PT1652843E - Derivados amida - Google Patents

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PT1652843E
PT1652843E PT47482963T PT04748296T PT1652843E PT 1652843 E PT1652843 E PT 1652843E PT 47482963 T PT47482963 T PT 47482963T PT 04748296 T PT04748296 T PT 04748296T PT 1652843 E PT1652843 E PT 1652843E
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phenyl
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tetrahydro
alkylene
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PT47482963T
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Akio Kamikawa
Toru Kontani
Junji Miyata
Wataru Hamaguchi
Tomoaki Kawano
Hiroshi Suzuki
Kenji Sudo
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Astellas Pharma Inc
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    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

1
DESCRIÇÃO "DERIVADOS AMIDA"
DOMÍNIO DA INVENÇÃO A invenção presente diz respeito a um novo derivado amida útil para um agente farmacêutico, mais especificamente para a profilaxia e para um tratamento terapêutico de doenças nas quais estejam envolvidos vírus herpes.
EATADO DA TÉCNICA
Os vírus da família Herpesviridae provocam diversas doenças infecciosas em seres humanos e em animais. Por exemplo, sabe-se que o vírus varicela zóster (VVZ) provoca varicela e zona, e que os vírus herpes simplex dos tipos 1 e 2 (VHS-1 e VHS-2) provocam respectivamente infecções tais como herpes labial, herpes genital, etc.. Nos últimos anos, adicionalmente, têm sido elucidadas as causas de diversas doenças, provocadas por vírus herpes tais como o citomegalovírus (CMVj, o vírus EB (vírus de Epstein-Barr; VEB), os vírus herpes humanos 6, 7 e 8, etc..
Hoje em dia, utilizam-se fármacos da série dos ácidos nucleicos, tais como o aciclovir (ACV) e os seus 2 precursores, isto é, valaciclovir (VCV), fanciclovir (FCV), etc., como fármacos contra vírus herpes tais como o VVZ e o VHS. Estes compostos farmacêuticos da série dos ácidos nucleicos são monofosforilados a monofosfatos de nucleósidos pela timidina quinase virai codificada pelo VVZ ou pelo VHS, e são subsequentemente transformados em compostos trifosfato por enzimas celulares. Por último, os análogos de nucleósido trifosfatados são incorporados durante a replicação dos genomas virais pela ADN polimerase do vírus herpes, para suprimir a reacção de extensão das cadeias de ADN virai. Uma vez que o mecanismo reaccional dos agentes existentes contra vírus herpes é baseado no efeito da "inibição competitiva" em relação a trifosfato de desoxinucleósido, tal como se descreveu acima, e é necessário utilizar estes compostos a uma concentração elevada para que exerçam os seus efeitos antivirais. Actualmente, estes compostos contra os vírus anti herpes da série dos ácidos nucleicos são clinicamente administrados a uma dose tão alta como entre diversas centenas de mg e alguns gramas ao dia. Uma vez que estes compostos da série do ácido nucleico são facilmente incorporados no ADN do genoma de um hospedeiro através da ADN polimerase, e além disto, a sua mutagenicidade é preocupante.
Por outro lado, recentemente, foram descritos diversos compostos farmacêuticos de séries que não a de ácidos nucleicos, com actividade contra os vírus herpes. Por exemplo, descreveu-se um derivado de uma amida ou de uma sulfonamida que suprime o complexo enzimático helicase- 3 primase do VHS demonstrando actividade anti-VHS-1 e actividade anti-CMV, tal como o representado pela Fórmula (G) seguinte, na qual o átomo de N é substituído com um grupo tiazolilfenilcarbamoílmetilo ou outro semelhante (Referência de Patentes 1). No entanto a actividade anti-VVZ destes compostos não é especificamente descrita naquele documento.
(na fórmula, R é hidrogénio, um alquilo inferior, amino, alquilamino inferior ou outro semelhante; R2 é hidrogénio ou alquilo inferior; Q pode não existir ou quando exista, Q representa um metileno; R3 é hidrogénio, um alquilo inferior ou outro semelhante; R4 é um fenil-alquilo (inferior, substituído ou não substituído, 1-indanilo, 2-indanilo, (cicloalquilo inferior)-(alquilo inferior), (Het)-(alquilo inferior) ou outros semelhantes; R5 é um fenilsulfonilo, (1-ou 2-)naftilsulfonilo, (Het)- sulfonilo, (fenilo substituído ou não substituído)-Y-(CH2)nC(0), (Het) - (CH2) nC (0) ou outros semelhantes, em que Y seja 0 ou S e n seja 0, 1 ou 2; vejam-se pormenores na
Referência.)
Além disto, descreve-se um derivado de uma amida ou sulfonamida com actividade anti-VHS-1 e anti-CMV, tal como se representa pela Fórmula (H) seguinte, na qual o 4 átomo de azoto é substituído com um grupo tiazolilfenilcarbamoílmetilo (Referência de Patentes 2). No entanto, a actividade anti-VVZ destes compostos não é especificamente descrita naquele documento.
(na fórmula, R1 é NH2; R2 é H; R3 é H; R4 é CH2Ph, CH2-(4-piridilo), CH2-ciclohexilo ou outros semelhantes; e R5 é CO-(fenilo substituído), CO-(anel heterocíclico não substituído ou substituído) ou outros semelhantes; vejam-se pormenores na publicação.)
Os inventores presentes haviam anteriormente encontrado um composto de amida substituída com um grupo tiazolilfenilcarbamoílmetilo e com actividade favorável anti-VVZ, tal como representado pela fórmula seguinte, na qual o átomo de azoto do grupo amida é substituído directamente com um grupo aromático arilo ou heteroarilo, ou um seu sal. Portanto os inventores submeteram um pedido de patente (Referência de Patentes 3).
5 (na fórmula, R1 e R2 representam -H, -alquilo inferior, -NRaRb ou outros semelhantes; A representa -arilo que pode ter um ou mais substituintes, -heteroarilo que pode ter um ou mais substituintes, ou outros semelhantes; R3 representa -arilo que pode ter um ou mais substituintes, -anel heterociclico que pode ter um ou mais substituintes, ou outros semelhantes; X representa CO ou SO2; vejam-se pormenores na publicação).
[Referência de Patentes 1] [Referência de Patentes 2] [Referência de Patentes 3]
Panfleto da Publicação Internacional WO 97/24.343
Panfleto da Publicação Internacional WO 00/29.399
Panfleto da Publicação Internacional WO 02/38.554
Hoje em dia ainda é fortemente pretendido criar um fármaco contra vírus herpes, com uma actividade satisfatória contra vírus herpes, e de uma série que não seja de ácido nucleico, que seja muito seguro a uma dose pequena, e adequado para administração oral.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Os inventores levaram a cabo investigações extensivas acerca de um composto com acção contra vírus herpes. Em resultado, os inventores verificaram que um novo derivado amida tal como ilustrado pela fórmula geral (I), 6 em que se introduz um grupo 1,2, 4-oxadiazol-3-ilo, 4-oxazolilo, 1,2,3-triazol-2-ilo ou 2-piridilo é introduzido como Z na estrutura anelar em vez do anel convencional de tiazole substituído com amino, possuíam uma actividade contra vírus herpes inesperadamente favorável. Deste modo, foi conseguida a invenção. Em comparação com os fármacos contra herpes habituais, o composto da invenção apresenta uma farmacocinética muito boa em organismos biológicos e denota uma actividade antiviral excelente quando administrado por via oral mesmo em pequena dose. Além disto, o composto da invenção provoca menos preocupações de mutagenicidade e possui um elevado perfil de segurança, ao contrário dos fármacos da série dos ácidos nucleicos.
Por outras palavras, a invenção diz respeito a um novo derivado de amida representado pela fórmula geral (I) adiante, ou um seu sal.
Na fórmula, os símbolos representam os seguintes significados: Z: um grupo 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 4-oxazolilo 1,2,3-triazol-2-ilo ou 2-piridilo, 7 A é um grupo arilo seleccionado de entre um grupo fenilo e um grupo naftilo; um grupo heteroarilo seleccionado de entre grupos piridilo, pirimidinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzimidazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, imidazopiridilo e indolidinilo; um hidrocarboneto saturado fundido com um grupo arilo seleccionado de entre os grupos 4-indanilo, 5-indanilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-l-ilo e 5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ilo; ou um grupo arilo fundido com um anel heterocíclico saturado seleccionado de entre 3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxadinilo, 3,4-dihidro-2H-l,4-benzotiadinilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidro- 1.4- benzodioxinilo, cromanilo, isocromanilo, 3.4- dihidro-2H-l-benzotiopiranilo, 3,4-dihidro-ΙΗ-2-benzotiopiranilo, indolinilo, isoindolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, e 1.2.3.4- tetrahidroisoquinolilo; os grupos arilo, heteroarilo, arilo fundido com hidrocarboneto cíclico saturado e arilo fundido com anel heterocíclico saturado podem cada um deles ter 1 a 5 substituintes seleccionados de entre o Grupo Dl; X: CO ou S02 8 R3 é um cicloalquilo seleccionado de entre ciclopentilo, ciclohexilo e cicloheptilo, um cicloalcenilo seleccionado de entre ciclopentenilo e ciclohexenilo, arilo seleccionado de entre fenilo e naftilo, arilo fundido com anel heterociclico saturado seleccionado de entre 1,3-benzodioxolilo, 2,3- dihidro-1,4-benzodioxinilo, 3,4-dihidro-2H-l- benzotiopiranilo e 3,4-dihidro-lH-2- benzotiopiranilo, heteroarilo seleccionado de entre grupos piridilo, pirimidinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzimidazolilo, indolilo, Isoindolilo, indazolilo, imidazopiridilo e indolidinilo, ou grupos heterocíclicos saturados com 5 a 8 membros seleccionados de entre grupos tetrahidro-2H-piranilo, tetrahidro-2H- tiopiranilo, tiepanilo, tiocanilo, tiabiciclo[3.1.0]hexanilo, perhidro-1,3- tiazinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperadinilo, azepanilo, diazepanilo, piperidinilo, morfolinilo e tiomorfolinilo, podendo os grupos cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, arilo fundido com anel heterociclico saturado, heteroarilo e grupo heterociclico saturado com 5 a 8 membros pode cada um deles ter 1 a 5 substituintes 9 seleccionados de entre o Grupo Dl, e o átomo de enxofre do anel pode formar óxido ou dióxido; e o Grupo Dl: alquilo C1-C4, fenilo, halogenoalquilo C1-C4, COOH, COO-alquilo C1-C4, CO-alquilo C1-C4, átomos de halogéneo, NO2, CN, OH, alquileno C1-C3-OH, alquileno Ci-C3-0-alquilo C1-C4, O-alquilo C1-C4, O-halogenoalquilo C1-C4, 0- alquileno C1-C3-OH, O-alquileno C1-C3-O-alquilo Ci-C4, O-alquileno C1-C3-COOH, 0-alquileno Ci-C3-C00-alquilo C1-C4, O-alquileno C1-C3-NH2, O-alquileno Ci-C3-NH-alquilo C1-C4, 0- alquileno C1-C3-N (alquilo Ci-C4)2f O-alquileno Ci-C3-(um grupo heterociclico saturado contendo azoto que possa ser substituído com um ou mais grupos alquilo Ci-C4) , 0-fenilo, O-alquileno Ci-C3~fenilo, NH2, NH-alquilo C1-C4, NH-alquileno C1-C3-OH, NH-alquileno Ci-C3-0-alquilo C1-C4, NH-alquileno C1-C3-NH2, NH-alquileno C1-C3-NH-alquilo C1-C4, NH-alquileno C1-C3-N (alquilo Ci-C4) 2λ NH-alquileno Ci-C3-(um grupo heterociclico saturado contendo azoto que possa ser substituído com um ou mais grupos alquilo Ci-C4) , N(alquilo Ci-C4)2, (um grupo heterociclico saturado contendo azoto que possa ter um ou mais substituintes seleccionados de entre alquilo Ci-C4 e alquileno Ci-C3-C00Ra) , NHCO-alquilo Ci-C4, N(Ci-C4 alquilo) CO-alquilo C1-C4, C0NH2, CONH-alquilo Ci-C4, CON(alquilo Ci-C4)2. =0 (oxo), SH, S-alquilo C1-C4, e S02-alquilo C1-C4. 10
Além disto, a invenção diz respeito a uma composição farmacêutica contendo um derivado de amida representado pela fórmula geral (I) e um veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico, mais em particular a um fármaco contra vírus herpes, bem como a métodos terapêuticos para tratar doenças nas quais estejam envolvidos vírus herpes.
MELHOR MODO DE LEVAR A CABO A INVENÇÃO
Os derivados amida com a fórmula geral (I) de acordo com a invenção serão explicados adiante neste documento. O termo "inferior" nesta especificação significa uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono. Incluem-se nos exemplos dos grupos "alquilo inferior" preferivelmente grupos alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, e em especial grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo e terc-butilo. Incluem-se nos exemplos dos grupos "alcenilo inferior" preferivelmente os grupos alcenilo contendo 2 a 5 átomos de carbono, em especial os grupos vinilo, alilo, 1-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo e 3-butenilo. Incluem-se nos exemplos dos grupos "alcinilo inferior" preferivelmente os grupos alcinilo contendo 2 a 5 átomos de carbono, em especial os grupos etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo 11 e l-metil-2-propinilo. Além disto, incluem-se nos exemplos dos grupos "alquileno inferior" preferivelmente os grupos alquileno contendo 1 a 3 átomos de carbono, em especial os grupos metileno, etileno, trimetileno, propileno e dimetilmetileno.
Incluem-se nos exemplos dos grupos "alquilo" preferivelmente grupos alquilo com cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 10 átomos de carbono, mais preferivelmente os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, 1,1-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 2,2-dietilpropilo, n-octilo e n-decilo. Incluem-se preferivelmente nos exemplos dos grupos "alcenilo" e "alcinilo" os grupos com cadeias lineares ou ramificadas contendo 2 a 10 átomos de carbono. saturado O grupo "arilo" significa grupos hidrocarboneto anelar aromático, preferivelmente grupos arilo contendo 6 a 14 átomos de carbono, mais preferivelmente grupos fenilo e naftilo. Incluem-se nos exemplos dos grupos "cicloalquilo" os grupos cicloalquilo contendo 3 a 10 átomos de carbono que podem apresentar ligações cruzadas, preferivelmente os grupos ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo e adamantilo. Incluem-se nos exemplos dos grupos "cicloalcenilo" preferivelmente os grupos cicloalcenilo contendo 3 a 10 átomos de carbono, de preferência os grupos ciclopentenilo e ciclohexenilo. Incluem-se nos exemplos dos grupos "arilo fundido com um anel hidrocarboneto saturado" preferivelmente grupos 12 anelares condensados entre um anel de benzeno ou de naftaleno e um anel hidrocarboneto saturado C5-6, preferivelmente grupos indanilo e tetrahidronaftilo.
Incluem-se nos exemplos de "grupo heterocíclico" os grupos heterocíclicos saturados ou insaturados contendo 5 a 8 membros dos quais 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, S e 0, e podendo ser anéis monocíclicos, ou formar anéis fundidos bicíclicos ou tricíclicos estando fundidos a anéis heterocíclicos ou a anéis hidrocarboneto. Eles serão preferivelmente "heteroarilo", "grupos heterociclo saturado com 5 a 8 membros" e "arilo fundido a grupos heterociclo saturado".
Os "heteroarilo" incluem preferivelmente grupos heteroarilo monocíclico com 5 ou 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, S e 0, e grupos heteroarilo bicíclicos ou tricíclicos formados por fusão do grupo heteroarilo monocíclico com anéis benzeno ou de heteroarilo. Incluem-se preferivelmente nos exemplos de grupos heteroarilo monocíclico os grupos furilo, tienilo, pirolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo e triazinilo, e incluem-se preferivelmente nos exemplos de grupos heteroarilo bicíclicos ou tricíclicos os grupos benzofuranilo, benzotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzimidazolilo, indolilo, - 13 - isoindolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, benzodioxolilo, imidazopiridilo, indolidinilo, carbazolilo, dibenzofuranilo e dibenzotienilo.
Os grupos "heterocíclico saturado com 5 a 8 membros" são grupos heterocíclico saturado com 5 a 8 membros que contêm 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, S e 0 e podem apresentar ligações cruzadas. Incluem-se preferivelmente nos seus exemplos os grupos tetrahidro-2H-piranilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, tiepanilo, tiocanilo, tiabiciclo[3.1.0]hexanilo, perhidro- 1.3- tiazinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperadinilo, azepanilo, diazepanilo, piperidinilo, morfolinilo e tiomorfolinilo. São exemplos mais preferidos os grupos heterocíclicos com 5 a 7 membros. Além disto, os grupos "heterocíclico saturado contendo azoto" são os grupos que contenham pelo menos um átomo de azoto nos ciclos, de entre os do "grupo heterocíclico saturado com 5 a 8 membros". Incluem-se preferivelmente nos exemplos destes os grupos piperidino, morfolino, 1-piperidinilo e 1-pirrolidinilo.
Os grupos "arilo fundido a um anel heterocíclico saturado" incluem grupos com anéis fundidos formados fundindo os anéis heterocíclicos saturados com 5 a 8 membros acima com um anel de benzeno ou de naftaleno. Incluem-se nos exemplos preferidos destes grupos os grupos 3.4- dihidro-2H-l,4-benzoxadinilo, 3,4-dihidro-2H-l,4- 14 benzotiadinilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidro-l, 4-benzodioxinilo, cromanilo, isocromanilo, 3,4-dihidro-2H-l-benzotiopiranilo, 3,4-dihidro-lH-2-benzotiopiranilo, indolinilo, isoindolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo e 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo.
