ES2342558T3 - Agente para prevencion/tratamiento de una enfermedad causada por un herpesvirus resistente a acyclovir. - Google Patents
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Abstract
Un medicamento para su uso en la prevención o tratamiento de enfermedades causadas por herpesvirus resistentes a acyclovir, que comprende un compuesto N-{2-[(fenil 4-sustituido)amino]-2-oxoetil} tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida representado por la siguiente fórmula general (I), como ingrediente activo. **(Ver fórmula)** (Los símbolos en la fórmula tienen los siguientes significados: Z: un grupo 1,2,4-oxadiazol-3-ilo o 4-oxazolilo. A: n grupo fenilo que está sustituido con al menos un grupo metilo y puede tener además 1 ó 2 grupos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo metilo y átomos de halógeno o un grupo 5-indanilo).
Description
Agente para prevención/tratamiento de una
enfermedad causada por un herpesvirus resistente a acyclovir.
La presente invención se refiere a un agente
para prevenir o tratar enfermedades causados por herpesvirus
resistentes a acyclovir (ACV) que comprende un nuevo derivado de
tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida
como ingrediente activo.
Los virus que pertenecen a la familia de los
Herpesviridae causan diversas enfermedades infecciosas en seres
humanos y animales. Por ejemplo, se sabe que el virus zoster de la
varicela (VZV) causa la varicela y herpes zoster, y que el virus
herpes simplex tipo 1 y 2 (HSV-1 y
HSV-2) causan infecciones como herpes labialis,
herpes genital, etc., Actualmente, se utilizan medicamentos a base
de ácido nucleico como acyclovir (ACV) y su profármaco,
valacyclovir (VCV) y famciclovir (FCV) que es un profármaco de
penciclovir, etc., como medicamentos contra el herpesvirus, como
por ejemplo VZV y HSV. Hasta la fecha, se ha descrito que la
frecuencia de virus resistentes en desarrollo contra estos agentes
anti-herpes virus es del 1% o menos en pacientes que
tienen un sistema inmune normal. No obstante, la frecuencia de
virus resistentes en desarrollo aumenta a entre un 5 y un 30% en
pacientes que han adquirido un estado de inmunocompromiso como
consecuencia de cáncer, SIDA, transplante de órganos y similares,
lo que provoca un problema desde el punto de vista clínico (Journal
of Clinical Virology, 26, 29-37, 2003). Otro punto
problemático es que, dado que estos herpesvirus resistentes
adquieren una resistencia cruzada a ACV, VCV y FCV, todos estos
agentes pierden pues su efecto terapéutico. Dado que los agentes
anti-herpesvirus a base de ácido nucleico Vidarabine
y Foscarnet no siempre presentan una resistencia cruzada a estos
herpesvirus resistentes, se pueden utilizar como agentes
terapéuticos sustitutivos en algunos casos, pero su uso ha causado
problemas por una reducción de las células de la sangre, trastornos
de la función renal y efectos secundarios similares observados con
bastante frecuencia.
Los autores de la presente invención han
encontrado anteriormente un compuesto de amida sustituido con un
grupo tiazolilfenilcarbamoílmetilo y con una actividad
anti-herpesvirus favorable, tal como quedan
representados por la siguiente fórmula, en la que el átomo de
nitrógeno del grupo amida está sustituido directamente con un grupo
arilo o un grupo heteroarilo aromático como anillo A, o una sal del
mismo. Según esto, los autores de la invención han registrado la
solicitud de patente (Referencia de patente 1 y Referencia de
patente 2).
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(en la fórmula, R^{1} y R^{2}
representan -H, alquilo inferior, -NRaRb o similares; A representa
arilo que puede tener un sustituyente (s), -heteroarilo que puede
tener un sustituyente(s) o similar; X representa CO o
SO_{2}; R^{3} representa -arilo que puede tener un
sustituyente(s), -heterociclo que puede tener por ejemplo un
sustituyente(s) (ver la publicación para los
detalles)).
Asimismo, el autor de la presente solicitud
describe un compuesto representado por la siguiente fórmula en una
solicitud y similares (Referencia de patente 3) que fue publicada
tras la fecha de prioridad de la presente solicitud.
(En la fórmula, Z representa
1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
4-oxazolilo o similares, A representa un grupo arilo
o similar, que puede tener un sustituyente(s), X representa
CO o SO_{2}, y R^{3} representa un heterociclo que puede tener
por ejemplo un sustituyente(s). Ver la solicitud para los
detalles)).
No obstante, no se ha descrito nada sobre la
actividad de estos compuestos contra virus resistentes a ACV.
Referencia de patente 1: Publicación
Internacional Nº 02/38554.
Referencia de Patente 2: Publicación
Internacional Nº 03/95435.
