NO335467B1 - Amidderivater, og et farmasøytisk preparat derav som et medikament mot herpesvirus - Google Patents

Abstract

Forbindelse som er anvendelig i legemidler mot sykdommer forårsaket av infeksjon med virus tilhørende familien herpesviridae, så som varicella forårsaket av infeksjon med varicellazoster-virus, herpes-zoster forårsaket av tilbakevendende infeksjon med persisterende varicellazoster-virus, labial herpes og herpes encifalitt forårsaket av infeksjon med HSV-1, genitalherpes forårsaket av infeksjon med HSV-2, etc. Et derivat av N-{2-[(4-substituert fenyl)amino]-2-oksoetyl}tetrahydro-2H-tiopyran-4- karboksamid med en spesifikk 5- eller 6-leddet heteroarylsubstituent i 4-posisjonen har en gunstig antiviral aktivitet og gjør det mulig å behandle sykdommer med oral administrasjon i liten dose.

Description

Område for oppfinnelsen

Den foreliggende oppfinnelse angår et nytt amidderivat som er anvendelig for et farmasøytisk middel, nærmere bestemt profylakse og terapeutisk behandling av sykdommer hvor herpesvirus er involvert.

Bakgrunn for oppfinnelsen

Virus tilhørende Herpesviridae-familien forårsaker forskjellige infeksjonssykdommer hos mennesker og dyr. For eksempel er det kjent at varicella zostervirus (VZV) forårsaker varicella og herpes zoster, og herpes simplexvirus av type 1 og 2 (HSV-1 og HSV-2) forårsaker infeksjoner som henholdsvis herpes labialis, genital herpes, etc. I de senere år har ytterligere infeksjonssykdommer forårsaket av herpesvirus, så som cytomegalovirus (CMV), EB-virus (Epstein-Barr virus; EBV), humane herpesvirus 6, 7 og 8, etc. blitt kartlagt.

I dag er farmasøytiske medikamenter av nukleinsyreserier, så som acyklovir (ACV) og forløpermedikamenter for dette, det vil si valacyklovir (VCV), fancyklovir (FCV), etc, anvendt som legemidler mot herpesvirus som VZV og HSV. Disse farmasøytiske medikamenter av nukleinsyreserier er monofosforylerte til nukleosidmonofosfater med viralt tymidinkinase kodet med VZV eller HSV og deretter omdannet til trifosfatforbindelser med cellulære enzymer. Til slutt blir de tri-fosforylerte nukleosidanalogene innkorporert under replikasjonen av de virale genomer med herpesvirus DNA-polymerase for å undertrykke ekstensjonsreaksjonen av de virale DNA-kjeder. Siden reaksjonsmekanismen hos eksisterende antiherpesvirusmidler er basert på virkningen av "konkurrerende inhibering" overfor det oksynukleoside trifosfat, som beskrevet over, er det nødvendig å anvende disse medikamenter i høy konsentrasjon for at de skal utøve sin antivirale virkning. Faktisk blir disse antiherpesvirusmedikamenter av nukleinsyreserier administrert klinisk i en så høy dose som flere hundre mg til flere gram pr. døgn. Siden disse medikamenter av nukleinsyreserier lett innlemmes i det genome DNA hos en vert via vertens DNA-polymerase, vil videre mutageniteten hos disse være bekymringsfull.

På den annen side er det i det siste blitt rapportert flere farmasøytiske medikamenter av ikke-nukleinsyreserier og med antiherpesvirusaktivitet. For eksempel er det beskrevet et amid eller sulfonamidderivat som undertrykker HSV helikase-primase og viser anti-HSV-l-aktivitet og anti-CMV-aktivitet, som representert med følgende formel (G), hvor N-atomet er substituert med en tiazolylfenylkarbamoylmetylgruppe eller lignende (patentreferanse 1). Imidlertid er anti-VZV-aktiviteten hos disse forbindelser ikke spesifikt beskrevet.

(I formelen er R lik hydrogen, et lavere alkyl, amino, lavere alkylamino eller lignende, R2 er hydrogen eller et lavere alkyl, Q behøver ikke eksistere, eller når det eksisterer så representerer Q metylen, R<3>er hydrogen, et lavere alkyl eller lignende, R4 er et usubstituert eller substituert fenyl-(lavere)-alkyl, 1-indanyl, 2-indanyl, (lavere sykloalkyl)-(lavere alkyl), (Het)-(lavere alkyl) eller lignende, R<5>er et fenylsulfonyl, 1- eller 2-naftylsulfonyl, (Het)-sulfonyl, (usubstituert eler substituert fenyl)-Y-(CH2)nC(0), (Het)-(CH2)nC(0) eller lignende, hvorY er O eller S og n er 0, 1 eller 2, se referansen for detaljer.

Videre er det beskrevet et amid- eller sulfonamidderivat som har anti-HSV-1-aktivitet og anti-CMV-aktivitet, som representert med følgende formel (H) hvor nitrogenatomet er substituert med en tiazolylfenylkarbamoylmetylgruppe (patentreferanse 2). Imidlertid er anti-VZV-aktiviteten hos disse forbindelser ikke spesifikt beskrevet.

(I formelen er R<1>lik NH2, R2 er H, R3 er H, R4 er CH2Ph, CH2-(4-pyridyl), CH2-sykloheksyl eller lignende og R<5>er CO-(substituert fenyl), CO-(usubstituert eller substituert heteroring) eller lignende, se henvisningen for detaljer.

De foreliggende oppfinnere har tidligere funnet en amidforbindelse substituert med en tiazolylfenylkarbamoylmetylgruppe og med gunstig anti-VZV-aktivitet, som representert med følgende formel hvor nitrogenatomet i amidgruppen er substituert direkte med en aromatisk aryl- eller heteroarylgruppe, eller et salt av denne. Oppfinnerne har således innlevert en patentsøknad (patentreferanse 3).

(I formelen vil R<1>og R2 representere -H, -lavere alkyl, -NRaRb eller lignende, A representerer -aryl som kan ha substituent(er), -heteroaryl som kan ha substituent(er) eller lignende, R<3>representerer -aryl som kan ha substituent(er), -heteroring som kan ha substituent(er) eller lignende, X representerer CO eller S02, se publikasjonen for detaljer.

[Patentreferanse 1] Pamflett, internasjonal publikasjon WO 97/24343 [Patentreferanse 2] Pamflett, internasjonal publikasjon WO 00/29399 [Patentreferanse 3] Pamflett, internasjonal publikasjon WO 02/38554

Fortsatt er det et sterkt ønske om å oppnå et medikament mot herpesvirus med tilfredsstillende anti-herpesvirusaktivitet og som er av ikke-nukleinsyreserier, som er svært sikkert ved lav dose og som er egnet for oral administrasjon.

Beskrivelse av oppfinnelse

Oppfinnerne har utført intensive studier angående en forbindelse som har virkning mot herpesvirus. Som et resultat har oppfinnerne funnet at et nytt amidderivat som vist med følgende generelle formel (I), hvor en l,2,4-oksadiazol-3-yl-, 4-oksazolyl-, 1,2,3-triazol-2-yl- eller 2-pyridylgruppe er innført som Z i ringstrukturen i stedet for den konvensjonelle aminosubstituerte tiazolring, uventet har en gunstig aktivitet mot herpesvirus. Oppfinnelsen er således blitt oppnådd på denne måte. Sammenlignet med konvensjonelle medikamenter mot herpesvirus, har forbindelsen ifølge oppfinnelsen stor farmakokinetikk i biologiske organismer og viser en utmerket aktivitet mot virus når den blir administrert oralt, selv i lav dose. I tillegg vil forbindelsen ifølge oppfinnelsen være mindre farlig med hensyn til mutagener og den har en høy sikkerhetsprofil, til forskjell fra de farmasøytiske medikamenter med nukleinsyreserier.

Med andre ord angår oppfinnelsen et nytt amidderivat representert med generell formel (I) nedenfor, eller et salt av denne.

(I formelen representerer symbolene følgende betydninger:

Z: l,2,4-oksadiazol-3-yl-, 4-oksazolyl-, l,2,3-triazol-2-yl- eller 2-pyridylgruppe,

A: fenyl, naftyl, eller indanyl, som alle kan ha fra 1 til 5 substituenter valgt fra Ci-C6-alkyl, 0-Ci-C6-alkyl og halogen atomer

X: CO eller S02,

R<3>: l,l-dioksotetrahydro-2H-tiopyran-4-yl

Videre angår oppfinnelsen et farmasøytisk preparat som inneholder et amidderivat som er representert med den generelle formel (I), og en farmasøytisk akseptabel bærer, nærmere bestemt et medikament mot herpesvirus.

Beste måte for utførelse av oppfinnelsen

Amidderivatet som har generell formell (I) ifølge oppfinnelsen, skal forklares nedenfor.