Quando o Anel A for o "arilo fundido a um grupo hidrocarboneto saturado" ou o grupo "arilo fundido a um anel heterocíclico saturado", e ele está ligado a um grupo amida por um átomo de carbono no anel aromático.
De acordo com a invenção, incluem-se nos exemplos dos átomos de "halogéneo", átomos de F, Cl, Br e I. os grupos "halogenoalquilo inferior" são os grupos alquilo inferior acima substituídos com um ou mais destes átomos de halogéneo, preferivelmente CF3.
Os substituintes para "um grupo alquilo que pode ter um ou mais substituintes", "um grupo alcenilo que pode ter um ou mais substituintes", e para "um grupo alcinilo que pode ter um ou mais substituintes", são preferivelmente 1 a 4 substituintes seleccionados de entre o Grupo C seguinte.
Grupo C: um cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, NRaRb, NRc-NRaRb, (grupo heterocíclico saturado contendo azoto que pode ter um ou mais substituintes seleccionados de entre um grupo alquilo inferior, um alquileno inferior-COORa e NRaRb), NRc-(grupo heterocíclico saturado contendo 15 azoto que pode ter um ou mais substituintes seleccionados de entre um grupo alquilo inferior, um alquileno inferior-COORa e NRaRb), NRc-alquileno inferior-ORa, NRc-alquileno inferior-NRaRb, NRc-alquileno inferior-(grupo heterocíclico saturado contendo azoto que pode ter um ou mais substituintes seleccionados de entre um grupo alquilo inferior, um alquileno inferior-COORa e NRaRb), O-alquileno inferior-NRaRb, O-alquileno inferior-(grupo heterocíclico saturado contendo azoto que pode ter um ou mais substituintes seleccionados de entre um grupo alquilo inferior, um alquileno inferior-COORa e NRaRb), O-alquileno inferior-ORa, O-alquilo inferior-COORa, COORa, átomos de halogéneo, CORa, N02, CN, ORa, 0-(halogenolquilo inferior), SRa, SORa, S02Ra, CO-NRaRb, C0-(grupo heterocíclico saturado contendo azoto que pode ter um ou mais substituintes seleccionados de entre um grupo alquilo inferior, um alquileno inferior-COORa e NRaRb), NRa-CORb, S02NRaRb, e =0 (oxo) (em que Ra e Rb sejam tal como descritos acima, e Rc represente H ou um grupo alquilo inferior).
Os substituintes para "grupos cicloalquilo que possam ter um ou mais substituintes", "grupos cicloalcenilo que possam ter um ou mais substituintes", "grupos arilo que possam ter um ou mais substituintes", "grupos heteroarilo que possam ter um ou mais substituintes", "grupos arilo fundido a um hidrocarboneto saturado que possam ter um ou mais substituintes", "grupos arilo fundido a um heterociclo saturado que possam ter um ou mais substituintes", e 16 "grupos heterocíclicos que possam ter um ou mais substituintes" são preferivelmente 1 a 5 substituintes seleccionados de entre o Grupo D seguinte:
Grupo D: [um grupo alquilo inferior que possa ter 1 a 3 substituintes seleccionados de entre ORa, SRa, CN, COORa, CONRa, NRaRb e (um grupo heterocíclico saturado contendo azoto que pode ter um ou mais substituintes seleccionados de entre um grupo alquilo inferior, um alquileno inferior-COORa e NRaRb)], alcenilo inferior, alcinilo inferior, halogenoalquilo inferior, heteroarilo monociclico com 5 ou 6 membros, e os substituintes descritos no Grupo C acima: O grupo Dl está descrito adiante:
Grupo Dl: alquilo inferior, fenilo, halogenoalquilo inferior, COOH, COO-alquilo inferior, C0-alquilo inferior, átomos de halogéneo, NO2, CN, OH, alquileno inferior-OH, alquileno inferior-O-alquilo inferior, O-alquilo inferior, O-halogenoalquilo inferior, O-alquileno inferior-OH, O-alquileno inferior-O-alquilo inferior, O-alquileno inferior-COOH, O-alquileno inferior-COO-alquilo inferior, O-alquileno inferior-NH2, O-alquileno inferior-NH-alquilo inferior, O-alquileno inferior-N(alquilo inferior)2, O-alquileno inferior-(grupo heterocíclico saturado contendo azoto que pode ter um ou mais substituintes seleccionados de entre um grupo alquilo 17 inferior, um alquileno inferior-COORa e NRaRb)), O-fenilo, O-alquileno inferior-fenilo, NH2, NH-alquilo inferior, NH-alquileno inferior-OH, NH-alquileno inferior-O-alquilo inferior, NH-alquileno inferior-NH2, NH-alquileno inferior-NH-alquilo inferior, NH-alquileno inferior-N(alquilo inferior)2, NH-alquileno inferior-(grupo heterocíclico saturado contendo azoto que pode ter um ou mais substituintes seleccionados de entre um grupo alquilo inferior, um alquileno inferior-COORa e NRaRb)), N(alquilo inferior)2^ -(grupo heterocíclico saturado contendo azoto que pode ter um ou mais substituintes seleccionados de entre um grupo alquilo inferior, um alquileno inferior-COORa e NRaRb), NHCO-alquilo inferior, N(alquilo inferior)CO-alquilo inferior, CONH2, CONH-alquilo inferior, CON(alquilo inferior)2, =0 (oxo), SH, S-alquilo inferior, SO-alquilo inferior, e SC>2-alquilo inferior.
Num composto contendo um anel heterocíclico saturado contendo um átomo de enxofre, o átomo de enxofre anelar pode formar óxido (SO) ou dióxido (S02) ·
Mostram-se adiante os compostos preferidos pertencendo ao Composto (I) da invenção. (1) Compostos em que A seja um grupo arilo que pode ter 1 a 5 substituintes seleccionados de entre o Grupo D, heteroarilo que pode ter 1 a 5 substituintes seleccionados de entre o Grupo D, arilo fundido com um anel de hidrocarboneto 18 saturado que pode ter 1 a 5 subst ituintes seleccionados de entre o Grupo D ou arilo fundido com um grupo heterocíclico saturado que pode ter 1 a 5 substituintes seleccionados de entre o Grupo D; e R3 é um cicloalquilo que pode ter 1 a 5 substituintes seleccionados de entre o Grupo D, um cicloalcenilo que pode ter 1 a 5 substituintes seleccionados de entre o Grupo D, um arilo que pode ter 1 a 5 substituintes seleccionados de entre o Grupo D, um arilo fundido com um heterociclo saturado que pode ter 1 a 5 substituintes seleccionados de entre o Grupo D, heteroarilo que pode ter 1 a 5 substituintes seleccionados de entre o Grupo D, ou um grupo heterocíclico saturado monocíclico com 5 a 8 membros que pode ter 1 a 5 substituintes seleccionados de entre o Grupo D. (2) Compostos em que X seja CO. benzoxadiazolilo, indolilo, isoindolilo, (3) Compostos em que A seja um grupo arilo seleccionado de entre um grupo fenilo e um grupo naftilo; um grupo heteroarilo seleccionado de entre um grupo piridilo, pirimidinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo 19 indazolilo, imidazopiridilo e indolidinilo; um grupo arilo fundido a um anel de hidrocarboneto saturado seleccionado de entre 4-indanilo, 5-indanilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-l-ilo e 5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ilo; ou um grupo arilo fundido a um heterociclo saturado seleccionado de entre um grupo 3,4-dihidro-2H-1, 4-benzoxadinilo, 3,4-dihidro-2H-l,4-benzotiadinilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, cromanilo, isocromanilo, 3,4-dihidro-2H-l-benzotiopiranilo, 3,4-dihidro-lH-2-benzotiopiranilo, indolinilo, isoindolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, e 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo; os grupos arilo, heteroarilo, arilo fundido a um anel hidrocarboneto saturado e arilo fundido a um heterociclo saturado podem ter, todos eles 1 a 5 substituintes seleccionados de entre o Grupo Dl; R3 seja um cicloalquilo seleccionado de entre ciclopentilo, ciclohexilo e cicloheptilo, um cicloalcenilo seleccionado de entre ciclopentenilo e ciclohexenilo, arilo seleccionado de entre fenilo e naftilo, arilo fundido a um anel heterocíclico saturado seleccionado de entre 1,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 3,4-dihidro-2H-l-benzotiopiranilo e 3,4-dihidro-lH-2-benzotiopiranilo, heteroarilo seleccionado de 20 entre grupos piridilo, pirimidinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzimidazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, imidazopiridilo e indolidinilo, ou um grupo heterocíclico saturado com 5 a 8 membros seleccionado de entre tetrahidro-2H-piranilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, tiepanilo, tiocanilo, tiabiciclo[3.1.0]hexanilo, perhidro-1,3-tiazinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperadinilo, azepanilo, diazepanilo, piperidinilo, morfolinilo e tiomorfolinilo, os grupos cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, arilo fundido a um anel heterocíclico saturado, heteroarilo e heterociclo saturado com 5 a 8 membros podem todos eles ter 1 a 5 substituintes seleccionados de entre o Grupo Dl e o átomo de enxofre do anel pode formar óxido ou dióxido. átomos de halogéneo, CO- (4) Compostos nos quais A seja um grupo seleccionado de entre um grupo fenilo, piridilo, benzotiazolilo, indazolilo, 5-indanilo, 1,3-benzodioxolilo e indolinilo, todos os quais podem ter 1 a 3 substituintes, seleccionados de entre um grupo constituído por um alquilo inferior, um alquileno inferior-O-alquilo inferior, CF3, 21 alquilo inferior, OH, O-alquilo inferior, CN, OCF3, O-alquileno inferior-OH, O-alquileno inferior-O-alquilo inferior, NH2, NH-alquilo inferior, N(alquilo inferior)2, NH-alquileno inferior-OH, NH-alquileno inferior-O-alquilo inferior e O-alquileno inferior-fenilo; e R3 seja um qrupo seleccionado de entre um grupo ciclohexilo, fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, tiabiciclo[3.1.0]hexanilo, tetrahidro-2H-piranilo, tiomorfolinilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo e perhidro-1,3-tiazinyilo, todos os quais podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes seleccionados de entre átomos de halogéneo, CN, =0, OH, O-alquilo inferior, alquileno inferior-OH e CONH2, podendo o átomo de enxofre do anel formar óxido ou dióxido. (5) Compostos nos quais A seja um grupo seleccionado de entre um grupo fenilo, benzotiazolilo, indolinilo, 5-indanilo e 1,3-benzodioxolilo, todos os quais possam ter 1 a 3 substituintes seleccionados de entre um grupo constituído por um alquilo inferior, alquileno inferior-O-alquilo inferior, CF3, átomos de halogéneo, O-alquilo inferior, CN, 0-CF3, 0-alquileno inferior-OH, O-alquileno inferior-0-alquilo inferior, NH2, NH-alquileno inferior-OH e NH-alquileno inferior-O-alquilo inferior. 22 (6) R3 seja um grupo seleccionado de entre um grupo ciclohexilo, fenilo, naftilo, benzoxadiazolilo, tiabiciclo[3.1.0]hexanilo, tetrahidro-2H-piranilo, tiomorfolinilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo e perhidro-1,3-tiazinilo, que podem ser substituídos com 1 ou 2 substituintes seleccionados de entre um grupo constituído por átomos de halogéneo, CN, =0, OH e O-alquilo inferior, podendo o átomo de enxofre do anel formar óxido ou dióxido; (6) Compostos nos quais Z seja um grupo 1,2,3-triazol-2-ilo. (7) Compostos nos quais Z seja um grupo 1,2,4-oxadiazol-3-ilo. (8) Compostos nos quais Z seja um grupo 4-oxazolilo. (9) Compostos nos quais A seja um grupo seleccionado de entre um grupo fenilo e 5- indanilo, todos os quais podem ter 1 a 5 substituintes seleccionados de entre um grupo constituído por um alquilo inferior, O-alquilo 3 inferior e átomos de halogeneo; X seja CO; e R seja 1,l-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo. 23 (10) Compostos nos quais A seja um fenilo, que seja substituído com um grupo metilo e possa ter mais 1 ou 2 substituintes seleccionados de entre um conjunto constituído por metilo e átomos de halogéneo. (11) Compostos nos quais A seja um grupo 5-indanilo. (12) Compostos seleccionados de entre 1,1-dióxido de N-(2,6-dimetilfenil)-N-(2-{ [4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida; 1,1-dióxido de N-(4-metilfenil)-N-(2-{ [4-(l,3-oxazol-4- il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida; 1,1-dióxido de N-(3-metilfenil)-N-(2-{[4-(l,3-oxazol-4-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida; 1,1-dióxido de N-(2-metilfenil)-N-(2-{[4-(l,3-oxazol-4-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida; 1,1-dióxido de N-(2,4-dimetilfenil)-N-(2-{[4-(l,3-oxazol-4-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida; 1,1-dióxido de N-(3,4-dimetilfenil)-N-(2-{ [4-(l,3-oxazol-4-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida; 1,1-dióxido de N-(2,3-dihidro-lH-inden-5-il)-N-(2-{[4-(l,3-oxazol-4- il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida; 1,1-dióxido de N-(4 cloro-3-metilfenil)-N-(2-{[4-(l,3-oxazol-4-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida; 1,1-dióxido de N-(3 fluoro-4-metilfenil)-N-(2-{[4-(l,3-oxazol-4-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida; 1,1-dióxido de N-(3 fluoro-2,4-dimetilfenil)-N-(2-{[4-(l,3-oxazol-4-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida; 1,1-dióxido de N-(3,5 difluoro-4-metilfenil)-N-(2-{[4-(l,3-oxazol-4-il)fenilo]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida; 1,1-dióxido de N-(2 fluoro-4-metilfenil)-N-(2-{[4-(l,3-oxazol-4-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida; 1,1-dióxido de N-(2,3 dimetilfenil)-N-(2-{[4-(l,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida; 1,1-dióxido de N-(2,4 dimetilfenil)-N-(2-{[4-(l,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida; 1,1-dióxido de N-(2,6 dimetilfenil)-N-(2-{[4-(l,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida; 1,1-dióxido de N-(4 fluoro-2,6-dimetilfenil)-N-(2-{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida; 25 1.1- dióxido de N-(2,3-dihidro-lH-inden-5-il)-N-(2 — {[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida; 1.1- dióxido de N-(3-fluoro-4-metilfenil) -N-(2-{ [4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida; 1.1- dióxido de N-(4-cloro-3-metilfenil)-N-(2-{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida; e 1.1- dióxido de N-(3-fluoro-2,4-dimetilfenil)-N-(2-{ [4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida. magnésio, 0 composto da invenção presente pode formar um sal, dependendo dos tipos dos seus grupos substituintes. Os sais dos compostos da invenção presente são os aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. A titulo de sais de adição a ácidos, incluem-se nos seus exemplos específicos aqueles com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etc.; ou com ácidos orgânicos tais como o ácido fórmico, o ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido aspártico, ácido glutâmico, etc. Além destes, a título de sal com uma base, incluem-se nos exemplos destes sais com bases inorgânicas contendo metais tais como sódio, potássio, magnésio, cálcio, 26 alumínio, etc. ou com bases orgânicas tais como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, ornitina, etc., e sais de amónio, e outros semelhantes.
No composto da invenção incluem-se diversos isómeros consoante o tipo do substituinte. Por exemplo, quando existirem isómeros geométricos tais como cis-trans, etc. e tautómeros tais como ceto-enol, etc., estes isómeros isolados ou as suas misturas estão incluídos na invenção presente. Além disto, o composto da invenção por vezes tem um carbono assimétrico e podem existir isómeros baseados nesse átomo de carbono assimétrico. A invenção inclui estes isómeros isolados ou as suas misturas. Além disto, consoante o tipo de constituintes, o composto da invenção pode formar um N-óxido. Estes N-óxidos também estão incluídos. Além disto, também se incluem diversos hidratos, solvatos e substâncias polimórficas de todos estes. A invenção também engloba todos os compostos metabolizados num corpo vivo e transformados nos compostos da invenção ou em seus sais, isto é, aquilo que se designa por pró-fármacos. Incluem-se nos exemplos dos grupos que formam estes pró-fármacos os descritos em Prog. Med. 5: 2157-2161 (1985) e os descritos em "Drug Design", 163-198 no "Pharmaceutical Research and Development", 7, publicado pela Hirokawa Publishing Co. em 1990. São descritos adiante métodos típicos para produzir o composto da invenção. 27
Nos métodos de produção que se seguem, é por vezes eficaz do ponto de vista da técnica de produção substituir um determinado grupo funcional, consoante o seu tipo, recorrendo a um grupo protector adequado, nomeadamente um grupo facilmente transformável no grupo funcional, no estádio de matéria-prima ou de intermediário. Em seguida, pode eliminar-se o grupo protector, quando tal for necessário, para se obter o composto pretendido. Incluem-se nos exemplos destes grupos funcionais um grupo amino, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo e outros semelhantes. Os grupos protectores são os que estão descritos, por exemplo, em Protective Groups in Organic Synthesis, na terceira edição (T. W. Green e P. G. M. Wuts, editores, JOHN WILLY & SONS, INC.). Podem utilizar-se estes grupos de um modo eficaz, consoante as condições reaccionais. Para introdução e a eliminação de tais grupos protectores, podem aplicar-se de forma adequada os métodos descritos naquela referência.
