CN101704752A - 抗缺血/再灌注损伤的药物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一类防治缺血/再灌注损伤的药物结构及合成方法。它们兼具释放NO和清除氧自由基的作用，对缺血心肌有保护作用，可减少MI/R对心肌细胞的损伤，使心肌的抗氧化能力提高，对抗缺血/再灌注损伤有明显防治作用。本发明提供的制备方法原料易得、反应步骤短、制备工艺简单、产率高，是一种适合工业化生产的方法。

Description

抗缺血/再灌注损伤的药物

技术领域

本发明涉及既能释放NO又能清除氧自由基的抗缺血/再灌注损伤的一类药物，属于医药技术领域。

背景技术

据世界卫生组织统计，心脏病是排名首位的死亡原因，每年死亡人数达1750万人，占所有死亡人数的30％，成为人类头号杀手。

在美国，死于心脏病的人数占每年死亡人数的1/3。在中国，心脏病的发病率和死亡率呈迅速上升趋势，1998年至2008年间，中国男性冠心病发病率较以往同期增加26.1％，女性增加19.0％。而缺血性心脏病(IHD)是其中的罪魁祸首之一。阐明其发病机制并寻找有效的防治药物是当今医学界亟待攻克的重要课题，发明人经过十几年系统研究，发现：

1、首次发现硝酰基阴离子(NO^-)在心肌缺血/再灌注(MI/R)中具有与NO相反的作用：NO本身是一个保护因子，而其在生物体内转化为NO^-后，则成为心肌“致伤因子”，诺贝尔奖获得者LJ.Ignarro教授评价该发现“进一步丰富了NO生物分子功能多样性观点”，并亲自推荐发表于《美国科学院学报(PNAS)》。

2、在MI/R早期冠脉血管内皮细胞NO的基础生成量即出现降低，进而诱发中性白细胞粘附、聚集，加重心肌损伤；应用NO供体和有效抑制白细胞-内皮细胞间的相互作用，显著减轻了再灌注心肌损伤。

3、发现NO与超氧阴离子自由基(O₂ ^-)的反应产物过氧亚硝基阴离子(ONOO^-)对I/R心肌即有直接损伤作用。由于缺血心脏再灌注时会爆发产生大量活性氧自由基，其中超氧阴离子自由基(O₂ ^-)可与NO反应迅速生成过氧亚硝基阴离子(ONOO^-)，基于这一发现发明人对再灌注心肌损伤的防治进行了探索。利用含酚羟基化合物清除ONOO^-的氧化毒性作用，有效减轻了再灌注心肌损伤。

发明内容

本发明的目的是提供一种抗缺血/再灌注损伤的药物及其合成方法，该药物既能释放NO又能清除氧自由基，对缺血/再灌注损伤有明显防治作用。

本发明实现过程如下：

通式(I)表示的化合物，

其中R₁为

R₂、R₃相互独立的选自H、

C₂～C₆的酰基、PhCH₂-或C₁～C₆的烃基。

上述药物的合成方法：

方法1：

肉桂酸衍生物1与草酰氯反应制备酰氯2，酰氯2与单硝酸异山梨醇酯或甘油1，3-二硝酸酯在缚酸剂存在下反应得到目标化合物3；将目标化合物3再进行酚羟基脱保护即可得R₂＝R₃＝H的目标产物，具体合成路线如下，

其中R₁为

R₂、R₃相互独立的选自H、

C₂～C₆的酰基、PhCH₂-或C₁～C₆的烃基。

方法2：

肉桂酸衍生物1与单硝酸异山梨醇酯或甘油1，3-二硝酸酯在DMAP(N，N-二甲氨基吡啶)和缩合剂(可以是1，3-二环己基碳二亚胺DCC，1，3-二异丙基碳二亚胺DIC，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺EDC)存在下与发生缩合反应得到目标化合物3；将目标化合物3再进行酚羟基脱保护即可得R₂＝R₃＝H的目标产物，具体合成路线如下：

其中R₁为

R₂、R₃相互独立的选自H、C₂～C₆的酰基、PhCH₂-或C₁～C₆的烃基。

本发明合成出的系列化合物，通过初步的药理学试验证明：该类药物对缺血心肌有保护作用，可减少MI/R对心肌细胞的损伤，使心肌的抗氧化能力提高，对抗缺血/再灌注损伤有明显防治作用。

附图说明

图1为AcCF-ISMN剂量与一氧化氮生成量的量效曲线.x±s，n＝6.Hill方程拟合得半最大有效浓度(EC50)为7.02mg.

