CN102906077A - 二甲双胍与葡萄糖激酶激活剂的联合使用以及包含二甲双胍和葡萄糖激酶激活剂的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种葡萄糖激酶激活剂与二甲双胍的联合使用。使用包括：治疗2型糖尿病、降低血糖、改善胰岛素敏感性、提高葡萄糖磷酸化和改善二甲双胍的治疗效果。本发明还提供了一种包含GK激活剂和二甲双胍的药物组合物。本发明还提供了一种在二甲双胍和GK激活剂之间形成的盐。

Description

二甲双胍与葡萄糖激酶激活剂的联合使用以及包含二甲双胍和葡萄糖激酶激活剂的组合物
对相关申请的互相参照
本申请要求申请号为No.61/348,554、申请日为2012年5月26日的美国临时申请的优先权，该临时申请为各种目的全部并入此申请中。
背景技术
糖尿病以葡萄糖代谢不良为特点，除了其他表征方式之外，它还表征为未经治疗的糖尿病病人的血糖（BG）水平升高。糖尿病通常已知有两种类型：1型糖尿病（或胰岛素依赖型糖尿病），其当病人的胰腺中缺少产生胰岛素的β细胞时发生；2型糖尿病（或非胰岛素依赖型糖尿病），除了其他各种紊乱以外，其还当病人的β细胞功能受损时发生。
2型糖尿病的治疗可以包括使用刺激β细胞功能或提高病人对胰岛素的组织敏感性的常规药物。已知用于刺激β细胞功能的各种药物包括：例如磺酰脲类，如甲苯磺胺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、氯磺丙脲和格列齐特，以及瑞格列奈。已知用于提高对胰岛素的组织敏感性的其他药物如二甲双胍。
尽管这样的常规药物被广泛用于治疗2型糖尿病，但治疗效果经常并不如意。在许多病人中，这样的治疗不能使BG水平正常化到期望程度，这使得病人有更高风险发生进一步的糖尿病并发症。而且，已知这些治疗在许多病人中引起副作用。例如，当单独使用或与其他药物联合使用时，磺酰脲类可以诱发低血糖症。尽管二甲双胍不会诱导与磺酰脲类同样程度的低血糖症，但其具有其他副作用。例如，二甲双胍可以引起胃肠不适，这种不适的发生率可随剂量的提高而增加。长期使用二甲双胍还能引起高半胱氨酸水平提高，能够导致维生素B12的吸收不良。二甲双胍还可以诱导产生乳酸，这可以促进一些病人群体的乳酸中毒。
近年来，二甲双胍已被批准与其他抗糖尿病的药物联合使用。例如，二甲双胍已经与一定的磺酰脲类包括格列吡嗪和格列本脲联合使用。二甲双胍还已经与刺激PPAR-γ受体的药物如吡格列酮和罗格列酮联合使用，以及与刺激胰岛素从胰腺释放的药物如瑞格列奈联合使用。
但是在任意一个联合治疗中，二甲双胍仍能表现出副作用，包括上述提及的那些副作用。因此有必要发现这样的药物：当与二甲双胍联合使用时，在血糖控制上可以表现出协同作用，从而降低受试者每日的二甲双胍给药量。
葡萄糖激酶（GK）是一种酶，除了其他作用之外，它还可以促进葡萄糖磷酸化为葡萄糖-6-磷酸酯。在脊椎动物中，GK介导的葡萄糖磷酸化通常发生在肝脏、胰腺、肠和脑的细胞中。在每一个这些器官中，GK充当葡萄糖传感器，对应于升高的和/或降低的BG水平来触发代谢或细胞功能的改变，从而起到调节碳水化合物代谢的作用。
小分子GK激活剂在治疗2型糖尿病方面是有用的，因为它们可以激活GK，从而间接地降低身体对胰岛素的需要。WO2005/066145描述了用作GK激活剂的新型化合物，因此除了其他方面之外，这些化合物对于治疗2型糖尿病也是有用的。其中公开的化合物是{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸和其药学上可接受的盐（统称为“脲衍生物1”或“UD1”）。所述游离酸{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸在此称为“UD1-FA”。
技术领域
本发明提供了联合使用葡萄糖激酶（GK）激活剂与抗糖尿病药物如二甲双胍以治疗2型糖尿病及其它疾病状况。本发明还提供了包含GK激活剂和抗糖尿病药物如二甲双胍的药物组合物。
发明内容
本发明提供了联合使用葡萄糖激酶（GK）激活剂与二甲双胍以治疗2型糖尿病及相关紊乱。
一方面，本发明提供了通过将葡萄糖激酶激活剂与二甲双胍联合给药于受试者以治疗2型糖尿病的方法。在一些实施方式中，所述GK激活剂和二甲双胍或在不同的剂型中或在同一个剂型中同时给药。但是在其它实施方式中，所述GK激活剂和二甲双胍不必同时给药，而是按顺序给药。在另外的实施方式中，或者所述GK激活剂或者二甲双胍分别紧接另一个给药，以使二者的量同时存在于受试者中（例如通过分析受试者的血液或血浆进行测定）。
另一方面，本发明提供了通过将葡萄糖激酶激活剂与二甲双胍联合给药于受试者以治疗1型糖尿病的方法。在一些实施方式中，所述GK激活剂和二甲双胍或在不同的剂型中或在同一个剂型中同时给药。但是在其它实施方式中，所述GK激活剂和二甲双胍不必同时给药，而是按顺序给药。在另外的实施方式中，或者所述GK激活剂或者二甲双胍分别紧接另一个给药，以使二者的量同时存在于受试者中（例如通过分析受试者的血液或血浆进行测定）。
另一方面，本发明提供了通过将葡萄糖激酶激活剂与二甲双胍联合给药于受试者以降低受试者血糖的方法。在一些实施方式中，所述GK激活剂和二甲双胍或在不同的剂型中或在同一个剂型中同时给药。但是在其它实施方式中，所述GK激活剂和二甲双胍不必同时给药，而是按顺序给药。在另外的实施方式中，或者所述GK激活剂或者二甲双胍分别紧接另一个给药，以使二者的量同时存在于受试者中（例如通过分析受试者的血液或血浆进行测定）。
