FI60013B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,4-etano-7-alkyl- och 1,4-etano-7-arylperhydrokinolin-6-oner - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,4-etano-7-alkyl- och 1,4-etano-7-arylperhydrokinolin-6-oner Download PDF

Info

Publication number
FI60013B
FI60013B FI763152A FI763152A FI60013B FI 60013 B FI60013 B FI 60013B FI 763152 A FI763152 A FI 763152A FI 763152 A FI763152 A FI 763152A FI 60013 B FI60013 B FI 60013B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
ethano
formula
alkyl
designates
therapeutic
Prior art date
Application number
FI763152A
Other languages
English (en)
Other versions
FI60013C (fi
FI763152A (fi
Inventor
Sasson Cohen
Abraham Fisher
Original Assignee
Mundipharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mundipharma Ag filed Critical Mundipharma Ag
Publication of FI763152A publication Critical patent/FI763152A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI60013B publication Critical patent/FI60013B/fi
Publication of FI60013C publication Critical patent/FI60013C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/18Bridged systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12Antidiarrhoeals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04Anorexiants; Antiobesity agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Ι·Λ§*^'·Ί Γ , KUULUTUSjULKAISU ^ Λ Π 1 X
flgflA LBJ (11) utlAGG N I NGSSKRI FT 1 ύ ί^β C (45) ρ"*° U 1V"i ^ ^ (51) KV.ik.3/int.a.3 C 07 D 471/08 SUOMI — FINLAND (21) P·*·"»'1'·*·"*» — P*t«nttn*aknln* 763152 (22) Hakamitpllv· — Ansftknlnpdtg 03-11-76 (23) Alkuptlvi—Glltlghuudag 03-11-76 (41) Tullut luikituksi — Bltvit offtntllg 12-05-77
Patentti- ja rekisterihallitus .... ...... ,. .......
_ ' (44) Nihtivlktlptnon Ja kuuLlulkalsun pvm. —
Patent- och registerstyrelsen ' Antfkan utl*gd och utl-skrtfun publfcurad 31-07-81 (32)(33)(31) Pyydetty «uolkeu*—8*|lrd prlorltet 11.11.75
Israel (IL) 1+81+53 (71) Mundipharma AG, St. Alban-Vorstadt 9I+, Postfach, CH-1+006 Basel,
Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Sasson Cohen, Tel Aviv, Abraham Fisher, Holon, Israel(IL) (7I+) Oy Kolster Ab (5I+) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten l,l+-etano-7-alkyyli- ja 1 ,l+-etano-7-aryyliperhydrokinolin-6-onien valmistamiseksi - För-farande för framställning av terapeutiskt användbara l,l+-etano- 7-alkyl- och l,l+-etano-7-arylperhydrokinolin-6-oner
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,l+-etano- 7-alkyyli- tai 1 ,l+-etano-7~aryyliperhydrokinolin-6-onien valmistamiseksi, joilla on kaava
CDCX
jossa R on _^-alkyyliryhmä tai mahdollisesti substituoitu fenyyliryhmä, ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
2 60013
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan
rTV
>
Tl ch2 mukainen 2-metyleenikinuklidin~3-oni saatetaan reagoimaan alkalimetallialkoksidin läsnäollessa ketonin kanssa, jolla on kaava
CH -CO-CH-R III
J I *
R
jossa R merkitsee samaa kuin edellä, ja R^ on vety tai COOAlk, jossa Alk on alempi alkyyli, ja saatu 1,U-etano~7~alkyyli- tai 1,U-etano-7-aryyli-6-okso-1,2,3,^,6,7,8, 8a-oktahydrokinoliini, jolla on kaava ¢0.° pelkistetään, edullisesti hydraamalla palladium/hiilikatalysaattorin läsnäollessa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, ja haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste muutetaan fysiologisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Käsite C^-alkyyli tarkoittaa esim. metyyliä, etyyliä, propyyliä, butyyliä; substituoitu fenyyli voi olla esim. kloorifenyyli, metoksifenyyli, trifluorimetyyli-fenyyli tai aminofenyyli. Edullisesti R on etyyli tai fenyyli.
Keksintö käsittää myös kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja, jotka sopivat farmaseuttiseen tai eläinlääketieteelliseen käyttöön sekä myös suoloja, jotka ovat käyttökelpoisia näiden uusien yhdisteiden puhdistuksessa ja kiteyttämisessä. Tällaisista suoloista mainittakoon hydrokloridit, sulfaatit, metaanisulfonaatit sekä suolat orgaanisten happojen kanssa.
