CN108285423A - 镇痛活性化合物及其医药用途 - Google Patents

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CN108285423A
CN108285423A CN201710014075.9A CN201710014075A CN108285423A CN 108285423 A CN108285423 A CN 108285423A CN 201710014075 A CN201710014075 A CN 201710014075A CN 108285423 A CN108285423 A CN 108285423A
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China
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dezocine
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alkyl
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silica gel
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仲伯华
王建明
靳雪峰
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Taizhou Huayuan Medicine Technology Co Ltd
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Taizhou Huayuan Medicine Technology Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton

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Abstract

本发明涉及式I所示的地佐辛衍生物及其非毒性药学上可接受的盐：其中，n为0或1，R代表C1‑C8的烷基或环烷基，R1代表H或C1‑C3的烷基。

Description

镇痛活性化合物及其医药用途
技术领域
本发明涉及口服有效地地佐辛衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，其制备方法及其用于制备镇痛药物的用途。
背景技术
地佐辛是具有独特药理性质的镇痛药，兼有镇痛效果好、安全性高、应用范围广、不良反应少、不易成瘾等优势，临床广泛应用于全麻诱导和维持、区域麻醉辅助、超前镇痛、术后静脉镇痛、癌性镇痛。但是，地佐辛口服镇痛作用较差，必须注射给药；而且作用时间短，需每间隔3～6小时肌注，或2～4小时静注，以维持镇痛效果。
发明内容
本发明的目的是提供I所示的口服有效且镇痛维持时间较长的地佐辛衍生物及其非毒性药学上可接受的盐：
其中，n为0或1，R代表C1-C8的烷基或环烷基，R1代表H或C1-C3的烷基。
本发明进一步提供式Ia代表的地佐辛衍生物及其非毒性药学上可接受的盐：
式Ia中，R代表C1-C8的烷基或环烷基，R1代表H或C1-C3的烷基。
本发明还提供式Ib代表的地佐辛衍生物及其非毒性药学上可接受的盐：
式Ic中，R代表C1-C8的烷基或环烷基，R1代表H或C1-C3的烷基。
根据本发明，优选的化合物选自：
本发明中的术语“可药用盐”可以是与无机酸形成的药用盐，例如硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐；也可以是与有机酸形成药用盐，例如乙酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、马来酸盐等。
本发明化合物或其可药用盐可以形成溶剂化物，例如水合物、醇合物等。
本发明化合物或其可药用盐可以单独或以药物组合物的形式给药。本发明药物组合物可根据给药途径配成各种适宜的剂型。使用一种或多种生理学上可接受的载体，包含赋形剂和助剂，它们有利于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂。适当的制剂形式取决于所选择的给药途径，可以按照本领域熟知的常识进行制造。
给药途径可以是口服给药，其药物制剂包括胶囊剂和片剂等。病人吞咽有困难时，也可以采用舌下片或者其他非吞咽的方式给药。本领域技术人员可以理解，本发明化合物可以采用合适的药物释放系统(DDS)以得到更有利的效果。
式Ia所示的目标化合物可通过如下合成路线来制备：
式Ib所示的目标化合物可通过如下合成路线来制备：
具体实施方式
下述实施例用于具体地解释本发明，然而本发明的范围并不限于下述实施例。
实施例1 O-丙酰氧基甲基-地佐辛(Ia-1)的制备
1.1 N-苄氧羰基地佐辛(i)的制备
在200ml二氧六环和200ml水的混合溶剂中，加入37.8g地佐辛，12.3g氢氧化钠；搅拌下滴加24ml苄氧羰基氯。加完后，搅拌过夜；然后加入200ml水，用乙醚500ml萃取2次；合并乙醚萃取液，用无水硫酸钠干燥过夜，过滤，将滤液减压蒸干，得i 56.2g，直接用于下步反应。核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.1(s，1H)；7.5-7.3(m，5H)；6.83(d，1H)；6.78(d，2H)；6.71(s，2H)；6.45(m，1H)；5.35(s，1H)；5.08(s，2H)；3.67(d，1H)；2.92(dd，1H)；2.69(dd，1H)；2.24(m，1H)；1.59(m，1H)；1.49(m，1H)；1.45(s，3H)；1.34(m，1H)；1.34(m，1H)；1.31(m，1H)；1.30(m，1H)；1.24(m，1H)；1.24(m，1H)；1.21(m，1H)；1.28(m，1H).
