KR101446973B1

KR101446973B1 - 우레아 글루코키나제 활성제

Info

Publication number: KR101446973B1
Application number: KR1020087002805A
Authority: KR
Inventors: 제스퍼 라우; 안토니 머레이; 퍼 베드쇠; 마릿 크리스티안슨; 론 제페슨
Original assignee: 트랜스테크 파르마 엘엘씨
Priority date: 2005-07-14
Filing date: 2006-07-14
Publication date: 2014-10-07
Also published as: CA2615938A1; KR20080031047A; JP2009501198A; WO2007006814A1; AU2006268589B2; RU2443691C2; BRPI0612996A2; HK1121744A1; US7884210B2; NO20080746L; IL188244A; EP2377856A1; CN101263131A; US8586614B2; ES2422383T3; JP4960355B2; AU2006268589A1; EP1904467A1; IL188244A0; ZA200800341B

Abstract

본 발명은 일반 화학식(I)의 화합물을 제공하며,

(화학식 I)

상기식에서 치환기는 첨부된 구체예에서 기술되는 본원의 추가적인 구체예 뿐 아니라 본 출원에서 추가로 정의된다.

본 발명은 또한 다양한 질병의 치료, 예를 들어, 2형 당뇨병의 치료를 위한 약제의 제조에 대한 본 발명의 화합물의 사용을 제공한다.

우레아 글루코키나제 활성제, 글루코오스, 당뇨병

Description

우레아 글루코키나제 활성제{UREA GLUCOKINASE ACTIVATORS}

본 출원은 신규한 우레아 글루코키나제 활성제 및 여러 질병의 치료에서 이들의 사용에 관한 것이다.

글루코키나제(GK)는 포유류에서 발견되는 4가지 헥소키나제 중 하나이다[Colowick, S.P., in The Enzymes, Vol. 9 (P. Boyer, ed.) Academic Press, New York, N.Y., pages 1-48, 1973]. 헥소키나제는 글루코오스의 대사 작용에서 첫번째 단계, 즉, 글루코오스의 글루코오스-6-포스페이트로의 변환을 촉매한다. 글루코키나제는 제한된 세포 내의 분포를 가지며, 주로 췌장의 β-세포 및 간의 실질세포에서 발견된다. 게다가, GK는 전신 글루코오스 항상성에서 중대한 역할을 하는 것으로 알려진, 이러한 두 가지 세포 형태에서 글루코오스 대사작용을 위한 속도-조절 효소이다[Chipkin, S. R., Kelly, K. L., and Ruderman, N. B. in Joslin's Diabetes (C. R. Khan and G. C. Wier, eds.), Lea and Febiger, Philadelphia, Pa., pages 97-115, 1994]. GK가 절반의 최대 활성을 나타내는 글루코오스의 농도는 대략 8mM이다. 다른 세 개의 헥소키나아제는 훨씬 낮은 농도의 글루코오스로 포화된다(<1mM). 그런까닭에, GK 경로를 통한 글루코오스의 플럭스는, 공복 상태(5mM)로부터 탄수화물을 함유하는 식사에 따르는 식후(

10-15mM) 수준까지, 혈액 에서의 글루코오스 농도가 증가함에 따라 상승한다[Printz, R. G., Magnuson, M. A., and Granner, D. K. in Ann. Rev. Nutrition Vol. 13 (R. E. Olson, D. M. Bier, and D. B. McCormick, eds.), Annual Review, Inc., Palo Alto, Calif., pages 463-496, 1993]. 이러한 발견들은 GK가 β세포와 간세포에서의 글루코오스 센서로서 기능한다는 가설에 수년간 기여하였다(Meglasson, M. D. and Matschinsky, F. M. Amer. J. Physiol. 246, E1-E13, 1984). 최근 몇 년간, 유전 형질 전환 동물의 연구는 GK가 실제로 전신 글루코오스 항상성에서 중대한 역할을 한다는 것을 확인해왔다. GK가 과발현되는 동물들은 향상된 글루코오스 내성을 갖는 반면, GK를 발현하지 않는 동물들은 출생 후 며칠안에 심각한 당뇨병으로 죽는다(Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. et al., Cell 83, 69-78, 1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F. et al., FASEB J., 10, 1213-1218, 1996). 글루코오스 노출의 증가는, β-세포에서 GK를 통해 증가된 인슐린 분비에 연결되고, 간세포에서 증가된 글리코겐 축적과, 아마도 감소된 글루코오스 생산에 연결된다.

청소년기의 제 2형 성숙기개시 당뇨병(MODY-2)이 GK 유전자에서의 돌연변이가 기능의 상실로 말미암는다는 발견은, GK가 또한 인간의 글루코오스 센서로서 기능한다는 것을 제안한다.(Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. et al., Biochem. J. 309, 167-173, 1995). 인간의 글루코오스 대사작용의 조절에서 GK에 대한 중요한 역할을 지지하는 부가적인 증거는, 증가된 효소의 활성을 갖는 GK의 돌연변이 형태를 발현하는 환자의 확인에 의해 제공되었다. 이러한 환자는 혈장 인슐린의 부적합하게 높은 수준과 관계가 있는 공복상태 저혈당증을 보인다(Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. et al., New England J. Med. 338, 226-230, 1998). 한편, GK 유전자의 돌연변이가 대부분의 제2형 당뇨병 환자에게서 발견되지 않지만, 그것에 대하여, GK를 활성화하고 이로써 GK 센서 시스템의 감도를 증가시키는 화합물은 모든 제2형 당뇨병의 고혈당증 특성의 치료에서 여전히 유용할 것이다. 글루코키나제 활성제는 β-세포 및 간세포에서 글루코오스 대사작용의 플럭스를 증가시킬 것이고, 증가된 인슐린 분비와 연결될 것이다. 그러한 약품은 제2형 당뇨병 치료에 유용하다. 몇몇의 GK 활성제가 알려져있다. 예를 들어, US 2004/0014968 (Hofmann-La Roche Inc.), WO 2003/055482(Novo Nordisk A/S) 및 WO 2004/002481 (Novo Nordisk A/S) 참조.

당뇨병은 당뇨 환자에서 상승된 혈액 글루코오스 수준에 의해 다른 것들 사이에서 그 자체를 명백하게 하는 손상된 글루코오스의 대사를 특징으로 한다. 잠재적인 결함은 당뇨병을 2개의 주요 그룹으로 분류시킨다: 환자가 그들의 췌장 샘에서 인슐린을 생성하는 β-세포가 부족할 때 일어나는, 제1형 당뇨병, 또는 인슐린 요구 진성 당뇨병(IDDM), 그리고 상당한 범위의 다른 비정상 이외에, 손상된 β-세포 기능을 갖는 환자에서 일어나는, 2형 당뇨병, 또는 비-인슐린 의존 진성 당뇨병(NIDDM).

1형 당뇨 환자는 현재 인슐린으로 치료되며, 한편, 2형 당뇨 환자의 대다수가 β-세포 기능을 자극하는 술포닐우레아 또는 인슐린에 대한 또는 인슐린과의 환자의 조직 민감성을 강화하는 약제로 치료된다. 인슐린에 대한 조직 민감성을 강화하기 위해 적용된 약제 중에는 메트포르민이 대표적인 예이다.

술포닐우레아가 NIDDM의 치료에 널리 사용되고는 있지만, 이 치료법은 대부분의 경우에 만족스럽지 않다: 많은 수의 NIDDM 환자에서 술포닐우레아는 혈액 당 수준을 정상화하는데 충분하지 않고, 따라서, 환자는 당뇨 합병증을 획득할 높은 위험에 있다. 또한 많은 환자는 점차적으로 술포닐우레아로의 치료에 반응하는 능력을 잃어가고 따라서 점차적으로 인슐린 치료가 강요된다. 경구 저혈당제로부터 인슐린 치료법으로의 환자의 이동은 보통 NIDDM 환자에서 β-세포의 소진 때문이다.

당뇨 대상에서는 물론이고 정상 대상에서, 간은 저혈당증을 피하기 위해 글루코오스를 생산한다. 이 글루코오스 생산은 글리코겐 저장소로부터 글루코오스의 방출 또는 처음부터 세포내 글루코오스의 합성인 글루코오스신합성으로부터 유도된다. 그러나, 2형 당뇨병에서 간장 글루코오스 생산의 조절은 잘 제어되지 않고 증가되며, 밤새 빠르게 두 배가 될 수도 있다. 더욱이, 이러한 환자에서 증가된 공복 혈장 글루코오스 수준과 간장 글루코오스 생산의 속도 사이에 강한 상관관계가 존재한다. 유사하게는, 만약 질병이 인슐린 치료에 의해 적절하게 제어되지 않는다면, 간장 글루코오스 생산은 제1형 당뇨병에서 증가될 것이다. 기존 형태의 당뇨병의 치료가 충분한 혈당증 제어를 이끌어내지 못하고 따라서 만족스럽지 않기 때문에, 신규 치료적 접근을 위한 큰 요구가 존재한다.

동맥의 질환인 아테롬성 동맥 경화증은, 미국과 서유럽의 주요 사망 원인으로 인정된다. 죽상경화증과 폐색 심장 질환을 이끄는 병적 서열은 잘 알려져 있다. 이 서열에서 가장 초기 단계는 목동맥, 심장 및 대뇌 동맥에서 그리고 대동맥에서 "지방 줄무늬"의 형성이다. 이들 병소는 평활근 세포내와 동맥과 대동맥의 내막 층의 대식세포에서 주로 발견된 지질 침착물의 존재로 인해 황색이다. 더 나아가, 지방 줄무늬 내에서 발견된 대부분의 콜레스테롤은, 차례로 "섬유판"의 발전을 초래하고, 이것은 지질을 갖고 세포외 지질, 콜라겐, 엘라스틴 및 프로테오글리칸에 의해 둘러싸인, 축적된 내막 평활근 세포로 구성된다고 가정한다. 세포 플러스 바탕질은 세포 부스러기의 더 깊은 침착물과 좀 더 세포바깥 지질을 커버하는 섬유모양 캡을 형성한다. 지질은 본래 자유로우며 에스테르화된 콜레스테롤이다. 섬유 플라그는 서서히 형성하며, 시간에 따라 석회화와 괴저성이 될 가능성이 있고, 발전된 아테롬성 동맥경화증을 특징으로 하는 동맥 폐색과 심장벽 혈전증 및 동맥 근육 연축으로의 경향을 설명하는 "복잡한 병소"로 촉진된다.

역학 증거는 고지질혈증을 아테롬성 동맥경화증으로 인해 심장혈관 질환(CVD)을 초래하는 주요 위험 인자로서 확실히 입증하였다. 최근 몇 년간, 의학 전문의 리더들은 특히, CVD의 예방에서 필수적인 단계로서, 혈장 콜레스테롤 수준을 저하시키는 것과 저밀도 지질단백 콜레스테롤에 새로운 강조를 하였다. "정상"의 상한은 이제는 지금까지 이해된 것보다 상당히 더 낮은 것으로 알려져 있다. 결과적으로, 서양 인구의 큰 부분이 이제 특히 높은 위험에 처해있다는 것을 깨닫고 있다. 독립적인 위험 인자는 글루코오스 과민증, 좌심실 비대, 고혈압, 및 남성 성별인 것을 포함한다. 심장혈관 질환은 당뇨 환자들 사이에서 이 집단에서 적어도 부분적으로 다중 독립적 위험 인자의 존재 때문에 특히 우세하다. 일반적인 집단과, 특히 당뇨 환자에서 고지질혈증의 성공적인 치료는 따라서 예외적으로 의학적 인 중요성을 갖는다.

고혈압 (또는 높은 혈액 압력)은 신장 동맥 협착증, 갈색세포종, 또는 내분비 장애와 같은 다양한 다른 장애로의 2차 증상으로서 인간 집단에서 일어나는 상태이다. 그러나 고혈압은 또한 원인적 약제 또는 장애가 알려지지 않은 많은 환자에서 증명된다. 그러나 "본태성" 고혈압이 비만, 당뇨병, 및 고중성지방혈증과 같은 장애와 종종 관련되지만, 이들 장애 사이의 관계는 설명되지 않았다. 추가적으로, 많은 환자는 질환 또는 장애의 어떠한 다른 신호의 완전한 부재에서 높은 혈액 압력의 증상을 나타낸다.

고혈압은 심장 기능상실, 신장 기능상실 및 뇌중풍(뇌 출혈)을 직접적으로 초래할 수 있는 것으로 알려져 있다. 이들 상태는 환자에게 단기간 사망을 초래할 수 있다. 고혈압은 또한 아테롬성 동맥경화증 및 심장 질환의 발전에 공헌할 수 있다. 이러한 질병은 점차적으로 환자를 약화시키고 장기적으로 죽음에 이를 수 있다.

많은 인자들이 질병의 개시에 기여하는 것으로 믿어지고 있지만, 본태성 고혈압의 정확한 원인은 알려져 있지 않다. 이러한 인자들 중에는 스트레스, 제어되지 않은 감정, 조절되지 않은 호르몬 방출(레닌, 안지오텐신 알도스테론 시스템), 신장 기증 장애로 인한 과도한 염과 물, 억제된 혈관을 야기하는 맥관구조의 벽 비후와 비대 및 유전적 인자들이 있다.

본태성 고혈압의 치료는 앞서 말한 인자들을 마음속에 염두하고 수행되었다. 따라서, 넓은 범위의 베타-차단제, 혈관수축제, 안지오텐신 전환효소 억제제 등이 개발되었고 항고혈압제로서 판매되었다. 이들 화합물을 이용하는 고혈압 치료는 심장 기능상실, 신장 기능상실, 및 뇌 출혈과 같은 짧은 간격 사망의 예방에 이로운 것으로 증명되었다. 그러나, 고혈압으로 인한 아테롬성 동맥경화증 또는 심장 질환의 발전은 오랜 기간에 걸쳐 문제로 남아있다. 이것은 비록 높은 혈액 압력이 감소되고 있지만, 본태성 고혈압의 잠재적인 원인은 이 치료에 반응하지 않는다고 암시한다.

고혈압은 상승된 혈액 인슐린 수준, 고인슐린혈증으로 알려진 상태와 관련되었다. 인슐린, 펩티드 호르몬 그들의 일차 작용은 글루코오스 이용, 단백질 합성 및 중성 지질의 형성 및 저장을 촉진하는 것이고, 또한 다른 것들 중에서 혈관 세포 성장을 촉진하고 신장 나트륨 체류를 증가시키는 작용을 한다. 이들 후자의 작용은 글루코오스 수준에 영향을 주지 않고 수행될 수 있고 고혈압의 알려진 원인이다. 예를 들어, 말초 맥관계 성장은, 말초 모세관의 협착을 야기할 수 있으며, 한편, 나트륨 체류는 혈액 부피를 증가시킨다. 따라서, 고인슐린혈증에서 인슐린 수준을 낮추는 것은 높은 인슐린 수준에 의해 초래된 비정상 혈관 성장 및 신장 나트륨 체류를 방지할 수 있고 그로 인해 고혈압을 완화시킨다.

심장 비대는 갑작스런 죽음, 심장근육 경색증, 및 울혈 심장 기능상실의 발전에 있어서 상당한 위험 인자이다. 이들 심장 사건은 허혈 및 재관류후에 적어도 부분적으로, 심장근육 손상에 대한 증가된 감수성 때문이고, 이는 수술주변 세팅뿐 아니라 외래환자에게서 발생할 수 있다. 역 심장근육 수술주변 결과, 특히 수술주변 심장근육 경색증을 예방하거나 최소화하기 위해 채워지지 않은 의학적 필요성이 존재한다. 비-심장과 심장 외과 수술 모두 심장근육 경색증 또는 죽음에 대한 실질적인 위험과 연관된다. 비-심장 외과수술을 겪고 있는 일부 7백만 환자는 일부 연속하여 어떤 수술주변 사망 및 심각한 심장 합병증의 발생과 함께 20-25% 만큼 높은 것으로 간주된다. 게다가, 심장 우회로 외과수술을 겪은 400,000 환자 중에서 매년, 수술주변 심장근육 경색증이 5%로 발생하고 1-2%가 사망하는 것으로 추정된다. 이 분야에서 현재 어떠한 약물 치료법이 없고, 이것은 수술주변 심장근육 허혈로부터 심장 조직의 손상을 줄여주거나 또는 허혈 에피소드에 대한 심장 저항성을 강화한다. 이러한 치료는 생명을 구하고, 입원을 줄이고, 삶의 질을 향상시키고 고위험 환자의 전반적인 건강 의료 비용을 감소시킬 것으로 예상된다.

비만은 아테롬성 동맥경화증, 고혈압 및 당뇨병과 같은 매우 흔한 질병의 발현을 위한 잘 알려진 위험인자이다. 비만인 사람들의 발생 수와 또한 그로 인한 이들 질환은 전체적인 산업 사회를 통해 증가하고 있다. 운동, 식이요법 및 음식물 제한을 제외하고 체중을 효과적으로 만족스럽게 줄이기 위한 약학적인 치료는 없다. 그러나, 사망 및 통상적인 질환에서 위험인자로서 그것의 간접적이지만 중요한 효과로 인해서 비만의 치료법 및/또는 식욕 조절의 수단을 찾는 것은 중요할 것이다.

용어 비만은 과도한 지방질 조직을 의미한다. 이러한 문맥에서 비만은 건강 위험을 부여하는 어떤 정도의 과잉 비만증으로서 가장 잘 보여진다. 정상과 비만 개개인 사이에서 컷오프는 단지 추정될 수 있지만, 비만에 의해 부여된 건강 위험은 아마도 증가하는 비만증과의 연속체이다. Framingham 연구는 바람직한 체중을 초과하는 20% 과잉이 분명히 건강의 위험을 준다는 것을 증명하였다(Mann GV N. Engl. J. Med 291 :226, 1974). 미국국립보건원(National Institutes of Health)의 합의 위원단은 비만에 대해서 젊은 성인에 대한 85번째 백분위 수 이상으로 상대적인 체중 또는 체질량 지수에서의 20% 증가(BMI = 킬로그램으로 표시된 체중을 미터로 표시된 신장의 제곱으로 나눈값)가 건강 위험을 만든다고 동의하였다. 이들 기준 사용하면 미국에서 성인 남성의 20 내지 30 퍼센트와 성인 여성의 30 내지 40 퍼센트가 비만이다.(NIH, Ann Intern Med 103:147, 1985).

가벼운 비만조차도 조기 사망, 당뇨병, 고혈압, 죽상경화증, 쓸개 질환 및 특정 타입의 암에 대한 위험성을 증가시킨다. 산업화된 서양 세계에서 비만의 보급은 지난 몇십 년 동안 상당히 증가되었다. 비만의 높은 보급과 그것의 건강 중요성 때문에, 그것의 예방과 치료는 높은 공중 보건 우위가 되어야 한다.

에너지 섭취가 소비를 초과할 때, 과잉의 칼로리가 지방질 조직에 저장되고, 만일 이런 순 포지티브 밸런스가 연장된다면, 비만 결과, 즉, 체중 밸런스에 대해 2개의 성분이 있고, 어느 한쪽에서(섭취 또는 소비) 비정상은 비만을 초래할 수 있다.

식사 행동의 조절은 불완전하게 이해된다. 어떤 정도로 시상 하부의 분리된 영역에 의해 식욕이 조절된다: 시상하부(VLH)의 복외측 핵에 있는 섭식 중추와 복내측 시상 하부(VMH)에 있는 포만 중추. 대뇌 피질은 식사를 자극하는 섭식 중추로부터 포지티브 신호를 받아들이고, 포만 중추는 저해 자극을 섭식 중추에 보냄으로써 이 프로세스를 조절한다. 몇몇의 조절 프로세스는 이들 시상하부 중추에 영향을 줄 수 있다. 포만 중추는 음식물을 따르는 혈장 글루코오스 및/또는 인슐린의 증가에 의해 활성화될 수 있다. 음식물 유발 위 팽창은 다른 가능한 억제 인자이다. 추가적으로 시상하부 중추는 카테콜아민에 민감성이고, 베타 아드레날린 자극은 식사 행동을 저해한다. 궁극적으로, 대뇌 피질은 식사 행동을 제어하며, 섭식 중추로부터 대뇌피질로의 자극은 오로지 하나의 인풋이다. 심리적, 사회적 및 유전적 요인들 또한 음식 섭취에 영향을 준다.

현재 다양한 기술이 초기 체중 감소을 달성하기 위해 이용가능하다. 불행히도, 초기 체중 감소는 최상의 치료 목표가 아니다. 오히려, 문제는 대부분의 비만 환자들은 결국 다시 그들의 체중으로 돌아온다는 것이다. 체중 감소를 확립하고 및/또는 유지하기 위한 효과적인 수단이 오늘날 비만의 치료에서 주된 도전과제이다.

발명의 개요

본 발명은 일반 화학식(I)의 화합물을 제공하며,

상기식에서 치환기는 하기와 첨부된 구체예에서 기술되는 추가 구체예에서 정의된다.

본 발명은 또한 다양한 질병의 치료, 예를 들어, 2형 당뇨병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 사용을 제공한다.

정의

본원과 본 발명 명세서 전체에서 주어진 구조식에서, 하기의 용어는 지시되는 의미를 갖는다:

본원에서 사용된 용어 "선택적으로 치환된"은 하나 이상의 특정된 치환기로 비치환 또는 치환되는 선택적으로 치환되는 부분을 의미한다. 문제의 부분이 하나 이상의 치환기로 치환될 때, 치환기는 동일하거나 다를 수도 있다.

본원에서 사용된 용어 "인접한"은 2개의 원자 또는 변수의 상대적인 위치를 간주하고, 이들 2개의 원자 또는 변수는 결합을 공유하거나 또는 하나의 변수는 가변적 명세에서 다른 것을 앞서거나 계승한다. 예로써, "원자 B에 인접한 원자 A"는 2개의 원자 A와 B가 결합을 공유한다는 것을 의미한다.

용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.

용어 "퍼할로메틸"은 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리브로모메틸, 또는 트리요오도메틸을 의미한다.

이 구조식에서 접두사의 사용: C_x _-y-알킬, C_x _-y-알케닐, C_x _-y-알키닐, C_x _-y-시클로알릴 또는 C_x _-y-시클로알킬-C_x _-y-알케닐-등은 x 내지 y 탄소 원자를 갖는 지정된 형태의 라디칼을 의미한다.

본원에서 사용된 용어 "알킬"은, 단독으로 또는 조합하여, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화된 1가의 탄화수소 라디칼, 예를 들어, C₁ _-8- 알킬 또는 C₁ _-6-알킬을 언급한다. 전형적인 C₁ _-8-알킬기 또는 C₁ _-6-알킬기는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 4-메틸펜틸, 네오펜틸, n-펜틸, n-헥실, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필 등을 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "C₁ _-8-알킬"은 또한 2차 C₃ _-8-알킬 및 3차 C_4-8-알킬을 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "C₁ _-6-알킬"은 또한 2차 C₃ _-6-알킬 및 3차 C_4-6-알킬을 포함한다.

본원에서 사용된 용어 "알케닐"은, 단독으로 또는 조합하여, 2 내지 10개의 탄소 원자와 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들어, C₂ _-8-알케닐 또는 C₂ _-6-알케닐을 언급한다. 전형적인 C_2-8-알케닐 기 및 C₂ _-6-알케닐 기는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소-프로페닐, 1,3-부타디엔일, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 2,4-헥사디엔일, 5-헥세닐 등을 포함한다.

본원에서 사용된 용어 "알키닐"은 단독으로 또는 조합하여, 2 내지 10개의 탄소 원자와 적어도 하나의 삼중 탄소-탄소 결합을 함유하는 직선 또는 분지된 1가의 탄화수소 라디칼, 예를 들어, C₂ _-8-알키닐 또는 C₂ _-6-알키닐을 언급한다. 전형적인 C_2-8-알키닐 기 및 C₂ _-6-알키닐 기는 이에 제한되는 것아 아니지만, 에틴일, 1-프로핀 일, 2-프로핀일, 1-부틴일, 2-부틴일, 3-부틴일, 1-펜틴일, 2-펜틴일, 3-펜틴일, 4-펜틴일, 1-헥신일, 2-헥신일, 3-헥신일, 5-헥신일, 2,4-헥사디인일 등을 포함한다.

본원에서 사용된 용어 "시클로알킬"은, 단독으로 또는 조합하여, 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 포화된 1-, 2-, 또는 3탄소고리 라디칼, 예를 들어, C₃ _-8-시클로알킬을 언급한다. 전형적인 C₃ _-8-시클로알킬 기는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 비시클로[3.2.1]옥틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 노르핀일, 노르본일, 노르카릴, 아다만틸 등을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "시클로알케닐"은, 단독으로 또는 조합하여, 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 비-방향족 불포화 1-, 2-, 또는 3탄소고리 라디칼, 예를 들어, C₃ _-8-시클로알케닐을 언급한다. 전형적인 C₃ _-8-시클로알킬 기는, 이에 제한 되는 것은 아니지만, 시클로헥센, 시클로헵텐 및 시클로펜텐 등을 포함한다.

본원에서 사용된 용어 "헤테로고리" 또는 "헤테로시클릴"는 단독으로 또는 조합하여, 3 내지 12개의 탄소원자와 하나 또는 2개의 추가적인 헤테로원자 또는 질소, 산소, 황, SO 또는 SO₂로부터 선택된 기를 가지는 포화된 1-, 2-, 또는 3탄소고리기, 예를 들어, C₃ _-8-헤테로시클릴을 언급한다. 전형적인 C₃ _-8-헤테로시클릴 기는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티엔일, 테트라 히드로피란일, 테트라히드로티오피란일, 1,4-디옥산일, 1,3-디옥산일, 피페리딜, 피롤리딘일, 모르폴리닐, 피페라진일 등을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "헤테로시클로알케닐"은, 단독으로 또는 조합하여, 3 내지 12개의 탄소 원소와 하나 또는 두 개의 추가적인 헤테로원자 또는 질소, 산소, 황, SO 또는 SO₂로부터 선택되는 기를 갖는 비-방향족 불포화 1-, 2-, 또는 3고리 라디칼, 예를 들어, C₃ _- ₈헤테로시클로알케닐을 언급한다. 전형적인 C₃ _-8-헤테로시클로알케닐기는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 테트라히드로피리딘, 아자시클로헵텐, 2-피롤린, 3-피롤린, 2-피라졸린, 이미다졸린, 4H-피란 등을 포함한다.

본원에서 사용된 용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 단독으로 또는 조합하여, R^a는 상기 정의된 바와 같은 알킬인 1가 라디칼 R^aO-, 예를 들어, C₁ _-8-알콕시를 주는 C₁ _- ₈알킬을 언급한다. 전형적인 C₁ _-8-알콕시 기는 이에 제한 되는 것은 아니지만, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 헥속시, 이소헥속시 등을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "알케닐옥시"는, 단독으로 또는 조합하여, R^a는 상기 정의된 바와 같은 알케닐인 1가의 라디칼 R^aO-, 예를 들어, C₂ _- ₈알케닐옥시를 주는 C₂ _-8-알킬을 언급한다. 전형적인 C₂ _-8-알케닐옥시 기는 이에 제한되는 것은 아니지만, 비닐옥시, 프로페닐옥시, 2-메틸-프로페닐옥시, 부테닐옥시 등을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "알케닐티오"는, 단독으로 또는 조합하여, 1가의 R^aS-를 언급하며, R^a는 상기 정의한 바와 같은 알케닐, 예를 들어, C₂ _-8-알케닐티오를 주는 C_2-8-알킬을 언급한다. 전형적인 C₂ _-8-알케닐옥시 기는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 비닐티오, 프로페닐티오, 2-메틸-프로페닐티오 등을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "알킬티오"는, 단독으로 또는 조합하여, 황 원자로부터 그것의 자유 원자가 결합을 갖는 2가의 황 원자를 통해 연결된 상기 기술된 바와 같은 알킬기를 포함하는 직선 또는 분지된 1가의 라디칼, 예를 들어, C₁ _-6-알킬티오를 언급한다. 전형적인 C₁ _-6-알킬티오 기는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "알콕시카르보닐"은 R^a가 상기 기술된 바와 같은 알킬인 1가의 라디칼 R^aOC(O)-, 예를 들어 C₁ _-8-알콕시카르보닐을 말한다. 전형적인 C₁ _-8-알콕시카르보닐기는 이에 제한되는 것은 아니지만, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert부톡시카르보닐, 3-메틸부톡시카르보닐, n-헥속시카르보닐 등을 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 탄소고리 방향족 라디칼 또는 방향족 고리 시스템 라디칼을 말한다. 아릴은 또한 탄소고리 시스템의 부분적으로 수소화된 유도체를 포함하도록 의도된다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴"은, 단독으로 또는 조합하여, 질소, 산소, 또는 황 헤테로원자로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 예를 들어, 5 내지 7원 원자를 갖는 방향족 환 라디칼, 또는 예를 들어, 7 내지 18원 원자를 갖는 방향족 환 시스템을 말하며, N-산화물 및 일산화황 및 이산화황은 허용되는 헤테로방향족 치환이다; 이를테면 예를 들어, 푸란일, 티엔일, 티오페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리다진일, 피라진일, 피리미딘일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 벤조푸란일, 벤조티오페닐, 인돌릴, 및 인다졸릴, 등. 헤테로아릴은 또한 하기 열거된 헤테로시클릴 시스템의 부분적으로 수소화된 유도체를 포함하는 것으로 의도된다.

"아릴" 및 "헤테로아릴"의 예는 이에 제한되는 것은 아니지만, 페닐, 비페닐, 인덴, 플루오렌, 나프틸(1-나프틸, 2-나프틸), 안트라센 (1-안트라센일, 2-안트라센일, 3-안트라센일), 티오펜(2-티엔일, 3-티엔일), 푸릴(2-푸릴, 3-푸릴), 인돌릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사트리아졸릴, 티아트리아졸릴, 퀴나졸린, 플루오렌일, 크산테닐, 이소인단일, 벤즈히드릴, 아크리딘일, 티아졸릴, 피롤릴 (1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴), 피라졸릴 (1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴), 이미다졸릴 (1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴), 트리아졸릴 (1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일), 옥사졸릴 (2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 이소옥사졸릴 (이소옥사조-3-일, 이소옥사조-4-일, 이소 옥사즈-5-일), 이소티아졸릴 (이소티아조-3-일, 이소티아조-4-일, 이소티아즈-5-일) 티아졸릴 (2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 피리딜 (2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리미딘일 (2-피리미딘일, 4-피리미딘일, 5-피리미딘일, 6-피리미딘일), 피라진일, 피리다진일(3-피리다진일, 4-피리다진일, 5-피리다진일), 퀴놀릴 (2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 6-퀴놀릴, 7-퀴놀릴, 8-퀴놀릴), 이소퀴놀릴 (1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 6-이소퀴놀릴, 7-이소퀴놀릴, 8-이소퀴놀릴), 벤조[b]푸란일 (2-벤조[b]푸란일, 3-벤조[b]푸란일, 4-벤조[b]푸란일, 5-벤조[b]푸란일, 6-벤조[b]푸란일, 7-벤조[b]푸란일), 2,3-디히드로-벤조[b]푸란일 (2-(2,3-디히드로-벤조[b]푸란일), 3-(2,3-디히드로-벤조[b]푸란일), 4-(2,3-디히드로-벤조[b]푸란일), 5-(2,3-디히드로-벤조[b]푸란일), 6-(2,3-디히드로-벤조[b]푸란일), 7-(2,3-디히드로-벤조[b]푸란일)), 벤조[b]티오페닐(벤조[b]티오펜-2-일, 벤조[b]티오펜-3-일, 벤조[b]티오펜-4-일, 벤조[b]티오펜-5-일, 벤조[b]티오펜-6-일, 벤조[b]티오펜-7-일), 2,3-디히드로-벤조[b]티오페닐 (2,3-디히드로-벤조[b]티오펜-2-일, 2,3-디히드로-벤조[b]티오펜-3-일, 2,3-디히드로-벤조[b]티오펜-4-일, 2,3-디히드로-벤조[b]티오펜-5-일, 2,3-디히드로-벤조[b]티오펜-6-일, 2,3-디히드로-벤조[b]티오펜-7-일), 인돌릴 (1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 4-인돌릴, 5-인돌릴, 6-인돌릴, 7-인돌릴), 인다졸(1-인다졸릴, 3-인다졸릴, 4-인다졸릴, 5-인다졸릴, 6-인다졸릴, 7-인다졸릴), 벤즈이미다졸릴 (1-벤즈이미다졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 4-벤즈이미다졸릴, 5-벤즈이미다졸릴, 6-벤즈이미다졸릴, 7-벤즈이미다졸릴, 8-벤즈이미다졸릴), 벤족사졸릴 (2-벤족사졸릴, 3-벤족사 졸릴, 4-벤족사졸릴, 5-벤족사졸릴, 6-벤족사졸릴, 7-벤족사졸릴), 벤조티아졸릴(2-벤조티아졸릴, 4-벤조티아졸릴, 5-벤조티아졸릴, 6-벤조티아졸릴, 7-벤조티아졸릴), 카르바졸릴 (1-카르바졸릴, 2-카르바졸릴, 3-카르바졸릴, 4-카르바졸릴), 5H-디벤즈[b,f]아제핀 (5H-디벤즈[b,f]아제핀-1-일, 5H-디벤즈[b,f]아제핀-2-일, 5H-디벤즈[b,f]아제핀-3-일, 5H-디벤즈[b,f]아제핀-4-일, 5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일), 10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀 (10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-1-일, 10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-2-일, 10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-3-일, 10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-4-일, 10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일), 벤조[1,3]디옥솔 (2-벤조[1,3]디옥솔, 4-벤조[1,3]디옥솔, 5-벤조[1,3]디옥솔, 6-벤조[1,3]디옥솔, 7-벤조[1,3]디옥솔), 퓨린일, 및 테트라졸릴 (5-테트라졸릴, N-테트라졸릴)을 포함한다.

본 발명은 또한 상기 언급한 환 시스템의 부분적으로 또는 완전히 포화된 유사체에 관한 것이다.

아릴-알킬, 헤테로아릴-알킬, 시클로알킬-C₁ _-6-알킬 등에서와 같이 2개 이상의 상기 정의된 용어가 조합하여 사용될 때, 처음에 언급된 라디칼은 나중에 언급된 라디칼에서의 치환기이고, 이 때 치환의 지점, 즉 분자의 다른 부분에 부착지점은 라디칼의 뒤쪽에 있다는 것, 예를 들어,

아릴-알킬- :

,

시클로알킬-알킬- :

, 및

아릴-알콕시- :

가 이해되어야 한다.

본원에 사용된 용어 "융합된 아릴시클로알킬"은 상기 정의된 바와 같이 시클로알킬기에 융합된, 상기 정의된 바와 같은 아릴 기를 언급하며, 아릴 및 시클로알킬 기는 탄소 원자의 지시된 수를 갖고, 공통으로 2개의 원자를 가지며, 시클로알킬기는 치환의 지점이다. 본원에 사용된 "융합된 아릴시클로알킬"의 예는 1-인단일, 2-인단일, 1-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸),

, 등을 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "융합된 헤테로아릴시클로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 기에 융합되는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기를 언급하고, 아릴 및 시클로알킬 기는 공통으로 2개의 원자를 가지며, 시클로알킬 기는 치환의 지점이다. 본원에서 사용된 융합된 헤테로아릴시클로알킬의 예는 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린, 5,6,7,8-테트라히드리소퀴놀린, 5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸린 등을 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알킬술파닐"은 R^aS-기를 언급하며, R^a는 상기 기술된 바와 같은 알킬이다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알킬술페닐"은 R^aS(O)-를 언급하며, R^a는 상기 기술된 바와 같은 알킬이다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알킬술포닐"은, R^aSO₂-를 언급하며, 이 때 R^a는 상기 기술된 바와 같은 알킬이다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알킬술파모일"은 R^aNHSO₂-를 언급하며, R^a는 상기 기술된 바와 같은 알킬이다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "디알킬술파모일"은 R^aR^bNSO₂-기를 언급하며, R^a 및 R^b는 상기 기술된 바와 같은 알킬이다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알킬술핀아모일"은 R^aNHSO- 기를 언급하며, R^a는 상기 기술된 바와 같은 알킬이다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "디알킬술핀아모일"은 R^aR^bNSO-기를 언급하며, R^a 및 R^b는 상기 기술된 바와 같은 알킬이다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알킬아미노"는 R^aNH-기를 언급하며, R^a는 상기 기술된 바와 같은 알킬이다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "아실"은, R^aC(O)-기를 언급하며, R^a는 상기 기술된 바와 같은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 헤테 로시클릴이다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴옥시"는, 단독으로 또는 조합하여, 1가의 라디칼 R^aO-를 언급하며, R^a는 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴이다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "아릴옥시카르보닐"은 R^a-O-C(O)- 기를 언급하며, R^a는 상기 기술된 바와 같은 아릴이다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "아실옥시"는 R^aC(O)O-기를 언급하며, R^a는 상기 기술한 바와 같은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 헤테로시클릴이다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "아릴옥시"는 R^a-0-기를 언급하며, R^a는 상기 정의한 바와 같은 아릴이다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "아로일옥시"는 R^aC(O)O-를 언급하며, R^a는 상기 기술한 바와 같은 아릴이다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아로일옥시"는 R^aC(O)O- 기를 언급하며, R^a는 상기 기술한 바와 같은 헤테로아릴이다.

용어 "알킬", "시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴" 또는 유사물 또는 이들의 접두사 근원 중 하나가 치환기의 이름에 나타날 때마다(예를 들어, 아릴알콕시아릴옥시), 이들은 "알킬" 및 "아릴"에 대해서 위에서 주어진 제한을 포함하는 것으로 해석될 것이다.

본원에 사용된 바와 같은, 용어 "옥소"는 치환기 =O를 언급한다.

본원에 사용된 바와 같은, 용어 "머캅토"는 치환기 -SH를 언급한다.

본원에 사용된 바와 같은, 용어 "카르복시"는 치환기 -C(O)OH를 언급한다.

본원에 사용된 바와 같은, 용어 "시아노"는 치환기 -CN을 언급한다.

본원에 사용된 바와 같은, 용어 "니트로"는 치환기 -NO₂를 언급한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "아미노술포닐"은 치환기 -SO₂NH₂를 언급한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "술파닐"은 치환기 -S-를 언급한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "술페닐"은 치환기 -S(O)-를 언급한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "술포닐"은 치환기 -S(O)₂-를 언급한다.

본원에 사용된 바와 같은 구조적 변수 상술의 일부인 용어 "직접적인 결합"은 치환기 측면위치의 직접적인 결합을 언급하며(앞서 말한 및 계속되는) 변수는 "직접적인 결합"으로서 취해진다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "저급"은 1개와 6개 사이의 탄소를 갖는 기를 언급하며, 접두사 C_x _-6-으로 표시될 수도 있다. 저급 알킬은 따라서 C₁ _-6-알킬로서 표시될 수도 있으며, 한편 알킬렌은 C₂ _-6-알킬렌으로서 표시될 수도 있다.

C_x _-y-시클로알킬-C_a-b-알케닐과 같은 라디칼은 라디칼의 부착점이 마지막에 언 급한 라디칼의 부분에 있다는 것을 의미할 것이다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "선택적으로"는 다음에 기술된 사건(들)이 일어나거나 일어나지 않을 수도 있다는 것을 의미하며, 일어나는 사건(들)과 일어나지 않는 사건들 모두를 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "치환된"은 명명된 치환기 또는 치환기들로 치환을 언급하며, 다중 정도의 치환은 달리 언급되지 않으면 허용된다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "부착된" 또는 "-"(예를 들어, 골격에 대한 카르보닐 부착점을 나타내는 -C(O)R¹¹)는 안정한 공유 결합을 의미한다.

본원에 사용되는 바와 같은 용어 "함유하다" 또는 "함유하는"은, 예를 들어, -CH₂-O-CH₂-, -CH₂-SO₂-CH₂-, -CH₂-NH-CH₃ 등을 포함하여, O, S, SO, SO₂, N, 또는 N-알킬 중 어느 하나 이상과 함께 상기 정의된 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬 치환기를 따르는 어떤 위치에서 선형 치환을 언급할 수 있다.

상기 정의된 용어 중 어떤 것은 구조식에서 한 번 이상 발생할 수도 있고, 이러한 발생에 따라 각각의 용어는 나머지에 독립적으로 정의될 것이다.

본원에 정의된 바와 같은 용어 "용매화합물"은 용질(본 발명에서, 화학식(I)의 화합물) 및 용매에 의해 변형된 가변성의 화학양론의 복합체이다. 본 발명의 목적을 위한 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않을 수도 있다. 용매는 예로써, 물, 에탄올, 또는 아세트산일 수도 있다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "생물가수분해가능 에스테르"는 a) 모 기질의 생물학적 활성을 방해하지 않지만 생체내에서 작용의 지속기간, 작용의 개시 등과 같은 그 기질에 이로운 특성을 부여하고, 또는 b) 생물학적으로 비활성이지만 대상에 의해 생체내에서 생물학적으로 활성인 주성분으로 용이하게 변환되는 약물 기질의 에스테르(본 발명에서, 화학식(I)의 화합물)이다. 이점은 예를 들어, 생물가수분해가능 에스테르는 소화관으로부터 경구로 흡수되고 혈장에서 (I)로 변환된다는 것이다. 이러한 많은 예는 당업계에 공지되어 있고, 예로써 저급 알킬 에스테르(예를 들어, C₁ _-4), 저급 아실옥시알킬 에스테르, 저급 알콕시아실옥시알킬 에스테르, 알콕시아실옥시 에스테르, 알킬 아실아미노 알킬 에스테르, 및 콜린 에스테르를 포함한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "생물가수분해가능 아미드"는 a) 모 기질의 생물학적 활성을 방해하지 않지만, 생체내에서 작용의 지속기간, 작용의 개시 등과 같은 그 기질에 이로운 특성을 부여하는, 또는 b)생물학적으로 비활성이지만 대상에 의해 생물학적으로 활성인 주성분으로 생체내에서 용이하게 변환되는 약물 기질(본 발명에서, 화학식(I)의 화합물)의 아미드이다. 이점은, 예를 들어, 생물가수분해가능 아미드가 소화관으로부터 경구로 흡수되고 혈장에서 (I)로 변환된다는 것이다. 이러한 많은 예는 당업계에 공지되어 있고, 예로써 저급 알킬 아미드, α-아미노산 아미드, 알콕시아실 아미드, 및 알킬 아미노알킬카르보닐 아미드를 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "프로드러그"는 생물가수분해가능 아미드 및 생물가수분해가능 에스테르를 포함하고 또한 a) 이러한 프로드러그에서 생물가수분해가능 작용기는 화학식 (I)의 화합물에 포함되는 화합물 및 b) 주어진 작용기에서 생물학적으로 산화 또는 환원되어 화학식 (I)의 약물 기질을 산출할 수 있는 화합물을 포함한다. 이들 기능기의 예는 이에 제한되는 것은 아니지만, 1,4-디히드로피리딘, N-알킬카르보닐-1,4-디히드로피리딘, 1,4-시클로헥사디엔, tert-부틸 등을 포함한다.

