MXPA02010796A - Fenilacetamidas sustituidas y sus usos como activadores de glucocinasa. - Google Patents

Fenilacetamidas sustituidas y sus usos como activadores de glucocinasa.

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Abstract

Se describen compuestos de formula (I), en donde X es oxigeno o suifonilo, R es un anillo, R1 es cicloalquilo, "z" e "y" son 0 o 1, y R2 es -CO-NHR3 o un anillo heteroaromatico que tiene un atomo de nitrogeno del anillo adyacente al atomo de carbono enlazador del anillo, los compuestos son activos como activadores de la glucocinasa para incrementar la secrecion de insulina, que los hace utiles para el tratamiento de la diabetes tipo II.

Description

JFENILACETA IDAS SUSTITUIDAS Y SUS USOS COMO ACTIVADORES DE GLUCOCINASA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La glucocinasa (GC) es una de las cuatro hexocinasas que se encuentran en los mamíferos [Colowick, S.P., en The Enzymes, Vol. 9 (P. Boyer, ed. ) Academic Press, New York, NY, páginas 1-48, 1973] . Las hexocinasas catalizan la primer etapa del metabolismo de la glucosa, es decir, la conversión de glucosa en glucosa-6-fosfato. La glucocinasa tiene una distribución celular limitada, y se encuentra principalmente en las células ß pancreáticas y en células parenquimales hepáticas. Además, la GC es una enzima que controla la velocidad del metabolismo de glucosa en estos dos tipos de células, que se conoce que desempeñan un papel crítico en la homeostasis de la glucosa en todo el organismo. [Chipkin, S.R., Kelly, K.L., y Ruderman, N.B. en Joslin's Diabetes (C.R. Khan y G.C. ier, eds.), Lea and Febiger, Philadelphia, PA, páginas 97-115, 1994] . La concentración de glucosa a la que la GC muestra una actividad media máxima es aproximadamente 8 mM. Las otras tres hexocinasas se saturan con glucosa a concentraciones mucho menores (<1 mM) . Por lo tanto, el flujo de glucosa a través de la via de la GC aumenta a medida que aumenta la concentración de glucosa en REF. 142862 la sangre desde los niveles de ayuno (5 mM) al postprandial (=10-15 mM) después de una comida que contenga carbohidratos [Printz, R.G., Magnuson, M.A., y Granner, D.K. en Ann. Rev. Nutrition Vol. 13 (R.E. Olson, DMI. Bier, y D.B. McCormick, eds.), Annual Review, Inc., Palo Alto, CA, páginas 463-496, 1993] . Estos descubrimientos contribuyeron hace más de una década a la hipótesis de que la GC funciona como un sensor de glucosa en las células ß y los hepatocitos (Meglasson, M.D. y Matschinsky, F.M. Amer. J. Physiol. 246, E1-E13, 1984). En los últimos años, los estudios en animales transgénicos han confirmado que la GC desempeña efectivamente un papel crítico en la homeostasis de la glucosa de todo el organismo. Los animales que no expresan GC mueren a los pocos días del nacimiento con diabetes severa, mientras que animales que sobreexpresan GC tienen una mejor tolerancia a la glucosa (Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. y colaboradores, Cell 83, 69-78, 1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F. y colaboradores, FASEB J., 10, 1213-1218, 1996). Un incremento en la exposición a la glucosa está acoplado a través de la GC en las células ß con un incremento de la secreción de insulina y en los hepatocitos con un aumento del depósito de glicógeno y quizás con una disminución de la producción de glucosa. El descubrimiento de que la diabetes tipo II de aparición en la madurez en personas jóvenes (MODY-2) es causada por mutaciones que provocan la perdida de la función del gen de la GC, sugiere también que la GC funciona como un sensor de glucosa en los seres humanos (Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. y colaboradores, Biochem. J. 309, 167-173, 1995) . La identificación de pacientes que expresaban una forma mutante de la GC con una actividad enzimática aumentada proporcionó pruebas adicionales a favor de un importante papel de la GC en la regulación del metabolismo de la glucosa en los seres humanos. Estos pacientes muestran una hipoglucemia en ayunas asociada con un nivel inadecuado elevado de insulina plasmática (Glaser, B , Kesavan, P., Heyman, M. y colaboradores, New England J. Med. 338, 226-230, 1998) . Aunque no se encuentran mutaciones del gen GC en la mayoría de pacientes con diabetes tipo II, los compuestos que activan la GC y, por lo tanto, aumentan la sensibilidad del sistema sensor de la GC, serán útiles en el tratamiento de la hiperglicemia característica de todos los tipos de diabetes tipo II. Los activadores de la glucocinasa aumentaran el flujo del metabolismo de la glucosa en las células ß y hepatocitos, lo que estará asociado a un aumento de la secreción de insulina. Tales agentes serán útiles para tratar la diabetes tipo II. Esta invención proporciona un compuesto, que comprende una amida de la fórmula: en donde X es -0- ó R es un anillo heteroaromático, unido a través de un átomo de carbono del anillo, que contiene de 5 a 6 miembros con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo consistente en oxígeno, azufre o nitrógeno, arilo que contiene 6 ó 10 átomos de carbono en el anillo, arilo fundido con un anillo heteroaromático que contiene de 5 a 6 miembros en el anillo con 1 a 3 heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo consistente en nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo cicloheteroalquilo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo consistente en oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo cicloalquilo que tiene 5 6 6 átomos de carbono; R1 es un anillo cicloalquilo que tiene 5 ó 6 átomos de carbono; R2 es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, unido a través de un átomo de carbono del anillo al grupo amida mostrado, que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo consistente en oxígeno, azufre y nitrógeno siendo el primer heteroátomo que es nitrógeno adyacente al átomo de carbono enlazador del anillo, siendo el anillo heteroaromático no sustituido o mono-sustituido en una posición en un átomo de carbono del anillo que no es adyacente al átomo de carbono enlazador con un sustituyente seleccionado del grupo consistente en alquilo inferior, -(CHa ORß, O -(CH2)n-C-OR7, o n es O, 1, 2, 3 ó 4; z e y son independientemente 0 ó 1; R3 es hidrógeno, alquilo inferior o O -(CH^p-C-OR7-- R6, R7, y R8 son independientemente hidrógeno o < alquilo inferior; p es un número entero de 0 a 5; y * denota el centro del átomo de carbono asimétrico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de fórmula I son activadores de la glucocinasa útiles para aumentar la secreción de insulina en el tratamiento de la diabetes tipo II. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y un vehículo y/o adyuvante aceptable farmacéuticamente. Además, la presente invención se refiere al uso de tales compuestos como sustancias terapéuticas activas así como su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento o profilaxis de la diabetes tipo II. La presente invención adicionalmente se refiere a procesos para la preparación de los compuestos de fórmula I. Además, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento terapéutico o profiláctico de la diabetes tipo II, que comprende administrar un compuesto de fórmula I a una persona o a un animal . Los compuestos de fórmula I tienen las siguientes modalidades en donde *, R, R , X, y, n y z son tal como se han definido anteriormente; y R3 es hidrógeno, alquilo inferior o -(CHj -C-OFP; en donde R7 y p son tal como se han definido anteriormente; preferiblemente, R3 es hidrógeno o alquilo inferior; R4 es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros unido a través de un átomo de carbono del anillo al grupo amina mostrado, cuyo anillo heteroaromático contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo consistente en oxígeno, azufre y nitrógeno siendo el primer heteroátomo un nitrógeno adyacente al átomo de carbono enlazador del anillo, siendo este anillo heteroaromático, preferiblemente tiazolilo o piridilo, no sustituido o mono-sustituido en una posición en un átomo de carbono del anillo que no es adyacente al átomo de carbono enlazador con un sustituyente seleccionado del grupo consistente en alquilo inferior, -(CH2)r.-OR6, O -(CH2)n-C-OR7, o N es 0, 1, 2, 3 ó 4; R6, R7 y R8 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En el compuesto de fórmula I, IA e IB, el "*" denota el átomo de carbono asimétrico en este compuesto, siendo la configuración óptica R la preferida. Los compuestos de la fórmula I pueden estar en la forma pura R o como un racémico u otras mezclas de compuestos que tienen la configuración óptica R y S en el carbono asimétrico mostrado. Se prefieren los enantiómeros R puros. Tal como se usa a lo largo de esta solicitud, el término "alquilo inferior" incluye tanto grupos alquilo de cadena lineal como ramificada que tienen de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, preferiblemente metilo y etilo. Tal como se usa aquí, el término "halógeno o halo" a no ser que se indique de otro modo, denota cualquiera de los cuatro halógenos, es decir, flúor, cloro, bromo y yodo. R puede ser cualquier anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contenga de 1 a 2 heteroátomos, seleccionados del grupo consistente en azufre, oxígeno o nitrógeno. Cualquier anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros se puede usar de acuerdo con esta invención. Entre los anillos preferidos encontramos morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, etc. Tal como se usa aquí, el término "arilo" denota grupos hidrocarburo aromáticos no sustituidos mononucleares y "polinucleares" tales como fenilo o naftilo que contienen 6 ó 10 átomos de carbono. El anillo heteroaromático definido por R, R2 y R4 puede ser un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo consistente en oxígeno, nitrógeno y azufre, que está unido a través de un carbono del anillo al resto de la molécula en la forma mostrada. El anillo heteroaromático definido por R2 y R4 contiene un primer heteroátomo nitrógeno adyacente al átomo de carbono enlazador del anillo y si están presentes, los otros heteroátomos pueden ser oxígeno, azufre o nitrógeno. Entre los anillos heteroaromáticos preferidos se incluyen piridinilo, pirimidinilo y tiazolilo. Por otro lado, no es necesario que el anillo heteroaromático definido por R contenga un heteroátomo nitrógeno. Estos anillos heteroaromáticos que constituyen R2 o R4 están unidos mediante un átomo de carbono del anillo al grupo amida para formar las amidas de fórmula I. El átomo de carbono del anillo heteroaromático que está unido a través del enlace amida para formar el compuesto de fórmula I no contiene ningún sustituyente. Cuando R2 o R4 es un anillo heteroaromático no sustituido o mono-sustituido de 5 ó 6 miembros, los anillos contienen un heteroátomo nitrógeno adyacente al átomo de carbono enlazador del anillo. ' Cuando R es arilo fundido con un anillo heteroaromático, el término "arilo" es tal como se ha definido anteriormente y el término "heteroaromático" es tal como se ha definido anteriormente. En los compuestos de fórmulas I, IA y IB, el arilo preferido es fenilo. El sustituyente heteroaromático está unido al resto de la molécula a través del sustituyente arilo. Los anillos heteroaromáticos preferidos formados por fusión a los sustituyentes arilo que definen R, son indolilo, quinolilo, isoquinolilo, 2H-cromanilo y benzo [b] tienilo. Cuando R es un grupo cicloalquilo, R puede ser cualquier grupo cicloalquilo que contenga 5 ó 6 átomos de carbono como ciciohexilo o ciclopentilo. El término "grupo protector de amino" denota cualquier grupo protector de amino convencional que se puede escindir para liberar el grupo amino libre. Los grupos protectores preferidos son aquellos grupos protectores de amino usados en la síntesis de péptidos. Se prefieren especialmente aquellos grupos que sean escindibles en condiciones acidas suaves de aproximadamente pH 2.0 a 3. Particularmente se prefieren los grupos protectores de amino tales como carbamato de t-butoxicarbonilo, carbamato de benciloxicarbonilo, carbamato de 9-flurorenilmetilo. El término "sales farmacéuticamente aceptables" tal como se usa aquí, incluye cualquier sal de un ácido farmacéuticamente aceptable tanto inorgánico como orgánico, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido para-toluensulfónico y similares. El término "sales farmacéuticamente aceptables" también incluye cualquier sal de una base farmacéuticamente aceptable tal como sales de amina, sales de trialquilamina y similares. Tales sales se pueden preparar fácilmente por los expertos en la técnica usando técnicas estándares.
Durante el curso de la reacción, varios grupos funcionales tales como el ácido carboxílico libre o grupos hidroxi podrán ser protegidos mediante grupos convencionales de esteres hidrolizables o protectores éter. Tal como se usa aquí, el término "éster hidrolizable o grupo protector éter" denota cualquier éster o éter usado convencionalmente para proteger ácidos carboxílicos o alcoholes que pueden ser hidrolizados para proporcionar el grupo hidroxi o carboxilo respectivo. Los grupos éster ejemplares útiles para nuestros propósitos son aquellos en que las fracciones de acilo se derivan de un alcanoico inferior; aril alcanoico inferior, o ácido alcano inferior dicarboxílico. Entre los ácidos activados que se pueden usar para formar tales grupos hay anhídridos de ácido, haluros de ácido, preferiblemente cloruros de ácido o bromuros de ácido derivados de ácidos alcanoicos inferiores o arilos. Un ejemplo de anhídridos son los anhídridos derivados de ácido monocarboxílico tal como anhídrido acético, anhídrido del ácido benzoico, y anhídridos de ácidos alcano inferiores dicarboxílicos, por ejemplo anhídrido succínico así como cloroformiatos, por ejemplo se prefieren etilcloroformiato y tricloroformiato. Grupos protectores éter apropiados para alcoholes son por ejemplo, los éteres tetrahidropiranilo tales como los éteres 4-metoxi-5, 6-dihidroxi-2H-piranilo. Otros son los aroilmetiléteres tales como éteres bencilo, benzhidrilo o tritilo o éteres alquilo inferior a-alcoxi inferior, por ejemplo, éteres alilicos o metoximetílicos o sililéteres alquilo tales como trimetilsililéteres . Los compuestos de fórmula I-B tienen las siguientes modalidades en donde X, R, R1, R4, * e y son tal como se definió anteriormente . Entre los compuestos de fórmula IB-1 y IB-2 están aquellos compuestos donde R1 es ciclopentilo, esto es, los compuestos de las fórmulas I-Bl(a) y I-B2 (a) . Entre las modalidades de los compuestos de fórmula I-Bl (a) están aquellos compuestos donde R es arilo [el compuesto de fórmula I-Bl(a) (l)]. Entre los compuestos de fórmula IBl(aj (l) están aquellos compuestos donde R4 es (a) un tiazolilo no sustituido (b) un tiazolilo sustituido con en donde n y R7 son tal como se han definido anteriormente; (c) tiazolilo sustituido con -(CH2)n-ORG or en donde n, R, R6 y R8 son tal como se han definido anteriormente . (d) un piridinilo no sustituido; (e) un piridinilo mono-sustituido con -{CH^-C-OR7 en donde n y R7 son tal como se han definido anteriormente; o (f) piridinilo mono-sustituido con -(CH2)n-OR6 en donde R6 y n son tal como se han definido anteriormente . Entre las modalidades de los compuestos de fórmula I-Bl (a) están aquellos compuestos donde R es un anillo heteroaromático que contiene 5 ó 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo consistente en oxígeno, nitrógeno y azufre. En este caso, las modalidades preferidas son aquellos compuestos donde R4 es un tiazolilo o piridinilo no sustituido. De acuerdo con esta modalidad preferida, donde R4 es piridinilo o tiazolilo, el sustituyente heteroaromático definido por R es, más preferiblemente, también piridinilo o tiofenilo. Otras modalidades de los compuestos de fórmula IB1 (á) son aquellos compuestos donde R es arilo fundido a un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos en el anillo, seleccionados del grupo consistente en oxígeno, azufre y nitrógeno. En este caso, la modalidad preferida son aquellos compuestos donde R4 es tiazolilo. Entre las modalidades de los compuestos de fórmula I-B2(a) están aquellos compuestos donde X es -O- [el compuesto de fórmula I-B2 (a) (1)]. Entre las modalidades de la fórmula I-B2 (a) (1) están los compuestos donde R es arilo.
En este caso, los compuestos preferidos son aquellos donde R4 es un tiazolilo o piridinilo no sustituido o sustituido.
Entre las modalidades de los compuestos de fórmula I-B2(a) están aquellos compuestos donde X es los compuestos de fórmula I-B2(a) (2). Entre las modalidades de los compuestos de fórmula I-B2 (a) (2) están aquellos compuestos donde R es arilo, siendo especialmente preferidos los compuestos donde R4 es tiazolilo. Entre las modalidades de los compuestos de fórmula I-B(2)a(2) están aquellos compuestos donde R es cicloalquilo y R4 es tiazolilo. Entre las modalidades de los compuestos de fórmula I-B2(a) (2) están aquellos compuestos donde R es un anillo heteroaromático y preferiblemente, en este caso aquellos compuestos donde R4 es tiazolilo. Los compuestos de fórmula I-A tienen las siguientes modalidades : donde X, R, R1, R3 e y son tal como se han definido anteriormente . Entre las modalidades de los compuestos de fórmula I-Al y I-A2 están aquellos compuestos donde R1 es ciclopentilo, esto es, los compuestos de fórmula I-Al (a) y I- A2 (a) . Entre las modalidades de los compuestos de fórmulas I-Al (a) y I-A2 (a) están aquellos compuestos donde (a) R es arilo; (b) R es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo consistente en oxígeno, nitrógeno y azufre; (c) R es un anillo cicloheteroalquilo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo consistente en oxígeno, nitrógeno y azufre; y (d) R es cicloalquilo. En una modalidad de la presente invención, R1 es ciclopentilo. En otra modalidad, R es fenilo o naftilo. En aún otra modalidad, R es un anillo heteroaromático, unido a través de un átomo de carbono del anillo, que contiene de 5 a 6 miembros en el anillo con 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo consistente en oxígeno, azufre o nitrógeno, siendo preferidos tienilo, piridilo y imidazolilo. En aún otra modalidad, R es fenilo o naftilo fundido con un anillo heteroaromático que contiene de 5 a 6 miembros del anillo con 1 ó 2 heteroátomos seleccionados del grupo consistente en nitrógeno, oxígeno o azufre, siendo indolilo el preferido. En aún otra modalidad, R es un anillo cicloheteroalquilo saturado de 5 ó 6 miembros, que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo consistente en oxígeno, azufre y nitrógeno, siendo morfolino el preferido. En aún otra modalidad, R es ciclopentilo o ciciohexilo. En una modalidad de la presente invención, X es -S02-. En otra modalidad de la presente invención, X es -0-. En otra modalidad de la presente invención, z es 0. En otra modalidad de la presente invención, z es 1. En otra modalidad de la presente invención, y es 0. En otra modalidad de la presente invención, "y" es 1. En una modalidad preferida de la presente invención, n es 0, 1 ó 2. El radical R6 preferido es hidrógeno, el radical R8 preferido es alquilo inferior. Los compuestos preferidos de acuerdo con la presente invención, son compuestos de la fórmula I anterior, en donde X es -O- o -S (0)2-; R es un anillo heteroaromático, unido a través de un átomo de carbono del anillo, que contiene de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos seleccionados de azufre y nitrógeno, arilo que contiene 6 ó 10 átomos de carbono en el anillo, arilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono del anillo fundido con un anillo heteroaromático que contiene 5 miembros con 1 átomo de nitrógeno en el anillo; o un anillo cicloheteroalquilo saturado de 6 miembros, que contiene 2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno y nitrógeno; o un anillo cicloalquilo que tiene 5 6 6 átomos de carbono; R1 es un anillo cicloalquilo que tiene 5 átomos de carbono; R2 es -C(0)-NHR3, un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros unido a través de un átomo de carbono del anillo al grupo amida mostrado, cuyo anillo heteroaromático contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de azufre y nitrógeno siendo el primer heteroátomo un nitrógeno que es adyacente al átomo de carbono enlazador del anillo, siendo el anillo heteroaromático no sustituido o mono-sustituido en una posición en un átomo de carbono del anillo que no es adyacente al átomo de carbono enlazador con un sustituyente seleccionado del grupo consistente en alquilo inferior, -(CH2)n-OR6, -(CH2)n-C(0)0R7, o -C (O) C (O) OR8; n es 0, 1 ó 2; "z" e "y" son independientemente 0 ó 1, * denota el centro del átomo de carbono asimétrico; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno o alquilo inferior; y R8 es alquilo inferior. Los compuestos más preferidos de acuerdo con la presente invención son; 2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida, (2R) -2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2- (4-naftalen-l-il-fenil) -N-tiazol-2-il-propionamida, Éster metílico del ácido [2- (2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionilamino) -tiazol-4-il] -acético, Éster etílico del ácido [2- (2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionilamino) -tiazol-4-il] -acético, Éster etílico del ácido 2- (2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionilamino) -tiazol-4-carboxílico, Éster metílico del ácido 2- (2-bifenil-4-il-3-cicl'opentil-propionilamino) -tiazol-4-carboxílico, Éster metílico del ácido {2- [3-ciclopentil-2- (4-naftalen-1-il-fenil) -propionilamino] -tiazol-4-il} -acético, Éster etílico del ácido {2- [3-ciclopentil-2- (4-naftalen-1-il-fenil) -propionilamino] -tiazol-4-il}-acético, Éster metílico del ácido 2- [3-ciclopentil-2- (4-naftalen-1-il-fenil) -propionilamino] -tiazol-4-carboxílico, Éster etílico del ácido [2- (2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionilamino) -tiazol-4-il] -oxo-acético, 2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-N- (4-hidroximetil-tiazol-2-il) -propionamida, 2Í 2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-N- [4- (2-hidroxietil) -tiazol-2-il] -propionamida, 3-ciclopentil-N- [4- (2-hidroxietil) -tiazol-2-il] -2-(4-naftalen-l-il-fenil) -propionamida, 3-ciclopentil-N- (4-hidroximetil-tiazol-2-il) -2- (4-naftalen-1-il-fenil) -propionamida, 2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2- (4-naftalen-l-il-fenil) -N-piridin-2-il-propionamida, Éster metílico del ácido 6- (2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionilamino) -nicotínico, Ácido 6- (2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionilamino) -nicotínico, ' 2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-N- (5-hidroximetil-piridin-2-il) -propionamida, Éster metílico del ácido 6- [3-ciclopentil-2- (4-naftalen-1-il-fenil) -propionilamino] -nicotínico, Ácido 6- [3-ciclopentil-2- (4-naftalen-1-il-fenil) -propionilamino] -nicotínico, 3-ciclopentil-N- (5-hidroximetil-piridin-2-il) -2- (4-naftalen-1-il-fenil) -propionamida, 3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2- (4-t'iofen-2-il-fenil) -propionamida, 3-ciclopentil-2- (4-piridin-3-il-fenil) -N-tiazol-2- il-propionamida, 3-ciclopentil-2- (4-piridin-4-il-fenil) -N-tiazol-2-propionamida, 3-ciclopentil-N-piridin-2-il-2- (4-piridin-4-il-fenil) -propionamida, 3-ciclopentil-N-piridin-2-il-2- (4-piridin-3-il-fenil) -propionamida, 3-ciclopentil-2- [4- (lH-indol-5-il) -fenil] -N-tiazol-2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2- (4-morfolin-4-il-fenil) -N-tiazol-2-il-propionamida, 2- (4-benciloxi-fenil) -3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2- (4-fenoxi-fenil) -N-tiazol-2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2- (4-fenoxi-fenil) -N-piridin-2-il-propionamida, Éster etílico del ácido {2- [3-ciclopentil-2- (4-fenoxi-fenil) -propionilamino] -tiazol-4-il} -acético, 3-ciclopentil-N- (4-hidroximetil-tiazol-2-il) -2- (4-fenoxi-fenil) -propionamida, Éster metílico del ácido 2- [3-ciclopentil-2- (4-fenoxi-fenil) -propionilamino] -tiazol-4-carboxílico, 3-ciclopentil-N- [4- (2-hidroxi-etil) -tiazol-2-il] -2-(4-fenoxi-fenil) -propionamida, Ácido {2- [3-ciclopentil-2- (4-fenoxi-fenil) -propionilamino] -tiazol-4-il}-acético, Éster metílico del ácido {2- [3-ciclopentil-2- (4-fenoxi-fenil) -propionilamino] -tiazol-4-il} -acético, 3-ciclopentil-N- (5-metil-piridin-2-il) -2- (4-fenoxi-fenil) -propionamida, Éster metílico del ácido 6- [3-ciclopentil-2- (4-fenoxi-fenil) -propionilamino] -nicotínico, Ácido 6- [3-ciclopentil-2- (4-fenoxi-fenil) -propionilamino] -nicotínico, 3-ciclopentil-N- (5-hidroximetil-piridin-2-il) -2- (4-fenoxi-fenil) -propionamida, 2- (4-bencensulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionami a, ' 2- (4-ciclopentansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida, 2- (4-ciclohexansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2- [4- (lH-imidazol-2-sulfonil) -fenil] -N-tiazol-2-il-propionamida, (2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionil) -urea, 1- (2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionil) -3-metil-urea, 1- [3-ciclopentil-2- (4-naftalen-l-il-fenil) -propionil] -3-metil-urea, 1- [3-ciclopentil-2- (4-piridin-3-il-fenil) -propionil] -3-metil-urea, l-{3-ciclopentil-2- [4- (lH-indol-5-il) -fenil] -propionil}-3-metil-urea, 1- [3-ciclopentil-2- (4-morfolin-4-il-fenil) -propionil] -3-metil-urea, 1- [2- (4-ciclohexanosulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propionil] -3-metil-urea, y 1- [3-ciclopentil-2- (4-fenoxi-fenil) -propionil] -3-metil-urea. Los compuestos de fórmula I-Bl y I-Al se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula Los compuestos de fórmula IB-1 y IA-1 se producen a partir del compuesto de fórmula V mediante el siguiente esquema de reacción: en donde R, R1, R3 y R4 son tal como se han definido anteriormente, y R5, con el átomo de oxígeno al que está unido, forma un éster hidrolizable. En la primer etapa de esta reacción, el grupo ácido carboxílico del compuesto de fórmula V se protege por conversión de éste en un grupo protector éster hidrolizable.
