EA032085B1 - Применение метморфина в комбинации с активатором глюкокиназы и композиции, содержащие метморфин и активатор глюкокиназы - Google Patents
Применение метморфина в комбинации с активатором глюкокиназы и композиции, содержащие метморфин и активатор глюкокиназы Download PDFInfo
- Publication number
- EA032085B1 EA032085B1 EA201201617A EA201201617A EA032085B1 EA 032085 B1 EA032085 B1 EA 032085B1 EA 201201617 A EA201201617 A EA 201201617A EA 201201617 A EA201201617 A EA 201201617A EA 032085 B1 EA032085 B1 EA 032085B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- metformin
- activator
- subject
- administered
- amount
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/24—Y being a hetero atom
- C07C279/26—X and Y being nitrogen atoms, i.e. biguanides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
Abstract
Изобретение касается применения активатора глюкокиназы в комбинации с метформином в медицине. Варианты применения включают лечение диабета 2 типа, снижение уровня глюкозы, улучшение чувствительности к инсулину, увеличение фосфорилирования глюкозы и улучшение терапевтической эффективности метформина. Кроме того, изобретение касается фармацевтических композиций, содержащих активатор GK и метформин. Изобретение также касается соли, образованной метформином и активатором GK.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение обеспечивает применение активатора глюкокиназы (СК) в комбинации с антидиабетическим лекарственным средством, таким как метформин, для лечения диабета 2 типа и других нарушений. Кроме того, изобретение предоставляет фармацевтические композиции, содержащие активатор СК и антидиабетическое лекарственное средство, такое как метформин.
Предшествующий уровень техники
Диабет характеризуется нарушенным метаболизмом глюкозы и проявляется, в числе прочих признаков, повышенными уровнями глюкозы в крови (ВС) у пациентов с диабетом, не подвергавшихся лечению. Известно, что существует два типа диабета: диабет 1 типа (или инсулинозависимый сахарный диабет), возникающий в том случае, когда в поджелудочной железе пациентов недостаточно вырабатывающих инсулин β-клеток; и диабет 2 типа (или инсулиннезависимый сахарный диабет), возникающий в том случае, когда у пациентов нарушается функция β-клеток в дополнение к ряду других отклонений от нормы.
Лечение диабета 2 типа может включать введение общеизвестных средств, стимулирующих функцию β-клеток или усиливающих чувствительность тканей пациента к инсулину. Известно, что функцию β-клеток стимулируют различные вещества, включая, например, сульфонилмочевины, такие как толбутамид, глибенкламид, глипизид, хлорпропамид и гликлазид, и репаглинид. Известны другие средства, усиливающие чувствительность тканей к инсулину, такие как метформин.
Несмотря на то что такие известные средства широко применяются при лечении диабета 2 типа, лечение часто приводит к неудовлетворительным результатам. У многих пациентов такое лечение не нормализует уровни ВС до желательного уровня, при этом у пациента появляется высокий риск развития дополнительных диабетических осложнений. Более того, известно, что такие виды лечения вызывают побочные действия у многих пациентов. Например, сульфонилмочевины могут вызывать гипогликемию при применении отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами. И хотя метформин не вызывает гипогликемию в той же степени, как сульфонилмочевины, он оказывает другие побочные действия. Например, метформин может вызвать желудочно-кишечное расстройство, при этом частота возникновения такого нарушения может увеличиваться при использовании более высоких доз. Кроме того, длительное применение метформина может быть причиной повышенных уровней гомодистеина и может приводить к нарушению всасывания витамина В12. Кроме того, метформин может индуцировать выработку лактата, который может способствовать лактацидозу в некоторых популяциях пациентов.
В последние годы метформин был одобрен для применения в комбинации с другими антидиабетическими лекарственными средствами. Например, метформин может использоваться в комбинации с некоторыми сульфонилмочевинами, включая глипизид и глибенкламид. Метформин также может сочетаться со средствами, стимулирующими ΡΡΆΚ-γ рецепторы, такими как пиоглитазон и росиглитазон, и со средствами, стимулирующими высвобождение инсулина из поджелудочной железы, такими как репаглинид.
Однако при любой комбинированной терапии метформин по-прежнему может проявлять побочные действия, включая описанные выше. Поэтому существует необходимость в обнаружении средств, которые при использовании в сочетании с метформином могут оказывать синергическое действие на гликемический контроль, таким образом позволяя субъектам снижать суточное потребление метформина.
Глюкокиназа (СК) является ферментом, способствующим, в частности, фосфорилированию глюкозы до глюкозо-6-фосфата. У позвоночных животных опосредованное СК фосфорилирование глюкозы, как правило, происходит в клетках печени, поджелудочной железы, кишечника и мозга. В каждом из этих органов СК может играть роль в регулировании углеводного обмена, действуя в качестве сенсора глюкозы, вызывающего изменения в метаболизме или клеточной функции в ответ на повышение и/или понижение уровней ВС.
При лечении диабета 2 типа используются низкомолекулярные активаторы СК, так как они могут активировать СК, и тем самым опосредованно уменьшать потребность организма в инсулине. \¥О 2005/066145 описывает новые соединения, пригодные в качестве активаторов СК и, следовательно, в том числе, пригодные для лечения диабета 2 типа. К числу раскрытых соединений относятся {2-[3циклогексил-3-(транс-4-пропоксициклогексил)уреидо]тиазол-5-илсульфанил}уксусная кислота и ее фармацевтически приемлемые соли (все вместе называемые производные мочевины 1 или υΌ1). Свободная кислота {2-[3-циклогексил-3-(транс-4-пропоксициклогексил)уреидо]тиазол-5-илсульфанил}уксусная кислота в описании носит название υ01-ΓΆ.
Сущность изобретения
Изобретение обеспечивает применение активатора глюкокиназы (СК) {2-[3-циклогексил-3-(транс4-пропоксициклогексил)уреидо]тиазол-5-илсульфанил}уксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в комбинации с метформином для лечения диабета 2 типа и родственных нарушений.
В одном аспекте изобретение предоставляет способ лечения диабета 2 типа путем введения субъекту {2-[3-циклогексил-3-(транс-4-пропоксициклогексил)уреидо]тиазол-5-илсульфанил}уксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в комбинации с субоптимальным количеством метформина.
- 1 032085
В одном варианте указанного способа метформин вводят в количестве от 0,01 до 1000 мг/день. В другом варианте способа {2-[3-циклогексил-3-(транс-4-пропоксициклогексил)уреидо]тиазол-5илсульфанил}уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от 10 до 1000 мг/день.
В некоторых вариантах осуществления активатор СК и метформин вводятся одновременно или в разных лекарственных формах или в одной и той же лекарственной форме.
Однако в других вариантах осуществления СК активатор и метформин необязательно вводятся одновременно, а вместо этого вводятся последовательно. В других вариантах осуществления один из двух или активатор СК или метформин вводится после другого таким образом, что некоторое количество обоих одновременно присутствует в субъекте (что определяется, например, путем исследования крови или плазмы крови субъекта).
В другом аспекте изобретение предоставляет способ снижения уровня глюкозы в крови у субъекта путем введения субъекту {2-[3-циклогексил-3-(транс-4-пропоксициклогексил)уреидо]тиазол-5илсульфанил}уксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в комбинации с субоптимальным количеством метформина.
В одном варианте способа метформин вводят в количестве от 0,01 до 1000 мг/день.
В другом варианте способа {2-[3-циклогексил-3-(транс-4-пропоксициклогексил)уреидо]тиазол-5илсульфанил}уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от 10 до 1000 мг/день.
В некоторых вариантах осуществления СК активатор и метформин вводятся одновременно или в разных лекарственных формах или в одной и той же лекарственной форме. Однако в других вариантах осуществления СК активатор и метформин необязательно вводятся одновременно, а вместо этого вводятся последовательно. В других вариантах осуществления один из двух или активатор СК или метформин вводится после другого таким образом, что некоторое количество обоих одновременно присутствует в субъекте (что определяется, например, путем исследования крови или плазмы крови субъекта).
В другом аспекте изобретение предоставляет способ увеличения фосфорилирования глюкозы у субъекта путем введения субъекту {2-[3-циклогексил-3-(транс-4-пропоксициклогексил)уреидо]тиазол-5илсульфанил}уксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в комбинации с субоптимальным количеством метформина.
В одном варианте указанного способа метформин вводят в количестве от 0,01 до 1000 мг/день.
В другом варианте способа {2-[3-циклогексил-3-(транс-4-пропоксициклогексил)уреидо]тиазол-5илсульфанил}уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от 10 до 1000 мг/день.
