JPS6045198B2 - 縮合環キヌクリジン−バレロラクトン系化合物及びその製法 - Google Patents
縮合環キヌクリジン−バレロラクトン系化合物及びその製法Info
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式
、 R ゜゜゜(I)
(Rは、低級アルキル基、低級イソフタルアルキル基、
低級アルキレンを有するアラルキル基、フェニル基、ク
ロロフェニル基、低級アルキル基置換または低級アルコ
キシ基置換のフェニル基を示す。
低級アルキレンを有するアラルキル基、フェニル基、ク
ロロフェニル基、低級アルキル基置換または低級アルコ
キシ基置換のフェニル基を示す。
但し、低級とは炭素数1乃至4を意味する。)で表わさ
れる新規化合物またはその生理的に許容可能な塩及びこ
れらの製造法に関する。
れる新規化合物またはその生理的に許容可能な塩及びこ
れらの製造法に関する。
上記一般式(I)で表わされる縮合環のキヌクリジンー
バレロラクトン系化合物としては6−オキサー1−アザ
トリシクロ(6 ・2・2・O2・″)−ドデカンー5
−オンー及びこの炭化水素基(場合により他の原子を含
有していても良い。
バレロラクトン系化合物としては6−オキサー1−アザ
トリシクロ(6 ・2・2・O2・″)−ドデカンー5
−オンー及びこの炭化水素基(場合により他の原子を含
有していても良い。
)置換同族体並びにこれら化合物の塩が挙げられ、これ
らの化合物及び塩は、種々の立体異性体及び光学異性体
を有する。上記一般式において例示した「低級アルキル
基」として、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基が挙げられ、「低級イソアルキル基」として、イソプ
ロピル基、イソブチル基が挙げられる。また「低級アル
キレンを有するアラルキル基」として、ベンジル基が挙
げられ、「低級アルキル基置換または低級アルコキシ基
置換のフェニル基」としては、代表的にはメチンまたは
その塩である特許請求の範囲第1項に記載の化合物また
はその生理的に許容可能な塩。94−ベンジルーオキサ
ー1−アザトリシクロ(6・2・2・02・7)ドデカ
ンー5−オンまたその塩である特許請求の範囲第1項に
記載の化合物またはその生理的に許容可能な塩。
らの化合物及び塩は、種々の立体異性体及び光学異性体
を有する。上記一般式において例示した「低級アルキル
基」として、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基が挙げられ、「低級イソアルキル基」として、イソプ
ロピル基、イソブチル基が挙げられる。また「低級アル
キレンを有するアラルキル基」として、ベンジル基が挙
げられ、「低級アルキル基置換または低級アルコキシ基
置換のフェニル基」としては、代表的にはメチンまたは
その塩である特許請求の範囲第1項に記載の化合物また
はその生理的に許容可能な塩。94−ベンジルーオキサ
ー1−アザトリシクロ(6・2・2・02・7)ドデカ
ンー5−オンまたその塩である特許請求の範囲第1項に
記載の化合物またはその生理的に許容可能な塩。
104−p−メチルフェニルー6−オキサー1−アザト
リシクロ(6・2・2・02・7)ドデカンー5−オン
またはその塩である特許請求の範囲第1項に記載の化合
物またはその生理的に許容可能な塩。
リシクロ(6・2・2・02・7)ドデカンー5−オン
またはその塩である特許請求の範囲第1項に記載の化合
物またはその生理的に許容可能な塩。
114−p−クロロフェニルー6−オキサー1ーアザト
リシクロ(6・2・2・02・7)ドデカンー5−オン
またはその塩である特許請求の範囲第1項に記載の化合
物またはその生理的に許容可能な塩。
リシクロ(6・2・2・02・7)ドデカンー5−オン
またはその塩である特許請求の範囲第1項に記載の化合
物またはその生理的に許容可能な塩。
124−m−メトキシフェニルー6−オキサー1−アザ
トリシクロ(6・2・2・02・7)ドデカンー5−オ
ンまたはその塩である特許請求の範囲第1項に記載の化
合物またはその生理的に許容可能な塩。
トリシクロ(6・2・2・02・7)ドデカンー5−オ
ンまたはその塩である特許請求の範囲第1項に記載の化
合物またはその生理的に許容可能な塩。
13(a)2−メチレンーキヌクリジンー3−オンをア
ルキル置換マロン酸ジアルキルエステルとナトリウムア
ルコキシドの存在下反応させてジアルキルー(3−オキ
ソキヌリジンー2−イル)メチルアルキルマロネートを
得る工程、(b) (a)工程の生成物をナトリウムボ
ロハイドライドで還元し、ジアルキルー3−ヒドロキシ
キヌクリジンー2−イル)メチルアルキルマロネートを
得る工程及び(c) (b)工程の生成物を濃鉱酸で処
理し、目的物、4−アルキルー6−オキサー1−アザト
リシクロ(6●2●2●02・7)ドデカンー5−オン
を得る工程から成る、一般式 (Rは炭素数1乃至4の低級アルキル基を示す。
ルキル置換マロン酸ジアルキルエステルとナトリウムア
ルコキシドの存在下反応させてジアルキルー(3−オキ
