CN1427829A - 作为葡糖激酶激活剂的取代的苯乙酰胺及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的化合物，其中X为氧或磺酰基，R为环，R1为环烷基，y和z为0或1，R2为－CO－NHR3或在与连接的环碳原子相邻的位置上具有一个环氮原子的杂芳环，其具有葡糖激酶激活剂的活性，用于增强胰岛素的分泌，这可以使这些化合物用于治疗II型糖尿病。

Description

作为葡糖激酶激活剂的取代的苯乙酰胺及其用途
葡糖激酶(GK)是在哺乳动物中发现的四种己糖激酶之一[Colowick，S.P.，酶(The Enzymes)，Vol.9(P.Boyer编辑)学术出版社(Academic Press)，纽约，NY，第1-48页，1973]。己糖激酶催化葡萄糖代谢的第一步，即将葡萄糖转化成葡萄糖-6-磷酸。葡糖激酶具有有限的细胞分布，其主要被发现于胰β-细胞和肝实质细胞中。此外，GK是这两类细胞中葡萄糖代谢的限速酶，已报道这两类细胞在整个身体的葡萄糖体内平衡起重要作用[Chipkin，S.R.，Kelly，K.L.和Ruderman，N.B.Joslin′s糖尿病(C.R.Khan和G.C.Wier编辑)，Lea和Febiger，Philadelphia，PA，第97-115页，1994]。在GK显示出最高活性的一半时，葡萄糖的浓度大约为8mM。而当葡萄糖在很低浓度(＜1mM)时，另外三种己糖激酶即被饱和。因此，当进食含碳水化合物餐后，随着血中葡萄糖浓度从禁食(5mM)增加至餐后(约等于10-15mM)水平，通过GK途径的葡萄糖流量提高[Printz，R.G.，Magnuson，M.A.，和Granner，D.K.，营养学年度综述(Ann.Rev.Nutrition)Vol.13(R.E.Olson，D.M.Bier，和D.B.McCormick编辑)，年度综述(Annual Review)，Inc.，Palo Alto，CA，第463-496页，1993])。这些发现得益于10年前的假设：GK在β-细胞和肝细胞中起到葡萄糖传感器的作用(Meglasson，M.D.和Matschinsky，F.M.美国生理学杂志(Amer.J.Physiol.)246，E1-E13，1984)。近年来，在转基因动物中的研究已经证实GK确实在整个身体的葡萄糖体内平衡中发挥关键作用。不表达GK的动物在出生后几日内死于严重的糖尿病，而过度表达GK的动物已经改善了葡萄糖耐受(Grupe，A.，Hultgren，B.，Ryan，A.等，细胞(Cell)83，69-78，1995；Ferrie，T.，Riu，E.，Bosch，F.等，FASEB J.，10，1213-1218，1996)。葡萄糖暴露的增加通过β-细胞中的GK与增加的胰岛素分泌偶联，通过肝细胞中的GK与增加的糖原沉积以及或许降低的葡萄糖产生偶联。
发现II型青年成熟期突发型糖尿病(MODY-2)(MODY-2)是由GK基因突变后功能丧失而引起，表明GK在人体中也起葡萄糖传感器的作用(Liang，Y.，Kesavan，P.，Wang，L.等，生物化学杂志(Biochem.J.)309，167-173，1995)。通过鉴定表达突变型GK并伴随增加的酶活性的患者，提供了进一步的证据支持GK在人的葡萄糖代谢的调节中扮演重要的角色。这些患者表现出与不正常提高的血浆胰岛素水平相关的禁食低血糖(Glaser，B.，Kesavan，P.，Heyman，M.等，新英格兰医学杂志(New England J.Med.)338，226-230，1998)。尽管在大多数II型糖尿病患者中未发现GK基因的突变，能激活GK并由此增加GK传感器系统的敏感性的化合物仍然被用于治疗所有II型糖尿病的高血糖症状。葡糖激酶激活剂能增加β-细胞和肝实质细胞中的葡萄糖代谢的流量，其会偶联到增加的胰岛素分泌。这些药物将用于治疗II型糖尿病。
本发明提供了一种化合物，其包括下式的酰胺：其中X为-O-，或者R为经环碳原子连接的杂芳环，其含有5-6个环原子，其中有1-3个选自氧，硫或氮的杂原子，含有6或10个环碳原子的芳基，与含有5-6个环原子，其中有1-3个选自氧，硫或氮的杂原子的杂芳环稠合的芳基，饱和的5或6元环杂烷基环，其含有1-2个选自氧，硫和氮的杂原子，或具有5或6个碳原子的环烷基环；R1为具有5或6个碳原子的环烷基环；R2为或经环碳原子连接于所示酰胺基团的五或六元杂芳环，其含有1-3个选自氧，硫和氮的杂原子，其中第一个杂原子为氮，其与连接的环碳原子相邻，所述杂芳环为无取代的或在不与所述连接的碳原子相邻的环碳原子的位置上被单取代，取代基选自下列基团：低级烷基，
Figure A0180913200152
或者
Figure A0180913200153
n为0，1，2，3或4；y和z独立地为0或1；R3为氢，低级烷基或R6，R7和R8独立为氢或低级烷基；p为0-5的整数；和*指不对称碳原子中心；或其药用盐。
式I化合物是葡糖激酶激活剂，在治疗II型糖尿病中用于增加胰岛素分泌。
本发明还涉及含有式I化合物和药用载体和/或辅剂的药物组合物。另外，本发明还涉及这些化合物作为治疗活性物质的用途，以及它们在制备用于治疗或预防II型糖尿病的药物中的用途。本发明还涉及式I化合物的制备方法。此外，本发明涉及用于预防或治疗II型糖尿病的方法，其包括对人或动物给药式I化合物。
式I化合物具有下列实施方案和
Figure A0180913200162
其中*，R，R1，X，y，n和z如上述；R3为氢，低级烷基或其中R7和p如上述；优选地，R3为氢或低级烷基；R4为由环碳原子连接于所示酰胺的五或六元杂芳环，该杂芳环含有1-3个选自氧，硫和氮的杂原子，第一个杂原子为氮，其与连接的环碳原子相邻，所述杂芳环，优选噻唑基或吡啶基，是无取代或在不与所述连接的碳原子相邻的环碳原子的位置上被单取代，取代基选自下列基团：低级烷基，或
Figure A0180913200165
n为0，1，2，3或4；
R6，R7和R8独立为氢或低级烷基；
或其药用盐。
在式I，IA和IB化合物中，＂*＂表示在该化合物中的不对称碳原子，而且优选R旋光构型。式I化合物可以以纯R型、或作为在所示不对称碳具有R和S旋光构型的式I化合物的外消旋或其它混合物的形式存在。优选纯的R对映异构体。
在本申请的上下文中使用的术语＂低级烷基＂包括具有1-7个碳原子的直链或支链烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，优选甲基和乙基。本文使用的术语＂卤素或卤原子＂除非另有说明，表示所有四种卤素，即氟，氯，溴和碘。
R可以是任何含有1-2个选自硫、氧或氮的杂原子的五-或六-元饱和环杂烷基环。任何这些五-或六-元饱和杂环可以用于本发明。在该优选的环中有吗啉基，吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基等。
本文中使用的术语＂芳基＂指＂多环＂和单环未被取代的芳香烃基团，例如含有6或10个碳原子的苯基或萘基。
R，R2和R4定义的杂芳环可以是具有1-3个选自氧，氮，和硫的杂原子的5或6元杂芳环，其通过环碳原子与所示分子的其余部分相连。R2和R4定义的杂芳环含有的第一氮杂原子，其与连接的环碳原子相邻，如果还有其它杂原子，那么它们可以是氧，硫，或氮。优选的杂芳环包括吡啶基，嘧啶基和噻唑基。另一方面，R定义的杂芳环不必含有氮杂原子。构成R2或R4的杂芳环经环碳原子与所述酰胺基团相连，形成式I的酰胺。经酰胺键连接从而形成式I化合物的杂芳环的环碳原子不含有任何取代基。当R2或R4为无取代或单取代的五或六元杂芳环时，该环含有与连接的环碳原子相邻的氮杂原子。
当R为与杂芳环稠合的芳基时，术语＂芳基＂如前面所定义，术语＂杂芳(heteroaromatic)＂如前面所定义。在式I，IA和IB的化合物中，优选的芳基是苯基。杂芳环取代基通过芳基取代基连接于所述分子的其它部分。定义了R的通过与芳基取代基稠合而形成的优选的杂芳环为吲哚基，喹啉基，异喹啉基，2H-苯并二氢吡喃基和苯并[b]噻吩基。如果R为环烷基基团，则R可以是含有5或6个碳原子的任何环烷基，例如环己基或环戊基。
术语＂氨基保护基团＂是指可以裂解产生游离氨基的任何常规的氨基保护基团。优选的保护基团为用于肽合成的常规氨基保护基团。尤其优选的为在pH2.0-3的中等酸性条件下可裂解的那些氨基保护基团。尤其优选的氨基保护基团为t-丁氧基羰基氨基甲酸酯，苄氧基羰基氨基甲酸酯，9-芴基甲基氨基甲酸酯。
本文使用的术语“药用盐”包括与无机或有机药用酸的任何盐，所述酸例如为盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对-甲苯磺酸等。术语“药用盐”还包括任何药用碱盐，如胺盐，三烷基胺盐等。本领域普通技术人员应用标准技术可以很容易地形成这些盐。
在反应的过程中，多个官能团如游离的羧酸或羟基基团将会被常规的可水解的酯或醚的保护基团保护。本文使用的术语＂可水解的酯或醚的保护基团＂是指任何常规用于保护羧酸或醇的酯或醚，其可以水解分别产生羟基或羧基基团。用于该目的的酯基基团的例子有酰基部分衍生于低级链烷酸、芳基低级链烷酸、或低级链烷二羧酸的那些。在可以用于形成这些基团的活化的酸中有酸酐、酰基卤，优选衍生于芳基或低级链烷酸的酰基氯或酰基溴。酸酐的例子有衍生于单羧酸的酸酐，如乙酸酐，苯甲酸酐，和低级链烷二羧酸酐，例如琥珀酸酐，以及氯甲酸酯，例如优选三氯甲酸酯，乙基氯甲酸酯。保护醇的适当的醚保护基为，例如四氢吡喃基醚，如4-甲氧基-5，6-二羟基2H-吡喃基醚。其它的为芳酰基甲基醚，如苄基，二苯甲基或三苯甲基醚或α-低级烷氧基低级烷基醚，例如，甲氧基甲基或烯丙基醚或烷基甲硅烷基醚，如三甲基甲硅烷基醚。
式I-B的化合物具有下列实施方案：
Figure A0180913200181
和其中X，R，R1，R4，*和y如上所述。
式IB-1和IB-2中的化合物有其中R1为环戊基的化合物，即式I-B1(a)和I-B2(a)的化合物。式I-B1(a)的化合物的实施方案有其中R为芳基的化合物[式I-B1(a)(1)的化合物]。式I-B1(a)(1)的化合物有其中R4为下列基团的化合物：(a)无取代的噻唑基；(b)用下式的基团取代的噻唑基
Figure A0180913200192
其中n和R7如上所述；(c)用下式的基团取代的噻唑基-(CH2)n-OR6或者 其中n，R，R6和R8如上所述；(d)无取代的吡啶基；(e)用下式的基团单取代的吡啶基
Figure A0180913200201
其中n和R7如上所述；或(f)用下式的基团单取代的吡啶基
-(CH2)n-OR6其中R6和n如上所述。
式I-B1(a)的化合物的实施方案有那些化合物，其中R为含有5-6个环原子并具有1-2个选自氧，氮和硫的杂原子的杂芳环。在这种情况下，优选的实施方案是其中R4为未取代的吡啶基或噻唑基的那些化合物。按照该优选的实施方案，其中R4为吡啶基或噻唑基，R定义的杂芳基取代基最优选也为吡啶基或噻吩基。
式I-B1(a)的化合物的其它的实施方案是那些化合物，其中R为与环中含有1-2个选自氧，硫和氮的杂原子的5或6-元杂芳环稠合的芳基。在这种情况下，优选的实施方案是那些其中R4为噻唑基的化合物。式I-B2(a)的化合物的实施方案有那些化合物，其中X是-O-[式I-B2(a)(1)的化合物]。式I-B2(a)的化合物的实施方案有那些化合物，其中R为芳基。在这种情况下，优选的化合物是那些其中R4为未取代或取代的吡啶基或噻唑基的化合物。
在式I-B2(a)的化合物的实施方案中有那些化合物，其中X为
Figure A0180913200202
式I-B2(a)(2)的化合物。在式I-B2(a)(2)的化合物的实施方案中有那些化合物，其中R为芳基，尤其优选其中R4为噻唑基的化合物。在式I-B(2)a(2)的化合物的实施方案中有那些化合物，其中R为环烷基和R4为噻唑基。
在式式I-B2(a)(2)的化合物的实施方案中有那些化合物，其中R为杂芳环，并且在这种情况下，优选，其中R4为噻唑基的那些化合物。
式I-A的化合物具有下列实施方案：
Figure A0180913200211
其中X，R，R1，R3和y如上所述。
式I-A1和I-A2的化合物的实施方案有那些其中R1为环戊基的化合物，即式I-A1(a)和I-A2(a)的化合物。式I-Al(a)和I-A2(a)的化合物的实施方案有那些化合物，其中：(a)R为芳基；(b)R为含有1-3个选自氧，氮和硫的杂原子的5或6-元杂芳环；(c)R为含有1-2个选自氧，氮和硫的杂原子的饱和的5或6-元环杂烷基环；和(d)R为环烷基。
在本发明的一个实施方案中，R1为环戊基。在另一个实施方案中，R为苯基或萘基。在另一个实施方案中，R为通过环碳原子连接的杂芳环，其含有1-2个选自氧、硫或氮的杂原子的5-6元环，优选噻吩基，吡啶基和咪唑基。在另一个实施方案中，R为与杂芳环稠合的苯基或萘基，所述杂芳环含5或6个环原子，在环中有1-2个选自氮、氧或硫的杂原子，优选吲哚基。在另一个实施方案中，R为饱和的5或6-元环杂烷基环，其含有1-2个选自氮、氧或硫的杂原子，优选吗啉代。在另一个实施方案中，R为环戊基或环己基。
在本发明的一个实施方案中，X为-SO2-。在本发明的另一个实施方案中，X为-O-。在本发明的再一个实施方案中，z为0。在本发明的又一个实施方案中，z为1。在本发明的一个实施方案中，y为0。在本发明的又一个实施方中，y为1。
在本发明的一个优选实施方案中，n为0，1或2。残基R6优选为氢，残基R8优选为低级烷基。
本发明的优选化合物是上式I的化合物，其中X为-O-或-S(O)2-；R为经环碳原子连接的杂芳环，其含有5-6个环原子，其中有1-2个选自硫或氮的杂原子，含有6或10个环碳原子的芳基，含有6-10个环碳原子的、与含有5个环原子和环中有一个氮原子的杂芳环稠合的芳基；或含有2个选自氧和氮的杂原子的、饱和的6-元环杂烷基环；或具有5或6个碳原子的环烷基环；R1为具有5个碳原子的环烷基环；R2为-C(O)-NHR3，经环碳原子连接于所示酰胺基团的五或六元杂芳环，该杂芳环含有1或2个选自硫和氮的杂原子，其中第一个杂原子为氮，其与连接的环碳原子相邻，所述杂芳环未被取代或在不与所述连接的碳原子相邻的环碳原子的位置上被单取代，取代基选自下列基团：低级烷基，-(CH2)n-OR6，-(CH2)n-C(O)OR7，或-C(O)-C(O)OR8；n为0，1或2；y和z独立地为0或1，*指不对称碳原子中心；R3为氢或低级烷基；R6为氢；R7为氢或低级烷基；和R8为低级烷基。
