CN112040945A - 葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或胰岛素类似物组合的治疗用途 - Google Patents

葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或胰岛素类似物组合的治疗用途 Download PDF

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Abstract

本文大体公开了使用葡萄糖激酶(GK)激活剂的方法，特别是与胰岛素或胰岛素类似物组合的方法。在某些方面，本公开提供了治疗1型糖尿病的方法，该方法包括给药GK激活剂与胰岛素或胰岛素类似物的组合。本文还公开了GK激活剂作为药物的用途，以及用于此类用途的药物的制备。

Description

葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或胰岛素类似物组合的治疗用途
技术领域
本文一般公开了使用葡萄糖激酶(GK)激活剂的方法，特别是与胰岛素或胰岛素类似物组合的方法。在某些方面，本公开提供了治疗1型糖尿病的方法，该方法包括施用GK激活剂与胰岛素或胰岛素类似物的组合。在某些其他方面，本公开提供了治疗相关病症和改善血糖控制的方法，例如增加受试者处于目标血液葡萄糖范围内的时间百分比，降低受试者处于低血糖或高血糖范围内的时间百分比，降低体重，降低糖化血红蛋白水平，减少酮症酸中毒的发生，降低平均每日血糖水平，减少总每日快速浓注胰岛素剂量，减少总每日基础胰岛素剂量，减少总每日胰岛素剂量，减少每日胰岛素注射总数，减少每日基础胰岛素注射总数，减少胰岛素快速浓注(bolus)总数，减少在每餐的总每日快速浓注胰岛素剂量，减少一段时间内低血糖事件数量，减少一段时间内严重低血糖事件数量。本文还公开了GK激活剂作为药物的用途，以及用于此类用途的药物的制备。
背景技术
1型糖尿病(1型糖尿病)是一种慢性疾病，由胰腺中产生胰岛素的β细胞的自身免疫破坏引起。因此，患有1型糖尿病的人不能产生足够的胰岛素来允许他们适当地调节血糖水平。因此，如果不进行治疗，他们很可能会因血糖极高而遭受急性疾病的折磨。但是，即使接受治疗，患有1型糖尿病的人仍会经历血糖水平的波动，从而导致急性疾病(例如高血糖症和低血糖症)，并最终增加慢性病(例如心脏病、中风、失明(由于糖尿病性视网膜病)、肾衰竭和四肢血液循环不良(这可能导致需要截肢不再受益于充分血液循环的四肢)。
1型糖尿病通常只能通过给予胰岛素或胰岛素类似物来控制。近几十年来，见证了各种可用胰岛素的发展，包括速效胰岛素、短效胰岛素、中效胰岛素和长效胰岛素。此外，最近投放市场的设备可提供连续的葡萄糖监测，并配有用于实时调整胰岛素剂量的泵。用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病的许多药物疗法在治疗1型糖尿病方面显示出低效或无效果。那是因为许多药物疗法依赖于人体产生内源性胰岛素的能力。因此，这种疗法在治疗1型糖尿病中几乎没有用，因为1型糖尿病患者几乎没有或没有产生和分泌内源性胰岛素的能力。
因此，持续需要开发有效的药物化合物，其可在不依赖于内源性胰岛素产生的情况下帮助控制1型糖尿病。
发明内容
本公开总体上提供使用肝选择性葡萄糖激酶(GK)激活剂和胰岛素或其类似物的组合来治疗1型糖尿病和相关病症的方法。令人惊讶地发现，肝GK中GK的活化(相对于胰腺或脑中的GK)可以改善胰岛素治疗的功效，改善血糖控制和/或简化1型糖尿病的治疗方案。因此，发现在某些方面，通过将胰岛素给药与肝选择性GK激活剂的给药联合可以达到这些结果。
葡萄糖激酶(GK)是一种酶，除其他外，它有助于葡萄糖磷酸化为6-磷酸葡萄糖。在脊椎动物中，GK介导的葡萄糖磷酸化通常发生在肝脏、胰腺、肠道和脑的细胞中。在这些器官的每一个中，GK都可以通过充当葡萄糖传感器来调节碳水化合物的代谢，从而响应于血糖水平的上升和/或下降触发新陈代谢或细胞功能的转变。小分子GK激活剂之所以有用，是因为它们可以提高葡萄糖磷酸化的速率，从而减少血液中的葡萄糖含量。
治疗方法
在第一方面，本发明提供治疗1型糖尿病的方法，该方法包括向需要的受试者给药肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供在患有1型糖尿病的受试者中增加目标血液葡萄糖范围内时间的百分比的方法，该方法包括向需要的受试者给药肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供在患有1型糖尿病的受试者中减少总每日快速浓注胰岛素剂量的方法，该方法包括向需要的受试者给药肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供在患有1型糖尿病的受试者中降低日平均血液葡萄糖的方法，该方法包括向需要的受试者给药肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供在患有1型糖尿病的受试者中减少血液胰高血糖素水平的方法，该方法包括向需要的受试者给药肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供在患有1型糖尿病的受试者中降低糖化血红蛋白水平的方法，该方法包括向需要的受试者给药肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供在患有1型糖尿病的受试者中减少低血糖范围内时间的百分比的方法，该方法包括向需要的受试者给药肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供在患有1型糖尿病的受试者中减少高血糖范围内时间的百分比的方法，该方法包括向需要的受试者给药肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供在患有1型糖尿病的受试者中减少糖尿病酮症酸中毒的发生率、持续时间或可能性的方法，该方法包括向需要的受试者给药肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供在患有1型糖尿病的受试者中减少糖尿病酮症的发生率、持续时间或可能性的方法，该方法包括向需要的受试者给药肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供在患有1型糖尿病的受试者中减少一种或多种代谢酮的方法，该方法包括向需要的受试者给药肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供在患有1型糖尿病的受试者中降低体重的方法，该方法包括向需要的受试者给药肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供在患有1型糖尿病的受试者中减少总每日基础胰岛素剂量的方法，该方法包括向需要的受试者给药肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供在患有1型糖尿病的受试者中减少总每日胰岛素剂量的方法，该方法包括向需要的受试者给药肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供在患有1型糖尿病的受试者中减少每日胰岛素注射总数的方法，该方法包括向需要的受试者给药肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供在患有1型糖尿病的受试者中减少每日基础胰岛素注射总数的方法，该方法包括向需要的受试者给药肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供在患有1型糖尿病的受试者中减少每日胰岛素快速浓注总数的方法，该方法包括向需要的受试者给药肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供在患有1型糖尿病的受试者中减少在每餐的总每日快速浓注胰岛素剂量的方法，该方法包括向需要的受试者给药肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供在患有1型糖尿病的受试者中减少一段时间内低血糖事件的数量的方法，该方法包括向需要的受试者给药肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供在患有1型糖尿病的受试者中减少一段时间内严重低血糖事件的数量的方法，该方法包括向需要的受试者给药肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开提供了治疗方法，以实现在患有1型糖尿病的受试者中血糖控制中先前的任何改善(例如减少低血糖范围的时间或减少低血糖事件或严重的低血糖事件的次数)，同时不降低受试者中HbA1c水平或HbA1c仅略微升高(0.1％，0.2％或0.3％)，该方法包括向需要的受试者给药肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
组合的用途
在另一方面，本发明提供肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合用于治疗1型糖尿病的用途。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合用于在患有1型糖尿病的受试者中增加目标血液葡萄糖范围内时间的百分比的用途。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合用于在患有1型糖尿病的受试者中减少总每日快速浓注胰岛素剂量的用途。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合用于在患有1型糖尿病的受试者中降低日平均血液葡萄糖的用途。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合用于在患有1型糖尿病的受试者中减少血液-胰高血糖素水平的用途。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合用于在患有1型糖尿病的受试者中降低糖化血红蛋白水平的用途。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合用于在患有1型糖尿病的受试者中减少低血糖范围内时间的百分比的用途。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合用于在患有1型糖尿病的受试者中减少高血糖范围内时间的百分比的用途。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合用于在患有1型糖尿病的受试者中减少糖尿病酮症酸中毒的发生率、持续时间或可能性的用途。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合用于在患有1型糖尿病的受试者中减少糖尿病酮症的发生率、持续时间或可能性的用途。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合用于在患有1型糖尿病的受试者中减少一种或多种代谢酮的用途。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合用于在患有1型糖尿病的受试者中减少体重的用途。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合用于在患有1型糖尿病的受试者中减少总每日基础胰岛素剂量的用途。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合用于在患有1型糖尿病的受试者中减少总每日胰岛素剂量的用途。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合用于在患有1型糖尿病的受试者中减少每日胰岛素注射的总数的用途。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合用于在患有1型糖尿病的受试者中减少每日基础胰岛素注射的总数的用途。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合用于在患有1型糖尿病的受试者中减少每日胰岛素快速浓注的总数的用途。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合用于在患有1型糖尿病的受试者中减少在每餐的总每日快速浓注胰岛素剂量的用途。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合用于在患有1型糖尿病的受试者中减少一段时间内低血糖事件的数量的用途。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合用于在患有1型糖尿病的受试者中减少一段时间内严重低血糖事件的数量的方法的用途。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合的用途，以实现在患有1型糖尿病的受试者中血糖控制中先前的任何改善(例如减少低血糖的时间或减少低血糖事件或严重的低血糖事件的次数)，同时不降低受试者中HbA1c水平或HbA1c仅略微升高，该方法包括向需要的受试者给药肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
