WO2005014559A1 - アミド誘導体 - Google Patents

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Junji Miyata
Wataru Hamaguchi
Tomoaki Kawano
Akio Kamikawa
Hiroshi Suzuki
Kenji Sudo
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Abstract

医薬、殊にヘルペスウイルス科のウイルス感染に伴う各種疾患、具体的には、水痘帯状疱疹ウイルス感染に伴う水痘（水疱瘡）、潜伏した水痘帯状疱疹ウイルスの回帰感染に伴う帯状疱疹、HSV-1感染に伴う口唇ヘルペスやヘルペス脳炎、HSV-2感染に伴う性器ヘルペス等の、各種ヘルペスウイルス感染症の予防もしくは治療に有用な新規化合物の提供。　フェニル基の４位が特定の５～６員ヘテロアリール基で置換されたＮ−｛２−[（４−置換フェニル）アミノ]−２−オキソエチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド誘導体は良好な抗ウイルス活性を有しており、低用量の経口投与により上記疾患の治療を可能とした。

Description

ァミ ド誘導体
技術分野
本発明は、 医薬、 殊にへルぺスウィルスが関与する疾患の予防並びに治療に有用な 新規アミ ド誘導体に関する。 背景技術
ヘルぺスウィルス科のウイルスはヒ ト及ぴ動物に対し様々な感染症を弓 Iき起こす。 例えば、 水痘帯状疱疹ウイノレス (varicella zoster virus； VZV) は、 水痘、 帯状疱疹 を引き起こし、 単純ペルぺスウィルス- 1 型及ぴ- 2 型 （herpes simplex virus typel 及び _2； HSV-1及ぴ HSV- 2) はそれぞれ口唇ヘルぺス、 性器へルぺス等の感染症を引き 起こすことが知られている。また近年、サイトメガロウィルス（cytomegalovirus； CMV)、 EBウイノレス (Epstein— Barr virus ; EBV) 、 ヒ トへノレへスウイノレス (human herpesvirus) 6、7及び 8などのへルぺスウィルスが原因となる感染症も明らかにされてきている。 現在、 VZVや HSVの抗ヘルぺスウィルス薬として、 ァシクロビル (ACV) 、 そのプロ ドラッグであるバラシク口ビル (yet) 及びファンシク口ビル （FCV) などの核酸系の 薬剤が使用されている。 これら核酸系の薬剤は、 VZVや HSVがコードするウィルスチミ ジンキナーゼによりヌクレオシドモノホスフェートにモノリン酸ィ匕された後に、 細胞 の酵素により トリホスフェート体に変換される。 最終的に、 トリリン酸ィ匕ヌクレオシ ド類縁体がヘルぺスゥィルス DNAポリメラーゼによるウィルスゲノムの複製中に取り 込まれ、 ウィルス DNA鎖の伸長反応を抑制する。 この様に、 既存の抗ヘルぺスウィル ス剤の作用メカニズムは、 デォキシヌクレオシドトリホスフェートに対する "競合的 阻害" 効果に基づいているため、 抗ウィルス効果を発揮させるには高濃度の薬剤が必 要になる。 実際、 これらの核酸系抗ヘルぺス剤の臨床投与量は 1 日数百 mgから数 gも の高用量が投与されているのが現状である。 さらに核酸系の薬剤は宿主の DNAポリメ ラーゼにより、宿主のゲノム DNAに取り込まれ得るため、その変異原性が懸念される。
—方、 最近になって、 非核酸系の薬剤で抗ヘルぺスウィルス活性を示す薬剤がいく つ力報告されてきた。例えば、 HSVヘリカーゼ一プライマーゼ酵素複合体を抑制するこ とにより抗 HSV-1活性及ぴ抗 CMV活性を有する、下式 (G)で示される N原子がチアゾリ ルフヱ二ルカルバモイルメチル基等で置換されたアミ ド若しくはスルホンアミ ド誘導 体が開示されている （特許文献 1 ) 。 し力 しながら、 これらの化合物の抗 VZV活性に ついては具体的に開示がない。
Figure imgf000003_0001
(式中、 Rは水素、 低級アルキル、 ァミノ、 低級アルキルアミノ等、 R2は水素又は低級 アルキル、 Qは不在又はメチレン、 R3は水素、 低級アルキル等、 R4は未置換若しくは置 換フ ニル（低級）アルキル、 1_インダニル、 2-インダニル、 (低級シク口アルキル） -（低 級アルキル）、 (Het) - (低級アルキル）等、 R5は、 フエニルスルホニル、 1-又は 2-ナフチ ルスルホ -ル、 （Het) -スルホ -ル、 （未置換若しくは置換フエ-ル）- Y- (CH2) nC (0)、 (Het) _ (CH2) nC (0)等、 Yは 0又は S、 nは 0， 1， 2。 詳細は当該公報参照。 )
更に、抗 HSV-1活性及び抗 CMV活性を有する下式 (H)で示される N原子がチアゾリル フエ二ルカルバモイルメチル基で置換されたアミ ド若しくはスルホンアミ ド誘導体が 開示されている （特許文献 2 ) 力 これらの化合物の抗 VZV活性については具体的に 開示が無い。
Figure imgf000003_0002
(式中、 R1は NH2、 R2は H、 R3は H、 R4は CH2Ph、 CH2- (4-ピリジル）、 CH2-シクロへキシ ル等、 R5は、 CO - (置換フエ-ル） 、 CO- (未置換若しくは置換へテロ環） 等。 詳細は当 該公報参照。 ） ' 本出願人等は、 先に良好な抗 VZV活性を有する、 下式で示されるアミド基の N原子 に芳香環基であるァリール又はへテロァリール基が直接置換している点に特徴を有す るチアゾリルフヱ二ルカルバモイルメチル基で置換されたアミ ド化合物又はその塩を 見出し特許出願した （特許文献 3 ) 。 2
(式中、 R R 2は、 _ H、 一低級アルキル、 一 N R a R b等を、 Aは一置換基を有 していてもよいァリール、 一置換基を有していてもよいへテロアリール等を、 R 3は、 一置換基を有していてもよいァリール、 一置換基を有していてもよいへテロ環等を、 Xは C O又は s o 2を、 それぞれ意味する。 詳細は当該公報参照。 ）
【特許文献 1】 国際公開第 97/24343号パンフレツト
【特許文献 2】 国際公開第 00/29399号パンフレット
【特許文献 3】 国際公開第 02/385δ4号パンフレツト
今なお、 十分な抗ヘルぺスウィルス活性を有し、 かつ非核酸系で投与量が少なく安 全性の高い、 経口投与に適した抗ヘルぺスウィルス剤の創製が切望されている。 発明の開示
本発明者等は、 抗ヘルぺスウィルス作用を有する化合物につき鋭意検討した結果、 下記一般式 （I ) に示すように、 従来のァミノ置換チアゾール環に代えて、 Ζ環とし て 1 , 2 , 4—ォキサジァゾール一 3—ィル、 4—ォキサゾリル、 1 , 2 , 3—トリ ァゾールー 2—ィル又は 2—ピリジル基を導入した点に特徴を有する新規なァミド誘 導体が、 予想外に良好な抗ヘルぺスウィルス活性を有することを知見して本発明を完 成したものである。 本発明化合物は従来の抗ヘルぺスウィルス剤に比して良好な体内 動態を有し、 低用量の経口投与においても優れた抗ウィルス活性を有する。 また、 核 酸系薬剤とは異なり変異原性の懸念も低く安全性が高い。 '
即ち、 本発明は、 下記一般式 （I ) で示される新規なアミド誘導体又はその塩に関 する。
Figure imgf000004_0001
(式中の記号は以下の意味を示す。
Z ： 1 , 2 , 4一ォキサジァゾ一ノレ一 3—ィル、 4ーォキサゾリル、 1 ， 2 , 3一 トリアゾールー 2—ィル又は 2—ピリジル基、
A：置換基を有していてもよいァリール、 置換基を有していてもよいへテロアリー ル、 置換基を有していてもよい飽和炭化水素環縮合ァリール又は置換基を有していて もよい飽和複素環縮合ァリール基、 但し、 飽和炭化水素環縮合ァリール及び飽和複素 環縮合ァリール基は、 芳香環の C原子を介して隣接する N原子に結合する、
X ： 〇0又は3 0 2、
R 3 ：置換基を有していてもよいアルキル、 置換基を有していてもよいアルケニル、 置換基を有していてもよいアルキニル、 置換基を有していてもよいシクロアルキル、 置換基を有していてもよいシクロアルケ-ル、 置換基を有していてもよいァリール、 置換基を有していてもよいへテロ環又は N R a R b、
1 &及び1 13 ：同一又は異なって、 H、 低級アルキル、 低級アルケニル、 低級アル キニル、 シクロアルキル、 シクロアルケニル、 ァリール、 N, S及び Oから選択される ヘテロ原子を 1乃至 4個含有する 5乃至 6員単環へテロアリール又は低級アルキレン ーァリール。 以下同様。 ）
更に本発明は、 一般式 （I ) で示されるアミ ド化合物と製薬学的に許容される担体 からなる医薬組成物、 殊に抗ヘルぺスウィルス剤、 及び、 ヘルぺスウィルスの関与す る疾患の治療方法にも関する。 発明を実施するための最良の形態
本発明の一般式 （I ) のアミ ド誘導体をさ に説明する。
本明細書中、 「低級」 なる語は、 炭素数 1 〜 6個の直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖 を意味する。 「低級アルキル」 としては、 好ましくは炭素数 1乃至 4個のアルキル基であ り、 特に好ましくはメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソブ チル基及ぴ tert—プチル基である。 「低級アルケニル」 としては、 好ましくは炭素数 2乃 至 5個のアルケニル基であり、 特に好ましくはビュル、 ァリル、 1—プロぺニル、 イソプ ロぺニル、 1—ブテ二ノレ、 2—ブテュル及び 3—ブテュル基である。 「低級アルキニル」 としては、 好ましくは炭素数 2乃至 5個のアルキニル基であり、 特に好ましくは、 ェチニ ル、 1一プロピニノレ、 2—プロピニノレ、 1一ブチニノレ、 2—ブチニル、 3一プチ二ノレ及び 1—メチル一 2—プロピ-ル基である。 また、 「低級アルキレン」 としては、 好ましくは 炭素数 1乃至 3個のアルキレン基であり、 特に好ましくは、 メチレン、 エチレン、 トリメ
Figure imgf000006_0001
「アルキル」 としては、 好ましくは炭素数 1〜 1 0個の直鎖状又は分枝状のアルキル 基であり、更に好ましくは、 メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、 イソプチル、 tert—ブチル、 1， 1—ジメチルプロピル、 2， 2—ジメチルプロピル、 2, 2—ジ ェチルプロピル、 n—オタチル及び n—デシル基が挙げられる。 「ァルケ二ル」 及び 「ァ ルキニル j としては、 好ましくは炭素数 2〜 1 0個の直鎖状又は分枝状の基である。
