | 1975-11-11 | 1975-11-11 | Substituted 6-oxa-1-azatricyclo-(6.2.2.0 )dodecan-5-ones and 1,4-ethano-5-oxo octa (or decahydro)quinoline,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI763152A7 FI763152A7 (fi) | 1977-05-12 |
| FI60013B true FI60013B (fi) | 1981-07-31 |
| FI60013C FI60013C (fi) | 1981-11-10 |
Family
ID=11048546
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI763152A FI60013C (fi) | 1975-11-11 | 1976-11-03 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,4-etano-7-alkyl- och 1,4-etano-7-arylperhydrokinolin-6-oner |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4083985A (fi) |
| JP (2) | JPS6045198B2 (fi) |
| AR (1) | AR213184A1 (fi) |
| AT (1) | AT355035B (fi) |
| AU (1) | AU511347B2 (fi) |
| BE (1) | BE848227A (fi) |
| CA (1) | CA1078385A (fi) |
| CH (2) | CH635102A5 (fi) |
| DE (1) | DE2650876A1 (fi) |
| DK (1) | DK507376A (fi) |
| ES (1) | ES453162A1 (fi) |
| FI (1) | FI60013C (fi) |
| FR (1) | FR2331339A1 (fi) |
| GB (1) | GB1571511A (fi) |
| IL (1) | IL48453A (fi) |
| IN (1) | IN145202B (fi) |
| MX (1) | MX4767E (fi) |
| NL (1) | NL7612427A (fi) |
| NO (1) | NO144927C (fi) |
| NZ (1) | NZ182556A (fi) |
| SE (1) | SE435929B (fi) |
| ZA (1) | ZA766663B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4183938A (en) * | 1975-11-11 | 1980-01-15 | The Purdue Frederick Company | 1,8-Ethano-5-oxo-octa- and -decahydroquinolines and mydriatic compositions thereof |
| US4855290A (en) | 1985-05-10 | 1989-08-08 | State Of Israel, Represented By Prime Minister's Office, Israel Institute For Biological Research | Derivatives of quinuclidine |
| US4876260A (en) * | 1987-10-28 | 1989-10-24 | State Of Israel, Israel Institute Of Biological Research | Oxathiolanes |
| US5852029A (en) * | 1990-04-10 | 1998-12-22 | Israel Institute For Biological Research | Aza spiro compounds acting on the cholinergic system with muscarinic agonist activity |
| US5407938A (en) * | 1990-04-10 | 1995-04-18 | Israel Institute For Biological Research | Certain 1-methyl-piperidine-4-spiro-4'-(1'-3'-oxazolines) and corresponding -(1',3' thiazolines) |
| JPH0518551U (ja) * | 1991-08-28 | 1993-03-09 | 亀吉 立花 | ぶら下がり健康器 |
| US5280028A (en) * | 1992-06-24 | 1994-01-18 | G. D. Searle & Co. | Benzimidazole compounds |
| US5521193A (en) * | 1992-06-24 | 1996-05-28 | G. D. Searle & Co. | Benzimidazole compounds |
| US5534521A (en) * | 1993-06-23 | 1996-07-09 | G. D. Searle & Co. | Benzimidazole compounds |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3857837A (en) * | 1968-07-02 | 1974-12-31 | Hoffmann La Roche | Processes and intermediated for quinine, quinidine, isomers and derivatives thereof |
-
1975
- 1975-11-11 IL IL48453A patent/IL48453A/xx unknown
-
1976
- 1976-02-06 US US05/655,650 patent/US4083985A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-10-28 AR AR265267A patent/AR213184A1/es active
- 1976-11-03 FI FI763152A patent/FI60013C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-11-06 DE DE19762650876 patent/DE2650876A1/de not_active Ceased
- 1976-11-08 NZ NZ182556A patent/NZ182556A/xx unknown
- 1976-11-08 ZA ZA766663A patent/ZA766663B/xx unknown
- 1976-11-09 NL NL7612427A patent/NL7612427A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-11-10 FR FR7634034A patent/FR2331339A1/fr active Granted
- 1976-11-10 ES ES453162A patent/ES453162A1/es not_active Expired
- 1976-11-10 DK DK507376A patent/DK507376A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-11-10 IN IN2028/CAL/1976A patent/IN145202B/en unknown
- 1976-11-10 BE BE172272A patent/BE848227A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-10 GB GB46748/76A patent/GB1571511A/en not_active Expired
- 1976-11-10 NO NO763820A patent/NO144927C/no unknown
- 1976-11-10 CH CH1417776A patent/CH635102A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-11-10 CA CA265,344A patent/CA1078385A/en not_active Expired
- 1976-11-11 AU AU19552/76A patent/AU511347B2/en not_active Expired
- 1976-11-11 MX MX765119U patent/MX4767E/es unknown
- 1976-11-11 JP JP51136167A patent/JPS6045198B2/ja not_active Expired
