JPWO2010047295A1 - 帯状疱疹関連痛の予防又は治療薬 - Google Patents
帯状疱疹関連痛の予防又は治療薬 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2010047295A1 JPWO2010047295A1 JP2010534797A JP2010534797A JPWO2010047295A1 JP WO2010047295 A1 JPWO2010047295 A1 JP WO2010047295A1 JP 2010534797 A JP2010534797 A JP 2010534797A JP 2010534797 A JP2010534797 A JP 2010534797A JP WO2010047295 A1 JPWO2010047295 A1 JP WO2010047295A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- pain
- infection
- group
- thiopyran
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 61
- 230000036407 pain Effects 0.000 title claims abstract description 49
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 15
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 title abstract description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 claims abstract description 33
- -1 N- {2-[(4-substituted phenyl) amino] -2-oxoethyl} tetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxamide Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 15
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001766 1,2,4-oxadiazol-3-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NO1 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 abstract description 10
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 abstract description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 6
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 29
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 24
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 23
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 18
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 15
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 15
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 13
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 13
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 10
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 7
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 7
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 6
- 102100025038 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase isozyme L1 Human genes 0.000 description 6
- 101710186825 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase isozyme L1 Proteins 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 208000037952 HSV-1 infection Diseases 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 5
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 5
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 5
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 5
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 3
- HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N Valacyclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 3
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 3
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 description 3
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- MNHNIVNAFBSLLX-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dimethylphenyl)-n-[2-[4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)anilino]-2-oxoethyl]-1,1-dioxothiane-4-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1N(C(=O)C1CCS(=O)(=O)CC1)CC(=O)NC1=CC=C(C2=NOC=N2)C=C1 MNHNIVNAFBSLLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229940093257 valacyclovir Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000003602 anti-herpes Effects 0.000 description 2