Betegnelsen "lavere" i denne beskrivelse betyr en rett eller forgrenet hydro-karbonkjede som har 1 til 6 karbonatomer. Eksempler på "lavere alkyl"-grupper innbefatter fortrinnsvis en alkylgruppe som har 1 til 4 karbonatomer, særlig foretrukket en metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl- og tert-butylgruppe. Eksempler på "lavere alkenyl"-grupper innbefatter fortrinnsvis en alkenylgruppe som har 2 til 5 karbonatomer, særlig foretrukket en vinyl-, allyl-, 1-propenyl-, isopropenyl-, 1-butenyl-, 2-butenyl- og 3-butenylgruppe. Eksempler på "lavere alkynyl"grupper innbefatter fortrinnsvis en alkynylgruppe med 2 til 5 karbonatomer, særlig foretrukket en etynyl-, 1-propynyl-, 2-propynyl-, 1-butynyl-, 2-butynyl-, 3-butynyl- og l-methyl-2-propynylgruppe. I tillegg innbefatter eksempler på "lavere alkylen"-grupper fortrinnsvis en alkylengruppe som har 1 til 3 karbonatomer, særlig foretrukket en metylen-, etylen-, trimetylen-, propylen- og dimetylmetylengruppe.

Eksempler på "alkyl"-grupper innbefatter fortrinnsvis en alkylgruppe med rett eller forgrenet kjede og som har 1 til 10 karbonatomer, mer foretrukket en metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, tert-butyl-, 1,1-dimetylpropyl-, 2,2-dimetylpropyl-, 2,2-dietylpropyl-, n-oktyl- og n-dekylgruppe. Eksempler på "alkenyl"- og "alkynyl"-grupper innbefatter fortrinnsvis en gruppe med rett eller forgrenet kjede som har 2 til 10 karbonatomer.

"Aryl"-grupper betyr aromatiske hydrokarbonringgrupper, fortrinnsvis en arylgruppe som har 6 til 14 karbonatomer, mer foretrukket en fenyl- eller naftylgruppe. Eksempler på "sykloalkyl"-grupper innbefatter en sykloalkylgruppe som har 3 til 10 karbonatomer og som kan være tverrbundet, fortrinnsvis en syklopropyl-, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl og adamantylgruppe. Eksempler på "sykloalkenyl"-grupper innbefatter fortrinnsvis en sykloalkenylgruppe som har 3 til 10 karbonatomer, særlig foretrukket syklopentyl- og syklo-heksenylgruppe. Eksempler på "mettet hydrokarbonring-kondensert aryl"-grupper

innbefatter fortrinnsvis en kondensert ringgruppe mellom en benzenring eller naftalenring og en mettet C5.6-hydrokarbonring, fortrinnsvis en indanyl- eller tetrahydronaftylgruppe.

Eksempler på "heterosyklisk gruppe" innbefatter en mettet eller umettet 5- til 8-leddet heterosyklisk gruppe som har 1 til 4 heteroatomer valgt blant N, S og O, og som kan være en monosyklisk ring, eller som kan ha form av en bisyklisk eller trisyklisk kondensert ring som er kondensert med heteroring(er) eller hydrokarbonring(er). De er fortrinnsvis "heteroaryl", "5- til 8-leddet mettet heterosyklisk gruppe" eller "mettet heterosyklisk ring-kondensert aryl".

"Heteroaryl" innbefatter fortrinnsvis en 5- eller 6-leddet monosyklisk heteroarylgruppe som har 1 til 4 heteroatomer valgt blant N, S og O og en bisyklisk eller trisyklisk heteroarylgruppe dannet ved å kondensere den monosykliske heteroarylgruppe med benzen eller heteroarylring(er). Eksempler på monosyklisk heteroarylgruppe innbefatter fortrinnsvis en furyl-, tienyl-, pyrolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, tiazolyl-, isotiazolyl-, oksazolyl-, isoksazolyl-, oksadiazolyl-, tiadiazolyl-, triazolyl-, tetrazolyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, pyridazinyl-, pyrazinyl- og triazinylgruppe, og eksempler på bisykliske eller trisykliske heteroarylgrupper innbefatter fortrinnsvis en benzofuranyl-, benzotienyl-, benzotiadiazolyl-, benzotiazolyl-, benzoksazolyl-, benzoksadiazolyl-, benzimidazolyl-, indolyl-, isoindolyl-, indazolyl-, kinolyl-, isokinolyl-, cinnolinyl-, kinazolinyl-, kinoksalinyl-, benzodioksolyl-, imidazopyridyl-, indolidinyl-, karbazolyl-, di benzofuranyl- og dibenzotienylgruppe.

Den "5- til 8-leddede mettede heterosykliske gruppe" er 5- til 8-leddet mettet heterosyklisk gruppe som kan ha 1 til 4 heteroatomer valgt blant N, S og O og som kan være tverrbundet. Eksempler på slike innbefatter fortrinnsvis en tetrahydro-2H-pyranyl-, tetrahydro-2H-tiopyranyl-, tiepanyl-, tiokanyl-, tiabisyklo[3.1.0]heksanyl-, perhydro-1,3-tiazinyl-, pyrrolidinyl-, imidazolidinyl-, pyrazolidinyl-, piperadinyl-, azepanyl-, diazepanyl-, piperidinyl-, morfolinyl- og tiomorfolinylgruppe. Mer foretrukne eksempler er 5- til 7-leddede heterosykliske grupper. I tillegg er den "nitrogenholdige mettede heterosykliske gruppe" de grupper som har minst ett syklisk nitrogenatom blant de ovennevnte "5- til 8-leddet mettet heterosyklisk gruppe". Eksempler på slike innbefatter fortrinnsvis en piperidin-, morfolin-, 1-piperadinyl- og 1-pyrolidinylgruppe.

Gruppene "mettet heterosyklisk ring-kondensert aryl" innbefatter kondenserte ringgrupper dannet ved å kondensere den ovennevnte 5- til 8-leddede mettede heterosykliske ring med en benzenring eller naftalenring. Foretrukne eksempler på slike innbefatter 3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksadinyl, 3,4-dihydro-2H-l,4-benzotiadinyl, 1,3-benzodioksolyl, 2,3-dihydro-l,4-benzodioksinyl, kromanyl, isokromanyl, 3,4-dihydro-2H-l-benzotiopyranyl, 3,4-dihydro-lH-2-benzotiopyranyl, indolinyl, isoindolinyl, 1,2,3,4-tetrahydrokinolyl og 1,2,3,4-tetrahydroisokinolyl.

Når ring A er gruppen "mettet hydrokarbonring-kondensert aryl" eller "mettet heterosyklisk ring-kondensert aryl", så er den bundet til et nitrogenatom i en amidgruppe via et karbonatom i en aromatisk ring.

I henhold til oppfinnelsen innbefatter eksempler på "halogen"-atomer F-, Cl-, Br- og I-atomer. Gruppene "halogen-lavere alkyl" er de ovennevnte lavere alkylgrupper som er substituert med ett eller flere av disse halogenatomer, fortrinnsvis CF3.

Substituenter for "en alkylgruppe som kan ha substituent(er)", "alkenylgrupper som kan ha substituent(er) og "alkynylgrupper som kan ha substituent(er)" er fortrinnsvis 1 til 4 substituenter valgt fra følgende gruppe C.

Gruppe C: en gruppe sykloalkyl, sykloalkenyl, aryl, NRaRb, NRc-NRaRb, (nitrogen-holdig mettet heterosyklisk gruppe som kan ha substituent(er) valgt blant lavere alkyl-, lavere alkylen-COORa- og NRaRb-grupper), NRc-(nitrogen-holdig mettet heterosyklisk gruppe som kan ha substituent(er) valgt blant lavere alkyl-, lavere alkylen-COORa- og NRaRb-grupper), NRc-lavere alkylen-ORa, NRc-lavere alkylen-NRaRb, NRc-lavere alkylen-(nitrogen-holdig mettet heterosyklisk gruppe som kan ha substituent(er) valgt blant lavere alkyl-, lavere alkylen-COORa- og NRaRb-grupper), O-lavere alkylen-NRaRb, O-lavere alkylen-(nitrogen-holdig mettet heterosyklisk gruppe som kan ha substituent(er) valgt blant lavere alkyl-, lavere alkylen-COORa- og NRaRb-grupper), O-lavere alkylen-ORa, O-lavere alkyl-COORa, COORa, halogenatomer, CORa, N02, CN, ORa, 0-(halogen-lavere alkyl), SRa, SORa, S02Ra, CO-NRaRb, CO-(nitrogen-holdig mettet heterosyklisk gruppe som kan ha substituent(er) valgt blant lavere alkyl-, lavere alkylen-COORa- og NRaRb-grupper), NRa-CORb, S02NRaRb, og =0(okso) (hvor Ra og Rb er som beskrevet over, og Rc representerer H eller en lavere alkylgruppe).