Primeiro Método de Produção
Pode produzir-se facilmente o composto (I) submetendo o Composto de Ácido Carboxilico (III) e o Derivado de Anilina (II) a uma reacção de amidação. 28 A reacção de amidação pode ser levada a cabo pelos métodos gerais. Por exemplo, o método descrito em "Courses in Experimental Chemistry" editado pela Chemical Society of Japan, na sua quarta edição (Maruzen), 22, págs. 137-173 pode ser aplicável. Preferivelmente leva-se a cabo a reacção transformando o Composto de Ácido Carboxílico (III) num seu derivado reactivo tal como um halogeneto de acilo (cloreto de acilo, etc.) ou num anidrido de ácido, e depois fazendo reagir o derivado reactivo resultante com o Derivado de Anilina (II) . No caso em que se utiliza um derivado reactivo de ácido carboxílico, adiciona-se de preferência uma base [uma base inorgânica tal como carbonato de potássio, hidróxido de sódio, etc. ou uma base orgânica tal como trietilamina (TEA), di-isopropiletilamina, piridina, etc.]. Além disto, a reacção de amidação pode ser levada a cabo fazendo reagir ácido carboxílico na presença de um agente de condensação [1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (WSC), 1,1'-carbonilbis-lH-imidazole (CDI), etc.]. Neste caso, podem adicionar-se aditivos tais como 1-hidroxibenzotriazole (HOBt), etc.. Pode seleccionar-se apropriadamente a temperatura reaccional consoante o composto utilizado a título de matéria-prima. 0 solvente utilizável inclui os que sejam inertes à reacção, por exemplo, solventes hidrocarboneto da série dos aromáticos tais como benzeno, tolueno, etc.; da série dos éteres, tais como tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano, etc.; da solventes da série dos hidrocarbonetos halogenatos tais como diclorometano, clorofórmio, etc.; solventes da série das 29 amidas tais como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida, etc.; solventes básicos tais como a piridina, etc.; e outros semelhantes. Selecciona-se apropriadamente o solvente consoante o tipo de composto utilizado como matéria-prima, e pode ser utilizado por si só ou em mistura de dois ou mais solventes.
Segundo Método de Produção
Obtém-se o composto (I) submetendo um composto amina representado pela fórmula geral (IV) e um composto de ácido carboxilico ou de ácido sulfónico (V) a uma reacção de amidação ou de sulfonamidação.
Pode levar-se a cabo a formação de amida do mesmo modo que no primeiro método.
Pode levar-se a cabo a formação de sulfonamida seguindo um método habitual fazendo reagir o Composto Amina (IV) com um derivado reactivo de ácido sulfónico, Composto (V) . Incluem-se nos exemplos de derivados reactivos de ácido sulfónico os halogenetos de sulfonilo (cloreto de sulfonilo, brometo de sulfonilo, etc.), os anidridos de ácido (anidrido de ácido sulfónico preparado a partir de duas moléculas de ácido sulfónico), as azidas de ácido e 30 outros semelhantes. Pode obter-se facilmente um tal derivado reactivo de ácido sulfónico a partir do ácido sulfónico correspondente seguindo os métodos habituais. Quando se utiliza a titulo de derivado reactivo um halogeneto de ácido, leva-se de preferência a cabo a reacção na presença de uma base (bases inorgânicas tais como hidróxido de sódio, hidreto de sódio, etc. ou bases orgânicas tais como piridina, TEA, di-isopropiletilamina, etc.). No caso de se utilizar um derivado reactivo tal como um anidrido de ácido, uma azida de ácido, etc., pode levar-se a cabo a reacção na ausência de uma base. Em alguns casos, pode levar-se a cabo a reacção na presença de uma base inorgânica, tal como hidreto de sódio, etc. ou de uma base orgânica tal como TEA, piridina, 2,6-lutidina, etc. A temperatura reaccional é seleccionada apropriadamente consoante o tipo de derivado reactivo de ácido sulfónico, e outros semelhantes. A titulo de solvente, podem utilizar-se solventes inertes à reacção, por exemplo, os exemplificados para a reacção de formação de amidas no primeiro método, acima.
Além disto, consoante o tipo de substituinte, pode preparar-se o Composto pretendido (I) submetendo-o a uma reacção de modificação de substituinte, que é bem conhecida dos especialistas na técnica. Por exemplo, pode recorrer-se adequadamente a reacções conhecidas tais como as acima mencionadas formação de amida, formação de sulfonamida, N-alquilação descritas em "Courses in Experimental Chemistry" editadas pela Chemical Society of 31
Japan (Maruzen), e outras semelhantes. Pode alterar-se a ordem das reacções dependendo do composto pretendido e do tipo de reacções utilizado.
Os compostos mencionados acima a titulo de matérias-primas podem ser facilmente produzidos utilizando reacções conhecidas, por exemplo as descritas em "Courses in Experimental Chemistry" editado pela Chemical Society of Japan (Maruzen), no panfleto de Publicação Internacional WO 02/38.554, e outras semelhantes. Descrevem-se adiante os seus métodos de produção típicos. Método de produção do Composto (III)
O
HO m m. rxv N-alquilação 0 ^ Amidaçãoou Sulfonamidação
O TO
Desprotecção Método de produção do Composto (IV)
(Na fórmula, R significa um grupo capaz de formar um resíduo de éster, tal como um grupo alquilo inferior, um grupo aralquilo, etc.; e P significa um grupo protector de 32 um grupo amino, tal como um grupo fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), etc.).
No esquema reaccional acima, pode levar-se a cabo a formação de amida do mesmo modo que no primeiro método de produção, acima, e a formação de sulfonamida do mesmo modo que no segundo método de produção.
Pode levar-se a cabo a N-alquilação do Composto (VI) utilizando um Composto Alquilo Halogenado (VII) seguindo os métodos habituais, por exemplo o método descrito no acima mencionado "Courses in Experimental Chemistry", na sua quarta edição (Maruzen) , 20, págs. 279-318. Pode levar-se a cabo a reacção a uma temperatura que vai das de arrefecimento às de aquecimento. Incluem-se nos exemplos do solvente utilizável os solventes inertes à reacção, por exemplo, os exemplificados para a amidação no primeiro método de produção, etc. Leva-se a cabo preferivelmente a reacção na presença de uma base tal como carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidreto de sódio, etc. Neste documento, pode levar-se a cabo a amidação em primeiro lugar e subsequentemente a N-alquilação. A desprotecção para se obter um Composto Ácido Carboxílico (III) pode ser levada a cabo aplicando de um modo apropriado um método geral, consoante o tipo de éster. No caso de ésteres alquílicos tais como um éster etílico, etc., pode levar-se a cabo preferivelmente a desprotecção 33 tratando-os com uma base tal como uma solução aquosa de hidróxido de sódio, etc. No caso de ésteres alralquílicos tal como um éster benzílico, etc., a desprotecção pode ser levada a cabo reduzindo-o com paládio sobre carbono (Pd-C) sob uma atmosfera de hidrogénio. As reacções podem ser levadas a cabo de acordo com o método descrito no já mencionado "Protective Groups in Orqanic Synthesis", terceira edição. A desprotecção para se obter o Composto Amina (IV) é levada a cabo aplicado de modo apropriado um método geral dependente do tipo de grupo protector. Por exemplo, pode aplicar-se o método descrito na obra mencionada acima "Protective Groups in Organic Synthesis", terceira edição, págs. 503-572.
Pode produzir-se uma matéria-prima pretendida submetendo o composto com um determinado tipo de substituinte a uma modificação de substituintes bem conhecida dos especialistas na técnica.
Podem isolar-se diversos isómeros de acordo com o método habitual utilizando as diferenças entre as suas propriedades fisico-quimicas. Por exemplo, um composto racémico pode levar a um isómero estereoquimicamente puro através dos métodos habitualmente utilizados para resolução óptica [por exemplo um método de produção de um sal diastereomérico com um ácido opticamente activo em geral (ácido tartárico, etc.), submetendo-se este sal a uma 34 resolução óptica, ou outros métodos]. Além disto, podem isolar-se misturas de diastereómeros, por exemplo, por cristalização fraccionada, cromatografia ou outros métodos semelhantes, e podem produzir-se compostos opticamente activos utilizando uma matéria-prima opticamente activa apropriada. 0 composto da invenção obtido deste modo é isolado e purificado sob a sua forma livre ou sob a forma de um seu sal depois de um processo de formação de sal, por um método geral. 0 isolamento e a purificação são levados a cabo empregando processos químicos gerais tais como a extracção, a concentração, a evaporação, a cristalização, a filtração, a recristalização, diversas técnicas cromatográficas e outras semelhantes. A composição farmacêutica da invenção, que contém a título de componentes efectivas um ou mais tipos de composto da invenção, pode ser preparada de acordo com um método utilizado em geral recorrendo a veículos farmacêuticos, excipientes e outros semelhantes, de utilização geral neste domínio. A sua administração pode ser quer por via oral recorrendo a comprimidos, pílulas, cápsulas, grânulos, pós, líquidos, etc., ou por via parentérica recorrendo a injecções tais como injecções endovenosas, injecções intramusculares, etc., em agentes externos tais como unguentos, pensos, cremes, geleias, cataplasmas, aspersões, loções, gotas oculares, unguentos 35 oculares, etc., supositórios, agentes para inalação, e outros semelhantes. A titulo de composição sólida para administração por via oral utilizam-se comprimidos, pós, grânulos e outros semelhantes. Numa destas composições sólidas, mistura-se uma ou mais substâncias activas com pelo menos um excipiente inerte, por exemplo, lactose, manitol, glucose, hidroxipropilcelulose, celulose microcristalina, amido, polivinilpirrolidona, metassilicato aluminato de magnésio, etc. De acordo com os métodos gerais, a composição pode conter aditivos inertes tais como lubrificantes, por exemplo estearato de magnésio, etc.; desagregantes, por exemplo carboximetilamido sódico, etc.; e agentes que auxiliam a dissolução. Os comprimidos ou as pílulas podem ser revestidos com revestimento em açúcar ou solúvel no estômago, ou entérico.
Incluem-se nos exemplos das composições líquidas para administração oral as emulsões, líquidos, suspensões, xaropes, elixires, etc., que sejam aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, nas quais a título de solventes inertes para utilização geral se podem incorporar líquidos tais como água purificada, etanol, etc.. Para além dos solventes inertes, a composição também pode conter agentes auxiliares tais como agentes dissolventes, agentes humidificantes e agentes de suspensão; agentes edulcorantes; agentes de sabor; agentes de aroma e conservantes. 36
Incluem-se nos exemplos das injecções para administração parentérica os líquidos aquosos ou não aquosos, as suspensões e as emulsões. Incluem-se nos solventes aquosos, por exemplo, água destilada para injecções e soro salino fisiológico. Incluem-se nos solventes não aquosos, por exemplo, propilenoglicol, polietilenoglicol, óleos vegetais tais como azeite, álcoois tais como etanol, Polissorbato 80 (marca comercial) e outros semelhantes. Estas composições também podem conter agentes de isotonicidade, conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes dispersantes, estabilizantes e agentes auxiliares da dissolução. Estas são esterilizadas por uma passagem através de filtros que retêm as bactérias, por incorporação de agentes esterilizantes, ou por irradiação. Em alternativa, elas podem ser produzidas sob uma forma de composição sólida estéril e depois dissolvida ou suspensa em água estéril ou em solventes estéreis para injecções, antes da sua utilização.
Incluem-se nos exemplos dos agentes externos os unguentos, pensos, cremes, geleias, cataplasmas, aspersões, loções, gotas oculares, unguentos oculares e outros semelhantes. O agente externo contém em geral as bases utilizadas para unguentos, loções, líquidos aquosos ou não aquosos, suspensões, emulsões e outros semelhantes. A título de bases para unguentos ou loções, podem utilizar-se por exemplo polietilenoglicol, propilenoglicol, Vaselina branca, cera de abelhas branca, óleo de rícinos endurecido 37 com polioxietileno, monoestearato de glicerina, álcool estearilico, álcool cetilico, lauromacrogol, sesquioleato de sorbitan, e outros semelhantes.
Em geral, a dose diária adequada do composto da invenção é de entre cerca de 0,001 e 50 mg/kg/massa corporal, preferivelmente entre 0,01 e 30 mg/kg/massa corporal, mais preferivelmente de entre 0,05 e 10 mg/kg/massa corporal, para administração oral. Para administração endovenosa, a dose diária é de entre cerca de 0,0001 a 10 mg/kg/massa corporal, preferivelmente de entre 0,001 e 1,0 mg/kg/massa corporal. Administra-se a dose uma vez ao dia ou em porções divididas, e a sua quantidade é adequadamente determinada caso a caso, em termos do sintoma, idade, sexo e outros factores semelhantes. Quando o composto da invenção se destina a ser utilizado como uma agente externo, é desejável um agente contendo o composto da invenção numa quantidade de entre cerca de 0,0001 e 20 %, preferivelmente entre 0,01 e 10 %. O agente externo é administrado localmente uma vez ou diversas vezes ao dia, consoante os sintomas.
Pode utilizar-se apropriadamente o composto da invenção em combinação com outros agentes farmacêuticos. Incluem-se nos exemplos dos agentes que se podem utilizar em combinação outros agentes contra os vírus herpes tais como ACV, VCV, FCV, penciclovir (PCV), vidarabina (ara-A), BVDU (bromovinildesoxiuridina), foscarnet (PFA), ganciclovir (GCV), etc.; analgésicos para a neuralgia 38 devida a varicella zoster, tal como amitriptilina (agente antidepressivo tricíclico), gabapentina (agente antiespasmódico), lidocaína e mexiletina (agente anti-arrítmico), capsaicina, etc.; e analgésicos anti-inflamatórios tais como indometacina, ibuprofene, celecoxib, etc.
Confirmaram-se os efeitos do composto da invenção pelos seguintes testes farmacológicos.
Exemplo de Teste 1: Ensaio da actividade anti-WZ
Levou-se a cabo este ensaio de acordo com o método descrito por Shigeta S. (The Journal of Infectious Diseases, 147, 3, 576 - 584 (1983). Especificamente, inocularam-se células fibroblasto de embrião humano (HEF) numa placa de microtitulação com 96 poços, utilizando um meio de cultura para crescimento [Eagle MEM (Nissui) com um suplemento de 10 % (em volume) de soro fetal de bovino (FBS; Sigma)], para culturas sob 5 % de CO2 a 37°C durante 4 dias até se haver formado uma monocamada. Depois de lavar as células com um meio de manutenção, inocularam-se as células com 100 pL/poço de VVZ (estirpe CaQu) que havia sido diluída a entre 20 e 30 pfu/100 pL com o meio de manutenção (Eagle MEM suplementado com 2 % de FBS). Centrifugou-se a placa a 2.000 rpm durante 20 minutos à temperatura ambiente e depois incubou-se a 37°C durante 3 horas sob uma atmosfera de 5 % de C02 para se infectar com o VVZ. Depois de se lavar três vezes com o meio de 39 manutenção, adicionaram-se a cada poço 100 pL de cada fármaco em teste diluído a uma concentração apropriada com o meio de manutenção. Depois de se manterem as células em cultura a 37°C durante 3 a 4 dias sob uma atmosfera de 5 % de CO2, fixaram-se as células com 100 pL/poço de formalina a 10 % em PBS durante 2 a 3 horas. Depois de se descartar a solução de fixação e o sobrenadante das culturas e de em seguida se lavar a placa com água, adicionou-se uma solução de contrastação (com 0,025 % de Violeta de Cristal) a 50 pL/poço para contrastar, durante 2 a 3 minutos, e em seguida lavaram-se as placas com água e secaram-se a 37°C. Induz-se a morte celular em células HEF infectadas com o VVZ, de modo que se formam lacas de células mortas na monocamada das células HEF. Contou-se o número dessas placas ao microscópio, para se calcular o valor de EC50 do fármaco em teste, como sendo a concentração em fármaco que inibe 50 % das placas.
Em comparação com o aciclovir que tem o lavor de EC50 de 3,4 pM, os valores de EC50 dos compostos dos
Exemplos 1, 11, 13, 27, 37, 39, 98 e 125 da invenção são de 0, 075, 0, 060, 0, 033, 0,10, 0, 095, 0, 082, 0,14 e 0,19 pM, por aquela ordem. Verificou-se que os compostos dos
Exemplos possuíam uma forte actividade anti-VVZ.
Exemplo de Teste 2: Determinação da Actividade
Anti-VSH 40
Inocularam-se 10.000 células MRC-5 e cultivaram-se numa placa de microtitulação com 96 poços, utilizando o meio de cultura para crescimento [Eagle MEM (Nissui) com suplemento de 10 % de FBS] sob 5 % de CO2 a 37°C durante 4 a 5 dias até se formar uma monocamada. Depois de se lavarem as células com o meio de cultura de manutenção [Eagle MEM com suplemento de 2 % (em volume) de FBS], adicionaram-se a cada poço 100 pL do meio de cultura de manutenção contendo dissolvida uma quantidade apropriada de um fármaco em teste. Imediatamente após de se adicionar o fármaco em teste, inoculou-se uma solução de VSH-1 (da estirpe KOS) a 50 TCID50 (50 % da dose infecciosa para cultura de tecidos)/100 pL.