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229960001169 brivudine Drugs 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- ODZBBRURCPAEIQ-PIXDULNESA-N helpin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(\C=C\Br)=C1 ODZBBRURCPAEIQ-PIXDULNESA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 2
- 210000002241 neurite Anatomy 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-(2,6-dimethylphenoxy)propan-2-amine Chemical compound C[C@@H](N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000581444 Clinidae Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101710128401 Dorsal root ganglia homeobox protein Proteins 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010056677 Nerve degeneration Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003404 mexiletine Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- 210000003007 myelin sheath Anatomy 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 229960001179 penciclovir Drugs 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000002477 vacuolizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003799 water insoluble solvent Substances 0.000 description 1
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4245—Oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
【課題】帯状疱疹関連痛の予防又は治療用医薬組成物を提供すること。【解決手段】発明者等は、抗水痘・帯状疱疹ウイルス(VZV)剤として有用なN−{2−[(4−置換フェニル)アミノ]−2−オキソエチル}テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボキサミド化合物が、意外にもヘルペスウイルス感染に伴う不可逆的な神経変性の予防効果を有することから、帯状疱疹関連痛の予防又は治療剤としても有用であることを知見し、本発明を完成した。【選択図】 なし
Description
本発明は、帯状疱疹関連痛の予防又は治療薬に関する。
帯状疱疹は水痘・帯状疱疹ウイルス(VZV)を原因ウイルスとするウイルス性疾患である。VZVは通常、小児期に初感染し水痘として発病するが、その際、神経節に潜伏感染する。潜伏したVZVが様々な要因により再活性化され再発した時は帯状疱疹として発病する(Arvin AM. Clini Microbiol Rev 1996;9:361-381)。帯状疱疹は若年の免疫健常者においてはまれであるが、その発症率は加齢に伴い増加し、50〜80歳での発症率は50%との報告がある(Donahue JG, et al. Arch Intern Med 1995;155:1605-1609)。
帯状疱疹の臨床症状は、特有な一定の神経支配領域で限局性にみられる帯状の皮疹と、帯状疱疹関連痛(zoster-associated pain; ZAP)を伴うことが特徴である。皮疹は3週間前後で一般に自然治癒するが、高齢者では重症化し、治癒までの期間が遅延する傾向がある。ZAPは、主に急性期痛と慢性期痛に区分される。中でも、特に皮疹治癒後も長期にわたり持続する慢性期痛は帯状疱疹後神経痛(postherpetic neuralgia; PHN)と呼ばれている(Johnson RW. Herpes 2003;10:38-45)。
帯状疱疹の臨床症状は、特有な一定の神経支配領域で限局性にみられる帯状の皮疹と、帯状疱疹関連痛(zoster-associated pain; ZAP)を伴うことが特徴である。皮疹は3週間前後で一般に自然治癒するが、高齢者では重症化し、治癒までの期間が遅延する傾向がある。ZAPは、主に急性期痛と慢性期痛に区分される。中でも、特に皮疹治癒後も長期にわたり持続する慢性期痛は帯状疱疹後神経痛(postherpetic neuralgia; PHN)と呼ばれている(Johnson RW. Herpes 2003;10:38-45)。
ZAPの急性期痛はウイルスに感染した際の生体防御反応による炎症に基づくものであるのに対し、慢性期痛の発症メカニズムはよく判っていない。しかし、PHN発症患者では帯状疱疹がみられた体側において、脊髄後角の萎縮、後根神経節におけるミエリン及び軸索の減少及びリンパ球浸潤、更に皮膚上皮における神経突起の減少などが認められたとの報告があり、慢性期ZAP及びPHN患者における痛みに関しては、中枢および末梢神経系の神経変性に起因する神経因性疼痛であると考えられている(Oaklander AL. Pain 2001;92:139-145、Watson CP, et al. Pain 1991;44:105-117、Rowbotham MC, et al. Neurobiol Dis 1996;3:205-214)。PHNの発症率は高齢者になるほど上昇することが知られており、60-69歳では21%、70-79歳では29%、80歳以上で34%であったと報告されている(Hope-Simpson RE, et al. J R Coll Gen Pract 1975;25:571-575)。今後の高齢化に伴い、帯状疱疹の発症例が増加すると共に、PHNに罹患する例も増加することが予想される。