图2为不同处理对大鼠缺血/再灌注心脏功能的影响.A：左室发展压(LVDP)；B and C：左室收缩舒张速率(±dP/dt_max)；模型组：缺血/再灌注(30min/3h)；CF：咖啡酸；ISMN：单硝酸异山梨醇酯；AcCF-ISMN：3，4-二乙酰肉桂酸单硝酸异山梨醇酯.x±s，n＝8.^*P＜0.05，^**P＜0.01vs模型组；⁺⁺P＜0.01vs CF；^△△P＜0.01vs ISMN；^#P＜0.05vs CF+ISMN.

图3为不同处理对大鼠缺血/再灌注血清中肌酸激酶(CK)活力的影响.模型组：缺血/再灌注(30min/3h)；CF：咖啡酸；ISMN：单硝酸异山梨醇酯；AcCF-ISMN：3，4-二乙酰肉桂酸单硝酸异山梨醇酯.x±s，n＝8.^**P＜0.01vs模型组；⁺⁺P＜0.01vs CF；^△△P＜0.01vs ISMN；^#P＜0.05vs CF+ISMN.

图4为不同处理对大鼠缺血/再灌注血清中乳酸脱氢酶(LDH)活力的影响.模型组：缺血/再灌注(30min/3h)；CF：咖啡酸；ISMN：单硝酸异山梨醇酯；AcCF-ISMN：3，4-二乙酰肉桂酸单硝酸异山梨醇酯.x±s，n＝8.^*P＜0.05，^**P＜0.01vs模型组；⁺⁺P＜0.01vs CF；^△△P＜0.01vs ISMN.

图5为不同处理对大鼠缺血/再灌注造成心肌梗死范围的影响.模型组：缺血/再灌注(30min/3h)；CF：咖啡酸；ISMN：单硝酸异山梨醇酯；AcCF-ISMN：3，4-二乙酰肉桂酸单硝酸异山梨醇酯.x±s，n＝8.^**P＜0.01vs模型组；⁺⁺P＜0.01vs CF；^△△P＜0.01vs ISMN；^##P＜0.01vs CF+ISMN.

图6为不同处理对大鼠缺血/再灌注血清中一氧化氮(NO)生成量的影响.模型组：缺血/再灌注(30min/3h)；CF：咖啡酸；ISMN：单硝酸异山梨醇酯；AcCF-ISMN：3，4-二乙酰肉桂酸单硝酸异山梨醇酯.x±s，n＝8.^*P＜0.05，^**P＜0.01vs模型组；⁺⁺P＜0.01vs CF；^△△P＜0.01vs ISMN.

图7为不同处理对大鼠缺血/再灌注血清中丙二醛(MDA)含量的影响.模型组：缺血/再灌注(30min/3h)；CF：咖啡酸；ISMN：单硝酸异山梨醇酯；AcCF-ISMN：3，4-二乙酰肉桂酸单硝酸异山梨醇酯.x±s，n＝8.^{* *}P＜0.01vs模型组；⁺P＜0.05vs CF；^△△P＜0.01vs ISMN；^#P＜0.05vs CF+ISMN。

具体实施方式

实施例1：3，4-二乙酰基肉桂酸单硝酸异山梨醇酯(AcCF-ISMN)的合成(方法1)

将1.80g(10mmol)3，4-二羟基肉桂酸(咖啡酸，CF)加入到20mL乙酸酐中，室温搅拌下，滴加2～3滴浓H₂SO₄，搅拌下15min.将反应液倒入20mL冰水中，慢慢析出白色固体.过滤，并用少量水洗滤饼，将所得固体用乙酸乙酯重结晶，即得3，4-二乙酰基肉桂酸.将上述乙酰化产物溶于20mL二氯甲烷，缓慢加入草酰氯10～15mL，室温反应3h.减压除去溶剂及残余的草酰氯，即得3，4-二乙酰基肉桂酰氯.称取单硝酸异山梨醇酯(ISMN)2.02g(10.6mmol)溶于THF 100mL，加入4.2mL三乙胺。将2.82g酰氯(10mmol)溶解于10mL THF中，缓慢滴到入上述溶液中，室温反应8～12h，TLC检测反应完毕后，过滤，将滤液减压蒸去溶剂，柱层析分离得目标产物3.19g，总产率73％。