Referencia de Patente 3: Publicación
Internacional Nº 05/014559 Crute JJ y cols.: "Herpes simplex virus
helicase-primase inhibitors are active in animal
models of human disease", Nature Medecine, 8(4),
386-391, 2002 describe inhibidores de helicasa
primasa que inhiben el crecimiento de virus resistentes a
acyclovir.
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Se ha dedicado el interés hacia el desarrollo de
un nuevo tipo de agente preventivo o terapéutico para enfermedades
causadas por herpesvirus resistentes a ACV.
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Los autores de la invención han llevado a cabo
un exhaustivo estudio sobre compuestos que tienen actividad
anti-herpesvirus y, como resultado, han observado de
manera inesperada que los nuevos derivados de
tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida
que se caracterizan por la introducción de
1,2,4-oxadiazol-3-ilo
o 4-oxazolilo como anillo Z en lugar del anillo de
tiazol amino-sustituido convencional, tal como se
muestran según la siguiente fórmula general (I), tienen una
excelente actividad anti-herpesvirus. Observando
además que estos compuestos presentan una actividad
anti-herpesvirus excelente contra herpesvirus
resistentes a ACV, se ha completado la presente inven-
ción.
ción.
Es decir, la invención, se refiere a un
medicamento para la prevención o tratamiento de enfermedades
asociadas con herpesvirus resistentes a ACV, que comprende el
compuesto N-{2-[(fenilo
4-sustituido)amino]-2-oxoetil}tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida
representado por la siguiente fórmula general (I) como ingrediente
activo.
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(los símbolos de la fórmula tienen
los siguientes
significados:
Z: un grupo
1,2,4-oxadiazol-3-ilo
o un grupo 4-oxazolilo;
A: un grupo fenilo que está sustituido al menos
por un grupo metilo y puede tener además 1 ó 2 sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en un grupo metilo, átomos de
halógeno o un grupo 5-indanilo. Lo mismo se aplica
más adelante).
En particular, los compuestos que se indican a
continuación son deseables como compuestos representados por la
fórmula general (I), que son el ingrediente activo del medicamento
de la presente invención.
- (1)
- un compuesto en el que Z es un grupo 1,2,4-oxadiazol-3-ilo.
- (2)
- Un compuesto en el que Z es un grupo 4-oxazolilo.
- (3)
- Un compuesto en el que A es un grupo fenilo que está sustituido por al menos un grupo metilo y que puede tener además 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo metilo y átomos de halógeno.
- (4)
- Un compuesto en el que A es un grupo 5-indanilo.
\newpage
- (5)
- Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
- 1,1-dióxido de N-(2,6-dimetilfenil)-N-(2-{[4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]amino-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida;
- 1,1-dióxido de N-(4-metilfenil)-N-(2-{[4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida;
- 1,1-dióxido de N-(3-metilfenil)-N-(2-{[4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida;
- 1,1-dióxido de N-(2-metilfenil)-N-(2-{[4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida;
- 1,1-dióxido de N-(2,4-dimetilfenil)-N-(2-{[4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida;
- 1,1-dióxido de N-(3,4-dimetilfenil)-N-(2-{[4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida;
- 1,1-dióxido de N-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-N-(2-{[4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahi- dro-2H-tiopiran-4-carboxamida;
- 1,1-dióxido de N-(4-cloro-3-metilfenil)-N-(2-{[4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida;
- 1,1-dióxido de N-(3-fluoro-4-metilfenil)-N-(2-{[4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida;
- 1,1-dióxido de N-(3-fluoro-2,4-dimetilfenil)-N-(2-{[4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida;
- 1,1-dióxido de N-(3,5-difluoro-4-metilfenil)-N-(2-{[4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida;
- 1,1-dióxido de N-(2-fluoro-4-metilfenil)-N-(2-{[4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida;
- 1,1-dióxido de N-(2,3-dimetilfenil)-N-(2-{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida;
- 1,1-dióxido de N-(2,4-dimetilfenil)-N-(2-{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida;
- 1,1-dióxido de N-(2,6-dimetilfenil)-N-(2-{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida;
- 1,1-dióxido de N-(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)-N-(2-{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida;
- 1,1-dióxido de N-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-N-(2-{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida;
- 1,1-dióxido de N-(3-fluoro-4-metilfenil)-N-(2-{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida;
- 1,1-dióxido de N-(4-cloro-3-metilfenil)-N-(2-{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida;
- 1,1-dióxido de N-(3-fluoro-2,4-dimetilfenil)-N-(2-{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida.
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Por otra parte, la invención se refiere también
al uso de un compuesto N-{2-[(fenil
4-sustituido)amino]-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida
representado por la fórmula general anterior (I) para la
fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de
enfermedades causadas por herpesvirus resistentes a acyclovir.