药物制备
在另一方面，本发明提供肝选择性葡萄糖激酶激活剂在制备药物中的用途，该药物用于与胰岛素或其类似物组合以治疗1型糖尿病。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供肝选择性葡萄糖激酶激活剂在制备药物中的用途，该药物用于与胰岛素或其类似物组合以在患有1型糖尿病的受试者中增加目标血液葡萄糖范围内时间的百分比。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供肝选择性葡萄糖激酶激活剂在制备药物中的用途，该药物用于与胰岛素或其类似物组合以在患有1型糖尿病的受试者中减少总每日快速浓注胰岛素剂量。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供肝选择性葡萄糖激酶激活剂在制备药物中的用途，该药物用于与胰岛素或其类似物组合以在患有1型糖尿病的受试者中降低日平均血液葡萄糖。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供肝选择性葡萄糖激酶激活剂在制备药物中的用途，该药物用于与胰岛素或其类似物组合以在患有1型糖尿病的受试者中减少血液-胰高血糖素水平。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供肝选择性葡萄糖激酶激活剂在制备药物中的用途，该药物用于与胰岛素或其类似物组合以在患有1型糖尿病的受试者中降低糖化血红蛋白水平。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供肝选择性葡萄糖激酶激活剂在制备药物中的用途，该药物用于与胰岛素或其类似物组合以在患有1型糖尿病的受试者中减少低血糖范围内时间的百分比。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供肝选择性葡萄糖激酶激活剂在制备药物中的用途，该药物用于与胰岛素或其类似物组合以在患有1型糖尿病的受试者中减少高血糖范围内时间的百分比。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供肝选择性葡萄糖激酶激活剂在制备药物中的用途，该药物用于与胰岛素或其类似物组合以在患有1型糖尿病的受试者中减少糖尿病酮症酸中毒的发生率、持续时间或可能性。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供肝选择性葡萄糖激酶激活剂在制备药物中的用途，该药物用于与胰岛素或其类似物组合以在患有1型糖尿病的受试者中减少糖尿病酮症的发生率、持续时间或可能性。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供肝选择性葡萄糖激酶激活剂在制备药物中的用途，该药物用于与胰岛素或其类似物组合以在患有1型糖尿病的受试者中减少一种或多种代谢酮。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供肝选择性葡萄糖激酶激活剂在制备药物中的用途，该药物用于与胰岛素或其类似物组合以在患有1型糖尿病的受试者中减少体重。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供肝选择性葡萄糖激酶激活剂在制备药物中的用途，该药物用于与胰岛素或其类似物组合以在患有1型糖尿病的受试者中减少总每日基础胰岛素剂量。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供肝选择性葡萄糖激酶激活剂在制备药物中的用途，该药物用于与胰岛素或其类似物组合以在患有1型糖尿病的受试者中减少总每日胰岛素剂量。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供肝选择性葡萄糖激酶激活剂在制备药物中的用途，该药物用于与胰岛素或其类似物组合以在患有1型糖尿病的受试者中减少每日胰岛素注射的总数。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供肝选择性葡萄糖激酶激活剂在制备药物中的用途，该药物用于与胰岛素或其类似物组合以在患有1型糖尿病的受试者中减少每日基础胰岛素注射总数。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供肝选择性葡萄糖激酶激活剂在制备药物中的用途，该药物用于与胰岛素或其类似物组合以在患有1型糖尿病的受试者中减少每日胰岛素快速浓注的总数。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供肝选择性葡萄糖激酶激活剂在制备药物中的用途，该药物用于与胰岛素或其类似物组合以在患有1型糖尿病的受试者中减少在每餐的总每日快速浓注胰岛素剂量。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供肝选择性葡萄糖激酶激活剂在制备药物中的用途，该药物用于与胰岛素或其类似物组合以在患有1型糖尿病的受试者中减少一段时间内低血糖事件的数量。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供肝选择性葡萄糖激酶激活剂在制备药物中的用途，该药物用于与胰岛素或其类似物组合以在患有1型糖尿病的受试者中减少一段时间内严重低血糖事件的数量的方法。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供肝选择性葡萄糖激酶激活剂在制备药物中的用途，该药物用于与胰岛素或其类似物的组合，以实现在患有1型糖尿病的受试者中血糖控制中先前的任何改善(例如减少低血糖范围的时间或减少低血糖事件或严重的低血糖事件的次数)，同时不降低受试者中HbA1c水平或HbA1c仅略微升高。在其一些实施方案中，所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
其他方面和实施方案在上述附图、发明详述和权利要求中提出。
附图简述
图1显示了在每个剂量(400、800和1200mg/天的UT-1)和基线下，每个受试者的血糖水平在70至180mg/dL之间的时间百分比，其中每个数据点代表对于每个受试者，在每个剂量四天(第3-6天)的中值。
图2显示了在每个剂量(400、800和1200mg/天的UT-1)和基线下，每个受试者的血糖水平在54至70mg/dL之间的时间百分比，其中每个数据点代表对于每个受试者，在每个剂量四天(第3-6天)的中值。
图3显示了在每个剂量(400、800和1200mg/天的UT-1)和基线下，每个受试者的血糖水平低于54mg/dL的时间百分比，其中每个数据点代表对于每个受试者，在每个剂量四天(第3-6天)的中值。
图4显示了在每个剂量(400、800和1200mg/天的UT-1)和基线下，每个受试者的血糖水平大于180mg/dL的时间百分比，其中每个数据点代表对于每个受试者，在每个剂量四天(第3-6天)的中值。
图5显示了每个剂量(400、800和1200mg/天的UT-1)和基线的每日平均快速浓注胰岛素剂量(U)，其中每个数据点代表对于每个受试者，在每个剂量四天(第3-6天)的平均值。
图6显示了每个剂量(400、800和1200mg/天的UT-1)和基线的每日平均基础胰岛素剂量(U)，其中每个数据点代表对于每个受试者，在每个剂量四天(第3-6天)的平均值。
发明详述
以下描述详述了本文公开的发明的各个方面和实施方案。特定的实施方案并非旨在限定本发明的范围。而是，实施方案提供了包括在要求保护的发明范围内的各种组合和方法的非限制性实例。应从本领域普通技术人员的角度阅读该描述。因此，不一定包括普通技术人员熟知的信息。
定义
除非本文另有说明，否则以下术语和短语具有下文所示的含义。本公开可以采用本文未明确定义的其他术语和短语。这些其他术语和短语应具有在本公开的上下文中它们对本领域普通技术人员所具有的含义。在某些情况下，术语或短语可以以单数或复数形式定义。在这种情况下，应理解除非明确地相反指出，否则单数形式的任何术语可包括其复数对应物，反之亦然。
如本文所用，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数指示物，除非上下文另有明确规定。例如，提及“取代基”包括单个取代基以及两个或更多个取代基等。
如本文所用，“例如(for example)”、“例如(for instance)”、“如(such as)”或“包括(including)”旨在引入进一步阐明更一般主题的实例。除非另有明确说明，否则这些实施例仅用于帮助理解本公开中说明的实施方案，并不意味着以任何方式进行限制。这些短语也不表示对所公开的实施方案的任何偏好。
如本文所用，“施用”或“给药”意指引入例如向受试者引入化合物或组合物。该术语不限于任何特定的递送模式、并且可包括例如皮下递送、静脉内递送、肌内递送、脑池内递送、通过输注技术递送、透皮递送、口服递送、鼻腔递送和直肠递送。此外，取决于递送模式，该给药可以由多种个体进行，包括例如健康护理专业人员(例如医生、护士等)，药剂师或受试者(例如自我给药)。
如本文所用，“治疗(treat)”或“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”可以指以下一种或多种情形：延缓疾病、障碍或病症的进展；控制疾病、障碍或病症；改善疾病、障碍或病症的一种或多种症状；或延缓疾病、障碍或病症或其特征性症状的复发，这取决于疾病、障碍或病症的性质及其特征性症状。
如本文所用，“受试者”是指任何哺乳动物，例如但不限于人、马、牛、羊、猪、小鼠、大鼠、狗、猫和灵长目动物如黑猩猩、大猩猩和恒河猴。在一些实施方案中，“受试者”是人。在一些实施方案中，“受试者”是表现出疾病、障碍或病症的一种或多种特征性症状的人。术语“受试者”并不需要对医院、诊所或研究机构具有任何特殊的身份(如作为确诊的患者、研究参与者等)。
如本文所用，术语“血液葡萄糖水平”、“血糖水平”、“血浆葡萄糖水平”和“血糖浓度”是指受试者血液中存在的葡萄糖量，并且这些术语可以互换使用。血糖水平通常以mg/dL或mmol/L为单位进行测量。
如本文所用，术语“代谢酮”是指通过脂肪酸代谢(例如通过肝酶)产生的任何化合物，并且包括但不限于乙酰乙酸(AcAc)、β-羟基丁酸(BHB)和丙酮。
如本文所用，术语“低血糖”是指受试者的血糖水平低于正常水平。在人类中，低血糖可以定义为血糖水平低于70mg/dL。在一个实施方案中，人的低血糖是血糖水平小于70mg/dL且大于或等于54mg/dL。
如本文所用，术语“严重低血糖”是指受试者的血糖水平显著低于正常水平。在人类中，严重的低血糖可以定义为血糖水平低于54mg/dL。
