KR101157074B1 - 아미드 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 의약, 특히 포진 바이러스과의 바이러스 감염에 수반되는 각종 질환, 구체적으로는 수두 대상 포진 바이러스 감염에 수반되는 수두(수포창), 잠복한 수두 대상 포진 바이러스의 회귀 감염에 수반되는 대상 포진, HSV-1 감염에 수반되는 구순 포진이나 포진 뇌염, HSV-2 감염에 수반되는 성기 포진 등의 각종 포진 바이러스 감염증의 예방 또는 치료에 유용한 신규 화합물을 제공한다. 페닐기의 4위치가 특정한 5 내지 6원 헤테로아릴기로 치환된 N-{2-[(4-치환 페닐)아미노]-2-옥소에틸}테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드 유도체는 양호한 항바이러스 활성을 가지며, 저용량의 경구 투여에 의해 상기 질환의 치료를 가능하게 한다.
아미드 유도체, 항포진 바이러스제, 수두, 대상 포진, 구순 포진

Description

아미드 유도체{Amide derivatives}
본 발명은 의약, 특히 포진 바이러스가 관여하는 질환의 예방 및 치료에 유용한 신규 아미드 유도체에 관한 것이다.
포진 바이러스과의 바이러스는 인간 및 동물에 대하여 여러 가지의 감염증을 일으킨다. 예를 들면, 수두 대상 포진 바이러스(varicella zoster virus; VZV)는 수두, 대상 포진을 일으키며 단순 포진 바이러스-1형 및 -2형(herpes simplex virus type 1 및 2; HSV-1 및 HSV-2)은 각각 구순 포진, 성기 포진 등의 감염증을 일으키는 것이 공지되어 있다. 또한 최근, 사이토메갈로바이러스(cytomegalovirus; CMV), EB 바이러스(Epstein-Barr virus; EBV), 인간 포진 바이러스(human herpesvirus) 6, 7 및 8 등의 포진 바이러스가 원인으로 되는 감염증도 명백하게 되고 있다.
현재, VZV나 HSV의 항포진 바이러스 약제로서, 아시클로비르(ACV), 이의 프로드러그인 발라시클로비르(VCV) 및 판시클로비르(FCV) 등의 핵산계의 약제가 사용되고 있다. 이들 핵산계의 약제는 VZV나 HSV가 암호화하는 바이러스 티미딘 키나제에 의해 뉴클레오시드 모노포스페이트에 모노인산화된 후에 세포의 효소에 의해 트리포스페이트체로 변환된다. 최종적으로, 트리인산화 뉴클레오시드 동족체가 포진 바이러스 DNA 폴리머라제에 의한 바이러스 게놈의 복제중에 도입되고, 바이러스 DNA쇄의 신장반응을 억제한다. 이와 같이 기존의 항포진 바이러스제의 작용 메카니즘은 데옥시뉴클레오시드 트리포스페이트에 대한 "경합적 억제" 효과에 기초하고 있으므로 항바이러스 효과를 발휘시키기 위해서는 고농도의 약제가 필요해진다. 실제, 이들 핵산계 항포진제의 임상 투여량은 1일 수백mg 내지 수g 만큼의 고용량이 투여되고 있는 것이 현재 상황이다. 또한 핵산계의 약제는 숙주의 DNA 폴리머라제에 의해 숙주의 게놈 DNA에 도입될 수 있으므로 이의 변이원성이 걱정된다.
한편, 최근에 와서, 비핵산계의 약제로 항포진 바이러스 활성을 나타내는 약제가 몇가지 보고되어 있다. 예를 들면, HSV 헬리카제 프라이마제 효소 복합체를 억제함으로써 항 HSV-1 활성 및 항 CMV 활성을 갖는 화학식 G의 N 원자가 티아졸릴페닐카바모일메틸기 등으로 치환된 아미드 또는 설폰아미드 유도체가 개시되어 있다[참조: 국제공개공보 제97/24343호(특허문헌 1)]. 그러나 이들 화합물의 항 VZV 활성에 관해서는 구체적으로 개시가 없다.
Figure 112006008899497-pct00001
위의 화학식 G에서,
R은 수소, 저급 알킬, 아미노, 저급 알킬아미노 등이며,
R2는 수소 또는 저급 알킬이며,
Q는 존재하기 않거나 메틸렌이며,
R3은 수소, 저급 알킬 등이며,
R4는 비치환 또는 치환 페닐(저급)알킬, 1-인다닐, 2-인다닐, (저급 사이클로알킬)-(저급 알킬), (Het)-(저급 알킬) 등이며,
R5는 페닐설포닐, 1- 또는 2-나프틸설포닐, (Het)-설포닐, (비치환 또는 치환 페닐)-Y-(CH2)nC(O), (Het)-(CH2)nC(O) 등이며,
Y는 O 또는 S이며,
n은 O, 1 또는 2이다(상세한 것은 당해 공보 참조).
또한, 항 HSV-1 활성 및 항 CMV 활성을 갖는 화학식 H의 N 원자가 티아졸릴페닐카바모일메틸기로 치환된 아미드 또는 설폰아미드 유도체가 개시되어 있지만[참조: 국제공개공보 제00/29399호(특허문헌 2)], 이들 화합물의 항 VZV 활성에 관해서는 구체적인 개시가 없다.
Figure 112006008899497-pct00002
위의 화학식 H에서,
R1은 NH2이며,
R2는 H이며,
R3은 H이며,
R4는 CH2Ph, CH2-(4-피리딜), CH2-사이클로헥실 등이며,
R5는 CO-(치환 페닐), CO-(비치환 또는 치환 헤테로환) 등이다(상세한 것은 당해 공보 참조).
본 출원인들은 먼저 양호한 항 VZV 활성을 갖는 하기 화학식의, 아미드 기의 N 원자에 방향족 환기인 아릴 또는 헤테로아릴기가 직접 치환되어 있는 점에 특징을 갖는 티아졸릴페닐카바모일메틸기로 치환된 아미드 화합물 또는 이의 염을 밝혀내고 특허출원했다[참조: 국제공개공보 제02/38554호(특허문헌 3)].
Figure 112006008899497-pct00003
상기 식에서,
R1 및 R2는 -H, -저급 알킬, -NRaRb 등이며,
A는 치환기를 가질 수 있는 아릴, 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴 등이며,
R3은 치환기를 가질 수 있는 아릴, 치환기를 가질 수 있는 헤테로환 등이며,
X는 CO 또는 SO2이다(상세한 것은 당해 공보 참조).
지금 또한, 충분한 항포진 바이러스 활성을 가지며 또한 비핵산계로 투여량이 적으며 안정성이 높은 경구 투여에 적합한 항포진 바이러스제를 제조하는 것이 갈망되고 있다.
본 발명자들은 항포진 바이러스 작용을 갖는 화합물에 관하여 예의 검토한 결과, 화학식 I의 화합물과 같이 종래의 아미노 치환 티아졸환을 대신하여 Z 환으로서 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 4-옥사졸릴, 1,2,3-트리아졸-2-일 또는 2-피리딜기를 도입하는 점에 특징을 갖는 신규한 아미드 유도체가 예상외로 양호한 항포진 바이러스 활성을 갖는 것을 발견하여 본 발명을 완성한 것이다. 본 발명의 화합물은 종래의 항포진 바이러스제에 비하여 양호한 체내 동태를 가지며 저용량의 경구 투여에서도 우수한 항바이러스 활성을 갖는다. 또한, 핵산계 약제와는 달리 변이원성의 걱정도 낮으며 안전성이 높다.