帯状疱疹の治療に用いられている既存抗ヘルペス薬であるアシクロビル(ACV)、バラシクロビル(VACV)、及びファムシクロビル(FCV)は皮疹の治癒促進に効果を示すとともに、ZAPの持続期間を短縮させる場合があることが報告されているもののPHNの発症を完全に予防することはできない(Wood MJ, et al. Clin Infect Dis 1996;22:341-347、Beutner KR, et al. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:1546-1553、Tyring SK. Semin Dermatol 1996;15:27-31、Wood MJ, et al. N Engl J Med 1994;330:896-900、Rowbotham MC. Semin Nuerol 1994;14:247-254、Wood MJ, et al. Am J Med 1988;85:79-83、Huff JC, et al. Am J Med 1988;85:84-89、McKendrick MW, et al. BMJ 1989;298:431)。またVZVワクチンを接種することで帯状疱疹の発症率を約半減させられたことがOxmanらにより報告されたが、帯状疱疹発症患者中でのPHN併発率に対しては明らかな効果は認められていない(Oxman MN, et al. N Engl J Med 2005;352:2271-2284)。即ち、帯状疱疹の皮膚症状に治療効果を示す薬剤であっても、ZAPやPHNの予防又は治療効果を期待できる薬剤はなく、患者のクオリティ・オブ・ライフの観点からZAP及びPHNの予防又は治療法の開発が望まれている。
帯状疱疹の治療に用いられている既存抗ヘルペス薬であるアシクロビル(ACV)、バラシクロビル(VACV)、及びファムシクロビル(FCV)は皮疹の治癒促進に効果を示すとともに、ZAPの持続期間を短縮させる場合があることが報告されているもののPHNの発症を完全に予防することはできない(Wood MJ, et al. Clin Infect Dis 1996;22:341-347、Beutner KR, et al. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:1546-1553、Tyring SK. Semin Dermatol 1996;15:27-31、Wood MJ, et al. N Engl J Med 1994;330:896-900、Rowbotham MC. Semin Nuerol 1994;14:247-254、Wood MJ, et al. Am J Med 1988;85:79-83、Huff JC, et al. Am J Med 1988;85:84-89、McKendrick MW, et al. BMJ 1989;298:431)。またVZVワクチンを接種することで帯状疱疹の発症率を約半減させられたことがOxmanらにより報告されたが、帯状疱疹発症患者中でのPHN併発率に対しては明らかな効果は認められていない(Oxman MN, et al. N Engl J Med 2005;352:2271-2284)。即ち、帯状疱疹の皮膚症状に治療効果を示す薬剤であっても、ZAPやPHNの予防又は治療効果を期待できる薬剤はなく、患者のクオリティ・オブ・ライフの観点からZAP及びPHNの予防又は治療法の開発が望まれている。
単純ヘルペスウイルス(HSV)やVZVに対し抗ウイルス効果を有するアミド化合物が幾つか報告されており(例えば、特許文献1〜8)、中でも、N-(4-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシドとN-(2,6-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシドが良好なin vivo活性を示すことが開示されている(例えば、特許文献5〜7)。しかしながら、それらの化合物のZAPやPHNの予防又は治療効果に関する報告はない。
本発明の課題は、ZAPやPHNの予防又は治療剤の提供である。
本発明者等は、N-{2-[(4-置換フェニル)アミノ]-2-オキソエチル}テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド化合物がZAPやPHNの予防又は治療に有効であることを知見し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、式(I)
(式中、Zは1,2,4-オキサジアゾール-3-イル又は4-オキサゾリル基を、Aは少なくとも1つのメチル基で置換され、更にメチル基及びハロゲン原子からなる群から選択される1〜2個の置換基を有していてもよいフェニル基、又は5-インダニル基をそれぞれ示す。)
で示されるN-{2-[(4-置換フェニル)アミノ]-2-オキソエチル}テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド化合物又はその塩を有効成分とするZAPやPHNの予防又は治療用医薬組成物に関する。
また、本発明は、有効量の式(I)の化合物又はその塩を投与することからなる、ZAPやPHNの予防又は治療方法に関する。更に、本発明は、ZAPやPHNの予防又は治療用医薬組成物の製造のための式(I)の化合物又はその塩の使用、及び、ZAPやPHNの予防又は治療のための式(I)の化合物又はその塩の使用にも関する。
即ち、本発明は、式(I)
で示されるN-{2-[(4-置換フェニル)アミノ]-2-オキソエチル}テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド化合物又はその塩を有効成分とするZAPやPHNの予防又は治療用医薬組成物に関する。
また、本発明は、有効量の式(I)の化合物又はその塩を投与することからなる、ZAPやPHNの予防又は治療方法に関する。更に、本発明は、ZAPやPHNの予防又は治療用医薬組成物の製造のための式(I)の化合物又はその塩の使用、及び、ZAPやPHNの予防又は治療のための式(I)の化合物又はその塩の使用にも関する。
本発明医薬の有効成分であるN-{2-[(4-置換フェニル)アミノ]-2-オキソエチル}テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド化合物又はその塩はZAPやPHNの予防又は治療剤として有用である。
本発明の有効成分であるN-{2-[(4-置換フェニル)アミノ]-2-オキソエチル}テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド化合物(以下、「化合物(I)」と表記することがある。)及びその塩は、特許文献5に開示の化合物であり、当該特許文献並びに前述の特許文献3〜5の記載に基づいて製造することができる。
本発明において「ハロゲン原子」としては、F、Cl、Br及びI原子が挙げられる。
化合物(I)及びその塩には、その水和物や各種の溶媒和物及び結晶多形の物質も包含される。
本発明において「ハロゲン原子」としては、F、Cl、Br及びI原子が挙げられる。
化合物(I)及びその塩には、その水和物や各種の溶媒和物及び結晶多形の物質も包含される。
「帯状疱疹関連痛」及び「ZAP」とは、帯状疱疹の発症に伴い生じる疼痛であり、急性期痛と慢性期痛を包含する。
「急性期痛」は、帯状疱疹の発症初期から皮疹形成又は治癒段階までの痛みを意味し、「慢性期痛」は、皮疹治癒段階以降の痛みを意味する。
「帯状疱疹後神経痛」及び「PHN」とは、前記慢性期痛の中でも、特に皮疹治癒後も長期にわたり持続する慢性期痛を意味する。
「予防又は治療」とは、急性期痛の発症後に当該疼痛を除去又は寛解する目的で使用する「治療」と、慢性期痛の発症前若しくは軽微な段階で、痛みの発症若しくは重篤化を抑える目的で使用する「予防」とを包含する。
「急性期痛」は、帯状疱疹の発症初期から皮疹形成又は治癒段階までの痛みを意味し、「慢性期痛」は、皮疹治癒段階以降の痛みを意味する。
「帯状疱疹後神経痛」及び「PHN」とは、前記慢性期痛の中でも、特に皮疹治癒後も長期にわたり持続する慢性期痛を意味する。
「予防又は治療」とは、急性期痛の発症後に当該疼痛を除去又は寛解する目的で使用する「治療」と、慢性期痛の発症前若しくは軽微な段階で、痛みの発症若しくは重篤化を抑える目的で使用する「予防」とを包含する。
本発明のある態様としては以下の通りである。