如本文所用，术语“低血糖事件”是指一段时间内受试者的血糖水平低于正常水平。在一个实施方案中，低血糖事件可以通过自我监测血糖(SMBG)在单次测量血糖水平低于正常水平时发生。在其它实施方案中，在连续监测血糖水平的情况下，低血糖事件可在一段时间内发生，例如血糖水平持续低于正常水平至少1、2、3、4、5、6、7、9、10、12、15、20、25、30、60、或120分钟。在一个实施方案中，在人中，低血糖事件可以定义为在一段时间内或单个SMBG测量时的血糖水平小于70mg/dL。在另一个实施方案中，在人中，低血糖事件可以定义为在一段时间内或单次SMBG测量中，血糖水平小于70mg/dL且大于或等于54mg/dL。低血糖事件的结束可能发生在受试者的血糖水平持续一段时间升高超过阈值之后。例如，血糖水平可能需要连续高于阈值至少1、2、3、4、5、6、7、9、10、12、15、20、25、30、60、或120分钟以标志低血糖事件的结束。在一个实施方案中，在人中，低血糖事件的结束可以被定义为在一段时间内或单次SMBG测量中血糖水平大于70mg/dL。
如本文所用，术语“严重低血糖事件”是指一段时间内受试者的血糖水平显著低于正常水平。在一个实施方案中，通过自我监测血糖(SMBG)，在单次测量血糖水平显著低于正常水平时，可能发生严重的低血糖事件。在其他实施方案中，在连续监测血糖水平的情况下，严重的低血糖事件可能会在一段时间内发生，例如血糖水平连续持续低于正常水平至少1、2、3、4、5、6、7、9、10、12、15、20、25、30、60、或120分钟。在一个实施方案中，在人中，严重的低血糖事件可以定义为在一段时间内或单次SMBG测量中，血糖水平小于54mg/dL。严重低血糖事件的结束可能发生在受试者的血糖水平持续一段时间或一次SMBG测量中升高超过阈值之后。例如，血糖水平可能需要连续高于阈值至少1、2、3、4、5、6、7、9、10、12、15、20、25、30、60、或120分钟以标志低血糖事件的结束。在一个实施方案中，在人中，严重低血糖事件的结束可以被定义为在一段时间内或单次SMBG测量中血糖水平大于或等于54mg/dL。
如本文所用，术语“高血糖”是指受试者中高于正常水平的血糖水平。在人类中，高血糖可定义为血糖水平大于180mg/dL。在一个实施方案中，人中的高血糖症是血糖水平大于180mg/dL且小于或等于250mg/dL。
如本文所用，术语“严重高血糖”是指受试者中的血糖水平明显高于正常水平。在人类中，严重的高血糖可以定义为血糖水平大于250mg/dL。
如本文所用，术语“高血糖事件”是指一段时间内受试者的血糖水平高于正常水平。在一个实施方案中，高血糖事件可以通过自我监测血糖(SMBG)在单次测量血糖水平高于正常水平时发生。在其它实施方案中，在连续监测血糖水平的情况下，高血糖事件可在一段时间内发生，例如血糖水平持续高于正常水平至少1、2、3、4、5、6、7、9、10、12、15、20、25、30、60、或120分钟。在一个实施方案中，在人中，高血糖事件可以定义为在一段时间内或单个SMBG测量时的血糖水平大于180mg/dL。在另一个实施方案中，在人中，高血糖事件可以定义为在一段时间内或单次SMBG测量中，血糖水平大于180mg/dL且小于或等于250mg/dL。高血糖事件的结束可能发生在受试者的血糖水平持续一段降低至低于阈值之后。例如，血糖水平可能需要连续低于阈值至少1、2、3、4、5、6、7、9、10、12、15、20、25、30、60、或120分钟以标志高血糖事件的结束。在一个实施方案中，在人中，高血糖事件的结束可以被定义为在一段时间内或单次SMBG测量中血糖水平小于180mg/dL。
如本文所用，术语“严重高血糖事件”是指一段时间内受试者的血糖水平显著高于正常水平。在一个实施方案中，通过自我监测血糖(SMBG)，在单次测量血糖水平显著高于正常水平时发生，可能发生严重的低血糖事件。在其他实施方案中，在连续监测血糖水平的情况下，严重的高血糖事件可能会在一段时间内发生，例如血糖水平连续持续高于正常水平至少1、2、3、4、5、6、7、9、10、12、15、20、25、30、60、或120分钟。在一个实施方案中，在人中，严重的高血糖事件可以定义为在一段时间内或单次SMBG测量中，血糖水平大于250mg/dL。严重高血糖事件的结束可能发生在受试者的血糖水平持续一段时间或一次SMBG测量中降低至低于阈值之后。例如，血糖水平可能需要连续低于阈值至少1、2、3、4、5、6、7、9、10、12、15、20、25、30、60、或120分钟以标志高血糖事件的结束。在一个实施方案中，在人中，严重高血糖事件的结束可以被定义为在一段时间内或单次SMBG测量中血糖水平小于或等于250mg/dL。
如本文所用，术语“快速浓注胰岛素剂量”是在紧接进餐时间之前或之后或在进餐时间附近在受试者中具体施用的胰岛素剂量，以使进餐后血糖水平得到控制。快速浓注胰岛素剂量应迅速起作用，因此快速浓注胰岛素剂量中经常使用短效胰岛素、速效胰岛素或其组合。
如本文所用，术语“基础胰岛素剂量”是在禁食期间(例如在两餐之间或在睡眠期间)给予受试者以使血糖水平保持在可接受范围内的胰岛素剂量。基础胰岛素剂量通常每天施用一次或两次，但可能会更频繁地施用。基础胰岛素剂量需要在相对较长的时间段内(例如几小时)起作用，因此基础胰岛素剂量通常包含长效胰岛素、中效胰岛素、或长效和中效胰岛素的混合物。
如本文所用，术语“基线”是指治疗之前的时期以及在该治疗前期间被测量的物品的相关水平或值。在一个实施方案中，治疗前期间可以是治疗前1天、2天、3天、4天、5天、6天或更长时间的连续时间。治疗前期间可以在紧接治疗开始之前结束，或者治疗前期间可以是在治疗开始之前至少1天、2天、3天或更长时间结束的连续时间段。
如本文所用，术语“药物组合物”用于表示可以以含有常规无毒载体、稀释剂、辅料、媒介物等的单位剂量制剂例如口服、局部、肠胃外、通过吸入喷雾或直肠给药于哺乳动物宿主的组合物。本文所用的术语“肠胃外”包括皮下注射、静脉内、肌肉内、脑池内注射或通过输注技术。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指化合物的盐，其通常通过使游离碱与合适的有机或无机酸反应或通过使酸与合适的有机或无机碱反应来制备。代表性的盐包括如下的盐：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐(esylate)、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基砷酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚酸盐(hexylresorcinate)、哈胺盐(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴(methylbromide)、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、马来酸单钾盐、粘酸盐(mucate)、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲葡萄糖胺盐、草酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、聚半乳糖醛酸盐、钾盐、水杨酸盐、钠盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、对甲苯磺酸盐、三乙基碘盐(triethiodide)、三甲铵盐和戊酸盐。当酸性取代基存在时，例如-COOH，可以形成铵盐、吗啉鎓盐(morpholinium)、钠盐、钾盐、钡盐、钙盐等以供剂型使用。当碱性基团存在时，例如氨基或碱性杂芳基如吡啶基，可形成酸性盐如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、三氯乙酸盐、乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、丙酮酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苦味酸盐等。在某些实施方案中，所述GK激活剂为盐酸盐形式。在其它实施方案中，所述GK激活剂为游离酸形式。
如本文所用，单位术语“mg/kg”是指对于受试者的单位质量(以kg测量)给予受试者的化合物的质量(以mg计)。例如，“每天向受试者给药1.0mg/kg”是指每天向质量为170kg的受试者给药170mg。
如本文所用，“混合(mix)”或“混合的(mixed)”或“混合物”泛指两种或更多种组合物的任何组合。两种或更多种组合物不需要具有相同的物理状态；因此，固体可以与液体“混合”，例如形成浆液、悬浮液或溶液。此外，这些术语不需要组合物的任何程度的均一性或均匀性。这种“混合物”可以是均相的或非均相的，或者可以是均匀的或不均匀的。此外，该术语不需要使用任何特定设备来进行混合，例如工业混合器。
如本文所用，“任选地”是指随后描述的事件可能发生或可能不发生。在一些实施方案中，该任选的事件不会发生。在一些其他实施方案中，该任选的事件确实发生一次或多次。
如本文所用，“包含(comprise)”或“包含(comprises)”或“包含(comprising)”或“构成(comprised of)”是指开放的组，意指除了明确列举的那些之外，该组可包括另外的成员。例如，短语“包括A”表示必须存在A，但也可以存在其他成员。术语“包括”、“具有”和“构成(composed of)”及其语法变体具有相同的含义。相反地，“由......组成(consistof)”或“由...组成(consists of)”或“由......组成(consisting of)”是指封闭的组。例如，短语“由A组成”表示存在A且仅存在A。
如本文所用，“或”应给出其最广泛的合理解释，并不限于任一种/或含义。因此，短语“包含A或B”表示A可以存在而B不存在，或B存在而A不存在，或者A和B都存在。此外，如果A例如定义了可以具有多个成员的类，例如A1和A2，那么该类的一个或多个成员可以同时存在。
如本文所用，“GK激活剂”是在受试者中对化合物(或其代谢物)的存在直接或间接响应而在受试者(例如人)中活化GK的化合物。WO 2005/066145提供了作为GK激活剂的化合物的非限制性列表。此外，GK激活剂可以在存在GK的任何地方激活GK，但有些可以在某些系统或器官中选择性激活GK。对于降低血糖水平的治疗，通常与胰腺和/或肝脏中的GK活化有关。当GK激活剂是肝脏选择性GK激活剂时，GK激活剂直接或间接增加肝脏(肝细胞)中的葡萄糖利用率，且剂量不会引起响应于葡萄糖的胰腺(β细胞)胰岛素分泌的实质性增加(例如，响应于葡萄糖的胰腺中胰岛素分泌的少于25％增加，或少于15％增加，或少于10％增加，或少于5％增加，或少于3％增加)，或对其他系统或器官(例如脑或中枢神经系统)中的GK活性没有诱导实质性增加。在一些实施方案中，所述肝选择性GK激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
其他术语在本说明书的其他部分中定义，即使不包括在本小节中。
GK激活剂和胰岛素的组合
在上述一个或多个方面，本发明提供向需要的受试者施用GK激活剂(或在一些实施方案中，肝选择性GK激活剂)的方法。通常，该方法包括向需要的受试者给药GK激活剂与胰岛素或其类似物的组合。
可使用任何合适的GK激活剂或肝选择性GK激活剂。在一些实施方案中，所述肝选择性GK激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。在一些其它实施方案中，所述肝选择性GK激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸。在一些其它实施方案中，所述肝选择性GK激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸的药学上可接受的盐。
GK活化剂可以任何合适的方式施用，包括皮下递送、静脉内递送、肌内递送、脑池内递送、通过输注技术递送、透皮递送、口服递送、鼻腔递送和直肠递送。在任何前述实施方案的一些实施方案中，施用包括口服施用肝选择性GK激活剂。合适的口服剂型在下面进一步详细描述。