В некоторых вариантах осуществления СК активатор и метформин вводятся одновременно или в разных лекарственных формах или в одной и той же лекарственной форме. Однако в других вариантах осуществления активатор СК и метформин необязательно вводятся одновременно, а вместо этого вводятся последовательно. В других вариантах осуществления один из двух или активатор СК или метформин вводится после другого таким образом, что некоторое количество обоих одновременно присутствует в субъекте (что определяется, например, путем исследования крови или плазмы крови субъекта).
В другом аспекте изобретение предоставляет способ улучшения чувствительности к инсулину у субъекта путем введения субъекту {2-[3-циклогексил-3-(транс-4-пропоксициклогексил)уреидо]тиазол-5илсульфанил}уксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в комбинации с субоптимальным количеством метформина.
В одном варианте указанного способа метформин вводят в количестве от 0,01 до 1000 мг/день.
В другом варианте способа {2-[3-циклогексил-3-(транс-4-пропоксициклогексил)уреидо]тиазол-5илсульфанил}уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от 10 до 1000 мг/день.
В некоторых вариантах осуществления СК активатор и метформин вводятся одновременно или в разных лекарственных формах или в одной и той же лекарственной форме. Однако в других вариантах осуществления активатор СК и метформин необязательно вводятся одновременно, а вместо этого вводятся последовательно. В других вариантах осуществления один из двух или активатор СК или метформин вводится после другого таким образом, что некоторое количество обоих одновременно присутствует в субъекте (что определяется, например, путем исследования крови или плазмы крови субъекта).
В другом аспекте изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую соль, содержащую один молекулярный катион и один молекулярный анион в соотношении 1:1, где молекулярный катион является катионом 1,1-диметилбигуанида, а молекулярный анион является анионом {2-[3циклогексил-3-(транс-4-пропоксициклогексил)уреидо]тиазол-5-илсульфанил}уксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и, по меньшей мере, фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент, разбавитель или их смесь.
В другом аспекте изобретение предоставляет соль, содержащую один молекулярный катион и один молекулярный анион в соотношении 1:1, где молекулярный катион является катионом 1,1диметилбигуанида, а молекулярный анион является анионом {2-[3-циклогексил-3-(транс-4
- 2 032085 пропоксициклогексил)уреидо]тиазол-5-илсульфанил}уксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.
Дополнительные признаки и аспекты настоящего изобретения описываются ниже.
Краткое описание чертежа
Чертеж показывает ΡΧΚΌ-дифрактограмму (порошковая рентгеновская дифракция) для образца, содержащего кристаллическую метформиновую соль υΌ1-ΡΑ 1:1.
Подробное описание изобретения
I. Общая информация.
На ранних стадиях у пациентов с диабетом 2 типа наблюдается уменьшенная способность поджелудочной железы секретировать достаточное количество инсулина для контролирования постпрандиальных уровней глюкозы в крови (уровней глюкозы после приема пищи). Вначале больные диабетом 2 типа могут контролировать развитие болезни с помощью ограничений в диете, например, потребляя продукты питания, имеющие низкий гликемический индекс. Однако, по мере того как болезнь прогрессирует, одной диеты недостаточно для контролирования уровней глюкозы в крови. Поэтому становится необходимым медицинское вмешательство. На этой стадии (или даже раньше этой стадии) врачи могут назначать пероральный антидиабетический препарат для способствования гликемическому контролю. Общепринятые пероральные антидиабетические препараты включают, например, сульфонилмочевины, такие как глибенкламид, и бигуаниды, такие как метформин.
Эти распространенные антидиабетические препараты могут оказывать нежелательные побочные действия в определенных популяциях пациентов и, кроме того, могут не обеспечивать желательные уровни гликемического контроля. Поэтому ученые продолжают поиск соединений, способных заменить или дополнить применение этих антидиабетических препаратов. Активаторы глюкокиназы (СК) представляют один такой класс соединений.
Глюкокиназа (СК) является ферментом, способствующим, в частности, фосфорилированию глюкозы до глюкозо-6-фосфата. У позвоночных животных фосфорилирование глюкозы, опосредованное СК, как правило, происходит в клетках печени, поджелудочной железы, кишечника и мозга. В каждом из этих органов СК может играть роль в регулировании углеводного обмена, действуя в качестве сенсора глюкозы, вызывающего изменения в метаболизме или клеточной функции в ответ на повышение и/или понижение уровней глюкозы в крови.
При лечении диабета 2 типа используются низкомолекулярные активаторы СК, так как они могут увеличивать скорость фосфорилирования глюкозы и таким образом уменьшать количество глюкозы в крови. Следовательно, активаторы СК понижают потребность организма в инсулине, особенно после приема пищи. Таким образом, активаторы СК предоставляют альтернативный метод лечения больных диабетом 2 типа, у которых иным образом трудно достичь эффективного гликемического контроля.
Известны различные активаторы СК. Например, {2-[3-циклогексил-3-(транс-4пропоксициклогексил)уреидо]тиазол-5-илсульфанил}уксусная кислота является активатором СК. Получение и фармацевтическое применение этого соединения и его солей описывается в \УО 2005/066145.
Как подробно описывается далее, было обнаружено, что активаторы СК могут проявлять синергическое действие на снижение уровней глюкозы в крови при введении в комбинации с метформином. Больные диабетом 2 типа часто принимают метформин в больших количествах, например 1000-2500 мг метформина ежедневно; см. Кст1пд1ои'8, 2181 οάίΐίοη. р. 1454-55 (2006). Нельзя ожидать, что метформин будет оказывать значительное действие на снижение глюкозы при введении в меньших дозах. И 1455 (отметим, что надежные терапевтически полезные результаты, как правило, не наблюдаются до тех пор, пока субъекту не вводится по меньшей мере 1000 мг метформина ежедневно). Так как активатор СК и метформин могут оказывать синергическое действие, можно вводить субъекту меньшее количество метформина (например, субоптимальное количество) и достичь терапевтически полезных результатов, например снижения уровня глюкозы в крови, которые в ином случае могли бы наблюдаться только при введении более высоких доз (включая чрезмерно высокие дозы) метформина.
Таким образом, по меньшей мере в одном аспекте изобретение предоставляет применение активатора глюкокиназы (СК) в комбинации с метформином для лечения диабета 2 типа и других родственных нарушений. Такие родственные нарушения включают, но не ограничиваются этим, метаболический синдром, преддиабет, гипергликемию, дислипидемию, гипертриглицеридемию, синдром Χ, резистентность к инсулину, нарушение толерантности к глюкозе (1СТ), ожирение, диабетическую дислипидемию, гиперлипидемию, артериосклероз, атеросклероз, другие сердечно-сосудистые заболевания, гипертензию, метаболические нарушения, при которых является полезной активация СК, и осложнения, возникающие вследствие диабета или связанные с диабетом, включая, но не ограничиваясь этим, невропатию, ретинопатию, нефропатию и замедленное заживление ран.
Кроме того, изобретение имеет отношение к фармацевтическим композициям, содержащим активатор СК и метформин.
II. Фармацевтические композиции.
В некоторых вариантах осуществления изобретения метформин и/или активатор СК могут входить в состав фармацевтической композиции. В подобных вариантах осуществления одна фармацевтическая
- 3 032085 композиция содержит и метформин и активатор СК.
В некоторых дополнительных подобных вариантах осуществления предоставляются две или более фармацевтические композиции, при этом по меньшей мере одна фармацевтическая композиция содержит метформин и по меньшей мере одна другая фармацевтическая композиция содержит активатор СК. При использовании в описании термин фармацевтическая композиция относится к твердой композиции (например, гранулированному порошку), содержащей фармацевтически активный ингредиент (например, метформин и/или активатор СК) и, по меньшей мере, носитель, разбавитель или эксципиент (вспомогательное вещество), в которой ни один из ингредиентов не является биологически нежелательным при вводимых количествах. В некоторых вариантах осуществления метформин и активатор СК включаются в отдельные фармацевтические композиции, каждая из которых также включает фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, эксципиент или их смесь. В других вариантах осуществления метформин и активатор СК входят в состав одной и той же фармацевтической композиции, включающей также фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, эксципиент или их смесь.
При использовании в описании термин смесь или их смесь относится к любой смеси двух или более веществ и/или композиций, которые должны входить в перечень, следующий за или стоящий перед фразой соответственно. Данная фраза не относится к какому-либо конкретному типу смеси. Таким образом, смесь является необязательно однородной смесью, гомогенной смесью и т.д. Более того, не требуется, чтобы смесь содержала представителя каждого элемента в перечне. Например, если композиция содержит А, В, С или их смесь, термин предусматривает смеси А и В (без присутствия С), смеси В и С (без присутствия А), смеси А и С (без присутствия В), а также смеси А, В и С. В качестве еще одной иллюстрации, предположим, что А, В или С определяет родовые категории (например, полисорбат), при этом, например, А1 и А2 являются видами или подродами, входящими в род А. В том случае, если композиция содержит А, В, С или их смесь, термин также предусматривает смеси А1 и А2 (где В и С не присутствуют в смеси).