实施例2：3，4-二乙酰肉桂酸单硝酸异山梨醇酯(AcCF-ISMN)的合成(方法2)

将3.82g(20mmol)ISMN溶于150mL CH₂Cl₂中，加入按上述方法制备的3，4-二乙酰基肉桂酸5.28g(20mmol)，室温搅拌下加入二环己基碳二亚胺4.91g(DCC，23mmol)，0.24g二甲氨基吡啶(DMAP，2.0mmol)，室温反应10h，TLC监测反应结束后，滤除不溶物，滤液浓缩，用乙酸乙酯/石油醚重结晶得产物无色透明蜡状物3.83g，真空干燥后得目标产物3.71g，总产率为85％。

实施例3：3，4-二甲氧基肉桂酸1′，3′-二硝酸甘油酯的合成(方法1)

将2.08g(10mmol)3，4-二甲氧基肉桂酸溶于20mL二氯甲烷，缓慢加入草酰氯10～15mL，室温反应3h。减压除去溶剂及残余的草酰氯，得3，4-二甲氧基肉桂酰氯。将1.93g(10.6mmol)甘油1，3-二硝酸酯溶于100mL THF中，并加入4.2mL三乙胺。将2.26g酰氯(10mmol)溶解于10mL THF中，缓慢滴到入上述溶液中，室温反应，TLC检测反应完毕后，过滤，将滤液减压蒸去溶剂，柱层析分离得目标产物2.60g，总产率70％。

实施例4：3，4-二甲氧基肉桂酸1′，3′-二硝酸甘油酯的合成(方法2)

将2.08g(10mmol)3，4-二甲氧基肉桂酸和1.82g(10mmol)甘油1，3-二硝酸酯溶于150mL CH₂Cl₂中，室温搅拌下加入2.46g(12mmol)DCC和0.12g(1.0mmol)DMAP，室温搅拌1.5h，TLC监控反应。待反应结束后，滤除不溶物，滤液浓缩，快速柱层析得目标产物2.83g，产率为76％。

实施例5：乙酰阿魏酸单硝酸异山梨醇酯的合成(方法1)

将1.94g(10mmol)阿魏酸加入到10mL乙酸酐中，室温搅拌下，滴加一滴浓H₂SO₄，搅拌下15min，将反应液倒入20mL冰水中，慢慢析出白色固体。用少量水洗白色固体，乙酸乙酯重结晶，可得乙酰阿魏酸。将2.36g(10mmol)乙酰阿魏酸溶于20mL二氯甲烷，缓慢加入草酰氯10～15mL，室温反应3h。减压除去溶剂及残余的草酰氯，得乙酰阿魏酰氯。将2.02g(10.6mmol)ISMN溶于THF 100mL，并加入4.2mL三乙胺。将上述酰氯3.02g(10mmol)溶解于10mL THF中，缓慢滴到上述溶液中，室温反应8～12h，TLC检测反应完毕后，将反应液过滤并浓缩，快速柱层析得目标产物2.86g，总产率70％。

实施例6：乙酰阿魏酸单硝酸异山梨醇酯的合成(方法2)

将1.91g(10mmol)ISMN溶于150mL干CH₂Cl₂中，加入按上述方法制备的乙酰阿魏酸2.36g(10mmol)，室温搅拌下加入2.46g(12mmol)DCC和0.12g(1.0mmol)DMAP，室温搅拌1.5h，TLC监控反应。待反应结束后，滤除不溶物，浓缩上样快速柱层析得白色至无色透明蜡状物3.8g，真空干燥后得产物3.6g，产率为89％。

实施例7：咖啡酸单硝酸异山梨醇酯的合成(方法1)

