KR101860120B1 - 글루코키나아제 활성화제와 병용되는 메트포르민의 용도, 및 메트포르민과 글루코키나아제 활성화제를 포함하는 조성물 - Google Patents

글루코키나아제 활성화제와 병용되는 메트포르민의 용도, 및 메트포르민과 글루코키나아제 활성화제를 포함하는 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 메트포르민과 병용되는 글루코키나아제 활성화제의 용도를 제공한다. 이러한 용도에는 2형 당뇨병을 치료하고, 혈당을 저하시키고, 인슐린 민감성을 개선시키고, 글루코오스의 인산화를 향상시키며, 메트포르민의 치료 효과를 개선시키는 것이 포함된다. 본 발명은 또한 GK 활성화제와 메트포르민을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 메트포르민과 GK 활성화제 사이에 형성된 염을 제공한다.

Description

글루코키나아제 활성화제와 병용되는 메트포르민의 용도, 및 메트포르민과 글루코키나아제 활성화제를 포함하는 조성물{USE OF METFORMIN IN COMBINATION WITH A GLUCOKINASE ACTIVATOR AND COMPOSITIONS COMPRISING METFORMIN AND A GLUCOKINASE ACTIVATOR}
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2010년 5월 26일자 출원된 미국 가출원 제61/348,554호의 우선권을 주장하며, 본원에서는 모든 목적을 위해 상기 출원의 전체를 참조로 통합한다.
발명의 배경
당뇨병은 글루코오스 신진 대사 장애가 특징이며, 이러한 당뇨병은 다른 방식들 중에서 미치료된 당뇨병 환자의 상승된 혈당(blood glucose: BG) 수치에 의해 발현된다. 당뇨병은 일반적으로 환자가 췌장선에서 인슐린-생성 β-세포 결핍인 경우에 발생하는 1형 당뇨병(또는 인슐린-의존형 당뇨병); 및 환자가 여러 다른 이상증에 더하여, β-세포 기능 장애가 있는 경우에 발생하는 2형 당뇨병(또는 비-인슐린 의존형 당뇨병)의 두 유형 중 하나인 것으로 알려져 있다.
2형 당뇨병의 치료는 β-세포 기능을 자극하거나 인슐린에 대한 환자의 조직 민감성을 향상시키는 일반적인 작용제의 투여를 포함할 수 있다. 다양한 작용제는, 예를 들어, 설포닐우레아, 예컨대, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피자이드, 클로르프로파미드, 및 글리클라자이드, 및 레파글리나이드를 포함하는 β-세포 기능을 자극하는 것으로 알려져 있다. 그 밖의 작용제는 인슐린, 예컨대, 메트포르민(metformin)에 대한 조직 민감성을 향상시키는 것으로 알려져 있다.
그러한 일반적인 작용제는 2형 당뇨병의 치료에 광범위하게 사용되지만, 치료법은 흔히 만족스럽지 못한 결과를 초래한다. 다수 환자들에게서, 그러한 치료는 BG 수치를 바람직한 정도로 정상화시키지 못하는데, 이는 환자를 추가 당뇨병성 합병증을 앓는 더 높은 위험성에 놓이게 한다. 더구나, 이러한 치료는 다수 환자들에게 역효과를 야기하는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 설포닐우레아는 단독으로 또는 다른 약물과 함께 섭취하는 경우에 저혈당증을 유발할 수 있다. 메트포르민은 설포닐우레아와 동일한 정도로 저혈당증을 유발하지는 않지만, 다른 역효과를 지닌다. 예를 들어, 메트포르민은 복통을 야기할 수 있고, 그러한 복통의 발병률은 더 높은 투여량에 의해 증가될 수 있다. 또한, 메트포르민의 장기간 사용은 증가된 호모시스테인 수준을 야기할 수 있고, 비타민 B12의 흡수불량을 초래할 수 있다. 또한, 메트포르민은 락테이트의 생성을 유발할 수 있고, 이는 일부 환자군들에게서 젖산 혈증(lactic acidosis)의 원인이 될 수 있다.
최근 몇 년간, 메트포르민을 다른 항당뇨병 약물과 함께 사용하는 것이 승인되었다. 예를 들어, 메트포르민은 글리피자이드 및 글리벤클라미드를 포함하는 특정 설포닐우레아와 병용되고 있다. 메트포르민은 또한 PPAR-γ 수용체, 예컨대, 피오글리타존 및 로지글리타존을 자극하는 작용제, 및 이자, 예컨대, 레파글리나이드로부터 인슐린의 방출을 자극하는 작용제와 병용되고 있다.
그러나, 어떠한 병용 요법에서는 메트포르민이 상기 기재된 것을 포함하여, 여전히 역효과를 나타낼 수 있다. 따라서, 메트포르민과 함께 사용할 때 혈당 조절에 대하여 상승 효과를 나타내어 피검체의 메트포르민의 일일 섭취를 감소시킬 수 있는 작용제를 개발할 필요가 있다.
글루코키나아제(glucokinase: GK)는 다른 것들 중에서 글루코오스-6-포스페이트로 글루코오스의 인산화(phosphorylation)를 촉진하는 효소이다. 척추동물에서는 GK-매개된 글루코오스 인산화는 전형적으로 간, 이자, 내장, 및 뇌의 세포에서 이루어진다. 이러한 장기들 각각에서, GK는 글루코오스 센서로서 작용함으로써 탄수화물 대사를 조절하고, BG 수치를 증가시키고/거나 저하시키는 것에 대응하여 대사 또는 세포 기능에서 변환을 촉발하는 역할을 할 수 있다.
소분자 GK 활성화제는 GK를 활성화시켜 인슐린에 대한 신체의 요구를 간접적으로 감소시킬 수 있기 때문에 2형 당뇨병을 치료하는데 유용하다. WO 2005/066145호에는 GK 활성화제로서 유용하고, 그에 따라서, 다른 것들 중에서 2형 당뇨병의 치료에 유용한 신규한 화합물이 기재되어 있다. 기재된 화합물 중에는 {2-[3-사이클로헥실-3-(트랜스-4-프로폭시-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산 및 이의 약제학적으로 허용되는 염(총괄하여 "우레아 유도체 1" 또는 "UD1"로서 일컬어짐)이 있다. 유리산인 {2-[3-사이클로헥실-3-(트랜스-4-프로폭시-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산은 본원에서 "UD1-FA"로서 일컬어진다.
발명의 분야
본 발명은 2형 당뇨병 및 그 밖의 병태의 치료를 위한, 항당뇨병 약물, 예컨대, 메트포르민과 병용되는 글루코키나아제(GK) 활성화제의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 GK 활성화제 및 항당뇨병 약물, 예컨대, 메트포르민을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 2형 당뇨병 및 관련 질환의 치료를 위한 메트포르민과 병용되는 글루코키나아제(GK) 활성화제의 용도를 제공한다.
한 가지 양태에서, 본 발명은 메트포르민과 함께 GK 활성화제를 피검체에 투여함으로써 2형 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, GK 활성화제와 메트포르민은 별개의 투여형 또는 동일한 투여형으로 동시에 투여된다. 그러나, 다른 구체예에서는, GK 활성화제와 메트포르민이 필수적으로 동시에 투여되지는 않지만, 대신에 순서에 따라 투여된다. 다른 구체예에서, GK 활성화제 또는 메트포르민은 서로 후속하여 투여되어서, 일정량의 둘 모두가 피검체에 동시에 존재하게 한다(예를 들어, 피검체의 혈액 또는 혈장의 분석에 의해 측정하는 경우).