本发明的最优选的化合物为：2-联苯-4-基-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，(2R)-2-联苯-4-基-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，3-环戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，[2-(2-联苯-4-基-3-环戊基-丙酰基氨基)-噻唑-4-基]-乙酸甲酯，[2-(2-联苯-4-基-3-环戊基-丙酰基氨基)-噻唑-4-基]-乙酸乙酯，2-(2-联苯-4-基-3-环戊基-丙酰基氨基)-噻唑-4-羧酸乙酯，2-(2-联苯-4-基-3-环戊基-丙酰基氨基)-噻唑-4-羧酸甲酯，{2-[3-环戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸甲酯，{2-[3-环戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯，2-[3-环戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-噻唑-4-羧酸甲酯，[2-(2-联苯-4-基-3-环戊基-丙酰基氨基)-噻唑-4-基]-氧代-乙酸乙酯，2-联苯-4-基-3-环戊基-N-(4-羟甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺，2-联苯-4-基-3-环戊基-N-[4-(2-羟乙基)-噻唑-2-基]-丙酰胺，3-环戊基-N-[4-(2-羟乙基)-噻唑-2-基]-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酰胺，3-环戊基-N-(4-羟甲基-噻唑-2-基)-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酰胺，2-联苯-4-基-3-环戊基-N-吡啶-2-基-丙酰胺，3-环戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺，6-(2-联苯-4-基-3-环戊基-丙酰基氨基)-烟酸甲酯，6-(2-联苯-4-基-3-环戊基-丙酰基氨基)-烟酸，2-联苯-4-基-3-环戊基-N-(5-羟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺，6-[3-环戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-烟酸甲酯，6-[3-环戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-烟酸，3-环戊基-N-(5-羟甲基-吡啶-2-基)-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酰胺，3-环戊基-N-噻唑-2-基-2-(4-噻吩-2-基-苯基)-丙酰胺，3-环戊基-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，3-环戊基-2-(4-吡啶-4-基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，3-环戊基-N-吡啶-2-基-2-(4-吡啶-4-基-苯基)-丙酰胺，3-环戊基-N-吡啶-2-基-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-丙酰胺，3-环戊基-2-[4-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺，3-环戊基-2-(4-吗啉-4-基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，2-(4-苄氧基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，3-环戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，3-环戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺，{2-[3-环戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯，3-环戊基-N-(4-羟甲基-噻唑-2-基)-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰胺，2-[3-环戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰基氨基]-噻唑-4-羧酸甲酯，3-环戊基-N-[4-(2-羟乙基)-噻唑-2-基]-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰胺，{2-[3-环戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸，{2-[3-环戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸甲酯，3-环戊基-N-(5-甲基-吡啶-2-基)-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰胺，6-[3-环戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰基氨基]-烟酸甲酯，6-[3-环戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰基氨基]-烟酸，3-环戊基-N-(5-羟甲基-吡啶-2-基)-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰胺，2-(4-苯磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，2-(4-环戊烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，2-(4-环己烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，3-环戊基-2-[4-(1H-咪唑-2-磺酰基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺，(2-联苯-4-基-3-环戊基-丙酰基)-脲，1-(2-联苯-4-基-3-环戊基-丙酰基)-3-甲基-脲，1-[3-环戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酰基]-3-甲基-脲，1-[3-环戊基-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-丙酰基]-3-甲基-脲，1-{3-环戊基-2-[4-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-丙酰基}-3-甲基-脲，1-[3-环戊基-2-(4-吗啉-4-基-苯基)-丙酰基]-3-甲基-脲，1-[2-(4-环己烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基]-3-甲基-脲，和1-[3-环戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰基]-3-甲基-脲。
式I-B1和I-A1的化合物可以从下式的化合物制备：
式IB-1和IA-1的化合物可以从式V的化合物通过下列反应路线制备：
Figure A0180913200251
其中R，R1，R3和R4如上所述，R5，与其连接的氧原子一起形成一个可水解的酯。
在反应的第一步，式V化合物的羧酸基团通过被转化为可水解的酯保护基团而被保护。在该转化中，在强无机酸如硫酸存在下，通过用有机醇如低级链烷醇处理式V化合物，将式V化合物转化为式V-A化合物。在进行该反应中，可以利用任何常规的酯化方法。按照优选的实施方案，式V-A的酯为通过利用硫酸作为酯化催化剂式V化合物与甲醇反应制备的甲酯。在下一步反应中，用式III化合物烷基化V-A化合物以制备式VI化合物。可以使用应用烷基溴化物或烷基碘化物烷基化有机酸酯的α碳原子的任何常规方法，以进行该转化，制备式VI化合物。在下一步反应中，通过Suzuki偶联反应，式VI化合物与式VIII化合物偶联制备VII化合物。这些偶联反应在惰性有机溶剂，优选二甲基甲酰胺和二甲氧基乙烷中，利用叔胺如三-低级烷基胺，优选三乙胺和配位体形成剂进行反应。优选的配位体形成剂为三-低级烷基或三-芳基膦。该反应在贵金属催化剂如钯II催化剂，优选二乙酸钯存在下进行。在进行该反应中，利用温度80℃至回流温度下的溶剂介质。在下一步反应中，通过水解R5保护基团形成相应的式VIII的有机酸，将式VII化合物转化为式VIII化合物。可以利用酯水解的任何常规方法进行该转化。在该方法的下一步中，式VIII的有机酸与式IV的胺反应以制备式I-B1化合物。通过式IV化合物与式VIII化合物缩合进行该反应，以形成式I-B1的酰胺。可以利用任何成酰胺的常规方法进行该缩合反应。
另一方面，式VIII化合物可以被转化成式IA-1化合物。式VIII化合物与下式的任何一个化合物偶联，
XII-A或
R3N＝C＝O       XII-B
其中R3如上所述，
制备式IA-1化合物。
式VIII的羧酸可以转化成相应的酰胺。该酰胺的形成分两步进行，先是将VIII的羧酸转化成相应的酰基氯，然后再通过该酰氯与氨水反应。在该过程中，可以应用将羧酸转化成相应的酰基氯的任何常规条件。并且，酰基氯与氨水生成相应的酰胺的反应也是很公知的反应，在形成对应于式VIII化合物的酰胺中，可以应用该公知反应的常规条件。然后该酰胺与式XII-B的异氰酸酯反应，形成式I-A1化合物的脲加合物。可以利用异氰酸酯与酰胺反应形成脲连接的任何常规方法，制备式I-A1化合物。另一方面，该酰基氯可以直接与式X11-A脲试剂的化合物反应制备脲加合物。在进行该过程时，可以使用氯化物与脲试剂反应的任何常规条件。
其中R为环烷基或芳基的式V-A化合物为已知化合物。另一方面，式V-A化合物，其中R为杂芳环或饱和的5-6元杂烷基环或与杂芳环稠合的芳基，可以从下式的已知化合物制备：
其中R10为含有5-6个环原子并具有1-2个选自氧、硫和氮的杂原子的杂芳环；含有1-2个选自氧、硫和氮的杂原子的饱和的5或6-元环杂烷基环；或与含有5或6个环原子并具有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的杂芳环稠合的芳基。
通过下列反应路线，可以将式XI化合物转化为式XIII化合物，其中R为R10(式XIII-A化合物)：
其中R1，R5和R10如上所述。
可以通过利用乙酰苯转化成乙酸的任何常规方法，将式XI化合物转化成式XI-A化合物。通常在惰性有机溶剂中加热至80℃以上至回流温度，用吗啉处理式XI化合物，进行该反应。在进行该反应中，将乙酸和硫酸加入到反应混合物中，以引起该甲基酮转化为式XI-A的乙酸衍生物。用常规的酯化试剂酯化式XI-A化合物，以使游离酸形成式XII的可水解的酯。利用与式V化合物转化为式V-A化合物所描述的相同过程进行该反应。然后用VIII化合物烷基化VII化合物，以制备式VII-A化合物。利用与V-A化合物转化为式VI化合物所公开的相同方式进行该反应。然后如此前式VII化合物转化为式VIII化合物所描述，水解式VII-A化合物以制备式VIII-A化合物。按照此前描述的式VIII化合物转化为式I-A1和I-B1化合物的方法，可以将式VIII-A化合物转化为式I-A1和I-B1化合物，其中R为R10。
当在式I化合物中，当X为-O-，y为0和z为1，即下式化合物
Figure A0180913200291
其中R，R1和R2如上所述。
这些化合物可以从下式的化合物
Figure A0180913200292
通过下列反应路线制备：
Figure A0180913200293
其中R，R1，R3和R4如上所述。
利用与式V-A化合物转化为式VI化合物所描述的相同方式，通过用式III化合物烷基化，将式V-C化合物转化为式VIII-C化合物。利用与式VIII化合物转化为式I-B1化合物所描述的相同方式，将式VIII-C化合物转化为式I-C1化合物。另一方面，利用与式VIII化合物转化为式I-A1化合物所描述的相同方式，将式VIII-C化合物转化为式I-C2化合物。
另一方面，当X为O和y为1时，下式化合物：
Figure A0180913200301
其中R，R1和R2如上所述。
这些化合物可以从下式的化合物
其中R5如上所述。
通过下列反应路线制备：
利用烷基溴化物与醇缩合形成醚的任何已知方式，式XX化合物与XVII化合物缩合制备V-D化合物。可以利用溴化物和醇形成酯的常规条件进行该转化。按照本发明的优选实施方案，该反应在碱土金属碳酸盐存在下、有机溶剂如丙酮存在下，进行该反应。在进行该反应时，利用提高的温度，即温度从约80℃至回流温度。利用与式VIII化合物和式V-A化合物反应制备式VI化合物所描述的相同方式，将式V-D化合物转化为式VI-D化合物。通过此前描述的常规水解，将式VI-D化合物转化为VIII-D化合物。利用本文所描述的与式VIII化合物转化为式I-B1化合物相同方式，将式VIII-D化合物转化为式I-D2化合物。另一方面，利用与式VIII化合物转化为式I-A1化合物所描述的相同方式，将式VIII-D化合物转化为式I-D1化合物。