\newpage
De acuerdo con la invención, los herpesvirus
resistentes a ACV son herpesvirus que tienen resistencia a
acyclovir, preferiblemente, virus zoster de la varicela (VZV)
resistente a ACV y virus herpes simplex tipo 1 y tipo 2
(HSV-1 y HSV-2)resistente a
ACV.
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El compuesto de la presente invención tiene una
excelente actividad anti-viral contra herpesvirus
resistentes a ACV y es útil como agente
anti-herpesvirus resistente a ACV para la prevención
o tratamiento de diversas infecciones por herpesvirus resistentes a
ACV como por ejemplo varicela (chickenpox) y herpes zoster, causada
por infección VZV resistente a ACV y herpes labial, herpes
encefalitis y herpes genital asociados con infecciones por
HSV-1 resistente a ACV y HSV-2
resistente a ACV.
Por otra parte, el compuesto de la presente
invención tiene una excelente farmacocinética en comparación con
los agentes anti-herpesvirus convencionales y
presenta una excelente actividad antiviral incluso con la
administración de una dosis baja. Asimismo, a diferencia de los
medicamentos a base de ácido nucleico, tiene la posibilidad de
presentar mutagenicidad y por tanto es altamente seguro.
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A continuación, se describe el ingrediente
activo de la invención, un compuesto N-{2-[(fenil
4-sustituido)amino]-2-oxoetil}tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida
de fórmula general (I).
En la invención, los átomos de F, Cl, Br y I
pueden ser ejemplos de "átomo de halógeno". El compuesto
N-{2-[(fenil
4-sustituido)amino]-2-oxoetil}tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida
de la invención representado por la fórmula general (I) también
incluye hidratos, varios solvatos y sustancias polimórficas.
A continuación, se describen los métodos típicos
de producción del compuesto (I) que es el ingrediente activo de la
invención. En relación con esto, los métodos de producción no están
limitados a los siguientes ejemplos.
En los siguientes métodos de producción, a veces
es efectivo desde el punto de vista de la técnica de producción
reemplazar determinado grupo funcional dependiendo del tipo de grupo
protector apropiado, en concreto un grupo fácilmente convertible al
grupo funcional, en la etapa del material de partida o el producto
intermedio. Después, se puede eliminar el grupo protector, si es
necesario, para obtener el compuesto deseado. Entre los ejemplos de
grupos funcionales se incluyen un grupo amino, un grupo hidroxilo,
un grupo carboxilo y similares. Entre los grupos protectores del
mismo se incluyen por ejemplo los descritos en Protective Groups in
Organic Synthesis, tercera edición (T.W. Green and G.M. Wuts, eds.,
JOHN WILLY & SONS, INC.). Pueden utilizarse apropiadamente
dependiendo de las condiciones de reacción. Para introducir y
eliminar dichos grupos protectores, se pueden aplicar adecuadamente
los métodos descritos en el documento de referencia.
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Primer método de
producción
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Se puede producir fácilmente el compuesto (I)
sometiendo el compuesto de ácido carboxílico (III) y el derivado
de anilina (II) a una reacción de amidación.
La reacción de amidación se puede llevar a cabo
a través de métodos generales. Por ejemplo, se puede aplicar el
método descrito en "Courses in Experimental Chemistry" editado
por Chemical Society of Japan, cuarta edición (Mazuren) vol. 22 pp.
137-173. Preferiblemente, la reacción se lleva a
cabo convirtiendo el compuesto ácido carboxílico (III) a un
derivado reactivo como por ejemplo un haluro de ácido (cloruro de
ácido, etc.) o un anhídrido ácido, y haciendo reaccionar después el
derivado reactivo resultante con un derivado de anilina (II). En el
caso de utilizar un derivado reactivo de ácido carboxílico, es
preferible añadir una base [una base inorgánica, como carbonato
potásico, hidróxido sódico, etc., o una base orgánica como
trietilamina (TEA), diisopropiletilamina, piridina, etc.].
Asimismo, la reacción de amidación se puede llevar a cabo haciendo
reaccionar ácido carboxílico en presencia de un agente de
condensación
[1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(WSC),
1,1'-carbonilbis-1H-imidazol
(CDI), etc.]. En este caso, se pueden añadir aditivos como
1-hidroxibenzotriazol (HOBt). La temperatura de
reacción se puede seleccionar apropiadamente dependiendo del
compuesto material de partida utilizado. Entre los disolventes que
se pueden utilizar se incluyen los que sean inertes para la
reacción, como por ejemplo disolventes de la serie hidrocarburos
aromáticos, como benceno, tolueno, etc.; disolventes de la serie
éter como tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano, etc.;
disolventes de la serie hidrocarburos halogenados como
diclorometano, cloroformo, etc., disolventes de la serie amida como
N,N-dimetilformamida (DMF),
N,N-dimetilacetamida, etc., disolventes básicos como
piridina, etc. El disolvente se selecciona apropiadamente
dependiendo del tipo de compuesto material de partida y se puede
utilizar en solitario o como una mezcla de dos o más de ellos.