Substituenter for "sykloalkylgruppe som kan ha substituent(er)", "sykloalkenylgruppe som kan ha substituent(er)", "arylgruppe som kan ha substituent(er)", "heteroarylgruppe som kan ha substituent(er)", "mettet hydrokarbonring-kondensert aryl som kan ha substituent(er)", "mettet heterosyklisk ring-kondenser aryl som kan ha substituent(er)", og "heterosyklisk gruppe som kan ha substituent(er)", er fortrinnsvis 1 til 5 substituenter valgt fra følgende gruppe D: Gruppe D: [en lavere alkylgruppe som kan ha 1 til 3 substituenter valgt blant ORa, SRa, CN, COORa, CONRa, NRaRb og (nitrogen-holdig mettet heterosyklisk gruppe som kan ha substituent(er) valgt blant lavere alkyl-, lavere alkylen-COORa- og NRaRb-grupper)], lavere alkenyl, lavere alkynyl, halogen-lavere alkyl, 5- eller 6-leddet monosyklisk heteroaryl og substituentene beskrevet i ovennevnte gruppe C.

Mer foretrukne substituenter av de ovennevnte er 1 til 5 grupper valgt fra gruppe Dl nedenfor: Gruppe Dl: lavere alkyl, fenyl, halogen-lavere alkyl, COOH, COO-lavere alkyl, CO-lavere alkyl, halogenatomer, N02, CN, OH, lavere alkylen-OH, lavere alkylen-O-lavere alkyl, O-lavere alkyl, O-halogen-lavere alkyl, O-lavere alkylen-OH, O-lavere alkylen-O-lavere alkyl, O-lavere alkylen-COOH, O-lavere alkylen-COO-lavere alkyl, O-lavere alkylen-NH2, O-lavere alkylen-NH-lavere alkyl, O-lavere alkylen-N(lavere alkyl)2, O-lavere alkylen-(en nitrogen-holdig mettet heterosyklisk gruppe som kan være substituert med lavere alkylgrupper), O- fenyl, O-lavere alkylen-fenyl, NH2, NH-lavere alkyl, NH-lavere alkylen-OH, NH-lavere alkylen-O-lavere alkyl, NH-lavere alkylen-NH2, NH-lavere alkylen-NH-lavere alkyl, NH-lavere alkylen-N(lavere alkyl)2, NH-lavere alkylen-(en nitrogen-holdig mettet heterosyklisk gruppe som kan være substituert med lavere alkylgrupper), N(lavere alkyl)2, (en nitrogen-holdig mettet heterosyklisk gruppe som kan ha substituent(er) valgt blant lavere alkyl og lavere alkylen-COORa), NHCO-lavere alkyl, N(lavere alkyl)CO-lavere alkyl, CONH2, CONH-lavere alkyl, CON(lavere alkyl)2, =0(okso), SH, S-lavere alkyl, SO-lavere alkyl, og S02-lavere alkyl.

I en forbindelse som inneholder en mettet heterosyklisk ring og som inneholder et svovelatom, kan svovelatomet i ringen være i form av oksid (SO) eller dioksid (S02).

Foretrukne forbindelser som tilhører forbindelse (I), er vist nedenfor.

(1) Forbindelser hvor A er aryl som kan ha 1 til 5 substituenter valgt fra gruppe D, heteroaryl som kan ha 1 til 5 substituenter valgt fra gruppe D, mettet hydrokarbonring-kondensert aryl som kan ha 1 til 5 substituenter valgt fra gruppe D eller mettet heterosyklisk ring-kondensert arylgruppe som kan ha 1 til 5 substituenter valgt fra gruppe D, og hvor R<3>er et sykloalkyl som kan ha 1 til 5 substituenter valgt fra gruppe D, sykloalkenyl som kan ha 1 til 5 substituenter valgt fra gruppe D, aryl som kan ha 1 til 5 substituenter valgt fra gruppe D, mettet heterosyklisk ring-kondensert aryl som kan ha 1 til 5 substituenter valgt fra gruppe D, heteroaryl som kan ha 1 til 5 substituenter valgt fra gruppe D, eller 5- til 8-leddet monosyklisk mettet heterosyklisk gruppe som kan ha 1 til 5 substituenter valgt fra gruppe D.

(2) Forbindelser hvor X er CO.

(3) Forbindelser hvor A er en arylgruppe valgt blant fenyl- og naftylgruppe, en heteroarylgruppe valgt blant pyridyl, pyrimidinyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzotiadiazolyl, benzotiazolyl, benzoksazolyl, benzoksadiazolyl, benzimidazolyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, imidazopyridyl og indolidinyl, en mettet hydrokarbonrin-kondensert arylgruppe valgt blant 4-indanyl, 5-indanyl, 5,6,7,8-tetrahydronafthalen-l-yl og 5,6,7,8-tetrahydronafthalen-2-yl, og en mettet heterosyklisk ring-kondensert arylgruppe valgt blant 3,4-dihydro-2H-l,4-benzoksadinyl, 3,4-dihydro-2H-l,4-benzotiadinyl, 1,3-benzodioksolyl, 2.3- dihydro-l,4-benzodioksynyl, kromanyl, isokromanyl, 3,4-dihydro-2H-l-benzotiopyranyl, 3.4- dihydro-lH-2-benzotiopyranyl, indolinyl, isoindolinyl, 1,2,3,4-tetrahydrokinolyl, og 1,2,3,4-tetrahydroisokinolyl, hvor hvert av aryl, heteroaryl, mettet hydrokarbonring-kondensert aryl og mettet heterosyklisk ring-kondensert aryl kan ha 1 til 5 substituenter valgt fra gruppe Dl, R<3>er et sykloalkyl valgt blant syklopentyl, sykloheksyl og sykloheptyl, sykloalkenyl valgt blant syklopentenyl og sykloheksenyl, aryl valgt blant fenyl og nafthyl, mettet heterosyklisk ring-kondensert aryl valgt blant 1,3-benzodioksolyl, 2,3-dihydro-l,4-benzodioksinyl, 3,4-dihydro-2H-l-benzotiopyranyl og 3,4-dihydro-lH-2-benzotiopyranyl, heteroaryl valgt blant pyridyl, pyrimidinyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzotiadiazolyl, benzotiazolyl, benzoksazolyl, benzoksadiazolyl, benzimidazolyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, imidazopyridyl og indolidinyl, og 5- til 8-leddet mettet heterosyklisk gruppe valgt blant tetrahydro-2H-pyranyl, tetrahydro-2H-tiopyranyl, tiepanyl, tiokanyl, tiabisyklo[3.1.0]heksanyl, perhydro-l,3-tiazinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperadinyl, azepanyl, diazepanyl, piperidinyl, morfolinyl og tiomorfolinyl, hvor hvert av sykloalkyl, sykloalkenyl, aryl, mettet heterosyklisk ring-kondensert aryl, heteroaryl og 5- til 8-leddet mettet heterosyklisk gruppe kan ha 1-5 substituenter valgt fra gruppe Dl og hvor svovelatomet i ringen kan være i form av oksid eller dioksid. (4) Forbindelser hvor A er en gruppe valgt blant fenyl, pyridyl, benzotiazolyl, indazolyl, 5-indanyl, 1,3-benzodioksolyl og indolinyl som alle kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra en gruppe bestående av lavere alkyl, lavere alkylen-O-lavere alkyl, CF3, halogenatomer, CO-lavere alkyl, OH, O-lavere alkyl, CN, OCF3, O-lavere alkylen-OH, O-lavere alkylen-O-lavere alkyl, NH2, NH-lavere alkyl, N(lavere alkyl)2, NH-lavere alkylen-OH, NH-lavere alkylen-O-lavere alkyl og O-lavere alkylen-fenyl, og R<3>er en gruppe valgt blant sykloheksyl, fenyl, nafthyl, pyridyl, pyrimidinyl, benzotiazolyl, benzoksadiazolyl, tiabisyklo[3.1.0]heksanyl, tetrahydro-2H-pyranyl, tiomorfolinyl, tetrahydro-2H-tiopyranyl og perhydro-l,3-tiazinyl, som alle kan være substituert med en eller to substituenter valgt blant halogenatomer, CN, =0, OH, O-lavere alkyl, lavere alkylen-OH og CONH2og hvor svovelatomet i ringen kan være i form av oksid eller dioksid. (5) Forbindelser hvor A er en gruppe valgt blant fenyl, benzotiazolyl, indolinyl, 5-indanyl og 1,3-benzodioksolyl som alle kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra en gruppe bestående av lavere alkyl, lavere alkylen-O-lavere alkyl, CF3, halogenatomer, O-lavere alkyl, CN, 0-CF3, O-lavere alkylen-OH, O-lavere alkylen-O-lavere alkyl, NH2, NH-lavere alkylen-OH og NH-lavere alkylen-O-lavere alkyl. (6) R<3>er en gruppe valgt blant sykloheksyl, fenyl, naftyl, benzoksadiazolyl, tiabisyklo[3.1.0]heksanyl, tetrahydro-2H-pyranyl, tiomorfolinyl, tetrahydro-2H-tiopyranyl og perhydro-l,3-tiazinyl som kan være substituert med en eller to substituenter valgt fra en gruppe bestående av halogenatomer, CN, =0, OH og O-lavere alkyl og hvor svovelatomet i ringen kan være i form av oksid eller dioksid.

(6) Forbindelser hvor Z er l,2,3-triazol-2-yl-gruppe.

