CN105669461B - 邻硝基咖啡酸苯乙酯及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了结构式如式I所示的邻硝基咖啡酸苯乙酯，是将咖啡酸和二氯亚砜经酰化反应生成咖啡酸酰氯，后者再与邻硝基苯乙醇在有机溶剂中、催化剂存在下经酯化反应制得；与咖啡酸苯乙酯相比，其保护抗氧化酶活力效果更优，清除氧自由基能力更强，对维持心肌细胞的抗氧化能力、保护细胞正常结构、减轻细胞氧化损伤的效果更好，能够显著减少缺血/再灌注心肌细胞凋亡，降低心肌梗死面积，可用于制备改善心肌缺血再灌注损伤的药物，在心血管系统疾病的治疗中发挥重要作用。

Description

邻硝基咖啡酸苯乙酯及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于化学制药领域，涉及一种咖啡酸苯乙酯衍生物及其制备方法和制药用途。
背景技术
近年来，心血管系统疾病的发病率及死亡率不断攀升，俨然已成为当今世界的头号健康杀手。心肌缺血再灌注损伤（ischemia reperfusion injury, IRI）是心血管研究的热点问题。心肌持续性缺血导致组织损伤和细胞死亡，早期再灌注能够减轻心肌缺血的损伤程度，但再灌注后在改善心肌供血的同时又加重了单纯心肌缺血所造成的损伤，容易出现心律失常、梗死面积扩大、持久性心室收缩功能低 下等状况，病理变化可出现心肌细胞水肿、细胞膜和细胞器膜完整性破坏、肌纤维出现破坏性断裂超微结构的改变、微血管损伤和无再灌注现象等。心肌缺血再灌注损伤是影响患者缺血/再灌注后心脏结构和功能恢复的主要因素。因此，开发抗心肌缺血再灌注损伤的药物具有现实意义。
咖啡酸苯乙酯（CAPE）是提取自蜂胶中的活性成分，为黄酮类化合物，其分子结构中具有邻二酚羟基结构，文献报道具有清除氧自由基、抑制黄嘌呤氧化酶、抗炎、抗肿瘤、抗心肌缺血再灌注损伤等生物活性。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种咖啡酸苯乙酯衍生物，具有抗氧化、自由基清除作用，能够显著改善心肌缺血再灌注损伤。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
结构式如式I所示的邻硝基咖啡酸苯乙酯：
。
本发明的目的之二在于提供上述邻硝基咖啡酸苯乙酯的制备方法，合成速度较快，操作简便。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
邻硝基咖啡酸苯乙酯的制备方法，先将咖啡酸和二氯亚砜经酰化反应生成咖啡酸酰氯，再将咖啡酸酰氯与邻硝基苯乙醇在有机溶剂中、催化剂存在下经酯化反应生成邻硝基咖啡酸苯乙酯。
酰化反应中，二氯亚砜既作反应原料也作反应溶剂。酯化反应要求在无水条件下完成。
优选的，所述有机溶剂为三氯甲烷、二氯甲烷、氯仿和丙酮中的任一种或两种以上混合物；所述催化剂为乙醇钠、丁基锂、三乙胺和乙醇胺中的任一种或两种以上混合物。
更佳的，所述有机溶剂为二氯甲烷；所述催化剂为三乙胺。
优选的，所述咖啡酸、邻硝基苯乙醇和三乙胺的用量摩尔比为5.0：4.8：2.2-3.6。
更佳的，所述咖啡酸、邻硝基苯乙醇和三乙胺的用量摩尔比为5.0：4.8：2.9。
优选的，所述酰化反应的温度为60-100℃，所述酯化反应的温度为30-70℃。
更佳的，所述酰化反应的温度为80-100℃，所述酯化反应的温度为50℃。