Los compuestos material de partida que se han
mencionado se pueden producir fácilmente utilizando las reacciones
conocidas, v.g., las descritas en "Courses in Experimental
Chemistry" editado por Chemical Society of Japan (Maruzen), en
el panfleto de la Publicación Internacional WO 02/38554. A
continuación, se describen métodos de producción típicos.
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(En la fórmula, Hal significa
halógeno, R significa un grupo capaz de formar un radical éster,
como por ejemplo alquilo inferior, un aralquilo,
etc.).
En el esquema de reacción anterior, se puede
llevar a cabo la amidación de la misma manera que en el primer
método de producción anterior. La N-alquilación del
compuesto (VI) se puede realizar utilizando un compuesto alquilo
halogenado (VII) con arreglo a los métodos habituales, v.g., el
método descrito en el documento antes mencionado "Courses in
Experimental Chemistry", cuarta edición (Maruzen), vol. 20, pp.
229-318. La reacción se puede llevar a cabo a una
temperatura comprendida entre el enfriamiento y el calentamiento.
Entre los ejemplos de disolventes que se pueden utilizar se
incluyen disolventes inertes para la reacción, como por ejemplo los
que se han mencionado como ejemplos para la amidación en primer
método de producción, etc. La reacción se lleva a cabo
preferiblemente en presencia de una base como carbonato potásico,
hidróxido sódico, hidruro sódico, etc. La amidación se puede llevar
a cabo de la misma manera que la del primer método de producción
anterior. En este punto, se puede llevar a cabo en primer lugar la
amidación y después, realizar la N-alquilación.
La desprotección para obtener el compuesto (III)
ácido carboxílico se puede llevar a cabo aplicando apropiadamente
un método general dependiendo del tipo de éster. En el caso de
ésteres de alquilo como éster de etilo, etc., la desprotección se
puede realizar preferiblemente por tratamiento con una base, como
solución acuosa de hidróxido sódico, etc. En el caso de ésteres
aralquílicos, como éster bencílico, etc., la desprotección se puede
realizar reduciéndolos con paladio-carbono
(Pd-C) bajo una atmósfera de hidrógeno. Las
reacciones se pueden llevar a cabo con arreglo al método descrito
en el documento antes mencionado "Protective Groups in Organic
Synthesis", tercera
edición.
edición.
Se puede producir el compuesto material de
partida deseado sometiendo el compuesto con un determinado tipo de
sustituyente a una reacción de modificación del sustituyente muy
conocida entre las personas especializadas en la técnica.
Se aísla y se purifica el compuesto (I) de la
presente invención obtenido de esta manera en su forma libre o como
una sal del mismo tras el proceso de formación de sal según un
método general. El aislamiento y la purificación se llevan a cabo
empleando los procedimientos químicos generales como extracción,
concentración, evaporación, cristalización, filtración,
recristalización, diversas técnicas cromatográficas.
La composición farmacéutica de la presente
invención, que contiene como componentes efectivos un tipo o dos o
más tipos del compuesto (I) de la presente invención, se puede
preparar con arreglo a los métodos empleados normalmente,
utilizando vehículos, excipientes y similares farmacéuticos
utilizados generalmente en este campo. Su administración se puede
realizar por vía oral con tabletas, píldoras, cápsulas, granulados,
polvos, líquidos, etc. o por dosificación parenteral a través de
inyecciones, como por ejemplo inyecciones intravenosas, inyecciones
intramusculares, etc. agentes externos como pomadas, emplastos,
cremas, gelatinas, cataplasmas, sprays, lociones, gotas oculares,
pomadas oculares, etc., supositorios, agentes de inhalación.
Como composición sólida para administración
oral, se utilizan tabletas, polvos, granulados y similares. En
dicha composición sólida, se mezclan una o más sustancias activas
con al menos un excipiente inerte, como por ejemplo lactosa,
manitol, glucosa, hidroxipropil celulosa, celulosa microcristalina,
almidón, polivinil pirrolidona, metasilicato aluminato de magnesio,
etc. De acuerdo con los métodos generales, la composición puede
contener aditivos inertes como lubricantes, v.g., estearato de
magnesio, etc., disgregantes, v.g., álmidón de carboximetil sódico,
etc. y agentes auxiliares de la disolución.
Las tabletas o píldoras se pueden revestir con
un recubrimiento de azúcar o con un recubrimiento entérico o
soluble en el estómago.
Entre los ejemplos de composiciones líquidas
para administración oral se incluyen emulsiones, líquidos,
suspensiones, siropes, elixires, etc., farmacéuticamente
aceptables, en los que se pueden incorporar disolventes inertes
para uso general como agua purificada, etanol, etc. Además de los
disolventes inertes, la composición puede contener también agentes
auxiliares como agentes solubilizantes, agentes hidratantes, y
agentes de suspensión; agentes edulcorantes; agentes para dar
sabor, agentes aromáticos y conservantes.
