CN109956868B - 一类苯基羧酸衍生物、其制备方法及其用途 - Google Patents

一类苯基羧酸衍生物、其制备方法及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类苯基羧酸衍生物，其制备方法及用途，更具体而言，涉及一类式I所示的苯基羧酸衍生物，其制备方法，以及其在制备预防和/或治疗脑缺血、缺糖或缺氧诱发的脑损伤和/或神经功能异常的药物中的用途。所述式I的结构如下所示：

Description

一类苯基羧酸衍生物、其制备方法及其用途
技术领域
本发明涉及一类苯基羧酸衍生物，其制备方法及用途，更具体而言，涉及一类苯基羧酸衍生物，其制备方法，以及其在制备预防和/或治疗脑缺血、缺糖或缺氧诱发的脑损伤和/或神经功能异常的药物中的用途。
背景技术
中风是由于血管阻塞或者出血造成脑供血不足，导致脑功能障碍。中风分为缺血性中风和出血性中风，其中缺血性中风患者占总中风人数的87％。中风的流行病学研究表明，中风正以其高发病率、高死亡率、高致残率、高复发率的特点威胁着全人类的健康。FDA批准的抗缺血性中风的治疗药物只有阿替普酶(重组人组织型纤溶酶原激活剂)，但由于其治疗窗窄、适用范围不广并具有颅内出血的不良反应，对其疗效尚有争议。当前，寻找一类能够抑制缺血所诱发的级联病变反应从而发挥保护神经元、改善神经功能的神经保护剂已成为研发急性缺血性脑卒中治疗药物的主要研究策略。
发明内容
本发明的目的是提供了一种式I所示的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0001913685320000011
其中，
Y为O或NH；
R5选自H；未取代或被选自羟基、氨基、氰基或C1～C10烷氧基中的一个或多个取代基取代的C1～C10烷基、C2～C10烯基或C2～C10炔基；未取代或被选自羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C10烷基或C1～C10烷氧基中的一个或多个取代基取代的3至8元环烷基；未取代或被选自羟基、氨基、氰基、卤素、C1～C10烷基或C1～C10烷氧基中的一个或多个取代基取代的6至8元芳基；未取代或被选自羟基、氨基、卤素、氰基、卤素、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基中的一个或多个取代基取代的5至8元杂环基；未取代或被选自羟基、氨基、卤素、氰基、卤素、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基中的一个或多个取代基取代的5至8元杂芳基；或
Figure BDA0001913685320000012
其中，n为1至6的整数，优选为1、2、3、4、5或6；
R15选自H、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、卤素、羟基或氨基；当n大于1时，各个R15各自相同或不同；优选地，R15为H；
R16选自H或C1～C10烷基；优选选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基；
R17选自取代或未取代的6至8元芳基或5至8元杂芳基，所述取代的6至8元芳基或取代的5至8元杂芳基中的取代基选自羟基、氨基、卤素、C1～C10烷基或C1～C10烷氧基；优选地，R17选自
Figure BDA0001913685320000021
其中，R18至R22选自H、羟基、氨基、卤素、C1～C10烷基或C1～C10烷氧基；优选地，R18、R19和R22为H，以及R20和R21为羟基；
优选地，R5选自氢、C1～C10烷基、C2～C10烯基、C2～C10炔基或
Figure BDA0001913685320000022
其中，n，R15至R17的定义如前所述；
更优选地，R5选自氢、甲基、丁基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基、癸基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、
Figure BDA0001913685320000023
X选自
Figure BDA0001913685320000024
其中，
Figure BDA0001913685320000025
表示与式I中的苯环连接的位点，
Figure BDA0001913685320000026
表示与式I中的羰基连接的位点，
Figure BDA0001913685320000027
表示单键或双键；
R6至R14各自独立地选自H；羟基；卤素；氨基；氧代基团(＝O)；C1～C10烷基；C1～C10烷氧基；卤素；未取代或被选自羟基、C1～C10烷氧基或卤素中的一个或多个取代基取代的C1～C10烷基；C1～C10烷氧基羰基；或
Figure BDA0001913685320000028
其中，Z为O或NH；优选地，R6至R14各自独立地选自H；羟基；氧代基团(＝O)；C1～C10烷氧基羰基；或
Figure BDA0001913685320000029
其中，Z为O或NH，并且R6和R7中至多一个为
Figure BDA00019136853200000210
R8至R10中至多一个为
Figure BDA00019136853200000211
以及R11至R14中至多一个为
Figure BDA00019136853200000212
A选自C1～C10亚烷基或C2～C10亚烯基；优选为C1～C6亚烷基或C2～C6亚烯基；更优选为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚乙烯基、亚丙烯基或亚丁烯基；
R23选自取代或未取代的芳基或杂芳基，所述取代的芳基或取代的杂芳基中的取代基选自羟基、氨基、卤素、C1～C10烷基或C1～C10烷氧基，或者所述取代的芳基或取代的杂芳基中的两个相邻的取代基与它们连接的芳基或杂芳基上的原子一起形成环；优选地，R23为
Figure BDA00019136853200000213
其中，R24至R28各自独立地选自H、羟基、氨基、卤素、C1～C10烷基或C1～C10烷氧基，或者它们中相邻的两个与它们连接的苯环上的碳原子一起形成环；更优选为
Figure BDA0001913685320000031
其中，R24至R28各自独立地选自H、羟基、氨基、卤素、C1～C10烷基或C1～C10烷氧基，优选地，R25和R26为羟基或卤素，以及R24、R27和R28为氢；
优选地，R6至R14各自独立地选H、羟基、氧代基团(＝O)、
Figure BDA0001913685320000032
Figure BDA0001913685320000033
乙氧基羰基或叔丁氧基羰基；当R6至R14中的一个为氧代基团时，与该氧代基团连接的碳原子不能参与形成碳碳双键；
R0至R4各自独立地选自H；羟基；氨基；卤素；未取代或被选自羟基、氨基、卤素、氰基或C1～C10烷氧基中的一个或多个取代基取代的C1～C10烷基；未取代或被选自羟基、氨基、卤素、氰基或C1～C10烷氧基中的一个或多个取代基取代的C1～C10烷氧基；未取代或被选自羟基、氨基、卤素、氰基、C1～C10烷基或C1～C10烷氧基中的一个或多个取代基取代的3至8元环烷基；未取代或被选自羟基、氨基、卤素、氰基、C1～C10烷基或C1～C10烷氧基中的一个或多个取代基取代的6至8元芳基；未取代或被选自羟基、氨基、卤素、氰基、C1～C10烷基或C1～C10烷氧基中的一个或多个取代基取代的3至8元杂环基；未取代或被选自羟基、氨基、卤素、氰基、C1～C10烷基或C1～C10烷氧基中的一个或多个取代基取代的5至8元杂芳基；