(7) Forbindelser hvor Z er l,2,4-oksadiazol-3-yl-gruppe.

(8) Forbindelser hvor Z er 4-oksazolylgruppe.

(9) Forbindelser hvor A er en gruppe valgt blant fenyl og 5-indanylgruppe som alle kan ha 1 til 5 substituenter valgt fra en gruppe bestående av lavere alkyl, O-lavere alkyl og halogenatomer, X er CO, og hvor R<3>is l,l-dioksidotetrahydro-2H-tiopyran-4-yl. (10) Forbindelser hvor A er fenyl som er substituert med en metylgruppe og som videre kan ha en eller to substituenter valgt blant metyl og halogenatomer.

(11) Forbindelser hvor A er 5-indanylgruppe.

(12) Forbindelser valgt blant

N-(2,6-dimetylphenyl)-N-(2-{[4-(l,3-oksazol-4-yl)fenyl]amino}-2-oksoetyl)tetrahydro-2H-tiopyran-4-karboksamid-l,l-dioksid,

N-(4-metylfenyl)-N-(2-{[4-(l,3-oksazol-4-yl)fenyl]amino>-2-oksoetyl)tetrahydro-2H-tiopyran-4-karboksamid-l,l-dioksid,

N-(3-metylfenyl)-N-(2-{[4-(l,3-oksazol-4-yl)fenyl]amino}-2-oksoetyl)tetrahydro-2H-tiopyran-4-karboksamid-l,l-dioksid,

N-(2-metylfenyl)-N-(2-{[4-(l,3-oksazol-4-yl)fenyl]amino>-2-oksoetyl)tetrahydro-2H-tiopyran-4-karboksamid-l,l-dioksid,

N-(2,4-dimetylfenyl)-N-(2-{[4-(l,3-oksazol-4-yl)fenyl]amino}-2-oksoetyl)tetrahydro-2H-tiopyran-4-karboksamid-l,l-dioksid,

N-(3,4-dimetylfenyl)-N-(2-{[4-(l,3-oksazol-4-yl)fenyl]amino}-2-oksoetyl)tetrahydro-2H-tiopyran-4-karboksamid-l,l-dioksid,

N-(2,3-dihydro-lH-inden-5-yl)-N-(2-{[4-(l,3-oksazol-4-yl)fenyl]amino}-2-oksoetyl)tetrahydro-2H-tiopyran-4-karboksamid-l,l-dioksid,

N-(4-klor-3-metylfenyl)-N-(2-{[4-(l,3-oksazol-4-yl)fenyl]amino}-2-oksoetyl)tetrahydro-2H-tiopyran-4-karboksamid-l,l-dioksid,

N-(3-f1uor-4-metylfenyl)-N-(2-{[4-(l,3-oksazol-4-yl)fenyl]amino}-2-oksoetyl)tetrahydro-2H-tiopyran-4-karboksamid-l,l-dioksid,

N-(3-fluor-2,4-dimetylfenyl)-N-(2-{[4-(l,3-oksazol-4-yl)fenyl]amino}-2-oksoetyl)-tetrahydro-2H-tiopyran-4-karboksamid-l,l-dioksid,

N-(3,5-difluor-4-metylfenyl)-N-(2-{[4-(l,3-oksazol-4-yl)fenyl]amino}-2-oksoetyl)-tetrahydro-2H-tiopyran-4-karboksamid-l,l-dioksid,

N-(2-fluor-4-metylfenyl)-N-(2-{[4-(l,3-oksazol-4-yl)fenyl]amino}-2-oksoetyl)tetrahydro-2H-tiopyran-4-karboksamid-l,l-dioksid,

N-(2,3-dimetylfenyl)-N-(2-{[4-(l,2,4-oksadiazol-3-yl)fenyl]amino}-2-oksoetyl)tetrahydro-2H-tiopyran-4-karboksamid-l,l-dioksid,

N-(2,4-dimetylfenyl)-N-(2-{[4-(l,2,4-oksadiazol-3-yl)fenyl]amino}-2-oksoetyl)tetrahydro-2H-tiopyran-4-karboksamid-l,l-dioksid,

N-(2,6-dimetylfenyl)-N-(2-{[4-(l,2,4-oksadiazol-3-yl)fenyl]amino}-2-oksoetyl)tetrahydro-2H-tiopyran-4-karboksamid-l,l-dioksid,

N-(4-fluor-2,6-dimetylfenyl)-N-(2-{[4-(l,2,4-oksadiazol-3-yl)fenyl]amino}-2-oksoetyl)-tetrahydro-2H-tiopyran-4-karboksamid-l,l-dioksid,

N-(2,3-dihydro-lH-inden-5-yl)-N-(2-{[4-(l,2,4-oksadiazol-3-yl)fenyl]amino}-2-oksoetyl)tetrahydro-2H-tiopyran-4-karboksamid-l,l-dioksid,

N-(3-fluor-4-metylfenyl)-N-(2-{[4-(l,2,4-oksadiazol-3-yl)fenyl]amino}-2-oksoetyl)-tetrahydro-2H-tiopyran-4-karboksamid-l,l-dioksid,

N-(4-klor-3-metylfenyl)-N-(2-{[4-(l,2,4-oksadiazol-3-yl)fenyl]amino}-2-oksoetyl)-tetrahydro-2H-tiopyran-4-karboksamid-l,l-dioksid, og

N-(3-fluor-2,4-dimetylfenyl)-N-(2-{[4-(l,2,4-oksadiazol-3-yl)fenyl]amino}-2-oksoetyl)-tetrahydro-2H-tiopyran-4-karboksamid-l,l-dioksid.

Forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse kan være i form av et salt, avhengig av typen substituentgrupper. Saltene av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse er slike som er farmasøytisk akseptable. Spesifikke eksempler på syreaddisjonssalter innbefatter slike som er dannet med uorganiske syrer som saltsyre, hydrogenbromsyre, hydrogenjodsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, etc, eller med organiske syrer som maursyre, eddiksyre, propionsyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, aspartinsyre, glutaminsyre, etc. I tillegg vil eksempler på salter dannet med en base innbefatte salter dannet med uorganiske baser som inneholder metaller som natrium, kalium, magnesium, kalsium, aluminium, etc, eller med organiske baser som metylamin, etylamin, etanolamin, lysin, ornitin, etc, og ammoniumsalter, og lignende.

Typisk fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er beskrevet nedenfor.

I de følgende produksjonsmetoder er det noen ganger effektivt fra et produksjons-teknisk synspunkt å erstatte en bestemt funksjonell gruppe, avhengig av typen, med en passende beskyttende gruppe, nemlig en gruppe som lett kan omdannes til den funksjonelle gruppe på et trinn med utgangsmateriale eller mellomprodukt. Senere kan den beskyttende gruppe om nødvendig bli eliminert for å oppnå den ønskede forbindelse. Eksempler på en slik funksjonell gruppe innbefatter aminogruppe, hydroksylgruppe, karboksylgruppe og lignende. Beskyttende grupper er for eksempel dem beskrevet i "Protective Groups in Organic Synthesis", 3. utgave (T. W. Green and P. G. M. Wuts, red., JOHN WILLY & SONS, INC.). Disse kan bli hensiktsmessig anvendt avhengig av reaksjonsbetingelsene. For innføring og eliminering av slike beskyttende grupper kan det hensiktsmessig anvendes metodene beskrevet i referansene.

Første produksjonsmetode

Forbindelse (I) kan lett fremstilles ved å underkaste kaboksylsyreforbindelse (III) og anilinderivat (II) en amideringsreaksjon.

Amideringsreaksjonen kan utføres med generelle metoder. For eksempel kan metoden beskrevet i "Courses in Experimental Chemistry" utgitt av Chemical Society of

Japan, 4. utgave (Maruzen), Vol.22, pp.137-173 være anvendelig. Fortrinnsvis utføres reaksjonen ved å omdanne karboksylsyreforbindelse (III) til et reaktivt derivat, så som et syrehalogenid (syreklorid etc.) eller et syreanhydrid, og deretter omsette det resulterende reaktive derivat med anilinderivat (II). I det tilfelle at det anvendes et reaktivt derivat av karboksyl syre, kan det fortrinnsvis tilsettes en base (en uorganisk base som kaliumkarbonat, natriumhydroksid, etc, eller en organisk base som trietylamin (TEA), diisopropylenetylamin, pyridin, etc). I tillegg kan amideringsreaksjonen utføres ved å omsette karboksylsyre i nærvære av et kondensasjonsmiddel [l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid (WSC), l,l'-karbonylbis-lH-imidazol (CDI), etc.]. I dette tilfelle kan det tilsettes additiver, så som 1-hydroksybenzotriazol (HOBt). Reaksjonstemperaturen kan være hensiktsmessig valgt avhengig av den anvendte utgangsforbindelse. Anvendelige løsningsmidler innbefatter de som er inerte ved reaksjonen, for eksempel løsningsmidler av typen aromatisk hydrokarbon, så som benzen, toluen, etc, løsningsmidler av typen eter, så som tetrahydrofuran (THF) 1,4- dioksan, etc, løsningsmidler av typen halogenert hydrokarbon, så som diklormetan, kloroform, etc, løsningsmidler av typen amid, så som N,N-dimetylformamid (DMF), N,N-dimetylacetamid, etc, basiske løsningsmidler som pyridin, etc, og lignende. Løsningsmidlet blir hensiktsmessig valgt avhengig av typen utgangsforbindelse og lignende, og kan anvende alene eller som en blanding av to eller flere løsningsmidler.