- 1976-11-11 AT AT839476A patent/AT355035B/de not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-05-05 SE SE8003351A patent/SE435929B/sv not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-04-30 CH CH267282A patent/CH640234A5/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-08-10 JP JP59166668A patent/JPS6043348B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ182556A (en) | 1979-10-25 |
| IL48453A0 (en) | 1976-01-30 |
| JPS6043348B2 (ja) | 1985-09-27 |
| CA1078385A (en) | 1980-05-27 |
| AU511347B2 (en) | 1980-08-14 |
| FI763152A7 (fi) | 1977-05-12 |
| MX4767E (es) | 1982-09-08 |
| ATA839476A (de) | 1979-07-15 |
| NO763820L (fi) | 1977-05-12 |
| IL48453A (en) | 1980-06-30 |
| NO144927C (no) | 1981-12-09 |
| IN145202B (fi) | 1978-09-09 |
| ES453162A1 (es) | 1977-11-01 |
| DE2650876A1 (de) | 1977-05-18 |
| ZA766663B (en) | 1977-10-26 |
| DK507376A (da) | 1977-05-12 |
| JPS60120876A (ja) | 1985-06-28 |
| CH640234A5 (de) | 1983-12-30 |
| FR2331339B1 (fi) | 1980-04-04 |
| US4083985A (en) | 1978-04-11 |
| CH635102A5 (de) | 1983-03-15 |
| SE8003351L (sv) | 1980-05-05 |
| NO144927B (no) | 1981-08-31 |
| NL7612427A (nl) | 1977-05-13 |
| GB1571511A (en) | 1980-07-16 |
| AT355035B (de) | 1980-02-11 |
| AU1955276A (en) | 1978-05-18 |
| JPS5283396A (en) | 1977-07-12 |
| JPS6045198B2 (ja) | 1985-10-08 |
| FR2331339A1 (fr) | 1977-06-10 |
| BE848227A (fr) | 1977-03-01 |
| SE435929B (sv) | 1984-10-29 |
| FI60013C (fi) | 1981-11-10 |
| AR213184A1 (es) | 1978-12-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5955499A (en) | Phenylalkylaminoalcohol carbamates and process for preparing the same | |
| WO2015095713A1 (en) | Methods of treating neurological and other disorders using enantiopure deuterium-enriched bupropion | |
| FR2558162A1 (fr) | Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0421762A1 (en) | Novel nicotine analogs and method | |
| AU3944593A (en) | 4-(4'-piperidinyl or 3'-pirrolidinyl) substituted imidazoles as H3-receptor antagonists and therapeutic uses thereof | |
| FI60013B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,4-etano-7-alkyl- och 1,4-etano-7-arylperhydrokinolin-6-oner | |
| EP0775135B1 (de) | N-substituierte 3-azabicyclo(3.2.0)heptan-derivate als neuroleptika | |
| US6455543B1 (en) | Cis-2,6-disubstituted piperidines for the treatment of psychostimulant abuse and withdrawal, eating disorders, and central nervous system diseases and pathologies | |
| DE4219973A1 (de) | N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| US3925469A (en) | Tetiary-alkylamino-lower-acyl-xylidide local anaesthetics | |
| JPH0681754B2 (ja) | ３―アミノキヌクリジンの絶対配置ｓ又はｒを持つ鏡像異性体の製法 | |
| KR910003711B1 (ko) | 2-(n-피롤리디노)-3-이소부톡시-n-치환된 페닐-n-벤질-프로필아민의 제조방법 | |
| FR2459793A1 (fr) | Nouveaux derives de benzoyl-2 nitro-4 anilides, leur preparation et leur application en tant que medicaments | |
| US2878254A (en) | N, n'-alkylene-bis-(3-hydroxypiperidine) compounds and preparation thereof | |
| US4183938A (en) | 1,8-Ethano-5-oxo-octa- and -decahydroquinolines and mydriatic compositions thereof | |
| DE60213043T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Alkyl-1-Piperazinyl)-Benzaldehyd und -Benzylidenyl-Derivaten durch Nucleophile Substitution von 2-Fluorobenzaldehyd mit 4-Alkyl-1-Piperazinen in Wasser als Lösungsmittel | |
| JPH04264092A (ja) | シクロトリホスファゼンのｎ，ｏスピロ環状誘導体とその製法および用途 | |
| IE54198B1 (en) | 1-piperazinocarboxylates, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4904670A (en) | Pyridine derivatives having anxiety state or sleep thereapeutic properties | |
| US3988473A (en) | Tertiary-alkylamino-lower acyl-xylidide local anaesthetics | |
| Carnmalm et al. | Antidepressant agents. 9. 3, 3-Diphenylcyclobutylamines, a new class of central stimulants | |
| DE69916663T2 (de) | Tetrahydroisochinolinalkanol-derivate und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
| DE69211773T2 (de) | Amidderivate von 1-Amino-Octahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| NZ202688A (en) | 3,7a-diazacyclohepta(j,k,)fluorene derivatives and pharmaceutical compositions | |
| FR2504141A1 (fr) | Nouveaux derives dioxazabicycliques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MUNDIPHARMA AG |