Entre los ejemplos de inyecciones para
administración parenteral se incluyen líquidos, suspensiones y
emulsiones acuosos y no acuosos esterilizados. Entre los
disolventes acuosos se incluyen por ejemplo agua destilada para
inyecciones y solución salina fisiológica. Entre los disolventes no
acuosos se incluyen por ejemplo propilen glicol, polietilen glicol,
aceites vegetales como aceite de oliva, alcoholes como etanol,
polisorbato 80 (nombre en Farmacopea). Dichas composiciones pueden
contener además agentes isotónicos, antisépticos, agentes
hidratantes, agentes emulsionantes, agentes dispersantes,
estabilizantes y agentes auxiliares de la disolución. Se esterilizan
por filtración a través de filtros de retención de bacterias,
incorporando agentes esterilizantes o por irradiación.
Alternativamente, se pueden producir en una composición sólida
esterilizada y disolverse o suspender después en agua esterilizada
o disolventes esterilizados para inyección antes de su uso.
Entre los ejemplos de agentes externos se
incluyen pomadas, emplastos, cremas, gelatinas, cataplasmas,
sprays, lociones, gotas oculares, pomadas oculares. El agente
externo contiene las bases para pomada, las bases para loción, los
líquidos acuosos o no acuosos, las suspensiones y emulsiones que se
utilizan generalmente.
Se pueden mencionar como ejemplos para las bases
de pomada o de loción, polietilen glicol, propilen glicol, vaselina
blanca, cera de abeja blanca, aceite de ricino endurecida con
polioxietileno, monoestearato de glicerina, alcohol estearílico,
lauromacrogol, sesquileato de sorbitano, polímero de
carboxivinilo.
Generalmente, la dosis diaria adecuada del
compuesto (I) de la presente invención, que es el ingrediente
activo de la presente invención es de aproximadamente 0,001 a 50
mg/kg/peso corporal, preferiblemente de 0,01 a 30 mg/kg/peso
corporal, más preferiblemente de 0,05 a 10 mg/kg/peso corporal para
administración oral. Para administración intravenosa, la dosis
diaria es de aproximadamente 0,0001 a 10 mg/kg/peso corporal,
preferiblemente de 0,001 a 1,0 mg/kg/peso corporal. La dosis se
administra de una vez o en porciones separadas al día, y se
determina apropiadamente dependiendo de cada caso, según los
síntomas, la edad, el sexo. Cuando se utilice el compuesto (I) como
agente externo, es deseable el agente que contiene el compuesto de
la invención en una cantidad de 0,0001 a 20%, preferiblemente de
0,01 a 10%. El agente externo se administra localmente de una vez o
en porciones separadas al día dependiendo de los síntomas.
\vskip1.000000\baselineskip
Los efectos del agente preventivo o terapéutico
de la invención para enfermedades causadas por herpesvirus
resistentes a ACV fueron confirmados a través de pruebas
farmacológicas presentadas en los siguientes ejemplos.
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Ejemplo
1
Se llevó a cabo este ensayo tomando como
referencia el método descrito por Shigeta S. en The Journal of
Infectious Diseases, 147, 3, 576-584 (1983).
Específicamente, se inocularon 10.000 células de fibroblasto
embriónico humano (HEF) en una placa de microvaloración de 96
pocillos utilizando un medio de crecimiento (MEM de Eagle (Nissui)
suplementado con 10% (v/v) de suero bovino fetal (FBS, Sigma)) y se
cultivó a 37º durante 4 días bajo CO_{2} al 5% hasta que se
convirtió en una monocapa. Después del lavado de las células con un
medio de mantenimiento, se inoculó VZV resistente a ACV (cepa
Kanno-Br^{ACV-R}) que había sido
diluido con el medio de mantenimiento (MEM de Eagle suplementado
con FBS al 2%) hasta una valoración viral de 20 a 70 pfu/100 \mul
en 100 \mul/pocillo. Se centrifugó la placa a temperatura
ambiente, a 2000 rpm durante 20 minutos y después se incubó a 37ºC
durante 3 horas bajo CO_{2} al 5% para infección con VZV. Después
de lavarlo tres veces con medio de mantenimiento, se añadieron 100
\mul de cada fármaco de ensayo diluido en una concentración
apropiada con el medio de mantenimiento a cada pocillo. Después del
cultivo de las células a 37ºC durante 3 ó 4 días, bajo CO_{2} al
5%, se añadieron 10% formalina/PBS en porciones de 100
\mul/pocillo y se fijaron las células durante 2 a 3 horas. Se
descartaron el líquido de fijación y el sobrenadante de cultivo y
se lavó la placa con agua y después se llevó a cabo el manchado
durante 2 a 3 minutos añadiendo un líquido de manchado (0,025%
violeta de cristal) en porciones de 50 \mul/pocillo, y se lavó la
placa con agua y se secó a 37ºC. Las células HEF infectadas con VZV
causaron la muerte celular, y las placas que consistían en células
muertas se formaron en células HEF en monocapa. Según el recuento
del número de placas bajo un microscopio, se calculó el valor
EC_{50} de cada fármaco de ensayo como concentración que había
inhibido el 50% del número de
placas.
placas.