즉, 본 발명은 화학식 I의 신규한 아미드 유도체 또는 이의 염에 관한 것이다.
Figure 112006008899497-pct00004
위의 화학식 I에서,
Z는 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 4-옥사졸릴, 1,2,3-트리아졸-2-일 또는 2-피리딜기이며,
A는 치환기를 가질 수 있는 아릴, 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴, 치환기를 가질 수 있는 포화 탄화수소환 축합 아릴, 또는 치환기를 가질 수 있는 포화 헤테로사이클릭 축합 아릴기이며, 단, 포화 탄화수소환 축합 아릴 및 포화 헤테로사이클릭 축합 아릴기는 방향족 환의 C 원자를 개재시켜 인접하는 N 원자에 결합되며,
X는 CO 또는 SO2이며,
R3은 치환기를 가질 수 있는 알킬, 치환기를 가질 수 있는 알케닐, 치환기를 가질 수 있는 알키닐, 치환기를 가질 수 있는 사이클로알킬, 치환기를 가질 수 있는 사이클로알케닐, 치환기를 가질 수 있는 아릴, 치환기를 가질 수 있는 헤테로환 또는 NRaRb이며,
Ra 및 Rb는 동일하거나 상이하며 H, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, N, S 및 O로부터 선택된 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 저급 알킬렌-아릴이다(이하 동일).
또한 본 발명은 화학식 I의 아미드 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체로 이루어진 의약 조성물, 특히 항포진 바이러스제 및 포진 바이러스가 관여하는 질환의 치료방법에 관한 것이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명의 화학식 I의 아미드 유도체를 다시 설명한다.
본 명세서 중에서 「저급」이란 단어는 탄소수 1 내지 6개의 직쇄형 또는 측쇄형의 탄화수소쇄를 의미한다. 「저급 알킬」로서는 바람직하게는 탄소수 1 내지 4개의 알킬기이며, 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸기 및 3급-부틸기이다. 「저급 알케닐」로서는 바람직하게는 탄소수 2 내지 5개의 알케닐기이며, 특히 바람직하게는 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 및 3-부테닐기이다. 「저급 알키닐」로서는 바람직하게는 탄소수 2 내지 5개의 알키닐기이며, 특히 바람직하게는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐 및 1-메틸-2-프로피닐기이다. 또한 「저급 알킬렌」으로서는 바람직하게는 탄소수 1 내지 3개의 알킬렌기이며, 특히 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌 및 디메틸메틸렌기이다.
「알킬」로서는 바람직하게는 탄소수 1 내지 10개의 직쇄형 또는 측쇄형의 알킬기이며, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 1,1-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 2,2-디에틸프로필, n-옥틸 및 n-데실기를 들 수 있다. 「알케닐」 및 「알키닐」로서는 바람직하게는 탄소수 2 내지 10개의 직쇄형 또는 측쇄형의 기이다.
「아릴」로서는 방향족 탄화수소환기를 의미하고, 탄소수 6 내지 14개의 아릴기가 바람직하며, 보다 바람직하게는 페닐 및 나프틸기이다. 「사이클로알킬」로서는 가교를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 10개의 사이클로알킬기이며, 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 아다만틸기이다. 「사이클로알케닐」로서는 바람직하게는 탄소수 3 내지 10개의 사이클로알케닐기이며, 특히 바람직하게는 사이클로펜테닐 및 사이클로헥세닐기이다. 「포화 탄화수소환 축합 아릴」로서는 벤젠 환 또는 나프탈렌환과 C5-6 포화 탄화수소환이 축합된 축합환기이며, 바람직하게는 인다닐, 테트라하이드로나프틸이다.
「헤테로환」으로서는 N, S 및 O로부터 선택된 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 포화 또는 불포화의 5 내지 8원 헤테로환이며, 모노사이클릭이거나, 헤테로환 또는 탄화수소환과 축합된 비사이클릭 또는 트리사이클릭 축합환이다. 바람직하게는 하기의 「헤테로아릴」, 「5 내지 8원 포화 헤테로사이클릭」 및 「포화 헤테로사이클릭 축합 아릴」이다.
「헤테로아릴」로서는 N, S 및 O로부터 선택된 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 및 당해 모노사이클릭 헤테로아릴이 벤젠 환과 또는 헤테로아릴환과 축합된 비사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로아릴이 바람직하다. 여기에 모노사이클릭 헤테로아릴로서는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐 및 트리아지닐이 바람직하며, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로아릴로서는 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 벤조디옥솔릴, 이미다조피리딜, 인돌리디닐, 카바졸릴, 디벤조푸라닐 및 디벤조티에닐기가 바람직하다.
「5 내지 8원 포화 헤테로사이클릭」은 N, S 및 O로부터 선택된 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하며 가교될 수 있는 5 내지 8원 포화 헤테로사이클릭기이며, 바람직하게는 테트라하이드로-2H-피라닐, 테트라하이드로-2H-티오피라닐, 티에파닐, 티오카닐, 티아비사이클로[3.1.0]헥사닐, 퍼하이드로-1,3-티아지닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐기이다. 보다 바람직하게는 5 내지 7원 환의 기이다. 또한, 「질소 함유 포화 헤테로사이클릭」은 상기 「5 내지 8원 포화 헤테로사이클릭」 중 하나 이상의 환 질소 원자를 갖는 기이며, 바람직하게는 피페리디노, 모르폴리노, 1-피페라지닐 및 1-피롤리디닐을 들 수 있다.
「포화 헤테로사이클릭 축합 아릴」로서는 5 내지 8원 포화 헤테로사이클릭과 벤젠 환 또는 나프탈렌환이 축합된 축합환 기이며, 바람직하게는 3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사지닐, 3,4-디하이드로-2H-1,4-벤조티아지닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 3,4-디하이드로-2H-1-벤조티오피라닐, 3,4-디하이드로-1H-2-벤조티오피라닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴 및 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴기이다.
A 환이 「포화 탄화수소환 축합 아릴」 또는 「포화 헤테로사이클릭 축합 아릴」일 때, A 환은 방향족 환의 C 원자를 개재시켜 아미드 기의 N 원자에 결합된다.
본 발명에서 「할로겐 원자」로서는 F, C1, Br 및 I 원자를 들 수 있다.
「할로게노 저급 알킬」로서는 할로겐이 1회 이상 치환된 상기 저급 알킬이며, 바람직하게는 CF3이다.
치환기를 가질 수 있는 알킬, 치환기를 가질 수 있는 알케닐 및 치환기를 가질 수 있는 알키닐에서의 치환기는 바람직하게는 하기 C 그룹으로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기이다.
