CN108530452B - 高效抗成瘾药物 - Google Patents

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    • C07D489/09—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Abstract

本发明涉及结构式I所代表的化合物及其非毒性药学上可接受的盐：

Description

高效抗成瘾药物
技术领域
本发明涉及具有抗成瘾作用的新的氘代N-环丙甲基-去甲东罂粟碱衍生物或其药学上可接受的盐，含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述衍生物或其药学上可接受的盐用于制备戒毒类药物的用途。
背景技术
毒品的滥用及成瘾严重威胁人类身心健康。噻吩喏啡具有较强的拮抗吗啡的作用，正在进行用于治疗阿片成瘾的临床研究。但是，噻吩喏啡个体差异大，有明显的副作用，限制了其临床应用。
Figure BSA0000141044680000011
本发明的目的是提供口服有效、具有更好的吗啡拮抗作用的噻吩诺啡类似物。
发明内容
本发明提供由结构式I所代表的化合物及其非毒性药学上可接受的盐：
Figure BSA0000141044680000021
式I中，R代表H或碳原子数为1-3的烷基。
本发明提供由结构式I所代表的化合物及其非毒性药学上可接受的盐，选自如下结构：
Figure BSA0000141044680000022
本发明还提供含有式I所代表的化合物及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分，以及适宜的赋型剂形成的药物组合物。这些药物组合物可以是溶液剂、片剂、胶囊或注射剂；这些药物组合物可以通过注射途径给药或口服给药。
本发明还提供含有式I所代表的化合物及其非毒性药学上可接受的盐，在制备戒毒药物中的用途。
目标化合物可通过以下合成路线来制备：
Figure BSA0000141044680000031
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
参考实施例1(2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)-N-环丙甲基-4，5-环氧基-6，14-亚乙基-3-羟基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-4-(噻吩-2-基)-丁-2-醇(C1)的制备
1.1 7α-乙酰基-6，14-乙烯桥四氢蒂巴因(ii)的合成
在250ml反应瓶中加入50g蒂巴因(i)和80ml甲基乙烯酮，回流反应1 小时；减压蒸除甲基乙烯酮，冷却后加入50ml甲醇，加热溶解，冷却，滤集固体，用甲醇洗两次，干燥，得ii46g，熔点118-121℃。
1.2 7α-乙酰基-6，14-乙基桥四氢蒂巴因(iii)的合成
将20g化合物ii，4g 10％的钯碳和200ml无水乙醇置于氢化釜中，通入氢气40-50kg/cm2，于50-60℃氢化反应8-12小时，反应完毕，滤除催化剂，减压浓缩至1/3体积，冷却，滤集固体，用无水乙醇洗两次，干燥，得iii的固体 15g，熔点134-137℃。
1.3(2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)-N-甲基-4，5-环氧基-6，14-亚乙基-3-甲氧基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-4-(噻吩-2-基)-丁-2-醇(iv1)的合成
将0.5g镁屑加于10ml无水乙醚中，搅拌下滴加2.3g 2-(2-溴-乙基)-噻吩(12mmol)溶于15ml无水乙醚和10ml无水苯的混合溶剂，制得格氏试剂；搅拌下，向格氏试剂中滴加4g(10mmol)iii溶于30mL乙醚-苯(1∶1)的溶液.加完后搅拌回流6小时；反应完毕于冰浴冷却下，滴加15mL饱合氯化铵溶液。过滤，将滤液静置，分出有机层；水层以乙醚提取(25ml×4)，合并有机相后以水洗至中性，用无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸除溶剂，所得粗品用甲醇重结晶，得白色晶体iv13.9g。熔点183-185℃。
1.4(2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)-N-氰基-4，5-环氧基-6，14-亚乙基-3-甲氧基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-4-(噻吩-2-基)-丁-2-醇(v1)的合成
将溴化氰1.5g溶于15ml氯仿中，搅拌下滴加3.9g溶于25ml氯仿的溶液，回流反应12hr，反应完毕蒸除溶剂，残留物用无水乙醇重结晶，得白色晶体 v13.7g，熔点171-173℃。
1.5(2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)-4，5-环氧基-6，14-亚乙基-3-羟基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-4-(噻吩-2-基)-丁-2-醇(vi1)的合成