또 다른 양태에서, 본 발명은 메트포르민과 함께 GK 활성화제를 피검체에 투여함으로써 1형 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, GK 활성화제와 메트포르민은 별개의 투여형 또는 동일한 투여형으로 동시에 투여된다. 그러나, 다른 구체예에서는 GK 활성화제와 메트포르민은 필수적으로 동시에 투여되지는 않지만, 대신에 순서에 따라 투여된다. 다른 구체예에서, GK 활성화제 또는 메트포르민은 서로 후속하여 투여되어서, 일정량의 둘 모두가 피검체에 동시에 존재하게 한다(예를 들어, 피검체의 혈액 또는 혈장의 분석에 의해 측정하는 경우).
또 다른 양태에서, 본 발명은 메트포르민과 함께 GK 활성화제를 피검체에 투여함으로써 피검체의 혈당을 저하시키는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, GK 활성화제와 메트포르민은 별개의 투여형 또는 동일한 투여형으로 동시에 투여된다. 그러나, 다른 구체예에서는 GK 활성화제와 메트포르민은 필수적으로 동시에 투여되지는 않지만, 대신에 순서에 따라 투여된다. 다른 구체예에서, GK 활성화제 또는 메트포르민은 서로 후속하여 투여되어서, 일정량의 둘 모두가 피검체에 동시에 존재하게 한다(예를 들어, 피검체의 혈액 또는 혈장의 분석에 의해 측정하는 경우).
또 다른 양태에서, 본 발명은 메트포르민과 함께 GK 활성화제를 피검체에 투여함으로써 피검체에서 글루코오스의 인산화를 향상시키는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, GK 활성화제와 메트포르민은 별개의 투여형 또는 동일한 투여형으로 동시에 투여된다. 그러나, 다른 구체예에서는 GK 활성화제와 메트포르민은 필수적으로 동시에 투여되지는 않지만, 대신에 순서에 따라 투여된다. 다른 구체예에서, GK 활성화제 또는 메트포르민은 서로 후속하여 투여되어서, 일정량의 둘 모두가 피검체에 동시에 존재하게 한다(예를 들어, 피검체의 혈액 또는 혈장의 분석에 의해 측정하는 경우).
또 다른 양태에서, 본 발명은 메트포르민과 함께 GK 활성화제를 피검체에 투여함으로써 피검체에서 인슐인 민감성을 개선시키는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, GK 활성화제와 메트포르민은 별개의 투여형 또는 동일한 투여형으로 동시에 투여된다. 그러나, 다른 구체예에서는 GK 활성화제와 메트포르민은 필수적으로 동시에 투여되지는 않지만, 대신에 순서에 따라 투여된다. 다른 구체예에서, GK 활성화제 또는 메트포르민은 서로 후속하여 투여되어서, 일정량의 둘 모두가 피검체에 동시에 존재하게 한다(예를 들어, 피검체의 혈액 또는 혈장의 분석에 의해 측정하는 경우).
또 다른 양태에서, 본 발명은 GK 활성화제와 메트포르민을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 또한 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 GK 활성화제의 메트포르민 염, 및 그러한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 추가 양태에서, 본 발명은 GK 활성화제의 메트포르민 염을 피검체에 투여함을 포함하도록 하여 상기 언급된 방법 중 어떠한 방법을 제공한다.
이하에서 본 발명의 추가 특징 및 양태가 기술된다.
도 1은 UD1-FA의 결정질 1:1 메트포르민 염을 함유하는 샘플에 대한 PXRD 회절도를 도시한 것이다.
발명의 상세한 설명
1. 일반
초기 단계에, 2형 당뇨병을 앓는 환자들은 식후 혈당 수치를 조절하기에 충분한 인슐린을 분비하는 이자의 능력이 감소될 수 있다. 먼저, 2형 당뇨병은 저혈당 지수를 지니는 식품을 섭취하는 것과 같이 식이 제한을 따름으로써 질환의 진행을 조절할 수 있다. 그러나, 질환이 진행됨에 따라, 식습관만으로는 혈당 수치를 조절하기 불충분하다. 따라서, 의학적 중재가 필요하게 된다. 이 단계에서(또는 심지어 이러한 단계에 앞서), 의사는 혈당 조절을 도와주는 경구용 항당뇨제를 처방할 수 있다. 일반적인 경구용 항당뇨제에는, 예를 들어, 설포닐우레아, 예컨대, 글리벤클라미드, 및 바이구나이드, 예컨대, 메트로프민이 포함된다.
이러한 일반적인 항당뇨병 치료제는 특정 환자군에게서 바람직하지 않은 부작용을 지닐 수 있으며, 바람직한 수준의 혈당 조절을 제공하는데 실패할 수도 있다. 따라서, 과학자들은 이러한 일반적인 항당뇨병 치료제의 사용을 대체하거나 보충할 수 있는 화합물에 대한 연구를 계속해왔다. 글루코키나아제(GK) 활성화제는 그러한 부류의 화합물 중 하나로 대표된다.
GK는 다른 것들 중에서 글루코오스-6-포스페이트로 글루코오스의 인산화를 촉진하는 효소이다. 척추동물에서는 GK-매개된 글루코오스 인산화는 일반적으로 간, 이자, 내장, 및 뇌의 세포에서 이루어진다. 이러한 장기들 각각에서, GK는 글루코오스 센서로서 작용함으로써 탄수화물 대사를 조절하고, 혈당 수치를 증가시키고/거나 저하시키는 것에 대응하여 대사 또는 세포 기능에서 변환을 촉발하는 역할을 할 수 있다.
소분자 GK 활성화제는 글루코오스 인산화 속도를 향상시켜 혈액 내 글루코오스 양을 감소시킬 수 있기 때문에 2형 당뇨병을 치료하는데 유용하다. 따라서, GK 활성화제는 특히 식품 섭취 후에 인슐린에 대한 신체의 요구를 감소시킨다. 이러한 방식에서, GK 활성화제는 달리 효과적인 혈당 조절을 달성하기 어려울 수 있는 2형 당뇨병 환자들에게 대안적인 치료 선택을 제공한다.
다양한 GK 활성화제가 알려져 있다. 예를 들어, {2-[3-사이클로헥실-3-(트랜스-4-프로폭시-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산은 GK 활성화제이다. 이러한 화합물 및 이의 염의 제조 및 약제 용도는 WO 2005/066145호에 기재되어 있다.
이하에서 추가로 상세하게 기술되는 바와 같이, GK 활성화제는 메트포르민과 함께 투여될 때 혈당 수치를 저하시키는 상승 효과를 나타낼 수 있는 것으로 밝혀졌다. 2형 당뇨병 환자들은 흔히 다량의 메트포르민, 예컨대, 일일 1000 내지 2500 mg의 메트포르민을 섭취한다[참조예: Remington's, 21st edition, pp. 1454-55 (2006)]. 메트포르민은 더 소량으로 투여될 때 글루코오스를 저하시키는 효과가 훨씬 클 것으로는 예상되지 않는다[상기 문헌 참조: pp. 1455 (피검체에 일일 1000 mg 이상의 메트포르민이 투여될 때까지 일반적으로 어떠한 치료적 효능이 관찰되지 않는 것이 주목됨)]. GK 활성화제와 메트포르민이 상승 효과를 지닐 수 있기 때문에, 더 소량(예, 서브최적량(suboptimal amount))의 메트포르민을 피검체에 투여하고 치료적 효능, 예컨대, 달리 더 높은 투여량(상당히 더 높은 투여량을 포함)의 메트포르민이 투여될 때에만 관찰될 수 있는 혈당 저하를 달성할 수 있다.
따라서, 하나 이상의 양태에서, 본 발명은 2형 당뇨병, 1형 당뇨병, 및 그 밖의 관련 병태의 치료를 위한 메트포르민과 병용되는 글루코키나아제(GK) 활성화제의 용도를 제공한다. 그러한 관련 병태에는 대사 증후군(metabolic syndrome), 당불내성(glucose intolerance), 고혈당증(hyperglycemia), 이상지질혈증(dyslipidemia), 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia), X 증후군(syndrome X), 인슐린 저항성, 내당능 장애(impaired glucose tolerance: IGT), 비만, 당뇨병성 이상지혈증, 고지혈증, 동맥경화증, 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 그 밖의 심혈관 질환, 고혈압, GK의 활성이 이로운 신진 대사 장애, 및 신경병, 망막증, 신장병, 및 장애성 상처 치유를 포함하지만 이로 제한되지 않는 당뇨병으로부터 유발된 합병증 또는 당뇨병 관련 합병증이 포함되지만, 이로 제한되지 않는다.
본 발명은 또한 GK 활성화제와 메트포르민을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
II. 약제학적 조성물
본 발명의 일부 구체예에서, 메트포르민 및/또는 GK 활성화제는 약제학적 조성물 내에 포함될 수 있다. 일부 그러한 구체예에서, 단일 약제학적 조성물은 메트포르민과 GK 활성화제 둘 모두를 포함한다. 일부 추가의 그러한 구체예에서, 하나 이상의 약제학적 조성물은 메트포르민을 포함하고, 하나 이상의 다른 약제학적 조성물은 GK 활성화제를 포함하는 둘 또는 그 이상의 약제학적 조성물이 제공된다. 본원에서 사용된 용어 "약제학적 조성물"은 약제학적 활성 성분(예, 메트포르민 및/또는 GK 활성화제) 및 적어도 담체, 희석제, 또는 부형제를 함유하는 고형 조성물(예, 과립형 분말)을 지칭하고, 이러한 성분들은 일반적으로 투여되는 양으로 생물학적으로 바람직하다. 일부 구체예에서, 메트포르민 및 GK 활성화제는 개별 약제학적 조성물에 포함되고, 이들 각각은 또한 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 메트포르민 및 GK 활성화제는 동일한 약제학적 조성물에 포함되고, 이러한 조성물은 또한 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "~의 혼합물" 또는 "이들의 혼합물"은 각각 그러한 표현에 후속하거나 선행하는 목록 내에 포함되는 둘 또는 그 이상의 물질 및/또는 조성물의 어떠한 혼합물을 지칭한다. 그러한 표현은 어떠한 특정 유형의 혼합물을 지칭하지 않는다. 따라서, "혼합물"은 반드시 친밀한 혼합물, 균일한 혼합물 등이 아니다. 또한, "혼합물"은 목록 내 대표적인 각각의 구성요소를 함유하지 않아도 된다. 예를 들어, 조성물이 "A, B, C, 또는 이들의 혼합물"을 포함하는 경우에 그러한 용어에는 A와 B의 혼합물(C가 존재하지 않음), B와 C의 혼합물(A가 존재하지 않음), A와 C의 혼합물(B가 존재하지 않음)뿐만 아니라, A, B와 C의 혼합물이 고려된다. 추가의 예시로서, A, B 또는 C가 일반적인 분류(예, 폴리소르베이트)로 규정되고, 예를 들어, A1와 A2가 A군에 포함되는 종 또는 하위군이라고 가정하는 경우, 조성물이 "A, B, C 또는 이들의 혼합물"을 포함하면, 이러한 용어에는 A1와 A2의 혼합물도 고려된다(여기서, B도 C도 혼합물에 존재하지 않음).
메트포르민
N,N-디메틸이미도디카본이미드 디아미드는 흔히 메트포르민 또는 1,1-디메틸바이구아나이드로서 일컬어진다. 메트포르민은 유리 염기로서 존재할 수 있거나, 약제학적으로 허용되는 염, 예컨대, 하이드로클로라이드 염 (예, 모노-하이드로클로라이드 염)을 포함하는 염을 형성할 수 있다[참조예: Remington's, 21st edition, pp. 1454-55 (2006)]. 본원에서 사용된 용어 "메트포르민"은 유리 염기로 제한되지 않고, 메트포르민 염, 예컨대, 메트포르민의 약제학적으로 허용되는 염, 메트포르민의 하이드로클로라이드 염, 및 모노-하이드로클로라이드 염도 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "1,1-디메틸바이구아나이드"는 염 형태가 또한 고려되는 것으로 문맥에서 특별하게 지시되지 않는 한 단지 유리 염기만을 지칭한다.
메트포르민은 어떠한 적합한 투여형으로 포함될 수 있다. 예를 들어, 메트포르민은 분말, 정제, 및 캡슐 등으로 존재할 수 있다. 그러한 투여형은 일부 구체예에서 또한 특성화된 코팅, 및 기질 등을 포함하여 서방형 방출(sustained release), 지효성 방출(controlled release), 장용성 방출(enteric release) 등에 영향을 미칠 수 있다. 일부 구체예에서, 메트포르민은 또 다른 치료적 활성 성분과 투여형으로 존재할 수 있다. 일부 그러한 구체예에서, 치료적 활성 성분은 GK 활성화제이다. 일부 구체예에서, 치료적 활성 성분은 간-선택적 GK 활성화제이다. 일부 구체예에서, 치료적 활성 성분은 UD1이다.
본 명세서 전체에 걸쳐 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 생물학적으로 바람직하며, 일반적으로 유리 염기를 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시키거나, 산을 적합한 유기 또는 무기 염기와 반응시킴으로써 제조되는, 유리 산 또는 유리 염기의 염을 지칭한다. 이 용어는 1,1-디메틸바이구아나이드, 및 GK 활성화제 (유리 산 또는 유리 염기 작용기를 지님) 등을 포함하는 어떠한 화합물과 관련되어 사용될 수 있다. 대표적인 염에는 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이설페이트, 바이타르타레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라블라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말리에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 모노포타슘 말리에이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민, 옥살레이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 칼륨, 살리실레이트, 나트륨, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 트리메틸암모늄 및 발레레이트의 염이 포함된다. 산성 치환기, 예컨대, -COOH가 존재하는 경우(예, GK 활성화제에서), 투여형으로서 사용하기 위해 암모늄, 모르폴리늄, 나트륨, 칼륨, 바륨, 및 칼슘 염 등이 형성될 수 있다. 염기성 기, 예컨대, 아미노 또는 염기성 헤테로아릴 라디칼, 예컨대, 피리딜가 존재하는 경우(예, GK 활성화제 또는 1,1-디메틸바이구아나이드에서), 산성 염, 예컨대, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 설페이트, 트리플루오로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 아세테이트, 옥살레이트, 말리에이트, 피루베이트, 말로네이트, 석시네이트, 시트레이트, 타르타레이트, 퓨마레이트, 만델레이트, 벤조에이트, 신나메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 및 피크레이트 등이 형성될 수 있고, 이러한 산에는 문헌[Stephen M. Berge, et al., Journal of Pharmaceutical Science, Vol. 66(1), pp. 1-19 (1977)]에 기재된 약제학적으로 허용되는 염과 관련된 산이 포함된다.
GK 활성화제
본원에 사용된 "GK 활성화제"는 포유류 피검체, 예컨대, 인간에서 GK 활성을 활성화시키는 화합물로서, 피검체에서 그러한 화합물, 또는 이의 대사산물의 존재에 직접적으로 또는 간적접으로 반응하여 GK 활성을 활성화시키는 화합물이다. WO 2005/066145호에는 GK 활성화제인 화합물의 비제한적인 목록이 제공된다. 일부 구체예에서, GK 활성화제는 소분자, 예컨대, 200 amu 내지 2000 amu, 또는 200 amu 내지 1200 amu, 또는 200 amu 내지 800 amu의 분자량을 지니는 분자이다. 추가로, GK 활성화제는 GK의 존재하는 모든 경우에 GK를 활성화시킬 수 있지만, 일부는 특정 계 또는 장기에서 특정 GK 활성에 선택적일 수 있다. 2형 당뇨병 및 관련 질환의 치료의 경우, 사람들은 일반적으로 이자 및/또는 간에서의 GK 활성에 관심이 있다. 일부 구체예에서, GK 활성화제는 간 선택적 GK 활성화제이고, 이는 GK 활성화제가 글루코오스에 대응하여 이자에 의해 인슐린 분비의 실질적인 증가(예, 글루코오스에 대응하여 이자에 의해 인슐린 분비가 25% 미만 증가, 또는 15% 미만 증가, 또는 10% 미만 증가, 또는 5% 미만 증가, 또는 3% 미만 증가)를 유발하지 않는 투여량으로 간에서 글루코오스 이용을 직접적으로 또는 간접적으로 증가시킴을 의미한다. 일부 구체예에서, GK 활성화제는 {2-[3-사이클로헥실-3-(트랜스-4-프로폭시-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
병용 요법
본 발명의 일부 구체예에서, 메트포르민은 GK 활성화제와 함께, 또는 간-선택적 GK 활성화제와 함께, 또는 UD1과 함께 투여된다. 투여는 전형적으로 질환, 장애, 또는 병태의 치료를 위해 피검체, 예컨대, 인간에 대해 이루어진다
본원에서 사용된 "투여하다" 또는 "투여하는"은 화합물 또는 조성물을 도입하는, 예컨대, 피검체에 도입하는 것을 의미한다. 이 용어는 어떠한 특정 전달 방식으로 제한되지 않고, 예를 들어, 피하 전달, 정맥내 전달, 근육내 전달, 낭내 전달, 주입식 기술에 의한 전달, 경피 전달, 경구 전달, 비내 전달, 및 직장 전달이 포함될 수 있다. 또한, 전달 방식에 의존하여 투여는 헬쓰-케어(health care) 전문인(예, 의사, 간호사 등), 약사, 또는 피검체(즉, 자가 투여)를 포함하는 다양한 개체에 의해 수행될 수 있다.
본원에 사용된 "치료하다" 또는 "치료하는" 또는 치료는 질환, 장애, 또는 병태의 진행을 지연시키거나; 질환, 장애, 또는 병태를 조절하거나; 질환, 장애, 또는 병태의 개시를 지연시키거나; 질환, 장애, 또는 병태의 하나 이상의 증상을 완화시키거나; 질환, 장애, 또는 병태, 및 이들의 특징적인 증상의 성질에 좌우하여 질환, 장애, 또는 질병, 또는 이들의 특징적인 증상의 재발을 지연시키는 것 중 하나 이상을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 "피검체"는 어떠한 포유류, 예컨대, 이로 제한되지는 않지만, 인간, 말, 소, 양, 돼지, 마우스, 래트, 개, 고양이, 및 영장류, 예컨대, 침팬치, 고릴라, 및 붉은털 원숭이를 지칭한다. 한 가지 구체예에서, "피검체"는 인간이다. 또 다른 구체예에서, "피검체"는 질환, 장애, 또는 병태의 하나 이상의 특징적인 증상을 나타내는 인간이다. 또 다른 구체예에서, "피검체"는 GK가 연관된 질환, 장애, 또는 병태를 지니는 인간이다. 용어 "피검체"는 피검체가 병원, 클리닉, 또는 연구 기관과 관련하여 어떠한 특정 자격을 지니는 것을 필요로 하지 않는다(예, 입원 환자, 또는 연구 참여자 등).
예를 들어, 화합물을 또 다른 화합물과 함께 투여하는 문맥에서 사용되는 경우의, 본원에 사용된 용어, "~와 병용되는"은 투여가 두 화합물 모두를 일반적인 시점에서 피검체에 동시에 생물학적으로 이용가능하게 하는 한, 투여 방법, 방식, 형태 등에 제한을 두지 않는다.
상기 언급된 바와 같이, 일부 구체예에서는 메트포르민이 GK 활성화제와 함께, 또는 간-선택적 GK 활성화제와 함께, 또는 UD1과 함께 투여된다. 일부 그러한 구체예에서, 메트포르민과 GK 활성화제는, 예를 들어, 경구 투여를 통해 동시에 투여된다. 예를 들어, 메트포르민과 GK 활성화제는, 투여형이 메트포르민과 GK 활성화제 둘 모두, 또는 간-선택적 GK 활성화제, 또는 UD1를 포함하는 경우에 일반적인 투여형으로 전달된다. 또 다른 예에서, 메트포르민과 GK 활성화제는, 하나 이상의 투여형이 메트포르민을 포함하고, 또 다른 투여형이 GK 활성화제, 또는 간-선택적 GK 활성화제, 또는 UD1을 포함하는 경우에 대체적으로 동시에(예, 서로 30분 미만 내에, 또는 15분 미만 내에, 또는 10분 미만 내에, 또는 5분 미만 내에, 또는 2분 미만 내에) 투여되는 둘 또는 그 이상의 투여형으로 전달된다. 추가의 그러한 구체예에서, 메트포르민과 GK 활성화제는 바람직하게는 경구 투여를 통해 순서대로 투여된다. 예를 들어, 메트포르민 또는 GK 활성화제는 하나의 메트포르민이 GK 활성화제보다 먼저 투여되는 경우에, 또는 이 반대의 경우에, 약 30분 간격, 또는 약 1시간 간격, 또는 약 2시간 간격, 또는 약 4시간 간격, 또는 약 8시간 간격, 또는 약 12시간 간격으로 투여될 수 있다. 또 다른 추가의 그러한 구체예에서, 메트포르민 또는 GK 활성화제는 투여가 둘 모두의 화합물이 피검체에 동일한 시점에서 동시에 생물학적으로 이용가능하게 하는 한(예, 혈장에 존재), 서로 후속하여 투여된다. 예를 들어, 하나가 다른 하나의 투여의 약 30분 후에, 또는 약 1시간 후에, 또는 약 2시간 후에, 또는 약 4시간 후에, 또는 약 8시간 후에, 또는 약 12시간 후에 투여될 수 있다.
투여형
본원에 기재된 약제학적 조성물은 별개의 단위(즉, 투여형), 예컨대, 캡슐, 정제, 및 봉지(sachet) 등으로서 경구 투여용 형태로 포장될 수 있다. 경구 투여용으로 의도된 형태의 고형 조성물의 제조는 약제학적으로 고급이고(elegant) 입에 맞는 제조물을 제공하기 위해서 상기 기재된 군으로부터 약제학적으로 허용되는 추가 성분의 선택을 포함하여, 당업자의 능력 내에서 이루어진다. 그러한 약제학적 조성물은 약제 제형화 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다[참조예: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)].
일부 구체예에서, GK 활성화제와 병용되는 메트포르민의 투여는 메트포르민 및 GK 활성화제, 또는 간-선택적 GK 활성화제, 또는 UD1을 포함하는 투여형의 투여를 포함할 수 있다. 일부 추가의 구체예에서, GK 활성화제와 병용되는 메트포르민의 투여는 하나 이상의 투여형이 메트포르민을 포함하고, 또 다른 투여형이 GK 활성화제, 또는 간-선택적 GK 활성화제, 또는 UD1을 포함하는 둘 또는 그 이상의 투여형의 투여를 포함할 수 있다.
투여량
본 발명의 구체예에서, 일정량의 GK 활성화제, 또는 간-선택적 GK 활성화제, 또는 UD1이 메트포르민과 함께 피검체 (예, 인간)에게 투여된다. 투여되는 GK 활성화제의 양은 피검체의 체중, 피검체의 질환의 성질 및/또는 정도 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는 다양한 요인에 좌우하여 달라질 수 있다. 일부 구체예에서, GK 활성화제, 또는 간-선택적 GK 활성화제, 또는 UD1는 10 mg/일 내지 1000 mg/일, 또는 25 mg/일 내지 800 mg/일, 또는 37 mg/일 내지 750 mg/일, 또는 75 mg/일 내지 700 mg/일, 또는 100 mg/일 내지 600 mg/일, 또는 150 mg/일 내지 500 mg/일, 또는 200 mg/일 내지 400 mg/일 범위의 양으로 메트포르민과 함께 피검체 (예, 인간)에 투여된다. 일부 추가의 구체예에서, GK 활성화제, 또는 간-선택적 GK 활성화제, 또는 UD1는 약 100 mg/일, 또는 약 200 mg/일, 또는 약 300 mg/일, 또는 약 400 mg/일, 또는 약 500 mg/일의 양으로 메트포르민과 함께 피검체 (예, 인간)에 투여된다. 또 다른 일부 추가의 구체예에서, GK 활성화제, 또는 간-선택적 GK 활성화제, 또는 UD1는 치료적 유효량으로 메트포르민과 함께 피검체 (예, 인간)에 투여된다. 본원에 사용된 용어 "치료적 유효량"은 치료하려는 질환의 증상의 경감 또는 완화를 포함하여, 연구원, 수의사, 의학 박사, 환자 또는 그 밖의 임상의에 의해 고려되는, 조직, 계, 또는 피검체에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 성분 (예, GK 활성화제, 또는 간-선택적 GK 활성화제, 또는 UD1)의 양을 지칭한다.
단일요법(monotherapy)으로서, 메트포르민은 1000 mg/일 내지 2500 mg/일의 양으로 인간 피검체에 투여될 수 있다[참조예: Remington's, 21st edition, pp. 1454-55 (2006)]. 메트포르민은 단일요법으로서 더 소량으로 투여되는 경우에 극히 적은 치료 효능을 제공할 수 있다[상기 문헌 참조: pp. 1455]. 본 발명의 구체예에서, GK 활성화제, 또는 간-선택적 GK 활성화제, 또는 UD1은 일정량의 메트포르민과 함께 피검체 (예, 인간)에 투여된다. 일부 구체예에서, 피검체 (예, 인간)에 투여되는 메트포르민의 양은 250 mg/일 내지 2500 mg/일, 또는 500 mg/일 내지 1500 mg/일, 또는 250 mg/일 내지 1000 mg/일, 또는 350 mg/일 내지 850 mg/일, 또는 400 mg/일 내지 750 mg/일 범위에 있다. 일부 추가의 구체예에서, 피검체 (예, 인간)에 투여되는 메트포르민의 양은 약 250 mg/일, 또는 약 350 mg/일, 또는 약 500 mg/일, 또는 약 600 mg/일, 또는 약 700 mg/일, 또는 약 750 mg/일, 또는 약 850 mg/일, 또는 약 1000 mg/일, 또는 약 1200 mg/일, 또는 약 1500 mg/일, 또는 약 2000 mg/일, 또는 약 2500 mg/일이다. 일부 추가의 구체예에서, 피검체 (예, 인간)에 투여되는 메트포르민의 양은 치료적 유효량이다.
본 발명의 일부 구체예에서, GK 활성화제, 또는 간-선택적 GK 활성화제, 또는 UD1은 서브최적량의 메트포르민과 함께 피검체 (예, 인간)에 투여된다. 메트포르민과 관련하여 본원에서 사용된 "서브최적량"은 전형적인 피검체(예, 인간 피검체, 또는 2형 당뇨병 또는 1형 당뇨병을 앓고 있는 인간 피검체, 또는 혈당 조절이 필요한 인간 피검체)에서 단일요법으로서 치료적 유효량 미만인 양이다. 일부 그러한 구체예에서, 메트포르민의 서브최적량은 0.01 mg/일 내지 1000 mg/일, 또는 10 mg/일 내지 약 850 mg/일, 또는 37 mg/일 내지 750 mg/일, 또는 50 mg/일 내지 700 mg/일, 또는 75 mg/일 내지 600 mg/일, 또는 100 mg/일 내지 500 mg/일 범위의 양이다.