肝选择性GK激活剂与胰岛素或其类似物组合给药。在本文中，“与……组合”并不一定意味着所述试剂以相同的时间表或作为共同剂型的一部分施用。在某些情况下，这些药物可以是每天一次或每周一次给药，并且可以通过不同的方式进行给药。
胰岛素
胰岛素或其类似物可以任何合适的方式施用，包括但不限于口服施用(通过肠或肺)、皮下施用(例如连续皮下胰岛素输注)、注射施用。在一些其他实施方案中，胰岛素或其类似物通过皮下给药或通过注射给药。在另一个实施方案中，胰岛素或其类似物通过两种不同的途径给药。
可以使用任何合适形式的胰岛素或其类似物。这些包括但不限于速效胰岛素、规则或短效胰岛素、中效胰岛素和长效胰岛素。当皮下注射时，速效胰岛素通常在注射后约15分钟到达血流，并有效2-4小时。速效胰岛素的类型包括：赖谷胰岛素(Apidra)、赖脯胰岛素(Humalog)和门冬胰岛素(NovoLog)。皮下注射时，规则或短效胰岛素通常在注射后30分钟内到达血流，并有效约3至6小时。规则或短效胰岛素的类型包括：Humulin R、诺和灵R。皮下注射时，中效胰岛素通常在注射后约2至4小时到达血流，并有效约12至18小时。中效胰岛素的类型包括：NPH(Humulin N，诺和灵N)。皮下注射时，长效胰岛素通常在注射后数小时到达血流，并在24小时内有效。长效胰岛素的类型包括：地特胰岛素(Levemir)和甘精胰岛素(Lantus)。在某些实施方案中，施用包括向有需要的受试者施用肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素的组合，所述胰岛素例如速效胰岛素、短效胰岛素、中效胰岛素、长效胰岛素或胰岛素的组合。在一些实施方案中，所施用的胰岛素的组合可以包含速效胰岛素和短效胰岛素。在其他实施方案中，所施用的胰岛素的组合可以包含中效胰岛素和长效胰岛素。在其他实施方案中，所施用的胰岛素的组合可以包括两种、三种或四种类型的胰岛素的任何组合。在一些其它实施方案中，所述给药包括向需要的受试者给药肝选择性葡萄糖激酶激活剂与赖脯胰岛素、门冬胰岛素、赖谷胰岛素、低精蛋白锌胰岛素(isophane insulin)、胰岛素锌、甘精胰岛素、地特胰岛素或其任意组合的组合。
受试者
可以对任何合适的受试者进行公开的方法，所述受试者包括人、马、牛、绵羊、猪、小鼠、大鼠、狗、猫和灵长类，例如黑猩猩、大猩猩和恒河猴。在一些实施方案中，受试者是人。
在本文公开的方法中，所述受试者是需要给予所述治疗的受试者。在一些实施方案中，这包括表现出以下一种或多种症状的受试者：(i)空腹血糖浓度大于100mg/dL，或大于110mg/dL，或大于100或110mg/mL且小于125mg/dL；(ii)餐后2小时的血浆葡萄糖水平大于140mg/dL或餐后3小时的血浆葡萄糖水平大于140mg/dL；(iv)HbA1c值等于或大于5.7％，6.5％，7.0％，7.5％或8.0％；(v)持续存在两种或更多种胰岛抗体。
受试者需求的性质取决于治疗目标。在任何前述实施方案的一些实施方案中，所述受试者在其血液中显示升高的糖化血红蛋白水平，例如在其血液中显示升高的HbA1c水平。在一些这样的实施方案中，进行肝选择性GK激活剂与胰岛素或其类似物的组合的给药以降低受试者的糖化血红蛋白水平，例如受试者的HbA1c水平。在一些实施方案中，实现了其他的血糖控制措施(例如减少低血糖范围的时间或降低低血糖或严重低血糖事件的次数)，并伴有HbA1c减少或没有任何HbA1c水平减少或HbA1c水平略有增加。
在一些其它实施方案中，所述受试者具有一种或多种符合1型糖尿病的症状。在一些这样的实施方案中，给药肝选择性GK激活剂与胰岛素或类似物的组合以治疗1型糖尿病(包括治疗一种或多种与其相关的症状)。在一些其它实施方案中，所述受试者具有升高的体重，或在一些情况下，肥胖症。在一些这样的实施方案中，给药该肝选择性GK激活剂与胰岛素或其类似物的组合以减少体重。在一些其它实施方案中，所述受试者基于一种或多种与较差的血糖控制吻合的症状，如在目标血液葡萄糖范围之外的时间百分比更多(例如，在低血糖范围或在高血糖范围)。在一些这样的实施方案中，给药该肝选择性GK激活剂与胰岛素或其类似物的组合以增加目标血液葡萄糖范围内的时间百分比，减少高血糖范围内的时间百分比，减少低血糖范围内的时间百分比，或减少一段时间内低血糖或严重低血糖事件的数量。因此，在一些这样的实施方案中，给药肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合以减少一个或多个快速浓注胰岛素剂量，每餐的快速浓注胰岛素剂量，一个或多个基础胰岛素剂量，或一段时间内的总胰岛素剂量。在一些实施方案中，所述受试者显示升高的日平均血液葡萄糖水平。因此，在一些这样的实施方案中，给药肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合以减少日平均血液葡萄糖水平。在一些实施方案中，所述受试者经历增加的糖尿病酮症酸中毒风险。因此，在一些实施方案中，给药肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合以减少酮症酸中毒的发生率、持续时间或可能性。
GK激活剂的给药
可使用肝选择性GK激活剂的任何合适的剂量和给药方案。在一些实施方案中，本文公开的方法包括每天给药1至30mg/kg肝选择性GK激活剂。这些量可在一整天以任何合适的方案给药。在一些实施方案中，所述给药包括一天一次或多次，如一天一次、一天两次、一天三次等给药肝选择性GK激活剂。在一些其他这样的实施方案中，所述给药包括一天两次给药该肝选择性GK激活剂。该给药可随餐或不随餐进行。在一些实施方案中，所述给药包括给药该肝选择性GK激活剂一天一次或多次，该一次或多次中至少一次随餐进行。在一些这样的实施方案中，所述给药包括一天两次给药该肝选择性GK激活剂，随餐进行。在一些实施方案中，所述两个或更多个日剂量包含等量的肝选择性GK激活剂。在其它实施方案中，所述方法包括每隔一天给药1至30mg/kg肝选择性GK激活剂，或每隔两天，或每隔三天，或每隔四天，每隔五天。单一给药的剂型可包含1-75mg、75-100mg、75-150mg、100-150mg、125-175mg、150-200mg、175-225mg、200-250mg、225-275mg、250-300mg、275-325mg、300-350mg、325-375mg、350-400mg、375-425mg、400-450mg、425-475mg、450-500mg、475-525mg、500-550mg、525-575mg、550-600mg、575-625mg、600-650mg、625-675mg、675-725mg、700-750mg、725-800mg、或775-825mg肝选择性GK激活剂。在其它实施方案中，肝选择性GK激活剂以一剂或多剂给药，其量范围为100mg/天至2000mg/天，或200mg/天至1500mg/天，或400mg/天至1200mg/天，或500mg/天至1200mg/天，或800mg/天至1200mg/天。
根据治疗目标，可以在任何合适的时间段内执行本文公开的方法的持续时间。因为1型糖尿病及其相关疾病是慢性病，所以在一些实施方案中，可以无限期进行给药，例如数年或更长时间。在一些实施方案中，所述给药包括施用肝选择性GK激活剂持续不少于一周，或不少于两周，或不少于三周，或不少于六周，或不少于9周，或不少于12周的时间。
胰岛素或其类似物的给药可以使用任何合适的方法进行。例如，在一些实施方案中，将胰岛素或其类似物与连续的葡萄糖监测结合施用，使得根据葡萄糖水平按需要施用胰岛素或其类似物。
其它抗糖尿病药
在任何前述方面和实施方案的一些实施方案中，肝选择性GK激活剂和胰岛素或其类似物也可以与一种或多种其他抗糖尿病药共同给药。在本文中，术语“共同给药”并不一定意味着该抗糖尿病药以与肝选择性GK激活剂或胰岛素或其类似物相同的时间表施用。毕竟，在某些情况下，这些药物可能是每天一次或每周一次给药。因此，在本文中，术语“共同给药”是指以这样的方式施用药物：在施用肝选择性GK激活剂时，一种或多种其他抗糖尿病药在受试者的血液中具有非零浓度。在一些实施方案中，将肝选择性GK激活剂和一种或多种抗糖尿病药配制成相同的剂型，例如用于口服的片剂或胶囊。在其他实施方案中，它们分别配制，并以适合于相应剂型的方式施用。
可使用任何合适的抗糖尿病药。例如，在一些实施方案中，所述一种或多种抗糖尿病药选自：双胍类(包括二甲双胍、苯乙双胍和丁双胍)，噻唑烷二酮类(包括罗格列酮、吡格列酮和曲格列酮)，磺脲类(包括甲苯磺丁脲、乙酰苯磺酰环己脲、妥拉磺脲、氯磺丙脲、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡脲和格列喹酮)，氯茴苯酸类(包括瑞格列奈和那格列奈)，α-葡糖苷酶抑制剂(包括米格列醇、阿卡波糖和伏格列波糖)，胰高血糖素样肽类似物和激动剂(包括艾塞那肽、利拉鲁肽、索马鲁肽(semaglutide)、他司鲁泰、利西拉肽(lixisenatide)、阿必鲁肽和杜拉鲁肽)，胃抑制肽类似物，二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂(包括维格列汀、西格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀、septagliptin、替格列汀(teneligliptin)和吉格列汀(gemigliptin))、胰淀素激动剂类似物、钠/葡萄糖协同转运蛋白抑制剂(如双重SGLT1和SGLT2抑制剂或选择性SGLT2抑制剂)、和胰高血糖素样肽(GLP)类似物和激动剂。在一些这样的实施方案中，所述一种或多种抗糖尿病药为二甲双胍。在另一个这样的实施方案中，所述一种或多种抗糖尿病药为钠/葡萄糖协同转运蛋白抑制剂如索格列净、恩格列净、达格列净、卡格列净、或埃格列净。
在二甲双胍与所述肝选择性GK激活剂组合共同给药的实施方案中，该共同给药包括向受试者每天口服共同给药1至30mg/kg的二甲双胍或向受试者每天共同给药1mg至2,500mg的二甲双胍。该共同给药可以以任何合适的剂量进行。在一些实施方案中，该共同给药包括每天一次或多次共同给药二甲双胍，例如一天一次、一天两次、一天三次、一天四次等。在一些实施方案中，该共同给药包括一天两次共同给药二甲双胍。在一些其他实施方案中，该共同给药包括一天两次与食物一起共同给药二甲双胍。在一些实施方案中，两个或更多个日剂量含有等量的二甲双胍。在上述方面和实施方案的任一个的一些其它实施方案中，共同给药二甲双胍包括向需要的受试者每天给药1至25mg/kg二甲双胍。在一些其它这样的实施方案中，共同给药二甲双胍包括向需要的人受试者每天共同给药100至2000mg二甲双胍。
在SGLT抑制剂与肝选择性GK激活剂共同给药的一些其他此类实施方案中，所述共同给药包括以等于或低于在相关产品说明书上提供的SGLT抑制剂的日剂量的日剂量口服给予SGLT抑制剂。
降低糖化血红蛋白的用途
上述方法作为一般方法阐述。在上述方面和实施方案的任一个的一些实施方案中，所述方法为在受试者中降低糖化血红蛋白水平的方法。在一些其他这样的实施方案中，降低糖化血红蛋白水平包括在受试者中降低HbA1c水平。例如，在一些实施方案中，降低糖化血红蛋白水平包括在受试者中降低HbA1c水平达绝对量为至少0.1％，至少0.3％，或绝对量为至少0.5％，或绝对量为至少0.7％，或绝对量为至少0.9％，或绝对量为至少1.0％，其中HbA1c水平根据国家糖化血红蛋白标准化计划(NGSP)方案以百分比测量。
在上述方面和实施方案的任一个的一些其它实施方案中，本发明提供肝选择性GK激活剂与胰岛素或其类似物的组合根据上述任一个实施方案用于在受试者中降低升高的糖化血红蛋白水平的用途。在上述方面和实施方案的任一个的一些其它实施方案中，本发明提供肝选择性GK激活剂在制备药物中的用途，该药物用于与胰岛素或其类似物组合以在受试者中降低升高的糖化血红蛋白水平，其中制备所述药物以根据上述任一个方法给药于受试者。
在本文的其他实施方案中，可以在不降低HbA1c水平或甚至在增加HbA1c水平的情况下实现改善血糖控制的措施。
治疗糖尿病的用途