Após cultura das células sob 5 % de CO2 a 37°C durante 5 dias, adicionou-se a cada poço 20 pL de solução de MTT [brometo de 3-(4,5-dimetil-2-tiazolil)-2,5-difenil-2H-tetrazólio; Sigma] (diluído em PBS a 7,5 mg/mL), para mais uma incubação de 24 horas. Descartaram-se os meios de cultura, adicionaram-se 100 pL de um solvente (preparado adicionando Triton X a 10 % (em volume) e 0,4 % de ácido clorídrico a isopropanol) a cada poço, para dissolver o formazano gerado. Mediu-se a absorvância a 540 nm ou a 690 nm com um leitor de microplacas. Com base na razão de supressão (%) da morte celular das células MRC-5 devida à replicação do VSH-1, calculou-se o valor de EC50 do fármaco em teste. 41
Comparando com o aciclovir, com um valor de EC50 de 0,48 μΜ, os valores de EC5o dos compostos dos Exemplos 1, 11, 13, 27, 37, 39, 98 e 125 da invenção são, por aquela ordem, 0,075, 0,040, 0,0060, 0,060, 0,026, 0,029, 0,042 e 0,028 μΜ. Verificou-se que os compostos dos Exemplos apresentavam uma forte actividade anti-VSH.
Exemplo de Teste 3
Utilizando um modelo de infecção cutânea por VSH-1 em murganho que se preparou de acordo com o método de H. Machida et al., (Antiviral Res., 1992, 17, 133 - 143), testou-se a actividade in vivo dos compostos da invenção. Arranhou-se a pele dos murganhos carecas fêmea HR-1 [fêmeas, 7 semanas de idade] no sentido do comprimento e da largura, diversas vezes, e utilizando uma agulha e uma suspensão do vírus (VSH-1 da estirpe WT-51, 1.5 x 104 PFU/15 pL) foram depostas gotas sobre a região escarifiçada, para infecção, durante um período de anestesia com éter dietilico
Administraram-se por via oral os compostos em teste, sob a forma de suspensões com metilcelulose, excepto para os compostos que se marcaram com um asterisco que foram dissolvidos numa solução de 20 % de Cremophor EL (Nakarai Tesuku)/20 % de polietilenoglicol (PEG) 400/60 % de água H20, a partir de 3 horas depois da infecção, e em seguida a uma dose de 10 mg/kg duas vezes ao dia durante 5 dias. Classificaram-se os sintomas da lesão cutânea 42 provocada pela infecção com VSH-1 de acordo com as seguintes classificações, durante 17 dias:
Classificação 0: ausência de sinais de infecção.
Classificação 1: pequenas vesículas localizadas, dificilmente perceptíveis. Classificação 2: ligeiro desenvolvimento de vesículas.
Classificação 3: formação de aglomerados grandes de vesículas.
Classificação 4: vesículas zosteriformes. Classificação 5: grandes aglomerados de úlceras.
Classificação 6: zosteriforme com diversas úlceras grandes.
Classificação 7: paralisia da pata posterior ou morte.
Calculou-se o valor da ASC para a classificação média da doença em cada grupo, e calculou-se a taxa de inibição da doença no grupo a que se administrou cada um dos compostos em teste, em relação ao grupo de placebo utilizando a ASC. Mostram-se os resultados na Tabela adiante.
Tabela 1 jComposto ^Actividade jComposto lActividade i enq . v. \ mibidora ems. ., . , | s mibidora | j Teste | (%) ;Teste | (%) | 43
Composto ΐ Actividade emS . ., . , s mibidora | (%) Composto jActividade \ em\ . s jinibidora \ (%) j Teste Teste Exemplo 1 \ *93 Exemplo 14 \ 98 j Exemplo 6 \ 92 Exemplo 24 V 89 I Exemplo 11 \ 92 Exemplo 37 V 100 | Exemplo 98 \ *95 Exemplo 125 \ *80 | Composto de ΐ 38 Composto de \ 2 S Comparação A ΐ Comparação B \ Composto de | 44 Composto de j 43 j Comparação c ΐ Comparação D !
Composto de Comparação A:
Composto do Exemplo 49, Referência 3 * s*
¥
Composto de Comparação B:
Composto do Exemplo 85, Referência 3
Composto de Comparação C:
Composto do Exemplo 87, Referência 3 44
OHa
Composto de Comparação D:
Composto do Exemplo 119, Referência 3
A razão de inibição das lesões nos grupos a que se administrou o composto da invenção era elevada, o que comprova que o composto da invenção possui uma actividade de supressão da exacerbação das lesões mais elevada do que o composto representativo testado neste documento, descrito na Referência 3.
Tal como é aparente do exposto acima, foi confirmado que os compostos da invenção administrados por via oral a grupos num modelo animal in vivo, apresentam uma actividade anti-vírus herpes a pequena dose.
Além disto, o composto que apresenta uma pequena actividade inibidora contra enzimas CYP, de entre os compostos da invenção, é vantajosamente útil havendo pouca preocupação com as interacções entre fármacos, em relação a outros fármacos.
Exemplo 45
Mostram-se adiante exemplos de produção dos compostos da invenção nos Exemplos. Neste documento, muitos dos compostos utilizados como matérias-primas nas reacções que se seguem são já conhecidos constando do panfleto da Publicação Internacional WO 02/38.554 e de outros semelhantes, e podem portanto obter-se facilmente de acordo com os métodos descritos nestas referências conhecidas. Mostram-se adiante nos Exemplos de Referência, exemplos da produção de novos compostos, a partir das matérias-primas que se listam adiante.
Exemplo de Referência 1:
Adicionaram-se uma solução aquosa de carbonato de sódio e tetraquistrifenilfosfinapaládio a uma solução em DME de 3-bromotiofeno e 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina, e aqueceu-se a mistura ao refluxo sob aquecimento durante 6 horas, com uma atmosfera de árgon. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, adicionaram-se à mistura reaccional acetato de etilo e água para se separar a fase orgânica, que depois se lavou e secou. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o produto em bruto resultante por cromatografia em coluna sobre silicagel, para se obter a 4-(3-tienil)anilina (sólido amarelo pálido). MS por Impacto Electrónico (M)+: 175.
Exemplo de Referência 2: 46
Adicionou-se cloroformato de etilo a uma suspensão em dodecano de 5-(4-nitrofenil)-1,3,4-oxatiazol-2-ona, e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 3 horas. Depois de se arrefecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente, separou-se o precipitado por filtração e lavou-se com hexano. Purificou-se o produto em bruto que se obteve por cromatograf ia em coluna sobre silicagel para se obter o 3-(4-nitrofenil)-1,2,4-tiadiazole-5-carboxilato de etilo (sólido amarelo pálido). Adicionaram-se a uma suspensão etanólica deste produto água e hidróxido de sódio e aqueceu-se a 85°C durante 40 minutos sob agitação. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, adicionou-se ácido clorídrico 1 M à mistura para a tornar ácida. Aqueceu-se a mistura resultante com um banho de óleo a 95°C durante uma hora enquanto se agitava. Arrefeceu-se então a mistura até à temperatura ambiente e adicionou-se-lhe clorofórmio e uma solução aquosa de bicarbonato de sódio para separar uma fase orgânica, que então se lavou e secou. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida para se obter 3-(4-nitrofenil)-1,2,4-tiadiazol (sólido amarelo pálido). Adicionou-se a uma suspensão deste produto em etanol água e ácido clorídrico 1 M, aqueceu-se a 80°C e adicionou-se-lhe ferro metálico em pó. Aqueceu-se a mistura reaccional a 80°C durante 50 minutos enquanto se agitava e depois filtrou-se através de Celite. Depois de se evaporar o etanol no filtrado resultante sob pressão reduzida, adicionaram-se clorofórmio e uma solução aquosa de hidrogencarbonato de sódio ao resíduo para se separar uma fase orgânica, que então se lavou e secou. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida para se obter 4-(1,2,4-tiadiazol-3-il)anilina (sólido amarelo pálido). MS por Impacto Electrónico (M)+ : 177.
Exemplo de Referência 3:
Adicionaram-se a uma suspensão etanólica de 3-(4-nitrofenil)isoxazole, água e ácido clorídrico 1 M. Aqueceu-se a mistura a 80°C e adicionou-se-lhe ferro. Depois de se aquecer a mistura a 80°C durante 40 minutos enquanto se aquecia, filtrou-se através de Celite, e evaporou-se o etanol no filtrado sob pressão reduzida. Adicionaram-se ao resíduo resultante clorofórmio e uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio para se separar uma fase orgânica, que se lavou e secou. Por evaporação do solvente sob pressão reduzida, obteve-se 4-isoxazol-3-ilanilina (produto amarelo oleoso). FAB-MS [(M+H)+ ] : 161.
Exemplo de Referência 4:
Adicionou-se paládio a 5 % sobre carbono, em pó, a uma suspensão mista em etanol-tetrahidrofurano de 4-(4-nitrofenil)-1,3-oxazol e agitou-se durante 12 horas à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio. Filtrou-se a solução reaccional através de Celite e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida. Purifica-se o produto resultante em bruto por cromatografia em coluna sobre silicagel para se obter [ 4-(1,3-oxazol-4- 48 il)fenil]amina (sólido amarelo pálido). MS de Impacto Electrónico (M)+: 160.
Exemplo de Referência 5:
Adicionaram-se carboxilato de potássio e bromoacetato de etilo a uma solução de 4-metilanilina em DMF e aqueceu-se sob agitação. Adicionaram-se água e acetato de etilo à mistura reaccional. Depois de se separar a fase orgânica, lavou-se e secou-se, e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida para se obter um produto em bruto. Dissolveu-se o produto em bruto em cloreto de metileno, e adicionaram-se piridina, e 1,2-dióxido de cloreto de tetrahidro-2H-tiopirano-4-carbonilo à solução resultante, agitando-se. Depois de se concentrar a solução reaccional, adicionaram-se ácido clorídrico 1 M e clorofórmio. Separou-se a ase orgânica que se lavou e secou, e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o produto em bruto resultante por cromatografia em coluna sobre silicagel para se obter { [(1, l-dioxotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)carbonil] (4-metilfenil)amino}acetato de etilo (produto oleoso incolor). FAB-MS [(M+H)+ ] : 354.
Exemplos de Referência 6 a 30:
Obtiveram-se os compostos dos Exemplos de Referência 6 a 30, que estão descritos nas Tabelas 2 e 3 adiante, do mesmo modo que no Exemplo de Referência 5. 49
Exemplo 1:
Adicionou-se uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio (2,3 mL) a uma solução de { (2,6 — dimetilfinil)[(1,1-dióxido tetrahidro-2H-tiopiran-4- il)carbonil]amino}acetato de etilo (735 mg) em etanol (10 mL) . Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 5 horas. Adicionou-se ácido clorídrico 1 M à mistura reaccional para tornar a solução ácida, e água e clorofórmio para se separar uma fase orgânica. Em seguida, secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro e filtrou-se, e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Depois de se dissolver o produto de ácido carboxílico em bruto que resultou em clorofórmio (15 mL) , adicionaram-se lhe WSOHC1 (422 mg) e [4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]amina (320 mg), sequencialmente, à solução resultante, e agitou-se à temperatura ambiente durante 4 horas. Adicionaram-se à solução reaccional uma solução saturada de bicarbonato de sódio e clorofórmio, e separou-se a fase orgânica. Lavou-se a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e filtrou-se, evaporando-se o solvente sob pressão reduzida. Lavou-se o produto em bruto resultante em hexano-acetato de etilo (a 3/2), e depois recristalizou-se a partir de etanol, para se obter 1,1-dióxido de N-(2,6-dimetilfenil)-N-(2-([4-(1,3-oxazol-4- il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4- 50 carboxamida (cristais incolores) com um rendimento de 610 mg.
Exemplos 2 - 125:
Obtiveram-se os compostos dos Exemplos 2 a 125 listados nas Tabelas 4 a 24 adiante, do mesmo modo que o Exemplo 1.
Listam-se as propriedades físico-químicas dos compostos dos Exemplos de Referência nas Tabelas 2 e 3, enquanto nas Tabelas 4 a 24 se mostra a estrutura e as propriedades fisico-quimicas dos compostos dos Exemplos.
As Tabelas 25 a 26 mostram exemplos específicos de outros compostos incluídos na invenção. Estes compostos podem ser facilmente produzidos de acordo com os métodos descritos nos Exemplos acima ou nos Métodos de Produção, ou aplicando aos métodos pequenas modificações bem conhecidas dos especialistas da técnica.
As abreviaturas nas tabelas têm os significados seguintes. Refa: Exemplo de Referência; Ex°: Exemplo; Co: Composto Número; Str: fórmula estrutural; Dados: propriedades físico-químicas {F+: FAB-MS [(M+H)+ ] ; F-: FAB-MS [(Μ—H) ] }; ESI+: ESI (ionização por electroaspersão)-MS [(M+H)+]; NI: δ em ppm do pico característico em RMN de XH (DMSO-d6, TMS como padrão interno); Ph: fenilo; Me: metilo; Et: etilo; Pr: propilo; e Bn: benzilo. Neste documento, o 51 51 valor numérico sua posição de indica um grupo antes de cada grupo substituinte indica a substituição. Por exemplo, 3,4-(Cl)2-5-F-Ph 3,4-dicloro-5-fluorofenilo.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
Uma vez que o composto da invenção tem uma actividade favorável anti-virus herpes e denota uma excelente actividade antiviral quando administrado por via oral mesmo a uma dose pequena em comparação com os fármacos convencionais contra virus herpes, ele é útil como fármaco, em especial para a profilaxia ou para um tratamento terapêutico de diversas doenças que envolvem infecções com virus da família herpes, especificamente diversas infecções com vírus herpes tais como varicela através do vírus varicella zoster, infecções com recaídas por varicella zoster via com vírus varicella zoster latente, herpes labial e herpes encephalitis através de VSH-1, e herpes genital através de infecção com VSH-2, a título de fármacos contra os vírus herpes com um perfil de segurança elevado.