ソキヌリジンー2−イル)メチルアルキルマロネートを
得る工程、(b) (a)工程の生成物をナトリウムボ
ロハイドライドで還元し、ジアルキルー3−ヒドロキシ
キヌクリジンー2−イル)メチルアルキルマロネートを
得る工程及び(c) (b)工程の生成物を濃鉱酸で処
理し、目的物、4−アルキルー6−オキサー1−アザト
リシクロ(6●2●2●02・7)ドデカンー5−オン
を得る工程から成る、一般式 (Rは炭素数1乃至4の低級アルキル基を示す。
)で表わされる化合物またはその生理的に許容可能な塩
の製造法。14(a)2−メチレンーキヌクリジンー3
−オンをアルキル−アリールアセテートとナトリウムア
ルコキシドの存在下反応させる工程、(b) (a)工
程の生成物をナトリウムボロハイドライドで還元する工
程、及び(c) (b)工程の生成物を濃鉱酸で処理す
る工程から成る、一般式フ(Rは、フェニル基、クロロ
フェニル基、低級アルキル基置換または低級アルコキシ
基置換のフェニル基を示す。
の製造法。14(a)2−メチレンーキヌクリジンー3
−オンをアルキル−アリールアセテートとナトリウムア
ルコキシドの存在下反応させる工程、(b) (a)工
程の生成物をナトリウムボロハイドライドで還元する工
程、及び(c) (b)工程の生成物を濃鉱酸で処理す
る工程から成る、一般式フ(Rは、フェニル基、クロロ
フェニル基、低級アルキル基置換または低級アルコキシ
基置換のフェニル基を示す。
但し、低級とは炭素数1乃至4を意味する。)で表わさ
れる化合物またはその生理的に許容可能門な塩の製造法
。
れる化合物またはその生理的に許容可能門な塩の製造法
。
発明の詳細な説明
本発明は、一般式
(Rは、低級アルキル基、低級イソフタルアルキル基、
低級アルキレンを有するアラルキル基、フェニル基、ク
ロロフェニル基、低級アルキル基置換または低級アルコ
キシ基置換のフェニル基を示す。
低級アルキレンを有するアラルキル基、フェニル基、ク
ロロフェニル基、低級アルキル基置換または低級アルコ
キシ基置換のフェニル基を示す。
但し、低級とは炭素数1乃至4を意味する。)で表わさ
れる新規化合物またはその生理的に許容可能な塩及びこ
れらの製造法に関する。
れる新規化合物またはその生理的に許容可能な塩及びこ
れらの製造法に関する。
上記一般式(1)で表わされる縮合環のキヌクリジンー
バレロラクトン系化合物としては6−オキサー1−アザ
トリシクロ(6●2●2・02・7)−ドデカンー5−
オンー及びこの炭化水素基(場合により他の原子を含有
していても良い。
バレロラクトン系化合物としては6−オキサー1−アザ
トリシクロ(6●2●2・02・7)−ドデカンー5−
オンー及びこの炭化水素基(場合により他の原子を含有
していても良い。
)置換同族体並びにこれら化合物の塩が挙げられ、これ
らの化合物及び塩は、種々の立体異性体及び光学異性体
を有する。上記一般式において例示した1低級アルキル
基ョとして、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基が挙げられ、1低級イソアルキル基ョとして、イソプ
ロピル基、イソブチル基が挙げられる。また1低級アル
キレンを有するアラルキル基ョとして、ベンジル基が挙
げられ、1低級アルキル基置換または低級アルコキシ基
置換のフェニル基ョとしては、代表的にはメチルフエニ
ル基、メトキシフェニル基が挙げられる。本発明は、上
記一般式て表わされる化合物の塩をも包含し、該塩は、
医薬または家畜薬としての有用性を有し、また上記一般
式で表わされる新規化合物の精製及び結晶化に際して有
用であり、その代表例として、塩酸塩、硫酸塩、メタン
スルホン酸塩及び有機酸塩が挙げられる。
らの化合物及び塩は、種々の立体異性体及び光学異性体
を有する。上記一般式において例示した1低級アルキル
基ョとして、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基が挙げられ、1低級イソアルキル基ョとして、イソプ
ロピル基、イソブチル基が挙げられる。また1低級アル
キレンを有するアラルキル基ョとして、ベンジル基が挙
げられ、1低級アルキル基置換または低級アルコキシ基
置換のフェニル基ョとしては、代表的にはメチルフエニ
ル基、メトキシフェニル基が挙げられる。本発明は、上
記一般式て表わされる化合物の塩をも包含し、該塩は、
医薬または家畜薬としての有用性を有し、また上記一般
式で表わされる新規化合物の精製及び結晶化に際して有
用であり、その代表例として、塩酸塩、硫酸塩、メタン
スルホン酸塩及び有機酸塩が挙げられる。
本発明の式(1)の化合物、すなわち6−オキサー1−
アザトリシクロ(6・2・2・02・7)ドデカンー5
−オン型の化合物を製造するに有用な出発物質は、モノ
置換マロン酸のエステル(例えば、ジエチル メチル
マロネート、ジエチルエチル マロネート、ジエチル
プロピル マロネート、ジエチル イソプロピル マロ
ネート、ジエチルn−ブチル マロネート、ジエチル
ベンジル マロネート等)である。また4ーアリールー