Los valores EC_{50} (\muM) de los compuestos
(I) como ingredientes activos de la invención se presentan en la
tabla 1 que se expone más adelante. Estos compuestos poseían una
excelente actividad antiviral contra VZV resistente a
ACV.
ACV.
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Ejemplo
2
Se inoculó un total de 100.000 a 150.000 células
de células de riñón de mono verde africano (célula Vero) en una
placa de 24 pocillos utilizando un medio de crecimiento (MEM Eagle
(Nissui) suplementado con FBS al 10%) y se cultivó a 37ºC durante 3
a 4 días bajo CO_{2} al 5% hasta que pasó a ser una monocapa.
Después del lavado de las células con medio de mantenimiento, se
inoculó HSV-1 resistente a ACV (cepa
A4-3^{ACV-R}) que había sido
diluido con el medio de mantenimiento (MEM de Eagle suplementado con
FBS al 2%) hasta una valoración viral comprendida entre 100 y 250
pfu/200 \mul en porciones de 200 \mul/pocillo. Se centrifugó la
placa a temperatura ambiente a 1500 rpm durante 40 minutos y
después se incubó a 37ºC durante 1 hora bajo CO_{2} al 5% para la
infección con HSV-1. Después de lavar tres veces con
el medio de mantenimiento, se añadieron a cada pocillo 100 \mul
de cada fármaco de ensayo diluido a una concentración apropiada con
el medio de mantenimiento. Después del cultivo de las células a
37ºC durante 3 a 4 días bajo CO_{2} al 5%, se añadió 10%
formalina/PBS en porciones de 200 \mul/pocillo y se fijaron las
células durante 2 a 3 horas. Se descartaron el líquido de fijación
y el sobrenadante de cultivo y se lavó la placa con agua, y después
se llevó a cabo el manchado durante 2 a 3 minutos añadiendo un
líquido de manchado (0,025% violeta de cristal) en porciones de 100
\mul/pocillo, y se lavó la placa con agua y se secó a 37ºC. Las
células Vero infectadas con HSV-1 causaron la
muerte celular y las placas que consistían en células muertas se
formaron en células Vero dispuestas en monocapa. Según el recuento
del número de placas con el microscopio, se calculó el valor
EC_{50} de cada fármaco de ensayo como una concentración que
había inhibido el 50% del número de
placas.
placas.
Los valores EC_{50} (\muM) de los compuestos
(I) como ingredientes activos de la invención se presentan en la
siguiente tabla 1. Estos compuestos presentaron una excelente
actividad antiviral de HSV-1 resistente a ACV.
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Ejemplo
3
Utilizando un modelo de ratón con infección por
HSV-1 cutánea preparado tomando como referencia el
método de H. Machida y cols. (Antiviral Res. 1992, 17,
133-143), se sometió a prueba la farmacocinética
in vivo de los compuestos de la presente invención
utilizando un modelo animal. Se raspo la piel de cada uno de los
ratones sin pelo HR-1 (hembra, 7 semanas de vida)
longitudinalmente y a lo ancho varias veces utilizando una aguja y
se echaron gotas de una suspensión de virus (HSV-1
cepa WT-51, 1,5 x 10^{4} PFU/15 \mul) en la
región raspada para la infección, al mismo tiempo que se
anestesiaban con éter dietílico.
Se administraron por vía oral los compuestos de
ensayo como una suspensión en metil celulosa, a excepción de los
compuestos marcados con un asterisco que se disolvieron en solución
de Cremophor EL al 20% (Nacalai Tesque)/20% polietilen glicol (PEG)
400/60% H_{2}O, empezando a las 3 horas de la infección y después
en una dosis de 10 mg/kg dos veces al día durante 5 días. Se
clasificaron los síntomas de la lesión de piel causado por la
infección de HSV-1 según las siguientes puntuaciones
durante 17 días.
- Puntuación 0:
- sin signos de infección
- Puntuación 1:
- localizada, vesículas pequeñas apenas perceptibles.
- Puntuación 2:
- ligera vesícula extendida.
- Puntuación 3:
- Formación de manchas grandes de vesículas.
- Puntuación 4:
- vesículas zosteriformes
- Puntuación 5:
- Formación de manchas grandes de úlceras.
- Puntuación 6:
- zosteriforme con úlceras grandes graves.
- Puntuación 7:
- Parálisis de la extremidad trasera o muerte.
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Se calculó el valor AUC a partir de la
puntuación de la enfermedad media de cada grupo, y se calculó el
índice de inhibición de la enfermedad del grupo al que se le había
administrado cada uno de los compuestos de ensayo hasta el placebo
utilizando la AUC. En la tabla que se muestra a continuación, se
indican los resultados.
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\newpage
Compuesto comparativo
A
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Compuesto comparativo
B
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Compuesto comparativo
C
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Compuesto comparativo
D
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\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En el grupo al que se le administraron los
compuestos (I) como ingrediente activo de la invención, se confirmó
que se controlaba apropiadamente el empeoramiento de los síntomas en
la fracción de la lesión causada por infección por
HSV-1 ya que se reflejó en sus actividades in
vitro, y las actividades fueron superiores a las de compuestos
análogos descritos en la referencia de patente 1. Por consiguiente,
se confirmó que los compuestos (I) como ingredientes activos de la
invención tenían una excelente farmacocinética en el modelo animal
in vivo.
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Ejemplo
4
Se inoculó HSV-1 resistente a
ACV (3 x 10^{6} pfu) en la cavidad peritoneal de cada ratón
desnudo (CD-1 (ICR)-nu/nu, 5
semanas de vida, hembras, Charles River Japón) para causar infección
con el virus. Se preparó cada uno de los compuestos de ensayo en
una suspensión de metil celulosa y se administraron por vía oral en
una dosis de 100 mg/kg, dos veces al día durante 15 días comenzando
una hora después de la infección (de 0 a 14 días tras la
infección).
infección).
Durante 17 días después de la infección, se
observó todos los días la muerte de los ratones causada por la
infección por HSV-1 resistente a ACV, y se hizo el
recuento de los animales que sobrevivieron. En la tabla que se
muestra a continuación, se presentan los resultados. Aunque no se
observó un claro efecto de supresión de la muerte con VCV como
fármaco de control, los compuestos de la preparación 2 y 27 de la
presente solicitud suprimieron completamente la muerte de los
ratones.
Por consiguiente, se confirmó que los compuestos
de la invención suprimían apropiadamente las infecciones con
herpesvirus resistentes a ACV también en un modelo animal in
vivo.
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A continuación, se exponen ejemplos de
producción del compuesto (I) que es el ingrediente activo de la
presente invención. En ellos, muchos de los compuestos material de
partida para su uso en las siguientes reacciones son conocidos por
el panfleto de la referencia de patente 1 (Publicación internacional
WO 02/38554) y similares, y por lo tanto, se puede disponer de
ellos fácilmente con arreglo a los métodos descritos en dichos
documentos de referencia conocidos. En los ejemplos de referencia a
continuación, se presentan los ejemplos de producción de los nuevos
compuestos entre los materiales de partida.
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Ejemplo de referencia
1
Se añadió un polvo de
paladio-carbono al 5% a una suspensión mixta de
etanol-tetrahidrofurano de
4-(4-nitrofenil)-1,3-oxazol
y se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente en una atmósfera
de hidrógeno. Se filtró la solución de reacción a través de Celite
y se evaporó el filtrado a presión reducida. Se purificó el producto
bruto resultante por cromatografía de columna sobre gel de sílice
para obtener
[4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]amina
(sólido amarillo pálido). Impacto electrones-EM
(M)^{+}: 160.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
2
Se añadieron carboxilato potásico y bromoacetato
de etilo a una solución de DMF de 4-metilanilina y
se calentó al mismo tiempo que se agitaba. Se añadió la mezcla de
reacción con agua y acetato de etilo. Después de separar, lavar y
secar la capa orgánica, se evaporó el disolvente a presión reducida
para obtener un producto bruto. Se disolvió el producto bruto en
cloruro de metileno y se añadieron piridina, 1,1 dióxido de cloruro
de
tetrahidro-2H-tiopiran-4-carbonilo
a la solución resultante y se agitó. Después de concentrar la
solución de reacción, se añadieron ácido clorhídrico 1M y
cloroformo. Se lavó y se secó la capa orgánica separada y se
evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el producto
bruto resultante por cromatografía de columna sobre gel de sílice
para obtener
{[(1,1-dioxotetrahidro-2H-tiofan-4-il)carbonil](4-metilfenil)amino}acetato
de etilo (producto oleoso incoloro). BAR-EM
[(M+H)^{+}]:
354.
354.
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Ejemplos de referencia 3 a
15
Se obtuvieron los compuestos de los ejemplos de
referencia 3 a 15, que se describen en la tabla 4 a continuación,
de la misma manera que el ejemplo de referencia 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
1
Se añadió a una solución en etanol (10 ml) de
{(2,6-dimetilfenil)[(1,1-dióxido
tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)carbonil]amino}acetato
de etilo (735 mg) solución de hidróxido sódico 1M acuosa (2,3 mL).
Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas. Después
de añadir ácido clorhídrico 1M a la mezcla de reacción para hacer
ácida la solución, se añadieron agua y cloroformo para separar la
capa orgánica. A continuación, se secó la capa orgánica sobre
sulfato sódico anhidro y se filtro y después se evaporó el
disolvente a presión reducida. Después de disolver el producto
ácido carboxílico bruto resultante en cloroformo (15 ml), se
añadieron WSC.HCl (422 mg) y
[4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]amina
(320 mg) sucesivamente a la solución resultante, que fue agitada a
temperatura ambiente durante 4 horas. Después de añadir a la
solución de reacción una solución acuosa saturada de hidrogen
carbonato sódico y cloroformo, se separó la capa orgánica. Se lavó
la capa orgánica con una solución saturada de cloruro sódico, se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, a partir de lo
cual se evaporó el disolvente a presión reducida. Se enjuagó el
producto bruto resultante en hexano-acetato de etilo
(= 3/2) y a continuación, se cristalizó en etanol, para obtener
1,1-dióxido de
N-(2,6-dimetilfenil)-N-(2-{[4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida
(cristal incoloro) en un rendimiento de 610 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparaciones 2 a
40
Se obtuvieron los compuestos de las
preparaciones 2 a 40 que se presentan en las tablas 5 a 12 a
continuación de la misma manera que la preparación 1.
En la tabla 4, se muestran las propiedades
físico-químicas de los compuestos de los ejemplos de
referencia, y en las tablas 5 y 12 se presentan las estructuras y
las propiedades físico-químicas de los compuestos de
las preparacio-
nes.
nes.
Las abreviaturas de las tablas indican lo
siguiente
Ref: ejemplo de referencia; Ej: preparación;
Dat; propiedades físico-químicas {F+:
BAR-EM [(M+H)^{+}]. F-:
BAR-EM [(M+H)^{+}]; N1:
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, TMS
patrón interno); p.f: punto de fusión (ºC); el disolvente para
cristalización se muestra entre paréntesis}; Ph: fenilo; Me: metilo;
Et; etilo y iPr: isopropilo. En este punto, la cifra numérica antes
de cada uno de los sustituyentes indica la posición para su
sustitución. Por ejemplo,
3,4-(Cl)_{2}-5-F-Ph
indica un grupo
3,4-dicloro-5-fluorofenilo.
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Los compuestos de la presente invención tienen
una excelente actividad antiviral contra herpesvirus resistentes a
ACV y son útiles como agentes anti herpesvirus resistentes a ACV
para la prevención o tratamiento de diversas infecciones por
herpesvirus resistente a ACV como por ejemplo varicela (chickenpox)
y herpes zoster, causadas por una infección de VZV resistente a ACV
y herpes labial, encefalitis por herpes y herpes genital causados
por infecciones de HSV-1 resistente a ACV y
HSV-2 resistente a ACV.
Asimismo, el compuesto de la invención tiene una
farmacinética excelente en comparación con los agentes
antiherpesvirus convencionales y presenta una excelente actividad
antiviral incluso con la administración de una dosis baja. Además,
a diferencia de los medicamentos a base de ácido nucleico, hay pocas
posibilidades de que presente mutagenicidad y por lo tanto es
altamente seguro.
Claims (5)
1. Un medicamento para su uso en la prevención o
tratamiento de enfermedades causadas por herpesvirus resistentes a
acyclovir, que comprende un compuesto N-{2-[(fenil
4-sustituido)amino]-2-oxoetil}tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida
representado por la siguiente fórmula general (I), como ingrediente
activo.
(Los símbolos en la fórmula tienen
los siguientes
significados:
Z: un grupo
1,2,4-oxadiazol-3-ilo
o 4-oxazolilo.
A: n grupo fenilo que está sustituido con al
menos un grupo metilo y puede tener además 1 ó 2 grupos
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo
metilo y átomos de halógeno o un grupo
5-indanilo).
\vskip1.000000\baselineskip
2. El medicamento para su uso en la prevención o
tratamiento descrito en la reivindicación 1 en el que Z es un grupo
1,2,4-oxadiazol-3-ilo.
3. El medicamento para su uso en la prevención o
tratamiento que se ha descrito en la reivindicación 1, en el que Z
es un grupo 4-oxazolilo.
4. El medicamento para su uso en la prevención o
tratamiento que se ha descrito en la reivindicación 1, en el que A
es un grupo fenilo que está sustituido con al menos un grupo metilo
y puede tener además 1 ó 2 grupos sustituyentes seleccionados del
grupo que consiste en un grupo metilo y átomos de halógeno.
5. El uso de un compuesto N-{2-[(fenil
4-sustituido)amino]-2-oxoetil}tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida
representado por la fórmula (I) descrito en la reivindicación 1,
para la fabricación de un medicamento para la prevención o
tratamiento de enfermedades causadas por herpesvirus resistentes a
acyclovir.
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