Seuraava reaktiokaavio kuvaa keksinnön mukaista menetelmää, kun lähtöaineina on 2-metyleenikinukliäin~3-oni ja raetyylibentsyyliketoni. Pelkistämällä saatu välituote saadaan kaavan I mukainen lopputuotetta, jossa R on fenyyli.
3 60013 t CH2-C=0 rt>° r^|fH3 _^ rTTr0 0¾ NaOCH^ n Pd/C }
Seuraava reaktiokaavio kuvaa keksinnön mukaista menetelmää, kun lähtöaineina on 2-metyleenikinuklidin-2-oni ja etyylietyyliasetoasetaatti:
f^T^O S ° NaOC H
> I + ™3-C-CH-C-0C2H5 -^ I > Π Hs HO, CH2 C2H5 ^N'^^XXXoOC^ H2° QXxf5 (OCfc"5
N
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat ovat arvokkaita vaikuttavina aineosina farmaseuttisissa aineyhdistelmissä. Niitä voidaan käyttää lääkkeinä Parkinsonin taudin oireiden hoidossa ja ne ovat tehokkaita yleisiä psykomotorisia kiihokkeita ja sellaisina erityisen arvokkaita geriatriassa. Niitä voidaan käyttää lääkkeinä käsiteltäessä vajaaliikkeisyyttä ja ne ovat käyttökelpoisia silmätautiopissa mustuaista laajentavina aineina. Niitä voidaan käyttää vieroituskäsittelyssä tupakasta aiheuttamaan ylivoimakkaita tupakan vaikutuksia. Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat tehokkaita piristysaineita ja sellaisina niitä voidaan käyttää barbituraattien kanssa. Niitä voidaan käyttää vastustamaan antihistamiinien ja samankaltaisten lääkkeiden uneliaaksitekevää vaikutusta.
Ne ovat käyttökelpoisia myös hoidettaessa liikaliikkumista lapsilla, torkah-telua, elimellisperäistä mielenmasennusta sekä liikalihavuutta.
Uusien yhdisteiden farmakologisissa tutkimuksissa käytettiin seuraavia 6001 3 4 menetelmiä: Äkillinen myrkyllisyys
Yhdisteiden keskimääräinen kuolettava myrkyllisyysannos määritettiin Litchfield'in et ai, menetelmällä, J, Pharmacol. Exp, Ther, 96, 39 (19^9)· Kussakin kokeessa käytettiin ainakin viittä kuuden hiiren ryhmää kullekin annokselle ja LD^q määritettiin 95 %-n luotettavuusrajoin.
Marsun sykkyräsuolitesti
Perifeerinen antimuskariini-aktiivisuus määritettiin Kuhnen-Clausen'in kumulatiivisella annosreaktio-menetelmällä, Toxicol, App. Pharmacol. 23, M3 (1972).
Oksotremoriini-vastustustesti Tämä suoritettiin Brinclecombe'n et ai. mukaisesti, J. Pharm. Pharmacol.
23, 7^5-757 (1971).
Yhdisteiden edullisuus esim. atropiiniin verrattuna perustuu siihen, että annos, jolla saadaan keskushermostovaikutus, on jokseenkin vaikuttamaton perifeeriseen hermostoon. Tässä suhteessa (PNS/CNS = perifeerinen vaikutus/keskushermosto-vaikutus) ne ovat yleisesti käytettyyn atropiiniin verrattuina erityisen edullisia, kuten seuraavassa taulukossa esitetyistä koetuloksista ilmenee,
Yhdiste Annos tai konsentraatio, jolla saadaan estovaikutus_ 71 2) 3)
Sykkyräsuolen ' Vapinalle ' Syljen- PNS/ kontraktiolle muodos- CNS- __tukselle suhde -9
Atropiinisulfaatti 10 -m 0,35 mg/kg 0,0135 26 mg/kg 1,L-etano-7-fenyyliperhydrokinolin- 1,7x10 ^-m 2,5 mg/kg 5 mg/kg 0,5 6-oni 1 ,L-etano-7-etyyliperhydrokinolin- 1,3x10 ^-m 2,5 mg/kg 5,1+ mg/kg 0,1+6 6-oni_ _ __________ ^Sykkyräsuolen kontraktio: asetyylikoliini ^Vapina: (koe-eläin hiiri) aikaansaatiin oksotremoriini (200 ^jig/kg ip) ^^Syljenmuodostus: (koe-eläin hiiri) oksotremoriini (I70^ig/kg ip)
Kaavan I mukaisten yhdisteiden myrkyllisyys on vähäinen. Hiirillä tehdyissä kokeissa (ihonalainen injektio) saatiin kaavan I mukaisten yhdisteiden LD^-arvoiksi 75-273 mg/kg.
5 6001 3
Kaavan I mukaisten yhdisteiden muista vaikutuksista laajentavaa vaikutusta silmän mustuaiseen kokeiltiin tiputtamalla kaniinin silmään 2-j£:ista liuosta, joka aiheutti 8-10 minuutin kuluessa silmän mustuaisen suurenemisen noin tunnin ajaksi.
Lisääntynyt psykomotorinen aktiivisuus todettiin hiirillä tehdyissä kokeissa. Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet vaikuttivat hiirien pystyynnouse-mi s-akt i ivi suuteen.
Nikotiinin vaikutuksen vahvistumista havaittiin annettaessa yhdisteitä kissan ylempään kaulan hermosolmuun.
Annos on yleensä n. 10 mg - n. 100 mg päivässä aikuisille.