C 그룹: 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, NRaRb, NRc-NRaRb, (저급 알킬, 저급 알킬렌 COORa 및 NRaRb로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 질소 함유 포화 헤테로사이클릭), NRc-(저급 알킬, 저급 알킬렌-COORa 및 NRaRb로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 질소 함유 포화 헤테로사이클릭), NRc-저급 알킬렌-ORa, NRc-저급 알킬렌-NRaRb, NRc-저급 알킬렌-(저급 알킬, 저급 알킬렌-COORa 및 NRaRb로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 질소 함유 포화 헤테로사이클릭), O-저급 알킬렌-NRaRb, O-저급 알킬렌-(저급 알킬, 저급 알킬렌-COORa 및 NRaRb로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 질소 함유 포화 헤테로사이클릭), O-저급 알킬렌-ORa, O-저급 알킬-COORa, COORa, 할로겐, CORa, NO2, CN, ORa, O-(할로게노 저급 알킬), SRa, SORa, SO2Ra, CO-NRaRb, CO-(저급 알킬, 저급 알킬렌-COORa 및 NRaRb로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 질소 함유 포화 헤테로사이클릭), NRa-CORb, SO2NRaRb 및 =O(옥소)(상기 식에서, Ra 및 Rb는 상기와 같으며, Rc는 H 또는 저급 알킬기이다).
치환기를 가질 수 있는 사이클로알킬, 치환기를 가질 수 있는 사이클로알케닐, 치환기를 가질 수 있는 아릴, 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴, 치환기를 가질 수 있는 포화 탄화수소환 축합 아릴, 치환기를 가질 수 있는 포화 헤테로사이클릭 축합 아릴 및 치환기를 가질 수 있는 헤테로환의 치환기는 바람직하게는 하기 D 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기이다.
D 그룹: (ORa, SRa, CN, COORa, CONRa, NRaRb 및 (저급 알킬, 저급 알킬렌-COORa 및 NRaRb로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 질소 함유 포화 헤테로사이클릭)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬), 저급 알케닐, 저급 알키닐, 할로게노 저급 알킬, 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 및 상기 C 그룹에 기재된 치환기.
보다 바람직하게는 하기 D1 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 기이다.
D1 그룹: 저급 알킬, 페닐, 할로게노 저급 알킬, COOH, COO-저급 알킬, CO-저급 알킬, 할로겐, NO2, CN, OH, 저급 알킬렌-OH, 저급 알킬렌-0-저급 알킬, O-저급 알킬, 0-할로게노 저급 알킬, O-저급 알킬렌-OH, O-저급 알킬렌-O-저급 알킬, O-저급 알킬렌-COOH, 0-저급 알킬렌-COO-저급 알킬, O-저급 알킬렌-NH2, O-저급 알킬렌-NH-저급 알킬, O-저급 알킬렌-N(저급 알킬)2, O-저급 알킬렌-(저급 알킬로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로사이클릭), O-페닐, O-저급 알킬렌-페닐, NH2, NH-저급 알킬, NH-저급 알킬렌-OH, NH-저급 알킬렌-O-저급 알킬, NH-저급 알킬렌-NH2, NH-저급 알킬렌-NH-저급 알킬, NH-저급 알킬렌-N(저급 알킬)2, NH-저급 알킬렌-(저급 알킬로 치환될 수 있는 질소 함유 포화 헤테로사이클릭), N(저급 알킬)2, (저급 알킬 및 저급 알킬렌-COORa로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 질소 함유 포화 헤테로사이클릭), NHCO-저급 알킬, N(저급 알킬) CO-저급 알킬, CONH2, CONH-저급 알킬, CON(저급 알킬)2, =O(옥소), SH, S-저급 알킬, SO-저급 알킬 및 SO2-저급 알킬.
S 원자를 포함하는 포화 헤테로사이클릭을 포함하는 화합물에서 당해 포화 헤테로사이클릭의 S 원자는 옥사이드(SO) 또는 디옥사이드(SO2)를 형성할 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 중에서 바람직한 화합물을 하기에 기재한다.
(1) A가 D 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아릴, D 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴, D 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 포화 탄화수소환 축합 아릴 또는 D 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 포화 헤테로사이클릭 축합 아릴이며,
R3이 D 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 사이클로알킬, D 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 사이클로알케닐, D 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 아릴, D 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 포화 헤테로사이클릭 축합 아릴, D 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴 또는 D 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있는 5 내지 8원 포화 헤테로사이클릭인 화합물.
(2) X가 CO인 화합물.
(3) A가 페닐 및 나프틸로부터 선택된 아릴; 피리딜, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 이미다조피리딜 및 인돌리디닐기로부터 선택된 헤테로아릴; 4-인다닐, 5-인다닐, 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일 및 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일로부터 선택된 포화 탄화수소환 축합 아릴; 또는 3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사지닐, 3,4-디하이드로-2H-1,4-벤조티아지닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 3,4-디하이드로-2H-1-벤조티오피라닐, 3,4-디하이드로-1H-2-벤조티오피라닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴 및 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴기로부터 선택된 포화 헤테로사이클릭 축합 아릴이며, 상기 아릴, 헤테로아릴, 포화 탄화수소환 축합 아릴 또는 포화 헤테로사이클릭 축합 아릴은 각각 D1 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있으며,
R3이 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸로부터 선택된 사이클로알킬; 사이클로펜테닐 및 사이클로헥세닐기로부터 선택된 사이클로알케닐; 페닐 및 나프틸로부터 선택된 아릴; 1,3-벤조디옥솔릴, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐, 3,4-디하이드로-2H-1-벤조티오피라닐 및 3,4-디하이드로-1H-2-벤조티오피라닐로부터 선택된 포화 헤테로사이클릭 축합 아릴; 피리딜, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 이미다조피리딜 및 인돌리디닐기로부터 선택된 헤테로아릴; 또는 테트라하이드로-2H-피라닐, 테트라하이드로-2H-티오피라닐, 티에파닐, 티오카닐, 티아비사이클로[3.1.0]헥사닐, 퍼하이드로-1,3-티아지닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐기로부터 선택된 5 내지 8원 포화 헤테로사이클릭이며; 상기 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 포화 헤테로사이클릭 축합 아릴, 헤테로아릴 또는 5 내지 8원 포화 헤테로사이클릭은 각각 D1 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있고 환 S 원자는 옥사이드 또는 디옥사이드를 형성할 수 있는 화합물.
(4) A가 저급 알킬, 저급 알킬렌-O-저급 알킬, CF3, 할로겐, CO-저급 알킬, OH, O-저급 알킬, CN, OCF3, O-저급 알킬렌-OH, O-저급 알킬렌-O-저급 알킬, NH2, NH-저급 알킬, N(저급 알킬)2, NH-저급 알킬렌-OH, NH-저급 알킬렌-O-저급 알킬 및 O-저급 알킬렌-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 페닐, 피리딜, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 5-인다닐, 1,3-벤조디옥솔릴 및 인돌리닐기로부터 선택된 기이며, R3이 할로겐, CN, =O, OH, O-저급 알킬, 저급 알킬렌-OH 및 CONH2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있으며, 환 S 원자가 옥사이드 또는 디옥사이드를 형성할 수 있는 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 티아비사이클로[3.1.0]헥사닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로-2H-티오피라닐 및 퍼하이드로-1,3-티아지닐로부터 선택된 기인 화합물.