(1)化合物(I)又はその塩を有効成分とするZAPの予防又は治療用医薬組成物。
(2)化合物(I)又はその塩を有効成分とするPHNの予防用医薬組成物。
(3)化合物(I)のZが、1,2,4-オキサジアゾール-3-イル基である上記(1)又は(2)の医薬組成物。
(4)化合物(I)のZが、4-オキサゾリル基である上記(1)又は(2)の医薬組成物。
(5)化合物(I)のAが、少なくとも1つのメチル基で置換され、更にメチル基及びハロゲン原子からなる群から選択される1〜2個の置換基を有していてもよいフェニル基である上記(1)から(4)のいずれかである医薬組成物。
(6)化合物(I)のAが、5-インダニル基である上記(1)から(4)のいずれかである医薬組成物。
(7)化合物(I)が、N-(2,6-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(4-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(3-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(2-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(2,4-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(3,4-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(3-フルオロ-2,4-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(3,5-ジフルオロ-4-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(2,3-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(2,4-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(2,6-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(4-フルオロ-2,6-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、及び、
N-(3-フルオロ-2,4-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド
からなる群より選択される化合物又はその塩である上記(1)又は(2)の医薬組成物。
(8)有効量の化合物(I)又はその塩を患者に投与することからなるZAPの予防又は治療方法。
(9)有効量の化合物(I)又はその塩を患者に投与することからなるPHNの予防方法。
(10)ZAPの予防又は治療用医薬組成物の製造のための化合物(I)又はその塩の使用。
(11)PHNの予防医薬組成物の製造のための化合物(I)又はその塩の使用。
(1)化合物(I)又はその塩を有効成分とするZAPの予防又は治療用医薬組成物。
(2)化合物(I)又はその塩を有効成分とするPHNの予防用医薬組成物。
(3)化合物(I)のZが、1,2,4-オキサジアゾール-3-イル基である上記(1)又は(2)の医薬組成物。
(4)化合物(I)のZが、4-オキサゾリル基である上記(1)又は(2)の医薬組成物。
(5)化合物(I)のAが、少なくとも1つのメチル基で置換され、更にメチル基及びハロゲン原子からなる群から選択される1〜2個の置換基を有していてもよいフェニル基である上記(1)から(4)のいずれかである医薬組成物。
(6)化合物(I)のAが、5-インダニル基である上記(1)から(4)のいずれかである医薬組成物。
(7)化合物(I)が、N-(2,6-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(4-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(3-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(2-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(2,4-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(3,4-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(3-フルオロ-2,4-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(3,5-ジフルオロ-4-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(2,3-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(2,4-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(2,6-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(4-フルオロ-2,6-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、
N-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、及び、
N-(3-フルオロ-2,4-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド
からなる群より選択される化合物又はその塩である上記(1)又は(2)の医薬組成物。
(8)有効量の化合物(I)又はその塩を患者に投与することからなるZAPの予防又は治療方法。
(9)有効量の化合物(I)又はその塩を患者に投与することからなるPHNの予防方法。
(10)ZAPの予防又は治療用医薬組成物の製造のための化合物(I)又はその塩の使用。
(11)PHNの予防医薬組成物の製造のための化合物(I)又はその塩の使用。
化合物(I)の塩とは、前記特許文献5に開示の塩であり、製薬学的に許容される塩である限り本発明に包含される。かかる塩としては、酸付加塩としては、具体的には塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩等が、また、塩基との塩としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の金属を含む無機塩基、あるいはメチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
化合物(I)は、置換基の種類によっては、各種の異性体、例えばシス−トランス等の幾何異性体やケト−エノール等の互変異性体が存在する場合があるが、本発明にはこれらの異性体の分離したもの、あるいは混合物が包含される。更に本発明化合物は、不斉炭素原子を有する場合があり、不斉炭素原子に基づく異性体が存在しうる。本発明はこれらの異性体の混合物や単離されたものを包含する。また、本発明化合物は、置換基の種類によっては、N−オキシドを形成する場合もあり、これらのN−オキシド体も包含される。更に本発明化合物の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含される。なお、本発明には、生体内において代謝されて本発明化合物またはその塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて包含される。このプロドラッグを形成する基としては、Prog. Med. 5:2157-2161(1985)に記載されている基や廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻 分子設計163-198に記載されている基が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、その有効成分化合物(I)又はその塩を含有する製剤として、当分野において通常用いられている薬剤用担体、賦形剤等を用いて通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