优选地，R0至R4各自独立地选自：H；羟基；氨基；卤素；未取代或被选自羟基、氨基、卤素、氰基或C1～C6烷氧基中的一个或多个取代基取代的C1～C6烷基；未取代或被选自羟基、氨基、卤素、氰基或C1～C6烷氧基中的一个或多个取代基取代的C1～C6烷氧基；未取代或被选自羟基、氨基、卤素、氰基、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基中的一个或多个取代基取代的5至8元环烷基；未取代或被选自羟基、氨基、卤素、氰基、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基中的一个或多个取代基取代的6至8元芳基；未取代或被选自羟基、氨基、卤素、氰基、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基中的一个或多个取代基取代的5至8元杂环基；未取代或被选自羟基、氨基、卤素、氰基、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基中的一个或多个取代基取代的5至8元杂芳基；
更优选地，R0至R4各自独立地选自：H、羟基、C1～C6烷基或C1～C6烷氧基；
更进一步优选地，R0、R1和R4为H，以及R2和R3为H、羟基或C1～C6烷氧基。
在本发明中，除非另外指出，术语定义如下：
C1～C10烷基表示具有1至10个碳原子的直链或支链烷基，其实例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或戊基；优选为C1～C6烷基；
C1～C10烷氧基表示具有1至10个碳原子的直链或支链烷氧基，其实例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基或戊氧基；优选为C1～C6烷氧基；
3至8元环烷基表示3至8元饱和环烷基；其实例包括，环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基或环庚烷基；
6至8元芳基表示6至8元芳基，其实例包括，但不限于，苯基；
3至8元杂环基表示包含选自N、O或S中的一个或多个杂原子的3至8元饱和或不饱和的非芳香环烃基，其实例包括，但不限于，环氧丙烷基、环氧丁烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基；
5至8元杂芳基表示包含选自N、O或S中的一个或多个杂原子的5至8元杂芳基，其实例包括，但不限于，吡咯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；
优选地，式I的化合物选自如下化合物：
Figure BDA0001913685320000041
Figure BDA0001913685320000051
Figure BDA0001913685320000061
Figure BDA0001913685320000071
Figure BDA0001913685320000081
Figure BDA0001913685320000091
本发明化合物具有优异的神经保护活性，因此本发明化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物，或其药学上可接受的盐，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解脑缺血、缺糖或缺氧诱发的脑损伤和/或神经功能异常。
根据本发明的另一目的是提供式I所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：
Figure BDA0001913685320000092
(1)使化合物a与R5-NH2或R5-OH发生酯化反应或酰胺化反应生成式I所示的化合物，
其中，R1至R4，以及X和Y与前面的定义相同，除了不为H之外，R5与前述定义相同。
优选地，所述酯化反应的催化剂为浓硫酸，反应温度为30至90℃；所述酰胺化反应需加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和1-羟基苯并三唑(HOBt)，反应温度为常温。
根据本发明的又一目，提供了一种药物组合物，其包含安全有效剂量的式I所示的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂或载体。
其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，基于100重量％的药物组合物，药物组合物含有0.1～95重量％的式I所示的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其药学上可接受的盐。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适用于人使用，并且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中个组分能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如微晶纤维素、羧丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁等)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温等)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠等)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水、其他填料(如淀粉、预乳化淀粉、羧甲基淀粉钠、淀粉浆、二氧化硅、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸等)。
将本发明所述的式I所示的化合物用来制备治疗、预防以及缓解脑缺血、缺糖、缺氧诱发的脑损伤和/或神经功能异常药物时，可以单独使用，或者将其与可药用辅料(如赋形剂、稀释剂等)混合。
本发明所述的式I所示的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其药学上可接受的盐，或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔黏膜、皮肤、腹膜或直肠等。
本发明所述的式I所示的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其药学上可接受的盐或含有它的药物组合物的给药途径可为注射给药，注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射和穴位注射等。
本发明所述的式I所示的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其药学上可接受的盐或含有它的药物组合物可以配制成液体制剂、固体制剂。如液体制剂可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂等。
本发明所述的式I所示的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其药学上可接受的盐或含有它的药物组合物可以制成普通制剂、也可以是环式制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
例如，将本发明所述的式I所示的化合物制成注射用制剂，如溶液剂、混悬剂溶液乳剂、冻干粉针剂，这种制剂可以是含水或非水的，可含一种和/或多种药效学上可接受的载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。如稀释剂可选自水、乙醇、聚乙二醇、1,3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
包含本发明所述的式I所示的化合物的药物组合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重、性格及个体反应，给药途径、给药次数、治疗目的，因此本发明的治疗剂量可以有大范围的变化。一般来讲，本发明中药学成分的使用剂量是本领域技术人员公知的。本发明化合物的每天的何时剂量范围优选为0.1～100mg/kg体重，更优选为10～200mg/天/人。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药，这受限于给药医生的临床经验以及包括运用其他治疗手段的给药方案。