Esimerkki 1 1,U-etano-7-fenyyli-perhydrokinolin-6-oni-hydrokloridi 1,l+-etano-7-fenyyli-1,2,3,H,6,7,8,8a-okta-hydrokinolin-6-oni valmistettiin Oppenheimer'in ja Bergmann'in menetelmän /Synthesis 269 (1972)7 muunnoksella seuraavasti: liuokseen, joka oli valmistettu 3 g:sta natriummetallia 100 ml:ssa absoluuttista metanolia, lisättiin 1+5 g metyylibentsyyliketonia, Syntynyttä liuosta keitettiin palautusjäähdyttäen 30 minuuttia, liuos jäähdytettiin 0°C:een ja siihen lisättiin 39 g 2-metyleenikinuklidin-3-onia. Liuosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 1+8 tunnin ajan, se neutraloitiin lisäämällä 3 ml etikkahappoa ja liuottimet poistettiin alennetussa painessa. Saatiin raaka öljy, joka uutettiin kloroformilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin 52 g (60 %:n saanto) haluttua tuotetta, sp. 125,7°C, asetonista. Käsittelemällä kloorivetyhapolla saatiin vastaava hydrokloridisuola, sp. yli 300°C (haj.).
Kaksoissidos saadussa yhdisteessä pelkistettiin selektiivisesti liuottamalla 15 g vapaata emästä 150 ml:aan etanolia ja hydraamalla vedyllä 3 ilmakehän paineessa palladiumhiilen (0,5 g 10-%:ista) läsnäollessa Parr-laitteessa. L8 tunnin kuluttua liuos suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonista, sp. = 122,6°C. Käsittelemällä kaasumaisella kloorivedyllä asetonissa antoi 1,U-etano-6-okso-7-fenyyliperhydrokinoliinin hydrokloridin miltei kvantitatiivisella saaliilla, sp. yli 300°C (haj.).
Esimerkki 2 1,U-etano-7-etyyli-perhydrokinolin-6-oni-hydrokloridi
Liuokseen, jossa oli 1 g natriummetallia 100 ml:ssa etanolia, lisättiin 6,3 g etyylietyyliasetoasetaattia. Syntynyttä liuosta keitettiin palautusjäähdyttäen 30 minuuttia, liuos jäähdytettiin 0°C:een ja siihen lisättiin 5,5 g 2-metyleeni-kinuklidin-3-onia. Liuosta sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa, se neutraloitiin etikkahapolla ja liuottimet haihdutettiin. Jäännös uutettiin tolueenilla, 6 6001 3 joka senjälkeen poistettiin. Uutetta käsiteltiin 17 ml:11a väkevää kloorivetyhap-poa ja 5 ml:lla vettä keittäen palautusjäähdyttäen 7 tuntia. Haihduttamalla liuotin ja hiertämällä jäännöstä etanolissa saatiin l,l4-etano-6-okso-7-etyyli-l,2,3,U, 6,7,8,8a-oktahydrokinoliini-hydrokloridia, sp. yli 300°C (hajoaa). Vapaa emäs, sp. = 63,5°C voidaan puhdistaa tislaamalla alennetussa paineessa, kp. llt8°C 3 mm
Hg:ssa. Saanto 60 %. l,l+-etano-7-etyyliperhydrokinoliini-hydrokloridia valmistettiin hydraamalla katalyytti se st i l,l*-etano-6-okso-7-etyyli-l,2,3,l+,6,7,8,8a-oktahydrokinoliinin kaksoissidos samoin kuin esimerkissä 1. Hydrokloridisuolan sp. 291-292,1°C.
Tämän keksinnön mukaisten yhdistetiden tutkiminen on osoittanut, että hydrokloridisuolojen keskimääräinen kuolettava annos hiirillä ihonalaisen ruiskeen jälkeen suolaliuoksessa on 75-273 mg/kg kehon painoa, ityrkyliisimpiä ovat, yhdisteet, joissa R = etyyli ja vähiten myrkyllisiä ovat ne, joissa R = fenyyli.
Yhdisteet ovat tehokkaita estämään vapinaa, joka on hiirissä saatu aikaan antamalla 200 mikrogrammaa oksotremoriinia hiirtä kohti (vatsaontelon sisäisesti). Sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen jossa R = etyyli, keskimääräinen annos on 3 mg/kg ihonalaisena ruiskeena, ja sellaisen yhdisteen annos, jossa R = fenyyli on 0,6 mg/kg. Niinpä terapeuttinen indeksi tälle nimenomaiselle vaikutukselle on 25-50 ja 86 viimemainitulle yhdisteelle. Sanamtehoinen moolisuhde verrattuna atropiiniin, on vastaavasti 10-8. Verrattuna atropiiniin on keksinnön mukaisten yhdisteiden vastavaikutus perifeeriselle koliinivaikutukselle mitätön. Esimerkiksi, samantehoinen moolisuhde estettäessä marsun sykkyräsuolen kutistumista on atropii-ni: 1; kaavan I mukaiselle yhdisteelle, jossa R = etyyli: 1300; R = fenyyli:1700.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden muista vaikutuksista mustuaista laajentava vaikutus kokeiltiin tiputtamalla 2-$:sta liuosta kaniinin silmään, jolloin liuos aiheutti mustuaisen laajenemisen 8-10 minuutin kuluttua, ja vaikutus kesti n.
1 tunnin.