本発明の医薬組成物は、その有効成分化合物(I)又はその塩を含有する製剤として、当分野において通常用いられている薬剤用担体、賦形剤等を用いて通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び/又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水溶性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート80(局方名)等がある。このような組成物は、更に等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水溶性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート80(局方名)等がある。このような組成物は、更に等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、若しくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
化合物(I)の1日の投与量は、通常、経口投与の場合、体重当たり約0.001から50 mg/kg、好ましくは0.01〜30 mg/kg、更に好ましくは0.05〜10 mg/kgが、静脈投与される場合、1日の投与量は、体重当たり約0.0001から10 mg/kg、好ましくは0.001から1 mg/kgがそれぞれ適当であり、これを1日1回ないし複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。また、外用剤として用いる場合は、本発明化合物を0.0001から20%、好ましくは0.01から10%を含む外用剤が好ましい。これを1日1〜数回、症状に応じて局所に投与する。
帯状疱疹関連痛の治療及び/又は予防のための化合物(I)の投与は、帯状疱疹発症後速やかに最初の投与を行うのが良く、好ましくは120時間後以内、より好ましくは72時間以内に開始するのが良い。
また、化合物(I)は、他の薬剤と適宜併用してもよく、併用可能な薬剤としては、例えば、ACV、VACV、FCV、ペンシクロビル、ビダラビン、BVDU(ブロモビニルデオキシウリジン)、フォスカーネット、ガンシクロビル等のほかの抗ヘルペスウイルス剤、アミトリプチリン(3環系抗うつ薬)、ガバペンチン(抗痙攣薬)、リドカイン、メキシレチン(抗不整脈薬)、カプサイシン等の帯状疱疹後神経痛の鎮痛剤、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ等の消炎鎮痛剤が挙げられる。
以下、実施例に基づき本発明を具体的に説明する。本発明は下記実施例に記載の範囲に限定されるものではない。
実施例1
マウスを用いて、HSV-1感染による皮膚、脊髄、及び脊髄後根神経節の組織損傷及び神経変性について検討を行った。エーテル麻酔下でヘアレスマウス(HOS: HR-1、雌性、感染時7週齢)の背部右側を注射針で擦過し、HSV-1ウイルス液を擦過部へ15 μL/mouse滴下し感染させた。ただし、偽感染群にはHSV-1ウイルス液の溶媒を15 μL/mouse滴下した。被険化合物(N-(2,6-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド:以下、「化合物A」)は25%クレモフォール(登録商標)EL/25%ポリエチレングリコール400水溶液に溶解し使用した。1回投与当たりの投与液量は10 mL/kgとし、各初回投与はHSV-1感染1日後より開始した。以降は感染5日後まで5日間、1日2回、50 mg/kgを反復経口投与した。
皮膚及び脊椎(脊髄及び後根神経節を含む)を感染11及び28日後に採取し、10%中性緩衝ホルマリン液で固定し、パラフィン切片を作製した。また脊髄及び後根神経節は第四胸椎(T4)及び第六胸椎(T6)の水準で横断面に標本を作製した。染色はヘマトキシリン・エオシン染色(HE染色)のほか、皮膚切片に対して神経突起特異的抗原であるPGP9.5に対する免疫組織染色を行った。
HSV皮膚感染に伴って発症する帯状疱疹に類似した皮膚病変については、感染1日後から28日後まで毎日、皮膚病変重症度及び全身症状で分類し0〜7にスコア化した。
スコア0: 症状なし
スコア1: local regionでの紅斑、水疱又は瘡蓋
スコア2: small regionでの紅斑、水疱又は瘡蓋
スコア3: middle regionでの紅斑、水疱又は瘡蓋
スコア4: 帯状の水疱、瘡蓋
スコア5: middle regionでの潰瘍を伴ったただれ
スコア6: 帯状の潰瘍
スコア7: 死亡又は麻痺
皮膚病変スコア経時評価の結果を図1に示した。溶媒投与群の皮膚病変スコアは感染4日後より増加し、感染9日後に最大に達した。その後経日的に皮疹は改善し、28日目までにほぼ治癒した。
溶媒投与群の皮膚のHE染色像を図2aに示した。HSV-1感染時に擦過した部位の皮膚は感染11日後の時点で表皮の脱落、単核細胞の浸潤を伴う強い炎症像が観察された(図2a)。表皮の再生がほぼ完全に終了した28日後においても表皮内の神経終末を示すPGP9.5陽性像が著しく減少していた(図2c)。脊髄及び後根神経節のHE染色像を図3に示した。感染11日後の溶媒投与群において、神経軸索ないし髄鞘の傷害を示す白質の空胞化が観察された(図3a)。更に、右後根神経節においても神経細胞の変性や単核細胞の浸潤が観察された(図3c)。以上確認されたウイルス感染後の皮膚病変や病理学的所見は、帯状疱疹患者で観察される所見と類似していた(Oaklander AL. Pain 2001;92:139-145、Watson CP, et al. Pain 1991;44:105-117、Rowbotham MC, et al. Neurobiol Dis 1996;3:205-214)。
化合物AはHSV-1感染による帯状疱疹に類似した皮膚病変発症を阻害した(図1)。また化合物Aは表皮の脱落、単核球細胞の浸潤を阻害し、表皮の再生を促進した(図2b)。感染28日後の皮膚に対するPGP9.5免疫染色の結果、表皮においてPGP9.5陽性像が溶媒対照群に比べて明らかに多く観察され、神経終末の減少を抑制していることが明らかとなった(図2d)。更に、化合物Aは脊髄において神経線維を保護し(図3b)、右後根神経節における神経細胞変性及び単核細胞の浸潤を抑制した(図3d)。
以上のことから、化合物AはHSV-1感染に伴う帯状疱疹様の皮膚病変発症を阻害するのみならず、神経の変性を抑制する効果があることが確認された。化合物Aは、VZVに対しても同様に抗ウイルス活性を有する(特許文献5〜8)ことから、VZV感染に対しても同様の効果が得られることは明らかであり、帯状疱疹患者で観察される不可逆的な神経変性の予防に有効であることが確認された。