将3.60g(10mmol)3，4-二苄氧基肉桂酸置于100mL圆底烧瓶中，缓慢加入草酰氯10～15mL，室温反应3h。减压除去溶剂及残余的草酰氯，得3，4-二苄氧基苯基丙烯酰氯。将2.02g(10.6mmol)ISMN溶于100mL THF中，并加入4.2mL三乙胺。将3，4-二苄氧基肉桂酰氯3.78g(10mmol)溶解于10mL THF中，缓慢滴到入上述溶液中，室温反应8～12h，TLC检测反应完毕后，将反应液过滤后旋转蒸干，柱层析分离得3，4-二苄氧基肉桂酸单硝酸异山梨醇酯3.62g，产率68％。

将3，4-二苄氧基肉桂酸单硝酸异山梨醇酯3.20g(6mmol)溶于500mL甲醇，加入2.0g 10％Pd-C催化剂，以N₂置换体系中的空气，再以氢气置换N₂。剧烈搅拌下氢解约4h，滤去催化剂，减压除溶剂得目标产物1.95g，产率92％。

实施例8：咖啡酸单硝酸异山梨醇酯的合成(方法2)

将3.60g(10mmol)3，4-二苄氧基肉桂酸和2.02g(10mmol)ISMN溶于150mL干CH₂Cl₂中，室温搅拌下加入2.46g(12mmol)DCC和0.12g(1.0mmol)DMAP，室温搅拌1.5h，TLC监控反应。待反应结束后，滤除不溶物，浓缩上样快速柱层析得3，4-二苄氧基肉桂酸单硝酸异山梨醇酯4.26g，产率80％。将产物按实施例7中的方法氢解脱保护得产物2.60g，总产率74％。

实施例9：3，4-二乙酰咖啡酸单硝酸异山梨醇酯(AcCF-ISMN)的药效学实验

(1)试验材料

Sprague-Dawley雄性大鼠，体质量200～250g，由第四军医大学实验动物中心提供；肌酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)、丙二醛(MDA)、NO试剂盒为南京建成公司产品；RM-6280多道生理记录和分析处理系统，成都仪器厂产品。

(2)试验方案及结果

①心肌缺血模型的制备

将SD大鼠以30g/L戊巴比妥钠(40mg/kg)经腹腔注射麻醉后，按常规方法制备大鼠MI/R(30min/3h)模型：颈正中切口气管插管，连接呼吸机行正压人工呼吸.经右颈总动脉插管至左心室记录左室压及其微分.开胸暴露心脏，5-0丝线结扎左冠状动脉前降支中上1/3处，心电图ST段抬高为结扎成功指标.缺血30分钟后松开丝线，再灌注3小时.将大鼠随机分为以下6组：(1)假手术组(SHAM)；(2)心肌缺血/再灌注(MI/R)组(I/R)；(3)MI/R+CF组(CF，40mg/kg)；(4)MI/R+ISMN组(ISMN，30mg/kg)；(5)MI/R+CF+ISMN组(CF，40mg/kg；ISMN，30mg/kg)；(6)MI/R+AcCF-ISMN组(AcCF-ISMN，10mg/kg).AcCF-ISMN治疗组手术前2h给药(ig)，手术前15min给药(ig)，剂量根据药品说明书和新药的药效曲线(如图1所示)确定.

②心脏功能检测

通过多导生理记录仪(RM-4200)持续监测大鼠心电及血流动力学各指标。心电图、左室收缩压(LVSP)、左室等容收缩/舒张期压力上升或下降最大速率(±dP/dtmax)等均通过数据分析系统由计算机自动采集、记录并计算。

为观察AcCF-ISMN对缺血心肌是否具有保护作用，我们监测了大鼠血流动力学指标。缺血前各指标Baseline值无明显差异。再灌注后，各组间心率(HR)无统计学差异；LVDP值正常对照组为22±3kPa，MI/R组比SHAM组有显著降低(n＝8，P＜0.01)，CF(n＝8，P＜0.05)、ISMN(n＝8，P＜0.01)、CF+ISMN(n＝8，P＜0.01)和AcCF-ISMN(n＝8，P＜0.01)均使LVDP较I/R组有显著升高，AcCF-ISMN组较CF+ISMN组也有明显升高(15.7±1.6vs.13.1±1.1kPa，n＝8，P＜0.05)；左室内压微分也有相似趋势，正常对照组+dP/dt_max值为545±40kPa·s^-1，-dP/dt_max值为-551±33kPa/s，MI/R组+dP/dt_max较SHAM组有显著降(n＝8，P＜0.01)，-dP/dt_max(n＝8，P＜0.01)，CF、ISMN，CF+ISMN和AcCF-ISMN均使±dP/dt_max较I/R组有显著升高(n＝8，P均小于0.01)，AcCF-ISMN组较CF+ISMN组也有明显升高(327±25vs.404±33kPa/s，-3360±39vs.-418±30kPa/s，P＜0.05)。不同处理组大鼠心肌缺血再灌注3h心功能恢复情况见图2。可见，AcCF-ISMN可以改善缺血心肌的心功能，而且保护作用强于联合使用CF与ISMN。