Andre produksjonsmetode

Forbindelse (I) fremstilles ved å underkaste en aminforbindelse representert med den generelle formel (IV) og karboksylsyre eller sulfonsyreforbindelse (V) en amideringsreaksjon eller sulfonamideringsreaksjon.

Amideringen kan utføres på samme måte som ved den første metode.

Sulfonamideringsreaksjonen kan utføres i henhold til en vanlig metode ved å omsette aminforbindelse (IV) med et reaktivt derivat av sulfonsyreforbindelse (V). Eksempler på reaktive derivater av sulfonsyre innbefatter syrehalogenider (syreklorid, syrebromid, etc), syreanhydrider (sulfonsyreanhydrid fremstilt av to molekyler sulfonsyre), syreazider og lignende. Et slikt reaktivt derivat av sulfonsyre kan lett fremstilles av en korresponderende sulfonsyre i henhold til en generelt anvendt fremgangsmåte. Når det anvendes et syrehalogenid som reaktivt derivat, kan reaksjonen fortrinnsvis utføres i nærvær av en base (uorganiske baser som natriumhydroksid, natriumhydrid, etc, eller organiske baser som pyridin, TEA, diisopropyletylamin, etc.)- I det tilfelle at det anvendes et slikt reaktivt derivat som syreanhydrid, syreazid, etc, kan reaksjonen utføres i fravær av en base. I noen tilfeller kan reaksjonen utføres i nærvær av en uorganisk base, så som natriumhydrid, etc, eller en organisk base som TEA, pyridin, 2,6-lutidin, etc. Reaksjonstemperaturen velges hensiktsmessig avhengig av typen reaktivt sulfonsyrederivat, og lignende. Som løsningsmiddel kan det benyttes løsningsmidler som er inerte for reaksjonen, for eksempel de som er eksemplifisert for amideringen i den ovennevnte første metode.

Avhengig av typen substituent kan den ønskede forbindelse (I) i tillegg bli fremstilt ved å underkaste en substituent en modifikasjonsreaksjon, som er vel kjent av fagfolk på området. For eksempel kan det hensiktsmessig anvendes kjente reaksjoner, så som den forannevnte amidering, sulfonamidering, N-alkylering beskrevet i "Courses in Experimental Chemistry" utgitt av Chemical Society of Japan (Maruzen), og lignende. Rekkefølgen på reaksjonene kan bli endret, avhengig av den ønskede forbindelse og den anvendte type reaksjon.

De forannevnte utgangsforbindelser kan lett fremstilles ved å benytte kjente reaksjoner, for eksempel dem beskrevet i "Courses in Experimental Chemistry" utgitt av Chemical Society of Japan (Maruzen), i internasjonal publikasjon WO 02/38554, og lignende. Typiske fremstillingsmetoder for disse er beskrevet nedenfor.

(I formelen betyr R en gruppe med evne til å danne en esterrest, så som en lavere alkylgruppe, aralkylgruppe, etc, og P betyr en beskyttende gruppe for en aminogruppe, så som fluorenylmetoksykarbonyl (Fmoc), etc.)

I reaksjonsskjemaet over kan amideringen utføres på samme måte som ved den første fremstillingsmetode, og sulfonamideringen på samme måte som i den andre fremstillingsmetode.

N-akylering av forbindelse (VI) kan utføres ved å anvende en halogenert alkyl-forbindelse (VII) i henhold til vanlige metoder, for eksempel metoden beskrevet i den forannevnte "Courses in Experimental Chemistry", 4. utgave (Maruzen), Vol.20, pp.279-318. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur fra kjøling til oppvarming. Eksempler på anvendelig løsningsmiddel innbefatter løsningsmidler som er inerte for reaksjonen, for eksempel de som er eksemplifisert for amideringen ved den første fremstillingsmetode, etc. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base, så som kaliumkarbonat, natriumhydroksid, natriumhydrid, etc. Her kan amideringen utføres først og deretter kan N-alkyleringen bli utført.

Avbeskyttelse for å oppnå karboksylsyreforbindelse (III) kan utføres hensiktsmessig ved å benytte en generell metode, avhengig av estertypen. Når det gjelder alkylesteren som en etylester, etc, kan avbeskyttelsen fortrinnsvis utføres ved å behandle disse med en base, så som en vannløsning av natriumhydroksid, etc. Når det gjelder aralkylesteren som en benzylester, etc, kan avbeskyttelsen utføres ved å redusere disse med palladium-karbon (Pd-C) under hydrogenatmosfære. Reaksjonene kan utføres i henhold til metoden beskrevet i den forannevnte "Protective Groups in Organic Synthesis", 3. utgave.

Avbeskyttelse for å oppnå aminforbindelse (IV) utføres hensiktsmessig ved å benytte generell metode avhengig av typen beskyttende gruppe. For eksempel kan det anvendes metoden beskrevet i den forannevnte "Protective Groups in Organic Synthesis", 3. utgave, pp. 503-572.

En ønsket startforbindelse kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen som har en bestemt substituenttype, for en substituentmodifikasjonsreaksjon som er vel kjent av fagfolk på området.

Forskjellige isomerer kan bli isolert i henhold til den vanlige metode hvor forskjellen i fysisk-kjemiske egenskaper mellom isomerene utnyttes. For eksempel kan en rasemisk forbindelse lede til en stereokjemisk ren isomer med den generelt anvendte optiske oppløsningsmetode (for eksempel en metode med å danne et diastereomert salt med en generell optisk aktiv syre (vinsyre, etc.) og underkaste saltet optisk oppløsning, eller andre metoder). Videre kan for eksempel diastereomerblandinger bli isolert ved fraksjonert krystallisasjon, kromatografi eller lignende, og optisk aktive forbindelser kan bli fremstilt ved å anvende et egnet optisk aktivt utgangsmateriale.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen oppnådd på denne måte, isoleres og renses i sin fri form, eller som et salt av denne etter en saltdannelsesprosess i henhold til en generell metode. Isoleringen og rensingen utføres ved å benytte generelle kjemiske fremgangsmåter, så som ekstrahering, konsentrasjon, fordampning, krystallisasjon, filtrering, rekrystallisasjon, forskjellige kromatografiske teknikker og lignende.

Det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen, som inneholder som effektiv komponent en, to eller flere typer av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, kan bli fremstilt i henhold til en vanlig benyttet fremgangmåte ved å anvende farmasøytiske bærere, eksipienser og lignende for generelt bruk på dette området. Administrasjonen av preparatet kan enten skje oralt via tabletter, piller, kapsler, granuler, pulvere, væsker, etc, eller som en parenteral dose via injeksjoner som intravenøs injeksjon, intramuskulær injeksjon, etc, utvortes midler som salver, plastere, kremer, geler, kataplasma, spray, lotion, øyedråper, øyesalve, etc, stikkpiller, inhaleringsmidler og lignende.

Som et fast preparat for oral administrasjon anvendes tabletter, pulvere, granuler og lignende. I et slikt fast preparat blir én eller flere aktive substanser blandet med minst en inert eksipiens, for eksempel laktose, manitol, glukose, hydroksypropylcellulose, mikro-krystallinsk cellulose, stivelse, polyvinylpyrrolidon, magnesiummetasilikataluminat, etc. I henhold til generelle metoder kan preparatene inneholde inerte additiver som smøremidler, for eksempel magnesiumstearat, etc, desintegrerende midler som for eksempel natrium-karboksymetylstivelse, etc, og midler som påskynder oppløsning. Tablettene eller pillene kan være overtrukket med et sukkerbelegg eller et belegg som løses i magesekken, eller et enterisk belegg.

Eksempler på flytende preparater for oral administrasjon innbefatter farmasøytisk akseptable emulsjoner, væsker, suspensjoner, siruper, eliksirer, etc, hvor det kan være innlemmet inerte løsningsmidler for generelt bruk, så som renset vann, etanol, etc. I tillegg til de inerte løsningsmidler kan preparatene videre inneholde hjelpestoffer, så som oppløseliggjørende midler, fuktemidler og suspensjonsmidler, søtningsstoffer, smaksstoffer, aromatiske stoffer og preserveringsmidler.