Claims (1)

  1. 7 6001 3 Patenttivaatimus : Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,U-etano-7-alkyyli- ja 1 ,)»-etano-7~aryyliperhydrokinolin-6-onien valmistamiseksi, joilla on kaava io: jossa R on C^-alkyyliryhmä tai mahdollisesti substituoitu fenyyliryhmä, ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä,että kaavan (Sr ^ N -^CH2 mukainen 2-metyleenikinuklidin-3~oni saatetaan reagoimaan alkalimetallialkoksidin läsnäollessa ketonin kanssa, jolla on kaava CH -CO-CH-R III o I 1 R jossa R merkitsee samaa kuin edellä, ja R^ on vety tai -COOAlk, jossa Alk on alempi alkyyli , ja saatu 1 ,t-etano-7_alkyyli- tai 1 ,l+-etano-7-aryyli-6-okso-1,2,3 ,1+,6,7, 3,8a-oktahydrokinoliini, jolla on kaava rtfY pelkistetään, edullisesti hydraamalla palladium/hiilikatalysaattorin läsnäollessa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, ja haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste muutetaan fysiologisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
FI763152A 1975-11-11 1976-11-03 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,4-etano-7-alkyl- och 1,4-etano-7-arylperhydrokinolin-6-oner FI60013C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IL48453A IL48453A (en) 1975-11-11 1975-11-11 Substituted 6-oxa-1-azatricyclo-(6.2.2.0 )dodecan-5-ones and 1,4-ethano-5-oxo octa (or decahydro)quinoline,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL4845375 1975-11-11