按照本发明的另一个实施方案，式I化合物，其中y为0或1，和X为
即下式化合物
其中y，R，R1和R2如上所述。
可以从下式的化合物
其中R5如上所述。
通过下列反应路线制备：
在该过程中，式XXIX化合物与式III化合物通过烷基化反应制备式XXX化合物。按照通过式VI-A化合物与式III化合物反应，将式V-A化合物烷基化为式VI化合物所描述的相同方式，进行该烷基化。通过硝基至胺基的常规反应，将式XXX化合物转化为式XXXI化合物。可以利用将硝基还原成胺基的任何常规条件。在优选的方法中，通过钯碳催化剂进行氢化。通过利用这些常规还原技术，进行式XXX化合物转化为式XXXI化合物的步骤。在该反应的下一步反应中，通过式XXXI化合物与式XVII化合物反应，将式XXXI化合物转化为式XXXII化合物。其通过常规的方法进行，如通过除去氨基取代基和将硫取代基加成到苯环上，将苯基氨基基团转化成苯基硫基团。在该方法的下一步中，通过将硫基团氧化成砜，式XXXII化合物转化为式VII-E化合物。可以利用硫转化为砜基团的任何常规方法进行该过程。通过常规的酯水解可以将式VII-E化合物转化为式VIII-E化合物。按照式VIII化合物转化为式I-A1化合物所描述的过程，将式VIII-E化合物转化为式I-E1化合物。另一方面，利用此前与式VIII化合物转化为式I-B1化合物所描述的相同方式，将式VIII-E化合物转化为式I-E2化合物。
那些下式的苯基化合物或
Figure A0180913200352
为已知化合物。当想要制备相应的对位碘取代的苯基化合物，由上述这些已知的对硝基苯基化合物形成这些对位碘取代的苯基化合物。然后该对硝基基团可以被还原成氨基基团。可以利用硝基还原成胺的任何常规方法进行该转化。通过重氮化反应，该胺基可以用于制备相应的对碘代化合物。可以利用氨基基团转化成碘基团的任何常规方法进行该转化(参见，例如Lucas，H.J.；Kennedy，E.R. Org.Synth.Coll.Vol.，II 1943，351)。
式I化合物，＂*＂表示不对称碳原子，通过它基团-CH2R2和酰胺取代基相连。按照本发明，该基团优选的立体构型为R。
如果需要制备式I化合物R或S异构体，可以通过常规化学方法将该化合物分离成这些异构体。其中优选的方法为将式VIII，VIII-A，VIII-C，VIII-D或VIII-E化合物与旋光的碱反应。可以利用任何常规的旋光的碱进行该拆分。其中优选的旋光的碱为旋光的胺的碱，如α-甲基苄基胺，奎宁，脱氢枞胺，和α-甲基荼脓。应用旋光的有机胺的碱拆分有机酸的任何常规技术可以用于进行该反应。
在拆分步骤中，式VIII化合物与旋光的碱在惰性有机溶剂介质中进行反应，以产生式VIII化合物的具有两种R和S异构体的旋光的胺的盐。在形成这些盐当中，温度和压力并不重要，该盐的形成可以在室温和大气压力下进行。可以通过常规方法如分级结晶分离R和S盐。结晶后，通过用酸水解可以将每种盐转化成分别具有R和S构型的式VIII的化合物。其中优选的酸为稀的酸水溶液，即从约0.001N-2N的酸水溶液，如硫酸水溶液或盐酸水溶液。在整个反应路线中可进行通过该拆分方法制备式VIII的构型，以制备所需的式I的R或S的异构体。通过应用相应于式VIII化合物的任何低级烷基酯的酶促酯水解，可以获得R和S异构体的分离(参见例如Ahmar，M.；Girard，C.；Bloch，R，Tetrahedron Lett，1989，7053)，其导致形成相应的手性酸和手性酯。通过从酯中分离酸的常规方法分离该酯和酸。式VIII化合物的外消旋体的拆分的优选方法是通过形成相应的非对映的酯或酰胺。这些非对映的酯或酰胺可以通过式X的羧酸与手性醇或手性胺偶联进行制备。可以通过羧酸与醇或胺的常规偶联方法进行该反应。然后，式VIII化合物的相应的非对映异构体可以应用任何常规的方法进行分离。然后可以水解得到的纯的非对映异构体的酯或酰胺，以产生相应的纯的R或S异构体。该水解反应可以应用没有外消旋作用的水解酯或酰胺的常规已知方法进行。
包括实施例中列出的化合物的全部式I化合物通过实施例A的过程在体外激活葡糖激酶。在该方法中，它们增加葡萄糖代谢的流量(flux)，其引起胰岛素分泌增加。因此，式I化合物是用于增加胰岛素分泌的葡糖激酶激活剂。
根据它们激活葡糖激酶的能力，上述式I化合物可以用作治疗II型糖尿病的药物。因此，如上所述，含有式I化合物的药物也是本发明的一个目的，以及制备该药物的方法，其包括将一种或多种式I化合物以及，必要时，一种或者多种其它的治疗上有价值的物质制成盖仑(galenical)给药剂型，例如，通过将式I化合物与药用载体和/或辅剂组合。
该药物组合物可以口服给药，例如以片剂，包衣的片剂，糖锭剂，硬或者软明胶胶囊，溶液剂，乳剂或者混悬剂的形式。给药也可以通过直肠进行，例如使用栓剂；局部给药或者经皮肤给药，例如使用软膏剂，霜剂，凝胶剂或者溶液剂；或者胃肠外给药，例如使用可注射溶液的静脉内、肌肉内、皮下、鞘内或经皮给药。并且，给药可以是舌下给药或作为气溶胶例如喷雾剂的形式。为了制备片剂，包衣的片剂，糖锭剂，硬明胶胶囊，本发明的化合物可以与药学惰性的，有机或无机赋形剂一起混合。合适的片剂，包衣的片剂，糖锭剂，硬明胶胶囊的赋形剂的实例包括乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，或者硬脂酸或者其盐。软明胶胶囊的合适的赋形剂包括例如植物油，蜡，脂肪，半固体或者液体多元醇等；但是，根据该活性成分的性质，可能有软明胶胶囊根本不需要任何赋形剂的情况。为了制备溶液剂和糖浆剂，可以使用的赋形剂包括例如水，多元醇，糖类，转化糖和葡萄糖。为了制备注射溶液，可以使用的赋形剂包括例如水，醇，多元醇，甘油，和植物油。为了制备栓剂和局部给药或经皮肤给药用剂，可以使用的赋形剂包括例如天然或者硬化油，蜡，脂肪，半固体或者液体多元醇。该药物组合物还可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，包衣剂或者抗氧化剂。它们也可以含有其它的治疗上有价值的活性剂。先决条件是用于制备该制剂的所有辅剂都是非毒性的。
使用的优选剂型为静脉内、肌肉内或口服给药，最优选口服给药。给药式(I)化合物的有效量的剂量根据特殊活性成份的性质、患者的年龄和要求以及施用方式来确定。通常，考虑大约1-100mg/kg体重/天的剂量。
通过下列实施例可以更好地理解本发明，其目的是为了举例说明，而不是为了限制本发明，本发明通过后附的权利要求进行限定。
实施例1(A)2-联苯-4-基-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺
在氮气下，将二异丙胺(6.93mL，49.5mmol)在无水四氢呋喃(64mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(16mL)中的溶液冷却到-78℃，然后用2.5M n-丁基锂在己烷中的溶液(19.8mL，49.5mmol)处理。将黄色的反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后用4-联苯基乙酸(5.00g，23.6mmol)在少量无水四氢呋喃中的溶液逐滴处理。反应混合物颜色变暗，然后在-78℃下搅拌45分钟，此时，滴加碘甲基环戊烷(4.96g，23.6mmol)在少量无水四氢呋喃中的溶液。将反应混合物在15小时内回温到25℃。用水(100mL)淬灭反应混合物，真空浓缩反应混合物，以除去四氢呋喃。剩余的水层用浓盐酸酸化至pH＝2，然后用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机萃取液，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，2/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到白色固体状2-联苯-4-基-3-环戊基丙酸(5.13g，74％)：mp131-133℃；FAB-HRMS m/e对于C20H22O2(M+H)+计算值294.1620，实测值294.1626。
在25℃、氮气下，将2-联苯-4-基-3-环戊基丙酸(121.0mg，0.41mmol)，苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(218.1mg，0.49mmol)，三乙胺(172uL，1.23mmol)，和2-氨基噻唑(45.3mg，0.45mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液搅拌24小时。真空浓缩反应混合物，以除去N，N-二甲基甲酰胺。用乙酸乙酯(100mL)稀释得到的残留物。用10％盐酸水溶液(1×100mL)，water(1×100mL)，和饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤有机层。在硫酸镁上干燥有机层，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，9/1 to 3/1己烷/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，得到白色固体状2-联苯-4-基-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺(102.2mg，66％)：mp194-195℃；EI-HRMS m/e C23H24N2OS(M+)的计算值376.1609，实测值376.1612。(B)按照类似的方式，(a)从2-联苯-4-基-3-环戊基丙酸和2-氨基-4-噻唑乙酸甲酯得到：白色泡沫状[2-(2-联苯-4-基-3-环戊基-丙酰基氨基)-噻唑-4-基]-乙酸甲酯：mp57-58℃；FAB-HRMS m/e C26H28N2O35(M+H)+的计算值449.1899，实测值449.1897。(b)从2-联苯-4-基-3-环戊基丙酸和2-氨基-4-噻唑乙醛酸乙酯得到：黄色玻璃状[2-(2-联苯-4-基-3-环戊基-丙酰基氨基)-噻唑-4-基]-氧代-乙酸乙酯：mp87-88℃；FAB-HRMS m/e C27H28N2O4S(M+H)+的计算值477.1848，实测值477.1842。(c)从2-联苯-4-基-3-环戊基丙酸和2-氨基-4-噻唑乙酸乙酯得到：白色泡沫状[2-(2-联苯-4-基-3-环戊基-丙酰基氨基)-噻唑-4-基]-乙酸乙酯：mp78-80℃；FAB-HRMS m/e C27H30N2O3S(M+H)+的计算值463.2055，实测值463.2052。(d)从2-联苯-4-基-3-环戊基丙酸和2-氨基-噻唑-4-羧酸乙酯得到：白色固体状2-(2-联苯-4-基-3-环戊基-丙酰基氨基)-噻唑-4-羧酸乙酯：mp81-84℃；FAB-HRMS m/e C26H28N2O3S(M+H)+的计算值449.1899，实测值449.1885。
实施例22-(2-联苯-4-基-3-环戊基-丙酰基氨基)-噻唑-4-羧酸甲酯
用浓硫酸(2滴)处理2-(2-联苯-4-基-3-环戊基-丙酰基氨基)-噻唑-4-羧酸乙酯(实施例1B-d制备的，200mg，0.45mmol)在甲醇(4mL)中的溶液。回流下加热反应混合物15h。将反应混合物冷却至25℃，真空浓缩以除去甲醇。得到的残留物在水和乙酸乙酯中分配。有机层在硫酸镁上干燥，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，2/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到白色固体状2-(2-联苯-4-基-3-环戊基-丙酰基氨基)噻唑-4-羧酸甲酯(80mg，41％)：mp98-101℃；FAB-HRMS m/e C25H26N2O3S(M+H)+的计算值435.1743，实测值435.1752。
实施例3(A)2-联苯-4-基-3-环戊基-N-(4-羟甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺
Figure A0180913200402
在0℃、氮气下，用氢化锂铝粉末(16mg，0.44mmol)缓慢处理2-(2-联苯-4-基-3-环戊基-丙酰基氨基)-噻唑-4-羧酸乙酯(实施例1B-d中制备的，150mg，0.33mmol)在二乙基醚(3mL)中的溶液。得到的反应混合物在0℃下继续搅拌，然后逐渐升温到25℃。然后在25℃下搅拌反应混合物64h。滴加水(5mL)缓慢淬灭反应混合物。得到的反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，将两层分离。水层进一步用乙酸乙酯(1×25mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机萃取液，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，1/2己烷/乙酸乙酯)纯化，得到白色固体状2-联苯-4-基-3-环戊基-N-(4-羟甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺(65mg，48％)：mp102-104℃；EI-HRMS m/e C24H26N2O2S(M+)的计算值406.1715，实测值406.1711。(B)按照类似的方式，(a)从[2-(2-联苯-4-基-3-环戊基-丙酰基氨基)-噻唑-4-基]-乙酸乙酯得到：清澈玻璃状2-联苯-4-基-3-环戊基-N-[4-(2-羟乙基)-噻唑-2-基]丙酰胺：mp58-59℃；EI-HRMS m/e C25H28N2O2S(M+)的计算值420.1872，实测值420.1862。
实施例4(2R)-2-联苯-4-基-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺
在氮气下，将2-联苯-4-基-3-环戊基丙酸(实施例1A中制备的，1.12g，3.80mmol)在无水四氢呋喃(36mL)中的溶液冷却到-78℃，然后用三乙胺(606mL，4.35mmol)处理。在-78℃下，搅拌反应混合物15min，然后用三甲基乙酰氯(491mL，3.98mmol)逐滴处理。在-78℃下，搅拌反应混合物15min，此时，撤去冷却槽，使反应混合物升温至25℃，该温度下再搅拌45min。此时，反应混合物冷却回-78℃，加入手性助剂。在氮气下，将置于一个单独反应瓶中的(4S)-(-)-4-异丙基-2-噁唑烷酮(467.9mg，3.62mmol)在无水四氢呋喃(18mL)中的溶液冷却到-78C，然后用n-丁基锂在己烷(1.6mL，3.80mmol)中的2.5M溶液处理。加完n-丁基锂后，反应混合物升温至25℃，在该温度下搅拌1h。然后将该云雾状溶液通过注射器逐滴加入预先冷却(-78℃)的三甲基乙酸盐溶液。得到的反应混合物在-78℃下搅拌1h，然后逐渐升温至25℃。在25℃下搅拌反应混合物15h。得到的反应混合物用饱和的亚硫酸氢钠水溶液淬灭，真空浓缩以除去四氢呋喃。得到的水基残留物用乙酸乙酯(150mL)稀释。有机层用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，19/1 to 17/3己烷/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，得到黄色油状、较高Rf值的产物3-{2(S)-联苯-4-基-3-环戊基-丙酰基}-4(S)-异丙基-噁唑烷-2-酮(679.2mg，92％)：EI-HRMS m/e C26H31NO3(M+)的计算值405.2304，实测值405.2310；和黄色油状、较低Rf值的产物3-{2(R)-联苯-4-基-3-环戊基-丙酰基}-4(S)-异丙基-噁唑烷-2-酮(127.4mg，17％)：EI-HRMS m/e C26H31NO3(M+)的计算值405.2304，实测值405.2313。
将3-{2(R)-联苯-4-基-3-环戊基-丙酰基}-4(S)-异丙基噁唑烷-2-酮(127.4mg，0.31mmol)在四氢呋喃(1.3mL)和水(300μL)中的溶液冷却到0℃，然后先后用30％过氧化氢水溶液(39μL，1.25mmol)和0.8M氢氧化锂水溶液(628μL，0.50mmol)处理。反应混合物升温至25℃，该温度下搅拌7h。此时，用硫酸钠(158.4mg，1.26mmol)在水(9521L)中的溶液处理反应混合物。在0℃下搅拌反应混合物30min，真空浓缩以除去四氢呋喃。用二乙基醚(1×100mL)萃取得到的水层.然后用10％盐酸水溶液将水层酸化至pH＝1，用乙酸乙酯(1×100mL)萃取。有机萃取物用水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，1/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到白色固体状2(R)-联苯-4-基-3-环戊基丙酸(43mg，46％)：mp 136-137℃；EI-HRMS m/e C20H22O2(M+)的计算值294.1620，实测值294.1618。
在25℃、氮气下，搅拌2(R)-联苯-4-基-3-环戊基丙酸(36.9mg，0.13mmol)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N′N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(52.3mg，0.14mmol)，N，N-二异丙基乙胺(66gL，0.38mmol)，和2-氨基噻唑(25.1mg，0.25mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(627，uL)中的溶液13h。真空浓缩反应混合物，以除去N，N-二甲基甲酰胺。得到的残留物用乙酸乙酯(100mL)稀释。有机层用10％盐酸水溶液(1×100mL)，饱和的碳酸氢钠水溶液(1×100mL)，和饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤。在硫酸镁上干燥有机层，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，3/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到白色泡沫状(2R)-2-联苯-4-基-3-环戊基-N-噻唑2-基-丙酰胺(29.4mg，62％)：mp132-134℃；FAB-HRMS m/e C23H24N2OS(M+H)+的计算值377.1687，实测值377.1696。
实施例5(A)3-环戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
Figure A0180913200431
在氮气下，将二异丙胺(17.1mL，122.21mmol)在无水四氢呋喃(55mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(18mL)中的溶液冷却到-78℃，然后用n-丁基锂在己烷(12.2mL，122.21mmol)中的10M溶液处理。黄色反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后用4-碘苯基乙酸(15.25g，58.19mmol)在无水四氢呋喃(55mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(18mL)中的溶液逐滴处理。反应混合物颜色变深，在-78℃下搅拌45min，此时，滴加碘甲基环戊烷(13.45g，64.02mmol)在少量无水四氢呋喃中的溶液。将反应混合物升温至25℃，该温度下搅拌42h。真空浓缩反应混合物，以除去四氢呋喃，然后用10％盐酸水溶液(100mL)淬灭。用乙酸乙酯(3×200mL)萃取得到的水层。用饱和氯化钠水溶液(1×200mL)洗涤合并的有机萃取液，通过硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，3/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到乳油状固体3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(13.97g，70％)：mp121-122℃；EI-HRMS m/e计算值C14H17IO2(M+)344.0273，实测值344.0275。
将3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(13.00g，37.77mmol)在甲醇(94mL)中的溶液缓慢用浓硫酸(5滴)处理。将得到的反应混合物加热回流67小时。将反应混合物冷却至25℃，然后真空浓缩以除去甲醇。将残渣用用乙酸乙酯(300mL)。有机层用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，100％己烷然后19/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到黄色半固体3-环戊基-2-(4-碘-苯基)丙酸甲酯(13.18g，97％)：EI-HRMS m/e计算值C15H19IO2(M+)358.0430，实测值358.0434。
在100℃、氮气下，加热3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(3.87g，10.81mmol)，1-萘硼酸(2.79g，16.22mmol)，三乙胺(4.5mL，32.44mmol)，乙酸钯(II)(72.8mg，0.324mmol)，和三-o-甲苯膦(204.1mg，0.670mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(43mL)中的溶液。将反应混合物冷却至25℃，真空浓缩以除去N，N-二甲基甲酰胺。用乙酸乙酯(200mL)稀释残留物。有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液(1×100mL)和水(1×100mL)洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，19/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到黄色油状3-环戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酸甲酯(3.51g，90％)：EI-HRMS m/e C25H26O2(M+)的计算值358.1933，实测值358.1930。
用0.8M氢氧化锂水溶液(12mL)处理3-环戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酸甲酯(3.32g，9.26mmol)在四氢呋喃(12mL)中的溶液。在25℃下搅拌得到的反应混合物24h，此时，薄层色谱表明存在起始材料。然后使反应混合物在80℃下保温18h。然后使反应混合物冷却到25℃，真空浓缩以除去四氢呋喃。用10％盐酸水溶液使残留物酸化为pH＝2，并用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。合并的有机萃取液通过硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，3/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到白色泡沫状3-环戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酸(1.74g，55％)：mp63-64℃；EI-HRMS m/e C24H24O2(M+)的计算值344.1776，实测值344.1770。
用O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(110mg，0.29mmol)，N，N-二异丙基乙胺(61LL，0.35mmol)，和2-氨基噻唑(45mg，0.44mmol)处理3-环戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酸(100mg，0.29mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液。在25℃、氮气下搅拌反应混合物15h。将反应混合物倒入水和乙酸乙酯(1∶1)的混合液，分离层。用1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层。有机层在硫酸镁上干燥，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，2/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到白色泡沫状3-环戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(92mg，74％)：mp202-204℃；FAB-HRMS m/e C27H26N2OS(M+H)+的计算值427.1844，实测值427.1837。(B)按照类似的方法，(a)从3-环戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酸和2氨基-4-噻唑乙酸甲酯得到：白色泡沫状{2-[3-环戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸甲酯：mp65-69℃；EI-HRMS m/e C30H30N2O3S(M+)的计算值498.1977，实测值498.1982。(b)从3-环戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酸和2-氨基-4-噻唑乙酸乙酯得到：白色泡沫状{2-[3-环戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯：mp63-68℃；EI-HRMS m/e C31H32N2O3S(M+)的计算值512.2134，实测值512.2136。(c)从3-环戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酸和2-氨基噻唑-4-羧酸甲酯得到：白色泡沫状2-[3-环戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-噻唑-4-羧酸甲酯：mp103-107℃；EI-HRMS m/e C29H28N2O3S(M+)的计算值484.1821，实测值484.1825。(d)从3-环戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酸和2-氨基-4(羟甲基)噻唑盐酸盐得到：白色泡沫状3-环戊基-N-(4-羟甲基-噻唑-2-基)-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酰胺：mp90-93℃；EI-HRMS m/e C28H28N2O2S(M+)的计算值456.1872，实测值456.1867。
实施例63-环戊基-N-[4-(2-羟乙基)-噻唑-2-基]-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酰胺