Метформин.
Ν,Ν-Диметилимиддикарбоимид диамид часто известен под названием метформин или 1,1диметилбигуанид. Метформин может находиться в форме свободного основания или может образовывать соли, включая фармацевтически приемлемые соли, такие как хлористоводородная соль (например, монохлористоводородная соль); см. Кеттд!ои'8, 2151 οάίΐίοη. р. 1454-55 (2006). При использовании в описании термин метформин не ограничивается свободным основанием, а включает также соли метформина, например фармацевтически приемлемые соли метформина, хлористоводородные соли метформина и монохлористоводородную соль. При использовании в описании термин 1,1диметилбигуанид относится только к свободному основанию, если текст ясно указывает, что солевые формы также рассматриваются.
Метформин может входить в состав любой подходящей лекарственной формы. Например, метформин может входить в состав порошка, таблетки, капсулы и тому подобного. Подобные лекарственные формы в некоторых вариантах осуществления также включают специальные покрытия, матрицы и тому подобное для получения эффекта замедленного высвобождения, контролируемого высвобождения, энтерального (кишечного) высвобождения и т.д. В некоторых вариантах осуществления метформин может входить в состав лекарственной формы вместе с другим терапевтически активным ингредиентом. В некоторых подобных вариантах осуществления терапевтически активным ингредиентом является активатор СК. В некоторых вариантах осуществления терапевтически активным ингредиентом является селективный активатор СК печени. В некоторых вариантах осуществления терапевтически активным ингредиентом является ϋΌ1.
При использовании на всем протяжении подробного описания термин фармацевтически приемлемая соль относится к солям свободных кислот или свободных оснований, которые не являются нежелательными с точки зрения биологии и, как правило, получаются при взаимодействии свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой или при взаимодействии кислоты с подходящим органическим или неорганическим основанием. Термин может использоваться по отношению к любому соединению, включая 1,1-диметилбигуанид и активатор СК (имеющий свободную кислотную или основную функциональность) и т.д. Характерные примеры солей включают следующие соли: ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, кальция эдетат, камсилат, карбонат, хлорид, клавуналат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликолиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, иодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, монокалий малеат, мукат, напсилат, нитрат, Νметилгюкамин, оксалат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат калия, стеарат натрия, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат триэтиодид, триметиламмоний и валерат. Когда кислотный заместитель присутствует (например, в активаторе СК), такой как -СООН, там может образовываться аммониевая, морфолиновая, натриевая, калиевая, бариевая, кальциевая соль и т.п., для использования в лекарственной форме. Когда присутствует основная группа (например, в активаторе СК или 1,1-диметилбигуаниде), такая как аминогруппа или основной гетероа
- 4 032085 рильный радикал, такой как пиридил, образуется кислая соль, такая как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, сульфат, трифторацетат, трихлорацетат, ацетат, оксалат, малеат, пируват, малонат, сукцинат, цитрат, тартрат, фумарат, манделат, бензоат, циннамат, метансульфонат, этансульфонат, пикрат и тому подобное, включая кислоты, соответствующие фармацевтически приемлемым солям, перечисленным в Ыерйеп М. Вегде, е! а1., 1оитпа1 о£ Рйаттасеийса1 8с1епсе, Уо1. 66 (1), р. 1-19 (1977).
Активаторы СК.
При использовании в описании активатор СК представляет собой соединение, активизирующее действие СК у млекопитающего, например человека, во время прямого или непрямого ответа на присутствие соединения или его метаболита у субъекта. \¥О 2005/066145 предоставляет неограничивающий перечень соединений, являющихся активаторами СК. В некоторых вариантах осуществления активатор СК представляет собой небольшую молекулу, например молекулу, имеющую молекулярный вес в промежутке между 200 и 2000 а.е.м., или между 200 и 1200 а.е.м., или между 200 и 800 а.е.м. Кроме того, активаторы СК могут активизировать СК, где бы СК ни присутствовала, однако некоторые из них могут быть селективными по отношению к определенной СК-активности в определенных системах или органах. Для лечения диабета 2 типа и родственных заболеваний активатор, как правило, имеет отношение к активации СК в поджелудочной железе и/или печени. В некоторых вариантах осуществления активатор СК представляет собой селективный активатор СК в печени, означая, что активатор СК прямо или опосредованно увеличивает утилизацию глюкозы в печени в дозах, которые не вызывают существенного увеличения секреции инсулина поджелудочной железой в ответ на глюкозу (например, менее чем 25% увеличение, или менее чем 15% увеличение, или менее чем 10% увеличение, или менее чем 5% увеличение, или менее чем 3% увеличение секреции инсулина поджелудочной железой в ответ на глюкозу). В некоторых вариантах осуществления активатор СК представляет собой {2-[3-циклогексил-3-(транс-4пропоксициклогексил)уреидо]тиазол-5-илсульфанил}уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
Комбинированная терапия.
В некоторых вариантах осуществления изобретения метформин вводится в комбинации с активатором СК, или в комбинации с селективным активатором СК печени, или в комбинации с ЦО1. В большинстве случаев введение осуществляется субъекту, например человеку, с целью лечения болезни, нарушения или состояния.
При использовании в описании применение или введение означает, что субъекту вводят соединение или композицию. Термин не ограничивается каким-либо конкретным способом доставки и может включать, например, подкожную доставку, внутривенную доставку, внутримышечную доставку, интрацистернальную доставку, доставку с помощью методов вливания, трансдермальную доставку, пероральную доставку, назальную доставку и ректальную доставку. Кроме того, в зависимости от способа доставки введение может осуществляться разными лицами, включая, например, медицинского работника (например, врача, медицинскую сестру и т.д.), фармацевта или самого субъекта (т.е. самостоятельное введение).
При использовании в описании лечить или лечение может относиться к одному или более из следующего: задержке развития болезни, нарушения или состояния; контролированию болезни, нарушения или состояния; отсрочке начала болезни, нарушения или состояния; улучшению одного или более симптомов, характерных для болезни, нарушения или состояния; или задержке возврата болезни, нарушения или состояния, или их характерных симптомов, в зависимости от природы болезни, нарушения или состояния и их характерных симптомов.
При использовании в описании субъект относится к какому-либо млекопитающему, такому как, но не ограничиваясь этим, люди, лошади, коровы, овцы, свиньи, мыши, крысы, кошки и приматы, такие как шимпанзе, гориллы и макаки-резус. В одном варианте осуществления субъект является человеком. В другом варианте осуществления субъект является человеком, у которого проявляется один или более симптомов, характерных для болезни, нарушения или состояния. В другом варианте осуществления субъект является человеком, имеющим болезнь, нарушение или состояние, в которое вовлечена СК. Термин субъект не требует, чтобы субъект имел какой-либо особый статус в отношении к клинике, больнице или исследовательской лаборатории (например, как допущенный к исследованию пациент, участник исследования или тому подобное).
При использовании в описании термин в комбинации с, например, когда используется в контексте введения соединения в комбинации с другим соединением, не устанавливает ограничения на метод, способ, форму и т.д. введения, при условии, что введение приводит к тому, что оба соединения являются одновременно биологически доступными для субъекта (например, присутствуют в плазме крови) в общей точке по времени.
Как уже отмечалось, в некоторых вариантах осуществления метформин вводится в комбинации с активатором СК, или в комбинации с селективным активатором СК печени, или в комбинации с ЦП 1. В некоторых подобных вариантах осуществления метформин и активатор СК вводятся одновременно, например, с помощью перорального введения. Например, метформин и активатор СК доставляются в общей лекарственной форме, когда лекарственная форма содержит и метформин и активатор СК, или се
- 5 032085 лективный активатор СК печени, или υΌ 1. В другом примере метформин и активатор СК доставляются в двух или более лекарственных формах, которые вводятся приблизительно в одно и тоже время (например, в пределах менее чем 30 мин, или в пределах менее чем 15 мин, или в пределах менее чем 10 мин, или в пределах менее чем 5 мин, или в пределах менее чем 2 мин друг от друга), при этом по меньшей мере одна лекарственная форма содержит метформин, а другая лекарственная форма содержит активатор СК, или селективный активатор СК печени, или υΌ 1. В дополнительных подобных вариантах осуществления метформин и активатор СК вводятся последовательно, предпочтительно пероральным путем. Например, метформин или активатор СК могут вводиться с интервалом 30 мин, или с интервалом около 1 ч, или с интервалом около 2 ч, или с интервалом около 4 ч, или с интервалом около 8 ч, или с интервалом около 12 ч, при этом один метформин вводится раньше, чем активатор СК, или наоборот. В следующих подобных вариантах осуществления или метформин или активатор СК вводится после другого, при условии, что введение приводит к тому, что оба соединения являются одновременно биологически доступными для субъекта (например, присутствуют в плазме крови) в общей точке по времени. Например, один может вводиться примерно через 30 мин после, или примерно через 1 ч после, или примерно через 2 ч после, или примерно через 4 ч после, или примерно через 8 ч после, или примерно через 12 ч после введения другого.