Tabela 2
Refa A Dados 'Ref8 A |r |Dados | 6 4-F-Ph Et F+:358 j7 4-Me-Ph |b F+:354 | Í8 3-F-Ph Et F+:358 9 3-Me-Ph |Et |F+: 354 | 10 3,4-F2-Ph Et F+:376 11 2-Me-Ph |Et |F+:354 | '12 3,5-(CI)2-Ph Et F+:408 13 4-Pr-Ph iEt F+:382 | 52 14 |2,3-Me)2-Ph Et F+:368 I15 2,4-(Me)2-Ph Et F+:368 16 |2,5-(Me)2-Ph SEt F+:368 17 2,6-(Me)2-Ph Et F+:368 18 3,4-(Me)2-Ph Et F+:368 19 3,5-(Me)2-Ph Ét F+:368 20 |2,4,6-(Me)3-Ph Et F+:382 21 4-F-2,6-(Me)2-Ph Ét F+:386 22 4-F-3-Me-Ph !Et F+:372 23 3-CI-4-F-Ph Et F+:392 24 |3-Br-4-Me-Ph Et F+:433 ^%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%% 25 I & SEt F+:384 26 Et F+:420
Tabela 3
Tabela 4
d), 8,54 (1H, d) 53 |F+: 468 4-Me-
Ph 3-Me-
Ph 2-Me-
Ph |N1 : 00 \—1 -2,06 (4H r ) f 2 r 34 (3H, s) , 12,6 8 -2, 70 (1H, m) , 2,9 7-3 , 02 (4H, m) , | 4,3 5 (2H, s) , 7, 28 (2H, d), 7,36 (2H, d) , \lr 63 -7, 66 (2H, , m) , r 7,72-7, 76 (2H, m) , 1 8, 43 (1H, s) , 8,54 d H, s) , 10,14 (1H, |s) |f+ : 468 |N1 : 2,01- 2,09 (4H, m) , 2,35 (3H, s) , 2, 71 | (1H, m) , 2,93- -3,0 6 (4H, m), l 1,36 (2H, |s) , 7, 17- 7,38 (4H, m) , 7,64 (2H, d) , 7, 73 | (2H, d) , 8,43 ; (1H [, d), 8, 54 (1H, d) , 110,15 (1H , s) |f+ : 468 |N1 : 1,88- 2, 15 (4H, m), 2,15 (3H 0,1, s) , 1 2,2 6 (3H 0,9, s) , , 2,41-2, 46 (1H, m) , |2, 83 -3, 05 (4H, m) , 3,86 (1H 0,9 , d) , 4, 120 ( :ih 0 ,1, d), 4, O nu \—1 r- 9 r J r d) , 4,84 | (1H 0,1, d), 7 , 09-7 ,77 (8H, : m) , 8,43 (1H, |d) , 8,53 (1H, d) , 10,14 ( :ih 0,9, s) , 110,19 (1H 0,1, s) 54 1F+ : 482 |Ν1 : 1, 85- 2, 12 (4H, m) , 2,03 (3H 0,1, s) , 1 2 , 15 (3H 0,9, s) , 2,25 (3H 0,1, s) , 2 ,31 1 (3H 0,9, s) , 2, 42 -2, 47 (1H , m) , 2,8 3- 2,3- 12, 9 0 (1H, m) , 3,00- -3,22 (3H, m) , 3,84 (1H (Me)2- | 0, 9, d) , 4, 16 (1H 0,1, d) , 4, 72 (1H 0 9 r J r Ph |d) , 4,84 (1H 0 ,1, d), 7 , 07-7 ',3 6 (3H, m) , | 7,62 -7, 66 (2H , m) , 7, 71-7, , 76 (2H, m) , |8, 43 (1H, s lg), 8 , 54 i (1H, d) , 10, 12 (1H lo,9, s) , 10,16 (1H 0,1, s)
Tabela 5 § F +: 482 ; V NI: 1,88-2,50 (5H, m), 2,09 (3H 0,1, s) , 1 V 2,21 (3H 0,9, s), 2,25 (3H 0,1, s) , 2,3 0 | ( (3H 0,9, s), 2,85-3,20 (4H, m) , 3,8 1 (1H| ! 2, 4- j: 6 | 0,9, d), 4,17 (1H 0,1, d), 4,72 (1H 0,9,) |(Me)2- d) , 4,81 (1 H 0,1, d), 6,97-7,39 (3H, m) , i jPh 7,62 -7, 66 (2H, m), 7, 72-7,7 6 (2H, m),1 V 8,43 (1H, s), 8,54 (1H, s), 10,11 (1H | J______________________________ 0,9, s) , 1 0,17 (1H 0,1 , s) | 55 F + : 482 NI : 1,86- -2, 51(5H, m) , 2,08 (3H 0,1, s) , 2,20 (3H 0, 9, s) , 2,22 (3H 0,1, s) , 2,30 (3H 0,9, s) , 2 ,87- 3,26 (4H, m) , 3 , 8 4 (1H 2,5- 0,9, d) , 4, 21 (1H 0,1 , d), 4, 70 (1H 0,9, (Me)2- d) , 4,80 d H 0,1, d) , 6,92 -7,32 (3H, m) , Ph 7,63 -7, 65 (2H, m) , 7 ,72-7, 7 6 (2H, m) , 8,43 (1H r s) , 8, 54 (1H, 3), 10,12 (1H 0,9, s) , 1 0,17 (1H 0, 1, s) F + : 482 NI : 1,92- 2, 08 (4H, m) , 2,09 (3H, s) , 2,24 3,4- (3H, s) , 2, 71 (1H, s) , 2,94 -3,06 (4H, m) , (Me)2- 4,33 (2H r S) , 7,17-7, 24 (3H, m) , 7 64 Ph (2H, d) , 7, 73 (2H, d) , 8,43 (1H, s) , 8,54 (1H, s) , 10 ,12 (1H , s) F + : 482 NI : 1, 96- 2, 14 (4H, m) , 2,30 (6H, s) , 2, 73 3,5- (1H, m) , 2 ,95 -3, 0 4 (4H, m) , 4 , 33 (2H, (Me)2- S) , 7, 02 (1H, s) , 7,08 (2H , s) , 7,64 (2 Ph H, d) , 7 ,73 (2H, d) , 8,43 (1H, s) , 8,54 (1H, s) , 10 ,12 (1H , s) F+: 496 NI : 1,87- 2, 45 (5H, m) , 2,08 (3H 0,1, s) , 2,09 (6H 0, 1, s) , 2,27 (3H 0, 9, s) , 2,28 (6H 0,9, s) , 3 ,01- 3,26 (4H, m) r 4,16 (2H 0,9, s) , 4, 44 (2H 0,1, s) , 6, 88 (2H 0,1, s) , 7,01 (2 H 0,9, s) , 7,61 -7, 65 (2H, m) , 7, 71 -7, 75 (2H, m) , 8, 43 (1H r s) , 8,54 (1H, s) , 10,12 (1H 0, 9 J f s) , 10, 14 (1H 0,1, s) F + : 494 NI : 2,01- 2, 08 (6H, m) , 2, 70 -3, 06 (9H, m) , 4,34 (2H, s) , 7,1 3-7 , 32 (3H, m) , 7,64 (2H, d) , 7 73 (2H , d), 8, 43 (1H, s) , 8, 54 (1H, s), 10 13 (1H, s)
Tabela 6 F+: 502 NI : 2, 01 -2,06 (4H, m) , 2,36 (3H, s) , 2,68- -2, 75 (1H, m) , 3,0 1 -3,06 (4H, m) , 4,37 (2H S) , 7,37 -7, 40 (1H, m) , 7,46 (1H, d) , 7,60-7, 66 (3H, m) , 7,74 (2H, d) , 8, 44 (1H, s) , 8 , 55 d H, s), 10,18 (1H, s) 57 13 | 4-C1-3-jMe-Ph 14 I3-F-4-|Me-Ph 15 |3-Br-4-jMe-Ph F + : 502 NI : 2, 00 -2,06 (4H , m) , 2,36 (3H, s) , 2,68 -2, 75 (1H, m) , 3,0 1 -3,04 (4H, m) , 4,36 (2H, S) , 7, 33 -7,36 (1 H, m) , 7 , 48- 7,52(2H, m) , 7, 64 (2H, d), 7, 73 (2H, d) , 8,43 (1H, s) , 8 ,54 (1H, s), 10, 18 (1H, s) F +: 486 NI: 2, 00 -2, 05 (4H , m) , 2,26 (3H, s) , 2, 70 -2, 77 (1H, m) , 3,0 1 -3,03 (4H, m) , 4,36 (2H( S) , 7,24-7,26 (1H, m), 7 , 32- 7, 41(2H, m) , 7, 64 (2H, d), 7, 73 (2H, d) , 8,43 (1H, s) , 8,54 (1H , s), 10,17 (1H, s) F + : 546, 548 NI : 2, 00 -2,06 (4H , m) , 2,38 (3H, s) , 2,68 -2, 74 (1H, m) , 3,0 1 -3,04 (4H, m) , 4,36 (2H S) , 7,41-7,47 (2H, m) , 7,64 (2H, d) , 7,73-7 ,76 (3H, d) 8,43 (1H, s) , 8,54 (1H, s), 10,18 d H, s ) 58 F + : 486 NI : 1,88- 2, 15 (4H, m) , 2, 11 (3H 0,1, s) , 2,23 (3H o,< 5, s) , 2 ,45-2,49 (1H, m) , 2,96 -3, 16 (4H , m) , 3,92 (1H 0,í 5, d) , 4, 27 1H 0 ,1, d) , 4 , 70 (1H 0, 9, d) , 4,82 (1H 0,1, d) , 6, 95-( 5, 98 (1H 0, 1, m) , 7 , 06- 5-F-2- 7, 10 (1H 0,1, m) , 7,20 -7,25 (1H 0,9, m) , Me-Ph 7,29 -7, 33 (1H 0,1 , m) , 7,37-7, 7, 40 (1H 0,9, m) , 7, 42 -7,46 (1H 0,9, m), 7,65 (2H, d) , 7, 74 (2H , d) , 8,43 (1 H, s) , 8,54 (1H, s) , 10, 18 (1H 0 9, s) , 10,23 (1H 0,1, s) F + : 500 NI : 1,88- 2,23 (4H, m) , 2,03 (3H 0,1, s) , 2,16 (3H 0,9, s) , 2,20 (3H 0 , 1, s) , 2,26 (3H 0,9, s) , 2, 47 -2,54 (1H, m) , 2, 3 7- 3-F- 3,17 (4H, m) , 3, 91 (1H 0,9, d) , 4,25 (1H 2,4- 0,1, d) , 4,66 ( 1H 0,9, d) , 4 , 80 (1H 0,1, (Me)2- d) , 6,88(1H 0 ,1, d), 7 ,10 (1H 0,1, dd) , Ph 7,21(1H 0 ,9, dd) , 7,28 (1H 0 9 , J, d) , 7,64 (2H , d) , 7, 73 (2H, s) , 8, 43 (1H, s) , 8,54 (1H, s) , 10,14 (1H 0, 9, s), 10,20 (1H 0,1, s)
Tabela 7 59 I 4—F — 18 13,5-I(Me)2-|ph F +: 500 Nl: 2,00-2,67-2,74 4,33 (2H, 7,74 (2H, 10,15 (1H, 2,05 (4H, (1H, m) , S), 7,23 d), 8,43 s) m) , 2,24 3,0 0-3,04 (2H, d), 7,65 (1H, s), 8,54 (6H, (4H, (2H, (1H, s) , i m) , | d) , | s) , \ F+: 504 ΐ Nl: 1,99- 2,05 (4H, m) , 2,17 (3H, s) , | 2,75-2,82 (1H, m) , 2,9 9- 3,10 (4H, m) , | 1913,5-F2- s 4,37 (2H, S), 7,28 (2H, d), 7,65 (2H, d) , i U-Me-Ph s \ 7,74 (2H, d), 8,44 (1H, s), 8,55 (1H, s) , j 4_____________________________ 10,21 (1H, s) ________________j § F+: 486 ; ( Nl: 1,89- 2,11 ( 4H, m) , 2,30 (3H 0,1, S) , | V 2,36 (3H 0,9, s) , 2,60-2,68 (1H, m) , | V 3,01-3,26 (4H, m), 3,94 (1H 0,9 , d) 4, j V 02 (1H 0, 1, d), 4, 50 (1H 0,1, d) , 4, 76 j 20 | 2-F-4- (1H 0,9, d), 7,00 (1H 0,1, d) , 7, 09 (1H j jMe-Ph 0,1, d) , 7,12 (1H 0 r9, d), 7,24 (1H 0,9, | ( d), 7,3 8(1H 0,1, dd), 7,50 (1H 0,9, dd) , | ( 7,63 (2H , d), 7,73 (2H, d) , 3, 44 (1H, j ( s) , 8,55 (1H, s), 10,17 (1H 0 9 í J r s) , | j 10,23 (1H 0,1, s) s
Tabela 8 Εχ2
Dados 60 |F+: 469 |n1: 1,94-2,11(4H, m) , 2,34 (3H, s), 2,65- 21 22 12,75 (1H, m) , 2,92-3,08 (4H, m) , 4,38 4-Me- | (2H, s) , 7 ,28 (2H, d), 7,37 (2H , d), 7, 79 Ph 1 ( 2H, d) , 8,00 (2H, d), 9,66 (1H, s) , 110,38 (1H, s) |f-: 467 |N1 : 1, 96- 2,11 (4H, m), 2,35 (3H, s) , 1 2,6 5- 2, 76 (1H, m) , 2,92-3,09 (4H, m) , 3-Me- U, 39 (2H, s) , 7,20-7,39 (4H, m) , 7, 79 Ph | (2H, d) , 8,00 (2H, d), 9,66 (1H, s) , 110,38 (1H, s) |F+: 469 |N1: 1 ,88-2 , 26 (4H+3H, m) , 2,42 -2,52 (1H, |m) , 2 ,84-3 ,18 (4H, m), 3,91 (1H , 0,9, d) , | 4, 44 (1H, 0,1 , d), 4,75 (1H, 0,9, d) , 2-Me- U, 87 (1H, 0,1 , d), 7,08-7,54 (4H, m) , Ph 1 7,75- 7, 81 (2H, m) , 7,97-8,04 (2H, m) , j 9,6 6 (1H, 0,9, s), 9,67 (1H, 0, 1, s) , 10, 13 7 (1H 0,9 , s) 10,41 (1H, 0,1, s) 23 61 |F-: 481 |N1 : 1, 83 -2,31 (4H+3H+3H, m) , 2, 42- 2,54 | (1H, m) , 2,82- 3,16 (4H, m) , 3 , 88 (1H, 2,3- ]0,9, d) , 4,19 (1H, 0,1, d) , 4,72 (1H, 0,9 24 (Me)2- jd), 4,87 (1H, 0 ,1, d), 7,05-7,37 (3H, m) , Ph I 7, 75 -7, 80 (2H, m) , 7,97- -8,03 (2H, m) , | 9,6 6 (1H, 0,9, s) , 9,66 (1H, 0,1, s) , 110,35 (1H , 0,9, s) , 10,38 (1H, 0, 1, s) |F-: 481 |N1 : 1, 84 -2,33 (4H+3H+3H, m) , 2, 42- 2,52 | (1H, m) , 2,84-3 ,19 (4H, m) , 3,86 (lHx 0,9, 2,4- ld) , 4,21 (1H, 0 ,1, d), 4,73 (1H, 0,9, d) , 25 (Me)2- j 4, 84 (1H 0,1, d) , 6,95 -7, 40 (3H, m) , Ph I 7, 75 -7, 81 (2H, m) , 7,98- -8,02 (2H, m) , )9,66 (1H, 0,9, s) , 9,66 (1H, 0,1, s) , 110,35 (1H , 0,9, s) , 10,39 (1H, 0, 1, s)
Tabela 9 \ F-: 481 \ NI: 1, 84 -2,32 (4H+3H+3H, m) , 2, 42 -2,52 \ (1H, m) , 2,87- -3,18 (4H, m) , 3,89 (1H, 12, 5- 0,9, d) , 4,25 (1H, 0,1, d) , 4, 72 (1H, 26 1 (Me)2- 0,9, d) , 4, 83 (1H, 0,1, d) , 6,92 -7,34 jph (3H, m) , 7, 76 -7, 82 (2H, m) , co O 00 1 \ (2H, m) , 9,66 (1H, 0,9, s) , 9,67 (1H, 0,1, s) , 10,37 (1H, 0,9, s) , 10,39 (1H, \ 0,1, s) 62
63 F-: 499 NI : 1,82-2,44 (6H+5H, m) 2, 98-3,30 (4H, m) , 4,21 (2H, 0,85, s) , 4,50 (2H, 0,15, F s) , 6,95 (2H, 0,15, d) , 7,08 (2H, 0,85, d) , 7,75-7,82 (2H, m) , 7, 97-8,04 (2H, m), 9,66 (1H, 0,85, s), 9,66 (1H, 0,15, s), 10,40 (1H, s lg) F+: 487 5 NI : 1,97- 2, 11 (4H, m), 2 ,26 (3H, s in 1—1 A 2,63 -2, 74 (1H, m) , 2,9 5-3,07 (4H m) , 32 | V F 4,38 (2H s) , 7,21 -7, 45 (3H, m) , 7, 79 V (2H, d) , 8,00 (2H, d) , 9,66 (1H, s) , __________L 10,39 (1H , s) j F-: 493 1 NI: 1,96- -2,20 (6H, m) , 2,70-2, 78 d H, 33 | m) , 2, 84 -3,08 (8H, m) , 4,37 (2H, s) , 7, 04 -7, 33 (3H, m) , 7, 79 (2H, d) , 8,00 j (2H, d) , 9,66 (1H, s) , io, 37 (1H, s)
Tabela 10 |f-: 546 NI • 1, 96- -2,16 (4H, m), 2,38 (3H, s) , 2, 66- 2, 77 (1H, m) , 2,96- -3,08 (4H, m) , 4, 39 (2H, s) , 7,40-7,49 (2H, m) , 7, 73- 7, 82 (3H, m) , 8 ,00 (2H, d) , 9,< 56 (1H, s) , 10 ,41 (1H, s) 64 )F+: 487 35 |3-F-4-jMe-Ph 36 13-C1-4- j jMe-Ph jMe-Ph \ 4-F-38 j3,5-|(Me)2-|Ph NI : 1,97 -2,07 (4H, m) , 2, 26 (3H, s) , 2,69 -2, 77 (1H , m) , 2, 99-3, 03 (4H, m) , 4,39(2H, s) , 7 ,22-7, 28 (1H, m) , 7,31- 7, 42 (2H, m) , 7, 80 (2H, d), 7, 99 (2H, d) , 9,66 (1H, s) , 10, 40 (1H, s) F +: 503 NI: 1,97 -2, 11 (4H, m) , 2, 36 (3H, s) , 2,65 -2, 78 (1H, m) , 2, 97-3 , 08 (4H, m) , 4,39 (2H, s) , 7,39 (1H, dd) , 7, 45 (1H, d) , 7,60 (1H, d) , 7, 80 (2H, d) , 7, 99 (2H, d) , 9,65 (1H, s , 10 ,40 (1H, s) F + : 503 NI: 1,95 -2,09 ( 4H, m) , 2, 36 (3H, s) , 2,65 -2, 76 (1H, m) , 2, 95-3 ,07 (4H, m) , 4,39 (2H, s) , 7,36 (1H, dd) , 7, 48 (1H, d) , 7,51 (1H, d) , 7, 80 (2H, d) , 7, 99 (2H, d) , 9,66 (1H, s ), 10,4C l (1H, s) F + : 501 NI : 1, 94 -2, 12 (4H, m) , 2, 24 (6H, s) , 2,64 -2, 74 (1H , m) , 2, 94-3, 08 (4H, m) , 4,35 (2H, s) , 7, 23 ( ;2H, d) , 7, 79 ' (2H, d) , 7, 99 (2H, d) , 9,66 (1H, s), 10,38 (1H, s) 65 1F+: 501
Nl: 1,84-2,34 (4H+3H+3H, m), 2,48-2,55| 13—F — 3 9 | 2,4- I(Me)2 |ph (1H, m), 2,85-3,22 (4H, m), 3,98 (1H, j 40 12-F-4 jMe-Ph 10, 9, d) , 4,30 (1H, 0,1 , d) , 4,65 (1H , 0,9 , d) , 4, 81 (1H, 0 ,1, d) , 7,22 (1H, • t) , 7,27 (1H, d) , 7, 78 (2H , d) , 7,98 (2H , d), 19,6 6 (1H, s) , 10,37 (1H, 0,9, s) , 10,51 |(1 H , 0,1 , s) ÍF+ : 487 Nl : 1,90- 2,18 (4H, m) , 2,30 (3H 0,1 , s) , 2,36 (3H 0,9, s) , 2, 62 -2,68 (1H, m) , 3,01 -3,23 (4H( m) , 3 , 99 (1H, d) , 4, 77 (1H, d) , 7, 13 (1H, d) , 7,25 (1H, d) , 7,50 | (1H, dd) , , 7,77 (2H, d) , 7, 99 (2H, d) , ; 9,6 6 (1H, s) , 10, 40 (1H 0,9, ; s) , 10, 45 1 (1H, 0,1, s)