1.2 N-苄氧羰基-O-丙酰氧基甲基-地佐辛(ii-1)的制备
在20ml丙酮中，加入3.5g(10mmol)i，3.9g(12mmol)碳酸铯，2.4g(12mmol)丙酸碘甲酯。室温搅拌过夜，减压蒸干，于残留物中加入饱和碳酸氢钠溶液；用乙酸乙酯50ml萃取2次；合并乙酸乙酯萃取液，用无水硫酸镁干燥过夜，过滤，将滤液浓缩，用硅胶柱层析(硅胶200～300目；洗脱剂石油醚∶二氯甲烷＝80∶20)分离，得ii-1 2.9g。核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.1(s，1H)；7.5-7.3(m，5H)；6.85(d，1H)；6.79(d，2H)；6.73(s，2H)；6.47(m，1H)；5.10(s，2H)；3.70(d，1H)；2.95(dd，1H)；2.72(dd，1H)；2.35(q，2H)；2.26(m，1H)；1.62(m，1H)；1.51(m，1H)；1.48(s，3H)；1.34-1.30(m，4H)；1.28-1.22(m，4H)；1.14(t，3H)。
1.3 O-丙酰氧基甲基-地佐辛(Ia-1)的制备
在50ml乙醇中，加入2.8g ii-1，0.2g 10％Pd/C，通氢气，室温搅拌，至反应完成。过滤，将滤液浓缩，用硅胶柱层析(硅胶200～300目；洗脱剂石油醚∶二氯甲烷∶三乙胺＝80∶20∶1)分离，得Ia-1 0.6g。核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：6.84(d，1H)；6.79(d，2H)；6.72(s，2H)；6.45(m，1H)；5.13(b，2H)；2.92(dd，1H)；2.71-2.69(m，2H)；2.32(q，2H)；2.24(m，1H)；1.60(m，1H)；1.51(m，1H)；1.46(s，3H)；1.35-1.31(m，4H)；1.29-1.22(m，3H)；1.14(t，3H).
实施例2 O-异丁酰氧基甲基-地佐辛(Ia-2)的制备
2.1 N-苄氧羰基-O-异丁酰氧基甲基-地佐辛(ii-2)的制备
参照实施例1.2的方法，用异丁酸碘甲酯代替丙酸碘甲酯，与i反应，反应产物经硅胶柱层析，得ii-2，收率71％。核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.05(s，1H)；7.49-7.40(m，5H)；6.84(d，1H)；6.79(d，2H)；6.75(s，2H)；6.46(m，1H)；5.11(s，2H)；3.69(d，1H)；2.95(dd，1H)；2.72-2.68(m，3H)；2.26(m，1H)；1.62(m，1H)；1.51(m，1H)；1.46(s，3H)；1.34-1.30(m，4H)；1.28-1.22(m，4H)；1.13(d，6H)。
2.2 O-异丁酰氧基甲基-地佐辛(Ia-2)的制备
参照实施例1.3的方法，将ii-2催化氢化脱苄基，反应产物经硅胶柱层析，得Ia-2，收率28％。核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：6.82(d，1H)；6.78(d，2H)；6.75(s，2H)；6.46(m，1H)；5.10(b，2H)；2.92(dd，1H)；2.71-2.67(m，3h)；2.24(m，1H)；1.60(m，1H)；1.51(m，1H)；1.46(s，3H)；1.35-1.31(m，4H)；1.29-1.22(m，3H)；1.15(d，6H).
实施例3 O-特戊酰氧基甲基-地佐辛(Ia-3)的制备
3.1 N-苄氧羰基-O-特戊酰氧基甲基-地佐辛(ii-3)的制备
参照实施例1.2的方法，用特戊酸碘甲酯代替丙酸碘甲酯，与i反应，反应产物经硅胶柱层析，得ii-3，收率62％。核磁共振氢谱：核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.05(s，1H)；7.49-7.40(m，5H)；6.84(d，1H)；6.79(d，2H)；6.75(s，2H)；6.46(m，1H)；5.11(s，2H)；3.69(d，1H)；2.95(dd，1H)；2.72-2.68(m，2H)；2.26(m，1H)；1.62(m，1H)；1.51(m，1H)；1.46(s，3H)；1.34-1.30(m，4H)；1.28-1.22(m，4H)，1.26(s，9H)。
3.2 O-特戊酰氧基甲基-地佐辛(Ia-3)的制备
参照实施例1.3的方法，将ii-3催化氢化脱苄基，反应产物经硅胶柱层析，得Ia-3，收率25％。核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：6.82(d，1H)；6.78(d，2H)；6.75(s，2H)；6.46(m，1H)；5.10(b，2H)；2.92(dd，1H)；2.71-2.67(m，2H)；2.24(m，1H)；1.60(m，1H)；1.51(m，1H)；1.46(s，3H)；1.35-1.31(m，4H)；1.29-1.22(m，3H)，1.29(s，9H)。
实施例4 O-环己甲酰氧基甲基-地佐辛(Ia-4)的制备
4.1 N-苄氧羰基-O-环己甲酰氧基甲基-地佐辛(ii-3)的制备
参照实施例1.2的方法，用环己甲酸碘甲酯代替丙酸碘甲酯，与i反应，反应产物经硅胶柱层析，得ii-4，收率63％。核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.05(s，1H)；7.49-7.40(m，5H)；6.84(d，1H)；6.79(d，2H)；6.75(s，2H)；6.46(m，1H)；5.11(s，2H)；3.69(d，1H)；2.95(dd，1H)；2.72-2.68(m，2H)；2.28-2.25(m，3H)；1.92(m，2H)；1.66-1.62(m，3H)；1.54-1.51(m，1H)；1.50-1.47(m，2H)；1.46(s，3H)；1.43(m，2H)；1.34-1.30(m，4H)；1.28-1.22(m，4H)。
4.2 O-环己甲酰氧基甲基-地佐辛(Ia-4)的制备
参照实施例1.3的方法，将ii-4催化氢化脱苄基，反应产物经硅胶柱层析，得Ia-4，收率32％。核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：6.82(d，1H)；6.78(d，2H)；6.75(s，2H)；6.46(m，1H)；5.10(b，2H)；2.92(dd，1H)；2.71-2.67(m，2H)；2.26-2.23(m，2H)；1.92(m，2H)；1.67(m，2H)；1.60(m，1H)；1.52-1.50(m，3H)；1.48-1.45(m，5H)；1.43(m，2H)；1.35-1.31(m，4H)；1.29-1.22(m，3H).
实施例5 O-乙氧基羰基氧基甲基氧基-地佐辛(Ib-1)的制备
5.1 N-苄氧羰基-O-乙氧基羰基氧基甲基氧基-地佐辛(iii-1)的制备
在20ml丙酮中，加入3.5g(10mmol)i，3.9g(12mmol)碳酸铯，2.8g(12mmol)乙氧基羰基碘甲酯。室温搅拌过夜，减压蒸干，于残留物中加入饱和碳酸氢钠溶液；用乙酸乙酯50ml萃取2次；合并乙酸乙酯萃取液，用无水硫酸镁干燥过夜，过滤，将滤液浓缩，经硅胶柱层析(硅胶200～300目；洗脱剂石油醚∶二氯甲烷＝80∶20)分离，得iii-1 3.2g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.05(s，1H)；7.49-7.40(m，5H)；6.84(d，1H)；6.82(s，2H)；6.79(d，2H)；6.46(m，1H)；5.11(s，2H)；4.23(q，2H)；3.69(d，1H)；2.95(dd，1H)；2.72-2.68(m，2H)；2.26(m，1H)；1.62(m，1H)；1.51(m，1H)；1.46(s，3H)；1.34-1.30(m，4H)；1.30-1.22(m，7H)。
5.2 O-乙氧基羰基氧基甲基-地佐辛(Ib-1)的制备
参照实施例1.3的方法，将iii-1催化氢化脱苄基，反应产物经硅胶柱层析，得Ib-1，收率37％。核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：6.82(d，1H)；6.79-6.77(m，4H)；6.46(m，1H)；5.10(b，2H)；4.24(q，2H)；2.92(dd，1H)；2.71-2.67(m，2H)；2.24(m，1H)；1.60(m，1H)；1.51(m，1H)；1.46(s，3H)；1.35-1.31(m，4H)；1.29-1.21(m，6H).
实施例6 O-异丙氧基羰基氧基甲基氧基-地佐辛(Ib-2)的制备
6.1 N-苄氧羰基-O-异丙氧基羰基氧基甲基氧基-地佐辛(iii-2)的制备
参照实施例5.1的方法，用异丙氧基羰基碘甲酯代替乙氧基羰基碘甲酯与i反应，反应产物经硅胶硅胶柱层析分离，得iii-2，产率82％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.05(s，1H)；7.49-7.40(m，5H)；6.84(d，1H)；6.80(s，2H)；6.78(d，2H)；6.46(m，1H)；5.11-5.08(m，3H)；3.69(d，1H)；2.95(dd，1H)；2.72-2.68(m，2H)；2.26(m，1H)；1.62(m，1H)；1.51(m，1H)；1.46(s，3H)；1.34-1.30(m，10H)；1.28-1.22(m，4H)。
6.2 O-异丙乙氧基羰基氧基甲基-地佐辛(Ib-2)的制备
参照实施例1.3的方法，将iii-2催化氢化脱苄基，反应产物经硅胶柱层析，得Ib-2，收率31％。核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：6.82(d，1H)；6.77-6.75(m，4H)；6.46(m，1H)；5.10-5.08(m，3H)；2.92(dd，1H)；2.71-2.67(m，2H)；2.24(m，1H)；1.60(m，1H)；1.51(m，1H)；1.46(s，3H)；1.35-1.30(m，10H)；1.29-1.22(m，3H).
实施例7 O-(1-乙基-丙基)-氧基羰基氧基甲基氧基-地佐辛(Ib-3)的制备
7.1 N-苄氧羰基-O-(1-乙基-丙基)-氧基羰基氧基甲基氧基-地佐辛(iii-3)的制备
参照实施例5.1的方法，用(1-乙基-丙基)-氧基羰基碘甲酯代替乙氧基羰基碘甲酯与i反应，反应产物经硅胶硅胶柱层析分离，得iii-3，产率82％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.05(s，1H)；7.49-7.40(m，5H)；6.84(d，1H)；6.81(s，2H)；6.79(d，2H)；6.46(m，1H)；5.11(s，2H)；4.08(m，1H)；3.69(d，1H)；2.95(dd，1H)；2.72-2.68(m，2H)；2.26(m，1H)；1.62(m，1H)；1.58(m，4H)；1.51(m，1H)；1.46(s，3H)；1.34-1.30(m，4H)；1.28-1.22(m，4H)，0.91(t，6H)。
7.2 O-(1-乙基-丙基)-氧基羰基氧基甲基-地佐辛(Ib-3)的制备
参照实施例1.3的方法，将iii-3催化氢化脱苄基，反应产物经硅胶柱层析，得Ib-3，收率29％。核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：6.82(d，1H)；6.80(s，2H)；6.78(d，2H)；6.46(m，1H)；5.10(b，2H)；4.10(m，1H)；2.92(dd，1H)；2.71-2.67(m，2H)；2.24(m，1H)；1.60(m，1H)；1.59(m，4H)；1.51(m，1H)；1.46(s，3H)；1.35-1.31(m，4H)；1.29-1.22(m，3H)；0.91(t，6H)。
实施例8 O-环己氧基羰基氧基甲基氧基-地佐辛(Ib-4)的制备
8.1 N-苄氧羰基-O-环己氧基羰基氧基甲基氧基-地佐辛(iii-4)的制备
参照实施例5.1的方法，用环己氧基羰基碘甲酯代替乙氧基羰基碘甲酯与i反应，反应产物经硅胶硅胶柱层析分离，得iii-4，产率82％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.05(s，1H)；7.49-7.40(m，5H)；6.84(d，1H)；6.81(s，2H)；6.79(d，2H)；6.46(m，1H)；5.11(s，2H)；3.91(m，1H)；3.69(d，1H)；2.95(dd，1H)；2.72-2.68(m，2H)；2.26(m，1H)；1.80(m，2H)；1.62(m，1H)；1.54-1.52(m，5H)；1.46-1.44(m，7H)；1.34-1.30(m，4H)；1.28-1.22(m，4H)。
8.2 O-环己乙氧基羰基氧基甲基-地佐辛(Ib-4)的制备
参照实施例1.3的方法，将iii-4催化氢化脱苄基，反应产物经硅胶柱层析，得Ib-4，收率26％。核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：6.82(d，1H)；6.80(s，2H)；6.78(d，2H)；6.46(m，1H)；5.10(b，2H)；3.91(m，1H)；2.92(dd，1H)；2.71-2.67(m，2H)；2.24(m，1H)；1.80(m，2H)；1.60(m，1H)；1.56-1.51(m，5H)；1.48-1.44(m，7H)；1.35-1.31(m，4H)；1.29-1.22(m，3H).
实施例9 O-异丙氧基羰基氧基乙基氧基-地佐辛(Ib-5)的制备
9.1 N-苄氧羰基-O-异丙氧基羰基氧基乙基氧基-地佐辛(iii-5)的制备
参照实施例5.1的方法，用异丙氧基羰基碘乙酯代替乙氧基羰基碘甲酯与i反应，反应产物经硅胶硅胶柱层析分离，得iii-5，产率82％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.05(s，1H)；7.49-7.40(m，5H)；6.84(d，1H)；6.78(d，2H)；6.46(m，1H)；6.34(q，1H)；5.11-5.08(m，3H)；3.69(d，1H)；2.95(dd，1H)；2.72-2.68(m，2H)；2.26(m，1H)；1.80(d，3H)；1.62(m，1H)；1.51(m，1H)；1.46(s，3H)；1.34-1.30(m，10H)；1.28-1.22(m，4H)。
9.2 O-异丙乙氧基羰基氧基乙基-地佐辛(Ib-5)的制备
参照实施例1.3的方法，将iii-5催化氢化脱苄基，反应产物经硅胶柱层析，得Ib-5，收率23％。核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：6.82(d，1H)；6.77-6.75(m，2H)；6.46(m，1H)；6.34(t，1H)；5.10-5.08(m，3H)；2.92(dd，1H)；2.71-2.67(m，2H)；2.24(m，1H)；1.82(d，3H)；1.60(m，1H)；1.51(m，1H)；1.46(s，3H)；1.35-1.30(m，10H)；1.29-1.22(m，3H).
实施例10 O-环己氧基羰基氧基乙基氧基-地佐辛(Ib-6)的制备
10.1 N-苄氧羰基-O-环己氧基羰基氧基乙基氧基-地佐辛(iii-6)的制备
参照实施例5.1的方法，用环己氧基羰基碘乙酯代替乙氧基羰基碘甲酯与i反应，反应产物经硅胶硅胶柱层析分离，得iii-6，产率74％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.05(s，1H)；7.49-7.40(m，5H)；6.84(d，1H)；6.79(d，2H)；6.46(m，1H)；6.31(q，1H)；5.11(s，2H)；3.91(m，1H)；3.69(d，1H)；2.95(dd，1H)；2.72-2.68(m，2H)；2.26(m，1H)；1.82-1.80(m，5H)；1.62(m，1H)；1.54-1.52(m，5H)；1.46-1.44(m，7H)；1.34-1.30(m，4H)；1.28-1.22(m，4H)。
10.2 O-环己乙氧基羰基氧基乙基-地佐辛(Ib-6)的制备
参照实施例1.3的方法，将iii-6催化氢化脱苄基，反应产物经硅胶柱层析，得Ib-6，收率19％。核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：6.82(d，1H)；6.78(d，2H)；6.46(m，1H)；5.10(b，2H)；6.35(q，1H)；3.91(m，1H)；2.92(dd，1H)；2.71-2.67(m，2H)；2.24(m，1H)；1.83-1.81(m，5H)；1.60(m，1H)；1.56-1.51(m，5H)；1.48-1.44(m，7H)；1.35-1.31(m，4H)；1.29-1.22(m，3H).
实施例11小鼠热板实验法测定镇痛活性
昆明种小鼠，雄性，置于55℃热板上，立刻计时，至第一次出现舔或跺后足时止，所得时间为给药前基础痛阈；然后随机分组，每组10只动物；灌胃给药，于给药后1小时，将小鼠置于55℃热板上，计时，至第一次出现舔或跺后足时止，所得时间为给药后痛阈；以60s内不出现舔足或跺后足为镇痛100％。以给药前后自身比较计算镇痛百分率，计算公式如下：
采用bliss法计算ED50值，结果见表1：
表1小鼠热板实验法测定镇痛活性结果
实施例12大鼠热辐射甩尾实验测定镇痛活性
SD大鼠，雄性，将尾尖部放入55℃恒温水浴中，立即计时，至尾尖部从水中甩出止，该时间为给药前基础痛阈。然后随机分组，每组5只动物；灌胃给药，于给药后1小时，将尾尖部放入55℃恒温水浴中，立即计时，至尾尖部从水中甩出止，该时间为给药后痛阈。以15s内不甩尾为镇痛100％。以给药前后自身比较计算镇痛百分率，计算公式如下：
采用bliss法计算ED50值，结果见表2：
表2大鼠热辐射甩尾实验测定镇痛活性结果
实施例13大鼠热辐射甩尾实验比较镇痛有效时间
SD大鼠，雄性，将尾尖部放入55℃恒温水浴中，立即计时，至尾尖部从水中甩出止，该时间为给药前基础痛阈。然后随机分组，每组5只动物；给予ED50剂量的地佐辛或待测化合物，测定给药后不同时间的镇痛百分率，结果见表3：
表3大鼠热辐射甩尾实验比较镇痛有效时间

Claims (6)

1.式I代表的地佐辛衍生物及其非毒性药学上可接受的盐：
其中，n为0或1，R代表C1-C8的烷基或环烷基，R1代表H或C1-C3的烷基。
2.根据权利要求1，式Ia代表的地佐辛衍生物及其非毒性药学上可接受的盐：
式Ia中，R代表C1-C8的烷基或环烷基，R1代表H或C1-C3的烷基。
3.根据权利要求1，式Ib代表的地佐辛衍生物及其非毒性药学上可接受的盐：
式Ib中，R代表C1-C8的烷基或环烷基，R1代表H或C1-C3的烷基。
4.根据权利要求1-3的化合物，选自：
5.含有权利要求1～4所述的化合物及其非毒性的药学上可接受的盐作为活性成分以及适宜的赋型剂形成的药物组合物。这些药物组合物可以是溶液剂、片剂、胶囊；这些药物组合物可以通过口服给药。
6.权利要求1～4所述的化合物及其非毒性的药学上可接受的盐，以及含有权利要求1～4所述的化合物及其非毒性的药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物在制备治疗疼痛的药物中的用途。
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