上述方法作为一般方法阐述。在上述方面和实施方案的任一个的一些实施方案中，所述方法为治疗1型糖尿病的方法。在上述方面和实施方案的任一个的其它实施方案中，所述方法为在受试者中治疗2型糖尿病的方法，该受试者在有或没有另一抗糖尿病药的情况下使用胰岛素以调节血液葡萄糖水平。
在上述方面和实施方案的任一个的一些其它实施方案中，本发明提供根据上述任一个实施方案的肝选择性GK激活剂与胰岛素或其类似物的组合用于治疗1型糖尿病的用途。在上述方面和实施方案的任一个的一些其它实施方案中，本发明提供肝选择性GK激活剂在制备药物中的用途，该药物用于与胰岛素或其类似物组合以治疗1型糖尿病，其中制备所述药物以根据上述任一个方法给药于受试者。
在上述方面和实施方案的任一个的一些其它实施方案中，本发明提供肝选择性GK激活剂与胰岛素或其类似物的组合在受试者中治疗2型糖尿病的用途，该受试者也根据上述任一个实施方案在有或没有另一抗糖尿病药的情况下使用胰岛素以调节血液葡萄糖水平。在上述方面和实施方案的任一个的一些其它实施方案中，本发明提供肝选择性GK激活剂在制备药物中的用途，该药物用于与胰岛素或其类似物组合以在受试者中治疗2型糖尿病，该受试者也在有或没有另一抗糖尿病药的情况下使用胰岛素以调节血液葡萄糖水平，其中制备所述药物以根据上述任一个方法给药于受试者。
减少体重的用途
上述方法作为一般方法阐述。在上述方面和实施方案的任一个的一些实施方案中，所述方法为减少体重的方法。在一些其他这样的实施方案中，该方法包括将具有升高的BMI水平的受试者的体质指数(BMI)减少至少0.5、或至少1.0、或至少1.5、或至少2.0的绝对量。在其它实施方案中，所述受试者的体重可减少至少0.1、或0.2、或0.3、或0.4、或0.5、或0.6、或0.7、或0.8、或0.9、或1.0、或1.5、或2.0kg。在另一实施方案中，所述受试者的BMI或体重减少达1、2、3、4、5、6、7或8周，或3、4、5或6个月的时间。
在上述方面和实施方案的任一个的一些其它实施方案中，本发明提供根据上述任一个实施方案的肝选择性GK激活剂与胰岛素或其类似物的组合在减少体重中的用途。在上述方面和实施方案的任一个的一些其它实施方案中，本发明提供肝选择性GK激活剂在制备药物中的用途，该药物用于与胰岛素或其类似物组合以减少体重，其中制备所述药物以根据上述任一个方法给药于受试者。
改善血糖控制的用途
上述方法作为一般方法阐述。在上述方面和实施方案的任一个的一些实施方案中，所述方法为改善血糖控制的方法。
在一些实施方案中，所述方法为增加目标血液葡萄糖范围内时间的百分比的方法，即，对于人，在每单位时间70mg/dL至180mg/dL的范围。在一些这样的实施方案中，该方法包括将目标血液葡萄糖范围内的百分比时间增加至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、或至少8％、或至少10％、或至少12％、或至少14％的绝对百分比，基于一段时间中目标血液葡萄糖范围内时间的百分比的绝对差异，相对于基线(如仅给药胰岛素或其类似物)。
在其他实施方案中，该方法是增加进餐之间(例如前一餐后2小时和紧接下一餐之前)在血糖范围80-130mg/dL(餐前范围)中的时间百分比的方法。在其他实施方案中，该方法是增加进餐开始后和进餐后2小时结束时的血糖水平小于或等于180mg/dL的时间百分比的方法。在这些方法中时间增加的百分比可以是至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、或至少8％、或至少10％、或至少12％、或至少14％的绝对百分比，基于目标血糖范围内时间的百分比差异，相对于基线(如仅给药胰岛素或其类似物)。
在一些实施方案中，所述方法为减少低血糖范围或严重低血糖范围内时间的百分比的方法。在一些这样的实施方案中，该方法包括将低血糖范围或严重低血糖范围内的百分比时间减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、或至少8％、或至少10％、或至少12％、或至少14％的绝对百分比，基于一段时间中目标血液葡萄糖范围内时间的百分比的绝对差异，相对于基线(如仅给药胰岛素或其类似物)。
在一些实施方案中，所述方法为减少高血糖范围或严重高血糖范围内时间的百分比的方法。在一些这样的实施方案中，该方法包括将高血糖范围或严重高血糖范围内的百分比时间减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、或至少8％、或至少10％、或至少12％、或至少14％的绝对百分比，基于目标血液葡萄糖范围内时间的百分比的绝对差异，相对于基线(如仅给药胰岛素或其类似物)。
在一些实施方案中，所述方法为减少一段时间内低血糖事件或严重低血糖事件的数量的方法。在其中受试者使用CGM的一些这样的实施方案中，该方法包括将一段时间内低血糖事件或严重低血糖事件的数量减少至少1次事件或2次事件的绝对量。在其中受试者使用SMBG的其它此类实施方案中，该方法包括将一段时间内低血糖事件或严重低血糖事件的数量减少至少1个事件、2个事件、10个事件、20个事件、30个事件、50个事件、70个事件的绝对量。在一些实施方案中，所述时间段可为1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天。
在其它实施方案中，所述方法包括将一段时间高血糖事件或严重高血糖事件的数量。在其中受试者使用CGM的一些这样的实施方案中，该方法包括将一段时间高血糖事件或严重高血糖事件的数量减少至少1次事件或2次事件的绝对量。在其中受试者使用SMBG的其它此类实施方案中，该方法包括将一段时间高血糖事件或严重高血糖事件的数量减少至少1个事件、2个事件、10个事件、20个事件、30个事件、50个事件、70个事件的绝对量。在一些实施方案中，所述时间段为1天、或2天、3天、4天、5天、6天或7天。
在上述方面和实施方案的任一个的一些其它实施方案中，本发明提供肝选择性GK激活剂与胰岛素或其类似物的组合在增加目标血液葡萄糖范围内时间的百分比，减少低血糖范围内时间的百分比，减少高血糖范围内时间的百分比，减少严重低血糖范围内的时间，减少高血糖事件的数量，或减少严重低血糖事件的数量的用途，根据上述任一个实施方案。在上述方面和实施方案的任一个的一些其它实施方案中，本发明提供肝选择性GK激活剂在制备药物中的用途，该药物用于与胰岛素或其类似物组合以增加目标血液葡萄糖范围内时间的百分比，减少低血糖范围内时间的百分比，减少高血糖范围内时间的百分比，减少严重低血糖范围内的时间，减少高血糖事件的数量、或减少严重低血糖事件的数量，其中制备所述药物以根据上述任一个方法给药于受试者。
降低胰岛素剂量的用途
上述方法作为一般方法阐述。在上述方面和实施方案的任一个的一些实施方案中，所述方法为减少受试者的胰岛素(或其类似物)剂量的方法，例如以每剂为基础，每天为基础，或每周为基础，或其它时间段为基础。在一些其他这样的实施方案中，该方法包括将胰岛素(或其类似物)剂量减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少7％、至少10％、至少15％、至少20％、或至少25％，或减少的绝对量为至少1单位、2单位、3单位、4单位、5单位、6单位、7单位、8单位、9单位、或10单位，基于基线胰岛素(或其类似物)剂量(如仅用胰岛素或其类似物治疗)。
减少总每日快速浓注胰岛素剂量的用途
在一些实施方案中，所述方法为减少总每日快速浓注胰岛素剂量的方法。在一些这样的实施方案中，该方法包括将总每日快速浓注胰岛素(或其类似物)剂量减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少7％、至少10％、至少15％、至少20％、或至少25％，或减少的绝对量为至少1单位、2单位、3单位、4单位、5单位、6单位、7单位、8单位、9单位、或10单位，基于基线总每日快速浓注胰岛素(或其类似物)剂量(如仅用胰岛素或其类似物治疗)。
减少总每日基础胰岛素剂量的用途
在一些实施方案中，所述方法为减少总每日基础胰岛素剂量的方法。在一些这样的实施方案中，该方法包括将总每日基础胰岛素(或其类似物)剂量减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少7％、至少10％、至少15％、至少20％、或至少25％，或减少的绝对量为至少1单位、2单位、3单位、4单位、5单位、6单位、7单位、8单位、9单位、或10单位，基于基线总每日基础胰岛素(或其类似物)剂量(如仅用胰岛素或其类似物治疗)。
减少总每日胰岛素剂量的用途
在一些实施方案中，所述方法为减少总每日胰岛素剂量的方法。在一些这样的实施方案中，该方法包括将总每日胰岛素(或其类似物)剂量减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少7％、至少10％、至少15％、至少20％、或至少25％，或减少的绝对量为至少1单位、2单位、3单位、4单位、5单位、6单位、7单位、8单位、9单位、或10单位，基于基线总每日胰岛素(或其类似物)剂量(如仅用胰岛素或其类似物治疗)。
减少胰岛素注射的次数或剂量的用途
在一些实施方案中，所述方法为减少一段时间内胰岛素注射的次数的方法，其中该时间段可为1天、1周或1个月。在一些实施方案中，胰岛素注射的总数可减少1、2、3次或更多。在其它实施方案中，所述方法为减少每日基础胰岛素注射的次数的方法，其中注射的次数可减少1、2、3次或更多。在其它实施方案中，所述方法为减少每日胰岛素快速浓注次数的方法，其中注射的次数可减少1、2、3次或更多。在另一实施方案中，每日胰岛素注射的次数不超过1或2或3次。
在上述方面和实施方案的任一个的一些其它实施方案中，本发明提供根据上述任一个实施方案的肝选择性GK激活剂与胰岛素或其类似物的组合在减少胰岛素剂量或注射中的用途。在上述方面和实施方案的任一个的一些其它实施方案中，本发明提供肝选择性GK激活剂在制备药物中的用途，该药物用于与胰岛素或其类似物组合以减少胰岛素剂量或注射，其中制备所述药物以根据上述任一个方法给药于受试者。
减少日平均血液葡萄糖的用途
上述方法作为一般方法阐述。在上述方面和实施方案的任一个的一些实施方案中，所述方法为减少日平均血液葡萄糖水平的方法。在一些其他这样的实施方案中，该方法包括将日平均血液葡萄糖水平减少至少5mg/dL、或至少7mg/dL、或至少10mg/dL、或至少15mg/dL、或至少20mg/dL、或至少25mg/dL、或至少30mg/dL、或至少35mg/dL，相对于基线治疗(如仅使用胰岛素或其类似物)。
在上述方面和实施方案的任一个的一些其它实施方案中，本发明提供根据上述任一个实施方案的肝选择性GK激活剂与胰岛素或其类似物的组合在降低日平均血液葡萄糖水平的用途。在上述方面和实施方案的任一个的一些其它实施方案中，本发明提供肝选择性GK激活剂在制备药物中的用途，该药物用于与胰岛素或其类似物组合以降低日平均血液葡萄糖水平，其中制备所述药物以根据上述任一个方法给药于受试者。
降低胰高血糖素水平的用途
胰高血糖素是由胰腺的α细胞产生的多肽激素。它是一种高血糖药，通过激活肝糖原分解(糖原尤其是分解为葡萄糖)来动员葡萄糖。但是，胰高血糖素水平过高可能会导致血压暂时变化，心率加快，恶心，呕吐和/或高血糖症，某些抗糖尿病药物(例如SGLT2抑制剂)可能会导致胰高血糖素分泌过多。
上述方法作为一般方法阐述。在上述方面和实施方案的任一个的一些实施方案中，所述方法为减少血浆胰高血糖素水平和/或不增加血浆胰高血糖素水平的方法。在一些其他这样的实施方案中，该方法包括将胰高血糖素水平减少至少5pg/mL、或至少10pg/mL、或至少25pg/mL、或至少30pg/mL、或至少35pg/mL、或至少50pg/mL、或至少75pg/mL，相对于基线治疗(如仅使用胰岛素或其类似物)，或减少胰高血糖素水平至低于200pg/mL，或低于150pg/mL，或低于100pg/mL。
在上述方面和实施方案的任一个的一些其它实施方案中，本发明提供根据上述任一个实施方案的肝选择性GK激活剂与胰岛素或其类似物的组合在降低血浆胰高血糖素水平的用途。在上述方面和实施方案的任一个的一些其它实施方案中，本发明提供肝选择性GK激活剂在制备药物中的用途，该药物用于与胰岛素或其类似物组合以降低血浆胰高血糖素水平，其中制备所述药物以根据上述任一个方法给药于受试者。