6−オキサー1−アザトリシクロ(6・2・2・02・
7)ドデカンー5−オン型化合物を製造するために用い
られる出発物質は、フェニル酢酸のオルトー、メターま
たはバラー置換エステル(例えば、エチルーp−メチル
フェニルアセテート、エチルーm−メトキシフェニルア
セテート)である。本発明の化合物は、医薬組成物の活
性成分として重要であり、医薬としてパーキンソン氏病
の症状の治療、緩和な顕効を有する。
アザトリシクロ(6・2・2・02・7)ドデカンー5
−オン型の化合物を製造するに有用な出発物質は、モノ
置換マロン酸のエステル(例えば、ジエチル メチル
マロネート、ジエチルエチル マロネート、ジエチル
プロピル マロネート、ジエチル イソプロピル マロ
ネート、ジエチルn−ブチル マロネート、ジエチル
ベンジル マロネート等)である。また4ーアリールー
6−オキサー1−アザトリシクロ(6・2・2・02・
7)ドデカンー5−オン型化合物を製造するために用い
られる出発物質は、フェニル酢酸のオルトー、メターま
たはバラー置換エステル(例えば、エチルーp−メチル
フェニルアセテート、エチルーm−メトキシフェニルア
セテート)である。本発明の化合物は、医薬組成物の活
性成分として重要であり、医薬としてパーキンソン氏病
の症状の治療、緩和な顕効を有する。
また一般的な精神興奮剤としても効果があり、従つて老
人病学の分野で特に価値がある。本発明の化合物は、抗
運動症(Anti−MOtiOnSiCkTleSS)
用の医薬として用いることもでき、散瞳薬として眼の治
療において価値がある。本発明の化合物は、禁煙治療に
おいても用いられ、タバコの誇張効果(Exag?Ra
tedeffect)を誘起する。また本発明の化合物
は、効果的な覚醒剤にもなり、従つてバルビツール酸塩
とともに用いられる。更に抗ヒスタミン剤またはその類
似薬により惹き起される眠気を取り除くために用いられ
ることもできる。本発明の化合物は、子供の過運動症、
ナルコレプシー(一時的睡眠発作)、有機器官の精神的
機能低下及び肥満症の治療に用いることもできる。成人
の一日の服用量は、一般に約10TrLg〜約100T
fL9である。本発明の化合物は、適当な希釈剤または
担体中に混ぜ注射することにより投与される。また座薬
の形で口から投与することもでき、更に他の慣用の投与
方法(例えば注入方法)により投与することもできる。
本発明の化合物は、日中に用いられる抗ヒスタミン剤と
ともに用いられた時に特に効果を発揮するが、その理由
は、生じた医薬組成物が催眠作用を持たないからである
。
人病学の分野で特に価値がある。本発明の化合物は、抗
運動症(Anti−MOtiOnSiCkTleSS)
用の医薬として用いることもでき、散瞳薬として眼の治
療において価値がある。本発明の化合物は、禁煙治療に
おいても用いられ、タバコの誇張効果(Exag?Ra
tedeffect)を誘起する。また本発明の化合物
は、効果的な覚醒剤にもなり、従つてバルビツール酸塩
とともに用いられる。更に抗ヒスタミン剤またはその類
似薬により惹き起される眠気を取り除くために用いられ
ることもできる。本発明の化合物は、子供の過運動症、
ナルコレプシー(一時的睡眠発作)、有機器官の精神的
機能低下及び肥満症の治療に用いることもできる。成人
の一日の服用量は、一般に約10TrLg〜約100T
fL9である。本発明の化合物は、適当な希釈剤または
担体中に混ぜ注射することにより投与される。また座薬
の形で口から投与することもでき、更に他の慣用の投与
方法(例えば注入方法)により投与することもできる。
本発明の化合物は、日中に用いられる抗ヒスタミン剤と
ともに用いられた時に特に効果を発揮するが、その理由
は、生じた医薬組成物が催眠作用を持たないからである
。
本発明の化合物の眼の治療に適用する場合には、慣用の
担体にはバッファー中で用いるのが好ましい。
担体にはバッファー中で用いるのが好ましい。
濃度は、所望の効果により変動するが、一般的には活性
成分が約2〜1轍量%であるのが良い。更に本発明は、
上で定義した新規化合物の立体異性体または光学異性体
に関するものであり、この化合物が光学活性であるのは
、式(1)の化合物の2−、4一及び7位の炭素原子が
不整炭素原子であることに起因する。
成分が約2〜1轍量%であるのが良い。更に本発明は、
上で定義した新規化合物の立体異性体または光学異性体
に関するものであり、この化合物が光学活性であるのは
、式(1)の化合物の2−、4一及び7位の炭素原子が
不整炭素原子であることに起因する。
以下実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明は、こ
れら実施例の限定されるものではない。
れら実施例の限定されるものではない。
実施例1前もつて2.9yの金属ナトリウムと100m
1のエタノールから得られたエタノール性ナトリウムエ
トキサイドをジエチル メチル マロネート50yに加
え、混合物を3紛還流した後5℃に冷却したエタノール
50m1に2−メチレンキヌクリジンー3ーオン39.