マウスを用いて、HSV-1感染による皮膚、脊髄、及び脊髄後根神経節の組織損傷及び神経変性について検討を行った。エーテル麻酔下でヘアレスマウス(HOS: HR-1、雌性、感染時7週齢)の背部右側を注射針で擦過し、HSV-1ウイルス液を擦過部へ15 μL/mouse滴下し感染させた。ただし、偽感染群にはHSV-1ウイルス液の溶媒を15 μL/mouse滴下した。被険化合物(N-(2,6-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド:以下、「化合物A」)は25%クレモフォール(登録商標)EL/25%ポリエチレングリコール400水溶液に溶解し使用した。1回投与当たりの投与液量は10 mL/kgとし、各初回投与はHSV-1感染1日後より開始した。以降は感染5日後まで5日間、1日2回、50 mg/kgを反復経口投与した。
皮膚及び脊椎(脊髄及び後根神経節を含む)を感染11及び28日後に採取し、10%中性緩衝ホルマリン液で固定し、パラフィン切片を作製した。また脊髄及び後根神経節は第四胸椎(T4)及び第六胸椎(T6)の水準で横断面に標本を作製した。染色はヘマトキシリン・エオシン染色(HE染色)のほか、皮膚切片に対して神経突起特異的抗原であるPGP9.5に対する免疫組織染色を行った。
HSV皮膚感染に伴って発症する帯状疱疹に類似した皮膚病変については、感染1日後から28日後まで毎日、皮膚病変重症度及び全身症状で分類し0〜7にスコア化した。
スコア0: 症状なし
スコア1: local regionでの紅斑、水疱又は瘡蓋
スコア2: small regionでの紅斑、水疱又は瘡蓋
スコア3: middle regionでの紅斑、水疱又は瘡蓋
スコア4: 帯状の水疱、瘡蓋
スコア5: middle regionでの潰瘍を伴ったただれ
スコア6: 帯状の潰瘍
スコア7: 死亡又は麻痺
皮膚病変スコア経時評価の結果を図1に示した。溶媒投与群の皮膚病変スコアは感染4日後より増加し、感染9日後に最大に達した。その後経日的に皮疹は改善し、28日目までにほぼ治癒した。
溶媒投与群の皮膚のHE染色像を図2aに示した。HSV-1感染時に擦過した部位の皮膚は感染11日後の時点で表皮の脱落、単核細胞の浸潤を伴う強い炎症像が観察された(図2a)。表皮の再生がほぼ完全に終了した28日後においても表皮内の神経終末を示すPGP9.5陽性像が著しく減少していた(図2c)。脊髄及び後根神経節のHE染色像を図3に示した。感染11日後の溶媒投与群において、神経軸索ないし髄鞘の傷害を示す白質の空胞化が観察された(図3a)。更に、右後根神経節においても神経細胞の変性や単核細胞の浸潤が観察された(図3c)。以上確認されたウイルス感染後の皮膚病変や病理学的所見は、帯状疱疹患者で観察される所見と類似していた(Oaklander AL. Pain 2001;92:139-145、Watson CP, et al. Pain 1991;44:105-117、Rowbotham MC, et al. Neurobiol Dis 1996;3:205-214)。
化合物AはHSV-1感染による帯状疱疹に類似した皮膚病変発症を阻害した(図1)。また化合物Aは表皮の脱落、単核球細胞の浸潤を阻害し、表皮の再生を促進した(図2b)。感染28日後の皮膚に対するPGP9.5免疫染色の結果、表皮においてPGP9.5陽性像が溶媒対照群に比べて明らかに多く観察され、神経終末の減少を抑制していることが明らかとなった(図2d)。更に、化合物Aは脊髄において神経線維を保護し(図3b)、右後根神経節における神経細胞変性及び単核細胞の浸潤を抑制した(図3d)。
以上のことから、化合物AはHSV-1感染に伴う帯状疱疹様の皮膚病変発症を阻害するのみならず、神経の変性を抑制する効果があることが確認された。化合物Aは、VZVに対しても同様に抗ウイルス活性を有する(特許文献5〜8)ことから、VZV感染に対しても同様の効果が得られることは明らかであり、帯状疱疹患者で観察される不可逆的な神経変性の予防に有効であることが確認された。
実施例2
化合物Aのウイルス感染に伴う痛みに対する効果を検討した。痛みの評価には、急性期及び慢性期の痛みを含むZAPと同様の痛みの発症が報告されているマウスHSV感染疼痛モデル系を一部改変して使用した(Takasaki I, et al. Pain 2000;86:95-101、Takasaki I, et al. Jpn J Pharmacol 2000;83:319-326、Takasaki I, et al. Anesthesiology 2002;96:1168-1174、Sasaki A, et al. Neuroscience 2007;150:459-466)。具体的には、ヘアレスマウス(HOS: HR-1、雌性、感染時7週齢)の右側後肢膝関節下部の表皮5 x 5 mmの範囲を10本に束ねた27G皮内針で擦過し、1.5 x 105 pfu/10 μLのHSV-1ウイルス液を滴下し、塗布することにより感染させた。感染1日後より、化合物A(50 mg/kg)又は溶媒(25%クレモフォール(登録商標)EL/25%ポリエチレングリコール400水溶液)を1日2回、5日間経口投与した(各5匹)。皮膚病変は、皮膚病変重症度及び全身症状で分類し0〜7にスコア化した(上記実施例1参照)。HSV-1感染側後肢の疼痛関連反応の測定には、von Frey hair(0.4 g)を用いた。マウスを測定ケージ(幅100 mm x 高さ100 mm x 長さ300 mm)に入れ、10分以上環境に慣らした後、右側後肢足蹠に垂直にvon Frey hairを軽く曲がる程度に3〜5秒適用し、これを数秒おきに6回繰り返した。このときの疼痛反応を以下のように評価した。
スコア0: 反応なし
スコア1: 後肢のlifting
スコア2: 後肢の鋭い逃避反応及びflinching
各個体の疼痛スコアは6回のスコアを平均し算出した。
観察最終日の感染28日後にマウスより脊椎(脊髄及び後根神経節を含む)及び右側後肢大腿部(坐骨神経束を含む)を採取した。採取した組織は10%中性緩衝ホルマリン液で固定し、パラフィン切片を作製した。脊髄及び後根神経節は第四腰椎(L4)及び第五腰椎(L5)の水準で横断面に標本を作製した。更に大腿部坐骨神経束を含む横断面で標本を作製し、いずれの標本もHE染色した。
溶媒投与群の皮膚病変スコア及び疼痛スコアの経日変化を図4Aに示した。帯状疱疹様の皮膚病変は感染4日後より生じ感染後8日後にスコアが最大に達した後、経日的に回復し、約3週間後にはほぼ治癒した。一方、疼痛スコアは皮疹の出現とともに増大したが、皮膚病変の治癒後である感染後28日時点でも高度の痛みが継続した。この病変及び痛みの発症の経過は、Takasakiらの報告例と同等であり(Takasaki I, et al. Anesthesiology 2002;96:1168-1174)、ヒトにおけるZAPに対する効果を判定する実験モデルとして有用であると考えられた。
化合物Aを投与した場合、疼痛スコアの上昇は病変の発症初期および完治時期の双方において顕著に抑制された(図4B)。またPHN様の慢性期痛発症時期である感染28日後において、右後根神経節、脊髄右後角及び右側後肢大腿部坐骨神経束における神経細胞変性を抑制していたことが示された(図5)。即ち化合物Aは急性期痛の誘発を抑制するとともに、皮疹治癒後も持続するPHN様の慢性期痛の発症も抑制したことから、ZAPの治療及び予防剤として有用であることが確認された。
実施例3