(5) A가 저급 알킬, 저급 알킬렌-O-저급 알킬, CF3, 할로겐, O-저급 알킬, CN, OCF3, O-저급 알킬렌-OH, O-저급 알킬렌-O-저급 알킬, NH2, NH-저급 알킬렌-OH, NH-저급 알킬렌-O-저급 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 페닐, 벤조티아졸릴, 인돌리닐, 5-인다닐 및 1,3-벤즈옥솔릴로부터 선택된 기인 화합물.
(6) R3이 할로겐, CN, =O, OH 및 O-저급 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있으며, 환 S 원자가 옥사이드 또는 디옥사이드를 형성할 수 있는 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 벤즈옥사디아졸릴, 티아비사이클로[3.1.0]헥사닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로-2H-티오피라닐 및 퍼하이드로-1,3-티아지닐로부터 선택된 기인 화합물.
(7) Z가 1,2,3-트리아졸-2-일기인 화합물.
(8) Z가 1,2,4-옥사디아졸-3-일기인 화합물.
(9) Z가 4-옥사졸릴기인 화합물.
(10) A가 저급 알킬, O-저급 알킬 및 할로겐 원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 페닐기 또는 5-인다닐기이며, X가 CO이며, R3이 1,1-디옥사이드테트라하이드로-2H-티오피란-4-일기인 화합물.
(11) A가 1개의 메틸기로 치환되며, 또한 메틸기 및 할로겐 원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기를 가질 수 있는 페닐기인 화합물.
(12) A가 5-인다닐기인 화합물.
(13) N-(2,6-디메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드-1,1-디옥사이드, N-(4-메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드-1,1-디옥사이드, N-(3-메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드-1,1-디옥사이드, N-(2-메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드-1,1-디옥사이드, N-(2,4-디메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드-1,1-디옥사이드, N-(3,4-디메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드-1,1-디옥사이드, N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-N-(2-{[4-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드-1,1-디옥사이드, N-(4-클로로-3-메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드-1,1-디옥사이드, N-(3-플루오로-4-메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드-1,1-디옥사이드, N-(3-플루오로-2,4-디메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드-1,1-디옥사이드, N-(3,5-디플루오로-4-메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드-1,1-디옥사이드, N-(2-플루오로-4-메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드-1,1-디옥사이드, N-(2,3-디메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드-1,1-디옥사이드, N-(2,4-디메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드-1,1-디옥사이드, N-(2,6-디메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드-1,1-디옥사이드, N-(4-플루오로-2,6-디메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드-1,1-디옥사이드, N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-N-(2-{[4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드-1,1-디옥사이드, N-(3-플루오로-4-메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드-1,1-디옥사이드, N-(4-클로로-3-메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드-1,1-디옥사이드 및 N-(3-플루오로-2,4-디메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드-1,1-디옥사이드로부터 선택된 화합물.
치환기의 종류에 따라, 본 발명의 화합물은 염을 형성하는 경우가 있다. 본 발명의 화합물의 염은 약제학적으로 허용되는 염이며, 산 부가염으로서는 구체적으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산과의 산 부가염, 또는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 아스파라긴산, 글루탐산 등의 유기산과의 산 부가염 등을 들 수 있고, 염기와의 염으로서는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 금속을 포함하는 무기 염기와의 염 또는 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 라이신, 오르니틴 등의 유기 염기와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물에는 치환기의 종류에 따라서는 각종 이성체, 예를 들면, 시스-트랜스 등의 기하이성체나 케토-에놀 등의 토토머가 존재하는 경우가 있지만, 본 발명에는 이들 이성체가 분리된 것 또는 이들 이성체의 혼합물이 포함된다. 또한 본 발명의 화합물은 부제 탄소원자를 갖는 경우가 있으며 부제 탄소원자에 근거하는 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은 이들 이성체의 혼합물이나 단리된 것을 포함한다. 또한 본 발명의 화합물은 치환기의 종류에 따라서는 N-옥사이드를 형성하는 경우도 있으며 이들의 N-옥사이드체도 포함된다. 또한 본 발명의 화합물의 각종 수화물이나 용매화물 및 결정 다형의 물질을 포함한다. 또한, 본 발명에는 생체내에서 대사되어 본 발명의 화합물 또는 이의 염으로 변환되는 화합물, 소위 프로드러그도 전부 포함된다. 이러한 프로드러그를 형성하는 기로서는 문헌[참조: Prog. Med. 5: 2157-2161(1985)]에 기재되어 있는 기 및 문헌[참조: 히로가와쇼텐 1990년 간행 「의약품의 개발」 제7권 분자설계 163-198]에 기재되어 있는 기를 들 수 있다.
본 발명의 화합물의 대표적인 제조방법을 하기에 설명한다.
또한, 하기의 제조방법에서 관능기의 종류에 따라서는 당해 관능기를 원료 내지 중간체의 단계에서 적당한 보호기, 즉 용이하게 당해 관능기로 전화(轉化)할 수 있는 기로 치환하는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 한참 후에 필요에 따라 보호기를 제거하여, 원하는 화합물을 수득할 수 있다. 이러한 관능기로서는, 예를 들면, 아미노기, 수산기, 카복실기 등을 들 수 있고, 이들의 보호기로서는, 예를 들면, 문헌[참조: Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition (T.W. Green ans P.G.M. Wuts, eds., JOHN WILLY & SONS, INC.]에 기재된 보호기를 들 수 있으며, 이들을 반응조건에 따라 적절하게 사용하면 양호하다. 보호기의 도입 및 탈보호는 당해 참고서에 기재된 방법을 적절하게 적용할 수 있다.
제1 제법
Figure 112006008899497-pct00005
화학식 I의 화합물은 카복실산 화합물(III)과 아닐린 유도체(II)를 아미드화 반응시켜 용이하게 제조할 수 있다.
아미드화 반응은 통상적인 방법에 따라 실시할 수 있으며, 예를 들면, 문헌[참조: 일본화학회편 「실험화학강좌」 제4판(마루젠) 22권 p137 내지 173]에 기재된 방법을 적용할 수 있다. 바람직하게는 카복실산 화합물(III)을 반응성 유도체, 예를 들면, 산 할로겐화물(산클로라이드 등) 또는 산 무수물로 변환한 다음, 아닐린 유도체(II)로 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 카복실산의 반응성 유도체를 사용하는 경우, 염기[탄산칼륨, 수산화나트륨 등의 무기 염기 또는 트리에틸아민(TEA), 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기 염기]를 첨가하는 것이 바람직하다. 또한, 아미드화는 카복실산을 축합제[1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(WSC), 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸(CDI) 등]의 존재하에 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 이때, 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 등의 첨가제를 가할 수 있다. 반응온도는 원료 화합물에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 용매는 반응에 불활성인 용매, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매, 테트라하이드로푸란(THF), 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소계 용매, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드계 용매, 피리딘 등의 염기성 용매 등을 들 수 있다. 용매는 원료 화합물의 종류 등에 따라 적절하게 선택되며, 단독 또는 2종류 이상 혼합하여 사용된다.
제2 제법
Figure 112006008899497-pct00006
본 제법은 화학식(IV)의 아민 화합물과 카복실산 또는 설폰산 화합물(V)을 아미드화 또는 설폰아미드화 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 방법이다.
아미드화는 제1 제법과 동일하게 하여 실시할 수 있다.