4gを溶解して得た溶液を上記混合物に攪拌しながら滴
下した。
1のエタノールから得られたエタノール性ナトリウムエ
トキサイドをジエチル メチル マロネート50yに加
え、混合物を3紛還流した後5℃に冷却したエタノール
50m1に2−メチレンキヌクリジンー3ーオン39.
4gを溶解して得た溶液を上記混合物に攪拌しながら滴
下した。
室温で■時間後生成溶液を酢酸で中和し、減圧下蒸発操
作を行なつた。水100m1を加え、混合物をクロロホ
ルム抽出し、溶媒を蒸発留去すると、ジエチル(3−オ
キソキヌクリジンー2−イル)−メチルーメチル マロ
ネート〔79y(81%)、M.p.58.4℃(石油
エーテルから)〕が得られた。前記化合物72yをエタ
ノールから50mLに溶解し門て得た溶液を攪拌しなが
ら、エタノール600m1中に水酸化ナトリウム3.5
5yを溶解して得た溶液で処理し、次にボロハイドライ
ド溶液を少しづつ量を増やしながら6時間かけて加えて
。
作を行なつた。水100m1を加え、混合物をクロロホ
ルム抽出し、溶媒を蒸発留去すると、ジエチル(3−オ
キソキヌクリジンー2−イル)−メチルーメチル マロ
ネート〔79y(81%)、M.p.58.4℃(石油
エーテルから)〕が得られた。前記化合物72yをエタ
ノールから50mLに溶解し門て得た溶液を攪拌しなが
ら、エタノール600m1中に水酸化ナトリウム3.5
5yを溶解して得た溶液で処理し、次にボロハイドライ
ド溶液を少しづつ量を増やしながら6時間かけて加えて
。
2叫間後混合物を濃塩酸で中和し、減圧下蒸発操作を行
なつフた。
なつフた。
蒸発残渣を200mLの水の中に入れ、クロロホルム抽
出し、溶媒を蒸発留去すると、シロツプ状の残渣55f
1が残り、このものは、ジエチル(3−ヒドロキシキヌ
クリジンー2−イル)メチルーメチルマロネートである
(ヨウ化メチルのアセトン溶液を用いて得られたメチオ
ダイド塩は228.2Cの融点を有する)。前記生成物
54.8fの濃塩酸200WLt1水100WLtとと
もに加時間加熱還流し、溶媒を部分的に蒸発留去し冷却
すると副生物である2−(トランスー3ーヒドロキシキ
ヌクリジンー2−イル)−メチルプロパン酸塩酸塩〔8
f(18%)、M.p.268.8〜269.4℃〕が
結晶化した。母液を更に濃縮し冷却すると目的物である
4−メチルー6−オキサー1−アザトリシクロ(6●2
・2●02・7)ドデカンー5−オン塩酸塩〔27.5
y(66%)、M.p.267.2℃(分解)〕が得ら
れた。実施例2 エチル フェニルアセテート49.2yを前もつて金属
ナトリウム2.9yとエタノール100m1から作られ
たナトリウム エトキサイド溶液に加え、混合物を5℃
に冷却後エタノール50m1に2−メチレンキヌクリジ
ンー3−オン39.4yを溶解して得た溶液を攪拌下滴
下する。
出し、溶媒を蒸発留去すると、シロツプ状の残渣55f
1が残り、このものは、ジエチル(3−ヒドロキシキヌ
クリジンー2−イル)メチルーメチルマロネートである
(ヨウ化メチルのアセトン溶液を用いて得られたメチオ
ダイド塩は228.2Cの融点を有する)。前記生成物
54.8fの濃塩酸200WLt1水100WLtとと
もに加時間加熱還流し、溶媒を部分的に蒸発留去し冷却
すると副生物である2−(トランスー3ーヒドロキシキ
ヌクリジンー2−イル)−メチルプロパン酸塩酸塩〔8
f(18%)、M.p.268.8〜269.4℃〕が
結晶化した。母液を更に濃縮し冷却すると目的物である
4−メチルー6−オキサー1−アザトリシクロ(6●2
・2●02・7)ドデカンー5−オン塩酸塩〔27.5
y(66%)、M.p.267.2℃(分解)〕が得ら
れた。実施例2 エチル フェニルアセテート49.2yを前もつて金属
ナトリウム2.9yとエタノール100m1から作られ
たナトリウム エトキサイド溶液に加え、混合物を5℃
に冷却後エタノール50m1に2−メチレンキヌクリジ
ンー3−オン39.4yを溶解して得た溶液を攪拌下滴
下する。
室温て1峙間後溶液を酢酸で中和し、減圧下蒸発操作を
行なつた。水10m1を−残渣に加え、混合物をクロロ
ホルムで抽出し、抽出後溶媒を蒸発留去するとエチル(
3−オキソキヌクリジンー2−イル)メチル フェニル
アセテート 〔54y(60%)、B.p.l95〜2
00℃/1mHg:メチオダイド塩のM.p.l94.