另一方面，本发明提供了通过将葡萄糖激酶激活剂与二甲双胍联合给药于受试者以提高受试者葡萄糖磷酸化的方法。在一些实施方式中，所述GK激活剂和二甲双胍或在不同的剂型中或在同一个剂型中同时给药。但是在其它实施方式中，所述GK激活剂和二甲双胍不必同时给药，而是按顺序给药。在另外的实施方式中，或者所述GK激活剂或者二甲双胍分别紧接另一个给药，以使二者的量同时存在于受试者中（例如通过分析受试者的血液或血浆进行测定）。
另一方面，本发明提供了通过将葡萄糖激酶激活剂与二甲双胍联合给药于受试者以改善受试者胰岛素敏感性的方法。在一些实施方式中，所述GK激活剂和二甲双胍或在不同的剂型中或在同一个剂型中同时给药。但是在其它实施方式中，所述GK激活剂和二甲双胍不必同时给药，而是按顺序给药。在另外的实施方式中，或者所述GK激活剂或者二甲双胍分别紧接另一个给药，以使二者的量同时存在于受试者中（例如通过分析受试者的血液或血浆进行测定）。
另一方面，本发明提供了包含GK激活剂和二甲双胍的药物组合物。在一些实施方式中，所述药物组合物还可以包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂或其混合物。
另一方面，本发明提供了GK激活剂的二甲双胍盐以及包含所述盐的药物组合物。此外，本发明提供了上述方法中的任意一种方法，所述方法包括将GK激活剂的二甲双胍盐给药于受试者。
本发明的其他特征和方面将在后面进行描述。
附图说明
图1表示含有1:1 UD1-FA二甲双胍盐结晶的样品的PXRD衍射图谱。
具体实施方式
I．总论
在早期阶段，2型糖尿病病人表现为他们的胰腺分泌足够胰岛素以控制餐后血糖水平的能力持续下降。开始时2型糖尿病能够通过下述的饮食限制来控制病情的发展，如食用血糖指数低的食物。但是随着病情的发展，单独的节制饮食对控制血糖水平是不够的。因此，医疗介入就变得重要了。在此阶段（或甚至在此阶段之前），医生可能开出口服抗糖尿病药以辅助血糖控制。常规的口服抗糖尿病药包括例如磺酰脲类如格列本脲和双胍类如二甲双胍。
这些常规的抗糖尿病药可能在一定的病人群体中产生不良的副作用，还有可能不能提供令人满意的血糖控制水平。因此，科学家们不断地寻找能够替代或补充这些常规抗糖尿病药的化合物。葡萄糖激酶（GK）激活剂代表了这样一类化合物。
GK是一种酶，除了其他作用之外，它还可以促进葡萄糖磷酸化为葡萄糖-6-磷酸酯。在脊椎动物中，GK介导的葡萄糖磷酸化通常发生在肝脏、胰腺、肠和脑的细胞中。在每一个这些器官中，GK充当葡萄糖传感器，对应于升高的和/或降低的BG水平来触发代谢或细胞功能的改变，从而起到调节碳水化合物代谢的作用。
小分子GK激活剂在治疗2型糖尿病方面是有用的，因为它们可以提高葡萄糖磷酸化的速度，从而降低血中葡萄糖的量。因此，GK激活剂降低了身体对胰岛素的需要，特别是摄取食物后。这样，GK激活剂为2型糖尿病的治疗提供了一个替代方案，否则该2型糖尿病有可能难于获得有效的血糖控制。
已知的有各种GK激活剂。例如，{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸就是一种GK激活剂。该化合物及其盐的制备和药学应用在WO2005/066145中进行了描述。
如下面进一步详细描述的那样，发现当与二甲双胍联合给药时，GK激活剂在降低血糖水平方面表现出协同作用。2型糖尿病患者常常摄取大量的二甲双胍，如每日1000-2500mg的二甲双胍。参见雷明登氏（Remington’s），第21版，第1454-55页（2006）。不能期望当给予较小剂量时二甲双胍在降低葡萄糖方面将获得较多的效果。同上，第1455页（注意只有当受试者至少每日给予1000mg的二甲双胍时才通常会观察到一定的治疗效果）。因为GK激活剂和二甲双胍具有协同作用，因此可以给予受试者少量的二甲双胍（例如次优量）而获得例如血糖降低这样的治疗效果，否则该治疗效果只会在给予高剂量（包括过高剂量）的二甲双胍时才会观察到。
因此，至少一方面，本发明提供了葡萄糖激酶（GK）激活剂与二甲双胍的联合使用以治疗2型糖尿病、1型糖尿病和其它相关疾病状况。这种相关疾病状况包括但不限定于：代谢综合征、葡萄糖耐受不良、高血糖症、血脂异常、高甘油三酯血症、X综合征、胰岛素耐受、葡萄糖耐受不良（IGT）、肥胖症、糖尿病性血脂异常、高血脂、动脉硬化、动脉粥样硬化、其他心血管疾病、高血压、激活GK是有利的代谢紊乱以及由糖尿病引起的或与糖尿病有关的并发症，这些并发症包括但不限定于：神经病变、视网膜病变、肾病以及伤口愈合不良。
本发明还涉及包含GK激活剂和二甲双胍的药物组合物。
II．药物组合物
在本发明的一些实施方式中，二甲双胍和/或GK激活剂可被包含在药物组合物中。在一些这样的实施方式中，在一个药物组合物中同时包含二甲双胍和GK激活剂。在另外一些这样的实施方式中，提供两个或两个以上的药物组合物，其中至少一个药物组合物包含二甲双胍，至少另外一个药物组合物包含GK激活剂。本申请中使用的用语“药物组合物”是指含有药学活性组分（例如二甲双胍和/或GK激活剂）和至少载体、稀释剂或赋形剂的固体组合物（例如粒状粉），这些组分中没有一个在给药量时通常是生物学不良的。在一些实施方式中，二甲双胍和GK激活剂被包含在不同的药物组合物中，每一个药物组合物还包含药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其混合物。在其他实施方式中，二甲双胍和GK激活剂被包含在同一个药物组合物中，该药物组合物还包含药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其混合物。
本申请中使用的用语“的混合物”或“其混合物”是指两个或两个以上材料和/或组合物的任意混合物，该材料和/或组合物包含在晚于或先于该用语出现的清单中。该用语不指任何特殊类型的混合物。因此，该“混合物”不必是紧密混合物（intimate mixture）、匀质混合物（homogeneousmixture）等。而且，该“混合物”不必含有清单中的每个元素的代表物。例如，如果一个组合物包含“A、B、C或其混合物”，该用语包括A和B的混合物（没有C存在）、B和C的混合物（没有A存在）、A和C的混合物（没有B存在）以及A、B、C的混合物。做进一步说明，假设A、B或C定义了属范畴（例如山梨醇酯），其中，例如A1和A2是包含在属A中的种或亚属。在该情形中，如果组合物包含“A、B、C或其混合物”，则该用语还包括A1和A2的混合物（其中没有B和C存在于混合物中）。
二甲双胍
N,N-二甲基亚氨基二胍二酰胺（N,N-dimethylimidodicarbonimidicdiamide）经常被称作二甲双胍或1,1-二甲双胍。二甲双胍可以游离碱的形式存在，也可以形成盐，包括药学上可接受的盐如盐酸盐（例如单盐酸盐）。参见雷明登氏（Remington’s），第21版，第1454-55页（2006）。本申请中使用的用语“二甲双胍”不限定于游离碱，还包括二甲双胍盐如药学上可接受的二甲双胍盐、二甲双胍盐酸盐和单盐酸盐。本申请中使用的用语“1,1-二甲双胍”仅指游离碱，除非文中明确指出盐形式也包括在内。
二甲双胍可被包含在任何合适的剂型中。例如，二甲双胍可以存在于粉末、片剂、胶囊剂等中。这样的剂型在一些实施方式中还可以包括专用的包衣、基质等以得到缓释、控释、肠内释放等效果。在一些实施方式中，二甲双胍可与另外的治疗活性组分存在于一个剂型中。在一些这样的实施方式中，所述治疗活性成分为GK激活剂。在一些实施方式中，所述治疗活性成分为肝脏选择性的GK激活剂。在一些实施方式中，所述治疗活性成分为UD1。
本说明书中通篇使用的用语“药学上可接受的盐”是指游离酸或游离碱的盐，这些盐不是生物学上不良的，通常通过将游离碱与合适的有机或无机酸反应或者通过将酸与合适的有机或无机碱反应而进行制备。该用语可以用于任何化合物，包括1,1-二甲双胍和GK激活剂（具有游离酸或游离碱的功能）等。代表性的盐包括如下的盐：
醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸钙盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐（estolate）、乙磺酸盐（Esylate）、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘苯砷酸盐（Glycollylarsanilate）、己基间苯二酚酸盐（Hexylresorcinate）、哈胺盐（Hydrabamine）、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲溴酸盐、甲硝酸盐、甲硫酸盐、马来酸单钾盐、粘酸盐（Mucate）、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲葡萄糖胺盐、草酸盐、巴莫酸盐（双羟萘酸盐）、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、钾盐、水杨酸盐、钠盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、对甲苯磺酸盐、三乙基碘盐（Triethiodide）、三甲胺盐和戊酸盐。当酸性取代基存在时（例如在GK激活剂中），例如-COOH，可以形成胺盐、吗啉盐、钠盐、钾盐、钡盐、钙盐等以供剂型使用。当碱性基团存在时（例如在GK激活剂中或在1，1-二甲双胍中），例如氨基或碱性杂芳基如吡啶基，可形成酸性盐如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、三氯乙酸盐、乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、丙酮酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苦味酸盐等，包括列于Stephen M.Berge等，药学杂志（Journal of PharmaceuticalScience），Vol.66(1)，第1-19页（1977）中的与药学上可接受的盐相关的酸。
GK激活剂
本申请中使用的用语“GK激活剂”是指一种化合物，直接或间接对应于受试者体内该化合物或其代谢物的存在，激活哺乳动物受试者例如人的GK活性。WO 2005/066145提供了非限制性的GK激活剂化合物的清单。在一些实施方式中，GK激活剂为小分子，例如分子量在200amu-2000amu之间、或在200amu-1200amu之间、或在200amu-800amu之间的分子。进一步，GK激活剂只要GK存在就可以激活GK，有些则对一定系统或器官中的一定的GK活性具有选择性。为了治疗2型糖尿病和相关紊乱，通常与胰腺和/或肝脏中的GK激活有关。在一些实施方式中，GK激活剂是肝脏选择性GK激活剂，意味着该GK激活剂在使用剂量时直接或间接地提高肝脏中葡萄糖的利用，而不诱导胰腺分泌胰岛素对应于葡萄糖的实质性提高（例如，胰腺分泌胰岛素对应于葡萄糖的提高少于25%，或少于15%，或少于10%，或少于5%，或少于3%）。在一些实施方式中，所述GK激活剂是{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
联合治疗
在本发明的一些实施方式中，二甲双胍与GK激活剂或肝脏选择性GK激活剂或UD1联合给药。通常给药于受试者例如人，用于治疗疾病、紊乱或疾病状况。