根据本发明的另一目的，提供了式I所示的化合物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗脑缺血、缺糖或缺氧诱发的脑损伤和/或神经功能异常的药物中的用途。
根据本发明的再一目的，提供了一种本发明式I所示的化合物，或包含其的药物组合物用于治疗脑缺血、缺糖或缺氧诱发的脑损伤和/或神经功能异常中的用途。
根据本发明的又一目的，提供了一种治疗预防和/或治疗脑缺血、缺糖或缺氧诱发的脑损伤和/或神经功能异常的方法，其包括如下步骤：向受试者施加治疗有效量的所述的式I所示的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其药学上可接受的盐或所述药物组合物。
附图说明
图1A为显示本发明的化合物010改善OGD诱导的SH-SY5Y细胞损伤的图。
图1B显示使用MTT法检测不同处理组细胞活力的图表。
图2A为显示本发明的化合物010改善H2O2诱导的SH-SY5Y细胞损伤的图。
图2B为显示使用MTT法检测不同处理组细胞活力的图表。
图3A和图3B分别为显示本发明的化合物010抑制LPS诱导的原代小胶质细胞上清中TNF-α和IL-1β的生成的图表。
图4为显示本发明的化合物010改善LPS刺激的原代小胶质细胞的上清对原代皮层神经元的损伤的图表。
图5为显示本发明的化合物010改善MCAO大鼠脑梗死体积和脑水肿的图，其中图5A为显示用TTC法染色评价脑梗死体积和脑水肿程度的代表性TTC染色图；图5B为脑梗死体积统计图；图5C为脑水肿程度统计图；图5D为显示mNSS评分的图。
图6为化合物079抑制LPS处理后胶质细胞的炎症反应的图。Griess试剂检测上清中NO水平。数据为LPS组的百分比，表示为3次独立试验结果的平均值±标准误。###p<0.001与正常对照组相比，**p<0.01，***p<0.001与脂多糖(LPS)组相比。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
所有实施例中，1H-NMR用Bruker Advance III 400核磁共振记录，化学位移以δ(ppm)表示；分离纯化用硅胶，未说明均为200-300目，洗脱液的配比均为体积比。
化合物制备实施例
实施例1：化合物001的制备
Figure BDA0001913685320000111
将迷迭香酸(720mg,2.0mmol)溶于25mL正丁醇中，滴加1mL浓硫酸，60℃下搅拌3h后反应完全。加水/乙酸乙酯萃取分层，乙酸乙酯层以饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥后硅胶柱层析，洗脱条件：石油醚/丙酮＝2:1，得700mg棕褐色胶状物，收率84.0％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6):7.59(d,J＝16.0Hz,1H),7.20(d,J＝2.0Hz,1H),7.08(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.2Hz,1H),6.84(d,J＝2.0Hz,1H),6.77(d,J＝8.1Hz,1H),6.66(m,1H),6.33(m,1H),5.19(m,1H),4.10(m,2H),3.05(m,2H),1.57(m,2H),1.40(m,2H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例2：化合物002的制备
Figure BDA0001913685320000121
步骤(1).将L-多巴(400mg,2.0mmol)溶于25mL正丁醇中，冰浴条件下缓慢滴加SOCl2(1mL)，室温反应24h后，TLC检测无原料点，终止反应。减压除去反应液中的有机相后，经硅胶柱分离纯化得L-多巴丁酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.61(d,J＝2.0Hz,1H),6.52(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),6.57(d,J＝8.2Hz,1H),4.14(m,1H),4.06(q,J＝7.4Hz,2H),3.54(m,1H),3.29(m,1H),1.57(m,2H),1.40(m,2H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H)。
步骤(2).将L-多巴丁酯(253mg,1.0mmol)与咖啡酸(180mg,1.0mmol)溶于20mL二氯甲烷中，冰浴条件下加入PyBOP(520mg,1.0mmol)以及415μL三乙胺(3.0mmol)后，在氮气氛围下反应12h后结束反应。蒸除二氯甲烷后，加水/乙酸乙酯萃取分层，乙酸乙酯层以饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥后，制备HPLC色谱洗脱，洗脱条件：50％乙腈-水，得112mg白色胶状物，收率27％。δ7.37(d,J＝15.6Hz,1H),7.01(d,J＝2.0Hz,1H),6.89(m,1H),6.82(m,1H),6.77(d,J＝2.0Hz,1H),6.70(d,J＝8.1Hz,1H),6.65(d,J＝15.6Hz,1H),6.56(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),4.66(m,1H),4.06(td,J＝6.5,1.3Hz,2H),2.97(m,2H),1.58(m,2H),1.34(m,2H),0.91(m,3H)。
下表1中的实施例3-9的化合物是使用与实施例2中所述类似的方法得以制备。
表1.实施例3-9
Figure BDA0001913685320000122
Figure BDA0001913685320000131
实施例10：化合物010、011和012的制备
Figure BDA0001913685320000141
步骤(1).称取13.8g 3,4-二羟基苯甲醛(10mmol)，55.0g无水碳酸钾(40mmol)溶于50mLN,N-二甲基甲酰胺中，室温边搅拌边滴加38.0g氯苄(30mmol)，滴加完全后，120℃加热2h。冷却至室温，加水/乙酸乙酯萃取分层，乙酸乙酯层以饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥后硅胶柱层析，洗脱条件：石油醚/乙酸乙酯＝5:1，得30.3g白色固体A，收率95.3％。1HNMR(400MHz,Chloroform-d):δ9.80(s,1H),7.50–7.29(m,12H),7.02(d,J＝8.2Hz,1H),5.26(s,2H),5.21(s,2H)。
步骤(2).称取50.0g正丁醇于圆底烧瓶中，慢慢滴加60mL氯乙酰氯(1.2当量)，室温搅拌1h后分批加入碳酸氢钠固体至不再冒泡后，加水/乙酸乙酯萃取分层，乙酸乙酯层以饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，蒸除乙酸乙酯得无色透明油状液体，减压蒸馏，收集100℃馏分，得89.0g无色透明状液体B，收率87.6％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d):δ4.20(t,J＝6.7Hz,2H),4.07(s,2H),1.66(m,2H),1.41(m,2H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H)。