7〜195.6℃〕が得られ;た。前記化合物22.4
ダをエタノール100m1に溶解し、生成した溶液を5
℃を攪拌しながら、エタノール200mtにナトリウム
ボロハイドライド1.2fを溶解して得た溶液で処理
した。
行なつた。水10m1を−残渣に加え、混合物をクロロ
ホルムで抽出し、抽出後溶媒を蒸発留去するとエチル(
3−オキソキヌクリジンー2−イル)メチル フェニル
アセテート 〔54y(60%)、B.p.l95〜2
00℃/1mHg:メチオダイド塩のM.p.l94.
7〜195.6℃〕が得られ;た。前記化合物22.4
ダをエタノール100m1に溶解し、生成した溶液を5
℃を攪拌しながら、エタノール200mtにナトリウム
ボロハイドライド1.2fを溶解して得た溶液で処理
した。
ボロハイドライド溶液は、少しづつ量を増しながら6時
間かけて加えた。2ctf間後混合物を濃塩酸で中和し
、減圧下蒸留操作に付した。
間かけて加えた。2ctf間後混合物を濃塩酸で中和し
、減圧下蒸留操作に付した。
残渣を200ntの水にとり入れ、クロロホルムで抽出
し、溶媒を蒸発留去するとエチル(3−ヒドロキシキヌ
クリジンー2−イル)メチル−フェニルアセテート 〔
19.5y(80%)、アセトン再結晶後のM.p.l
47.7〜148.2℃〕が得られた。前記の化合物1
6.9yを濃塩酸100m1と水40m1の混合物中で
2叫間加熱還流し、減圧下て溶媒を除去すると透明な残
渣が得られ、これを水5077!lに再溶解し、重炭酸
ナトリウムで中和しクロロホルムで抽出した。
し、溶媒を蒸発留去するとエチル(3−ヒドロキシキヌ
クリジンー2−イル)メチル−フェニルアセテート 〔
19.5y(80%)、アセトン再結晶後のM.p.l
47.7〜148.2℃〕が得られた。前記の化合物1
6.9yを濃塩酸100m1と水40m1の混合物中で
2叫間加熱還流し、減圧下て溶媒を除去すると透明な残
渣が得られ、これを水5077!lに再溶解し、重炭酸
ナトリウムで中和しクロロホルムで抽出した。
抽出後溶媒を蒸発除去すると残渣が得られ、これを石油
エーテルで結晶化すると結晶状の4−フェニルー6−オ
キサー1−アザトリシクロ(6・2●2●02・7)ド
デカンー5−オン〔2.7y(18%)、M.p.l6
2〜163ン〕が得られた。上記実施例で述べたと同様
の方法で類似化合物を合成した。このようにして得られ
た一連の化合物は以下の如くである。急性毒性 本発明の化合物の平均致死量(LD5O)は、リッチフ
ィールド(LitchfieId)らの方法(J.Ph
armacOl.Exp.Ther.96巻、39頁、
1949年参照)により求められた。
エーテルで結晶化すると結晶状の4−フェニルー6−オ
キサー1−アザトリシクロ(6・2●2●02・7)ド
デカンー5−オン〔2.7y(18%)、M.p.l6
2〜163ン〕が得られた。上記実施例で述べたと同様
の方法で類似化合物を合成した。このようにして得られ
た一連の化合物は以下の如くである。急性毒性 本発明の化合物の平均致死量(LD5O)は、リッチフ
ィールド(LitchfieId)らの方法(J.Ph
armacOl.Exp.Ther.96巻、39頁、
1949年参照)により求められた。
各試験において少なくとも5つのグループ(各グループ
は6匹のマウスから成る)に上記化合物を投与し、LD
5Oは、95%の信頼限界で求められた。ギニア ビッ
ク回腸試験(GuineaPigIleurnTest
)抹梢抗ムスカリン活性(Antimuscarini
cactjvity)は、クーネンークラウセン(Ku
hnen一ClaLlSen)の累積投与応答方法(C
ummulativedOserespOnseprO
dure)により試験された(TOxicOl.App