En esta conversión, el compuesto de fórmula V se convierte en el compuesto de fórmula V-A, tratando el compuesto de fórmula V con un alcohol orgánico, tal como un alcanol inferior en presencia de un ácido inorgánico fuerte, tal como ácido sulfúrico. Para llevar a cabo esta reacción, se puede usar cualquier método convencional de esterificación. De acuerdo con la modalidad preferida, el éster de fórmula V-A es un éster metílico producido por la reacción del compuesto de fórmula V con metanol, utilizando ácido sulfúrico como catalizador de la esterificación. En la siguiente etapa, el compuesto de fórmula V-A, se alquila con el compuesto de fórmula III para producir el compuesto de fórmula VI. Cualquier método convencional de alquilación del átomo de carbono alfa de un éster ácido orgánico con un bromuro o yoduro de alquilo se puede utilizar para realizar esta conversión y producir el compuesto de fórmula VI. En la siguiente etapa de esta reacción, el compuesto de fórmula VI se acopla con el compuesto de fórmula XIII para producir el compuesto de fórmula VII mediante una reacción de acoplamiento de Suzuki. Estas reacciones de acoplamiento se llevan a cabo en un disolvente polar orgánico inerte, preferiblemente dimetilformamida y dimetoxietano, utilizando una amina terciaria tal como tri-alquilo inferior amina, preferiblemente tri-etilamina y un reactivo formador de ligando. Entre los reactivos formadores de ligando preferidos se encuentran tri-alquilo inferior o tri-aril fosfinas. Esta reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador de un metal noble tal como los catalizadores de paladio II, preferiblemente diacetato de paladio. Para llevar a cabo esta reacción, se usaron temperaturas desde 80 °C hasta la temperatura de reflujo del medio disolvente utilizado. En la siguiente etapa, el compuesto de fórmula VII se convierte en el compuesto de fórmula VIII por hidrólisis del grupo protector R5 para formar el correspondiente ácido orgánico de fórmula VIII. Se puede utilizar cualquier método convencional para la hidrólisis de esteres para esta conversión. En la etapa siguiente de este proceso, el ácido orgánico de fórmula VIII se hace reaccionar con la amina de fórmula IV para producir el compuesto de fórmula I-Bl. Esta reacción se lleva a cabo por condensación del compuesto de fórmula IV con el compuesto de fórmula VIII para formar la amida de fórmula I-Bl. Esta reacción de condensación se puede llevar a cabo usando cualquiera de los métodos convencionales para la formación de amidas. Por otro lado, el compuesto de fórmula VIII se puede convertir en el compuesto de fórmula IA-1. El acoplamiento del compuesto de fórmula VIII con alguno de los compuestos de fórmula R3N=C=O Xll-B donde R es tal como se ha definido anteriormente, produce el compuesto de fórmula IA-1. El ácido carboxílico de fórmula VIII se puede convertir en la amida correspondiente. Esta formación de amida se lleva a cabo en dos etapas, primero por conversión del ácido carboxílico de fórmula VIII en el cloruro de ácido correspondiente y a continuación por la reacción de este cloruro de ácido con amoníaco. En este procedimiento, se puede usar cualquier método convencional para convertir un ácido carboxílico en el cloruro de ácido carboxílico correspondiente. Además, las reacciones del cloruro de ácido carboxílico con amoníaco para producir la amida correspondiente es también una reacción muy conocida, y se pueden utilizar las condiciones convencionales para esta reacción bien conocida en la formación de la amida correspondiente al compuesto de fórmula VIII. La amida se hace reaccionar a continuación con el isocianato de fórmula XII-B para formar el aducto de urea del compuesto de fórmula I-Al. Se puede usar cualquier método convencional para la reacción de un isocianato con una amida para formar el enlace de urea para producir el compuesto de fórmula I-Al. Por otro lado, el cloruro de ácido puede hacerse reaccionar directamente con el compuesto del reactivo de urea de fórmula Xll-A para proporcionar el aducto de urea. Para realizar este procedimiento se puede utilizar cualquiera de las condiciones convencionales en un método para la reacción de un cloruro con un reactivo de urea. Los compuestos de fórmula V-A en donde R es cicloalquilo o arilo son compuestos conocidos. Por otro lado, los compuestos de fórmula V-A donde R es un anillo heteroaromático o un anillo heteroalquilo saturado de 5 ó 6 miembros o arilo fundido a un anillo heteroaromático, se pueden preparar a partir de compuestos conocidos de fórmula: en donde R10 es un anillo heteroaromático que contiene de 5 a 6 miembros en el anillo con 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo consistente en oxígeno, azufre y nitrógeno; un anillo cicloheteroalquilo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo consistente en oxígeno, azufre y nitrógeno; o arilo fundido con un anillo heteroaromático que contiene 5 ó 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos en el anillo, seleccionados del grupo consistente en nitrógeno, oxígeno y azufre. El compuesto de fórmula XI se convierte en el compuesto de fórmula VIII, donde R es R10 (el compuesto de fórmula VIII-A) , siguiendo el siguiente esquema de reacción: en donde R1, R5 y R10 son tal como se han definido anteriormente . El compuesto de fórmula XI se convierte en el El compuesto de fórmula XI se convierte en el compuesto de fórmula XI-A usando cualquier método convencional para convertir una acetofenona en ácido acético. En general, la reacción se lleva a cabo por tratamiento del compuesto de fórmula XI con morfolina en un disolvente orgánico inerte mientras se calienta a una temperatura desde aproximadamente 80 °C hasta reflujo. Mientras se realiza esto, se añaden a la mezcla de reacción ácido acético y ácido sulfúrico para que la metil-cetona se convierta en el derivado de ácido acético de fórmula XI-A. El compuesto de fórmula XI-A se esterifica con un agente esterificador convencional para que el ácido libre forme un éster hidrolizable de fórmula XII. Esta reacción se lleva a cabo usando el mismo procedimiento descrito en la conversión del compuesto de fórmula V en el compuesto de fórmula V-A. El compuesto de fórmula XII luego se alquila con el compuesto de fórmula III para producir el compuesto de fórmula VII-A. Esta reacción se lleva a cabo del mismo modo que el descrito en relación con la conversión del compuesto de fórmula V-A en el compuesto de fórmula VI. El compuesto de fórmula VII-A se hidroliza a continuación tal como se ha descrito anteriormente en relación con la conversión del compuesto de fórmula VII en el compuesto de fórmula VIII para producir el compuesto de fórmula VIII-A. Éste último se puede convertir en los compuestos de fórmula I-Al y I-Bl, donde R es R10, del modo descrito anteriormente en relación con la conversión del compuesto de fórmula VIII en compuestos de fórmulas I-Al y I-Bl. Cuando en el compuesto de fórmula I, X es -0-, "y" es 0 y z es 1, esto es los compuestos de fórmula en donde R, R1 y R2 son tal como se han definido anteriormente, estos compuestos se prepararon a partir de compuestos de fórmula mediante el siguiente esquema de reacción: en donde R, R1, R3 y R4 son como se ha definido anteriormente. El compuesto de fórmula V-C se convierte en el compuesto de fórmula VIII-C por alquilación con el compuesto de fórmula III en la forma descrita para la conversión del compuesto de fórmula V-A en el compuesto de fórmula VI. El compuesto de fórmula VIII-C se puede convertir en el compuesto de fórmula I-Cl en la forma descrita para la conversión del compuesto de fórmula VIII en el compuesto de fórmula I-Bl. Por otro lado, el compuesto de fórmula VIII-C se puede convertir en el compuesto de fórmula I-C2 del mismo modo que el descrito para la conversión del compuesto de fórmula VIII en el compuesto de fórmula I-Al. Por otro lado, cuando X es 0 e "y" es 1, el compuesto de fórmula: en donde R, R1 y R2 son tal como se han descrito anteriormente . Estos compuestos se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula en donde R5 es tal como se ha definido anteriormente, mediante el siguiente esquema de reacción: V-D R,CHJ(ß? Alquilación II! Vlll-D I-D1 ' El compuesto de fórmula XX se condensa con el compuesto de fórmula XVII para proporcionar el compuesto de fórmula V-D usando cualquiera de los procedimientos conocidos para la condensación de un alcohol con un bromuro de alquilo para formar un éter. Para efectuar esta conversión, se pueden usar cualquiera de las condiciones convencionales para formar un éter usando un bromuro y un alcohol . De acuerdo con la modalidad preferida de esta invención, la reacción se lleva a cabo en presencia de un carbonato de un metal alcalino-terreo en presencia de un disolvente orgánico tal como acetona. Para llevar a cabo esta reacción, se usan temperaturas elevadas, esto es temperaturas desde aproximadamente 80 °C hasta reflujo. El compuesto de fórmula V-D se convierte en el compuesto de fórmula VI-D usando el mismo procedimiento descrito para la reacción del compuesto de fórmula III con el compuesto de fórmula V-A para producir el compuesto de fórmula VI. El compuesto de fórmula VI-D se convierte en el compuesto de fórmula VIII-D por hidrólisis convencional tal como se ha descrito anteriormente. El compuesto de fórmula VIII-D se puede convertir en el compuesto de fórmula I-D2 de la misma forma que se ha descrito aquí para la conversión del compuesto de fórmula VIII en el compuesto de fórmula I-Bl. Por otro lado, el compuesto de fórmula VIII-D se puede convertir en el compuesto de fórmula I-DI usando el mismo procedimiento que el ya descrito para la conversión del compuesto de fórmula VIII en el compuesto de fórmula I-Al. De acuerdo con otra modalidad de esta invención, el compuesto de fórmula I, en donde "y" es 0 ó 1 y X es es decir, un compuesto de fórmula en donde y, R, R1 y R2 que son tal como se han definido anteriormente, se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula ' donde R es tal como se ha definido anteriormente, mediante el siguiente esquema de reacción: KJ O En este procedimiento, el compuesto de fórmula XXIX se hace reaccionar con el compuesto de fórmula III mediante una reacción de alquilación para producir el compuesto de fórmula XXX. Esta reacción de alquilación se lleva a cabo del mismo modo descrito para el compuesto de alquilación de fórmula V-A para dar el compuesto de fórmula VI por reacción de un compuesto de fórmula VI-A con el compuesto de fórmula III. El compuesto de fórmula XXX se convierte en el compuesto de fórmula XXXI por reducción convencional de un grupo nitro a un grupo amina. Pueden utilizarse cualquiera de las condiciones convencionales para reducir un grupo nitro a un grupo amina. Entre los métodos preferidos se encuentran la hidrogenación con catalizador de carbono-paladio. La etapa de conversión del compuesto de fórmula XXX en el compuesto de fórmula XXXI se lleva a cabo usando cualquier técnica de reducción convencional. En la siguiente etapa de esta reacción, el compuesto de fórmula XXXI se convierte en el compuesto XXXII por la reacción del compuesto de fórmula XXXI con el compuesto de fórmula XVII. Esta se lleva a cabo mediante métodos convencionales tales como la conversión de un grupo fenilamino en un grupo feniltio por eliminación del sustítuyente amino y la adición del sustituyente tio al anillo fenilo. En la siguiente etapa del proceso, el compuesto de fórmula XXXII se convierte en el compuesto de fórmula VII-E por oxidación del grupo tio al grupo sulfona.
Cualquier método convencional de oxidación de un grupo tio a un grupo sulfona se puede utilizar en este procedimiento. El compuesto de fórmula VII-E se convierte en el compuesto de fórmula VIII-E por hidrólisis de esteres convencional. El compuesto de fórmula VIII-E se convierte en el compuesto de fórmula I-El de acuerdo con el procedimiento ya descrito para la conversión de un compuesto de fórmula VIII en un compuesto de fórmula I-Al. Por otro lado, el compuesto de fórmula VIII-E se puede convertir en el compuesto de fórmula I-E2 por el mismo procedimiento descrito anteriormente para la conversión del compuesto de fórmula VIII en un compuesto de fórmula I-Bl. Los compuestos fenilo de la fórmula son compuestos conocidos. Cuando se desea preparar los compuestos fenilo sustituidos para yodo correspondientes, estos compuestos fenilo sustituidos para yodo se forman a partir de los compuestos fenilo sustituidos para nitro, nombrados anteriormente. El grupo para nitro se puede reducir a un grupo amino. Se puede utilizar cualquier método convencional para reducir un grupo nitro a un grupo amino para llevar a cabo esta conversión. Este grupo amina se puede usar para preparar el compuesto sustituido para yodo correspondiente mediante una reacción de diazetación. Cualquier método convencional para convertir un grupo amino en un grupo yodo (ver, por ejemplo, Lucas, H. J. ; Kennedy, E.R. Org. Synth. Coll. Vol., II 1943, 351) se puede usar para realizar esta conversión. En el compuesto de fórmula I, "*" denota un átomo de carbono asimétrico al que están unidos el grupo -CH2R2 y los sustituyentes de la amida del ácido. De acuerdo con esta invención, la estereoconfiguración preferida para este grupo es R'. Si se desea producir el isómero "R" o el isómero S del compuesto de fórmula I, este compuesto se puede separar en estos isómeros por cualquier método químico convencional. Entre los métodos químicos preferidos se encuentra el que se basa en hacer reaccionar los compuestos ácidos libres de fórmula VIII, VIII-A, VIII-C, VIII-D o VIII-E con una base ópticamente activa. Cualquier base ópticamente activa se puede usar para llevar a cabo esta resolución. Entre las bases ópticamente activas preferidas están las bases amina ópticamente activas tales como alfa-metilbencilamina, quinina, deshidroabietilamina y alfa-metilnaftilamina. Se puede usar cualquier técnica convencional para llevar a cabo la reacción en resolver los ácidos orgánicos con las bases amina orgánicas ópticamente activas. En la etapa de resolución, el compuesto de fórmula VIII reacciona con la base ópticamente activa en un disolvente orgánico inerte para proporcionar las sales de la amina ópticamente activa tanto con el isómero R como con el S del compuesto de fórmula VIII. En la formación de estas sales, las temperaturas y presiones no son críticas y la formación de la sal puede tener lugar a temperatura ambiente y presión atmosférica. Las sales R y S se pueden separar por cualquier método convencional como la cristalización fraccionada. Después de la cristalización, cada una de las sales se puede convertir en los respectivos compuestos de fórmula VIII en la configuración R y S por hidrólisis con un ácido. Entre los ácidos preferidos están los ácidos acuosos diluidos, esto es ácidos acuosos de aproximadamente 0.001N hasta 2N, tales como una ácido sulfúrico acuoso o ácido clorhídrico acuoso. La configuración de fórmula VIII producida por este método de resolución se lleva a lo largo de todo el esquema de reacción para producir el isómero deseado, R o S, de fórmula I. La separación de los isómeros R y S también se puede conseguir usando hidrólisis de esteres enzimática de cualquier éster de alquilo inferior correspondiente al compuesto de fórmula VIII (ver, por ejemplo, Ahmar, M. ; Girard, C; Bloch,R, Tetrahedron Lett, 1989, 7053), que tiene como resultado la formación del correspondiente ácido quiral y éster quiral. El éster y el ácido se pueden separar por cualquier método convencional para separar un ácido de un éster. El método preferido de resolución de racémicos de los compuestos de fórmula VIII es mediante la formación de los correspondientes esteres o amidas diastereómeros. Estos esteres o amidas diastereómeros se pueden preparar por acoplamiento de los ácidos carboxílicos de fórmula VIII con un alcohol quiral, o una amina quiral. Esta reacción se puede llevar a cabo usando cualquier método convencional de acoplamiento de un ácido carboxílico con un alcohol o una amina. Así, los dias'tereómeros correspondientes de los compuestos de fórmula VIII se pueden separar por métodos de separación convencionales. Los esteres o amidas diastereómeros puros resultantes se pueden hidrolizar para proporcionar el correspondiente isómero R o S puro. La reacción de hidrólisis se puede llevar a cabo por métodos conocidos para hidrolizar un éster o una amida sin racemización. Todos los compuestos de fórmula I que incluyen los compuestos mostrados en los Ejemplos, activan la glucocinasa in vitro por el procedimiento del Ejemplo A. De este modo, estos incrementan el flujo del metabolismo de glucosa que causa un incremento en la secreción de insulina. Por lo tanto, los compuestos de fórmula I son activadores de la glucocinasa útiles para el incremento de la secreción de insulina. Basándose en su capacidad para activar la glucocinasa, los compuestos de la fórmula I anterior, se pueden usar como medicamentos para el tratamiento de la diabetes tipo II. Por lo tanto, tal como se ha mencionado anteriormente, los medicamentos que contienen un compuesto de fórmula I también son objeto de la presente invención, así como el proceso para la fabricación de estos medicamentos, cuyo proceso comprende incorporar uno o más compuestos de fórmula I y, si se desea, una o más sustancias activas terapéuticamente en una forma de administración galénica, por ejemplo combinando un compuesto de fórmula I con un vehículo y/o un adyuvante aceptable farmacéuticamente. Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar oralmente, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina duras o blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración también puede llevarse a cabo por vía rectal, por ejemplo usando supositorios, localmente o percutáneamente, por ejemplo usando pomadas, cremas, geles o soluciones; o parenteralmente, por ejemplo intravenosamente, intramuscularmente, subcutáneamente, intratecalmente o transdérmicamente, usando por ejemplo soluciones inyectables. Además, la administración se puede llevar a cabo sublingualmente o como un aerosol, por ejemplo en forma de un spray. Para la preparación de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina duras o blandas, los compuestos de la presente invención pueden ser mezclados con excipientes orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente inertes. Ejemplos de excipientes apropiados para comprimidos, grageas o cápsulas de gelatina duras incluyen lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco o ácido esteárico o sales del mismo. Los excipientes apropiados para usarlos con cápsulas de gelatina blandas incluyen por ejemplo aceites vegetales, ceras, grasas, polioles líquidos o semisólidos, etc.; dependiendo de la naturaleza de los ingredientes activos, se puede dar no obstante el caso de que no se necesite excipiente para las cápsulas de gelatina blandas. Para la preparación de soluciones y jarabes, los excipientes que se pueden usar incluyen por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, glucosa y azúcar invertida. Para soluciones inyectables, los excipientes que se pueden usar incluyen por ejemplo agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales. Para los supositorios, y para aplicación local o percutánea, los excipientes que se pueden usar incluyen por ejemplo aceites endurecidos o naturales, ceras, grasas y polioles líquidos o semisólidos. Las composiciones farmacéuticas pueden también contener agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para la variación de la presión osmótica, tampones, agentes recubridores y antioxidantes. Tal como se ha mencionado anteriormente, estos también pueden contener otros agentes con valor terapéutico. Es un requisito previo que todos los adyuvantes usados en la fabricación de estas preparaciones no sean tóxicos. Las formas preferidas de uso son la administración intravenosa, intramuscular u oral, la más preferida es la administración oral. Las dosis en que los compuestos de fórmula (I) se administran en cantidades efectivas depende de la naturaleza de los ingredientes activos específicos, de la edad y los requerimientos del paciente y el modo de aplicación. En general, las dosis consideradas son de aproximadamente 1-100 mg/kg de peso corporal por día. Esta invención se comprenderá mejor a partir de los siguientes ejemplos, que están a modo de ilustración y no intentan limitar la invención definida en las reivindicaciones que siguen a continuación.