在25ml缩二甘醇中加入10g氢氧化钾，通氮气，搅拌加热至100℃；然后加入3.7gv1，于190-200℃加热1小时，倾入冰水中。加入饱和氯化铵水溶液中和至pH 8-9，滤集固体，干燥，用甲醇重结晶，得vi13.1g，熔点＞200℃。
1.6(2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)-N-环丙甲酰基-4，5-环氧基-6，14-亚乙基-3-羟基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-4-(噻吩-2-基)-丁-2-醇(vii1)的合成
在25ml无水二氯甲烷中加入3.1克vi1，0.9g三乙胺，搅拌；冰浴下滴加0.8g环丙甲酰氯.加完后，继续在冰浴中搅拌反应8小时，然后室温搅拌反应5小时。过滤，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶石油醚∶甲醇(2∶7∶1)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得vii12.2g.
1.7噻吩喏啡(C1)的制备
将1.2g(2mmol)vii1溶于5ml无水四氢呋喃中，搅拌下滴加2ml 2M的 LiAlH4的四氢呋喃溶液；加完后于室温下搅拌过夜；然后分批加入七水合硫酸镁，至无气体放出。过滤，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用石油醚∶二氯甲烷∶甲醇＝4∶1∶0.1洗脱，收集所需组分，用甲醇重结晶，得 C10.75g；将此固体用乙醇溶解，加入氯化氢乙醚溶液，至pH2，搅拌，析出固体，静置过夜后，过滤并以无水乙醚洗涤得C1·HCl 0.61g，熔点：＞200℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.62(br，1H)；9.39(br，1H)；7.26(m，1H)； 7.01(d，1H)；6.91(m，1H)；6.73(d，1H)；6.55(d，1H)；4.64(br，1H)；4.54(s，1H)； 3.90(d，1H)；3.41(s，3H)；3.28(m，2H)；3.20(m，2H)；3.07(m，2H)；2.88(m，1H)； 2.79(m，2H)；2.28(m，1H)；1.96(m，2H)；1.82(m，2H)；1.70(m，1H)；1.51(m，1H)； 1.47(m，1H)；1.35(m，1H)；1.30(s，3H)；1.13(m，1H)；0.39(m，1H)；0.59(m，2H)； 0.67(m，2H)。
参考实施例2(2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)-N-环丙甲基-4，5-环氧基-6，14-亚乙基-3-羟基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-4-(噻吩-3-基)-丁-2-醇(C2)的制备
参照参考实施例1.3的方法，用3-(2-溴-乙基)-噻吩代替2-(2-溴-乙基)-噻吩制备格氏试剂，与iii进行格氏加成，制备(2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)-N-甲基-4，5-环氧基-6，14-亚乙基-3-甲氧基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-4-(噻吩-3-基)-丁-2-醇 (iv2)。
参照参考实施例1.4的方法，用iv2代替iv1，与溴化氰反应，制得 (2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)-N-氰基-4，5-环氧基-6，14-亚乙基-3-甲氧基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-4-(噻吩-3-基)-丁-2-醇(v2)。
参照参考实施例1.5的方法，用v2代替v1，与氢氧化钾反应，制得 (2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)-4，5-环氧基-6，14-亚乙基-3-羟基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-4- (噻吩-3-基)-丁-2-醇(vi2)。
参照参考实施例1.6的方法，用vi2代替vi1，与环丙甲酰氯反应，制得 (2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)-N-环丙甲酰基-4，5-环氧基-6，14-亚乙基-3-羟基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-4-(噻吩-3-基)-丁-2-醇(vii2)。