.PharmacOl.2?、443頁参照)。
は6匹のマウスから成る)に上記化合物を投与し、LD
5Oは、95%の信頼限界で求められた。ギニア ビッ
ク回腸試験(GuineaPigIleurnTest
)抹梢抗ムスカリン活性(Antimuscarini
cactjvity)は、クーネンークラウセン(Ku
hnen一ClaLlSen)の累積投与応答方法(C
ummulativedOserespOnseprO
dure)により試験された(TOxicOl.App
.PharmacOl.2?、443頁参照)。
本発明の化合物を試験した結果は、以下の如くてある。
すなわち、本発明の化合物(塩酸塩)を塩水溶液の形で
マウスに皮下注射した場合の平均LD5Oは、75m9
〜273m91k9であり、最も毒性のある化合物は、
Rがエチル基のものであり、最も毒性の少ない化合物は
、Rがフェニル基のものである。本発明の化合物は、マ
ウス当り200μyのオキソトレモリンを腹腔内に投与
することによりマウスに誘起される振頼の予防に効果が
ある。
すなわち、本発明の化合物(塩酸塩)を塩水溶液の形で
マウスに皮下注射した場合の平均LD5Oは、75m9
〜273m91k9であり、最も毒性のある化合物は、
Rがエチル基のものであり、最も毒性の少ない化合物は
、Rがフェニル基のものである。本発明の化合物は、マ
ウス当り200μyのオキソトレモリンを腹腔内に投与
することによりマウスに誘起される振頼の予防に効果が
ある。
一般式(1)で表わされる化合物のRがエチル基である
ものの平均投与量は、皮下注射の場合3mg1k9であ
り、Rがフェニル基のもののそれは、6mgIkgであ
る。従つて、この特別の効果に対する治療指数は、25
〜50である。アトロピンに関して等効モル比は、それ
ぞれ10〜8である。アトロピンと比べ本発明の化合物
は、未梢の抗コリン作動性の効果を無視できる。例えば
、ギニア ビック回腸の収縮を予防する際の等効モル比
は、アトロン1に対し、Rがエチル基のもの720へR
がフェニル基のもの9000である。このよう本発明の
化合物の中枢効果は、その末梢効果よりもはるかに大き
いことが断定される。すなわち、アトロピンの中枢活性
/末梢活性の比が1/35であるのに対し、本発明の化
合物のそれは3/1である。(伊能ら、J.Phar.
PhamacOl.2倦、359頁、197坪参照)。
本発明の化合物の他の効果のうち、目に溶液を局所適用
した場合に迅速に散瞳が現われることが上げられ、例え
ばラピッドの目に2%溶液を適用すると8〜1紛後に散
瞳の兆候がみられ、その効果は約1時間継続する。マウ
スに注入すると微熱が生じ(+0.8℃を越えない)、
これは2扮後にピノークに達する,精神運動作用が増進
するのが、マウスに関して認められ、このことは、生長
速度(RateOfrering)から明らかである。
ニコチンの作用の活性化も、猫の上頭部の神経節(Ga
ngliOn)に適用した場合に認められた。
ものの平均投与量は、皮下注射の場合3mg1k9であ
り、Rがフェニル基のもののそれは、6mgIkgであ
る。従つて、この特別の効果に対する治療指数は、25
〜50である。アトロピンに関して等効モル比は、それ
ぞれ10〜8である。アトロピンと比べ本発明の化合物
は、未梢の抗コリン作動性の効果を無視できる。例えば
、ギニア ビック回腸の収縮を予防する際の等効モル比
は、アトロン1に対し、Rがエチル基のもの720へR
がフェニル基のもの9000である。このよう本発明の
化合物の中枢効果は、その末梢効果よりもはるかに大き
いことが断定される。すなわち、アトロピンの中枢活性
/末梢活性の比が1/35であるのに対し、本発明の化
合物のそれは3/1である。(伊能ら、J.Phar.