本申请中使用的“给药”意味着导入，例如给受试者导入化合物或组合物。该用语不限定于任何特殊的给药方式，可以包括：例如皮下给药、静脉给药、肌内给药、脑池内给药、通过输注技术给药、经皮给药、口服给药、鼻腔给药和直肠给药。而且，根据给药方式的不同，给药还可由各个个体实施，包括：例如健康护理专门人士（如医生、护士等）、药剂师或受试者（例如自己给药）。
本申请中使用的“治疗”可指下面一种或多种情形：延缓疾病、紊乱或疾病状况的发展；控制疾病、紊乱或疾病状况；延缓疾病、紊乱或疾病状况的发生；减轻疾病、紊乱或疾病状况的一种或多种特有症状；或者，根据疾病、紊乱或疾病状况和其特有症状的属性，延缓疾病、紊乱或疾病状况或其特有症状的复发。
本申请中使用的“受试者”是指任何哺乳动物，例如但不限定于人、马、牛、羊、猪、小鼠、大鼠、狗、猫和灵长目动物如黑猩猩、大猩猩、恒河猴。在一个实施方式中，“受试者”指人。在另一个实施方式中，“受试者”指表现出疾病、紊乱或疾病状况的一种或多种特有症状的人。在另一个实施方式中，“受试者”指具有疾病、紊乱或疾病状况的人，其中涉及到了GK。用语“受试者”并不需要对医院、诊所或研究设备具有任何特殊的身份（如作为确诊的病人、研究参与者等）。
本申请中所用的用语“联合”在使用时，例如，在一个化合物与另外一个化合物联合给药的语境中，对给药的方法、方式、形式等没有限制，只要给药最终导致在常规点上（a common point）两个化合物在生物学上被同时给予受试者（例如存在于血浆中）即可。
如上所述，在一些实施方式中，二甲双胍与GK激活剂、肝脏选择性GK激活剂或UD1联合使用。在一些实施方式中，二甲双胍和GK激活剂同时给药，例如经口服。例如，二甲双胍和GK激活剂在一个常规剂型中给药，其中该常规剂型包含二甲双胍和GK激活剂或肝脏选择性GK激活剂或UD1。在另外一个例子中，二甲双胍和GK激活剂在两个或多个剂型中给药，这些剂型大约同时给药（例如彼此小于30分钟以内，或小于15分钟以内，或小于10分钟以内，或小于5分钟以内，或小于2分钟以内），其中至少一个剂型包含二甲双胍，另外一个剂型包含GK激活剂或肝脏选择性GK激活剂或UD1。在进一步的这样的实施方式中，二甲双胍和GK激活剂依次给药，优选经口服。例如，二甲双胍或GK激活剂可相距约30分钟、或约1小时、或约2小时、或约4小时、或约8小时、或约12小时给药，其中二甲双胍先于GK激活剂给药，反之亦然。在更进一步的这样的实施方式中，或者二甲双胍或者GK激活剂一个紧接另一个给药，只要给药最终导致在常规点上两个化合物在生物学上被同时给予受试者（例如存在于血浆中）即可。例如，可以当另外一个给药后的约30分钟、或约1小时、或约2小时、或约4小时、或约8小时、或约12小时给药这一个。
剂型
本申请中描述的药物组合物可以包装成一定形式作为独立单元（即剂型）用于口服，例如胶囊剂、片剂、小袋等。用于口服的固体形式组合物的制备在本领域技术人员的能力范围之内，包括从上述各组中选择药学上可接受的附加组分以提供药学上外观佳和适口性好的制剂。这样的药物组合物可通过药物制剂领域中的已知方法进行制备，例如，参见雷明登氏药学全书（Remington’s Pharmaceutical Sciences），第18版，（Mack出版公司，Easton,Pa.，1990）。
在一些实施方式中，二甲双胍与GK激活剂的联合给药可以包括一个剂型的给药，该剂型包含二甲双胍和GK激活剂或肝脏选择性GK激活剂或UD1。在一些另外的实施方式中，二甲双胍与GK激活剂的联合给药可以包括两个或两个以上剂型的给药，其中至少一个剂型包含二甲双胍，另外一个剂型包含GK激活剂或肝脏选择性GK激活剂或UD1。
剂量
在本发明的实施方式中，一定量的GK激活剂或肝脏选择性GK激活剂或UD1与二甲双胍联合给药于受试者（例如人）。GK激活剂的给药量随不同因素而变化，包括但不限定于受试者体重、受试者疾病的属性和/或程度等。在一些实施方式中，GK激活剂或肝脏选择性GK激活剂或UD1以10mg/天-1000mg/天或25mg/天-800mg/天或37mg/天-750mg/天或75mg/天-700mg/天或100mg/天-600mg/天或150mg/天-500mg/天或200mg/天-400mg/天的量与二甲双胍联合给药于受试者（例如人）。在一些进一步的实施方式中，GK激活剂或肝脏选择性GK激活剂或UD1以约100mg/天或约200mg/天或约300mg/天或约400mg/天或约500mg/天的量与二甲双胍联合给药于受试者（例如人）。在一些更进一步的实施方式中，GK激活剂或肝脏选择性GK激活剂或UD1以治疗有效量与二甲双胍联合给药于受试者（例如人）。本申请中使用的用语“治疗有效量”是指在组织、系统或受试者中引起生物学或医学反应的活性组分（例如GK激活剂或肝脏选择性GK激活剂或UD1）的量，所述受试者由研究人员、兽医、医生、病人或其他门诊医生寻找，所述生物学或医学反应包括治疗后疾病症状的减轻或缓解。
作为单一疗法，二甲双胍可以1000mg/天-2500mg/天的量给药于人受试者。参见雷明登氏（Remington’s），第21版，第1454-55页（2006）。当作为单一疗法给药时，较小剂量的二甲双胍仅产生微乎其微的治疗效果。同上，第1455页。在本发明的实施方式中，GK激活剂或肝脏选择性GK激活剂或UD1与一定量的二甲双胍联合给药于受试者（例如人）。在一些实施方式中，二甲双胍给予受试者（例如人）的给药量为250mg/天-2500mg/天或500mg/天-1500mg/天或250mg/天-1000mg/天或350mg/天-850mg/天或400mg/天-750mg/天。在一些进一步的实施方式中，二甲双胍给予受试者（例如人）的给药量为约250mg/天或约350mg/天或约500mg/天或约600mg/天或约700mg/天或约750mg/天或约850mg/天或约1000mg/天或约1200mg/天或约1500mg/天或约2000mg/天或约2500mg/天。在一些进一步的实施方式中，二甲双胍给予受试者（例如人）的给药量为治疗有效量。