③血清CK、LDH活性

于再灌注3h后由颈动脉取血2mL，常温静置30min后，3000r/min离心20min，取血清严格按照试剂盒说明书操作检测CK、LDH的活性。

为进一步探讨AcCF-ISMN这种新化合物对缺血心肌保护作用，我们还检测了大鼠缺血30min再灌3h血清中LDH、CK活性。当心肌细胞膜损伤，细胞膜完整性遭到破坏，导致膜通透性增加，心肌细胞内CK和LDH大量外漏。结果显示，MI/R使血清中CK活性较SHAM组明显增加(n＝8，P＜0.01)，与MI/R组比，CF组、ISMN组、CF+ISMN组和AcCF-ISMN组血清中CK活性都明显降低(n＝8，P＜0.01)，CF+ISMN组与CF组或ISMN组比较有显著性减少(5.7±0.6vs.3.7±0.9U/ml，n＝8，P均小于0.05)，AcCF-ISMN组也明显低于CF+ISMN组(n＝8，P＜0.05)。不同处理组大鼠MI/R 3h血清中CK活性见图3。血清中LDH活性也有相似趋势：MI/R使血清中LDH活性较SHAM组明显增加(n＝8，P＜0.01)，与I/R组比，CF组(n＝8，P＜0.05)、ISMN组(n＝8，P＜0.01)、CF+ISMN组(n＝8，P＜0.01)和AcCF-ISMN组(n＝8，P＜0.01)都明显降低，AcCF-ISMN组血清中LDH活性也明显低于CF(2133±468vs.4193±838U/ml，n＝8，P＜0.05)和ISMN(2133±468vs.3465±828U/ml，n＝8，P＜0.05)。不同处理组大鼠MI/R 3h血清中LDH活性见图4。上述结果提示，AcCF-ISMN可减少缺血心肌细胞死亡，且这种作用强于联合使用CF与ISMN。

④心肌梗死范围测定

再灌注3h结束后，再次结扎冠脉，向左心室腔注入2％伊文蓝(1～2mL)。速取出心脏，冻存于-20℃。用心脏切片器垂直于心脏长轴将其切成1mm厚的薄片，分片置于含2mL 1％TTC(pH7.4)的12孔培养皿中，37℃孵育15min.用数码相机拍照并输入计算机.采用单盲法分别将伊文蓝染色区(非缺血区)、TTC染色区(红染，缺血但仍存活组织)以及非TTC染色区(梗死心肌)，用SigmaScan面积测算软件进行计算处理.心肌梗死范围以每一心脏总梗死面积(INF)占总缺血区面积(AAR)的百分比表示.

从减小心肌梗死范围MIS方面，进一步观察AcCF-ISMN对缺血心肌的保护作用。SHAM、MI/R、CF、ISMN及AcCF-ISMN五组间总缺血范围(AAR/LV％)无明显差异。缺血30min再灌3h造成大鼠明显心肌梗死，CF、ISMN、CF+ISMN及AcCF-ISMN组较I/R组有明显缩小(n＝8，P＜0.01)，而AcCF-ISMN组MIS较CF+ISMN组也有明显缩小((36±5)％vs.(21±8)％，n＝8，P＜0.05)。不同处理组大鼠MI/R 3h后心肌梗死情况见图5。上述结果表明，AcCF-ISMN还可以减少缺血损伤心肌的梗死，并且这种作用强于联合使用CF与ISMN。