Лекарственные формы.
Фармацевтические композиции, описанные здесь, могут быть упакованы в форму для перорального введения в виде отдельных единиц (т.е. лекарственных форм), таких как капсулы, таблетки, пакеты-саше и т.п. Изготовление твердых композиций в формах, предназначенных для перорального введения, находится в компетенции специалиста в данной области техники, включая выбор фармацевтически приемлемых ингредиентов из групп, перечисленных выше, с целью предоставления фармацевтически изысканных и приятных препаратов. Такие фармацевтические композиции могут быть получены с помощью методов, известных в области создания фармацевтических препаратов, например смотри Кетшд!оп'к Рйагтасеибса1 8с1епсек, 18(11 Еб. (Маск РиЬбкЫпд Сотрапу, ЕакЮп. Ра., 1990).
В некоторых вариантах осуществления введение метформина в комбинации с активатором СК может включать введение лекарственной формы, содержащей метформин и активатор СК, или селективный активатор СК печени, или υΌ1. В некоторых дополнительных вариантах осуществления введение метформина в комбинации с активатором СК может включать введение двух или больше лекарственных форм, при этом по меньшей мере одна лекарственная форма содержит метформин, а другая лекарственная форма содержит активатор СК, или селективный активатор СК печени, или υΌ 1.
Дозировки.
В вариантах осуществления изобретения некоторое количество активатора СК, или селективного активатора СК печени, или υΌ1, вводится субъекту (например, человеку) в комбинации с метформином. Количество вводимого активатора СК может варьировать в зависимости от разных факторов, включая, но не ограничиваясь этим, вес субъекта, природу и/или степень болезни субъекта и т.д. В некоторых вариантах осуществления активатор СК, или селективный активатор СК печени, или υΌ1, вводится субъекту (например, человеку) в комбинации с метформином в количестве, находящемся в пределах от 10 до 1000 мг/день, или от 25 до 800 мг/день, или от 37 до 750 мг/день, или от 75 до 700 мг/день, или от 100 до 600 мг/день, или от 150 до 500 мг/день, или от 200 до 400 мг/день. В некоторых дополнительных вариантах осуществления активатор СК, или селективный активатор СК печени, или υΌ1, вводится субъекту (например, человеку) в комбинации с метформином в количестве около 100, или около 200, или около 300, или около 400, или около 500 мг/день. В следующих дополнительных вариантах осуществления активатор СК, или селективный активатор СК печени, или υΌ1, вводится субъекту (например, человеку) в комбинации с метформином в терапевтически эффективном количестве. При использовании в описании термин терапевтически эффективное количество относится к количеству активного ингредиента (например, активатора СК, или селективного активатора СК печени, или υΌ1), которое вызывает биологический или медицинский ответ в ткани, системе или у субъекта, которое определяется исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом, при этом ответ включает уменьшение или ослабление симптомов болезни, подвергающейся лечению.
В качестве монотерапии метформин может вводиться человеку в количествах между 1000 и 2500 мг/день; см. Кетшд1оп'к, 21к1 ебйюп, р. 1454-55 (2006). В меньших дозах метформин может оказывать незначительный терапевтический эффект при введении в виде монотерапии. 1б 1455. В вариантах изобретения активатор СК, или селективный активатор СК печени, или υΌ1, вводится субъекту (например, человеку) в комбинации с некоторым количеством метформина. В некоторых вариантах осуществления количество метформина, вводимое субъекту (например, человеку), находится в пределах от 250 до 2500 мг/день, или от 500 до 1500 мг/день, или от 250 до 1000 мг/день, или от 350 до 850 мг/день, или от 400 до 750 мг/день. В некоторых дополнительных вариантах осуществления количество метформина, вводимого субъекту (например, человеку), составляет около 250, или около 350, или около 500, или около 600, или около 700, или около 750, или около 850, или около 1000, или около 1200, или около 1500, или около 2000, или около 2500 мг/день. В некоторых дополнительных вариантах осуществления количество метформина, вводимое субъекту (например, человеку), является терапевтически эффективным количеством.
- 6 032085
В некоторых вариантах осуществления изобретения активатор СК, или селективный активатор СК печени, или υΌ1, вводится субъекту (например, человеку) в комбинации с субоптимальным количеством метформина. При использовании в описании в отношении к метформину субоптимальное количество является количеством, которое меньше, чем терапевтически эффективное количество при монотерапии у типичного субъекта (например, человека, или человека, страдающего от диабета 2 типа или диабета 1 типа, или человека, нуждающегося в гликемическом контроле). В некоторых подобных вариантах осуществления субоптимальное количество метформина является количеством, которое находится в пределах от 0,01 до 1000 мг/день, или от 10 примерно до 850 мг/день, или от 37 до 750 мг/день, или от 50 до 700 мг/день, или от 75 до 600 мг/день, или от 100 до 500 мг/день.
III. Способы лечения.
В другом аспекте изобретение предоставляет способы лечения диабета 2 типа путем введения субъекту активатора СК, или селективного активатора СК печени, или υΌ1, в комбинации с метформином согласно любому варианту осуществления, описанному в предыдущих разделах.
В некоторых вариантах осуществления изобретение предоставляет способы лечения диабета 2 типа путем введения субъекту активатора глюкокиназы в комбинации с субоптимальным количеством метформина. В некоторых вариантах осуществления активатор глюкокиназы представляет собой селективный активатор глюкокиназы печени. В некоторых вариантах осуществления активатор глюкокиназы представляет собой {2-[3-циклогексил-3-(транс-4-пропоксициклогексил)уреидо]тиазол-5-илсульфанил}уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления активатор глюкокиназы и субоптимальное количество метформина вводятся субъекту одновременно. В некоторых вариантах осуществления активатор глюкокиназы и субоптимальное количество метформина вводятся последовательно, один после другого.
В другом аспекте изобретение предоставляет способы лечения диабета 1 типа путем введения субъекту активатора СК, или селективного активатора СК печени, или υΌ1, в комбинации с метформином согласно любому варианту осуществления, описанному в предыдущих разделах.
В другом аспекте изобретение предоставляет способы снижения уровня глюкозы в крови у субъекта путем введения субъекту активатора СК, или селективного активатора СК печени, или υΌ1, в комбинации с метформином согласно любому варианту осуществления, описанному в предыдущих разделах.
В некоторых вариантах осуществления изобретение предоставляет способы снижения уровня глюкозы в крови у субъекта путем введения субъекту активатора глюкокиназы в комбинации с субоптимальным количеством метформина. В некоторых вариантах осуществления активатор глюкокиназы представляет собой селективный активатор глюкокиназы печени. В некоторых вариантах осуществления активатор глюкокиназы представляет собой {2-[3-циклогексил-3-(транс-4-пропоксициклогексил)уреидо]тиазол-5-илсульфанил}уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления активатор глюкокиназы и субоптимальное количество метформина вводятся субъекту одновременно. В некоторых вариантах осуществления активатор глюкокиназы и субоптимальное количество метформина вводятся последовательно, один после другого.
В другом аспекте изобретение предоставляет способы увеличения фосфорилирования глюкозы у субъекта путем введения субъекту активатора СК, или селективного активатора СК печени, или υΌ1, в комбинации с метформином согласно любому варианту осуществления, описанному в предыдущих разделах.
В некоторых вариантах осуществления изобретение предоставляет способы увеличения фосфорилирования глюкозы у субъекта путем введения субъекту активатора глюкокиназы в комбинации с субоптимальным количеством метформина. В некоторых вариантах осуществления активатор глюкокиназы представляет собой селективный активатор глюкокиназы печени. В некоторых вариантах осуществления активатор глюкокиназы представляет собой {2-[3-циклогексил-3-(транс-4-пропоксициклогексил)уреидо]тиазол-5-илсульфанил}уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления активатор глюкокиназы и субоптимальное количество метформина вводят субъекту одновременно. В некоторых вариантах осуществления активатор глюкокиназы и субоптимальное количество метформина вводятся последовательно, один после другого.
В другом аспекте изобретение предоставляет способы улучшения чувствительности к инсулину у субъекта путем введения субъекту активатора СК, или селективного активатора СК печени, или υΌ1, в комбинации с метформином согласно любому варианту осуществления, описанному в предыдущих разделах.