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI763152A FI763152A (fi) 1977-05-12
FI60013B true FI60013B (fi) 1981-07-31
FI60013C FI60013C (fi) 1981-11-10

Family

ID=11048546

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI763152A FI60013C (fi) 1975-11-11 1976-11-03 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,4-etano-7-alkyl- och 1,4-etano-7-arylperhydrokinolin-6-oner

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4083985A (fi)
JP (2) JPS6045198B2 (fi)
AR (1) AR213184A1 (fi)
AT (1) AT355035B (fi)
AU (1) AU511347B2 (fi)
BE (1) BE848227A (fi)
CA (1) CA1078385A (fi)
CH (2) CH635102A5 (fi)
DE (1) DE2650876A1 (fi)
DK (1) DK507376A (fi)
ES (1) ES453162A1 (fi)
FI (1) FI60013C (fi)
FR (1) FR2331339A1 (fi)
GB (1) GB1571511A (fi)
IL (1) IL48453A (fi)
IN (1) IN145202B (fi)
MX (1) MX4767E (fi)
NL (1) NL7612427A (fi)
NO (1) NO144927C (fi)
NZ (1) NZ182556A (fi)
SE (1) SE435929B (fi)
ZA (1) ZA766663B (fi)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4183938A (en) * 1975-11-11 1980-01-15 The Purdue Frederick Company 1,8-Ethano-5-oxo-octa- and -decahydroquinolines and mydriatic compositions thereof
US4855290A (en) 1985-05-10 1989-08-08 State Of Israel, Represented By Prime Minister's Office, Israel Institute For Biological Research Derivatives of quinuclidine
US4876260A (en) * 1987-10-28 1989-10-24 State Of Israel, Israel Institute Of Biological Research Oxathiolanes
JPH0523864Y2 (fi) * 1989-09-05 1993-06-17
US5407938A (en) * 1990-04-10 1995-04-18 Israel Institute For Biological Research Certain 1-methyl-piperidine-4-spiro-4'-(1'-3'-oxazolines) and corresponding -(1',3' thiazolines)
US5852029A (en) * 1990-04-10 1998-12-22 Israel Institute For Biological Research Aza spiro compounds acting on the cholinergic system with muscarinic agonist activity
JPH0518551U (ja) * 1991-08-28 1993-03-09 亀吉 立花 ぶら下がり健康器
US5521193A (en) * 1992-06-24 1996-05-28 G. D. Searle & Co. Benzimidazole compounds
US5280028A (en) * 1992-06-24 1994-01-18 G. D. Searle & Co. Benzimidazole compounds
US5534521A (en) * 1993-06-23 1996-07-09 G. D. Searle & Co. Benzimidazole compounds

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3857837A (en) * 1968-07-02 1974-12-31 Hoffmann La Roche Processes and intermediated for quinine, quinidine, isomers and derivatives thereof