「ァリール」 としては、 芳香族炭化水素環基を意味し、 炭素数 6乃至 1 4個のァリ ール基が好ましく、より好ましくはフエ二ル及ぴナフチル基である。 「シクロアルキル」 としては、架橋を有していてもよい炭素数 3〜1 0個のシクロアルキル基であり、 好まし くはシクロプロピル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロヘプチル及びァダマンチ ル基である。 「シク口アルケニル」 としては、 好ましくは炭素数 3〜； 1 0個のシク口アル ケ-ル基であり、 特に好ましくはシク口ペンテュル及ぴシク口へキセ -ル基である。 「飽 和炭化水素環縮合ァリール」 としては、ベンゼン環又はナフタレン環と C 5_ 6飽和炭化 水素環が縮合し'た縮合環基であり、 好ましくはインダニル、 テトラヒ ドロナフチルで ある。
「ヘテロ環」 としては、 N、 S及び Oから選択されるへテロ原子を 1乃至 4個含有 する飽和若しくは不飽和の 5乃至 8員へテロ環であって、 単環又はへテロ環若しくは 炭化水素環と縮合した 2乃至 3環式縮合環である。 好ましくは、 後記の 「ヘテロァリ ール」 、 「5乃至 8員飽和複素環」 及び 「飽和複素環縮合ァリール」 である。
「ヘテロァリール」 としては、 N、 S及ぴ Oから選択されるへテロ原子を 1乃至 4 個含有する 5乃至 6員単環へテロァリール、 並びに当該単環へテロァリールがベンゼ' ン環と若しくはへテロアリール環と縮合した 2乃至 3環式へテロアリールが好まし!/、。 ここに、 単環へテロァリールとしては、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 チアゾリル、 ィソチアゾリル、 才キサゾリル、 ィソォキサゾリル、 ォキ サジァゾリル、 チアジアゾリル、 小リアゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリミジ ニル、 ピリダジニル、 ピラジニル及びトリアジニルが好ましく、 2乃至 3環式へテ口 ァリールとしては、 ベンゾフラ二ノレ、 ベンゾチェ二ノレ、 ベンゾチアジアゾリル、 ベン ゾチアゾリル、ベンゾ才キサゾリル、ベンゾォキサジァゾリノレ、ベンゾィミダゾリノレ、 インドリル、 イソインドリル、 インダゾリル、 キノリル、 ィソキノリル、 シンノリ二 ル、 キナゾリニル、 キノキサリニル、 ベンゾジォキソリル、 イミダゾピリジル、 ィン ドリジニル、 カルバゾリル、 ジベンゾフラニル及ぴジベンゾチェニル基が好ましい。
「5乃至 8員飽和複素環」 は、 N、 S及ぴ Oから選択されるへテロ原子を 1乃至 4 個含有し、 架橋を有していてもよい 5乃至 8員飽和複素環基であり、 好ましくは、 テ トラヒドロ- 2H-ビラニル、テトラヒドロ- 2H -チォビラニル、チェパニル、チォカニル、 チアビシク口 [3. 1. 0]へキサニル、 ペルヒ ドロ- 1, 3 -チアジ二ノレ、 ピロリジニル、 ィミ ダゾリジニノレ、 ピラゾリジ-ノレ、 ピペラジニノレ、 ァゼパ二ノレ、 ジァゼパニノレ、 ピペリ ジニル、 モルホリニル及ぴチオモルホリ -ル基である。 更に好ましくは 5乃至 7員環 の基である。 また、 「含窒素飽和複素環」 は、 前記 「5乃至 8員飽和複素環」 のうち、 少なくとも 1つの環窒素原子を有する基であり、 好ましくは、 ピぺリジノ、 モルホリ ノ、 1—ピペラジニル及び 1—ピロリジニルが挙げられる。
「飽和複素環縮合ァリール」 としては、 前記 5乃至 8員飽和複素環とベンゼン環又 はナフタレン環が縮合した縮合環基であり、 好ましくは、 3， 4-ジヒドロ-2 H- 1， 4 -ベン ゾォキサジニル、 3, 4-ジヒ ドロ- 2H- 1, 4_ベンゾチアジニル、 1， 3_ベンゾジォキソリル、 2， 3-ジヒドロ- 1， 4-ベンゾジ才キシニノレ、 クロマニル、 イソクロマニル、 3, 4-ジヒドロ - 2H- 1-ベンゾチォビラニル、 3, 4-ジヒドロ- 1H- 2-ベンゾチォビラニル、インドリニル、 ィソインドリニル、 1， 2， 3, 4 -テトラヒドロキノリル及ぴ 1， 2, 3， 4 -テトラヒ ドロイソ ノリル基である。
A環が 「飽和炭化水素環縮合ァリール」 又は 「飽和複素環縮合ァリール」 のとき、 A環は芳香環の C原子を介してアミ ド基の N原子に結合する。
本発明において 「ハロゲン原子」 としては、 F、 C l 、 B r及ぴ I原子が挙げられる。 「ハロゲノ低級アルキル」 としては、 前記ノヽロゲンが 1以上置換した前記低級アルキルで あり、 好ましくは C F 3である。 '
置換基を有していてもよいアルキル、 置換基を有していてもよいアルケニル及び置 換基を有していてもよいアルキニルにおける置換基としては、 好ましくは下記 C群か ら選択される 1〜 4個の置換基である。 C群：シクロアルキル、 シクロアルケニル、 ァリール、 NRaRb、 NR c— NR a Rb、 （低級アルキル、 低級アルキレン CO OR a及び NR a Rbからなる群から 選択される置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環）、 NRc—（低級アルキル、 低級アルキレン一 COOR a及ぴ NR a R bからなる群から選択される置換基を有し ていてもよい含窒素飽和複素環） 、 NRc—低級アルキレン一 OR a、 NRc—低級 アルキレン— NRaRb、 NR c—低級アルキレン一 （低級アルキル、 低級アルキレ ンー CO OR a及ぴ NR a R bからなる群から選択される置換基を有していてもよい 含窒素飽和複素環） 、 0—低級アルキレン _NR a Rb、 0_低級アルキレン一 （低 級アルキル、 低級アルキレン一 COOR a及び NR a R bからなる群から選択される 置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環） 、 O—低級アルキレン一 OR a、 O— 低級アルキル一 COOR a、 COOR a、ハロゲン、 COR a、 N02、 CN、 OR a、 O- (ハロゲノ低級アルキル） 、 SRa、 S OR a S02Ra、 CO— NRaRb、 CO- (低級アルキル、 低級アルキレン一 COOR a及び NR a R bからなる群から 選択される置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環） 、 NRa—CORb、 SO 2 NRaRb及ぴ=0 (ォキソ） （式中、 R a及び Rbは前記の通り、 R cは H又は低 級アルキル基を示す) 。
置換基を有していてもよいシクロアルキル、 置換基を有していてもよいシクロアル ケニル、 置換基を有していてもよいァリール、 置換基を有していてもよいへテロァリ ール、 置換基を有していてもよい飽和炭化水素環縮合ァリール、 置換基を有していて もよレ、飽和複素環縮合ァリール及び置換基を有していてもよ！/、へテ口環における置換 基としては、 好ましくは下記 D群から選択される 1〜 5個の置換基である。
D群： （ORa、 SRa、 CN、 COOR a CONRa、 NRaRb及ぴ （低級 アルキル、 低級アルキレン一 COOR a及ぴ NR a R bからなる群から選択される置 換基を有していてもよい含窒素飽和複素環） からなる群から選択される 1〜 3個の置 換基を有していてもよい低級アルキル) 、 低級アルケニル、 低級アルキニル、 ハロゲ ノ低級アルキル、 5乃至 6員単環へテロアリ一ル及ぴ前記 C群に記載の置換基。
更に好ましくは、 下記 D 1群から選択される 1〜5個の基である。
D 1群：低級アルキル、 フエニル、 ハロゲノ低級アルキル、 COOH、 COO—低級ァ ルキル、 CO—低級アルキル、 ハロゲン、 N02、 CN、 OHヽ低級アルキレン一 OH、 低級アルキレン一 O—低級アルキル、 0—低級アルキル、 O—ハロゲノ低級アルキル、 〇一低級アルキレン一 OH、 0_低級アルキレン一 O—低級アルキル、 O—低級アル キレン一 COOH、 O—低級アルキレン一 COO—低級アルキル、 O—低級アルキレ ンー NH2、 O—低級アルキレン一 NH—低級アルキル、 0_低級アルキレン一 N (低 級アルキル） 2、 O—低級アルキレン一 （低級アルキルで置換されていてもよい含窒素 飽和複素環） 、 O—フヱニル、 O—低級アルキレン一フエ-ル、 NH2、 NH—低級ァ ルキル、 NH—低級アルキレン一〇H、 NH—低級アルキレン一 O—低級アルキル、 NH—低級アルキレン _NH2、 NH—低級アルキレン一 NH—低級アルキル、 NH— 低級アルキレン一 N (低級アルキル） 2、 NH_低級アルキレン一 （低級アルキルで置 換されていてもよい含窒素飽和複素環） 、 N (低級アルキル） 2、 (低級アルキル及び 低級アルキレン一 COOR aからなる群から選択される置換基を有していてもよい含 窒素飽和複素環） 、 NH CO—低級アルキル、 N (低級アルキル） CO—低級アルキ ル、 CONH2、 CONH—低級アルキル、 CON (低級アルキル） 2、 =0 (ォキソ） 、 S H、 S一低級アルキル、 S O—低級アルキル及び S O 2—低級アルキル。
S原子を含む飽和複素環を包含する化合物において、 当該飽和複素環の S原子がォ キシド （SO) 又はジォキシド （so2) を形成していてもよい。
本発明化合物 （I) 中、 好ましい化合物を以下に示す。
(1) Aが、 D群から選択される 1〜 5個の置換基を有していてもよいァリール、 D群から選択される 1〜 5個の置換基を有していてもよいへテロアリール、 D群から 選択される 1〜 5個の置換基を有していてもよい飽和炭化水素環縮合ァリール又は D 群から選択される 1〜 5個の置換基を有していてもよい飽和複素環縮合ァリールであ り、
R3が、 D群から選択される 1〜5個の置換基を有していてもよいシクロアルキル、 D 群から選択される 1〜 5個の置換基を有していてもよいシクロアルケニル、 D群から 選択される 1〜 5個の置換基を有していてもよいァリール、 D群から選択される 1〜 5個の置換基を有していてもよレ、飽和複素環縮合ァリール、 D群から選択される 1〜 5個の置換基を有していてもよいへテロァリール又は D群から選択される 1〜5個の 置換基を有していてもよい 5乃至 8員飽和複素環である化合物。
(2) Xが COである化合物。