В некоторых вариантах осуществления изобретение предоставляет способы улучшения чувствительности к инсулину у субъекта путем введения субъекту активатора глюкокиназы в комбинации с субоптимальным количеством метформина. В некоторых вариантах осуществления активатор глюкокиназы представляет собой селективный активатор глюкокиназы печени. В некоторых вариантах осуществления активатор глюкокиназы представляет собой {2-[3-циклогексил-3-(транс-4-пропоксициклогексил)уреидо]тиазол-5-илсульфанил}уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления активатор глюкокиназы и субоптимальное количество метформина вводят субъекту одновременно. В некоторых вариантах осуществления активатор глюкокиназы и субоп
- 7 032085 тимальное количество метформина вводятся последовательно, один после другого.
В другом аспекте изобретение предоставляет способы повышения или увеличения терапевтической эффективности (на примере увеличенного эффекта снижения уровня глюкозы) метформина путем введения субъекту активатора СК, или селективного активатора СК печени, или υΌ1, в комбинации с метформином согласно любому варианту осуществления, описанному в предыдущих разделах.
В некоторых вариантах осуществления изобретение предоставляет способы увеличения терапевтической эффективности метформина путем введения субъекту активатора глюкокиназы в комбинации с метформином. В некоторых вариантах осуществления активатор глюкокиназы представляет собой селективный активатор глюкокиназы печени. В некоторых вариантах осуществления активатор глюкокиназы представляет собой {2-[3-циклогексил-3-(транс-4-пропоксициклогексил)уреидо]тиазол-5илсульфанил}уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления активатор глюкокиназы и субоптимальное количество метформина вводят субъекту одновременно. В некоторых вариантах осуществления активатор глюкокиназы и субоптимальное количество метформина вводятся последовательно, один после другого. В некоторых вариантах осуществления метформин вводится как субоптимальное количество метформина.
В другом аспекте изобретение предоставляет способы лечения заболевания, включающие введение субъекту активатора СК, или селективного активатора СК печени, или υΌ1, в комбинации с метформином согласно любому варианту осуществления, описанному в предыдущих разделах, при этом заболевание выбирают из метаболического синдрома, преддиабета, гипергликемии, дислипидемии, гипертриглицеридемии, синдрома X, резистентности к инсулину, нарушения толерантности к глюкозе (1СТ), ожирения, диабетической дислипидемии, гиперлипидемии, артериосклероза, атеросклероза, других сердечнососудистых заболеваний, гипертензии, метаболических нарушений, при которых является полезной активация СК, или осложнений, возникающих вследствие диабета или связанных с диабетом, включая, но не ограничиваясь этим, невропатию, ретинопатию, нефропатию и замедленное заживление ран.
IV. Фармацевтические композиции, содержащие метформин и активатор СК.
В дополнительном аспекте изобретения активатор СК, или селективный активатор СК печени, или υΌ1 может входить в состав фармацевтической композиции с метформином. В некоторых вариантах осуществления активатор СК и метформин смешиваются необязательно в присутствии по меньшей мере одного другого фармацевтически приемлемого носителя, разбавителя или эксципиента, так что активатор СК и метформин равномерно распределяются по всей композиции. В других вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит и активатор СК и метформин, и необязательно по меньшей мере один другой фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент, при этом активатор СК и метформин не распределяются равномерно по всей композиции.
В некоторых вариантах осуществления изобретение предоставляет фармацевтическую композицию активатора глюкокиназы, субоптимального количества метформина и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого носителя, разбавителя, эксципиента или их смеси. В некоторых вариантах осуществления активатор глюкокиназы представляет собой селективный активатор глюкокиназы печени. В некоторых вариантах осуществления активатор глюкокиназы представляет собой {2-[3-циклогексил-3(транс-4-пропоксициклогексил)уреидо]тиазол-5-илсульфанил}уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления активатор глюкокиназы и метформин равномерно распределяются по всей фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления активатор глюкокиназы и метформин не распределяются равномерно по всей фармацевтической композиции.
В качестве неограничивающего примера композиция может быть твердой композицией, содержащей двухслойные гранулы, когда один слой в грануле обогащен активатором СК, а другой слой в грануле обогащен метформином. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция включает гранулы, каждая из которых содержит активатор глюкокиназы и метформин. Такие гранулы можно изготовить с помощью любого подходящего метода гранулирования, известного в данной области техники, включая, но не ограничиваясь этим, различные методы сухого и влажного гранулирования. Кроме того, размер частиц и распределение размера частиц гранул можно отрегулировать, руководствуясь известными методами, чтобы достичь необходимых профилей высвобождения, растворения и т.п. В некоторых вариантах осуществления изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую гранулы, каждая из которых включает активатор СК и метформин. В некоторых подобных вариантах осуществления по меньшей мере 80, или по меньшей мере 85, или по меньшей мере 90, или по меньшей мере 95 вес.% указанных гранул имеет размер частицы в пределах от 1 мкм до 1 мм. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 80, или по меньшей мере 85, или по меньшей мере 90, или по меньшей мере 95 вес.% указанных гранул имеет размер частицы в пределах от 1 до 500 мкм.
Гранулы могут быть однородными и неоднородными. Однородные гранулы могут иметь равномерное распределение одного из двух или обоих, активатора глюкокиназы и метформина, по всей толще каждой гранулы. Альтернативно, гранулы могут быть неоднородными, так что некоторые части каждой гранулы имеют более высокую концентрацию активатора глюкокиназы, чем другие части. Более высокая
- 8 032085 концентрация активатора глюкокиназы и/или метформина может достигаться с помощью целого ряда методов, например путем нанесения слоев. Гранулы могут включать один или более слоев, при этом каждый слой может включать активатор глюкокиназы или метформин, или комбинацию обоих. Например, один слой может включать активатор глюкокиназы, а другой слой - метформин. Альтернативно, один слой может включать активатор глюкокиназы в комбинации с метформином в одной концентрации, и второй слой, состоящий из активатора глюкокиназы и метформина во второй концентрации.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере часть гранул имеет такую композицию, при которой активатор глюкокиназы и метформин равномерно распределяются по всей грануле. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере часть гранул имеет такую композицию, при которой каждая гранула в этой части имеет два слоя, при этом один слой обогащен активатором глюкокиназы, а другой слой обогащен метформином.
В любом варианте осуществления, когда метформин и/или активатор СК входят в состав фармацевтической композиции, такие фармацевтические композиции могут иметь форму, подходящую для перорального применения, например могут быть в виде таблеток, пастилок, таблеток для рассасывания, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, можно изготовить в соответствии с любым известным способом, при этом подобные композиции могут содержать одно или более средств, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, вкусовых добавок, красящих веществ, консервирующих веществ, с целью предоставления фармацевтически изысканных и приятных препаратов. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, пригодными при производстве таблеток. Эти эксципиенты могут быть, например, инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующими или дезинтегрирующими средствами, например кукурузным крахмалом или альгиновой кислотой; связывающими средствами, например крахмалом, желатином или гуммиарабиком; и смазывающими веществами, например стеаратом магния, стеариновой кислотой или тальком. Таблетки могут быть непокрытыми, или они могут быть покрыты с помощью известных методов для того, чтобы задержать разрушение и абсорбцию в желудочно-кишечном тракте и, таким образом, обеспечить пролонгированное действие в течение более длинного периода времени. Например, для обеспечения времени задержки может использоваться такой материал, как глицерил моностеарат или глицерил дистеарат. Таблетки также могут быть покрыты с помощью методов, описанных в патентах США № 4356108; 4166452 и 4265874, для получения терапевтических таблеток с осмотически контролируемым высвобождением.
Соли метформина.
В другом аспекте изобретение предоставляет соль, образованную активатором СК и метформином, при этом СК активатор имеет по меньшей мере одну кислотную группу, такую как, например, группа -СО2Н. В некоторых подобных вариантах осуществления активатор СК представляет собой селективный активатор СК печени, или υΌ 1. В общем, стехиометрическое отношение между метформином и активатором СК составляет 1:1. Изобретение не требует присутствия какого-либо определенного количества соли; хватает одинарного спаривания между ионом активатора СК и противоионом метформина. Однако может присутствовать большое количество соли. Например, в некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 5, или по меньшей мере 10, или по меньшей мере 20, или по меньшей мере 40, или по меньшей мере 60, или по меньшей мере 80, или по меньшей мере 90, или по меньшей мере 95% активатора СК (например, υΌ1) присутствует в композиции в виде соли с метформином (исходя из общего количества моль (молей) указанного активатора СК (например, υΌ1), присутствующего в композиции). В некоторых дополнительных вариантах осуществления по меньшей мере 5, или по меньшей мере 10, или по меньшей мере 20, или по меньшей мере 40, или по меньшей мере 60, или по меньшей мере 80, или по меньшей мере 90, или по меньшей мере 95% метформина присутствует в композиции в виде соли с активатором СК (например, υΌ1) (исходя из общего количества моль метформина, присутствующего в композиции). Не требуется, чтобы соли между активатором СК и метформином имели какую-либо кристаллическую структуру или степень кристаллизации. Получение таких солей описано в примерах ниже.