步骤(3).称取2.08g钠丝(9.0mmol)至30mL正丁醇中，至钠丝完全溶解，冷却至室温得溶液一。称取3,4-二苄氧基苯甲醛19.1g(6.0mmol)与10.8g氯乙酸丁酯(7.2mmol)溶于30mL干燥的二氧六环中得溶液二。慢慢将溶液二滴加入溶液一，开始析出白色固体，室温搅拌。2,4-二硝基苯肼显色监测反应过程，1.5h后反应完全，滴加1N HCl至体系pH为中性后，加水/乙酸乙酯萃取分层，乙酸乙酯层以饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥后硅胶柱层析，石油醚/乙酸乙酯＝10:1，得24.0g淡黄色固体C，收率93％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d):δ7.48–7.27(m,10H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.85(d,J＝2.0Hz,1H),6.83(brs,1H),5.16(s,2H),5.15(s,2H),4.20(m,2H),3.98(d,J＝1.8Hz,1H),3.41(d,J＝1.8Hz,1H),1.64(m,2H),1.39(m,2H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H)。
步骤(4).称取17.2g化合物C(4.0mmol)溶于50mL二甲亚砜中，滴加12mL三氟化硼·乙醚溶液，室温搅拌2h后，加入水淬灭过量的三氟化硼后，二氯甲烷/水萃取，硅胶柱层析，洗脱条件：石油醚/乙酸乙酯＝10:1，得14.0g白色固体D，收率82.0％。产物酮式与烯醇式互变(酮式：烯醇式≈2:1)。酮式：1H NMR(400MHz,Chloroform-d):δ7.50–7.29(m,10H),7.23(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.91(d,J＝8.2Hz,1H),6.42(brs,1H),5.19(s,4H),4.52(s,2H),4.29(t,J＝6.7Hz,2H),1.73(m,2H),1.43(m,2H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H)；烯醇式：1HNMR(400MHz,Chloroform-d):δ9.80(s,0.5H),7.92(s,0.5H),7.50–7.29(m,5.0H),7.04(dd,J＝8.4,2.1Hz,0.5H),7.02(d,J＝8.4Hz,0.5H),6.36(brs,0.5H),5.26(s,1H),5.22(s,1H),4.34(t,J＝6.7Hz,1H),1.73(m,1H),1.43(m,1H),0.97(t,J＝7.4Hz,1.5H)。
步骤(5).称取8.64g化合物D(2.0mmol)溶于THF 10mL，加入226.8mg硼氢化钠(0.6当量)，室温搅拌30min，滴加1N HCl至体系pH为中性后，加水/二氯甲烷萃取分层，硅胶柱层析，洗脱条件：石油醚/乙酸乙酯＝3:1，得5.8g白色固体E，收率66.7％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d):δ7.47–7.27(m,10H),6.85(d,J＝8.2Hz,1H),6.84(d,J＝2.0Hz,1H),6.71(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),5.14(s,2H),5.12(s,2H),4.37(dd,J＝6.5,4.4Hz,1H),4.11(qt,J＝10.7,6.7Hz,2H),3.01(dd,J＝14.1,4.4Hz,1H),2.86(dd,J＝14.0,6.5Hz,1H),1.61(m,2H),1.35(m,2H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)。
步骤(6).对化合物E进行手性拆分[手性色谱柱：Kromasil-5-CellCoat(250×4.6mm)；流动相：90％正己烷/异丙醇；流速：1.0mL/min]，得到一对对映异构体(R)-2-羟基-3-(3,4-二苄氧基苯基)-正丙酸丁酯F{[α]D–62(c 0.05,MeOH)}和(S)-2-羟基-3-(3,4-二苄氧基苯基)-正丙酸丁酯G{[α]D+70(c 0.06,MeOH)}。
步骤(7).称取2g化合物F溶于30mL甲醇与四氢呋喃的混合溶液中，加入100mg钯炭(5)，室温通氢气还原8h，滤过，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析，洗脱条件：石油醚/乙酸乙酯＝3:1，得1.05g棕褐色胶状物010，收率90％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.61(d,J＝8.2Hz,1H),6.57(brs,1H),6.52(d,J＝8.2,1H),4.81(m,1H),4.06(q,J＝7.4Hz,2H),3.21(m,1H),2.96(m,1H),1.54(m,2H),1.40(m,2H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H)。
步骤(8).称取2g化合物G溶于30mL甲醇与四氢呋喃的混合溶液中，加入100mg钯炭(5)，室温通氢气还原8h，滤过，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析，洗脱条件：石油醚/乙酸乙酯＝3:1，得1.05g棕褐色胶状物011，收率90％。1H NMR同化合物010。
步骤(9).称取2g化合物C溶于30mL甲醇与四氢呋喃的混合溶液中，加入100mg钯炭(5)，室温通氢气还原3h，滤过，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析，洗脱条件：石油醚/乙酸乙酯＝3:1，得758mg棕褐色胶状物012，收率65％。产物酮式与烯醇式互变(酮式：烯醇式≈2:1)。酮式：1H NMR(400MHz,Chloroform-d):δ7.23(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.91(d,J＝8.2Hz,1H),6.42(brs,1H),4.29(t,J＝6.7Hz,2H),1.73(m,2H),1.43(m,2H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H)；烯醇式：1H NMR(400MHz,Chloroform-d):δ9.80(s,0.5H),7.93(s,0.5H),7.04(dd,J＝8.4,2.2Hz,0.5H),7.02(d,J＝8.4Hz,0.5H),6.36(brs,0.5H),4.34(t,J＝6.7Hz,1H),1.73(m,1H),1.43(m,1H),0.97(t,J＝7.4Hz,1.5H)。
实施例11：化合物014的制备
Figure BDA0001913685320000161
称取200mg化合物16(1.1mmol)溶于3mL无水甲醇中，搅拌溶解转至冰浴条件下，逐滴加入470μL草酰氯(5eq)，然后室温条件下搅拌20min，加入冰水淬灭反应，用饱和食盐水/乙酸乙酯体系萃取3次，乙酸乙酯层浓缩，用高效液相C-18柱分离，洗脱条件：45％乙腈-水，得到192mg化合物014，收率89％。1H NMR(400MHz,Methanol-d4):δ7.55(d,J＝15.9Hz,1H),7.03(d,J＝2.1Hz,1H),6.94(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),6.77(d,J＝8.1Hz,1H),6.26(d,J＝15.9Hz,1H),3.76(s,3H)。
实施例22：化合物025和026的制备
Figure BDA0001913685320000162