설폰아미드화 반응은 통상적인 방법에 따라 아민 화합물(IV)에 화합물(V)의 설폰산 반응성 유도체를 작용시킴으로써 수행할 수 있다. 설폰산의 반응성 유도체로서는 산 할로겐화물(산 클로라이드, 산 브로마이드 등), 산 무수물(2분자의 설폰산에서 조정되는 설폰산 무수물), 산 아지드 등을 들 수 있다. 이러한 설폰산의 반응성 유도체는 통상적으로 실시되는 일반적 방법에 따라 대응하는 설폰산으로부터 용이하게 수득할 수 있다. 반응성 유도체로서 산 할로겐화물을 사용하는 경우에는 염기(수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기 또는 피리딘, TEA, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기)의 존재하에 실시하는 것이 바람직하다. 산 무수물, 산 아지드 등의 반응성 유도체와 반응시키는 경우에는 염기의 비존재하에 반응을 실시할 수 있다. 경우에 따라서는 수소화나트륨 등의 무기 염기 또는 TEA, 피리딘, 2,6-루티딘 등의 유기 염기의 존재하에 반응을 실시할 수 있다. 반응온도는 설폰산 반응성 유도체의 종류 등에 따라서 적절하게 선택된다. 용매는 반응에 불활성인 용매, 예를 들면, 제1 제법의 아미드화에 예시되는 용매를 사용할 수 있다.
또한, 치환기의 종류에 따라서는, 당업자에 잘 알려져 있는 치환기 개질반응으로 다시 처리하여 원하는 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들면, 상기한 아미드화 및 설폰아미드화 및 문헌[참조: 일본화학회편 「실험화학강좌」(마루젠)]에 기재된 N-알킬화 등의 공지된 반응을 적절하게 적용할 수 있다. 또한, 반응순서는 목적 화합물, 채용하는 반응의 종류에 따라, 적절하게 변경될 수 있다.
상기한 각 원료 화합물은 공지된 반응, 예를 들면, 문헌[참조: 일본화학회편 「실험화학강좌」(마루젠)] 및 국제공개공보 제02/38554호에 기재된 반응 등을 사용하여 용이하게 제조할 수 있다. 하기에 이의 대표적인 제법을 기재한다.
화합물(III)의 제법
Figure 112006008899497-pct00007
화합물(IV)의 제법
Figure 112006008899497-pct00008
상기 식에서,
R은 저급 알킬, 아르알킬 등의 에스테르 잔기를 형성할 수 있는 기이며,
P는 플루오레닐메톡시카보닐(Fmoc) 등의 아미노기의 보호기이다.
상기 반응 경로도 중에서 아미드화는 제1 제법에 기재된 방법과 동일하게 하여, 또한 설폰아미드화는 제2 제법에 기재된 방법과 동일하게 하여 실시할 수 있다.
화합물(VI)의 N-알킬화는 할로겐화 알킬 화합물(VII)을 사용하여, 통상적인 방법, 예를 들면, 상기한 문헌[참조: 「실험화학강좌」 제4판(마루젠) 20권 p279 내지 318]에 기재된 방법에 따라 실시할 수 있다. 반응온도는 냉각하 내지 가열하에 실시할 수 있으며 용매는 반응에 불활성인 용매, 예를 들면, 제1 제법의 아미드화에 예시되는 용매 등을 들 수 있다. 반응은 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 염기의 존재하에 실시하는 것이 바람직하다. 또한, 먼저 아미드화를 실시한 후, N-알킬화를 할 수 있다.
카복실산 화합물(III)을 얻기 위한 탈보호는 에스테르의 종류에 따라 적절한 통상적인 방법을 적용하여 실시할 수 있다. 바람직하게는 에틸 에스테르 등의 알킬 에스테르의 경우에는 수산화나트륨 수용액 등의 염기로 처리함으로써, 벤질 에스테르 등의 아르알킬 에스테르의 경우에는 수소 분위기 하에 팔라듐-탄소(Pd-C)로 환원함으로써 실시할 수 있다. 반응은 상기 3rd editionProtective Groups in Organic Synthesis, the 3rd edition]에 기재된 방법에 준하여 실시할 수 있다.
아민 화합물(IV)을 수득하기 위한 탈보호는 보호기의 종류에 따라 적절한 통상적인 방법을 사용하여 실시된다. 예를 들면, 상기 문헌[참조: Protective Groups in Organic Synthesis, the 3rd edition, pp. 503-572]에 기재된 방법을 적용할 수 있다.
또한, 치환기의 종류에 따라서는 당업자에 잘 알려져 있는 치환기 개질반응으로 처리하여 원하는 원료 화합물을 제조할 수 있다.
각종 이성체는 이성체간의 물리화학적인 성질의 차이를 이용하여 통상적인 방법에 따라 단리할 수 있다. 예를 들면, 라세미 화합물은 일반적인 광학분할법에 따라[예: 일반적인 광학활성산(타르타르산 등)과의 디아스테레오머염으로 유도되어, 광학분할하는 방법 등] 입체적으로 순수한 이성체로 유도될 수 있다. 또한, 디아스테레오머의 혼합물은 예를 들면, 분별결정화 또는 크로마토그래피 등에 의해 분리할 수 있다. 또한, 광학활성인 화합물은 적당한 광학활성인 원료를 사용함으로써 제조할 수 있다.
이와 같이 제조된 본 발명의 화합물은 유리된 그대로 또는 통상적인 방법에 따른 조염처리를 실시하여, 이의 염으로서 단리?정제된다. 단리?정제는 추출, 농축, 증류 제거, 결정화, 여과, 재결정, 각종 크로마토그래피 등의 통상적인 화학조작을 적응시켜 실시된다.
본 발명의 화합물의 1종 또는 2종류 이상을 유효성분으로서 함유하는 본 발명의 의약 조성물은 당분야에서 통상적으로 사용되고 있는 약제용 담체, 부형제 등을 사용하여 통상적으로 사용되고 있는 방법에 따라 조제할 수 있다. 투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여 또는 정맥주사, 근육주사 등의 주사제, 연고제, 경고제(plaster), 크림제, 젤리제, 퍼프제, 분무제, 로숀제, 점안제, 안연고 등의 외용제, 좌제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여 중의 어느 하나의 형태일 수 있다.
경구 투여용의 고체 조성물로서는 정제, 산제, 과립제 등이 사용된다. 이러한 고체 조성물에서는 하나 이상의 활성물질이 하나 이상의 불활성 부형제, 예를 들면, 유당, 만니톨, 포도당, 하이드록시프로필셀룰로스, 미세 결정 셀룰로스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등과 혼합된다. 조성물은 통상적인 방법에 따라 불활성 첨가제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘 등의 활택제나 나트륨 카복시메틸 전분 등의 붕해제, 용해보조제를 함유할 수 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성 또는 장용성 코팅제로 피복할 수 있다.
경구 투여용의 액체 조성물은 약제적으로 허용되는 유제, 액제, 현탁제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 포함하여, 일반적으로 사용되는 불활성 용제, 예를 들면, 정제수, 에탄올 등을 사용할 수 있다. 이러한 조성물은 불활성 용제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁화제와 같은 보조제, 감미제, 교미제(flavoring agent), 방향제, 방부제를 함유하고 있다.