В некоторых вариантах осуществления изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую метформиновую соль активатора СК, или селективного активатора СК печени, или υΌ1, и дополнительно содержащую фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент или их смеси. В некоторых подобных вариантах осуществления фармацевтическая композиция может также содержать дополнительные количества метформина и/или активатора СК (например, селективного активатора СК печени или υΌ1).
В некоторых вариантах осуществления изобретение предоставляет соль одного молекулярного катиона и одного молекулярного аниона, в которой молекулярный катион является катионом 1,1диметилбигуанида, а молекулярный анион является анионом активатора глюкокиназы. В некоторых вариантах осуществления активатор глюкокиназы представляет собой селективный активатор глюкокиназы печени. В некоторых вариантах осуществления активатор глюкокиназы представляет собой {2-[3циклогексил-3-(транс-4-пропоксициклогексил)уреидо]тиазол-5-илсульфанил}уксусную кислоту. В неко
- 9 032085 торых вариантах осуществления изобретение предоставляет фармацевтическую композицию соли, описанной выше, и, по меньшей мере, фармацевтически приемлемого носителя, эксципиента, разбавителя или их смеси.
В любом из вышеупомянутых способов лечения введение метформина и активатора СК может быть осуществлено, полностью или частично, путем введения соли активатора СК.
IV. Примеры.
Пример 1. Лечение диабетических мышей линии оЬ/оЬ 1.Ю1 и метформином.
До лечения мыши были отнесены к четырем группам исходя из исходных уровней глюкозы и веса тела (п=10 в каждой группе). Каждой группе мышей вводили одно из следующего: (1) контрольное вещество; (2) 75 мг/кг 1.Ю1; (3) 100 мг/кг метформина (Мет); или (4) 75 мг/кг 1.Ю1 и 100 мг/кг метформина (Мет). Пост-прандиальный уровень глюкозы определяли через 1, 3, 5, 7 и 9 ч после введения дозировки. Табл. 1 показывает средние уровни глюкозы (в мг/дл) для каждой группы в перечисленные моменты времени.
(Среднеквадратическое отклонение для 10 измерений составляло в основном менее чем 10-15% среднего измеренного уровня ВС.) Последняя строка табл. 1 показывает изменение уровней глюкозы (в плане снижения глюкозы) для каждой группы (относительно контроля) в течение 9 ч, определенных в виде АиС за период 0-9 ч (в 1 ч-мг/дл).
Таблица 1
Время (часы) | Контроль (мг/дл) | υϋΐ (мг/дл) | Мет (мг/дл) | Мет+υϋΐ (мг/дл) |
0 | 388 | 391 | 389 | 393 |
1 | 433 | 321 | 357 | 213 |
3 | 366 | 254 | 334 | 115 |
5 | 461 | 376 | 459 | 171 |
7 | 447 | 382 | 501 | 222 |
9 | 452 | 394 | 484 | 285 |
лис 0-9 час | ||||
Контроль (часмг/дл) | υϋΐ (час- мг/дл) | Мет (час- мг/дл) | Мет+υϋΐ (час-мг/дл) | |
0 | -748 | -39 | -2027 |
Как видно из АиС за период 0-9 ч, комбинированное лечение активатором СК (СО1) совместно с субоптимальным количеством метформина привело к эффекту снижения уровня глюкозы, который превосходит простой аддитивный эффект снижения глюкозы. Таким образом, результаты показывают синергическое преимущество применения комбинации 1.Ю1 и субоптимального количества метформина у мышей линий оЬ/оЬ для снижения уровня глюкозы.
Пример 2. Получение метформиновой соли 1.Ю1.
ΝαΟΗ (0,8 г) растворили в воде (20 мл) и затем охладили до комнатной температуры. Затем добавили 1,1-диметилбигуанид гидрохлорид (3,6 г) и перемешивали до получения прозрачного раствора. Полученный раствор добавили к суспензии {2-[3-циклогексил-3-(транс-4-пропоксициклогексил)уреидо]тиазол-5-илсульфанил}уксусной кислоты (υΌ1) (9,1 г) в этаноле (80 мл) при перемешивании при комнатной температуре. Реакционная смесь становилась прозрачной за 3-5 мин. Летучие компоненты выпаривали до получения сиропа, который растворили в этаноле (100 мл) и затем концентрировали. Когда около 50 мл летучих компонентов было удалено выпариванием, образовывался белый осадок. Этот осадок фильтровали и высушивали при пониженном давлении с получением соли 1,1диметилбигуанида {2-[3-циклогексил-3-(транс-4-пропоксициклогексил)уреидо]тиазол-5-илсульфанил}уксусной кислоты. Спектр 1Н ЯМР, зарегистрированный в ΌΜ8Ο-ά6, показал, что осадок содержал 2- [3 -циклогексил-3 -(транс-4-пропоксициклогексил)уреидо]тиазол-5-илсульфанил}уксусную кислоту и 1,1-диметилбигуанид в соотношении 1:1. 1Н ЯМР (400 ΜΗζ, ΌΜ8Ο-ά6): δ 0.85 (т, 3Η), 1,05-2,15 (м, 20Н), 2,92 (с, 6Н), 3,18 (м, 1Н), 3,30 (с, 2Н), 3,34 (т, 2Н), 3,45 (ушир., 1Н), 7.1 (ушир., ΝΗ ргоЮпз), 7.21 (8, 1Η) м.д.
Пример 3. РХКП метформиновой соли 1.Ю1.
Чертеж показывает РХКП-дифрактограмму (порошковая рентгеновская дифракция) для образца, содержащего кристаллическую соль 1:1 метформина и υΌ1-ΤΑ. Данные были получены с помощью порошкового рентгеновского дифрактометра РА№1уйса1 Х'Рег! Ргор с использованием падающего излучения Си-Ка от источника с точной фокусировкой Ορίΐχ. Полученные данные были проанализированы с помощью программного обеспечения Х'Рег! Рго Иа!а Со11ес!ог (ν. 2.2Ь). До исследования осуществляли калибровку с помощью положения пика 81 111. Физический образец помещали посередине между пленками толщиной 3 мкм, исследовали в отношении геометрии пропускания и чередовали, чтобы оптимизировать статистические данные ориентировки. Использовали остановку луча (Ьеаш-81ор). Дифракционную картину получили с помощью сканирующего позиционного детектора (Х'Се1ега!ог), расположенного на
- 10 032085 расстоянии 240 мм от образца.
Пример 4А.
Метформиновую соль υΌ1-ΕΆ, полученную, как описано выше, суспендировали в воде. Для сравнения были приготовлены две твердые композиции υΌ1: капсула (пример 4В) и таблетка (пример 4С).
Пример 4В.
57,6 г Твина 80 и 14,4г НРМС Е3 ЬУ растворили в 1100 мл воды. 1600, Ог υΌ1-ΕΆ, 280, Ог ЛУ1СЕЬ ΡΗ101, 299,2г моногидрата лактозы и 184,0 г ЛС-П1-8ОЕ поместили в гранулятор с большим усилием сдвига. Порошок смешивали в течение 2 мин при скорости 250 об/мин при выключенном ноже. Затем раствор НРМС/Твин 80 подавали под давлением в гранулятор, при этом перемешивая в течение 1-2 мин при скорости мешалки 250 об/мин и скорости ножа 1000 об/мин. Для завершения грануляции добавили дополнительно воду. Влажные гранулы перенесли в сушилку с псевдоожиженным слоем Уес!ог ЕЕМи1Е-3 и высушивали гранулы до ЕОО<3,0%, используя температуру на входе 50-60°С. Высушенные гранулы пропустили через ячеечный экран #30 меш. 2189,4 г влажного гранулята тщательно смешали с 128,02 г ЛУ1СЕЕ ΡΗΙ01; 129,46 г ЛС-О1-8ОЕ, 129,46 г прежелатинизированного крахмала (81агей 1500) и 12,95 г стеарата магния. Затем полученной смесью наполнили 8^еб18Й непрозрачные оранжевые капсулы с помощью инкапсуляторного оборудования. Каждая капсула весила 360 мг и содержала 200 мг υΌ1-ΕΆ.