称取138mg 3,4-二羟基苯甲醛(1.0mmol)溶于3mL甲苯中，然后加入160mg丙二酸二乙酯(1eq)，9.8μL哌啶(0.1eq)和5.7μL冰醋酸(0.1eq)。该反应置于油浴中130℃加热回流20h,然后冷却至室温，加水/乙酸乙酯萃取分层，乙酸乙酯层以饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥后硅胶柱层析，洗脱条件：石油醚/乙酸乙酯＝5:1，得到120mg化合物025。收率43％。1H NMR(400MHz,Methanol-d4):δ7.55(s,1H),6.94(d,J＝2.2Hz,1H),6.88(dd,J＝8.2,2.2Hz),6.78(d,J＝8.2Hz,1H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)。
以3,4-二羟基苯甲醛，丙二酸二叔丁酯为原料，按照实施例22中所述类似的方法，制备得到化合物026。1H NMR(400MHz,Methanol-d4):δ7.36(s,1H),7.00(d,J＝2.2Hz,1H),6.91(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),6.77(d,J＝8.2Hz,1H),1.55(s,9H),1.52(s,9H)。
下表2中的实施例12-21，23-51的化合物是分别以化合物013,027,036,045,051为原料，按照实施例11中所述类似的方法得以制备。
表2.实施例12-21、23-51
Figure BDA0001913685320000163
Figure BDA0001913685320000171
Figure BDA0001913685320000181
Figure BDA0001913685320000191
Figure BDA0001913685320000201
Figure BDA0001913685320000211
Figure BDA0001913685320000221
Figure BDA0001913685320000231
实施例52：化合物060的制备
Figure BDA0001913685320000232
步骤(1).称取6.17g 3,4-二羟基苯乙酮(40mmol)，溶于30mL THF中，加入过量1.9ml乙酸酐(200mmol)，室温搅拌下再加入308mg二甲胺基吡啶(DMAP)，然后升温到60℃搅拌，TLC板检测至3,4-二羟基苯乙酮反应完全，减压蒸除溶剂得到白色固体，白色固体经过多次水洗，然后放入冻干机抽干得9.28g白色粉末，收率97％。
步骤(2).称取2.38g化合物H(10mmol)溶于15mL氯化亚砜中，70℃条件下搅拌1h之后，减压蒸去溶剂，用油泵抽30min之后得淡黄色油状物I。
步骤(3、4).切取345mg(1.5eq)金属钠至5mL无水THF中,逐滴加入乙酰乙酸乙酯3.9ml(3eq)，慢慢搅拌，至不再产生气体为止.然后将步骤(2)得到的化合物K溶于3ml无水THF中，慢慢滴加进来，室温搅拌0.5h后，向体系中滴加30mL乙酸乙酯，分层后滴加1N HCl，调节PH至溶液呈中性。乙酸乙酯层以饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥后减压蒸干，得淡黄色油状液体。
步骤(5).步骤(4)得到的油状物溶于10mL无水乙醇中，加入2.72g无水醋酸钠90摄氏度回流过夜，减压蒸除乙醇后，用饱和氯化钠/乙酸乙酯体系萃取3次，乙酸乙酯层浓缩，硅胶柱层析，洗脱条件：石油醚/丙酮＝3:1得到784mg淡黄色油状物060，收率35％。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)：δ7.40(m,2H),6.84(d,J＝8.7Hz,1H),4.16(m,2H),3.51(s,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)。
下表3中的实施例53和54是使用与实施例11中所述类似的方法得以制备。
表3.实施例53和54
Figure BDA0001913685320000241
实施例55：化合物063和064的制备
Figure BDA0001913685320000242
步骤(1).称取6.90g 1,2-二甲氧基苯(50mmol)、10.0g丁二酸酐(2eq)溶于50mL二氯乙烷中，室温搅拌溶解。称取10.35g氯化铝，慢慢加入上述混合液中，80℃搅拌6h，冷却至室温，然后慢慢加入1N HCl至氯化铝络合物完全溶解。减压蒸除二氯乙烷，得到淡黄色固体，淡黄色固体用水洗涤多次，得到9.75g化合物063.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.46(d,J＝2.0Hz,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),3.84(s,3H),3.82(s,3H),3.21(t,J＝6.5Hz,2H),2.56(t,J＝6.5Hz,2H)。收率82％。
步骤(2).称取500mg化合物025(2.1mmol)溶于3mL无水乙醇中，搅拌溶解转至冰浴条件下，逐滴加入882μL草酰氯(5eq)，然后室温条件下搅拌20min，加入冰水淬灭反应，用饱和食盐水/乙酸乙酯体系萃取3次，乙酸乙酯层浓缩，硅胶柱层析，洗脱条件：石油醚/丙酮＝8:1，得到332mg化合物064。收率59％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(s,1H),7.04(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),3.91(s,3H),3.88(s,3H),3.27(m,2H),2.69(t,J＝6.5Hz,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)
下表4中的实施例56-63是使用与实施例11中所述类似的方法得以制备。
表4.实施例56-63
Figure BDA0001913685320000251
实施例64：化合物073的制备
Figure BDA0001913685320000261
步骤(1).称取1.19g化合物063(5mmol)溶于二氯甲烷中，室温下搅拌溶解，然后转至冰盐浴中，逐滴加入1.88mL三溴化硼(4eq)，冰盐浴中搅拌3h，然后加水淬灭，用饱和食盐水/乙酸乙酯体系萃取，乙酸乙酯层减压浓缩备用。
步骤(2).称取200mg步骤(1)所得物质，溶于无水甲醇中，室温搅拌溶解转至冰浴条件下，逐滴加入243μL草酰氯(3eq)，然后室温条件下搅拌20min，加入冰水淬灭反应，用饱和食盐水/乙酸乙酯体系萃取3次，乙酸乙酯层浓缩，用高效液相C-18柱分离，洗脱条件：45％乙腈-水。得到89mg化合物073。产率42％。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.45(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.42(d,J＝2.1Hz,1H),6.83(d,J＝8.3Hz,1H),3.67(s,3H),3.25(t,J＝6.4Hz,2H),2.67(t,J＝6.4Hz,2H)
下表5中的实施例65-79是使用与实施例64中所述类似的方法得以制备。
表5.实施例65-79
Figure BDA0001913685320000262
Figure BDA0001913685320000271
Figure BDA0001913685320000281
实施例82：化合物091的制备
Figure BDA0001913685320000282
称取1.15mL胡椒环(10mmol)、1.96g马来酸酐(2eq)溶于15mL二氯乙烷中，室温搅拌溶解。称取6g氯化铝，慢慢加入上述混合液中，室温搅拌12h，然后慢慢加入1N HCl至氯化铝络合物完全溶解，室温下继续搅拌6h。减压蒸除二氯乙烷，得到淡黄色固体，淡黄色固体用水洗涤多次后，用硅胶柱层析，洗脱条件：二氯甲烷/甲醇＝6:1，得到340mg化合物091。收率16％。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.92(d,J＝15.5Hz,1H),7.51(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.47(d,J＝2.1Hz,1H),6.88(d,J＝8.3Hz,1H),6.74(d,J＝15.5Hz,1H)。