Ejemplo 1 (A) 2-bifßnil-4-il-3-ciclopßntil-N-tiazol-2-il-propiona ida Una solución de diisopropilamina (6.93 ml, 49.5 mmol) en tetrahidrofurano seco (64 ml) y 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (16 ml) se enfrió a -78°C bajo nitrógeno y entonces se trató con una solución 2.5 M de n-butil-litio en hexanos (19.8 ml, 49.5 mmol). La mezcla de reacción de color amarillo se agitó a -78 °C durante 30 minutos y a continuación se trató gota a gota con una solución de ácido 4-bifenilacético (5.00 g, 23.6 mmol) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se tornó oscura y se continuó agitando a -78 °C durante 45 minutos, transcurrido ese tiempo, se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (4.96 g, 23.6 mmol) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se dejó calentar a hasta 25 °C durante 15 horas. La mezcla de reacción se trató con agua (100 ml) , y se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. La fase acuosa remanente se acidificó hasta pH = 2 con ácido clorhídrico concentrado y a continuación se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 2/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2-bifenil-4-il-3-ciclopentilpropiónico (5.13 g, 74%) en forma de sólido de color blanco: punto de fusión 131-133°C; FAB-HRMS m/e calculado para C20H22O2 (M+H)+ 294.1620, encontrado 294.1626. Una solución de ácido 2-bifenil-4-il-3-ciclopentilpropiónico (121.0 mg, 0.41 mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (218.1 mg, 0.49 mmol), trietilamina (172 µl, 1.23 mmol), y 2-aminotiazol (45.3 mg, 0.45' mmol) en N, N-dimetilformamida seca (1 ml) , se agitó a 25°C bajo nitrógeno durante 24horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar la N, -dimetilformamida. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (100 ml) . La fase orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico (1 x 100 ml) , agua (1 x 100 ml) , y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml) . La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 70-230, elución en gradiente 9/1 a 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 2-bifenil-4-il-3- ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida (102 .2 mg, 66%) en forma de sólido de color blanco : punto de fusión 194-195 °C; EI-HRMS m/e calculado para C23H2 N2OS (M+) 376. 1609, encontrado 376. 1612.
(B) De forma análoga, se obtuvieron: (a) A partir de ácido 2-bifenil-4-il-3-ciclopentilpropiónico y 2-amino-4-tiazolacetato de metilo: Éster metílico del ácido [2- (2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionilamino) -tiazol-4-il] -acético en forma de espuma blanca: punto de fusión 57-58 °C; FAB-HRMS m/e calculado para C26H23N203S (M+H)+ 449.1899, encontrado 449.1897. (b) A partir de ácido 2-bifenil-4-il-3-ciclopentilpropiónico y 2-amino-4-tiazolglioxilato de etilo: Éster etílico del ácido [2- (2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionilamino) -tiazol-4-il] -oxo-acético en forma de un vidrio de color amarillo: punto de fusión 87-88 °C; FAB-HRMS m/e calculado para C27H28N204S (M+H)+ 477.1848, encontrado 477.1842. (c) A partir de ácido 2-bifenil-4-il-3-ciclopentilpropiónico y 2-amino-4-tiazolacetato de etilo: Éster etílico del ácido [2- (2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionilamino) -tiazol-4-il] -acético en forma de espuma blanca: punto de fusión 78-80°C; FAB-HRMS m/e calculado para C27H30N2O3S (M+H)+ 463.2055, encontrado 463.2052. (d) A partir de ácido 2-bifenil-4-il-3-ciclopentilpropiónico y éster etílico del ácido 2-amino-tiazol-4-carboxílico; Éster etílico del ácido 2- (2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionilamino) -tiazol-4-carboxílico en forma de sólido de color blanco: punto de fusión 81-84°C; FAB-HRMS m/e calculado para C26H28N203S (M+H) + 449.1899, encontrado 449.1885.
Ejemplo 2 Ester metílico del ácido 2- (2-bifenil-4-il-3-ciclopßntil- propionilamino) -tiazol-4-carboxilico Una solución de éster etílico del ácido 2- (2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionilamino) -tiazol-4-carboxílico (preparado en el Ejemplo lB-d, 200 mg, 0.45 mmol) en metanol (4 ml) se trató con ácido sulfúrico concentrado (2 gotas) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25°C y a continuación se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo resultante se dividió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 2/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el éster metílico del ácido 2- (2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionilamino) -tiazol-4-carboxílico (80 mg, 41%) en forma de sólido de color blanco: punto de fusión 98-101°C; FAB-HRMS m/e calculado para C20H26N2O3S (M+H)+ 435.1743, encontrado 435.1752. ?jemplo 3 (A) 2-bi£enil-4-il-3-ciclopentil-N- (4-hidroximetil-tiazol-2- ±1) -propionamida Una solución de éster etílico del ácido 2- (2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionilamino) -tiazol-4-carboxílico (preparado en el Ejemplo lB-d, 150 mg, 0.33 mmol) en dietil éter (3 ml) , a 0°C bajo nitrógeno, se trató lentamente con hidruro de litio y aluminio en polvo (16 mg, 0.44 mmol). La mezcla de reacción resultante se continuó agitando a 0°C y se dejó calentar gradualmente a 25°C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 64 horas. La mezcla de reacción se trató lentamente por adición de agua (5 ml) gota a gota. La mezcla de reacción resultante se dividió entre agua y acetato de etilo, y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (1 x 25 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 1/2 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-N- (4-hidroximetil-tiazol-2-il) -propionamida (65 mg, 48%) en forma de sólido blanco: punto de fusión 102-104 °C; EI-HRMS m/e calculado para C24H26N202S (M+) 406.1715, encontrado 406.1711.
(B) De forma análoga, se obtuvo: (a) A partir del éster etílico del ácido [2- (2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionilamino) -tiazol-4-il] -acético: 2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-N- [4- (2-hidroxietil) -tiazol-2-il] -propionamida en forma de vidrio transparente: punto de fusión 58-59°C; EI-HRMS m/e calculado para C25H28N202S (M+) 420.1872, encontrado 420.1862.
Ejemplo 4 (2R) -2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il propionamida Una solución de ácido 2-bifenil-4-il-3-ciclopentilpropiónico (preparado en el Ejemplo ÍA, 1.12 g, 3.80 mmol) en tetrahidrofurano seco (36 ml) bajo nitrógeno se enfrió a -78 °C y se trató a continuación con trietilamina (606 ml, 4.35 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 15 minutos y se trató luego gota a gota con cloruro de trimetilacetilo (491 ml, 3.98 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a -78 °C durante 15 minutos, transcurrido ese tiempo, se eliminó el baño de hielo, y la mezcla de reacción se dejó calentar a 25°C, agitando durante 45 minutos. Transcurrido ese tiempo, la mezcla de reacción se enfrió nuevamente a -78 °C para la adición del auxiliar quiral. En un matraz de reacción separado, se enfrió a -78 °C una solución de (4S) - (-) -4-isopropil-2-oxazolidinona (467.9 mg, 3.62 mmol) en tetrahidrofurano seco (18 ml) bajo nitrógeno y a continuación se trató con una solución 2.5M de n-butillitio en hexanos (1.6 ml, 3.80 mmol). Después de completar la adición de n-butillitio, la mezcla de reacción se dejó calentar a 25°C, agitando durante 1 horas. Esta solución turbia blanca se añadió gota a gota con una jeringa a la solución previamente enfriada (-78 °C) de pivalato. La mezcla de reacción resultante se agitó a -78 °C durante 1 h y luego se dejó calentar gradualmente a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 15 horas. La mezcla de reacción resultante se trató con una solución saturada acuosa de bisulfito sódico, y se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo acuoso resultante se diluyó con acetato de etilo (150 ml) . La fase orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml) , se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, elución en gradiente 19/1 a 17/3 hexanos/acetato de etilo) proporcionó; el producto con Rf más alto', 3-{2 (S) -bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionil }-4 (S) -isopropil-oxazolidin-2-ona (679.2 mg, 92%) en forma de aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C26H3?N03 (M+) 405.2304, encontrado 405.2310; y el producto con Rf más bajo 3-{2 (R) -bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionil}-4 (S) -isopropil-oxazolidin-2-ona (127.4 mg, 17%) en forma de aceite amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C26H3?N03 (M+) 405.2304, encontrado 405.2313. Una solución de 3-{2 (R) -bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionil}-4 (S) -isopropil-oxazolidin-2-ona (127.4 mg, 0.31 mmol) en tetrahidrofurano (1.3 ml) y agua (300 µl) se enfrió a 0°C y se trató entonces secuencialmente con una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30% (39 µl, 1.25 mmol) y una solución acuosa 0.8M de hidróxido de litio (628 µl, 0.50 mmol) . La mezcla de reacción se dejó calentar a 25°C, agitando durante 7 horas. Transcurrido ese tiempo, la mezcla de reacción se trató con solución de sulfito sódico (158.4 mg, 1.26 mmol) en agua (952 µl) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. La fase acuosa resultante se extrajo con dietil éter (1 x 100 ml) . La fase acuosa se acidificó a continuación hasta pH = 1 con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo (1 x 100 ml) . El extracto orgánico se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2 (R) -bifenil-4-il-3-ciclopentilpropiónico (43 mg, 46%) en forma de sólido de color blanco: punto de fusión 136-137 °C; EI-HRMS m/e calculado para C20H2202 (M+) 294.1620, encontrado 294.1618. Una solución de ácido 2 (R) -bifenil-4-il-3-ciclopentilpropiónico (36.9 mg, 0.13 mmol), hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-l-il-N,N,N' ,N' -tetrametiluronio (52.3 mg, 0.14 mmol), N, -diisopropiletilamina (66 µl, 0.38 mmol), y 2-aminotiazol (25.1 mg, 0.25 mmol) en N, N-dimetilformamida seca (627 µl) se agitó a 25 °C bajo nitrógeno durante 13 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar la N, N-dimetilformamida. El radical resultante se diluyó con acetato de etilo (100 ml) . La fase orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico (1 x 100 ml) , una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (1 x 100 ml) , y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml) . La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 70-230, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó (2R) -2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida (29.4 mg, 62%) en forma de espuma blanca: punto de fusión 132-134 °C; FAB-HRMS m/e calculado para C23H24N20S (M+H)+ 377.1687, encontrado 377.1696.
Ejemplo 5 (A) 3-ciclopentil-2- (4-naf talen-1-il-fenil) -N-tiazol-2-il- propionamida Una solución de diisopropilamina (17.1 ml, 122.21 mmol) en tetrahidrofurano seco (55 ml) y 1, 3-dimetil-3, 4,5, 6-tetrahidro-2 (ÍH) -pirimidinona (18 ml) se enfrió a -78°C bajo nitrógeno y se trató entonces con una solución 10M de n-butillitio en hexanos (12.2 ml, 122.21 mmol). La mezcla de reacción de color amarillo se agitó a -78°C durante 30 minutos y se trato a continuación gota a gota con una solución de ácido 4-yodofenilacético (15.25 g, 58.19 mmol) en tetrahidrofurano seco (55 ml) y 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (ÍH) -pirimidinona (18 ml) . La mezcla de reacción se volvió oscura y se continuó agitando a -78°C durante 45 minutos, transcurrido ese tiempo, se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (13.45 g, 64.02 mmol) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se dejó calentar a 25°C, agitando durante 42 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano y se trató con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico (100 ml) . La fase acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 ml) , se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 70-230, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (13.97 g, 70%) en forma de sólido color crema: punto de fusión 121-122 °C; El- HRMS m/e calculado para C1H17I02 (M+) 344.0273, encontrado 344.0275. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (13.00 g, 37.77 mmol) en metanol (94 ml) se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado (5 gotas) . La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 67 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25°C y luego se concentró al vacío para eliminar el metanol. El radical se diluyó con acetato de etilo (300 ml) . La fase orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml) , se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice (Merck 60, poro 70-230, 100% hexanos después 19/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el éster metílico del acidó 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (13.18 g, 97%) en forma de un semisólido de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C?5H?9I02 (M+) 358.0430, encontrado 358.0434. Una solución de éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2 (4-yodo-fenil) -propiónico (3.87 g, 10.81 mmol), ácido 1-naftalenborónico (2.79 g, 16.22 mmol), trietilamina (4.5 ml, 32.44 mmol), acetato de paladio (II) (72.8 mg, 0.324 mmol), y tri-o-tolilfosfina (204.1 mg, 0.670 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (43 ml) , se calentó a 100°C bajo nitrógeno durante 1 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25°C y se concentró al vacío para eliminar la N,N- dimetilformamida. El radical se diluyó con acetato de etilo (200 ml) . La fase orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (1 x 100 ml) y agua (1 x 100 ml) , se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 70-230, 19/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4-naftaleno-l-il-fenil) -propiónico (3.51 g, 90%) en forma de un aceite de color amarillo: EI-HRMS < m/e calculado para C2sH26?2 (M+) 358.1933, encontrado 358.1930. Una solución de éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2 (4-naftalen-l-il-fenil) -propiónico (3.32 g, 9.26 mmol) en tetrahidrofurano (12 ml) , se trató con una solución acuosa 0.8M de hidróxido de litio (12 ml) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 25 °C durante 24 h, transcurrido ese tiempo, la cromatografía en capa fina indicó i la presencia de material de partida. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25°C y se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El radical se acidificó hasta pH = 2 con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y se extrajo a continuación con acetato de etilo (2 x 150 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 70- 230, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- (4-naftalen-l-il-fenil) -propiónico (1.74 g, 55%) en forma de espuma blanca: punto de fusión 63-64 °C; EI-HRMS m/e calculado para C2H2402 (M+) 344.1776, encontrado 344.1770. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- (4-naftalen-1-il-fenil) -propiónico (100 mg, 0.29 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (2 ml) , se trató con hexafluorofosfato de 0-benzotríazol-l-il-N,N,N' ,N' -tetrametiluronio (110 mg, 0.29 mmol) , N, N-diisopropiletilamina (61 µl, 0.35 mmol), y 2-aminotiazol (45 mg, 0.44 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C bajo nitrógeno durante 15 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre una mezcla de agua y acetato de etilo (1:1), y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó' con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 70-230. 2/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2- (4-naftalen-l-il-fenil) -N-tiazol-2-il-propionamida (92 mg, 74%) en forma de espuma blanca: punto de fusión 202-204 °C; FAB-HRMS m/e calculado para C27H26N2OS (M+H) + 427.1844, encontrado 427.1837. (B) De forma análoga, se obtuvieron: (a) A partir de ácido 3-ciclopentil-2- (4-naftalen-l-il- fenil) -propiónico y 2-amino-4-tiazolacetato de metilo: Éster metílico del ácido {2- [3-ciclopentil-2- (4-naftalen-l-il-fenil) -propionilamino] -tiazol-4-il} -acético en forma de espuma blanca: punto de fusión 65-69°C; EI-HRMS m/e calculado para C30H30N2O3S (M+) 498.1977, encontrado 498.1982. (b) A partir de ácido 3-ciclopentil-2- (4-naftalen-l-il-fenil) -propiónico y 2-amino-4-tiazolacetato de etilo: Éster etílico del ácido {2-[3-ciclopentil-2- (4-naftalen-l-il-fenil) -propionilamino] -tiazol-4-il}-acético en forma de espuma blanca: punto de fusión 63-68 °C; EI-HRMS m/e calculado para C3?H32N203S (M+) 512.2134, encontrado 512.2136. (c) A partir de ácido 3-ciclopentil-2- (4-naftalen-l-il-fenil) -propiónico y éster metílico del ácido 2-amino-tiazol-4-carboxílico: Éster del ácido 2- [3-ciclopentil-2- (4-naft'alen-1-il-fenil) -propionilamino] -tiazol-4-carboxílico en forma de espuma blanca: punto de fusión 103-107 °C; EI-HRMS m/e calculado para C29H28N203S (M+) 484.1821, encontrado 484.1825. (d) A partir de ácido 3-ciclopentil-2- (4-naftalen-l-il-fenil) -propiónico e hidrocloruro de 2-amino-4- (hidroximetil) tiazol : 3-ciclopentil-N- (4-hidroximetil-tiazol-2-il) -2- (4-naftalen-l-il-fenil) -propionamida en forma de espuma blanca: punto de fusión 90-93 °C; EI-HRMS m/e calculado para C23H23N202S (M+) 456,1872, encontrado 456.1867.
Ejemplo 6 3-ciclopentil-N- [4- (2-hidroxietil) -tiazol-2-il] -2- (4- naftalen-1-il-fenil) -propionamida Una solución de éster etílico del ácido {2- [3-ciclopentil-2- (4-naftalen-l-il-fenil) -propionilamino] -tiazol-4-il}-acético (preparado en el Ejemplo 5B-b, 60 mg, 0.117 mmol) en dietil éter (1 ml) , se enfrió a 0°C y a continuación se trató lentamente con hidruro de litio y aluminio en polvo (6.7 mg, 0.176 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, transcurrido ese tiempo, la cromatografía en capa fina mostró la ausencia de material de partida. La mezcla de reacción se trató lentamente por adición gota a gota de una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (2 ml) . La mezcla de reacción resultante se trató con acetato de etilo (2 ml) y se dejó agitando a 25°C durante 15 horas. La mezcla de reacción bifásica se dividió entre agua (20 ml) y acetato de etilo (20 ml) , y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (1 x 20 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 1/2 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-N- [4- (2-hidroxietil) -tiazol-2-il] -2- (4-naftalen-1-il-fenil) -propionamida (19 mg, 34%) en forma de espuma amarilla: punto de fusión 84-87 °C; EI-HRMS m/e calculado para C29H30N2O2S (M+) 470.2028, encontrado 470.2020.
Ejemplo 7 3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2- (4-tiofen-2-il-fenil) - propionamida Una solución de diisopropilamina (7.7 ml, 54.88 mmol) en tetrahidrofurano seco (23 ml) y 1, 3-dimetil-3, 4,5, 6-tetrahidro-2 (ÍH) -pirimidinona (10 ml) , se enfrió a -78°C bajo nitrógeno y a continuación se trató con una solución 2.5M de n-butillitio en hexanos (22.0 ml, 54.88 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos y a continuación se trató gota a gota con una solución de ácido 4- bromofenilacético (5.62 g, 26.13 mmol) en tetrahidrofurano seco (23 ml) y 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (ÍH) pirimidinona (10 ml) . La mezcla de reacción se volvió oscura y se continuó agitando a -78 °C durante 1 hora, transcurrido ese tiempo, se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (5.76 g, 27.44 mmol) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se dejó calentar a 25 °C, agitando durante 24 horas. La mezcla de reacción se trató con agua y se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El radical acuoso se acidificó usando una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico. La fase acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2(4-bromo-fenil) -3-ciclopentil-propiónico (3.88 g, 50%) en forma de sólido de color amarillo pálido: punto de fusión 91-93 °C; EI-HRMS m/e calculado para C1H?7Br02 (M+) 296.0412, encontrado 296.0417. Una solución de ácido 2- (4-bromo-fenil) -3-ciclopentil-propiónico (1.01 g, 3.39 mmol) en cloruro de metileno (8.5 ml) se trató con N, N-dimetilformamida seca (2 gotas) . La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y a continuación se trató con cloruro de oxalilo (3 ml, 33.98 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos y se agitó a 25°C durante 15 horas. La mezcla se reacción se concentró al vacío. El aceite de color amarillo resultante se disolvió en una pequeña cantidad de cloruro de metileno y se fue adicionando lentamente a una solución enfriada (0°C) de 2-aminotiazol (680.6 mg, 6.79 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1.2 ml, 6.79 mmol) en cloruro de metileno (17 ml) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 10 minutos y a continuación a 25 °C durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El radical resultante se diluyó con acetato de etilo (200 ml) . La fase orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico (2 x 100 ml) , una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (2 x 100 ml) , y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml) . La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío para obtener 2- (4-bromo-fenil) -3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida (1.23 g, 55%) en forma de sólido de color naranja que se usó en las siguientes reacciones sin purificación adicional. Una muestra analítica se recristalizó de acetato de etilo para proporcionar un sólido color crema: punto de fusión 201-202 °C; EI-HRMS m/e calculado para C17H?9BrN2OS (M+) 378.0401, encontrado 378.0405. Una mezcla de 2- (4-bromo-fenil) -3-ciclopentil-N- tiazol-2-il-propionamida (102.5 mg, 0.27 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (15.6 mg, 0.014 mmol), ácido 2-tiofenborónico (69.2 mg, 0.54 mmol), y una solución acuosa 2M de carbonato sódico (405 µl, 0.81 mmol) en 1,2-dimetoxietano (9 ml) , se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25°C y se filtró para eliminar el catalizador. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2- (4-tiofen-2-il-fenil) -propionamida (4.5 mg, 4%) en forma de sólido de color amarillo: punto de fusión 194°C (dec); EI-HRMS m/e calculado para C2iH22N2OS2 (M+) 382.1174, encontrado 382.1175.