용어 "약학적으로 유효한 양"은 연구원 또는 임상의에 의해 추구되는 조직, 동물 또는 사람의 생물학적 또는 의학적 반응을 일으키는 약물 또는 약학적 약제의 양을 의미할 것이다. 이 양은 치료적으로 유효한 양이 될 수 있다. 용어 "치료적으로 유효한 양"은 동물 또는 사람의 치료적 반응을 일으키는 약물 또는 약학적 약제의 양을 의미할 것이다.

본원에서 사용된 용어 "치료" 및 "치료하는"은 질병, 병 또는 질환과 싸우는 목적을 위한 환자의 관리 및 치료 및 케어를 의미한다. 이 용어는 질병, 병 또는 질환의 진행의 지연, 증상 및 합병증의 완화 또는 경감, 질병의 예방 및/또는 질병, 병 또는 질환의 치료 또는 제거와 같이 환자가 고통받고 있는 주어진 병에 대한 치료의 전체 스펙트럼을 포함하도록 의도된다. 치료되어야 하는 환자는 바람직하게는 포유동물, 특히 인간이다.

본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염, 약학적으로 허용가능한 금속 염, 암모늄 염, 및 알킬화된 암모늄 염을 포함한다. 산 부가 염은 무기산뿐 아니라 유기산의 염을 포함한다. 적당한 무기산의 대표적인 예는 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산, 질산 등을 포함한다. 적당한 유기산의 대표적인 예는 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 글리콜산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 숙신산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 팜산, 비스메틸렌 살리실산, 에탄디술폰산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 황산염, 질산염, 인산염, 과염소산염, 보론산염, 아세테이트, 벤조에이트, 히드록시나프토에이트, 글리세로포스페이트 및 케토글루타레이트 등을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기산 부가 염의 추가적인 예는 본원에 참고로써 포함된 J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2에 열거된 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 금속 염의 예는 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 및 칼슘 염을 포함한다. 아민 및 유기 아민의 예는 암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 프로필아민, 부틸아민, 테트라메틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 메글루민, 에틸렌디아민, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, N-벤질페닐에틸아민, N-메틸-D-글루카민 및 구아니딘을 포함한다. 양이온성 아미노산의 예는 리신, 아르기닌 및 히스티딘을 포함한다.

약학적으로 허용가능한 염은 화학식 I의 화합물과 수산화나트륨, 메톡사이드나트륨, 수소화나트륨, 칼륨 t-부톡사이드, 수산화칼슘 및 수산화마그네슘과 같은 염기의 1 내지 4 당량을 에테르, THF, 메탄올, t-부탄올, 디옥산, 이소프로판올, 에탄올 등과 같은 용매에서 반응시킴으로써 제조된다. 용매의 혼합물이 사용될 수도 있다. 리신, 아르기닌, 디에탄올아민, 콜린, 구아니딘 및 이들의 유도체 등과 같은 유기 염기가 또한 사용될 수도 있다. 또 다르게는, 적용가능한 경우 산 부가 염은 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산, p-톨루엔황산, 메탄술폰산, 아세트산, 시트르산, 말레산, 살리실산, 히드록시나프토산, 아스코르브산, 팔미트산, 숙신산, 벤조산, 벤젠술폰산 및 타르타르산과 같은 산으로 에틸 아세테이트, 에테르, 알코올, 아세톤, THF, 디옥산 등과 같은 용매에서 처리함으로써 제조된다. 용매의 혼합물이 또한 사용될 수도 있다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "조합 치료", "조합된", "조합하여' 등은 본 발명의 글루코키나제 활성제 화합물 및 다른 활성 약제 뿐 아니라 별개의 약학적인 투약 제형을 갖는 각 활성 약제의 투여를 포함하는 단일의 약학적인 투약 조제물의 투여를 언급한다. 별개의 투약 조제물이 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 및 다른 활성 약제(들)은 필수적으로 동일한 시간에, 즉, 동시에, 또는 별개의 시차가 있는 시간, 즉, 순차적으로 환자에게 투여될 수 있다. 다른 투약 조제물로 주어질 때, 투여 경로는 각 약제에 대해 동일할 수도 또는 다를 수도 있다. 개개의 약제에 대해 알려지거나 또는 계획되는 투여의 어떤 경로는 본 발명의 실행을 위해 허용가능하다.

본 발명의 구체예 1은 화학식 (I)의 화합물

(화학식 I)

[상기식에서 R¹은 C₁ _-8-알킬, C₂ _-8-알케닐, C₂ _-8-알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C₃ _-8-시클로알킬-C₁ _-6-알킬, C₃ _-8-시클로알킬-C₂ _-6-알케닐, C₃ _-8-시클로알킬-C₂ _-6-알키닐, C_3-8-시클로알케닐-C₁ _-6-알킬, C₃ _-8-시클로알케닐-C₂ _-6-알케닐, C₃ _-8-시클로알케닐-C₂ _-6-알키닐, C₃ _-8-헤테로시클릴-C₁ _-6-알킬, C₃ _-8-헤테로시클릴-C₂ _-6-알케닐, C₃ _-8-헤테로시클릴-C₂ _-6-알키닐, C₃ _-8-헤테로시클로알케닐-C₁ _-6-알킬, C₃ _-8-헤테로시클로알케닐-C₂ _-6-알케닐, C₃ _-8-헤테로시클로알케닐-C₂ _-6-알키닐, 아릴-C₁ _-6-알킬, 아릴-C₂ _-6-알케닐, 아릴-C_2-6-알키닐, 헤테로아릴-C₁ _-6-알킬, 헤테로아릴-C₂ _-6-알케닐, 헤테로아릴-C₂ _-6-알키닐, (융합된 아릴-C₃ _-8-시클로알킬)-C₁ _-6-알킬, (융합된 아릴-C₃ _-8-시클로알킬)-C₂ _-6-알케닐, (융합된 아릴-C₃ _-8-시클로알킬)-C₂ _-6-알키닐, (융합된 헤테로아릴-C₃ _-8-시클로알킬)-C₁ _-6-알킬, (융합된 헤테로아릴-C₃ _-8-시클로알킬)-C₂ _-6-알케닐 또는 (융합된 헤테로아릴-C₃ _-8-시클로알킬-C₂ _-6-알키닐)이고, (각각은 하나 이상의 치환기 R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶으로 선택적으로 치환되고);

R²는 C₁ _-8-알킬, C₃ _-8-시클로알킬, C₃ _-8-시클로알킬-C₁ _-8-알킬, C₃ _-8-시클로알케닐, C₃ _-8-헤테로시클릴, C₃ _-8-헤테로시클로알케닐, 융합된 아릴-C₃ _-8-시클로알킬, 또는 융합된 헤테로아릴-C₃ _-8-시클로알킬이고, (각각은 하나 이상의 치환기 R³⁰, R³¹, R³² 및 R³³으로 선택적으로 치환되고);

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R³⁰, R³¹, R³² 및 R³³은 다음으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고

● 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 옥소, 카르복시, -CF₃; 또는

● -NR¹⁰R¹¹ ; 또는

● -C₁ _-6-알킬, C₂ _-6-알케닐, C₂ _-6-알키닐, C₃ _-8-시클로알킬, C₃ _-8-시클로알킬-C₁ _-6-알킬, C₃ _-8-시클로알킬-C₃ _-6-알케닐, 아릴, 아릴-C₁ _-6-알킬, 아릴-C₂ _-6-알케닐, 헤테로아릴-C₁ _-6-알킬, 헤테로아릴-C₂ _-6-알케닐, 헤테로시클릴-C₁ _-6-알킬, 헤테로시클릴-C_2-6-알케닐, C₁ _-6-알콕시, C₃ _-6-알케닐옥시, C₃ _-8-시클로알콕시, C₃ _-6-시클로알킬-C₁ _-6-알콕시, C₃ _-8-시클로알케닐-C₁ _-6-알콕시, C₃ _-8-헤테로시클릴-C₁ _-6-알콕시, 융합된 아릴-C_3-8-시클로알케닐-C₁ _-6-알콕시, C₃ _-8-시클로알킬-C₃ _-6-알케닐옥시, C₃ _-8-시클로알케닐-C_3-6-알케닐옥시, C₃ _-8-헤테로시클릴-C₃ _-6-알케닐옥시, 융합된 C₃ _-8-시클로알킬-아릴옥시, 융합된 헤테로시클릴-아릴옥시, 융합된 아릴-C₃ _-8-시클로알케닐-C₃ _-6-알케닐옥시, 아릴-C₁ _-6-알콕시, 아릴-C₃ _-6-알케닐옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C₁ _-6-알콕시, 헤테로아릴-C₃ _-6-알케닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C₁ _-6-알킬티오, C₃ _-6-알케닐티오, C_3-6-시클로알킬-C₁ _-6-알킬티오, C₃ _-8-시클로알케닐-C₁ _-6-알킬티오, C₃ _-8-헤테로시클릴-C_1-6-알킬티오, 융합된 아릴-C₃ _-8-시클로알케닐-C₁ _-6-알킬티오, C₃ _-8-시클로알킬-C₃ _-6-알케닐티오, C₃ _-8-시클로알케닐-C₃ _-6-알케닐티오, C₃ _-8-헤테로시클릴-C₃ _-6-알케닐티오, 융합된 아릴-C₃ _-8-시클로알케닐-C₃ _-6-알케닐티오, 아릴-C₁ _-6-알킬티오, 아릴-C₃ _-6-알케닐티오, 헤테로아릴-C₁ _-6-알킬티오, 헤테로아릴-C₃ _-6-알케닐티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오 아미노-C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-알킬아미노-C₁ _-6-알킬, 디-(C₁ _-6-알킬)아미노-C₁ _-6-알킬, C_1-6-알킬술파모일, 디(C_1-6-알킬)술파모일, C₁ _-6-알킬술핀아모일 또는 디(C_1-6-알킬)술핀아모일, (각각은 R¹²로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다) ; 또는

● -C(O)-R²⁷, -S(O)₂-R²⁷, -C(O)-NR¹³R¹⁴, -S(O)₂-NR¹³R¹⁴, -C₁ _-6-알킬-C(O)-NR¹³R¹⁴; 또는

● 함께 라디칼 -0-(CH₂)_1-3-O-를 형성할 수도 있는 동일 또는 인접한 원자에 부착된 R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 또는 R³⁰, R³¹, R³² 및 R³³으로부터 선택되는 두 개의 치환기;

R¹⁰ 및 R¹¹은 독립적으로 수소, C₁ _-6-알킬, -C(O)-C₁ _-6-알킬, -C(O)-O-C₁ _-6-알킬, -C(O)-C_3-8-시클로알킬, 카르복시-C₁ _-6-알킬, -C(O)-C₁ _-6-알킬-C(O)OH, -S(O)₂-C₁ _-6-알킬, 또는 아릴을 나타내며, 각각은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되고;

R²⁷은 C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-알콕시, C₂ _-6-알케닐, C₂ _-6-알키닐, C₃ _-8-시클로알킬, C₃ _-8-시클로알킬-C₁ _-6-알킬, C₃ _-8-시클로알킬-C₂ _-6-알케닐, 아릴, 아릴-C₁ _-6-알킬, 아릴옥시-C_1-6-알킬, 아릴-C₂ _-6-알케닐, 헤테로아릴, C₃ _-8-헤테로시클릴, 헤테로아릴-C₁ _-6-알킬, C_3-8-헤테로시클릴-C₁ _-6-알킬, 헤테로아릴옥시-C₁ _-6-알킬, 카르복시-C₁ _-6-알킬, 카르복시-C₂ _-6-알케닐, C₁ _-6-알콕시-C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-알콕시-C₂ _-6-알케닐, C₁ _-6-알킬티오-C₁ _-6-알킬, R¹⁰HN-C₁ _-6-알킬, R¹⁰R¹¹-N-C₁ _-6-알킬, R¹⁰R¹¹-N-C₂ _-6-알케닐, R¹⁰R¹¹-N-S(O)₂-C₁ _-6-알킬, R¹⁰R¹¹-N-C(O)-C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-알킬-C(O)-NH-C₁ _-6-알킬, 아릴-C(O)-NH-C₁ _-6-알킬, 헤테로아릴-C(O)-NH-C₁ _-6-알킬, C₃ _-8-시클로알킬-C(O)-NH-C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-알킬-S(O)₂-NH-C_1-6-알킬, 아릴-S(O)₂-NH-C₁ _-6-알킬, 헤테로아릴-S(O)₂-NH-C₁ _-6-알킬, 또는 C₃ _-8-시클로알킬-S(O)₂-NH-C₁ _-6-알킬이고, 각각은 R¹²로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;

R¹²는 할로겐, 시아노, 히드록시, -C(O)-O-C₁ _-6-알킬, 카르복시, -CF₃, C₁ _-6-알킬, 아릴, 헤테로아릴, C₁ _-6-알콕시, C₂ _-6-알케닐옥시, C₃ _-8-시클로알킬옥시, C₃ _-8-시클로알케닐옥시, C₃ _-8-헤테로시클릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴-C₁ _-6-알콕시, 아릴-C₁ _-6-알케닐옥시, 헤테로아릴-C₁ _-6-알콕시, 헤테로아릴-C₁ _-6-알케닐옥시, C₃ _-8-시클로알킬-C₁ _-6-알콕시, C₃ _-8-시클로알킬-C₁ _-6-알케닐옥시, C₃ _-8-헤테로시클릴-C₁ _-6-알콕시, C₃ _-8-헤테로시클릴-C₁ _-6-알케닐옥시, 융합된 아릴-C₃ _-8-시클로알킬-C₁ _-6-알콕시, 융합된 아릴-C₃ _-8-시클로알킬-C₁ _-6-알케닐옥시, C₁ _-6-알킬티오, C₂ _-6-알케닐티오, C₃ _-8-시클로알킬티오, C₃ _-8-시클로알케닐티오, C₃ _-8-헤테로시클릴티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아릴-C₁ _-6-알킬티오, 아릴-C₁ _-6-알케닐티오, 헤테로아릴-C₁ _-6-알킬티오, 헤테로아릴-C₁ _-6-알케닐티오, C₃ _-8-시클로알킬-C₁ _-6-알킬티오, C₃ _-8-시클로알킬-C₁ _-6-알케닐티오, C₃ _-8-헤테로시클릴-C₁ _-6-알킬티오, C₃ _-8-헤테로시클릴-C₁ _-6-알케닐티오, 융합된 아릴-C₃ _-8-시클로알킬-C₁ _-6-알킬티오, 융합된 아릴-C₃ _-8-시클로알킬-C₁ _-6-알케닐티오, -NR¹⁰R¹¹, -S(O)₂CH₃, -S(O)₂CF₃ 또는 -S(O)₂NH₂이고, 각각은 R³⁸로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;

R¹³ 및 R¹⁴는 수소, C₁ _-6-알킬, 히드록시-C₁ _-6-알킬, 카르복시-C₁ _-6-알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 R¹⁵로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로부터 선택적으로 치환되고; 또는 R¹³ 및 R¹⁴는 이들이 부착된 질소와 함께 이 질소 원자를 갖는 3 내지 8 원 헤테로고리 환을 형성하고, 헤테로고리 환은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 함유하고;

R¹⁵는 할로겐, 시아노, 히드록시, 카르복시, -CF₃, C₁ _-6-알킬, -S(O)₂CH₃이고 또는 -S(O)₂NH₂이고;

R³⁸은 할로겐 또는 C₁ _-6-알킬이고;

A는 헤테로아릴이고, 이는 R⁷, R⁸ 및 R⁹로부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되며;

R⁷, R⁸ 및 R⁹는 독립적으로 다음으로부터 선택되고

● C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-알콕시, C₁ _-6-알킬티오, C₃ _-6-시클로알킬티오, C₁ _-6-알킬아미노, C₁ _-6-알킬술페닐, -C₁ _-6-알킬-O-C(O)-C₁ _-6-알킬, -NH-C(O)-C₁ _-6-알킬, -C₁ _-6-알콕시-C_1-6-알킬, -C₁ _-6-알킬-S-C₁ _-6-알킬 또는 히드록시-C₁ _-6-알킬, (각각은 R³⁴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택되고); 또는

● -C₁ _-6-알킬-NR¹⁹R²⁰, -C₂ _-6-알케닐-NR¹⁹R²⁰, -C₁ _-6-알킬-S-R²¹, -C₁ _-6-알킬-S(O)-R²¹, -C₁ _-6-알킬-S(O)₂-R²¹, -S(O)₂-R²¹, -S(O)₂-N(R¹⁹)(C₁ _-6-알킬)-C(O)-NR²²R²³ 또는 -S(O)₂-NR¹⁹R²⁰, 각각은 R²⁵로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고; 또는

● C(O)NR²²R²³, -C₁ _-6-알킬-C(O)NR²²R²³ (각각은 R²⁵로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고); 또는 R⁷, R⁸ 및 R⁹ 중의 2개는 C₂ _-5-알킬렌 브릿지를 형성하기 위해 함께 맞물릴 수 있고; C₂ _-5-알킬렌 브릿지는 R¹⁶으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; 또는

● 카르복시, 니트로, 히드록시, -SCN; 또는

● -C₂ _-6-알케닐, C₂ _-6-알키닐, C₁ _-6-알케닐옥시, C₂ _-6-알케닐티오, C₃ _-6-시클로알킬, C₃ _-6-시클로알킬-C₁ _-6-알킬, C₃ _-6-시클로알콕시, C₃ _-6-시클로알킬-C₁ _-6-알킬티오, -C(O)-O-C_1-6-알킬, 포르밀, -C(O)-C₁ _-6-알킬, -C₁ _-6-알킬-C(O)-O-C₁ _-6-알킬 카르복시-C_1-6-알킬, (각각은 R¹⁶으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다); 또는

● 헤테로아릴, 헤테로아릴-C₁ _-6-알킬, 헤테로아릴-C₁ _-6-알콕시, 헤테로아릴-C_1-6-알킬티오, 헤테로아릴-티오-C₁ _-6-알킬, 헤테로아릴-옥시-C₁ _-6-알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, -C(O)-아릴, 또는 -C(O)-헤테로아릴, (각각은 R¹⁷로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 갖는 아릴 또는 헤테로아릴 부분에서 선택적으로 치환된다); 또는

● C₃ _-8-시클로알킬, C₃ _-8-시클로알케닐, C₃ _-8-시클로알킬티오, C₃ _-8-시클로알킬-C_1-6-알킬, C₃ _-8-시클로알케닐-C₁ _-6-알킬, C₃ _-6-시클로알킬-C₁ _-6-알콕시, C₃ _-6-시클로알킬-C₁ _-6-알킬티오, (각각은 R¹⁸로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 갖는 시클로알킬 부분에서 선택적으로 치환되고); 또는

● -C₃ _-8-헤테로시클릴, C₃ _-8-헤테로시클릴-C₁ _-6-알킬, C₃ _-8-헤테로시클릴-C₁ _-6-알킬티오, C₃ _-8-헤테로시클릴티오, C₃ _-8-헤테로시클릴-아미노-C₁ _-6-알킬, 또는 -C(O)-C_3-8-헤테로시클릴, (각각은 R¹⁶으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다); 또는

● -C₁ _-6-알킬-NR³⁶R³⁷, -C₂ _-6-알케닐-NR³⁶R³⁷ 또는 -S(O)₂-NR³⁶R³⁷, (각각은 R²⁵로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다); 또는 -C(O)NR³⁶R³⁷, -C₁ _-6-알킬-C(O)NR³⁶R³⁷, -C₁ _-6-알킬-NH-NR²²R²³, -C₁ _-6-알킬-NH-C(O)-C₁ _-6-알킬-NR²²R²³, (각각은 R²⁶으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다);

R⁷, R⁸ 및 R⁹ 중 하나 이상의 치환기가 A에 존재한다면 추가적인 R⁷, R⁸ 및 R⁹는 할로겐 또는 C₁ _-6-알킬로부터 선택될 수도 있고;

R¹⁶, R¹⁷, 및 R¹⁸은 독립적으로 C₁ _-6-알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 카르복시, 옥소, -CF₃, 카르복시-C₁ _-6-알킬, 히드록시-C₁ _-6-알킬, -C₁ _-6-알킬-C(O)-O-C₁ _-6-알킬, -C₁ _-6-알킬-C(O)-NR¹⁹R²⁰, -C(O)-O-C₁ _-6-알킬, -C(O)-C₁ _-6-알킬-C(O)-C₁ _-6-알킬, -NR¹⁹R²⁰, -NHS(O)₂C₁ _-6-알킬, -NHS(O)₂CF₃, -C(O)NR¹⁹R²⁰, -S(O)₂C_1-6-알킬, -S(O)₂CF₃, -S(O)₂CH₂CF₃ 또는 -S(O)₂NR¹⁹R²⁰이고;

R³⁴는 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 카르복시, -CF₃이고; 또는

카르복시-C₁ _-6-알킬, -C₁ _-6-알킬-C(O)-O-C₁ _-6-알킬, -C(O)-O-C₁ _-6-알킬 또는 -C(O)-C_1-6-알킬-C(O)-C₁ _-6-알킬이고, (각각은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되고);

R¹⁹ 및 R²⁰은 독립적으로 수소, C₁ _-6-알킬, C₂ _-6-알케닐, 히드록시-C₁ _-6-알킬, 카르복시-C₁ _-6-알킬, 아릴, 헤테로아릴, C₃ _-8-시클로알킬, C₃ _-8-시클로알킬-C₁ _-6-알킬, C₃ _-8-헤테로시클릴, 아릴-C₁ _-6-알킬, C₃ _-8-헤테로시클릴-C₁ _-6-알킬, -C(O)-O-C₁ _-6-알킬, -C_1-6-알킬-C(O)-O-C₁ _-6-알킬, -C₁ _-6-알킬-NR²²R²³이고, 또는 -S(O)₂-C₁ _-6-알킬, 각각은 R²⁴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 또는 R¹⁹ 및 R²⁰은 이들이 부착된 질소와 함께 이 질소 원자를 갖는 3 내지 8원 헤테로고리 환을 형성하고, 헤테로고리 환은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 함유하며, 헤테로고리 환은 R²⁴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;

R²¹은 다음으로부터 선택되고

● -C₁ _-6-알킬, C₂ _-6-알케닐, 카르복시-C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-알킬아미노-C₁ _-6-알킬 또는 히드록시-C₁ _-6-알킬, -C₁ _-6-알킬-NR²²R²³; 또는

● 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C₁ _-6-알킬, 또는 헤테로아릴-C₁ _-6-알킬, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 R²⁴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; 또는

● C₃ _-8-시클로알킬, C₃ _-8-시클로알케닐, C₃ _-8-시클로알킬-C₁ _-6-알킬, C₃ _-8-시클로알케닐-C₁ _-6-알킬;

R²² 및 R²³은 수소, C₁ _-6-알킬, 카르복시-C₁ _-6-알킬, -C₁ _-6-알킬-C(O)-O-C₁ _-6-알킬, -C(O)-O-C₁ _-6-알킬, -C₁ _-6-알킬-S(O)₂-C₁ _-6-알킬, -C₁ _-6-알킬-S(O)₃H, C₃ _-8-시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R²² 및 R²³는 이들이 부착된 질소와 함께 이 질소 원자를 갖는 3 내지 8원 헤테로고리 환을 형성하고, 헤테로고리 환은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 함유하고, 헤테로고리 환은 R²⁴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;

R³⁶ 및 R³⁷은 카르복시-C₁ _-6-알킬, -C₁ _-6-알킬-C(O)-O-C₁ _-6-알킬, -C(O)-O-C₁ _-6-알킬, -C₁ _-6-알킬-S(O)₂-C₁ _-6-알킬, C₃ _-8-시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R³⁶ 및 R³⁷은 이들이 부착된 질소와 함께 이 질소 원자를 갖는 3 내지 8원 헤테로고리 환을 형성하고, 헤테로고리 환은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 선택적으로 함유하고, 헤테로고리 환은 R²⁴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;

R²⁴는 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 카르복시, 옥소, -CF₃, C₁ _-6-알킬, 히드록시-C₁ _-6-알킬, 카르복시-C₁ _-6-알킬, -C(O)-C₁ _-6-알킬, -C(O)-C₃ _-8-시클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-C₃ _-8-헤테로시클릴 -C(O)-O-C₁ _-6-알킬, -C₁ _-6-알킬-C(O)-O-C₁ _-6-알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C₁ _-6-알킬, 헤테로아릴-C₁ _-6-알킬, C₃ _-8-시클로알킬, C₃ _-8-헤테로시클릴, C₃ _-8-시클로알킬-C₁ _-6-알킬, C₃ _-8-헤테로시클릴-C₁ _-6-알킬, -C₁ _-6-알킬-C(O)-C₃ _-8-헤테로시클릴, -C(O)-O-C₁ _-6-알킬-아릴, -NH-S(O)₂R²⁸, 또는 -S(O)₂R²⁸이고, (각각의 고리부분은 R²⁹로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고);

R²⁵ 및 R²⁶는 독립적으로 C₁ _-6-알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, -C(O)-O-C_1-6-알킬, 카르복시, -C₁ _-6-알킬-C(O)-O-C₁ _-6-알킬, 카르복시-C₁ _-6-알킬, 카르복시-C₃ _-8-시클로알킬, -CF₃, -S(O)₂CH₃,또는 -S(O)₂NH₂이고;

R²⁸은 C₁ _-6-알킬, 카르복시-C₁ _-6-알킬, -C₁ _-6-알킬-C(O)-O-C₁ _-6-알킬, C₃ _-8-시클로알킬, 아릴, 아릴-C₁ _-6-알킬이고, 헤테로아릴은 C₁ _-6-알킬, -NH₂, 또는 -N(CH₃)₂로 선택적으로 치환되고;

R²⁹는 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 카르복시, 옥소, -CF₃, C₁ _-6-알킬, 또는 C₁ _-6-알콕시이고;

R³⁵는 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, -C(O)-O-C₁ _-6-알킬, 카르복시, -C₁ _-6-알킬-C(O)-O-C₁ _-6-알킬, 카르복시-C₁ _-6-알킬, -CF₃, -S(O)₂CH₃, 또는 -S(O)₂NH₂이다];

및 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 어떤 그것의 염, 또는 라세미 혼합물을 포함하는, 어떤 광학 이성질체 또는 광학 이성질체의 혼합물, 또는 어떤 호변체 형태.

구체예 2. 구체예 1에 있어서, R¹은 C₁ _-8-알킬, C₂ _-8-알케닐, 아릴, 헤테로아릴, C₃ _-8-시클로알킬-C₁ _-6-알킬, C₃ _-8-시클로알킬-C₂ _-6-알케닐, C₃ _-8-시클로알케닐-C₁ _-6-알킬, C₃ _-8-시클로알케닐-C₂ _-6-알케닐, C₃ _-8-헤테로시클릴-C₁ _-6-알킬, C₃ _-8-헤테로시클릴-C_2-6-알케닐, C₃ _-8-헤테로시클로알케닐-C₁ _-6-알킬, C₃ _-8-헤테로시클로알케닐-C₂ _-6-알케닐, 아릴-C₁ _-6-알킬, 또는 아릴-C₂ _-6-알케닐이고, 각각은 R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물.

구체예 3. 구체예 2에 있어서, R¹은 C₁ _-8-알킬, C₂ _-8-알케닐, 아릴, 헤테로아릴, C₃ _-8-시클로알킬-C₁ _-6-알킬, C₃ _-8-시클로알킬-C₂ _-6-알케닐, C₃ _-8-시클로알케닐-C₁ _-6-알킬, C₃ _-8-시클로알케닐-C₂ _- ₆알케닐, 아릴-C₁ _-6-알킬, 또는 아릴-C₂ _-6-알케닐이고, 각각은 R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물.

구체예 4. 구체예 3에 있어서, R¹은 C₁ _-8-알킬, C₂ _-8-알케닐, 아릴, 헤테로아릴, C₃ _-8-시클로알킬-C₁ _-6-알킬, C₃ _-8-시클로알케닐-C₁ _-6-알킬, 또는 아릴-C₁ _-6-알킬이고, 각각은 R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물.

구체예 5. 구체예 4에 있어서 R¹은 C₁ _-8-알킬, C₂ _-8-알케닐, 페닐, 피리디닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, C₃ _-8-시클로알킬-C₁ _-6-알킬, C₃ _-8-시클로알케닐-C₁ _-6-알킬, 또는 페닐-C₁ _-6-알킬이고, 각각은 R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물.

구체예 6. 구체예 5에 있어서, R¹은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 3-메틸-부틸, 2,2-디메틸프로필, 1,3,-디메틸부틸, 이소프로필, 3-메틸-부트-2-에닐, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 시클로프로필-메틸, 시클로프로필-에틸, 시클로프로필-프로필, 시클로부틸-메틸, 시클로부틸-에틸, 시클로부틸-프로필, 시클로펜틸-메틸, 시클로펜틸-에틸, 시클로펜틸-프로필, 시클로헥실-메틸, 시클로헥실-에틸, 시클로헥실-프로필, 시클로헵틸-메틸, 시클로헵틸-에틸, 시클로헵틸-프로필, 시클로헥세닐-메틸, 시클로헥세닐-에틸, 시클로-헥세닐-프로필, 시클로헵테닐-메틸, 시클로헵테닐-에틸, 시클로헵테닐-프로필, 페닐, 피리디닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤질, 펜에틸, 페닐-프로필, 비시클로[2.2.1]헵테닐-메틸 또는 비시클로[2.2.1]헵틸-메틸이고, 각각은 R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물.

구체예 7. 구체예 6에 있어서, R¹은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 3-메틸-부틸, 2,2-디메틸프로필, 1,3,-디메틸부틸, 이소프로필, 3-메틸-부트-2-에닐, 에테닐, 시클로헥실-메틸, 시클로헥실-에틸, 시클로헥실-프로필, 시클로헥세닐-메틸, 시클로헥세닐-에틸, 시클로헥세닐-프로필, 시클로헵테닐-메틸, 시클로헵테닐-에틸, 페닐, 피리디닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤질, 펜에틸, 페닐프로필, 비시클로[2.2.1]헵테닐-메틸 또는 비시클로[2.2.1]헵틸-메틸이고, 각각은 R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물.

구체예 8. 구체예 7에 있어서, R¹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 3-메틸-부틸이고, 각각은 R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물.

구체예 9. 구체예 7에 있어서, R¹은 벤질, 펜에틸 또는 페닐프로필이고, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 중 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물.

구체예 10. 구체예 7에 있어서, R¹은 페닐이고, 하나 이상의 치환기 R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶으로 선택적으로 치환되는 화합물.

구체예 11. 구체예 1 내지 10에 있어서, R²는 C₁ _-8-알킬, C₃ _-8-시클로알킬, C₃ _-8-시클로알킬-C₁ _-8-알킬 또는 C₃ _-8-시클로알케닐이고, 각각은 R³⁰, R³¹, R³² 및 R³³중 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물.

구체예 12. 구체예 11에 있어서, R²는 R³⁰, R³¹, R³² 및 R³³중 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C₃ _-8-시클로알킬 또는 C₃ _-8-시클로알킬-C₁ _-8-알킬인 화합물.

구체예 13. 구체예 12에 있어서, R²는 R³⁰, R³¹, R³² 및 R³³중 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 C₃ _-8-시클로알킬인 화합물.

구체예 14. 구체예 11에 있어서, R²는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 3-메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 메틸시클로프로필, 메틸시클로부틸, 메틸시클로펜틸, 메틸시클로헥실, 또는 에틸시클로펜틸이고, 각각은 R³⁰으로부터 선택적으로 치환될 수도 있는 화합물.

구체예 15. 구체예 14에 있어서, R²는 메틸시클로펜틸 또는 메틸시클로헥실이고, 각각은 R³⁰으로 선택적으로 치환될 수도 있는 화합물.

구체예 16. 구체예 14에 있어서, R²는 R³⁰으로 선택적으로 치환되는 시클로헥실인 화합물.

구체예 17. 구체예 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 하기 구조의 화합물이며, 여기서 A 및 R은 구체예 1에서 정의한 바와 같은 화합물:

.

구체예 18. 구체예 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 하기 구조의 화합물이며, 여기서 A, R³ 및 R³⁰은 구체예 1에서 정의한 바와 같은 화합물:

.

구체예 19. 구체예 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 하기 구조의 화합물이며, 여기서 A, R³, R⁴, R⁵ 및 R³⁰은 구체예 1에서 정의한 바와 같은 화합물:

.

구체예 20. 구체예 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 다음으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물

● 할로겐, 히드록시, 카르복시, -CF₃; 또는

● NR¹⁰R¹¹ ; 또는

● C₁ _-6-알킬, C₂ _-6-알케닐, C₁ _-6-알콕시, C₃ _-6-알케닐옥시, C₃ _-8-시클로알킬, C₃ _-8-시클로알콕시, C₃ _-8-시클로알킬-C₁ _-6-알킬, C₃ _-6-시클로알킬-C₁ _-6-알콕시, C₃ _-8-시클로알케닐-C₁ _-6-알콕시, 페닐-C₁ _-6-알콕시, (각각은 R¹²로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다); 또는

● 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 인단일옥시, 벤조[1,3]디옥솔릴옥시, 페닐티오, 또는 벤질티오; 또는

● -C(O)-R²⁷, -S(O)₂-R²⁷, -C(O)-NR¹³R¹⁴, 또는 -S(O)₂-NR¹³R¹⁴; 또는

● 함께 라디칼 -O-(CH₂)_1-3-O-를 형성할 수도 있는 동일 또는 인접한 원자에 부착된 R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶로부터 선택된 2개의 치환기.

구체예 21. 구체예 20에 있어서, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 할로겐, -CF₃, C₁ _-6-알킬, C_2-6-알케닐, C₁ _-6-알콕시, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 인단일옥시, 벤조[1,3]디옥솔릴옥시, 페닐티오, 벤질티오, 페닐-C₁ _-6-알콕시, C₃ _-8-시클로알킬, C₃ _-8-시클로알콕시, 또는 C₃ _-6-시클로알킬-C₁ _-6-알콕시, (각각은 R¹²로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고); 또는 -NR¹⁰R¹¹, -C(O)-R²⁷, -S(O)₂-R²⁷, -C(O)-NR¹³R¹⁴, 또는 -S(O)₂-NR¹³R¹⁴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.

구체예 22. 구체예 21에 있어서, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 할로겐, CF₃, C₁ _-6-알킬, C_1-6-알콕시, 페녹시, 벤질옥시, 페닐티오, 벤질티오, C₃ _-8-시클로알킬, C₃ _-8-시클로알콕시, 또는 C₃ _-6-시클로알킬-C₁ _-6-알콕시, (각각은 R¹²로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다); 또는 -NR¹⁰R¹¹, -C(O)-R²⁷, -S(O)₂-R²⁷, -C(O)-NR¹³R¹⁴, 또는 -S(O)₂-NR¹³R¹⁴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.

구체예 23. 구체예 21에 있어서, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 F, Cl, Br, -CF₃, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, tert-부틸, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로-헥실, 페닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소프로폭시, 이소부톡시, tert-부톡시, 시클로-헥실옥시, 페녹시, 벤질옥시, 인단일옥시, 벤조[1,3]디옥솔릴옥시, 시클로프로필-메톡시, 시클로프로필-에톡시, 시클로프로필-프로폭시, 시클로부틸-메톡시, 시클로부틸-에톡시, 시클로부틸-프로폭시, 시클로펜틸-메톡시, 시클로펜틸-에톡시, 시클로펜틸-프로폭시, 시클로헥실-메톡시, 시클로헥실-에톡시, 시클로헥실-프로폭시, 시클로헵틸-메톡시, 시클로헵틸-에톡시, 시클로헵틸-프로폭시, 페닐에톡시, 페닐티오 또는 벤질티오, (각각은 R¹²로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다); 또는 -NR¹⁰R¹¹, -C(O)-R²⁷, -S(O)₂-R²⁷, -C(O)-NR¹³R¹⁴, 또는 -S(O)₂-NR¹³R¹⁴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.

구체예 24. 구체예 23에 있어서, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 F, Cl, Br, -CF₃, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소프로폭시, 이소부톡시, tert-부톡시, 시클로헥실옥시, 페녹시, 벤질옥시, 인단일옥시, 벤조[1,3]디옥솔릴옥시, 페닐메톡시, 페닐에톡시, 페닐티오 또는 벤질티오, (각각은 R¹²로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다); 또는 -NR¹⁰R¹¹, -C(O)-R²⁷, -S(O)₂-R²⁷, -C(O)-NR¹³R¹⁴, 또는 -S(O)₂-NR¹³R¹⁴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.

구체예 25. 구체예 24에 있어서, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 F, Cl, Br, -CF₃, 메틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 페녹시, 벤질옥시, 페닐티오 또는 벤질티오로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 R¹²로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물.

구체예 26. 구체예 25에 있어서, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 페녹시 및 벤질옥시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 R¹²로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물.

구체예 27. 구체예 25에 있어서, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 F, Cl, Br 또는 -CF₃로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.

구체예 28. 구체예 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, R³⁰, R³¹, R³² 및 R³³은 다음으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물

● 할로겐, 히드록시, 카르복시, -CF₃; 또는

● NR¹⁰R¹¹; 또는

● C₁ _-6-알킬, C₂ _-6-알케닐, C₁ _-6-알콕시, C₃ _-6-알케닐옥시, C₃ _-8-시클로알킬, C₃ _-8-시클로알콕시, C₃ _-8-시클로알킬-C₁ _-6-알킬, C₃ _-6-시클로알킬-C₁ _-6-알콕시, C₃ _-8-시클로알케닐-C₁ _-6-알콕시, 각각은 R¹²로부터 독립적으로 선택되는 하나 ㅇ이상의 치환기로 선택적으로 치환된다; 또는

● 동일 또는 인접한 원자에 부착되어 라디칼 -O-(CH₂)_1-3-O-를 형성할 수도 있는 R³⁰, R³¹, R³² 또는 R³³으로부터 선택되는 2개의 치환기.

구체예 29. 구체예 28에 있어서, R³⁰, R³¹, R³² 및 R³³은 할로겐, -CF₃, C₁ _-6-알킬, C₂ _-6-알케닐, C₁ _-6-알콕시, 페녹시, 페닐, 벤질옥시, 페닐티오, 벤질티오, C₃ _-8-시클로알킬, C₃ _-8-시클로알콕시, 또는 C₃ _-6-시클로알킬-C₁ _-6-알콕시, (각각은 R¹²로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다); 또는 -C(O)-R²⁷, -S(O)₂-R²⁷, -C(O)-NR¹³R¹⁴, 또는 -S(O)₂-NR¹³R¹⁴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.

구체예 30. 구체예 28에 있어서, R³⁰, R³¹, R³² 및 R³³은 F, Cl, Br, -CF₃, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, tert-부틸, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 시클로헥실옥시, 페녹시, 벤질옥시, 인단일옥시, 벤조[1,3]디옥솔릴옥시, 시클로프로필-메톡시, 시클로프로필-에톡시, 시클로프로필-프로폭시, 시클로부틸-메톡시, 시클로부틸-에톡시, 시클로부틸-프로폭시, 시클로펜틸-메톡시, 시클로펜틸-에톡시, 시클로펜틸-프로폭시, 시클로헥실-메톡시, 시클로헥실-에톡시, 시클로헥실-프로폭시, 시클로헵틸-메톡시, 시클로헵틸-에톡시, 시클로헵틸-프로폭시, 페닐티오 또는 벤질티오, (각각은 R¹²로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다); 또는 -C(O)-R²⁷, -S(O)₂-R²⁷, -C(O)-NR¹³R¹⁴, 또는 -S(O)₂-NR¹³R¹⁴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.

구체예 31. 구체예 30에 있어서, R³⁰, R³¹, R³² 및 R³³은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 시클로프로필-메톡시, 시클로프로필-에톡시, 시클로부틸-메톡시, 시클로부틸-에톡시, 시클로펜틸-메톡시, 시클로펜틸-에톡시, 시클로헥실-메톡시, 시클로헥실-에톡시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 R¹²로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물.

구체예 32. 구체예 31에 있어서, R³⁰, R³¹, R³² 및 R³³은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 벤질옥시, 또는 시클로프로필-메톡시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 R¹²로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물.

구체예 33. 구체예 32에 있어서, R³⁰, R³¹, R³² 및 R³³은 독립적으로 메틸 또는 에틸로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 R¹²로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물.

구체예 34. 구체예 32에 있어서, R³⁰, R³¹, R³² 및 R³³은 시클로펜틸 또는 시클로헥실로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이는 R¹²로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물.

구체예 35. 구체예 1 내지 34 중 어느 하나에 있어서, R¹⁰ 및 R¹¹은 독립적으로 수소, C₁ _-6-알킬, -C(O)-C₁ _-6-알킬, 카르복시-C₁ _-6-알킬, -C(O)-C₃ _-8-시클로알킬, 또는 -S(O)₂-C₁ _-6-알킬인 화합물.

구체예 36. 구체예 35에 있어서, R¹⁰ 및 R¹¹은 독립적으로 수소, -C(O)-C₁ _-6-알킬, -C(O)-C₃ _-8-시클로알킬, 또는 -S(O)₂-C₁ _-6-알킬을 나타내는 화합물.

구체예 37. 구체예 35에 있어서, R¹⁰ 및 R¹¹은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, -C(O)-메틸, -C(O)-에틸, -C(O)-프로필, -C(O)-이소프로필, -C(O)-부틸, -C(O)-시클로펜틸, -S(O)₂-메틸, 카르복시-에틸, 카르복시-프로필 또는 카르복시-부틸을 나타내는 화합물.

구체예 38. 구체예 1 내지 37에 있어서, R²⁷은 C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-알콕시, C₂ _-6-알케닐, C₂ _-6-알키닐, C₃ _-8-시클로알킬, C₃ _-8-시클로알킬-C₁ _-6-알킬, 아릴, 아릴-C₁ _-6-알킬, 아릴-C₂ _-6-알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C₁ _-6-알킬, 카르복시-C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-알콕시-C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-알킬티오-C₁ _-6-알킬, R¹⁰HN-C₁ _-6-알킬, R¹⁰R¹¹N-C₁ _-6-알킬, R¹⁰R¹¹N-S(O)₂-C_1-6-알킬, 또는 R¹⁰R¹¹N-C(O)-C₁ _-6-알킬이고, 각각은 R¹²로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물.

구체예 39. 구체예 38에 있어서, R²⁷은 C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-알콕시, C₃ _-8-시클로알킬, C₃ _-8-시클로알킬-C₁ _-6-알킬, 아릴-C₁ _-6-알킬, 아릴-C₂ _-6-알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C₁ _-6-알킬, 카르복시-C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-알콕시-C₁ _-6-알킬, R¹⁰HN-C₁ _-6-알킬, R¹⁰R¹¹N-C_1-6-알킬, R¹⁰R¹¹N-S(O)₂-C₁ _-6-알킬, 또는 R¹⁰R¹¹N-C(O)-C₁ _-6-알킬이고, 각각은 R¹²로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물.

구체예 40. 구체예 39에 있어서, R²⁷은 C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-알콕시, C₃ _-8-시클로알킬, C₃ _-8-시클로알킬-C₁ _-6-알킬, 아릴, 헤테로아릴-C₁ _-6-알킬, 아릴-C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-알콕시-C₁ _-6-알킬, 카르복시-C₁ _-6-알킬, 또는 헤테로아릴이고, 각각은 R¹²로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물.