Пример 4С.
12,14 г υΌ1-ΕΆ, 1,08 г Твина 80 и 0,08 г НРМСЛ8 растворили в 485 мл ТНЕ. Раствор высушили распылением на смеси из 7,20 г ЛУ1СЕЕ РН101, 1,20 г лактозы ΌΤ и 3,0 г кросповидона с использованием оборудования для грануляции в псевдоожиженном слое (Уес!ог ЕаЬога!огу М1сго Е1шб Веб). Гранулы пропустили через ячеечный экран #60 меш, чтобы получить смесь тонкоизмельченного порошка и маленьких гранул. 2,55 г этого порошка тщательно перемешали с 0,23 г ЛУ1СЕЕ ΡΗ101; 0,16 г кросповидона; 0,38 г кукурузного крахмала; 0,05 г СЛВ-О-81Е; 0,14 г натрий лаурилфосфата; 1,50 г безводного карбоната натрия; 0,50 г безводного бикарбоната натрия и 0,03 г стеарата магния. Полученную смесь прессовали в таблетки с помощью одностороннего таблеточного пресса 8С-2 от компании Кеу 1п1егпа1топа1; каждая таблетка имела твердость 8-12 Кр. Каждая таблетка весила 555 мг и содержала 100 мг υΌ1-ΕΆ.
Пример 4Ό.
Каждую из трех лекарственных форм (соль в воде, капсула и таблетка) вводили трем собакамсамцам породы бигль. Всем девяти собакам было введено перорально 100 мг υΌ1. Каждая собака получала дозировку натощак, причем корм давали через 4 ч после дозирования. Образцы крови для фармакокинетического исследования (РК) были взяты через 0,5; 1,0; 2,0; 4,0; 6,0; 8,0; 12,0 и 24,0 ч после дозирования. Табл. 2, ниже, показывает средние результаты различных показателей РК для трех групп собак.
Таблица 2
Метформиновая соль | Капсула | Таблетка | |
Доза (мг/кг) | 9, 3 | 10,4 | 9.8 |
Стах (НГ/МЛ) | 6985 | 4127 | 6500 |
ίί/2 (часы) | 2.85 | 3.01 | 2.41 |
АиСо-оо (часнг/мл) | 15802 | 11843 | 14820 |
Метформиновая соль υΌ1 показала улучшенные параметры РК по сравнению с капсулой или даже по сравнению с таблеткой, в состав которой был включен карбонат и бикарбонат.
Хотя вышеизложенное изобретение подробно описано для ясности понимания посредством иллюстрации и примера, специалисту в данной области техники понятно, что на практике могут применяться определенные изменения и модификации в рамках прилагаемой формулы изобретения. Кроме того, каждая предоставленная в описании ссылка полностью включается в описание путем отсылки в равной мере, как и каждая ссылка, отдельно включенная путем отсылки. В случае, если существует конфликт между заявкой, рассматриваемой в данный момент, и предоставленной в описании ссылкой, текущая заявка будет преобладать.
- 11 032085
Claims (14)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ лечения диабета 2 типа, включающий введение субъекту {2-[3-циклогексил-3-(транс-4пропоксициклогексил)уреидо]тиазол-5-илсульфанил}уксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в комбинации с субоптимальным количеством метформина.
- 2. Способ по п.1, где метформин вводят в количестве от 0,01 до 1000 мг/день.
- 3. Способ по п.1 или 2, где {2-[3-циклогексил-3-(транс-4-пропоксициклогексил)уреидо]тиазол-5илсульфанил}уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от 10 до 1000 мг/день.
- 4. Способ снижения уровня глюкозы в крови у субъекта, включающий введение субъекту {2-[3циклогексил-3-(транс-4-пропоксициклогексил)уреидо]тиазол-5-илсульфанил}уксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в комбинации с субоптимальным количеством метформина.
- 5. Способ по п.4, где метформин вводят в количестве от 0,01 до 1000 мг/день.
- 6. Способ по п.4 или 5, где {2-[3-циклогексил-3-(транс-4-пропоксициклогексил)уреидо]тиазол-5илсульфанил}уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от 10 до 1000 мг/день.
- 7. Способ увеличения фосфорилирования глюкозы у субъекта, включающий введение субъекту {2[3-циклогексил-3-(транс-4-пропоксициклогексил)уреидо]тиазол-5-илсульфанил}уксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в комбинации с субоптимальным количеством метформина.
- 8. Способ по п.7, где метформин вводят в количестве от 0,01 до 1000 мг/день.
- 9. Способ по п.7 или 8, где {2-[3-циклогексил-3-(транс-4-пропоксициклогексил)уреидо]тиазол-5илсульфанил}уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от 10 до 1000 мг/день.
- 10. Способ усиления чувствительности к инсулину у субъекта, включающий введение субъекту {2[3-циклогексил-3-(транс-4-пропоксициклогексил)уреидо]тиазол-5-илсульфанил}уксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в комбинации с субоптимальным количеством метформина.
- 11. Способ по п.10, где метформин вводят в количестве от 0,01 до 1000 мг/день.
- 12. Способ по п.10 или 11, где {2-[3-циклогексил-3-(транс-4-пропоксициклогексил)уреидо]тиазол-5илсульфанил}уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от 10 до 1000 мг/день.
- 13. Соль, содержащая один молекулярный катион и один молекулярный анион в соотношении 1:1, где молекулярный катион является катионом 1,1-диметилбигуанида, а молекулярный анион является анионом {2-[3-циклогексил-3-(транс-4-пропоксициклогексил)уреидо]тиазол-5-илсульфанил}уксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.
- 14. Фармацевтическая композиция, содержащая соль по п.13 и, по меньшей мере, фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент, разбавитель или их смесь.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US34855410P | 2010-05-26 | 2010-05-26 | |
PCT/US2011/037752 WO2011149945A1 (en) | 2010-05-26 | 2011-05-24 | Use of metformin in combination with a glucokinase activator and compositions comprising metformin and a glucokinase activator |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201201617A1 EA201201617A1 (ru) | 2013-04-30 |
EA032085B1 true EA032085B1 (ru) | 2019-04-30 |
Family
ID=45004334
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201201617A EA032085B1 (ru) | 2010-05-26 | 2011-05-24 | Применение метморфина в комбинации с активатором глюкокиназы и композиции, содержащие метморфин и активатор глюкокиназы |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US9359313B2 (ru) |
EP (1) | EP2576524B1 (ru) |
JP (1) | JP5902676B2 (ru) |
KR (2) | KR101878252B1 (ru) |
CN (1) | CN102906077B (ru) |
AU (1) | AU2011258460B2 (ru) |
BR (1) | BR112012029844A2 (ru) |
CA (1) | CA2799591C (ru) |
CO (1) | CO6640324A2 (ru) |
CY (1) | CY1119850T1 (ru) |
DK (1) | DK2576524T3 (ru) |
EA (1) | EA032085B1 (ru) |
ES (1) | ES2655396T3 (ru) |
HK (1) | HK1181044A1 (ru) |
HR (1) | HRP20180113T1 (ru) |
HU (1) | HUE036009T2 (ru) |
IL (1) | IL223137A0 (ru) |
LT (1) | LT2576524T (ru) |
ME (1) | ME03007B (ru) |
MX (1) | MX347372B (ru) |
NO (1) | NO2576524T3 (ru) |
NZ (1) | NZ603614A (ru) |
PE (1) | PE20130275A1 (ru) |
PL (1) | PL2576524T3 (ru) |
PT (1) | PT2576524T (ru) |
RS (1) | RS56761B1 (ru) |
SG (1) | SG185660A1 (ru) |
SI (1) | SI2576524T1 (ru) |
TW (1) | TWI508723B (ru) |
WO (1) | WO2011149945A1 (ru) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL2576524T3 (pl) | 2010-05-26 | 2018-03-30 | Vtv Therapeutics Llc | Zastosowanie metforminy w skojarzeniu z aktywatorem glukokinazy i kompozycje zawierające metforminę i aktywator glukokinazy |
JP6234443B2 (ja) | 2012-05-17 | 2017-11-22 | ブイティーブイ・セラピューティクス・エルエルシー | 糖尿病治療のためのグルコキナーゼ活性化因子組成物 |
CN112263552A (zh) * | 2013-03-04 | 2021-01-26 | Vtv治疗有限责任公司 | 包括葡糖激酶活化剂的固体组合物及其制备和使用方法 |