Ejemplo 8 3-ciclopentil-2- (4-piridin-3-il-fenil) -N-tiazol-2-il- propionamida Una solución de diisopropilamina (17.1 ml, 122.21 mmol) en tetrahidrofurano seco (55 ml) y 1, 3-dimetil-3, 4,5, 6- tetrahidro-2 (ÍH) -pirimidinona (18 ml) se enfrió a -78°C bajo nitrógeno y se trató a continuación con una solución 10M de n-butillitio en hexanos (12.2 ml, 122.21 mmol) . La mezcla de reacción de color amarillo se agitó a -78 °C durante 30 minutos y a continuación se trató gota a gota con una solución de ácido 4-yodofenilacético (15.25 g, 58.19 mmol) en tetrahidrofurano seco (55 ml) y 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (ÍH) -pirimidinona (18 ml) . La mezcla de reacción se volvió oscura y se dejó agitando a -78 °C durante 45 minutos, transcurrido ese tiempo, se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (13.45 g, 64.02 mmol) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se dejó calentar a 25 °C, agitando durante 42 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el tet ahidrofurano y se trató con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico (100 ml) . La fase acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 ml) , se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 70-230, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (13.97 g, 70%) en forma de sólido color crema: punto de fusión 121-122 °C; EI-HRMS m/e calculado para C?4H?7I02 (M+) 344.0273, encontrado 344.0275. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) propiónico (13.00 g, 37.77 mmol) en metanol (94 ml) , se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado (5 gotas) . La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 67 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25°C y se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo se diluyó con acetato de etilo (300 ml) . La fase orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml) , se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 70-230, 100% hexanos luego 19/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (13.18 g, 97%)' en forma de un semisólido de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C?5H?9I02 (M+) 358.0430, encontrado 358.0434. Una suspensión de diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (119 mg, 0.17 mmol) en 1, 2-dimetoxietano (10 ml) , se trató con éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (1.00 g, 2.79 mmol). La suspensión de reacción se agitó a 25°C durante 10 minutos y se trató a continuación con una solución de ácido piridin-3-borónico (515 mg, 4.19 mmol) y una solución acuosa 2M de carbonato sódico (2.8 ml, 5.58 mmol) en agua (5 ml) . La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 90 minutos.
La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25°C y se filtró para eliminar el catalizador. El filtrado se dividió entre agua y cloruro de metileno, y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo además con cloruro de metileno (75 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4-piridin-3-il-fenil) -propiónico (800 mg, 92%) en forma de un aceite de color marrón: EI-HRMS m/e calculado para C20H23NO2 (M+) 309.1729, encontrado 309.1728. Una solución de éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2 (4-piridin-3-il-fenil) -propiónico (450 mg, 1.45 mmol') en tetrahidrofurano (5 ml) , se trató con una solución acuosa 0.8M de hidróxido de litio (2.18 ml, 1.74 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 3 d. La mezcla de reacción se dividió entre agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml) , y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo además con acetato de etilo (2 x 50 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y se concentraron al vacío. El sólido resultante se purificó por precipitación a partir de cloruro de metileno/acetato de etilo para obtener el ácido 3-ciclopentil-2- (4-piridin-3-il-fenil) -propiónico (271 mg, 63%) en forma de sólido blanco: punto de fusión 136-138 °C; EI-HRMS m/e calculado para C19H2?N02 (M+) 295.1572, encontrado 295.1572. Una solución de trifenilfosfina (160 mg, 0.61 mmol) en cloruro de metileno (4 ml) se enfrió a 0°C y luego se trató lentamente con N-bromosuccinimida (109 mg, 0.61 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y entonces se trató con ácido 3-ciclopentil-2- (4-piridin-3-il-fenil) -propiónico (150 mg, 0.51 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 5 minutos y se dejó calentar a 25 °C, agitando durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató a continuación con 2-aminotiazol (112 mg, 1.12 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 15 horas. La mezcla de reacción cruda se purificó directamente por cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 100% dietil éter luego 1/1 dietil eter/acetato de etilo, entonces 1/3 dietil éter/acetato de etilo) para obtener 3-ciclopentil-2- (4-piridin-3-il-fenil) -N-tiazol-2-il-propionamida (15 mg, 8%) en forma de espuma amarilla pálida: punto de fusión 48-52 °C; EI-HRMS m/e calculado para C22H23N30S (M+) 377.1562, encontrado 377.1564.
Ejemplo 9 3-ciclopentil-2- (4-piridin-4-il-fenil) -N-tiazol-2-il- propionamida Una solución de diisopropilamina (17.1 ml, 122.21 ipmol) en tetrahidrofurano seco (55 ml) y 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (ÍH) -pirimidinona (18 ml) se enfrió a -78°C bajo nitrógeno y luego se trató con una solución 10M de n-butillitio en hexanos (12.2 ml, 122.21 mmol). La mezcla de reacción amarilla se agitó a -78 °C durante 30 minutos y se trató a continuación gota a gota con una solución de ácido 4-yodofenilacético (15.25 g, 58.19 mmol) en tetrahidrofurano seco (55 ml) y 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (ÍH) -pirimidinona (18 ml) . La mezcla de reacción se volvió oscura y se dejó agitando a -78 °C durante 45 minutos, transcurrido ese tiempo, se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (13.45 g, 64.02 mmol) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se dejó calentar a 25 °C, agitando durante 42 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano y se trató con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico (100 ml) . La fase acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 ml) , se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 70-230, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (13.97 g, 70%) en forma de sólido color crema: punto de fusión 121-122 °C; EI-HRMS m/e calculado para C?H?7I02 (M+) 344.0273, encontrado 344.0275. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (13.00 g, 37.77 mmol) en metanol (94 ml) , se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado (5 gotas) . La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 67 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25 °C y a continuación se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo se diluyó con acetato de etilo (300 ml) . La fase orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml) , se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 70-230, 100% hexanos seguido de 19/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4- yodo-fenil) -propiónico (13.18 g, 97%) en forma de un semisólido de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C?5H?9I02 (M+) 358.0430, encontrado 358.0434. Una suspensión de diclorobis (trifenilfosfina) -paladio (II) (119 mg, 0.17 mmol) en 1,2-dimetoxietano (10 ml) se trató con éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodofenil) -propiónico (1.00 g, 2.79 mmol). La suspensión de reacción se agitó a 25 °C durante 10 minutos y luego se trató con una solución de ácido piridin-4-borónico (515 mg, 4.19 mmol) y una solución acuosa 2M de carbonato sódico (2.8 ml, 5.58 mmol) en agua (5 ml) . La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25 °C, agitando durante 3 d. La mezcla de reacción se dividió entre agua (75 ml) y cloruro de metileno (75 ml) , y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo nuevamente con cloruro de metileno (75 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y se concentraron al vacío para obtener el éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4-piridin-4-il-fenil) -propiónico (240 mg, 28%) en forma de aceite marrón que se usó sin purificación ni caracterización adicional. Una solución de éster metílico del ácido 3-cíclopentil-2 (4-piridin-4-il-fenil) -propiónico (240 mg, 0.78 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) se trató con una solución acuosa 0.8M de hidróxido de litio (1.45 ml, 1.16 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25 °C durante 30 minutos y a continuación se calentó a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25 °C y se dividió entre agua (100 ml) y acetato de etilo (70 ml) . Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (1 x 30 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y se concentraron al vacío para obtener un aceite amarillo que se solidificó al dejar reposar. El sólido se colectó para obtener el ácido 3-ciclopentil-2- (4-piridin-4-il-fenil) -propiónico (127 mg, 55%) en forma de sólido amarillo: punto de fusión 118-121°C; FAB-HRMS m/e calculado para C19H2iN02 (M+H)+ 296.1650, encontrado 296.1658. Una solución de trifenilfosfina (59 mg, 0.22 mmol) en cloruro de metileno (1 ml) se enfrió a 0°C y se trató entonces lentamente con N-bromosuccinimida (39 mg, 0.22 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 minutos y a continuación se trató con ácido 3-ciclopentil-2 (4-piridin-4-il-fenil) -propiónico (55 mg, 0.19 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 10 minutos y se dejó calentar a 25 °C, agitando durante 20 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-aminotiazol (41 mg, 0.41 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 15 horas. La mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 20/1 cloruro de metileno/metanol) para obtener 3-ciclopentil-2- (4-piridin-4-il-fenil) -N-tiazol-2-il-propionamida impura en forma de espuma naranja. La espuma impura se trató con una solución de hexano/acetato de etilo (5 ml, 1:3), y se formó un precipitado. La mezcla de reacción se introdujo en el congelador durante 15 h, y el sólido se recolectó por filtración para obtener 3-ciclopentil-2- (4-piridin-4-il-fenil) -N-tiazol-2-il-propionamida (26 mg, 37%) en forma de sólido de color naranja pálido: punto de fusión 213-215°C; EI-HRNS m/e calculado para C22H23N30S (M+) 377.1562, encontrado 377.1564.
Ejemplo 10 3-ciclopentil-2- [4- (lH-indol-5-il) -fenil] -N-tiazol-2-il- propiona ida Una solución de diisopropilamina (17.1 ml, 122.21 mmol) en tetrahidrofurano seco (55 ml) y 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6- tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (18 ml) se enfrió a -78°C bajo nitrógeno y a continuación se trató con una solución 10M de n-butillitio en hexanos (12.2 ml, 122.21 mmol) . La mezcla de reacción de color amarillo se agitó a -78 °C durante 30 minutos y se trató entonces gota a gota con una solución de ácido 4-yodofenilacético (15.25 g, 58.19 mmol) en tetrahidrofurano seco (55 ml) y 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (18 ml) . La mezcla de reacción se volvió oscura y se dejó agitando a -78 °C durante 45 minutos, transcurrido ese tiempo, se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (13.45 g, 64.02 mmol) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se dejó calentar a 25°C, agitando durante 42 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el tetráhidrofurano y se trató con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico (100 ml) . La fase acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 ml) , se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 70-230, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (13.97 g, 70%) en forma de sólido color crema: punto de fusión 121- 122°C; EI-HRMS m/e calculado para C?4H?7I02 (M+) 344.0273, encontrado 344.0275. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (13.00 g, 37.77 mmol) en metanol (94 ml) se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado (5 gotas) . La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 67 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25 °C y se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo se diluyó con acetato de etilo (300 ml) . La fase orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml) , se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 70-230, 100% hexanos seguido de 19/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (13.18 g, 97%)' en forma de un semisólido de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C?5H19I02 (M+) 358.0430, encontrado 358.0434. Una suspensión de diclorobis (trifenilfosfina) -paladio (II) (119 mg, 0.17 mmol) en 1.2-dimetoxietano (10 ml) se trató con éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodofenil) -propiónico (1.00 g, 2.79 mmol). La suspensión de reacción se agitó a 25 °C durante 10 minutos y se trató entonces con una mezcla de ácido 5-indolilborónico (670 mg, 4.19 mmol) en agua (5 ml) y una solución acuosa 2M de carbonato sódico (2.8 ml, 5.58 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25°C y entonces se filtró para eliminar el catalizador. El filtrado se dividió entre agua (50 ml) y cloruro de metileno (50 ml) , y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo nuevamente con cloruro de metileno (50 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 1/2 hexanos/acetato de etilo) proporcionó • el éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2-[4 (lH-indol-5-il) -fenil] -propiónico (347 mg, 36%) en forma de un aceite de color marrón pálido: EI-HRMS m/e calculado para C23H25N02 (M+) 347.1885, encontrado 347.1887. Una solución de éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- [4- (lH-indol-5-il) -fenil] -propiónico (310 mg, 0.89' mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se trató con una solución acuosa 0.8M de hidróxido de litio (1.45 ml, 1.16 mmol) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 39 h y luego se calentó a 80 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25°C, agitando durante 3 d. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. La fase acuosa resultante se extrajo con cloruro de metileno (2 x 40 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- [4- (lH-indol-5-il) -fenil] -propiónico (170 mg, 58%) en forma de espuma amarilla pálida: punto de fusión 62-65°C; FAB-HRMS m/e calculado para C22H23N02 (M+H)+ 333.1729, encontrado 333.1731. Una solución de trifenilfosfina (71 mg, 0.27 mmol) en cloruro de metileno (1.5 ml) se enfrió a 0°C y se trató lentamente con N-bromosuccinimida (48 mg, 0.27 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 25 minutos y entonces se trató con ácido 3-ciclopentil-2- [4- (lH-indol-5-il) -fenil] -propiónico (75 mg, 0.23 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 5 minutos y se dejó calentar a 25°C, agitando durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató luego con 2-aminotiazol (50 mg, 0.50 mmol) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C dura'nte 5 d. La mezcla de reacción cruda se purificó directamente por cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 9/1 cloroformo/metanol) para obtener 3-ciclopentil-2-[4-(lH-indol-5-il)-fenil]-N-tiazol-2-il-propionamida impura. La repurificación por cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 1/3 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2- [4- (1H-indol-5-il) -fenil] -N-tiazol-2-il-propionamida pura (8 mg, 9%) en forma de sólido de color blanco: punto de fusión 112-115°C; EI-HRMS m/e calculado para C25H25N3OS (M+) 415.1718, encontrado 415.1714.
Ejemplo 11 2- (4-benciloxi- enil) -3-ciclopentil-N-tiazol-2-il- propionamida Una mezcla de éster metílico del ácido (4-hidroxi-fenil) -acético (5.0 g, 30.0 mmol) y carbonato potásico (5.0 g, 36.1 mmol) en acetona (10 ml) se trató con bromuro de bencilo (4.29 ml, 36.1 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 6 horas. Transcurrido ese tiempo, el carbonato potásico se eliminó por filtración. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 95/5 hexanos/acetato de etilo) proporcionó éster metílico del ácido (4-benciloxi-fenil) -acético (7.1 g, 92.1%) en forma de un aceite transparente: EI-HRMS m/e calculado para C?6H?603 (M+) 256.1099, encontrado 256.1103. Una solución de diisopropilamiduro de litio recién preparado (23 ml de una solución madre 0.31M, 7.13 mmol) se enfrió a -78 °C y se trató entonces con una solución de éster metílico del ácido (4-benciloxi-fenil) -acético (1.66 g, 6.48 mmol) en tetrahidrofurano / 1.3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (ÍH) -pirimidinona (16.1 ml, 3:1). La solución resultante se agitó a -78°C durante 45 minutos. Transcurrido ese tiempo, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (1.50 g, 7.13 mmol) en 1,3-dimetil-3, 4, 5, 6—tetrahidro-2 (ÍH) -pirimidinona (2 ml) . La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 4 horas. La reacción se calentó a 25°C y se agitó a 25°C durante 48 horas. Transcurrido ese tiempo, la mezcla de reacción se trató por adición gota a gota de una solución saturada acuosa de cloruro de amonio (10 ml) . Esta mezcla se vertió sobre agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro de litio (1 x 100 ml) , se secaron sobré sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, 230-400 poro, 98/2 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el éster metílico del ácido 2- (4-benciloxi-fenil) -3-ciclopentil-propiónico (1.90 g, 86.6%) en forma de una cera blanca: punto de fusión 55-57°C; EI-HRMS m/e calculado para C22H2603 (M+) 338.1881, encontrado 228.1878. Una solución de éster metílico del ácido 2- (4-benciloxi-fenil) -3-ciclopentil-propiónico (1.38 g, 4.08 mmol) en tetrahidrofurano/agua/metanol (10.2 ml, 3:1:1) se trató con una solución acuosa 2N de hidróxido sódico (3.06 ml, 6.12 mmol) . La reacción se agitó a 25 °C durante 16 horas. Transcurrido ese tiempo, se añadió una cantidad adicional de la solución acuosa 2N de hidróxido sódico (3.06 ml, 6.12 mmol) . La reacción se agitó a 25 °C durante 24 horas. Adicionales. Transcurrido ese tiempo, la mezcla de reacción se vertió sobre agua y se extrajo con cloruro de metileno. Las fases se separaron. La fase acuosa se acidificó hasta pH=l con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico y luego se extrajo con una solución de cloruro de metileno/metanol (90/10) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 2- (4-benciloxi-fenil) -3-ciclopentil-propiónico (0.79 g, 60.2%) en forma de sólido de color blanco: punto de fusión 112-114°C. Una solución de ácido 2- (4-benciloxi-fenil) -3-ciclopentil-propiónico (0.15 g, 0.46 mmol) en cloruro de metileno (4.6 ml) , se enfrió a 0°C y se trató a continuación con una solución 2.0 M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0.25 ml, 0.50 mmol) y unas pocas gotas de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos y a 25°C durante 30 minutos. Luego, la mezcla de reacción se trató con una solución de 2-aminotiazol (0.10 g, 1.01 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0.19 ml, 1.10 mmol) en tetrahidrofurano (2.3 ml) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 18 horas. Transcurrido ese tiempo, la reacción se concentró al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400 80-20 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 2- (4-benciloxi-fenil) -3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida (119.4 mg, 63.5%) en forma de sólido de color blanco: punto de fusión 48-50°C; EI-HRMS m/e calculado para C24H26N202S (M+) 406.1715, encontrado 406.1716.
Ejemplo 12 (A) 3-ciclopentil-2- (4-fenoxi-fenil) -N-tiazol-2-il- propionamida Una solución de diisopropilamina (2.52 ml, 19.3 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se enfrió a -78 °C bajo atmósfera de nitrógeno y a continuación se trató con una solución 2.5M de n-butillitio en hexanos (7.7 ml, 19.3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 15 minutos y se trató lentamente con una solución de ácido 4-fenoxifenilacético (2.00 g, 8.8 mmol) en tetrahidrofurano (12 ml) y 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (4 ml) mediante canulación. La solución de color amarillo brillante resultante se agitó durante 1 h a -78 °C. Transcurrido ese tiempo, la mezcla de reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (2.02 g, 9.6 mmol) en 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6—tetrahidro-2 (ÍH) -pirimidinona (1 ml) mediante canulación. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 1 h a -78 °C y se dejó calentar 25°C, agitando durante 14 horas. La reacción se acidificó entonces hasta pH=2 por adición gota a gota de una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico y se extrajo a continuación con acetato de etilo (3 x 25 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo más 1 % de ácido acético) proporcionó el ácido 3-ciclopentil-2- (4-fenoxi-fenil) propiónico (2.49 g, 91%) en forma de espuma blanca: EI-HRMS m/e calculado para C20H22O3 (M+) 310.1568, encontrado 310.1568. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- (4-fenoxi-fenil) propiónico (50 mg, 0.16 mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris (dimetilamino) fosfonio (106 mg, 0.24 mmol), y 2-aminotiazol (21 mg, 0.24 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) a 25°C se trató con trietilamina (0.067 ml, 0.48 mmol). Luego, la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 14 horas. Transcurrido ese tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y luego se extrajo con cloruro de metileno (3 x 10 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (1 x 10 ml) , una solución acuosa de hidróxido sódico (1 x 10 ml) , y una solución acuosa de ácido clorhídrico (1 x 10 ml) . La fase orgánica luego se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 90/10 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2- (4-fenoxi-fenil) -N-tiazol-2-il-propionamida (48 mg, 76%) en forma de sólido de color blanquizco: punto de fusión 154.9-155.1°C; EI-HRMS m/e calculado para C23H2402N2S (M+) 392.1558, encontrado 392.1546.
(B) de forma análoga, se obtuvo: (a) 'A partir de ácido 3-ciclopentil-2- (4-fenoxifenil)propiónico y éster etílico del ácido 2-amínotiazol-4-il-acético: Éster etílico del ácido {2- [3-ciclopentil-2- (4-fenoxi-fenil) -propionilamino] -tiazol-4-il}-acético en forma de espuma blanca: FAB-HRMS m/e calculado para C27H30N2O4S (M+H)+ 479.2004, encontrado 479.2001.
Ejemplo 13 3-ciclopentil-N- (4-hidroximetil-tiazol-2-il) -2- (4-fenoxi- fenil) -propionamida Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- (4-fenoxi-fenil) -propiónico (preparado en el Ejemplo 12A, 767 mg, 2.47 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) a 25 °C se trató con éster etílico del ácido 2-amino-tiazol-4-carboxílico (553 mg, 3.21 mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (1.64 g, 3.71 mmol), y trietilamina (1 ml, 7.41 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y a continuación se extrajo con cloruro de metileno (3 x 15 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa ÍN de hidróxido sódico (1 x 10 ml) , una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico (1 x 10 ml) , y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 10 ml) . La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230- 400, 90/10 hexanos/acetato de etilo) proporcionó éster etílico del ácido 2-[3-ciclopentil-2- (4-fenoxi-fenil) -propionilamino] -tiazol-4-carboxílico (564 mg, 49%) en forma de espuma blanca: FAB-HRMS m/e calculado para C26H28N204S (M+H) + 465.1848, encontrado 465.1831. Una solución de éster etílico del ácido 2- [3-ciclopentil-2 (4-fenoxi-fenil) -propionilamino] -tiazol-4-carboxílico (100 mg, 0.22 mmol) en dietil éter (10 ml) se enfrió a 0°C y se trató entonces con hidruro de litio y aluminio (13 mg, 0.32 mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente a 25°C, agitando durante 16 horas. Transcurrido este tiempo, la mezcla de reacción se diluyó lentamente con agua (5 ml) y a continuación se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 70/30 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-N (4-hidroximetil-tiazol-2-il) -2- (4-fenoxi-fenil) -propionamida (50 mg, 55%) en forma de sólido de color blanco: punto de fusión 83.7-87 °C; EI-HRMS m/e calculado para C24H26N203S (M+) 422.1664, encontrado 422.1674.