Eksempler på injeksjoner for parenteral administrasjon innbefatter sterile vandige eller ikke-vandige væsker, suspensjoner og emulsjoner. De vandige løsningsmidler innbefatter for eksempel destillert vann for injeksjoner og fysiologisk saltvann. De ikke-vandige løsningsmidler innbefatter for eksempel propylenglykol, polyetylenglykol, vegetabilske oljer som olivenolje, alkoholer som etanol, "Polysorbat 80" (varemerke) og lignende. Slike preparater kan videre inneholde isotone midler, preserveringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, dispergeringsmidler, stabilisatorer og hjelpestoffer for oppløsning. Disse blir sterilisert ved filtrering gjennom filtre som holder tilbake bakterier, ved å innlemme steriliserende midler, eller ved bestråling. Alternativt kan disse bli fremstilt som et sterilt, fast preparat og deretter oppløst eller suspendert i sterilt vann eller sterile løsningsmidler for injeksjoner før bruk.

Eksempler på utvortes midler innbefatter salver, plastere, kremer, geler, kataplasmaer, spray, lotioner, øyedråper, øyesalver og lignende. Det utvortes middel inneholder generelt anvendelige salvebaser, lotionbaser, vandige eller ikke-vandige væsker, suspensjoner, emulsjoner og lignende. Som salvebase eller lotionbase kan nevnes som eksempler polyetylenglykol, propylenglykol, hvit vaselin, hvit bivoks, polyoksyetylen-herdet ricinusolje, glyserinmonostearat, stearylalkohol, cetylalkohol, lauromakrogol, sorbitanseskioleat, og lignende.

Generelt er en egnet daglig dose av forbindelsen ifølge oppfinnelsen ca. 0,001 til 50 mg/kg/kroppsvekt, fortrinnsvis 0,01 til 30 mg/kg/ kroppsvekt, mer foretrukket 0,05 til 10 mg/kg/kroppsvekt, for oral administrasjon. For intravenøs administrasjon er den daglige dose ca. 0,0001 til 10 mg/kg/kroppsvekt, fortrinnsvis 0,001 til 1,0 mg/kg/kroppsvekt. Dosen administreres en gang pr. dag, eller i separate porsjoner, som blir hensiktsmessig bestemt avhengig i hvert tilfelle av symptomene, alder, kjønn og lignende. Nar forbindelsen ifølge oppfinnelsen anvendes som et utvortes middel, er det ønskelig at midlet inneholder forbindelsen ifølge oppfinnelsen i en mengde fra 0,0001 til 20 %, fortrinnsvis fra 0,01 til 10 %. Det utvortes middel administreres lokalt en gang pr. dag eller i separate porsjoner, avhengig av symptomene.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan hensiktsmessig anvendes i kombinasjon med andre farmasøytiske midler. Eksempler på midler som er anvendelige i kombinasjon, innbefatter andre anti-herpesvirusmidler som ACV, VCV, FCV, pensyklovir (PCV), vidarabin (ara-A), BVDU (bromvinyldeoksyuridin), foskarnet (PFA), gansyklovir (GCV), etc, analgetika for neuralgia etter varicella zoster, så som amitriptylin (trisyklisk antidepresjonsmiddel), gabapentin (antispasmemiddel), lidokain og meksiletin (antiarytmisk middel), kapsisin, etc, og antiinflammatoriske analgesika, så som indometasin, ibuprofen, selekoksib, etc.

Virkningene av forbindelsen ifølge oppfinnelsen ble bekreftet med følgende farmakologiske tester.

Testeksempel 1: Analyse av anti-VZV-aktivitet.

Denne analyse ble utført i henhold til metoden beskrevet av S. Shigeta (The Journal of Infectious Diseases, 147, 3, 576 - 584 (1983). Nærmere bestemt ble humane embryoniske fibroblastceller (HEF) inokulert i en 96-brønners mikrotiterplate ved å anvende et dyrkingsmedium [Eagle MEM (Nissui) supplert med 10 vol% fetalt bovinserum (FBS; Sigma)], for dyrking i 5 % C02ved 37 °C i 4 døgn inntil det var dannet et monolag. Etter at cellene var vasket med et vedlikeholdsmedium, ble cellene inokulert med 100 pl/brønn med VZV (stamme CaQu) som var blitt fortynnet til 20-30 pfu/100ul med vedlikeholdsmediet (Eagle MEM supplert med 2 % FBS). Platen ble sentrifugert med 2 000 rpm i 20 minutter ved romtemperatur og deretter inkubert i 37 °C i 3 timer i en atmosfære med 5 % C02for infeksjon med VZV. Etter vasking 3 ganger med vedlikeholdsmediet, ble 100 pl av hvert testmedikament som var fortynnet til en passende konsentrasjon med likeholdsmediet, tilsatt i hver brønn. Etter at cellene var dyrket i 5 % C02ved 37 °C i 3-4 døgn, ble 10 % formalin/PBS tilsatt med 100 pl/brønn for å fiksere cellene, i 2-3 timer. Etter å ha kastet fikseringsløsningen og overliggende kultur og deretter vasket platen med vann, ble en fargeløsning (0,025 % krystallfiolett) tilsatt ved 50 pl/brønn for farging i 2-3 minutter, og deretter ble platen vasket med vann og tørket ved 37 °C. Celledød induseres i HEF-cellene som er infisert med VZV, slik at det dannes pletter med døde celler i monolaget med HEF-celler. Antallet slike pletter ble tellet ved hjelp av et mikroskop for å beregne test-medikamentets EC50-verdi som er konsentrasjonen som inhiberer 50 % av plettene.

Sammenlignet med acyklovir som har EC50-verdien 3,4 pM, så er EC50-verdiene for forbindelsene i eksempler 1, 11, 13, 27, 37, 39, 98 og 125 ifølge oppfinnelsen lik 0,075, 0,060, 0,033, 0,10, 0,095, 0,082, 0,14 og 0,19 |aM i denne rekkefølge. Det ble bekreftet at forbindelsene ifølge eksemplene hadde stor anti-VZV-aktivitet.

Testeksempel 2: Analyse av anti-HSV-aktivitet

Det ble inokulert 10 000 MRC-5-celler og dyrket i en 96-brønners mikrotiterplate ved å anvende dyrkningsmediet [Eagle MEM (Nissui) supplert med 10 % FBS] i 5% C02ved 37 °C i 4-5 døgn inntil det var dannet et monolag. Etter at cellene var vasket med vedlikeholdsmediet [Eagle MEM supplert med 2 vol% FBS], ble det i hver brønn tilsatt 100 jllI av vedlikeholdsmediet med en passende konsentrasjon av oppløst testreagens. Umiddelbart etter at testmedikamentet var tilsatt, ble en oppløsning av HSV-1 (stamme KOS) inokulert med 50 TCID50( 50 % infeksiøs dose av vevskultur)/100 ul.

Etter at cellene var dyrket i 5 % C02ved 37 °C i 5 døgn, ble det i hver brønn tilsatt 20jllI av MTT-løsningen [3-(4,5-dimetyl-2-tiazolyl)-2,5-difenyl-2H-tetrazoliumbromid, Sigma] (fortynnet med PBS til 7,5 mg/ml) for videre inkubasjon i 24 timer. Etter at dyrkningsmediet var kastet, ble 100 pl av et løsningsmiddel (fremstilt ved å tilsette 10 % Triton X 100 (volum/volum) og 0,4 % saltsyre til isopropanol) tilsatt i hver brønn for å oppløse det dannede formazan. Absorbansen ved 540 nm eller 690 nm ble målt med en mikroplateleser. Basert på supresjonsforholdet (%) for celledød hos MRC-5-celler via HSV-1-replikasjon, ble EC50-verdien for testmedikamentet beregnet.

Sammenlignet med acyklovir som har EC50-verdien 0,48 pM, var EC50-verdiene for forbindelsene i eksempler 1, 11, 13, 27, 37, 39, 98 og 125 ifølge oppfinnelsen lik 0,075, 0,040, 0,0060, 0,060, 0,026, 0,029, 0,042 og 0,028 |aM i denne rekkefølge. Det ble bekreftet at forbindelsene i eksemplene hadde stor anti-HSV-aktivitet.

Testeksempel 3

Ved å anvende en musemodell med kutaninfeksjon av HSV-1, fremstilt i henhold til metoden ifølge H. Machida et al. (Antiviral Res., 1992, 17, 133 - 143), ble aktiviteten in vivo hos forbindelsene ifølge oppfinnelsen testet. Huden på hver hårløs HR-l-mus (hunner, 7 uker gamle) ble skrapet opp i lengden og bredden flere ganger ved å anvende en nål, og en virussuspensjon (HSV-1 art WT-51, 1,5 x IO<4>pfu/15 pl) ble dryppet på det oppskrapede området for å oppnå infeksjon, mens musene var bedøvd med dietyleter.

Testforbindelsene ble administrert oralt som en metylcellulosesuspensjon, med unntak for forbindelser merket med stjerne som var oppløst i 20 % Cremophor EL (Nakarai Tesuku) / 20 % polyetylenglykol (PEG) 400 / 60 % H20, med begynnelse 3 timer etter infeksjon, og deretter med en dose på 10 mg/kg 2 ganger pr. dag i 5 dager. Symptomene på hudlesjoner forårsaket av HSV-l-infeksjon ble klassifisert med følgende poeng i løpet av 17 døgn:

Poeng 0: ingen tegn på infeksjon.

Poeng 1: lokale, knapt merkbare små vesikler.