Tabela 11 | |f-: 471 j | |N1: 1, 97-2,22 (4H, m) , 2,61-2,70 (1H, m) , j 41 I 12,95-3,30 (4H, m), 4,40 (2H, s), 7,21-7,35| U-F-Ph | ) \ !(2H, m) , 7,53-7,58 (2H, m) , 7,78 (2 H, d), \ | Í8,00 (2H, d), 9,66 (1H, s), 10,40 (1H, s) j 66 \ F- : 471 \ Ν1 : 1,96-2,24 (4H, m) , 2,65 -2,80 (1H, m) , j 42 | 2,97 -3,22 (4Η, m) , 4,43 (2H, s) , 7,10-7,56! 13-F-Ph (4Η, m) , 7,80 (2H, d), 8,01 (2H, d), 9,66| (1Η, s) , 10,44 (1H, s) \ F-: 489 i \ Ν1: 1, 94-2,25 (4H, m) , 2,65 -2, 75 (1H, m) , ! 43 13,4-F2- 2,97 -3,30 (4Η, m), 4,41 (2H, s) , 7,37-7,69 j | Ph (3Η, m) , 7,88 (2H, d), 8,00 (2H, d), 9,66| \ (1Η, s) , 10,43 (1H, s) ΐ \ F- : 522 i V Ν1 : 1,95-2,12 (4H, m) , 2,66 -2,81 (1H, m) , | 13,5- 44 j 2,95 -3,20 (4Η, m) , 4,42 (2H, s) , 7,64 (2H, | | (Cl)2- S) , 7,70 (1Η, s), 7,79 (2H, d) , 8,01 (2H,| jPh d) , 9,66 (1Η, s), 10,46 (1H, s) ΐ \ F +: 497 \ Ν1: 0 , 91 (3Η, t), 1,55-1 , 66 (2H, m) , 1,95-j \ 2,13 (4Η, m) , 2,59 (2H, t) , 2,65- 2,75 (1H, | 45 \ 4-Pr- m) , 2,90-3,20 (4H, m) , 4,39 (2H, s), 7,29I jPh (2Η, d), 7,39 (2H, d), 7, 79 (2H, d) , 8,00| (2Η, d), 9,66 (1H, s), 10,37 (1H, s) ! \ F- : 483 i χ Ν1 : 1,94-2,09 (4H, m) , 2,62 -2, 73 (1H, m) , I 46 | Μ 2,91 -3,08 (4Η, m) , 3,78 (3H, s) , 4,37 (2H, | \ om s) , 7,02 (2Η, d), 7,41 (2H, d) , 7,78 (2H, j d) , 8,00 (2Η, d), 9,66 (1H, s) 10,37 (1H, s) | 67 \ F + : 499 JL NI : 1, 95- 2,13 (4H, m) , 2,65 -2, 78 (1H, m) , 47 | V* o-* 2,97 -3 , 06 (4H, m) , 4, 35 (2H, s) , 6,09 (2H, 5 s) , 6, 97- 7, 09 (3H, m) , 7, 78 (2H, d) , 8,00 ! (2H, d) , 9,66 (1H, s) , 10,37 (1H, s) ! F + : 535 NI: 1, 95- 2, 11 (4H, m) , 2,64 -2, 75 (1H, m) , | ò 2,96 -3 ,20 (4H, m) , 4, 41 (2H, s) , 7,39 (1H, 48 j "t a 5 ψ dd) , 7 ,51 (1H, d) , 7,61 (1H, d) , 7, 79 (2H, V d) , 8, 00 (2H, d) , 9,66 (1H, s), 10,42 (1H, s)
Tabela 12 F-: 505 NI : 1, 94- -2,30 (4H, m) , 2,64- 2, 76 (1H, m) , 2,92- -3,20 (4H, m) , 4, 41 (2H, s) , 7, 46 -7,62 (2H, m) , 7, 74 -7, 83 (3H, m) , 8,0 1 (2H, d), 9,66 (1H, s), 10,44 (1H,| s) i F-: 485 I NI: 1,86 -2,22 (4H+3H, m) , 2,44-2,54 (1H, m) , 2,84- 3,20 (4H, m) , 4,03 (1H 0,9, d) , 4,34 (1H 0,1, d) , 4,67 (1H 50 13-F-2-Me- 0,9, d) , 4, 83 (1H 0,1, d) , 6,98-7,43 jph (3H, m) , 7, 74- 7,82 (2H, m) , 7,96-8,04 \ (2H, m) , 9,65 (1H, 0,9, s) , 9,65 (1H, \ 0,1, s) , 10,38 (1H, 0,9, s) , 10,42 (1H, 0,1, s) 68 \ F- : 485 \ NI : 1,84-2,24 (4H+3H, m), 2, 44- 2,52 \ (1H, m) , 2,92 -3,22 (4H, m), 3, 99 (1H \ 0,9, d), 4,33 (1H 0,1, d), 4,69 (1H 51 15-F-2-Me- 0,9, d), 4,81 (1H 0,1, d), 6,93- 7, 47 | Ph (3H, m) , 7,76 -7,81 (2H, m), 7, 97- 8,04 ϊ (2H, m) , 9,66 (1H, 0,9, s) , 9,66 (lHx 0,1, s), 10,40 (1H, 0,9, s) , 10, 43 (1H, 0,1, s) \ F- : 625 \ NI: 1,95-2,10 ( 4H, m) , 2,54 (3H, s) , \3,5- 2,68 -2,82 (1H, m) , 2,95-3,16 (4H, m) , 52 j | (Br)2-4- 4, 40 (2H, s), 7, 80 (2H, d), 7, 84 (2H, jMe -Ph s) , 7,99 (2H, d) , 9,66 (1 H, s), 10,44 4______________________________________ (1H, s) § F- : 507 NI : 1,88-2,12 (4H, m) , 2,65- -2,80 (1H, 53\3,4,5-F3- m) , 2,95-3,07 (4H, m), 4,41 (2H, s) , | Ph 7, 48 -7,62 (2H, m) , 7,80 (2H, d) , 7, 99 V (2H, d), 9,66 (1H, s), 10,46 (1H, s) \ F- : 605 \ NI : 1,90-2,28 (4H, m) , 2,78- -2,88 (1H, m) , 2,98-3,28 (4H, m) , 4,46 (2H 0 , 85, 12,3,5,6- 54 j s) , 4,70 (2H 0, 15, s), 7,72 -7, 79 (2H, |F4-4-Br - m) , 7,94-8,03 (2H, m), 9,66 (1H, 0 , 85, |Ph 5 s) , 9,66 (1H 0, 15, s), 10,44 (1H, 0, 85 , s), 10,47 (1H , 0,15, s) 69 F-: 501 NI : 1, 96- -2,07 (4H, m) , 2,65- 2, 76 (1H, m) , 2,96- -3,06 (4H, m) , 3,87 (3H, s) , 4,38 (2H, s) , 7,21- -7, 45 (3H, m) , 7,80 (2H, d) , 7, 99 (2H, d) , 9,66 (1H, s) , 10,39 (1H, s)
Tabela 13 \F-: 555 |N1 : 1, 94-2,11 (4H, m) , 2,62- 2,76 (1H, 56 j3-CF3-4- |m) , 2,95-3,12 (4H, m) , 4,46 (2H, s), | Cl-Ph I 7, 75 -7,87 (4H, m) , 7,97-8,05 (3H, m), \ 19,66 (1H, s), 10, 47 (1H, s) \ |ES+: 494 \ |N1: 1,95-2,07 (4H, m) , 2,52 (3H, s), | 2,6 5 -2,75 (1H, m) , 2,9 8-3,04 (4H, m), 57 13-CN-4- i 4, 41 (2H, s), 7,58 (1H, d), 7,73 (1H, jMe-Ph |dd) , 7,79 (2H , d) , 7,91 (1H, d), 7,99 \ I (2H, d), 9,66 (1H, s), 10,43 (1H, s) \ |F-: 512 |N1 : 1, 94-2,10 (4H, m), 2,65- 2,80 (1H, \ |m) , 2,94-3,11 (4H, m) , 4,44 (2H, s), 58 13-CN-4- \l, 80 (2H, d), 7, 82 -7,92 (2H, m) , 8,00 jCl-Ph j (2H, d), 8,13 (1H, s) , 9,66 (1H, s), i10,47 (1H, s) 70 70 ! |f+ : 553 ! |N1 : 1,96-2,08 (4H, m) , 2,63- 2, 75 (1H, | \ !m) , 2,95-3,10 (4H, m) , 4,40 (2H, s) , ! 59 |3-Br-4- i 7, 50 (1H, t), 7,55 -7,63 (1H, m) , 7, 80 I |F-Ph S (2H, d), 7,91 (1H, dd), 7,99 (2H, d) , j s 9,6 6 (1H, s), 10, 43 (1H, s) i \ |f+ : 569 ! \ |N1: 1,92-2,12 (4H, m) , 2,76- 2,90 (1H, j 60|3,5,—F2 — |m) , 2,94-3,16 (4H, m) , 4,43 (2H, s) , | U-Br-Ph I 7, 49 (2H, d), 7,80 (2H, d), 7, 99 (2H, j jd) , 9,66 (1H, s) , 10 ,47 (1H, s) 5 |F-: 468 3 |N1 : 1,92-2,27 (4H, m), 2,64-2, 76 (3H+1H,j 1 A Im) , 2,94-3,38 (4H, m) , 4,50 (2H, s) , | 61! V MC j: ! Me !7, 75 -7,90 (3H, m) , 7,99 (2H, d) , 8 , 20-| 5 18, 40 (1H, m) , 8,68- 8,90 (1 H, m) , 9,57 j V 1 (1H, s), 10,63 (1H, s) ; |ES+: 538 j |n1: 1,96-2,18 (4H+3H, m) , 2,69-2, 80 (1H,|
jm), 2,96-3,10 (4H, m), 3,16 (2H, t),j
Jt ! 4, 14 (2H, t), 4,37 (2H, s), 7,10 (1H, !
Mb \ \ jdd) , 7,29 (1H, d), 7,79 (2H, d), 7, 981 j(2H, d), 8,09 (1H, d), 9, 66 (1H, s),j 110,39 (1H, s) j
Tabela 14 62 71 63 F+: 554 CDC13 : 2, 11-2, 21 (2H, m) , 2,33- -2,46 (2H m) r 2, 75- -2,87 (3H, m), 3,01 (2H, t) 3, 16- 3,35 (4H( m) , 3, 37 (3H, s) , 3 , 50 3, 61 (4H, m) , 4, 38 (2H , s) , 6,36 (1H, d) 6, 50 (1H, dd) r 7,02 (1H, d) , 7,63 (2H d) , 8 , 02 (2H, d) , 8,66 (1H , s) , 8, 73 (1H s) F-: 494
Nl: 1,98-2,13 (4H, m), 2, 73-2, 86 (1H, m) , \ 64
2,90-3,12 (4H+2H, m) , 3,49 (2H, t), 4,33 | (2H, s), 6,59-6, 72 (2H, m) , 7,10 (1 H, j d), 7,80 (2H, d), 7,99 (2H, d), 9,66 (lH,j s), 10,36 (1H, s) | F-: 510
Nl : 1,98-2,14 (4H, m), 2,69-2,80 (1H, m) , Λ 2,92 -3,04 (4H, m), 4,48 (2H, s) , 7,68 (1H, dd), 7,80 (2H, d), 8,00 (2H, d) , 8,18 (1H, d), 8,32 (1H, d) , 9,47 (1H, s) , 9,66 (1H, s), 10,43 (1H, s) ESI + : 512 Nl: 1,99-2,14 (4H, m), 2,71-2,80 (1H, m) , Cx 2,92 -3,05 (4H, m), 4,50 (2H, S) , 7,64 (1H, dd), 7,80 (2H, d), 8,00 (2H, d) , 8,24 (1H, d), 8,28 (1H, d) , 9,49 (1H, s) , 9,66 (1H, s), 10,43 (1H, s) 72
Tabela 15
73 F+: 486
Nl: 1,89-2,20 (4H, m), 2,05 (3H 0,1, s), 70 71 72 2,18 (3H 0,9, s) , 2, 45- -2,51 (1H, m) , 2, 85 -3,16 (4H, m) , 3 ,96 (1H 0, 9, d) , 4,2 2-Me-3- 8 (1H 0,1, d) , 4,67 (1H 0,9, d) , 4, 84 F-Ph (1H 0,1, d), 6,99-7 , 4 1 (3H, m) , 7,64 (2H, d), 7,73 (2H, d) , 8,43 (1H, s) , 8,54 (1H, s), 10, 16 (1H 0,9, s) , 10,22 (1H 0,1, s) F + : 625 Nl : 2,00-2,05 (4H, m) , 2,54 (3H, s) , 3,5- 2, 70 -2,77 (1H, m) , 3,0 1 -3,12 (4H m) , Br2-4- 4,37 (2H, s), 7,65 (2H, d) , 7, 74 (2H, Me-Ph d) , 7,8 4 (2H , s) , 8, 44 (1H, s) , 8,55 (1H, s), 10,22 (1H, s) F + : 508 Nl : 1,93-2,04 (4H, m) , 2, 71- 2, 76 (1H, 3,4,5- m) , 3,01-3,08 (4H, m) , 4,38 (2H, s) , F3-Ph 7,56 (2 H, dd) , 7,65 (2H, d) , 7, 75 (2H, d) , 8, 44 (1H, s) , 8,55 (1H, s) , 10,24 (1H, s)
Tabela 16 74 \ |f+ : 560 \ \ |Ν1 : 1, 95- 2,08 (4H, m) , 2,66 -2, 74 (1H, m) , i \3- ] 2 , 91 -3,05 (4H, m) , 4,36 (2H, s) , 5, 13 (2H, | 73 |ΒηΟ- is) , 7,07 (2H, d) , 7, 15 (1H, s) , 7,31- 7, 47 | jPh S (6Η, m) , 7,65 (2H, d) , 7, 74 (2H, d) , 8,43 j 1 (1Η, s) , 8,54 (1H, s), 10,16 (1H, s) i 1 |F+: 482 \ j |Ν1 : 1,20 (3H, t) , 1: 99- 2,09 (4H, m) , 2 , 62-) |4-Et- |2, 72 (3H, m) , 2, 94 -3, 06 (4H, m) , 4,36 (2H, | 74 j i |Ph |s) , 7,31 (2H, d) , 7,39 (2H, d) , 7 ,64 ( 2H, | jd) , 7, 73 (2H, d) , 8,43 (1H, s) , 8,54 (1H, j \ s) , 10, 14 (1H, s) \ \ |f+ : 556 \ \ |Ν1: 1,99- 2,05 (4H, m) , 2,65 -2, 72 (1H, m) , \ 13—CF 3— )3,02 -3,06 (4H, m) , 4, 43 (2H, s) , 7,65 (2H, | 75 | 4—C1 — |d) , 7, 74 (2H, d) , 7,84 (2H, s) , 8 , 0 2 (1H, ) |Ph i; s) , 8,43 (1H, s) , 8,54 (1H, s), 10,24 (1H, | 4_____________________ |s) ; V |f +: 506 ; I |n1 : 1, 99- 2,04 (4H, m) , 2,65 -2, 72 (1H, m) , i 13-C1- )3,01 -3,04 (4H, m) , 4,38 (2H, s) , 7,50- 7,58 | -J 1 1 1 (2H, m) , 7,65 (2H, d) , 7, 74 (2H, d) , 7 , 79-1 jPh | 7, 81 (1H, m) , 8,43 (1H, s) , 8,54 (1H, s) , i V |10,20 (1H , s) ; 75 ! |f+ : 502 ! 1 Eli 1 00 |N1 : INJ O O 1 2, 05 (4H, m) , 2,67- -2, 74 (1H m) , j |4- ! 3,0 0 -3,03 (4H, m) , 3,87 (3H, s) , 4,35 (2H, ! 77 | s s |MeO- js) , 7,22- 7, 43 (3H, m) , 7,64 (2H, d) 7, 74 j |ph I (2H, d) , 8,43 (1H, s) , 8,54 (1H, s) , 10,16 j | j (1H, s) j ! !F+ : 498 ! \ |N1 : INJ O O 1 2,06 (4H, m) , 2,69- -2, 76 (1H m) , | \ Λ 13,01 -3,04 (4H, m) , 4,33 (2H, s) , 6,09 (2H, j 78! j: j: | »-*' js) , 6,98 (2H, s) , 7,09 (1H, s) , 7,64 (2H, | ! (d) , 7, 74 (2H, d) , 8,43 (1H, s) , 8,54 (1H, j V js) , 10, 14 (1H, s) ; Tabela 17 ! !F+: 534 |N1: 2,00- 2,05 (4H, m) , 2,67- 2, 74 (1H, m) , ! A Í3,00-3,05 (4H, m) , 4,38 (2H, s) , 7,39 (1H, 79j Χε, ! f jdd) , 7,49 (1H, d), 7, 62 (1H, d) , 7,69 (2H, ! jd) , 7, 74 (2H, d), 8, 44 (1H, s) , 8,55 (1H, ! js), 10,19 (1H, s) ! (f-: 511 |N1: 1,94- 2,16 (4H, m) , 2,67- 2, 74 (1H, m) , j 3-CN- Í2,98-3,04 (4H, m) , 4, 41 (2H, s) , 7,65 (2H, 1 i—1 O 1 o 00 jd) , 7, 74 (2H, d), 7, 84- -7, 90 (2H, m) , 8,12 jPh j (1H, s) , 8,43 (1 ,H, s) , 8 , 55 (1H, s) , j10,24 (1H , s) 76 13-CN-81U-Me-|ph \F~: 491 |N1: 2,00-2,04 | 2,71 (1H, m) , | (2H, s), 7,57 | 7, 75 (3H, m) , 18,5 4 (1H, s), (4H, m) , 3,00-3, (1H, d), 7,91 (1H, 10,20 (1H, 2,52 (3H, 03 (4H, 7,64 (2H, s), 8,43 s) s), 2,67-m) , 4,38 d), 7,73-(1H, s), \ Jf+: 540 |N1: 2,00-2,06 (4H, m) , 2,80-2,83 (1H, m) , 13-F-4-82 j |3,00-3,07 (4H, m) , 4, 46 (2H, s), 7,55 (1H, j CF3-Ph | s) , 7,64-7,76 (5H, m) , 7,90 (1H, dd), 8,44 | (1H, s), 8,55 (1H, s), 10,27 (1H, s) \ |f+: 522 |n1: 2,01-2,07 (4H, m) , 2,70-2,77 (1H, m) , !4-CF3-83 j ^ 3, 0 0-3,05 (4H, m) , 4, 44 (2H, s), 7,64-7,85 jPh \ (6H, m) , 7,85 (2H, d) , 8,44 (1H, s), 8,54 j( 1H, s), 10,23 (1H , s) |F+: 568, 570 3,5- |N1 : 1 \—1 2,08 (4H, m) , 2, 79- -2,84 (1H, m) ! F2 — 4 — 13, 01 -3,11 (4H, m) , 4, 41(2H, s) , 7, 49 (2H Br-Ph jd) , 7,65 (2H, d) , 7, 74 (2H, d) , 8, 44 (1H |s ) , 8,55 (1H, s) , 10,25 (1H, s) 77 |F+: 550 |N1 : 2,01- 2,04 (4H, m) , 2,65- -2, 72 (1H, m) , 3-Br- |2, 98 -3,04 (4H, m) , 4,38 (2H, s) , 7, 49 (1H, 85 4-F-Ph jdd) , 7,57 -7,61 (1H, m) , 7,65 (2H , d), 7, 7 J4 (2H, d), 7, 91 (1H, dd) , 8,44 (1H, s) , | 8,55 (1H, s) , 10,21 (1H( s) |f- : 509 |N1: 1, 99- 2,13 (4H, m) , 2,68- -2, 79 (1H, m) , Λ |2, 91 -3,05 (4H, m) , 4, 46 (2H, s) , 7,63- 7, 77 86 V\ t / 1 (5H, m) , 8,17 (1H, d) , 8,31 (1H, d) , 8,43 j (1H, s) , 8,53 (1H, s) , 9, 46 (1H, s), 10,19 j (1H, s)
Tabela 18 F-: 509 NI : 1 \—1 2,13 (4H, m) , 2, 70- 2, 79 (1H A m) , 2, 91- 3,05 (4H, m) , 4, 47 (2H, s) 7,61-7,76 (5H, m) , 8,21 -8,30 (2H, m) 8,43 (1H, s) , 8,54 (1H, s) , 9, 49 (1H s), 10,19 (1H, s) 78 89 | 88 !