Ejemplo 14 éster metílico del ácido 2-[3-siclopentil-2- (4-fenoxi-fenil) - propionilamino] -tiazol-4-carboxílico Una solución de éster etílico del ácido 2- [3-ciclopentil-2- (4-fenoxi-fenil) -propionilamino] -tiazol-4-carboxílico (preparado en el Ejemplo 13, 300 mg, 0.65 mmol) en etanol (20 ml) a 25°C se trató con una solución de hidróxido sódico (109 mg, 1.94 mmol) en agua (6 ml) . Esta solución de color amarillo pálido se agitó a 25°C durante 2 h y luego se concentró al vacío para eliminar el etanol. La solución acuosa resultante se acidificó hasta pH=2 con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 10 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 20/80 hexanos/acetato de etilo más 1% de ácido acético) proporcionó el ácido 2- [3-ciclopentil-2- (fenoxi-fenil) propionilamino] -tiazol-4-carboxílico (226 mg, 80%) en forma de sólido de color blanco: punto de fusión >200 °C; FAB-HRMS m/e calculado para C24H24N204S (M+H) 437.1535, encontrado 437.1534. Una solución de ácido 2- [3-ciclopentil-2- (4-fenoxi-fenil) -propionilamino] -tiazol-carboxílico (100 mg, 0.23 mmol) en metanol (10 ml) se trató con ácido clorhídrico concentrado (1 ml) y a continuación se calentó a reflujo durante 16 horas. Transcurrido este tiempo, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (10 ml) y se lavó con agua (5 ml) . La capa acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (3 x 5 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60. 230-400 poro, 90/10 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el éster metílico del ácido 2- [3-ciclopentil-2- (4-fenoxi-fenil) -propionilamino] -tiazol-4-carboxílico (40 mg, 39%) en forma de espuma de color blanco: EI-HRMS m/e calculado para C25H26N204S (M+) 450.1613. encontrado 450.1615.
Ejemplo 15 3-ciclopentil-N- [4- (2-hidroxi-e il) -tiazol-2-il] -2- (4-fenoxi- enil) -propionamida Una solución de éster etílico del ácido {2- [3- ciclopentil-2- (4-fenoxi-fenil) -propionilamino] -tiazol-4-il}-• acético (preparado en el Ejemplo 12B-a, 86 mg, 0.18 mmol) en dietil éter (5 ml) se enfrió a 0°C y se trató entonces con hidruro de litio y aluminio (10 mg, 0.27 mmol) . La mezcla de reacción se calentó lentamente a 25°C, agitando durante 16 horas. Transcurrido este tiempo, la mezcla de reacción se diluyó lentamente con agua (5 ml) y a continuación se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60. poro 230-400. 70/30 hexanos/acetato de etilo) proporcionó la 3-ciclopentil-N- [4- (2-hidroxi-etil) - tiazol-2-il] -2- (4-fenoxi-fenil) -propionamida (21 mg, 27%) en forma de un sólido blanquizco: FAB-HRMS m/e calculado para C25H2dN203S (M+H)+ 437,1899, encontrado 437,1900.
Ejemplo 16 Ácido {2- [3-ciclopentil-2- (4-fenoxi-fenil) -propionilamino] - tiazol-4-il}-acético Una solución de éster etílico del ácido {2- [3-ciclopentil-2- (4-fenoxi-fenil) -propionilamino] -tiazol-4-il}-acético (preparado en el Ejemplo 12B-a, 276 mg, 0.58 mmol) en etanol (20 ml) a 25°C se trató con una solución de hidróxido potásico (100 mg, 1.78 mmol) en agua (6 ml) . Esta solución de color amarillo pálido se agitó a 25°C durante 2 horas y se concentró al vacío para eliminar el etanol. La solución acuosa resultante se acidificó hasta pH = 2 con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico y a continuación se extrajo con cloruro de metileno (3 x 10 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60. poro 230-400. 10/90 hexanos/acetato de etilo mas ácido acético 1%) proporcionó el ácido {2- [3-ciclopentil-2- (4-fenoxi-fenil) -propionilamino] -tiazol-4il} -acético (222 mg, 80%) en forma de espuma blanca: FAB-HRMS m/e calculado para C25H26N204S (M+H) + 451. 1691. encontrado 451. 1686.
Ejemplo 17 Éster metílico del ácido {2- [3-ciclopentil-2- (4-fenoxi- fenil) -propionilamino] -tiazol-4-il} -acético Una solución de ácido {2- [3-ciclopentil-2- (4-fenoxi-fenil) -propionilamino] -tiazol-4-il} -acético (preparado en el Ejemplo 16, 80 mg, 0.18 mmol) en metanol (10 ml) se trató con ácido clorhídrico concentrado (1 ml) y se calentó a reflujo durante 16 horas. Transcurrido ese tiempo la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (10 ml) y entonces se lavó con agua (5 ml) . La capa acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (3 x 5 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60. poro 230-400. 90/10 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el éster metílico del ácido {2- [3-ciclopentil-2- (4-fenoxi-fenil) -propionilamino] -tiazol-4-il) -acético (50 mg, 61%) en forma de un aceite de color amarillo : EI-HRMS m/e calculado para C26H28N204S (M+) 464 , 1770. encontrado 464 , 1769.
Ejemplo 18 3-ciclopentil-2- (4-morfolin-4-il-fenil) -N-tiazol-2-il- propíonamida Una mezcla de 4-morfolinoacetofenona (4.61 g, 22 mmol), azufre (2.16 g, 67 mmol), y morfolina (6 ml, 67 mmol) se calentó a 80°C durante 1 hora y a continuación se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción en caliente se vertió sobre etanol caliente. Al enfriarse a 25°C se formó un precipitado. El precipitado se filtró para proporcionar un sólido color canela (4.16 g) . Este sólido color canela crudo se trató con ácido acético concentrado (16 ml) , ácido sulfúrico concentrado (2.4 ml) , y agua (3.6 ml) . La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 4 horas y se vertió sobre agua. El agua se eliminó al vacío para proporcionar el ácido (4-morfolin-4-il-fenil) - acético crudo en forma de un aceite de color marrón (8.20 g) . Este ácido (4-morfolin-4-il-fenil) -acético crudo se disolvió en metanol (100 ml) y se trató lentamente con ácido sulfúric.o concentrado (1 ml) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 66 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25 °C y a continuación se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo se diluyó con agua (200 ml) y se trató entonces con una solución acuosa de hidróxido sódico al 10% hasta llegar a pH = 9. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml) , se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60. poro 70-230. elución en gradiente 3/1 a 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el éster metílico del ácido (4-morfolin-4-il-fenil) -acético (2.22 g, 42% para 3 etapas) en forma de un aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C?3H?7N03 (M+) 235.1208, encontrado 235.1214. Una solución de diisopropilamina (344 µl, 2.45 mmol) en tetrahidrofurano secó (2.9 ml) , se enfrió a -78 °C bajo nitrógeno y se trató entonces con una solución 2.5M de n-butillitio en hexanos (981 µl, 2.45 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 15 minutos y a continuación se trató gota a gota con una solución de éster metílico del ácido (4-morfolin-4-il-fenil) -acético (549.9 mg, 2.34 mmol) en tetrahidrofurano secó (2 ml) y 1.3-dimetil-3.4, 5.6-tetrahidro-2 (ÍH) -pirimidinona (1 ml) . La mezcla de reacción resultante se dejó agitando a -78 °C durante 30 minutos, transcurrido ese tiempo se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (540.0 mg, 2.57 mmol) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se dejó calentar a 25°C, agitando durante 67 horas. La mezcla de reacción se trató con agua y se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo acuoso se diluyó con acetato de etilo (200 ml) . La fase orgánica se lav5 con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml) , se secó sobre sulfato sódico, se filtró y concentró al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60. poro 230-400. 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4-morfolin-4-il-fenil) -propiónico (381.4 mg, 51%) en forma de un sólido de color blanco: punto de fusión 68-70 °C; EI-HRMS m/e calculado para C?9H27N03 (M+) 317,1991. encontrado 317,2001. Una solución de éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4-morfolin-4-il-fenil) -propiónico (210.8 mg, 0.66 mmol) en tetrahidrofurano (830 µl) se trató con una solución acuosa 0.8M de solución de hidróxido de litio (1.2 ml) . La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 23 horas y después se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo blanco se acidificó hasta pH = 2 con una solución acuosa de ácido clorhídrico al 10%. La fase acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml) , se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y concentraron al vacío. La trituración de hexanos/dietil éter proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- (4-morfolin-4-il-fenil) -propiónico (173.7 mg, 86%) en forma de un sólido de color blanco: punto de fusión 145-147 °C; EI-HRMS m/e calculado para C18H25N03 (M+) 303.1834, encontrado 303.1843. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- (4-morfolin-4-il-fenil) -propiónico (202.5 mg, 0.67 mmol) en N, N-dimetilformamida seca (3.3 ml) , se trató con N, N-diisopropiletilamina (350 µl, 2.00 mmol), hexafluorofosfato de 0-benzotríazol-l-il-?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (303.8 mg, 0.80 mmol), y 2-aminotiazol (133.7 mg, 1.34 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C bajo nitrógeno durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar la N, N-dimetilformamida. El residuo se diluyó con acetato de etilo (150 ml), y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico (1 x 75 ml) y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 75 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y concentró al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60. poro 230-400. 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó la 3-ciclopentil-2- (4-morfolin-4-il-fenil) -N-tiazol-2-il-propionamida (87.5 mg, 34%) en forma de un sólido de color blanco: punto de fusión 244-246°C; EI-HRMS m/e calculado para C2?H27N302S (M+) 385.1824, encontrado 385.1832.
Ejemplo 19 (A) 2- (4-ciclopentansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N-tiazol-2- il-propionamida Una solución de diisopropilamida de litio recién preparada (430.55 ml de una solución madre 0.3M, 129.16 mmol) se enfrió a -78 °C y se trató entonces con una solución de éster etílico del ácido (4-nitro-fenil) -acético (26.32 g, 125.83 mmol) en tetrahidrofurano/hexametilfosforamida (312.5 mi, 3:1). La solución resultante se agitó a -78°C durante 45 minutos. Transcurrido ese tiempo, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (27.75 g, 132.1 mmol) en hexametilfosforamida (27.75 ml) . La mezcla se agitó a -78 °C durante 4 horas. La reacción se calentó a 25°C y se agitó a 25 °C durante 16 horas. Transcurrido ese tiempo, la mezcla de reacción se trató por adición gota a gota de una solución saturada acuosa de cloruro de amonio (250 ml) . Esta mezcla se concentró al vacío, se diluyd con agua (250 ml) , y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada de cloruro de litio (2 x 250 ml) , se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60. poro 230-400. 98/2 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el éster etílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4-nitro-fenil) -propiónico (28.30 g, 77.2%) en forma de un aceite de color amarillo: EI- HRMS m/e calculado para C?6H2?N04 (M+) 291.1470. encontrado 291.1470. Una solución de éster etílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4-nitro-fenil) -propiónico (7.37 g, 25.3 mmol) en acetato de etilo (316 ml) se trató con paladio sobre carbón activo 10% (500 g) . La mezcla de reacción se agitó bajo 60 psi de gas de hidrógeno a 25°C durante 18 horas. El catalizador se eliminó por filtración a través de un filtro de celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío para dar el éster etílico del ácido 2- (4-amino-fenil) -3-ciclopentil-propiónico (3.52 g, 53.3%) en forma de un aceite amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C?6H23N02 (M+) 261.1727, encontrado 261.1727.
Una mezcla de ácido clorhídrico concentrada (0.47 ml) e hielo (475 mg) se enfrió a 0°C y entonces se trató con éster etílico del ácido 2- (4-amino-fenil) -3-ciclopentil-propiónico (620 mg, 2.37 mmol). Después de 5 minutos, se añadió la mezcla de reacción a una solución de nitrito de sodio (174 mg, 2.51 mmol) en agua (0.37 ml) . La solución resultante se agitó a 0°C durante 5 minutos. Transcurrido ese tiempo, la solución se añadió a una solución de ciclopentanotiol (0.29 ml, 2.75 mmol) en agua (0.45 ml) y se calentó a 45°C. La reacción se agitó a 45°C durante 18 horas. Transcurrido ese tiempo, la reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con cloroformo (3 x 50 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron al vacío. El aceite color marrón crudo (679 mg) se disolvió en cloruro de metileno (9.80 ml) , se enfrió a 0°C, y después se trató con ácido 3-cloroperoxibenzóico (grado 80-85%, 1.69 g, 9.79 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 18 horas. Transcurrido ese tiempo, la reacción se diluyó con cloruro de metileno (100 ml) . La solución se lavó con una solución acuosa saturada de bisulfito sódico (1 x 100 ml) , una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 ml) , una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 100 ml) , y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y concentró al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60. poro 230-400. 80/20 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el éster etílico del ácido 2- (4-ciclopentansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propiónico (164 mg, 18.3%) en forma de un aceite de color rojo: FAB-HRMS m/e calculado para C2?H30O4S (M+H)+ 379,1925. encontrado 379,1943. Una solución de éster etílico del ácido 2- (4-ciclopentansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propiónico (160 mg, 0.42 mmol) en tetrahidrofurano/agua/metanol (1.05 ml 3:1:1) se trató con una solución ÍN acuosa de hidróxido de litio (0.85 mmol). La reacción se agitó a 25°C durante 18 horas. Transcurrido ese tiempo, la reacción se diluyó con cloroformo (30 ml) y agua (50 ml) , se acidificó a pH = 1 con una solución 1N acuosa de ácido clorhídrico, y se extrajo con una solución de cloroformo/metanol (90/10. 3 x 50 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60. poro 230-400. 90/10 cloroformo/metanol) proporcionó el ácido 2- (4-ciclopentanosulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propiónico (101.9 mg, 68.7%) en forma de un sólido de color blanquizco: punto de fusión 165-167 °C; FAB-HRMS m/e calculado para C?9H2604S (M+H)+ 351.1630. encontrado 351.1646. Una solución de trifenilfosfina (106 mg, 0.40 mmol) y N-bromosuccinimida (82 mg, 0.45 mmol) en cloruro de metileno (1.35 ml) se enfrió a 0°C y se trató a continuación con una solución de ácido 2- (4-ciclopentanosulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propiónico (94.8 mg, 0.27 mmol) en cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 45 minutos. Transcurrido ese tiempo, la reacción se trató con 2-aminotiazol (35 mg, 0.35 mmol) y piridina (0.03 ml, 0.40 mmol). La reacción se agitó a 25 °C durante 18 horas. La reacción se diluyó entonces con agua (100 ml) y se extrajo con cloroformo (3 x 50 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60. poro 230-400. 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 2- (4-ciclopentanosulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida (84 mg, 71.8%) en forma de un sólido de color naranja claro: punto de fusión 180-182°C; EI-HRMS m/e calculado para C22H28N203S2 (M+) 432,1541 encontrado 432,1543.
(B) De una forma análoga se obtuvieron: (a) A partir de ácido 2- (4-ciclohexansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propiónico y 2-aminotiazol: 2- (4-ciclohexansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida en forma de un sólido blanquizco: punto de fusión 220-222 °C; EI-HRMS m/e calculado para C23H30N203S2 (M+) 446,1698, encontrado 446,1700. (b) A partir de ácido 2- ( 4-bencenosulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propiónico y 2-aminotiazol : 2- (4-bencenosulfonil-fenil) -3-ciclopeatil-N-tiazol-2-il-propionamida en forma de una espuma amarilla : punto de fusión 128-131 °C; EI-HRMS m/e calculado para C23H24N203S2 (M+) 440 . 122 , encontrado 440 . 1222 .
Ejemplo 20 3-ciclopentil-2- [4- (lH-imidazol-2 -sulf onil) - enil] -N-tiazol- 2-il-propionamida Una mezcla de ácido clorhídrico concentrada (0.49 ml) e hielo (493 mg) se enfrió a 0°C y se trató entonces con éster etílico del ácido 2- (4-amino-fenil) -3-ciclopentil-propiónico (preparado en el Ejemplo 19A, 716 mg, 2.74 mmol). Después de 5 minutos, se añadió a la mezcla de reacción una solución de nitrito sódico (200 mg, 2.90 mmol) en agua (0.45 ml) . La solución resultante se agitó a 0°C durante 5 minutos. Transcurrido ese tiempo, la solución se añadió a una solución de lH-imidazol-2-tiol (318 mg, 1.16 mmol) en agua (0.60 ml) y se calentó a 45°C. La reacción se agitó a 45 °C durante 4 horas. Transcurrido ese tiempo, la reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con cloroformo (3 x 50 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron al vacío. El aceite de color marrón crudo (683 mg) se disolvió en ácido fórmico (5.72 ml, 99.71 mmol), se enfrió a 0°C, y se trató a continuación con una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30% (3.82 ml, 9.11 mmol). Esta solución se agitó a 0°C durante 1 horas y a 25°C durante 5 horas. Transcurrido ese tiempo, la reacción se trató por adición gota a gota de una solución acuosa saturada de bisulfito sódico. Esta solución se extrajo con cloroformo (3 x 50 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 ml) , se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 70/30 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el éster etílico del ácido 3-ciclopentil-2- [4- (lH-imidazol-2-sulfonil) -fenil] -propiónico (222.4 mg, 21.5%) en forma de un aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C?9H2N20S (M+) 376,1456, encontrado 376,1454. Una mezcla de éster etílico del ácido 3-ciclopentil-2- [4 (lH-imidazol-2-sulfonil) -fenil] -propiónico (113.5 mg, 0.30 mmol) y 2-aminotiazol (45.3 mg, 0.45 mmol) en una solución de metóxido de magnesio en metanol (7.4% en peso, 0.86 ml, 0.60 mmol) se calentó a 110°C durante 8 horas. Transcurrido ese tiempo, la reacción se enfrió a 25 °C, se filtró a través de un filtro de celite, y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 75/25 hexanos/acetato de etilo) proporcionó la 3-ciclopentil-2- [4- (lH-imidazol-2-sulfonil) -fenil] -N-tiazol-2-il-propionamida (24.7 mg, 19%) en forma de un sólido color canela: punto de fusión 249-251°C; EI-HRMS m/e calculado para C20H22N4O2S2 (M+) 430,1133, encontrado 430,1133.
Ejemplo 21 2-bi enil-4-il-3-ciclopßntil-N-piridin-2-il-propionamida Una solución de diisopropilamina (6.93 ml, 49.5 mmol) en tetrahidrofurano secó (64 ml) y 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (16 ml) se enfrió a -78°C bajo nitrógeno y se trató entonces con una solución 2.5M de n-butillitio en hexanos (19.8 ml, 49.5 mmol). La mezcla de reacción de color amarillo se agitó a -78 °C durante 30 minutos y a continuación se trató gota a gota con una solución de ácido 4-bifenilacético (5.00 g, 23.6 mmol) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. ' La mezcla de reacción se volvió oscura en coior y se continuó agitando a -78 °C durante 45 minutos, transcurrido ese tiempo, se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (4.96 g, 23.6 mmol) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se dejó calentar a 25 °C durante un período de 15 horas. La mezcla de reacción se trató con agua (100 ml) , y la mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. La capa acuosa restante se acidificó hasta pH = 2 con ácido clorhídrico concentrado y a continuación se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 2/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el ácido 2-bifenil-4-il-3-ciclopentilpropiónico (5.13 g, 74%) en forma de un sólido de color blanco: punto de fusión 131-133 °C; FAB-HRMS m/e calculado para C20H22O2 (M+H)+ 294,1620, encontrado 294,1626. Una solución de ácido 2-bifenil-4-il-3-ciclopentilpropiónico (300 mg, 1.02 mmol), hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N, N,N' , N' -tetrametiluronio (386 mg, 1.02 mmol), N, N-diisopropiletilamina (220 µl, 1.22 mmol), y 2-aminopiridina (144 mg, 1.53 mmol) en N, N-dimetilformamida seca (5 ml) , se agitó a 25°C bajo nitrógeno durante 15 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo, y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de ácido clorhídrico, agua, y una solución saturada acuosa de cloruro sódico. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró, y concentró al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 2/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó la 2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-?-piridin-2-il-propionamida (79 mg, 21%) en forma de un sólido de color blanco: punto de fusión 57-59 °C; EI-HRMS m/e calculado para C25H26?O (M+) 370,2045, encontrado 370,2049.
Ejemplo 22 Éster metílico del ácido 6- (2-bifenil-4-il-3-ciclopentil- propionilamino) -nicotínico Una suspensión de ácido 2-bifenil-4-il-3-ciclopentilpropiónico (preparado en el Ejemplo 21, 1.25 g, 4.25 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se trató con N, N-dimetilformamida seca (5 gotas) . La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y entonces se trató gota a gota con cloruro de oxalilo (1.85 ml, 21.23 mmol). La mezcla de reacción se continuó agitando a 0°C durante 30 minutos y entonces se dejo calentar a 25 °C, agitando durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar un residuo semisólido de color naranja. Este residuo se trató con una pequeña cantidad de cloruro de metileno y se adicionó lentamente a una solución enfriada (0°C) de éster metílico del ácido 6-aminonicotínico (776 mg, 5.10 mmol) y trietilamina (1.19 ml, 8.50 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C y se dejó calentar a 25°C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo resultante se dividió entre agua y acetato de etilo, y las capas acuosas se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (1 x 100 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 2/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el éster metílico del ácido 6- (2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionilamino) -nicotínico (325 mg, 18%) en forma de un sólido de color blanco : punto de fusión 63-65 °C; EI-HRMS m/e calculado para C27H23N203 (M+) 428 , 2099, encontrado 428 , 2100 . ?jemplo 23 Ácido 6- (2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionilamino) - nicotínico Una solución de éster metílico del ácido 6- (2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionilamino) -nicotínico (preparado en el Ejemplo 22, 100 mg, 0.23 mmol) en metanol (2 ml) se trató con una solución ÍN acuosa de hidróxido sódico (350 ml, 0.35 mmol). La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 30 minutos y entonces se dejó enfriar a 25°C.