III . 치료방법
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 섹션에서 기재된 어떠한 구체예에 따라, 메트포르민과 함께 GK 활성화제, 또는 간-선택적 GK 활성화제, 또는 UD1을 피검체에 투여함으로써 2형 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 서브최적량의 메트포르민과 함께 글루코키나아제 활성화제를 피검체에 투여함으로써 2형 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 글루코키나아제 활성화제는 간-선택적 글루코키나아제 활성화제이다. 일부 구체예에서, 글루코키나아제 활성화제는 {2-[3-사이클로헥실-3-(트랜스-4-프로폭시-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 구체예에서, 글루코키나아제 활성화제와 서브최적량의 메트포르민은 피검체에 동시에 투여된다. 일부 구체예에서, 글루코키나아제 활성화제와 서브최적량의 메트포르민은 하나가 다른 하나에 후속하도록 투여된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 섹션에 기재된 어떠한 구체예에 따라 메트포르민과 함께 GK 활성화제, 또는 간-선택적 GK 활성화제, 또는 UD1을 피검체에 투여함으로써 1형 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 섹션에 기재된 어떠한 구체예에 따라 메트포르민과 함께 GK 활성화제, 또는 간-선택적 GK 활성화제, 또는 UD1을 피검체에 투여함으로써 피검체의 혈당을 저하시키는 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 서브최적량의 메트포르민과 함께 글루코키나아제 활성화제를 피검체에 투여함으로써 피검체에서 혈당을 저하시키는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 글루코키나아제 활성화제는 간-선택적 글루코키나아제 활성화제이다. 일부 구체예에서, 글루코키나아제 활성화제는 {2-[3-사이클로헥실-3-(트랜스-4-프로폭시-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 구체예에서, 글루코키나아제 활성화제와 서브최적량의 메트포르민은 피검체에 동시에 투여된다. 일부 구체예에서, 글루코키나아제 활성화제와 서브최적량의 메트포르민은 하나가 다른 하나에 후속하도록 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 섹션에 기재된 어떠한 구체예에 따라 메트포르민과 함께 GK 활성화제, 또는 간-선택적 GK 활성화제, 또는 UD1을 피검체에 투여함으로써 피검체에서 글루코오스의 인산화를 향상시키는 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 서브최적량의 메트포르민과 함께 글루코키나아제 활성화제를 피검체에 투여함으로써 피검체에서 글루코오스의 인산화를 향상시키는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 글루코키나아제 활성화제는 간-선택적 글루코키나아제 활성화제이다. 일부 구체예에서, 글루코키나아제 활성화제는 {2-[3-사이클로헥실-3-(트랜스-4-프로폭시-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 구체예에서, 글루코키나아제 활성화제와 서브최적량의 메트포르민은 피검체에 동시에 투여된다. 일부 구체예에서, 글루코키나아제 활성화제와 서브최적량의 메트포르민은 하나가 다른 하나에 후속하도록 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 섹션에 기재된 어떠한 구체예에 따라 메트포르민과 함께 GK 활성화제, 또는 간-선택적 GK 활성화제, 또는 UD1을 피검체에 투여함으로써 피검체에서 인슐린 민감성을 개선시키는 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 서브최적량의 메트포르민과 함께 글루코키나아제 활성화제를 피검체에 투여함으로써 피검체에서 인슐린 민감성을 개선시키는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 글루코키나아제 활성화제는 간-선택적 글루코키나아제 활성화제이다. 일부 구체예에서, 글루코키나아제 활성화제는 {2-[3-사이클로헥실-3-(트랜스-4-프로폭시-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 구체예에서, 글루코키나아제 활성화제와 서브최적량의 메트포르민은 피검체에 동시에 투여된다. 일부 구체예에서, 글루코키나아제 활성화제와 서브최적량의 메트포르민은 하나가 다른 하나에 후속하도록 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 섹션에 기재된 어떠한 구체예에 따라 메트포르민과 함께 GK 활성화제, 또는 간-선택적 GK 활성화제, 또는 UD1을 피검체에 투여함으로써 메트포르민의 치료 효과(향상된 당 저하 효과 면에서)를 증진시키거나 향상시키는 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 메트포르민과 함께 글루코키나아제 활성화제를 피검체에 투여함으로써 메트포르민의 치료 효과를 향상시키는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 글루코키나아제 활성화제는 간-선택적 글루코키나아제 활성화제이다. 일부 구체예에서, 글루코키나아제 활성화제는 {2-[3-사이클로헥실-3-(트랜스-4-프로폭시-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 구체예에서, 글루코키나아제 활성화제와 서브최적량의 메트포르민은 피검체에 동시에 투여된다. 일부 구체예에서, 글루코키나아제 활성화제와 서브최적량의 메트포르민은 하나가 다른 것에 후속하여 투여되도록 투여된다. 일부 구체예에서, 메트포르민은 서브최적량의 메트포르민으로서 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 섹션에 기재된 어떠한 구체예에 따라 메트포르민과 함께 GK 활성화제, 또는 간-선택적 GK 활성화제, 또는 UD1을 피검체에 투여함을 포함하는, 병태를 치료하는 방법을 제공하고, 이러한 병태는 대사 증후군, 당불내성, 고혈당증, 이상지질혈증, 고중성지방혈증, X 증후군, 인슐린 저항성, 내당능 장애(IGT), 비만, 당뇨병성 이상지혈증, 고지혈증, 동맥경화증, 죽상동맥경화증, 그 밖의 심혈관 질환, 고혈압, GK의 활성이 이로운 신진 대사 장애, 및 신경병, 망막증, 신장병, 및 장애성 상처 치유를 포함하지만 이로 제한되지 않는 당뇨병으로부터 유발된 합병증 또는 당뇨병 관련 합병증으로부터 선택된다.
IV . 메트포르민 및 GK 활성화제를 함유하는 약제학적 조성물
본 발명의 추가의 양태에서, GK 활성화제, 또는 간-선택적 GK 활성화제, 또는 UD1는 메트포르민과 함께 약제학적 조성물에 포함될 수 있다. 일부 구체예에서, GK 활성화제와 메트포르민은 GK 활성화제와 메트포르민이 조성물 전체에 걸쳐 균일하게 분포되도록 임의로 하나 이상의 다른 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제의 존재하에서 혼합된다. 다른 구체예에서, 약제학적 조성물은 GK 활성화제와 메트포르민 둘 모두, 그리고 임의로 하나 이상의 다른 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는데, 여기서 GK 활성화제와 메트포르민은 조성물 전체에 걸쳐 균일하게 분포되지 않는다.
일부 구체예에서, 본 발명은 글루코키나아제 활성화제, 서브최적량의 메트포르민, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제, 또는 이들의 혼합물의 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 글루코키나아제 활성화제는 간-선택적 글루코키나아제 활성화제이다. 일부 구체예에서, 글루코키나아제 활성화제는 {2-[3-사이클로헥실-3-(트랜스-4-프로폭시-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 구체예에서, 글루코키나아제 활성화제와 메트포르민은 약제학적 조성물 전체에 걸쳐 균일하게 분포된다. 일부 구체예에서는 글루코키나아제 활성화제와 메트포르민이 약제학적 조성물 전체에 걸쳐 균일하게 분포되지 않는다.
비제한적인 예로서, 조성물은 이중층 과립을 포함하는 고형 조성물일 수 있고, 그러한 과립의 하나의 층은 GK 활성화제가 풍부하고, 다른 층은 메트포르민이 풍부하다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 각각 글루코키나아제 활성화제와 메트포르민을 포함하는 과립들을 포함한다. 그러한 과립은 다양한 건식 과립화 기술 및 습식 과립화 기술을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 당해 분야에 공지된 어떠한 적합한 과립화 방법에 의해 제조될 수 있다. 또한, 과립의 입도 및 입도 분포는 방출 프로파일, 및 분해 등을 달성하기 위해 공지된 기술에 따라 조절될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명은 GK 활성화제와 메트포르민을 각각 포함하는 과립들을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 그러한 구체예에서, 그러한 과립의 80% 이상, 85% 이상, 또는 90% 이상, 또는 95% 이상(중량 기준)은 1 μm 내지 1 mm인 입도를 지닌다. 또한, 일부 그러한 구체예에서, 그러한 과립의 80% 이상, 또는 85% 이상, 또는 90% 이상, 또는 95% 이상 (중량 기준)은 1 μm 내지 500 μm인 입도를 지닌다.
과립은 균일하거나 불균일할 수 있다. 균일한 과립은 각 과립 전체에 걸쳐 글루코키나아제 활성화제와 메트포르민 중 하나 또는 이 둘 모두의 균등한 분포를 지닐 수 있다. 다르게는, 과립은 불균일해서 각 과립의 일부분이 다른 부분보다 높은 농도의 글루코키나아제 활성화제를 지닐 수 있다. 더 높은 농도의 글루코키나아제 활성화제 및/또는 메트포르민은 다양한 방법으로, 예를 들어, 층을 통해 달성될 수 있다. 과립은 각 층이 글루코키나아제 활성화제 또는 메트포르민, 또는 이 둘의 조합물을 포함할 수 있는, 하나 이상의 층을 포함할 수 있다. 예를 들어, 하나의 층은 글루코키나아제 활성화제를 포함하고, 또 다른 층은 메트포르민을 포함할 수 있다. 다르게는, 하나의 층이 어떠한 농도의 메트포르민과 함께 글루코키나아제 활성화제를 포함하고, 두 번째 층이 글루코키나아제 활성화제와 또 다른 농도의 메트포르민 둘 모두를 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 과립의 적어도 일부는 글루코키나아제 활성화제와 메트포르민이 그 부분을 지니는 각 과립 전체에 걸쳐 균일하게 분포되도록 조성물을 지닌다. 일부 구체예에서, 과립의 적어도 일부는 그 부분의 각 과립이, 하나의 층이 글루코키나아제 활성화제가 풍부하고, 다른 층이 메트포르민이 풍부한 둘 이상의 층을 지니도록 조성물을 지닌다.
메트포르민 및/또는 GK 활성화제가 약제학적 조성물에 포함되는 어떠한 구체예에서, 그러한 약제학적 조성물은 경구 용도, 예를 들어, 정제, 정(troch), 로젠, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭서(elixir)에 적합한 형태일 수 있다. 경구 용도로 의도된 조성물은 어떠한 공지된 방법에 따라 제조될 수 있고, 그러한 조성물은 약제학적으로 고급이고 입에 맞는 제조물을 제공하기 위해 감미제, 풍미제, 착색제, 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 비독성의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대, 탄산 칼슘, 탄산 나트륨, 락토오스, 인산 칼슘 또는 인산 나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅될 수 없거나, 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키는 공지된 기술에 의해 코팅되어 더 장기간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 이들은 또한 U.S. 특허 번호 제4,356,108호; 제4,166,452호; 및 제4,265,874호에 기재된 기술에 의해 코팅되어 지효성 방출을 위한 삼투성 치료용 정제를 형성시킬 수 있다.
메트포르민 염
또 다른 양태에서, 본 발명은 GK 활성화제와 메트포르민 사이의 염을 제공하고, 여기서 GK 활성화제는 하나 이상의 산성 기, 예컨대, -CO2H 기를 지닌다. 일부 그러한 구체예에서, GK 활성화제는 간-선택적 GK 활성화제, 또는 UD1이다. 일반적으로, 메트포르민과 GK 활성화제 사이의 화학량론적 비율은 1:1이다. 본 발명은 어떠한 특정량의 염이 존재하는 것을 필요로 하지 않고; GK 활성화제 이온과 메트포르민 상대이온 사이에 싱글 페어링(single pairing)은 충분하다. 그러나, 더 다량의 염이 존재할 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 5% 이상, 또는 10% 이상, 또는 20% 이상, 또는 40% 이상, 또는 60% 이상, 또는 80% 이상, 또는 90% 이상, 또는 95% 이상의 GK 활성화제 (예, UD1)가 메트포르민과 염으로서 조성물에 존재한다(조성물 중에 존재하는 상기 GK 활성화제 (예, UD1)의 전체 몰수를 기준으로 함). 일부 추가의 구체예에서, 5% 이상, 또는 10% 이상, 또는 20% 이상, 또는 40% 이상, 또는 60% 이상, 또는 80% 이상, 또는 90% 이상, 또는 95% 이상의 메트포르민이 GK 활성화제 (예, UD1)와 염으로서 조성물에 존재한다 (조성물 중에 존재하는 메트포르민의 전체 몰수를 기준으로 함). GK 활성화제와 메트포르민 사이의 염은 어떠한 특정 결정질 구조 또는 결정도를 지니는 것을 필요로 하지 않는다. 그러한 염의 제조는 이하 실시예에서 기술된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 GK 활성화제, 또는 간-선택적 GK 활성화제, 또는 UD1의 메트포르민 염을 포함하고, 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제, 또는 이들의 혼합물을 추가로 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 그러한 구체예에서, 약제학적 조성물은 또한 추가량의 메트포르민 및/또는 GK 활성화제 (예, 간 선택적 GK 활성화제 또는 UD1)를 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 분자 양이온이 1,1,-디메틸바이구아나이드의 양이온이고, 분자 음이온이 글루코키나아제 활성화제의 음이온인, 하나의 분자 양이온과 하나의 분자 음이온의 염을 제공한다. 일부 구체예에서, 글루코키나아제 활성화제는 간-선택적 글루코키나아제 활성화제이다. 일부 구체예에서, 글루코키나아제 활성화제는 {2-[3-사이클로헥실-3-(트랜스-4-프로폭시-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산이다. 일부 구체예에서, 본 발명은 상기 기재된 염의 약제학적 조성물 및 적어도 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제, 또는 이들의 혼합물을 제공한다.
상기 언급된 치료 방법 중 어떠한 방법에서, 메트포르민과 GK 활성화제의 투여는 GK 활성화제의 메트포르민 염을 투여함으로써 전부 또는 일부 수행될 수 있다.
V. 실시예
실시예 1: UD1 및 메트포르민으로 당뇨병 ob / ob 마우스의 치료
치료 전, 마우스를 기초 글루코오스 수준 및 체중을 기준으로 4 그룹으로 나누었다(각 그룹 당 n=10). 마우스의 각 그룹을 (1) 대조 물질; (2) 75 mg/kg UD1; (3) 100 mg/kg 메트포르민 (Met); 또는 (4) 75 mg/kg UD1 및 100 mg/kg 메트포르민 (Met) 중 하나로 투여하였다. 투여한 지 1, 3, 5, 7, 및 9 시간 후의 시점에 식후 글루코오스를 측정하였다. 표 1은 언급된 시점에서의 각 그룹의 평균 글루코오스 수치(mg/dL)를 나타낸 것이다(10개의 측정에 대한 표준 편차는 일반적으로 평균 측정된 BG 수치의 10 내지 15% 미만이었음). 표 1의 마지막 행은 0 내지 9시간 동안 AUC에 따라 측정하는 경우에 9시간 동안에 걸쳐 각 그룹에 대한(대조군과 비교하여) 글루코오스 수치의 변화(글루코오스 저하 면에서)를 나타낸 것이다.
Figure 112012107188170-pct00001
0 내지 9시간 동안 AUC로부터, 서브최적량의 메트포르민과의 GK 활성화제 (UD1)의 병용 요법이 단순히 부가적인 글루코오스-저하 효과를 능가하는 글루코오스-저하 효과를 유발한 것으로 입증되었다. 따라서, 결과는 서브최적량의 메트 포르민과의 UD1의 병용의 경우 글루코오스 저하 면에서 ob/ob 마우스에서 상승 효과를 나타낸다.
실시예 2 UD1 의 메트포르민 염의 제조
NaOH (0.8 g)을 물 (20 mL) 중에서 용해시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 이후, 1,1-디메틸바이구아나이드 하이드로클로라이드 (3.6 g)를 첨가하고, 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 생성된 용액을 실온에서 에탄올 (80 mL) 중의 {2-[3-사이클로헥실-3-(트랜스-4-프로폭시-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산 (UD1) (9.1 g)의 현탁액에 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물은 3 내지 5분 내에 투명하게 변했다. 휘발성 물질을 증발시켜 시럽을 수득하고, 이를 에탄올 (100 mL) 중에서 용해시킨 후, 농축시켰다. 증발에 의해 약 50 mL의 휘발성 물질을 제거하자 백색 침전물이 수득되었다. 이 침전물을 여과하고, 감압하에 건조시켜 {2-[3-사이클로헥실-3-(트랜스-4-프로폭시-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산의 1,1-디메틸바이구아나이드 염을 수득하였다. DMSO-d6에서 기록된 1H NMR 스펙트럼은 침전물이 1:1 비율로 {2-[3-사이클로헥실-3-(트랜스-4-프로폭시-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산 및 1,1-디메틸바이구아나이드을 함유함을 나타냈다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.85 (t, 3H), 1.05-2.15 (m, 20H), 2.92 (s, 6H), 3.18 (m, 1H), 3.30 (s, 2H), 3.34 (t, 2H), 3.45 (br, 1H), 7.1 (br, NH 양자성), 7.21 (s, 1H) ppm.