在本发明的一些实施方式中，GK激活剂或肝脏选择性GK激活剂或UD 1与次优量的二甲双胍联合给药于受试者（例如人）。本申请中使用的关于二甲双胍的“次优量”是指作为单一疗法在典型受试者（例如人受试者、或者有2型糖尿病或1型糖尿病的人受试者、或者需要控制血糖的人受试者）中的低于治疗有效量的量。在一些这样的实施方式中，二甲双胍的次优量是指如下的量：0.01mg/天-1000mg/天或10mg/天-约850mg/天或37mg/天-750mg/天或50mg/天-700mg/天或75mg/天-600mg/天或100mg/天-500mg/天。
III．治疗方法
另外一方面，本发明根据前面各部分所阐述的任意实施方式，提供了通过将GK激活剂或肝脏选择性GK激活剂或UD1与二甲双胍联合给药于受试者以治疗2型糖尿病的方法。
在一些实施方式中，本发明提供了将葡萄糖激酶激活剂与次优量的二甲双胍联合给药于受试者以治疗2型糖尿病的方法。在一些实施方式中，葡萄糖激酶激活剂是肝脏选择性葡萄糖激酶激活剂。在一些实施方式中，葡萄糖激酶激活剂是{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，葡萄糖激酶激活剂和次优量的二甲双胍同时给药于受试者。在一些实施方式中，葡萄糖激酶激活剂和次优量的二甲双胍以一个紧接着另一个的方式给药。
另一方面，本发明根据前面各部分所阐述的任意实施方式，提供了通过将GK激活剂或肝脏选择性GK激活剂或UD1与二甲双胍联合给药于受试者以治疗1型糖尿病的方法。
另一方面，本发明根据前面各部分所阐述的任意实施方式，提供了通过将GK激活剂或肝脏选择性GK激活剂或UD1与二甲双胍联合给药于受试者以降低受试者血糖的方法。
在一些实施方式中，本发明提供了将葡萄糖激酶激活剂与次优量的二甲双胍联合给药于受试者以降低受试者血糖的方法。在一些实施方式中，葡萄糖激酶激活剂是肝脏选择性葡萄糖激酶激活剂。在一些实施方式中，葡萄糖激酶激活剂是{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，葡萄糖激酶激活剂和次优量的二甲双胍同时给药于受试者。在一些实施方式中，葡萄糖激酶激活剂和次优量的二甲双胍以一个紧接着另一个的方式给药。
另一方面，本发明根据前面各部分所阐述的任意实施方式，提供了通过将GK激活剂或肝脏选择性GK激活剂或UD1与二甲双胍联合给药于受试者以提高受试者葡萄糖磷酸化的方法。
在一些实施方式中，本发明提供了将葡萄糖激酶激活剂与次优量的二甲双胍联合给药于受试者以提高受试者葡萄糖磷酸化的方法。在一些实施方式中，葡萄糖激酶激活剂是肝脏选择性葡萄糖激酶激活剂。在一些实施方式中，葡萄糖激酶激活剂是{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，葡萄糖激酶激活剂和次优量的二甲双胍同时给药于受试者。在一些实施方式中，葡萄糖激酶激活剂和次优量的二甲双胍以一个紧接着另一个的方式给药。
另一方面，本发明根据前面各部分所阐述的任意实施方式，提供了通过将GK激活剂或肝脏选择性GK激活剂或UD1与二甲双胍联合给药于受试者以改善受试者胰岛素敏感性的方法。
在一些实施方式中，本发明提供了将葡萄糖激酶激活剂与次优量的二甲双胍联合给药于受试者以改善受试者胰岛素敏感性的方法。在一些实施方式中，葡萄糖激酶激活剂是肝脏选择性葡萄糖激酶激活剂。在一些实施方式中，葡萄糖激酶激活剂是{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，葡萄糖激酶激活剂和次优量的二甲双胍同时给药于受试者。在一些实施方式中，葡萄糖激酶激活剂和次优量的二甲双胍以一个紧接着另一个的方式给药。
另一方面，本发明根据前面各部分所阐述的任意实施方式，提供了通过将GK激活剂或肝脏选择性GK激活剂或UD1与二甲双胍联合给药于受试者以促进或提高二甲双胍治疗有效性（关于提高的葡萄糖降低效果）的方法。
在一些实施方式中，本发明提供了将葡萄糖激酶激活剂与二甲双胍联合给药于受试者以提高二甲双胍治疗有效性的方法。在一些实施方式中，葡萄糖激酶激活剂是肝脏选择性葡萄糖激酶激活剂。在一些实施方式中，葡萄糖激酶激活剂是{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，葡萄糖激酶激活剂和次优量的二甲双胍同时给药于受试者。在一些实施方式中，葡萄糖激酶激活剂和次优量的二甲双胍以一个紧接着另一个的方式给药。在一些实施方式中，二甲双胍以次优量给药。
另一方面，本发明提供了治疗疾病状况的方法，包括：根据前面各部分所阐述的任意实施方式，将GK激活剂或肝脏选择性GK激活剂或UD1与二甲双胍联合给药于受试者。其中的疾病状况选自：代谢综合征、葡萄糖耐受不良、高血糖症、血脂异常、高甘油三酯血症、X综合征、胰岛素耐受、葡萄糖耐受不良（IGT）、肥胖症、糖尿病性血脂异常、高血脂、动脉硬化、动脉粥样硬化、其他心血管疾病、高血压、代谢紊乱（激活GK是有利的）、或者由糖尿病引起的或与糖尿病有关的并发症，该并发症包括但不限定于：神经病变、视网膜病变、肾病以及伤口愈合不良。
IV．含有二甲双胍和GK激活剂的药物组合物
本发明的另外一方面，GK激活剂或肝脏选择性GK激活剂或UD1可与二甲双胍包含在一个药物组合物中。在一些实施方式中，GK激活剂和二甲双胍混合在一起，任选地在至少一种其他药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的存在下，以便GK激活剂和二甲双胍被均匀分布于整个组合物中。在其他实施方式中，药物组合物同时包含GK激活剂和二甲双胍，任选地还包含至少一种其他药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，其中GK激活剂和二甲双胍没有被均匀分布于整个组合物中。
在一些实施方式中，本发明提供了包含葡萄糖激酶、次优量的二甲双胍和至少一种药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂或其混合物的药物组合物。在一些实施方式中，葡萄糖激酶激活剂是肝脏选择性葡萄糖激酶激活剂。在一些实施方式中，葡萄糖激酶激活剂是{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，葡萄糖激酶激活剂和二甲双胍被均匀分布于整个药物组合物中。在一些实施方式中，葡萄糖激酶激活剂和二甲双胍没有被均匀分布于整个药物组合物中。
作为一个非限制性的例子，组合物可以是包含双层结构颗粒的固体组合物，其中，颗粒中的一层富含GK激活剂，颗粒中的另外一层富含二甲双胍。在一些实施方式中，药物组合物包含颗粒，每个颗粒都包含葡萄糖激酶激活剂和二甲双胍。这样的颗粒可通过本领域已知的任何适当的制粒方法进行制备，制粒方法包括但不限定于各种干法制粒和湿法制粒技术。而且，颗粒的粒径和粒径分布可根据已知技术进行调整以获得释放曲线、溶出度等。在一些实施方式中，本发明提供了包含颗粒的药物组合物，每个颗粒都包含GK激活剂和二甲双胍。在一些这样的实施方式中，所述颗粒中的至少80%或至少85%或至少90%或至少95%（重量）具有1μm-1mm范围的粒径。进一步，在一些这样的实施方式中，所述颗粒中的至少80%或至少85%或至少90%或至少95%（重量）具有1μm-500μm范围的粒径。
颗粒可以是均质的，也可是非均质的。均质颗粒中葡萄糖激酶激活剂和二甲双胍中的一个或二者可以在每个颗粒中平均分布。另外，颗粒也可以是非均质的，以使得每个颗粒的某些部分的葡萄糖激酶激活剂的浓度要高于其他部分。较高浓度的葡萄糖激酶激活剂和/或二甲双胍可以通过各种方法获得，例如经由分层。颗粒可包含一层或多层，其中每层可以包含葡萄糖激酶激活剂或二甲双胍，或者同时包含二者。例如，一层可以包含葡萄糖激酶激活剂，另外一层包含二甲双胍。另外，一层可以包含葡萄糖激酶激活剂与一个浓度的二甲双胍，另外一层包含葡萄糖激酶激活剂与另一个浓度的二甲双胍。
在一些实施方式中，至少一部分颗粒具有组合物，以便葡萄糖激酶激活剂和二甲双胍均匀分布于那部分的每个颗粒中。在一些实施方式中，至少一部分颗粒具有组合物，以便那部分中的每个颗粒都至少具有两层，其中一层富含葡萄糖激酶激活剂，另一层富含二甲双胍。
在二甲双胍和/或GK激活剂包含在一个药物组合物中的任意实施方式中，这样的药物组合物可为适于口服的剂型，例如作为片剂、糖锭剂、菱形锭剂、水性或油性的混悬剂、可分散的粉末剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或软胶囊剂、或者糖浆或酏剂。用于口服的组合物可以根据任何已知的方法进行制备，这样的组合物可以含有一种或多种选自于甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂中的组分以提供药学上外观佳和适口性好的制剂。片剂可以含有混有赋形剂的活性组分，该赋形剂是非毒性的药学上可接受的适于生产片剂的赋形剂。这些赋形剂例如可以是惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒和崩解剂如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以不包衣，也可以通过已知的技术进行包衣以延迟在胃肠道内的崩解和吸收，从而提供在较长一段时间内的缓释作用。例如，可以使用如甘油单硬脂酸酯或甘油双硬脂酸酯这样的延时材料。可以通过美国专利4,356,108、4,166,452和4,265,874中记载的技术进行包衣以形成用于控释的渗透泵治疗片剂。
二甲双胍盐
另一方面，本发明提供了GK激活剂和二甲双胍之间的盐，其中，GK激活剂具有至少一个如-CO2H基这样的酸性基团。在一些这样的实施方式中，GK激活剂是肝脏选择性GK激活剂或UD1。二甲双胍和GK激活剂之间的化学计量比通常为1：1。本发明不要求任何具体量的盐存在，只要GK激活剂离子和二甲双胍的带相反电荷的离子之间形成单个配对就足够了。当然也可以存在较大量的盐。例如，在一些实施方式中，至少5%或至少10%或至少20%或至少40%或至少60%或至少80%或至少90%或至少95%的GK激活剂（例如UD 1）以二甲双胍（基于存在于组合物中的所述GK激活剂（例如UD1）的分子总量）盐的形式存在于组合物中。在一些进一步的实施方式中，至少5%或至少10%或至少20%或至少40%或至少60%或至少80%或至少90%或至少95%的二甲双胍以GK激活剂（例如UD1）（基于存在于组合物中的二甲双胍的分子总量）盐的形式存在于组合物中。GK激活剂和二甲双胍之间的盐不需具有任何特殊的晶体结构或结晶度。该盐的制备记载在下面的例子中。