(3) Aが、 フエ二ル及ぴナフチルから選択されるァリール； ピリジル、 ピリミジ 二ノレ、 ベンゾフラ二ノレ、 ベンゾチェ二ノレ、 ベンゾチアジアゾリノレ、 ベンゾチアゾリノレ、 ベンゾ才キサゾリル、 ベンゾォキサジァゾリル、 ベンゾィミダゾリル、 インドリル、 イソインドリル、 ィンダゾリル、 イミダゾピリジル及ぴィンドリジニル基から選択さ れるヘテロァリール； 4_インダニル、 5 -インダニル、 5, 6， 7， 8-テトラヒドロナフタレ ン- 1 -ィル及ぴ 5， 6, 7， 8 -テトラヒドロナフタレン- 2 -ィルから選択される飽和炭化水素 環縮合ァリール；又は 3, 4-ジヒ ドロ- 2H- 1， 4_ベンゾォキサジ -ル、 3，;!-ジヒ ドロ - 2H- 1， 4-ベンゾチアジニル、 1， 3_ベンゾジォキソリル、 2, 3 -ジヒ ドロ- 1， 4-ベンゾジォ キシェル、 クロマニル、 イソクロマニル、 3， 4 -ジヒ ドロ- 2H - 1 -べンゾチォピラエル、 3， 4-ジヒ ドロ- 1H- 2 -ベンゾチォビラニル、インドリニル、イソインドリニル、 1， 2， 3， 4- テトラヒ ドロキノリル及ぴ 1, 2, 3， 4-テトラヒドロイソキノリル基から選択される飽和 複素環縮合ァリールであって、 前記ァリール、 ヘテロァリール、 飽和炭化水素環縮合 ァリール若しくは飽和複素環縮合ァリールは、 それぞれ D 1群から選択される 1 〜 5 個の置換基を有していてもよく、
R 3が、 シクロペンチル、 シクロへキシル及びシクロへプチルから選択されるシクロア ルキル、 シク口ペンテエル及ぴシク口へキセニル基から選択されるシクロアルケニル、 フエニル及びナフチルから選択されるァリール、 1， 3-ベンゾジォキソリル、 2， 3-ジヒ ドロ- 1， 4-ベンゾジォキシニル、 3, 4 -ジヒ ドロ- 2H-1-ベンゾチォビラ二ル及ぴ 3， 4-ジヒ ド口 - 1H - 2 -べンゾチオビラニルから選択される飽和複素環縮合ァリール、 ピリジル、 ピリミジニノレ、 ベンゾフラ二ノレ、 ベンゾチェ二ノレ、 ベンゾチアジアゾリノレ、 ベンゾチ ァゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 ベンゾォキサジァゾリル、 ベンゾイミダゾリル、 ィ ンドリノレ、 イソインドリル、 ィンダゾリル、 イミダゾピリジル及ぴィンドリジニル基 から選択されるへテロァリール、 又はテトラヒ ドロ- 2H -ビラニル、 テトラヒドロ- 2H- チォビラニル、 チェパエル、 チォカニル、 チアビシクロ [3. 1. 0]へキサ -ル、 ペルヒ ド 口- 1， 3-チアジニノレ、 ピロリジェノレ、 ィミダゾリジニノレ、 ピラゾリジ-ノレ、 ピペラジニ ル、 ァゼパニル、 ジァゼパニル、 ピベリジ-ル、 モルホリニル及ぴチオモルホリニル 基から選択される 5乃至 8員飽和複素環であって、 前記シクロアルキル、 シクロアル ケエル、 ァリール、 飽和複素環縮合ァリール、 ヘテロァリール又は 5乃至 8員飽和複 素環は、 それぞれ D 1群から選択される 1 〜 5個の置換基を有していてもよく、 環 S 原子がォキシド又はジォキシドを形成していてもよい化合物。
( 4 ) A力 S、低級アルキル、低級アルキレン一 O—低級アルキル、 C F。、ハロゲン、 CO—低級アルキル、 〇H、 O—低級アルキル、 CN、 OCF3、 O—低級アルキレン 一 OH、 O—低級アルキレン _0_低級アルキル、 NH2、 NH—低級アルキル、 N (低 級アルキル) 2、 NH—低級アルキレン一 OH、 NH-低級アルキレン一 O—低級ァノレ キル及び O—低級アルキレンーブヱニルからなる群から選択される 1乃至 3個の置換 基を有していてもよい、 フエニル、 ピリジル、 ベンゾチアゾリル、 インダゾリル、 5- ィンダニル、 1， 3-ベンゾジォキソリル及びィンドリニル基から選択される基であり、 R3が、 ハロゲン、 CN、 =0、 OH、 O—低級アルキル、 低級アルキレン一 OH及ぴ C〇NH2からなる群から選択される 1〜 2個の置換基で置換されていてもよく、環 S 原子がォキシド又はジォキシドを形成していてもよい、 シク口へキシル、 フエニル、 ナフチル、 ピリジル、 ピリミジニル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾォキサジァゾリル、 チアビシク口 [3.1.0]へキサニル、 テトラヒドロ- 2H-ビラ二ル、 チオモルホリニル、 テ トラヒ ドロ- 2H-チォピラエル及びペルヒ ドロ- 1， 3-チアジニルから選択される基であ る化合物。
(5) Aが、低級アルキル、低級アルキレン一0—低級アルキル、 CF3、ハロゲン、 O一低級アルキル、 CN、 OCF3、 O—低級アルキレン _OH、 O—低級アルキレン 一 O—低級アルキル、 NH2、 NH—低級アルキレン _OH、 NH—低級アルキレン一 O—低級アルキルからなる群から選択される 1乃至 3個の置換基を有していてもよい、 フエニル、 ベンゾチアゾリル、 インドリニル、 5—ィンダニル及ぴ 1 , 3—ベンゾ才 キソリルから選択される基である化合物。
(6) R3が、 ハロゲン、 CN、 =0、 OH及び 0_低級アルキルからなる群から選 択される 1〜2個の置換基で置換されていてもよく、 環 S原子がォキシド又はジォキ シドを形成していてもよい、 シク口へキシル、 フエニル、 ナフチル、 ベンゾォキサジ ァゾリル、 チアビシクロ [3.1.0]へキサニル、 テトラヒ ドロ- 2H-ピラエル、 チオモルホ リエル、テトラヒ ド口 -2H-チォピラ二ル及ぴペルヒ ドロ- 1, 3-チアジニルから選択され る基である化合物。
(6) Zが、 1， 2， 3—トリァゾールー 2—ィル基である化合物。
(7) Zが、 1， 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル基である化合物。
(8) Zが、 4ーォキサゾリル基である化合物。
(9) Aが、 低級アルキル、 O一低級アルキル及ぴハ口ゲン原子からなる群から選 択される 1〜 5個の置換基で置換されたフエニル基又は 5-ィンダニル基であり、 Xが C Oであり、 R 3が 1, 1-ジォキシドテトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-ィル基である化合 物。
( 1 0 ) Aが、 1つのメチル基で置換され、 更にメチル基及びハロゲン原子からな る群から選択される 1〜 2個の置換基を有していてもよいフエニル基である化合物。
( 1 1 ) Aが、 5 _インダニル基である化合物。
( 1 2 ) N -（2， 6-ジメチルフェニル) -N- (2- { [4- (1, 3-ォキサゾール -4-ィノレ）フェエル] アミノ}- 2 -ォキソェチル）テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミ ド 1，1 -ジォ キシド、 N- (4-メチルフェニル） - N - (2- { [4- (1, 3-ォキサゾール -4 -ィル）フェニル]了ミ ノ}-2-ォキソェチル）テトラヒ ドロ -2H -チォピラン- 4-カルボキサミ ド 1， 1-ジォキシ ド、 N- (3-メチルフエニル） - N -（2- { [4 -（1， 3-ォキサゾール -4-ィル）フエニル]ァミ ノ}-2-ォキソェチノレ）テトラヒ ドロ- 2H -チォピラン -4-カルボキサミ ド 1， 1-ジォキシ ド、 N- (2-メチルフエ二ル）- N_ (2- { [4 -（1， 3-ォキサゾール- 4-ィル)フエニル]ァミ ノ}- 2-ォキソェチル）テトラヒ ドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミ ド 1，1-ジォキシ ド、 N- (2, 4 -ジメチルフェ二ノレ） -N- (2- { [4- (1, 3-ォキサゾール -4-ィル）フェエル]了ミ ノ}_2-ォキソェチル）テトラヒ ドロ- 2H-チォピラン - 4-カルボキサミ ド 1, 1 -ジォキシ ド、 N- (3, 4-ジメチルフェ二ノレ） - N -（2- { [4 -（1， 3-ォキサゾール -4-ィル）フェニル]ァミ ノ卜 2-ォキソェチル）テトラヒ ドロ- 2H-チォピラン - 4-カルボキサミ ド 1, 1 -ジォキシ ド、 N- (2， 3 -ジヒ ドロ- IIトインデン -5-ィノレ） -N- (2- { [4- (1， 3_ォキサゾール -4 -ィル）フ ェニル]アミノ} - 2-ォキソェチル）テトラヒ ドロ- 2H -チォピラン - 4 -カルボキサミ ド 1，卜ジォキシド、 N -（4 -ク口口- 3 -メチルフエ二ノレ) - N- (2 - { [4- (1， 3 -ォキサゾール -4 -ィ ル）フエニル]アミノ} -2-ォキソェチル）テトラヒ ドロ- 2H -チォピラン- 4 -カルボキサミ ド 1, 1-ジォキシド、 N- (3-フルォ口- 4 -メチルフヱニル） - N- (2- { [4 -（1, 3_ォキサゾール - 4 -ィノレ）フエニル]アミノ} - 2-ォキソェチル）テトラヒ ドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボ キサミ ド 1, 1 -ジォキシド、 N -（3-フルォロ- 2, 4-ジメチルフヱ-ル） -N- (2- { [4- (1, 3-ォ キサゾ一ル- 4-ィル）フエ-ル]アミノ} - 2-ォキソェチル）テトラヒ ドロ- 2H-チォピラン - 4 -カルボキサミ ド 1， 1-ジォキシド、 N- (3， 5 -ジフルォロ -4-メチルフエ二 ル) - N- (2- { [4-（1， 3-ォキサゾール -4-ィノレ）フエニル]アミノ} - 2-ォキソェチル）テトラ ヒドロ- 2H -チォピラン - 4 -カルボキサミ ド 1, 1 -ジォキシド、 N- (2 -フルオロ- 4-メチル フェニル) - N- (2- { [4- (1， 3 -ォキサゾール -4 -ィノレ）フェエル]ァミノ） - 2 -ォキソェチル） テトラヒドロ -2H-チォピラン- 4-カルボキサミ ド 1， 1-ジォキシド、 N- (2， 3 -ジメチルフ ェ二ノレ） -N- (2- { [4- (1， 2, 4-ォキサジァゾール- 3 -ィル）フエニル]アミノ } - 2-ォキソェ チル）テトラヒ ドロ- 2H -チォピラン- 4 -カルボキサミ ド 1，1 -ジォキシド、 N -（2, 4-ジメ チルフエニル） - N- (2- { [4 -（1， 2， 4 -ォキサジァゾール -3 -ィル）フエニル]ァミノ }-2 -才 キソェチル）テトラヒ ドロ- 2H -チォピラン- 4 -力ルポキサミ ド 1，1_ジォキシド、 N- (2， 6-ジメチルフェニル） - N -（2- { [4- (1， 2， 4-ォキサジァゾ一ル- 3-ィル）フェニル]ァ ミノ } - 2 -ォキソェチル）テトラヒ ドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミ ド 1，1_ジォキ シド、 N -（4-フルオロ- 2, 6-ジメチルフエ二ル）- N -（2- { [4 -（1， 2， 4 -ォキサジァゾール -3 - ィノレ）フエニル]アミノ} _2-ォキソェチル）テトラヒ ド口 - 2H-チォピラン -4-力ルポキサ ミ ド 1， 1 -ジォキシド、 N- (2， 3 -ジヒ ドロ骨ィンデン -5-ィル) - N- (2- { [4- (1， 2, 4 -ォキ サジァゾール -3-ィノレ）フェ二ノレ]アミノ } _2 -ォキソェチル）テトラヒ ドロ -2H -チォピラ ン- 4-力ルポキサミ ド 1， 1-ジォキシ ド、 N- (3-フルォロ -4-メチルフエ二 ル） -N- (2- { [4- (1, 2, 4-ォキサジァゾール -3-ィル）フェ -ル]ァミノ) - 2 -ォキソェチル) テトラヒドロ -2H-チォピラン- 4 -力ルポキサミ ド 1, 1-ジォキシド、 N- (4-クロ口- 3 -メ チルフェニル） -N- (2- { [4- (1, 2, 4-ォキサジァゾール -3-ィル）フエニル]アミノ } - 2-ォ キソェチル）テトラヒ ドロ- 2H-チォピラン - 4-カルボキサミ ド 1, 1-ジォキシド、 及ぴ N- (3-フルォロ- 2, 4 -ジメチルフェ二ノレ）一 N— (2- { [4- (1, 2， 4 -ォキサジァゾール -3-ィル) フエニル]アミノ} - 2-ォキソェチル）テトラヒ ド口 - 2H-チォピラン- 4-カルボキサミ ド 1，1-ジォキシドから選択される化合物。 . ' 本発明化合物は、 置換基の種類によっては、 塩を形成する場合がある。 本発明化 合物の塩としては製薬学的に許容される塩であり、 酸付加塩としては、 具体的には塩 酸、 臭化水素酸、 ョゥ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等の無機酸、 ギ酸、 酢酸、 プロ ピオン酸、 シユウ酸、 マロン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 ァスパラギン酸、 グルタ ミン酸等の有機酸との酸付加塩等が、 また、 塩基との塩としては、 ナトリウム、 力リウ ム、 マグネシウム、 カルシウム、 アルミニウム等の金属を含む無機塩基、 あるいはメチル ァミン、 ェチルァミン、 エタノールァミン、 リジン、 オル二チン等の有機塩基との塩ゃァ ンモェゥム塩等が挙げられる。
本発明化合物には、 置換基の種類によっては、 各種の異性体、 例えばシス—トラン ス等の幾何異性体ゃケトーエノール等の互変異性体が存在する場合があるが、 本発明 にはこれらの異性体の分離したもの、 あるいは混合物が包含される。 更に本発明化合 物は、不斉炭素原子を有する場合があり、不斉炭素原子に基づく異性体が存在しうる。 本発明はこれらの異性体の混合物や単離されたものを包含する。 また、 本発明化合物 は、 置換基の種類によっては、 N—ォキシドを形成する場合もあり、 これらの N—ォ キシド体も包含される。 更に本発明化合物の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の 物質をも包含される。 なお、 本発明には、 生体内において代謝されて本発明化合物ま たはその塩に変換される化合物、 いわゆるプロドラッグもすベて包含される。 このプ ロドラッグを形成する基としては、 Prog. Med. 5 : 2157- 2161 (1985)に記載されている 基ゃ廣川書店 1990年刊 「医薬品の開発」 第 7卷 分子設計 163-198に記載されている 基が挙げられる。 本発明化合物の代表的な製造方法を以下に説明する。
なお、 以下の製造方法において、 官能基の種類によっては、 当該官能基を原料ない し中間体の段階で適当な保護基、 すなわち容易に当該官能基に転ィヒ可能な基に置き換 えておくことが製造技術上効果的な場合がある。 しかるのち、 必要に応じて保護基を 除去し、 所望の化合物を得ることができる。 このような官能基としては例えばァミノ 基、 水酸基、 カルボキシル基等を挙げることができ、 それらの保護基としては例えば 、 Protective Groups in Organic Synthesis 第 3.版 (T. W. Greenおよぴ P. G. M. Wuts 著、 JOHN WILLY & SONS, II .発行） に記載の保護基を挙げることができ、 これらを反 応条件に応じて適宜用いればよい。 保護基の導入及び脱保護は当該参考書記載の方法 を適時適用できる。
Figure imgf000014_0001
化合物 ( I ) はカルボン酸化合物 (III) とァニリン誘導体 (II) をアミド化反応に 付すことによって容易に製造できる。 アミド化反応は常法により行うことができ、 例えば、 日本化学会編 「実験化学講座」 第 4版（丸善） 22卷 p l37〜173に記載の方法を適用できる。 好ましくは、 カルボン酸 化合物 （ΙΠ) を反応性誘導体、 例えば酸ハロゲン化物 （酸クロリ ド等） 又は酸無水物 に変換した後、 ァ-リン誘導体 （II) に反応させることにより行うことができる。 力 ルボン酸の反応性誘導体を用いる場合、 塩基 （炭酸カリウム、 水酸ィヒナトリウム等の 無機塩基、 又は、 トリェチルァミン （TEA) 、 ジィソプロピルェチルァミン、 ピリジン 等の有機塩基） を添加することが好ましい。 更に、 アミド化はカルボン酸を、 縮合剤 ( 1ーェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル) カルボジィミド (WSC) 、 1 , 1， 一カルボ二ルビスー 1 H—イミダゾール (CDI) 等） の存在下に反応させることにより 行うこともできる。 その際、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾール （HOBt) 等の添加剤 を加えてもよい。 反応温度は、 原料化合物に応じて適宜選択できる。 溶媒は、 反応に 不活性な溶媒、 例えばベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、 テトラヒドロ フラン (THF) 、 1， 4一ジォキサン等のエーテル系溶媒、 ジクロロメタン、 クロロホ ルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 N, N—ジメチルホルムアミド (DMF) 、 N, N —ジメチルァセトアミド等のアミド系溶媒、 ピリジン等の塩基性溶媒等が挙げられる。 溶媒は原料化合物の種類等に従い適宜選択され、 単独で、 又は 2種以上混合して用い られる。
第二製法
Figure imgf000015_0001
本製法は、 一般式 （IV) で示されるァミン化合物とカルボン酸若しくはスルホン酸 化合物 (V) とをアミド化若しくはスルホンアミ ド化反応に付すことにより化合物（I) を得る方法である。
アミ ド化は第一製法と同様にして行うことができる。
スルホンアミド化反応は常法によりアミン化合物 (IV) に化合物 (V) のスルホン酸 反応性誘導体を作用させることにより行うことができる。 スルホン酸の反応性誘導体 としては、 酸ハロゲン化物 （酸クロリ ド、 酸プロミド等） 、 酸無水物 （2分子のスル ホン酸より調整されるスルホン酸無水物） 、 酸アジド等が挙げられる。 このようなス ルホン酸の反応性誘導体は、 通常行われる一般的方法に従って、 対応するスルホン酸 から容易に得ることができる。反応性誘導体として酸ハロゲン化物を用いる場合には、 塩基 （7_R酸ィ匕ナトリウム、 水素化ナトリウム等の無機塩基、 又は、 ピリジン、 TEA、 ジ イソプロピルェチルァミン等の有機塩基） の存在下行う事が好ましい。 酸無水物、 酸 アジド等の反応性誘導体と反応させる場合には、 塩基の非存在下反応を行うことがで きる。 場合によっては、 水素化ナトリウム等の無機塩基、 又は、 TEA、 ピリジン、 2，6- ルチジン等の有機塩基の存在下反応を行っても良い。 反応温度はスルホン酸反応性誘 導体の種類等に従い適宜選択される。 溶媒は、 反応に不活性な溶媒、 例えば前記第一 製法のアミド化に例示される溶媒を用いることができる。
また、 置換基の種類によっては、 更に当業者によく知られる置換基修飾反応に付し て所望の化合物 （I ) を製造することができる。 例えば、 前述のアミド化及ぴスルホ ンアミド化ゃ日本化学会編 「実験化学講座」 （丸善）に記載の N—アルキル化等の公知 の反応を適宜適用できる。 また、 反応順序は、 目的化合物、 採用する反応の種類に応 じて、 適宜変更されてもよい。
前記の各原料化合物は、 公知の反応、 例えば日本化学会編 「実験化学講座」 （丸善) や国際公開第 02/38554号パンフレツトに記載の反応等を用いて、容易に製造すること ができる。 以下にその代表的な製法を示す。
化合物 （ΙΠ) の製法
Figure imgf000016_0001
化合物 （IV) の製法
Figure imgf000016_0002
(式中、 Rは低級アルキル、 ァラルキル等のエステル残基を形成しうる基を、 Pはフ ルォレニルメトキシカルボニル （Fmoc) 等のアミノ基の保護基をそれぞれ意味する。 ） 上記反応経路図中、 アミド化は前記第一製法記載の方法と同様にして、 また、 スル ホンアミド化は第二製法に記載の方法と同様にして行うことができる。
化合物 (VI) の N—アルキル化は、 ハ口ゲン化アルキル化合物 (VII) を用いて、 常 法、 例えば、 前出の 「実験化学講座」 第 4版 (丸善） 20卷 p 279〜318記載の方法によ り行うことができる。 反応温度は冷却下乃至加熱下行うことができ、 溶媒は反応に不 活性な溶媒、 例えば前記第一製法のアミ ド化に例示される溶媒等が挙げられる。 反応 は、 炭酸力リウム、 水酸化ナトリウム、 水素化ナトリゥム等の塩基の存在下行うこと が好ましい。 なお、 先にアミド化を実施した後、 N—アルキル化を行つてもよい。 カルボン酸化合物 （III) を得るための脱保護は、 エステルの種類に応じて適宜常法 を適用して行うことができる。 好ましくは、 ェチルエステル等のアルキルエステルの 場合は、 水酸化ナトリゥム水溶液等の塩基で処理することにより、 ベンジルエステル 等のァラルキルエステルの場合は水素雰囲気下パラジウム一炭素 (Pd-C) で還元する こと fこより行つこと力できる。 反 j¾ま、 冃 ij ci Protective Groups in Organic Synthesis 第 3版記載の方法に準じて行うことができる。
ァミン化合物（IV)を得るための脱保護は、 保護基の種類に応じて適宜常法を用いて 実施される。 例えば、 前記 Protective Groups in Organic Synthesis 第 3版、 503 〜572頁記載の方法を適用できる。
また、 置換基の種類によっては、 更に当業者によく知られる置換基修飾反応に付し て、 所望の原料化合物を製造することができる。
各種の異性体は異性体間の物理ィ匕学的な性質の差を利用して常法により単離できる。 例えば、 ラセミ化合物は一般的な光学分割法により [例えば、一般的な光学活性酸（酒 石酸等） とのジァステレオマー塩に導き、 光学分割する方法等] 立体的に純粋な異性 体に導くことができる。 また、 ジァステレオマーの混合物は、 例えば分別結晶化又は クロマトグラフィー等により分離できる。 また、 光学活性な化合物は適当な光学活性 な原料を用いることにより製造することもできる。
このようにして製造された本発明化合物は、 遊離のまま、 又は常法による造塩処理 を施し、 その塩として単離 '精製される。 単離 ·精製は抽出、 濃縮、 留去、 結晶化、 濾過、 再結晶、 各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適応して行われる。 本発明化合物の 1種又は 2種以上を有効成分として含有する本発明の医薬組成物は、 当分野において通常用いられている薬剤用担体、 S武形剤等を用いて通常使用されてい る方法に.よって調製することができる。 投与は錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散 剤、 液剤等による経口投与、 又は、 静注、 筋注等の注射剤、 軟膏剤、 硬膏剤、 クリー ム剤、 ゼリー剤、 パップ剤、 噴霧剤、 ローション剤、 点眼剤、 眼軟膏等の外用剤、 坐 剤、 吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
経口投与のための固体組成物としては、 錠剤、 散剤、 顆粒剤等が用いられる。 この ような固体組成物においては、 一つ又はそれ以上の活性物質が、 少なくとも一つの不 活性な賦形剤、 例えば乳糖、 マンニトール、 ブドウ糖、 ヒドロキシプロピルセルロー ス、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリビエルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マ グネシゥム等と混合される。 糸且成物は、 常法に従って、 不活性な添加剤、 例えばステ ァリン酸マグネシウム等の滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリゥム等の崩壊剤 、 溶解補助剤を含有していてもよい。 鍵剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若し くは腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。 '
経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳剤、 液剤、 懸濁剤、 シロッ プ剤、 エリキシル剤等を包含し、 一般的に用いられる不活性な溶剤、 例えば精製水、 エタノール等を用いることができる。 この組成物は不活性な溶剤以外に可溶化剤、 湿 潤剤、 懸濁化剤のような補助剤、 甘味剤、 矯味剤、 芳香剤、 防腐剤を含有していても よい。
非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性又は非水性の'液剤、 懸濁剤、 乳剤 を包含する。 水性の溶剤としては、 例えば注射用蒸留水及ぴ生理食塩水が含まれる。 非水性の溶剤としては、 例えばプロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、 ォ リーブ油のような植物油、 エタノールのようなアルコール類、 ポリソルベート 8 0 ( 商品名） 等がある。 このような組成物は、 さらに等張化剤、 防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤 、 分散剤、 安定化剤、 溶解補助剤を含んでもよい。 これらは例えばバクテリア保留フ ィルターを通す濾過、 殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。 また、 これらは 無菌の固体組成物を製造し、 使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、 懸濁して 使用することもできる。
外用剤としては、 軟膏剤、 硬膏剤、 クリーム剤、 ゼリー剤、 パップ剤、 噴霧剤、 口 ーシヨン剤、 点眼剤、 眼軟膏等を包含する。 一般に用いられる軟膏基剤、 ローション 基剤、 水性又は非水性の液剤、 懸濁剤、 乳剤等を含有する。 例えば、 軟膏又はローシ ヨン基剤としては、 ポリエチレングリコール、 プロピレングリコール、 白色ワセリン 、 サラシミツロウ、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 モノステアリン酸グリセリン 、 ステアリノレアノレコーノレ、 セチルァノレコーノレ、 ラウロマクロゴーノレ、 セスキォレイン 酸ソルビタン等が挙げられる。
本発明化合物の 1日の投与量は、 通常、 経口投与の場合、 体重当たり約 0. 001 から 5 OmgZk g、 好ましくは 0. 01〜3 Omg/k g、 更に好ましくは、 0. 05〜10mgZk gが、 静脈投与される場合、 1日の投与量は、 体重当たり約 0. 0001から 1 Omg/k g、 好ましくは 0. 001〜1. Omg/k gがそれぞれ 適当であり、 これを 1日 1回乃至複数回に分けて投与する。 投与量は症状、 年令、 性 別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。 また、 外用剤として用いる場合 は、 本発明化合物を 0. 0001〜 20 %、 好ましくは 0. 01〜： 10 %を含む外用 剤が好ましい。 これを 1日 1〜数回、 症状に応じて局所に投与する。
本発明化合物は、 他の薬剤と適宜併用してもよく、 併用可能な薬剤としては、 例え ば、 ACV、 VCV、 FCV、 ペンシクロビル（PCV)、 ビダラビン（ara- A)、 BVDU (ブロモビニル デォキシゥリジン）、 フォスカ一ネット（PFA)、 ガンシクロビル（GCV)等の他の抗ヘルべ スゥイノレス剤； アミ トリプチリン（3環系抗うつ薬）、 ガバペンチン (抗痙攀薬）、 リ ド 力イン及びメキシレチン（抗不整脈薬）、 カブサイシン等の帯状疱疹後神経痛の鎮痛 剤；インドメタシン、 イブプロフェン、 セレコキシプ等の消炎鎮痛剤が挙げられる。 本発明化合物の効果は以下の薬理試験により確認された。
試験例 1 抗 VZV活性試験
実験は、 Shigeta S. The Journal of Infectious Diseases, 147， 3, 576-584, (1983) 記載の方法に従って実施した。具体的には、 10， 000個のヒト胎児繊維芽 (HEF)細胞を増 殖培地 （10% (v/v) のゥシ胎児血清'（FBS、 シグマ社） を補給した Eagle MEM (二ッス ィ社） ） を用いて 96 ゥェル. ミクロタイター .プレートに播き、 37°C、 5°/。C02下で 4 日間、 monolayer となるまで培養した。 細胞を維持培地で洗浄後に、 20〜30pfuZl00 μ Lとなるように維持培地（2%の FBSを捕給した Eagle MEM) で希釈した VZV (CaQu株） を 100 LZゥエルずつ接種した。 プレートを 2000rpmで 20分間室温で遠心後、 37°C、 5%C02下で 3時間保温し、 VZVを感染させた。 維持培地で 3回洗浄後、 維持培地で希釈 された適当な濃度の試験薬剤 100 z Lを各ゥエルに添カ卩した。 細胞を 37°C、 5%C02下で 3〜 4日間培養した後に、 10%ホルマリン /PBSを 100 LZゥエル加え、 2〜 3時間 細胞を固定した。 固定液と培養上清を捨てて、プレートを水洗した後、染色液（0. 025% クリスタルバイオレツト） を 50 L/ゥヱルずつ添カ卩し、 2〜 3分間染色後、水洗を行 い 37°Cでプレートを乾燥させた。 VZVに感染した HEF細胞が細胞死を起こし、 monolayer の HEF細胞中に死細胞よりなるプラークが形成される。顕微鏡でプラーク数を計測し、 試験薬剤の EC5。値をこのプラークを 50%抑制する濃度として算出した。
ァシクロビルの EC5。値は 3. 4 μ Μであるのに対し、本発明の実施例 1, 11, 13， 27, 37, 39, 98及びの 125化合物の EC5。値は、 それぞれ 0. 075, 0. 060, 0. 033, 0. 10, 0. 095，
9
0. 082， 0. 14及ぴ 0. 19 μ Μであり、 良好な VZV阻害作用を有することが確認された。 試験例 2 抗 HSV-1活性試験 '
10, 000個の MRC- 5細胞を増殖培地（10%の FBSを補給した Eagle MEM (二ッスィ社） ) を用いて 96ゥエル. ミクロタイター .プレートに播き、 37°C、 5%C02下で 4- 5日間、 monolayerとなるまで培養した。 細胞を維持培地 （2%の FBSを補給した Eagle MEM) で 洗浄後に、各ゥヱルに適当な濃度の試験試薬が溶解された 100 の維持培地を添加し た。 試験薬剤の添加直後に、 50 TCID5。 (50% tissue culture infectious dose) /100 i Lの HSV- 1 (K0S株） 液を接種した。
細胞を 37°C、 5%C02下で 5日間培養した後に、 MTT (3- (4， 5- Dimethyl- 2- thiazolyl) - 2， 5- diphenyl- 2H- tetrazolium bromide, シグマ社） 溶液 （7. 5mg/mlに PBSで希釈） を各ゥエルに 20 μ ίを添カ卩し、 さらに 24時間インキ べートした。 その後、 培地を除 去し、 溶出液 （イソプロパノールに 10%TritonX 100 (v/v)と 0. 4%塩酸を添加） 100 を各ゥヱルに添カ卩し、 産生されたホルマザンを可溶化した。 マイクロプレートリーダ 一で 540nmおよぴ 690nmを測定し、 HSV- 1の複製による MRC- 5細胞の細胞死の抑制率（°/0) から、 試験薬剤の EC5。値を算出した。
ァシクロビルの EC5。値は 0. 48 μ Μであるのに対し、本発明の実施例 1， 11, 13， 27, 37, 39, 98及ぴ 125の化合物の EC5。値は、 それぞれ 0. 075， 0. 040, 0. 0060， 0. 060, 0. 026, 0. 029, 0. 042及び 0. 028 μ Mであり、 良好な HSV Ρ且害作用を有することが確認された。 試験例 3
H. Machidaらの方法 （Antiviral Res. 1992 17 133-143) に準じ、 HSV - 1皮膚感染マ ウスモデルを用いて本発明医薬組成物の in vivo作用を試験した。 ジェチルエーテル 麻酔下の HR- 1無毛マウス （メス、 7週令） の皮膚を注射針で縦横,数回擦過し、 当該部 位に、 ウィルス液 （HSV-1 WT - 51株 1. 5 X 104 PFU/15 μΐ) を滴下し浸透させることに より HSV-1を感染させた。
被験化合物はメチルセルロース懸濁液（但し、 *は 20%CremophorEL (ナカライテスク ) /20%ポリエチレングリコール (PEG) 400/60%H20溶液）として、 10 mg/kgの用量で 1日 2回 5日間、感染 3時間後から経口投与した。 HSV-1感染による皮膚病変部の症状を以 下の 7段階にスコア化し 17日間評価した。
Score 0 : 病変なし
Score 1 : 視覚できる 1個ないし 2個程度の小さな水疱形成
Score 2 : 数個の水疱开城
Score 3 : 部分的に融合した大きな水疱形成
Score 4 : 帯状疱疹様の水疱形成
Score 5 : 部分的な潰瘍形成
Score 6 : 帯状疱疹様の潰瘍形成
Score 7 : 後足の麻痺および死亡
各群の平均病変スコアから AUC値を算出し、 プラセボ投与群に対する各化合物投与 群の病変阻害率を求めた。 結果を下表に示す。
表 1
Figure imgf000022_0003
比較化合物 A： 比較化合物 Β：
特許文献 3 実施例 4 9の化合物 特許文献 3 実施例 8 5の化合物
Figure imgf000022_0001
比較化合物 c : 比較化合物 D：
特許文献 3 実施例 8 7の化合物
Figure imgf000022_0002
本発明化合物投与群の病変阻害率は非常に高く、 病変部の症状悪化を良好に抑える ことが確認された。当該作用は、特許文献 3に開示される化合物に比して優れていた。 以上の通り、 in vivo動物モデルにおいて、本発明化合物は低用量の経口投与におい て良好な抗ヘルぺスウィルス作用を有することが確認された。
また、 本発明化合物中、 特に CYP阻害作用が弱い化合物は、 他剤との併用において 薬物間相互作用の懸念が低く有利である。 実施例
以下に本発明化合物の製造例を実施例として示す。 なお、 以下の反応に用いられる 原料ィヒ合物の多くは、 国際公開第 02/38554号パンフレット等により公知で り、 これ らの公知文献記載の方法によって容易に入手できる。 原料化合物中、 新規な化合物の 製造例を参考例として示す。
参考例 1 ： 3—ブロモチォフェンと 4一 （4 , 4 , 5， 5ーテトラメチルー 1， 3 , 2—ジォキサボロラン一 2 _ィル） ァニリンの DME溶液に炭酸ナトリウム水溶液 とテトラキストリフエニルホスフィンパラジウムを加え、 アルゴン置換下 6時間加熱 還流した。 室温に冷却後、 反応混合物中に酉乍酸ェチルと水を加え有機層を分液し、 洗 浄 '乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一にて精製し、 4— ( 3—チェ-ル） ァニリン （淡黄色固体） を得た。 Electron Impact-MS (M) + : 175。
参考例 2 ： 5 - ( 4—ニトロフエニル） 一 1 , 3， 4一ォキサチアゾールー 2 - オンのドデカン懸濁液に、 シァノ蟻酸ェチルを加え 3時間加熱還流した。 室温に冷却 後、 析出物を濾取しへキサンで洗浄した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一にて精製し、 ェチル 3 - ( 4—二トロフエニル) —1 , 2 , 4一チア ジァゾ一ルー 5 _カルボキシレート （淡黄色固体） を得た。 このエタノール懸濁液に 水と水酸化ナトリウムを加え 85°Cで 40分加熱攪拌した。 室温に冷却後 1M塩酸を加え 液性を酸性にし、' 95°Cの油浴で 1時間過熱攪拌した。 室温に冷却後、 反応混合物中に クロ口ホルムと炭酸水素ナトリウム水溶液を加え有機層を分液し、 洗浄 ·乾燥後、 溶 媒を減圧留去することにより、 3— （4—ニトロフエニル） 一1， 2 , 4—チアジア ゾール（淡黄色固体） を得た。 このエタノール懸濁液に水と 1M塩酸を加え 80°Cに加熱 し還元鉄を加えた。反応混合物を 80°Cで 50分加熱攪拌後、セライト濾過し濾液中のェ タノールを減圧留去した。 残渣にクロロホルムと炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え有 機層を分液し、 洗浄 ·乾燥後、 溶媒を減圧留去することにより、 4一 （1 , 2， 4— チアジアゾールー 3—ィル） ァニリン （淡黄色固体） を得た。 Electron Impact-MS (M) +: 177。
参考例 3 : 3 _ ( 4—二トロフエ -ル） イソキサゾールのエタノール懸濁液に水 と 1M塩酸を加え 80°Cに加熱し鉄を加えた。反応混合物を 80°Cで 40分加熱攪拌後、 セ ライト濾過し濾液中のエタノールを減圧留去した。 残渣にクロ口ホルムと炭酸水素ナ トリウム水溶液を加え有機層を分液し、 洗浄 ·乾燥後、 溶媒を減圧留去することによ り、 4ーィソキサゾールー 3—ィルァ二リン（黄色油状物） を得た。 FAB- MS [ (M+H)+] ： 参考例 4 ： 4― ( 4—ニトロフエニル） 一1， 3—ォキサゾールのエタノールとテ トラヒドロフラン混合懸濁液に 5 %パラジウム一カーボン粉末を加え、 水素雰囲気下 室温にて 1 2時間攪拌した後、 反応溶液をセライト濾過し、 濾液を減圧留去した。 得 られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 [ 4 - ( 1 , 3 - ォキサゾール一4一ィル） フエ-ル]ァミン（淡黄色固体）を得た。 Electron Impact_MS (M)+: 160。
参考例 5 ： 4ーメチルァニリンの DMF溶液に炭酸カリウムとェチル プロモアセ テートを加え加熱攪拌した。 反応混合物に水、 酢酸ェチルを加えた後、 有機層を分液 し、洗浄 ·乾燥後、溶媒を減圧留去し粗生成物を得た。 これを塩ィ匕メチレンに溶解し、 ピリジン、 テトラヒ ドロー 2 H—チォピラン一 4一カルボエルク口ライド 1、 1—ジ オキサイドを加え攪拌した。 反応溶液を濃縮後、 1 M塩酸、 クロ口ホルムを加え、 有 機層を分液し、 洗浄'乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーにて精製し、 ェチル { [ ( 1、 1—ジォキソテトラヒドロ _ 2 H—チォピラン一 4—ィル） カルボニル] ( 4 _メチルフエニル) アミノ} ァセテ ート （無色油状物） を得た。 FAB- MS 〔(M+H) +]： 35'4。
参考例 6〜 3 0 ： 参考例 と同様に処理して、 後記表 2〜 3に記載される参考例 6〜3 0'の化合物を得た。
実施例 1 ： ェチル { ( 2 , 6—ジメチルフエニル) [ (1， 1ージォキシドテトラヒ ド ロー 2 H—チォピラン一 4一ィル） カルボ-ル]アミノ}ァセテ一ト (735mg)のエタノー ル（lOmL)溶液に 1 M水酸化ナトリゥム水溶液 (2. 3mL)を加えた後、室温にて 5時間攪拌 した。 反応溶液に 1 M塩酸を加え液性を酸性とした後、 水、 クロ口ホルムを加え有機 層を分液した。 更に、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濾過後、 溶媒を減圧留去 した。 得られたカルボン酸粗生成物をクロ口ホルム（15mL)に溶解させた後、 、 WSC - HC1 (422mg)、 [ 4— ( 1 , 3—ォキサゾールー 4—ィル) フエニル]ァミン（320mg)を順 次カ卩ぇ室温にて 4時間攪拌した。 反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 クロ口 ホルムを加えた後、 有機層を分液した。 更に、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥、 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物をへキサン 一酢酸ェチル （ = 3/2) で洗った後、 エタノールから再結晶して、 N— ( 2 , 6—ジメ チルフエニル） 一 N— （2— { [ 4 - ( 1， 3—ォキサゾール _ 4一ィル） フエニル] ァミノ） 一 2—ォキソェチル) テトラヒ ドロー 2 H—チォピラン一 4一カルボキサミ ド 1， 1ージォキシド （無色結晶） を 610mg得た。 実施例 2〜 1 2 5 ： 実施例 1と同様に処理して、 後記表 4〜 2 4に示す実施例 2 - 1 2 5の化合物を得た。
参考例化合物の物理化学的性状を表 2〜 3に、 実施例化合物の構造並びに物理化学 的性状を表 4〜 2 4に示す。
また， 表 2 5〜 2 6には本発明に含まれる他の化合物を具体的に示した。 これらの 化合物は前記実施例若しくは製造法に記載の方法と同様にして、 又はそれらに当業者 に'自明の若干の変法を適用して容易に製造することができる。 表中の略号は、 Ref ：参考例； Ex：実施例； Co 化合物番号； Str：構造 式； Dat ：物理化学的性状 { F+： FAB-MS [ (M+H) +] ； F-： FAB-MS [ (M- H)— ] ； ESI+： ESI (Electrospray ionization) -MS [ (M+H) +] ； Nl ： -匪 R (DMSO- d6, TMS内部 標準） の特徴的ピーク S ppm} ； Ph : フヱニル； Me :メチル； Et :ェチル； Pr： プロピル ；及び Bn：ベンジルを、 それぞれ示す。 なお、 置換基の前の数字は置換 位置を示し、 例えば、 3，4- (Cl) 2 - 5-F_Ph は、 3， 4—ジクロロー 5—フルオロフェニ ル基を示す。 産業上の利用可能性
本発明化合物は良好な抗ヘルぺスウィルス作用を有しており、 従来の抗ヘルぺス剤 に比してより低用量の経口投与においても良好な抗ウィルス作用を呈することから、 医薬、殊に安全性の高い抗ヘルぺスウィルス剤として、 VZV感染に伴う水痘（水疱瘡）、 潜伏した VZVの回帰感染に伴う帯状疱疹、 HSV- 1感染に伴う口唇ヘルぺスゃヘルぺス脳 炎、 HSV- 2感染に伴う性器へルぺス等の各種へルぺスウィルス感染症の予防若しくは治 療に有用である。
表 2
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0003
表 3
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/ PSII0vDさ ozfcId/I0S0 O0ZAV.
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>
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2 5
Figure imgf000048_0001
Co A Z Co A Z a1 4-F-Ph b1 4-F-Ph
a2 3-F-Ph b2 3-F-Ph
a3 3,4-F2-Ph b3 3,4-F2-Ph
a4 3,5-(CI)2-Ph b4 3，5-(CI)2-Ph
a5 2,3-Me)2-Ph b5 2,3-Me)2-Ph
a6 2,5-(Me)2-Ph b6 2,5-(Me)2-Ph
a7 3,4-(Me)2-Ph b7 3，4-(Me)2-Ph
a8 2,4,6-(Me) s-Ph b8 2，4，6-(Me) 3-Ph
a9 4-F-3-Me-Ph b9 4-F-3-Me-Ph
a10 3-Br-4-Me-Ph b10 3一 Br-4-Me-Ph
a11 4-Me-Ph b11 4-Me-Ph
a12 3-Me-Ph b12 3-Me-Ph
a13 2-Me-Ph b13 2-Me-Ph
a14 4-Pr-Ph ぐ N、N b14 4-Pr-Ph (V a15 2，4-(Me)2-Ph b15 2，4-(Me)2-Ph
a16 3，5-(Me)2-Ph b16 3，5-(Me)2-Ph
a17 4-F-2，6-(Me)2-Ph b17 4-F-2,6-(Me)2-Ph
a18 3-CI-4-F-Ph b18 3-CI-4-F-Ph a19 b19 a20 4-CI-3-Me-Ph b20 4-CI-3-Me-Ph
a21 2-F-4-Me-Ph b21 2-F-4-Me-Ph
a22 3-F-2,4-(Me)2-Ph b22 3-F-2,4-(Me)2-Ph
a23 3-F-4-Me-Ph b23 3-F-4-Me-Ph ' a24 5-F-2- e-Ph b24 5-F-2-Me-Ph
a25 3,5-F2-4-Me-Ph b25 3,5-F2-4-Me-Ph 2
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£ίζΙΙΟ/ ΟΟΖάΐ/13ά 6SSM0/S00Z OAV

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 下記一般式 （ I ) で示される'ァミ ド誘導体又はその塩。
Figure imgf000050_0001
(式中の記号は以下の意味を示す。
Z ： 1 , 2 , 4—ォキサジァゾールー 3—ィノレ、 4ーォキサゾリル、 1， 2， 3― トリアゾールー 2—ィル又は 2—ピリジル基、
A：置換基を有していてもよいァリール、 置換基を有していてもよいへテロアリー ル、 置換基を有していてもよ！/、飽和炭化水素環縮合ァリール又は置換基を有していて もよ 1、飽和複素環縮合ァリール基、 伹し、 飽和炭化水素環縮合ァリ一ル及ぴ飽和複素 環縮合ァリール基は、 芳香環の C原子を介して N原子に結合する、
X ： C O又は s o 2、
R 3 ：置換基を有していてもよいアルキル、 置換基を有していてもよいァルケ-ル、 置換基を有していてもよいアルキニル、 置換基を有していてもよいシクロアルキル、 置換基を有していてもよいシクロアルケニル、 置換基を有していてもよいァリール、 置換基を有していてもよいへテロ環又は N R a R b、
R a及ぴ R b ： 同一又は異なって、 H、 低級アルキル、 低級アルケニル、 低級アル キエル、 シクロアルキル、 シクロアルケエル、 ァリール、 N, S及び Oから選択される ヘテロ原子を 1乃至 4個含有する 5乃至 6員単環へテロァリール、 又は低級アルキレ ンーァリール。 ) -
2 . Xが C Oである請求の範囲 1記載のアミ ド誘導体又はその塩。
3 . Aが、 フエニル及びナフチルから選択されるァリール； ピリジル、 ピリミジュ ノレ、 ベンゾフラ二ノレ、 ベンゾチェ二ノレ、 ベンゾチアジァゾリノレ、 ベンゾチアゾリノレ、 ベンゾォキサゾリノレ、 ベンゾォキサジァゾリノレ、 ベンゾィミダゾリル、 インドリ レ、 ィソインドリノレ、 ィンダゾリル、 イミダゾピリジル及ぴィンドリジニル基から選択さ れるへテロアリ一ノレ； 4-ィンダニル、 5_インダニノレ、 5， 6， 7, 8-テトラヒ ドロナフタレ ン- 1-ィル及ぴ 5， 6, 7， 8 -テトラヒドロナフタレン- 2 -ィルから選択される飽和炭化水素 環縮合ァリール；又は 3， 4 -ジヒ ドロ- 2H - 1, 4 -べンゾォキサジ -ル、 3， 4 -ジヒ ドロ -2H- 1, 4-ベンゾチアジニル、 1， 3-ベンゾジォキソリノレ、 2， 3 -ジヒドロ- 1, 4-ベンゾジォ キシュル、 クロマニル、 イソクロマニル、 3， 4-ジヒ ドロ- 2H - 1 -ベンゾチォビラニル、 3， 4-ジヒドロ- 1H-2 -べンゾチォピラニル、インドリニル、ィソィンドリニル、 1, 2, 3， 4 - テトラヒドロキノリル及ぴ 1， 2, 3， 4-テトラヒ ドロイソキノリル基から選択される飽和 複素環縮合ァリールであって、 前記ァリール、 ヘテロァリール、 飽和炭化水素環縮合 ァリール若しくは飽和複素環縮合ァリールは、 それぞれ D 1群から選択される 1 〜 5 個の置換基を有していてもよく、
R 3が、 シク口ペンチル、 シク口へキシル及ぴシク口へプチルから選択されるシクロア ルキル、 シク口ペンテュル及ぴシク口へキセニル基から選択されるシクロアルケニル、 フエ二ル及ぴナフチルから選択されるァリール、 1， 3 -べンゾジォキソリル、 2, 3-ジヒ ドロ- 1， 4 -ベンゾジォキシュル、 3， 4-ジヒドロ- 2H-1 -べンゾチォピラニル及び 3, 4 -ジヒ ドロ- 1H - 2-ベンゾチオビラニルから選択される飽和複素環縮贪ァリール、 ピリジル、 ピリ ミジニル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチェ二ノレ、 ベンゾチアジアゾリノレ、 ベンゾチ ァゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 ベンゾォキサジァゾリル、 ベンゾィミダゾリル、 ィ ンドリル、 イソインドリル、 ィンダゾリル、 イミダゾピリジル及びィンドリジニル基 から選択されるへテロァリール、 又はテトラヒ ドロ- 2H -ビラニル、 テトラヒ ドロ- 2H - チォビラ二ノレ、 チェパエル、 チォカニル、 チアビシクロ [3. 1. 0]へキサニル、 ペルヒ ド 口- 1， 3-チアジニル、 ピロリジニル、 ィミダゾリジニル、 ピラゾリジニル、 ピペラジニ ル、 ァゼパニル、 ジァゼパ -ル、 ピペリジニル、 モルホリニル及びチオモルホリニル 基から選択される 5乃至 8員飽和複素環であって、 前記シクロアルキル、 シクロアル ケ -ル、 ァリール、 飽和複素環縮合ァリール、 ヘテロァリール又は 5乃至 8員飽和複 素環は、 それぞれ D 1群から選択される 1 〜 5個の置換基を有していてもよく、 環 S 原子がォキシド又はジォキシドを形成していでもよく、
D 1群が、 低級アルキル、 フエニル、 ハロゲノ低級アルキル、 C〇O H、 C O O—低級 アルキル、 C O—低級アルキル、 ハロゲン、 N 0 2、 C N、 〇H、 低級アルキレン一 O H、低級アルキレン一 O—低級アルキル、 〇一低級アルキル、 O—ハロゲノ低級アルキ ル、 O—低級アルキレン一 O H、 O—低級アルキレン— O—低級アルキル、 O—低級 アルキレン一 C〇〇H、 O—低級アルキレン一 C O O一低級アルキル、 O—低級アル' キレン一 NH2、 O一低級アルキレン一 NH—低級アルキル、 O—低級アルキレン一 N (低級アルキル） 2、 O—低級アルキレン一 （低級アルキルで置換されていてもよい含 窒素飽和複素環） 、 O—フエニル、 O—低級アルキレン一フエニル、 NH2、 NH—低 級アルキル、 NH—低級アルキレン一 OH、 NH—低級アルキレン一〇一低級アルキ ル、 NH—低級アルキレン一 NH2、 NH—低級アルキレン一 NH—低級アルキル、 N H—低級アルキレン一 N (低級アルキル) 2、 NH—低級アルキレン一 (低級アルキル で置換されていてもよい含窒素飽和複素環） 、 N (低級アルキル) 2、 （低級アルキル 及ぴ低級アルキレン一 CO OR aからなる群から選択される置換基を有していてもよ い含窒素飽和複素環） 、 NH CO—低級アルキル、 N (低級アルキル） CO—低級ァ ルキル、 CONH2、 CONH一低級アルキル、 CON (低級アルキル) 2、 =0 (ォ キソ） 、 SH、 S—低級アルキル、 S O—低級アルキル及び S 02—低級アルキルであ る、 請求の範囲 1記載のアミ ド誘導体又はその塩。
4. Aが、 低級アルキル、 低級アルキレン一 0—低級アルキル、 CF3、 ハロゲン、 CO—低級アルキル、 OH、 O—低級アルキル、 CN、 OCF3、 0_低級アルキレン _OH、 O—低級アルキレン— O—低級アルキル、 NH2、 NH—低級アルキル、 N (低 級アルキル） 2、 NH—低級アルキレン一OH、 NH—低級アルキレン— O—低級アル キル及び O—低級アルキレン一フエエルからなる群から選択される 1乃至 3個の置換 基を有していてもよい、 フエニル、 ピリジル、 ベンゾチアゾリル、 インダゾリル及び 5-ィンダニル、 1， 3 -ベンゾジォキソリル及ぴィンドリニル基から選択される基であり、 R3が、 ハロゲン、 CN、 =0、 OH、 O—低級アルキル、 低級アルキレン一 OH及び CONH2からなる群から選択される 1〜 2個の置換基で置換されていてもよく、環 S 原子がォキシド又はジォキシドを形成していてもよい、 シク口へキシル、 フエニル、 ナフチル、 ピリジル、 ゼリ ミジェル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾォキサジァゾリル、 チアビシクロ [3.1.0]へキサニル、 テトラヒドロ -2Η-ピラニル、 チオモルホリニル、 テ トラヒ ドロ- 2H-チォピラニル及びペルヒ ドロ- 1， 3 -チアジニルから選択される基であ る請求の範囲 3記載のアミ ド誘導体又はその塩。 。
5. Zが、 1， 2， 4 _ォキサジァゾ一ルー 3—ィル基である請求の範囲 1記載の アミ ド誘導体又はその塩。
6. Z力 4ーォキサゾリル基である請求の範囲 1記載のァミ ド誘導体又はその塩。
7 . Aが、 低級アルキル、 O—低級アルキル及ぴハロゲン原子からなる群から選択 される 1〜4個の置換基で置換されたフエ-ル基又は 5 _インダニル基であり、 Xが C Oであり、 R 3が 1,：!-ジォキシドテトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-ィル基である請求 の範囲 1記載のアミ ド誘導体又はその塩。 ，
8 . Aが、 1つのメチル基で置換され、 更にメチル基及ぴハロゲン原子からなる群 から選択される 1〜 2個の置換基を有していてもよいフエニル基である請求の範囲 7 記載のアミ ド誘導体又はその塩。
9 . Aが、 5—インダニル基である請求の範囲 7記載のアミ ド誘導体又はその塩。
1 0 . N - (2, 6 -ジメチルフェニル） - N- (2- { [4 -（1， 3-ォキサゾール -4 -ィル）フヱ二ノレ] アミノ} - 2-ォキソェチル）テトラヒ ドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミ ド 1, 1-ジォ キシド、
N -（4 -メチルフエニル） - N- (2- { [4- (1， 3-ォキサゾール -4-ィル）フェニル]ァミノ }- 2-ォ キソェチル）テトラヒドロ- 2H-チォピラン - 4-力ルポキサミ ド 1，1 -ジォキシド、
N- (3-メチルフヱエル） -N- (2- { [4- (1， 3_ォキサゾール -4-ィル）フヱニル]アミノ } -2 -ォ キソェチル）テトラヒ ドロ- 2H-チォピラン- 4-力ルポキサミ ド 1，1-ジォキシド、
N- (2-メチルフェニル) -N- (2- { [4- (1， 3-ォキサゾール -4-ィル）フヱニル]アミノ } -2 -ォ キソェチル）テトラヒ ドロ— 2H-チォピラン- 4-カルボキサミ ド 1，1 -ジォキシド、
N- (2, 4-ジメチルフヱ二ル）- N- (2- { [4_ (1，3-ォキサゾール - 4 -ィノレ）フ； nニル]ァミ ノ}-2 -ォキソェチル）テトラヒ ドロ- 2H -チォピラン _4_カルボキサミ ド 1, 1-ジォキシ ド、、
N- (3, 4-ジメチルフエ二ル）- N- (2- { [4- (1， 3-ォキサゾール -4-ィル）フエ-ル]アミ ノ} - 2-ォキソェチル）テトラヒ ドロ- 2H -チォピラン- 4 -カルボキサミ ド 1，1-ジォキシ ド、、
N- (2, 3 -ジヒ ドロ- 1H-ィンデン -5-ィル) - N - (2- { [4 -（1， 3-ォキサゾール _4 -ィル）フエ二 ル]アミノ} - 2 -ォキソェチル）テトラヒ ドロ- 2H -チォピラン - 4 -力ルポキサミ ド 1, 1-ジ ォキシド、
N -（4 -クロ口- 3 -メチルフエ -ル） _N_ (2- { [4- (1， 3-ォキサゾール -4-ィノレ）フエニル]ァ ミノ } - 2-ォキソェチル）テトラヒ ドロ- 2H -チォピラン- 4 -カルボキサミ ド 1，1 -ジォキ シド、
N -（3-フルォ口- 4-メチルフエ二ル）- N- (2- { [4- (1， 3-ォキサゾール -4-ィル）フエエル] アミノ}- 2-ォキソェチル）テトラヒドロ- 2H -チォピラン- 4 -力ルポキサミ ド 1, 1 -ジォ キシド、
N- (3-フルォロ- 2, 4-ジメチルフエ-ル）- N- (2- { [4- (1， 3-ォキサゾール -4-ィル）フエ二 ル]アミノ} - 2 -ォキソェチル）テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4 -カルボキサミ ド 1，1-ジ ォキシド'、
N- (3, 5 -ジフルォロ- 4 -メチルフエニル） -N- (2- { [4- (1, 3-ォキサゾ一/レ- 4 -ィル）フエ二 ル]アミノ} - 2- ^キソェチル）テトラヒ ドロ- 2H -チォピラン- 4-カルボキサミ ド 1,卜ジ ォキシド、
N- (2-フルォロ- 4 -メチルフヱニル） -N- (2- { [4- ( 1， 3_ォキサゾール -4-ィル）フエニル] アミノ} - 2 -ォキソェチル）テトラヒ ドロ- 2H -チォピラン- 4 -力ルポキサミ ド 1，卜ジォ キシド、
N - (2, 3 -ジメチルフェ二ノレ） -N- (2- { [4- (1, 2, 4 -ォキサジァゾール - 3 -ィノレ）フェニル]ァ ミノ }-2_ォキソェチル）テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4 -カルボキサミ ド 1，1 -ジォキ シド、
N- (2， 4-ジメチルフェニル） -N- (2- { [4- (1, 2, 4_ォキサジァゾール -3-ィル）フエニル]ァ ミノ }_2 -ォキソェチル）テトラヒドロ- 2H-チォピラン -4-カルボキサミ ド 1, 1-ジォキ シド、
N -（2， 6-ジメチルフエ二ル）- N- (2- { [4- (1， 2, 4-ォキサジァゾール _3_ィル）フエ二ル]ァ ミノ } _2 -ォキソェチル）テトラヒ ドロ- 2H -チォピラン - 4-カルボキサミ ド 1，1-ジォキ シド、
N_ (4-フルオロ- 2, 6-ジメチルフェニル） -N- (2- { [4 -（1, 2, 4 -ォキサジァゾール -3-ィル) フエ-ル]アミノ} - 2 -才キソェチル）テトラヒ ドロ- 2H -チォピラン - 4 -カルボキサミ ド 1， 1-ジォキシド、
N -（2， 3 -ジヒ ドロ- 1H-ィンデン - 5 -ィル) - N- (2- { [4- (1， 2, 4-ォキサジァゾール -3 -ィノレ） フエエル]アミノ} - 2-ォキソェチル）テトラヒ ドロ- 2H-チォピラン- 4-カルボキサミ ド 1, 1-ジォキシド、
N- (3-フルォ口 -4 -メチルフエニル） -N- (2- { [4- (1, 2, 4 -ォキサジァゾール -3 -ィル）フェ ニル]アミノ} - 2 -ォキソェチル）テトラヒ ドロ- 2H -チォピラン- 4-カルボキサミ ド 1， 1- ジォキシド、
N- (4 -ク口口 _3 -メチルフヱニル） -N- (2- { [4- (1, 2, 4 -ォキサジァゾール- 3 -ィル）フエ二 ル]アミノ} - 2 -ォキソェチル）テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4 -力ルギキサミ ド 1, 1-ジ ォキシド、 及び
N- (3 -フルォ口 -2， 4 -ジメチルフェニル) - N -（2- { [4- (1， 2， 4-ォキサジァゾール- 3 -ィノレ） フエニル]アミノ} _2 -ォキソェチル）テトラヒ ドロ- 2H-チォピラン- 4 -カルボキサミ ド
I, 1-ジォキシドから選択される請求の範囲 1記載ァミド誘導体。
I I . 請求の範囲 1記載のアミド誘導体又はその塩と製薬学的に許容される担体か らなる医薬組成物。
1 2 . 抗ヘルぺスウィルス剤である請求の範囲 1 1記載の医薬組成物
1 3 . ヘルぺスウィルスが関与する疾患の治療方法であって、 有効量の請求の範囲
1記載のァミド誘導体又はその塩を患者に投与することを含む方法。
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