jMe-Ph F-: 493 J Mo 13-OH-4- NI : 1, 98- -2, 12 (4H, m) , 2, 76- 2,83 (1H, m) , 2, 92 (2H, dd) , 2, 97-3,09 (4H, m) , 3,46 (2H, dd) , 4,29 (2H , s) , 5, 75 (1H, s) , 6,54 -6,56 (2H, m) , 7, 05 (1H, d) , 7,64 (2H, d) , 7, 73 (2H, d) , 8 , 43 (1H, s) , 8,54 (1H, s), 10 ,11 (1H, s) F + : 537 NI : 1, 98 -2,09 (4H, m) , 2,16 (3H, s) , 2, 71 -2, 78 (1H, m) , 2,9 6-3,07 (4H, m) , 3,15 (2H, dd) , 4, 14 (2H, dd) , 4,34 (2H, s) , 7, 09 (1H, d) , 7,30 (1H, d) , 7,64 (2H, d) , 7, 73 (2H, d) , 8,43 d H, s) , 8,54 (1H, s), 10,13 (1H, s) F +: 484 NI: 1, 96 -2,09 (4H, m) , 2, 12 (3H, s) , 2, 74 -2, 78 (1H, m) , 3,0 1-3,05 (4H, m) , 4,32 (2H, s) , 6, 78 (1H, d) , 6, 91 (1H, s) , 7, 1 3 (1H , d) , 7,65 (2H, d) , 7, 74 (2H, d) , 8,43 (1H, s) , 8,54 (1H, s) , 9,65 (1H, s), 10,13 (1H, s) 90 ! 79 F + : 542 NI : 2, 02- 2,07 (4H, m) , 2,17 (3H, s) , 2, 73 -2,80 (1H, m) , 3,0 0 -3,04 (4H, m) , Λι 3,33 (3H, s) , 3,69 (2H r t) , 4, 11 (2H, 91 yVv™4 | m t) , 4, 36 (2H, s) , 6 ,97 d H, dd) , 7,05 d H, d), 7,22 (1H d) r 7,65 (2H, d) , 7, 73 (2H, d) , 8,43 (1H r s) , 8,54 (1H, s) , 10, 14 (1H, s) F + : 483 NI : 1, 98- 2,09 (4H, m) , 2, 05 (3H, s) , 2, 76 -2,82 (1H, m) , 2,9 7 -3,08 (4H, m) , |3-NH2-4- 92 4,29 (2H, s) , 5, 09 (2H r s) , 6,51 (1H, jMe-Ph dd) , 6, 68 (1H , d) , 6,97 (1H, d) , 7,64 (2H, d) , 7, 73 (2H, d) , 8,43 (1H, d) , 8,54 (1H, d), 10,10 (1H, s)
Tabela 19 IESI +: 555 j |ni: 2, 01-2,07 (4H, m) , 2,16 (3H, s) , 1 ] 2,2 6 (6H, s) , 2,70 (2 H, t) , 2,74-2,78 ! Λ . !(ih, m) , 3, 01- -3,04 (4H, m) , 4,07 (2H, 11), 4,36 (2H, s) , 6,96 (1H, d) , 7, 06 ! I(1H, s) , 7,21 (1H, d) , 7, 64 (2H, d) ,
(1H, s), 8,54 (1H 17, 73 (2H, d), 8,43 js), 10,1 4 (1H, s) 80 |ESI+: 528 \ |ν1: 1,96-2,12 (4H, m) , 2,18 (3H, s), Α 12, 72-2, 8 0 (1Η, m) , 2,95-3,08 (4H, m), 94 | |3,68-3,80 (2Η, m) , 3,94-4,06 (2H, t), 14,3 5 (2Η, s), 4, 85 (1H, t), 6,96 (1H, ( jd), 7,65 (2Η, d) , 7,7 4 (2H, d), 8,44 \ j(1Η, s), 8,54 (1H, s), 10,14 (1H, s) \ |f+: 541 \ |ν1: 2,00-2,10 (4H, m) , 2,07 (3H, s), 12,76-2,82 (1Η, m) , 2,97-3,08 (4H, m), 95 | Φα™* Μ& 13,2 4-3,2 7 (2Η, m), 3,25 (3Η, 12Η, t), 4,33 (2Η, s), 5,01(1Η 3), 3,49 ( t) , 6,58 \ | (1Η, d), 6,63 (1H, s), 7,02 (1H, d), \ |7,64 (2Η, d), 7, 73 (2H, d), 8,43 (1H, \ js) , 8,54 (1H, s) , 10,10 (1H, s) \ Jf+ : 508 5 |N1: 2,00-2,14 (4H, m) , 2,74- -2,84 (1H, \ Α jm) , 2,91-3,05 (4H, m) , 4,06 (3H, s), 96 | f 'w-iVte | 4, 45 (2H, s), 7,23- -7,30 (1H, m) , 7,63- V 'Ν \Ί, ΊΟ (2H, m), 7, 71 -7,78 (3H, m) , 7,84 5 ](1H, d), 8,10 (1H, s), 8,43 (1H, s), 1 |8,5 4 (1H, s), 10, 18 (1H, s) 81 \F+ : 509 |N1 : 1,97- 2, 14 1 12, 73 -2,83 (1H, fH j3,10 (4H, m) , |d) , 6,65 aí \—1 1 (2H; d) , 7, 73 co ΟΊ (1H, d) , (4H, m) , 2, 70 (3H, s) , m) , 2,89 (2H, t) , 2 , 95- 4,32 (2H, s) , 6,54 (1H, dd) , 7,07 (1H, d) , 7,64 (2H, d) , 8,43 (1H, d) , 0, 11 (1H, s)
Tabela 20
82 Exs 101
Exs 102 103
Str
Dados F+: 456 n. ò NI : 4, 79 (2H, s), 7,29 (2H, s), 7, 45 (1H, d) , 7,7 1 (2H, d), 7,94- 8,13 (6H, m) , 8,45 (2H, s lg), 9,41 (1H, s) , 10,50 (1H, s)
Tabela 21
Str
Dados
F-: 443 NI : 2,30 (6H, s), 4,39 (2H, s) 7,01-7,16 (5H, m), 7,24- 7,33 (2H m) , 7, 84 (2H, d), 8,01 (2H, d) 9,67 (1H, s), 10,48 (1H, s )
F + : 474 NI: 4,79 (2H, s) , 7,04-7,11 (2H m) , 7,34-7,45 (3 H, m) , 7,83 (2H d) , 7,98-8,08 (4H, m) , 9,40 (1H s) , 9,67 (1H, s ), io, 55 (1H, s) F + : 444
«s NI ; 1, 10 -1 , 30 (2H, m) , 1,33- 1,52 (2H, m) , 1 , 62- -1, 76 (2H, m) , 1 , 88- 2, 01 (2H r m) , 2,24 -2,37 (3H + 1H, m) r 2,59- _2, , 70 (1H, m) , 4,36 (2H, s) r 7,2 7 (2H , d) , 7,34 (2H, d) , 7, 78 (2H, r d) , 7, 99 (2H, d) , 9,66 (1H, s) , 10 ,34 (1H, s) 104 83
Tabela 22 84 F-: 450 Ν1:1,6 7-1,75 (2Η, m), 1,95-2,05 (2Η, m) , 2,34 (3 Η, s), 2, 40-2,45 (2Η, Λ 108 m) , 2,57 (1Η, m) , 3,17-3,21 (2Η, m), 4,46 (2Η, s) , 7,28 (2Η, d), 7,38 (2 H, d) , 7,64 (2H, d) , 7, 73 (2H, d) , 8, 44 (1H, s) , 8, 54 (1H, s), 10,13 (1H, s) F + : 438 NI : 2 ,12 (3H, s) , 2,36 -2,43 (4H, m) , 109 S* f 3,35 -3,42 (4 H, m) , 4,39 (2H, s) , »» 7,07 (2H, d) , 7 ,17 (2H, d) , 7,80 (2H, d) , 8 , 00 (2H , d), 9,66 (1H, s) , 10,3 5 (1H , s) F + : 437 NI: 2 ,27 (3H, s) , 2,37 -2,43 (4H, m) , 110 f 3,36 -3,42 (4 H, m) , 4,36 (2H, s) , T 7, 06 (2H, d) , 7 ,17 (2H, d) , 7,66 (2H, d) , 7 , 74 (2H , d), 8,43 (1H, s) , !,54( 1Η, s) , 10,12 (1Η, s) 85 F+: 469 s
NI: 2,2 9 (3H, s), 2, 96-3,06 (4H, m) , j 3,48-3,51 (4 H, m) , 4,41 (2H, s),j 7,14 (2H, d), 7,20 (2H, d), 7,661 (2H, d), 7,75 (2H, d), 8,44 (1H, s),j 8,54( 1H, s), 10,18 (1H, s) j F+: 4 6 6 s NI:1,81 (1H, t), 2,11-2,19 (2H, m) , j 112 f Ή b 2,34 3,53 (3H, (2H, s) , m) , 2, 78 4, 42 (2H, (2H d) , 3 , s) , , 45-7,28 (2H, d) , 7,35 (2H, d) , 7, 63 (2H, d) , 7, 73 (2H, d) , 8,43 (1H , d) , 8,54 (1H, d), 10,15 (1H, s ) F+: 451 | NI :1,45-1,60 (2H, m), 1, 87-1, 97 ( 1H,| m) , 2,13-2,36 (6H, m), 2,58-2,91|
(2H, m) , 3,03-3,17 (1H, m) , 3,82-j 4,73 (4H, m) , 7, 04-7,25 (3H, m) , j 7,61-7,68 (2H, m) , 7,71-7,76 (2H, j m) , 8,43 (1H, s) , 8, 54 (1H, s) , j 10,13-10,25 (1H, m) j
Tabela 23 F + : 413 NI : 2,21(3H, s) , 4,63 (2H, s) , 7, 00 -7,28 (6H, m) , 7,63- 7, 78 (4H, m) , 8,42- -8,51 (3H, m) , 8,55 (1H, s) , 10,29 (1H, s) F + : 432 NI: 1 , 71-1 , 85 (2H, m) , 1,88 -2,00 (2H, m) , 2,08 -2,25 (4H, m) , 2,34 (3H, s) , 2, 70 -2, 80 (1H, m) , 4,37 (2H, s) , 7,29 (2H, d) , 7, 41 (2H, d) , 7,64 ( 2H , d) , 7, 73 (2H, d) , 8,43 (1H, s) , 8,54 (1H, £ 0 , 10,13 \—1 s) F + : 434 NI : 0 , 72-0 , 88 (2H, m) , 1, 05- -1,20 (1H, m) , 1,28 -1, 48 (2H, m) , 1 -, 51- 1,85 (4H, m) , 2,08- 2,18 d H, m) , 2,30 -2,36 (3H, r m) , 4,33 (2H, s) , 7,27 (2 H, d) , 7,34 (2H, d) , 7, 64 (2H, d) , 7, 72 (2H, d) , 8,43 (1H, s) , 8,54 (1H, s) , 10 ,09 (1H, s) 87 F+: 454 NI: 1, 46-1,78 (6H, m) , O (T3 \—1 -2,05 H f fTjÒ> (2H, m) , 2,33 (3H, s) , 2,37 -2,48 117 Π F Ut (1H, m) , 4,35 (2H, s) , 7,27 (2H, d) , 7,37 (2H, d) , 7,64 (2H, d) , 7, 73 (2H, d), 8,43 (1H, s) , 8,54 (1H, s), 10,12 (1H, s) 118
F+: 448 NI : 0, 68-0 ,81 (1H, m) , 1,02 -2,01 (7H, m) , 2,13 -2,32 (1H, m) , 2,32- 2,35 (3H, m) , 4,33 (2H, s) , 7,23- 7,29 (2H, m) , 7,34 (2H, d) , 7,64 (2H, d) , 7, 72 (2H, d) , 8,43 (1H, s), 8,54 (1H, s), 10,09 (1H, s)
F +: NI: 461 0,95-1,08 (2H, m) , 1,30-1,45 (2H, m) , 1,6 3- -1, 75 (4H, m), 1,96- 2,08 (1H, m) , 2, 14- 2,24 (1 H, m) , J o 2,34 (3H, s) , 4,35 (2H, s) , 6,61 *· (1H, s) , 7, 15 (1H, s) , 7,27 (2H, d) , 7,35 (2H, d) , 7,64 (2H, d), 7, 73 (2H, d) , 8,43 (1H, s), 8,54 (1H, s) , 10,11 (1H, s) 119 88 Tabela 24 120 121
I
è° |F+: 448 |N1 : 0,52- -0,66 (2H, m) , 1,20- 1, 4 4 | (3H, m) , 1, 60- -1, 74 (4H, m) , 2 , 12-| 2,22 (1 H :, m) , 2,33 > (3H, r S) , 3,11 j (2H, t) , 4,28 (1H, t) , 4,34 (2H, j s) 7, 26 (2H, d) , 7,34 (2H, d) , | 7,64 (2H, d) , 7, 73 (2 H, , d) , 8,43 | (1H, d) , 8,54 (1H, d) , 10, 10 (1H, j |s) |F+ : 486 NI: 2,31(3H, s) , 2,34- 2, 70 (4H, | |m) , 3, 05- 3, 15 ) (4H , m) 4,36 (2H, j Js) , 7,20 (2H, d) , 7,33 (2 H, d) , | 7,64 (2H, d) , 7, 74 (2H, d) , 8, 43 | (1H, s) , 8,54 (1H, s) , 10,16 (1H, j s) |f+ : 454 NI: 2, 19 (3H, s) , 4,68 (2H, s) , j <1 O co (2H, d) , 7,25 (2H, d) , 7, 48 | (1H, d) , 7,65- 7, 79 (4H, m) , 7 , 90-j co o (2H, m) , 8, 44 (1H, s) , 8,56 j (1H, s) 122 89 123 Λ* δ·'
fW \F+: 469 |n1: 2,18 (3H, s), 4,66 (2H, s), 17, 0 4 (2H, d), 7,15 (2H, d), 7,39 124 125
|(2H, d) , 7,69 (2H, d) , 7, 75 (2H, | |d) , 7, 90 (2H, d) , 8,21 (1H, s) , | co (1H, s) , 8,56 (1H, s) , 9, 43 | \—1 s) , 10,29 (1H, s) |f+ : 480 12, 0 8 (3H, s) , 4, 72 (2H, s) , 6, 89 | i 1(2H' d) , 7, 08 - -7,23 (3H, m) , 7,3 7-| * I 7, 43 (1H, m) , 7,58 -7, 82 (6H, r m) , | I 7, 99 (1H, d) , 8,36 (1H, d) , 8, 45 | 1 (1H, s) , 8,57 (1H, s) , 10,38 (1H, | |s) ---------------------1 |f+ : 492 |N1 : 1,87- -2, 44 (6H+5H, m) , 2,97-| |3,27 (4H, m) , 4,21 (2H, 0, 85 , s) , | 1 |4,50 (2H, 0,15, s), 7,07-7,33 (4H, |m) , 7,68-7, 73 (2H, m) , 7,83-7,92 j ( 2 H, m) , 8,05-8, 08 (2H, m), 8,63- 18,6 4 (1H, m), 10,22 (1H, s)
Tabela 25 90
91 a2Ο U-Cl-3-Me-Ph a21 12-F-4-Me-Ph a22 Í3-F-2,4-(Me)2-Ph a23 |3-F-4-Me-Ph a2 4 15-F-2-Me-Ph a25 13,5-F2-4-Me-Ph b20 U-Cl-3-Me-Ph b21 12-F-4-Me-Ph b22 |3-F-2,4-(Me)2-Ph b23 13-F-4-Me-Ph b24 15-F-2-Me-Ph b25 \3,5-F2-4-Me-Ph
Tabela 26
Lisboa, 22 de Maio de 2014

Claims (14)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um derivado amida representado pela fórmula geral (I) adiante, ou um seu sal
<« na fórmula, os símbolos representam os seguintes significados: Z: grupo 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 4-oxazolilo, 1,2,3-triazol-2-ilo ou 2-piridilo, A seja um grupo arilo seleccionado de entre um grupo fenilo ou naftilo; um grupo heteroarilo seleccionado de entre grupos piridilo, pirimidinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzimidazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, imidazopiridilo e indolidinilo; um hidrocarboneto saturado fundido a um grupo arilo seleccionado de entre os grupos 4-indanilo, 5-indanilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-l-ilo e 5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ilo; ou um grupo arilo fundido com um anel heterocíclico saturado seleccionado de entre 3,4-dihidro-2H-l,4- 2 benzoxadinilo, 3,4-dihidro-2H-l,4- benzotiadinilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidro- 1.4- benzodioxinilo, cromanilo, isocromanilo, 3.4- dihidro-2H-l-benzotiopiranilo, 3,4-dihidro- ΙΗ-2-benzotiopiranilo, indolinilo, isoindolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, e 1.2.3.4- tetrahidroisoquinolilo; os grupos arilo, heteroarilo, arilo fundido com hidrocarboneto cíclico saturado e arilo fundido com anel heterocíclico saturado podem cada um deles ter 1 a 5 substituintes seleccionados de entre o Grupo Dl; X: CO ou S02, R3 seja um cicloalquilo seleccionado de entre ciclopentilo, ciclohexilo e cicloheptilo, cicloalcenilo seleccionado de entre ciclopentenilo e ciclohexenilo, arilo seleccionado de entre fenilo e naftilo, arilo fundido a um anel saturado heterocíclico seleccionado de entre 1,3-benzodioxolilo, 2,3- dihidro-1,4-benzodioxinilo, 3,4-dihidro-2H-l-benzotiopiranilo e 3,4-dihidro-lH-2-benzotiopiranilo, um grupo heteroarilo seleccionado de entre piridilo, pirimidinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzimidazolilo indolilo isoindolilo 3 indazolilo, imidazopiridilo e indolidinilo, ou um grupo heterocíclico saturado seleccionado de entre tetrahidro-2H-piranilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, tiepanilo, tiocanilo, tiabiciclo[3.1.0]hexanilo, perhidro-1,3- tiazinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperadinilo, azepanilo, diazepanilo, piperidinilo, morfolinilo e tiomorfolinilo, os grupos cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, arilo fundido a um heterocíclico saturado, heteroarilo e grupo heterocíclico saturado com 5 a 8 membros podem qualquer um deles ter 1 a 5 substituintes seleccionados de entre o Grupo Dl e o átomo de enxofre do anel pode formar óxido ou dióxido; e o Grupo Dl: alquilo Ci-C4, fenilo, halogenoalquilo C1-C4, COOH, COO-alquilo C1-C4, CO-alquilo C1-C4, átomos de halogéneo, N02, CN, OH, alquileno C1-C3-OH, alquileno Ci-C3-0-alquilo C1-C4, O-alquilo C1-C4, O-halogenoalquilo C1-C4, O-alquileno C1-C3-OH, O-alquileno Ci-C3-0-alquilo C1-C4, O-alquileno C1-C3-COOH, O-alquileno C1-C3-COO-alquilo C1-C4, O-alquileno C1-C3-NH2, 0- alquileno Ci-C3-NH-alquilo C1-C4, O-alquileno Ci-C3-N(alquilo Ci-C4)2, O-alquileno Ci-C3-(um grupo heterocíclico saturado contendo azoto que pode ser substituído com um ou mais grupos alquilo C1-C4) , 0-fenilo, O-alquileno Ci-C3-fenilo, NH2, NH-alquilo C1-C4, NH-alquileno C1-C3-OH, NH- 4 alquileno Ci-C3-0-alquilo Ci-C4, NH-alquileno Ci-C3-NH2, NH-alquileno Ci-C3-NH-alquilo C1-C4, NH-alquileno C1-C3-N (alquilo Ci~C4)2/· NH-alquileno Ci-C3-(um grupo heterocíclico saturado contendo azoto que pode ser substituído com um ou mais grupos alquilo C1-C4) , N (alquilo Ci-C4)2/ (um grupo heterocíclico saturado contendo azoto que pode ser substituído com um ou mais grupos seleccionados de entre alquilo C1-C4 e alquileno Ci-C3-COORa) , NHCO-alquilo C1-C4, N(alquilo Ci-C4) CO-alquilo C4-C4, CONH2, CONH-alquilo C1-C4, CON(alquilo Ci-C4)2· =0 (oxo), SH, S-alquilo Ci- C4, e S02-alquilo C1-C4.
