WO2006082822A1 - アシクロビル耐性ヘルペスウイルスによる疾患の予防・治療剤 - Google Patents

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WO2006082822A1
WO2006082822A1 PCT/JP2006/301616 JP2006301616W WO2006082822A1 WO 2006082822 A1 WO2006082822 A1 WO 2006082822A1 JP 2006301616 W JP2006301616 W JP 2006301616W WO 2006082822 A1 WO2006082822 A1 WO 2006082822A1
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WO
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thiopyran
compound
tetrahydro
resistant
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PCT/JP2006/301616
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Inventor
Hiroshi Suzuki
Koji Chono
Kenji Sudo
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Astellas Pharma Inc.
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    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
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    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a preventive or therapeutic agent for a disease associated with acyclovir (ACV) -resistant herpesvirus, which comprises a novel tetrahydro-2H thiopyran-4 carboxamide derivative as an active ingredient.
  • ACV acyclovir
  • Herpesviridae viruses cause various infections in humans and animals.
  • VZV varicella zoster virus
  • herpes simplex virus type 1 and -2 herpes simplex virus typel and -2; HSV-1 and HSV- 2
  • infections such as cold sores and genital herpes.
  • VZV and HSV anti-herpesvirus drugs include nucleic acid anti-herpes such as acyclovir (ACV) and its prodrug valaciclovir (VCV) and penciclovir prodrug fancyclovir (FCV). Mainly used.
  • ACV acyclovir
  • VCV prodrug valaciclovir
  • FCV penciclovir prodrug fancyclovir
  • the applicant of the present invention directly substituted an aryl or heteroaryl group which is an aromatic ring group as a group A on the N atom of the amide group represented by the following formula having good anti-herpesvirus activity.
  • the inventors have found a amidey compound substituted with a thiazolyl-furcarbamoylmethyl group or a salt thereof characterized in that the patent application has been filed (Patent Document 1 and Patent Document 2). [Chemical 1]
  • Ri, R 2 are H, mono-lower alkyl, NRaRb, etc.
  • A is an optionally substituted aryl, -an optionally substituted heteroaryl, etc. Is CO or SO
  • R 3 represents an aryl optionally having a substituent, a heterocyclic ring optionally having a substituent, and the like. See the official gazette for details. )
  • Patent Document 3 Patent Document 3 by the present applicant, etc. published after the priority date of the present application discloses a compound represented by the following formula.
  • Z represents 1, 2, 4 oxazodiol 3-yl, 4-oxazolyl, etc.
  • A represents an aryl having an optionally substituted group
  • X represents CO or SO
  • R 3 represents Have a substituent
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 02/38554
  • Patent Document 2 International Publication No. 03/95435 Pamphlet
  • Patent Document 3 International Publication No. 05/014559 Pamphlet
  • the present invention effectively uses N- ⁇ 2-[((4-substituted fur) amino]]-2-oxoethyl ⁇ tetrahydro-1H thiopyran 4 carboxamido compounds represented by the following general formula (I): Concerning a preventive or therapeutic agent for diseases associated with ACV-resistant herpesvirus
  • A substituted with at least one methyl group, and further having 1 to 2 substituents selected from the group consisting of a methyl group and a halogen atom, a phenyl group, or a 5-indyl group Group. The same applies below. )
  • a force A compound which is substituted with at least one methyl group, and further has a phenyl group which may have one or two substituents which are selected from a group force consisting of a methyl group and a norogen atom.
  • the present invention relates to the prevention or treatment of diseases involving acyclovir-resistant herpesvirus.
  • Use of an N— ⁇ 2 -— [(4-substituted phenol) amino] 2 oxoethyl ⁇ tetrahydro-2H thiopyran 4 carboxamide compound represented by the above general formula (I) and an effective amount of the above general formula for the manufacture of a therapeutic agent N- ⁇ 2-[(4-substituted phenol) amino-1--2-oxoethyl ⁇ tetrahydro-2H thiopyran 4 carboxamide compound represented by formula (I) is administered to a mammal. It also relates to a method for preventing or treating a disease associated with a virus.
  • the ACV herpesvirus is a herpesvirus having metamorphosis in acyclovir, and preferably ACV-resistant varicella-zoster virus (VZV) ACVffif-type simple herpesvirus type-1 and type-2 (herpes simplex virus typel and -2; HSV-1 and HSV-2).
  • VZV varicella-zoster virus
  • the compound of the present invention has a good antiviral activity against ACV-resistant herpes virus, and as an anti-ACV-resistant herpes virus agent, chickenpox (chicken pox associated with ACV-resistant VZV infection) ), Herpes zoster, ACV-resistant HSV-1 and ACV-resistant HSV-2 infection, various types of ACVffif herpesvirus infections such as lip herpes, herpes encephalitis, genital herpes, etc. Useful for treatment.
  • the compound of the present invention has better pharmacokinetics than conventional anti-herpesvirus agents, and has good antiviral activity even when administered at a low dose.
  • unlike nucleic acid drugs there is little concern about mutagenicity and it is highly safe.
  • “norogen atom” includes F, Cl, Br, and I atoms.
  • the N— ⁇ 2 -— [(4-substituted phenol) amino] 2 oxoethyl ⁇ tetrahydro 2H thiopyran 4 carboxamido compound represented by the general formula (I) of the present invention includes hydrates and various solvents. Japanese and polymorphic substances are also included.
  • the functional group may be replaced with an appropriate protecting group at the raw material or intermediate stage, that is, a group that can be easily transferred to the functional group. May be effective in manufacturing technology. Thereafter, the protective group can be removed as necessary to obtain the desired compound.
  • functional groups include amino groups, hydroxyl groups, carboxyl groups and the like, and examples of protective groups thereof include, for example, Protective Groups in Organic Synthesis d / 3 ⁇ 43 ⁇ 4 (by TW tureen and PGM Wuts, JOHN Protecting groups described in WILLY & SONS, INC.), which may be used as appropriate depending on the reaction conditions.
  • the methods described in the reference can be applied in a timely manner.
  • Compound (I) can be easily produced by subjecting the carboxylic acid compound (III) and the arin derivative (II) to an amidy reaction.
  • the amid ⁇ reaction can be carried out by a conventional method.
  • the method described in “Chemical Experiment Course” edited by The Chemical Society of Japan, 4th edition (Maruzen) 22 ⁇ pl37-173 can be applied.
  • the carboxylic acid compound (III) is converted into a reactive derivative such as an acid halide (acid chloride or the like) or an acid anhydride, and then reacted with the aline derivative (II). Can do.
  • a reactive derivative of carboxylic acid it is preferable to add a base (an inorganic base such as potassium carbonate or sodium hydroxide, or an organic base such as triethylamine (TEA), diisopropylethylamine, pyridine).
  • a base an inorganic base such as potassium carbonate or sodium hydroxide, or an organic base such as triethylamine (TEA), diisopropylethylamine, pyridine.