PhamacOl.2倦、359頁、197坪参照)。
本発明の化合物の他の効果のうち、目に溶液を局所適用
した場合に迅速に散瞳が現われることが上げられ、例え
ばラピッドの目に2%溶液を適用すると8〜1紛後に散
瞳の兆候がみられ、その効果は約1時間継続する。マウ
スに注入すると微熱が生じ(+0.8℃を越えない)、
これは2扮後にピノークに達する,精神運動作用が増進
するのが、マウスに関して認められ、このことは、生長
速度(RateOfrering)から明らかである。
ニコチンの作用の活性化も、猫の上頭部の神経節(Ga
ngliOn)に適用した場合に認められた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 下記の一般式で表わされる化合物またはその生理的
に許容可能な塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ (Rは、低級アルキル基、低級イソアルキル基、低級ア
ルキレンを有するアラルキル基、フェニル基、クロロフ
ェニル基、低級アルキル基置換または低級アルコキシ基
置換のフェニル基を示す。 但し、低級とは炭素数1乃至4を意味する。)2 4−
メチル−6−オキサ−1−アザトリシクロ(6・2・2
・0^2・^7)ドデカン−5−オンまたはその塩酸塩
である特許請求の範囲第1項に記載の化合物またはその
生理的に許容可能な塩。 3 4−フエニル−6−オキサ−1−アザトリシクロ(
6・2・2・0^2・^7)ドデカン−5−オンまたは
その塩である特許請求の範囲第1項に記載の化合物また
はその生理的に許容可能な塩。 4 6−オキサ−1−アザトリシクロ(6・2・2・0
^2・^7)ドデカン−5−オンまたはその塩である特
許請求の範囲第1項に記載の化合物またはその生理的に
許容可能な塩。 5 4−メチル−6−オキサ−1−アザトリシクロ(6
・2・2・0^2・^7)ドデカン−5−オンまたはそ
の塩である特許請求の範囲第1項に記載の化合物または
その生理的に許容可能な塩。 6 4−エチル−6−オキサ−1−アザトリシクロ(6
・2・2・0^2・^7)ドデカン−5−オンまたはそ
の塩である特許請求の範囲第1項に記載の化合物または
その生理的に許容可能な塩。 7 4−イソプロピル−6−オキサ−1−アザトリシク
ロ(6・2・2・0^2・^7)ドデカン−5−オンま
たはその塩である特許請求の範囲第1項に記載の化合物
またはその生理的に許容可能な塩。 8 4−n−ブチル−6−オキサ−1−アザトリシクロ
(6・2・2・0^2・^7)ドデカン−5−オンまた
はその塩である特許請求の範囲第1項に記載の化合物ま
たはその生理的に許容可能な塩。 9 4−ベンジル−オキサ−1−アザトリシクロ(6・
2・2・0^2・^7)ドデカン−5−オンまたその塩
である特許請求の範囲第1項に記載の化合物またはその
生理的に許容可能な塩。 10 4−p−メチルフエニル−6−オキサ−1−アザ
トリシクロ(6・2・2・0^2・^7)ドデカン−5
−オンまたはその塩である特許請求の範囲第1項に記載
の化合物またはその生理的に許容可能な塩。 11 4−p−クロロフエニル−6−オキサ−1−アザ
トリシクロ(6・2・2・0^2・^7)ドデカン−5
−オンまたはその塩である特許請求の範囲第1項に記載
の化合物またはその生理的に許容可能な塩。 12 4−m−メトキシフエニル−6−オキサ−1−ア
ザトリシクロ(6・2・2・0^2・^7)ドデカン−
5−オンまたはその塩である特許請求の範囲第1項に記
載の化合物またはその生理的に許容可能な塩。 13(a)2−メチレン−キヌクリジン−3−オンをア
ルキル置換マロン酸ジアルキルエステルとナトリウムア
ルコキシドの存在下反応させてジアルキル−(3−オキ
ソキヌリジン−2−イル)メチルアルキルマロネートを
得る工程、(b)(a)工程の生成物をナトリウムボロ
ハイドライドで還元し、ジアルキル−3−ヒドロキシキ
ヌクリジン−2−イル)メチルアルキルマロネートを得
る工程及び(c)(b)工程の生成物を濃鉱酸で処理し
、目的物、4−アルキル−6−オキサ−1−アザトリシ
クロ(6・2・2・0^2・^7)ドデカン−5−オン
を得る工程から成る、一般式▲数式、化学式、表等があ
ります▼ (Rは炭素数1乃至4の低級アルキル基を示す。 )で表わされる化合物またはその生理的に許容可能な塩
の製造法。14(a)2−メチレン−キヌクリジン−3
−オンをアルキル−アリールアセテートとナトリウムア
ルコキシドの存在下反応させる工程、(b)(a)工程
の生成物をナトリウムボロハイドライドで還元する工程
、及び(c)(b)工程の生成物を濃鉱酸で処理する工
程から成る、一般式▲数式、化学式、表等があります▼ (Rは、フェニル基、クロロフェニル基、低級アルキル
基置換または低級アルコキシ基置換のフェニル基を示す
。 但し、低級とは炭素数1乃至4を意味する。)で表わさ
れる化合物またはその生理的に許容可能な塩の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IL48453 | 1975-11-11 | ||
IL48453A IL48453A (en) | 1975-11-11 | 1975-11-11 | Substituted 6-oxa-1-azatricyclo-(6.2.2.0 )dodecan-5-ones and 1,4-ethano-5-oxo octa (or decahydro)quinoline,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5283396A JPS5283396A (en) | 1977-07-12 |
JPS6045198B2 true JPS6045198B2 (ja) | 1985-10-08 |
Family
ID=11048546
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP51136167A Expired JPS6045198B2 (ja) | 1975-11-11 | 1976-11-11 | 縮合環キヌクリジン−バレロラクトン系化合物及びその製法 |
JP59166668A Expired JPS6043348B2 (ja) | 1975-11-11 | 1984-08-10 | 新規化合物またはその生理的に許容可能な塩及びこれらの製造法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59166668A Expired JPS6043348B2 (ja) | 1975-11-11 | 1984-08-10 | 新規化合物またはその生理的に許容可能な塩及びこれらの製造法 |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4083985A (ja) |
JP (2) | JPS6045198B2 (ja) |
AR (1) | AR213184A1 (ja) |
AT (1) | AT355035B (ja) |
AU (1) | AU511347B2 (ja) |
BE (1) | BE848227A (ja) |
CA (1) | CA1078385A (ja) |
CH (2) | CH635102A5 (ja) |
DE (1) | DE2650876A1 (ja) |
DK (1) | DK507376A (ja) |
ES (1) | ES453162A1 (ja) |
FI (1) | FI60013C (ja) |
FR (1) | FR2331339A1 (ja) |
GB (1) | GB1571511A (ja) |
IL (1) | IL48453A (ja) |
IN (1) | IN145202B (ja) |
MX (1) | MX4767E (ja) |
NL (1) | NL7612427A (ja) |
NO (1) | NO144927C (ja) |
NZ (1) | NZ182556A (ja) |
SE (1) | SE435929B (ja) |
ZA (1) | ZA766663B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0523864Y2 (ja) * | 1989-09-05 | 1993-06-17 |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4183938A (en) * | 1975-11-11 | 1980-01-15 | The Purdue Frederick Company | 1,8-Ethano-5-oxo-octa- and -decahydroquinolines and mydriatic compositions thereof |
US4855290A (en) | 1985-05-10 | 1989-08-08 | State Of Israel, Represented By Prime Minister's Office, Israel Institute For Biological Research | Derivatives of quinuclidine |
US4876260A (en) * | 1987-10-28 | 1989-10-24 | State Of Israel, Israel Institute Of Biological Research | Oxathiolanes |
US5407938A (en) * | 1990-04-10 | 1995-04-18 | Israel Institute For Biological Research | Certain 1-methyl-piperidine-4-spiro-4'-(1'-3'-oxazolines) and corresponding -(1',3' thiazolines) |
US5852029A (en) * | 1990-04-10 | 1998-12-22 | Israel Institute For Biological Research | Aza spiro compounds acting on the cholinergic system with muscarinic agonist activity |
JPH0518551U (ja) * | 1991-08-28 | 1993-03-09 | 亀吉 立花 | ぶら下がり健康器 |
US5521193A (en) * | 1992-06-24 | 1996-05-28 | G. D. Searle & Co. | Benzimidazole compounds |
US5280028A (en) * | 1992-06-24 | 1994-01-18 | G. D. Searle & Co. | Benzimidazole compounds |
US5534521A (en) * | 1993-06-23 | 1996-07-09 | G. D. Searle & Co. | Benzimidazole compounds |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3857837A (en) * | 1968-07-02 | 1974-12-31 | Hoffmann La Roche | Processes and intermediated for quinine, quinidine, isomers and derivatives thereof |
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1975
- 1975-11-11 IL IL48453A patent/IL48453A/xx unknown
-
1976
- 1976-02-06 US US05/655,650 patent/US4083985A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-10-28 AR AR265267A patent/AR213184A1/es active
- 1976-11-03 FI FI763152A patent/FI60013C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-11-06 DE DE19762650876 patent/DE2650876A1/de not_active Ceased
- 1976-11-08 NZ NZ182556A patent/NZ182556A/xx unknown
- 1976-11-08 ZA ZA766663A patent/ZA766663B/xx unknown
- 1976-11-09 NL NL7612427A patent/NL7612427A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-11-10 GB GB46748/76A patent/GB1571511A/en not_active Expired
- 1976-11-10 FR FR7634034A patent/FR2331339A1/fr active Granted
- 1976-11-10 CH CH1417776A patent/CH635102A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-11-10 IN IN2028/CAL/1976A patent/IN145202B/en unknown
- 1976-11-10 DK DK507376A patent/DK507376A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-11-10 BE BE172272A patent/BE848227A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-10 CA CA265,344A patent/CA1078385A/en not_active Expired
- 1976-11-10 NO NO763820A patent/NO144927C/no unknown
- 1976-11-10 ES ES453162A patent/ES453162A1/es not_active Expired
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- 1976-11-11 MX MX765119U patent/MX4767E/es unknown
- 1976-11-11 AU AU19552/76A patent/AU511347B2/en not_active Expired
- 1976-11-11 AT AT839476A patent/AT355035B/de not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-05-05 SE SE8003351A patent/SE435929B/sv not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-04-30 CH CH267282A patent/CH640234A5/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-08-10 JP JP59166668A patent/JPS6043348B2/ja not_active Expired
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0523864Y2 (ja) * | 1989-09-05 | 1993-06-17 |
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AU1955276A (en) | 1978-05-18 |
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FR2331339A1 (fr) | 1977-06-10 |
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