2. 0 derivado amida ou um seu sal de acordo com a Reivindicação 1, em que X seja CO.
3. 0 derivado amida ou um seu sal de acordo com a Reivindicação 1, em que A seja um grupo seleccionado de entre um grupo fenilo, piridilo, benzotiazolilo, indazolilo, 5-indanilo, 1,3-benzodioxolilo, e indolinilo, qualquer um dos quais possa ter 1 a 3 substituintes seleccionados de entre um conjunto constituído por grupos alquilo C1-C4, O-alquileno Ci-C3-0-alquilo C1-C4, CF3, átomos de halogéneo, CO-alquilo C1-C4, OH, 0-alquilo C1-C4, CN, 0CF3, O-alquileno C1-C3-OH, O-alquileno Ci-C3-0-alquilo Ci-C4, NH2, NH-alquilo C1-C4, NH-(alquilo Ci-C4)2/· NH-alquileno C1-C3-OH, NH-alquileno Ci-C3-0-alquilo C1-C4, O-alquileno Ci-C3-fenilo; e 5 R3 seja um grupo seleccionado de entre ciclohexilo, fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinlilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, tiabiciclo[3.1.0]hexanilo, tetrahidro-2H-piranilo, tiomorfolinilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo e perhidro-1,3-tiazinilo, qualquer um dos quais possa ser substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados de entre átomos de halogéneo, CN, =0, OH, 0-alquilo C1-C4, alquileno C1-C3-OH e CONH2, e o átomo de enxofre anelar possa formar óxido ou dióxido.
4. 0 derivado amida ou um seu sal de acordo com a Reivindicação 1, em que Z seja um grupo 1,2,4-oxadiazol-3-ilo.
5. 0 derivado amida ou um seu sal de acordo com a Reivindicação 1, em que Z seja um grupo 4-oxazolilo.
6. 0 derivado amida ou um seu sal de acordo com a Reivindicação 1, em que A seja um grupo seleccionado de entre um grupo fenilo e 5-indanilo, qualquer um dos quais possa ter 1 a 4 substituintes seleccionados de entre um conjunto constituído por alquilo C1-C4, 0-alquilo C1-C4 e átomos de halogéneo; X seja C0; e R3 seja 1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo.
7. 0 derivado amida ou um seu sal de acordo com a Reivindicação 6, em que A seja um fenilo, que seja 6 substituído com um grupo metilo e possa além disso ter 1 ou 2 substituintes seleccionados de entre um conjunto constituído por metilo e átomos de halogéneo.
8. 0 derivado amida ou um seu sal de acordo com a Reivindicação 6, em que A seja um grupo 5-indanilo.
9. 0 derivado amida de acordo com a Reivindicação 1, seleccionado de entre 1.1- dióxido de N-(2,6-dimetilfenil)-N-(2-{[4-(l,3-oxazol-4-il)fenil]amino} - 2- oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida; 1.1- dióxido de N-(4-metilfenil)-N-(2-{[4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tio piran-4-carboxamida; 1.1- dióxido de N-(3-metilfenil)-N-(2{[4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tio piran-4-carboxamida; 1.1- dióxido de N-(2-metilfenil)-N-(2-{[4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tio piran-4-carboxamida; 1.1- dióxido de N-(2,4-dimetilfenil)-N-(2-{[4-(l,3-oxazol-4-il)fenil]amino} - 2- oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida; 1.1- dióxido de N-(3,4-dimetilfenil)-N-(2{[4- (l,3-oxazol-4-il)fenil]amino} - 2- oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida; 1.1- dióxido de N-(2,3-dihidro-lH-inden-5-il)-N- 7 (2{ [4-(1,3-oxazol-4-il)fenil]amino} - 2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida; 1.1- dióxido de N-(4-cloro-3-metilfenil)-N-(2-{ [4-(l,3-oxazol-4-il)fenil]amino} - 2- oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida; 1.1- dióxido de N-(3-fluoro-4-metilfenil)-N-(2-{ [4-(l,3-oxazol-4-il)fenil]amino} - 2- oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida; 1.1- dióxido de N-(3-fluoro-2,4-dimetilfenil)-N-(2-{ [4-(l,3-oxazol-4-il)fenil]amino} - 2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida; 1.1- dióxido de N-(3,5-difluoro-4-metilfenil)-N-(2-{[4-(l,3-oxazol-4-il)fenil]amino} - 2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida; 1.1- dióxido de N-(2-fluoro-4-metilfenil)-N-(2-{ [4-(l,3-oxazol-4-il)fenil]amino} - 2- oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida; 1.1- dióxido de N-(2,3-dimetilfenil)-N-(2-{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]amino} - 2- oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida; 1.1- dióxido de N-(2,4-dimetilfenil)-N-(2-{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]amino} - 2- oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida; 1.1- dióxido de N-(2,6-dimetilfenil)-N-(2-{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]amino}-2- oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida; 1.1- dióxido de N-(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)-N-(2-{ [4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida; 8 1.1- dióxido de N-(2,3-dihidro-lH-inden-5-il)-N-(2-{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida; 1.1- dióxido de N-(3-fluoro-4-metilfenil)-N-(2-{ [4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida; 1.1- dióxido de N-(4-chloro-3-metilfenil)-N-(2-{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida; e 1.1- dióxido de N-(3-fluoro-2,4-dimetilfenil)-N-(2 — {[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida.
10. O derivado amida da Reivindicação 9 que seja 1,1-dióxido de N-(2,6-dimetilfenil)-N-(2-{[4-(1,2,4- oxadiazol-3-il)fenil]amino}-2-oxoetil)tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida.
11. Uma composição farmacêutica que inclua o derivado amida ou um seu sal de acordo com a Reivindicação 1 e um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico.
12. A composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 11, que seja um fármaco contra os virus herpes.
13 . Reivindicação Uma composição farmacêutica de acordo com a 10 para utilização no tratamento de doenças nas quais esteja envolvido um virus herpes. 9
14. A utilização, no fabrico de um medicamento para tratar doenças nas quais estejam envolvidos vírus herpes, de um derivado amida ou um seu sal de acordo com a Reivindicação 1. Lisboa, 22 de Maio de 2014.
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0402309A3 (en) * 2001-12-21 2008-09-29 Novo Nordisk As Amide derivatives as glucokinase activators and pharmaceutical compositions containing them
PL215132B1 (pl) * 2002-06-27 2013-10-31 Novo Nordisk As Pochodna arylokarbonylowa jako srodek terapeutyczny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna ja zawierajaca
TW200505894A (en) * 2003-08-08 2005-02-16 Yamanouchi Pharma Co Ltd Tetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxamide derivative
ES2399052T3 (es) 2004-01-06 2013-03-25 Novo Nordisk A/S Heteroaril-ureas y su uso como activadores de glucocinasa
JPWO2006082821A1 (ja) * 2005-02-02 2008-06-26 アステラス製薬株式会社 ヘルペスウイルスが関与する疾患の予防若しくは治療剤
DE602006013938D1 (de) * 2005-02-02 2010-06-10 Astellas Pharma Inc Wirkstoff zur prävention/behandlung von erkrankungen infolge von acyclovir-resistentem herpesvirus
DE602006016069D1 (de) * 2005-02-02 2010-09-23 Astellas Pharma Inc Therapeutischer wirkstoff zur behandlung von herpes progenitalis nach der entwicklung von läsionen
JP5011739B2 (ja) * 2005-02-03 2012-08-29 アステラス製薬株式会社 テトラヒドロ−２ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド誘導体を含有する医薬組成物
JP2009500378A (ja) * 2005-07-08 2009-01-08 ノボ・ノルデイスク・エー／エス グルコキナーゼ活性化剤としてのジシクロアルキルカルバモイル尿素
WO2007006760A1 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Novo Nordisk A/S Dicycloalkyl urea glucokinase activators
KR101446973B1 (ko) * 2005-07-14 2014-10-07 트랜스테크 파르마 엘엘씨 우레아 글루코키나제 활성제
WO2008084043A1 (en) * 2007-01-09 2008-07-17 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
CA2675111C (en) 2007-01-11 2016-04-05 Novo Nordisk A\S Urea glucokinase activators
DE102008014523A1 (de) * 2008-03-15 2009-09-17 Robert Bosch Gmbh Heizgerät
JP5381978B2 (ja) * 2008-04-02 2014-01-08 アステラス製薬株式会社 アミド誘導体含有医薬組成物
SI2565191T1 (sl) * 2008-05-14 2014-12-31 Astellas Pharma Inc. Derivati 4-(indol-7-ilkarbonilaminometil)cikloheksan karboksilne kisline kot EP4 receptorski antagonisti, uporabni za zdravljenje kronične ledvične odpovedi ali diabetične nefropatije
JPWO2010047295A1 (ja) 2008-10-20 2012-03-22 アステラス製薬株式会社 帯状疱疹関連痛の予防又は治療薬
CN108623577B (zh) * 2018-05-08 2020-09-25 山东百诺医药股份有限公司 阿莫奈韦及其中间体的制备方法
EP3806852A1 (en) 2018-06-12 2021-04-21 vTv Therapeutics LLC Therapeutic uses of glucokinase activators in combination with insulin or insulin analogs
WO2020038812A1 (en) * 2018-08-20 2020-02-27 Rijksuniversiteit Groningen New process for the preparation of amenamevir
TW202038947A (zh) 2018-11-28 2020-11-01 德商創新分子有限責任公司 在與溶瘤病毒之組合療法中治療癌症的解旋酶引子酶抑制劑

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EE9800154A (et) * 1995-12-29 1998-12-15 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Herpesviirusevastaste omadustega fenüültiasoolderivaadid
US6288091B1 (en) * 1995-12-29 2001-09-11 Boehringer Ingelheim Ltd. Antiherpes virus compounds and methods for their preparation and use
AU3289299A (en) * 1998-02-19 1999-09-06 Tularik Inc. Antiviral agents
WO2000029399A1 (en) * 1998-11-12 2000-05-25 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Antiherpes compounds
DE50008597D1 (de) * 1999-03-08 2004-12-16 Bayer Healthcare Ag Thiazolylharnstoff-derivate und ihre verwendung als antivirale mittel
AU5283900A (en) * 1999-05-24 2000-12-12 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
WO2000071510A2 (en) * 1999-05-24 2000-11-30 Cor Therapeutics, Inc. INHIBITORS OF FACTOR Xa
CN1473157A (zh) * 2000-11-10 2004-02-04 ֮����ҩ��ʽ���� 酰胺衍生物
DE10139060A1 (de) 2001-08-08 2003-02-20 Merck Patent Gmbh Phenylderivate
WO2003095435A1 (fr) 2002-05-09 2003-11-20 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'amides
TW200505894A (en) * 2003-08-08 2005-02-16 Yamanouchi Pharma Co Ltd Tetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxamide derivative

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