减少糖尿病酮症酸中毒的发生率、持续时间或可能性的用途
上述方法作为一般方法阐述。在上述方面和实施方案的任一个的一些实施方案中，所述方法为减少糖尿病酮症酸中毒的发生率、持续时间或可能性的方法。在一个实施方案中，糖尿病酮症酸中毒被定义为受试者具有升高的一种或多种代谢酮例如血清或尿酮的水平(大于正常范围的上限)，并且具有血液pH为7.3或更低和血清碳酸氢盐水平为18mmol/L或更低。在另一个实施方案中，糖尿病酮症酸中毒被定义为受试者具有升高的血浆、血清或尿酮(大于正常范围的上限)或血液pH小于7.3或血清碳酸氢盐水平为18mmol/L或更低，或15mmol/L或更低或相当的mEq/L量度，或血糖水平大于250mg/dL，或上述任何一种量度的组合。在一个实施方案中，所述代谢酮选自乙酰乙酸(AcAc)、β-羟基丁酸(BHB)和丙酮。在另一实施方案中，所述AcAc的水平在受试者的血清中测量。在另一实施方案中，BHB的水平在受试者的尿中测量。在另一实施方案中，BHB的水平在受试者的血液中测量。在另一实施方案中，一种或多种代谢酮的水平为0.3至0.5mM、或大于0.5mM、或0.5至1.0mM、或1.0至3.0mM、或大于3.0mM、或4.0mM、或5.0mM、10mM、或15mM、或20mM。在一些其他这样的实施方案中，该方法包括将糖尿病酮症酸中毒在一个相关时间段内(如1周、一个月、两个月、三个月等)的发生率减少至少5％、或至少10％、或至少15％，相对于基线治疗(如仅使用胰岛素或其类似物)。
在上述方面和实施方案的任一个的一些其它实施方案中，本发明提供根据上述任一个实施方案的肝选择性GK激活剂与胰岛素或其类似物的组合在减少糖尿病酮症酸中毒的发生率、持续时间或可能性中的用途。在上述方面和实施方案的任一个的一些其它实施方案中，本发明提供肝选择性GK激活剂在制备药物中的用途，该药物用于与胰岛素或其类似物组合以减少糖尿病酮症酸中毒的发生率、持续时间或可能性，其中制备所述药物以根据上述任一个方法给药于受试者。
减少糖尿病酮症的发生率、持续时间或可能性的用途
上述方法作为一般方法阐述。在上述方面和实施方案的任一个的一些实施方案中，所述方法为减少糖尿病酮症的发生率、持续时间或可能性的方法。在一个实施方案中，糖尿病酮症被定义为具有升高的代谢酮，例如血清或尿酮(大于正常范围的上限)，并且血糖和/或血液pH在正常范围内的受试者。例如，当受试者的血液pH等于或高于7.3和/或血清碳酸氢盐水平大于15mmol/L、18mmol/L或20mmol/L时，可能发生糖尿病酮症。在其它实施方案中，受试者的血糖水平小于250mg/dL或小于200mg/dL，或小于180mg/dL。在一个实施方案中，指示糖尿病酮症的发生率的代谢酮选自乙酰乙酸(AcAc)、β-羟基丁酸(BHB)和丙酮。在另一个实施方案中，在受试者的血液或尿液中测量AcAc的水平。在另一个实施方案中，在从受试者的血液或尿液中采集的样品中测量BHB的水平。在另一个实施方案中，在受试者的呼吸样本中测量丙酮的水平。在另一个实施方案中，指示糖尿病酮症的一种或多种代谢酮的水平为0.3至0.5mM，或大于0.5mM，或0.5至1.0mM，或1.0至3.0mM，或3.0mM至6.0mM，或6.0mM至10mM，或大于5mM或10mM或15mM或20mM或25mM。在一些其他这样的实施方案中，该方法包括将糖尿病酮症在一个相关时间段内(如1周、一个月、两个月、三个月等)的发生率减少至少5％、或至少10％、或至少15％，相对于基线治疗(如仅使用胰岛素或其类似物)。在上述方面和实施方案的任一个的一些其它实施方案中，本发明提供根据上述任一个实施方案的肝选择性GK激活剂与胰岛素或其类似物的组合在减少糖尿病酮症的发生率、持续时间或可能性中的用途。在上述方面和实施方案的任一个的一些其它实施方案中，本发明提供肝选择性GK激活剂在制备药物中的用途，该药物用于与胰岛素或其类似物组合以减少糖尿病酮症酸中毒的发生率、持续时间或可能性，其中制备所述药物以根据上述任一个方法给药于受试者。
减少代谢酮的用途
上述方法作为一般方法阐述。在上述方面和实施方案的任一个的一些实施方案中，所述方法为在受试者中减少代谢酮的水平的方法。在一个实施方案中，所述减少的代谢酮选自乙酰乙酸(AcAc)、β-羟基丁酸(BHB)和丙酮。在另一实施方案中，减少AcAc的水平。在另一实施方案中，减少BHB的水平。在另一实施方案中，所述一种或多种代谢酮的水平减少至少0.1mM、0.2mM、0.3mM、0.4mM、0.5mM、0.6mM、0.7mM、0.8mM、或0.9mM，或减少至少1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、30％、35％、40％、45％、或50％，相对于基线测量，如治疗之前。在另一实施方案中，BHB的水平减少至少0.1mM、0.2mM、0.3mM、0.4mM、0.5mM、0.6mM、0.7mM、0.8mM、或0.9mM，或减少至少1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、30％、35％、40％、45％、或50％，相对于基线测量，如治疗之前。在另一实施方案中，AcAc的水平减少至少0.1mM、0.2mM、0.3mM、0.4mM、0.5mM、0.6mM、0.7mM、0.8mM、或0.9mM，或减少至少1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、30％、35％、40％、45％、或50％，相对于基线测量，如治疗之前。在另一实施方案中，丙酮的水平减少至少0.1mM、0.2mM、0.3mM、0.4mM、0.5mM、0.6mM、0.7mM、0.8mM、或0.9mM，或减少至少1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、30％、35％、40％、45％、或50％，相对于基线测量，如治疗之前。在一些其他这样的实施方案中，该方法包括减少在一个相关时间段内(如1周、一个月、两个月、三个月等)一种或多种代谢酮的水平，相对于基线治疗(如仅使用胰岛素或其类似物)。
在上述方面和实施方案的任一个的一些其它实施方案中，本发明提供根据上述任一个实施方案的肝选择性GK激活剂与胰岛素或其类似物的组合在减少代谢酮水平中的用途。在上述方面和实施方案的任一个的一些其它实施方案中，本发明提供肝选择性GK激活剂在制备药物中的用途，该药物用于与胰岛素或其类似物组合以减少代谢酮的水平，其中制备所述药物以根据上述任一个方法给药于受试者。
减少糖尿病性乳酸酸中毒的发生率、持续时间或可能性的用途
上述方法作为一般方法阐述。在上述方面和实施方案的任一个的一些实施方案中，所述方法为减少糖尿病性乳酸酸中毒的发生率、持续时间或可能性的方法。在一个实施方案中，糖尿病性乳酸酸中毒定义为受试者具有升高的乳酸水平如大于1.0mM、1.5mM、2.0mM、2.5mM、3.0mM、3.5mM、4.0mM、4.5mM、5.0mM、10mM、或15mM。在另一个实施方案中，糖尿病性乳酸酸中毒被定义为受试者具有升高的动脉血乳酸浓度(例如高于14.4mg/dL或1.6mM)或静脉血乳酸浓度(例如高于19.8mg/dL或2.2mM)，或毛细管血中等效浓度的乳酸浓度。在一些其他这样的实施方案中，该方法包括在一个相关时间段内，例如一周、一个月、两个月、三个月等，将糖尿病性乳酸酸中毒的发生率减少至少5％、或至少10％、或至少15％，相对于基线治疗(如仅使用胰岛素或其类似物)。
在上述方面和实施方案的任一个的一些其它实施方案中，本发明提供根据上述任一个实施方案的肝选择性GK激活剂与胰岛素或其类似物的组合在减少糖尿病性乳酸酸中毒的发生率、持续时间或可能性中的用途。在上述方面和实施方案的任一个的一些其它实施方案中，本发明提供肝选择性GK激活剂在制备药物中的用途，该药物用于与胰岛素或其类似物组合以减少糖尿病性乳酸酸中毒的发生率、持续时间或可能性，其中制备所述药物以根据上述任一个方法给药于受试者。
减少乳酸的用途
上述方法作为一般方法阐述。在上述方面和实施方案的任一个的一些实施方案中，所述方法为在受试者中减少乳酸水平的方法。在一个实施方案中，所述乳酸水平减少至少0.1mM、0.2mM、0.3mM、0.4mM、0.5mM、0.6mM、0.7mM、0.8mM、0.9mM、1.0mM、1.5mM、2.0mM，或减少至少1mg/dL、或2mg/dL、或3mg/dL、或4mg/dL或5mg/dL或10mg/dL，或减少至低于3.0mM，或减少至低于2.5mM，或减少至低于2.0mM，或减少至低于1.5mM，或减少至低于1.0mM，或减少至少1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、30％、35％、40％、45％、或50％，相对于基线测量，如治疗之前。在另一实施方案中，所述乳酸水平在动脉血中测量。在另一实施方案中，所述乳酸水平在静脉血中测量。在一些其他这样的实施方案中，该方法包括在一个相关时间段内，例如一周、一个月、两个月、三个月等，减少乳酸水平，相对于基线治疗(如仅使用胰岛素或其类似物)。
在上述方面和实施方案的任一个的一些其它实施方案中，本发明提供根据上述任一个实施方案的肝选择性GK激活剂与胰岛素或其类似物的组合在减少乳酸水平中的用途。在上述方面和实施方案的任一个的一些其它实施方案中，本发明提供肝选择性GK激活剂在制备药物中的用途，该药物用于与胰岛素或其类似物组合以减少乳酸水平，其中制备所述药物以根据上述任一个方法给药于受试者。
测试
本文公开的治疗方法可包括在治疗的某些时期之前、期间和/或之后测量一种或多种生物标志物的步骤。在一个实施方案中，该方法可以进一步包括在一段时间内从受试者获得或已经获得一种或多种生物样品，并且对该生物样品进行或已经进行了体液测试。体液测试可用于确定目标血糖范围内的时间百分比、糖化血红蛋白的水平、低血糖范围内的时间百分比、高血糖范围内的时间百分比、糖尿病酮症酸中毒的发生率或发生次数、糖尿病酮症的发生率或发生次数、一段时间内的低血糖或严重低血糖事件的数量、一段时间内的高血糖或严重高血糖事件的数量。
待测生物样品或体液可包括人体产生的液体，例如唾液或其部分、粘液分泌物、眼泪、汗液、胆汁、精液、尿液、阴道分泌物、呼气、肛门分泌物、血液、血浆、血清及其混合物。在一个实施方案中，生物样品或体液可以是唾液、粘液分泌物、眼泪、汗液、尿液、呼出气、血液或血清。
可在生物样品或体液中测量的生物标志物包括葡萄糖，代谢酮，胰高血糖素，糖基化血红蛋白，乳酸和pH。在一些实施方案中，该方法可包括测量受试者的血糖水平、血清pH水平或血清碳酸氢盐水平、受试者血液、呼吸或尿液中的一种或多种代谢酮，测量受试者血液中胰高血糖素激素水平、受试者血液中乳酸水平和/或测量受试者血液中糖化血红蛋白的水平，例如受试者血液中的HbA1c水平。
可以通过本领域已知的任何方法来测量生物标记。例如，可以通过使用连续的葡萄糖监测装置或葡萄糖测试条来测量葡萄糖。血液pH可以通过pH试纸、校准的pH计来测量。胰高血糖素可以通过放射免疫测定或ELISA测定来测量。尿酮浓度可以使用非处方试剂条测量，该试剂条在与硝普盐反应后确定AcAc的存在。血酮浓度可以使用电化学毛细管血液监测器和相应的单独箔纸包装的BHB测试条进行测量。糖基化血红蛋白可以使用高效液相色谱法、免疫测定法、酶促测定法、毛细管电泳法或硼酸盐亲和色谱法进行测定。乳酸可以使用血气分析仪测量。乳酸可以通过便携式/即时分析仪(例如使用酶促(乳酸氧化酶)安培检测方法的那些)来测量，或者可以通过使用电安培代谢物传感器或离子选择性电极的设备来测量。
在另一个实施方案中，该方法可以包括选择治疗受试者的步骤。在一些实施方案中，通过测量受试者的血糖、血液pH、血清pH、血清碳酸氢盐和/或一种或多种代谢酮的水平来确定受试者是否有患糖尿病酮症酸中毒的风险，从而选择该受试者进行治疗。如果确定受试者患有糖尿病酮症，例如通过一种或多种代谢酮的水平的升高而没有异常血糖水平和/或血液pH低于7.3，则该受试者可能具有患糖尿病酮症酸中毒的风险。在实施方案中，如果确定受试者有发展糖尿病酮症酸中毒的风险，则该方法进一步包括向该受试者给药肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合。