实施例83：化合物092的制备
Figure BDA0001913685320000291
称取152mg 3,4-二羟基苯乙酮(1mmol)、198μL乙醛酸乙酯(2eq)溶于5mL冰醋酸中，120℃加热回流24h。冷却至室温后，用饱和食盐水/乙酸乙酯体系萃取3次，乙酸乙酯层浓缩，用高效液相C-18柱分离，洗脱条件：60％乙腈-水。得到52mg化合物092。收率22％。1HNMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.94(d,J＝15.5Hz,1H),7.51(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.47(d,J＝2.1Hz,1H),6.88(d,J＝8.3Hz,1H),6.75(d,J＝15.5Hz,1H),4.29(q,J＝7.2Hz,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例84：化合物093的制备
Figure BDA0001913685320000292
步骤(1)：称取336mg 3,4-二羟基苯乙酸溶于无水乙醇中，室温搅拌溶解转至冰浴条件下，逐滴加入508μL草酰氯(6eq)，然后室温条件下搅拌20min，加入冰水淬灭反应，用饱和食盐水/乙酸乙酯体系萃取3次，乙酸乙酯层浓缩，硅胶柱层析，洗脱条件：石油醚/丙酮＝5:1。得到580mg的3,4-二羟基苯乙酸乙酯。收率98％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.74(d,J＝2.1Hz,1H),6.71(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),6.59(d,J＝8.1Hz,1H),4.13(q,J＝7.0Hz,2H),3.45(s,2H),1.23(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤(2)：称取300mg 3,4-二羟基苯乙酸乙酯、167μL乙醛酸乙酯(1.1eq)溶于5mL冰醋酸中，120℃加热回流24h。冷却至室温后，用饱和食盐水/乙酸乙酯体系萃取3次，乙酸乙酯层浓缩，用高效液相C-18柱分离，洗脱条件：65％乙腈-水。得到43mg化合物093。收率10％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.90(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),6.73(d,J＝2.1Hz,1H),6.65(d,J＝8.0Hz,1H),6.58(s,1H),4.22(q,J＝7.1Hz,2H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),1.28(t,J＝7.4Hz,3H),1.26(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例85：化合物094和095的制备
Figure BDA0001913685320000293
步骤(1)：将362mg 2-溴丙酸乙酯(2mmol)，365mg膦酸三乙酯(2mmol)，48mg NaH(2mmol)溶于3mL THF中加热回流0.5h后，加入276mg 3,4-二羟基苯甲醛(2mmol)，继续回流3h至反应完全，加水/乙酸乙酯进行分配萃取，乙酸乙酯层以饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥后利用硅胶柱层析，洗脱条件：石油醚/丙酮＝3:1，得324mg无定形粉末094，收率73.0％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.60(q,J＝1.4Hz,1H),7.02(d,J＝1.3Hz,1H),6.92(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),6.91(d,J＝8.3Hz,1H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),2.14(d,J＝1.4Hz,3H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤(2)：将上述无定形粉末利用氢氧化钠进行碱解，盐酸酸化后得无定形粉末095，283mg，收率100％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ12.27(s,1H),9.37(s,1H),9.14(s,1H),7.47(s,1H),6.83(d,J＝1.3Hz,1H),6.82(d,J＝8.3Hz,1H),6.99(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),2.06(s,3H)。
下表6中的实施例86-88是使用与实施例85中所述类似的方法得以制备。
Figure BDA0001913685320000301
实施例89：化合物001-012保护SH-SY5Y细胞免受氧糖剥夺损伤
本测定按常规采用噻唑蓝(MTT)比色试验法，即用人神经母细胞瘤细胞株(SH-SY5Y细胞)，以含10％的胎牛血清的MEM/F12培养基，在37℃、5％CO2培养箱中培养。每四天传一代细胞，在倒置显微镜下观察传代细胞。当细胞均匀贴壁生长，生长至80％至90％时，用0.125％胰蛋白酶消化1～2min后，用含10％的胎牛血清的MEM/F12培养基调整细胞浓度为2.5*105cells/mL，接种在96孔培养板中，每孔100μL，于37℃、5％CO2培养箱中继续培养24h。给药组的处理如下：24h后往细胞培养基中分别加入化合物001-021(终浓度为10μM)，于37℃、5％CO2培养箱孵育2h，结束后用EBSS溶液(单位为mM:116NaCl，5.4KCl，1.8CaCl2，0.8MgSO4，1.25NaH2PO4·2H2O，26.2NaHCO3，pH 7.2～7.4，0～4℃，使用前通入95％O2/5％CO2，平衡15min)润洗细胞一遍，并将培养基换为不含葡萄糖的DMEM培养基(LifeTechnologies公司，货号为1227494)，同时加入相应化合物001-012，并放进厌氧箱，在5％CO2/10％H2/85％N2、37℃的条件下培养4h，结束后加入葡萄糖及胎牛血清使培养基的条件恢复到原来水平，并放回原来的培养环境继续培养；模型组的处理与给药组相似，但加入的是空白溶剂；而正常对照组则进行EBSS平衡溶液润洗一遍后换为新的含葡萄糖及胎牛血清的DMEM培养基，继续培养。24h后，每孔加入10μL MTT(5mg/mL)，37℃孵育3h，终止培养，小心吸出培养板中的液体，每孔加入100μL DMSO，37℃振荡5min，使紫蓝色甲瓒(formazan)结晶充分溶解，在酶标仪上以490nm波长测定各孔OD值，根据下式计算给药后对氧糖剥夺诱发的神经元存活率：
存活率＝(OD给药组-OD空白组)/(OD正常组-OD空白组)×100％。
实验结果：统计结果显示，氧糖剥夺条件下神经元的活性显著下降，而给予10μM目标化合物后，神经元活性得到明显恢复；而目标化合物不影响正常组神经元的活性。*p<0.05，***p<0.001，相比于溶剂对照组；###p<0.001，相比于正常对照组；每组6孔，独立重复实验3次。结果如表7所示。
表7.化合物001-012对OGD诱导的SH-SY5Y细胞损伤的保护作用
Figure BDA0001913685320000311