EP2964198A2 (en) * | 2013-03-04 | 2016-01-13 | vTv Therapeutics LLC | Stable glucokinase activator compositions |
US10988442B2 (en) * | 2016-11-09 | 2021-04-27 | Novomedix, Llc | Nitrite salts of 1,1-dimethylbiguanide, pharmaceutical compositions, and methods of use |
AU2019278014A1 (en) | 2018-05-31 | 2021-01-21 | Hua Medicine (Shanghai) Ltd. | Pharmaceutical combination, composition and combination formulation containing glucokinase activator and K-ATP channel blocker, preparation method thereof and use thereof |
CN112040945A (zh) | 2018-06-12 | 2020-12-04 | Vtv治疗有限责任公司 | 葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或胰岛素类似物组合的治疗用途 |
WO2021252309A1 (en) * | 2020-06-08 | 2021-12-16 | Vtv Therapeutics Llc | Crystalline forms of {2-[3-cyclohexyl-3-(trans-4-propoxy- cyclohexyl)-ureido]-thiazol-5-ylsulfanyl} -acetic acid and and uses thereof |
WO2021252311A1 (en) * | 2020-06-08 | 2021-12-16 | Vtv Therapeutics Llc | Salts or co-crystals of {2-[3-cyclohexyl-3-(trans-4-propoxy-cyclohexyl)-ureido]-thiazol-5-ylsulfanyl}-acetic acid and uses thereof |
CN115073330A (zh) * | 2021-03-15 | 2022-09-20 | 中国医学科学院药物研究所 | 二甲双胍肉桂酸盐及制备方法和其组合物与用途 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070054897A1 (en) * | 2004-01-06 | 2007-03-08 | Novo Nordisk A/S | Heteroaryl-ureas and their use as glucokinase activators |
US20080319028A1 (en) * | 2005-07-08 | 2008-12-25 | Novo Nordisk A/S | Dicycloalkylcarbamoyl Ureas As Glucokinase Activators |
US20090105482A1 (en) * | 2005-07-14 | 2009-04-23 | Novo Nordisk A/S | Urea Glucokinase Activators |
US20090118501A1 (en) * | 2005-07-08 | 2009-05-07 | Novo Nordisk A/S | Dicycloalkyl Urea Glucokinase Activators |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT323195B (de) | 1973-03-16 | 1975-06-25 | Hurka Wilhelm | Verfahren zur herstellung neuer salze von biguaniden |
FR2243684B1 (ru) * | 1973-09-19 | 1977-01-28 | Semb | |
US4166452A (en) | 1976-05-03 | 1979-09-04 | Generales Constantine D J Jr | Apparatus for testing human responses to stimuli |
US4356108A (en) | 1979-12-20 | 1982-10-26 | The Mead Corporation | Encapsulation process |
US4265874A (en) | 1980-04-25 | 1981-05-05 | Alza Corporation | Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use |
MXPA05000130A (es) | 2002-06-27 | 2005-02-17 | Novo Nordisk As | Derivados de aril-carbonilo como agentes terapeuticos. |
ITRM20030053A1 (it) * | 2003-02-10 | 2004-08-11 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Associazione di farmaci antidiabetici. |
WO2005023766A1 (en) * | 2003-09-11 | 2005-03-17 | Biocon Limited | Salt of atorvastatin with metformin |
AU2005291810B2 (en) * | 2004-10-07 | 2011-12-08 | Stem Cell Therapeutics Corp. | Stimulation of proliferation of pluripotential stem cells through administration of pregnancy associated compounds |
JP2010515701A (ja) * | 2007-01-09 | 2010-05-13 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | ウレアグルコキナーゼアクチベーター |
UY31830A (es) | 2008-05-16 | 2010-01-05 | Takeda Pharmaceutical | Activadores de glucoquinasa |
KR101190957B1 (ko) * | 2009-08-25 | 2012-10-15 | 한올바이오파마주식회사 | 메트포르민 카페익산염, 그의 제조방법, 그를 포함하는 약학 조성물 및 그를 포함하는 복합제제 |
PL2576524T3 (pl) * | 2010-05-26 | 2018-03-30 | Vtv Therapeutics Llc | Zastosowanie metforminy w skojarzeniu z aktywatorem glukokinazy i kompozycje zawierające metforminę i aktywator glukokinazy |
JP6234443B2 (ja) | 2012-05-17 | 2017-11-22 | ブイティーブイ・セラピューティクス・エルエルシー | 糖尿病治療のためのグルコキナーゼ活性化因子組成物 |
EP2964198A2 (en) | 2013-03-04 | 2016-01-13 | vTv Therapeutics LLC | Stable glucokinase activator compositions |
CN112263552A (zh) | 2013-03-04 | 2021-01-26 | Vtv治疗有限责任公司 | 包括葡糖激酶活化剂的固体组合物及其制备和使用方法 |
-
2011
- 2011-05-24 PL PL11787250T patent/PL2576524T3/pl unknown
- 2011-05-24 WO PCT/US2011/037752 patent/WO2011149945A1/en active Application Filing
- 2011-05-24 CN CN201180025744.3A patent/CN102906077B/zh active Active
- 2011-05-24 MX MX2012013617A patent/MX347372B/es active IP Right Grant
- 2011-05-24 PE PE2012002211A patent/PE20130275A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-05-24 AU AU2011258460A patent/AU2011258460B2/en active Active
- 2011-05-24 SI SI201131369T patent/SI2576524T1/en unknown
- 2011-05-24 NO NO11787250A patent/NO2576524T3/no unknown
- 2011-05-24 EP EP11787250.7A patent/EP2576524B1/en active Active
- 2011-05-24 JP JP2013512164A patent/JP5902676B2/ja active Active
- 2011-05-24 BR BR112012029844A patent/BR112012029844A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-05-24 NZ NZ603614A patent/NZ603614A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-05-24 HU HUE11787250A patent/HUE036009T2/hu unknown
- 2011-05-24 LT LTEP11787250.7T patent/LT2576524T/lt unknown
- 2011-05-24 EA EA201201617A patent/EA032085B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-05-24 ME MEP-2018-24A patent/ME03007B/me unknown
- 2011-05-24 KR KR1020187006115A patent/KR101878252B1/ko active IP Right Grant
- 2011-05-24 RS RS20180055A patent/RS56761B1/sr unknown
- 2011-05-24 KR KR1020127033687A patent/KR101860120B1/ko active IP Right Grant
- 2011-05-24 ES ES11787250.7T patent/ES2655396T3/es active Active
- 2011-05-24 SG SG2012085080A patent/SG185660A1/en unknown
- 2011-05-24 CA CA2799591A patent/CA2799591C/en active Active
- 2011-05-24 US US13/114,964 patent/US9359313B2/en active Active
- 2011-05-24 DK DK11787250.7T patent/DK2576524T3/en active
- 2011-05-24 PT PT117872507T patent/PT2576524T/pt unknown
- 2011-05-25 TW TW100118368A patent/TWI508723B/zh active
-
2012
- 2012-11-19 IL IL223137A patent/IL223137A0/en not_active IP Right Cessation
- 2012-12-21 CO CO12232453A patent/CO6640324A2/es not_active Application Discontinuation
-
2013
- 2013-07-15 HK HK13108290.5A patent/HK1181044A1/xx unknown
-
2016
- 2016-02-11 US US14/988,143 patent/US9855251B2/en active Active
-
2017
- 2017-08-28 US US15/687,824 patent/US10064846B2/en active Active
-
2018
- 2018-01-04 CY CY20181100011T patent/CY1119850T1/el unknown
- 2018-01-22 HR HRP20180113TT patent/HRP20180113T1/hr unknown
- 2018-08-08 US US16/058,512 patent/US10363244B2/en active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070054897A1 (en) * | 2004-01-06 | 2007-03-08 | Novo Nordisk A/S | Heteroaryl-ureas and their use as glucokinase activators |
US20080319028A1 (en) * | 2005-07-08 | 2008-12-25 | Novo Nordisk A/S | Dicycloalkylcarbamoyl Ureas As Glucokinase Activators |
US20090118501A1 (en) * | 2005-07-08 | 2009-05-07 | Novo Nordisk A/S | Dicycloalkyl Urea Glucokinase Activators |
US20090105482A1 (en) * | 2005-07-14 | 2009-04-23 | Novo Nordisk A/S | Urea Glucokinase Activators |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10363244B2 (en) | Compositions comprising metformin and a glucokinase activator | |
EP2945618B1 (en) | Combinations of a glp1r agonist and metformin and use thereof for the treatment of type 2 diabetes and other disorders | |
TWI817307B (zh) | 多扎格列艾汀(dorzagliatin)和胰高血糖素樣肽-1類似物的藥物組成物 | |
CN111195247B (zh) | 一种α-葡萄糖苷酶抑制剂及其在降血糖药物中的应用 | |
KR100715114B1 (ko) | 당뇨병 치료를 위한 약학적 조성물 | |
WO2004091587A1 (en) | Multiple release anti-diabetic drugs and process of production thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |