JPS6045198B2 - 縮合環キヌクリジン−バレロラクトン系化合物及びその製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 、 Ｒ ゜゜゜（Ｉ） （Ｒは、低級アルキル基、低級イソフタルアルキル基、
低級アルキレンを有するアラルキル基、フェニル基、ク
ロロフェニル基、低級アルキル基置換または低級アルコ
キシ基置換のフェニル基を示す。

但し、低級とは炭素数１乃至４を意味する。）で表わさ
れる新規化合物またはその生理的に許容可能な塩及びこ
れらの製造法に関する。

上記一般式（Ｉ）で表わされる縮合環のキヌクリジンー
バレロラクトン系化合物としては６−オキサー１−アザ
トリシクロ（６ ・２・２・Ｏ２・″）−ドデカンー５
−オンー及びこの炭化水素基（場合により他の原子を含
有していても良い。

）置換同族体並びにこれら化合物の塩が挙げられ、これ
らの化合物及び塩は、種々の立体異性体及び光学異性体
を有する。上記一般式において例示した「低級アルキル
基」として、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基が挙げられ、「低級イソアルキル基」として、イソプ
ロピル基、イソブチル基が挙げられる。また「低級アル
キレンを有するアラルキル基」として、ベンジル基が挙
げられ、「低級アルキル基置換または低級アルコキシ基
置換のフェニル基」としては、代表的にはメチンまたは
その塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合物また
はその生理的に許容可能な塩。９４−ベンジルーオキサ
ー１−アザトリシクロ（６・２・２・０２・７）ドデカ
ンー５−オンまたその塩である特許請求の範囲第１項に
記載の化合物またはその生理的に許容可能な塩。

１０４−ｐ−メチルフェニルー６−オキサー１−アザト
リシクロ（６・２・２・０２・７）ドデカンー５−オン
またはその塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合
物またはその生理的に許容可能な塩。

１１４−ｐ−クロロフェニルー６−オキサー１ーアザト
リシクロ（６・２・２・０２・７）ドデカンー５−オン
またはその塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合
物またはその生理的に許容可能な塩。

１２４−ｍ−メトキシフェニルー６−オキサー１−アザ
トリシクロ（６・２・２・０２・７）ドデカンー５−オ
ンまたはその塩である特許請求の範囲第１項に記載の化
合物またはその生理的に許容可能な塩。

１３（ａ）２−メチレンーキヌクリジンー３−オンをア
ルキル置換マロン酸ジアルキルエステルとナトリウムア
ルコキシドの存在下反応させてジアルキルー（３−オキ
ソキヌリジンー２−イル）メチルアルキルマロネートを
得る工程、（ｂ） （ａ）工程の生成物をナトリウムボ
ロハイドライドで還元し、ジアルキルー３−ヒドロキシ
キヌクリジンー２−イル）メチルアルキルマロネートを
得る工程及び（ｃ） （ｂ）工程の生成物を濃鉱酸で処
理し、目的物、４−アルキルー６−オキサー１−アザト
リシクロ（６●２●２●０２・７）ドデカンー５−オン
を得る工程から成る、一般式 （Ｒは炭素数１乃至４の低級アルキル基を示す。

）で表わされる化合物またはその生理的に許容可能な塩
の製造法。１４（ａ）２−メチレンーキヌクリジンー３
−オンをアルキル−アリールアセテートとナトリウムア
ルコキシドの存在下反応させる工程、（ｂ） （ａ）工
程の生成物をナトリウムボロハイドライドで還元する工
程、及び（ｃ） （ｂ）工程の生成物を濃鉱酸で処理す
る工程から成る、一般式フ（Ｒは、フェニル基、クロロ
フェニル基、低級アルキル基置換または低級アルコキシ
基置換のフェニル基を示す。

但し、低級とは炭素数１乃至４を意味する。）で表わさ
れる化合物またはその生理的に許容可能門な塩の製造法
。

発明の詳細な説明 本発明は、一般式 （Ｒは、低級アルキル基、低級イソフタルアルキル基、
低級アルキレンを有するアラルキル基、フェニル基、ク
ロロフェニル基、低級アルキル基置換または低級アルコ
キシ基置換のフェニル基を示す。

但し、低級とは炭素数１乃至４を意味する。）で表わさ
れる新規化合物またはその生理的に許容可能な塩及びこ
れらの製造法に関する。

上記一般式（１）で表わされる縮合環のキヌクリジンー
バレロラクトン系化合物としては６−オキサー１−アザ
トリシクロ（６●２●２・０２・７）−ドデカンー５−
オンー及びこの炭化水素基（場合により他の原子を含有
していても良い。

）置換同族体並びにこれら化合物の塩が挙げられ、これ
らの化合物及び塩は、種々の立体異性体及び光学異性体
を有する。上記一般式において例示した１低級アルキル
基ョとして、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基が挙げられ、１低級イソアルキル基ョとして、イソプ
ロピル基、イソブチル基が挙げられる。また１低級アル
キレンを有するアラルキル基ョとして、ベンジル基が挙
げられ、１低級アルキル基置換または低級アルコキシ基
置換のフェニル基ョとしては、代表的にはメチルフエニ
ル基、メトキシフェニル基が挙げられる。本発明は、上
記一般式て表わされる化合物の塩をも包含し、該塩は、
医薬または家畜薬としての有用性を有し、また上記一般
式で表わされる新規化合物の精製及び結晶化に際して有
用であり、その代表例として、塩酸塩、硫酸塩、メタン
スルホン酸塩及び有機酸塩が挙げられる。

本発明の式（１）の化合物、すなわち６−オキサー１−
アザトリシクロ（６・２・２・０２・７）ドデカンー５
−オン型の化合物を製造するに有用な出発物質は、モノ
置換マロン酸のエステル（例えば、ジエチル メチル
マロネート、ジエチルエチル マロネート、ジエチル
プロピル マロネート、ジエチル イソプロピル マロ
ネート、ジエチルｎ−ブチル マロネート、ジエチル
ベンジル マロネート等）である。また４ーアリールー
６−オキサー１−アザトリシクロ（６・２・２・０２・
７）ドデカンー５−オン型化合物を製造するために用い
られる出発物質は、フェニル酢酸のオルトー、メターま
たはバラー置換エステル（例えば、エチルーｐ−メチル
フェニルアセテート、エチルーｍ−メトキシフェニルア
セテート）である。本発明の化合物は、医薬組成物の活
性成分として重要であり、医薬としてパーキンソン氏病
の症状の治療、緩和な顕効を有する。

また一般的な精神興奮剤としても効果があり、従つて老
人病学の分野で特に価値がある。本発明の化合物は、抗
運動症（Ａｎｔｉ−ＭＯｔｉＯｎＳｉＣｋＴｌｅＳＳ）
用の医薬として用いることもでき、散瞳薬として眼の治
療において価値がある。本発明の化合物は、禁煙治療に
おいても用いられ、タバコの誇張効果（Ｅｘａｇ？Ｒａ
ｔｅｄｅｆｆｅｃｔ）を誘起する。また本発明の化合物
は、効果的な覚醒剤にもなり、従つてバルビツール酸塩
とともに用いられる。更に抗ヒスタミン剤またはその類
似薬により惹き起される眠気を取り除くために用いられ
ることもできる。本発明の化合物は、子供の過運動症、
ナルコレプシー（一時的睡眠発作）、有機器官の精神的
機能低下及び肥満症の治療に用いることもできる。成人
の一日の服用量は、一般に約１０ＴｒＬｇ〜約１００Ｔ
ｆＬ９である。本発明の化合物は、適当な希釈剤または
担体中に混ぜ注射することにより投与される。また座薬
の形で口から投与することもでき、更に他の慣用の投与
方法（例えば注入方法）により投与することもできる。
本発明の化合物は、日中に用いられる抗ヒスタミン剤と
ともに用いられた時に特に効果を発揮するが、その理由
は、生じた医薬組成物が催眠作用を持たないからである
。

本発明の化合物の眼の治療に適用する場合には、慣用の
担体にはバッファー中で用いるのが好ましい。

濃度は、所望の効果により変動するが、一般的には活性
成分が約２〜１轍量％であるのが良い。更に本発明は、
上で定義した新規化合物の立体異性体または光学異性体
に関するものであり、この化合物が光学活性であるのは
、式（１）の化合物の２−、４一及び７位の炭素原子が
不整炭素原子であることに起因する。

以下実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明は、こ
れら実施例の限定されるものではない。

実施例１前もつて２．９ｙの金属ナトリウムと１００ｍ
１のエタノールから得られたエタノール性ナトリウムエ
トキサイドをジエチル メチル マロネート５０ｙに加
え、混合物を３紛還流した後５℃に冷却したエタノール
５０ｍ１に２−メチレンキヌクリジンー３ーオン３９．
４ｇを溶解して得た溶液を上記混合物に攪拌しながら滴
下した。

室温で■時間後生成溶液を酢酸で中和し、減圧下蒸発操
作を行なつた。水１００ｍ１を加え、混合物をクロロホ
ルム抽出し、溶媒を蒸発留去すると、ジエチル（３−オ
キソキヌクリジンー２−イル）−メチルーメチル マロ
ネート〔７９ｙ（８１％）、Ｍ．ｐ．５８．４℃（石油
エーテルから）〕が得られた。前記化合物７２ｙをエタ
ノールから５０ｍＬに溶解し門て得た溶液を攪拌しなが
ら、エタノール６００ｍ１中に水酸化ナトリウム３．５
５ｙを溶解して得た溶液で処理し、次にボロハイドライ
ド溶液を少しづつ量を増やしながら６時間かけて加えて
。

２叫間後混合物を濃塩酸で中和し、減圧下蒸発操作を行
なつフた。

蒸発残渣を２００ｍＬの水の中に入れ、クロロホルム抽
出し、溶媒を蒸発留去すると、シロツプ状の残渣５５ｆ
１が残り、このものは、ジエチル（３−ヒドロキシキヌ
クリジンー２−イル）メチルーメチルマロネートである
（ヨウ化メチルのアセトン溶液を用いて得られたメチオ
ダイド塩は２２８．２Ｃの融点を有する）。前記生成物
５４．８ｆの濃塩酸２００ＷＬｔ１水１００ＷＬｔとと
もに加時間加熱還流し、溶媒を部分的に蒸発留去し冷却
すると副生物である２−（トランスー３ーヒドロキシキ
ヌクリジンー２−イル）−メチルプロパン酸塩酸塩〔８
ｆ（１８％）、Ｍ．ｐ．２６８．８〜２６９．４℃〕が
結晶化した。母液を更に濃縮し冷却すると目的物である
４−メチルー６−オキサー１−アザトリシクロ（６●２
・２●０２・７）ドデカンー５−オン塩酸塩〔２７．５
ｙ（６６％）、Ｍ．ｐ．２６７．２℃（分解）〕が得ら
れた。実施例２ エチル フェニルアセテート４９．２ｙを前もつて金属
ナトリウム２．９ｙとエタノール１００ｍ１から作られ
たナトリウム エトキサイド溶液に加え、混合物を５℃
に冷却後エタノール５０ｍ１に２−メチレンキヌクリジ
ンー３−オン３９．４ｙを溶解して得た溶液を攪拌下滴
下する。

室温て１峙間後溶液を酢酸で中和し、減圧下蒸発操作を
行なつた。水１０ｍ１を−残渣に加え、混合物をクロロ
ホルムで抽出し、抽出後溶媒を蒸発留去するとエチル（
３−オキソキヌクリジンー２−イル）メチル フェニル
アセテート 〔５４ｙ（６０％）、Ｂ．ｐ．ｌ９５〜２
００℃／１ｍＨｇ：メチオダイド塩のＭ．ｐ．ｌ９４．
７〜１９５．６℃〕が得られ；た。前記化合物２２．４
ダをエタノール１００ｍ１に溶解し、生成した溶液を５
℃を攪拌しながら、エタノール２００ｍｔにナトリウム
ボロハイドライド１．２ｆを溶解して得た溶液で処理
した。

ボロハイドライド溶液は、少しづつ量を増しながら６時
間かけて加えた。２ｃｔｆ間後混合物を濃塩酸で中和し
、減圧下蒸留操作に付した。

残渣を２００ｎｔの水にとり入れ、クロロホルムで抽出
し、溶媒を蒸発留去するとエチル（３−ヒドロキシキヌ
クリジンー２−イル）メチル−フェニルアセテート 〔
１９．５ｙ（８０％）、アセトン再結晶後のＭ．ｐ．ｌ
４７．７〜１４８．２℃〕が得られた。前記の化合物１
６．９ｙを濃塩酸１００ｍ１と水４０ｍ１の混合物中で
２叫間加熱還流し、減圧下て溶媒を除去すると透明な残
渣が得られ、これを水５０７７！ｌに再溶解し、重炭酸
ナトリウムで中和しクロロホルムで抽出した。

抽出後溶媒を蒸発除去すると残渣が得られ、これを石油
エーテルで結晶化すると結晶状の４−フェニルー６−オ
キサー１−アザトリシクロ（６・２●２●０２・７）ド
デカンー５−オン〔２．７ｙ（１８％）、Ｍ．ｐ．ｌ６
２〜１６３ン〕が得られた。上記実施例で述べたと同様
の方法で類似化合物を合成した。このようにして得られ
た一連の化合物は以下の如くである。急性毒性 本発明の化合物の平均致死量（ＬＤ５Ｏ）は、リッチフ
ィールド（ＬｉｔｃｈｆｉｅＩｄ）らの方法（Ｊ．Ｐｈ
ａｒｍａｃＯｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．９６巻、３９頁、
１９４９年参照）により求められた。

各試験において少なくとも５つのグループ（各グループ
は６匹のマウスから成る）に上記化合物を投与し、ＬＤ
５Ｏは、９５％の信頼限界で求められた。ギニア ビッ
ク回腸試験（ＧｕｉｎｅａＰｉｇＩｌｅｕｒｎＴｅｓｔ
）抹梢抗ムスカリン活性（Ａｎｔｉｍｕｓｃａｒｉｎｉ
ｃａｃｔｊｖｉｔｙ）は、クーネンークラウセン（Ｋｕ
ｈｎｅｎ一ＣｌａＬｌＳｅｎ）の累積投与応答方法（Ｃ
ｕｍｍｕｌａｔｉｖｅｄＯｓｅｒｅｓｐＯｎｓｅｐｒＯ
ｄｕｒｅ）により試験された（ＴＯｘｉｃＯｌ．Ａｐｐ
．ＰｈａｒｍａｃＯｌ．２？、４４３頁参照）。

本発明の化合物を試験した結果は、以下の如くてある。
すなわち、本発明の化合物（塩酸塩）を塩水溶液の形で
マウスに皮下注射した場合の平均ＬＤ５Ｏは、７５ｍ９
〜２７３ｍ９１ｋ９であり、最も毒性のある化合物は、
Ｒがエチル基のものであり、最も毒性の少ない化合物は
、Ｒがフェニル基のものである。本発明の化合物は、マ
ウス当り２００μｙのオキソトレモリンを腹腔内に投与
することによりマウスに誘起される振頼の予防に効果が
ある。

一般式（１）で表わされる化合物のＲがエチル基である
ものの平均投与量は、皮下注射の場合３ｍｇ１ｋ９であ
り、Ｒがフェニル基のもののそれは、６ｍｇＩｋｇであ
る。従つて、この特別の効果に対する治療指数は、２５
〜５０である。アトロピンに関して等効モル比は、それ
ぞれ１０〜８である。アトロピンと比べ本発明の化合物
は、未梢の抗コリン作動性の効果を無視できる。例えば
、ギニア ビック回腸の収縮を予防する際の等効モル比
は、アトロン１に対し、Ｒがエチル基のもの７２０へＲ
がフェニル基のもの９０００である。このよう本発明の
化合物の中枢効果は、その末梢効果よりもはるかに大き
いことが断定される。すなわち、アトロピンの中枢活性
／末梢活性の比が１／３５であるのに対し、本発明の化
合物のそれは３／１である。（伊能ら、Ｊ．Ｐｈａｒ．
ＰｈａｍａｃＯｌ．２倦、３５９頁、１９７坪参照）。
本発明の化合物の他の効果のうち、目に溶液を局所適用
した場合に迅速に散瞳が現われることが上げられ、例え
ばラピッドの目に２％溶液を適用すると８〜１紛後に散
瞳の兆候がみられ、その効果は約１時間継続する。マウ
スに注入すると微熱が生じ（＋０．８℃を越えない）、
これは２扮後にピノークに達する，精神運動作用が増進
するのが、マウスに関して認められ、このことは、生長
速度（ＲａｔｅＯｆｒｅｒｉｎｇ）から明らかである。
ニコチンの作用の活性化も、猫の上頭部の神経節（Ｇａ
ｎｇｌｉＯｎ）に適用した場合に認められた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記の一般式で表わされる化合物またはその生理的
   に許容可能な塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒは、低級アルキル基、低級イソアルキル基、低級ア
   ルキレンを有するアラルキル基、フェニル基、クロロフ
   ェニル基、低級アルキル基置換または低級アルコキシ基
   置換のフェニル基を示す。 但し、低級とは炭素数１乃至４を意味する。）２ ４−
   メチル−６−オキサ−１−アザトリシクロ（６・２・２
   ・０＾２・＾７）ドデカン−５−オンまたはその塩酸塩
   である特許請求の範囲第１項に記載の化合物またはその
   生理的に許容可能な塩。 ３ ４−フエニル−６−オキサ−１−アザトリシクロ（
   ６・２・２・０＾２・＾７）ドデカン−５−オンまたは
   その塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合物また
   はその生理的に許容可能な塩。 ４ ６−オキサ−１−アザトリシクロ（６・２・２・０
   ＾２・＾７）ドデカン−５−オンまたはその塩である特
   許請求の範囲第１項に記載の化合物またはその生理的に
   許容可能な塩。 ５ ４−メチル−６−オキサ−１−アザトリシクロ（６
   ・２・２・０＾２・＾７）ドデカン−５−オンまたはそ
   の塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合物または
   その生理的に許容可能な塩。 ６ ４−エチル−６−オキサ−１−アザトリシクロ（６
   ・２・２・０＾２・＾７）ドデカン−５−オンまたはそ
   の塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合物または
   その生理的に許容可能な塩。 ７ ４−イソプロピル−６−オキサ−１−アザトリシク
   ロ（６・２・２・０＾２・＾７）ドデカン−５−オンま
   たはその塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合物
   またはその生理的に許容可能な塩。 ８ ４−ｎ−ブチル−６−オキサ−１−アザトリシクロ
   （６・２・２・０＾２・＾７）ドデカン−５−オンまた
   はその塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合物ま
   たはその生理的に許容可能な塩。 ９ ４−ベンジル−オキサ−１−アザトリシクロ（６・
   ２・２・０＾２・＾７）ドデカン−５−オンまたその塩
   である特許請求の範囲第１項に記載の化合物またはその
   生理的に許容可能な塩。 １０ ４−ｐ−メチルフエニル−６−オキサ−１−アザ
   トリシクロ（６・２・２・０＾２・＾７）ドデカン−５
   −オンまたはその塩である特許請求の範囲第１項に記載
   の化合物またはその生理的に許容可能な塩。 １１ ４−ｐ−クロロフエニル−６−オキサ−１−アザ
   トリシクロ（６・２・２・０＾２・＾７）ドデカン−５
   −オンまたはその塩である特許請求の範囲第１項に記載
   の化合物またはその生理的に許容可能な塩。 １２ ４−ｍ−メトキシフエニル−６−オキサ−１−ア
   ザトリシクロ（６・２・２・０＾２・＾７）ドデカン−
   ５−オンまたはその塩である特許請求の範囲第１項に記
   載の化合物またはその生理的に許容可能な塩。 １３（ａ）２−メチレン−キヌクリジン−３−オンをア
   ルキル置換マロン酸ジアルキルエステルとナトリウムア
   ルコキシドの存在下反応させてジアルキル−（３−オキ
   ソキヌリジン−２−イル）メチルアルキルマロネートを
   得る工程、（ｂ）（ａ）工程の生成物をナトリウムボロ
   ハイドライドで還元し、ジアルキル−３−ヒドロキシキ
   ヌクリジン−２−イル）メチルアルキルマロネートを得
   る工程及び（ｃ）（ｂ）工程の生成物を濃鉱酸で処理し
   、目的物、４−アルキル−６−オキサ−１−アザトリシ
   クロ（６・２・２・０＾２・＾７）ドデカン−５−オン
   を得る工程から成る、一般式▲数式、化学式、表等があ
   ります▼ （Ｒは炭素数１乃至４の低級アルキル基を示す。 ）で表わされる化合物またはその生理的に許容可能な塩
   の製造法。１４（ａ）２−メチレン−キヌクリジン−３
   −オンをアルキル−アリールアセテートとナトリウムア
   ルコキシドの存在下反応させる工程、（ｂ）（ａ）工程
   の生成物をナトリウムボロハイドライドで還元する工程
   、及び（ｃ）（ｂ）工程の生成物を濃鉱酸で処理する工
   程から成る、一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒは、フェニル基、クロロフェニル基、低級アルキル
   基置換または低級アルコキシ基置換のフェニル基を示す
   。 但し、低級とは炭素数１乃至４を意味する。）で表わさ
   れる化合物またはその生理的に許容可能な塩の製造法。