在一些实施方式中，本发明提供了包含GK激活剂或肝脏选择性GK激活剂或UD1的二甲双胍盐的药物组合物，并进一步包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂或者其混合物。在一些这样的实施方式中，药物组合物还可包含附加量的二甲双胍和/或GK激活剂（例如肝脏选择性GK激活剂或UD1）。
在一些实施方式中，本发明提供了一分子阳离子和一分子阴离子的盐，其中，所述分子阳离子是1,1-二甲双胍的阳离子，所述分子阴离子是葡萄糖激酶激活剂的阴离子。在一些实施方式中，葡萄糖激酶激活剂是肝脏选择性葡萄糖激酶激活剂。在一些实施方式中，葡萄糖激酶激活剂是{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸。在一些实施方式中，本发明提供了上述盐与至少一种药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂或其混合物的药物组合物。
在前述提及的任何治疗方法中，二甲双胍和GK激活剂的给药可以通过整个或部分给予GK激活剂二甲双胍盐的方式进行。
V.实施例
实施例1：用UD1和二甲双胍治疗患糖尿病的ob/ob小鼠
治疗前，基于基线葡萄糖水平和体重将小鼠分为4组（每组n=10）。每组小鼠给予下面中的一种：（1）对照物；（2）75mg/kg UD1；（3）100mg/kg二甲双胍（Met）；或（4）75mg/kg UD1和100mg/kg二甲双胍（Met）。餐后葡萄糖在给药后的1、3、5、7、9小时的时间点进行测定。表1表明了每组在列举时间点的平均葡萄糖水平（mg/dL）。（10次测量的标准偏差均普遍小于平均测得的GB水平的10-15%。）表1的最后一行表明了在9小时的过程中每组（相对于对照）葡萄糖水平的变化（葡萄糖降低），测定为0-9小时的AUC（小时-mg/dL）。
表1
Figure BDA00002458058100181
从0-9小时的AUC可以看出，GK激活剂（UD1）与次优量的二甲双胍联合治疗获得了葡萄糖降低效果，该效果强于简单加和的葡萄糖降低效果。因此，结果表明UD1与次优量的二甲双胍联合给药在葡萄糖降低方面在ob/ob小鼠中起到协同作用。
实施例2 UD1二甲双胍盐的制备
将NaOH（0.8g）溶于水（20mL）中，然后冷却至室温。接着加入1,1-二甲双胍盐酸盐（3.6g），搅拌得到澄明溶液。室温搅拌下，将所得溶液加入到{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸（UD1）（9.1g）的乙醇（80mL）混悬液中。反应混合物在3-5分钟变澄清。蒸发掉挥发物得到稠浆，将该稠浆溶解到乙醇（100mL）中，然后浓缩。当蒸发去除约50mL的挥发物时，获得白色沉淀物。过滤、减压干燥该沉淀，得到{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的1,1-二甲双胍盐。DMSO-d6中测得的1H NMR图谱表明该沉淀含有1：1比例的{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸和1,1-二甲双胍。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.85(t,3H),1.05-2.15(m,20H),2.92(s,6H),3.18(m,1H),3.30(s,2H),3.34(t,2H),3.45(br,1H),7.1(br,NH质子),7.21(s,1H)ppm。
实施例3 UD1二甲双胍盐的PXRD
图1表示含有二甲双胍和UD1-FA 1:1盐结晶的样品的PXRD衍射图谱。数据采用PANalytical X’Pert Prop型衍射仪，使用Cu-Kα入射辐射并使用Optix型长且小的焦点源进行采集。数据采集和分析使用X’Pert Prop数据采集软件（v.2.2b）。分析前，使用Si 111峰位置进行校正。样品夹在3μm厚的薄膜中间，用透射几何进行分析，并将之旋转以使定向统计最优化。使用了光束截捕器。衍射图使用位于240mm处的扫描型位置灵敏测定仪（X’Celerator）从样品进行采集。
实施例4A
UD1-FA的二甲双胍盐按上述方法进行制备，将之混悬在水中。为了进行比较，制备了UD1的两个固体制剂：胶囊（实施例4B）和片（实施例4C）。
实施例4B
将57.6g吐温80和14.4g HPMC E3LV溶于1100mL水中。将1600.0gUD1-FA、280.0g AVICEL PH101、299.2g乳糖一水合物和184.0g AC-DI-SOL转移到高剪切制粒机中。该粉末不用制粒刀在250rpm下混合2分钟。接着将HPMC/吐温80溶液泵入制粒机中，并用搅拌桨速为250rmp和制粒刀速为1000rpm混合1-2分钟。加入另外的水完成制粒。将湿颗粒转移到VectorFL-Multi-3流化床干燥器中，在入口温度50-60℃的条件下将颗粒干燥到LOD<3.0%。干颗粒过#30目筛。将2189.4g湿颗粒与128.02g AVICELPH101、129.46g AC-DI-SOL、129.46g预胶化淀粉（淀粉1500）和12.95g硬脂酸镁充分混合。使用胶囊填充设备将得到的混合物填充到瑞典橙（Swedish orange）非透明胶囊中。每个胶囊重360mg并含有200mgUD1-FA。
实施例4C
将12.14g UD1-FA、1.08g吐温80和0.08g HPMCAS溶于485mL的THF中。使用流化床制粒（Vector实验室小型流化床）设备，将该溶液喷雾干燥在7.20g AVICEL PH101、7.20g乳糖DT和3.0g交聚维酮的混合物上。颗粒过#60目筛以获得细粉和小颗粒。将2.55g该粉末与0.23g AVICELPH101、0.16g交聚维酮、0.38g玉米淀粉、0.05g CAB-O-SIL、0.14g月桂醇硫酸钠、1.50g无水碳酸钠、0.50g无水碳酸氢钠和0.03g硬脂酸镁充分混合。使用Key Internatinal的SC-2单工位压片机，将得到的混合物压片，每片具有8-12KP的硬度。每片重555mg并含有100mg UD1-FA。
实施例4D
这三个剂型（水中的盐、胶囊和片）中的每一个给药于三只雄性比格犬（beagle dogs）。九只犬均口服100mg UD1。每只犬均在禁食状态下给药，服药后4小时进食。在给药后的如下时间间隔取血样以进行药动学（PK）评价：0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、12.0和24.0小时。下面的表2表明了三组犬的各种PK参数的平均结果。
表2
二甲双胍盐 胶囊 片
剂量（mg/kg） 9.3 10.4 9.8
Cmax（ng/mL） 6985 4127 6500
t1/2（小时） 2.85 3.01 2.41
AUC0-∞（h·ng/mL) 15802 11843 14820
相对于胶囊，甚至相对于包含了碳酸盐和碳酸氢盐的片，UD1的二甲双胍盐展示了提高的PK参数。
尽管为清晰理解起见而已经通过说明和示例对上述发明做了详细阐述，但本领域的技术人员应该理解，在所附权利要求的范围内可以进行一定的变化和修饰。此外，本申请中提供的每个参考文献为参考起见全部并入，就如每个参考文献为参考起见各个并入一样。当本申请与本申请中提供的参考文献出现矛盾时，以本申请为准。

Claims (21)

1.一种治疗2型糖尿病的方法，包括：将葡萄糖激酶激活剂与次优量的二甲双胍联合给药于对象。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述葡萄糖激酶激活剂是肝脏选择性葡萄糖激酶激活剂。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述葡萄糖激酶激活剂是{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
4.一种降低对象血糖的方法，包括：将葡萄糖激酶激活剂与次优量的二甲双胍联合给药于所述对象。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述葡萄糖激酶激活剂是肝脏选择性葡萄糖激酶激活剂。
6.根据权利要求4或5所述的方法，其中，所述葡萄糖激酶激活剂是{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
7.一种提高对象葡萄糖磷酸化的方法，包括：将葡萄糖激酶激活剂与次优量的二甲双胍联合给药于所述对象。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述葡萄糖激酶激活剂是肝脏选择性葡萄糖激酶激活剂。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其中，所述葡萄糖激酶激活剂是{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
10.一种改善对象胰岛素敏感性的方法，包括：将葡萄糖激酶激活剂与次优量的二甲双胍联合给药于所述对象。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述葡萄糖激酶激活剂是肝脏选择性葡萄糖激酶激活剂。
12.根据权利要求10或11所述的方法，其中，所述葡萄糖激酶激活剂是{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
13.一种药物组合物，包含：葡萄糖激酶激活剂、次优量的二甲双胍和至少一种药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂或其混合物。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中，所述葡萄糖激酶激活剂是肝脏选择性葡萄糖激酶激活剂。
15.根据权利要求13或14所述的药物组合物，其中，所述葡萄糖激酶激活剂是{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
16.一种包含一分子阳离子和一分子阴离子的盐，其中，所述分子阳离子是1,1-二甲双胍的阳离子，所述分子阴离子是葡萄糖激酶激活剂的阴离子。
17.根据权利要求16所述的盐，其中，所述葡萄糖激酶激活剂是肝脏选择性葡萄糖激酶激活剂。
18.根据权利要求16或17所述的盐，其中，所述葡萄糖激酶激活剂是{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸。
19.一种药物组合物，包含：权利要求16-18中任意一项所述的盐和至少一种药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂或其混合物。
20.根据权利要求13-15中任意一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物包含权利要求16-18中任意一项所述的盐。
21.根据权利要求1-12中任意一项所述的方法，包括：将权利要求16-18中任意一项所述的盐给药于对象。
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