구체예 41 . 구체예 40에 있어서, R²⁷은 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 이소부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로프로필메틸, 페닐, 피리딜, 티오펜, 이미다졸, 또는 티아졸이고, 각각은 R¹²로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물.

구체예 42. 구체예 41에 있어서, R²⁷은 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 이소부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로프로필메틸, 페닐, 피리딜, 티오펜, 이미다졸, 또는 티아졸인 화합물.

구체예 43. 구체예 42에 있어서, R²⁷은 메틸, 에틸, 또는 프로필인 화합물.

구체예 44. 구체예 1 내지 43에 있어서, R¹²는 할로겐, -CF₃, -CN, C₁ _-6-알킬, C_1-6-알콕시, C₁ _-6-알킬티오, C₂ _-6-알케닐옥시, C₃ _-8-시클로알킬옥시, C₃ _-8-시클로알케닐옥시, 아릴옥시, 아릴-C₁ _-6-알콕시, 아릴-C₁ _-6-알케닐옥시, C₃ _-8-시클로알킬-C₁ _-6-알콕시, C₃ _-8-시클로알킬-C₁ _-6-알케닐옥시, C_3-8-헤테로시클릴-C₁ _-6-알콕시, 또는 C₃ _-8-헤테로시클릴-C₁ _-6-알케닐옥시, (각각은 R³⁸로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다); 또는 NR¹⁰R¹¹, 또는 -S(O)₂-C₁ _-6-알킬인 화합물.

구체예 45. 구체예 44에 있어서, R¹²는 할로겐, -CF₃, -CN, C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-알콕시, C₁ _-6-알킬티오, C₃ _-8-시클로알킬옥시, 아릴옥시, 아릴-C₁ _-6-알콕시, C₃ _-8-시클로알킬-C₁ _-6-알콕시, 또는 C₃ _-8-헤테로시클릴-C₁ _-6-알콕시, (각각은 R³⁸로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다); 또는 NR¹⁰R¹¹, 또는 -S(O)₂-C_1-6-알킬인 화합물.

구체예 46. 구체예 45에 있어서, R¹²는 F, Cl, Br, -CF₃, -CN, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 메틸티오, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 페녹시, 벤질옥시, 시클로프로필-메톡시, 시클로프로필-에톡시, 시클로부틸-메톡시, 시클로부틸-에톡시, 시클로펜틸-메톡시, 시클로펜틸-에톡시, 시클로헥실-메톡시, 시클로헥실-에톡시, -NHC(O)CH₃, 또는 -S(O)₂-CH₃인 화합물.

구체예 47. 구체예 46에 있어서, R¹²는 F, Cl, Br, -CF₃, -CN, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 메틸티오, 에톡시, 시클로프로필-메톡시, -NHC(O)CH₃, 또는 -S(O)₂-CH₃인 화합물.

구체예 48. 구체예 47에 있어서, R¹²는 F, Cl, Br, 메틸 또는 에틸인 화합물.

구체예 49. 구체예 1 내지 48 중 어느 하나에 있어서, R¹³ 및 R¹⁴는 수소 및 C_1-6-알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R¹³ 및 R¹⁴는 이들이 부착된 질소와 함께 이 질소 원자를 갖는 3 내지 8 원 헤테로고리 환을 형성하는 화합물.

구체예 50. 구체예 1 내지 49 중 어느 하나에 있어서, R¹⁵는 F, Cl, Br, 히드록시, 카르복시, -CF₃, 또는 C₁ _-6-알킬로부터 선택되는 화합물.

구체예 51. 구체예 1 내지 50 중 어느 하나에 있어서, R³⁸은 F, Cl, Br, 메틸 또는 에틸인 화합물.

구체예 52. 구체예 1 내지 51 중 어느 하나에 있어서, A는

인 화합물.

구체예 53. 구체예 52에 있어서, A는

인 화합물.

구체예 54. 구체예 53에 있어서, A는

인 화합물.

구체예 55. 구체예 1 내지 54 중 어느 하나에 있어서, A는 다음으로부터 독립적으로 선택되는 R⁷, R⁸ 또는 R⁹ 중 적어도 하나의 치환기인 화합물

● C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-알킬티오, C₃ _-6-시클로알킬티오, (각각은 R³⁴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다); 또는

● C₁ _-6-알킬-NR¹⁹R²⁰, -S(O)₂-R²¹, -S(O)₂-NR¹⁹R²⁰, 또는 -S(O)₂-N(R¹⁹)(C₁ _-6-알킬)-C(O)-NR²²R²³, (각각은 R²⁵로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다), 또는

● -C(O)-O-C₁ _-6-알킬, C₃ _-6-시클로알킬-C₁ _-6-알킬티오, 또는 카르복시-C₁ _-6-알킬, (각각은 R¹⁶으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다); 또는

● -C₃ _-8-시클로알킬 또는 C₃ _-8-시클로알킬티오, (각각은 R¹⁸로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 시클로알킬 부분에서 선택적으로 치환된다); 또는

● -C₁ _-6-알킬-NR³⁶R³⁷, 또는 -S(O)₂-NR³⁶R³⁷, (각각은 R²⁵로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다); 또는

● -C₁ _-6-알킬-C(O)NR³⁶R³⁷, 또는 -C₁ _-6-알킬-NH-C(O)-C₁ _-6-알킬-NR²²R²³, (각각은 R²⁶으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다).

구체예 56. 구체예 55에 있어서, A는 다음으로부터 독립적으로 선택되는 R⁷, R⁸ 또는 R⁹ 중 적어도 하나의 치환기로 치환되는 화합물

● -C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-알킬티오(R³⁴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다); 또는

● -S(O)₂-R²¹, -S(O)₂-NR¹⁹R²⁰, 또는 -S(O)₂-N(R¹⁹)(C₁ _-6-알킬)-C(O)-NR²²R²³; 또는

● -C(O)-O-C₁ _-6-알킬, (이는 R¹⁶으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다).

구체예 57. 구체예 56에 있어서, A는 다음으로부터 독립적으로 선택되는 R⁷, R⁸ 또는 R⁹ 중 적어도 하나의 치환기로 치환되는 화합물

● 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오 또는 2-메틸프로필티오, (각각은 R³⁴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다); 또는

● S(O)₂-R²¹, -S(O)₂-NR¹⁹R²⁰, 또는 -S(O)₂-N(R¹⁹)-CH₂-C(O)-NR²²R²³.

구체예 58. 구체예 57에 있어서, A는 다음으로부터 독립적으로 선택되는 R⁷, R⁸ 또는 R⁹ 중 적어도 하나의 치환기로 치환되는 화합물

● 메틸티오, 이소프로필티오, 에틸티오, 또는 2-메틸프로필티오, (각각은 R³⁴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다).

구체예 59. 구체예 57에 있어서, R⁷, R⁸ 또는 R⁹는 -S(O)₂-R²¹로부터 독립적으로 선택되는 화합물.

구체예 60. 구체예 1 내지 59 중 어느 하나에 있어서, R⁷, R⁸ 및 R⁹ 중 하나 이상의 치환기가 A에 존재한다면, 추가적인 R⁷, R⁸ 및 R⁹는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, Cl, F, 또는 Br로부터 선택될 수도 있는 화합물.

구체예 61. 구체예 1 내지 60 중 어느 하나에 있어서, R¹⁶, R¹⁷, 및 R¹⁸은 독립적으로 할로겐, 카르복시, 또는 카르복시-C₁ _-6-알킬인 화합물.

구체예 62. 구체예 1 내지 61 중 어느 하나에 있어서, R³⁴는 카르복시, 카르복시-C₁ _-6-알킬, 또는 -C(O)-O-C₁ _-6-알킬인 화합물.

구체예 63. 구체예 62에 있어서, R³⁴는 카르복시인 화합물.

구체예 64. 구체예 1 내지 63 중 어느 하나에 있어서, R¹⁹ 및 R²⁰은 독립적으로 수소, C₁ _-6-알킬 또는 카르복시-C₁ _-6-알킬을 나타내고, 또는 R¹⁹ 및 R²⁰은 이들이 부착된 질소와 함께 이 질소 원자를 갖는 3 내지 8 원 헤테로고리 환을 형성하고, 헤테로고리 환은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 함유하고, 헤테로고리 환은 R²⁴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물.

구체예 65. 구체예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, R²¹은 C₁ _-6-알킬 또는 카르복시-C₁ _-6-알킬로부터 선택되는 화합물.

구체예 66. 구체예 1 내지 65 중 어느 하나에 있어서, R²² 및 R²³은 C₁ _-6-알킬로부터 독립적으로 선택되는 화합물.

구체예 67. 구체예 1 내지 66 중 어느 하나에 있어서, R³⁶ 및 R³⁷은 카르복시-C_1-6-알킬로부터 독립적으로 선택되는 화합물.

구체예 68. 구체예 1 내지 67 중 어느 하나에 있어서, R²⁴는 카르복시 또는 카르복시-C₁ _-6-알킬인 화합물.

구체예 69. 구체예 1 내지 68 중 어느 하나에 있어서, R²⁵ 및 R²⁶은 카르복시 또는 카르복시-C₁ _-6-알킬로부터 독립적으로 선택되는 화합물.

구체예 70. 구체예 1 내지 69 중 어느 하나에 있어서, R²⁸은 C₁ _-6-알킬, 카르복시-C₃ _-8-시클로알킬 또는 카르복시-C₁ _-6-알킬인 화합물.

구체예 71. 구체예 1 내지 70 중 어느 하나에 있어서, R²⁹는 F, Cl, Br 또는 카르복시인 화합물.

구체예 72. 구체에 1 내지 71 중 어느 하나에 있어서, R³⁵는 F, Cl, Br 또는 카르복시인 화합물.

다른 구체예에서, 본 발명은 신규 화합물을 제공하며, 화합물은 다음으로부터 선택된다:

[2-(3-시클로헥실-3-펜에틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산;

[2-(3-부틸-3-시클로헥실-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산;

{2-[3-시클로헥실-3-(3-메틸-부틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-시클로헥실-3-(2,2-디메틸-프로필)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-(2-시클로헥스-1-에닐-에틸)-3-시클로헥실-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

[2-(3-비시클로[2.2.1]헵트-2-일메틸-3-시클로헥실-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산;

[2-(3-비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메틸-3-시클로헥실-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산;

{2-[3-시클로헥실-3-(2-시클로헥실-에틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

3-[2-(3-시클로헥실-3-펜에틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-프로피온산;

3-[2-(3-부틸-3-시클로헥실-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-프로피온산;

3-{2-[3-시클로헥실-3-(3-메틸-부틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산;

3-{2-[3-(트랜스-4-메틸-시클로헥실)-3-펜에틸-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산;

3-{2-[3-부틸-3-(트랜스-4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산;

3-{2-[3-(3-메틸-부틸)-3-(트랜스-4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산;

3-{2-[3-(2-시클로헥스-1-에닐-에틸)-3-시클로헥실-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산;

{2-[3-(3-메틸-부틸)-3-(트랜스-4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-(트랜스-4-메틸-시클로헥실)-3-펜에틸-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-(2-시클로헥스-1-에닐-에틸)-3-(트랜스-4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-(3-메틸-부트-2-에닐)-3-(트랜스-4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

3-{2-[3-(3-메틸-부트-2-에닐)-3-(트랜스-4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산;

{2-[3-(4-트랜스-에틸-시클로헥실)-3-(3-메틸-부틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-(4-트랜스-에틸-시클로헥실)-3-펜에틸-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-(2-시클로헥실-에틸)-3-(4-트랜스-에틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

3-{2-[3-(4-트랜스-에틸-시클로헥실)-3-(3-메틸-부틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산;

3-{2-[3-(4-트랜스-에틸-시클로헥실)-3-펜에틸-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산;

3-{2-[3-(2-시클로헥실-에틸)-3-(4-트랜스-에틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산;

2-{2-[3-(4-트랜스-에틸-시클로헥실)-3-(3-메틸-부틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-2-메틸-프로피온산;

2-{2-[3-(4-트랜스-에틸-시클로헥실)-3-펜에틸-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-2-메틸-프로피온산;

{2-[3-(3-메틸-부틸)-3-(트랜스-4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-술포닐아미노}-아세트산;

3-{2-[3-(3-메틸-부틸)-3-(트랜스-4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-술포닐아미노}-프로피온산;

(메틸-{2-[3-(3-메틸-부틸)-3-(트랜스-4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-아미노)-아세트산;

(S)-1-{2-[3-(3-메틸-부틸)-3-(트랜스-4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-피롤리딘-2-카르복실산;

{2-[3-(4-트랜스-tert-부틸-시클로헥실)-3-(3-메틸-부틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-(4-트랜스-이소프로필-시클로헥실)-3-(3-메틸-부틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

3-{2-[3-(4-트랜스-tert-부틸-시클로헥실)-3-(3-메틸-부틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산;

3-{2-[3-(4-트랜스-이소프로필-시클로헥실)-3-(3-메틸-부틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산;

{2-[3-(4-메틸-시클로헥실)-3-(3-페닐-프로필)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-(3-메틸-부틸)-3-(트랜스-4-프로폭시-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-(트랜스-4-tert-부톡시-시클로헥실)-3-(3-메틸-부틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-(트랜스-4-시클로프로필메톡시-시클로헥실)-3-(3-메틸-부틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-[트랜스-4-(2-메톡시-에톡시)-시클로헥실]-3-(3-메틸-부틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-(트랜스-4-벤질옥시-시클로헥실)-3-(3-메틸-부틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-(트랜스-4-메톡시메틸-시클로헥실)-3-(3-메틸-부틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-(트랜스-4-에톡시메틸-시클로헥실)-3-(3-메틸-부틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 ;

{2-[3-(트랜스-4-시클로프로필메톡시메틸-시클로헥실)-3-(3-메틸-부틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-부틸-3-(트랜스-4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3,3-비스-(3-메틸-부틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 ;

{2-[3-부틸-3-(3-메틸-부틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

3-{2-[3,3-비스-(3-메틸-부틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산;

2-[3-(4-트랜스-에틸-시클로헥실)-3-(2-페녹시-에틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-(4-트랜스-에틸-시클로헥실)-3-(4-페녹시-부틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

3-{2-[3-부틸-3-(3-메틸-부틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산;

2-메틸-2-{2-[3-(3-메틸-부틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산;

2-{2-[3-시클로헥실-3-(3-메틸-부틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-2-메틸-프로피온산;

5-[3-(3-메틸-부틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르;

{5-[3-(3-메틸-부틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-1,3,4-티아디아졸-2-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르;

2-메틸-2-{5-[3-(3-메틸-부틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-1,3,4-티아디아졸-2-일술파닐}-프로피온산;

{5-[3-(3-메틸-부틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-1,3,4-티아디아졸-2-일술파닐}-아세트산;

3-{5-[3-(3-메틸-부틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-1,3,4-티아디아졸-2-일술파닐}-프로피온산 에틸 에스테르;

3-{5-[3-(3-메틸-부틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-프로피온산 메틸 에스테르;

{2-[3-(1,3-디메틸-부틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

2-{2-[3-(1,3-디메틸-부틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-2-메틸-프로피온산;

3-{2-[3-(1,3-디메틸-부틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산;

3-{5-[3-(3-메틸-부틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-1,3,4-티아디아졸-2-일술파닐}-프로피온산;

3-{5-[3-(3-메틸-부틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-프로피온산;

{2-[3-(2-벤질옥시-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-(2-이소프로폭시-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-(2-tert-부톡시-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-(2-시클로헥실옥시-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

(2-{3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-3-[2-(2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸-에톡시)-에틸]-우레이도]-티아졸-5-일술파닐)-아세트산;

{2-[3-(2-에톡시-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-(2-이소-부톡시-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

(2-{3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-3-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-에틸]-우레이도}-티아졸-5-일술파닐)-아세트산;

{2-[3-(3-메톡시-3-메틸-부틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

3-{2-[3-(2-벤질옥시-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산;

3-{2-[3-(2-이소-프로폭시-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산;

3-{2-[3-(2-tert-부톡시-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산;

3-{2-[3-(2-시클로헥실옥시-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산;

3-(2-{3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-3-[2-(2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸-에톡시)-에틸]-우레이도}-티아졸-5-일술파닐)-프로피온산;

3-{2-[3-(2-이소-부톡시-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산;

3-(2-{3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-3-[2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-에틸]-우레이도}-티아졸-5-일술파닐)-프로피온산;

3-{2-[3-(3-메톡시-3-메틸-부틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산;

{2-[3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-3-(2-페녹시-에틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-(3-에톡시-프로필)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-(3-메톡시-부틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-(3-벤질옥시-프로필)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

3-{2-[3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-3-(2-페녹시-에틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산;

3-{2-[3-(3-에톡시-프로필)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산;

{2-[3-(2-벤질옥시-1-메틸-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-3-(3-페녹시-프로필)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

3-{2-[3-(2-벤질옥시-1-메틸-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산;

3-{2-[3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-3-(3-페녹시-프로필)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산;

{2-[3-[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-[2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

(2-{3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-3-[2-(1-페닐-에톡시)-에틸]-우레이도}-티아졸-5-일술파닐)-아세트산;

(2-{3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-3-[2-(2-트리플루오로메틸술파닐-벤질옥시)-에틸]-우레이도}-티아졸-5-일술파닐)-아세트산;

{2-[3-[2-(2-시아노-벤질옥시)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-[2-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-[2-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질옥시)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-3-(2-페닐-프로필)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-[2-(2-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-3-(2-p-톨릴-에틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-3-(2-펜타플루오로페닐메톡시-에틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

(2-{3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-3-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-우레이도}-티아졸-5-일술파닐)-아세트산;

{2-[3-[2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-[2-(4-이소프로폭시-페닐)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

(2-{3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-3-[2-(4-프로폭시-페닐)-에틸]-우레이도}-티아졸-5-일술파닐)-아세트산;

{2-[3-[2-(2-플루오로-페닐)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-[2-(4-이소프로필-페닐)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-[2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-[2-(3-플루오로-벤질옥시)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

(2-{3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-3-[2-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-에틸]-우레이도}-티아졸-5-일술파닐)-아세트산;

{2-[3-[2-(4-메탄술포닐-벤질옥시)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

(2-{3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-3-[2-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-에틸]-우레이도}-티아졸-5-일술파닐)-아세트산;

(2-{3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-3-[2-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-에틸]-우레이도}-티아졸-5-일술파닐)-아세트산;

{2-[3-[2-(2-메톡시-벤질옥시)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-[2-(4-tert-부틸-벤질옥시)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

(2-{3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-3-[2-(4-트리플루오로메톡시-벤질옥시)-에틸]-우레이도}-티아졸-5-일술파닐)-아세트산;

{2-[3-[2-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-[2-(4-이소프로필-벤질옥시)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-[2-(4-플루오로-벤질옥시)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

(2-{3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-3-[2-(3-트리플루오로메톡시-벤질옥시)-에틸]-우레이도}-티아졸-5-일술파닐)-아세트산;

{2-[3-[2-(2-플루오로-벤질옥시)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-[2-(2-클로로-벤질옥시)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-[2-(2,3-디플루오로-벤질옥시)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-[2-(2,6-디플루오로-벤질옥시)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-3-(3-o-톨릴옥시-프로필)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-[3-(4-메톡시-페녹시)-프로필]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-[3-(4-플루오로-페녹시)-프로필]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-[3-(인단-5-일옥시)-프로필]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-[3-(3,4-디플루오로-페녹시)-프로필]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-[3-(2,4-디플루오로-페녹시)-프로필]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-[3-(4-tert-부틸-페녹시)-프로필]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-[3-(4-이소프로필-페녹시)-프로필]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-[3-(3-아세틸아미노-페녹시)-프로필]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-[3-(2-플루오로-페녹시)-프로필]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-[3-(3-이소프로필-페녹시)-프로필]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일옥시)-프로필]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

(2-{3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-3-[3-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-프로필]-우레이도}-티아졸-5-일술파닐)-아세트산;

(2-{3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-3-[3-(3-트리플루오로메톡시-페녹시)-프로필]-우레이도}-티아졸-5-일술파닐)-아세트산;

{2-[3-[3-(3-플루오로-페녹시)-프로필]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

3-{2-[3-[3-(2-클로로-페녹시)-프로필]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산;

3-{2-[3-[3-(4-클로로-페녹시)-프로필]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산;

{2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산;

{2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

2-{2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-2-메틸-프로피온산;

2-({2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-메틸-아미노)-N,N-디에틸-아세트아미드;

(S)-1-{2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-피롤리딘-2-카르복실산;

{2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-티아졸-5-술포닐아미노}-아세트산;

3-{2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-티아졸-5-술포닐아미노}-프로피온산;

{2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산;

{2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

2-{2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-2-메틸-프로피온산;

(S)-1-{2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-피롤리딘-2-카르복실산;

{2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-5-술포닐아미노}-아세트산;

3-{2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-5-술포닐아미노}-프로피온산;

3-{2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산;

3-{2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산;

{2-[3-(3-아세틸아미노-페닐)-3-시클로펜틸메틸-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

3-{2-[3-(3-아세틸아미노-페닐)-3-시클로펜틸메틸-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산;

{2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3-디메틸카르바모일-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

3-{2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3-디메틸카르바모일-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산;

{2-[3-(3-카르바모일-페닐)-3-시클로펜틸메틸-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

3-{2-[3-(3-카르바모일-페닐)-3-시클로펜틸메틸-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산;

{2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3-메틸카르바모일-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

3-{2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3-메틸카르바모일-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산;

{2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-술파모일-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3-술파모일-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

[2-(3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-시클로펜틸메틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산;

{2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-시클로펜틸메틸-3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-(6-아세틸아미노-피리딘-3-일)-3-시클로펜틸메틸-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-(3-아세틸아미노-페닐)-3-펜틸-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-(3-아세틸아미노-페닐)-3-시클로헥실메틸-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-(3-아세틸아미노-페닐)-3-(3-메틸-부틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-(3-아세틸아미노-페닐)-3-헥실-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-(3-아세틸아미노-페닐)-3-시클로프로필메틸-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-(3-아세틸아미노-페닐)-3-(3,3-디메틸-부틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-시클로헥실메틸-3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

[2-(3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-시클로헥실메틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산;

{2-[3-시클로헥실메틸-3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3-에틸카르바모일-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-시클로부틸메틸-3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3-이소프로필카르바모일-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

(2-{3-[3-(아제티딘-1-카르보닐)-페닐]-3-시클로펜틸메틸-우레이도]-티아졸-5-일술파닐)-아세트산;

{2-[3-(3,4-디플루오로-페닐)-3-(4-메틸-시클로헥실메틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 ;

{2-[3-(3,4-디플루오로-페닐)-3-(4-트리플루오로메틸-시클로헥실메틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-(4-tert-부틸-시클로헥실메틸)-3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-시클로펜틸메틸-3-(2,3,4-트리플루오로-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-시클로펜틸메틸-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-시클로펜틸메틸-3-(2,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-시클로펜틸메틸-3-(2,3-디클로로-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-(3-아세틸아미노-페닐)-3-벤질-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-(3-아세틸아미노-페닐)-3-펜에틸-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-(2-시클로펜틸에틸)-3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-(3,4-디플루오로-페닐)-3-(트랜스-4-메틸-시클로헥실메틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-(3-아세틸아미노-4-플루오로-페닐)-3-시클로펜틸메틸-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3-프로피오닐아미노-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3-이소부티릴아미노-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

(2-{3-[3-(시클로펜탄카르보닐-아미노)-페닐]-3-시클로펜틸메틸-우레이도}-티아졸-5-일술파닐)-아세트산;

{2-[3-(트랜스-4-메틸-시클로헥실메틸)-3-(2,3,4-트리플루오로-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-시클로헥실메틸-3-(2,3,4-트리플루오로-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-시클로펜틸메틸-3-(2,3-디플루오로-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메톡시-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-3-시클로펜틸메틸-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산,

{2-[3-시클로펜틸메틸-3-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3-메탄술포닐아미노-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-시클로펜틸메틸-3-(2,4,6-트리플루오로-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-3-시클로펜틸메틸-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산,

{2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-시클로펜틸메틸-3-(2,3-디플루오로-4-메톡시-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-이소프로폭시-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-3-시클로펜틸메틸-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-3-시클로펜틸메틸-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-시클로펜틸메틸-3-(2-플루오로-3-메틸-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

(2-{3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-3-[2-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-우레이도}-티아졸-5-일술파닐)-아세트산;

(2-{3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-3-[2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-우레이도}-티아졸-5-일술파닐)-아세트산;

(2-{3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-3-[2-(2,3,4-트리플루오로-페닐)-에틸]-우레이도}-티아졸-5-일술파닐)-아세트산;

2-{2-[3-[2-(2-클로로-벤질옥시)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-2-메틸-프로피온산;

2-{2-[3-[2-(2-플루오로-벤질옥시)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-2-메틸-프로피온산;

{2-[3-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-3-시클로펜틸메틸-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-(3-브로모-페닐)-3-시클로펜틸메틸-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-3-시클로펜틸메틸-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-(2-브로모-페닐)-3-시클로펜틸메틸-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-(3-아세틸-페닐)-3-시클로펜틸메틸-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-3-시클로펜틸메틸-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

{2-[3-(2-벤질옥시-에틸)-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-아세트산;

{2-[3-[2-(2-메틸-벤질옥시)-에틸]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-술포닐]-아세트산;

{2-[3-[2-(2-플루오로-벤질옥시)-에틸]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-술포닐]-아세트산;

{2-[3-[2-(2-클로로-벤질옥시)-에틸]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-술포닐]-아세트산;

(2-{3-(4-메틸-시클로헥실)-3-[2-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-에틸]-우레이도}-티아졸-5-술포닐)-아세트산;

{2-[3-[2-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-에틸]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-아세트산;

{2-[3-[2-(2-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-에틸]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-아세트산;

{2-[3-[2-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-에틸]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-술포닐]-아세트산;

2-{2-[3-(2-벤질옥시-에틸)-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-2-메틸-프로피온산;

2-메틸-2-{2-[3-[2-(2-메틸-벤질옥시)-에틸]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-프로피온산;

2-{2-[3-[2-(2-플루오로-벤질옥시)-에틸]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-2-메틸-프로피온산;

2-{2-[3-[2-(2-클로로-벤질옥시)-에틸]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-2-메틸-프로피온산;

2-메틸-2-(2-{3-(4-메틸-시클로헥실)-3-[2-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-에틸]-우레이도}-티아졸-5-술포닐)-프로피온산;

2-{2-[3-[2-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-에틸]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-2-메틸-프로피온산;

2-{2-[3-[2-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-에틸]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-2-메틸-프로피온산;

{2-[3-(4-메틸-시클로헥실)-3-(3-페녹시-프로필)-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-아세트산;

2-메틸-2-{2-[3-(4-메틸-시클로헥실)-3-(3-페녹시-프로필)-우레이도]-티아졸-5-술포닐]-프로피온산;

{2-[3-(4-메틸-시클로헥실)-3-펜에틸-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-아세트산;

{2-[3-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-술포닐]-아세트산;

{2-[3-[2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-아세트산;

{2-[3-[2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-아세트산;

2-메틸-2-{2-[3-(4-메틸-시클로헥실)-3-펜에틸-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-프로피온산;

2-{2-[3-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-2-메틸-프로피온산;

2-{2-[3-[2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-2-메틸-프로피온산;

3-{2-[3-(2-벤질옥시-에틸)-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-2,2-디메틸-프로피온산;

3-{2-[3-[2-(2-플루오로-벤질옥시)-에틸]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-2,2-디메틸-프로피온산;

2,2-디메틸-3-{2-[3-[2-(2-메틸-벤질옥시)-에틸]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산;

3-{2-[3-[2-(2-클로로-벤질옥시)-에틸]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-2,2-디메틸-프로피온산;

2,2-디메틸-3-(2-{3-(4-메틸-시클로헥실)-3-[2-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-에틸]-우레이도}-티아졸-5-일술파닐)-프로피온산;

2,2-디메틸-3-{2-[3-(4-메틸-시클로헥실)-3-(3-페녹시-프로필)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산;

3-{2-[3-[3-(2-클로로-페녹시)-프로필]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-2,2-디메틸-프로피온산;

3-{2-[3-[3-(3-클로로-페녹시)-프로필]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-2,2-디메틸-프로피온산;

3-{2-[3-[3-(4-클로로-페녹시)-프로필]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-2,2-디메틸-프로피온산;

2,2-디메틸-3-{2-[3-(4-메틸-시클로헥실)-3-펜에틸-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산;

3-{2-[3-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-2,2-디메틸-프로피온산;

3-{2-[3-[2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-2,2-디메틸-프로피온산;

3-{2-[3-[2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-2,2-디메틸-프로피온산;

{2-[3-(2-벤질술파닐-에틸)-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

2-{2-[3-(2-벤질술파닐-에틸)-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-2-메틸-프로피온산;

{2-[3-(2-벤질술파닐-에틸)-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-아세트산;

2-{2-[3-(2-벤질술파닐-에틸)-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-2-메틸-프로피온산;

3-{2-[3-(2-벤질술파닐-에틸)-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-2,2-디메틸-프로피온산;

3-{2-[3-(2-벤질술파닐-에틸)-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-2,2-디메틸-프로피온산;

2,2-디메틸-3-{2-[3-(4-메틸-시클로헥실)-3-(3-페닐술파닐-프로필)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산;

2,2-디메틸-3-{2-[3-(4-메틸-시클로헥실)-3-(3-페닐술파닐-프로필)-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-프로피온산;

{2-[3-(4-메틸-시클로헥실)-3-(3-페닐술파닐-프로필)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산;

2-메틸-2-{2-[3-(4-메틸-시클로헥실)-3-(3-페닐술파닐-프로필)-우레도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산;

{2-[3-(4-메틸-시클로헥실)-3-(3-페닐술파닐-프로필)-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-아세트산;

2-메틸-2-{2-[3-(4-메틸-시클로헥실)-3-(3-페닐술파닐-프로필)-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-프로피온산;

또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.

다른 구체예에서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 및 본 발명의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 신규한 약학적 조성물을 제공한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하는 2형 당뇨병을 치료하는 신규한 방법을 제공한다.

한 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물의 투여를 포함하는 저혈당증을 예방하는 방법을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 저혈당증의 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따르는 화합물의 사용을 제공한다.

다른 측면에서 본 발명은 본원에 예시한 바와 같은 화합물을 제공하며, 이는 저혈당증, IGT, 인슐린 저항성 증후군, 신드롬 X, 2형 당뇨병, 1형 당뇨병, 이상지질혈증, 고혈압 및 비만으로 구성되는 군으로부터 선택되는 징후의 치료에 유용한 약제이다.

다른 측면에서 본 발명은 약제로서 사용을 위한 본원에 기술된 바와 같은 화합물을 제공한다.

다른 측면에서 본 발명은 저혈당증의 치료, IGT의 치료, 신드롬 X의 치료, 2형 당뇨병의 치료, 1형 당뇨병의 치료, 이상지질혈증의 치료, 고지질혈증의 치료, 고혈압의 치료, 비만의 치료, 섭식량 저하, 식욕 조절, 섭식행동의 조절, 또는 GLP-1과 같은 엔테로인크레틴의 분비 향상을 위한 본원에 기술된 바와 같은 화합물을 제공한다.

본 발명의 다른 측면에서, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께, 활성 성분으로서 본원에 기술된 바와 같은 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

한 구체예에서 이러한 약학적 조성물은, 본 발명에 따르는 화합물의 0.05 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 500mg, 더욱 바람직하게는 약 0.5mg 내지 약 200mg을 포함하는 단위 투약 형태일 수도 있다.

본 발명의 다른 측면에서 글루코키나제의 활성을 증가시키기 위한 본 발명에 따르는 화합물의 사용을 제공한다.

본 발명의 다른 측면에서, 대사장애, 혈당저하, 고혈당증의 치료, IGT의 치료, 신드롬 X의 치료, 공복 혈당 장애(IFG)의 치료, 2형 당뇨병의 치료, 1형 당뇨병의 치료, 내당능 장애(IGT)의 제 2형 당뇨병으로의 진행의 지연, 비인슐린 요구성 2형 당뇨병의 인슐린 요구성 2형 당뇨병으로의 진행의 지연, 이상지질혈증의 치료, 고지질혈증의 치료, 고혈압의 치료, 음식 섭취의 저하, 식욕 조절, 비만의 치료, 섭식행동의 조절, 및 엔테로인크레틴 분비를 향상시키기 위한 본 발명에 따르는 화합물의 사용을 제공한다. 다른 측면에서 본 발명은 당뇨병 합병증의 개시를 예방하기 위한 1형 당뇨병의 보조치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따르는 화합물의 사용을 제공한다.

다른 측면에서 본 발명은, 베타세포 변질의 치료, 특히 베타세포의 아포토시스 또는 기능성 소화불량증의 치료, 특히 과민성 장증후군에서 치료를 위한, 포유동물 환자에서 베타 세포의 수 및/또는 크기를 증가시키기 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따르는 화합물의 사용을 제공한다. 한 구체예에서, 본 발명은 추가적인 당뇨병 치료제를 가지는 치료를 포함하는 섭생에서 어떤 상기 사용을 제공한다.

추가적인 측면에서, 본 발명은 대사장애의 치료, 혈당저하, 고혈당증의 치료, IGT의 치료, 신드롬 X의 치료, 공복 혈당 장애(IFG)의 치료, 2형 당뇨병의 치료, 1형 당뇨병의 치료, 내당능 장애(IGT)의 제 2형 당뇨병으로의 진행의 지연, 비인슐린 요구성 2형 당뇨병의 인슐린 요구성 2형 당뇨병으로의 진행의 지연, 이상지질혈증의 치료, 고지질혈증의 치료, 고혈압의 치료, 비만의 치료 또는 예방, 음식 섭취의 저하, 식욕 조절, 섭식행동의 조절, 및 엔테로인크레틴 분비를 향상시키기 위한 상기 기술된 바와 같은 본 발명에 따르는 화합물 또는 약학적 조성물의 사용을 제공한다.

추가적인 측면에서, 본 발명은 당뇨병 합병증의 개시를 예방하기 위한 1형 당뇨병의 보조치료를 위한 상기 기술한 바와 같은 본 발명에 따르는 화합물 또는 약학적 조성물의 사용을 제공한다.

추가적인 측면에서, 본 발명은 베타세포 변질의 치료, 특히 베타세포의 아포토시스 또는 기능성 소화불량증의 치료, 특히 과민성 장증후군에서 치료를 위한 포유동물 환자에서 베타 세포의 수 및/또는 크기를 증가시키기 위한 상기 기술한 바와 같은 본 발명에 따르는 화합물 또는 약학적 조성물의 사용을 제공한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 글루코키나제 돌연변이에 의한 글루코키나제-결핍 매개 질환/질병의 치료를 위해 제공한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 글루코키나제-결핍 매개 질환/질병이 MODY(Maturity-Onset Diabetes of the Young), 신생아 당뇨병(Neonatal diabetes mellitus), 또는 지속성 신생아 당뇨병(Persistent Neonatal Diabetes Mellitus)인 방법을 제공한다.

다른 구체예에서, 본 발명은, 본 발명에 따르는 화합물 또는 이것의 약학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 내당능장애, 임신성 당뇨병, 다낭성난소증후군, 쿠싱증후군, 대사증후군의 증상을 나타내는 환자에서 당뇨병의 발현을 예방 또는 완화시키는 방법을 제공하며, 혈당 정상화는 저혈당증의 감소된 위험으로 나타난다.

다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물 또는 이것의 약학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 미세혈관질환을 예방 또는 완화하기 위한 방법을 제공한다.

다른 구체예에서, 본 발명은, 본 발명에 따르는 화합물 또는 이것의 약학적 조성물을, 단독으로 또는 지질-저하 약물과 조합하여 이러한 치료를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하는 내당능장애, 임신성 당뇨병 또는 대사증후군의 증상을 나타내는 환자에서 미세혈관 질환을 예방하기 위한 방법을 제공하며, 혈당 정상화는 저혈당증의 감소된 위험으로 나타난다.

다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물 또는 이것의 약학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 베타세포 질량 및 기능의 보존을 위한 방법을 제공하며, 혈당 정상화는 저혈당증의 감소된 위험으로 나타난다.

다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물 또는 이것의 약학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 아밀로이드 베타 펩티드 유도 세포 죽음을 예방하기 위한 방법을 제공하며, 혈당 정상화는 저혈당증의 감소된 위험으로 나타난다.

다른 구체예에서, 본 발명은 환자가 수의학의 대상인 방법을 제공한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물이 식품첨가물로서 투여되는 방법을 제공한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물 또는 이것의 약학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 혈당 정상화의 이익을 얻는 간장 질환의 치료를 위한 방법을 제공하며, 혈당 정상화는 저혈당증의 감소된 위험으로 나타난다.

다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물 또는 이것의 약학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 개선된 간 기능의 이익을 얻는 간장 질환의 치료를 위한 방법을 제공한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물 또는 이것의 약학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치명적 질병으로부터 야기되는 고혈당증 질환의 치료를 위한 방법을 제공하며, 혈당 정상화는 저혈당증의 감소된 위험으로 나타난다.

다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물 또는 이것의 약학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암과 같은 치명적 질병 또는 예를 들어, 암 치료 또는 HIV-치료인 치료의 결과로부터 야기되는 간장 질환의 치료를 위한 방법을 제공한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물 또는 이것의 약학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 인슐린 요구성 2형 당뇨병에서 인슐린에 대한 치료 보조제 또는 인슐린에 대한 대체물의 방법을 제공하며, 혈당 정상화는 저혈당증의 감소된 위험으로 나타난다.

다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물 또는 이것의 약학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 지방이상증의 치료를 위한 방법을 제공하며, 혈당 정상화는 저혈당증의 감소된 위험으로 나타난다.

다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물 또는 이것의 약학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 간부전의 신호 없이 심각한 육체적 스트레스로부터 야기되는 고혈당증의 치료를 위한 방법을 제공하며, 혈당 정상화는 저혈당증의 감소된 위험으로 나타난다.

다른 구체예에서, 본 발명은 심각한 육체적 스트레스는 다발성 외상 또는 당뇨병성 케톤산혈증인 방법을 제공한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물 또는 이것의 약학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 간 손상을 예방하는 방법을 제공한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물 또는 이것의 약학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 저혈당증을 예방하는 방법을 제공하며, 혈당 정상화는 저혈당증의 감소된 위험으로 나타난다.

다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물 또는 이것의 약학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 베타세포 질량 및 기능을 증가시키기 위한 방법을 제공하며, 혈당 정상화는 저혈당증의 감소된 위험으로 나타난다.

다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물 또는 이것의 약학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 1형 당뇨병을 예방하는 방법을 제공하며, 혈당 정상화는 저혈당증의 감소된 위험으로 나타난다.

다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물 또는 이것의 약학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 췌장섬 이식을 받는 환자에서 베타세포 질량 및 기능을 보존하고 및/또는 증가시키는 방법을 제공한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물 또는 이것의 약학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 외과적 수술동안 및 후에 글루코오스 제어를 개선시키는 방법을 제공한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물 또는 이것의 약학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 간 이식을 받는 환자에서 간 기능 및/또는 생존을 개선시키는 방법을 제공한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 투여가 이들의 어떤 이식 또는 조합 전, 이식 또는 조합 중 또는 후에 일어나는 방법을 제공한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물 또는 이것의 약학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 혈당 정상화를 획득하는 방법을 제공하며, 혈당 정상화는 저혈당증의 감소된 위험으로 나타난다.

다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물 또는 이것의 약학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 당뇨병 후기 합병증을 예방 또는 완화하는 방법을 제공한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물 또는 이것의 약학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 1형 또는 2형 당뇨병을 치료하는 방법을 제공하며, 치료는 체중증가를 야기하지 않는다.

다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물 또는 이것의 약학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 당뇨병성 케톤산혈증을 예방하는 방법을 제공한다.

조합 치료

본 발명의 추가적인 측면에서, 본 발명의 화합물은 어떤 적당한 비율에서 하나 이상의 추가적인 활성 물질과 조합하여 투여된다. 이러한 추가적인 활성 약제는 당뇨치료제, 항고지질혈증제, 비만치료제, 고혈압치료제, 및 당뇨병으로부터 야기되거나 관련이 있는 합병증의 치료를 위한 약제로부터 선택될 수도 있다.

적합한 당뇨병 치료제는 경구 활성 저혈당제 뿐만 아니라, 인슐린, 본원에 참고문헌으로서 포함되는 WO 98/08871(Novo Nordisk A/S)에서 개시된 바와 같은 GLP-1(글루카곤 유사 펩티드-1) 유도체를 포함한다.

적합한 경구 활성 저혈당제는 바람직하게는 이미다졸린, 술포닐우레아, 비구아니드, 메글리티나이드, 옥사디아졸리딘디온, 티아졸리딘디온즈, 인슐린 증감제, α-글루코시다아제 억제제, 췌장 β-세포의 ATP-의존성 칼륨 채널 상의 약제 활성, 예를 들어, 본원에 참고로써 포함된 WO 97/26265, WO 99/03861 및 WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S)에서 개시된 칼륨 채널 개시제, 오르미티글리니드와 같은 칼륨 채널 개시제, 나테글리니드 또는 BTS-67582와 같은 칼륨 채널 차단제, 모두 본원에 참고로써 포함되는 WO 99/01423 및 WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S and Agouron Pharmaceuticals, Inc.)에서 개시된 바와 같은 글루카곤 길항제, 본원에 참고문헌으로 포함되는 WO 00/42026 (Novo Nordisk A/S and Agouron Pharmaceuticals, Inc.)에서 개시된 것과 같은 GLP-1 작용제, DPP-IV(dipeptidyl peptidase-IV) 억제제, PTPase(protein tyrosine phosphatase) 억제제, 글루코오스신생합성 및/또는 글리코겐분해의 자극에 포함되는 간효소 억제제, 당흡수 조절제, GSK-3(glycogen synthase kinase-3) 억제제, 지방과잉혈증 치료제 및 고지혈증 치료제와 같은 지방 대사작용을 변형하는 화합물, 음식 섭취를 저하시키는 화합물, 및 ALRT-268, LG-1268 또는 LG-1069와 같은 PPAR(peroxisome proliferator-activated receptor) 및 RXR(retinoid X receptor) 작용제를 포함한다.

본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 술포닐우레아, 예를 들어, 톨부타미드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 글리벤클라마이드, 글리피자이드 또는 글리부라이드와 조합하여 투여된다.

본 발명의 다른 구체예에서, 본 화합물은 비구아니드, 예를 들어, 메트포민과 조합하여 투여된다.

본 발명의 다른 구체예에서, 본 화합물은 메그리티니드, 예를 들어, 레파글리니드 또는 세나글리니드/나테글리니드와 조합하여 투여된다.

본 발명의 다른 구체예에서, 본 화합물은 티아졸리딘디온 인슐린 증감제, 예를 들어, 트로글리타존, 시글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존, 이사글리타존, 다르글리타존, 엔글리타존, CS-011/CI-1037, 또는 T 174, 또는 본원에 참고문헌으로 포함되는, WO 97/41097 (DRF-2344), WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121, 및 WO 98/45292 (Dr. Reddy's Research Foundation)에서 개시된 화합물과 조합하여 투여된다.

본 발명의 한 구체예에서, 본 화합물은 인슐린 증감제, 예를 들어, GI 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516, 여기에 참고문헌으로 포함되는 WO 99/19313 (NN622/DRF-2725), WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193 (Dr. Reddy's Research Foundation), WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 00/63196, WO 00/63209, WO 00/63190, 및 WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S)에서 개시된 화합물과 조합하여 투여될 수도 있다.