在其他实施方案中，当受试者需要治疗上降低代谢酮水平，治疗性降低胰高血糖素水平，治疗性降低乳酸水平，治疗性降低血糖水平，治疗性降低HbA1c水平，或治疗性提高血浆pH水平时，可以选择该受试者进行治疗。因此，该方法可以首先包括确定受试者是否需要治疗性降低代谢酮水平，治疗性降低胰高血糖素水平，治疗性降低乳酸水平，治疗性降低血糖水平，治疗性降低HbA1c水平，或治疗性提高血浆pH水平。在一个实施方案中，在从受试者获得生物学样品或已经从受试者获得生物学样品并且对生物学样品进行体液测试或已经对其进行体液测试以确定一种或多种生物标志物的水平是否与对其水平的治疗性调节的需求相关联之后，鉴定该受试者进行治疗。
在其他实施方案中，当鉴定出临床症状、临床事件和/或生物标志物水平的组合时，可以选择受试者进行治疗。例如，如果受试者在一定时期内具有超过1、2、3、4或5个高血糖事件、严重的高血糖事件、低血糖事件或严重的低血糖事件，则可以选择该受试者进行治疗。如果受试者的一种或多种代谢酮水平升高，患有血糖正常性酮症酸中毒，血液pH值等于或低于7.3，HbA1c高于6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5或9.0％，具有升高水平的乳酸如高于1.0mM、或2.0mM、或3.0mM、或4.0mM和/或具有的胰高血糖素水平高于100pg/mL、130pg/mL、150pg/mL或200pg/mL或上述任意的组合，则也可以选择该受试者进行治疗。在任何前述方法中，该方法可进一步包括在一段时间内从受试者获得或已经获得生物学样品，并在生物样品上进行或已经进行体液测试以测定一种或多种生化标志物的水平是在增加还是在降低，以及如果一种或多种生化标志物的水平没有趋向所需方向，则给予更大剂量的肝选择性葡萄糖激酶激活剂。
药物组合物剂型
肝选择性GK激活剂可配制为任何合适的药物组合物。如本文所述，术语“药物组合物”是指包含药物活性成分(例如，肝选择性GK激活剂)和药学上可接受的载体的组合物(例如，粒状粉末或液体)。如本文所述，术语“药学上可接受的”是指通常在给药量时在生物学上不是不希望的物质。
肝选择性GK激活剂的单一给药剂型可包含1-75mg、75-100mg、75-150mg、100-150mg、125-175mg、150-200mg、175-225mg、200-250mg、225-275mg、250-300mg、275-325mg、300-350mg、325-375mg、350-400mg、375-425mg、400-450mg、425-475mg、450-500mg、475-525mg、500-550mg、525-575mg、550-600mg、575-625mg、600-650mg、625-675mg、675-725mg、700-750mg、725-800mg、或775-825mg的肝选择性GK激活剂。
在一些实施方案中，肝选择性GK激活剂包括在与任何共同施用的抗糖尿病药(例如二甲双胍或SGLT2抑制剂)分开的药物组合物中，其中每种药物组合物还包括药学上可接受的载体。在其他实施方案中，肝选择性GK激活剂与一种或多种共同给予的抗糖尿病药(例如二甲双胍或SGLT2抑制剂)包括在同一药物组合物中，该药物组合物还包括药学上可接受的载体。
本文所述的药物组合物可以包装成用于口服给药的形式，作为离散单位(即剂型)，例如胶囊、片剂、囊剂等。以口服形式制备固体组合物在本领域技术人员的能力范围内，包括从上面列出的组中选择药学上可接受的其他成分，以提供可药用的且适口的制剂。这样的药物组合物可以通过药物制剂领域中已知的方法来制备，例如，参见Remington'sPharmaceutical Sciences，第18版，(Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1990)。
实施例
实施例1-研究设计
进行了一项开放标签的每周剂量递增研究，最多可进行3次剂量递增。使用连续葡萄糖监测(CGM)装置和通过连续皮下胰岛素输注(CSII)输送胰岛素的五位成年1型糖尿病(T1DM)成年患者，每天一次接受400、800或1200mg剂量的{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸(UT-1)，在每种剂量水平下持续7天。
研究的最初7天(第-7天到第-1天)用于获取基线实验室样本，并记录患者通常的胰岛素、饮食和活动方案中的基线胰岛素剂量和血糖水平。UT-1的每日一次治疗剂量是在早餐时给予。在第-7、1、8、15、21和28天收集了安全实验(safty labs)。在第1、8、15、21和28天收集了每个给药期的胰岛素泵数据和CGM数据。患者根据保持血糖控制的需要调整了胰岛素。每个给药期或基线期的第3天至第6天的数据用于数据分析。
结果
在研究过程中未观察到对肝功能或血浆脂质的有害影响。如以下数据和相关附图中所示，还看到了在降低胰岛素剂量的同时改善血糖控制的趋势。从基线到400mg剂量和从400mg剂量到800mg剂量，在每天平均碳水化合物摄入量与每天平均快速浓注胰岛素剂量之比的增加中观察到改善血糖控制的进一步趋势。药代动力学数据表明，与800mg组相比，在五分之三的受试者中1200mg组UT-1浓度较低。
在图1中，血糖水平在70-180mg/dL范围内的时间百分比的中值从基线(52.0％)增加到400mg剂量(67.9％)，和从400mg剂量(67.9％)至800mg剂量(75.7％)。下表1中提供了用于制备图1的数据。
表1–在基线和每种剂量下，对于各受试者的血糖水平在70–180mg/dL范围内的时间百分比(使用CGM)。
Figure BDA0002744611820000371
表1中的每个数据点代表每个受试者在每个剂量下四天(第3-6天)的中值。
表2中提供了用于制备图2的数据。
表2–在基线和每种剂量下，对于各受试者的血糖水平在54至70mg/dL的时间百分比(使用CGM)。
Figure BDA0002744611820000381
表2中的每个数据点代表每个受试者在每个剂量下四天(第3-6天)的中值。
表3中提供了用于制备图3的数据。
表3–在基线和每种剂量下，对于各受试者的血糖水平低于54mg/dL的时间百分比(使用CGM)。
Figure BDA0002744611820000382
表3中的每个数据点代表每个受试者在每个剂量下四天(第3-6天)的中值。
在图4中，血糖水平大于180mg/dL(高血糖)的时间百分比的中值从基线(37％)减少到400mg剂量(30.92％)，和从400mg剂量(30.92％)至800mg剂量(20.46％)。下表4中提供了用于制备图4的数据。
表4–在基线和每种剂量下，对于各受试者的血糖水平大于180mg/dL的时间百分比(使用CGM)。
Figure BDA0002744611820000391
表4中的每个数据点代表每个受试者在每个剂量下四天(第3-6天)的中值。
在图5中，每天的快速浓注胰岛素剂量平均值(平均U/天)从基线(27.1平均U/天)减少至400mg(25平均U/天)，和从400mg至800mg(20平均U/天)。
表5中提供了用于制备图5的数据。
表5–在基线和每种剂量，对于各受试者每天施用的快速浓注胰岛素单位的平均单位。
Figure BDA0002744611820000392
表5中的每个数据点代表每个受试者在每个剂量下四天(第3-6天)的平均值。
表6中提供了用于制备图6的数据。
表6–在基线和每种剂量，对于各受试者每天施用的基础胰岛素单位的平均单位。
Figure BDA0002744611820000401
表6中的每个数据点代表每个受试者在每个剂量下四天(第3-6天)的平均值。
实施例2-研究设计
进行了一项多中心双盲安慰剂对照研究，其中有2周的单盲安慰剂磨合期，以评估UT-1作为T1DM胰岛素治疗的潜在辅助治疗方法。这项研究检查了20例成人T1DM患者的反应，其使用连续葡萄糖监测(CGM)装置并通过每天一次的安慰剂或800mg UT-1长达12周连续皮下胰岛素输注(CSII)递送胰岛素。每天一次的治疗与早餐一起服用。安全性和评估实验是在安慰剂磨合期之前、在盲法研究药物给药之前第1天、在第2周、第4周、第6周、第8周、第12周以及大约第13周收集的。从单盲安慰剂磨合期到给药结束为止收集胰岛素泵数据和CGM数据。还使用了生活质量和治疗满意度问卷。患者可根据需要调整胰岛素以维持血糖控制。
结果
UT-1和安慰剂治疗组的基线平均HbA1c分别为7.3％和7.4％。接受UT-1治疗的患者(n＝8)在12周时显示HbA1c的统计学显著的平均下降为0.6％(以在12周时HbA1c为6.7-6.8％结束)，而使用安慰剂治疗的组(n＝11)显示HbA1c的平均增加为0.1％(以在第12周时HbA1c为7.5％结束)，导致相对于安慰剂组，UT-1组的平均差异为0.7％(p＝0.03)。同时，在用UT-1治疗的组中观察到了胰岛素使用量减少的趋势。
该研究中的患者接受了胰岛素调节以优化葡萄糖水平。因此，主要分析包括响应者分析，其中“治疗响应者”定义为在研究期间血液或尿液中检到在第12周HbA1c降低，无异常乳酸(大于20mg/dL)或异常代谢酮(大于4.17mg/dL BHB)，且2级低血糖(血糖<54mg/dl)的时间没有增加的患者。在所有研究患者中，相比安慰剂组(9％)，以UT-1治疗的组中响应者的比例更高(75％)(p＝0.006)。与治疗响应者的结果一致，在安慰剂组中有63％的患者血浆或尿液中观察到代谢酮的异常水平，而用UT-1治疗的患者中这一比例为13％。
总体上和系统器官类别对UT-1的耐受性均良好，出现治疗性不良事件的发生率相似。该研究未报告严重不良事件。该研究也没有糖尿病酮症酸中毒或严重低血糖的报道。

Claims (65)

1.治疗1型糖尿病的方法，该方法包括向需要的受试者给药肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合。
2.在患有1型糖尿病的受试者中增加目标血液葡萄糖范围内的时间百分比的方法，该方法包括向需要的受试者给药肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合。
3.权利要求2所述的方法，其中所述目标血液葡萄糖范围为70mg/dL至180mg/dL。
4.权利要求2或3所述的方法，其中所述方法包括将目标血液葡萄糖范围内时间的百分比相对于基线增加至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、或至少8％、或至少10％、或至少12％、或至少14％的绝对百分比，基于一段时间中目标血液葡萄糖范围内时间的百分比的绝对差异。
5.在患有1型糖尿病的受试者中减少总每日快速浓注胰岛素剂量的方法，该方法包括向需要的受试者给药肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合。
6.权利要求5所述的方法，其中所述总每日快速浓注胰岛素剂量减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少7％、至少10％、至少15％、至少20％、或至少25％，或减少的绝对量为至少1单位、2单位、3单位、4单位、5单位、6单位、7单位、8单位、9单位、或10单位，相对于基线总每日快速浓注胰岛素(或其类似物)剂量。
7.在患有1型糖尿病的受试者中降低日平均血液葡萄糖的方法，该方法包括向需要的受试者给药肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合。
8.权利要求7所述的方法，其中所述方法包括将受试者中日平均血液葡萄糖相对于基线减少至少5mg/dL、或至少10mg/dL、或至少15mg/dL，基于日平均血液葡萄糖。
9.在患有1型糖尿病的受试者中降低糖化血红蛋白水平的方法，该方法包括向需要的受试者给药肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合。
10.权利要求9所述的方法，其中所述糖化血红蛋白为HbA1c，且其中所述方法包括将受试者中HbA1c水平的绝对量减少至少0.1％、至少0.3％、至少0.5％、至少0.7％、至少0.9％、或至少1.0％，其中HbA1c水平根据国家糖化血红蛋白标准化计划(NGSP)方案以百分比测量。