优选的，所述邻硝基咖啡酸苯乙酯的制备方法是先将咖啡酸和过量二氯亚砜经酰化反应生成咖啡酸酰氯，减压蒸馏除去剩余二氯亚砜后，加入有机溶剂溶解，再在温度10-30℃条件下滴加邻硝基苯乙醇的有机溶剂溶液，混合均匀后，滴加催化剂，经酯化反应生成邻硝基咖啡酸苯乙酯，最后经柱层析分离纯化获得邻硝基咖啡酸苯乙酯纯品。
优选的，柱层析采用拌硅胶干法上样，流动相为丙酮和石油醚按体积比1:2.7的混合溶剂。
本发明的目的之三在于提供上述邻硝基咖啡酸苯乙酯在制药方面的应用，从而为疾病的临床治疗提供更多安全、有效的备选药物，以满足临床治疗的多方面需求。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
邻硝基咖啡酸苯乙酯在制备改善心肌缺血再灌注损伤的药物中的应用。
本发明的有益效果在于：本发明提供了一种咖啡酸苯乙酯衍生物——邻硝基咖啡酸苯乙酯，与咖啡酸苯乙酯相比，其保护抗氧化酶活力效果更优，清除氧自由基能力更强，对维持心肌细胞的抗氧化能力、保护细胞正常结构、减轻细胞氧化损伤的效果更好，能够显著减少缺血/再灌注心肌细胞凋亡，降低心肌梗死面积，可用于制备改善心肌缺血再灌注损伤的药物，在心血管系统疾病的治疗中发挥重要作用。本发明还提供了邻硝基咖啡酸苯乙酯的制备方法，具有合成速度较快、操作简便等优点。
附图说明
图1为大鼠心肌缺血再灌注模型制备过程中心电图的变化。
图2为邻硝基咖啡酸苯乙酯（CAPE-NO2）对大鼠缺血再灌注后血清谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、过氧化氢酶（CAT）、总超氧化物歧化酶（T-SOD）活力以及一氧化氮（NO）含量的影响。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明作进一步的详细描述。
制备例1. 邻硝基咖啡酸苯乙酯的制备（酰化步骤以二氯甲烷为溶剂）
将咖啡酸0.9g（5.0mmol）和二氯亚砜0.4ml（5.6mmol）置 100ml圆底烧瓶中，加入无水二氯甲烷 20ml 使溶解，升温至100℃回流反应，用薄层色谱法监测反应进程，反应完毕后，降温至室温，滴加邻硝基苯乙醇0.8g（4.8mmol）的二氯甲烷溶液20ml，混合均匀后，再滴加三乙胺0.2ml（1.4mmol），升温至50℃回流反应，用薄层色谱法监测反应进程，反应完毕后，将反应液减压蒸馏除去溶剂得到黄棕色液体，用适量无水丙酮溶解后，加入80-100目硅胶搅拌混匀，再减压蒸馏除去丙酮后，用柱层析（硅胶 200-300目）分离纯化，干法上样，丙酮-石油醚（体积比1:2.7）混合溶剂为洗脱剂，收集洗脱液，真空旋蒸干燥，得棕褐色固体，用丙酮-石油醚混合溶剂重结晶，得浅黄棕色晶体，收率9.6%，熔点148℃-153℃，经核磁共振（NMR）分析确证为邻硝基咖啡酸苯乙酯。1H NMR (400 MHz, 丙酮) δ 3.33(2H, m, CH2),4.43(2H, t, J=6.48, CH2), 6.23(1H, d, J=15.96, α-H), 7.50(1H, d, J=15.96, β-H), 6.87(1H, d, J=8.19, Ph-H), 7.03(1H, dd, J=8.09, 2.20, Ph-H), 7.15(1H, dd,J=4.15, 2.09, Ph-H), 7.52(1H, d, J=1.53, Ph-H), 7.61(1H, d, J=7.73, 1.53, Ph-H), 7.68(1H, td, J=7.51, 1.37, Ph-H), 7.96(1H, dd, J=8.16, 1.32, Ph-H). 13CNMR (100 MHz, 丙酮) δ 31.7, 63.4, 114.3, 114.4, 114.5, 115.5, 121.7, 124.5,126.7, 128.0, 132.8, 132.9, 133.0, 145.0, 145.4, 147.9, 166.2。