  • Amido® can be used in the presence of condensing agents such as 1-ethyl-3- (3 dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC), 1,1,1 carbobis-1H-imidazole (CDI), etc. It can also be performed by reacting. At that time, an additive such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) may be added.
  • the reaction temperature can be appropriately selected depending on the raw material compound.
  • the solvent is a solvent inert to the reaction, such as benzene, Aromatic hydrocarbon solvents such as Rhen, ether solvents such as tetrahydrofuran (THF) and 1,4 dioxane, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and chloroform, N, N dimethylformamide (DMF), N, N Amide solvents such as dimethylacetamide, basic solvents such as pyridine, and the like.
  • the solvent is appropriately selected according to the type of raw material and the like, and used alone or in combination.
  • Each of the above raw material compounds is easily produced by using a known reaction, for example, a reaction described in "Chemical Experiment Course” (Maruzen) edited by The Chemical Society of Japan or pamphlet of International Publication No. 02/38554. Can. The typical production method is shown below.
  • Hal represents halogen
  • R represents a group capable of forming an ester residue such as lower alkyl or aralkyl.
  • amidyl can be carried out in the same manner as described in the first production method.
  • N alkylation of the compound (VI) is carried out using the halogenated alkyl compound (VII) by a conventional method, for example, the method described in “Experimental Chemistry Course” 4th edition (Maruzen), p. be able to.
  • the reaction temperature can be carried out under cooling to heating, and examples of the solvent include a solvent inert to the reaction, such as a solvent exemplified in the amidation of the first production method.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a base such as potassium carbonate, sodium hydroxide or sodium hydride.
  • Amidation can be carried out in the same manner as in the first production method.
  • N-alkylation may be carried out after amidation is carried out first.
  • the deprotection for obtaining the carboxylic acid compound (III) can be carried out by appropriately applying a conventional method depending on the kind of the ester.
  • alkyl ester such as ethyl ester
  • an aralkyl ester such as a benzyl ester
  • it can be reduced by palladium carbon (Pd—C) in a hydrogen atmosphere.
  • the reaction can be carried out according to the method described in the third edition of Protective Groups in Organic Synthesis.
  • substituent it can be further subjected to a substituent modification reaction well known to those skilled in the art to produce a desired raw material compound.
  • the compound (I), which is the active ingredient of the present invention thus produced, is isolated or purified as a salt after being free or subjected to a salt formation treatment by a conventional method. Isolation 'Purification is performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various chromatography.
  • the medicament of the present invention containing one or more compounds (I) as an active ingredient is usually used in the art and is usually used using a pharmaceutical carrier, excipient, or the like. It can be prepared by the method used. Administration is oral by tablet, pill, capsule, granule, powder, liquid, etc., or injection such as intravenous injection, intramuscular injection, ointment, plaster, cream, jelly, poultice, spray It may be in a misaligned form for parenteral administration using an external preparation such as an agent, lotion, eye drop, eye ointment, suppository or inhalant.
  • a pharmaceutical carrier excipient, or the like. It can be prepared by the method used. Administration is oral by tablet, pill, capsule, granule, powder, liquid, etc., or injection such as intravenous injection, intramuscular injection, ointment, plaster, cream, jelly, poultice, spray It may be in a misaligned form for parenteral administration using an external preparation such as an agent,
  • solid compositions for oral administration tablets, powders, granules and the like are used.
  • one or more active substances at least one inert excipient such as lactose, mannitol, dextrose, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, starch, polybule Mixed with pyrrolidone, magnesium metasilicate aluminate, etc.
  • the composition may contain an inert additive, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as sodium carboxymethyl starch, and a solubilizing agent according to a conventional method. Tablets or pills may be coated with sugar coating or gastric or enteric coating agent if necessary.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs, etc., and generally used inert solvents such as purified water, ethanol Etc. can be used.
  • This composition may contain solubilizers, moisturizers, suspending agents, sweeteners, corrigents, fragrances, preservatives in addition to inert solvents. Good.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • aqueous solvent include distilled water for injection and physiological saline.
  • Non-aqueous solvents include, for example, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, polysorbate 80 (pharmaceutical name), and the like.
  • Such compositions may further contain isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and solubilizing agents. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending with a bactericide or irradiation. These can be prepared by preparing a sterile solid composition and dissolving and suspending it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • External preparations include ointments, plasters, creams, jellies, poultices, sprays, lotions, eye drops, eye ointments and the like.
  • ointment bases include commonly used ointment bases, lotion bases, aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, and the like.
  • ointment or lotion bases include polyethylene glycol, propylene glycol, white petrolatum, white beeswax, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, glyceryl monostearate, stearyl alcohol, cetyl alcohol, lauromacrogol, sonorebitan sesquioleate, carbo Xybule polymer and the like can be mentioned.
  • the daily dose of the compound (I), which is the active ingredient of the present invention is usually about 0.001 force per body weight, 50 mg / kg, preferably 0.00 to 30 mg / kg, when administered orally. kg, more preferably 0.05 to: LOmgZkg force
  • the daily dosage is about 0.0001 force per body weight 10 mg / kg, preferably 0.00 to 1.
  • Force S is appropriate for each dose, and should be administered once or multiple times a day.
  • the dose is appropriately determined according to the individual case in consideration of symptoms, age, sex, and the like.
  • an external preparation containing the compound (I) in an amount of 0.0001 to 20%, preferably 0.01 to 10% is preferable. This day 1
  • the cells were fixed for 2-3 hours. Discard the fixative and culture supernatant, wash the plate with water, add 50 LZ of staining solution (0.025% crystal violet), stain for 2 to 3 minutes, wash with water, and wash the plate at 37 ° C. Dried. HEF cells infected with VZV cause cell death, and plaques consisting of dead cells are formed in monolayer HEF cells. The number of plaques is measured with a microscope, and the EC value of the test drug is calculated as the concentration that suppresses this number of plaques by 50%.
  • African green monkey kidney cells 100,000 to 150,000 African green monkey kidney cells (Vero cells) are seeded on a 24-well plate using Growth Medium (Eagle MEM (Nissi) supplemented with 10% FBS) at 37 ° C, 5% CO 2 Incubated until monolayer for 3-4 days. After washing the cells with maintenance medium, 100-2
  • AC V resistant HSV-1 (A4-3 ACV "3 ⁇ 4) diluted with maintenance medium (Eagle MEM supplemented with 2% FBS) so as to be 50 pfo / 200 / ⁇ L was inoculated in 200 ⁇ LZ wells. The plate was centrifuged at 1500 rpm for 40 minutes at room temperature, and incubated for 1 hour at 37 ° C, 5% CO to infect HSV-1.
  • maintenance medium Eagle MEM supplemented with 2% FBS
  • test agent diluted in maintenance medium 100 L was added to each well. After culturing the cells for 3-4 days at 37 ° C, 5% CO, 10% formalin ZPB The cells were fixed for 2 to 3 hours with S 200 LZ. Discard the fixative and culture supernatant, wash the plate with water, add 100 LZ wells of staining solution (0.025% crystal violet), stain for 2 to 3 minutes, wash with water, and dry the plate at 37 ° C. I let you. Vero cells infected with HSV-1 cause cell death, and black monolayers are formed in monolayer Vero cells. The number of plaques is measured with a microscope, and the EC value of the test drug
  • the compound had good antiviral activity against ACV resistant HSV-1.