비경구 투여용의 주사제로서는 무균의 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제를 포함한다. 수성 용제로서는 예를 들면, 주사용 증류수 및 생리 식염수가 포함된다. 비수성 용제로서는 예를 들면, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알콜류, 폴리소르베이트 80(Polysorbate 80)(상품명) 등이 있다. 이러한 조성물은 추가로 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 용해보조제를 함유할 수 있다. 이들은 예를 들면, 세균 보유 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해서 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하여, 사용전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 현탁하여 사용할 수 있다.
외용제로서는 연고제, 경고제, 크림제, 젤리제, 퍼프제, 분무제, 로숀제, 점안제, 안연고 등을 포함한다. 일반적으로 사용되는 연고 기재, 로숀 기재, 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제 등을 함유한다. 예를 들면, 연고 또는 로숀 기재로서는 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 백색 바셀린, 표백 밀납, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 모노스테아르산글리세린, 스테아릴알콜, 세틸알콜, 라우로마크로골, 세스퀴올레산소르비탄 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물의 1일 투여량은 통상적으로 경구 투여의 경우, 체중 1kg당 약 0.001 내지 50mg/kg, 바람직하게는 0.01 내지 30mg/kg, 보다 바람직하게는 0.05 내지 10mg/kg, 정맥 투여되는 경우, 1일 투여량은 체중 1kg당 약 0.0001 내지 10mg/kg, 바람직하게는 0.001 내지 1.0mg/kg이 각각 적당하며, 이것을 1일 1회 내지 복수회로 나누어 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라 적절하게 결정된다. 또한, 외용제로서 사용하는 경우에는 본 발명의 화합물을 0.0001 내지 20%, 바람직하게는 0.01 내지 10% 함유하는 외용제가 바람직하다. 이것을 1일 1 내지 수회, 증상에 따라 국소에 투여한다.
본 발명의 화합물은 다른 약제와 적절하게 병용할 수 있으며 병용할 수 있는 약제로서는 예를 들면, ACV, VCV, FCV, 펜시클로비르(PCV), 비다라빈(ara-A), BVDU(브로모비닐데옥시우리딘), 포스카네트(PFA), 암시클로비르(GCV) 등의 다른 항포진 바이러스제; 아미트립틸린(3환계 항우울약), 가바펜틴(항경련약), 리도카인 및 멕실레틴(항부정맥약), 카프사이신 등의 대상 포진후 신경통의 진통제; 인도메타신, 이부프로펜, 세레콕시브 등의 소염진통제를 들 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과는 하기의 약리시험에 의해 확인된다.
시험예 1
항 VZV 활성시험
실험은 문헌[참조: Shigeta S., The Journal of Infectious Diseases, 147, 3, 576-584, (1983)]에 기재된 방법에 따라 실시하였다. 구체적으로는 10,000개의 인간 태아 섬유아(HEF) 세포를 증식 배지[10%(v/v)의 소태아 혈청(FBS, 시그마사)을 보급한 Eagle MEM(닛스이(Nissui) 제조)]를 사용하여 96웰?마이크로타이터?플레이트에 접종하고 37℃, 5% C02 하에 4일 동안, 모노레이어(monolayer)로 될 때까지 배양하였다. 세포를 유지 배지에서 세정한 후에 20 내지 30pfu/100㎕로 되도록 유지 배지(2%의 FBS를 보급한 Eagle MEM)로 희석한 VZV(CaQu주)를 100㎕/웰씩 접종하였다. 플레이트를 2000rpm에서 20분 동안 실온에서 원심한 다음, 37℃, 5% C02 하에 3시간 동안 보온하여, VZV를 감염시켰다. 유지 배지에서 3회 세정한 후, 유지 배지에서 희석된 적당한 농도의 시험 약제 10O㎕를 각 웰에 첨가하였다. 세포를 37℃, 5% CO2 하에 3 내지 4일 동안 배양한 후에 10% 포르말린/PBS를 100㎕/웰 가하고, 2 내지 3시간 동안 세포를 고정하였다. 고정액과 배양 상등액을 버리고, 플레이트를 수세한 다음, 염색액(0.025% 클리스탈 바이올렛)을 50㎕/웰씩 첨가하여, 2 내지 3분 동안 염색한 후, 수세를 실시하고 37℃에서 플레이트를 건조시켰다. VZV에 감염된 HEF 세포가 세포사를 일으키고, 모노레이어의 HEF 세포 중에 죽은 세포로 이루어진 플라크가 형성된다. 현미경으로 플라크수를 계측하여, 시험 약제의 EC50치를 당해 플라크를 50% 억제하는 농도로서 산출하였다.
아시클로비르의 EC50치는 3.4μM인데에 비하여 본 발명의 실시예 1, 11, 13, 27, 37, 39, 98 및 125 화합물의 EC50치는 각각 0.075, 0.060, 0.033, 0.10, 0.095, 0.082, 0.14 및 0.19μM이며, 양호한 VZV 억제작용을 갖는 것이 확인되었다.
시험예 2
항 HSV-1 활성시험
10,000개의 MRC-5 세포를 증식 배지[10%의 FBS를 보급한 Eagle MEM(닛스이사)]를 사용하여 96웰?마이크로타이터?플레이트에 접종하고 37℃, 5% C02 하에 4 내지 5일 동안, 모노레이어가 될 때까지 배양하였다. 세포를 유지 배지(2%의 FBS를 보급한 Eagle MEM)에서 세정한 후에 각 웰에 적당한 농도의 시험 시약이 용해된 100㎕의 유지 배지를 첨가하였다. 시험 약제의 첨가 직후에 50 TCID50(50% 조직 배양 감염 투여량(tissue culture infectious dose))/100㎕의 HSV-1(KOS주)액을 접종하였다.
세포를 37℃, 5% CO2 하에 5일 동안 배양한 후에 MTT[3-(4,5-디메틸-2-티아졸릴)-2,5-디페닐-2H-테트라졸륨 브로마이드, 시그마(Sigma) 제조] 용액(7.5mg/㎖에 PBS로 희석)을 각 웰에 20㎕를 첨가한 다음, 24시간 동안 배양하였다. 다음에 배지를 제거하고, 용출액[이소프로판올에 10% 트리톤 ×100(v/v)과 0.4% 염산을 첨가] 100㎕를 각 웰에 첨가하여, 생성된 포르마잔을 가용화하였다. 마이크로플레이트 판독기로 540nm 및 690nm에서 측정하고, HSV-1의 복제에 의한 MRC-5 세포의 세포사의 억제율(%)로부터 시험 약제의 EC50치를 산출하였다.
아시클로비르의 EC50치는 0.48μM인데에 비하여 본 발명의 실시예 1, 11, 13, 27, 37, 39, 98 및 125의 화합물의 EC50치는 각각 0.075, 0.040, 0.0060, 0.060, 0.026, 0.029, 0.042 및 0.028μM이며, 양호한 HSV 억제작용을 갖는 것이 확인된다.
시험예 3
문헌[참조: H. Machida et al., Antiviral Res. 1992 17 133-143]의 방법에 준하여 HSV-1 피부 감염 마우스 모델을 사용하여 본 발명의 의약 조성물의 생체내 작용을 시험하였다. 디에틸에테르 마취하에 HR-1 무모(無毛) 마우스(암컷, 7주 나이)의 피부를 주사 바늘로 종횡으로 수회 마찰 통과시키고, 당해 부위에 바이러스액(HSV-1 WT-51주 1.5×104pfu/15㎕)를 적가하여 침투시킴으로써 HSV-1을 감염시켰다.