制备例2. 邻硝基咖啡酸苯乙酯的制备（酰化步骤以二氯亚砜为溶剂）
将咖啡酸0.9g（5.0mmol）和二氯亚砜20ml置 100ml圆底烧瓶中，混匀，升温至100℃回流反应，待反应液变为澄清后，减压蒸馏除去剩余的二氯亚砜，得到乳白色固体咖啡酸酰氯，加入无水二氯甲烷（氢化钙干燥）20ml使溶解，在室温条件下滴加邻硝基苯乙醇0.8g（4.8mmol）的二氯甲烷溶液 20ml，混合均匀后，再滴加三乙胺0.3ml（2.2mmol），升温至50℃回流反应，用薄层色谱法监测反应进程，反应完毕后，将反应液减压蒸馏除去溶剂得到黄棕色粘稠液体，用适量无水丙酮溶解后，加入80-100目硅胶搅拌混匀，再减压蒸馏除去丙酮后，用柱层析（硅胶 200-300目）分离纯化，干法上样，丙酮-石油醚（体积比1:2.7）混合溶剂为洗脱剂，收集洗脱液，真空旋蒸干燥，得棕褐色固体，用丙酮-石油醚混合溶剂重结晶，得浅黄棕色晶体，收率17.5%，熔点147℃-153℃，经NMR分析确证为邻硝基咖啡酸苯乙酯（化合物结构确认数据同制备例1）。
制备例3. 邻硝基咖啡酸苯乙酯的制备（酰化步骤以二氯亚砜为溶剂，增加催化剂用量）
将咖啡酸0.9g（5.0mmol）和二氯亚砜20ml置 100ml圆底烧瓶中，混匀，升温至100℃回流反应，待反应液变为澄清后，减压蒸馏除去剩余的二氯亚砜，得到乳白色固体咖啡酸酰氯，加入无水二氯甲烷（氢化钙干燥）20ml使溶解，在室温条件下滴加邻硝基苯乙醇0.8g（4.8mmol）的二氯甲烷溶液 20ml，混合均匀后，再滴加三乙胺0.4ml（2.9mmol），升温至50℃回流反应，用薄层色谱法监测反应进程，反应完毕后，将反应液减压蒸馏除去溶剂得到浅黄棕色粘稠液体，用适量无水丙酮溶解后，加入80-100目硅胶搅拌混匀，再减压蒸馏除去丙酮后，用柱层析（硅胶 200-300目）分离纯化，干法上样，丙酮-石油醚（体积比1:2.7）混合溶剂为洗脱剂，收集洗脱液，真空旋蒸干燥，得棕褐色固体，用丙酮-石油醚混合溶剂重结晶，得浅黄棕色晶体，收率26.1%，熔点148℃-153℃，经NMR分析确证为邻硝基咖啡酸苯乙酯（化合物结构确认数据同制备例1）。
制备例4. 邻硝基咖啡酸苯乙酯的制备（酰化步骤以二氯亚砜为溶剂，增加催化剂用量）
将咖啡酸0.9g（5.0mmol）和二氯亚砜20ml置 100ml圆底烧瓶中，混匀，升温至100℃回流反应，待反应液变为澄清后，减压蒸馏除去剩余的二氯亚砜，得到乳白色固体咖啡酸酰氯，加入无水二氯甲烷（氢化钙干燥）20ml使溶解，在室温条件下滴加邻硝基苯乙醇0.8g（4.8mmol）的二氯甲烷溶液 20ml，混合均匀后，再滴加三乙胺0.5ml（3.6mmol），升温至50℃回流反应，用薄层色谱法监测反应进程，反应完毕后，将反应液减压蒸馏除去溶剂得到浅黄棕色粘稠液体，用适量无水丙酮溶解后，加入80-100目硅胶搅拌混匀，再减压蒸馏除去丙酮后，用柱层析（硅胶 200-300目）分离纯化，干法上样，丙酮-石油醚（体积比1:2.7）混合溶剂为洗脱剂，收集洗脱液，真空旋蒸干燥，得棕褐色固体，用丙酮-石油醚混合溶剂重结晶，得浅黄棕色晶体，收率20.2%，熔点146℃-152℃，经NMR分析确证为邻硝基咖啡酸苯乙酯（化合物结构确认数据同制备例1）。
制备例5. 邻硝基咖啡酸苯乙酯的制备（酰化步骤以二氯亚砜为溶剂，降低酰化回流温度）