参照参考实施例1.7的方法，用vii2代替vii1，与LiAlH4反应，制得C20.62g，将C2用乙醇溶解，加入氯化氢乙醚溶液，至pH2，搅拌，析出固体，静置过夜后，过滤并以无水乙醚洗涤得C2·HCl 0.47g，熔点：＞200℃。核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.70(br，1H)；9.35(br，1H)；7.42-7.04(m，3H)； 6.74(d，1H)；6.53(d，1H)；4.61(br，1H)；4.57(s，1H)；3.90(d，1H)；3.40(s，3H)； 3.25-3.03(m，6H)；2.88(m，1H)；2.76(m，2H)；2.29(m，1H)；1.96(m，2H)；1.82(m， 2H)；1.70(m，1H)；1.50-1.46(m，2H)；1.35(m，1H)；1.31(s，3H)；1.14(m，1H)； 0.67(m，2H)；0.62(m，2H)；0.39(m，1H)。
实施例1(2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)-N-(环丙基-二氘代甲基)-4，5-环氧基-6，14-亚乙基-3-羟基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-4-(噻吩-2-基)-丁-2-醇(I1)的制备
Figure BSA0000141044680000071
参照参考实施例1.7的方法，将vii1与LiAlD4(％D：＞98)反应，制得I1；将 I1用乙醇溶解，与氯化氢成盐，制得I1·HCl，熔点：＞200℃。1H-NMR(400MHz， DMSO-d6)：9.60(br，1H)；9.34(br，1H)；7.26(m，1H)；7.00-6.90(m，2H)；6.73(d，1H)；6.55(d，1H)；4.64(br，1H)；4.54(s，1H)；3.90(d，1H)；3.30-2.30(m，7H)； 2.28(m，1H)；1.96(m，2H)；1.82(m，2H)；1.70(m，1H)；1.51(m，1H)；1.47(m，1H)； 1.35(m，1H)；1.30(s，3H)；1.13(m，1H)；0.67(m，2H)；0.58(m，2H)；0.39(m，1H).
实施例2(2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)-N-(环丙基-二氘代甲基)4，5-环氧基-6，14-亚乙基-3-羟基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-4-(噻吩-3-基)-丁-2-醇()的制备
Figure BSA0000141044680000081
参照参考实施例1.7的方法，将vii2与LiAlD4(％D：＞98)反应，制得I2；将 I2用乙醇溶解，与氯化氢成盐，制得I2·HCl，核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz， DMSO-d6)：9.66(br，1H)；9.37(br，1H)；7.43-7.02(m，3H)；6.73(d，1H)；6.55(d， 1H)；4.64(br，1H)；4.54(s，1H)；3.90(d，1H)；3.28-2.79(m，7H)；2.26(m，1H)； 1.95-1.70(m，5H)；1.51-1.46(m，2H)；1.37(m，1H)；1.32(s，3H)；1.12(m，1H)； 0.36(m，1H)；0.59(m，2H)；0.68(m，2H).
实施例3(2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)-N-(环丙基-二氘代甲基)-4，5-环氧基-6，14-亚乙基-3-甲氧基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-4-(噻吩-2-基)-丁-2-醇(I3)的制备
Figure BSA0000141044680000082
在5ml二甲基甲酰胺中，加入0.54g(1mmol)I1，搅拌溶解；然后加入 280mg(2mmol)碳酸钾，搅拌下滴加290mg(2mmol)CH3I。将反应混合物于 50℃搅拌反应15小时。滤去固体，将滤液减压蒸干。用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶石油醚∶甲醇(2∶7∶1)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得I3380mg；将I3用乙醇溶解，与氯化氢成盐，制得I3·HCl，熔点：＞200℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.61(br，1H)；7.26(m，1H)；7.02-6.90(m，2H)； 6.73(d，1H)；6.55(d，1H)；4.64(br，1H)；4.54(s，1H)；3.90(d，1H)；3.85(s，3H)； 3.29-2.77(m，7H)；2.25(m，1H)；1.97(m，2H)；1.84(m，2H)；1.70(m，1H)； 1.50-1.48(m，2H)；1.32(m，1H)；1.29(s，3H)；1.11(m，1H)；0.69(m，2H)；；0.62(m， 2H)；0.40(m，1H)。
实施例4(2S)-2-[(5R，6R，7R，14S)-N-(环丙基-二氘代甲基)-4，5-环氧基-6，14-亚乙基-3-甲氧基-6-甲氧基吗啡喃-7-基]-4-(噻吩-3-基)-丁-2-醇(I4)的制备
Figure BSA0000141044680000091
参照实施例3的方法，用I2代替I2与CH3I反应，制得I4；将I4用乙醇溶解，与氯化氢成盐，制得I4·HCl，熔点：＞200℃。核磁共振氢谱：1H-NMR (400MHz，DMSO-d6)：9.69(br，1H)；7.41-7.03m，3H)；6.73(d，1H)；6.55(d，1H)； 4.64(br，1H)；4.54(s，1H)；3.90(d，1H)；3.82(s，3H)；3.28(m，2H)；3.04-2.79(m， 5H)；2.28(m，1H)；1.96(m，2H)；1.82(m，2H)；1.70(m，1H)；1.52-1.48(m，2H)； 1.35(m，1H)；1.30(s，3H)；1.13(m，1H)；0.68(m，2H)；0.60(m，2H)；0.38(m，1H)。
实施例5大鼠热辐射甩尾实验测定镇痛活性
SD大鼠，雄性，将尾尖部放入55℃恒温水浴中，立即计时，至尾尖部从水中甩出止，该时间为给药前基础痛阈。然后随机分组，每组5只动物；灌胃给药，于给药后1小时，将尾尖部放入55℃恒温水浴中，立即计时，至尾尖部从水中甩出止，该时间为给药后痛阈。以15s内不甩尾为镇痛 100％。以给药前后自身比较计算镇痛百分率，计算公式如下：
Figure BSA0000141044680000101
采用bliss法计算ED50值，结果见表1：
表1 大鼠热辐射甩尾实验测定镇痛活性结果
药物 ED<sub>50</sub>(mg/kg)
C<sub>1</sub>·HCl 2.20±0.22
C<sub>2</sub>·HCl 4.08±0.54
I<sub>1</sub>·HCl 5.83±0.26
I<sub>2</sub>·HCl 7.91±0.27
I<sub>3</sub>·HCl 5.32±0.15
I<sub>4</sub>·HCl 6.97±0.20
实施例6抗吗啡所致小鼠死亡试验
正常小鼠，雌雄各半，随机分为对照组和各实验组。各组动物分别灌胃给予受试药物60min后，皮下注射给予LD99(600mg/kg，sc)剂量的吗啡，记录动物24h存活率。采用bliss法计算ED50值。结果见表2：
表2 抗吗啡所致小鼠死亡的ED50
药物 ED<sub>50</sub>(mg/kg)
C<sub>1</sub>·HCl 0.62±0.34
C<sub>2</sub>·HCl 0.79±0.67
I<sub>1</sub>·HCl 0.28±0.26
I<sub>2</sub>·HCl 0.41±0.26
I<sub>3</sub>·HCl 0.23±0.23
I<sub>4</sub>·HCl 0.51±0.39
实施例7对羟考酮(oxycodone)诱导大鼠位置偏爱的抑制作用
SD大鼠(雄性，体重160-180g)，放入隔门打开的条件性位置偏爱训练箱内，测定大鼠15min内在各箱停留时间，以此判断大鼠的天然倾向性。然后按白箱停留时间将大鼠随机分组，每组10只。以白箱为伴药箱，黑箱为非伴药箱。灌胃给予待测化合物40min后，皮下注射羟考酮(2.5mg/kg，s.c.)或生理盐水，立即将大鼠放入白箱或黑箱内训练45分钟，每天1次，连续9天。第 10天将大鼠放入隔门打开的训练箱内，测定15min内大鼠在白箱内停留时间，评价大鼠位置偏爱效应。实验结果见表3。
表3 对羟考酮诱导大鼠位置偏爱的抑制作用
Figure BSA0000141044680000121

Claims (3)

1.如下结构的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗成瘾性疾病的药物中的用途：
Figure FDA0003939109810000011
2.一种化合物,选自如下结构：
Figure FDA0003939109810000012
Figure FDA0003939109810000021
3.权利要求2中所述的任一化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗成瘾性疾病的药物中的用途；所述的成瘾性疾病选自可卡因所致成瘾、甲基苯丙胺类毒品所致成瘾、阿片类毒品或药品所致成瘾、酒精性成瘾、吸烟所致成瘾或氯胺酮所致成瘾。
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Synthesis of 2H- and 3H-labeled N-cyclopropylmethyl-7α-[(R)-1-hydroxy-1-methyl-3-(2thienyl)-propyl]-6,14-endoethano-6,7,8,14-tetrahydro nororipavine;Bo Wu，等;《JOURNAL OF LABELLED COMPOUNDS AND RADIOPHARMACEUTICALS》;20051231;第48卷;第811-817页 *

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