Also Published As

Publication number Publication date
FR2331339B1 (fi) 1980-04-04
ES453162A1 (es) 1977-11-01
ZA766663B (en) 1977-10-26
AU1955276A (en) 1978-05-18
CH640234A5 (de) 1983-12-30
FR2331339A1 (fr) 1977-06-10
IL48453A0 (en) 1976-01-30
NZ182556A (en) 1979-10-25
SE435929B (sv) 1984-10-29
DK507376A (da) 1977-05-12
ATA839476A (de) 1979-07-15
JPS6043348B2 (ja) 1985-09-27
CH635102A5 (de) 1983-03-15
JPS5283396A (en) 1977-07-12
NO144927C (no) 1981-12-09
BE848227A (fr) 1977-03-01
NO144927B (no) 1981-08-31
IL48453A (en) 1980-06-30
GB1571511A (en) 1980-07-16
AU511347B2 (en) 1980-08-14
CA1078385A (en) 1980-05-27
FI60013C (fi) 1981-11-10
JPS60120876A (ja) 1985-06-28
US4083985A (en) 1978-04-11
MX4767E (es) 1982-09-08
NL7612427A (nl) 1977-05-13
AT355035B (de) 1980-02-11
NO763820L (fi) 1977-05-12
JPS6045198B2 (ja) 1985-10-08
FI763152A (fi) 1977-05-12
AR213184A1 (es) 1978-12-29
DE2650876A1 (de) 1977-05-18
SE8003351L (sv) 1980-05-05
IN145202B (fi) 1978-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220213023A1 (en) Methods of treating neurological and other disorders using enantiopure deuterium-enriched bupropion
Clarke et al. Compounds affecting the central nervous system. 4. 3. beta.-phenyltropane-2-carboxylic esters and analogs
EP0728129B1 (en) Novel phenylalkylaminoalcohol carbamates and process for preparing the same
FR2558162A1 (fr) Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FI60013B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,4-etano-7-alkyl- och 1,4-etano-7-arylperhydrokinolin-6-oner
JPS59205362A (ja) 新規n−フエニル−n′−シクロアルキルアルカノイル−ピペラジン、その製法、並びに該化合物を含有する鎮痛薬
EP0421762A1 (en) Novel nicotine analogs and method
EP0775135B1 (de) N-substituierte 3-azabicyclo(3.2.0)heptan-derivate als neuroleptika
US6455543B1 (en) Cis-2,6-disubstituted piperidines for the treatment of psychostimulant abuse and withdrawal, eating disorders, and central nervous system diseases and pathologies
Martin-Smith et al. Relationships between the chemical structure and pharmacological activity in a series of synthetic quinuclidine derivatives
DE4219973A1 (de) N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
EP0042366A1 (en) Diphenylbutyl-1-acylpiperazines
US3925469A (en) Tetiary-alkylamino-lower-acyl-xylidide local anaesthetics
JPH0681754B2 (ja) 3―アミノキヌクリジンの絶対配置s又はrを持つ鏡像異性体の製法
KR910003711B1 (ko) 2-(n-피롤리디노)-3-이소부톡시-n-치환된 페닐-n-벤질-프로필아민의 제조방법
FR2459793A1 (fr) Nouveaux derives de benzoyl-2 nitro-4 anilides, leur preparation et leur application en tant que medicaments
US2878254A (en) N, n'-alkylene-bis-(3-hydroxypiperidine) compounds and preparation thereof
US4183938A (en) 1,8-Ethano-5-oxo-octa- and -decahydroquinolines and mydriatic compositions thereof
DE60213043T2 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Alkyl-1-Piperazinyl)-Benzaldehyd und -Benzylidenyl-Derivaten durch Nucleophile Substitution von 2-Fluorobenzaldehyd mit 4-Alkyl-1-Piperazinen in Wasser als Lösungsmittel
JPH04264092A (ja) シクロトリホスファゼンのn,oスピロ環状誘導体とその製法および用途
IE54198B1 (en) 1-piperazinocarboxylates, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4904670A (en) Pyridine derivatives having anxiety state or sleep thereapeutic properties
US3988473A (en) Tertiary-alkylamino-lower acyl-xylidide local anaesthetics
DE69916663T2 (de) Tetrahydroisochinolinalkanol-derivate und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
Carnmalm et al. Antidepressant agents. 9. 3, 3-Diphenylcyclobutylamines, a new class of central stimulants

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: MUNDIPHARMA AG