Poeng 2: svak spredning av vesikler.

Poeng 3: store flekker med vesikkeldannelse.

Poeng 4: zosteriform-vesikler

Poeng 5: store flekker med sårdannelse.

Poeng 6: zosteriform med alvorlige store sår.

Poeng 7: bakben paralysert eller død.

AUC-verdien ble beregnet ut fra hver gruppes gjennomsnittsverdi for sykdomspoeng, og graden av inhibering av sykdom hos gruppen administrert hver testforbindelse sammenlignet med placebogruppen ble beregnet ved å anvende AUC. Resultatene er vist i

tabellen nedenfor.

Sammenliqninqsforbindelse A:

Forbindelse i eksempel 49, referanse 3

Sammenliqninqsforbindelse B:

Forbindelse i eksempel 85, referanse 3

Sammenliqninqsforbindelse C:

Forbindelse i eksempel 87, referanse 3

Sammenliqninqsforbindelse D:

Forbindelse i eksempel 119, referanse 3

Graden av inhibering av lesjoner hos gruppene administrert forbindelsen ifølge oppfinnelsen var høy, hvilket bekrefter at forbindelsen ifølge oppfinnelsen har større undertrykkende aktivitet av forverringen av lesjonene enn den representative forbindelse testet her og som er beskrevet i referanse 3.

Slik det er åpenbart ut fra ovenstående, så er det bekreftet at forbindelsen ifølge oppfinnelsen administrert oralt til dyremodellgrupper in vivo har god anti-herpesvirusaktivitet ved lav dose.

I tillegg er forbindelsen som har svak inhiberende aktivitet mot CYP-enzymer, blant forbindelsene ifølge oppfinnelsen, fordelaktig anvendelig med liten bekymring for medikamentinteraksjoner med andre legemidler.

Eksempel

Eksempler på fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er vist nedenfor i eksempler. Her er mange av utgangsforbindelsene som anvendes i de følgende reaksjoner kjent fra internasjonal publikasjon WO 02/38554 og lignende, og de kan derfor være lett tilgjengelige i henhold til metodene beskrevet i disse kjente referanser. Eksempler på fremstilling av nye forbindelser blant utgangsforbindelsene er vist nedenfor i referanseeksempler.

Referanseeksempel 1:

En vannløsning av natriumkarbonat og tetrakis-trifenylfosfinpalladium ble tilsatt til en DME-løsning av 3-bromtiofen og 4-(4,4,5,5-tetrametyl-l,3,2-dioksaborolan-2-yl)anilin, og blandingen ble refluksert under oppvarming i 6 timer under argonatmosfære. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen tilsatt etylacetat og vann for å skille fra et organisk lag som deretter ble vasket og tørket. Løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk. Det resulterende urene produkt ble renset med kolonnekromatografi over silikagel, og det ble oppnådd 4-(3-tienyl)anilin (blekgult fast stoff). Elektronbombardering-MS (M)<+>: 175.

Referanseeksempel 2:

Etylcyanoformiat ble tilsatt til en dodekansuspensjon av 5-(4-nitrofenyl)-l,3,4-oksatiazol-2-on, og blandingen ble refluksert under oppvarming i 3 timer. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til romtemperatur ble utfellingen filtrert fra og vasket med heksan. Det oppnådde urene produkt ble renset med kolonnekromatografi over silikagel, og det ble oppnådd etyl-3-(4-nitrofenyl)-l,2,4-tiadiazol-5-karboksylat (blekgult fast stoff)-Etanolsuspensjonen av dette produkt ble tilsatt vann og natriumhydroksid og varmet ved 85 °C i 40 minutter under omrøring. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen tilsatt IM saltsyre for å gjøre den sur. Den resulterende blanding ble varmet i 1 time under omrøring i et oljebad ved 95 °C. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og tilsatt kloroform og vandig natriumhydrogenkarbonat for å skille ut et organisk lag som deretter ble vasket og tørket. Løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk og det ble oppnådd 3-(4-nitrofenyl)-l,2,4-tiadiazol (blekgult fast stoff)- Etanolsuspensjonen av dette produkt ble tilsatt vann og IM saltsyre, varmet til 80 °C og tilsatt redusert jern. Reaksjonsblandingen ble varmet videre ved 80 °C i 50 minutter under omrøring, og deretter filtrert gjennom celite. Etter at etanolen i det resulterende filtrat var dampet av under redusert trykk, ble kloroform og vandig natriumhydrogenkarbonat tilsatt til residuet for å skille ut et organisk lag som deretter ble vasket og tørket. Løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk og det ble oppnådd 4-(l,2,4-tiadiazol-3-yl)anilin (blekgult fast stoff). Elektronbombardering-MS (M)<+>: 177.

Referanseeksempel 3:

Til en etanolsuspensjon av 3-(4-nitrofenyl)isoksazol ble det tilsatt vann og IM saltsyre. Blandingen ble varmet til 80 °C og tilsatt jern. Etter at blandingen var varmet ved 80 °C i 40 minutter under omrøring, ble den filtrert gjennom celite og etanolen i filtratet ble dampet av under redusert trykk. Det resulterende residu ble tilsatt kloroform og en vannløsning av natriumhydrogenkarbonat for å skille fra et organisk lag som så ble vasket og tørket. Ved fordampning av løsningsmidlet under redusert trykk ble det oppnådd 4-isoksazol-3-ylanilin (gult oljeaktig stoff). FAB-MS [(M+H)<+>]: 161.

Referanseeksempel 4:

Det ble tilsatt 5 % palladium-karbonpulver til l-(4-nitrofenyl)-l,3-oksazol og omrørt i 12 timer ved romtemperatur i hydrogenatmosfære. Reaksjonsløsningen ble filtrert gjennom celite og filtratet ble dampet inn under redusert trykk. Det resulterende urene produkt ble renset med kolonnekromatografi over silikagel, hvilket ga [4-(l,3-oksazol-4-yl)fenyl]amin (blek gult stoff). Elektronbombardering-MS(M)<+>: 160.

Referanseeksempel 5:

Kaliumkarboksylat og etylbromacetat ble tilsatt til en DMF-løsning av 4-metylanilin og varmet under omrøring. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann og etylacetat. Etter at det organiske lag var skilt fra, vasket og tørket, ble løsningsmidlet dampet av under redusert trykk og det ble oppnådd et urent produkt. Det urene produkt ble oppløst i metylenklorid, og til den resulterende oppløsning ble det tilsatt pyridin, tetrahydro-2H-tiopyran-4-karbonylklorid-l,l-dioksid og omrørt. Etter at reaksjonsløsningen var konsentrert ble det tilsatt IM saltsyre og kloroform. Det fraskilte organiske lag ble vasket og tørket, og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk. Det resulterende urene produkt ble renset med kolonnekromatografi over silikagel, og det ble oppnådd etyl-{[(l,l-dioksotetrahydro-2H-tiopyran-4-yl)karbonyl](4-metylfenyl)amino}acetat (fargeløst oljeaktig produkt). FAB-MS [(M+H)<+>]: 354.

Referanseeksempler 6- 30:

Forbindelsene i referanseeksempler 6-30, som er beskrevet i tabeller 2 og 3 nedenfor, ble oppnådd på samme måte som i referanseeksempel 5.

Eksempel 1:

Til en etanol (10 ml)-løsning av {(2,6-dimetylfenyl)[(l,l-diokside tetrahydro-2H-tiopyran-4-yl)karbonyl]amino}acetat (735 mg) ble det tilsatt IM vannløsning av natriumhydroksid (2,3 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Etter at IM saltsyre var tilsatt til reaksjonsblandingen for å gjøre oppløsningen sur, ble vann og kloroform tilsatt for å skille fra det organiske lag. Videre ble det organiske lag tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert, og deretter ble løsningsmidlet dampet av under redusert trykk- Etter at det resulterende urene karboksylsyreprodukt var oppløst i kloroform (15 ml) ble det til den resulterende oppløsning tilsatt sekvensielt WSC ■ HCI (422 mg) og [4-(l,3-oksazol-4-yl)fenyl]amin (320 mg) og omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Etter at en mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og kloroform var tilsatt til reaksjonsblandingen, ble det organiske lag skilt fra. Det organiske lag ble vasket med en mettet natriumkloridløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert, og løsningsmidlet ble dampet av under redusert trykk. Det resulterende urene produkt ble skylt med heksan etylacetat (= 3/2) og deretter rekrystallisert fra etanol, og det ble oppnådd N-(2,6-dimetylfenyl)-N-(2-{[4-(l,3-oksazol-4-yl)fenyl]amino}-2-oksoetyl)tetrahydro-2H-tiopyran-4-karboksamid 1,1-dioksid (fargeløse krystaller) i et utbytte på 610 mg.

Eksempler eller sammenliqninqseksempler 2- 125:

Forbindelsene i eksempler 2-125 vist i tabeller 4 til 24 nedenfor, ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1.

De fysisk-kjemiske egenskaper hos forbindelsene i referanseeksemplene er vist i tabeller 2 og 3, mens tabeller 4 til 24 viser strukturene og fysisk-kjemiske egenskaper hos forbindelsene ifølge eksemplene og sammenligningseksempler.

Tabeller 25 og 26 viser spesifikke eksempler på andre forbindelser omfattet av oppfinnelsen eller omtalt i beskrivelsen. Disse forbindelser kan lett fremstilles i henhold til fremgangsmåtene beskrevet i de ovennevnte eksempler eller fremstillingsmetoder, eller ved å anvende svakt modifiserte fremgangsmåter som er vel kjent av fagfolk på området.

Forkortelsene i tabellene har følgende betydninger.

Ref: referanseeksempel,

Ex: eksempel, Eksempler merket med<*>er sammenligningseksempler,

Co: forbindelse nr.,

Str: strukturformel,

Dat: fysisk-kjemiske egenskaper, {F+: FAB-MS [(M+H)<+>], F-: FAB-MS [(M-H)"]},

ESI+: ESI (elektrondusj-ionisering)-MS [(M+H)<+>],

NI: 5 ppm for karakteristisk topp i ^-NMR (DMSO-d6, TMS indre standard),

Ph: fenyl, Me: metyl, Et: etyl, Pr: propyl, og Bn: benzyl.

Det numeriske tall foran hver substituentgruppe angir posisjonen for substitusjonen. For eksempel angir 3,4-(CI)2-5-F-Ph en 3,4-diklor-5-fluorfenyl-gruppe.

Industriell anvendelighet

Siden forbindelsene ifølge oppfinnelsen har gunstig aktivitet mot herpesvirus og viser utmerket anti-virusaktivitet når de administreres oralt, selv i lav dose sammenlignet med konvensjonelle anti-herpesvirusmedikamenter, så er de anvendelige for et farmasøytisk medikament, særlig for profylakse eller terapeutisk behandling av forskjellige sykdommer som involverer infeksjoner med virus av herpesvirusfamilien, spesielt forskjellige herpesvirusinfeksjoner som varicella via varicella zostervirus, varicella zoster via gjenkommende infeksjon med latent varicella zostervirus, herpes labialis og herpes encefalitis via HSV-1 og genitalherpes via HSV-2-infeksjon, som et medikament med høy sikkerhetsprofil mot herpesvirus.

Claims (11)

1. Amidderivat eller et salt av dette, karakterisert vedat amidderivatet er representert ved den generelle formel (I) nedenfor

hvor symbolene representerer følgende betydninger: Z: l,2,4-oksadiazol-3-yl-, 4-oksazolyl-, l,2,3-triazol-2-yl- eller 2-pyridylgruppe, A: fenyl, naftyl eller indanyl, som alle kan ha 1 til 5 substituenter valgt fra Ci-C6-alkyl, 0-Ci-C6-alkyl og halogen atomer. X: CO eller S02, R<3>: l.l-dioksotetrahydro-2H-tiopyran-4-yl.

2. Amidderivat eller salt derav ifølge krav 1, hvor X er CO.

3. Amidderivat eller salt derav ifølge krav 1, hvor Z er l,2,4-oksadiazol-3-yl.

4. Amidderivat eller salt derav ifølge krav 1, hvor Z er 4-oksazolyl.

5. Amidderivat eller salt derav ifølge krav 1, hvor A er en gruppe valgt blant fenyl og 5-indanylgruppe som alle kan ha 1 til 4 substituenter valgt fra en gruppe bestående av Ci-C6-alkyl, 0-Ci-C6-alkyl og halogenatomer, og X er CO.

6. Amidderivat eller salt derav ifølge krav 5, hvor A er fenyl som er substituert med en metylgruppe og som videre kan ha en eller to substituenter valgt blant metyl og halogen.

7. Amidderivat eller salt derav ifølge krav 5, hvor A er 5-indanyl.

8. Amidderivat eller salt derav ifølge krav 1, hvor det er valgt blant N-(2,6-dimetylphenyl)-N-(2--([4-(l,3-oksazol-4-yl)fenyl]amino}-2-oksoetyl)tetrahydro-2H-tiopyran-4-karboksamid-l,l-dioksid, N-(4-metylfenyl)-N-(2-{[4-(l,3-oksazol-4-yl)fenyl]amino>-2-oksoetyl)tetrahydro-2H-tiopyran-4-karboksamid-l,l-dioksid, N-(3-metylfenyl)-N-(2-{[4-(l,3-oksazol-4-yl)fenyl]amino}-2-oksoetyl)tetrahydro-2H-tiopyran-4-karboksamid-l,l-dioksid, N-(2-metylfenyl)-N-(2-{[4-(l,3-oksazol-4-yl)fenyl]amino>-2-oksoetyl)tetrahydro-2H-tiopyran-4-karboksamid-l,l-dioksid, N-(2,4-dimetylfenyl)-N-(2-{[4-(l,3-oksazol-4-yl)fenyl]amino}-2-oksoetyl)tetrahydro-2H-tiopyran-4-karboksamid-l,l-dioksid, N-(3,4-dimetylfenyl)-N-(2-{[4-(l,3-oksazol-4-yl)fenyl]amino}-2-oksoetyl)tetrahydro-2H-tiopyran-4-karboksamid-l,l-dioksid, N-(2,3-dihydro-lH-inden-5-yl)-N-(2-{[4-(l,3-oksazol-4-yl)fenyl]amino}-2-oksoetyl)tetrahydro-2H-tiopyran-4-karboksamid-l,l-dioksid, N-(4-klor-3-metylfenyl)-N-(2-{[4-(l,3-oksazol-4-yl)fenyl]amino}-2-oksoetyl)tetrahydro-2H-tiopyran-4-karboksamid-l,l-dioksid, N-(3-fluor-4-metylfenyl)-N-(2-{[4-(l,3-oksazol-4-yl)fenyl]amino}-2-oksoetyl)tetrahydro-2H-tiopyran-4-karboksamid-l,l-dioksid, N-(3-fluor-2,4-dimetylfenyl)-N-(2-{[4-(l,3-oksazol-4-yl)fenyl]amino}-2-oksoetyl)tetrahydro-2H-tiopyran-4-karboksamid-l,l-dioksid, N-(3,5-difluor-4-metylfenyl)-N-(2-{[4-(l,3-oksazol-4-yl)fenyl]amino}-2-oksoetyl)tetrahydro-2H-tiopyran-4-karboksamid-l,l-dioksid, N-(2-fluor-4-metylfenyl)-N-(2-{[4-(l,3-oksazol-4-yl)fenyl]amino}-2-oksoetyl)tetrahydro-2H-tiopyran-4-karboksamid-l,l-dioksid, N-(2,3-dimetylfenyl)-N-(2-{[4-(l,2,4-oksadiazol-3-yl)fenyl]amino}-2-oksoetyl)tetrahydro-2H-tiopyran-4-karboksamid-l,l-dioksid, N-(2,4-dimetylfenyl)-N-(2-{[4-(l,2,4-oksadiazol-3-yl)fenyl]amino}-2-oksoetyl)tetrahydro-2H-tiopyran-4-karboksamid-l,l-dioksid, N-(2,6-dimetylfenyl)-N-(2-{[4-(l,2,4-oksadiazol-3-yl)fenyl]amino}-2-oksoetyl)tetrahydro-2H-tiopyran-4-karboksamid-l,l-dioksid, N-(4-fluor-2,6-dimetylfenyl)-N-(2-{[4-(l,2,4-oksadiazol-3-yl)fenyl]amino}-2-oksoetyl)tetrahydro-2H-tiopyran-4-karboksamid-l,l-dioksid, N-(2,3-dihydro-lH-inden-5-yl)-N-(2-{[4-(l,2,4-oksadiazol-3-yl)fenyl]amino}-2-oksoetyl)tetrahydro-2H-tiopyran-4-karboksamid-l,l-dioksid, N-(3-fluor-4-metylfenyl)-N-(2-{[4-(l,2,4-oksadiazol-3-yl)fenyl]amino}-2-oksoetyl)tetrahydro-2H-tiopyran-4-karboksamid-l,l-dioksid, N-(4-klor-3-metylfenyl)-N-(2-{[4-(l,2,4-oksadiazol-3-yl)fenyl]amino}-2-oksoetyl)tetrahydro-2H-tiopyran-4-karboksamid-l,l-dioksid, og N-(3-fluor-2,4-dimetylfenyl)-N-(2-{[4-(l,2,4-oksadiazol-3-yl)fenyl]amino}-2-oksoetyl)tetrahydro-2H-tiopyran-4-karboksamid-l,l-dioksid.

9. Amidderivat eller salt derav ifølge krav 1, hvor forbindelsen er N-(2,6-dimetylfenyl)-N-(2-{[4-(l,2,4-oksadiazol-3-yl)fenyl]amino}-2-oksoetyl)tetrahydro-2H-tiopyran-4-karboksamid-l,l-dioksid.

10. Farmasøytisk preparat, karakterisert vedat det omfatter amidderivatet eller et salt derav ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.

11. Farmasøytisk preparat ifølge krav 10, hvor det er et medikament mot herpesvirus.