将咖啡酸0.9g（5.0mmol）和二氯亚砜20ml置 100ml圆底烧瓶中，混匀，升温至80℃回流反应，待反应液变为澄清后，减压蒸馏除去剩余的二氯亚砜，得到乳白色固体咖啡酸酰氯，加入无水二氯甲烷（氢化钙干燥）20ml使溶解，在室温条件下滴加邻硝基苯乙醇0.8g（4.8mmol）的二氯甲烷溶液 20ml，混合均匀后，再滴加三乙胺0.4ml（2.9mmol），升温至50℃回流反应，用薄层色谱法监测反应进程，反应完毕后，将反应液减压蒸馏除去溶剂得到浅黄棕色粘稠液体，用适量无水丙酮溶解后，加入80-100目硅胶搅拌混匀，再减压蒸馏除去丙酮后，用柱层析（硅胶 200-300目）分离纯化，干法上样，丙酮-石油醚（体积比1:2.7）混合溶剂为洗脱剂，收集洗脱液，真空旋蒸干燥，得棕褐色固体，用丙酮-石油醚混合溶剂重结晶，得浅黄棕色晶体，收率26.4%，熔点147℃-153℃，经NMR分析确证为邻硝基咖啡酸苯乙酯（化合物结构确认数据同制备例1）。
试验例. 邻硝基咖啡酸苯乙酯对心肌缺血再灌注损失的影响
取40只雄性SD大鼠，随机分为4组（每组10只）：(1) 假手术组（SHAM组）：大鼠只穿线不结扎左冠状动脉，结扎前5分钟尾静脉注射给予含有0.01%二甲基亚砜(DMSO)的生理盐水，注射量为0.1ml/kg(体重)；(2) 缺血再灌注组（CON组）：结扎大鼠左冠状动脉前降支造成心肌缺血，缺血30分钟后恢复冠脉血流，再灌注120分钟，结扎前5分钟尾静脉注射给予含有0.01%DMSO的生理盐水，注射量为0.1ml/kg(体重)；(3) 咖啡酸苯乙酯组（CAPE组）：结扎大鼠左冠状动脉前降支30分钟，再灌注120分钟，结扎前5分钟尾静脉注射给予咖啡酸苯乙酯10 µg/kg，注射量为0.1ml/kg(体重)；(4) 邻硝基咖啡酸苯乙酯组（CAPE-NO2组）：结扎大鼠左冠状动脉前降支30分钟，再灌注120分钟，结扎前5分钟尾静脉注射给予邻硝基咖啡酸苯乙酯10 µg/kg，注射量为0.1ml/kg(体重)。监测结扎前、缺血期及再灌注期间大鼠心率、心电图的变化情况；检测血清中内源性抗氧化酶T-SOD、CAT和GSH-Px活力以及NO含量的变化；TTC染色考察心肌缺血再灌注后心肌梗死面积的大小。
邻硝基咖啡酸苯乙酯对大鼠心率的影响见表1。大鼠心肌缺血再灌注模型制备过程中心电图的变化见图1。邻硝基咖啡酸苯乙酯对大鼠缺血再灌注后心肌梗死面积的影响见表2，邻硝基咖啡酸苯乙酯可以改善心肌缺血再灌注所致的心肌梗死，降低梗死面积。邻硝基咖啡酸苯乙酯对大鼠缺血再灌注后血清T-SOD、CAT、GSH-Px活力以及NO含量的影响见图2，缺血再灌注组中三种抗氧化酶的活力均大幅降低，与假手术组相比有显著性差异（P<0.05），说明心肌缺血再灌注损伤会降低细胞的抗氧化能力，使心肌细胞受损；而咖啡酸苯乙酯组、邻硝基咖啡酸苯乙酯组同缺血再灌注组比较，都可在一定程度内逆转缺血再灌注引起的细胞内抗氧化酶活力下降，且邻硝基咖啡酸苯乙酯组保护抗氧化酶活力效果更优，说明邻硝基咖啡酸苯乙酯较咖啡酸苯乙酯清除氧自由基的能力更强，对维持心肌细胞的抗氧化能力、保护细胞正常结构、减轻细胞氧化损伤的效果更好。
表1 邻硝基咖啡酸苯乙酯对大鼠心率的影响
表2 邻硝基咖啡酸苯乙酯对大鼠缺血再灌注后心肌梗死面积的影响
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。

Claims (1)

1.结构式如式I所示的邻硝基咖啡酸苯乙酯在制备改善心肌缺血再灌注损伤的药物中的应用，
。
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