La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo resultante se dividió entre agua y acetato de etilo, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo nuevamente con acetato * de etilo (1 x 25 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 1/1 hexanos/acetato de etilo entonces 100% metanol) proporcionó ácido 6- (2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionilamino) -nicotínico (27 mg, 28%) en fcrma de un sólido blanco: punto de fusión 271-272°C (dec); FAB-HRMS m/e calculado para C26H26N203 (M+H)+ 415,2021, encontrado 415,2010.
Ejemplo 24 2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-N- (5-hidroximetil-piridin-2-il) - propionamida Una solución del éster metílico del ácido 6- (2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionilamino) -nicotínico (preparado en el Ejemplo 22, 100 mg, 0.23 mmol) en dietil éter (3 ml) a 0°C bajo nitrógeno se trató lentamente con hidruro de litio y aluminio en polvo (12 mg, 0.30 mmol) . La mezcla de reacción resultante se continuó agitando a 0°C y se dejó calentar gradualmente a 25 °C. La mezcla de reacción se mezclo entonces a 25 °C durante un período de 64 horas. La mezcla de reacción se trató lentamente por adición gota a gota de agua (5 ml) . La mezcla de reacción resultante se dividió entre agua y acetato de etilo, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (1 x 25. ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 1/2 hexanos/acetato de etilo) proporcionó la 2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-N- (5-hidroximetil-piridin-2-il) -propionamida (33 mg, 36%) en forma de un sólido de color blanco: punto de fusión 67-70 °C; EI-HRMS m/e calculado para C26H28N202 (M+) 400,2151, encontrado 400,2147. ?jemplo 25 (A) 3-ciclopentil-2- (4-naf alen-1-il-fenil) -N-piridin-2-il- propionamida Una solución de diisopropilamina (17.1 ml, 122.21 mmol) en tetrahidrofurano secó (55 ml) y 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (ÍH) -pirimidinona (18 ml) se enfrió a -78°C bajo nitrógeno y se trató entonces con una solución 10M de n-butíllitio en hexanos (12.2 ml, 122.21 mmol). La mezcla de reacción de color amarillo se agitó a -78 °C durante 30 minutos y se trató gota a gota con una solución de ácido 4-yodofenilacético . (15.25 g, 58.19 mmol) en tetrahidrofurano secó (55 ml) y 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (ÍH) -pirimidinona (18 ml) . La mezcla de reacción se volvió oscura y se continuó agitando a -78 °C durante 45 minutos, transcurrido ese tiempo, se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (13.45 g, 64.02 mmol) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se dejó calentar a 25°C, agitando durante 42 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano y se trató con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico (100 ml) . La capa acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico acuoso (1 x 200 ml) , se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 70-230, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el ácido 3-ciclopentíl-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (13.97 g, 70%) en forma de sólido color crema: punto de fusión 121-122 °C; EI-HRMS m/e calculado para C?H?7I02 (M+) 344,0273, encontrado 344,0275. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (13.00 g, 37.77 mmol) en metanol (94 ml.) se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado (5 gotas) . La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante. 67 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25 °C y se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo se diluyó con acetato de etilo (300 ml) . La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml) , se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y concentró al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 70-230, 100% hexanos seguido de 19/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (13.18 g, 97%) en forma de un semisólido de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C?0H?9IO2 (M+) 358,0430, encontrado 358,0434. Una solución del éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (3.87 g, 10.81 mmol), ácido 1-naftalenborónico (2.79 g, 16.22 mmol), trietilamina (4.5 ml, 32.44 mmol), acetato de paladio (II) (72.8 mg, 0.324 mmol), y tri-o-tolilfosfina (204.1 mg, 0.670 mmol) en N, N-dimetilformamida seca (43 ml) se calentó a 100 °C bajo nitrógeno durante 1 horas. La mezcla de reacción se dejo enfriar a 25 °C y se concentró entonces al vacío para eliminar la N, N-dimetilformamida. El residuo se diluyó con acetato de etilo (200 ml) . La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (1 x 100 ml) y agua (1 x 100 ml) , se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y concentró al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 70-230, 19/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4-naftalen-1-il-fenil) -propiónico (3.51 g, 90%) en forma de un aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C25H2602 (M+) 358,1933, encontrado 358,1930. Una solución de éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4-naftalen-l-il-fenil) -propiónico (3.32 g, 9.26 mmol) en tetrahidrofurano (12 ml) se trató con una solución acuosa 0.8M de hidróxido de litio (12 ml) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 25 °C durante 24 horas, transcurrido ese tiempo, la cromatografía en capa fina indicó la presencia de material de inicio. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se dejo enfriar a 25 °C y se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo se acidifico hasta pH = 2 con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 70-230, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó ácido 3-ciclopentil-2- (4-naftalen-l-il-fenil) -propiónico (1.74 g, 55%) en forma de una espuma blanca: punto de fusión 63-64 °C; EI-HRMS m/e calculado para C24H2402 (M+) 344,1776, encontrado 344,1770.
.Una solución de 2-aminopiridina (25 mg, 0.26 mmol) en acetonitrilo (500 µl) se trató con ácido 3-ciclopentil-2- (4-naftalen-l-il-íenil) -propiónico (75 mg, 0.22 mmol), trifenilfosfina (63 mg, 0.24 mmol), trietilamina (91 µl, 0.66 mmol), y tetracloruro de carbono (300 µl) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 25 °C durante 15 horas. La mezcla de reacción turbia se diluyó con agua y se extrajo entonces con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró, y concentró al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó la 3-ciclopentil-2- (4-naftalen-l-il-fenil) -N-piridin-2-il-propionamida impura. La repurificación por cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 100% cloruro de metileno) proporcionó la 3-ciclopentil-2- (4-naftalen-1-il-fenil) -N-piridin-2-il-propionamida pura (40 mg, 43%) en forma de una espuma blanca: punto de fusión 73-77 °C; EI-HRMS m/e calculado para C29H28N20 (M+) 420,2202, encontrado 420,2003.
(B) De una forma análoga se obtuvo: (a) A partir de ácido 3-ciclopentil-2- (4-naftalen-l-il-fenil) -propiónico y éster metílico del ácido 6-aminonicotínico: éster metílico del ácido 6- [3-ciclopentil-2- (4-naftalen-l-il-fenil) -propionilamino] -nicotínico en forma de una espuma de color amarillo pálido: punto de fusión 78-82°C; EI-HRMS m/e calculado para C3?H30N2O3 (M+) 478,2256, encontrado 478,2254.
Ejemplo 26 Ácido 6- [3-ciclopentil-2- (4-naftalen-1-il-fenil) - propionilamino] -nicotínico Una solución de éster metílico del ácido 6- [3-ciclopentil-2- (4-naftalen-1-il-fenil) -propionilamino] -nicotínico (preparado en el Ejemplo 25B-a, 45 mg, 0.094 mmol) en metanol (500 µl) se trató con una solución acuosa ÍN de hidróxido sódico (188 µl, 0.188 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora y a continuación se dejó enfriar a 25 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 15/1 cloruro de metileno/metanol) proporcionó ácido 6- [3-ciclopentil-2- (4-naftalen-l-il-fenil) -propionilamino] -nicotínico (15 mg, 34%) en forma de un sólido de color amarillo pálido : punto de fusión 155-158 °C; FAB-HRMS m/e calculado para C30H23N2O3 (M+H) + 465 , 2178 , encontrado 465 , 2169.
Ejemplo 27 3-ciclopentil-N- (5-hidroximetil-piridin-2-il) -2- (4-naftalen- 1-il-fenil) -propionamida Una solución de éster metílico del ácido 6- [3-ciclopentil-2- (4-naftalen-l-il-fenil) -propionilamino] -nicotínico (preparado en el Ejemplo 25B-a, 140 mg, 0.29 mmol) en dietil éter (2 ml) se enfrió a 0°C y se trató lentamente con hidruro de litio y aluminio en polvo (17 mg, 0.44 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y se dejó calentar a 25 °C, agitando durante 3.5 horas. La mezcla de reacción se trató lentamente por adición gota a gota de agua (5 ml) . La mezcla resultante se dividió entre agua (25 ml) y acetato de etilo (25 ml) , y las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró, y concentró al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó la 3-ciclopentil-N- (5-hidroximetil-piridin-2-il) -2- (4-naftalen-l-il-fenil) -propionamida (47 mg, 37%) en forma de una espuma de color amarillo claro: punto de fusión 72-75°C; EI-HRMS m/e calculado para C30H30N2O2 (M+) 450,2307, encontrado 450,2312.
Ejemplo 28 3-ciclopentil-N-piridin-2-il-2- (4-piridin-3-il-fenil) - propionamida Una solución de diisopropilamina (17.1 ml, 122.21 mmol) en tetrahidrofurano secó (55 ml) y 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (18 ml) se enfrió a -78°C bajo nitrógeno y se trató entonces con una solución 10M de n-butillitio en hexanos (12.2 ml, 122.21 mmol). La mezcla de reacción de color amarillo se agitó a -78 °C durante 30 minutos y a continuación se trató gota a gota con una solución de ácido 4-yodofenilacético (15.25 g, 58.19 mmol) en tetrahidrofurano secó (55 ml) y 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (ÍH) -pirimidinona (18 ml) . La mezcla de reacción se volvió de color oscuro y se dejo agitando a -78 °C durante 45 minutos, transcurrido ese tiempo, se añadió gota a gota una solución de_ yodometilciclopentano (13.45 g, 64,02 mmol) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se dejo calentar a 25 °C, agitando durante 42 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano y entonces se trató con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico (100 ml) . La capa acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 ml) , se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 70-230, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (13.97 g, 70%) en forma de un sólido de color crema: punto de fusión 121-122 °C; EI-HRMS m/e calculado para C?4H?7I02 (M+) 344,0273. encontrado 344,0275. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (13.00 g, 37.77 mmol) en metanol (94 ml) se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado (5 gotas) . La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 67 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25°C y se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo se diluyó con acetato de etilo (300 ml) . La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml) , se secó sobre sulfato sódico, se filtró y concentró al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 70-230, 100% hexanos seguido de 19/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (13.18 g, 97%) en forma de un semisólido de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C?5H?9I02 (M+) 358,0430, encontrado 358,0434. Una suspensión de diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (119 mg, 0.17 mmol) en 1, 2-dimetoxietano (10 ml) se trató con éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (1.00 g, 2.79 mmol). La suspensión de reacción se agitó a 25°C durante 10 minutos y entonces se trató con una solución de ácido piridin-3-borónico (515 mg, 4.19 mmol) y una solución acuosa 2M de carbonato sódico (2.8 ml, 5.58 mmol) en agua (5 ml) . La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 90 minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25 °C y se filtró para eliminar el catalizador. El filtrado se dividió entre agua y cloruro de metileno, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo además con cloruro de metileno (75 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4-piridin-3-il-fenil) -propiónico (800 mg, 92%) en forma de un aceite de color marrón: EI-HRMS m/e calculado para C20H23NO2 (M+) 309,1729, encontrado 309,1728. Una solución de éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4-piridin-3-il-fenil) -propiónico (450 mg, 1.45 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se trató con una solución acuosa 0.8M de hidróxido de litio (2.18 ml, 1.74 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25 °C durante 3 días. La mezcla de reacción se dividió entre agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml) , y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (2 x 50 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y concentraron al vacío. El sólido resultante se purificó por precipitación de cloruro de metileno/acetato de etilo para obtener ácido 3-ciclopentil-2- (4-piridin-3-il-fenil) -propiónico (271 mg, 63%) en forma de un sólido de color blanco: punto de fusión 136-138 °C; EI-HRMS m/e calculado para C?9H2?N02 (M+) 295,1572. encontrado 295,1572. Una solución de trifenilfosfina (133 mg, 0.51 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) se enfrió a 0°C y se trató entonces lentamente con N-bromosuccinimida (90 mg, 0.51 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 minutos y entonces se trató con ácido 3-ciclopentil-2- (4-piridin-3-il-fenil) -propiónico (125 mg, 0.42 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 5 minutos y se dejó calentar a 25°C, agitando durante 20 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-aminopiridina (88 mg, 0.93 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 15 horas. La mezcla de reacción cruda se purificó directamente por cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 1/2 hexanos/acetato de etilo) para obtener 3-ciclopentil-N-piridin-2-il-2- (4-piridin-3-il-fenil) -propionamida impura en forma de una espuma de color rosa. La espuma impura se disolvió en cloruro de metileno (40 ml) y se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (1 x 40 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y concentró al vacío para obtener la 3-ciclopentil-N-piridin-2-il-2- (4-piridin-3-il-fenil) -propionamida pura (75 mg, 48%) en forma de una espuma de color rosa: punto de fusión 139-140°C; EI-HRMS m/e calculado para C24H25N30 (M+) 371,1998, encontrado 371,2006.
Ejemplo 29 3-ciclopentil-N-piridin-2-il-2- (4-piridin-4-il-fenil) - propionamida Una solución de diisopropilamina (17.1 ml, 122.21 mmol) en tetrahidrofurano secó (55 ml) y 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (ÍH) -pirimidinona (18 ml) se enfrió a -78 °C bajo nitrógeno y se trató entonces con una solución 10M de n-butillitio en hexanos (12.2 ml, 122.21 mmol) . La mezcla de reacción de color amarillo se agitó a -78 °C durante 30 minutos y a continuación se trató gota a gota con una solución de ácido 4-yodofenilacético (15.25 g, 58.19 mmol) en tetrahidrofurano secó (55 ml) y 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (ÍH) -pirimidinona (18 ml) . La mezcla de reacción se volvió oscura en color y se dejó agitando a -78 °C durante 45 minutos, transcurrido ese tiempo, se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (13.45 g, 64.02 mmol) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se dejó calentar a 25 °C, agitando durante 42 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano y se trató con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico (100 ml) . La capa acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 200 ml) , se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 70-230, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el ácido 3-ciclopentil-2- ( -yodo-fenil) -propiónico (13.97 g, 70%) en forma de un sólido de color crema: punto de fusión 121-122°C; EI-HRMS m/e calculado para C?4H?7I02 (M+) 344,0273, encontrado 344,0275. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (13.00 g, 37.77 mmol) en metanol (94 ml) se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado (5 gotas) . La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 67 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25°C y se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo se diluyó con acetato de etilo (300 ml) . La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 ml) , se secó sobre sulfato sódico, se filtró y concentró al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 70-230, 100% hexanos seguido de 19/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (13.18 g, 97%) en forma de un semisólido de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C?5H?9I02 (M+) 358,0430, encontrado 358,0434. Una suspensión de diclorobis (trifenilfosfina)paladio (II) (119 mg, 0.17 mmol) en 1,2-dimetoxietano (10 ml) se trató con éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (1.00 g, 2.79 mmol) . La suspensión de reacción se agitó a 25°C durante 10 minutos y a continuación se trató con una solución de ácido piridin-4-borónico (515 mg, 4.19 mmol) y una solución acuosa 2M de carbonato sódico (2.8 ml, 5.58 mmol) en agua (5 ml) . La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25°C, agitando durante 3 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua (75 ml) y cloruro de metileno (75 ml) , y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo nuevamente con cloruro de metileno (75 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y concentraron al vacío para obtener el éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4-piridin-4-il-fenil) -propiónico (240 mg, 28%) en forma de un aceite de color marrón que se usó sin purificación ni caracterización adicional. Una solución de éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4-piridin-4-il-fenil) -propiónico (240 mg, 0.78 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) se trató con una solución acuosa 0.8M de hidróxido de litio (1.45 ml, 1.16 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25 °C durante 30 minutos y a continuación se calentó a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25 °C y se dividió entre agua (100 ml) y acetato de etilo (70 ml) . Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (1 x 30 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y concentraron al vacío para obtener un aceite de color amarillo que solidificó al dejar reposar. El sólido se recolectó para obtener el ácido 3-ciclopentil-2- (4-piridin-4-il-fenil) -propiónico (127 mg, 55%) en forma de sólido de color amarillo: punto de fusión 118-121 °C; FAB-HRMS m/e calculado para C?9H2?N02 (M+H)+ 296,1650, encontrado 296,1658. Una solución de trifenilfosfina (59 mg, 0.22 mmol) en cloruro de metileno (1 ml) se enfrió a 0°C y se trató entonces lentamente con N-bromosuccinimida (39 mg, 0.22 mmol) . La mezcla de reacción sé agitó a 0°C durante 20 minutos y a continuación se trató con ácido 3-ciclopentil-2- (4-piridin-4-il-fenil) -propiónico (55 mg, 0.19 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 10 minutos y se dejó calentar a 25 °C, agitando durante 20 minutos. La mezcla de reacción se trató entonces con 2-aminopiridina (39 mg, 0.41 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 15 horas. La mezcla de reacción cruda se purificó entonces directamente por cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 20/1 cloruro de metileno/metanol) para obtener la 3-ciclopentil-?-piridin-2-il-2- (4-piridin-4-il-fenil) -propionamida impura en forma de un sólido de color amarillo.
La repurificación por cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 100% acetato de etilo) proporcionó la 3-ciclopentil-2- (4-piridin-4-il-fenil) -N-tiazol-2-il-propionamida pura (10 mg, 14%) en forma de un sólido de color amarillo: punto de fusión 165-167 °C; EI-HRMS m/e calculado para C24H25N30 (M+) 371,1998, encontrado 371,1998.
Ejemplo 30 (A) 3-ciclopentil-2- (4-fenoxi-fenil) -N-piridin-2-il- propionamida Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- (4-fenoxi-fenilpropiónico (preparada en el Ejemplo 12A, 51 mg, 0.16 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) y una gota de N, N-dimetilformamida se enfrió a 0°C y se trató entonces con una solución 2.0M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0.10 ml, 0.18 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y a continuación se trató con una solución de 2-aminopiridina (32 mg, 0.34 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) y N, N-diisopropiletilamina (0.07 ml, 0.39 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 14 horas. Transcurrido ese tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 10 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (1 x 10 ml) , una solución acuosa 1? de hidróxido sódico (1 x 10 ml) , y una solución acuosa 1? de ácido clorhídrico (1 x 10 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y concentró al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400. 90/10 hexanos/acetato de etilo) proporcionó la 3-ciclopentil-2- (4-fenoxi-fenil) -?-piridin-2-il-propionamida (22 mg, 35%) en forma de un sólido cristalino: EI-HRMS m/e calculado para C25H26?2?2 (M+) 386,1994, encontrado 386,2001.
(B) En una forma análoga se obtuvieron: (a) A partir de ácido 3-ciclopentil-2- (4-fenoxi-fenil) -propiónico y 2-amino-5-metil-piridina: 3-ciclopentil-?- (5-metil-piridin-2-il) -2- (4-fenoxi-fenil) -propionamida en forma de un sólido cristalino: FAB-HRMS m/e calculado para C26H28?202 (M+H)+ 401,2229, encontrado 401,2229. (b) A partir del éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4-fenoxi-fenil) propiónico y el éster metílico del ácido 2-amino-nicotínico: Éster metílico del ácido 6- [3-ciclopentil-2- (4-fenoxi-fenil) -propionilamino] -nicotínico en forma de espuma de color blanca : FAB-HRMS m/e calculado para C27H28N204 (M+H) + 445, 2127, encontrado 445, 2127 .