帯状疱疹を罹患した患者の帯状疱疹関連痛に対する化合物Aの予防及び治療効果は、以下のように化合物Aを投与した後の疼痛の有無を評価することで確認した。なお、疼痛評価にはNumericpain scale(0:痛くない〜10:これ以上の痛みは考えられない、11ポイント)を用いた(Oxman MN, et al. N Engl J Med 2005;352:2271-2284)。
帯状疱疹を罹患した患者に、本人の同意の下、化合物Aを100 mg、200 mg、もしくは400 mgを1日1回、7日間服薬してもらい、日誌を用いてNumeric pain scaleで疼痛を経日的に記録してもらった。その日誌記録から、投薬91日目で皮疹発症部分のNumeric pain scaleが3以上の有痛者をPHN発症例としてカウントし、全被験者に対する割合をPHN発症率として、化合物AのPHNに対する予防効果を評価した。その結果、化合物Aを100 mg、200 mg、もしくは400 mg服薬したグループでのPHN発症率は、それぞれ2.0%(99人中2例)、1.0%(97人中1例)、および3.2%(95人中3例)であり、95%以上の被験者で発症を抑制した。
化合物Aのウイルス感染に伴う痛みに対する効果を検討した。痛みの評価には、急性期及び慢性期の痛みを含むZAPと同様の痛みの発症が報告されているマウスHSV感染疼痛モデル系を一部改変して使用した(Takasaki I, et al. Pain 2000;86:95-101、Takasaki I, et al. Jpn J Pharmacol 2000;83:319-326、Takasaki I, et al. Anesthesiology 2002;96:1168-1174、Sasaki A, et al. Neuroscience 2007;150:459-466)。具体的には、ヘアレスマウス(HOS: HR-1、雌性、感染時7週齢)の右側後肢膝関節下部の表皮5 x 5 mmの範囲を10本に束ねた27G皮内針で擦過し、1.5 x 105 pfu/10 μLのHSV-1ウイルス液を滴下し、塗布することにより感染させた。感染1日後より、化合物A(50 mg/kg)又は溶媒(25%クレモフォール(登録商標)EL/25%ポリエチレングリコール400水溶液)を1日2回、5日間経口投与した(各5匹)。皮膚病変は、皮膚病変重症度及び全身症状で分類し0〜7にスコア化した(上記実施例1参照)。HSV-1感染側後肢の疼痛関連反応の測定には、von Frey hair(0.4 g)を用いた。マウスを測定ケージ(幅100 mm x 高さ100 mm x 長さ300 mm)に入れ、10分以上環境に慣らした後、右側後肢足蹠に垂直にvon Frey hairを軽く曲がる程度に3〜5秒適用し、これを数秒おきに6回繰り返した。このときの疼痛反応を以下のように評価した。
スコア0: 反応なし
スコア1: 後肢のlifting
スコア2: 後肢の鋭い逃避反応及びflinching
各個体の疼痛スコアは6回のスコアを平均し算出した。
観察最終日の感染28日後にマウスより脊椎(脊髄及び後根神経節を含む)及び右側後肢大腿部(坐骨神経束を含む)を採取した。採取した組織は10%中性緩衝ホルマリン液で固定し、パラフィン切片を作製した。脊髄及び後根神経節は第四腰椎(L4)及び第五腰椎(L5)の水準で横断面に標本を作製した。更に大腿部坐骨神経束を含む横断面で標本を作製し、いずれの標本もHE染色した。
溶媒投与群の皮膚病変スコア及び疼痛スコアの経日変化を図4Aに示した。帯状疱疹様の皮膚病変は感染4日後より生じ感染後8日後にスコアが最大に達した後、経日的に回復し、約3週間後にはほぼ治癒した。一方、疼痛スコアは皮疹の出現とともに増大したが、皮膚病変の治癒後である感染後28日時点でも高度の痛みが継続した。この病変及び痛みの発症の経過は、Takasakiらの報告例と同等であり(Takasaki I, et al. Anesthesiology 2002;96:1168-1174)、ヒトにおけるZAPに対する効果を判定する実験モデルとして有用であると考えられた。
化合物Aを投与した場合、疼痛スコアの上昇は病変の発症初期および完治時期の双方において顕著に抑制された(図4B)。またPHN様の慢性期痛発症時期である感染28日後において、右後根神経節、脊髄右後角及び右側後肢大腿部坐骨神経束における神経細胞変性を抑制していたことが示された(図5)。即ち化合物Aは急性期痛の誘発を抑制するとともに、皮疹治癒後も持続するPHN様の慢性期痛の発症も抑制したことから、ZAPの治療及び予防剤として有用であることが確認された。
実施例3
帯状疱疹を罹患した患者の帯状疱疹関連痛に対する化合物Aの予防及び治療効果は、以下のように化合物Aを投与した後の疼痛の有無を評価することで確認した。なお、疼痛評価にはNumericpain scale(0:痛くない〜10:これ以上の痛みは考えられない、11ポイント)を用いた(Oxman MN, et al. N Engl J Med 2005;352:2271-2284)。
帯状疱疹を罹患した患者に、本人の同意の下、化合物Aを100 mg、200 mg、もしくは400 mgを1日1回、7日間服薬してもらい、日誌を用いてNumeric pain scaleで疼痛を経日的に記録してもらった。その日誌記録から、投薬91日目で皮疹発症部分のNumeric pain scaleが3以上の有痛者をPHN発症例としてカウントし、全被験者に対する割合をPHN発症率として、化合物AのPHNに対する予防効果を評価した。その結果、化合物Aを100 mg、200 mg、もしくは400 mg服薬したグループでのPHN発症率は、それぞれ2.0%(99人中2例)、1.0%(97人中1例)、および3.2%(95人中3例)であり、95%以上の被験者で発症を抑制した。
上記の各試験の結果、化合物Aは帯状疱疹の皮疹のみならず、帯状疱疹に起因するZAPやPHNの予防又は治療にも有用であることが確認された。したがって、化合物Aと同様の抗ウイルス活性を有することが報告されている化合物(I)が、ZAPやPHNの予防又は治療用医薬組成物の有効成分として有用であることは明らかである。
本発明医薬の有効成分であるN-{2-[(4-置換フェニル)アミノ]-2-オキソエチル}テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド化合物又はその塩はZAPやPHNの予防又は治療剤として有用である。
Claims (2)
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2008270329 | 2008-10-20 | ||
JP2008270329 | 2008-10-20 | ||
JP2009054932 | 2009-03-09 | ||
JP2009054932 | 2009-03-09 | ||
PCT/JP2009/067985 WO2010047295A1 (ja) | 2008-10-20 | 2009-10-19 | 帯状疱疹関連痛の予防又は治療薬 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2010047295A1 true JPWO2010047295A1 (ja) | 2012-03-22 |
Family
ID=42119334
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010534797A Withdrawn JPWO2010047295A1 (ja) | 2008-10-20 | 2009-10-19 | 帯状疱疹関連痛の予防又は治療薬 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20110201659A1 (ja) |