실시예 3 UD1 의 메트포르민 염의 PXRD
도 1은 UD1-FA의 결정질 1:1 메트포르민 염을 함유하는 샘플에 대한 PXRD 회절도를 나타낸 것이다. Opix 길이의 미세-초점 광원을 이용한 Cu-Kα 입사 방사선을 사용하는 PANalytical X'Pert Prop 회절 분석기를 이용함으로써 데이터를 수집하였다. X'Pert Pro Data Collector 소프트웨어 (v. 2.2b)를 사용하여 데이터를 수집하고, 분석하였다. 분석 전에 Si 111 피크 위치를 이용하여 보정을 수행하였다. 물리적 시료를 3-μm-두께의 필름들 사이에 삽입하고, 투과 기하학에서 분석하고, 회전시켜 배향 통계를 최적화시켰다. 빔-스톱(beam-stop)을 사용하였다. 시료로부터 240 mm에 위치된 스캐닝 위치 감응 검출기(X'Celerator)를 사용하여 회절 패턴을 수집하였다.
실시예 4A
상기 기재된 바와 같이 UD1-FA의 메트포르민 염을 제조하고, 물 중에 현탁시켰다. 비교를 위하여, 캡슐(실시예 4B)과 정제(실시예 4C)의 UD1의 두 고형 포뮬레이션을 제조하였다.
실시예 4B
57.6 g의 TWEEN 80 및 14.4 g의 HPMC E3 LV를 1100 mL의 물 중에서 용해시켰다. 1600.0 g의 UD1-FA, 280.0 g의 AVICEL PH101, 299.2 g의 락토오스 일수화물, 및 184.0 g의 AC-DI-SOL을 고전단 제립기로 옮겼다. 분말을 초퍼(chopper)를 오프(off)로 한 상태에서 250rpm에서 2분 동안 배합하였다. 이후, HPMC/TWEEN 80 용액을 250 rpm의 임펠러 속도 및 1000 rpm의 초퍼 속도로 1 내지 2분 동안 혼합시키면서 제립기 내에 펌핑시켰다. 추가 물을 첨가하여 과립화를 완료하였다. 습윤된 과립을 Vector FL-Multi-3 유동층 건조기로 옮기고, 50 내지 60 ℃의 내부 온도를 이용하여 3.0% 미만의 LOD로 과립을 건조시켰다. 건조된 과립을 #30 메쉬 스크린에 통과시켰다. 2189.4 g의 습윤된 과립을 128.02 g의 AVICEL PH101, 129.46 g의 AC-DI-SOL, 129.46 g의 호화 전분 (Starch 1500), 및 12.95 g의 마그네슘 스테아레이트와 충분히 배합하였다. 이후, 생성된 혼합물을 캡슐화기 장비를 사용하여 스웨덴 오렌지색의 불투명한 캡슐에 충전시켰다. 각각의 캡슐은 360 mg으로 칭량되었고, 200mg의 UD1-FA를 함유하였다.
실시예 4C
12.14 g의 UD1-FA, 1.08 g의 TWEEN 80, 및 0.08 g의 HPMCAS를 485 mL의 THF 중에서 용해시켰다. 용액을 유동층 과립화 (Vector Laboratory Micro Fluid Bed) 장비를 사용하여 7.20 g의 AVICEL PH101, 7.20 g의 락토오스 DT와 3.0 g의 크로스포비돈(crospovidone)의 혼합물 상에 분무 건조시켰다. 과립을 #60 메쉬 스크린에 통과시켜 미세 분말과 작은 과립의 혼합물을 수득하였다. 2.55 g의 상기 분말을 0.23 g의 AVICEL PH101, 0.16 g의 크로스포비돈, 0.38 g의 옥수수 전분, 0.05 g의 CAB-O-SIL, 0.14 g의 나트륨 라우릴 설페이트, 1.50 g의 무수 나트륨 카보네이트, 0.50 g의 무수 나트륨 바이카보네이트 및 0.03 g의 마그네슘 스테아레이트와 충분히 배합하였다. 생성된 혼합물을 Key International로부터의 SC-2 단일 스테이션 정제 압축기(SC-2 single station tablet press)를 사용하여 정제로 압축하였다. 각각의 정제는 8 내지 12 Kp의 경도를 지녔다. 각각의 정제는 555 mg으로 칭량되었고, 100 mg의 UD1-FA를 함유하였다.
실시예 4D
세 개의 투여형(물 중의 염, 캡슐, 및 정제)을 각각 세 마리의 수컷 비글견에 투여하였다. 총 9마리의 견에 대하여 100mg의 UD1을 경구로 투여하였다. 각각의 견들은 단식 상태에서 투여되었으며, 투여 4시간 후에 음식을 주었다. 약물동역학(pharmacokinetic: PK) 평가를 위해 투여 후 0.5, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0, 12.0, 및 24.0 시간의 시간 간격으로 혈액 샘플을 채취하였다. 하기 표 2는 세 그룹의 견들에 대한 여러 PK 파라미터에 대한 평균 결과를 나타낸 것이다.
Figure 112012107188170-pct00002
UD1의 메트포르민 염은 카보네이트 및 바이카보네이트를 포함한 캡슐 및 또한 정제에 대한 개선된 PK 파라미터를 나타냈다.
전술된 본 발명은 이해의 명료함을 위하여 설명 및 예시에 의해 일부 상세하게 기재되었지만, 당업자는 첨부된 청구항의 범위 내에서 특정 변화 및 변형이 이루어질 수 있음을 인식할 것이다. 또한, 본원에 제공된 각 참조 문헌들은 각 참조문헌들이 개별적으로 참조로 통합되었던 정도와 동일한 정도로 그 전체가 본원에 참조로 통합된다. 본 발명과 본원에 제공된 참조 사이에 상충하는 부분이 존재하는 경우에는 본 발명이 우선되어야 한다.

Claims (23)

  1. 글루코키나아제 활성제, 서브최적량의 메트포르민, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제, 또는 이들의 혼합물을 포함하고, 글루코키나아제 활성제가 {2-[3-사이클로헥실-3-(트랜스-4-프로폭시-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 2형 당뇨병 치료용 약제학적 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 메트포르민의 서브최적량은 1000 mg 미만인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  3. 하나의 분자 양이온 및 하나의 분자 음이온을 포함하는 염을 포함하고, 분자 양이온이 1,1-디메틸바이구아나이드의 양이온이고, 분자 음이온이 글루코키나아제 활성제의 음이온이며, 글루코키나아제 활성제가 {2-[3-사이클로헥실-3-(트랜스-4-프로폭시-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 적어도 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제, 또는 이들의 혼합물을 추가로 포함하는 2형 당뇨병 치료용 약제학적 조성물.
  4. 서브최적량의 메트포르민과 병용되는 글루코키나아제 활성제를 포함하고, 글루코키나아제 활성제가 {2-[3-사이클로헥실-3-(트랜스-4-프로폭시-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 2형 당뇨병 치료용 키트.
  5. 제 4항에 있어서, 키트는 1000 mg 미만의 메트포르민을 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
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