본 발명의 다른 구체예에서, 본 화합물은 α-글루코시다아제 억제제, 예를 들어, 보글리보스, 에미글리테이트, 미글리톨 또는 아카보스와 조합하여 투여된다.

본 발명의 다른 구체예에서, 본 화합물은 글리코겐 포스포릴라아제 억제제, 예를 들어, WO 97/09040 (Novo Nordisk A/S)에서 기술된 화합물과 조합하여 투여된다.

본 발명의 다른 구체예에서, 본 화합물은 췌장의 β-세포의 ATP-의존성 칼륨 채널상에서 작용하는 약물, 예를 들어, 톨부타미드, 글리벤클라마이드, 글리피지드, 글리카지드, BTS-67582, 레파글리니드와 조합하여 투여된다.

본 발명의 다른 구체예에서, 본 화합물은 나테글리니드와 조합하여 투여된다.

본 발명의 다른 구체예에서, 본 화합물은 고지혈증 치료제 또는 지혈증 치료제, 예를 들어, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 클로피브레이트, 젬피브로질, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 프로부콜 또는 덱스트로티록신과 조합하여 투여된다.

다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비만치료제 또는 식욕 조절제와 조합하여 투여될 수도 있다.

이러한 약품은 CART(cocaine amphet아민 regulated transcript) 작용제, NPY (neuropeptide Y) 길항제, MC3(melanocortin 3) 작용제, MC4(melanocortin 4) 작용제, 오렉신 길항제, TNF(tumor necrosis factor) 작용제, CRF(corticotropin releasing factor) 작용제, CRF BP (corticotropin releasing factor binding protein) 길항제, 유로코르틴 작용제, CL-316243, AJ-9677, GW-0604, LY362884, LY377267 또는 AZ-40140과 같은 β3 아드레날린 작용제, MSH(melanocyte-stimulating hormone) 작용제, MCH(melanocyte-concentrating hormone) 길항제, CCK(chole-cystokinin) 작용제, 세로토닌 재흡수 억제제(플루옥세틴, 세로자트 또는 시탈로프람), 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제, 5HT(세로토닌) 작용제, 봄베신 작용제, 갈라닌 길항제, 성장 호르몬, 프롤락틴 또는 태반성 락토겐과 같은 성장 인자, 성장 호르몬 방출 화합물, TRH (thyreotropin releasing hormone) 작용제, UCP 2 또는 3(uncoupling protein 2 or 3) 조절제, 렙틴 작용제, DA(dop아민) 작용제 (bromocriptin, doprexin), 리파아제/아밀라아제 억제제, PPAR 조절제, RXR 조절제, TR β 작용제, 아드레날린 CNS 자극 약품, AGRP (agouti related protein) 억제제, 본원에 참고로써 포함되는 WO 00/42023, WO 00/63208 및 WO 00/64884에서 개시된 것과 같은 H3 히스타민 길항제, 엑센딘-4, GLP-1 작용제, 섬모 향신경성 인자, 및 옥신토모둘린으로 구성되는 군으로부터 선택될 수도 있다. 추가적으로 비만치료제는 부프로피온(우울증치료제), 토피라메이트(항경련약), 에코피팜(도파민 D1/D5 길항제), 및 날트렉손(마취성 길항제)이다.

본 발명의 한 구체예에서, 비만치료제는 렙틴이다.

본 발명의 한 구체예에서, 비만치료제는 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제, 예를 들어, 시부트라민이다.

본 발명의 한 구체예에서, 비만치료제는 리파아제 억제제, 예를 들어, 올리스타트이다.

본 발명의 한 구체예에서, 비만치료제는 아드레날린 작용의 CNS 자극제, 예를 들어, 덱삼페타민, 암페타민, 펜터민, 마진돌 펜디메트라진, 디에틸프로피온, 펜플루라민, 덱스펜플루라민이다.

추가로, 본 화합물은 하나 이상의 혈압 강하제와 결합하여 투여된다. 혈압강하제의 예는 알프레놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 프로프라놀롤, 메토프롤롤과 같은 β-차단제, 베나제프릴, 캡토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리지노프릴, 퀴나프릴, 라미프릴과 같은 ACE (angiotensin converting enzyme) 억제제, 니페디핀, 펠로디핀, 니카르디핀, 이스라디핀, 니모디핀, 딜티아젬 및 베라파밀과 같은 칼슘 채널 차단제, 및 독사조신, 우라피딜, 프라조신, 테라조신과 같은 α-차단제가 있다. 추가적인, 참고문헌은 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.로 만들어질 수 있다.

본 발명의 한 구체예에서, 본 화합물은 인슐린, 인슐린 유도체 또는 인슐린 유사체와 조합하여 투여된다.

본 발명의 한 구체예에서, 인슐린은 B29-N^ε-미리스토일-des(B30) 인간 인슐린, B29-N^ε-팔미토일-des(B30) 인간 인슐린, B29-N^ε-미리스토일 인간 인슐린, B29-N^ε-팔미토일 인간 인슐린, B28-N^ε-미리스토일 Lys^B28Pro^B2 ⁹인간 인슐린, B28-N^ε-팔미토일 Lys^B28Pro^B2 ⁹인간 인슐린, B30-N^ε-미리스토일-Thr^B2 ⁹Lys^B ³⁰인간 인슐린, B30-N^ε-팔미토일-Thr^B2 ⁹Lys^B ³⁰인간 인슐린, B29-N^ε-(ω-팔미토일-γ-글루타밀)-des(B30) 인간 인슐린, B29-N^ε-(N-리소콜릴-γ-글루타밀)-des(B30) 인간 인슐린, B29-N^ε-(ω-카르복시헵타데카노일)-des(B30) 인간 인슐린, 및 B29-N^ε-(ω-카르복시헵타데카노일) 인간 인슐린으로 구성되는 군으로부터 선택된 인슐린 유도체이다.

본 발명의 다른 구체예에서, 인슐린 유도체는 B29-N^ε-미리스토일-des(B30) 인간 인슐린이다.

본 발명의 추가적인 구체예에서, 인슐린은 산에서 안정화된 인슐린이다. 산에서 안정화된 인슐린은 하기의 아미노산 잔기 치환 중 하나를 갖는 인간 인슐린의 유사체로부터 선택될 수도 있다:

A21G

A21G, B28K, B29P

A21G, B28D

A21G, B28E

A21G, B3K, B29E

A21G, desB27

A21G, B9E

A21G, B9D

A21G, B1OE 인슐린.

본 발명의 다른 구체예에서, 인슐린은 인슐린 유사체이다. 인슐린 유사체는 다음으로부터 구성되는 군으로부터 선택될 수도 있다:

포지션 B28은 Asp, Lys, Leu, Val, 또는 Ala이며, 포지션 B29는 Lys 또는 Pro인 유사체; 및

des(B28-B30), des(B27), 또는 des(B30) 인간 인슐린이다.

다른 구체예에서 유사체는, 포지션 B28은 Asp 또는 Lys이며, 포지션 B29는 Lys 또는 Pro인 인간 인슐린의 유사체이다.

다른 구체예에서 유사체는 des(B30) 인간 인슐린이다.

다른 구체예에서 인슐린 유사체는, 포지션 B28은 Asp인 인간 인슐린의 유사체이다.

다른 구체예에서 유사체는 포지션 B3은 Lys이고 포지션 B29는 Glu 또는 Asp인 유사체이다.

다른 구체예에서 본 발명 화합물과 조합하여 사용되는 GLP-1 유도체는 GLP-1(1-37), 엑센딘-4(1-39), 이것의 인슐린 친화성 부분, 이것의 인슐린 친화성 유사체, 및 이것의 인슐린 친화성 유도체를 언급한다. GLP-1 (1-37)의 인슐린 친화성 부분은 전체 서열이 GLP-1(1-37)의 서열에서 발견될 수 있고 적어도 하나의 말단 아미노산이 제거된 인슐린 친화성 펩티드이다. GLP-1(1-37)의 인슐린 친화성 부분의 예는 GLP-1(1-37)의 포지션 1-6에서 아미노산 잔기가 제거된 GLP-1(7-37)과, GLP-1(1-37)의 포지션 1-6 및 37에서 아미노산 잔기가 제거된 GLP-1(7-36)이다. 엑센딘-4(1-39)의 인슐린 친화성 부분의 예는 엑센딘-4(1-38) 및 엑센딘-4(1-31)이다. 화합물의 인슐린 친화성은 본 기술분야에서 공지된, 생체내 또는 시험관내 분석에 의해 결정될 수도 있다. 예를 들어, 화합물이 동물에게 투여되고, 시간에 따라 인슐린 농도를 모니터링 할 수도 있다. GLP-1(1-37) 및 엑센딘-4(1-39)의 인슐린 친화성 유사체는 하나 이상의 아미노산 잔기가 다른 아미노산 잔기로 교환되고 및/또는, 하나 이상의 아미노산 잔기가 결실되고 및/또는 하나 이상의 아미노산 잔기가 부가된 각각의 분자를 말하며, 단, 상기 유사체는 인슐린 친화성이거나 아니면 인슐린 친화성 화합물의 프로드러그이다. GLP-1(1-37)의 인슐린 친화성 유사체의 예는, 예를 들어, 포지션 8의 알라닌이 메티오닌에 의해 대체되고, 포지션 1 내지 6의 아미노산 잔기가 제거된 Met⁸-GLP-1(7-37), 및 포지션 34의 발린이 알라닌으로 대체되고, 포지션 1 내지 6의 아미노산 잔기가 결실된 Arg³⁴-GLP-1(7-37)이 있다. 엑센딘-4(1-39)의 인슐린 친화성 유사체의 예는 포지션 2와 3의 아미노산 잔기가, 각각 세린과 아스파르트 산으로 대체된 Ser²Asp³-엑센딘-4(1-39)이 있다(이러한 개개의 유사체는 또한 엑센딘-3으로서 당업계에서 공지되어있다). GLP-1(1-37), 엑센딘-4(1-39)의 인슐린 친화성 유도체 및 그것의 유사체는 당업자가 이러한 펩티드의 유도체가 된다고 생각하는 것, 즉, 모 펩티드 분자에서는 존재하지 않는 적어도 하나의 치환기를 갖는 것이며, 상기 유도체는 인슐린 친화성이거나 아니면 인슐린 친화성 화합물의 프로드러그이다. 치환기의 예는 아미드, 탄수화물, 알킬기 및 지방 친화성의 치환기이다. GLP-1(1-37), 엑센딘-4(1-39) 및 그것의 유사체의 인슐린 친화성 유도체는 GLP-1(7-36)-아미드, Arg³⁴, Lys²⁶(N^ε-(γ-Glu(N^α-헥사데카노일)))-GLP-1(7-37) 및 Tyr³¹-엑센딘-4(1-31)-아미드이다. GLP-1(1-37), 엑센딘-4(1-39), 그것의 인슐린 친화성 부분, 그것의 인슐린 친화성 유사체 및 그것의 인슐린 친화성 유도체의 추가예는 WO 98/08871, WO 99/43706, US 5424286, 및 WO 00/09666에 기술되어 있다.

본 발명의 다른 구체예에서, 본 화합물은 하나 이상의 상기 언급된 화합물, 예를 들어, 메트포민 및 글리부리드와 같은 술포닐우레아; 술포닐우레아 및 아카보스; 나테글리니드 및 메트포민; 아카보스 및 메트포민; 술포닐우레아, 메트포민 및 트로글리타존; 인슐린 및 술포닐우레아; 인슐린 및 메트포민; 인슐린, 메트포민 및 술포닐우레아; 인슐린 및 트로글리타존; 인슐린 및 로바스타틴; 등과 조합하여 투여된다.

식이요법 및/또는 운동과 함께 본 발명에 따르는 화합물, 하나 이상의 상기 언급된 화합물 및 선택적으로 하나 이상의 다른 활성 물질의 임의의 적합한 조합은 본 발명의 범주 내에서 고려되는 것으로 이해되어져야 한다. 본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명에 따르는 약학적인 조성물은, 예를 들어, 메트포민 및 글리부리드와 같은 술포닐우레아와 조합한 발명의 화합물; 술포닐우레아 및 아카보스; 나테글리니드 및 메트포민; 아카보스 및 메트포민; 술포닐우레아, 메트포민 및 트로글리타존; 인슐린 및 술포닐우레아; 인슐린 및 메트포민; 인슐린 및 로바스타틴; 등과조합한 발명의 화합물을 포함한다.

약학적 조성물

본 발명의 화합물은, 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 조합하여, 1회 또는 복수회의 투약으로, 투여될 수도 있다. 본 발명에 따르는 약학적 조성물은, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19^th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995에 개시된 것과 같은 통상적인 기술에 따라, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석액 뿐만 아니라, 임의의 기타 공지된 보조제 및 부형제와 함께 제형화될 수 있다.

상기 약학적 조성물은 구강, 직장, 비강, 폐, 국소(볼 및 혀밑을 포함), 경피, 수조내, 복막내, 질 및 비경구(피하, 근육내, 경막내, 정맥내, 진피내를 포함)경로(구강 경로가 바람직하다)와 같은 어떤 적합한 경로로 투여하기 위해 특이적으로 제형화될 수 있으며, 바람직한 경로는 치료대상의 일반적 상태 및 연령, 치료되는 질병의 성질 및 선택된 활성 성분에 의존할 것이다.

구강 투여용 약학적 조성물에는 하드 또는 소프트 캡슐, 정제, 트로키(troche), 드라제(dragees), 환제, 로젠지(lozenge), 분말 및 과립과 같은 고체 투약형이 포함된다. 적절한 경우, 이는 장용 코팅과 같은 코팅을 이용하여 제조될 수 있거나 또는 이는 당업계에서 주지된 방법에 따라 서방성 또는 지속 방출성과 같은 활성 성분의 방출을 제어하도록 제형화될 수 있다. 구강 투여용 액체 투약형에는 용액, 에멀션, 수성 또는 유성 현탁액, 시럽, 및 엘릭서제(elixir)가 포함된다.

비경구 투여용 약학 조성물에는 멸균 수성 및 비수성 주사 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀션 뿐만 아니라, 사용 전에 멸균 주사 용액 또는 분산액으로 복원되는 멸균 분말이 포함된다. 데포(depot) 주사 제형이 또한 본 발명의 범주 내인 것으로서 생각된다. 다른 적합한 투여 형태에는 좌약, 스프레이, 연고, 크림, 젤, 흡입제, 피부 패치, 임플란트 등이 포함된다.

전형적인 구강 투약량은 1일에 약 0.001 내지 약 100mg/체중kg, 바람직하게는 1일에 약 0.01 내지 약 50mg/체중kg, 더욱 바람직하게는 1일에 약 0.05 내지 약 10mg/체중kg의 범위에서, 1 내지 3 회 투약과 같은 1회 이상의 투약으로 투여된다. 정확한 투약량은 투여 빈도 및 방식, 성별, 연령, 체중 및 치료 대상의 일반적 상태, 치료되는 질병의 성질 및 심각성, 및 치료되어야 하는 어떤 수반 질병, 및 당업자에게 자명한 기타 요인에 의존할 것이다.

제형은 당업자에게 공지된 방법에 의해 단위 투약형으로 편리하게 제공될 수도 있다. 1일 1 내지 3회와 같이, 1일 1회 이상의 구강 투여를 위한 전형적인 단위 투약형은 0.05 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 500mg, 더욱 바람직하게는 약 0.5mg 내지 약 200mg을 함유할 수도 있다.

정맥내, 경막내, 근육내와 같은 비경구 경로 및 유사한 투여에 관해, 일반적으로 투여량은 구강 투여를 위해 이용된 투여량의 약 절반 정도이다.

본 발명의 화합물은 자유 물질 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로서 일반적으로 이용된다. 자유 염기로 이용되는 화합물의 산 부가 염과 자유 산으로 이용되는 화합물의 염기 부가 염이 예이다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 적합한 유기 또는 무기산과 자유 염기를 반응시키거나, 적합한 유기 또는 무기 염기와 자유 산을 반응시킴으로써 일반적으로 제조되는 본 발명의 화합물의 비독성 염을 말한다. 본 발명에 따르는 화합물이 자유 염기를 함유할 때, 이러한 염은, 약학적으로 허용가능한 산의 화학적 당량으로 화합물의 용액 또는 현탁액을 처리함으로써, 통상적인 방식으로 제조된다. 본 발명에 따르는 화합물이 자유 산을 함유할 때, 이러한 염은, 약학적으로 허용가능한 염의 화학적 당량으로 화합물의 용액 또는 현탁액을 처리함으로써, 통상적인 방식으로 제조된다. 히드록시기를 가지는 생리학적으로 허용가능한 화합물의 염은 나트륨이나 암모늄 이온과 같은 적합한 양이온과 결합한, 상기 화합물의 음이온을 포함한다. 약학적으로 허용가능하지 않은 다른 염은, 본 발명의 화합물의 제조에서 유용할 수도 있고, 이것은 본 발명의 더 앞선 관점을 형성한다.

비경구 투여용으로, 멸균 수용액, 수성 프로필렌 글리콜 또는 참깨 또는 땅콩 오일 중의 화학식 (I)의 신규 화합물의 용액이 사용될 수도 있다. 이러한 수용액은 적절하게 완충시켜야 하고, 필요하다면, 액체 희석제를 우선 충분한 염수 및 글루코오스로 등장화 시켜야 한다. 상기 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복막내 투여에 특히 적합하다. 사용된 멸균 수성 매질은 당업자에게 공지된 표준 기술에 의해 용이하게 이용될 수 있다.

적합한 약학적 담체는 불활성 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 고체 담체의 예는 락토오스, 백토, 수크로오스, 시클로덱스트린, 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 및 셀룰로오스의 저급 알킬 에테르이다. 액체 담체의 예는 시럽, 땅콩 오일, 올리브 오일, 인 지질, 지방산, 지방산 아민, 폴리옥시에틸렌 및 물이다. 유사하게, 담체 또는 희석제는, 단독으로 또는 왁스와 혼합된, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은, 당업계에서 공지된 어떤 서방성 물질을 포함할 수도 있다. 본 발명의 신규 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 조합함으로써 형성된 약학적 조성물은 개시된 투여 경로에 적합한 다양한 투약 형태로 용이하게 투여된다. 제형은 약학계에 공지된 방법에 의해 단위 투약형으로 통상적으로 제공될 수도 있다.

경구 투여용으로 적합한 본 발명의 제형은 각각은 소정량의 활성 성분을 함유하는, 캡슐 또는 정제와 같은 불연속 단위로서 존재할 수도 있고, 이는 적합한 부형제를 포함할 수도 있다. 추가적으로, 경구적으로 이용가능한 제형은 분말 또는 과립, 수성 또는 비수성 액체에서의 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀션 형태로서의 형태일 수도 있다.

구강 용도로 의도된 조성물은 어떤 공지된 방법에 따라서 제조될 수도 있으며, 이러한 조성물은 약학적으로 훌륭하고 입에 맞는 조제약을 위해서, 당미제, 향미제, 착색제, 보존제로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유할 수도 있다. 정제는 정제의 제조용으로 적합한 비독성의 약학적으로 허용가능한 부형제와의 혼합물로 활성 성분을 함유할 수도 있다. 이러한 부형제는 예를 들어, 탄산 칼슘, 탄산 나트륨, 락토오스, 인산 칼슘 또는 인산 나트륨과 같은 비활성 희석제; 과립제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아린산 또는 활석과 같은 비활성 희석제 일 수도 있다. 정제는 코팅되지 않을 수도 있으나, 위장관에서 분해 및 흡수를 지연시키기 위해 공지 기술에 의해 코팅될 수도 있으며, 그것에 의하여 더 긴 시간에 걸쳐 지속적인 활성을 제공한다. 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수도 있다. 그것은 또한 제어된 방출을 위한 삼투성 치료 정제를 형성하기 위해, 본원에 참고로써 포함된, 미국 특허 Nos. 4,356,108; 4,166,452; 및 4,265,874에 예시된 기술에 의해 코팅될 수도 있다.

구강용 제형은 또한 하드 젤라틴 캡슐로서 존재할 수도 있으며, 활성 성분은 비활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산 칼슘, 인산 칼슘, 또는 백토(kaolin) 또는 소프트 젤라틴 캡슐과 혼합되며, 여기서 활성 성분은 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합된다.

수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조용으로 적합한 부형제와의 혼합물로 활성 화합물을 함유할 수도 있다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들면, 카르복시메틸셀루로오스나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트래거캔스 고무, 아카시아 검이고; 분산제 또는 습윤제는 레시틴과 같은 자연 발생 인지질, 또는 산화 알킬렌의 지방산과의 축합생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 산화물의 긴 사슬 지방족 알코올과의 축합생성물, 예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 또는 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트와 같은 지방산과 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와의 산화 에틸렌의 축합생성물, 또는 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와의 산화 에틸렌의 축합생성물, 예를 들어, 폴리에틸렌 소르비탄모노올레이트이다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 착색제, 향미제, 및 수크로오스 또는 사카린과 같은 하나 이상의 당미제를 함유할 수도 있다.

유성의 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들어, 낙화생 오일, 올리브 오일, 참깨 오일, 코코넛 오일에 또는 액체 파라핀과 같은 미네랄 오일에 현탁 제형화 될 수도 있다. 유성의 현탁액은 증점제, 예를 들어, 밀랍, 하드 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수도 있다. 이러한 것과 같은 당미제, 및 향미제는 입에 맞는 경구 조제약을 제공하기 위해 첨가될 수도 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 산화방지제의 첨가에 의해 보존될 수도 있다.

물의 첨가에 의해 수성 현탁액의 제조용으로 적합한 분산가능한 분말 및 과립은 활성 화합물을 분산제 또는 습윤제와의 혼합물로 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기에서 이미 언급된 것들에 의해 예시된다. 부가적인 부형제, 예를 들어, 당미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수도 있다.

본 발명의 약학적인 조성물은 또한 수중유 에멀션 형태가 될 수도 있다. 오일상은 식물성 오일, 예를 들어, 올리브 오일 또는 낙화생 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들어 액체 파라핀, 또는 그것의 혼합물일 수도 있다. 적합한 에멀션화제는 자연 발생 고무, 예를 들면, 아카시아검 또는 트래거캔스 고무, 자연 발생 인지질, 예를 들면, 대두, 레시틴, 그리고 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들면, 소르비탄 모노올레이트, 및 상기 부분 에스테르의 산화에틸렌과의 축합생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트가 될 수도 있다. 에멀션은 또한 당미제 및 향미제를 함유할 수도 있다.

시럽과 엘릭서제는 당미제, 예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스와 함께 제형화 될 수도 있다. 이러한 제형은 또한 완화제, 보존제 및 향미제 및 착색제를 함유할 수도 있다. 약학적인 조성물은 멸균의 주사가능 수성 또는 유성의 현탁액 일 수도 있다. 이 현탁액은 상기 기술된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하는 공지 방법에 따라 제형화 될 수도 있다. 살균 주사 제제는 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석액 또는 용매, 예를 들어, 1,3-부탄디올의 용액과 같은, 멸균 주사 용액 또는 현탁액 일 수도 있다. 사용될 수 있는 비히클 및 용매 중에는, 물, 링거액, 및 등장의 염화 나트륨 용액이 있다. 게다가, 멸균, 고정유는 용매 또는 현탁 매질로서 편리하게 사용된다. 이러한 목적을 위해, 어떤 자극성이 적은 고정유는 모노 또는 디글리세라이드를 사용하여 사용될 수도 있다. 게다가, 올레산과 같은 지방산은 주사용 약의 제조에서 사용된다.

조성물은 또한 본 발명의 화합물의 직장 투여를 위한 좌약의 형태로 존재할 수도 있다. 이러한 조성물은 상온에서 고체이지만, 직장의 온도에서는 액체이고 직장에서 녹아, 약물을 방출시키는 적합한 무자극성 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 예를 들어, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.

국소 용도를 위해서는, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림, 연고제, 젤리, 현탁액의 용액 등이 생각된다. 이러한 용도의 목적을 위하여, 국소 용도는 구강 세정액 및 가글액을 포함할 것이다.

본 발명의 화합물은 또한 소형 유니라멜라 베시클(small unilamellar vesicles), 대형 유니라멜라 베시클(large unilamellar vesicles) 및 멀티라멜라 베시클과 같은, 리포좀 전달 체계의 형태로 투여될 수도 있다. 리포좀은 콜레스테롤, 스테아릴아민, 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수도 있다.

게다가, 본 발명의 화합물 중 일부는 용매 화합물을 형성할 수도 있다. 이러한 용매 화합물은 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다.

따라서, 더 구체적으로는, 본 발명에 따르는 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 또는 그것의 프로드러그, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 또는 희석액을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.

고체 담체가 경구 투여용으로 사용된다면, 제조는 분말 또는 환약 형태로 하드 젤라틴 캡슐에 있도록 정제화될 수도 있거나, 트로키 또는 로젠지(lozenge)의 형태일 수 있다. 고체 담체의 양은 크게 다양하지만 보통 약 25mg 내지 약 1g일 것이다. 만약 액체 담체가 사용된다면, 제제는 시럽, 에멀션, 소프트 젤라틴 캡슐 또는 수성 또는 비 수성 액체 현탁액 또는 용액과 같은 멸균 주사 액체의 형태일 수 있다.

통상적인 정제 기술에 의해 제조될 수도 있는 전형적인 정제는 다음을 함유할 수도 있다:

코어:

활성 화합물(자유 화합물 또는 그것의 염으로서) 5.0 mg

Lactosum Ph. Eur. 67.8 mg

Cellulose, microcryst.(Avicel) 31.4 mg

Amberlite^®IRP88^* 1.0 mg

Magnesii stearas Ph. Eur. 적당량

코팅:

히드록시프로필 메틸셀룰로오스 약 9 mg

Mywacett 9-40 T^** 약 0.9 mg

^*Polacrillin potassium NF, 정제 붕해제, Rohm and Haas.

^**아실화된 모노글리세라이드는 필름 코팅용 가소제로서 사용된다.

원한다면, 본 발명의 약학적 조성물은 앞서 기술한 것과 같은 추가적인 활성 물질과 조합하여 본 발명에 따르는 화합물을 포함할 수도 있다.

본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 방법에 따르는 화학식 (I)의 화합물의 제조에서 중간체로서 유용한 화합물의 합성을 위한 방법을 제공한다. 화합물은 용이하게 이용가능한 출발 물질, 시약 및 통상적인 합성 과정을 사용하여 후술하는 반응식에 따라 용이하게 제조될 수 있다(모든 변수는 특정되지 않는다면, 앞서 정의한 바와 같다). 이러한 반응에서, 당업자들에게 공지된 변수의 사용을 만들 수 있지만, 더 자세히 언급하지는 않는다.

약학적 방법

글루코키나제 활성 분석 (I)

글루코키나제 활성은, 글루코키나제의 화합물 활성을 결정하기 위해 글루코오스 6-포스페이트 탈수소효소와 결합하여 분광학적으로 분석되었다. 최종 분석은 50mM의 헤페스, pH 7.1, 50mM KCl, 5mM MgCl₂, 2mM 디티오트레이톨, 0.6mM NADP, 1mM ATP, 0.195μM G-6-P 탈수소효소(Roche, 127 671), 및 15nM 재조합 인간 글루코키나제를 함유한다. 글루코키나제는 N-말단의 His-태그((His)₈-VEQILA......Q466)로 N-말단이 절단된 인간의 간 클루코키나아제이며 간에서 추출된 GK에 상응하는 효소적 활성을 갖는 용해성 단백질로서, E.coli에서 발현된다.

His-태그된 인간의 글루코키나제(hGK)의 정제는 하기와 같이 수행된다: 50mL E.coli 배양으로터 상기 세포 덩어리를, 0.25mg/mL 리소자임 및 50μg/mL 아지드화 나트륨이 첨가된 5mL의 추출 완충액 A(25mL 헤페스, pH 8.0, 1mM MgCl₂, 150mM NaCl, 2mM 머캅토에탄올)로 재현탁되었다. 실온에서 5분 후에, 5mL의 추출 완충액 B (1.5M NaCl, 100mM CaCl₂, 100mM MgCl₂, 0.02mg/mL DNase 1, 프로테아제 억제제 정제 (Complete^® 1697498): 20mL 완충액마다 1 정제)가 첨가되었다. 그 후 추출물은 30분 동안 15.000g에서 원심분리되었다. 결과의 상청액은 Ni² ⁺로 하전된 1mL 금속 킬레이트 친화성 크로마토그래피 (MCAC) 컬럼에서 로딩되었다. 컬럼은 20mL 이미다졸을 함유하는 2 볼륨 완충액 A로 세척되고, 완충액 A에서 20 내지 500mM 이미다졸의 20분 기울기를 사용하여, 결합된 his-태그된 hGK는 이후에 용리된다. 분획은 SDS-겔-전기이동을 사용하여 검사되고, hGK(MW: 52 KDa)를 함유하는 분획이 모였다. 최종적으로, 최종의 연마 및 완충액 교환을 위하여 겔 여과 단계가 사용된다. hGK 함유 분획은 Superdex 75 (16/60) 겔여과 컬럼에 로딩되고, 완충액 B(25mM 헤페스, pH 8.0, 1mM MgCl₂, 150 mM NaCl, 1mM 디티오트레이톨)로 용리되었다. 정제된 hGK는 SDS-겔 전기이동 및 MALDI 질량 분석으로 검사되고, 최종적으로 20% 글리세롤이 동결 전에 첨가된다. 50mL E.coli 배양으로부터의 수율은, 일반적으로 >90%의 순도를 갖는 약 2-3 mg hGK이다.

실험을 위한 화합물은 충분량에서 최종 2.5% DMSO농도의 웰에 첨가되어, 원하는 농도의 화합물, 예를 들어, 1, 5, 10, 25 또는 50μM를 얻는다. 반응은 글루코오스가 2, 5, 10 또는 15 mM의 최종 농도에 첨가된 후에 시작된다. 분석은 96-웰 UV 플레이트가 사용되며, 사용된 최종 분석 부피는 200μl/웰 이었다. 플레이트는 25℃에서 5분간 배양되며, 반응 속도는 SpectraMax에서 매 30초 마다 5분간 340nm 에서 측정된다. 각 화합물에 대한 결과는, 화합물이 없는 분석에서 글루코키나제 효소의 활성을 글루코키나제 효소 및 화합물이 없는 "블랭크"로부터 뺀 후 비교되는 글루코키나제의 배수 활성으로서 표시된다. 각 실시예의 화합물은 이 분석에서 글루코키나제의 활성을 나타낸다. 30μm에서 또는 이하의 농도에서 화합물은 화합물이 없는 분석으로부터의 결과보다 1.5 배 큰 글루코키나제 활성을 제공한다.

화합물의 글루코오스 민감도는 10μM의 화합물 농도와 5와 15 mM의 글루코오스 농도에서 측정되었다.

글루코키나제 활성 분석(II)

분리된 래트 간세포에서 글리코겐 축적의 결정:

간세포는 두 단계 관류 기술에 의해 임의로 먹이를 준 래트로부터 분리되었다. 트리판 블루 배제에 의해 평가되는 세포 생존능력은 일관되게 80%보다 더 크다. 세포는 기본 배지(Medium 199 (5.5mM 글루코오스) 0.1μM 덱사메타손, 100단위/mL 페니실린, 100mg/mL 스트렙토마이신, 2mM L-글루타민와 4% FCS를 갖는 1nM 인슐린으로 보충됨)에서 콜라겐-코팅된 96 웰 플레이트 상에 30,000 세포/웰의 세포 밀도에서 4% FCS로 플레이팅 된다. 배지는 죽은 세포를 제거하기 위하여 최초 플레이팅의 1시간 후에 기본 배지로 대체된다. 배지를 24시간 후에 글리코겐 합성을 유도하기 위한 9.5mM 글루코오스와 10nM 인슐린으로 보충된 기본 배지로 교환하고, 실험을 다음날 실시한다. 간세포를 미리 가온된(37℃) 완충액 A(117.6mM NaCl, 5.4mM KCl, 0.82mM Mg₂SO₄, 1.5mM KH₂PO₄, 20mM 헤페스, 9mM NaHCO₃, 0.1% w/v HSA, 그리고 2.25 mM CaCl₂, 37℃에서 pH 7.4 )로 두 번 세척되고, 15mM 글루코오스를 함유하고, 실험 화합물의 농도를 증가시키는, 예를 들어, 180분 동안 1, 5, 10, 25, 50 또는 100μM과 같은, 100μL 완충액 A에서 배양된다. 글리코겐 함유량은 표준 절차를 사용하여 측정된다(Agius, L.et al, Biochem J. 266, 91-102 (1990)). 화합물은, 본 분석에서 사용될 때, 화합물이 없는 분석의 결과와 비교하여 글리코겐 함유량에서 상당한 증가가 있음을 보이며, 본 분석에서 활성을 갖는 것으로 간주된다.

글루코키나제 활성 분석(III)

INS-1E 세포에서 글루코키나제 활성제에 의한 인슐린 분비의 자극

Asfari M et al., Endocrinology, 130, 167-178 (1992)에서 기술되는 바와 같이 글루코오스 반응성 β-세포 라인 INS-1E가 배양된다. 그 후 세포를 96 웰 세포 배양 플레이트에서 파종하였고, 웰마다 약 5×10⁴의 밀도로 성장시켰다. 글루코오스 의존성 인슐린 분비의 자극은, 예를 들어, 1, 5, 10, 25, 50 또는 100μM의 농도에서 글루코키나제 활성 화합물의 첨가가 있는 경우와 없는 경우 2.5 내지 15 mM의 글루코오스 농도에서 Krebs Ringer 헤페스 완충액 중 2시간 동안의 배양에 의해 시험되었고, 상청액이 ELISA (n=4)에 의한 인슐린 농도의 측정을 위해 수집되었다. 화합물은, 본 분석에서 사용될 때, 화합물이 없는 분석으로부터의 결과와 비교하여 글루코오스에 대한 반응의 인슐린 분비에서의 상당한 증가를 보이며, 본 분석에서 활성을 갖는 것으로 간주된다.

본 발명이 특정한 바람직한 구체물을 언급하면서 기술하고 설명하는 한, 당업자는 다양한 변화물, 변형물을 인식할 것이고, 본 발명의 정신과 범주로부터 벗어나지 않는 치환물을 만들 수 있을 것이다. 예를 들어, 앞에서 제시한 바람직한 투여량보다 더 유효한 투여량을, 글루코키나제 결핍증이 치료되는 포유류의 반응에 따라 변형의 결과로서 적용할 수도 있다. 마찬가지로, 특정의 관찰된 약학적인 반응은, 선택된 특정의 활성 화합물 또는 제형의 형태, 사용된 투여 방법 뿐 아니라 약학적인 담체의 존재에 따라서 다양할 수도 있고,결과에서 기대된 변화 또는 차이점은 본 발명의 목적과 실시에 따라서 생각된다.

반응식 및 실시예에서 사용되는 약어는 다음과 같다:

d = 일 수

g = 그램

h = 시간

MHz = 메가 헤르츠

L = 리터

M = 몰농도

mg = 밀리그램

min = 분

mL = 밀리리터

mM = 밀리몰농도

mmol = 밀리몰

mol = 몰

N = 노르말

ppm = 백만분율

i.v.= 정맥주사

m/z = 질량 대 전하량의 비

mp = 융점

MS = 질량 분석

HPLC = 고압 액체 크로마토그래피

HPLC-MS = 고압 액체 크로마토그래피-질량분석

NMR =핵자기공명분광법

p.o. = 구강으로

R_t = 보유시간

rt = 실온

s.c. = 피하

TLC = 얇은막 크로마토그래피

BuOK = 칼륨 tert-부톡시드

Boc = tert-부톡시카르보닐

CDI = 카르보닐디이미다졸

DBU = 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔

DCM(CH₂Cl₂) = 디클로로메탄, 메틸렌클로라이드

DHOBt = 3,4-디히드로-3-히드록시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진

DIC = 1,3-디이소프로필 카르보디이미드

DCC = 1,3-디시클로헥실 카르보디이미드

DIEA = N,N-디이소프로필에틸아민

DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민

DMA = N,N-디메틸아세트아미드

DMAP = 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘

DMF = N,N-디메틸포름아미드

DMPU = N,N'-디메틸프로필렌우레아, 1,3-디메틸-2-옥소헥사히드로피리미딘

EDAC = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 염산염

Et₂O = 디에틸 에테르

EtOAc = 에틸 아세테이트

HMPA = 헥사메틸인산 트리아미드

HOBt = N-히드록시벤조트리아졸

HOAt = 7-아자-1-히드록시-벤조트리아졸

LAH(LiAlH₄) = 리튬알루미늄 히드라이드

LDA = 리튬 디이소프로필아미드

MeCN = 아세토니트릴

MeOH = 메탄올

NMP = N-메틸피롤리딘-2-온

NaH = 수소화 나트륨

NH₂OH = 히드록시아민

PyBroP = 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트

TEA(Et₃N) = 트리에틸아민

TFA = 트리플루오로아세트산

THF = 테트라히드로푸란

CDCl₃ = 듀테리오 클로로포름

CD₃OD = 테트라듀테리오 메탄올

DMSO-d₆ = 헥사듀테리오 디메틸술폭시드

HPLC -MS

RP-분석을 기울기 용리로 Waters X-terra MS C18 column (5 μm, 3.0 mm x 50 mm)을 사용하여, 용매 A(수 중 0.05% TFA)에서 5 % 내지 100 % 용매 B(아세토니트릴 중 0.05% TFA)를 사용하여 6.75분 이내, 1.5 mL/분, 25℃로 Agilent MS detector system Model SL (MW 0-3000)에 적합한 Agilent HPLC system (1100 degasser, 1100 펌프, 1100 인젝터 및 1100 DAD)과 S.E.D.E.R.E Model Sedex 75 ELS 검출 시스템에서 수행되었다.

분취용 HPLC

RP-정제는 기울기 용리를 가지는 Waters X-terra RP (10μm, 30 mm x 150 mm), 용매 A(수 중 0.05% TFA)에서 5 % 내지 95 % 용매 B(아세토니트릴 중 0.05% TFA)를 사용하여 15분 이내, 40 mL/분, 210 nm에서 검출, 실온으로 Gilson system (3 Gilson 306 펌프, Gilson 170 DAD 검출기 및 Gilson 215 liquidhandler)에서 수행되었다. 모은 부분을 진공상태에서 증발건조시키거나, 또는 아세토니트릴이 제거될 때까지 진공상태에서 증발시킨 후, 동결시키고 동결건조시켰다.

NMR

양자 NMR 스펙트럼은 내위표준(internal standard)으로서 테트라메틸실란을 갖는 Brucker Avance DPX 400 (400 MHz)을 사용하여 주변 온도에서 기록되었다. 화학적 이동(δ)은 ppm으로 주어진다.

일반

하기의 실시예 및 본원에 예시된 일반과정은 명세서 내 및 합성 반응식에서 확인되는 일반 화학식 (I)에 대한 중간체 화합물 및 최종 생성물을 언급한다. 본 발명의 일반 화학식 (I)의 화합물의 제조는 하기의 실시예를 사용하여 상세하게 기술된다. 때때로, 반응은 본 발명의 개시된 범위 내에 포함된 각 화합물의 예시로서 적용되지 않을 수도 있다. 이것에 대한 화합물은 당업자에 의해 용이하게 인식될 것이다. 이러한 경우에, 반응은 당업자에게 공지된 통상적인 변형에 의해 성공적으로 수행될 수 있으며, 이는 방해하는 기의 적절한 보호에 의해, 다른 통상적인 시약의 변화에 의해, 또는 반응 조건의 통상적인 변형에 의한다. 또 다르게는, 본원에 개시된 다른 또는 통상적인 반응은 본 발명의 화합물에 상응하는 제조에 적용가능할 것이다. 모든 분취 방법에서, 모든 시작 물질은 공지되어 있고 또는 유사한 공지된 화합물의 제조를 가지는 유사물에서 당업자에 의해 또는 본원에 예시된 일반 과정 A 내지 K에 의해 제조될 수도 있다.

본 화합물의 구조식은 핵자기공명(NMR) 및/또는 HPLS-MS에 의해 확인된다.

일반 과정 (A)

R¹, R² 및 A는 화학식 (I)에 대해 정의되는 바와 같은 본 발명에 따르는 화학식(Ia)의 화합물은 하기와 같이 제조될 수 있다:

단계 1.

A는 화학식 (I)에 대해 정의한 바와 같은, 아미노헤테로사이클(NH₂A)은 표준 문헌 과정(예를 들어, WO 2004/002481)을 사용하여 아실 이미다조늄 중간체를 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 또는 DMF와 같은 용매에서 카르보닐 디이미다졸 (CDI) 또는 이것의 등가물로 전환할 수 있다. R¹ 및 R²가 상기 정의한 바와 같은 R¹R²NH (II) 처리로 화학식 (Ia)의 화합물을 얻는다. 아미노헤테로사이클(NH₂A) 또는 2차 아민(R¹R²NH)은 상업적으로 이용가능한 화합물 또는 문헌에서 기술되는 과정에 따라 제조될 수 있거나 또는 적절한 실시예 및 일반 과정에서 기술되는 바와 같이 제조될 수 있는 화합물일 수 있다.

단계 2.

일부 경우에서, 우레아 형성 후 R¹, R² 및 A에서 최종 치환기를 형성하는 것이 더 편리할 수도 있다. 화학식 (Ia)에서 A 상의 치환기는 에스테르 기능기를 함유하며, 이는 에스테르의 가수분해를 위한 표준상태를 사용하는 상응하는 카르복실산으로 가수분해될 수 있다. 가수분해를 위한 적당한 염기는 디옥산, THF, EtOH, MeOH 및 물 또는 이들의 혼합물같은 용매에서 NaOH 및 LiOH 또는 이들의 등가물이 다. 반응을 실온 또는 상승된 온도에서 수행할 수 있다.

다른 실시예는 일반 과정 I 및 J에서 기술한다.

일반 과정 (B)

일반 과정 (A)에서 기술된 원하는 아민 R¹R²NH를 적당한 일차 아민과 케톤 또는 알데히드로 환원성 아미노화에 의해 제조한다. 반응을 몰레큘러 시브(4Å)의 존재에서 THF-MeOH 또는 유사한 용매 또는 10% AcOH로, 환원제로서 NaBH₃CN 또는 이것의 적당한 동등물을 사용하여, 수행할 수 있다. 일차 아민, 케톤 및 알데히드는 상업적으로 이용가능한 화합물 또는 문헌에 기술된 과정 또는 적절한 실시예 및 일반 과정에서 기술하는 바와 같이 제조될 수 있는 화합물일 수 있다.

일반 과정(C)

일차 아민(R¹NH₂)이 환원성 아미노화(일반 과정 B)를 겪기에 충분히 반응성이지 않은 경우, 원하는 이차 아민을 일차 아민과 산염화물 또는 이것의 동등물과 이후의 아미드의 환원을 사용하여 이차 아미드의 최초 형성에 의해 제조할 수 있다. 아미드 환원을 THF 또는 유사한 용매에서 보란 또는 적당한 동등물을 사용하여 수행할 수 있다. 일차 아민과 산 염화물을 상업적으로 이용가능한 화합물 또는 또는 문헌에 기술된 과정 또는 적절한 실시예 및 일반 과정에서 기술하는 바와 같이 제조될 수 있는 화합물일 수 있다.

일반 과정 (D)

트랜스- 알콕시메틸시클로헥실아민 등의 제조

4-옥소-시클로헥사논 카르복실산 메틸 에스테르의 카르보닐기를 물의 공비 제거와 함께 벤젠에서 에틸렌 글리콜과 반응시킴으로써 케탈로서 보호될 수 있다. 에스테르기를 그 후 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 적당한 용매에서 리튬 알루미늄 히드라이드로 환원시킬 수 있다. 알코올을 테트라히드로푸란 또는 DMF와 같은 용매에서 수소화 나트륨과 적당한 알킬 할로겐화물(R-X, R은 적당한 라디칼)을 사용하여 알킬화할 수 있다. 표준 산성 조건 하에서 생성물의 케탈 탈보호로, 히드록실 아민과 적당한 염기(예를 들어 아세트산나트륨)로 처리하여 상응하는 옥심으로 전환할 수 있다. 에탄올에서 나트륨을 사용하는 옥심의 환원으로 주요 이성질체로서 트랜스-4-알콕시메틸-시클로헥실아민을 얻고, 필요하다면 상응하는 HCl 염의 재결정화에 의해 정제할 수 있다.

일반 과정 (E)

트랜스-4-알콕시- 시클로헥실아민 등의 제조

2-(트랜스-4-히드록시-시클로헥실)-이소인돌-1,3-디온 (Glennon et al. J. Med. Chem. 1996, 39, 1, 314-322)을 -10 내지 120℃의 온도에서 DMF, NMP, DMSO, THF 같은 용매에서 NaH, 칼륨 tert-부톡시드, DBU 등과 같은 염기를 사용하여 R-할로겐화물(R은 본 발멸에 따라 정의되는 라디칼이다) 또는 이것의 등가물과 같은 알킬화제로 알킬화할 수 있다. 트랜스-4-알콕시-시클로헥실-이소인돌-1,3-디온의 탈보호를 실온 또는 상승된 온도에서 에탄올에서 히드라진을 사용하여 달성할 수 있다.

일반 과정 (F)

트랜스-4- 알킬 - 시클로헥실아민 등의 제조

4-치환 시클로헥사논 (R은 본 발명에 따라 정의되는 라디칼이다)을 상승된 온도에서 물/MeOH와 같은 용매 혼합물 내 히드록실아민 염산염와 아세트산 나트륨과 같은 적당한 염기로 처리하여 상응하는 옥심으로 전환시킬 수 있다. 상승된 온도에서 에탄올 내 나트륨을 사용하는 옥심의 환원은 주요 이성질체로서 트랜스-4- 알킬/아릴-시클로헥실아민을 제공하고, 필요하다면 상응하는 HCl 염의 재결정에 의해 정제할 수 있다.

일반 과정 (G)

알킬 -(트랜스-4- 알킬 - 시클로헥실 )-아민 등의 제조

DMF, NMP, MeCN 또는 유사한 용매에서 4-트랜스-치환 시클로헥실아민(R은 본 발명에 따라 정의되는 라디칼이다), 염산염의 혼합물에 탄산칼륨, NaOH 또는 이러한 염기의 동등물을 첨가하였다. 알킬 할로겐화물(R¹은 본 발명에 따라 정의된다)을 첨가하였고 반응 혼합물을 반응의 완료까지 가열하였다. 미정제 생성물을 이후의 반응을 위해 사용할 수 있고 또 다르게는 추가 반응 전에 정제할 수 있다.

일반 과정 (H)

2-아미노-티아졸-5-술폰산 아미드의 제조

아민, 보호된 아미노산 등 (상기식에서 R 및 R'는 본 발명에 따라 정의되는 라디칼이다)의 혼합물을 DCM에서 DIPEA와 같은 염기의 존재에서 2-아세틸아미노-티아졸-5-술포닐 클로라이드(J. Am. Chem. Soc, 1947, 69, 2063에서 기술된 바와 같이 제조됨)와 반응시킨다. 중간체의 N-디아세틸화를 디옥산/EtOH에서 HCl의 존재에 서 가열하여 이룰 수 있고 필요한 술폰아미도-2-아미노티아졸을 얻는다.

일반 과정 (I)

5-티오치환된 아미노티아졸-우레아 유도체를 물/DCM에서 옥손과 몬모릴로나이트와 함께, 또는 AcOH에서 과산화수소와 함께, DCM 중 m-클로로퍼벤조산과 같은 산화제로 산화시켜, 상응하는 술포닐 유도체를 얻는다.

일반 과정 (J)

3-(2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 MeOH에서 보로히드라이드 나트륨으로 처리 후 3-브로모-2,2-디메틸-프로피온산을 첨가함으로써 5-티오시아네이토-티아졸-2-일아민으로부터 제조할 수 있다.

중간체 산을 수성 워크업 후 EtOH에서 HCl로 처리하여 3-(2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-2,2-디메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 얻을 수 있다.

아미노티아졸 에스테르를 일반 과정(A)에 따라 최종 우레아 유도체에 결합할 수 있다.

일반 과정 (K)

{2-[3-[2-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산과 {2-[3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-3-(3-o-톨릴옥시-프로필)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에서 기술되는 바와 같이 제조되는 히드록시프로필- 및 히드록시에틸을 상응하는 메실레이트를 얻기 위해 DCM에서 염화메실과 DIPEA로 처리할 수 있다. 이것을 염기로서 탄산칼륨을 사용하여 아세톤에서 티오페놀 또는 페닐-메탄티올 같은 티올로 처리할 수 있다. Boc 기의 제거 후 이차 아민을 결합시킬 수 있고 일반 과정 (A)에서 기술한 방법을 사용하여 가수분해하여 최종 우레아 티아졸을 얻는다.

실시예 1

[2-(3- 시클로헥실 -3- 펜에틸 - 우레이도 )-티아졸-5- 일술파닐 ]-아세트산

(일반 과정 (A) 및 (B))

(환원성 아미노화:

시클로헥실 펜에틸아민의 제조.)

THF-MeOH (2mL)의 2:1 혼합물에서 펜에틸아민 (121 mg, 1.0 mmol)에 시클로-헥사논(98 mg, 1.0 mmol) 및 몰레큘러 시브(4Å, 80 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 쉐이킹한 후 NaBH₃CN(126 mg, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 쉐이킹한 후 여과하였고 여과물을 진공상태에서 농축하여 중간체 시클로헥실 펜에틸아민을 얻었다.

결합:

(2- 아미노티아졸 -5- 일술파닐 ) 아세트산 에틸 에스테르의 제조:

5-브로모-2-아미노티아졸(25 g, 96 mmol)과 K₂CO₃ (26.5 g, 192 mmol)를 DMF에서 현탁하였고 0℃에서 교반하였다. 에틸 티오글리콜레이트(11.6mL, 96 mmol)를 10분 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하였고 추가 16시간 동안 교반하였다. 물(100mL)과 EtOAc (150mL)의 첨가. 유기층의 분리 후 수층을 EtOAc (2x100mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 수성 NaHCO₃ (2000mL), 염수 (2x200mL)로 세척하였고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하여 증발시켰다. 미정제 생성물을 소량의 DCM에서 용해시켰고 플래쉬 크로마토그래피(ISCO 330 g 실리카 컬럼, 용리액 A: 헵탄/ B: EtOAc에서 2% TEA. 30% B로부터 기울기 ->100% B.)로 정제하여 50-65% 순도의 적갈색 오일로서 (2-아미노티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃): δ7.16 (s, 1H), 5.45 (bs, 2H), 4.26 (q, 2H), 3.39 (s, 2H), 1.28 (t, 3H).

DCM(2mL)에서 2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르 (218 mg, 1.0 mmol)에 순차로 CDI (162 mg, 1.0 mmol), DMAP (6 mg, 0.05 mmol)와 DIPEA (129 mg, 1.0 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 1시간 동안 교반한 후 중간체 시클로헥실 펜에틸아민에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반한 후 휘발성 물질을 진공상태에서 제거하였다.

가수분해:

MeOH(1mL)에 NaOH (0.50mL 10 N, 5 mmol)를 첨가하고 16시간 동안 쉐이킹한 후 혼합물을 AcOH (0.286mL, 5 mmol)를 퀀칭하였고, MeOH (0,5mL)와 DMSO (0,5mL)를 첨가하였다. 혼합물을 분취 HPLC로 정제하여 120 mg (29%)의 [2-(3-시클로헥실-3-펜에틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.42 (s, 1H), 7.35-7.25 (m, 4H), 7.24-7.19 (m, 1H), 4.10-3.95(m, 1H), 3.5 (s, 2H), 3.45-3.35 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.65-1.40 (m, 5H), 1.40-1.25 (m, 2H), 1.18-1.05 (m, 1H).

HPLC-MS : m/z = 420 (M+1), R_t = 2.1 분

실시예 2

[2-(3-부틸-3- 시클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-5- 일술파닐 ]-아세트산

n-부틸아민, 시클로헥사논과 2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르로부터 [2-(3-시클로헥실-3-펜에틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.42 (s, 1H), 4.02-3.90 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H), 1.8-1.0 (m, 14H), 0.89 (t, 3H).

HPLC-MS: m/z = 372, R_t= 2.0 분

실시예 3

{2-[3- 시클로헥실 -3-(3- 메틸 -부틸)- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

3-메틸-부틸아민, 시클로헥사논과 2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르로부터 [2-(3-시클로헥실-3-펜에틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세 트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.40 (s, 1H), 4.02-3.90 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.28-3.18 (m, 2H), 1.80-1.00 (m, 13H), 0.90 (d, 6H).

HPLC-MS : m/z = 386, R_t= 2.1 분

실시예 4

{2-[3- 시클로헥실 -3-(2,2-디메틸-프로필)- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

3,3-디메틸-프로필아민, 시클로헥사논과 2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르로부터 [2-(3-시클로헥실-3-펜에틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.40 (s, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.08-1.85 (m, 2H), 1.80-1.62 (m, 4H), 1.61-1.52 (m, 1H), 1.30-1.00 (m, 3H), 0.91 (s, 9H).

HPLC-MS : m/z = 386, R_t= 2.1 분

실시예 5

{2-[3-(2- 시클로헥스 -1- 에닐 -에틸)-3- 시클로헥실 - 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

2-(1-시클로헥세닐)-에틸아민, 시클로헥사논과 2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르로부터 [2-(3-시클로헥실-3-펜에틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.41 (s, 1H), 4.42 (bs, 1H), 4.0-3.9 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.38-3.22 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 2H), 2.0-1.9 (m, 4H), 1.80-1.00 (m, 12H)

HPLC-MS : m/z = 424, R_t= 2.3 분

실시예 6

[2-(3- 비시클로[2.2.1]헵트 -2- 일메틸 -3- 시클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-5- 일술파닐 ]-아세트산

c-비시클로[2.2.1]헵트-2-일-메틸아민, 시클로헥사논과 2-아미노-티아졸-5- 일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르로부터 [2-(3-시클로헥실-3-펜에틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.40 (s, 1H), 3.9-3.7 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.40-3.25 (d, 2H), 2.20-1.95 (m, 3H), 1.80-0.70 (m, 20H).

HPLC-MS : m/z = 424, R_t= 2.3 분

실시예 7

[2-(3-비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메틸-3-시클로헥실-우레이도-티아졸-5-일술파닐]-아세트산

c-비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일-메틸아민, 시클로헥사논과 2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르로부터 [2-(3-시클로헥실-3-펜에틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) (2개의 이성질체의 혼합물) δ 7.40 (s, 1H), 6.24-6.19 (m, 0.7H), 6.10-6.03 (m, 1.3H), 3.95-3.70 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.10-2.88 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.35-2.25 (m, 1H), 1.87-1.00 (m, 11.3H), 0.65-0.55 (m, 0.7H)

HPLC-MS : m/z = 422, R_t= 2.2 분

실시예 8

{2-[3- 시클로헥실 -3-(2- 시클로헥실 -에틸)- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

2-시클로헥실에틸아민, 시클로헥사논과 2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르로부터 [2-(3-시클로헥실-3-펜에틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

HPLC-MS : m/z = 426, R_t= 2.4 분

실시예 9

3-[2-(3-[ 시클로헥실 -3- 펜에틸 - 우레이도 )-티아졸-5- 일술파닐 ]-프로피온산

3-(2-아미노-티아졸-5- 일술파닐 )-프로피온산 에틸 에스테르의 제조:

DMF(150mL)에서 5-브로모-2-아미노티아졸 (25 g, 96 mmol)에 K₂CO₃ (26.5 g, 192 mmol)을 첨가하였고 혼합물을 5분 동안 N₂로 퍼지하였다. 혼합물을 빙욕에서 O ℃로 냉각시킨 후 3-머캅토프로피온산 에틸 에스테르(12.9 g, 96 mmol) 를 30분의 과정에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반한 후 물(400mL)을 첨가하였다. 수성 혼합물을 Et₂O (1 x 500mL, 2 x 250mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NH₄Cl (3 x 150mL)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO₄). 용매를 진공상태에서 제거하여 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc-헵탄(1:1))로 정제하여 어두운 색의 잔여물을 얻었다. 용매를 진공상태에서 제거하여 11 g (49%)의 원하는 화합물을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.1 (s, 1H), 5.2 (bs, 2H), 4.2 (q, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.6 (t, 2H), 1.3 (t, 3H).

3-[2-(3-시클로헥실-3-펜에틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-프로피온산을 2-펜에틸아민, 시클로헥사논과 2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-프로피온산 에틸 에스테르로부터 [2-(3-시클로헥실-3-펜에틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.41 (s, 1H), 7.45-7.15 (m, 5H), 4.10-3.95 (m, 1H), 3.50-3.40(m, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.5 (t, 2H), 1.8-1.0 (m, 10H)

HPLC-MS : m/z = 386, R_t= 2.1 분

실시예 10

3-[2-(3-부틸-3- 시클로헥실 - 우레이도 )-티아졸-5- 일술파닐 ]-프로피온산

n-부틸아민, 시클로헥사논과 2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-프로피온산 에틸 에스테르로부터 [2-(3-시클로헥실-3-펜에틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.40 (s, 1H), 4.05-3.90 (m, 1H), 3.2 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.50(t, 2H), 1.80-1.00 (m, 14H), 0.89 (t, 3H)

HPLC-MS : m/z = 434, R_t= 2.2 분

실시예 11

3-{2-[3- 시클로헥실 -3-(3- 메틸 -부틸)- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-프로피온산

3-메틸부틸아민, 시클로헥사논과 2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-프로피온산 에틸 에스테르로부터 [2-(3-시클로헥실-3-펜에틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.40 (s, 1H), 4.04-3.92 (m, 1H), 3.28-3.18 (m, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 1.80-1.00 (m, 13H), 0.90 (d, 6H)

HPLC-MS : m/z = 400, R_t= 2.2 분

실시예 12

3-{2-[3-(트랜스-4- 메틸 - 시클로헥실 )-3- 펜에틸 - 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-프로피온산

페닐 아세트알데히드, 트랜스-4-메틸시클로헥실아민 염산염 (J. Med. Chem. 1971, vol 14, p. 610에서 기술된 방법을 통해 제조됨)과 2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-프로피온산 에틸 에스테르로부터 [2-(3-시클로헥실-3-펜에틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다. 반응에 앞서 염산염에 1당량의 DIPEA를 첨가하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.42 (s, 1H), 7.35-7.25 (m, 5H), 4.08-3.92 (m, 1H), 3.50-3.35 (m, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.82-2.72 (m, 2H), 1.80-0.95 (m, 9H), 0.88 (d, 3H).

HPLC-MS : m/z = 448, R_t = 2.3 분

실시예 13

3-{2-[3-부틸-3-(트랜스-4- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-프로피온산

부틸알데히드, 트랜스-4-메틸시클로헥실아민 염산염과 2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-프로피온산 에틸 에스테르로부터 [2-(3-시클로헥실-3-펜에틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다. 반응에 앞서 염산염에 1 당량의 DIPEA를 첨가하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.40 (s, 1H), 4.02-3.90 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 1.75-0.95 (m, 13H), 0.92-0.82 (m, 6H)

HPLC-MS : m/z = 400, R_t= 2.3 분

실시예 14

3-{2-[3-(3- 메틸 -부틸)-3-(트랜스-4- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산

이소발레르알데히드, 트랜스-4-메틸시클로헥실아민 염산염과 2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-프로피온산 에틸 에스테르로부터 [2-(3-시클로헥실-3-펜에틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다. 반응에 앞서 염산염에 1 당량의 DIPEA를 첨가하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 11.2 (bs, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.00-1.00 (m, 13H), 0.95-0.87 (m, 9H).

HPLC-MS : m/z = 414, R_t= 2.4 분

실시예 15

3-{2-[3-(2-시클로헥스-1-에닐-에틸)-3-시클로헥실-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산

2-(1-시클로헥세닐)에틸아민 염산염, 시클로헥사논과 2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-프로피온산 에틸 에스테르로부터 [2-(3-시클로헥실-3-펜에틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다. 반응에 앞서 염산염에 1 당량의 DIPEA를 첨가하였다.

HPLC-MS : m/z = 439, R_t= 2.5 분

실시예 16

{2-[3-(3- 메틸 -부틸)-3-(트랜스-4- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

4-트랜스-메틸-시클로헥실아민 염산염, 이소발레르알데히드와 2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르로부터 [2-(3-시클로헥실-3-펜에틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다. 반응에 앞서 염산염에 1 당량의 DIPEA를 첨가하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.40 (s, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.25-3.18 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 2H), 1.65-1.44 (m, 5H), 1.40-1.25 (m, 3H), 1.14-1.00 (m, 2H), 0.92-0.84 (m, 9H).

HPLC-MS : m/z = 435, R_t= 2.3 분

실시예 17

{2-[3-(트랜스-4- 메틸 - 시클로헥실 )-3- 펜에틸 - 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

4-트랜스-메틸-시클로헥실아민 염산염, 페닐아세트알데히드와 2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르로부터 [2-(3-시클로헥실-3-펜에틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다. 반응에 앞서 염산염에 1 당량의 DIPEA를 첨가하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12 (bs, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35-7.25 (m, 4H), 7.23-7.18 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.45-3.35 (m, 2H), 2.82-2.75 (m, 2H), 1.72-1.65 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 4H), 1.40-1.30 (1H), 1.12-1.00 (m, 2H), 0.87 (d, 3H)

HPLC-MS : m/z = 400, R_t= 2.3 분

실시예 18

{2-[3-(2- 시클로헥스 -1- 에닐 -에틸)-3-(트랜스-4- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

[2-(3-시클로헥실-3-펜에틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산, 4-트랜스-메틸-시클로헥실아민 염산염, 시클로헥센-1-일-아세트알데히드(Oppolzer, W. et al. Tetrahedron, 1985, 41, 17, 3497-3509에서 주어진 과정에 따라 제조됨)와 2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르로부터 [2-(3-시클로헥실-3-펜 에틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다. 반응에 앞서 염산염에 1 당량의 DIPEA를 첨가하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.5 (bs, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.98-1.92 (m, 4H), 1.72-1.65 (m, 2H), 1.64-1.45 (m, 9H), 1.40-1.25 (m, 2H), 1.15-1.00 (m, 2H), 0.88 (d, 3H).

HPLC-MS : m/z = 438, R_t = 2.4 분

실시예 19

{2-[3-(3- 메틸 - 부트 -2- 에닐 )-3-(트랜스-4- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

4-트랜스-메틸-시클로헥실아민 염산염, 3-메틸-부트-2-엔알과 2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르로부터 [2-(3-시클로헥실-3-펜에틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다. 반응에 앞서 염산염에 1 당량의 DIPEA를 첨가하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.25 (s, 1H), 5.12-5.05 (m, 1H), 4.15-3.95 (m, 1H), 3.92 (d, 2H), 3.32 (s, 2H), 1.80-1.70 (m, 3H), 1.70 (s, 6H), 1.55- 1.42 (m, 2H), 1.40-1.24 (m, 2H), 1.20-1.05(m, 2H), 0.90 (d, 3H).

HPLC-MS : m/z = 398, R_t= 2.1 분

실시예 20

3-{2-[3-(3- 메틸 - 부트 -2- 에닐 )-3-(트랜스-4- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-프로피온산

4-트랜스-메틸-시클로헥실아민 염산염, 3-메틸-부트-2-엔알과 2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-프로피온산 에틸 에스테르로부터 [2-(3-시클로헥실-3-펜에틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다. 반응에 앞서 염산염에 1 당량의 DIPEA를 첨가하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.25 (s, 1H), 5.15-5.05 (m, 1H), 3.92 (d, 2H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.75-2.68 (t, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.68 (s, 3H)1.60-1.40 (m, 3H), 1.40-1.20 (m, 3H), 0.91 (d, 3H).

HPLC-MS : m/z = 412, R_t= 2.2 분

실시예 21

{2-[3-(4-트랜스-에틸- 시클로헥실 )-3-(3- 메틸 -부틸)- 우레이도 ]-티아졸-5- 일 술파닐 }-아세트산

(일반 과정 (F), (G), (B) 및 (A, 단계 2))

트랜스-4- 알킬 - 시클로헥실아민의 제조:

나트륨(45 g, 1.96 mol)을 99.9% 에탄올 (500mL)에서 4-에틸시클로헥사논 옥심(33 g, 0.23 mol) (litt. R.O.Hutchins et al. J.Org. Chem. 60 (1995) 7396-7405)에 따라 제조됨)의 용액에 서서히 첨가하였고, 한편 65℃ 이하의 온도를 유지하였다. 반응 혼합물을 1¹/₂ 시간 동안 환류 온도에서 가열하였고 그 후 실온에서 추가 16시간 동안 교반하였다. 물(500mL)과 에탄올 (100mL)의 혼합물을 첨가하였고, 혼합물을 디에틸 에테르(3 x 250mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(150mL)로 세척하였고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발건조시켰다. 잔여물을 에탄올(100mL)에서 용해시키고, 4N 염산(60mL)로 pH를 대략 3으로 조절하였고, 용액을 진공상태에서 증발건조시켜 미정제 에틸시클로헥실아민을 얻었다. 생성물을 에탄올/아세토니트릴 (4:1)로 재결정화에 의해 백색 결정으로서 4-트랜스-에틸시클로헥실아민, 염산염을 얻었다.

알킬 -(트랜스-4- 알킬 - 시클로헥실 )- 아민의 제조:

4-트랜스-에틸시클로헥실아민, 염산염 (1.5 g, 9.2 mmol), 건조 DMF (40mL)와 탄산 칼륨(3.75 g, 27.2 mmol)의 혼합물에 1-브로모-3-메틸부탄 (1.125mL, 9.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 디에틸 에테르에서 염산을 첨가함으로써 pH 3-4로 조절한 후, 24시간 동안 55℃에서 가열하고, 여과하고, 진공상태에서 증발건조시켰다. (4-트랜스-에틸시클로헥실)-(3-메틸부틸)-아민, 염산염의 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

결합 :

건조 THF (2mL)에서 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르 (200 mg, 0.92 mmol)의 용액에 CDI (152 mg, 0.92 mmol)와 DMAP (50 mg, 0.046 mmol)를 첨가하였다. THF (3mL) 및 DIPEA (0.83mL, 4.77 mmol)에서 4-트랜스-에틸시클로헥실아민, 염산염 (220 mg, 0.94 mmol)을 첨가한 후 혼합물을 1¹/₂시간 동안 실온에서 교반하였다. 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 반응 혼합물을 진공상태에서 증발건조시키고 실리카겔에서 정제하여(기울기, 헵탄:에틸 아세테이트 (9:1) 내지 헵탄:에틸 아세테이트(4:6)) 86 mg (수율: 21 %)의 에틸{2-[3-{4-트랜스-에틸시클로헥실)-3-(3-메틸-부틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세테이트를 얻었다.

가수분해:

디옥산(1mL)에서 에틸 {2-[3-(4-트랜스-에틸시클로헥실)-3-(3-메틸-부틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세테이트(86 mg, 0.195 mmol)의 용액에 1N 수산화나트륨(0.75mL)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 2N 염산(0.38mL)을 첨가하였고 혼합물을 진공상태에서 부분적으로 증발시켜 디옥산을 제 거하였다. 잔여물을 물로 교반하고 진공상태에서 건조시켜 백색 결정으로서 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.26 (s, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.29-3.20 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 4H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.55-1.40 (m, 4H), 1.30-1.20 (m, 3H), 1.18-1.05 (m, 3H), 0.93 (d, 6H), 0.89 (t, 3H)

HPLC-MS: m/z = 415, R_t= 2.4 분

실시예 22

{2-[3-(4-트랜스-에틸- 시클로헥실 )-3- 펜에틸 - 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

4-트랜스-에틸-시클로헥실아민 염산염, 2-펜에틸 브로마이드와 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르으로부터 {2-[3-(4-트랜스-에틸-시클로헥실)-3-(3-메틸-부틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.32-7.20 (m, 6H), 3.51 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.90 (m, 2H), 1.83 (m, 4H), 1.57-1.49 (m, 2H), 1.25 (m, 3H), 1.12 (m, 3H), 0.89 (t, 3H)

HPLC-MS: m/z = 448, R_t= 2.4 분

실시예 23

{2-[3-(2- 시클로헥실 -에틸)-3-(4-트랜스-에틸- 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5-일 술파 닐}-아세트산

4-트랜스-에틸-시클로헥실아민 염산염, 2-시클로헥실에틸 브로마이드와 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르로부터 {2-[3-(4-트랜스-에틸-시클로헥실)-3-(3-메틸-부틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.26 (s, 1H), 3.32 (s, 2H), 3.28 (m, 2H), 1.84-1.64 (m, 10H), 1.47 (m, 4H), 1.34 (m, 1H), 1.25-1.10 (m, 9H), 0.95 (m, 2H), 0.89 (t, 3H);

HPLC-MS: m/z = 455, R_t= 2.7 분

실시예 24

3-{2-[3-(4-트랜스-에틸- 시클로헥실 )-3-(3- 메틸 -부틸)- 우레이도 ]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산

4-트랜스-에틸-시클로헥실아민 염산염, 1-브로모-3-메틸부탄과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-프로피온산 에틸 에스테르로부터 {2-[3-(4-트랜스-에틸-시클로헥실)-3-(3-메틸-부틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술하는 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.25 (s, 1H), 3.22 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.86 (m, 4H), 1.61 (m, 2H), 1.45 (m, 4H), 1.25 (m, 4H), 1.12 (m, 2H), 0.97-0.89 (m, 9H).

HPLC-MS: m/z = 429, R_t= 2.5 분

실시예 25

3-{2-[3-(4-트랜스-에틸- 시클로헥실 )-3- 펜에틸 - 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-프로피온산

4-트랜스-에틸-시클로헥실아민 염산염, 2-펜에틸 브로마이드와 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-프로피온산 에틸 에스테르로부터 {2-[3-(4-트랜스-에틸-시클로헥 실)-3-(3-메틸-부틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.27-7.18 (m, 6H), 3.43 (브로드 s, 2H), 2.87 (m, 4H), 2.72 (m, 2H), 1.89 (m, 4H), 1.52-1.43 (m, 2H), 1.26-1.09 (m, 5H), 0.88 (m, 3H).

HPLC-MS: m/z = 463, R_t= 2.5 분

실시예 26

3-{2-[3-(2- 시클로헥실 -에틸)-3-(4-트랜스-에틸- 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-프로피온산

4-트랜스-에틸-시클로헥실아민 염산염, 2-시클로헥실에틸 브로마이드와 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-프로피온산 에틸 에스테르로부터 {2-[3-(4-트랜스-에틸-시클로헥실)-3-(3-메틸-부틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.25 (s, 1H), 3.23 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.86 (m, 4H), 1.74-1.64 (m, 6H), 1.50-1.42 (m, 4H), 1.28-1.10 (m, 10H), 0.98-0.86 (m, 6H)

HPLC-MS: m/z = 469, R_t= 2.8 분

실시예 27

2-{2-[3-(4-트랜스-에틸- 시클로헥실 )-3-(3- 메틸 -부틸)- 우레이도 ]-티아졸-5-일술파닐}-2- 메틸 -프로피온산

2-(2-아미노-티아졸-5- 일술파닐 )-2- 메틸 -프로피온산 에틸 에스테르의 제조:

MeOH (400mL)에서 2-아미노티아졸 (35 g, 350 mmol)과 나트륨 티오시아네이트(89 g, 1.08 mol)를 -10℃에서 교반하였다. 브롬(18.0mL, 350 mmol)을 MeOH (100mL)에 용해시키고 내부 온도를 -10와 0℃ 사이로 유지시키면서 NaBr을 서서히 첨가하여 포화시켰다. 혼합물을 첨가한 후 0℃에서 3시간 동안 교반시키고, 반응 혼합물을 빙수(1500mL)로 쏟아 부었다. 수성 NH₄OH를 pH ca 8.5까지 첨가하여 연한 황색 결정을 야기하였고, 여과로 분리하고, 빙수로 세척하고 진공 오븐에서 건조시켜 연한 황색 결정으로서 30 g (55%) 5-티오시아네이토-티아졸-2-일아민을 얻었다.

단계 2:

질소 분위기에서 MeOH(300mL)에 용해시킨 5-티오시아네이토-티아졸-2-일아민 (10g, 64 mmol)에 2,3-디히드록시-1,4-디티올부탄 (DTT, 9.8 g, 64 mmol)을 첨가하였고 1¹/₂ 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후 2-브로모-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (13.6 g, 70 mmol)와 K₂CO₃ (10.5 g, 76 mmol)를 첨가하였고 반응 혼합물을 추가 16시간 동안 교반하였다. 물(500mL)과 EtOAc (500mL)의 첨가. 유기층을 분리한 후 수층을 EtOAc (2x300mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(500mL)과 염수(2x400mL)로 세척하였고 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 소량의 DCM에 용해시키고 플래쉬 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 2:1-> 1:2)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 부분을 모으고 DDT의 불순물을 함유하는 생성물(ca 14 g)에 대해 증발시켰다. 미정제 생성물을 디에틸 에테르(100mL)에 용해시키고 물로 8회 세척하였다. 에테르 층을 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고 증발시켜 연한 갈색 결정으로서 8.45 g (54%)의 95% 순도의 2-(2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 얻었다.

2-{2-[3-(4-트랜스-에틸-시클로헥실)-3-(3-메틸-부틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-2-메틸-프로피온산을 4-트랜스-에틸-시클로헥실아민 염산염, 1-브로모-3-메틸부탄과 2-(2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르로부터 {2-[3-(4-트랜스-에틸-시클로헥실)-3-(3-메틸-부틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.05 (s, 1H), 3.31 (m, 2H), 1.85 (m, 4H), 1.67 (m, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.51 (m, 4H), 1.23 (m, 3H), 1.12 (m, 3H), 0.94 (d, 6H), 0.89 (t, 3H)

HPLC-MS: m/z = 442, R_t= 2.5 분

실시예 28

2-{2-[3-(4-트랜스-에틸- 시클로헥실 )-3- 펜에틸 - 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-2- 메틸 -프로피온산

4-트랜스-에틸-시클로헥실아민 염산염, 2-펜에틸 브로마이드와 2-(2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르로부터 {2-[3-(4-트랜스-에틸-시클로헥실)-3-(3-메틸-부틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.31-7.21 (m, 5H), 7.07 (s, 1H), 3.54 (bs, 2H), 2.94 (m, 2H), 1.87 (m, 4H), 1.59 (s, 6H), 1.54 (m, 2H), 1.25-1.20 (m, 4H), 1.13 (브로드 m, 2H), 0.89 (t, 3H)

HPLC-MS: m/z = 477, R_t= 2.6 분

실시예 29

{2-[3-(3- 메틸 -부틸)-3-(트랜스-4- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 술포닐아미노 }-아세트산

(일반 과정 (H) (B) 및 (A 단계 2))

2-아미노-티아졸-5-술폰산 아미드의 제조:

단계 1. DCM (50mL)에서 글리신 에틸에스테르 염산염 (15 mmol), 2-아세틸아미노-티아졸-5-술포닐 클로라이드(12 mmol) (J. Am. Chem. Soc 69, 2063, 1947에서 기술한 바와 같이 제조됨), DIPEA (35 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물과 1N HCl을 pH 2까지 첨가하여 침전을 야기하였다. 침전물을 여과로 분리하고 물로 세척하고 건조시켜 결정으로서 (2-아세틸아미노-티아졸-5-술포닐아미노)-아세트산 에틸 에스테르 (64%)을 얻었다. 이것을 EtOH (15mL)에서 현탁하였고 디옥산(15mL)에서 4N HCl을 첨가하고 4시간 동안 80℃에서 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 중성 pH까지 수성 NaHCO₃의 첨가. 유기층을 분리하였고 수층을 CH₂Cl₂로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고 진공상태에서 농축시켜 무색결정으로서 (2-아미노-티아졸-5-술포닐아미노)-아세트산 에틸 에스테르 (80%)를 얻었다.

결합:

THF에서 1,1-카르보닐디이미다졸, (2-아미노-티아졸-5-술포닐아미노)-아세트산 에틸 에스테르와 DMAP (5mol% )의 등몰의 혼합물을 5시간 동안 50-60℃에서 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 그 후 (3-메틸-부틸)-(4-메틸-시클로헥실)-아민 (1 당량; [2-(3-시클로헥실-3-펜에틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산의 제조에서 기술되는 과정에 따라 제조됨)을 첨가하였고 반응을 밤새 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 물로 퀀칭하였다. 유기층을 분리하고 수층을 CH₂Cl₂로 추출하였고, 합한 유기층을 건조시키고 진공상태에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 MeCN에 용해시키고 HPLC를 사용하여 정제하여 결정으로서 {2-[3-(3-메틸-부틸)-3-(트랜스-4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-술포닐아미노}-아세트산 에틸 에스테르를 얻었다.

가수분해:

{2-[3-(3-메틸-부틸)-3-(트랜스-4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-술포닐아미노}-아세트산 에틸 에스테르를 MeOH에 용해시키고 실온에서 2일 동안 1N NaOH의 15 당량으로 처리하였다. MeOH를 증발로 제거하였다. pH<1 까지 1N HCl의 첨가는 침전을 야기하였다. 침전물을 여과로 분리하였고, 물로 세척하고 건조시켜 결정으로서 {2-[3-(3-메틸-부틸)-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-술포닐아미노}-아세트산을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃+2 dr DMSO) δ 7.80 (s, 1H), 6.68 (br t, 1H), 4.00 (br s, 1H), 3.74 (d, 2H), 3.29-3.23 (m, 2H), 1.80-1.08 (m, 12H), 0.95 (d, 6H), 0.91 (d,3H).

HPLC-MS: m/z = 447, R_t= 2.13 분

실시예 30

3-{2-[3-(3- 메틸 -부틸)-3-(트랜스-4- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 술포닐아미노}-프로피온산

단계 1에서 적당한 아미노 에스테르를 사용하여 {2-[3-(3-메틸-부틸)-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-술포닐아미노}-아세트산의 제조에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃+2dr DMSO) δ 7.80 (s, 1H), 6.38 (br t, 1H), 3.99 (br s, 1H), 3.28-3.21 (m, 4H), 2.55 (t, 2H), 1.80-1.07 (m, 12H), 0.97 (d, 6H), 0.92 (d,3H).

HPLC-MS: m/z = 461, R_t = 2.13 분

실시예 31

( 메틸 -{2-[3-(3- 메틸 -부틸)-3-(트랜스-4- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5-술포닐}-아미노)-아세트산

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.89 (s, 1H), 3.97 (br t, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.26 (br t, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.73-1.01 (m, 12H), 0.90 (d, 6H), 0.88 (d, 3H). HPLC-MS: m/z = 461, R_t= 2.24 분

실시예 32

(S)-1-{2-[3-(3- 메틸 -부틸)-3-(트랜스-4- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5-술포닐}- 피롤리딘 -2- 카르복실산

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.75 (br s, 1H), 11.4 (br s, 1H), 7.93 (s, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.97 (br t, 1H), 3.45-3.39 (m, 1H), 3.27-3.18 (m, 3H), 2.05-1.02 (m, 16H), 0.90 (d, 6H), 0.88 (d,3H).

HPLC-MS: m/z = 487, R_t= 2.27 분

실시예 33

{2-[3-(4-트랜스- tert -부틸- 시클로헥실 )-3-(3- 메틸 -부틸)- 우레이도 ]-티아졸-5-일 술파 닐}-아세트산

4-트랜스-tert-부틸-시클로헥실아민 염산염, 1-브로모-3-메틸부탄과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르로부터 {2-[3-(4-트랜스-에틸-시클로헥실)-3-(3-메틸-부틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.26 (s, 1H), 3.95 (bs, 1H), 3.32( s 2H), 3.27(m, 2H), 1.84 (m, 4H), 1.65 (m, 1H), 1.48 (m, 4H), 1.25 (m, 2H), 0.98 (m, 1H), 0.94 (d, 6H), 0.87 (s, 9H).

HPLC-MS: m/z = 442, R_t= 2.5 분

실시예 34

{2-[3-(4-트랜스-이소프로필- 시클로헥실 )-3-(3- 메틸 -부틸)- 우레이도 ]-티아졸-5-일 술파 닐}-아세트산

4-트랜스-이소프로필-시클로헥실아민 염산염, 1-브로모-3-메틸부탄과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르로부터 {2-[3-(4-트랜스-에틸-시클로헥실)-3-(3-메틸-부틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.22 (s, 1H), 4.02 (브로드 s, 1H), 3.31 ( s 2H), 3.27(m, 2H), 1.81 (m, 4H), 1.66 (m, 1H), 1.53-1.43 (m, 5H), 1.23 (m, 2H), 1.05 (m, 1H), 0.94 (d, 6H), 0.88 (d, 6H).

HPLC-MS: m/z = 428, R_t= 2.5 분

실시예 35

3-{2-[3-(4-트랜스- tert -부틸- 시클로헥실 )-3-(3- 메틸 -부틸)- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-프로피온산

4-트랜스-tert-부틸-시클로헥실아민 염산염, 1-브로모-3-메틸부탄과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-프로피온산 에틸 에스테르로부터 {2-[3-(4-트랜스-에틸-시클로헥실)-3-(3-메틸-부틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.25 (s, 1H), 3.65 (브로드 s, 1H), 3.21 (m, 2H), 2.99 (브로드 m, 2H), 2.72 (m, 2H), 1.88 (m, 4H), 1.62 (m, 1H), 1.44 (m, 3H), 1.31 (m, 1H), 0.98 (m, 2H), 0.93 (d, 6H), 0.89 (s, 9H)

HPLC-MS: m/z = 456, R_t= 2.6 분

실시예 36

3-{2-[3-(4-트랜스-이소프로필- 시클로헥실 )-3-(3- 메틸 -부틸)- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-프로피온산

4-트랜스-이소프로필-시클로헥실아민 염산염, 1-브로모-3-메틸부탄과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-프로피온산 에틸 에스테르로부터 {2-[3-(4-트랜스-에틸-시클로헥실)-3-(3-메틸-부틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.25 (s, 1H), 3.65 (브로드 s, 1H), 3.21 (m, 2H), 2.99 (브로드 m, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.82 (m, 3H), 1.61 (m, 2H), 1.45 (m, 4H), 1.27 (m, 1H), 1.04 (m, 1H), 0.93 (d, 6H), 0.89 (s, 9H).

HPLC-MS: m/z = 442, R_t= 2.5 분

실시예 37

{2-[3-(4- 메틸 - 시클로헥실 )-3-(3- 페닐 -프로필)- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

3-페닐프로피온알데히드, 트랜스-4-메틸-시클로헥실아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 [2-(3-시클로헥실-3-펜에틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.41 (s, 1H), 7.32-7.25 (m, 5H), 4.10-3.9 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.3-3.2 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 1.95-0.95 (m, 11H), 0.87 (d, 3H)

HPLC-MS m/z = 448 (M+1)

실시예 38

{2-[3-(3- 메틸 -부틸)-3-(트랜스-4- 프로폭시 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5-일 술파 닐}-아세트산

(일반 과정 (E), (A) 및 (B))

트랜스-4-알콕시- 시클로헥실아민 중간체의 일반 합성:

물(350mL)에 용해시킨 트랜스 4-아미노시클로헥사놀(25 g, 0.22 mol)에 탄산 칼륨(3.0 g, 0.022 mol)과 N-카르베톡시프탈이미드(47.6 g, 0.22 mol)를 첨가하였고 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 백색 침전물을 여과하였고, 물로 세척하고 건조시켜 37.7g (71%)의 트랜스-2-(4-히드록시시클로헥실)-이소인돌-1,3-디온 (J. Med. Chem. 1996, 39, 314-322)을 얻었다.

건조 DMF(50mL)에서 트랜스-2-(4-히드록시시클로헥실)-이소인돌-1,3-디온 (13 g, 53 mmol)의 용액에 몰레큘러 시브(4Å, 6mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. NaH (5.3 g 오일에서 60%, 132.5 mmol)를 헥산으로 세척한 후 반응 혼합물에 일부 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후 프로필브로마이드(48.1mL, 530 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물에 물(100mL)을 첨가하고 Et₂O (250mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(3 x 50mL)로 세척하고 건조시키고(MgSO₄) 용매를 진공상태에서 제거하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵탄-EtOAc (4:1)로 정제하였다. 제1 밴드를 수집하여 6.6 g (43%)의 트랜스-2-(4-프로필옥시시클로헥실)-이소인돌-1,3-디온을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃): 7.8 (s, 2H), 7.7 (s, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.45 (t, 2H), 3.35 (m, 1H), 2.3 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.6 (h, 2H), 1.37 (m, 2H), 0.92 (t, 3H)

히드라진 히드레이트(1.76 g, 55 mmol)를 진한 EtOH (100mL)에서 트랜스-2- (4-프로필옥시시클로헥실)-이소인돌-1,3-디온 (7.90 g, 27.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응을 3시간 동안 5O℃에서 교반한 후 반응 혼합물을 여과하였다. 용매를 진공상태에서 제거하였고, 30분 동안 교반한 후 Et₂O (250mL)를 첨가하였다. 고체를 여과시키고 여과물에 150 mL 1N HCl을 첨가하였고, 층을 분리하고 수층을 Et₂O (150 mL)로 세척한 후 10 N NaOH를 첨가하였다(pH =11-12 까지). 수층을 EtOAc (200 mL + 2 x 100 mL)로 추출하였고 유기 부분을 수집하고 건조시켜(MgSO₄) 3.11 g (72%)의 트랜스-4-프로폭시-시클로헥실아민을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃): 3.4 (t, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.0 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.55 (h, 2H), 1.4-1.1 (m, 4H), 0.9 (t, 3H).

(환원성 아미노화, 결합 및 가수분해):

{2-[3-(3-메틸-부틸)-3-(4-프로폭시-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산을 이소발레르알데히드, 트랜스-4-프로폭시-시클로헥실아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 [2-(3-시클로헥실-3-펜에틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.40 (s, 1H), 4.1-3.9 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.25-3.15 (m, 3H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.7-1.2 (m, 13H), 0.90 (d, 6H), 0.87 (t, 3H).

HPLC-MS: m/z = 444 (M+1)

실시예 39

{2-[3-(트랜스-4- tert - 부톡시 - 시클로헥실 )-3-(3- 메틸 -부틸)- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

이소발레르알데히드, 트랜스-4-tert-부톡시-시클로헥실아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 [2-(3-시클로헥실-3-펜에틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.40 (s, 1H), 4.00-3.38 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.5-3.3 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 2H), 1.8-1.2 (m, 11H), 1.15 (s, 9H), 0.90 (d, 6H).

HPLC-MS: m/z = 458 (M+1)

실시예 40

{2-[3-(트랜스-4- 시클로프로필메톡시 - 시클로헥실 )-3-(3- 메틸 -부틸)- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

이소발레르알데히드, 트랜스-4-시클로프로필메톡시-시클로헥실아민({2-[3-(3-메틸-부틸)-3-(4-프로폭시-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 제조를 위해 주어진 일반 방법에 따라 제조됨)과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 [2-(3-시클로헥실-3-펜에틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.40 (s, 1H), 4.05-1.90 (m, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.23 (d, 2H), 3.25-3.15 (m, 3H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.70-1.15 (m, 9H), 1.0-0.9 (m, 1H), 0.90 (d, 6H), 0.48-0.40 (m, 2H), 0.18-0.10 (m, 2H).

HPLC-MS: m/z = 456 (M+1)

실시예 41

{2-[3-[트랜스-4-(2- 메톡시 - 에톡시 )- 시클로헥실 ]-3-(3- 메틸 -부틸)- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

이소발레르알데히드, 트랜스-4-(2-메톡시-에톡시)-시클로헥실아민 ({2-[3-(3-메틸-부틸)-3-(4-프로폭시-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 제조를 위해 주어진 일반 방법에 따라 제조됨)과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 [2-(3-시클로헥실-3-펜에틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.40 (s, 1H), 4.05-3.85 (m, 1H), 3.05-3.38 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.28-3.15 (m, 3H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.65-1.15 (m, 10H), 0.90 (d, 6H).

HPLC-MS: m/z = 460 (M+1)

실시예 42

{2-[3-(트랜스-4- 벤질옥시 - 시클로헥실 )-3-(3- 메틸 -부틸)- 우레이도 ]-티아졸-5-일 술파 닐}-아세트산

이소발레르알데히드, 트랜스-4-벤질옥시-시클로헥실아민({2-[3-(3-메틸-부틸)-3-(4-프로폭시-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 제조를 위해 주어진 일반 방법에 따라 제조됨)과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 [2-(3-시클로헥실-3-펜에틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.41 (s, 1H), 7.38-7.23 (m, 5H), 4.50 (s, 2H); 4.05-3.95 (m, 1H); 3.48 (s, 2H), 3.40-3.25 (s, 1H), 3.25-3.15 (m, 2H); 2.12-2.02 (m, 2H), 1.70-1.28 (m, 9H), 0.88 (d, 6H).

HPLC-MS: m/z = 492 (M+1)

실시예 43

{2-[3-(트랜스-4- 메톡시메틸 - 시클로헥실 )-3-(3- 메틸 -부틸)- 우레이도 ]-티아졸-5-일 술파 닐}-아세트산

(일반 과정 (D), (A) 및 (B))

트랜스-4-알콕시메틸-시클로헥실 아민의 제조:

4-카르복시메틸시클로헥사논 (21 g), 에틸렌 글리콜 (19 g)과 벤젠 (250mL)의 혼합물을 물의 Dean Stark 공비 제거로 20시간 동안 환류에서 가열하였다. 용액의 냉각 후 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 미정제생성물 케탈을 그 후 디에틸에테르(250mL)에서 녹이고 리튬 알루미늄 히드라이드(7 g)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후 물(20mL), 10% 수산화 나트륨(30mL)과 물(30mL)을 조심스럽게 첨가하였다. 황산 나트륨(30g)을 그 후 첨가하였고 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과로 제거하였고, 유기층을 진공상태에서 농축시켜 (1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-메탄올 (21 g)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.20-1.80, (m, 10H), 3.45 (d, 2H), 3.95 (s, 4H)

빙욕에서 테트라히드로푸란(300mL) 중 (1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-메탄올 (10 g)에 수소화 나트륨 (미네랄 오일에서 60%의 3.6)을 첨가하였고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. THF(20mL)에서 요오드화 메틸 7.8mL를 적가하였고 반응을 실온으로 서서히 가온시켰다. 물(20mL)을 첨가하였고 반응 혼합물을 부분적으로 농축시킨 후, 물(100mL)과 디에틸 에테르 (300mL) 사이를 분획하였다. 유기층을 분리하였고, 건조시키고 진공상태에서 농축하였다. 미정제 생성물을 그 후 테트라히드로푸란 (250mL)에 녹이고 40mL의 3N 수성 HCl을 첨가하였다. 반응을 2시간 동안 실온에서 교반하였고, 부분적으로 농축한 후 미정제 생성물을 디에틸 에테르로 추출하였고, 건조시키고, 농축하고 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(4 헥산: 1 에틸 아세테이트) 4-메톡시메틸-시클로헥사논 4.9 g을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.40-1.55 (m, 2H), 1.98-2.15 (m, 3H), 2.20-2.45 (m, 4H), (d, 2H), 3.36 (d, 4H), 3.31 (s. 3H).

물(125mL)과 메탄올 (25mL) 중 4-메톡시메틸-시클로헥사논 (5 g), 히드록실아민 염산염 (4.7 g)과 아세트산 나트륨 (5.6 g)의 혼합물을 18시간 동안 6O℃로 가열하였다. 에테르를 첨가하고 유기층을 분리하고 포화 탄산수소나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공상태에서 농축하였다. 에탄올을 첨가한 후 나트륨(8 g)을 분량씩 첨가하였다. 혼합물을 그 후 1.5시간 동안 65℃로 가열하였고, 빙욕에서 냉각시키고 물(10mL)을 조심스럽게 첨가하였다. 반응을 부분적으로 농축하였고, 물(30mL)을 첨가하고 수층을 디에틸 에테르로 추출하였고 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 6N HCl의 첨가로 상응하는 HCl염을 얻어 아세토니트릴로부터 재결정하였고 트랜스-4-메톡시메틸-시클로헥실아민 염산염 (3 g)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.90-1.15 (m, 2H), 1.20-1.37 (m, 2H), 1.38-1.54 (m, 1H), 1.73 (d, 2H), 1.95 (d, 2H), 2.80-2.95 (m, 1H), 3.12 (d, 2H), 3.22 (s. 3H), 8.21 (s, 3H).

(환원성 아미노화, 결합 및 가수분해):

{2-[3-(트랜스-4-메톡시메틸-시클로헥실)-3-(3-메틸-부틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산을 트랜스-4-메톡시메틸-시클로헥실아민, 이소발레르알데히드와 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 [2-(3-시클로헥실-3-펜에틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.40 (s, 1H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.28-3.17 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.13 (d, 2H), 1.80-1.30 (m, 10H), 1.15-0.98 (m, 2H), 0.90 (d, 6H).

HPLC-MS: m/z = 430 (M+1)

실시예 44

{2-[3-(트랜스-4- 에톡시메틸 - 시클로헥실 )-3-(3- 메틸 -부틸)- 우레이도 ]-티아졸-5-일 술파 닐}-아세트산

이소발레르알데히드, 트랜스-4-에톡시메틸-시클로헥실아민({2-[3-(4-메톡시메틸-시클로헥실)-3-(3-메틸-부틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 제조를 위해 주어진 일반 방법에 따라 제조됨)과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 [2-(3-시클로헥실-3-펜에틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.40 (s, 1H), 4.10-3.90 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.38 (q, 2H), 3.26-3.15 (m, 2H), 3.18 (d, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.70-1.30 (m, 9H), 1.10 (t, 3H), 0.90 (d, 6H)

HPLC-MS: m/z = 444 (M+1)

실시예 45

{2-[3-(트랜스-4- 시클로프로필메톡시메틸 - 시클로헥실 )-3-(3- 메틸 -부틸)- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

이소발레르알데히드, 트랜스-4-시클로프로필-메톡시메틸-시클로헥실아민 ({2-[3-(4-메톡시메틸-시클로헥실)-3-(3-메틸-부틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 제조를 위해 주어진 일반 방법에 따라 제조됨)과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 [2-(3-시클로헥실-3-펜에틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.40 (s, 1H), 4.05-3.90 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.25-3.50 (m, 6H)1.85-0.95 (m, 13H), 0.90 (d, 6H), 0.50-0.40 (m, 2H), 0.20-0.10 (m, 2H)

HPLC-MS: m/z = 470 (M+1)

실시예 46

{2-[3-부틸-3-(트랜스-4- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

부티르알데히드, 트랜스-4-메틸-시클로헥실아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 [2-(3-시클로헥실-3-펜에틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산의 합성에 대해 기술되는 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.40 (s, 1H), 4.00-3.88 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H), 1.75-0.95 (m, 13H), 0.93-0.81 (m, 6H)

HPLC-MS: m/z = 386 (M+1)

실시예 47

{2-[3,3- 비스 -(3- 메틸 -부틸)- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

이소발레르알데히드, 3-메틸부틸아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 [2-(3-시클로헥실-3-펜에틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.40 (s, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.40-3.20 (m, 4H), 1.60-1.49 (m, 2H), 1.42-1.33 (m, 4H), 0.90 (d, 12H).

HPLC-MS: m/z = 374 (M+1)

실시예 48

{2-[3-부틸-3-(3- 메틸 -부틸)- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

이소발레르알데히드, 부틸아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 [2-(3-시클로헥실-3-펜에틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.41 (s, 1H), 3.48 (s, 2H); 3.35-3.2 (m, 4H), 1.60-1.20 (m, 7H), 0.92-0.82 (m, 9H).

HPLC-MS: m/z = 360 (M+1)

실시예 49

3-{2-[3,3- 비스 -(3- 메틸 -부틸)- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-프로피온산

이소발레르알데히드, 3-메틸-부틸아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 [2-(3-시클로헥실-3-펜에틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.39 (s, 1H), 3.40-3.28 (m, 4H), 2.84 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 1.61-1.49 (m, 2H), 1.42-1.32 (m, 4H), 0.89 (d, 6H).

HPLC-MS: m/z = 388 (M+1)

실시예 50

2-[3-(4-트랜스-에틸- 시클로헥실 )-3-(2- 페녹시 -에틸)- 우레이도 ]-티아졸-5- 일 술파닐 }-아세트산

4-트랜스-에틸-시클로헥실아민 염산염, 2-브로모에톡시벤젠과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르로부터 {2-[3-(4-트랜스-에틸-시클로헥실)-3-(3-메틸-부틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.30-7.25 (m. 3H), 6.97-6.88 (m, 3H), 4.11 (m, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.27 (s, 2H), 1.84 (m, 4H), 1.56 (m, 2H), 1.25-1,10 (m, 7H), 0.88 (m, 4H).

HPLC-MS: m/z = 464 (M+1)

실시예 51

{2-[3-(4-트랜스-에틸- 시클로헥실 )-3-(4- 페녹시 -부틸)- 우레이도 ]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산

4-트랜스-에틸-시클로헥실아민 염산염, 4-브로모부톡시벤젠과 (2-아미노-티 아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르로부터 {2-[3-(4-트랜스-에틸-시클로헥실)-3-(3-메틸-부틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.30-7.23 (m, 3H), 6.95-6.85 (m, 3H), 3.99 (m, 3H), 3.33 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 1.87-1.75 (m, 8H), 1.50 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 1.08 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).

HPLC-MS: m/z = 514 (M+1)

실시예 52

3-{2-[3-부틸-3-(3- 메틸 -부틸)- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-프로피온산

이소발레르알데히드, 부틸아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 [2-(3-시클로헥실-3-펜에틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 7.39 (s, 1H), 3.80-3.25 (m, 4H), 2.84 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 1.60-1.20 (7H), 0.95-0.84 (m, 9H).

HPLC-MS: m/z = 374 (M+1)

실시예 53

2- 메틸 -2-{2-[3-(3- 메틸 -부틸)-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-프로피온산

4-트랜스-메틸-시클로헥실아민, 이소발레르알데히드와 2-(2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르로부터 [2-(3-시클로헥실-3-펜에틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.40 (s, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 1.75-1.25 (m, 10H), 1.39 (s, 6H), 1.15-1.00 (m, 2H), 0.90 (d, 6H), 0.87 (d, 3H)

HPLC-MS: m/z = 428

실시예 54

2-{2-[3- 시클로헥실 -3-(3- 메틸 -부틸)- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-2- 메틸 -프로피온산

시클로헥사논, 3-메틸부틸아민과 2-(2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르로부터 [2-(3-시클로헥실-3-펜에틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.40 (s, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 1.80-1.00 (m, 13H), 1.40 (s, 6H)

HPLC-MS: m/z = 415

실시예 55

5-[3-(3- 메틸 -부틸)-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-1,3,4- 티아디 아졸-2- 카르복실산 에틸 에스테르

4-트랜스-메틸-시클로헥실아민, 이소발레르알데히드와 5-아미노-[1,3,4]티아디아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르로부터 [2-(3-시클로헥실-3-펜에틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

HPLC-MS: m/z = 383

실시예 56

{5-[3-(3- 메틸 -부틸)-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-1,3,4- 티아디 아졸-2- 일술파닐 }-아세트산 에틸 에스테르

4-트랜스-메틸-시클로헥실아민, 이소발레르알데히드와 (5-아미노-[1,3,4]티아디아졸-2-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르로부터 [2-(3-시클로헥실-3-펜에틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

HPLC-MS: m/z = 429

실시예 57

2- 메틸 -2-{5-[3-(3- 메틸 -부틸)-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-1,3,4-티 아 디아졸-2- 일술파닐 }-프로피온산

4-트랜스-메틸-시클로헥실아민, 이소발레르알데히드와 (2-(2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르로부터 [2-(3-시클로헥실-3-펜에틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

HPLC-MS: m/z = 429

실시예 58

{5-[3-(3- 메틸 -부틸)-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-1,3,4- 티아디 아졸 -2- 일술파닐 }-아세트산

[2-(3-시클로헥실-3-펜에틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산의 합성에 대해 기술한 {5-[3-(3-메틸-부틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-1,3,4-티아디아졸-2-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르의 가수분해에 의해 제조하였다.

HPLC-MS: m/z = 401

실시예 59

3-{5-[3-(3- 메틸 -부틸)-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )-우레이도]-1,3,4- 티아디아졸 -2- 일술파닐 }-프로피온산 에틸 에스테르

4-트랜스-메틸-시클로헥실아민, 이소발레르알데히드와 3-(5-아미노-[1,3,4]티아디아졸-2-일술파닐)-프로피온산 에틸 에스테르로부터 [2-(3-시클로헥실-3-펜에틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산의 합성에 대해 기술되는 바와 같이 제조하였다.

HPLC-MS: m/z = 443

실시예 60

3-{5-[3-(3- 메틸 -부틸)-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-1,3,4- 티아 디아졸-2-일}-프로피온산 메틸 에스테르

4-트랜스-메틸-시클로헥실아민, 이소발레르알데히드와 3-(5-아미노-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-프로피온산 메틸 에스테르로부터 [2-(3-시클로헥실-3-펜에틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산의 합성에 대해 기술하는 바와 같이 제조하였다.

HPLC-MS: m/z = 397

실시예 61

{2-[3-(1,3-디메틸-부틸)-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5-일 술파 닐}-아세트산

(1,3-디메틸-부틸)-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르로부터 [2-(3-시클로헥실-3-펜에틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산의 합성에 대해 기술하는 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.38 (s, 1H), 3.68-3.55 (m, 1H), 3.50-3.20 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 1.80-0.95 (m, 15H), 0.92-0.80 (m, 9H)

HPLC-MS: m/z = 415

(1,3-디메틸-부틸)-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-아민의 제조:

무수 MeOH (40 mL)에서 4-트랜스-메틸-시클로헥실아민 염산염 (3.74, 24.96 mmol)에 NaOH (1.0 g, 24.96 mmol) 다음에 이소부틸메틸케톤(2.5 g, 24.96 mmol)을 첨가하였고 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후 빙상결정 아세트산(15mL)과 Pd/C (10%, 375 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 H₂ (1 기압) 하에 18시간 동안 교반한 후 이소부틸메틸케톤(1.25 g, 12.48 mmol)을 더욱 첨가하였다. 반응을 그 후 72시간 동안 H₂하에 교반한 후 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공상태에서 농축하였고, 디에틸 에테르에 용해시키고 포화 탄산수소나트륨(50mL)으로 2회 세척하였다. 유기층을 디에틸 에테르 (25 mL)에서 1N HCl을 첨가함으로써 산성화하였다. 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하여 2.9 g의 (1,3-디메틸-부틸)-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-아민을 얻었다.

실시예 62

2-{2-[3-(1,3-디메틸-부틸)-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5-일 술파 닐}-2- 메틸 -프로피온산

(1,3-디메틸-부틸)-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-아민과 (2-(2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르로부터 [2-(3-시클로헥실-3-펜에틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.35 (s, 1H), 3.60-3.10 (m, 2H), 1.72-0.95 (m, 15H), 1.38 (s, 6H), 0.92-0.82 (m, 9H)

HPLC-MS: m/z = 443

실시예 63

3-{2-[3-(1,3-디메틸-부틸)-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5-일 술파 닐}-프로피온산

(1,3-디메틸-부틸)-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-프로피온산 에틸 에스테르로부터 [2-(3-시클로헥실-3-펜에틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.35 (s, 1H), 2.83 (t, 2H), 2.49 (t, 2H), 1.75-0.95 (m, 15H), 0.91-0.82 (m, 9H)

HPLC-MS: m/z = 429

실시예 64

3-{5-[3-(3- 메틸 -부틸)-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-1,3,4- 티아디아졸 -2- 일술파닐 }-프로피온산

[2-(3-시클로헥실-3-펜에틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산의 제조에 대해 기술한 바와 같이 3-{5-[3-(3-메틸-부틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-1,3,4-티아디아졸-2-일술파닐}-프로피온산 에틸 에스테르의 가수분해에 의해 제조하였다.

HPLC-MS: m/z = 415

실시예 65

3-{5-[3-(3- 메틸 -부틸)-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-1,3,4- 티아디아졸 -2-일}-프로피온산

[2-(3-시클로헥실-3-펜에틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산의 제조에 대해 기술한 바와 같이 3-{5-[3-(3-메틸-부틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-프로피온산 메틸 에스테르의 가수분해에 의해 제조하였다.

HPLC-MS: m/z = 383

실시예 66

{2-[3-(2- 벤질옥시 -에틸)-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5-일 술파 닐}-아세트산

빙욕에서 냉각시킨 DCM (5 mL) 중 2-벤질옥시에탄올 (305 mg, 2.0 mmol)과 DIPEA (0.69 mL, 4.0 mmol)의 용액에 염화메실(0.19 mL, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 후 빙욕을 제거하였다. 추가 45분 동안 교반한 후 혼합물을 수성 HCl (0.1 N, 5 mL)로 세척하였다. 수층을 디클로로메탄 (2 x 5 mL)으로 추출하였고 합한 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고 진공상태에서 농축하였다. 잔여물을 아세토니트릴(5 mL)에 용해시킨 후 DIPEA (0.34 mL, 2.0 mmol)와 4-트랜스-메틸-시클로헥실아민 (226 mg, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 환류한 후 휘발성 물질을 진공상태에서 제거하였다. 잔여물을 테트라히드로푸란(2mL)과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르 (655 mg, 3.0 mmol)에서 용해시켰고, 카르보닐 디이미다졸 (487 mg, 3.0 mmol)과 4-(디메틸아미노)피리딘(12 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후 휘발성 물질을 진공상태에서 제거하였다. 잔여물을 메탄올 (2.5mL)에 용해시키고, NaOH (2N, 5mL,10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후 HCl (1mL, cone.)을 첨가하였다. 용매를 진공상태에서 제거한 후 테트라히드로푸란(5mL)을 첨가하였고 혼합물을 여과하였다. 여과물을 분취 HPLC에서 정제하여 230 mg의 {2-[3-(2-벤질옥시-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.41 (s, 1H), 7.35-7.23 (m, 5H), 4.53 (s, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.57-3.44 (m, 6H), 1.73-1.45 (m, 6H), 1.35-1.25 (m, 1H), 1.10-0.95 (m, 1H), 0.86 (d, 3H)

HPLC-MS: m/z = 465

실시예 67

{2-[3-(2- 이소프로폭시 -에틸)-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

2-이소프로폭시에탄올, 4-트랜스-메틸-시클로헥실아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(2-벤질옥시-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.40 (s, 1H), 4.0-3.84 (m, 1H), 3.70-3.20 (m, 7H), 1.80-0.93 (m, 18H) (별개의 신호에 따라: 1.12 (d, 6H)), 0.86 (d, 3H)

HPLC-MS: m/z = 417

실시예 68

{2-[3-(2- tert - 부톡시 -에틸)-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

2-tert-부톡시에탄올, 4-트랜스-메틸-시클로헥실아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(2-벤질옥시-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.41 (s, 1H), 3.92 (t, 1H), 3.53-3.33 (m, 6H), 1.75-1.25 (m, 7H), 1.19 (s, 9H), 1.10-0.95 (m, 2H), 0.87 (d, 3H)

HPLC-MS: m/z = 431

실시예 69

{2-[3-(2- 시클로헥실옥시 -에틸)-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

2-시클로헥실옥시에탄올, 4-트랜스-메틸-시클로헥실아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(2-벤질옥시-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

HPLC-MS: m/z = 457

실시예 70

(2-{3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )-3-[2-(2,2,2- 트리플루오로 -1- 트리플루오로메틸 - 에톡시 )-에틸]- 우레이도 }-티아졸-5- 일술파닐 )-아세트산

2-(2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸-에톡시)-에탄올, 4-트랜스-메틸-시클로헥실아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(2-벤질옥시-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

HPLC-MS: m/z = 525

실시예 71

{2-[3-(2- 에톡시 -에틸)-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐}-아세트산

2-에톡시에탄올, 4-트랜스-메틸-시클로헥실아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(2-벤질옥시-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

HPLC-MS: m/z = 403

실시예 72

{2-[3-(2-이소- 부톡시 -에틸)-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

2-이소부톡시에탄올, 4-트랜스-메틸-시클로헥실아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(2-벤질옥시-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

HPLC-MS: m/z = 431

실시예 73

(2-{3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )-3-[2-(2,2,2- 트리플루오로 - 에톡시 )-에틸]-우 레이도 }-티아졸-5- 일술파닐 )-아세트산

2-(2,2,2-트리플루오로에톡시에탄올, 4-트랜스-메틸-시클로헥실아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(2-벤질옥시-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술하는 바와 같이 제조하였다.

HPLC-MS: m/z = 457

실시예 74

{2-[3-(3- 메톡시 -3- 메틸 -부틸)-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

3-메톡시-3-메틸부탄-1-올, 4-트랜스-메틸-시클로헥실아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(2-벤질옥시-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMS0-d₆) δ 7.41 (s, 1H), 4.04-3.91 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.47-3.27 (m, 4H), 3.26-3.16 (m, 3H), 1.75-0.95 (m, 15H), (별개의 신호에 따라: 1.13 (s, 6H)), 0.87 (d, 3H)

HPLC-MS: m/z = 431

실시예 75

3-{2-[3-(2- 벤질옥시 -에틸)-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5-일 술파 닐}-프로피온산

2-벤질옥시에탄올, 4-트랜스-메틸-시클로헥실아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(2-벤질옥시-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

HPLC-MS: m/z = 479

실시예 76

3-{2-[3-(2-이소- 프로폭시 -에틸)-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-프로피온산

2-이소-프로폭시에탄올, 4-트랜스-메틸-시클로헥실아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(2-벤질옥시-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

HPLC-MS: m/z = 431

실시예 77

3-{2-[3-(2- tert - 부톡시 -에틸)-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-프로피온산

2-tert-부톡시에탄올, 4-트랜스-메틸-시클로헥실아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(2-벤질옥시-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술하는 바와 같이 제조하였다.

HPLC-MS: m/z = 445

실시예 78

3-{2-[3-(2- 시클로헥실옥시 -에틸)-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-프로피온산

2-시클로헥실옥시에탄올, 4-트랜스-메틸-시클로헥실아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(2-벤질옥시-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술하는 바와 같이 제조하였다.

HPLC-MS: m/z = 471

실시예 79

3-(2-{3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )-3-[2-(2,2,2- 트리플루오로 -1- 트리플루오로메틸 - 에톡시 )-에틸]- 우레이도 }-티아졸-5- 일술파닐 )-프로피온산

2-(2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸-에톡시)-에탄올, 4-트랜스-메틸-시클로헥실아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(2-벤질옥시-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

HPLC-MS: m/z = 539

실시예 80

3-{2-[3-(2-이소- 부톡시 -에틸)-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-프로피온산

2-이소부톡시에탄올, 4-트랜스-메틸-시클로헥실아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(2-벤질옥시-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

HPLC-MS: m/z = 444

실시예 81

3-(2-{3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )-3-[2-(2,2,2- 트리플루오로 - 에톡시 )-에틸]- 우레이도 }-티아졸-5- 일술파닐 )-프로피온산

2-(2,2,2-트리플루오로에톡시에탄올, 4-트랜스-메틸-시클로헥실아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(2-벤질옥시-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

HPLC-MS: m/z = 471

실시예 82

3-{2-[3-(3- 메톡시 -3- 메틸 -부틸)-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-프로피온산

3-메톡시-3-메틸부탄-1-올, 4-트랜스-메틸-시클로헥실아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(2-벤질옥시-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

HPLC-MS: m/z = 445

실시예 83

{2-[3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )-3-(2- 페녹시 -에틸)- 우레이도 ]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산

2-페녹시에탄올, 4-트랜스-메틸-시클로헥실아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(2-벤질옥시-에틸)-3-(4-트랜스- 메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

HPLC-MS: m/z = 451

실시예 84

{2-[3-(3- 에톡시 -프로필)-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5-일 술파 닐}-아세트산

3-에톡시프로판올, 4-트랜스-메틸-시클로헥실아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(2-벤질옥시-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

HPLC-MS: m/z = 417

실시예 85

{2-[3-(3- 메톡시 -부틸)-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산

3-메톡시-부탄-1-올, 4-트랜스-메틸-시클로헥실아민과 (2-아미노-티아졸-5- 일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(2-벤질옥시-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

HPLC-MS: m/z = 417

실시예 86

{2-[3-(3- 벤질옥시 -프로필)-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5-일 술파 닐}-아세트산

3-벤질옥시프로판올, 4-트랜스-메틸-시클로헥실아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(2-벤질옥시-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

HPLC-MS: m/z = 479

실시예 87

3-{2-[3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )-3-(2- 페녹시 -에틸)- 우레이도 ]-티아졸-5-일 술파 닐}-프로피온산

2-페녹시에탄올, 4-트랜스-메틸-시클로헥실아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(2-벤질옥시-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

HPLC-MS: m/z = 465

실시예 88

3-{2-[3-(3- 에톡시 -프로필)-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5-일 술파 닐}-프로피온산

2-에톡시프로판올, 4-트랜스-메틸-시클로헥실아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(2-벤질옥시-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

HPLC-MS: m/z = 431

실시예 89

{2-[3-(2- 벤질옥시 -1- 메틸 -에틸)-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

THF-MeOH (50 mL, 2:1)과 AcOH (5 mL)에서 벤질옥시아세톤 (0.50 g, 3.0 mmol)과 4-트랜스-메틸-시클로헥실아민 (0.313 g, 2.79 mmol)에 시아노보로히드라이드 나트륨(0.26 g, 4.15 mmol)을 15분에 걸쳐 소량 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반한 후 용매를 진공상태에서 제거하였다. 잔여물은 Et₂O (150mL)와 수성 NaOH(10M, 50mL) 사이로 나뉘었다. 수층을 Et₂O (100mL)로 2회 추출하였고, 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고 진공상태에서 건조시켜 (2-벤질옥시-1-메틸-에틸)-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-아민을 얻었다.

{2-[3-(2-벤질옥시-1-메틸-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산을 그 후 (2-벤질옥시-1-메틸-에틸)-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르로부터 [2-(3-시클로헥실-3-펜에틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산의 합성에 대해 기술한 과정을 사용하여 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.40 (s, 1H), 7.37-7.22m, 5H), 4.5 (s, 2H), 4.0-3.4 (m, 4H), 1.90-1.48 (m, 6H), 1.39-1.22 (m, 4H), 1.15-0.97 (2H), 0.87 (d, 3H)

HPLC-MS: m/z = 478

실시예 90

{2-[3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )-3-(3- 페녹시 -프로필)- 우레이도 ]-티아졸-5-일 술파 닐}-아세트산

3-페녹시프로판올, 4-트랜스-메틸-시클로헥실아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(2-벤질옥시-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

HPLC-MS: m/z = 464

실시예 91

3-{2-[3-(2- 벤질옥시 -1- 메틸 -에틸)-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-프로피온산

벤질아세톤, 4-트랜스-메틸-시클로헥실아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(2-벤질옥시-1-메틸-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

HPLC-MS: m/z = 492

실시예 92

3-{2-[3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )-3-(3- 페녹시 -프로필)- 우레이도 ]-티아졸-5-일 술파 닐}-프로피온산

3-페녹시프로판올, 4-트랜스-메틸-시클로헥실아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(2-벤질옥시-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

HPLC-MS: m/z = 478

실시예 93

{2-[3-[2-(2- 클로로 - 페닐 )-에틸]-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

2-(2-클로로-페닐)-에탄올, 4-트랜스-메틸-시클로헥실아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(2-벤질옥시-에틸)-3- (4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.46-7.22 (m, 5H), 4.05-3.92 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.49-3.30(m, 2H), 3.93 (t, 2H), 1.72-1.62 (m, 2H), 1.60-1.44 (m, 4H), 1.38-1.22 (m, 1H), 1.12-1.00 (m, 2H), 0.87 (d, 3H)

HPLC-MS: m/z = 468

실시예 94

{2-[3-[2-(3- 클로로 - 페닐 )-에틸]-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

2-(3-클로로-페닐)-에탄올, 4-트랜스-메틸-시클로헥실아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(2-벤질옥시-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.43 (s, 1H), 7.42-7.22 (m, 4H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.49-3.30 (m, 2H), 2.79 (t, 2H), 1.75-1.55 (m, 2H), 1.63-1.50 (m, 4H), 1.15-1.00 (m, 2H), 0.88 (d, 3H)

HPLC-MS: m/z = 468

실시예 95

{2-[3-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-에틸]-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

2-(4-클로로-페닐)-에탄올, 4-트랜스-메틸-시클로헥실아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(2-벤질옥시-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.43 (s, 1H), 7.38-7.28 (m, 4H), 4.07-3.92 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.46-3.35 (m, 2H), 2.79 (t, 2H), 1.72-1.65 8M, 2H), 1.60-1.50 (m, 4H), 1.40-1.28 (m, 1H), 1.12-0.90 (m, 2H)0.87 (d, 3H)

HPLC-MS: m/z = 469

실시예 96

{2-[3-[2-(2- 메톡시 - 페닐 )-에틸]-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

2-(2-메톡시-페닐)-에탄올, 4-트랜스-메틸-시클로헥실아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(2-벤질옥시-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.45 (s, 1H), 7.28-7.18 (m, 2H), 7.01-6.98 (m, 1H), 6.92-6.85 (m, 1H), 4.08-3.93 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.40-3.30 (m, 2H), 2.80-2.74 (m, 2H), 1.73-1.68 (m, 2H), 1.62-1.52 (m, 4H), 1.40-1.25 (m, 1H), 1.12-1.00 (m, 2H), 0.89 (d, 3H)

HPLC-MS: m/z = 464

실시예 97

{2-[3-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-에틸]-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

2-(3-메톡시-페닐)-에탄올, 4-트랜스-메틸-시클로헥실아민과 (2-아미노-티아 졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(2-벤질옥시-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.29-7.19 (m, 2H), 6.90-6.82 (m, 2H), 6.79-6.72 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.57-3.45 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.92-2.83 (m, 2H), 1.87-1.73 (m, 4H), 1.62-1.48 (m, 2H), 1.42-1.29 (m, 1H), 1.28-1.09 (m, 2H), 0.92 (d, 3H)

HPLC-MS: m/z = 464

실시예 98

{2-[3-[2-(4- 메톡시 - 페닐 )-에틸]-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

2-(4-메톡시-페닐)-에탄올, 4-트랜스-메틸-시클로헥실아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(2-벤질옥시-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.38 (s, 1H), 7.22 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 4.20-3.90 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.55-3.42 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 1.85-1.72 (m, 4H), 1.62-1.48 (m, 2H), 1.40-1.05 (m, 3H), 0.92 (d, 3H)

HPLC-MS: m/z = 464

실시예 99

(2-{3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )-3-[2-(1- 페닐 - 에톡시 )-에틸]- 우레이도 }-티아졸-5- 일술파닐 )-아세트산

2-(1-페닐-에톡시)-에탄올, 4-트랜스-메틸-시클로헥실아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(2-벤질옥시-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.39 (s, 1H), 7.37-7.22 (m, 4H), 4.43 (q, 1H), 4.20-4.00 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 4H), 3.38 (s, 2H), 1.78-1.56 (m, 4H), 1.48 (d, 3H)1.43-1.00 (m, 5H), 0.87 (d, 3H)

HPLC-MS: m/z = 478

실시예 100

(2-{3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )-3-[2-(2- 트리플루오로메틸술파닐 - 벤질옥시 )-에틸]- 우레이도 }-티아졸-5- 일술파닐 )-아세트산

2-트리플루오로메틸티오-벤질브로마이드, (2-히드록시-에틸)-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르와 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-[2-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.73-7.68 (m, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.99-3.87 (m, 1H), 3.63-3.57 (m, 2H), 3.54-3.47 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 1.71-1.46 (m, 6H), 1.36-1.23 (m, 1H), 1.10-0.96 (m, 2H), 0.86 (d, 3H)

HPLC-MS: m/z = 564

실시예 101

{2-[3-[2-(2- 시아노 - 벤질옥시 )-에틸]-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이 도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

2-시아노-벤질브로마이드, (2-히드록시-에틸)-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-[2-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.85-7.81 (m, 1H), 7.70-7.59 (m, 2H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.99-3.87 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 2H), 3.54-3.46 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 1.72-1.46 (m, 6H), 1.36-1.23 (m, 1H), 1.10-0.95 (m, 2H), 0.86 (d, 3H)

HPLC-MS: m/z = 489

실시예 102

{2-[3-[2-(4- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸 - 벤질옥시 )-에틸]-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

아세토니트릴 (100mL)에서 4-트랜스-메틸-시클로헥실아민 염산염 (13.9 g, 93 mmol)과 탄산칼륨(25.6 g, 186 mmol)의 환류 용액에 아세토니트릴 (50mL)에서 2-(벤질옥시)-에틸브로마이드 (20 g, 93 mmol)의 용액을 30분의 과정에 걸쳐 첨가하였다.

혼합물을 2시간 동안 환류한 후 실온에 도달하도록 하였고 디-tert-부틸-디카르보네이트(1M, THF, 93mL)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후 휘발성 물질을 진공상태에서 제거하였다. 잔여물을 디에틸 에테르(150mL)에 용해시키고 물(2 x 100mL)로 세척하고, 건조(MgSO₄) 및 여과시키고 진공상태에서 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, 헵탄에서 10% EtOAc)로 정제하여 (2-벤질옥시-에틸)-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 얻었다.

이것을 무수 에탄올(250mL)에 용해시키고 Pd/C (10%, 2.0 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 H₂ 하에 교반한 후 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 이후에 진공상태에서 농축하여 17.5 g의 (2-히드록시-에틸)-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 얻었다.

DMF (10mL)에서 (2-히드록시-에틸)-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (500 mg, 1.94 mmol)와 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질브로마이드 (500 mg, 2.33 mmol)에 NaH (미네랄 오일에서 60%, 155 mg, 3.89 mmol)을 첨가하였고 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 헥산(50mL)과 물(50mL) 사이로 나누었다(주의!). 수층을 헥산(50mL)으로 2회 추출하였고 합한 유기 부분을 건조시키고(MgSO₄) 진공상태에서 농축시켰다. 잔여물을 디클로로메탄 (5mL)과 트리플루오로아세트산 (5mL)의 혼합물에서 2시간 동안 교반한 후 휘발성 물질을 진공상태에서 제거하였다. 잔여물을 prep. HPLC로 정제하여 500 mg의 [2-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-에틸]-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-아민을 얻었다.

{2-[3-[2-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산을 [2-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-에틸]-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-아민과 5-아미노- [1,3,4]티아디아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르로부터 [2-(3-시클로헥실-3-펜에틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.78-7.22 (m, 1H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.55-7-48 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.00-3.87 (m, 1H), 3.62-3.55 (m, 2H), 3.54-3.48 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 1.72-1.45 (m, 6H), 1.38-1.18 (m, 1H), 1.10-0.95 (m, 2H), 0.87 (d, 3H)

HPLC-MS: m/z = 550

실시예 103

{2-[3-[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

2-(4-플루오로-페닐)-에탄올, 4-트랜스-메틸-시클로헥실아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(2-벤질옥시-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.28-7.22 (m, 3H), 7.02-6.95 (m, 2H), 4.15-3.80 (m, 1H), 3.52-3.40 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.92-2.83 (m, 2H), 1.83-1.72 (m, 4H), 1.60-1.43 (m, 2H), 1.43-1.10 (m, 3H), 0.92 (d, 3H)

HPLC-MS: m/z = 452

실시예 104

{2-[3-[2-(2- 플루오로 -6- 트리플루오로메틸 - 벤질옥시 )-에틸]-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

2-플루오로-6-트리플루오로메틸-벤질브로마이드, (2-히드록시-에틸)-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르와 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-[2-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술하는 바와 같이 제조하였다.

HPLC-MS: m/z = 550

실시예 105

{2-[3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )-3-(2- 페닐 -프로필)- 우레이도 ]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산

2-페닐-프로판-1-올, 4-트랜스-메틸-시클로헥실아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(2-벤질옥시-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.32-7.12 (m, 6H), 3.85-3.70 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.30-3.08 (m, 2H), 1.80-1.00 (m, 12H, 별개의 신호에 따라; 1.31 (d, 3H)), 0.88 (d, 3H)

HPLC-MS: m/z = 448

실시예 106

{2-[3-[2-(2- 클로로 -4- 플루오로 - 벤질옥시 )-에틸]-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

2-클로로-4-플루오로-벤질브로마이드, (2-히드록시-에틸)-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-[2-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.83-7.76 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.48-7.40(m, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.24-4.12 (m, 1H), 3.88-3.80 (m, 2H), 3.78-3.72 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 1.98-1.47 (m, 8H), 1.37-1.20 (m, 2H), 1.11 (d, 3H)

HPLC-MS: m/z = 517

실시예 107

{2-[3-[2-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )-에틸]-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

3,4-디메톡시-페닐-에탄올, 4-트랜스-메틸-시클로헥실아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(2-벤질옥시-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.27 (s, 1H), 6.82-6.76 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.54-3.44 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.89-2.80 (m, 2H), 1.85-1.72 (m, 4H), 1.62-1.48 (m, 2H), 1.42-1.10 (m, 3H), 0.92 (d, 3H)

HPLC-MS: m/z = 494

실시예 108

{2-[3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )-3-(2-p- 톨릴 -에틸)- 우레이도 ]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산

4-메틸-페닐-에탄올, 4-트랜스-메틸-시클로헥실아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(2-벤질옥시-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.26 (s, 1H), 7.18 (d, 2H); 7.11 (d, 2H), 4.3-3.8 (m, 1H), 3.52-3.43 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.87-1.72 (m, 4H), 1.62-1.47 (m, 2H), 1.42-1.10 (m, 3H), 0.92 (d, 3H)

HPLC-MS: m/z = 448

실시예 109

{2-[3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )-3-(2- 펜타플루오로페닐메톡시 -에틸)- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

1,2,3,4,5-펜타플루오로-벤질브로마이드, (2-히드록시-에틸)-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르와 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세 트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-[2-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

HPLC-MS: m/z = 554

실시예 110

(2-{3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )-3-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-우레이도}-티아졸-5- 일술파닐 )-아세트산

4-트리플루오로메틸-페닐-에탄올, 4-트랜스-메틸-시클로헥실아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(2-벤질옥시-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.67 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.43 (s, 1H), 4.05-3.92 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.50-3.42 (m, 2H), 2.92-2.85 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 4H), 1.40-1.25 (m, 1H), 1.13-0.98 (m, 2H), 0.87 (d, 3H)

HPLC-MS: m/z = 502

실시예 111

{2-[3-[2-(4- 에톡시 - 페닐 )-에틸]-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

2-(4-에톡시-페닐)-에탄올, 4-트랜스-메틸-시클로헥실아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(2-벤질옥시-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.42 (s, 1H), 7.18 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 4.03-3.92 (m, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.42-3.40 (m, 2H), 2.75-2.67 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 2H), 1.62-1.59 (m, 4H), 1.39-1.28 (m, 4H), 1.12-1.00 (m, 2H), 0.87 (d, 3H)

HPLC-MS: m/z = 478

실시예 112

{2-[3-[2-(4- 이소프로폭시 - 페닐 )-에틸]-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

2-(4-이소프로폭시-페닐)-에탄올, 4-트랜스-메틸-시클로헥실아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(2-벤질옥시-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.43 (s, 1H), 7.17 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 4.57 (h, 1H), 4.02-3.90 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.49-3.30 (m, 2H), 2.73-2.65 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 2H), 1.62-1.48 (m, 4H), 1.39-1.29 (m, 1H), 1.25 (d, 6H), 1.12-1.00 (m, 2H), 0.87 (d, 3H)

HPLC-MS: m/z = 492

실시예 113

(2-{3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )-3-[2-(4- 프로폭시 - 페닐 )-에틸]- 우레이도 }-티아졸-5- 일술파닐 )-아세트산

2-(4-프로폭시-페닐)-에탄올, 4-트랜스-메틸-시클로헥실아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(2-벤질옥시-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.43 (s, 1H), 7.18 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 4.05-3.93 (m, 1H), 3.88 (t, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.42-3.30 (m, 2H), 2.75-2.67 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 4H), 1.62-1.48 (m, 4H), 1.40-1.28 (m, 1H), 1.13-1.00 (m, 2H), 0.98 (t, 3H), 0.87 (d, 3H)

HPLC-MS: m/z = 492

실시예 114

{2-[3-[2-(2- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

2-(2-플루오로-페닐)-에탄올, 4-트랜스-메틸-시클로헥실아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(2-벤질옥시-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.43 (s, 1H), 7.40-7.32 (m, 1H), 7.32-7.22 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 2H), 4.06-3.94 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.47-3.38 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 2H), 1.73-1.62 (m, 2H), 1.62-1.42 (m, 4H), 1.38-1.22 (m,1 H), 1.13-0.97 (m, 2H), 0.88 (d, 3H)

HPLC-MS: m/z = 452

실시예 115

{2-[3-[2-(3- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

2-(3-플루오로-페닐)-에탄올, 4-트랜스-메틸-시클로헥실아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(2-벤질옥시-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMDO-d₆) δ 7.42 (s, 1H), 7.38-7.30 (m, 1H), 7.19-7.10 (m, 2H), 7.08-7.00 (m, 1H), 4.05-3.93 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.48-3.39 (m, 2H), 2.83-2.77 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 4H), 1.42-1.29 (m, 1H), 1.15-0.98 (m, 2H), 0.88 (d, 3H)

HPLC-MS: m/z = 452

실시예 116

{2-[3-[2-(4-이소프로필- 페닐 )-에틸]-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

2-(3-이소프로필-페닐)-에탄올, 4-트랜스-메틸-시클로헥실아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(2-벤질옥시-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.43 (s, 1H) 7.22-7.15 (m, 4H), 4.03-3.90 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.45-3.35 (m, 2H), 2.85 (h, 1H), 2.78-2.70 (m, 2H), 1.72-1.64 (m, 2H), 1.63-1.48 (m, 4H), 1.39-1.26 (m, 1H), 1.18 (d, 6H), 1.13-0.98 (m, 2H), 0.87 (d, 3H)

HPLC-MS: m/z = 476

실시예 117

{2-[3-[2-(3- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-에틸]-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에탄올, 4-트랜스-메틸-시클로헥실아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(2-벤질옥시-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.43 (s, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.12-7.00 (m, 2H), 4.04-3.93 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.43-3.32 (m, 2H), 2.78-2.68 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.63-1.50 (m, 4H), 1.42-1.28 (m, 1H), 1.12-0.98 (m, 2H), 0.87 (d, 3H)

HPLC-MS: m/z = 489

실시예 118

{2-[3-[2-(3- 플루오로 - 벤질옥시 )-에틸]-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

3-플루오로-벤질브로마이드, (2-히드록시-에틸)-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르와 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-[2-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.40 (s, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.18-7.05 (m, 3H), 4.55 (s, 2H), 3.99-3.85 (m, 1H), 3.60-3.45 (m, 6H 별개의 신호에 따라 (3.49 (s, 2H))

HPLC-MS: m/z = 482

실시예 119

(2-{3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )-3-[2-(3- 트리플루오로메틸 - 벤질옥시 )-에틸]- 우레이도 }-티아졸-5- 일술파닐 )-아세트산

3-트리플루오로메틸-벤질브로마이드, (2-히드록시-에틸)-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르와 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-[2-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성 에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.70-7.52 (m, 4H), 7.39 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.98-3.86 m, 1H), 3.62-3.55 (m, 2H), 3.55-33.48 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 1.72-1.62 (m, 2H), 1.62-1.47 (m, 4H), 1.40-1.22 (m, 1H), 1.11-0.96 (m, 2H), 0.87 (d, 3H)

HPLC-MS: m/z = 532

실시예 120

{2-[3-[2-(4- 메탄술포닐 - 벤질옥시 )-에틸]-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

4-메틸술포닐-벤질브로마이드, (2-히드록시-에틸)-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르와 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-[2-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

HPLC-MS: m/z = 532

실시예 121

(2-{3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )-3-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 벤질옥시 )-에 틸]- 우레이도 }-티아졸-5- 일술파닐 )-아세트산

4-트리플루오로메틸-벤질브로마이드, (2-히드록시-에틸)-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸에스테르와 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-[2-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

HPLC-MS: m/z = 532

실시예 122

(2-{3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )-3-[2-(2- 트리플루오로메틸 - 벤질옥시 )-에틸]- 우레이도 }-티아졸-5- 일술파닐 )-아세트산

2-트리플루오로메틸-벤질브로마이드, (2-히드록시-에틸)-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르와 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-[2-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성 에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.74-7.18 (m, 2H), 7.68-7.58 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.00-3.88 (m, 1H), 3.65-3.57 (m, 2H)3.57-3.49 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 1.72-1.63 (m, 2H), 1.62-1.47 (m, 4H), 1.38-1.20 (m, 1H), 1.10-0.97 (m, 2H), 0.87 (sd, 3H)

HPLC-MS: m/z = 532

실시예 123

{2-[3-[2-(2- 메톡시 - 벤질옥시 )-에틸]-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

2-메톡시-벤질브로마이드, (2-히드록시-에틸)-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르와 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-[2-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.40 (s, 1H), 7.28-7.20 (m, 1H), 6.92-6.87 (m, 2H), 6.85-6.80 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.98-3.85 (m, 1H), 3.8-3.4 (m, 9H, 별개의 신호에 따라; 3.72 (s) 및 3.50 (S)), 1.72-1.62 (m, 2H), 1.62-1.42 (m, 4H), 1.38-1.20 (m, 1H), 1.10-0.93 (m, 2H), 0.88 (d, 3H)

HPLC-MS: m/z = 494

실시예 124

{2-[3-[2-(4- tert -부틸- 벤질옥시 )-에틸]-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

4-tert-부틸-벤질브로마이드, (2-히드록시-에틸)-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르와 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-[2-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

HPLC-MS: m/z = 520

실시예 125

(2-{3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )-3-[2-(4- 트리플루오로메톡시 - 벤질옥시 )-에틸]- 우레이도 }-티아졸-5- 일술파닐 )-아세트산

4-트리플루오로메톡시-벤질브로마이드, (2-히드록시-에틸)-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르와 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-[2-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

HPLC-MS: m/z = 548

실시예 126

{2-[3-[2-(2,4- 디플루오로 - 벤질옥시 )-에틸]-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

2,4-디플루오로-벤질브로마이드, (2-히드록시-에틸)-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르와 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-[2-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술하는 바와 같이 제조하였다.

HPLC-MS: m/z = 500

실시예 127

{2-[3-[2-(4-이소프로필- 벤질옥시 )-에틸]-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

3-이소프로필-벤질브로마이드, (2-히드록시-에틸)-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르와 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-[2-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.40 (s, 1H), 7.28-7.13 (m, 4H), 4.49 (s, 2H), 3.98-3.35 (M, 1H), 3.6-3.3 (m, 4H 별개의 신호에 따라; 3.50 (s, 2H), 2.87 (h, 1H), 1.72-1.60 (m, 2H), 1.60-1.39 (m, 4H), 1.37-1.22 (m, 1H), 1.19 (d, 6H), 1.10-0.94 (m, 2H), 0.85 (d, 3H)

HPLC-MS: m/z = 506

실시예 128

{2-[3-[2-(4- 플루오로 - 벤질옥시 )-에틸]-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레 이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

4-플루오로-벤질브로마이드, (2-히드록시-에틸)-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르와 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-[2-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

HPLC-MS: m/z = 482

실시예 129

(2-{3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )-3-[2-(3- 트리플루오로메톡시 - 벤질옥시 )-에틸]- 우레이도 }-티아졸-5- 일술파닐 )-아세트산

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.50-6.17 (m, 5H, 별개의 신호에 따라; 7.40 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.99-3.85 (m, 1H), 3.60-3.55 (m, 2H), 3.55-3.45 (m, 4H 별개의 신호에 따라; 3.49 (s, 2H), 1.72-1.63 (m, 2H), 1.63-1.45 (m, 4H), 1.39-1.22 (m, 1H), 1.10-0.95 (m, 2H), 0.78 (d, 3H)

HPLC-MS: m/z = 548

실시예 130

{2-[3-[2-(2- 플루오로 - 벤질옥시 )-에틸]-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

2-플루오로-벤질브로마이드, (2-히드록시-에틸)-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르와 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-[2-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술하는 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.48-7.30 (m, 3H, 별개의 신호에 따라; 7.40 (s, 1H)), 7.21-7.13 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.98-3.83 (m, 1H), 3.60-3.54 (m, 4H, 별개의 신호에 따라 3.49 (s, 2H)), 1.72-1.63 (m, 2H), 1.62-1.38 (m, 4H), 1.38-1.20 (m, 1H), 1.10-0.94 (m, 2H), 0.87 (d, 3H)

HPLC-MS: m/z = 482

실시예 131

{2-[3-[2-(2- 클로로 - 벤질옥시 )-에틸]-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

2-클로로-벤질브로마이드, (2-히드록시-에틸)-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르와 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-[2-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.52-7.49(m, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.00-3.87 (m, 1H), 3.64-3.58 (m, 2H), 3.50-3.50 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 1.73-1.46 (m, 6H), 1.40-1.20 (m, 1H), 1.12-0.95 (m, 2H), 0.87 (d, 3H)

HPLC-MS: m/z = 499

실시예 132

{2-[3-[2-(2,3- 디플루오로 - 벤질옥시 )-에틸]-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )-우레이도]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

2,3-디플루오로-벤질브로마이드, (2-히드록시-에틸)-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르와 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-[2-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.42-7.12 (m, 4H), 4.62 (s, 2H), 3.98-3.85 (m, 1H), 3.62-3.30 (m, 6H) 별개의 신호에 따라: 3.47 (s)), 1.73-1.62 (m, 2H), 1.62-1.20 (m, 5H), 1.12-0.95 (m, 2H), 0.88 (d, 3H)

HPLC-MS: m/z = 500

실시예 133

{2-[3-[2-(2,6- 디플루오로 - 벤질옥시 )-에틸]-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )-우레이도]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

2,6-디플루오로-벤질브로마이드, (2-히드록시-에틸)-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르와 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-[2-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

HPLC-MS: m/z = 500

실시예 134

{2-[3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )-3-(3-o- 톨릴옥시 -프로필)- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

아세토니트릴 (50 mL) 중 4-트랜스-메틸-시클로헥실아민(6.65 g, 44.4 mmol)과 탄산칼륨(12.3 g, 88.8 mmol) 다음에 아세토니트릴 (25 mL) 중 (3-브로모-프로폭시메틸)-벤젠 (10.2 g, 44.4 mmol)의 용액을 30분의 기간에 걸쳐 환류까지 가열하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류한 후 용매를 진공상태에서 제거하였다. 잔여물을 디에틸 에테르(100mL)와 수성 수산화나트륨(1 N, 50 mL) 사이에서 나누었다. 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 진공상태에서 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 헵탄-에틸 아세테이트 1:1 )를 사용하여 정제하여 8.4 g의 (3-벤질옥시-프로필)-(4-메틸-시클로헥실)-아민을 얻었다. 이것에 비스-tert-부틸- 디카르보네이트 (32 mmol, THF에서 1N)의 용액을 첨가하였고 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반한 후 용매를 진공상태에서 제거하였다. 잔여물을 디에틸 에테르(150mL)에서 용해시키고 물(2 x 100mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고 진공상태에서 농축하여 10.6 g의 (3-벤질옥시-프로필)-(4-메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 얻었다. 이것을 이후에 에탄올(100mL)에 용해시키고 Pd/C (10%, 1 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H₂ (1 atm)하에 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였고 진공상태에서 농축하여 7.9 g의 (3-히드록시-프로필)-(4-메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 얻었다.

THF에서 2-메틸-페놀 (147 mg, 1.36 mmol), 트리페닐포스핀 폴리스티렌(0.67 g, 3 mmol/g)과 디에틸 아자디카르복실레이트 (DEAD) (261 mg, 1.5 mmol)을 16시간 동안 실온에서 교반한 후 고형물을 여과하였다. 트리플루오로 아세트산 (1.5mL)을 첨가하였고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후 수산화나트륨(10%, 5mL)을 첨가하였다. 혼합물을 디에틸 에테르(3 x 5mL)로 추출하였고, 유기층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공상태에서 제거하여 (4-트랜스-메틸-시클로헥실)-(3-o-톨릴옥시-프로필)-아민을 얻었다.

{2-[3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-3-(3-o-톨릴옥시-프로필)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산을 [2-(3-시클로헥실-3-펜에틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산의 합성에 대해 기술한 과정을 사용하여 (4-트랜스-메틸-시클로헥실)- (3-o-톨릴옥시-프로필)-아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르로부터 제조하였다.

HPLC-MS: m/z = 478

실시예 135

{2-[3-[3-(4- 메톡시 - 페녹시 )-프로필]-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

(3-히드록시-프로필)-(4-메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 4-메톡시-페놀과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-3-(3-o-톨릴옥시-프로필)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

HPLC-MS: m/z = 494

실시예 136

{2-[3-[3-(4- 플루오로 - 페녹시 )-프로필]-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

(3-히드록시-프로필)-(4-메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 4- 플루오로-페놀과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-3-(3-o-톨릴옥시-프로필)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

HPLC-MS: m/z = 482

실시예 137

{2-[3-[3-(인단-5- 일옥시 )-프로필]-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

(3-히드록시-프로필)-(4-메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 인단-5-올과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-3-(3-o-톨릴옥시-프로필)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

HPLC-MS: m/z = 504

실시예 138

{2-[3-[3-(3,4- 디플루오로 - 페녹시 )-프로필]-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )-우레이도]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

(3-히드록시-프로필)-(4-메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 3,4-디플루오로페놀과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-3-(3-o-톨릴옥시-프로필)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

HPLC-MS: m/z = 500

실시예 139

{2-[3-[3-(2,4- 디플루오로 - 페녹시 )-프로필]-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )-우레이도]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

(3-히드록시-프로필)-(4-메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 2,4-디플루오로페놀과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-3-(3-o-톨릴옥시-프로필)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

HPLC-MS: m/z = 500

실시예 140

{2-[3-[3-(4- tert -부틸- 페녹시 )-프로필]-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

(3-히드록시-프로필)-(4-메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 4-tert-부틸페놀과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-3-(3-o-톨릴옥시-프로필)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

HPLC-MS: m/z = 520

실시예 141

{2-[3-[3-(4-이소프로필- 페녹시 )-프로필]-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

(3-히드록시-프로필)-(4-메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 4-이소-프로필페놀과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-3-(3-o-톨릴옥시-프로필)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

HPLC-MS: m/z = 506

실시예 142

{2-[3-[3-(3- 아세틸아미노 - 페녹시 )-프로필]-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )-우레이도]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

(3-히드록시-프로필)-(4-메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 3-아세틸아미노페놀과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-3-(3-o-톨릴옥시-프로필)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

HPLC-MS: m/z = 521

실시예 143

{2-[3-[3-(2- 플루오로 - 페녹시 )-프로필]-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

(3-히드록시-프로필)-(4-메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 2-플루오로페놀과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-3-(3-o-톨릴옥시-프로필)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.42 (bs, 1H), 7.25-7.09 (m, 3H), 6.97-6.90 (m, 1H), 4.09 (t, 2H), 4.05-3.93 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.42-3.32 (m, 2H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.73-1.44 (m, 6H), 1.35-1.21 (m, 1H), 1.12-0.97 (m, 2H), 0.87 (d, 3H)

HPLC-MS: m/z = 482

실시예 144

{2-[3-[3-(3-이소프로필- 페녹시 )-프로필]-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

(3-히드록시-프로필)-(4-메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 2-이소-프로폭시페놀과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-3-(3-o-톨릴옥시-프로필)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

HPLC-MS: m/z = 506

실시예 145

{2-[3-[3-( 벤조[1,3]디옥솔 -5- 일옥시 )-프로필]-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

(3-히드록시-프로필)-(4-메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 벤조[1,3]디옥솔-5-올과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-3-(3-o-톨릴옥시-프로필)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

HPLC-MS: m/z = 508

실시예 146

(2-{3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )-3-[3-(4- 트리플루오로메톡시 - 페녹시 )-프로필]- 우레이도 }-티아졸-5- 일술파닐 )-아세트산

(3-히드록시-프로필)-(4-메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 4-트리플루오로메톡시페놀과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-3-(3-o-톨릴옥시-프로필)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

HPLC-MS: m/z = 548

실시예 147

(2-{3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )-3-[3-(3- 트리플루오로메톡시 - 페녹시 )-프 로필]- 우레이도 }-티아졸-5- 일술파닐 )-아세트산

(3-히드록시-프로필)-(4-메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 3-트리플루오로메톡시페놀과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-3-(3-o-톨릴옥시-프로필)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

HPLC-MS: m/z = 548

실시예 148

{2-[3-[3-(3- 플루오로 - 페녹시 )-프로필]-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

(3-히드록시-프로필)-(4-메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 3-플루오로페놀과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-3-(3-o-톨릴옥시-프로필)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

HPLC-MS: m/z = 482

실시예 149

3-{2-[3-[3-(2- 클로로 - 페녹시 )-프로필]-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-프로피온산

(3-히드록시-프로필)-(4-메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 2-클로로페놀과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-3-(3-o-톨릴옥시-프로필)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMS0-d₆) δ 7.43 (dd, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 4.10 (t, 2H), 4.07-3.96 (m, 1H), 3.45-3.38 (m, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.49 (t, 2H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.71-1.46 (6H), 1.35-1.25 (m, 1H), 1.11-0.97 (m, 2H), 0.87 (d, 3H)

HPLC-MS: m/z = 512

실시예 150

3-{2-[3-[3-(4- 클로로 - 페녹시 )-프로필]-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-프로피온산

(3-히드록시-프로필)-(4-메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 4-클로로페놀과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-3-(3-o-톨릴옥시-프로필)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.40 (s, 1H), 7.32 (d, 2H)), 6.98 (d, 2H), 4.01 (t, 2H), 4.00-3.93 (m, 1H), 3.47-3.27 (m, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.49 (t, 2H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.73-1.42 (m, 6H), 1.38-1.22 (1 H), 1.12-0.96 (m, 2H), 0.87 (d, 3H)

HPLC-MS: m/z = 512

실시예 151

{2-[3- 시클로펜틸메틸 -3-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )- 우레이도 ]-티아졸-4-일}-아세트산

(일반 과정 (A) 및 (B))

이차 아민의 제조:

50 ml의 THF:MeOH (1:1)에 용해시킨 시클로펜틸메틸-(3,4-디플루오로-페닐)-아민3,4-디플루오로아닐린(18,5 mmol)의 제조에 시클로펜탄카르발데히드 (20,4 mmol)와 3Å 몰시브(5g)를 첨가하였고 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 후 NaBH₃CN (37,1 mmol = 2 당량)을 첨가하였고 반응 혼합물을 실온에서 13시간 동안 교반 한 후 여과하고 여과물을 진공상태에서 농축하여 미정제 시클로펜틸메틸-(3,4-디플루오로-페닐)-아민을 얻었다.

결합:

건조 톨루엔(10mL)에서 (2-아미노-티아졸-4-일)-아세트산 에틸 에스테르 (1.0 mmol)과 시클로펜틸메틸-(3,4-디플루오로-페닐)-아민 (1.0 mmol)의 용액에 CDI (1.5 mmol)와 DMAP (0.05 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반한 후 진공상태에서 증발건조시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔에서 정제하여(기울기, 헵탄:에틸 아세테이트 (10:1) 내지 헵탄:에틸 아세테이트(3:1)) {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산 에틸 에스테르를 얻었다.

가수분해:

{2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산 에틸 에스테르(0.5 mmol)를 디옥산(2mL)에 용해시키고 실온에서 1시간 동안 1N NaOH (2mL)로 처리한다. 디옥산을 증발로 제거하였다. 1N HCl을 pH 1까지 첨가하여 침전을 야기하였다. 침전물을 여과로 분리하였고, 물로 세척하고 건조시켜 결 정으로서 표제 화합물을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.42-7.53 (m, 1H), 7.11-7.22 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.50 (s, 1H), 1.87-2.01 (m, 1H), 1.51-1.65 (m, 3H), 1.39-1.50 (m, 1H), 1.11-1.21 (m, 1H)

HPLC-MS: m/z = 396, R_t= 1.9 분

실시예 152

{2-[3- 시클로펜틸메틸 -3-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

5-브로모-2-아미노티아졸(25 g, 96 mmol)과 K₂CO₃(26.5 g, 192 mmol)를 DMF (50mL)에서 현탁하였고 0℃로 교반하였다. 에틸티오글리콜레이트(11.6mL, 96 mmol)를 10분 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달시키고 추가 13시간 동안 교반하였다. 물(100mL)과 EtOAc(150mL)의 첨가. 유기층의 분리 후 EtOAc (2x100mL)로 수층을 추출하였다. 합한 유기층을 NaHCO₃ (2000mL), 염수(2x200mL)로 세척하였고 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 소량의 DCM에 용해시키고 플래쉬 크로마토그래피(ISCO 330 g 실리카 컬럼, 용리액 A: 헵탄 / B: EtOAc에서 2% TEA. 30% B ->100% B의 기울기.)로 정제하여 50-65% 순도의 어두운 적갈색 오일로서 (2-아미노티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 얻었다.

표제 화합물을 3,4-디플루오로아닐린, 시클로펜탄카르발데히드와 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같은 유사한 방법에서 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.44-7.55 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.14-7.23 (m, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.47-3.53 (m, 1H), 1.88-1.99 (m, 1H), 1.53-1.64 (m, 3H), 1.41-1.50 (m, 1H), 1.12-1.21 (m, 1H)

HPLC-MS: m/z = 428, R_t= 2.5 분

실시예 153

2-{2-[3- 시클로펜틸메틸 -3-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-2- 메틸 -프로피온산

2-(2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르의 제조:

단계 1 :

MeOH (400mL)에서 2-아미노티아졸 (35g, 350 mmol)과 티오시아네이트 나트륨(89 g, 1.08 mol)을 -10℃에서 교반하였다. MeOH (100mL)에 용해시킨 브롬(18.0mL, 350 mmol)에 포화 NaBr을 서서히 첨가하였고 내부 온도를 -10과 0℃ 사이로 유지하였다. 첨가 후 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였고 반응 혼합물을 빙수(1500mL)에 쏟아부었다. 수성 NH₄OH를 pH ca 8.5까지 첨가하여 연한 황색 결정의 침전물을 야기하였고 여과로 분리하고, 빙수로 세척하고 진공오븐에서 건조시켜 연한 황색 결정으로서 30 g (55%)의 5-티오시아네이토-티아졸-2-일아민을 얻었다.

단계 2:

질소 분위기에서 MeOH (300mL)에 용해시킨 5-티오시아네이토-티아졸-2-일아민 (1O g, 64 mmol)에 2,3-디히드록시-1,4-디티올부탄 (DTT, 9.8 g, 64 mmol)을 첨가하였고 실온에서 1¹/₂시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후 2-브로모-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (13.6 g, 70 mmol)와 K₂CO₃ (10.5 g, 76 mmol)를 첨가하였고 반응 혼합물을 추가 13시간 동안 교반하였다. 물(500mL)과 EtOAc (500mL)의 첨가. 유기층의 분리 후 EtOAc (2x300mL)로 수층을 추출하였다. 합한 유기층을 물(500mL)과 염수(2x400mL)로 세척하였고 건조시키고(MgSO₄), 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 소량의 DCM에 용해시키고 플래쉬 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 2:1-> 1:2)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 모으고 DDR의 불순물을 함유하는 생성물에 대해 증발시켰다. 이 생성물을 디에틸 에테르(100mL)에 용해시키고 물로 여러 번 세척하였다. 에테르 층을 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고 증발시켜 연한 갈색 결정으로서 8.45 g (54%)의 95% 순도 2-(2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 얻었다.

표제 화합물을 3,4-디플루오로아닐린, 시클로펜탄카르발데히드와 2-(2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같은 유사한 방법으로 2-{2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.46-7.57 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.17-7.26 (m, 1H), 3.68 (d, 1H), 1.88-1.99 (m, 1H), 1.53-1.64 (m, 3H), 1.41-1.49 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.12-1.21 (m, 1H)

HPLC-MS: m/z = 456, R_t= 2.2 분

실시예 154

2-({2-[3- 시클로펜틸메틸 -3-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 술포닐 }- 메틸 -아미노)-N,N- 디에틸 - 아세트아미드

2-[(2-아미노-티아졸-5- 술포닐 )- 메틸 -아미노]-N,N- 디에틸 - 아세트아미드의 제조:

DCM (50mL)에서 N,N-디에틸-2-메틸아미노-아세트아미드 (12 mmol), 2-아세틸아미노-티아졸-5-술포닐 클로라이드 (12 mmol) (J. Am. Chem. Soc 69, 2063, 1947에서 기술되는 바와 같이 제조됨), DIPEA (15 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (50mL)으로 희석하였고 10% aq NaHSO₄, 물과 염수로 세척하였고, 건조시키고 농축하여 연한 황색 결정으로서 2-[(2-아세틸아미노-티아졸-5-술포닐)-메틸-아미노]-N,N-디에틸-아세트아미드 (59%)을 얻었다. 이를 EtOH (10mL)에서 현탁하였고 디옥산(10mL)에서 8N HCl을 첨가하였고 80℃에서 3시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각시키고 진공상태에서 농축하여 무색 결정의 염산염으로서 2-[(2-아미노-티아졸-5-술포닐)-메틸-아미노]-N,N-디에틸-아세트아미드를 얻었다.

표제 화합물을 염산염으로서 3,4-디플루오로아닐린, 시클로펜탄카르발데히드와 2-[(2-아미노-티아졸-5-술포닐)-메틸-아미노]-N,N-디에틸-아세트아미드를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.73 (s, 1H), 7.28-7.39 (m, 1H), 7.07-7.21 (m, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.30-3.43 (m, 3H), 2.91 (s, 3H), 1.98-2.11 (m, 1H), 1.49-1.76 (m, 3H), 1.24-1.33 (m, 3H), 1.24 (t, 3H), 1.11 (t, 3H), 0.81-0.95 (m, 1H)

HPLC-MS: m/z = 544, R_t= 2.2 분

실시예 155

(S)-1-{2-[3- 시클로펜틸메틸 -3-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )- 우레이도 ]-티아졸-5-술포닐}- 피롤리딘 -2- 카르복실산

(일반 과정 (A), (B) 및 (H))

단계 1.

DCM (50mL)에서 L-프롤린 메틸에스테르 염산염 (15 mmol), 2-아세틸아미노-티아졸-5-술포닐 클로라이드 (12 mmol) (J. Am. Chem. Soc 69, 2063, 1947에서 기술한 바와 같이 제조됨), DIPEA (35 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물과 1N HCl을 pH 2까지 첨가. 유기층을 분리하고 물과 염수로 세척하고, 건조시키고 농축하여 갈색 결정으로서 (S)-1-(2-아세틸아미노-티아졸-5-술포닐)-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르를 얻었다. 이를 EtOH (15mL)에서 현탁하였고 디옥산(15mL)에서 4N HCl을 첨가하고 80℃에서 3시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각시켰다.

중성 pH까지 수성 NaHCO₃의 첨가. 유기층을 분리하였고 수층을 CH₂Cl₂로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고 진공상태에서 농축하여 무색 결정으로서 (S)-1-(2-아미노-티아졸-5-술포닐)-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르를 얻었다. 표제 화합물을 3,4-디플루오로아닐린, 시클로펜탄카르발데히드와 (S)-1-(2-아미노-티아졸-5-술포닐)-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같은 유사한 방법으로 (S)-1-{2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.92 (s, 1H), 7.48-7.60 (m, 1H), 7.19-7.29 (m, 1H), 3.99-4.09 (m, 1H), 3.69 (d, 1H), 3.38-3.46 (m, 1H), 3.17-3.25 (m, 1H), 1.80-2.06 (m, 3H), 1.52-1.72 (m, 3H), 1.42-1.50 (m, 1H), 1.11-1.22 (m, 1H)

HPLC-MS: m/z = 515, R_t= 2.1 분

실시예 156

{2-[3- 시클로펜틸메틸 -3-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 술포닐아미노 }-아세트산

표제 화합물을 후자를 (S)-1-(2-아미노-티아졸-5-술포닐)-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르와 유사한 방법으로 제조한 3,4-디플루오로아닐린, 시클로펜탄카르발데히드와 (2-아미노-티아졸-5-술포닐아미노)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-티아졸-5-술포닐아미노}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다. .

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.25 (t, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.48-7.59 (m, 1H), 7.16-7.27 (m, 1H), 3.69 (d, 1H), 3.63 (d, 1H), 1.87-2.00 (m, 1H), 1.53-1.65 (m, 3H), 1.40-1.51 (m, 1H), 1.12-1.23 (m, 1H)

HPLC-MS: m/z = 475, R_t= 1.9 분

실시예 157

3-{2-[3- 시클로펜틸메틸 -3-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 술포닐아미노 }-프로피온산

표제 화합물을 후자를 (S)-1-(2-아미노-티아졸-5-술포닐)-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르와 유사한 방법으로 제조한 3,4-디플루오로아닐린, 시클로펜탄카르발데히드와 3-(2-아미노-티아졸-5-술포닐아미노)-프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 3-{2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-티아졸-5-술포닐아미노}-프로피온산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.84 (t, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.19-7.25 (m, 1H), 3.69 (d, 1H), 2.97-3.04 (m, 1H), 2.41 (t, 1H), 1.89-1.99 (m, 1H), 1.54-1.65 (m, 3H), 1.41-1.50 (m, 1H), 1.12-1.21 (m, 1H)

HPLC-MS: m/z = 489, R_t= 1.9 분

실시예 158

{2-[3- 시클로펜틸메틸 -3-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )- 우레이도 ]-티아졸-4-일}-아세트산

(일반 과정 (C) 및 (A))

이차 아민의 제조:

시클로펜틸메틸-(4-메탄술포닐-페닐)-아민의 제조

단계 1 : 25mL의 Et₂O에서 현탁한 4-(메탄술포닐)아닐린 염산염 (19 mmol)에 Et₃N (48 mmol)을 첨가한 후 25mL의 Et₂0에서 용액 시클로펜탄카르보닐 클로라이드 (19 mmol)를 10분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후 EtOAc (100mL)로 희석하고, 1N 수성 HCl, 물 및 수성 포화 NaHCO₃로 세척하였다. 우기층을 건조시키고 진공상태에서 농축하여 미정제 시클로펜탄카르복실산(4-메탄술포닐-페닐)-아미드를 추가 정제 없이 사용하였다.

단계 2:

질소 분위기에서 THF (20mL) 중 시클로펜탄카르복실산 (4-메탄술포닐-페닐)-아미드 (10 mmol)의 용액에 THF (20mL) 중 1M BH₃의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류하였고 실온으로 냉각시켰다. 10mL의 MeOH의 첨가 후 15분 동안 환류하였다. 혼합물을 냉각시키고 물(100mL)과 EtOAc (200mL)를 첨가하였다. 유기층을 분리하였고 1N NaOH, 물과 염수로 세척하였고, 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고 진공상태에서 농축하여 황색 고체로서 시클로펜틸메틸-(4-메탄술포닐-페닐)-아민을 얻었다.

표제 화합물을 시클로펜틸메틸-(4-메탄술포닐-페닐)-아민과 (2-아미노-티아졸-4-일)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3,4-디플루 오로-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성을 위해 사용한 결합 및 가수분해 프로토콜을 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.93 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.81 (d, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.91-2.01 (m, 1H), 1.51-1.62 (m, 3H), 1.39-1.49 (m, 1H), 1.11-1.23 (m, 1H)

HPLC-MS: m/z = 438, R_t= 1.6 분

실시예 159

{2-[3- 시클로펜틸메틸 -3-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

표제 화합물을 시클로펜틸메틸-(4-메탄술포닐-페닐)-아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.93 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 3.81 (d, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.90-2.01 (m, 1H), 1.52-1.62 (m, 3H), 1.40-1.49 (m, 1H), 1.13-1.23 (m, 1H)

HPLC-MS: m/z = 470, R_t= 1.7 분

실시예 160

2-{2-[3- 시클로펜틸메틸 -3-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-2- 메틸 -프로피온산

표제 화합물을 시클로펜틸메틸-(4-메탄술포닐-페닐)-아민과 2-(2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 2-{2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.94 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 3.81 (d, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.90-2.01 (m, 1H), 1.52-1.63 (m, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.37-1.48 (m, 1H), 1.13-1.24 (m, 1H)

HPLC-MS: m/z = 498, R_t= 1.9 분

실시예 161

(S)-1-{2-[3- 시클로펜틸메틸 -3-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 술포닐 }- 피롤리딘 -2- 카르복실산

표제 화합물을 시클로펜틸메틸-(4-메탄술포닐-페닐)-아민과 (S)-1-(2-아미노-티아졸-5-술포닐)-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 (S)-1-{2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.95 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.37-3.46 (m, 1H), 3.26-3.28 (m, 3H), 3.18-3.25 (m, 1H), 1.80-2.08 (m, 3H), 1.65-1.76 (m, 1H), 1.52-1.64 (m, 3H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.12-1.23 (m, 1H)

HPLC-MS: m/z = 557, R_t= 1.8 분

실시예 162

{2-[3- 시클로펜틸메틸 -3-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 술포닐아미노 }-아세트산

표제 화합물을 후자를 (S)-1-(2-아미노-티아졸-5-술포닐)-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르와 유사한 방법으로 제조하는 시클로펜틸메틸-(4-메탄술포닐-페닐)-아민과 (2-아미노-티아졸-5-술포닐아미노)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-5-술포닐아미노}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.95 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.89-2.02 (m, 1H), 1.52-1.63 (m, 3H), 1.40-1.49 (m, 1H), 1.13-1.24 (m, 1H)

HPLC-MS: m/z = 517, R_t= 1.6 분

실시예 163

3-{2-[3- 시클로펜틸메틸 -3-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 술포닐아미노 }-프로피온산

표제 화합물을 후자를 (S)-1-(2-아미노-티아졸-5-술포닐)-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르와 유사한 방법으로 제조되는 시클로펜틸메틸-(4-메탄술포닐-페닐)-아민과 3-(2-아미노-티아졸-5-술포닐아미노)-프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 3-{2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-5-술포닐아미노}-프로피온산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.95 (d, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.97-3.05 (m, 1H), 2.41 (t, 1H), 1.89-2.03 (m, 1H), 1.52-1.63 (m, 3H), 1.39-1.49 (m, 1H), 1.13-1.24 (m, 1H)

HPLC-MS: m/z = 531, R_t= 1.6 분

실시예 164

3-{2-[3- 시클로펜틸메틸 -3-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-프로피온산

3-(2-아미노-티아졸-5- 일술파닐 )-프로피온산 에틸 에스테르의 제조:

DMF (150mL) 중 5-브로모-2-아미노티아졸 (25 g, 96 mmol)에 K₂CO₃ (26.5 g, 192 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 5분 동안 N₂로 퍼지하였다. 혼합물을 빙욕에서 O℃로 냉각시킨 후 3-머캅토프로피온산 에틸 에스테르 (12.9 g, 96 mmol)를 30분의 과정에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 13시간 동안 교반한 후, 물(400mL)을 첨가하였다. 수성 혼합물을 Et₂O (1 x 500mL, 2 x 250mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NH₄Cl (3 x 150mL)로 세척하였고, 건조시켰다(MgSO₄). 용매를 진공상태에서 제거하여 진한 색의 잔여물을 얻었고 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc-헵탄 (1:1))로 정제하였다. 용매를 진공상태에서 제거하여 11 g (49%)의 3-(2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 얻었다.

표제 화합물을 3,4-디플루오로아닐린, 시클로펜탄카르발데히드와 3-(2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여, {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 3-{2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 7.43-7.55 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.15-7.22 (m, 1H), 3.68 (d, 1H), 2.85 (t, 1H), 2.46-2.50 (m, 1H), 1.88-1.99 (m, 1H), 1.53-1.64 (m, 3H), 1.41-1.50 (m, 1H), 1.11-1.21 (m, 1H)

HPLC-MS: m/z = 422, R_t= 2.1 분

실시예 165

3-{2-[3- 시클로펜틸메틸 -3-(4- 메탄술포닐 - 페닐 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-프로피온산

표제 화합물을 시클로펜틸메틸-(4-메탄술포닐-페닐)-아민과 3-(2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 3-{2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.93 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 3.81 (d, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.86 (t, 1H), 2.47-2.50 (m, 1H), 1.90-2.01 (m, 1H), 1.52-1.62 (m, 3H), 1.40-1.49 (m, 1H), 1.12-1.23 (m, 1H)

HPLC-MS: m/z = 484, R_t= 1.8 분

실시예 166

{2-[3-(3- 아세틸아미노 - 페닐 )-3- 시클로펜틸메틸 - 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파 닐 }-아세트산

표제 화합물을 N-(3-아미노-페닐)-아세트아미드, 시클로펜탄카르발데히드와 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-(3-아세틸아미노-페닐)-3-시클로펜틸메틸-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.06 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.91-2.01 (m, 1H), 1.53-1.64 (m, 3H), 1.41-1.50 (m, 1H), 1.14-1.24 (m, 1H)

HPLC-MS: m/z = 449, R_t= 1.7 분

실시예 167

3-{2-[3-(3- 아세틸아미노 - 페닐 )-3- 시클로펜틸메틸 - 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-프로피온산

표제 화합물을 N-(3-아미노-페닐)-아세트아미드, 시클로펜탄카르발데히드와 3-(2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 3-{2-[3-(3-아세틸아미노-페닐)-3-시클로펜틸메틸-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.07 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 3.66 (d, 1H), 2.85 (t, 1H), 2.47-2.50 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.92-2.01 (m, 1H), 1.53-1.64 (m, 3H), 1.40-1.51 (m, 1H), 1.14-1.24 (m, 1H)

HPLC-MS: m/z = 463, R_t= 1.8 분

실시예 168

{2-[3- 시클로펜틸메틸 -3-(3- 디메틸카르바모일 - 페닐 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

표제 화합물을 3-(시클로펜틸메틸-아미노)-N,N-디메틸-벤즈아미드와 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3-디메틸카르바모일-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.48 (s, 1H), 7.27-7.42 (m, 3H), 3.65-3.77 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.87-2.00 (m, 1H), 1.51-1.62 (m, 3H), 1.40-1.48 (m, 1H), 1.12-1.23 (m, 1H).

HPLC-MS: M/Z = 463, R_t = 1.77 분.

실시예 169

3-{2-[3- 시클로펜틸메틸 -3-(3- 디메틸카르바모일 - 페닐 )- 우레이도 ]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산

표제 화합물을 3-(시클로펜틸메틸-아미노)-N,N-디메틸-벤즈아미드와 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술하는 바와 유사한 방법으로 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3-디메틸카르바모일-페닐)-우레 이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.44-7.51 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 3H), 3.72 (d, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.85 (t, 1H), (2.46-2.55, m, 2H), 1.89-1.99 (m, 1H), 1.51-1.62 (m, 3H), 1.36-1.49 (m, 1H), 1.07-1.28 (m, 1H).

HPLC-MS: M/Z = 477, R_t = 1.82 분

실시예 170

{2-[3-(3- 카르바모일 - 페닐 )-3- 시클로펜틸메틸 - 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

표제 화합물을 3-(시클로펜틸메틸-아미노)-벤즈아미드와 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3-카르바모일-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.05 (s, 1H), 7.79-7.85 (m, 1H), 7.43-7.52 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 3.73 (d, 1H), (3.33-3.4 m,2H), 3.49 (s, 1H), 1.89-1.99 (m, 1H), 1.52-1.64 (m, 3H), 1.40-1.49 (m, 1H), 1.13-1.24 (m, 1H).

HPLC-MS: M/Z = 435, R_t = 1.65 분

실시예 171

3-{2-[3-(3- 카르바모일 - 페닐 )-3- 시클로펜틸메틸 - 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-프로피온산

표제 화합물을 3-(시클로펜틸메틸-아미노)-벤즈아미드와 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3-카르바모일-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.04 (s, 1H), 7.77-7.87 (m, 1H), 7.41-7.52 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 3.73 (d, 1H), 2.85 (t, 1H), (2.45-2.55, m, 2H), 1.88-2.01 (m, 1H), 1.52-1.64 (m, 3H), 1.40-1.51 (m, 1H), 1.09-1.27 (m, 1H).

HPLC-MS: M/Z = 449, R_t = 1.71 분.,

실시예 172

{2-[3- 시클로펜틸메틸 -3-(3- 메틸카르바모일 - 페닐 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술 파닐 }-아세트산

표제 화합물을 3-(시클로펜틸메틸-아미노)-N-메틸-벤즈아미드와 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3-메틸카르바모일-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.49 (d, 1H), 7.77-7.81 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.42-7.53 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.79 (d, 3H), 1.88-1.98 (m, 1H), 1.52-1.63 (m, 3H), 1.39-1.49 (m, 1H), 1.11-1.23 (m, 1H).

HPLC-MS: M/Z = 449, R_t = 1.71 분

실시예 173

3-{2-[3- 시클로펜틸메틸 -3-(3- 메틸카르바모일 - 페닐 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-프로피온산

표제 화합물을 3-(시클로펜틸메틸-아미노)-N-메틸-벤즈아미드와 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3-메틸카르바모일-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.47-8.53 (m, 1H), 7.77-7.83 (m, 1H), 7.75-7.77 (m, 1H), 7.42-7.54 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.73 (d, 1H), 2.85 (t, 1H), 2.79 (d, 3H), 2.46-2.50 (m, 2H), 1.89-1.98 (m, 1H), 1.50-1.64 (m, 3H), 1.40-1.46 (m, 1H), 1.09-1.25 (m, 1H).

HPLC-MS: M/Z = 463, R_t = 1 ,78 분

실시예 174

{2-[3- 시클로펜틸메틸 -3-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

표제 화합물을 시클로펜틸메틸-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여, {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

HPLC-MS: M/Z = 460, 2,15 분.

실시예 175

{2-[3- 시클로펜틸메틸 -3-(4- 술파모일 - 페닐 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

표제 화합물을 시클로펜틸메틸-(4-술파모일-페닐)-아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-술파모일-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.82 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.36-7.40 (m, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.49 (s, 1H), 1.88-1.98 (m, 1H), 1.51- 1.62 (m, 3H), 1.39-1.50 (m, 1H), 1.11-1.21 (m, 1H).

HPLC-MS: M/Z = 471, R_t = 1,63 분

실시예 176

{2-[3- 시클로펜틸메틸 -3-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

표제 화합물을 시클로펜틸메틸-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.73-7.77 (m, 1H), 7.67-7.72 (m, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.39 (s, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.49 (s, 1H), 1.88-1.99 (m, 1H), 1.52-1.63 (m, 3H), 1.40-1.51 (m, 1H), 1.11-1.21 (m, 1H).

HPLC-MS: M/Z = 478, R_t = 2,19 분

실시예 177

{2-[3- 시클로펜틸메틸 -3-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

표제 화합물을 시클로펜틸메틸-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.76 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.50 (s, 1H), 1.89-1.99 (m, 1H), 1.51-1.62 (m, 3H), 1.39-1.50 (m, 1H), 1.12-1.23 (m, 1H).

HPLC-MS: M/Z = 457, R_t = 2,18 분.,

실시예 178

{2-[3- 시클로펜틸메틸 -3-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )- 우레이도 ]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산

표제 화합물을 시클로펜틸메틸-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.37-7.46 (m, 3H), 3.71 (d, 1H), 3.49 (s, 1H), 1.88-1.98 (m, 1H), 1.52-1.63 (m, 3H), 1.40-1.51 (m, 1H), 1.12-1.22 (m, 1H).

HPLC-MS: M/Z = 476, R_t = 2,16 분

실시예 179

{2-[3- 시클로펜틸메틸 -3-(3- 술파모일 - 페닐 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

표제 화합물을 시클로펜틸메틸-(3-술파모일-페닐)-아민과 (2-아미노-티아졸- 5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3-술파모일-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.68-7.76 (m, 1H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.50 (s, 1H), 1.95 (s, 1H), 1.52-1.64 (m, 3H), 1.40-1.51 (m, 1H), 1.13-1.23 (m, 1H).

HPLC-MS: M/Z = 471, R_t = 1,63 분

실시예 180

[2-(3- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-3- 시클로펜틸메틸 - 우레이도 )-티아졸-5- 일술파닐 ]-아세트산

표제 화합물을 벤조[1,3]디옥솔-5-일-시클로헥실메틸-아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 [2-(3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-시클로펜틸메틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.36 (s, 1H), 6.91-6.96 (m, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.48 (s, 1H), 1.89-2.00 (m, 1H), 1.52-1.64 (m, 3H), 1.40-1.51 (m, 1H), 1.13-1.24 (m, 1H).

HPLC-MS: M/Z = 436, R_t = 1.96 분.

실시예 181

{2-[3- 시클로펜틸메틸 -3-(3- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )- 우레이도 ]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산

표제 화합물을 에틸 에스테르 시클로펜틸메틸-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법에서 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.53 (t, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H) 7.30(d, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.50 (s, 1H), 1.88-1.99 (m, 1H), 1.51-1.62 (m, 3H), 1.39-1.50 (m, 1H), 1.10-1.21 (m, 1H).

HPLC-MS: M/Z = 476, R_t = 2,20 분

실시예 182

{2-[3- 시클로펜틸메틸 -3-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

표제 화합물을 시클로펜틸메틸-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.10 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.64 (d, 1H), 3.49 (s, 1H), 1.87-2.00 (m, 1H), 1.53-1.64 (m, 3H), 1.40-1.51 (m, 1H), 1.11-1.25 (m, 1H).

HPLC-MS: M/Z = 423, R_t = 1.83 분

실시예 183

{2-[3-(6- 아세틸아미노 -피리딘-3-일)-3- 시클로펜틸메틸 - 우레이도 ]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산

표제 화합물을 N-[5-(시클로펜틸메틸-아미노)-피리딘-2-일]-아세트아미드와 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-(6-아세틸아미노-피리딘-3-일)-3-시클로펜틸메틸-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.63 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.38 (s, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.91-2.00 (m, 1H), 1.53-1.64 (m, 3H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.12-1.22 (m, 1H).

HPLC-MS: M/Z = 450, R_t = 1 ,55 분

실시예 184

{2-[3-(3- 아세틸아미노 - 페닐 )-3- 펜틸 - 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

표제 화합물을 N-(3-아미노-페닐)-아세트아미드, 펜탄알과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-(3-아세틸아미노-페닐)-3-펜틸-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.05 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.31-7.39 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 3.61-3.68 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.41-1.49 (m, 1H), 1.20-1.30 (m, 3H), 0.83 (t, 3H).

HPLC-MS: M/Z = 437, R_t = 1.70 분

실시예 185

{2-[3-(3- 아세틸아미노 - 페닐 )-3- 시클로헥실메틸 - 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

표제 화합물을 N-(3-아미노-페닐)-아세트아미드, 시클로헥실카르발데히드와 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-(3-아세틸아미노-페닐)-3-시클로헥실메틸-우레 이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

HPLC-MS: M/Z = 463, R_t = 1 ,80 분

실시예 186

{2-[3-(3- 아세틸아미노 - 페닐 )-3-(3- 메틸 -부틸)- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

표제 화합물을 N-(3-아미노-페닐)-아세트아미드, 3-메틸부탄알과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한바와 유사한 방법으로 {2-[3-(3-아세틸아미노-페닐)-3-(3-메틸-부틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.05 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.31-7.38 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 3.64-3.72 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.50-1.60 (m, 1H), 1.31-1.39 (m, 1H), 0.85 (d, 3H).

HPLC-MS: M/Z = 437, R_t = 1.68 분

실시예 187

{2-[3-(3- 아세틸아미노 - 페닐 )-3- 헥실 - 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

표제 화합물을 N-(3-아미노-페닐)-아세트아미드, 헥산알과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-(3-아세틸아미노-페닐)-3-헥실-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.05 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.30-7.39 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 3.59-3.69 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.39-1.49 (m, 1H), 1.19-1.29 (m, 3H), 0.80-0.87 (m, 3H).

HPLC-MS: M/Z = 451 , R_t = 1.83 분.

실시예 188

{2-[3-(3- 아세틸아미노 - 페닐 )-3- 시클로프로필메틸 - 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

표제 화합물을 N-(3-아미노-페닐)-아세트아미드, 시클로프로판카르복살데히드와 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-(3-아세틸아미노-페닐)-3-시클로프로필메틸-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.05 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.30-7.39 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 3.55 (d, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.04 (s, 3H), 0.91-1.00 (m, 1H), 0.36-0.42 (m, 1H), 0.09-0.15 (m, 1H).

HPLC-MS: M/Z = 421 , R_t = 1,47 분.,

실시예 189

{2-[3-(3- 아세틸아미노 - 페닐 )-3-(3,3-디메틸-부틸)- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

표제 화합물을 N-(3-아미노-페닐)-아세트아미드, 3,3-디메틸부틸알데히드와 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 것과 유사한 방법으로 {2-[3-(3-아세틸아미노-페닐)-3-(3,3-디메틸-부틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.05 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.31-7.38 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 3.64-3.71 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.35-1.44 (m, 1H), 0.87 (s, 9H).

HPLC-MS: M/Z = 451 , R_t = 1.76 분

실시예 190

{2-[3- 시클로헥실메틸 -3-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

표제 화합물을 시클로헥실메틸-(3,4-디플루오로페닐)-아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-시클로헥실메틸-3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-티아졸-5- 일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.45-7.55 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 3.58 (d, 1H), 3.49 (s, 1H), 1.54-1.69 (m, 3H), 1.35-1.46 (m, 1H), 1.05-1.13 (m, 3H), 0.86-0.97 (m, 1H).

HPLC-MS: M/Z = 442, R_t = 2,16 분.,

실시예 191

[2-(3- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-3- 시클로헥실메틸 - 우레이도 )-티아졸-5- 일술파닐 ]-아세트산

표제 화합물을 벤조[1,3]디옥솔-5-일-시클로헥실메틸-아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 [2-(3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-시클로헥실메틸-우레이도)-티아졸-5-일술파닐]-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.36 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.51 (d, 1H), 3.48 (s, 1H), 1.55-1.72 (m, 3H), 1.35-1.46 (m, 1H), 1.06-1.17 (m, 3H), 0.87-0.97 (m, 1H).

HPLC-MS: M/Z = 450, R_t = 2,08 분

실시예 192

{2-[3- 시클로헥실메틸 -3-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

표제 화합물을 시클로헥실메틸-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-시클로헥실메틸-3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.09 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.54 (d, 1H), 3.49 (s, 1H), 1.55-1.71 (m, 3H), 1.34-1.45 (m, 1H), 1.06-1.17 (m, 3H), 0.86-0.97 (m, 1H)

HPLC-MS: M/Z = 437, R_t = 1,96 분.,

실시예 193

{2-[3- 시클로펜틸메틸 -3-(3- 에틸카르바모일 - 페닐 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술 파닐 }-아세트산

표제 화합물을 3-(시클로펜틸메틸-아미노)-N-에틸-벤즈아미드와 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3-에틸카르바모일-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.53 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.42-7.56 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.26-3.32 (m, 1H), 1.88-1.99 (m, 1H), 1.52-1.63 (m, 3H), 1.39-1.50 (m, 1H), 1.14-1.23 (m, 1H), 1.12 (t, 3H).

HPLC-MS: M/Z = 463, R_t = 1.75 분.

실시예 194

{2-[3- 시클로부틸메틸 -3-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

표제 화합물을 시클로부틸메틸-(3,4-디플루오로페닐)-아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-시클로부틸메틸-3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.42-7.51 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.10-7.16 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.35-2.44 (m, 1H), 1.83-1.92 (m, 1H), 1.71-1.82 (m, 1H), 1.55-1.65 (m, 1H).

HPLC-MS: M/Z = 414, R_t = 1.96 분

실시예 195

{2-[3- 시클로펜틸메틸 -3-(3- 이소프로필카르바모일 - 페닐 )- 우레이도 ]-티아졸-5-일 술파 닐}-아세트산

표제 화합물을 3-(시클로펜틸에틸-아미노)-N-이소프로필-벤즈아미드와 (2-아 미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3-이소프로필카르바모일-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.26 (d, 1H), 7.78-7.88 (m, 1H), 7.42-7.52 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.05-4.16 (m, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.49 (s, 1H), 1.88-2.00 (m, 1H), 1.52-1.64 (m, 3H), 1.40-1.51 (m, 1H), 1.18-1.24 (m, 1H), 1.17 (d, 3H)

HPLC-MS: M/Z = 477, R_t = 1 ,86 분.,

실시예 196

(2-{3-[3-( 아제티딘 -1-카르보닐)- 페닐 ]-3- 시클로펜틸메틸 - 우레이도 }-티아졸-5-일 술파 닐)-아세트산

표제 화합물을 아제티딘-1-일-[3-(시클로펜틸메틸-아미노)-페닐]-메타논과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 (2-{3-[3-(아제티딘-1-카르보닐)-페닐]-3-시클로펜틸메 틸-우레이도}-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.47-7.55 (m, 3H), 7.42-7.45 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.27-4.34 (t, 1H), 4.04 (t, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.50 (s, 1H), 2.21-2.29 (m, 1H), 1.89-1.97 (m, 1H), 1.52-1.61 (m, 3H), 1.40-1.49 (m, 1H), 1.12-1.21 (m, 1H)

HPLC-MS: M/Z = 475, R_t = 1 ,74 분

실시예 197

{2-[3-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-3-(4- 메틸 - 시클로헥실메틸 )- 우레이도 ]-티아졸-5-일 술파 닐}-아세트산

표제 화합물을 4-메틸-시클로헥실메틸-(3,4-디플루오로페닐)-아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-(3,4-디플루오로-페닐)-3-(4-메틸-시클로헥실메틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

HPLC-MS: M/Z = 456, R_t = 2,29 분

실시예 198

{2-[3-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-3-(4- 트리플루오로메틸 - 시클로헥실메틸 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

표제 화합물을 4-트리플루오로메틸-시클로헥실메틸-(3,4-디플루오로페닐)-아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-(3,4-디플루오로-페닐)-3-(4-트리플루오로메틸-시클로헥실메틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.51-7.58 (m, 1H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.17-7.23 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.50 (s, 1H), 2.18-2.30 (m, 1H), 1.65-1.73 (m, 1H), 1.39-1.64 (m, 8 H)

HPLC-MS: M/Z = 510, R_t = 2,20 분

실시예 199

{2-[3-(4- tert -부틸- 시클로헥실메틸 )-3-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

표제 화합물을 4-tert-부틸-시클로헥실메틸-(3,4-디플루오로페닐)-아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-(3,4-디플루오로-페닐)-3-(4-tert-부틸-시클로헥실메틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

HPLC-MS: M/Z = 498, R_t = 2,59 분.

실시예 200

{2-[3- 시클로펜틸메틸 -3-(2,3,4- 트리플루오로 - 페닐 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

표제 화합물을 시클로펜틸메틸-(2,3,4-트리플루오로페닐)-아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(2,3,4-트리플루오로-페닐)-우레이도]-티 아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

HPLC-MS: M/Z = 446, R_t = 2,59 분.

실시예 201

{2-[3-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-3- 시클로펜틸메틸 - 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

표제 화합물을 시클로펜틸메틸-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.62 (dd, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.49 (s, 1H), 1.93 (ddd, 1H), 1.52-1.64 (m, 3H), 1.40-1.51 (m, 1H), 1.11-1.21 (m, 1H)

HPLC-MS: M/Z = 444, R_t = 2,28 분.,

실시예 202

{2-[3- 시클로펜틸메틸 -3-(2,4- 디플루오로 - 페닐 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파 닐 }-아세트산

표제 화합물을 시클로펜틸메틸-(2,4-디플루오로페닐)-아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(2,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.45-7.52 (m, 1H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.14 (t, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.50 (s, 1H), 1.86-1.97 (m, 1H), 1.52-1.63 (m, 3H), 1.40-1.51 (m, 1H), 1.12-1.22 (m, 1H)

HPLC-MS: M/Z = 367, R_t = 2,14 분

실시예 203

{2-[3- 시클로펜틸메틸 -3-(2,3- 디클로로 - 페닐 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

표제 화합물을 시클로펜틸메틸-(2,3-디클로로페닐)-아민과 (2-아미노-티아졸 -5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(2,3-디클로로-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.65 (dd, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.80-3.90 (m, 1H), 3.50 (s, 1H), 1.97 (ddd, 1H), 1.51-1.70 (m, 3H), 1.41-1.51 (m, 1H), 1.12-1.27 (m, 1H)

HPLC-MS: M/Z = 460, R_t = 2,31 분.

실시예 204

{2-[3- 시클로펜틸메틸 -3-(3- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

표제 화합물을 시클로펜틸메틸-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.37 (s, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.09 (dd, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.63 (d, 1H), 3.49 (s, 1H), 1.87-1.97 (m, 1H), 1.52-1.64 (m, 3H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.12-1.22 (m, 1H)

HPLC-MS: M/Z = 304, R_t = 2,11 분.,

실시예 205

{2-[3-(3- 아세틸아미노 - 페닐 )-3-벤질- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

표제 화합물을 (3-아세틸아미노-페닐)-벤질아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-(3-아세틸아미노-페닐)-3-벤질-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.99 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.26-7.33 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 3H), 6.88 (d, 1H), 4.94 (s, 1H), 3.51 (s, 1H), 2.01 (s, 3H)

HPLC-MS: M/Z = 457, R_t = 1.64 분.,

실시예 206

{2-[3-(3- 아세틸아미노 - 페닐 )-3- 펜에틸 - 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

표제 화합물을 (3-아세틸아미노-페닐)-펜에틸아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-(3-아세틸아미노-페닐)-3-펜에틸-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

HPLC-MS: M/Z = 471, R_t = 1.82 분.

실시예 207

{2-[3-(2- 시클로펜틸에틸 )-3-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-우레이도]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

표제 화합물을 시클로펜틸에틸-(3,4-디플루오로페닐)-아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-시클로펜틸에틸-3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.43-7.54 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.13-7.19 (m, 1H), 3.63-3.73 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 1.66-1.76 (m, 3H), 1.51-1.56 (m, 1H), 1.43-1.49 (m, 3H), 0.99-1.09 (m, 1H)

HPLC-MS: M/Z = 442, R_t = 2,31 분.

실시예 208

{2-[3-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-3-(트랜스-4- 메틸 - 시클로헥실메틸 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

표제 화합물을 트랜스-4-메틸-시클로헥실메틸-(3,4-디플루오로페닐)-아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {{2-[3-(3,4-디플루오로-페닐)-3-( 트랜스-4-메틸-시클 로헥실메틸)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.45-7.55 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.15-7.21 (m, 1H), 3.58 (d, 1H), 3.49 (s, 1H), 1.59-1.69 (m, 3H), 1.18-1.39 (m, 1H), 0.86-0.98 (m, 1H), 0.73-0.84 (m, 3H)

HPLC-MS: M/Z = 456, R_t = 2,39 분

실시예 209

{2-[3-(3- 아세틸아미노 -4- 플루오로 - 페닐 )-3- 시클로펜틸메틸 - 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

표제 화합물을 N-(3-아미노-4-플루오로-페닐)-아세트아미드, 시클로펜탄카르발데히드와 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-(3-아세틸아미노-4-플루오로-페닐)-3-시클로펜틸메틸-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.85 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.24-7.31 (m, 1H), 7.02-7.08 (m, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.96 (ddd, 1H), 1.52-1.65 (m, 3H), 1.40-1.51 (m, 1H), 1.12-1.24 (m, 1H)

HPLC-MS: M/Z = 467, R_t = 1.74 분

실시예 210

{2-[3- 시클로펜틸메틸 -3-(3- 프로피오닐아미노 - 페닐 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

표제 화합물을 N-(3-아미노-페닐)-프로피온아미드, 시클로펜탄카르발데히드와 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3-프로피오닐아미노-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.01 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.50 (s, 1H), 2.32 (q, 1H), 1.91-2.01 (m, 1H), 1.53-1.64 (m, 3H), 1.40-1.51 (m, 1H), 1.14-1.24 (m, 1H), 1.07 (t, 3H)

HPLC-MS: M/Z = 463, R_t = 1 ,82 분.

실시예 211

{2-[3- 시클로펜틸메틸 -3-(3- 이소부티릴아미노 - 페닐 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

표제 화합물을 N-(3-아미노-페닐)-이소부티르아미드, 시클로펜탄카르발데히드와 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3-이소부틸아미노-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.96 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.54-2.62 (m, 1H), 1.91-2.03 (m, 1H), 1.53-1.64 (m, 3H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.15-1.27 (m, 1H), 1.09 (d, 3H)

HPLC-MS: M/Z = 477, R_t = 1 ,92 분.

실시예 212

(2-{3-[3-( 시클로펜탄카르보닐 -아미노)- 페닐 ]-3- 시클로펜틸메틸 - 우레이도 }-티아졸-5- 일술파닐 )-아세트산

표제 화합물을 시클로펜탄카르복실산 (3-아미노-페닐)-아미드, 시클로펜탄카르발데히드와 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 (2-{3-[3-(시클로펜탄카르보닐-아미노)-페닐]-3-시클로펜틸메틸-우레이도}-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.00 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.77 (dq, 1H), 1.91-2.02 (m, 1H), 1.78-1.89 (m, 1H), 1.65-1.71 (m, 3H), 1.53-1.62 (m, 3H), 1.40-1.49 (m, 1H), 1.14-1.25 (m, 1H)

HPLC-MS: M/Z = 503, R_t = 2,09 분

실시예 213

{2-[3-(트랜스-4- 메틸 - 시클로헥실메틸 )-3-(2,3,4- 트리플루오로 - 페닐 )- 우레이 도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

표제 화합물을 트랜스-4-메틸-시클로헥실메틸-(2,3,4-트리플루오로페닐)-아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-(트랜스-4-메틸-시클로헥실메틸)-3-(2,3,4-트리플루오로-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.31-7.43 (m, 3H), 3.55 (d, 1H), 3.50 (s, 1H), 1.65 (t, 3H), 1.20-1.38 (m, 1H), 0.87-0.99 (m, 1H), 0.83 (d, 3H), 0.74-0.86 (m, 1H)

HPLC-MS: M/Z = 474, R_t = 2,41 분.,

실시예 214

{2-[3- 시클로헥실메틸 -3-(2,3,4- 트리플루오로 - 페닐 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

표제 화합물을 (메틸-시클로헥실메틸-(2,3,4-트리플루오로페닐)-아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-(시클로헥실메틸)-3-(2,3,4-트리플루오로-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.31-7.44 (m, 3H), 3.55 (d, 1H), 3.50 (s, 1H), 1.56-1.70 (m, 3H), 1.34-1.47 (m, 1H), 1.06-1.20 (m, 3H), 0.85-1.00 (m, 1H)

HPLC-MS: M/Z = 460, R_t = 2,32 분.,

실시예 215

{2-[3- 시클로펜틸메틸 -3-(2,3- 디플루오로 - 페닐 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

표제 화합물을 (메틸-시클로헥실메틸-(2,3-디플루오로페닐)-아민과 (2-아미 노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-(시클로헥실메틸)-3-(2,3-디플루오로-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.35-7.46 (m, 1H), 7.21-7.29 (m, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.50 (s, 1H), 1.89-2.00 (m, 1H), 1.52-1.63 (m, 3H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.09-1.24 (m, 1H)

HPLC-MS: M/Z = 427, R_t = 2,07 분

실시예 216

{2-[3- 시클로펜틸메틸 -3-(4- 메톡시 - 페닐 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

표제 화합물을 (메틸-시클로헥실메틸-(4-메톡시-페닐)-아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-(시클로헥실메틸)-3-(4-메톡시-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.36 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.62 (d, 1H), 3.49 (s, 1H), 1.87-1.98 (m, 1H), 1.52-1.64 (m, 3H), 1.39-1.50 (m, 1H), 1.13-1.24 (m, 1H)

HPLC-MS: M/Z = 422, R_t = 2,03 분.

실시예 217

{2-[3-(3- 클로로 -4- 메톡시 - 페닐 )-3- 시클로펜틸메틸 - 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

표제 화합물을 (메틸-시클로헥실메틸-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-(시클로헥실메틸)-3-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.41 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.63 (d, 1H), 3.49 (s, 1H), 1.87-1.98 (m, 1H), 1.52-1.64 (m, 3H), 1.40-1.51 (m, 1H), 1.12-1.23 (m, 1H)

HPLC-MS: M/Z = 456, R_t = 2,16 분.

실시예 218

{2-[3- 시클로펜틸메틸 -3-(2,2- 디플루오로 - 벤조[1,3]디옥솔 -5-일)- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

표제 화합물을 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일-시클로헥실메틸-아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 통해 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.50 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.15 (dd, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.49 (s, 1H), 1.89-1.99 (m, 1H), 1.54-1.65 (m, 3H), 1.40-1.52 (m, 1H), 1.13-1.23 (m, 1H)

HPLC-MS: M/Z = 472, R_t = 2,24 분.

실시예 219

{2-[3- 시클로펜틸메틸 -3-(3- 메탄술포닐아미노 - 페닐 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

표제 화합물을 N-(3-아미노-페닐)-메탄술폰아미드, 시클로펜탄카르발데히드 와 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3-메탄술포닐아미노-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.84 (s, 1H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.11-7.18 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.04 (s, 3H), 1.91-2.02 (m, 1H), 1.52-1.64 (m, 3H), 1.39-1.50 (m, 1H), 1.13-1.24 (m, 1H)

HPLC-MS: M/Z = 485, R_t = 1.78 분

실시예 220

{2-[3- 시클로펜틸메틸 -3-(2,4,6- 트리플루오로 - 페닐 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

표제 화합물을 시클로펜틸메틸-(2,4,6-트리플루오로페닐)-아민과 (2-아미노- 티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(2,4,6-트리플루오로-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.31-7.41 (m, 3H), 3.35-3.61 (m, 3H), 1.89-1.99 (m, 1H), 1.52-1.63 (m, 3H), 1.42-1.50 (m, 1H), 1.13-1.24 (m, 1H)

HPLC-MS: M/Z = 446, R_t = 2,06 분

실시예 221

{2-[3-(3- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-3- 시클로펜틸메틸 - 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

표제 화합물을 시클로펜틸메틸-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-3-시클로펜틸메틸-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.53-7.62 (m, 1H), 7.35-7.45 (m, 1H), 7.27 (t, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.51 (s, 1H), 1.87-1.98 (m, 1H), 1.52-1.64 (m, 3H), 1.42-1.50 (m, 1H), 1.12-1.23 (m, 1H)

HPLC-MS: M/Z = 444, R_t = 2,11 분

실시예 222

{2-[3- 시클로펜틸메틸 -3-(4- 플루오로 -3- 메톡시 - 페닐 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

표제 화합물을 시클로펜틸메틸-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-3-시클로펜틸메틸-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.38 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.84-6.90 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.66 (d, 1H), 3.49 (s, 1H), 1.90-2.01 (m, 1H), 1.54-1.65 (m, 3H), 1.40-1.51 (m, 1H), 1.13-1.24 (m, 1H)

HPLC-MS: M/Z = 440, R_t = 2,02 분.

실시예 223

{2-[3- 시클로펜틸메틸 -3-(2,3- 디플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )- 우레이도 ]-티아졸-5-일 술파 닐}-아세트산

표제 화합물을 시클로펜틸메틸-(2,3-디플루오로-4-메톡시 -페닐)-아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-(2,3-디플루오로-4-메톡시-페닐)-3-시클로펜틸메틸-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.38 (s, 1H), 7.17-7.25 (m, 1H), 7.02-7.10 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.61 (d, 1H), 3.50 (s, 1H), 1.88-1.98 (m, 1H), 1.52-1.64 (m, 3H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.13-1.23 (m, 1H)

HPLC-MS: M/Z = 458, R_t = 2,07 분.

실시예 224

{2-[3- 시클로펜틸메틸 -3-(4- 이소프로폭시 - 페닐 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

표제 화합물을 시클로펜틸메틸-(4-이소프로폭시-페닐)-아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-(4-이소프로폭시-페닐)-3-시클로펜틸메틸-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.36 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.57-4.66 (m, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.49 (s, 1H), 1.88-1.99 (m, 1H), 1.51-1.65 (m, 3H), 1.39-1.50 (m, 1H), 1.29 (d, 3H), 1.13-1.24 (m, 1H)

HPLC-MS: M/Z = 450, R_t = 2,18 분.

실시예 225

{2-[3- 시클로펜틸메틸 -3-(3- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

표제 화합물을 시클로펜틸메틸-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3- (4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.36 (s, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.14-7.22 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 3.74-3.86 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.35-3.43 (m, 1H), 2.04 (d, 3H), 1.92-2.01 (m, 1H), 1.53-1.65 (m, 4 H), 1.41-1.51 (m, 2H), 1.14-1.26 (m, 2H)

HPLC-MS: M/Z = 424, R_t = 2,10 분.

실시예 226

{2-[3-(3- 클로로 -2- 메톡시 - 페닐 )-3- 시클로펜틸메틸 - 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

표제 화합물을 시클로펜틸메틸-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-(3-클로로-2-메톡시-페닐)-3-시클로펜틸메틸-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.47-7.51 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 1.88-1.98 (m, 1H), 1.53-1.64 (m, 4H), 1.40-1.50 (m, 2H), 1.11-1.22 (m, 2H)

HPLC-MS: M/Z = 456, R_t = 2,15 분.

실시예 227

{2-[3-(3- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-3- 시클로펜틸메틸 - 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

표제 화합물을 시클로펜틸메틸-(3-클로로-2-메틸-페닐)-아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-(3-클로로-2-메틸-페닐)-3-시클로펜틸메틸-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMS0-d₆) δ ppm 7.45 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 3.78-3.87 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.91-2.01 (m, 1H), 1.53-1.65 (m, 4H), 1.41-1.51 (m, 2H), 1.14-1.26 (m, 2H)

HPLC-MS: M/Z = 439, R_t = 2,23 분.

실시예 228

{2-[3- 시클로펜틸메틸 -3-(2- 플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

표제 화합물을 시클로펜틸메틸-(2-플루오로-3-메틸-페닐)-아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-(2-플루오로-3-메틸-페닐)-3-시클로펜틸메틸-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.37 (s, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.10-7.17(m, 1H), 3.62 (d, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.26 (d, 3H), 1.88-1.98 (m, 1H), 1.51-1.63 (m, 4H), 1.40-1.49 (m, 2H), 1.13-1.24 (m, 2H)

HPLC-MS: M/Z = 424, R_t = 2,12 분.

실시예 229

{2-[3-[2-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-에틸]-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

2-(3,4-디플루오로-페닐)-에탄올, 4-트랜스-메틸-시클로헥실아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(2-벤질옥시-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술하는 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 7.32 (s, 1H), 7.20-6.94 (m, 3H), 4.18-3.81 (m, 1H), 3.52-3.41 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.93-2.78 (m, 2H), 1.87-1.68 (m, 4H), 1.60-1.43 (m, 2H), 1.42-1.10 (m, 3H), 0.92 (d, 3H)

HPLC-MS: m/z = 470

실시예 230

(2-{3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )-3-[2-(3,4,5- 트리플루오로 - 페닐 )-에틸]-우레이도}-티아졸-5- 일술파닐 )-아세트산

2-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-에탄올, 4-트랜스-메틸-시클로헥실아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(2-벤질옥시 -에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 7.30 (s, 1H), 7.03-6.85 (m, 2H), 4.14-3.77 (m, 1H), 3.51-3.40 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.91-2.78 (m, 2H), 1.87-1.70 (m, 4H), 1.60-1.43 (m, 2H), 1.42-1.10 (m, 3H), 0.92 (d, 3H)

HPLC-MS: m/z = 488

실시예 231

(2-{3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )-3-[2-(2,4,5- 트리플루오로 - 페닐 )-에틸]-우레이도}-티아졸-5- 일술파닐 )-아세트산

2-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에탄올, 4-트랜스-메틸-시클로헥실아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(2-벤질옥시-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

HPLC-MS: m/z = 488

실시예 232

(2-{3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )-3-[2-(2,3,4- 트리플루오로 - 페닐 )-에틸]- 우레이도}-티아졸-5- 일술파닐 )-아세트산

2-(2,3,4-트리플루오로-페닐)-에탄올, 4-트랜스-메틸-시클로헥실아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-(2-벤질옥시-에틸)-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

HPLC-MS: m/z = 488

실시예 233

2-{2-[3-[2-(2- 클로로 - 벤질옥시 )-에틸]-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-2- 메틸 -프로피온산

2-클로로-벤질브로마이드, (2-히드록시-에틸)-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르와 2-(2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-[2-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 7.53-7.49 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.35-7.27 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.99-3.87 (m, 1H), 3.65-3.57 (m, 2H), 3.56-3.49 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 2H), 1.63-1.48 (m, 4H), 1.39 (s, 6H), 1.36-1.22 (m, 1H), 1.11-0.95 (m, 2H), 0.86 (d, 3H)

HPLC-MS: m/z = 526

실시예 234

2-{2-[3-[2-(2- 플루오로 - 벤질옥시 )-에틸]-3-(4-트랜스- 메틸 - 시클로헥실 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-2- 메틸 -프로피온산

2-플루오로-벤질브로마이드, (2-히드록시-에틸)-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르와 2-(2-아미노-티아졸-5-일술파닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-[2-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같이 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 7.48-7.42 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.21-7.13 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.98-3.86 (m, 1H), 3.60-3.54 (m, 2H), 3.52-3.45 (m, 2H), 1.71-1.62 (m, 2H), 1.61-1.45 (m, 4H), 1.39 (s, 6H), 1.36-1.23 (m, 1H), 1.10-0.95 (m, 2H), 0.86 (d, 3H)

HPLC-MS: m/z = 510

실시예 235

{2-[3-(2- 클로로 -3- 플루오로 - 페닐 )-3- 시클로펜틸메틸 - 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

표제 화합물을 시클로펜틸메틸-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-3-시클로펜틸메틸-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 기술하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.67 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 3.63 (d, 2H), 3.50 (s, 2H), 1.87-1.97 (m, 1H), 1.51-1.64 (m, 4H), 1.40-1.50 (m, 2H), 1.11-1.21 (m, 2H)

HPLC-MS: M/Z = 425, R_t = 1.82 분.

실시예 236

{2-[3-(3- 브로모 - 페닐 )-3- 시클로펜틸메틸 - 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아 세트산

표제 화합물을 시클로펜틸메틸-(3-브로모-페닐)-아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-(3-브로모-페닐)-3-시클로펜틸메틸-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.55 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.30-7.39 (m, 3H), 3.71 (d, 2H), 3.50 (s, 2H), 1.88-1.97 (m, 1H), 1.52-1.63 (m, 4H), 1.40-1.49 (m, 2H), 1.12-1.20 (m, 2H)

HPLC-MS: M/Z = 470, R_t = 2.19 분.

실시예 237

{2-[3-(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 )-3- 시클로펜틸메틸 - 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

표제 화합물을 시클로펜틸메틸-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-아민과 (2-아미 노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-3-시클로펜틸메틸-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

HPLC-MS: M/Z = 488, R_t = 2.25 분.

실시예 238

{2-[3-(2- 브로모 - 페닐 )-3- 시클로펜틸메틸 - 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

표제 화합물을 시클로펜틸메틸-(2-브로모-페닐)-아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-(2-브로모-페닐)-3-시클로펜틸메틸-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.71-7.76 (m, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.28-7.39 (m, 2H), 3.83-3.99 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.21-3.32 (m, 1H), 1.93-2.04 (m, 1H), 1.52-1.71 (m, 4H), 1.41-1.51 (m, 2H), 1.11-1.28 (m, 2H)

HPLC-MS: M/Z = 470, R_t = 2.18 분.

실시예 239

{2-[3- 시클로펜틸메틸 -3-(3- 메톡시 -5- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

표제 화합물을 시클로펜틸메틸-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-3-시클로펜틸메틸-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.38 (s, 1H), 7.23 (br. s., 1H), 7.19 (br. s., 2H), 3.85 (s, 3H), 3.74 (d, 2H), 3.50 (s, 2H), 1.89-1.99 (m, 1H), 1.51-1.64 (m, 4H), 1.40-1.50 (m, 2H), 1.12-1.23 (m, 2H)

HPLC-MS: M/Z = 490, R_t = 2.39 분.

실시예 240

{2-[3-(3-아세틸- 페닐 )-3- 시클로펜틸메틸 - 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

표제 화합물을 시클로펜틸메틸-(3-아세틸-페닐)-아민과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 유사한 방법으로 {2-[3-(3-아세틸-페닐)-3-시클로펜틸메틸-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.86-7.92 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 3.75 (d, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.88-2.00 (m, 1H), 1.51-1.64 (m, 4H), 1.38-1.50 (m, 2H), 1.12-1.24 (m, 2H)

HPLC-MS: M/Z = 434, R_t = 2.08 분.

실시예 241

{2-[3-(1-아세틸-2,3- 디히드로 -1H-인돌-6-일)-3- 시클로펜틸메틸 - 우레이도 ]-티아졸-5- 일술파닐 }-아세트산

표제 화합물을 1-[6-(시클로펜틸메틸-아미노)-2,3-디히드로-인돌-1-일]-에타논과 (2-아미노-티아졸-5-일술파닐) 아세트산 에틸 에스테르를 사용하여 {2-[3-시클로펜틸메틸-3-(4-메탄술포닐-페닐)-우레이도]-티아졸-4-일}-아세트산의 합성에 대해 기술한 바와 같은 유사한 방법으로 {2-[3-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-3-시클로펜틸메틸-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산 에틸 에스테르를 통해 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) ppm 7.92 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 4.14 (t, 2H), 3.63 (d, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.16 (t, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.90-2.01 (m, 1H), 1.51-1.65 (m, 4 H), 1.39-1.50 (m, 2H), 1.14-1.24 (m, 2H).

HPLC-MS: M/Z = 475, R_t = 1.82 분.

실시예 242

본 발명에 따르는 추가 화합물

본 발명에 따르는 추가 화합물의 비제한적 예를 표 1에 열거한다. 본 발명의 일반 화학식 (I)의 화합물 Aa-Bx의 제조는 표 1의 각 화합물에 대해 표시되는 바와 같은 기술한 방법 I-K 중 하나 이상에 따라 수행될 수도 있다. 때때로, 반응은 본 발명의 개시된 범위 내에 포함되는 각 화합물에 대해 기술되는 바와 같이 적용가능하지 않을 수도 있다. 이것에 대한 화합물은 당업자에게 용이하게 인식될 것이다. 이 경우에 반응은 방해기의 적절한 보호, 다른 통상적인 시약의 변화, 또는 반응 조건의 통상적인 변형에 의한 당업자에게 공지된 통상적인 변형에 의해 성공적으로 수행될 수 있다. 또 다르게는, 본원에 개시된 다른 반응 또는 다른 통상적인 반응은 본 발명의 상응하는 화합물의 제조에 적당할 것이다. 모든 예비 방법에서, 모든 출발 물질은 공지되어 있고, 또는 유사한 공지 화합물의 제조 또는 본원에 기술된 일반 과정 A 내지 K에 의해 유사물로 당업자에 의해 제조될 수도 있다.

화합물	구조	명칭	방법
Aa		{2-[3-(2-벤질옥시-에틸)-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-아세트산	(I)
Ab		{2-[3-[2-(2-메틸-벤질옥시)-에틸]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-아세트산	(I)
Ac		{2-[3-[2-(2-플루오로-벤질옥시)-에틸]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-아세트산	(I)
Ad		{2-[3-[2-(2-클로로-벤질옥시)-에틸]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-아세트산	(I)
Ae		(2-{3-(4-메틸-시클로헥실)-3-[2-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-에틸]-우레이도}-티아졸-5-술포닐)-아세트산	(I)
Af		{2-[3-[2-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-에틸]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-아세트산	(I)
Ag		{2-[3-[2-(2-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-에틸]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-아세트산	(I)
Ah		{2-[3-[2-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-에틸]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-아세트산	(I)
Ai		2-{2-[3-(2-벤질옥시-에틸)-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-2-메틸-프로피온산	(I)
Aj		2-메틸-2-{2-[3-[2-(2-메틸-벤질옥시)-에틸]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-프로피온산	(I)
Ak		2-{2-[3-[2-(2-플루오로-벤질옥시)-에틸]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-2-메틸-프로피온산	(I)
Al		2-{2-[3-[2-(2-클로로-벤질옥시)-에틸]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-2-메틸-프로피온산	(I)
Am		2-메틸-2-(2-{3-(4-메틸-시클로헥실)-3-[2-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-에틸]-우레이도}-티아졸-5-술포닐)-프로피온산	(I)
An		2-{2-[3-[2-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-에틸]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-2-메틸-프로피온산	(I)
Ao		2-{2-[3-[2-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-에틸]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-2-메틸-프로피온산	(I)
Ap		{2-[3-(4-메틸-시클로헥실)-3-(3-페녹시-프로필)-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-아세트산	(I)
Aq		2-메틸-2-{2-[3-(4-메틸-시클로헥실)-3-(3-페녹시-프로필)-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-프로피온산	(I)
Ar		{2-[3-(4-메틸-시클로헥실)-3-펜에틸-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-아세트산	(I)
As		{2-[3-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-아세트산	(I)
At		{2-[3-[2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-아세트산	(I)
Au		{2-[3-[2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-아세트산	(I)
Av		2-메틸-2-{2-[3-(4-메틸-시클로헥실)-3-펜에틸-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-프로피온산	(I)
Aw		2-{2-[3-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-2-메틸-프로피온산	(I)
Ax		2-{2-[3-[2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-2-메틸-프로피온산	(I)
Ay		2-{2-[3-[2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-2-메틸-프로피온산	(I)
Az		3-{2-[3-(2-벤질옥시-에틸)-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-2,2-디메틸-프로피온산	(J)
Ba		3-{2-[3-[2-(2-플루오로-벤질옥시)-에틸]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-2,2-디메틸-프로피온산	(J)
Bb		2,2-디메틸-3-{2-[3-[2-(2-메틸-벤질옥시)-에틸]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산	(J)
Bc		3-{2-[3-[2-(2-클로로-벤질옥시)-에틸]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-2,2-디메틸-프로피온산	(J)
Bd		2,2-디메틸-3-(2-{3-(4-메틸-시클로헥실)-3-[2-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-에틸]-우레이도}-티아졸-5-일술파닐)-프로피온산	(J)
Be		2,2-디메틸-3-{2-[3-(4-메틸-시클로헥실)-3-(3-페녹시-프로필)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산	(J)
Bf		3-{2-[3-[3-(2-클로로-페녹시)-프로필]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-2,2-디메틸-프로피온산	(J)
Bg		3-{2-[3-[3-(3-클로로-페녹시)-프로필]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-2,2-디메틸-프로피온산	(J)
Bh		3-{2-[3-[3-(4-클로로-페녹시)-프로필]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-2,2-디메틸-프로피온산	(J)
Bi		2,2-디메틸-3-{2-[3-(4-메틸-시클로헥실)-3-펜에틸-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산	(J)
Bj		3-{2-[3-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-2,2-디메틸-프로피온산	(J)
Bk		3-{2-[3-[2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-2,2-디메틸-프로피온산	(J)
Bl		3-{2-[3-[2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-2,2-디메틸-프로피온산	(J)
Bm		{2-[3-(2-벤질술파닐-에틸)-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산	(K)
Bn		2-{2-[3-(2-벤질술파닐-에틸)-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-2-메틸-프로피온산	(K)
Bo		{2-[3-(2-벤질술파닐-에틸)-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-아세트산	(K)+(I)
Bp		2-{2-[3-(2-벤질술파닐-에틸)-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-2-메틸-프로피온산	(K)+(I)
Bq		3-{2-[3-(2-벤질술파닐-에틸)-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-2,2-디메틸-프로피온산	(K)+(J)
Br		3-{2-[3-(2-벤질술파닐-에틸)-3-(4-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-2,2-디메틸-프로피온산	(K)+(I)
Bs		2,2-디메틸-3-{2-[3-(4-메틸-시클로헥실)-3-(3-페닐술파닐-프로필)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산	(K)+(J)
Bt		2,2-디메틸-3-{2-[3-(4-메틸-시클로헥실)-3-(3-페닐술파닐-프로필)-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-프로피온산	(K)+(I)+(J)
Bu		{2-[3-(4-메틸-시클로헥실)-3-(3-페닐술파닐-프로필)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-아세트산	(K)
Bv		2-메틸-2-{2-[3-(4-메틸-시클로헥실)-3-(3-페닐술파닐-프로필)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-프로피온산	(K)
Bw		{2-[3-(4-메틸-시클로헥실)-3-(3-페닐술파닐-프로필)-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-아세트산	(K)+(I)
Bx		2-메틸-2-{2-[3-(4-메틸-시클로헥실)-3-(3-페닐술파닐-프로필)-우레이도]-티아졸-5-술포닐}-프로피온산	(K)+(I)

Claims

하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.

상기식에서

R³은 페녹시 및 벤질옥시로 구성되는 군으로부터 선택되며, 이것의 각각은 R¹²로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되고;

R¹²는 F, Cl, Br, -CF₃, -CN, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 메틸티오, 에톡시, 시클로프로필-메톡시, -NHC(O)CH₃, 또는 -S(O)₂-CH₃이고;

R³⁰은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 벤질옥시, 또는 시클로프로필-메톡시이고, 이것의 각각은 R¹²로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되고;

A는
이고,

R⁸은 메틸티오, 이소프로필티오, 에틸티오, 또는 2-메틸프로필티오이며, 이것의 각각은 R³⁴로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 치환되고;

여기서 R³⁴는 카르복시이다.
제1항에 있어서, R¹²는 F, Cl, Br, 메틸, 또는 에틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, R³⁰은 메틸 또는 에틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 화합물은

2-{2-[3-[2-(2-클로로-벤질옥시)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-2-메틸-프로피온산, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제4항에 있어서, 화합물은

2-{2-[3-[2-(2-클로로-벤질옥시)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-2-메틸-프로피온산인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 화합물은

2-{2-[3-[2-(2-플루오로-벤질옥시)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-2-메틸-프로피온산, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제6항에 있어서, 화합물은

2-{2-[3-[2-(2-플루오로-벤질옥시)-에틸]-3-(4-트랜스-메틸-시클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일술파닐}-2-메틸-프로피온산인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 대사장애, 혈당저하, 고혈당증의 치료, IGT의 치료, 신드롬 X의 치료, 공복 혈당 장애(IFG)의 치료, 2형 당뇨병의 치료, 1형 당뇨병의 치료, 내당능 장애(IGT)의 제 2형 당뇨병으로의 진행의 지연, 비인슐린 요구성 2형 당뇨병의 인슐린 요구성 2형 당뇨병으로의 진행의 지연, 이상지질혈증의 치료, 고지질혈증의 치료, 고혈압의 치료, 음식 섭취의 저하, 식욕 조절, 비만의 치료, 섭식행동의 조절, 및 엔테로인크레틴 분비를 향상시키기 위한 약제의 제조의 사용을 위한 것을 특징으로 하는 화합물.
제8항에 있어서, 저혈당증, IGT, 인슐린 저항성 증후군, 신드롬 X, 2형 당뇨병, 1형 당뇨병, 이상지질혈증, 고혈압 및 비만으로 구성되는 군으로부터 선택되는 징후의 치료를 위한 약제의 제조의 사용을 위한 것을 특징으로 하는 화합물.
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