EP (1) | EP2351565A1 (ja) |
JP (1) | JPWO2010047295A1 (ja) |
WO (1) | WO2010047295A1 (ja) |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0871619B1 (en) | 1995-12-29 | 2002-11-06 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Phenyl thiazole derivatives with anti herpes virus properties |
WO2000029399A1 (en) | 1998-11-12 | 2000-05-25 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Antiherpes compounds |
CA2428184C (en) | 2000-11-10 | 2010-03-30 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazolylphenylcarbamoylmethyl amide derivative |
WO2003095435A1 (fr) | 2002-05-09 | 2003-11-20 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'amides |
TW200505894A (en) | 2003-08-08 | 2005-02-16 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Tetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxamide derivative |
WO2006082820A1 (ja) | 2005-02-02 | 2006-08-10 | Astellas Pharma Inc. | 性器ヘルペス治療剤 |
WO2006082821A1 (ja) | 2005-02-02 | 2006-08-10 | Astellas Pharma Inc. | ヘルペスウイルスが関与する疾患の予防若しくは治療剤 |
WO2006082822A1 (ja) | 2005-02-02 | 2006-08-10 | Astellas Pharma Inc. | アシクロビル耐性ヘルペスウイルスによる疾患の予防・治療剤 |
JP5011739B2 (ja) * | 2005-02-03 | 2012-08-29 | アステラス製薬株式会社 | テトラヒドロ−2h−チオピラン−4−カルボキサミド誘導体を含有する医薬組成物 |
EP2263671B1 (en) * | 2008-04-02 | 2016-07-20 | Astellas Pharma Inc. | Amide derivative-containing pharmaceutical composition |
-
2009
- 2009-10-19 US US13/125,100 patent/US20110201659A1/en not_active Abandoned
- 2009-10-19 JP JP2010534797A patent/JPWO2010047295A1/ja not_active Withdrawn
- 2009-10-19 WO PCT/JP2009/067985 patent/WO2010047295A1/ja active Application Filing
- 2009-10-19 EP EP09821992A patent/EP2351565A1/en not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20110201659A1 (en) | 2011-08-18 |
EP2351565A1 (en) | 2011-08-03 |
WO2010047295A1 (ja) | 2010-04-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6257326B2 (ja) | 神経因性疼痛におけるマロノニトリルアミドの使用 | |
JP2010514696A (ja) | 心血管症状の低減 | |
KR20050042154A (ko) | 통증의 치료에 사용하기 위한 알파-2-델타 리간드와 pdev 억제제의 상승작용 조합물 | |
EP3132803B1 (en) | Preventive or therapeutic agent for pain associated with herpes zoster in acute phase | |
CA2734651A1 (en) | Methods for treating neuropathic pain | |
JP2014520856A (ja) | 併用als療法 | |
WO2004067006A1 (en) | Combination of a pde iv inhibitor and a tnf-alpha antagonist | |
KR102421013B1 (ko) | 삼차신경통을 예방 또는 치료하기 위한 카바메이트 화합물의 용도 | |
JP2009538827A (ja) | カンナビノイドおよび使用方法 | |
WO2010047295A1 (ja) | 帯状疱疹関連痛の予防又は治療薬 | |
JP2013500957A (ja) | 炎症治療用化合物 | |
US7968549B2 (en) | Diarylmethylpiperazines as therapeutic agents for viral myocarditis | |
JPWO2006046528A1 (ja) | 糸球体疾患治療剤 | |
JP2023527509A (ja) | 全身性硬化症を治療する方法 | |
KR20210104743A (ko) | 4-페닐부티르산을 함유하는 노시의 치료 또는 예방제 | |
JP2022503784A (ja) | てんかん重積状態の予防、軽減又は治療のためのカルバメート化合物の使用 | |
WO2016066687A1 (en) | Losmapimod for treating copd | |
KR20210014656A (ko) | 인돌 화합물을 사용한 통증 또는 간질성 방광염의 치료 방법 | |
JP7257091B2 (ja) | 認知症の治療及び予防薬 | |
EP4052702A1 (en) | Cxcl8 inhibitor and pharmaceutical composition thereof for use in the treatment of seizures | |
JP6414727B2 (ja) | 関節疾患の治療予防剤 | |
JP6850730B2 (ja) | 緑内障予防治療剤 | |
CN115715191A (zh) | 排尿症状治疗剂 | |
WO2013156231A1 (en) | Use of imidazotriazinones in neuropathic pain | |
US20210186950A1 (en) | Combinations comprising tropifexor and cenicriviroc |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20130108 |