11.在患有1型糖尿病的受试者中减少低血糖范围内时间的百分比的方法，该方法包括向需要的受试者给药肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合。
12.权利要求11所述的方法，其中所述低血糖范围内时间的量相对于基线减少的绝对百分比为至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、或至少8％、或至少10％、或至少12％、或至少14％，基于一段时间中目标血液葡萄糖范围内时间的百分比的绝对差异。
13.在患有1型糖尿病的受试者中减少高血糖范围内时间的百分比的方法，该方法包括向需要的受试者给药肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合。
14.权利要求13所述的方法，其中所述高血糖范围内时间的量相对于基线减少的绝对百分比为至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、或至少8％、或至少10％、或至少12％、或至少14％，基于一段时间中目标血液葡萄糖范围内时间的百分比的绝对差异。
15.在患有1型糖尿病的受试者中减少糖尿病酮症酸中毒的发生率的方法，该方法包括向需要的受试者给药肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合。
16.权利要求15所述的方法，其中所述方法包括将糖尿病酮症酸中毒的发生率相对于基线减少至少5％、或至少10％、或至少15％。
17.在患有1型糖尿病的受试者中减少体重的方法，该方法包括向需要的受试者给药肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合。
18.权利要求17所述的方法，其中所述方法包括将具有升高的体质指数(BMI)的受试者的体质指数减少至少0.5、或至少1.0、或至少1.5、或至少2.0。
19.权利要求17所述的方法，其中所述方法包括将受试者重量减少至少0.1、或0.2、或0.3、或0.4、或0.5、或0.6、或0.7、或0.8、或0.9、或1.0、或1.5、或2.0kg。
20.在患有1型糖尿病的受试者中减少总每日基础胰岛素剂量的方法，该方法包括向需要的受试者给药肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合。
21.权利要求20所述的方法，其中所述总每日基础胰岛素剂量减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少7％、至少10％、至少15％、至少20％、或至少25％，或减少的绝对量为至少1单位、2单位、3单位、4单位、5单位、6单位、7单位、8单位、9单位、或10单位，相对于基线总每日基础胰岛素(或其类似物)剂量。
22.在患有1型糖尿病的受试者中减少总每日胰岛素剂量的方法，该方法包括向需要的受试者给药肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合。
23.权利要求22所述的方法，其中所述总每日胰岛素剂量减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少7％、至少10％、至少15％、至少20％、或至少25％，或减少的绝对量为至少1单位、2单位、3单位、4单位、5单位、6单位、7单位、8单位、9单位、或10单位，相对于基线总每日胰岛素(或其类似物)剂量。
24.在患有1型糖尿病的受试者中减少每日胰岛素注射的总数的方法，该方法包括向需要的受试者给药肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合。
25.权利要求24所述的方法，其中每天基础胰岛素注射的次数减少。
26.权利要求24所述的方法，其中胰岛素快速浓注的次数减少。
27.权利要求24所述的方法，其中胰岛素快速浓注和基础注射的次数减少。
28.权利要求24-27任一项所述的方法，其中注射次数相对于基线减少1、2或3。
29.在患有1型糖尿病的受试者中减少在每餐的每日快速浓注胰岛素剂量的方法，该方法包括向需要的受试者给药肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合。
30.权利要求29所述的方法，其中所述在每餐的每日快速浓注胰岛素剂量减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少7％、至少10％、至少15％、至少20％、或至少25％，或减少的绝对量为至少1单位、2单位、3单位、4单位、5单位、6单位、7单位、8单位、9单位、或10单位，相对于在每餐的基线总每日快速浓注胰岛素(或其类似物)剂量。
31.在患有1型糖尿病的受试者中减少一段时间内低血糖事件或严重低血糖事件的数量的方法，该方法包括向需要的受试者给药肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合。
32.权利要求31所述的方法，其中所述受试者使用连续葡萄糖监测且低血糖事件或严重低血糖事件的数量在一段时间内相对于基线减少。
33.权利要求32所述的方法，其中所述一段时间内低血糖事件或严重低血糖事件的数量减少的绝对量为至少1次事件或2次事件。
34.权利要求31所述的方法，其中所述受试者使用自我监测的血液葡萄糖且低血糖事件或严重低血糖事件的数量在一段时间内相对于基线减少。
35.权利要求34所述的方法，其中所述一段时间内低血糖事件或严重低血糖事件的数量减少的绝对量为至少1个事件、2个事件、10个事件、20个事件、30个事件、50个事件、或70个事件。
36.权利要求31-35任一项所述的方法，其中所述时间段为1天、或2天、3天、4天、5天、6天或7天。
37.在患有1型糖尿病的受试者中减少或不增加血浆胰高血糖素水平的方法，该方法包括向需要的受试者给药肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合。
38.权利要求37所述的方法，其中所述胰高血糖素水平减少至少5pg/mL或减少至低于200pg/mL。
39.在患有1型糖尿病的受试者中减少糖尿病酮症的发生率、持续时间或可能性的方法，该方法包括向需要的受试者给药肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合。
40.权利要求39所述的方法，其中所述方法包括将糖尿病酮症的发生率相对于基线减少至少5％、或至少10％、或至少15％。
41.在患有1型糖尿病的受试者中减少一种或多种代谢酮的方法，该方法包括向需要的受试者给药肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合。
42.权利要求41所述的方法，其中所述一种或多种代谢酮的水平减少至少0.1mM、0.2mM、0.3mM、0.4mM、0.5mM、0.6mM、0.7mM、0.8mM、或0.9mM，或减少至少1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、30％、35％、40％、45％、或50％，相对于基线测量。
43.在患有1型糖尿病的受试者中减少糖尿病性乳酸酸中毒的发生率、持续时间或可能性的方法，该方法包括向需要的受试者给药肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合。
44.权利要求43所述的方法，其中所述方法包括将糖尿病性乳酸酸中毒的发生率相对于基线减少至少5％、或至少10％、或至少15％。
45.在患有1型糖尿病的受试者中减少乳酸水平的方法，该方法包括向需要的受试者给药肝选择性葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或其类似物的组合。
46.权利要求45所述的方法，其中所述乳酸水平减少至少0.1mM、0.2mM、0.3mM、0.4mM、0.5mM、0.6mM、0.7mM、0.8mM、0.9mM、1.0mM、1.5mM、或2.0mM，或减少至少1mg/dL、或2mg/dL、或3mg/dL、或4mg/dL或5mg/dL或10mg/dL，或减少至低于3.0mM、或减少至低于2.5mM、或减少至低于2.0mM、或减少至低于1.5mM、或减少至低于1.0mM，或减少至少1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、30％、35％、40％、45％、或50％，相对于基线测量。
47.前述权利要求任一项的方法，其中所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
48.权利要求47所述的方法，其中所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸。
49.权利要求47所述的方法，其中所述肝选择性葡萄糖激酶激活剂为{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫基}-乙酸的药学上可接受的盐。
50.前述权利要求任一项的方法，其中所述给药包括口服给药该肝选择性葡萄糖激酶激活剂。
51.前述权利要求任一项的方法，其中所述给药包括口服、皮下或注射给药胰岛素或其类似物。
52.权利要求1-50任一项所述的方法，其中所述给药包括皮下或注射给药胰岛素或其类似物。
53.前述权利要求任一项的方法，其中所述受试者为人。
54.前述权利要求任一项的方法，其中所述给药包括一天一次或多次，如一天一次，一天两次，一天三次等给药该肝选择性葡萄糖激酶激活剂。
55.权利要求54所述的方法，其中一次或多次中至少一次随食物一起。
56.权利要求54所述的方法，其中所述给药包括一天两次给药该肝选择性葡萄糖激酶激活剂。
57.权利要求54所述的方法，其中所述给药包括一天两次随食物给药该肝选择性葡萄糖激酶激活剂。
58.前述权利要求任一项的方法，其中所述给药包括给药该肝选择性葡萄糖激酶激活剂达不少于1周、或不少于2周、或不少于3周、或不少于6周、或不少于9周、或不少于12周的时间段。
59.前述权利要求任一项的方法，其中所述胰岛素或其类似物包括胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、赖谷胰岛素、低精蛋白锌胰岛素、胰岛素锌、甘精胰岛素、地特胰岛素、或其任意组合。
60.前述权利要求任一项的方法，其中所述胰岛素为速效胰岛素、短效胰岛素、中效胰岛素、长效胰岛素，或其任何两种、三种或四种类型胰岛素的组合。
61.前述权利要求任一项的方法，其中所述给药包括向需要的受试者给药肝选择性葡萄糖激酶激活剂与赖脯胰岛素、门冬胰岛素、赖谷胰岛素、低精蛋白锌胰岛素、胰岛素锌、甘精胰岛素、地特胰岛素或其任意组合的组合。
62.前述权利要求任一项的方法，其中所述给药进一步包括向需要的受试者共同给药其他抗糖尿病药与该肝选择性葡萄糖激酶激活剂和胰岛素或其类似物的组合。
63.前述权利要求任一项的方法，其中所述方法进一步包括选择用于治疗的受试者的步骤。
64.根据权利要求63所述的方法，其中选择所述受试者进行治疗的步骤包括以下步骤：从所述受试者获得或已经获得生物样品，并且对所述生物样品进行或已经进行了体液测试以确定所述受试者是否具有与治疗性降低代谢酮水平、治疗性降低乳酸水平、治疗性降低胰高血糖素水平、治疗性降低血糖水平、治疗性降低HbA1c水平或治疗性升高血浆pH水平的需求相关的生物标志物水平。
65.前述权利要求任一项的方法，其中所述方法进一步包括以下步骤从受试者获得或已经获得在一段时间内的生物学样品，并且
对生物样品进行体液测试或已经进行体液测试，以确定一种或多种生化标志物的水平是增加还是减少，以及
如果一种或多种生化标志物的水平没有朝所需方向发展，则给予更大剂量的肝选择性葡萄糖激酶激活剂或其药学上可接受的盐。
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