实施例90：化合物013-022、027-080、083-090保护SH-SY5Y细胞免受氧糖剥夺损伤
待测化合物溶于DMSO，配成10mM母液，-20℃保存，使用时现用现稀释。SH-SY5Y细胞经胰蛋白酶消化后，悬于含10％胎牛血清的MEM/F12培养液中。以3.5×105cells/mL的密度将SH-SY5Y细胞接种于96孔培养板上，接种体积为100μL/孔，置于含5％CO2的37℃恒温培养箱内培养。SH-SY5Y细胞培养24h后，半换液一次，继续培养24h后进行实验。在给药组中加入相应浓度的待测化合物，预孵育2h，氧糖缺乏组加入相应的溶剂对照，正常组加入相应量的培养液。化合物预孵育结束后，将氧糖缺乏损伤组及给药组均用无糖EBSS平衡盐溶液润洗一遍细胞，随后换成DMEM(无糖)培养液，并再次在给药组中加入相应浓度的待测化合物(10μL/well)，氧糖缺乏组加入化合物溶剂对照，置于厌氧仪(含85％N2，10％H2，5％CO2)中培养2h。正常对照组换成含糖及血清的DMEM培养液，放入含5％CO2的37℃恒温培养箱中培养相同时间。2h后将培氧板从厌氧仪中取出，氧糖缺乏损伤组及给药组补回血清及葡萄糖，葡萄糖的终浓度为1g/L。继续培养24h后，加入5mg/mL MTT(10μL/well)，进行活细胞染色。孵育3h后，弃去培养液，加入DMSO(100μL/well)，并在摇板机上振摇使之充分溶解。490nm的波长下测定各组的OD值。待测化合物组细胞活力与正常对照组细胞活力百分比，数据为单次试验三复孔平均值。结果如表8所示。
表8.化合物013-022、027-080和083-090对OGD诱导的SH-SY5Y细胞损伤的保护作用(预孵2h)
Figure BDA0001913685320000321
Figure BDA0001913685320000331
实施例91：未预孵条件下，化合物013-080、083-090保护SH-SY5Y细胞免受氧糖剥夺损伤
待测化合物溶于DMSO，配成10mM母液，-20℃保存，使用时现用现稀释。SH-SY5Y细胞经胰蛋白酶消化后，悬于含10％胎牛血清的MEM/F12培养液中。以3.5×105cells/mL的密度将SH-SY5Y细胞接种于96孔培养板上，接种体积为100μL/孔，置于含5％CO2的37℃恒温培养箱内培养。SH-SY5Y细胞培养24h后，半换液一次，继续培养24h后进行实验。将氧糖缺乏损伤组及给药组均用无糖EBSS平衡盐溶液润洗一遍细胞，随后换成DMEM(无糖)培养液，在给药组中加入相应浓度的待测化合物，氧糖缺乏组加入相应的溶剂对照，置于厌氧仪(含85％N2，10％H2，5％CO2)中培养2h。正常对照组换成含糖及血清的DMEM培养液，放入含5％CO2的37℃恒温培养箱中培养相同时间。2h后将培氧板从厌氧仪中取出，氧糖缺乏损伤组及给药组补回血清及葡萄糖，葡萄糖的终浓度为1g/L。继续培养24h后，加入5mg/mL MTT(100μL/well)，进行活细胞染色。孵育3h后，弃去培养液，加入DMSO(100μL/well)，并在摇板机上振摇使之充分溶解。490nm的波长下测定各组的OD值。待测化合物组细胞活力与正常对照组细胞活力百分比，数据为两次独立实验(每次三复孔)平均值。实验结果如表9所示。
表9.化合物013-080、083-092对OGD诱导的SH-SY5Y细胞损伤的保护作用(未预孵)
Figure BDA0001913685320000341
Figure BDA0001913685320000351
实施例92：未预孵条件下，化合物025、079、092、094和095保护SH-SY5Y细胞免受氧糖剥夺损伤。所用实验方法同实施例89。实验结果见表10。
表10.化合物025、026、079、094和095对OGD诱导的SH-SY5Y细胞损伤的保护作用(未预孵)
Figure BDA0001913685320000352
实施例93：化合物010在SH-SY5Y细胞OGD模型中的神经保护作用
OGD损伤造成SH-SY5Y细胞的活力显著下降，用形态学和MTT对其损伤程度进行评价。SH-SY5Y细胞经过OGD损伤1h，复糖复氧24h，细胞形态发生明显变化，突起断裂，细胞收缩，细胞数目减少(图1A)。与细胞形态学变化相一致，MTT的结果显示，OGD损伤造成细胞活力下降至52.95％(p<0.001vs.Control)(图1B)。预孵育1μM和10μM的化合物010能浓度依赖性改善OGD导致的形态学变化(图1A)，细胞突起断裂减少，形态正常的细胞增多，细胞数目增加。1μM和10μM的化合物010浓度依赖性的将细胞活力分别提高至86.19％(p<0.05vs.OGD组)和87.03％(p<0.01vs.OGD组)(图1B)。
实施例94：化合物010在SH-SY5Y细胞H2O2模型中的神经保护作用
为了进一步评价化合物010的作用，建立H2O2致SH-SY5Y细胞损伤的模型以模拟氧化应激的病理状态。H2O2损伤造成SH-SY5Y细胞的活力显著下降，用形态学和MTT对其损伤程度进行评价。SH-SY5Y细胞经过H2O2刺激24h，细胞形态发生明显变化，突起断裂，细胞收缩，细胞数目减少(图2A)。与细胞形态学变化相一致，MTT的结果显示，H2O2损伤造成细胞活力下降至35.32％(p<0.001vs.Control)(图2B)。预孵育1μM和10μM的化合物010能浓度依赖性改善H2O2导致的形态学变化(图2A)，细胞突起断裂减少，形态正常的细胞增多，细胞数目增加。1μM和10μM的化合物010将细胞活力分别提高至71.14％(p<0.05vs.H2O2组)和82.31％(p<0.01vs.H2O2组)(图2B)
实施例95：化合物010在原代小胶质细胞LPS模型中的抗炎作用
缺血性中风的病理进程除了早期缺血再灌、兴奋性毒性和氧化应激，还有后期的炎症反应。外周的白细胞浸润及大脑的小胶质细胞和星形胶质细胞的激活开启了缺血性中风引起的炎症反应。小胶质细胞是中枢神经系统的免疫细胞，在免疫防御起主要作用。小胶质细胞在脑缺血中的作用受到越来越多的关注。正常状态下，小胶质细胞有吞噬作用，时刻监测着周围的微环境防止细胞碎片在中枢神经系统中堆积。小胶细胞处于静息状态或激活状态取决周围的环境。当小胶质细胞被激活，从形态上迅速转换成吞噬细胞，释放炎症因子，过表达具有免疫调节作用的表面抗原。在脑缺血发生的几分钟内，小胶质细胞通过释放促炎因子TNF-α和IL-1β介导急性炎症反应，加剧缺血损伤。LPS是引发原代小胶质细胞产生炎症反应的常用诱导剂，因此，本实施例选用原代小胶质细胞的LPS模型来研究化合物010的抗炎作用。ELISA的结果显示，终浓度为100ng/mL的LPS刺激原代小胶质细胞24h，能引起原代小胶质细胞产生大量的TNF-α(570.58pg/mL，p<0.001vs.Control)(图3A)和IL-1β(658.62pg/mL，p<0.01vs.Control)(图3B)。3μM的化合物001与原代小胶质细胞预孵育后能显著降低上清中TNF-α(285.74pg/mL，p<0.05vs.LPS组)和IL-1β(365.61pg/mL，p<0.05vs.LPS组)的水平。
为了进一步检验化合物010对炎症反应抑制产生的保护效应，将LPS刺激的原代小胶质细胞的上清[CM(LPS)]加入到原代皮层神经元中培养24h，MTT结果显示原代皮层神经元的活力降低(84.36％，p<0.01vs.Control)，而010处理过的原代小胶质细胞上清[CM(LPS+3μM 145-16A)]加入神经元中，损伤程度减轻(94.48％，p<0.05vs.[CM(LPS)]组)(图4)。
实施例96：化合物010对急性脑缺血诱发神经损伤的保护作用
试验采用SD大鼠，应用中脑动脉栓塞所致局灶性脑缺血(MCAO)模型评价化合物010对缺血诱发的大脑损伤程度以及短期的神经行为学变化。化合物010充分溶解于溶媒(1％DMSO，5％Cremophor EL，94％生理盐水)中。大鼠用水合氯醛(350mg/kg，i.p.)麻醉，仰卧位固定，颈部正中切口，分离左侧颈总及颈内、外动脉，颈总动脉上打活结，结扎颈外动脉远心端结扎，近心端上打活结，用动脉夹夹闭颈内动脉。在颈外动脉近分叉处剪一小口，将鱼线插入，松开动脉夹，将鱼线推进颈内动脉，遇轻微阻力时即停止，插入浓度约20mm。结扎颈外动脉插线处，固定鱼线。缝合伤口，动物放回笼统中饲养，2h后将鱼线小心拔出。