  • the pharmacokinetics of the pharmaceutical composition of the present invention in an in vivo animal model was tested using the HSV-1 skin infection mouse model.
  • the skin of HR-1 hairless mice (female, 7-week-old) under anesthesia with jetyl ether is scraped several times horizontally and vertically with an injection needle, and the virus solution (HSV-1 WT-51 strain 1.5 X 10 4 PFU / 15 ⁇ L) was instilled and permeated to infect HSV-1.
  • Test compound is a methylcellulose suspension (However, * is 20% CremophorEL (Nacalai Testa) Z20% Polyethylene Glycol (PEG) 400Z60% H 0 solution) at a dose of 10 mg / kg per day
  • Score 3 Large blister formation with partial fusion Score 4: Shingles-like blister formation
  • the AUC value was calculated from the average lesion score of each group, and the lesion inhibition rate of each compound-administered group relative to the placebo-administered group was determined. The results are shown in the table below.
  • Test compound inhibition rate (%) Test compound inhibition rate (%)
  • Patent Document 1 Example 4 Compound of Example 9 Patent Document 1
  • Example 8 Compound of Example 5
  • Patent Document 1 Compound of Example 8 7
  • Patent Document 1 Compound of Example 9
  • Example 4 Evaluation of efficacy in a lethal model of ACV resistant HSV-1 infection using nude mice
  • ACV-resistant HSV-1 (3 X 10 6 pfo) was inoculated intraperitoneally into nude mice (CD-l (ICR) -nu / nu, 5 weeks old, female, Japan, Japan) and infected with the virus
  • the test compound was orally administered as a methylcellulose suspension at a dose of 100 mg / kg twice a day for 15 days (from day 0 to day 14 after infection) from 1 hour after infection.
  • mice For 17 days after infection, mouse deaths due to ACV-resistant HSV-1 infection were observed every day, and the number of survivors was counted. The results are shown in the table below. VCV, a control drug, did not show a clear lethal inhibitory effect.
  • the compounds of Production Example 2 and 27 of the present application completely suppressed the death of mice.
  • the compound of the present invention satisfactorily inhibits infection caused by ACVffif herpesvirus even in an in vivo animal model.
  • Reference Example 1 Add 4% (4-trophenyl) 1,3-oxazole in ethanol and tetrahydrane furan to 5% palladium on carbon powder and stir at room temperature under hydrogen atmosphere for 12 hours. Celite filtration was performed, and the filtrate was distilled off under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography to obtain [4 (1,3-oxazol-4-yl) phenyl] amine (pale yellow solid). Electron Impact- MS (M) +: 160.
  • Reference Example 2 Potassium carbonate and ethyl bromoacetate in a DMF solution of 4-methylaline The mixture was heated and stirred.
  • Reference Examples 3 to 15 The compounds of Reference Examples 3 to 15 described in Table 4 below were obtained in the same manner as in Reference Example 2.
  • the obtained crude carboxylic acid product was dissolved in black mouth form (15 mL), and then WSC'HCl (422 mg), [4- (1,3-oxazole 4-yl) phenol] amine (320 mg) was added. The mixture was sequentially stirred at room temperature for 4 hours. A saturated aqueous sodium bicarbonate solution and black mouth form were added to the reaction solution, and then the organic layer was separated. Further, the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Production Examples 2 to 40 The compounds of Production Examples 2 to 40 shown in Tables 5 to 12 below were obtained in the same manner as in Production Example 1.
  • Table 4 shows the physicochemical properties of the reference example compounds, and Tables 5 to 12 show the structures and physicochemical properties of the production example compounds.
  • the abbreviations in the table are Ref. 'Reference Example; ⁇ ⁇ Production Example; Dat.' Physicochemical Properties ⁇ F +: FAB-MS [(M + H) 1; F-: FAB-MS [( MH) "]; N1: 1 !-NMR (DMSO-d, TMS internal standard; mp:
  • the compound of the present invention has a good antiviral effect against ACV-resistant herpesvirus, and as an anti-ACV-resistant herpesvirus agent, chickenpox (chicken pox) associated with ACV-resistant VZV infection, band-like Useful for the prevention or treatment of various ACV-resistant herpes virus infections such as herpes lips, herpes encephalitis, genital herpes associated with herpes zoster, ACV-resistant HSV-1 and ACV-resistant HSV-2 infection It is.
  • the compound of the present invention has better pharmacokinetics than conventional anti-herpesvirus agents, and has good antiviral activity even when administered at a low dose.
  • unlike nucleic acid drugs there is little concern about mutagenicity and it is highly safe.

Abstract

　【課題】　　ヘルペスウイルス科のアシクロビル耐性ウイルス感染に伴う各種疾患、具体的には、水痘帯状疱疹ウイルス感染に伴う水痘（水疱瘡）、潜伏した水痘帯状疱疹ウイルスの回帰感染に伴う帯状疱疹、HSV-1および HSV-2感染に伴う口唇ヘルペス，ヘルペス脳炎、性器ヘルペス等の、各種ヘルペスウイルス感染症の予防もしくは治療に有用な薬剤の提供。 　【解決手段】　　フェニル基の４位が特定の５～６員ヘテロアリール基で置換されたＮ－｛２－[（４－置換フェニル）アミノ]－２－オキソエチル｝テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－カルボキサミド誘導体は良好なアシクロビル耐性ヘルペスウイルスに対する抗ウイルス活性を有しており、上記疾患の治療を可能とした。

Description

ァシクロビル耐性へルぺスウィルスによる疾患の予防 ·治療剤 技術分野
[0001] 本発明は、新規テトラヒドロー 2H チォピランー4 カルボキサミド誘導体を有効 成分として含有する、ァシクロビル (ACV)耐性のへルぺスウィルスが関与する疾患の 予防又は治療剤に関する。
背景技術
[0002] ヘルぺスウィルス科のウィルスはヒト及び動物に対し様々な感染症を引き起こす。
例えば、水痘帯状疱疹ウィルス（varicella zoster virus ;VZV)は、水痘、帯状疱疹を 引き起こし、単純へルぺスウィルス- 1型及び- 2型（herpes simplex virus typel及び- 2 ； HSV-1及び HSV- 2)は口唇ヘルぺス、性器へルぺス等の感染症を引き起こすことが 知られている。現在、 VZVや HSVの抗ヘルぺスウィルス薬として、ァシクロビル (ACV) やそのプロドラッグであるバラシクロビル (VCV)、またペンシクロビルのプロドラッグで あるファンシクロビル (FCV)などの核酸系の抗ヘルぺス剤が主に使用されている。現 在までのところ、これらの抗ヘルぺス剤に対する耐性ウィルスの出現率は免疫系の正 常な患者においては 1%以下と報告されている。し力しながらガンや AIDS、臓器移植 などで免疫不全状態となった患者では、耐性ウィルスの出現率カ^- 30%に昇り、臨床 上問題となっている（Journal of Clinical Virology, 26, 29-37, 2003)。さらに問題な点 は、これらの耐性へルぺスウィルスは ACV、 VCV、 FCV全てに交差耐性を獲得する ため、いずれの薬剤も治療効果がなくなる点である。核酸系抗ヘルぺスウィルス剤の ビダラビンやフォスカルネットはこれらの耐性へルぺスウィルスに交差耐性を示さない 場合が有り、代替の治療剤として用いることが出来るが、血球減少、腎機能障害など の副作用が高頻度に観察されるため問題となっている。
本出願人等は、先に良好な抗ヘルぺスウィルス活性を有する、下式で示されるアミ ド基の N原子に基 Aとして芳香環基であるァリール又はへテロアリール基が直接置換 して 、る点に特徴を有するチアゾリルフヱ-ルカルバモイルメチル基で置換されたァ ミドィ匕合物又はその塩を見出し特許出願した (特許文献 1及び特許文献 2)。 [化 1]
H
Figure imgf000003_0001
(式中、 Ri、 R2は、 H、 一低級アルキル、 NRaRb等を、 Aは 置換基を有してい てもよぃァリール、—置換基を有していてもよいへテロアリール等を、 Xは CO又は SO
2を、 R3は、—置換基を有していてもよいァリール、—置換基を有していてもよいへテ 口環、等を意味する。詳細は当該公報参照。 )
また、本願の優先日後に公開となった本出願人等による出願 (特許文献 3)には、 下式で示される化合物が開示されている。
[化 2]
Figure imgf000003_0002
(式中、 Zは、 1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 3 ィル、 4ーォキサゾリル等を、 Aは置 換基を有していてもよいァリール等を、 Xは CO又は SOを、 R3は置換基を有していて
2
もよいへテロ環等を意味する。詳細は当該公報参照。 )
しかし、これらの化合物の ACV耐性ウィルスに対する活性については何ら開示が無 い。
特許文献 1：国際公開第 02/38554号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 03/95435号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 05/014559号パンフレット
発明の開示 発明が解決しょうとする課題
[0004] ACV耐性へルぺスウィルスによって引き起こされる疾患に対する、新しいタイプの 予防若しくは治療剤の創製が切望されて！ヽる。
課題を解決するための手段
[0005] 本発明者等は、抗ヘルぺスウィルス作用を有する化合物につき鋭意検討した結果 、下記一般式 (I)に示すように、従来のァミノ置換チアゾール環に代えて、 Z環として 1 , 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 3—ィル又は 4 ォキサゾリル基を導入した点に特徴を 有する新規なテトラヒドロ 2H チォピラン 4 カルボキサミド誘導体が、予想外 に良好な抗ヘルぺスウィルス活性を有することを知見した。更に、これらの化合物が ACV耐性へルぺスウィルスに対して良好な抗ウィルス活性を有することを見出し、本 発明を完成したものである。
[0006] 即ち、本発明は、下記一般式 (I)で示される N—{ 2— [ (4 置換フ -ル)ァミノ]— 2 -ォキソェチル }テトラヒドロ一 2H チォピラン 4 カルボキサミドィ匕合物を有効 成分とする、 ACV耐性へルぺスウィルスが関与する疾患の予防又は治療剤に関する
[0007] [化 3]
Figure imgf000004_0001
(式中の記号は以下の意味を示す。
Z: l, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 3—ィル又は 4ーォキサゾリル基、
A：少なくとも 1つのメチル基で置換され、更にメチル基及びハロゲン原子力ゝらなる 群から選択される 1〜2個の置換基を有して 、てもよ 、フエ-ル基、又は 5 インダニ ル基。以下同様。 )
[0008] 殊に、本発明医薬の有効成分である一般式 (I)で示される化合物としては、以下の 化合物が好ましい。 (1) Z力 1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 3—ィル基である化合物。
(2) Z力 4ーォキサゾリル基である化合物。
(3) A力 少なくとも 1つのメチル基で置換され、更にメチル基及びノヽロゲン原子か らなる群力も選択される 1〜2個の置換基を有していてもよいフエニル基である化合物
(4) A力 5—インダニル基である化合物。
(5) N- (2,6-ジメチルフヱ-ル)- N- (2- {[4- (1,3-ォキサゾール -4-ィル)フエ-ル]アミノト 2-ォキソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジォキシド、
N- (4-メチルフエ-ル)- N- (2- {[4- (1,3-ォキサゾール -4-ィル)フエ-ル]アミノ}- 2-ォキ ソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジォキシド、
N- (3-メチルフエ-ル)- N- (2- {[4- (1,3-ォキサゾール -4-ィル)フエ-ル]アミノ}- 2-ォキ ソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジォキシド、
N- (2-メチルフエ-ル)- N- (2- {[4- (1,3-ォキサゾール -4-ィル)フエ-ル]アミノ}- 2-ォキ ソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジォキシド、
N- (2,4-ジメチルフエ-ル)- N- (2- {[4- (1,3-ォキサゾール -4-ィル)フエ-ル]アミノト 2- ォキソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジォキシド、
N- (3,4-ジメチルフエ-ル)- N- (2- {[4- (1,3-ォキサゾール -4-ィル)フエ-ル]アミノト 2- ォキソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジォキシド、
N- (2,3-ジヒドロ- 1H-インデン- 5-ィル) -N- (2- {[4- (1,3-ォキサゾール -4-ィル)フエ- ル]アミノ}-2-ォキソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジォキ シド、
N- (4-クロ口- 3-メチルフエ-ル)- N- (2- {[4- (1,3-ォキサゾール -4-ィル)フエ-ル]アミノ} -2-ォキソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジォキシド、 N- (3-フルォロ- 4-メチルフエ-ル)- N- (2- {[4- (1,3-ォキサゾール -4-ィル)フエ-ル]ァ ミノ }-2-ォキソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジォキシド、 N- (3-フルォロ- 2,4-ジメチルフエ-ル)- N- (2- {[4- (1,3-ォキサゾール -4-ィル)フエ- ル]アミノ}-2-ォキソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジォキ シド、 N- (3,5-ジフルォロ- 4-メチルフエ-ル)- N- (2- {[4- (1,3-ォキサゾール -4-ィル)フエ- ル]アミノ}-2-ォキソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジォキ シド、
N- (2-フルォロ- 4-メチルフエ-ル)- N- (2- {[4- (1,3-ォキサゾール -4-ィル)フエ-ル]ァ ミノ }-2-ォキソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジォキシド、 N- (2,3-ジメチルフエ-ル)- N- (2- {[4- (1,2,4-ォキサジァゾール- 3-ィル)フエ-ル]アミ ノ}-2-ォキソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジォキシド、 N- (2,4-ジメチルフエ-ル)- N- (2- {[4- (1,2,4-ォキサジァゾール- 3-ィル)フエ-ル]アミ ノ}-2-ォキソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジォキシド、 N- (2,6-ジメチルフエ-ル)- N- (2- {[4- (1,2,4-ォキサジァゾール- 3-ィル)フエ-ル]アミ ノ}-2-ォキソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジォキシド、 N- (4-フルォロ- 2,6-ジメチルフエ-ル)- N- (2- {[4- (1,2,4-ォキサジァゾール- 3-ィル)フ ェニル]アミノ}- 2-ォキソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジ ォキシド、
N- (2,3-ジヒドロ- 1H-インデン -5-ィル) - N- (2-{[4-(1,2,4-ォキサジァゾール -3-ィル)フ ェニル]アミノ}- 2-ォキソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジ ォキシド、
N- (3-フルォロ- 4-メチルフエ-ル)- N- (2- {[4- (1,2,4-ォキサジァゾール- 3-ィル)フエ- ル]アミノ}-2-ォキソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジォキ シド、
N- (4-クロ口- 3-メチルフエ-ル)- N- (2- {[4- (1,2,4-ォキサジァゾール- 3-ィル)フエ-ル ]アミノ}-2-ォキソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジォキシド 、及び、
N-(3-フルォロ- 2,4-ジメチルフエ-ル)- N- (2-{[4-(1,2,4-ォキサジァゾール -3-ィル)フ ェニル]アミノ}- 2-ォキソェチル)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミド 1 , 1-ジ ォキシド
からなる群より選択される化合物。
更に、本発明は、ァシクロビル耐性へルぺスウィルスが関与する疾患の予防又は治 療剤製造のための、上記一般式 (I)で示される N— { 2— [ (4 置換フエ-ル)ァミノ] 2 ォキソェチル }テトラヒドロー 2H チォピラン 4 カルボキサミド化合物の使 用、並びに、有効量の上記一般式 (I)で示される N— { 2— [ (4 置換フエ-ル)ァミノ 1- 2-ォキソェチル }テトラヒドロー 2H チォピラン 4 カルボキサミド化合物を哺 乳動物に投与することからなる、ァシクロビル耐性へルぺスウィルスが関与する疾患 を予防又は治療する方法にも関する。
[0010] 本発明にお 、て、 ACV而ォ性のへルぺスウィルスとしては、ァシクロビルに而性を有 するヘルぺスウィルスであり、好ましくは、 ACV耐性の水痘帯状疱疹ウィルス (VZV)、 ACVffif性の単純へルぺスウィルス- 1型及び- 2型（herpes simplex virus typel及び- 2 ； HSV- 1及び HSV- 2)である。
発明の効果
[0011] 本発明化合物は ACV耐性のへルぺスウィルスに対して良好な抗ウィルス作用を有 しており、抗 ACV耐性へルぺスウィルス剤として、 ACV耐性 VZV感染に伴う水痘（水 疱瘡）、帯状疱疹、 ACV耐性 HSV- 1および ACV耐性 HSV- 2感染に伴う口唇へルぺス 、ヘルぺス脳炎、性器へルぺス等の各種 ACVffif性へルぺスウィルス感染症の予防 若しくは治療に有用である。
また、本発明化合物は従来の抗ヘルぺスウィルス剤に比して良好な体内動態を有 し、低用量の経口投与においても良好な抗ウィルス活性を有する。また、核酸系薬剤 とは異なり変異原性の懸念も低く安全性が高い。
発明を実施するための最良の形態
[0012] 本発明の有効成分である一般式 (I)の N— { 2— [ (4 置換フエ-ル)ァミノ] 2— ォキソェチル }テトラヒドロ 2H チォピラン 4 カルボキサミドィ匕合物をさらに説 明する。
本発明において「ノヽロゲン原子」としては、 F、 Cl、 Br及び I原子が挙げられる。 本発明の一般式 (I)で示される N— { 2— [ (4 置換フエ-ル)ァミノ] 2 ォキソェ チル }テトラヒドロ 2H チォピラン 4 カルボキサミドィ匕合物には、その水和物や 各種の溶媒和物及び結晶多形の物質も包含される。
[0013] 以下、本発明の有効成分である化合物 (I)の代表的な製造法を説明する。なお、製 造法は以下の例に限られるわけではない。
以下の製造方法において、官能基の種類によっては、当該官能基を原料ないし中 間体の段階で適当な保護基、すなわち容易に当該官能基に転ィ匕可能な基に置き換 えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかるのち、必要に応じて保護基を 除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては例えばアミノ基、 水酸基、カルボキシル基等を挙げることができ、それらの保護基としては例えば、 Prot ective Groups in Organic synthesis 第 d/¾¾ (T. W. tureenおよび P. G. M. Wuts著、 J OHN WILLY & SONS, INC.発行）に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応 条件に応じて適宜用いればよい。保護基の導入及び脱保護は当該参考書記載の方 法を適時適用できる。
第一製法
[化 4]
Figure imgf000008_0001
化合物 (I)はカルボン酸ィ匕合物（III)とァ-リン誘導体 (II)をアミドィ匕反応に付すこと によって容易に製造できる。
アミドィ匕反応は常法により行うことができ、例えば、 日本化学会編「実験化学講座」 第 4版 (丸善） 22卷 pl37〜173に記載の方法を適用できる。好ましくは、カルボン酸ィ匕 合物（III)を反応性誘導体、例えば酸ハロゲン化物（酸クロリド等)又は酸無水物に変 換した後、ァ-リン誘導体 (II)に反応させることにより行うことができる。カルボン酸の 反応性誘導体を用いる場合、塩基 (炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基、 又は、トリェチルァミン（TEA)、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン等の有機塩基） を添加することが好ましい。更に、アミドィ匕はカルボン酸を、縮合剤（1—ェチル—3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド (WSC)、 1,1，一カルボ-ルビスー 1H— イミダゾール (CDI)等）の存在下に反応させることにより行うこともできる。その際、 1 ヒドロキシベンゾトリアゾール (HOBt)等の添加剤をカ卩えてもよい。反応温度は、原料 化合物に応じて適宜選択できる。溶媒は、反応に不活性な溶媒、例えばベンゼン、ト ルェン等の芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン (THF)、 1, 4 ジォキサン等 のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 N , N ジメチルホルムアミド（DMF)、 N, N ジメチルァセトアミド等のアミド系溶媒、ピ リジン等の塩基性溶媒等が挙げられる。溶媒は原料ィ匕合物の種類等に従 、適宜選 択され、単独で、又は 2種以上混合して用いられる。
[0015] 前記の各原料化合物は、公知の反応、例えば日本化学会編「実験化学講座」 (丸 善)や国際公開第 02/38554号パンフレットに記載の反応等を用いて、容易に製造す ることができる。以下にその代表的な製法を示す。
化合物 (III)の製法
[化 5]
Figure imgf000009_0001
(VI)
(式中、 Halはハロゲンを、 Rは低級アルキル、ァラルキル等のエステル残基を形成し うる基を意味する。 )
上記反応経路図中、アミドィ匕は前記第一製法記載の方法と同様にして行うことがで きる。
化合物（VI)の N アルキル化は、ハロゲン化アルキル化合物（VII)を用いて、常法 、例えば、前出の「実験化学講座」第 4版 (丸善） 20卷 p279〜318記載の方法により 行うことができる。反応温度は冷却下乃至加熱下行うことができ、溶媒は反応に不活 性な溶媒、例えば前記第一製法のアミド化に例示される溶媒等が挙げられる。反応 は、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の塩基の存在下行うことが好 ましい。アミド化は前記第一製法と同様に行う事ができる。なお、先にアミド化を実施 した後、 N—アルキル化を行ってもよい。
[0016] カルボン酸ィ匕合物（III)を得るための脱保護は、エステルの種類に応じて適宜常法 を適用して行うことができる。好ましくは、ェチルエステル等のアルキルエステルの場 合は、水酸化ナトリウム水溶液等の塩基で処理することにより、ベンジルエステル等 のァラルキルエステルの場合は水素雰囲気下パラジウム 炭素（Pd-C)で還元する ことにより行うことができる。反応は、目 ij記 Protective Groups in Organic Synthesis 第 3版記載の方法に準じて行うことができる。
また、置換基の種類によっては、更に当業者によく知られる置換基修飾反応に付し て、所望の原料ィ匕合物を製造することができる。
このようにして製造された本発明の有効成分である化合物 (I)は、遊離のまま、又は 常法による造塩処理を施し、その塩として単離 '精製される。単離 '精製は抽出、濃縮 、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適応 して行われる。
[0017] 化合物 (I)の 1種又は 2種以上を有効成分として含有する本発明の医薬は、当分野 にお 、て通常用いられて 、る薬剤用担体、賦形剤等を用いて通常使用されて 、る方 法によって調製することができる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液 剤等による経口投与、又は、静注、筋注等の注射剤、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、 ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等の外用剤、坐剤、吸入 剤等による非経口投与の 、ずれの形態であってもよ 、。
[0018] 経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。この ような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質力 少なくとも一つの 不活性な賦形剤、例えば乳糖、マン-トール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロー ス、微結晶セルロース、デンプン、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシ ゥム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン 酸マグネシウム等の滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊剤、溶解 補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは 腸溶性コーティング剤で被膜してもよ ヽ。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロッ プ剤、エリキシル剤等を包含し、一般的に用いられる不活性な溶剤、例えば精製水、 エタノール等を用いることができる。この組成物は不活性な溶剤以外に可溶化剤、湿 潤剤、懸濁化剤のような補助剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、防腐剤を含有していても よい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳 剤を包含する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれ る。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ォ リーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート 80 (局方 名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散 剤、安定化剤、溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルタ 一を通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の 固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使 用することちでさる。
[0019] 外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローシ ヨン剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤 、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション 基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミ ッロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアル コーノレ、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキォレイン酸ソノレビタン、カルボ キシビュルポリマー等が挙げられる。
[0020] 本発明の有効成分である化合物 (I)の 1日の投与量は、通常、経口投与の場合、 体重当たり約 0. 001力ら 50mg/kg、好ましく ίま 0. 01〜30mg/kg、更に好ましく は、 0. 05〜： LOmgZkg力 静脈投与される場合、 1日の投与量は、体重当たり約 0. 0001力ら 10mg/kg、好ましく ίま 0. 001〜1. Omg/kg力 Sそれぞれ適当であり、こ れを 1日 1回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮し て個々の場合に応じて適宜決定される。また、外用剤として用いる場合は、化合物（I )を 0. 0001〜20%、好ましくは 0. 01〜10%を含む外用剤が好ましい。これを 1日 1
〜数回、症状に応じて局所に投与する。
実施例
[0021] 本発明の ACV耐性のへルぺスウィルスが関与する疾患の予防又は治療剤の効果 は以下の実施例に示す薬理試験により確認された。 実施例 1 抗 ACV耐性 VZV活性試験
実験 ίま、 Shigeta S. The Journal of Infectious Diseases, 147, 3, 576—584, (1983)g己 載の方法に従って実施した。具体的には、 10,000個のヒト胎児繊維芽 (HEF)細胞を増 殖培地（10% (v/v)のゥシ胎児血清（FBS、シグマ社）を補給した Eagle MEM (二ッスィ 社））を用いて 96ゥエル'ミクロタイタ一'プレートに播き、 37°C、 5%CO下で 4日間、 mon
2
olayerとなるまで培養した。細胞を維持培地で洗浄後に、 20〜70pfoZl00 Lとなるよ うに維持培地（2%の FBSを補給した Eagle MEM)で希釈した ACVffif性 VZV (Kanno-Br ACV"¾)を 100 μ LZゥエルずつ接種した。プレートを 2000rpmで 20分間室温で遠心後 、 37°C、 5%CO下で 3時間保温し、 VZVを感染させた。維持培地で 3回洗浄後、維持
2
培地で希釈された適当な濃度の試験薬剤 100 Lを各ゥ ルに添加した。細胞を 37 °C、 5%CO下で 3〜4日間培養した後に、 10%ホルマリン ZPBSを 100 μ LZゥエルカロ
2
え、 2〜3時間細胞を固定した。固定液と培養上清を捨てて、プレートを水洗した後、 染色液（0.025%クリスタルバイオレット）を 50 LZゥエルずつ添カ卩し、 2〜3分間染色 後、水洗を行い 37°Cでプレートを乾燥させた。 VZVに感染した HEF細胞が細胞死を 起こし、 monolayerの HEF細胞中に死細胞よりなるプラークが形成される。顕微鏡でプ ラーク数を計測し、試験薬剤の EC 値をこのプラーク数を 50%抑制する濃度として算
50
出した。
本発明の有効成分である化合物 (I)の EC
50値 ( M)を後記表 1に示す。これらの化 合物は ACV耐性 VZVに対する良好な抗ウィルス作用を有して!/ヽた。
実施例 2 抗 ACV耐性 HSV-1活性試験
100,000〜150,000個のアフリカミドリザル腎細胞（Vero細胞）を増殖培地（10%の FBS を補給した Eagle MEM (二ッスィ社））を用いて 24ゥエル'プレートに播き、 37°C、 5%CO 下で 3- 4日間、 monolayerとなるまで培養した。細胞を維持培地で洗浄後に、 100〜2
2
50 pfo/200 /ζ Lとなるように維持培地（2%の FBSを補給した Eagle MEM)で希釈した AC V耐性 HSV- 1 (A4-3ACV"¾)を 200 μ LZゥエルずつ接種した。プレートを 1500rpmで 4 0分間室温で遠心後、 37°C、 5%CO下で 1時間保温し、 HSV-1を感染させた。維持培
2
地で 3回洗浄後、維持培地で希釈された適当な濃度の試験薬剤 100 Lを各ゥエル に添加した。細胞を 37°C、 5%CO下で 3〜4日間培養した後に、 10%ホルマリン ZPB Sを 200 LZゥェルカ卩ぇ、 2〜3時間細胞を固定した。固定液と培養上清を捨てて、 プレートを水洗した後、染色液（0.025%クリスタルバイオレット）を 100 LZゥエルず つ添加し、 2〜3分間染色後、水洗を行い 37°Cでプレートを乾燥させた。 HSV-1に感 染した Vero細胞が細胞死を起こし、 monolayerの Vero細胞中に死細胞よりなるブラー クが形成される。顕微鏡でプラーク数を計測し、試験薬剤の EC 値をこのプラーク数
50
を 50%抑制する濃度として算出した。
本発明の有効成分である化合物 (I)の EC 値 ( M)を後記表 1に示す。これらの化
50
合物は ACV耐性 HSV-1に対する良好な抗ウィルス作用を有して 、た。
[0023] [表 1]
Figure imgf000013_0001
[0024] 実施例 3 in vivo動物モデルにおける体内動態
H.Machidaらの方法（Antiviral Res. 1992 17 133- 143)に準じ、 HSV- 1皮膚感染マウ スモデルを用いて本発明医薬組成物の in vivo動物モデルにおける体内動態を試験 した。ジェチルエーテル麻酔下の HR-1無毛マウス（メス、 7週令）の皮膚を注射針で 縦横数回擦過し、当該部位に、ウィルス液（HSV- 1 WT- 51株 1.5 X 104 PFU/15 μ L) を滴下し浸透させることにより HSV-1を感染させた。
被験化合物はメチルセルロース懸濁液 (但し、 *は 20%CremophorEL (ナカライテスタ） Z20%ポリエチレングリコール (PEG)400Z60%H 0溶液)として、 10 mg/kgの用量で 1日
2
2回 5日間、感染 3時間後から経口投与した。 HSV-1感染による皮膚病変部の症状を 以下の 7段階にスコア化し 17曰間評価した。
Score 0:病変なし
Score 1:視覚できる 1個ないし 2個程度の小さな水疱形成
Score 2:数個の水疱形成
Score 3:部分的に融合した大きな水疱形成 Score 4:帯状疱疹様の水疱形成
Score 5:部分的な潰瘍形成
Score 6:帯状疱疹様の潰瘍形成
Score 7:後足の麻痺および死亡
各群の平均病変スコアから AUC値を算出し、プラセボ投与群に対する各化合物投 与群の病変阻害率を求めた。結果を下表に示す。
[表 2]
被験化合物 阻害率 （％) 被験化合物 阻害率 （％)
製造例 1 * 93 製造例 19 71
製造例 2 85 製造例 20 91
製造例 3 70 製造例 24 89
製造例 4 77 製造例 25 * 70
製造例 6 92 製造例 27 86
製造例 8 91 製造例 31 * 86
製造例 1 1 92 製造例 33 79
製造例 13 89 製造例 35 82
製造例 14 98 製造例 37 100
製造例 17 94 製造例 39 80
比較化合物 A 38 比較化合物 B 2
比較化合物 C 44 比較化合物 D 43 比較化合物 A： 比較化合物 B：
特許文献 1 実施例 4 9の化合物 特許文献 1 実施例 8 5の化合物
Figure imgf000015_0001
比較化合物 C： 比較化合物 D：
特許文献 1 実施例 8 7の化合物 特許文献 1 実施例 9の化合物
Figure imgf000015_0002
本発明の有効成分である化合物（I)投与群では、その in vitroの活性を反映し HSV- 1感染による病変部の症状悪化を良好に抑え、その作用は特許文献 1に記載される 類似化合物より優れていることが確認された。よって、本発明医薬の有効成分である 化合物（I)は、 in vivo動物モデルにおいて良好な体内動態を有することが確認され た。
実施例 4 ヌードマウスを用いた ACV耐性 HSV-1感染致死モデルにおける薬効評価 ACV耐性 HSV- 1 (3 X 106 pfo)をヌードマウス（CD- l(ICR)- nu/nu, 5週齢，雌， （日本 チヤ一ルス）の腹腔内に接種しウィルスを感染させた。被験化合物はメチルセルロー ス懸濁液として、 100 mg/kgの用量で、感染 1時間後からそれぞれ 1日 2回 15日間 (感 染後 0から 14日まで)経口投与した。
感染後より 17日間、毎日 ACV耐性 HSV-1感染によるマウスの死亡を観察し、生存 数をカウントした。結果を下表に示す。対照薬剤である VCVは明確な致死抑制効果 は見られなかった力 本願の製造例 2並びに 27の化合物は完全にマウスの死亡を抑 制した。
よって、本発明の化合物は、 in vivoの動物モデルにおいても、 ACVffif性ヘルぺスゥ ィルスによる感染症を良好に抑制することが確認された。
[表 3]
Figure imgf000016_0001
(製造例）
以下に本発明の有効成分である化合物 (I)の製造例を示す。なお、以下の反応に 用いられる原料化合物の多くは、特許文献 1 (国際公開第 02/38554号パンフレット） 等により公知であり、これらの公知文献記載の方法によって容易に入手できる。原料 化合物中、新規な化合物の製造例を参考例として示す。
参考例 1： 4一（4 -トロフエニル） 1，3 ォキサゾールのエタノールとテトラヒド 口フラン混合懸濁液に 5%パラジウム一カーボン粉末を加え、水素雰囲気下室温に て 12時間攪拌した後、反応溶液をセライト濾過し、濾液を減圧留去した。得られた粗 生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 [4一（1,3—ォキサゾールー 4—ィル）フエニル]ァミン（淡黄色固体）を得た。 Electron Impact- MS (M)+: 160。 参考例 2 : 4—メチルァ-リンの DMF溶液に炭酸カリウムとェチルブロモアセテー トを加え加熱攪拌した。反応混合物に水、酢酸ェチルを加えた後、有機層を分液し、 洗浄'乾燥後、溶媒を減圧留去し粗生成物を得た。これを塩化メチレンに溶解し、ピ リジン、テトラヒドロー 2H チォピランー4 カルボユルク口ライド 1、 1ージオキサイド を加え攪拌した。反応溶液を濃縮後、 1M塩酸、クロ口ホルムを加え、有機層を分液 し、洗浄 ·乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一にて精製し、ェチル { [ (1、 1ージォキソテトラヒドロー 2H チォピラン 4 —ィル)カルボ-ル] (4—メチルフエ-ル)アミノ}アセテート（無色油状物）を得た。 FA B-MS [(M+H)+] : 354。
参考例 3〜15： 参考例 2と同様に処理して、後記表 4に記載される参考例 3〜15 の化合物を得た。
製造例 1 : ェチル {(2,6 ジメチルフエ-ル） [(1,1 ジォキシドテトラヒドロー 2H— チォピランー4 ィル）カルボ-ル]アミノ}アセテート (735mg)のエタノール (10mL)溶液 に 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (2.3mL)を加えた後、室温にて 5時間攪拌した。反応溶 液に 1M塩酸を加え液性を酸性とした後、水、クロ口ホルムを加え有機層を分液した。 更に、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた カルボン酸粗生成物をクロ口ホルム (15mL)に溶解させた後、 WSC 'HCl(422mg)、 [4— (1,3—ォキサゾール 4 ィル)フエ-ル]ァミン (320mg)を順次カ卩ぇ室温にて 4時間 攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、クロ口ホルムを加えた後、有 機層を分液した。更に、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥、濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をへキサン 酢酸ェチル（=3 /2)で洗った後、エタノールから再結晶して、 N— (2, 6 ジメチルフエ-ル） N— ( 2— { [4— ( 1 , 3 ォキサゾール 4 ィル）フエ-ル]アミノ } 2 ォキソェチル）テト ラヒドロ 2H チォピラン 4 カルボキサミド 1 , 1 -ジォキシド (無色結晶）を 610m g に。
製造例 2〜40： 製造例 1と同様に処理して、後記表 5〜12に示す製造例 2〜40の 化合物を得た。
参考例化合物の物理化学的性状を表 4に、製造例化合物の構造並びに物理化学 的性状を表 5〜 12に示す。 [0029] 表中の略号は、 Ref. '参考例； Εχ··製造例； Dat .'物理化学的性状 {F+:FAB-MS [(M+H)1； F-: FAB-MS [(M-H)"] ; N1：1!"!- NMR(DMSO- d , TMS内部標準； mp :
6
融点 (°C)、括弧の中は結晶化溶媒を示す } ; Ph:フエニル； Me:メチル； Et:ェチル ；及び iPr:イソプロピルをそれぞれ示す。なお、置換基の前の数字は置換位置を示し 、例えば、 3,4- (C1) - 5- F- Phは、 3, 4—ジクロロ— 5—フルオロフヱ-ル基を示す。
2
[0030] [表 4]
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
[0031] [表 5]
sffi〔〕0032
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
〕〔3003
Figure imgf000020_0001
[8挲] [^εοο]
Figure imgf000021_0001
9T9lOC/900Zdf/X3d 03 而 900Z OJW
Figure imgf000022_0001
so6s s〔s〕003lo
Figure imgf000023_0001
S3〔I003
Figure imgf000024_0001
〔〕0038
Figure imgf000025_0001
F+: 501
N1: 1.84-2.34(4H+3H+3H, m), 2.48-2.55(1 H, m), 2.85-3.2
3-F-2,4-(Me)2- 2(4H, m), 3.98(1 Hx 0.9, d), 4.30(1 Hx 0.1, d), 4.65(1 H
39 Ph
O.9, d), 4.81(1HX0.1, d), 7.22(1 H, t), 7.27(1H, d), 7. 78(2H, d)， 7.98(2H, d)， 9.66(1 H, s), 10.37(1H x 0.9, s), 10.51(1Hx0.1, s)
F+: 487
N1: 1.90-2.18(4H, m)， 2.30(3HX0.1, s), 2.36(3HX0.9, s), 2.62-2.68(1 H, m), 3.01-3.23(4H, m), 3.99(1 H, d), 4.77(1
2-F-4-Me-Ph
40 H, d)， 7.13(1H, d), 7.25(1H, d), 7.50(1H, dd), 7.77(2H, d), 7.99(2H, d), 9.66(1 H, s), 10.40(1 HX0.9, s), 10.45( 1HX0.1, s)
mp: 197-198 (EtOH) 産業上の利用可能性
本発明化合物は ACV耐性のへルぺスウィルスに対して良好な抗ウィルス作用を有 しており、抗 ACV耐性へルぺスウィルス剤として、 ACV耐性 VZV感染に伴う水痘（水 疱瘡）、帯状疱疹、 ACV耐性 HSV- 1および ACV耐性 HSV- 2感染に伴う口唇へルぺス 、ヘルぺス脳炎、性器へルぺス等の各種 ACV耐性へルぺスウィルス感染症の予防 若しくは治療に有用である。
また、本発明化合物は従来の抗ヘルぺスウィルス剤に比して良好な体内動態を有 し、低用量の経口投与においても良好な抗ウィルス活性を有する。また、核酸系薬剤 とは異なり変異原性の懸念も低く安全性が高い。

Claims

請求の範囲
下記一般式 (I)で示される N— { 2 [ (4 置換フエ-ル）ァミノ] - 2-ォキソェチル } テトラヒドロ 2H チォピラン 4 カルボキサミド化合物を有効成分とするァシクロ ビル耐性へルぺスウィルスが関与する疾患の予防又は治療剤。
[化 6]
Figure imgf000027_0001
(式中の記号は以下の意味を示す。
Z: l, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 3—ィル又は 4ーォキサゾリル基、
A：少なくとも 1つのメチル基で置換され、更にメチル基及びハロゲン原子力ゝらなる 群から選択される 1〜2個の置換基を有して 、てもよ 、フエ-ル基、又は 5 インダニ ル基。 )
[2] Zが、 1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 3—ィル基である請求の範囲 1記載の予防又は 治療剤。
[3] Zが、 4—ォキサゾリル基であるである請求の範囲 1記載の予防又は治療剤。
[4] A力 少なくとも 1つのメチル基で置換され、更にメチル基及びハロゲン原子力もなる 群力も選択される 1〜2個の置換基を有していてもよいフエニル基である、請求の範 囲 1記載の予防又は治療剤。
[5] ァシクロビル耐性へルぺスウィルスが関与する疾患の予防又は治療剤製造のための
、請求の範囲 1記載の式 (I)で示される N— { 2— [ (4 置換フエ-ル)ァミノ] 2—ォ キソェチル }テトラヒドロ 2H チォピラン 4 カルボキサミドィ匕合物の使用。
[6] 有効量の請求の範囲 1記載の式 (I)で示される N— { 2— [ (4 置換フエ-ル)ァミノ]
— 2 ォキソェチル }テトラヒドロ一 2H チォピラン 4 カルボキサミドィ匕合物を哺 乳動物に投与することからなる、ァシクロビル耐性へルぺスウィルスが関与する疾患 を予防又は治療する方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002038554A1 (fr) * 2000-11-10 2002-05-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives amides
WO2003095435A1 (fr) * 2002-05-09 2003-11-20 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'amides
WO2005014559A1 (ja) * 2003-08-08 2005-02-17 Astellas Pharma Inc. アミド誘導体

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002038554A1 (fr) * 2000-11-10 2002-05-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives amides
WO2003095435A1 (fr) * 2002-05-09 2003-11-20 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'amides
WO2005014559A1 (ja) * 2003-08-08 2005-02-17 Astellas Pharma Inc. アミド誘導体

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010047295A1 (ja) 2008-10-20 2010-04-29 アステラス製薬株式会社 帯状疱疹関連痛の予防又は治療薬

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