⑤NO水平检测和MDA含量

利用硝酸还原酶法检测NO含量。NO在生物体内经历一系列化学反应，最终形成相对稳定的氧化产物亚硝酸盐NO₂ ^-和硝酸盐NO₃ ^-，利用硝酸还原酶法先把血清NO₃ ^-还原为NO₂ ^-，在pH7.5～8.1条件下，NO₂ ^-与对氨基苯磺酸发生重氮化，再与N-(1-萘基)-乙二胺偶联生成一深紫红色的偶氮化合物，用酶标仪(Molecular Devices公司SpectraMAX190)测定其吸光度以确定NO浓度。MDA的含量用硫代巴比妥酸比色法测得(过氧化脂质主要降解产物MDA在酸性条件下与二分子硫代巴比妥缩合生成红色物质)。

证实AcCF-ISMN可有效保护缺血心肌后，我们进一步探讨其机制，即该效应是否与AcCF-ISMN改变NO含量及血清MDA有关。缺血30min再灌3h造成大鼠血清中NO含量较SHAM组有升高(n＝8，P＜0.01)，CF组(40±13μmol/L)、ISMN组(238±45μmol/L)、CF+ISMN组(337.8±55μmol/L)及AcCF-ISMN组(313±58μmol/L)较MI/R组也有明显升高(n＝8，CF组P＜0.05，其它各组P均小于0.01)，AcCF-ISMN组血清中NO含量较CF组和ISMN组增加，变化有统计学意义(P均小于0.01)。不同处理组大鼠MI/R 3h后血清中NO含量见图6。由结果可见，当AcCF-ISMN组摩尔用药量是ISMN的八分之一时，血清中NO含量即大于ISMN组。

MDA是细胞膜脂质过氧化产物，其含量增加反应细胞膜经过氧化反应后的破坏程度。MI/R使血清中MDA含量较SHAM组明显增加(n＝8，P＜0.01)，与MI/R组比，CF组(7.2±0.6nmol/ml)、ISMN组(9.1±1.1nmol/ml)、CF+ISMN组(7.1±0.6nmol/ml)和AcCF-ISMN组(5.2±0.8nmol/ml)血清中MDA含量都明显降低(n＝8，P均小于0.01)，AcCF-ISMN组也明显低于CF(P＜0.05)、ISMN(P＜0.01)和CF+ISMN组(P＜0.05)。不同处理组大鼠MI/R 3h血清中MDA含量见图7。NO与MDA检测结果提示，AcCF-ISMN保护缺血心肌可能与其释放NO并减少ROS对细胞损伤有关。

Claims (8)

1.一种由通式(I)表示的化合物，

其中R₁为

R₂、R₃相互独立的选自H、

、C₂～C₆的酰基、PhCH₂-或C₁～C₆的烃基。

2.权利要求1所述化合物的合成方法，其特征在于：肉桂酸衍生物1与草酰氯反应制备酰氯2，酰氯2与单硝酸异山梨醇酯或甘油1，3-二硝酸酯在缚酸剂存在下反应得到目标化合物3；将目标化合物3再进行酚羟基脱保护即可得R₂＝R₃＝H的目标产物，具体合成路线如下，

其中R₁为

R₂、R₃相互独立的选自H、

C₂～C₆的酰基、

PhCH₂-或C₁～C₆的烃基。

3.根据权利要求2所述化合物的合成方法，其特征在于：缚酸剂为三乙胺或吡啶。

4.权利要求1所述化合物的合成方法，其特征在于：肉桂酸衍生物1与单硝酸异山梨醇酯或甘油1，3-二硝酸酯在DMAP和缩合剂存在下进行缩合反应得到目标化合物3；将目标化合物3再进行酚羟基脱保护即可得R₂＝R₃＝H的目标产物，具体合成路线如下：

其中R₁为

R₂、R₃相互独立的选自H、

C₂～C₆的酰基、

PhCH₂-或C₁～C₆的烃基。

5.根据权利要求4所述化合物的合成方法，其特征在于：缩合剂是1，3-二环己基碳二亚胺，1，3-二异丙基碳二亚胺或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺。

6.权利要求1所述化合物在制备预防和治疗缺血/再灌注损伤药物中的应用。

7.根据权利要求6所述应用，其特征在于：该药物是由含有有效应用量的权利要求1所示化合物和药学上的载体或者赋形剂组成的药物组合物。

8.根据权利要求6所述应用，其特征在于：该药物是片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂或乳剂。

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