术后24h进行神经行为评分。改进的神经行为评分包括一系列的神经功能障碍测试，具体的评分标准如下：
A.运动功能测试：
1)提尾测试——提尾后通过比较对侧肢体瘫痪程度评价：前肢不能伸展-1分；后肢不能伸展-1分；30秒内头部侧弯与垂直轴角度超过10度-1分。
2)动物置于地上，不能直线行走-1分；朝对侧旋转运动-2分；对侧偏瘫-3分。
B.感觉功能测试：
1)视觉和触觉测试障碍-1分；
2)肢体本体感受功能测试障碍-1分。
C.平衡木评分测试：
抓住平衡木时间超过60秒-1分；单肢脱离抱住平衡木-2分；两肢脱离抱住平衡木-3分；40秒后从平衡木上掉下-4分；20秒后从平衡木上掉下-5分；20秒内从平衡木上掉下-6分。
D.反射和异常运动测试：
耳廓反射障碍-1分；角膜反射障碍-1分；惊吓反射障碍-1分；肌阵挛或肌张力障碍-1分。
上述的评价指标综合反映了运动、感觉、平衡以及反射功能，分数范围为0～18，分数越大表明神经行为损伤越明显。
神经行为评分结束后，将动物断头取脑，去掉嗅球、小脑、脑干和低位脑干，然后冠状切5刀共6片。脑片组织用TTC(1％，w/v)染色，正常组织为红色，梗死部位为白色，求算梗死体积及比值。同法操作，记录各组梗死体积及比值，进行ANOVA统计分析。
实验结果：
大鼠MCAO缺血2h，再灌24h后，TTC染色(图5A)结果显示，模型组左侧大脑梗死面积占半脑的比例为33.31％(图5B)，脑水肿程度为14.92％(图5C)，假手术组未发生脑梗死和脑水肿，未在图中表示。再灌后立即静脉给予化合物010或阳性对照依达拉奉，化合物010的给药剂量为10mg/kg或30mg/kg，依达拉奉的给药剂量为10mg/kg。结果显示，化合物010在给药剂量为10mg/kg或30mg/kg时，脑梗死面积分别减少至17.50％(p<0.05vs.模型组)和14.56％(p<0.01vs.模型组)(图5B)，脑水肿程度分别减轻至10.83％和8.75％±1.51(p<0.05vs.模型组)(图5C)。阳性对照依达拉奉减少脑梗面积至9.80％(p<0.01vs.模型组)，减轻脑水肿程度至7.90％(p<0.05vs.模型组)。化合物010在给药剂量为10mg/kg或30mg/kg时，mNSS分数降低至6.06分(p<0.05vs.模型组)和4.53分(p<0.001vs.模型组)(图5D)。
实施例97：化合物079的体外抗炎作用
实验方法：
化合物079抗小胶质细胞炎症反应作用测定
细胞上清中NO2 －的含量是NO水平的指示，利用Griess试剂检测NO2 －含量从而反映NO的水平，进而反映化合物抗炎症能力。试验目标细胞是小胶质细胞系BV-2，采用的炎症模型是脂多糖(LPS)诱导小胶质细胞炎症反应模型。BV-2细胞接种于96孔板，每孔接种2×104个细胞。细胞贴壁处理24小时后，更换新鲜培养基并孵育相应浓度的BV-2化合物，2小时后加入LPS(终浓度为100ng/mL)，继续培养24小时，直接收集96孔板中的上清。将50μL的上清与等体积的Griess试剂加入96孔板中，混匀，避光、室温反应15分钟，用酶标仪在540nm波长处检测吸光度值。亚硝酸钠为标准品。
NO绝对含量计算公式：NO浓度(μM)＝181.82×OD540-0.4318
校正公式：NO相对含量(percentage of LPS group)＝测试组上清NO绝对含量/LPS组上清NO绝对浓度绝对值×100％
实验结果：
应用LPS诱发BV-2小胶质细胞炎症反应模型研究结果表明，用化合物079处理可有效抑制LPS刺激BV-2后上清中过量产生的NO含量，100ng/ml的LPS处理后BV-2细胞上清中NO的含量明显增加至43.9μM(设置成100％，p<0.001相比于正常组)，10μM和20μM化合物079处理显著降低上清中NO亚硝酸盐含量分别至37.6μM(LPS组的85.3％)和33.3μM(LPS组的75.7％)(p<0.01相比于LPS组)(图6)。

Claims (5)

1.一种式I所示的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0002642285000000011
其中，
Y为O或NH；
R0至R4各自独立地选自H；羟基；未取代或被C1～C10烷氧基取代的C1～C10烷氧基；
R5选自H；未取代或被C1～C10烷氧基取代基取代的C1～C10烷基、C2～C10烯基或C2～C10炔基；未取代或被选自C1～C10烷基或C1～C10烷氧基中的一个或多个取代基取代的3至8元环烷基；未取代或被选自C1～C10烷基或C1～C10烷氧基中的一个或多个取代基取代的6至8元芳基；未取代或被选自C1～C6烷基或C1～C6烷氧基中的一个或多个取代基取代的5至8元杂环基；未取代或被选自C1～C6烷基或C1～C6烷氧基中的一个或多个取代基取代的5至8元杂芳基；或
Figure FDA0002642285000000012
其中，n为1至6的整数；
R15选自H、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、卤素、羟基或氨基；当n大于1时，各个R15各自相同或不同；
R16选自H或C1～C10烷基；
R17选自
Figure FDA0002642285000000013
其中，R18至R22选自H、羟基、氨基、卤素、C1～C10烷基或C1～C10烷氧基；
X选自
Figure FDA0002642285000000014
其中，
Figure FDA0002642285000000015
表示与式I中的苯环连接的位点，
Figure FDA0002642285000000016
表示与式I中的羰基连接的位点，
Figure FDA0002642285000000017
表示单键或双键；
R6至R14各自独立地选H、羟基、氧代基团(＝O)、
Figure FDA0002642285000000018
Figure FDA0002642285000000019
乙氧基羰基或叔丁氧基羰基；
A为C1～C10亚烷基或C2～C10亚烯基；
R23选自
Figure FDA00026422850000000110
其中，R24至R28各自独立地选自H、羟基、氨基、卤素、C1～C10烷基或C1～C10烷氧基，或者它们中相邻的两个与它们连接的苯环上的碳原子一起形成环；
当R6至R14中的一个为氧代基团时，与该氧代基团连接的碳原子不能参与形成碳碳双键。
2.一种化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物具有如下结构：
Figure FDA0002642285000000021
Figure FDA0002642285000000031
Figure FDA0002642285000000041
Figure FDA0002642285000000051
Figure FDA0002642285000000061
Figure FDA0002642285000000071
3.一种制备权利要求1所述的式I所示的化合物的方法，其包括如下步骤：
Figure FDA0002642285000000072
(1)使化合物a与R5-NH2发生酰胺化反应或与R5-OH发生酯化反应生成式I所示的化合物，
其中，R0至R4，以及X和Y与权利要求1中的定义相同，除了不为H之外，R5与权利要求1中的定义相同。
4.一种药物组合物，其包含权利要求1或2所述的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂或载体。
5.根据权利要求1或2所述的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其药学上可接受的盐或根据权利要求4所述的药物组合物在制备预防和/或治疗脑缺血、缺糖或缺氧诱发的脑损伤和/或神经功能异常的药物中的用途。
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