Ejemplo 31 Ácido 6- [3-siclopentil-2- (4-f enoxi -fenil) -propionilamino] - nicotínico Una solución del éster metílico del ácido 6- [3-ciclopentil-2- (4-fenoxi-fenil) -propionilamino] -nicotínico (preparado en el Ejemplo 30B-b, 102 mg, 0.23 mmol) en etanol (10 ml) a 25°C se trató con una solución de hidróxido potásico (40 ing, 0.69 mmol) en agua (2.5 ml) . Esta solución de color amarillo claro se agitó a 25°C durante 2 horas y se concentró al vacío para eliminar el etanol. La solución acuosa resultante se acidificó hasta pH = 2 con una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico y se extrajo entonces con cloruro de metileno (3 x 10 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 10/90 hexanos/acetato de etilo más 1% ácido acético) proporcionó el ácido 6- [3-ciclopentil-2- (4-fenoxi-fenil) -propionilamino] -nicotínico (74 mg, 76%) en forma de un sólido blanco: FAB-HRMS m/e calculado para C26H26N204 (M+H)+ 431,1971, encontrado 431,1987. ?jemplo 32 3-ciclopentil-N- (5-hidroximetil-piridin-2-il) -2- (4-fenoxi- fenil) -propionamida Una solución del éster metílico del ácido 6- [3-ciclopentil-2- (4-fenoxi-fenil) -propionilamino] -nicotínico (preparado en el Ejemplo 30B-b, 59 mg, 0.13 mmol) en dietil éter (5 ml) se enfrió a 0°C y se trató entonces con hidruro de litio y aluminio (8 mg, 0.20 mmol). La reacción se calentó lentamente a 25 °C, agitando durante 16 horas. Transcurrido ese tiempo, la mezcla de reacción se diluyó lentamente con agua (5 ml) y se extrajo entonces con acetato de etilo (3 x 10 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400 , 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó la 3-ciclopentil-N (5-hidroximetil-piridin-2-il) -2- (4-fenoxi-fenil) -propionamida (28 mg, 51%) en forma de espuma de color amarillo : FAB-HRMS m/e calculado para C26H28N203 (M+H) + 417 , 2178 , encontrado 417, 2163. ?jemplo 33 (2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionil) urea - Una solución de diisopropilamina (6.93 ml, 49.5 mmol) en tetrahidrofurano secó (64 ml) y 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (ÍH) -pirimidinona (16 ml) se enfrió a -78°C bajo nitrógeno y se trató entonces con una solución 2.5M de n-butillitio en hexanos (19.8 ml, 49.5 mmol). La mezcla de reacción de color amarillo se agitó a -78°C durante 30 minutos y a continuación se trató gota a gota con una solución de ácido 4-bifenilacético (5.00 g, 23.6 mmol) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se volvió oscura en color y se continuó agitando a -78°C durante 45 minutos, transcurrido ese tiempo, se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (4.96 g, 23.6 mmol) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se dejó calentar a 25 °C durante un período de 15 horas. La mezcla de reacción se trató con agua (100 ml) , y la mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. La capa acuosa restante se acidificó hasta pH = 2 con ácido clorhídrico concentrado y a continuación se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 2/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el ácido 2-bifenil-4-il-3-ciclopentilpropiónico (5.13 g, 74%) en forma de un sólido de color blanco: punto de fusión 131-133°C; FAB-HRMS • m/e calculado para C20H22O2 (M+H) + 294,1620, encontrado 294,1626. Una solución de ácido 2-bifenil-4-il-3-ciclopentilpropiónico (192.3 mg, 0.653 mmol) en metanol (3.3 ml) se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado (1 gota) . La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se dejo enfriar a 25 °C y se concentró entonces al vacío para eliminar el metanol. El residuo se diluyó con acetato de etilo (50 ml) . La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (1 x 100 ml) , agua (1 x 100 ml) , y una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y concentró al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 70-230. 9/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el éster metílico del ácido 2-bifenil-4-il-3-ciclopentilpropiónico (191.5 mg, 95%) en forma de un aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C2?H2402 (M+) 308,1776, encontrado 308,1774, Una mezcla de éster metílico del ácido 2-bifenil-4-il-3-ciclopentilpropiónico (415.5 mg, 1.35 mmol) y urea (202.3 mg, 3.37 mmol, 2.5 equivalentes) se trató con una solución de metóxido de magnesio en metanol (7.4% en peso, 7.7 ml, 5.39 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 23 horas. La mezcla de reacción se dejó- enfriar a 25°C y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 3/1 hexanos/acetato de etilo seguido de 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó la (2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionil) urea (67.8 mg, 15%) en forma de un sólido de color blanco: punto de fusión 184-185°C; FAB-HRMS m/e calculado para C21H24N202 (M+H)+ 337,1917, encontrado 337,1924. ?jemplo 34 1- (2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionil) -3-metil urea 'Una solución de diisopropilamina (6.93 ml, 49.5 mmol) en tetrahidrofurano secó (64 ml) y 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (16 ml) se enfrió a -78°C bajo nitrógeno y se trató entonces con una solución 2.5M de n-butillitio en hexanos (19.8 ml, 49.5 mmol). La mezcla de reacción de color amarillo se agitó a -78 °C durante 30 minutos y entonces se trató gota a gota con una solución de ácido 4-bifenilacético (5.00 g, 23.6 mmol) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se volvió oscura en color y se dejó agitando a -78 °C durante 45 minutos, transcurrido ese tiempo, se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (4.96 g, 23.6 mmol) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se dejó calentar a 25 °C durante un período de 15 horas. La mezcla de reacción se trató con agua (100 ml) , y la mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano. La capa acuosa restante se acidificó hasta pH = 2 con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo entonces con acetato de etilo (2 x 150 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 2/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el ácido 2-bifenil-4-il-3-ciclopentilpropiónico (5.13 g, 74%) en forma de un sólido de color blanco: punto de fusión 131-133°C; FAB-HRMS m/e calculado para C20H22O2 (M+H) + 294,1620, encontrado 294,1626. Una solución de ácido 2-bifenil-4-il-3-ciclopentilpropiónico (192.3 mg, 0.653 mmol) en metanol (3.3 ml) se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado (1 gota) . La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25 °C y entonces se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo se diluyó con acetato de etilo (50 ml) . La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 x 100 ml) , agua (1 x 100 ml) , y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y concentró al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 70-230, 9/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el éster metílico del ácido 2-bifenil-4-il-3-ciclopentilpropiónico (191.5 mg, 95%) en forma de un aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C2?H2402 (M+) 308,1776, encontrado 308,1774. Una mezcla de éster metílico del ácido 2-bifenil-4-il-3-ciclopentilpropiónico (987.4 mg, 3.20 mmol) y metil urea (948.7 mg, 12.80 mmol) se trató con una solución de metóxido de magnesio en metanol (7.4% en peso, 18 ml, 12.80 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 19 horas. La mezcla de reacción se dejo enfriar a 25 °C y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó l-(2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionil) -3-metil urea (152.5 mg, 14%) en forma de un sólido de color blanco: punto de fusión 195-197°C; EI-HRMS m/e calculado para C22H26 202 (M+) 350,1994, encontrado 350,2004. ?jemplo 35 1- [3-ciclo?entil-2- (4-naf talen-1-il-fenil) -propionil] -3-metil urea Una solución de diisopropilamina (17.1 ml, 122.21 mmol) en tetrahidrofurano secó (55 ml) y 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (ÍH) pirimidinona (18 ml) se enfrió a -78°C bajo nitrógeno y se trató entonces con una solución 10M de n-butillitio en hexanos (12.2 ml, 122.21 mmol). La mezcla de reacción de color amarillo se agitó a -78 °C durante 30 minutos y a continuación se trató gota a gota con una solución de ácido 4-yodofenilacético (15.25 g, 58.13 mmol) en tetrahidrofurano secó (55 ml) y 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (ÍH) -pirimidinona (18 ml) . La mezcla de reacción se volvió oscura en color y se dejó agitando a -78 °C durante 45 minutos, transcurrido ese tiempo, se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (13.45 g, 64,02 mmol) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se dejó calentar a 25°C, agitando durante 42 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano y entonces se trató con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico (100 ml) . La capa acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 200 ml) , se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 70-230, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el ácido 3-ciclopentil-2 (4-yodo-fenil) -propiónico (13.97 g, 70%) en forma de un sólido de color crema: punto de fusión 121-122°C; EI-HRMS m/e calculado para C?4H?7I02 (M+) 344,0273, encontrado 344,0275. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (13.00 g, 37,77 mmol) en metanol (94 ml) se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado (5 gotas) . La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 67 horas. La mezcla de reacción se dejo enfriar a 25°C y se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo se diluyó con acetato de etilo (300 ml) . La fase orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml) , se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y concentró al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 70-230, 100% hexanos seguido de 19/1 hexanos/acetato de -etilo) proporcionó el éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (13.18 g, 97%) en forma de un semisólido de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C?5H19I02 (M+) 358,0430, encontrado 358,0434. Una solución de éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (3.87 g, 10.81 mmol), ácido 1-naftalenborónico (2.79 g, 16.22 mmol), trietilamina (4.5 ml, 32.44 mmol), acetato de paladio (II) (72.8 mg, 0.324 mmol), y tri-o-tolilfosfina (204.1 mg, 0.670 mmol) en N, N-dimetilformamida seca (43 ml) se calentó a 100°C bajo nitrógeno durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25 °C y se concentró al vacío para eliminar la N, N-dimetilformamida. El residuo se diluyó con acetato de etilo (200 ml) . La fase orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (1 x 100- ml) y agua (1 x 100 ml) , se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y concentró al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 70-230, 19/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4-naftalen-1-il-fenil) -propiónico (3.51 g, 90%) en forma de un aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C25H2602 (M+) 358,1933, encontrado 358,1930. Una mezcla de éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4-naftalen-l-il-fenil) -propiónico (196.5 mg, 0.548 mmol) y metil urea (121.8 mg, 1.64 mmol) se trató con una- solución de metóxido de magnesio en metanol (7.4% en peso, 3.1 ml, 2.19 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25°C y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 9/1 hexanos/acetato de etilo seguido de elución en gradiente 3/1 a 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó la 1- [3-ciclopentil-2- (4-naftalen-l-il-fenil) -propionil] -3-metil urea (76.9 mg, 35%) en forma de espuma de color blanco: punto de fusión 85-88 °C: EI-HRMS m/e calculado para C26H28N202 (M+) 400,2151, encontrado 400, 2150.
Ejemplo 36 1- [3-ciclopentil-2- (4-piridin-3-il-fenil) -propionil] -3-metil- urea Una solución de diisopropilamina (17.1 ml, 122.21 mmol) en tetrahidrofurano secó (55 ml) y 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (ÍH) -pirimidinona (18 ml) se enfrió a -78°C bajo nitrógeno y se trató entonces con una solución 10M de n-butillitio en hexanos (12.2 ml, 122.21 mmol). La mezcla de reacción de color amarillo se agitó a -78 °C durante 30 minutos y a continuación se trató gota a gota con una solución de ácido 4-yodofenilacético (15.25 g, 58,19 mmol) en tetrahidrofurano secó (55 ml) y 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (ÍH) -pirimidinona (18 ml) . La mezcla de reacción se volvió oscura en color y se continuó agitando a -78 °C durante 45 minutos, transcurrido ese tiempo, se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (13.45 g, 64.02 mmol) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se dejó calentar a 25 °C, agitando durante 42 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano y se trató con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico (100 ml) . La capa acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 200 ml) , se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 70-230, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (13.97 g, 70%) en forma de un sólido de color crema: punto de fusión 121-122°C; EI-HRMS m/e calculado para C?H?7I02 (M+) 344,0273, encontrado 344,0275. • Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (13.00 g, 37.77 mmol) en metanol (94 ml) se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado (5 gotas) . La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 67 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25 °C y a continuación se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo se diluyó con acetato de etilo (300 ml) . La fase orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 100 ml) , se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y concentró al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 70-230, 100% hexanos seguido de 19/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (13.18 g, 97%) en forma de. un semisólido de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C?5H19I02 (M+) 358,0430, encontrado 358,0434. Una suspensión de diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (119 mg, 0.17 mmol) en 1, 2-dimetoxietano (10 ml) se trató con el éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (1.00 g, 2.79 mmol). La suspensión de reacción se agitó a 25°C durante 10 minutos y entonces se trató con una solución de ácido piridin-3-borónico (515 mg, 4.19 mmol) y una solución acuosa 2M de carbonato sódico (2.8 ml, 5.58 mmol) en agua (5 ml) . La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 90 minutos. La mezcla de reacción se dejo enfriar a 25 °C y se filtró para eliminar el catalizador. El filtrado se dividió entre agua y cloruro de metileno, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo nuevamente con cloruro de metileno (75 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4-piridin-3-il-fenil) -propiónico (800 mg, 92%) en forma de un aceite de color marrón: EI-HRMS m/e calculado para C2oH23N02 (M+) 309,1729, encontrado 309,1728.
Una mezcla del éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2-(4-piridin-3-il-fenil) -propiónico (275 mg, 0.89 mmol) y metil urea (165 mg, 2.22 mmol) se trató con una solución de metóxido de magnesio en metanol (7.4% en peso, 5.5 ml, 2.67 mmol). La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío aproximadamente hasta la mitad del volumen de metanol. La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 3 días. La mezcla de reacción se dejo enfriar a 25°C y se dividió entre agua y acetato de etilo. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (2 x 40 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 1/3 hexanos/acetato de etilo) proporcionó la 1- [3-ciclopentil-2- (4-piridin-3-il-fenil) -propionil] -3-metil-urea (17 mg, 6%) en forma de sólido de color blanco: punto de fusión 158-160°C; FAB-HRMS m/e calculado para C2?H25N302 (M+H)+ 352,2025. encontrado 352,2028. ?jemplo 37 l-{3-ciclopentil-2- [4- (lH-indol-5-il) -fenil] -propionil}-3- metil-urea Una solución de diisopropilamina (17.1 ml, 122.21 mmol) en tetrahidrofurano seco (55 ml) y 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (ÍH) -pirimidinona (18 ml) se enfrió a -78°C bajo nitrógeno y se trató entonces con una solución 10M de n-butillitio en hexanos (12.2 ml, 122.21 mmol). La mezcla de reacción de color amarillo se agitó a -78 °C durante 30 minutos y a continuación se trató gota a gota con una solución de ácido 4-yodofenilacético (15.25 g, 58.19 mmol) en tetrahidrofurano seco (55 ml) y 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6— tetrahidro-2 (ÍH) -pirimidinona (18 ml) . La mezcla de reacción se volvió oscura y se continuó agitando a -78 °C durante 45 minutos, transcurrido ese tiempo, se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (13.45 g, 64.02 mmol) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se dejó calentar a 25 °C, agitando durante 42 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el tetrahidrofurano y se trató con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico (100 ml) . La fase acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 200 ml) , se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 70-230, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (13.97 g, 70%) en forma de sólido color crema: punto de fusión 121-122 °C; EI-HRMS m/e calculado para C?H17I02 (M+) 344.0273, encontrado 344.0275. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (13.00 g, 37.77 mmol) en metanol (94 ml) se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado (5 gotas) . La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 67 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25°C y se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo se diluyó con acetato de etilo (300 ml) . La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 ml) , se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 70-230, 100% hexanos seguido de 19/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodo-fenil) -propiónico (13.18 g, 97%). en forma de un semisólido de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C?5H?9I02 (M+) 358.0430, encontrado 358.0434. Una suspensión de diclorobis (trifenilfosfina) - paladio (II) (119 mg, 0.17 mmol) en 1, 2-dimetoxietano (10 ml) se trató con éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4-yodofenil) -propiónico (1.00 g, 2.79 mmol). La suspensión de reacción se agitó a 25 °C durante 10 minutos y se trató entonces con una mezcla de ácido 5-indolilborónico (670 mg, 4.19 mmol) en agua (5 ml) y una solución acuosa 2M de carbonato sódico (2.8 ml, 5.58 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25°C y se filtró para eliminar el catalizador. El filtrado se dividió entre agua (50 ml) y cloruro de metileno (50 ml) , y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo nuevamente con cloruro de metileno (50 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 1/2 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- [4- (lH-indol-5-il) fenil] -propiónico (347 mg, 36%) en forma de un aceite de color marrón claro: EI-HRMS m/e calculado para C23H25N02 (M+) 347.1885, encontrado 347.1887. Una mezcla del éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- [4 (lH-indol-5-il) -fenil] -propiónico (245 mg, 0.71 mmol) y metil urea (131 mg, 1.76 mmol) se trató con una solución de metóxido de magnesio en metanol (7.4 % en peso, 5.5 ml, 2.12 mmol). La mezcla de reacción se concentró al vacío hasta aproximadamente la mitad del volumen de metanol. La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25 °C y luego se dividió entre agua (20 ml) y acetato de etilo (50 ml) . Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (1 x 25 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó l-{ 3-ciclopentil-2- [4- (lH-indol-5-il) -fenil] -propionil} -3-metil-urea (79 mg, 29%) en forma de espuma blanca: punto de fusión 91-95 °C (espuma a gel); FAB-HRMS m/e calculado para C24H27N302 (M+H) + 390.2181, encontrado 390.2192. ?jemplo 38 1- [3-ciclopentil-2- (4-fenoxi-fenil) -propionil] -3-metil-urea Una solución de diisopropilamina (2.52 ml, 19.3 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se enfrió a -78 °C bajo una atmósfera de nitrógeno y se trató luego con una solución 2.5M de n-butillitio en hexanos (7.7 ml, 19.3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 15 minutos y luego lentamente se _ trató con una solución de ácido 4-fenoxifenilacético (2.00 g, 8.8 mmol) en tetrahidrofurano (12 ml) y l,3-dimetil-3,4, 5, 6—tetrahidro-2 (ÍH) -pirimidinona (4 ml) mediante canulación. La solución resultante de color amarillo brillante se agitó durante 1 h a -78 °C. Transcurrido ese tiempo, la mezcla de reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (2.02 g, 9.6 mmol) en 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6—tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (1 ml) mediante canulación. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 1 h a -78°C y entonces se dejó calentar a 25°C, agitandp durante 14 horas. La mezcla de reacción se acidificó luego hasta pH=2 mediante adición gota a gota de una • solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico y entonces se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. Cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo más ácido acético 1 %) proporcionó el ácido 3-ciclopentil-2- (4-fenoxi-fenil) propiónico (2.49 g, 91%) en forma de espuma blanca: EI-HRMS m/e calculado para C20H22O3 (M+) 310.1568, encontrado 310.1568. Una solución de ácido 3-ciclopentil-2- (4-fenoxi-fenil) propiónico (200 mg, 0.64 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) con una gota de N, N-dimetilformamida se enfrió a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se trató luego con una solución 2.0M de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (0.48 ml, 0.97 mmol), y la mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción luego se trató con 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (0.47 ml, 2.24 mmol) y después se dejó calentar a 25 °C, agitando durante 16 horas. Transcurrido ese tiempo, la mezcla de reacción se trató con metanol (10 ml) y entonces se dejó agitando a 25°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción resultante se lavó con una solución acuosa al 5% de ácido sulfúrico (2 x 10 ml) . Los extractos acuosos combinados se extrajeron nuevamente con cloruro de metileno (2 x 10 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con -una solución saturada acuosa de cloruro sódico (1 x 10 ml) , se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 3-ciclopentil-2- (4-fenoxi-fenil) -propionamida (120 mg, 61%), en forma de sólido de color blanco: punto de fusión 91.6-94.4 °C; EI-HRMS m/e calculado para C20H23NO2 (M+) 309.1729, encontrado 309.1733. Una solución de 3-ciclopentil-2- (4-fenoxi-fenil) -propionamida (143 mg, 0.46 mmol) en tolueno (10 ml) se trató con isocianato de metilo (0. 04 ml, 0. 69 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 horas. La reacción se concentró al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 80/20 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 1- [3-ciclopentil-2- (4-fenoxi-fenil) -propionil] -3-metil-urea (116 mg, 69%) en forma de sólido de color blanco: EI-HRMS m/e calculado para C^H^N^ (M+) 366.1943, encontrado 366.1946.
Ejemplo 39 1- [3-ciclopentil-2- (4-morfolin-4-il-fenil) -propionil] -3- metil-urea Una mezcla de 4-morfolinoacetofenona (4.61 g, 22 mmol), azufre (2.16 g, 67 mmol), y morfolina (6 ml, 67 mmol) se calentó a 80°C durante ÍH, y a continuación se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción caliente se vertió sobre etanol caliente. Una vez que se enfrió a 25 °C, se formó un precipitado. El precipitado se filtró para proporcionar un sólido color canela (4.16 g) . Este sólido color canela crudo se trató con ácido acético concentrado (16 ml) , ácido sulfúrico concentrado (2.4 ml) , y agua (3.6 ml) . La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 4 h y se vertió sobre agua. El agua se eliminó para proporcionar ácido (4-morfolin-4-il-fenil) -acético crudo en forma de un aceite de color marrón (8.20 g) . Este ácido (4-morfolin-4il-fenil) -acético crudo se disolvió en metanol (100 ml) y se trató entonces lentamente con ácido sulfúrico concentrado (1 ml) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 66 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25°C y luego se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo se diluyó con agua (200 ml) y a continuación se trató con una solución de hidróxido sódico al 10% hasta pH=9. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 ml) , se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía (Gel de sílice Merck 60, poro 70-230, elución en gradiente 3/1 a 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el éster metílico del ácido (4-morfolin-4-il-fenil) -acético (2.22 g, 42% para 3 etapas) en forma de un aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C13H17N03 (M+) 235.1208, encontrado 235.1214. Una solución de diisopropilamina (344 µl, 2.45 mmol) en tetrahidrofurano seco (2.9 ml) se enfrió a -78°C bajo nitrógeno y se trató entonces con una solución 2.5M de n-butillitio en hexanos (981 µL, 2.45 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 15 minutos y a continuación se trató gota a gota con una solución de éster metílico del ácido (4-morfolin-4-il-fenil) -acético (549.9 mg, 2.34 mmol) en tetrahidrofurano seco (2 ml) y 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (ÍH) -pirimidinona (1 ml) . La mezcla de reacción resultante se dejó agitando a -78 °C durante 30 minutos, transcurrido ese tiempo, se añadió gota a gota una solución de yodometilciclopentano (540.0 mg, 2.57 mmol) en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se dejó calentar a 25 °C, agitando durante 67 horas. La mezcla de reacción se trató con agua y se concentró en vacío para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo acuoso se diluyó con acetato de etilo (200 ml) . La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 100 ml) , se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 3/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4-morfolin-4-il-fenil) -propiónico (381.4 mg, 51%) en forma de sólido de color blanco: punto de fusión 68-70 °C; EI-HRMS m/e calculado para C?9H27N03 (M+) 317.1991, encontrado 317.2001. Una mezcla de éster metílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4-morfolin-4-il-fenil) -propiónico (364.0 mg, 1.15 mmol) y metil urea (254.8 mg, 3.44 mmol) se trató con una solución de metóxido de magnesio en metanol (7.4 % en peso, 6.6 ml, 4.59 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 3 d. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 25 °C y se filtró a través de un filtro de celite. El filtro de celite se lavó bien con acetato de etilo hasta que los lavados mostraron la ausencia del producto por cromatografía en capa fina. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 3/1 hexanos/acetato de etilo a continuación 1/1 hexanos/acetato de etilo) proporcionó l-[3-ciclopentil-2- (4-morfolin-4-il-fenil) -propionil] -3-metil-urea (43.5 mg, 11%) en forma de sólido de color blanco: punto de fusión 206-207 °C; FAB-HRMS m/e calculado para C20H29N3O3 (M+) 359.2209, encontrado 359.2206. ?jemplo 40 l-[2- (4-ciclohexanosulfonil-fenil) -3-ciclopentil- propionil] -3-metil-urea Una solución recién preparada de diisopropilamida de litio (430.55 ml de una solución madre 0.3M, 129.16 mmol) se enfrió a -78 °C y se trató luego con una solución de éster etílico del ácido (4-nitro-fenil) -acético (26.32 g, 125.83 mmol) en tetrahidrofurano/hexametilfosforamida (312.5 ml, 3:1). La solución resultante se agitó a -78°C durante 45 minutos. Transcurrido ese tiempo, la reacción se trató con una solución de yodometilciclopentano (27.75 g, 132.1 mmol) en hexametilfosforamida (27.75 ml) . La mezcla se agitó a -78 °C durante 4 horas. La reacción se calentó a 25°C y se agitó a 25 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se trató por adición gota a gota de una solución saturada acuosa de cloruro amónico (250 ml) . Esta mezcla se concentró al vacío, se diluyó con agua (250 ml) , y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro de litio (2 x 250 ml) , se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 98/2 hexanos /acetato de etilo) proporcionó el éster etílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4-nitro-fenil) -propiónico (28.30 g, 77.2%) en forma de un aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C?6H21N0 (M+) 291.1470, encontrado 291.1470. Una solución del éster etílico del ácido 3-ciclopentil-2- (4-nitro-fenil) -propiónico (7.37 g, 25.3 mmol) en acetato de etilo (316 ml) se trató con paladio sobre carbón activo al 10% (500 g) . La mezcla de reacción se agitó bajo 60 psi de hidrógeno gas a 25°C durante 18 horas. El "catalizador se filtró a través de un filtro de celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío para dar el éster etílico del ácido 2- (4-amino-fenil) -3-ciclopentil-propiónico (3.52 g, 53.3 %) en forma de un aceite de color amarillo: EI-HRMS m/e calculado para C?eH23N02 (M+) 261.1727, encontrado 261.1727. Una mezcla de ácido clorhídrico concentrado (0.32 ml) y hielo (320 mg) se enfrió a 0°C y se trató luego con el éster etílico del ácido 2- (4-amino-fenil) -3-ciclopentil-propiónico (419.4 mg, 1.60 mmol). Después de 5 minutos, se añadió a la mezcla de reacción una solución de nitrito sódico (117 mg, 1.70 mmol) en agua (0.26 ml) . La solución resultante se agitó a 0°C durante 5 minutos. Transcurrido ese • tiempo, la solución se añadió a una solución de ciclohexanotiol (0.23 ml, 1.86 mmol) en agua (0.35 ml) y se calentó a 45°C. La reacción se agitó a 45°C durante 12 horas. Transcurrido ese tiempo, la reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron al vacío. El residuo se filtró se paso a través de un filtro de sílice (90/10 hexanos/acetato de etilo) para obtener un aceite marrón crudo (128.2 mg) . Este aceite se disolvió en cloruro de metileno (8.8 ml) , se enfrió a 0°C, y a continuación se trató con ácido 3-cloroperoxibenzoico (grado 80-85%, 307 mg, 1.77 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 1.5 horas. Pasado este tiempo, la reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml) . Esta solución se lavó con una solución acuosa saturada de bisulfito sódico (1 x 50 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 x 50 ml) . La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 80/20 hexanos/acetato de etilo) proporcionó el éster etílico del ácido 2- (4-ciclohexanosulfonil-fenil) -3ciclopentil-propiónico (37.7 mg, 23.7%) en forma de un aceite de color marrón: EI-HRMS m/e calculado para C22H320S (M+) 392.2021, encontrado 392.2022. Una mezcla del éster etílico del ácido 2- (4-ciclohexanosulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propiónico (71.5 mg, 0.16 mmol) y metil urea (18 mg, 0.24 mmol) se trató con una solución de metóxido de magnesio en metanol (7.4 % en peso, 0.46 ml, 0.32 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 100 °C durante 8 horas. Transcurrido ese tiempo, la reacción se enfrió a 25 °c y se filtró a través de un filtro de celite. El filtro de celite se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía instantánea (Gel de sílice Merck 60, poro 230-400, 50/50 hexanos/acetato de etilo) proporcionó 1- [3-ciclopentil-2- (3, 4-difluoro-fenil) -propionil] -3-metil-urea (12.6 mg, 18.7%) en forma de sólido de color blanco : punto de fusión 244- 246°C; FAB-HRMS m/e calculado para C?6H20F N2O2 (M+H) + 421 .2153, encontrado 421 /2161.
Ejemplos de Actividad Biológica Ejemplo A: Actividad de la Glucocinasa In Vitro Ensayo de Glucocinasa : La glucocinasa (GC) se ensayó por acoplamiento de la producción de glucosa-6-fosfato a la generación - de NADH mediante la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PDH, 0.75-1 kunidades/mg; Boehringer Mannheim, Indianapolis, 'IN) a partir de Leuconostoc mesenteroides como la enzima de acoplamiento (Esquema de Reacción 2) .
Esquema de Reacción 2 GK GóPDH D-Glucosa + La GC1 de hígado humana recombinante se expresó en E. coli como una proteína de fusión glutatión S-transferasa (GST-GC) [Liang y colaboradores, 1995] y se purificó por cromatografía en una columna de afinidad de glutatión- Sefarosa 4B usando el procedimiento proporcionado por el fabricante (Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ) . Estudios previos han demostrado que las propiedades enzimáticas de la GC nativa y la GST-GC son esencialmente idénticas (Liang y colaboradores, 1995; Neet y colaboradores, 1990) . El ensayo se realizó a 25 °C en una placa de 96 pozos para cultivo de tejidos de base plana de Costar (Cambridge, MA) con un volumen de incubación final de 120 µl. La mezcla de incubación contenía: Tampón Hepes 25 mM (pH, 7.1), KCl 25 mM, D-glucosa 5 mM, ATP 1 mM, NAD 1.8 mM, MgCl2 2 mM, sorbitol-6-fosfato 1 µM, ditiotreitol 1 mM, fármaco del ensayo o DMSO 10%, G6PDH 1.8 unidades/ml, y GC (ver a continuación) . Todos los reactivos orgánicos eran puros >98 % y eran de Boehringer Mannheim a excepción de D-glucosa y Hepes que eran de Sigma Chemical Co, St Louis, MO. Los compuestos del ensayo se disolvieron en DMSO y se añadieron a la mezcla de incubación menos GST-GC, en un volumen de 12 µl para obtener una concentración final de DMSO del 10%. Esta mezcla se preincubó en una cámara de control de temperatura de un espectrofotómetro SPECTRAmax de 250 microplacas (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA) durante 10 minutos para llegar a la temperatura de equilibrio y entonces la reacción se inició por la adición de 20 µl GST-GC. Después de la adición de la enzima, el incremento en la densidad óptica (DO) a 340 nm se verificó en un período de incubación de 10 minutos para medir la actividad de GC. Se añadió GST-GC suficiente para producir un incremento en DO340 de 0.08 a 0.1 unidades en un período de incubación de 10 minutos, en el pozo que contenía DMSO 10%, pero sin el compuesto del ensayo. Experimentos preliminares establecieron que la reacción de la GC fue lineal en este período de tiempo siempre en presencia de activadores que producían un incremento de 5 veces la actividad de GC. Se calculó la actividad de GC en pozos control comparada con la actividad en pozos que contenían activadores GC del ensayo, y la concentración de activador que producía un incremento del 50% en la actividad de GC, es decir la SC1.5. Todos los compuestos de fórmula I descritos en los Ejemplos de síntesis tenían un SC1.5 menor o igual a 30 µM.
Ejemplo A Los comprimidos que contienen los siguientes ingredientes se pueden fabricar de una manera convencional: Ingredientes mg por comprimido Compuesto de formula (I) 10.0-100.0 Lactosa 125.0 Almidón de maíz 75.0 Talco 4.0 Estearato magnésico 1.0 Ejemplo B Las cápsulas que contienen los siguientes ingredientes se pueden fabricar mediante de una manera convencional : Ingredientes mg por cápsula Compuesto de fórmula (I) 25.0 Lactosa _ 150.0 Almidón de maíz 20.0 Talco 5.0 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede , se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Una amida seleccionada del grupo consistente en un compuesto de fórmula caracterizada porque X es -O- ó -S (0) 2-; R es un anillo heteroaromático, unido a través de un átomo de carbono del anillo, que contiene de 5 a 6 miembros con de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo consistente en oxígeno, azufre o nitrógeno, arilo que contiene 6 ó 10 átomos de carbono en el anillo, arilo fundido que contiene 6 ó 10 átomos de carbono en el anillo con un anillo heteroaromático que contiene de 5 a 6 miembros en el anillo con 1 a 2 heteroátomos en el anillo, seleccionados del grupo consistente en nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo cicloheteroalquilo saturado de 5 ó 6 miembros, que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo consistente en oxígeno, azufre y nitrógeno, o un anillo cicloalquilo que tiene 5 ó 6 átomos de carbono; R1 es un anillo cicloalquilo que tiene 5 ó 6 átomos de carbono; R2 es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, unido a través de un átomo de carbono del anillo al grupo amida mostrado, que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo consistente en oxígeno, azufre y nitrógeno, siendo el primer heteroátomo nitrógeno adyacente al átomo de carbono enlazador del anillo, siendo el anillo heteroaromático no sustituido o mono-sustituido en una posición en un átomo de carbono del anillo que no está adyacente al átomo de carbono enlazador con un sustituyente seleccionado del grupo consistente en alquilo inferior, -(CH2)n-OR6, O -(CH2)n-C-OR7, o n es O, 1, 2, 3 ó 4; "y" y z son independientemente 0 ó 1; * denota el centro del átomo de carbono asimétrico; R3 es hidrógeno, alquilo inferior o -(CH^-C-OR?: R6/ 7/ y 8 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; y p es un número entero de 0 a 5; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. La amida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto es en donde *, y, z, X, R y R1 son de conformidad con la reivindicación 1; y R4 es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros unido a través de un átomo de carbono del anillo al grupo amida mostrado, cuyo anillo heteroaromático contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo consistente en oxígeno, azufre y nitrógeno siendo el primer heteroátomo un nitrógeno adyacente al átomo de carbono enlazador del anillo, siendo este anillo heteroaromático no sustituido o mono-sustituido en una posición en un átomo de carbono del anillo que no está adyacente al átomo de carbono enlazador con un sustituyente seleccionado del grupo consistente en alquilo inferior, (CH2)n-OR6, (CH2)n-C(0)0R7, o -C (0) -C (O) OR8; y n, R6, R7, y R8 son como se definieron en la reivindicación 1. 3. La amida de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque R4 es tiazolilo o piridilo unido a través de un átomo de carbono del anillo al grupo amida mostrado, con el átomo de nitrógeno adyacente al átomo de carbono enlazante, siendo el tiazolilo o piridilo no sustituido o mono-sustituido en una posición en un átomo de carbono del anillo que no es adyacente al átomo de carbono enlazante con un sustituyente seleccionado del grupo consistente en alquilo inferior, -(CH2)n-OR6, (CH2) n-C (O) OR7, o -C (O) -C (O)OR8; y n, R6, R7, y R8 son como se definieron en la reivindicación 1. 4. La amida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto es en donde *, y, z, X, R, R1 y R3 son tal como se han definido en la reivindicación 1. 5. La amida de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque R3 es hidrógeno o alquilo inferior. 6. La amida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque R1 es ciclopentilo. 7. La amida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque R es fenilo o naftilo. 8. La amida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque R es un anillo heteroaromático, unido por un átomo de carbono del anillo, que contiene de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo consistente en oxígeno, azufre o nitrógeno. 9. La amida de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque R es tienilo, piridilo o imidazolilo. 10. La amida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque R es fenilo o naftilo fundido con un anillo heteroaromático que contiene 5 o 6 miembros con 1 o 2 heteroátomos en el anillo seleccionados del grupo consistente en nitrógeno, oxígeno o azufre. 11. La amida de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque R es indolilo. 12. La amida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque R es un anillo cicloheteroalquilo de 5 ó 6 miembros, que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo consistente en oxígeno, azufre -y nitrógeno. 13. La amida de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque R es morfolino. 14. La amida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque R es ciclopentilo o ciciohexilo. 15. La amida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque X es -S02-. 16. La amida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque X es -O- . 17. La amida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizada porque z es 0. 18. La amida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizada porque z es 1. 19. La amida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada porque n es 0, 1 ó 2. 20. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque X es -0- ó -S(0)2-; R es un anillo heteroaromático, unido a través de un átomo de carbono del anillo, que contiene de 5 a 6 miembros, con 1 a 2 heteroátomos seleccionados de azufre o nitrógeno, arilo que contiene 6 ó 10 átomos de carbono en el anillo, arilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono en el anillo fundido con un anillo heteroaromático que contiene 5 miembros con 1 átomo de nitrógeno en el anillo; o un anillo cicloheteroalquilo saturado de 6 miembros, que contiene 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno y nitrógeno; o un anillo cicloalquilo que tiene 5 ó 6 átomos de carbono; R1 es un anillo cicloalquilo con 5 átomos de carbono; R2 es-C (O) -NHR3, un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros unido a través de un átomo de carbono del anillo al grupo amida mostrado, cuyo anillo heteroaromático contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de azufre y nitrógeno con un primer heteroátomo siendo nitrógeno que es adyacente al átomo de carbono enlazador del anillo, estando el anillo heteroaromático no sustituido o mono-sustituido en una posición en un átomo de carbono del anillo que no es adyacente al átomo de carbono enlazador con un sustituyente seleccionado del grupo consistente en alquilo inferior, (CH2)n-OR6, (CH2)n-C(0)OR7, o -C (O) -C (O) OR8; n es 0, 1 ó 2; z e y son independientemente 0 ó 1, * denota el centro del átomo de carbono asimétrico; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; R6 es hidrógeno; R7' es hidrógeno o alquilo inferior; y R8 es alquilo inferior. 21. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste de: 2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida, (2R) -2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2- (4-naftalen-l-il-fenil) -N-tiazol-2-il-propionamida, • Éster metílico del ácido [2- (2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionilamino) -tiazol-4-il] -acético, Éster etílico del ácido [2- (2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionilamino) -tiazol-4-il] -acético, Éster etílico del ácido 2- (2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionilamino) -tiazol-4-carboxílico, Éster metílico del ácido 2- (2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionilamino) -tiazol- -carboxílico, Éster metílico del ácido {2- [3-ciclopentil-2- (4-naftalen-1-il-fenil) -propionilamino] -tiazol-4-il} -acético, Éster etílico del ácido {2- [3-ciclopentil-2- (4- naftalen-1-il-fenil) -propionilamino] -tiazol-4-il} -acético, Éster metílico del ácido 2- [3-ciclopentil-2- (4-naftalen-1-il-fenil) -propionilamino] -tiazol-4-carboxílico, Éster etílico del ácido [2- (2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionilamino) -tiazol-4-il] -oxo-acético, 2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-N- (4-hidroximetil-tiazol-2-il) -propionamida, 2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-N- [4- (2-hidroxietil) -tiazol-2-il] -propionamida, 3-ciclopentil-N- [4- (2-hidroxietil) -tiazol-2-il] -2- (4-naftalen-l-il-fenil) -propionamida, 3-ciclopentil-N- (4-hidroximetil-tiazol-2-il) -2- (4-naftalen-1-il-fenil) -propionamida, 2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-N-piridin-2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2- (4-naftalen-l-il-fenil) -N-piridin-2-il-propionamida, Éster metílico del ácido 6- (2-bifenil-4-il-3-ciclopenti1-propionilamino) -nicotínico, Ácido 6- (2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionilamino) -nicotínico, 2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-N- (5-hidroximetil-piridin-2-il) -propionamida, Éster metílico del ácido 6- [3-ciclopentil-2- (4-naftalen-1-il-fenil) -propionilamino] -nicotínico, Ácido 6- [3-ciclopentil-2- (4-naftalen-1-il-fenil) -propionilamino] -nicotínico, 3-ciclopentil-N- (5-hidroximetil-piridin-2-il) -2- (4-naftalen-1-il-fenil) -propionamida, 3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-2- (4-tíofen-2-il-fenil) -propionamida, 3-ciclopentil-2- (4-piridin-3-il-fenil) -N-tiazol-2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2- (4-piridin-4-il-fenil) -N-tiazol-2-propionamida, 3-ciclopentil-N-piridin-2-il-2- (4-piridin-4-il-fenil) -propionamida, 3-ciclopentil-N-piridin-2-il-2- (4-piridin-3-il-fenil) -propionamida, • 3-ciclopentil-2-[4-(lH-indol-5-il) -fenil] -N-tiazol-2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2- (4-morfolin-4-il-fenil) -N-tiazol-2-í1-propionamida, 2- (4-benciloxi-fenil) -3-cíclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2- (4-fenoxi-fenil) -N-tiazol-2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2- (4-fenoxi-fenil) -N-piridin-2-il-propionamida, Éster etílico del ácido {2- [3-ciclopentil-2- (4- fenoxi-fenil) -propionilamino] -tiazol-4-il } -acético, 3-ciclopentil-N- (4-hidroximetil-tiazol-2-il) -2- (4-fenoxi-fenil) -propionamida, Éster metílico del ácido 2- [3-ciclopentil-2- (4-fenoxi-fenil) -propionilamino] -tiazol-4-carboxílico, 3-ciclopentil-N- [4- (2-hidroxi-etil) -tiazol-2-il] -2-(4-fenoxi-fenil) -propionamida, Ácido {2-[3-ciclopentil-2- (4-fenoxi-fenil) -propionilamino] -tiazol-4-il} -acético, - Éster metílico del ácido {2- [3-ciclopentil-2- (4-fenoxi-fenil) -propionilamino] -tiazol-4-il) -acético, 3-ciclopentil-N- (5-metil-piridín-2-il) -2- (4-fenoxi-fenil) -propionamida, Éster metílico del ácido 6- [3-ciclopentil-2- (4-fenoxi-fenil) -propionilamino] -nicotínico, Ácido 6- [3-ciclopentil-2- (4-fenoxi-fenil) -propionilamino] -nicotínico, 3-ciclopentil-N- (5-hidroxímetil-piridin-2-il) -2- (4-fenoxi-fenil) -propionamida, 2- (4-bencensulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N-tiazol- 2-il-propionamida, 2- (4-ciclopentansulfonil-fenil) -3-cíclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida, 2- (4-ciclohexansulfonil-fenil) -3-ciclopentil-N-tiazol-2-il-propionamida, 3-ciclopentil-2- [4- (lH-imidazol-2-sulfonil) -fenil] -N-tiazol-2-il-propionamida, (2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionil) -urea, 1- (2-bifenil-4-il-3-ciclopentil-propionil) -3-metil-urea, 1- [3-ciclopentil-2- (4-naftalen-l-il-fenil) -propioni] -3-metil-urea, 1- [3-ciclopentil-2- (4-piridin-3-il-fenil) -propionil] -3-metil-urea, l-{3-ciclopentil-2-[4- (lH-indol-5-il) -fenil] -propionil} -3-metil-urea, 1- [3-ciclopentil-2- (4-morfolin-4-il-fenil) -propionil] -3-metil-urea, 1- [2- (4-ciclohexanosulfonil-fenil) -3-ciclopentil-propionil] -3-metil-urea, y 1- [3-ciclopentil-2- (4-fenoxi-fenil) -propíonil] -3-metil-urea. 22. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 y un vehículo y/o adyuvante aceptable farmacéuticamente. 23. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque comprende combinar un compuesto de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 21 con un vehículo y/o un adyuvante farmacéuticamente aceptable. 2 . Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para su uso como sustancia activa terapéutica. 25. El uso de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para el tratamiento o prevención de la diabetes tipo II. 26. El uso de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la diabetes tipo II. 27 . Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula OH en donde R y R1 son tal como se han definido en la reivindicación 1; con un compuesto de fórmula R3-NH-C (0) -NH2 o R3N=C=0 en donde R3 es tal como se ha definido en la reivindicación 1; para dar un compuesto de fórmula I-Al en donde R, R1 y R3 son tal como se han definido en la reivindicación 1; ó • (b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula en donde R y R1 son tal como se han definido en la reivindicación 1; con un compuesto de la fórmula R4-NH2 en donde R4 es tal como se ha definido en la reivindicación 1; para dar un compuesto de fórmula I-Bl en donde R, R1 y R4 son tal como se han definido en la reivindicación 1; ó (c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula en donde R y R1 Son tal como se han definido en la reivindicación 1; con un compuesto de fórmula R4-NH2 en .donde R4 es tal como se ha definido en 1¿ reivindicación 1; para dar un compuesto de fórmula I-Cl en donde R, R1 y R4 son tal como se han definido en la reivindicación 1; ó (d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula en donde R y R1 son como se definen en la reivindicación 1; con un compuesto de fórmula R3-NH-C(0)-NH2 o R3N=C=0 en donde R3 es tal como se ha definido en la reivindicación 1; para dar un compuesto de fórmula I-C2 en donde R, R1 y R3 son tal como se han definido en la reivindicación 1; o (e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula en donde R y R1 son tal como se han definido en la reivindicación 1; con un compuesto de fórmula R3-NH-C(0)-NH2 o R3N=C=0 en donde R3 es tal como se ha definido en la reivindicación 1; para dar un compuesto de la fórmula I-DI en donde R, R1 y R3 son tal como se han definido en la reivindicación 1; o (f) hacer reaccionar un compuesto de fórmula en donde R y R1 están definidos en la reivindicación 1; con un compuesto de fórmula R'-NHz en donde R4 es tal como se ha definido en la reivindicación 1; para dar un compuesto de fórmula I-D2 en donde R, R1 y R4 son tal como se han definido en la reivindicación 1; o (g) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (H2)y R en donde y, R y R1 son tal como se han definido en la reivindicación 1; con un compuesto de fórmula R4-NH2 en donde R4 es tal como se ha definido en la reivindicación 1; para dar un compuesto de fórmula I-E2 en donde y, R, R1 y R4 son tal como se han definido en la reivindicación 1; o (h) hacer reaccionar un compuesto de fórmula en donde y, R y R son tal como se han definido en reivindicación 1; con un compuesto de fórmula R3-NH-C(0)-NH2 o R3N=C=0 en donde R3 es tal como se ha definido en la reivindicación 1; para dar un compuesto de fórmula I-El en donde y, R, R y R son tal como se han definido en la reivindicación 1. 28 . Un compuesto, caracterizado porque es preparado a través de cualquiera de los procesos de conformidad con la reivindicación 27. fl r t 180 RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se describen compuestos de fórmula (I), en donde X es oxígeno o sulfonilo, R es un anillo, R1 es cicloalquilo, "z" e "y" son 0 ó 1, y R2 es -CO-NHR3 ó un anillo heteroaromático que tiene un átomo de nitrógeno del anillo adyacente al átomo de carbono enlazador del anillo, los compuestos son activos como activadores de la glucocinasa para incrementar la secreción de insulina, que los hace útiles para el tratamiento de la diabetes tipo II.
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