피시험 화합물은 메틸셀룰로스 현탁액[단, *는 20% Cremophor EL(나카라이테스크)/20% 폴리에틸렌글리콜(PEG) 400/60% H2O 용액]으로서, lOmg/kg의 용량으로 1일 2회 5일 동안, 감염 3시간 후에 경구 투여하였다. HSV-1 감염에 의한 피부 병변부의 증상을 하기 7단계로 점수화하고 17일 동안 평가하였다.
점수 O: 병변 없음
점수 1: 육안으로 볼 수 있는 1개 내지 2개 정도의 작은 수포 형성
점수 2: 수개의 수포 형성
점수 3: 부분적으로 융합된 큰 수포 형성
점수 4: 대상 포진 모양의 수포 형성
점수 5: 부분적인 궤양 형성
점수 6: 대상 포진 모양의 궤양 형성
점수 7: 뒷다리의 마비 및 사망
각 그룹의 평균 병변 점수로부터 AUC치를 산출하며, 플라시보 투여군에 대한 각 화합물 투여군의 병변 억제율을 구하였다. 결과를 표 1에 기재한다.
Figure 112006008899497-pct00009
비교 화합물 A:
특허문헌 3의 실시예 49의 화합물
Figure 112006008899497-pct00010
비교 화합물 B:
특허문헌 3의 실시예 85의 화합물
Figure 112006008899497-pct00011
비교 화합물 C:
특허문헌 3의 실시예 87의 화합물
Figure 112006008899497-pct00012
비교 화합물 D:
특허문헌 3의 실시예 119의 화합물
Figure 112006008899497-pct00013
본 발명의 화합물의 투여군의 병변 억제율은 대단히 높으며 병변부의 증상 악화를 양호하게 억제하는 것이 확인되었다. 당해 작용은 특허 문헌 3에 개시된 화합물에 비하여 우수하다.
이상의 같이 생체내 동물 모델에서 본 발명의 화합물은 저용량의 경구 투여시 양호한 항포진 바이러스 작용을 갖는 것이 확인되었다.
또한, 본 발명의 화합물 중에서 특히 CYP 억제작용이 약한 화합물은 타 제제와의 병용시 약물간 상호작용의 걱정이 낮아서 유리하다.
하기에 본 발명의 화합물의 제조예를 실시예로서 기재한다. 또한, 하기의 반응에 사용되는 원료 화합물의 대부분은 국제공개공보 제02/38554호 등에 의해 공 지되어 있고, 이들 공지 문헌에 기재된 방법에 따라서 용이하게 입수할 수 있다. 원료 화합물 중에서 신규한 화합물의 제조예를 참고예로서 나타낸다.
참고예 1:
3-브로모티오펜과 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린의 DME 용액에 탄산나트륨 수용액과 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐을 가하고, 아르곤 치환하에 6시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각한 다음, 반응 혼합물 중에 에틸 아세테이트와 물을 가하여 유기층을 분액하며, 세정?건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 수득된 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하며 4-(3-티에닐)아닐린(담황색 고체)를 수득하였다. EI[전자 충격(Electron Impact)]-MS(M)+: 175.
참고예 2:
5-(4-니트로페닐)-1,3,4-옥사티아졸-2-온의 도데칸 현탁액에 에틸 시아노포르메이트를 가하여 3시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각한 다음, 석출물을 여과하여 취하고 헥산으로 세정하였다. 수득된 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 3-(4-니트로페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-카복실레이트(담황색 고체)를 수득하였다. 이러한 에탄올 현탁액에 물과 수산화나트륨을 가하고 85℃에서 40분 동안 가열 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 1M 염산을 가하여 액성을 산성으로 하며, 95℃의 오일욕으로 1시간 동안 가열 교반하였다. 실온으로 냉각한 다음, 반응 혼합물 중에 클로로포름과 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 유기층을 분액하며, 세정?건조한 후, 용매를 감압 증류 제거함으로써 3-(4-니트로페닐)-1,2,4-티아디아졸(담황색 고체)를 수득하였다. 이러한 에탄올 현탁액에 물과 1M 염산을 가하여 80℃로 가열하여 환원철을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 50분 동안 가열 교반한 후, 셀라이트 여과하여 여액중의 에탄올을 감압 증류 제거하였다. 잔사에 클로로포름과 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 유기층을 분액하며, 세정?건조한 후, 용매를 감압 증류 제거함으로써 4-(1,2,4-티아디아졸-3-일)아닐린(담황색 고체)를 수득하였다. EI-MS(M)+: 177.
참고예 3:
3-(4-니트로페닐)이속사졸의 에탄올 현탁액에 물과 1M 염산을 가하여 80℃로 가열하여 철을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 40분 동안 가열 교반한 다음, 셀라이트 여과하여 여액중의 에탄올을 감압 증류 제거하였다. 잔사에 클로로포름과 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 유기층을 분액하며, 세정?건조한 후, 용매를 감압 증류 제거함으로써 4-이속사졸-3-일아닐린(황색 오일상 물질)을 수득하였다. FAB-MS[(M+H)+]: 161.
참고예 4:
4-(4-니트로페닐)-1,3-옥사졸의 에탄올과 테트라하이드로푸란 혼합 현탁액에 5% 팔라듐-탄소 분말을 가하여, 수소 대기 하에 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 반응 용액을 셀라이트 여과하고, 여액을 감압 증류 제거하였다. 수득된 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, [4-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]아민(담황색 고체)를 수득하였다. EI-MS(M)+: 160.
삭제
참고예 5:
4-메틸아닐린의 DMF 용액에 탄산칼륨과 에틸브로모아세테이트를 가하고 가열 교반하였다. 반응 혼합물에 물, 에틸 아세테이트를 가한 다음, 유기층을 분액하여, 세정?건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 조생성물을 수득하였다. 이것을 염화메틸렌에 용해하며 피리딘, 테트라하이드로-2H-티오피란-4-카보닐클로라이드1,1-디옥사이드를 가하여 교반하였다. 반응 용액을 농축한 다음, 1M 염산, 클로로포름을 가하여, 유기층을 분액하고, 세정?건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 수득된 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸{[(1,1-디옥소테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)카보닐](4-메틸페닐)아미노}아세테이트(무색 오일상 물질)을 수득하였다. FAB-MS[(M+H)+]: 354.
참고예 6 내지 30:
참고예 5와 동일하게 처리하여, 표 2 내지 3에 기재된 참고예 6 내지 30의 화합물을 수득하였다.
실시예 1:
에틸{(2,6-디메틸페닐)[(1,1-디옥사이드테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)카보닐]아미노}아세테이트(735mg)의 에탄올(10mL) 용액에 1M 수산화나트륨 수용액(2.3mL)을 가한 다음, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 1M 염산을 가하여 액성을 산성으로 한 다음, 물, 클로로포름을 가하여 유기층을 분액하였다. 또한, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 수득된 카복실산 조생성물을 클로로포름(15mL)에 용해시킨 다음, WSC?HCl(422mg), [4-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]아민(320mg)을 순차적으로 가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액, 클로로포름을 가한 다음, 유기층을 분액하였다. 다시 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과한 다음, 용매를 감압 증류 제거하였다. 수득된 조생성물을 헥산-에틸 아세테이트(= 3/2)로 세정한 다음, 에탄올로부터 재결정하여, N-(2,6-디메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드-1,1-디옥사이드(무색 결정)을 610mg 수득하였다.
실시예 2 내지 125:
실시예 1과 동일하게 처리하여, 표 4 내지 24에 기재된 실시예 2 내지 125의 화합물을 수득하였다.
참고예 화합물의 물리화학적 성상을 표 2 내지 3, 실시예 화합물의 구조 및 물리화학적 성상을 표 4 내지 24에 기재한다.
또한, 표 25 내지 26에는 본 발명에 포함되는 다른 화합물을 구체적으로 기재한다. 이들 화합물은 상기 실시예 또는 제조법에 기재된 방법과 동일하게 하거나 이들에 당업자에 자명한 약간의 변법을 적용하여 용이하게 제조할 수 있다.
표에 기재된 약호는, Dat: 물리화학적 성상{F+: FAB-MS[(M+H)+]; F-: FAB-MS[(M-H)-; ESI+: ESI(전기분무 이온화(E1ectrospray ionization))-MS[(M+H)+]; N1: 1H-NMR(DMSO-d6, TMS 내부 표준)의 특징적 피크 δppm}; Ph: 페닐; Me: 메틸; Et: 에틸; Pr: 프로필; 및 Bn: 벤질을 각각 나타낸다. 또한, 치환기 앞의 숫자는 치환 위치를 나타내며, 예를 들면, 3,4-(Cl)2-5-F-Ph는 3,4-디클로로-5-플루오로페닐기이다.
본 발명의 화합물은 양호한 항포진 바이러스 작용을 갖고 있으며 종래의 항포진제에 비하여 보다 저용량의 경구 투여에서도 양호한 항바이러스 작용을 나타내는 점으로부터 의약, 특히 안정성이 높은 항포진 바이러스제로서, VZV 감염에 수반되는 수두(수포창), 잠복한 VZV의 회귀 감염에 수반되는 대상 포진, HSV-1 감염에 수반되는 구순 포진이나 포진 뇌염, HSV-2 감염에 수반되는 성기 포진 등의 각종 포진 바이러스 감염증의 예방 또는 치료에 유용하다.
Figure 112006008899497-pct00014
Figure 112006008899497-pct00015
Figure 112006008899497-pct00016
Figure 112006008899497-pct00017
Figure 112006008899497-pct00018
Figure 112006008899497-pct00019
Figure 112006008899497-pct00020
Figure 112006008899497-pct00021
Figure 112006008899497-pct00022
Figure 112006008899497-pct00023
Figure 112006008899497-pct00024
Figure 112006008899497-pct00025
Figure 112006008899497-pct00026
Figure 112006008899497-pct00027
Figure 112006008899497-pct00028
Figure 112006008899497-pct00029
Figure 112006008899497-pct00030
Figure 112006008899497-pct00031
Figure 112006008899497-pct00032
Figure 112006008899497-pct00033
Figure 112006008899497-pct00034
Figure 112006008899497-pct00035
Figure 112006008899497-pct00036
Figure 112006008899497-pct00037
Figure 112006008899497-pct00038

Claims (13)

  1. 화학식 I의 아미드 유도체 또는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112010086202216-pct00039
    위의 화학식 I에서,
    Z는 1,2,4-옥사디아졸-3-일 또는 4-옥사졸릴이며,
    A는 C1-6알킬, C1-6알킬렌-O-C1-6알킬, CF3, 할로겐, CO-C1-6알킬, OH, O-C1-6알킬, CN, OCF3, O-C1-6알킬렌-OH, O-C1-6알킬렌-O-C1-6알킬, NH2, NH-C1-6알킬, N(C1-6알킬)2, NH-C1-6알킬렌-OH, NH-C1-6알킬렌-O-C1-6알킬 및 O-C1-6알킬렌-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 페닐, 피리딜, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 5-인다닐, 1,3-벤조디옥솔릴 및 인돌리닐기로부터 선택된 기이고,
    X는 CO이며,
    R3은 할로겐, CN, =O, OH, O-C1-6알킬, C1-6알킬렌-OH 및 CONH2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있으며 환 S 원자가 옥사이드 또는 디옥사이드를 형성할 수 있는 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 티아비사이클로[3.1.0]헥사닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로-2H-티오피라닐 및 퍼하이드로-1,3-티아지닐로부터 선택된 기이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 상기 Z가 1,2,4-옥사디아졸-3-일기인, 아미드 유도체 또는 이의 염.
  6. 제1항에 있어서, 상기 Z가 4-옥사졸릴기인, 아미드 유도체 또는 이의 염.
  7. 제1항에 있어서, 상기 A가 C1-6알킬, O-C1-6알킬 및 할로겐 원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기를 가질 수 있는 페닐기 또는 5-인다닐기이며, 상기 X가 CO이며, 상기 R3이 1,1-디옥사이드테트라하이드로-2H-티오피란-4-일기인, 아미드 유도체 또는 이의 염.
  8. 제7항에 있어서, 상기 A가 1개의 메틸기로 치환되며, 또한 메틸기 및 할로겐 원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기를 가질 수 있는 페닐기인, 아미드 유도체 또는 이의 염.
  9. 제7항에 있어서, 상기 A가 5-인다닐기인, 아미드 유도체 또는 이의 염.
  10. 제1항에 있어서, N-(2,6-디메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드-1,1-디옥사이드, N-(4-메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드-1,1-디옥사이드, N-(3-메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드-1,1-디옥사이드, N-(2-메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드-1,1-디옥사이드, N-(2,4-디메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드-1,1-디옥사이드, N-(3,4-디메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드-1,1-디옥사이드, N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-N-(2-{[4-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드-1,1-디옥사이드, N-(4-클로로-3-메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드-1,1-디옥사이드, N-(3-플루오로-4-메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드-1,1-디옥사이드, N-(3-플루오로-2,4-디메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드-1,1-디옥사이드, N-(3,5-디플루오로-4-메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드-1,1-디옥사이드, N-(2-플루오로-4-메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,3-옥사졸-4-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드-1,1-디옥사이드, N-(2,3-디메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드-1,1-디옥사이드, N-(2,4-디메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드-1,1-디옥사이드, N-(2,6-디메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드-1,1-디옥사이드, N-(4-플루오로-2,6-디메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드-1,1-디옥사이드, N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-N-(2-{[4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드-1,1-디옥사이드, N-(3-플루오로-4-메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드-1,1-디옥사이드, N-(4-클로로-3-메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드-1,1-디옥사이드 및 N-(3-플루오로-2,4-디메틸페닐)-N-(2-{[4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카복스아미드-1,1-디옥사이드로부터 선택되는 아미드 유도체.
  11. 제1항에 기재된 아미드 유도체 또는 이의 염을 치료학적 유효량으로 포함하는, 포진 바이러스 감염 질환을 치료하기 위한 의약 조성물.
  12. 삭제
  13. 삭제
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