将{2-[3-环戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-噻唑-4-yl}-乙酸乙酯(实施例5B-b中制备的，60mg，0.117mmol)在二乙基醚(1mL)中的溶液冷却到0℃，然后用氢化锂铝粉末(6.7mg，0.176mmol)缓慢处理。在0℃下搅拌反应混合物30min，此时，薄层色谱表明缺乏起始材料。通过滴加饱和的碳酸氢钠水溶液(2mL)缓慢淬灭反应混合物。用乙酸乙酯(2mL)处理得到的反应混合物，在25℃下搅拌15h。两相反应混合物在水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)中分配，进行相分离。水层进一步用乙酸乙酯(1×20mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机萃取液，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，1/2己烷/乙酸乙酯)纯化，得到黄色泡沫状3-环戊基-N-[4-(2-羟乙基)-噻唑-2-基]-2-(4萘-1-基-苯基)-丙酰胺(19mg，34％)：mp84-87℃；EI-HRMS m/e C29H30N2O2S(M+)的计算值470.2028，实测值470.2020。
实施例73-环戊基-N-噻唑-2-基-2-(4-噻吩-2-基-苯基)-丙酰胺
在氮气下将二异丙胺(7.7mL，54.88mmol)在无水四氢呋喃(23mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(10mL)中的溶液冷却到-78℃，然后用n-丁基锂在己烷(22.0mL，54.88mmol)中的2.5M溶液处理。在-78℃下搅拌反应混合物30min，并用4-溴苯基乙酸(5.62g，26.13mmol)在无水四氢呋喃(23mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(10mL)中的溶液逐滴处理。反应混合物颜色变暗，在-78℃下搅拌1h，此时，滴加碘甲基环戊烷(5.76g，27.44mmol)在少量无水四氢呋喃中的溶液。将反应混合物升温至25℃，在该温度下搅拌24h。用水淬灭反应混合物，真空浓缩以除去四氢呋喃。用10％盐酸水溶液酸化水残留物。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取得到的水层。合并的有机萃取液通过硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，3/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到浅黄色固体状2-(4-溴-苯基)-3-环戊基-丙酸(3.88g，50％)：mp91-93℃；EI-HRMS m/e C14H17BrO2(M+)的计算值296.0412，实测值296.0417.
用无水N，N-二甲基甲酰胺(2滴)处理2-(4-溴-苯基)-3-环戊基-丙酸(1.01g，3.39mmol)在二氯甲烷(8.5mL)中的溶液。将反应混合物冷却到0℃，然后用草酰氯(3mL，33.98mmol)处理。在0℃下搅拌反应混合物10min，然后在25℃下搅拌15h。真空浓缩反应混合物。将得到的黄色油溶解于少量二氯甲烷，并缓慢加到冷却的(0℃)2-氨基噻唑(680.6mg，6.79mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.2mL，6.79mmol)在二氯甲烷(17mL)中的溶液。在0℃下搅拌得到的反应混合物10min，25℃下搅拌15h。真空浓缩反应混合物，以除去二氯甲烷。用乙酸乙酯(200mL)稀释得到的残留物。用10％盐酸水溶液(2×100mL)，饱和的碳酸氢钠水溶液(2×100mL)，和饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤有机相。然后将有机层通过硫酸钠干燥，过滤，和真空浓缩，得到橙色固体状2-(4-溴-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺(1.23g，95％)，其不需进一步纯化即可用于后续反应。从乙酸乙酯中重结晶出分析样品，得到一种奶油状固体：mp201-202℃；EI-HRMS m/e C17H19BrN2OS(M+)的计算值378.0401，实测值378.0405。
回流加热2-(4-溴-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺(102.5mg，0.27mmol)，四(三苯基膦)钯(0)(15.6mg，0.014mmol)，2-噻吩硼酸(69.2mg，0.54mmol)，和2M碳酸钠水溶液(405μL，0.81mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(9mL)中的溶液24h。将反应混合物冷却至25℃，过滤以除去催化剂。真空浓缩滤液。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，3/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到黄色固体状3-环戊基-N-噻唑-2-基-2-(4-噻吩-2-基-苯基)-丙酰胺(4.5mg，4％)：mp194℃(dec)；EI-HRMSm/e计算值C21H22N2OS2(M+)382.1174，实测值382.1175。
实施例83-环戊基-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
Figure A0180913200481
在氮气下，将二异丙胺(17.1mL，122.21mmol)在无水四氢呋喃(55mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(18mL)中的溶液冷却到-78℃，用n-丁基锂在己烷(12.2mL，122.21mmol)中的10M溶液处理。黄色的反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后用4-碘苯基乙酸(15.25g，58.19mmol)在无水四氢呋喃(55mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(18mL)中的溶液逐滴处理。反应混合物颜色变暗，在-78℃下搅拌45min，此时，滴加碘甲基环戊烷(13.45g，64.02mmol)在少量无水四氢呋喃中的溶液。将反应混合物升温至25℃，该温度下，搅拌42h。真空浓缩反应混合物，以除去四氢呋喃，然后用10％盐酸水溶液(100mL)淬灭。得到的水层用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液(1×200mL)洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，3/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到奶油状固体3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(13.97g，70％)：mp121-122℃；EI-HRMS m/e C14H17IO2(M+)的计算值344.0273，实测值344.0275。
用浓硫酸(5滴)缓慢处理3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(13.00g，37.77mmol)在甲醇(94mL)中的溶液。将得到的反应混合物在回流下加热67h。使反应混合物冷却至25℃，真空浓缩以除去甲醇。残留物用乙酸乙酯(300mL)稀释。用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，100％己烷then19/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到黄色半固体状3-环戊基-2-(4-碘-苯基)丙酸甲酯(13.18g，97％)：EI-HRMS m/e C15H19IO2(M+)的计算值358.0430，实测值358.0434。
用3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(1.00g，2.79mmol)处理二氯二(三苯基膦)钯(II)(119mg，0.17mmol)在1，2二甲氧基乙烷(10mL)中稀浆。在25℃下，搅拌反应稀浆10min，然后用吡啶-3-硼酸(515mg，4.19mmol)和2M碳酸钠水溶液(2.8mL，5.58mmol)在水(5mL)中的溶液处理。回流加热得到的反应混合物90min。将反应混合物冷却至25℃，过滤除去催化剂。滤液在水和二氯甲烷中分配，进行相分离。水层进一步用二氯甲烷(75mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机萃取液，过滤，和真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，1/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到棕色油状3-环戊基-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-丙酸甲酯(800mg，92％)：EI-HRMS m/eC20H23NO2(M+)的计算值309.1729，实测值309.1728。
用0.8M氢氧化锂水溶液(2.18mL，1.74mmol)处理3-环戊基-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-丙酸甲酯(450mg，1.45mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液。得到的反应混合物在25℃下搅拌3d。反应混合物在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)中分配，进行相分离。水层进一步用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机萃取液，过滤，真空浓缩。得到的固体通过从二氯甲烷/乙酸乙酯中沉淀纯化，得到白色固体状3-环戊基-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-丙酸(271mg，63％)：mp136-138℃；EI-HRMS m/eC19H21NO2(M+)的计算值295.1572，实测值295.1572。
将三苯基膦(160mg，0.61mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液冷却到0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(109mg，0.61mmol)缓慢处理。将反应混合物在0℃下搅拌30min，然后用3-环戊基-2(4-吡啶-3-基-苯基)-丙酸(150mg，0.51mmol)处理。在0℃下搅拌得到的反应混合物5min，然后升温至25℃，在该温度下搅拌30min。用2-氨基噻唑(112mg，1.12mmol)处理反应混合物。在25℃下搅拌得到的反应混合物15h。粗反应混合物通过快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，100％二乙基醚，然后1/1二乙基醚/乙酸乙酯，然后1/3二乙基醚/乙酸乙酯)直接纯化，得到淡黄色泡沫状3-环戊基-2-(4-吡啶-3-基-苯基)N-噻唑-2-基-丙酰胺(15mg，8％)：mp48-52℃；EI-HRMS m/e C22H23N3OS(M+)的计算值377.1562，实测值377.1564。
实施例93-环戊基-2-(4-吡啶-4-基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
Figure A0180913200501
在氮气下，将二异丙胺(17.1mL，122.21mmol)在无水四氢呋喃(55mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(18mL)中的溶液冷却到-78℃，用n-丁基锂在己烷(12.2mL，122.21mmol)中的10M溶液处理。黄色的反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后用4-碘苯基乙酸(15.25g，58.19mmol)在无水四氢呋喃(55mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(18mL)中的溶液逐滴处理。反应混合物颜色变暗，在-78℃下搅拌45min，此时，滴加碘甲基环戊烷(13.45g，64.02mmol)在少量无水四氢呋喃中的溶液。将反应混合物升温至25℃，该温度下，搅拌42h。真空浓缩反应混合物，以除去四氢呋喃，然后用10％盐酸水溶液(100mL)淬灭。得到的水层用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液(1×200mL)洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，3/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到奶油状固体3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(13.97g，70％)：mp121-122℃；EI-HRMS m/e C14H17IO2(M+)的计算值344.0273，实测值344.0275。
用浓硫酸(5滴)缓慢处理3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(13.00g，37.77mmol)在甲醇(94mL)中的溶液。将得到的反应混合物在回流下加热67h。使反应混合物冷却至25℃，真空浓缩以除去甲醇。残留物用乙酸乙酯(300mL)稀释。用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，100％己烷then19/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到黄色半固体状3-环戊基-2-(4-碘-苯基)丙酸甲酯(13.18g，97％)：EI-HRMS m/e C15H19IO2(M+)的计算值358.0430，实测值358.0434。
用3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(1.00g，2.79mmol)处理二氯二(三苯基膦)钯(II)(119mg，0.17mmol)在1，2二甲氧基乙烷(10mL)中的稀浆。在25℃下，搅拌反应稀浆10min，然后用吡啶-3-硼酸(515mg，4.19mmol)和2M碳酸钠水溶液(2.8mL，5.58mmol)在水(5mL)中的溶液处理。回流加热得到的反应混合物8h。将反应混合物冷却至25℃，在该温度下搅拌3d。反应混合物在水(75mL)和二氯甲烷(75mL)中分配，进行相分离。水层进一步用二氯甲烷(75mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机萃取液，过滤，和真空浓缩，得到棕色油状3-环戊基-2-(4-吡啶-4-基-苯基)-丙酸甲酯(240mg，28％)，其不需进一步的纯化和鉴定即可使用。
用0.8M氢氧化锂水溶液(1.45mL，1.16mmol)处理3-环戊基-2-(4-吡啶-4-基-苯基)-丙酸甲酯(240mg，0.78mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液。得到的反应混合物在25℃下搅拌30min，然后回流加热15h。将反应混合物冷却至25℃，然后在水(100mL)和乙酸乙酯(70mL)中分配。进行相分离，水层进一步用乙酸乙酯(1×30mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机萃取液，过滤，真空浓缩，得到黄色油，其静置后凝固。收集固体得到黄色固体3-环戊基-2-(4-吡啶-4-基-苯基)-丙酸(127mg，55％)：mp118-121℃；EI-HRMS m/e C19H21NO2(M+H)+的计算值296.1650，实测值296.1658。
将三苯基膦(59mg，0.22mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液冷却到0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(39mg，0.22mmol)缓慢处理。将反应混合物在0℃下搅拌20min，然后用3-环戊基-2-(4-吡啶-4-基-苯基)-丙酸(55mg，0.19mmol)处理。在0℃下搅拌得到的反应混合物10min，然后升温至25℃，在该温度下搅拌20min。用2-氨基噻唑(41mg，0.41mmol)处理反应混合物。在25℃下搅拌得到的反应混合物15h。粗反应混合物通过快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，20/1二氯甲烷/甲醇)直接纯化，得到橙黄色泡沫状不纯的3-环戊基-2-(4-吡啶-4-基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺。不纯的泡沫用己烷/乙酸乙酯(5mL，1∶3)溶液处理，形成沉淀。将反应混合物置于冷冻器15h，过滤收集固体，得到淡橙色固体3-环戊基-2-(4-吡啶-4-基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(26mg，37％)：mp213-215℃；EI-HRMS m/e C22H23N3OS(M+)的计算值377.1562，实测值377.1564。
实施例103-环戊基-2-[4-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺
在氮气下，将二异丙胺(17.1mL，122.21mmol)在无水四氢呋喃(55mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(18mL)中的溶液冷却到-78℃，用n-丁基锂在己烷(12.2mL，122.21mmol)中的10M溶液处理。黄色的反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后用4-碘苯基乙酸(15.25g，58.19mmol)在无水四氢呋喃(55mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(18mL)中的溶液逐滴处理。反应混合物颜色变暗，在-78℃下搅拌45min，此时，滴加碘甲基环戊烷(13.45g，64.02mmol)在少量无水四氢呋喃中的溶液。将反应混合物升温至25℃，该温度下，搅拌42h。真空浓缩反应混合物，以除去四氢呋喃，然后用10％盐酸水溶液(100mL)淬灭。得到的水层用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液(1×200mL)洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，3/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到奶油状固体3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(13.97g，70％)：mp121-122℃；EI-HRMS m/e C14H17IO2(M+)的计算值344.0273，实测值344.0275。
用浓硫酸(5滴)缓慢处理3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(13.00g，37.77mmol)在甲醇(94mL)中的溶液。将得到的反应混合物在回流下加热67h。使反应混合物冷却至25℃，真空浓缩以除去甲醇。残留物用乙酸乙酯(300mL)稀释。用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，100％己烷then19/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到黄色半固体状3-环戊基-2-(4-碘-苯基)丙酸甲酯(13.18g，97％)：EI-HRMS m/e C15H19IO2(M+)的计算值358.0430，实测值358.0434。
用3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(1.00g，2.79mmol)处理二氯二(三苯基膦)钯(II)(119mg，0.17mmol)在1，2二甲氧基乙烷(10mL)中的稀浆。在25℃下，搅拌反应稀浆10min，然后用5-吲哚基-3-硼酸(670mg，4.19mmol)在水(5mL)中的溶液和2M碳酸钠水溶液(2.8mL，5.58mmol)的混合液处理。得到的反应混合物回流加热2h。将反应混合物冷却至25℃，过滤以除去催化剂。滤液在水(50mL)和二氯甲烷(50mL)中分配，进行相分离。水层进一步用二氯甲烷(50mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机萃取液，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，1/2己烷/乙酸乙酯)纯化，得到淡棕色油状3-环戊基-2-[4-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-丙酸甲酯(347mg，36％)：EI-HRMS m/e C23H25NO2(M+)的计算值347.1885，实测值347.1887。
用0.8M氢氧化锂水溶液(1.45mL，1.16mmol)处理3-环戊基-2-[4-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-丙酸甲酯(310mg，0.89mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液。得到的反应混合物在25℃下搅拌39h，然后在80℃下加热4h。然后将反应混合物冷却到25℃，该温度下继续搅拌3d。然后真空浓缩反应混合物以除去四氢呋喃。得到的水层二氯甲烷(2×40mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机萃取液，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，1/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到淡黄色泡沫状3-环戊基-2-[4-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-丙酸(170mg，58％)：mp62-65℃；FAB-HRMS m/eC22H23NO2(M+H)+的计算值333.1729，实测值333.1731。
将三苯基膦(71mg，0.27mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中的溶液冷却到0℃，用N-溴琥珀酰亚胺(48mg，0.27mmol)缓慢处理。反应混合物在0℃下搅拌25min，然后用3-环戊基-2-[4-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-丙酸(75mg，0.23mmol)处理。得到的反应混合物在0℃下搅拌5min，然后升温到25℃，该温度下再搅拌30min。反应混合物用2-氨基噻唑(50mg，0.50mmol)处理。得到的反应混合物在25℃下搅拌5d。粗反应混合物经快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，9/1 chloroform/甲醇)直接纯化，得到不纯的3环戊基-2-[4-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺。通过快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，1/3己烷/乙酸乙酯)再纯化，得到纯的白色固体状3-环戊基-2-[4-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺(8mg，9％)：mp112-115℃；EI-HRMS m/e C25H25N3OS(M+)计算值415.1718，实测值415.1714。
实施例112-(4-苄氧基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺
Figure A0180913200541
用苄基溴(4.29mL，36.1mmol)处理(4-羟基-苯基)-乙酸甲酯(5.0g，30.0mmol)和碳酸钾(5.0g，36.1mmol)在丙酮(10mL)中的混合液。将反应混合物加热到90℃ 6h。此时，过滤除去碳酸钾。真空浓缩滤液。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，95/5己烷/乙酸乙酯)纯化，得到澄清油状(4-苄氧基-苯基)-乙酸甲酯(7.1g，92.1％)：EI-HRMS m/e C16H16O3(M+)计算值256.1099，实测值256.1103。
将新鲜制备的二异丙基酰胺锂(23mL 0.31M储备液，7.13mmol)冷却到-78℃，然后用(4-苄氧基-苯基)-乙酸甲酯(1.66g，6.48mmol)在四氢呋喃/1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(16.1mL，3∶1)中的溶液处理。得到的溶液在-78℃下搅拌45min。此时，用碘甲基环戊烷(1.50g，7.13mmol)在1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(2mL)中的溶液处理。反应混合物在-78℃下搅拌4h。将反应液升温到25℃，在25℃下搅拌48h。此时，滴加饱和的氯化铵水溶液(10mL)淬灭反应混合物。将该混合液倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用饱和的氯化锂水溶液(1×100mL)洗涤合并的有机萃取液。通过硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230400目，98/2己烷/乙酸乙酯)纯化，得到白色蜡状2-(4-苄氧基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(1.90g，86.6％)：mp55-57℃；EI-HRMS m/e C22H26O3(M+)的计算值338.1881实测值228.1878。
用2N氢氧化钠水溶液(3.06mL，6.12mmol)处理2-(4-苄氧基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(1.38g，4.08mmol)在四氢呋喃/水/甲醇(10.2mL，3∶1∶1)中的溶液。将反应液在25℃下搅拌16h。此时，再加入2N氢氧化钠水溶液(3.06mL，6.12mmol)。将反应液在25℃下再搅拌24h。此时，将反应混合物倒入水中，并萃取到二氯甲烷中。进行相分离。水层用1N盐酸水溶液酸化至pH＝1，然后用二氯甲烷/甲烷(90/10)溶液萃取。合并的有机萃取液通过硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)纯化，得到白色固体状2-(4-苄氧基-苯基)-3-环戊基-丙酸(0.79g，60.2％)：mp112-114℃。
将2-(4-苄氧基-苯基)-3-环戊基-丙酸(0.15g，0.46mmol)在二氯甲烷(4.6mL)中的溶液冷却到0℃，然后用草酰氯在二氯甲烷(0.25mL，0.50mmol)中的2.0M溶液和几滴N，N-二甲基甲酰胺处理。在0℃下搅拌反应混合物10min，在25℃下搅拌30min。用2-氨基噻唑(0.10g，1.01mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.19mL，1.10mmol)在四氢呋喃(2.3mL)中的溶液处理反应混合物。在25℃下搅拌反应混合物18h。此时，真空浓缩反应液。快速色谱(Merck硅胶60，230-400mesh 80/20己烷/乙酸乙酯)纯化，得到白色固体状2-(4-苄氧基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺(119.4mg，63.5％)：mp48-50℃；EI-HRMS m/e C24H26N2O2S(M+)计算值406.1715，实测值406.1716。实施例12(A)3-环戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
在氮气下，将二异丙胺(2.52mL，19.3mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液冷却到-78℃，然后用n-丁基锂在己烷(7.7mL，19.3mmol)中的2.5M溶液处理。在-78℃下搅拌反应混合物15min，然后用4-苯氧基苯基乙酸(2.00g，8.8mmol)在四氢呋喃(12mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(4mL)中的溶液经滴管缓慢处理。得到的亮黄色溶液在-78℃下搅拌1h。之后，用碘甲基环戊烷(2.02g，9.6mmol)在1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(1mL)中的溶液经滴管处理反应混合物。在-78℃下搅拌得到的反应混合物1h，然后升温到25℃，该温度下搅拌14h。滴加1N盐酸水溶液酸化反应液至pH＝2，然后用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机萃取液通过硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯加1％乙酸)纯化，得到白色泡沫状3-环戊基-2-(4-苯氧基-苯基)丙酸(2.49g，91％)：EI-HRMS m/e C20H22O3(M+)的计算值310.1568，实测值310.1568。
在25℃下，用三乙胺(0.067mL，0.48mmol)处理3-环戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酸(50mg，0.16mmol)，苯并三唑-1-基氧-三(二甲基氨基)膦六氟磷酸盐(106mg，0.24mmol)，和2-氨基噻唑(21mg，0.24mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。然后在25℃下搅拌反应混合物14h。之后，用水(10mL)稀释反应混合物，然后用二氯甲烷(3×10mL)萃取。用水(1×10mL)，1N氢氧化钠水溶液(1×10mL)，和1N盐酸水溶液(1×10mL)洗涤合并的有机萃取液。有机层通过硫酸钠干燥，过滤，和真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，90/10己烷/乙酸乙酯)纯化，得到灰白色固体3-环戊基-2-(4-苯氧基-苯基)N-噻唑-2-基-丙酰胺(48mg，76％)：mp154.9-155.1℃；EI-HRMS m/e C23H24O2N2S(M+)的计算值392.1558，实测值392.1546。
(B)按照类似的方式，
(a)从3-环戊基-2-(4-苯氧基-苯基)丙酸和2-氨基噻唑-4y-乙酸乙酯得到：白色泡沫状{2-[3-环戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰基氨基]噻唑-4-基}-乙酸乙酯：FAB-HRMS m/e C27H30N2O4S(M+H)+的计算值479.2004，实测值479.2001。
实施例133-环戊基-N-(4-羟甲基-噻唑-2-基)-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰胺
在25℃下，用2-氨基-噻唑-4-羧酸乙酯(553mg，3.21mmol)，苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)膦六氟磷酸盐(1.64g，3.71mmol)，和三乙胺(1mL，7.41mmol)处理3-环戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酸(实施例12A中制备的，767mg，2.47mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液。在25℃下搅拌得到的反应混合物16h。然后用水(10mL)稀释反应混合液，用二氯甲烷(3×15mL)萃取。用1N氢氧化钠水溶液(1×10mL)，1N盐酸水溶液(1×10mL)，和饱和氯化钠水溶液(1×10mL)洗涤合并的有机萃取液。有机层通过硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，90/10己烷/乙酸乙酯)纯化，得到白色泡沫状2-[3-环戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰基氨基]-噻唑-4-羧酸乙酯(564mg，49％)：FAB-HRMS m/e C26H28N2O4S(M+H)+的计算值465.1848，实测值465.1831。
将2-[3-环戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰基氨基]-噻唑-4-羧酸乙酯(100mg，0.22mmol)在二乙基醚(10mL)中的溶液冷却到0℃，然后用氢化锂铝(13mg，0.32mmol)处理。使反应混合物缓慢升温到25℃，该温度下搅拌16h。之后，用水(5mL)缓慢稀释反应混合物，然后用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机萃取液通过硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，70/30己烷/乙酸乙酯)纯化，得到白色固体状3-环戊基-N-(4-羟甲基-噻唑-2-基)-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰胺(50mg，55％)：mp83.7-87℃；EI-HRMS m/e C24H26N2O3S(M+)的计算值422.1664，实测值422.1674。
实施例142-[3-环戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰基氨基]-噻唑-4-羧酸甲酯
Figure A0180913200581
在25℃下，用氢氧化钾(109mg，1.94mmol)在水(6mL)中的溶液处理2-[3-环戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰基氨基]-噻唑-4-羧酸乙酯(实施例13制备的，300mg，0.65mmol)在乙醇(20mL)中的溶液。在25℃下搅拌该亮黄色溶液2h，真空浓缩以除去乙醇。用1N盐酸水溶液酸化得到的水溶液至pH＝2，然后用二氯甲烷(3×10mL)萃取。合并的有机萃取液通过硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，20/80己烷/乙酸乙酯plus 1％乙酸)纯化，得到白色固体状2-[3-环戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰基氨基]-噻唑-4-羧酸(226mg，80％)：mp＞200℃；FAB-HRMS m/e C24H24N2O4S(M+H)+的计算值437.1535，实测值437.1534。
用浓盐酸(1mL)处理2-[3-环戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰基氨基]-噻唑-4-羧酸(100mg，0.23mmol)在甲醇(10mL)中的溶液，回流加热16h。此时，真空浓缩反应混合物。将残留物溶解于乙酸乙酯(10mL)，然后用水(5mL)洗涤。水层进一步用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。合并的有机萃取液通过硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，90/10己烷/乙酸乙酯)纯化，得到白色泡沫状2-[3-环戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰基氨基]-噻唑-4-羧酸甲酯(40mg，39％)：EI-HRMS m/eC25H26N2O4S(M+)计算值450.1613，实测值450.1615。
实施例153-环戊基-N-[4-(2-羟基-乙基)-噻唑-2-基]-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰胺
Figure A0180913200591
将{2-[3-环戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯(实施例12B-a中制备的，86mg，0.18mmol)在二乙基醚(5mL)中的溶液冷却到0℃，然后用氢化锂铝(10mg，0.27mmol)处理。反应混合物缓慢升温至25℃，该温度下搅拌16h。此时，用水(5mL)缓慢稀释反应混合物，然后用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机萃取液通过硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，70/30己烷/乙酸乙酯)纯化，得到灰白色固体状3-环戊基-N-[4-(2-羟基-乙基)-噻唑-2-基]-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰胺(21mg，27％)：FAB-HRMS m/e C25H28N2O3S(M+H)+的计算值437.1899，实测值437.1900。
实施例16{2-[3-环戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸
Figure A0180913200601
在25℃下，用氢氧化钾(100mg，1.78mmol)在水(6mL)中的溶液处理{2-[3-环戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯(实施例12B-a中制备的，276mg，0.58mmol)在乙醇(20mL)中的溶液。在25℃下搅拌该亮黄色溶液2h，真空浓缩以除去乙醇。用1N盐酸水溶液酸化得到的水溶液至pH＝2，然后用二氯甲烷(3×10mL)萃取。合并的有机萃取液通过硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，10/90己烷/乙酸乙酯plus 1％乙酸)纯化，得到白色泡沫状{2-[3-环戊基-2-(4苯氧基-苯基)-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸(222mg，80％)：FAB-HRMS m/e C25H26N2O4S(M+H)+计算值451.1691，实测值451.1686。
实施例17{2-[3-环戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸甲酯
用浓盐酸(1mL)处理{2-[3-环戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸(实施例16中制备的，80mg，0.18mmol)在甲醇(10mL)中的溶液，回流下加热16h。此时，真空浓缩反应混合物。将残留物溶解于乙酸乙酯(10mL)，然后用水(5mL)洗涤。水层进一步用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。合并的有机萃取液通过硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，90/10己烷/乙酸乙酯)纯化，得到黄色油状{2-[3-环戊基-2-(4苯氧基-苯基)-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸甲酯(50mg，61％)：EI-HRMS m/e C26H28N2O4S(M+)计算值464.1770，实测值464.1769。
实施例183-环戊基-2-(4-吗啉-4-基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
Figure A0180913200611
将4-吗啉代乙酰苯(4.61g，22mmol)，硫(2.16g，67mmol)，和吗啉(6mL，67mmol)的混合液加热到80℃ 1h，然后回流加热18h。将热反应混合物倒入温乙醇。冷却到25℃后，形成沉淀。过滤沉淀得到褐色固体(4.16g)。用浓乙酸(16mL)，浓硫酸(2.4mL)，和水(3.6mL)处理该粗褐色固体。得到的反应混合物在回流下加热4h，然后倒入水中。真空除去水，得到棕色油状粗(4-吗啉-4-基-苯基)-乙酸(8.20g)。将该粗(4-吗啉-4-基-苯基)-乙酸溶解于甲醇(100mL)，然后用浓硫酸(1mL)缓慢处理。回流下加热反应混合物66h。将反应混合物冷却至25℃，真空浓缩以除去甲醇。残留物用水(200mL)稀释，然后10％氢氧化钠水溶液处理至pH＝9。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水相。合并的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，3/1 to 1/1己烷/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，得到黄色油状(4-吗啉-4-基-苯基)-乙酸甲酯(2.22g，3步42％)：EI-EMS m/e计算值C13H17NO3(M+)235.1208，实测值235.1214。
在氮气下，将二异丙胺(344μL，2.45mmol)在无水四氢呋喃(2.9mL)中的溶液冷却到-78℃，然后用n-丁基锂在己烷(981μL，2.45mmol)中的2.5M溶液处理。在-78℃下搅拌反应混合物15min，然后用(4-吗啉-4-基-苯基)-乙酸甲酯(549.9mg，2.34mmol)在无水四氢呋喃(2mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6四氢-2(1H)-嘧啶酮(1mL)中的溶液逐滴处理。在-78℃下搅拌得到的反应混合物30min，此时，滴加碘甲基环戊烷(540.0mg，2.57mmol)在少量无水四氢呋喃中的溶液。然后使反应混合物升温到25℃，在该温度下搅拌67h。用水淬灭反应混合物，真空浓缩除去四氢呋喃。用乙酸乙酯(200mL)稀释水基残留物。用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，3/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到白色固体状3-环戊基-2-(4-吗啉-4-基-苯基)-丙酸甲酯(381.4mg，51％)：mp68-70℃；EI-HRMS m/e C19H27NO3(M+)计算值317.1991，实测值317.2001。
用0.8M氢氧化锂水溶液(1.2mL)处理3-环戊基-2-(4-吗啉-4-基-苯基)-丙酸甲酯(210.8mg，0.66mmol)在四氢呋喃(830pL)中的溶液。在25℃下搅拌反应混合物23h，真空浓缩除去四氢呋喃。白色残留物用10％盐酸水溶液酸化至pH＝2。用乙酸乙酯(2×75mL)萃取得到的水相。用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤合并的有机萃取液，通过硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。从己烷/二乙基醚研制纯化，得到白色固体状3-环戊基-2-(4-吗啉-4-基-苯基)-丙酸(173.7mg，86％)：mp145-147℃；EI-HRMS m/eC18H25NO3(M+)计算值303.1834，实测值303.1843。
用N，N-二异丙基乙胺(350uL，2.00mmol)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(303.8mg，0.80mmol)，和2-氨基噻唑(133.7mg，1.34mmol)处理3-环戊基-2-(4-吗啉-4-基-苯基)-丙酸(202.5mg，0.67mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(3.3mL)中的溶液。在25℃、氮气下搅拌反应混合物15h。真空浓缩反应混合物，以除去N，N-二甲基甲酰胺。用乙酸乙酯(150mL)稀释残留物，用10％盐酸水溶液(1×75mL)和饱和氯化钠水溶液(1×75mL)洗涤有机相。在硫酸镁上干燥有机层，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，1/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到白色固体状3-环戊基-2-(4-吗啉-4-基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(87.5mg，34％)：mp244-246 C；EI-HRMS m/e C21H27N3O2S(M+)计算值385.1824，实测值385.1832。
实施例19(A)2-(4-环戊烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑2-基-丙酰胺
Figure A0180913200631
将新鲜制备的二异丙基酰胺锂(430.55mL 0.3M储备液，129.16mmol)冷却到-78℃，然后用(4-硝基-苯基)-乙酸乙酯(26.32g，125.83mmol)在四氢呋喃/六甲基磷酰胺(312.5mL，3∶1)中的溶液处理。将得到的溶液在-78℃搅拌45min。此时，用碘甲基环戊烷(27.75g，132.1mmol)在六甲基磷酰胺(27.75mL)中的溶液处理反应液。在-78℃下搅拌混合液4h。然后使反应液升温到25℃，然后在25℃搅拌16h。此时，滴加饱和的氯化铵水溶液(250mL)淬灭反应混合液。真空浓缩该混合液，用水(250mL)稀释，用乙酸乙酯(3×300mol)萃取。用饱和的氯化锂水溶液(2×250mL)洗涤合并的有机萃取液，通过硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，98/2己烷/乙酸乙酯)纯化，得到黄色油状3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸乙酯(28.30g，77.2％)：EI-HRMS m/e C16H21NO4(M+)计算值291.1470，实测值291.1470。
用10％钯在活性炭上(500g)处理3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸乙酯(7.37g，25.3mmol)在乙酸乙酯(316mL)中的溶液。反应混合物在60psi氢气、25℃下振摇18h。通过硅藻土垫过滤除去催化剂，然后用乙酸乙酯洗涤。真空浓缩滤液，得到黄色油状2-(4-氨基-苯基)-3-环戊基-丙酸乙酯(3.52g，53.3％)：EI-HRMS m/e C16H23NO2(M+)计算值261.1727，实测值261.1727。
将浓盐酸(0.47mL)和冰(475mg)的混合物冷却到0℃，然后用2-(4-氨基-苯基)-3-环戊基-丙酸乙酯(620mg，2.37mmol)处理。5min后，向反应混合液中加入亚硝酸钠(174mg，2.51mmol)在水(0.37mL)中的溶液。在0℃下搅拌得到的溶液5min。此时，向该溶液中加入升温到45℃的环戊烷硫醇(0.29mL，2.75mmol)在水(0.45mL)中的溶液。在45℃下搅拌反应液18h。此时，用水(100mL)稀释反应液，用氯仿(3×50mL)萃取。合并的有机萃取液通过硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将粗棕色油(679mg)溶解于二氯甲烷(9.80mL)，冷却到0℃，然后用3-氯过苯甲酸(80-85％级，1.69g，9.79mmol)处理。在25℃下搅拌反应混合液18h。此时，用二氯甲烷(100mL)稀释反应液。用饱和的亚硫酸氢钠水溶液(1×100mL)，饱和氯化钠水溶液(1×100mL)，饱和的碳酸氢钠水溶液(1×100mL)，和饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤该溶液。在硫酸镁上干燥有机层，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，80/20己烷/乙酸乙酯)纯化，得到红色油状2-(4-环戊烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸乙酯(164mg，18.3％)：FAB-HRMS m/e C21H30O4S(M+H)+的计算值379.1925实测值379.1943。
用1N氢氧化锂水溶液(0.85mL，0.85mmol)处理2-(4-环戊烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸乙酯(160mg，0.42mmo)在四氢呋喃/水/甲醇(1.05mL，3∶1∶1)中的溶液。在25℃下搅拌反应液18h。此时，用氯仿(30mL)和水(50mL)稀释反应液，用1N盐酸水溶液酸化至pH＝1，用氯仿/甲醇(90/10，3×50mL)溶液萃取。合并的有机萃取液通过硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，90/10氯仿/甲醇)纯化，得到灰白色固体状2-(4-环戊烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(101.9mg，68.7％)：mp165-167℃；FAB-HRMS m/e C19H26O4S(M+H)+计算值351.1630实测值351.1646。
将三苯基膦(106mg，0.40mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(82mg，0.45mmol)在二氯甲烷(1.35mL)中的溶液冷却到0℃，然后用2-(4-环戊烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(94.8mg，0.27mmol)在二氯甲烷中的溶液处理。在25℃下搅拌反应混合液45min。此时，用2-氨基噻唑(35mg，0.35mmol)和吡啶(0.03mL，0.40mmol)处理反应液。在25℃下搅拌反应液18h。用水(100mL)稀释反应液，用氯仿(3×50mL)萃取。合并的有机萃取液通过硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)纯化，得到亮橙色固体2-(4-环戊烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺(84mg，71.8％)：mp180-182℃；EI-HRMS m/eC22H28N2O3S2(M+)的计算值432.1541实测值432.1543。(B)按照类似的方法，(a)从2-(4-环己烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸和2氨基噻唑得到：灰白色固体状2-(4-环己烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺：mp220-222℃；EI-HRMS m/e C23H30N2O3S2(M+)的计算值446.1698，实测值446.1700。(b)从2-(4-苯磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸和2氨基噻唑得到：黄色泡沫状2-(4-苯磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基丙酰胺：mp128-131℃；EI-HRMS m/e C23H24N2O3S2(M+)计算值440.122，实测值440.1222。
实施例203-环戊基-2-[4-(1H-咪唑-2-磺酰基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺
将浓盐酸(0.49mL)和冰(493mg)的混合物冷却到0℃，然后用2-(4-氨基-苯基)-3-环戊基-丙酸乙酯(实施例19A制备的，716mg，2.74mmol)处理。5min后，向反应混合液中加入亚硝酸钠(200mg，2.90mmol)在水(0.45mL)中的溶液。在0℃下搅拌得到的溶液5min。此时，向该溶液中加入升温到45℃的1H-咪唑-2-硫醇(318mg，1.16mmol)在水(0.60mL)中的溶液。反应液在45℃下搅拌4h。此时，用水(50mL)稀释反应液，用氯仿(3×50mL)萃取。合并的有机萃取液通过硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将粗棕色油(683mg)溶解于甲酸(5.72mL，99.71mmol)，冷却到0℃，然后用30％过氧化氢水溶液(3.82mL，9.11mmol)处理。在0℃下搅拌该溶液1h，然后在25℃下搅拌5h。此时，滴加饱和的亚硫酸氢钠水溶液淬灭反应液。用氯仿(3×50mL)萃取该溶液。用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤合并的有机萃取液，通过硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，70/30己烷/乙酸乙酯)纯化，得到黄色油状3-环戊基-2-[4-(1H-咪唑-2-磺酰基)-苯基]-丙酸乙酯(222.4mg，21.5％)：EI-HRMS m/eC19H24N2O4S(M+)的计算值376.1456，实测值376.1454。
将3-环戊基-2-[4-(1H-咪唑-2-磺酰基)-苯基]-丙酸乙酯(113.5mg，0.30mmol)和2-氨基噻唑(45.3mg，0.45mmol)溶解于甲醇镁在甲醇(7.4wt.％，0.86mL，0.60mmol)中的溶液，将上述溶液在110℃下加热8h。此时，将反应液冷却到25℃，通过硅藻土塞过滤，用乙酸乙酯洗涤。真空浓缩滤液。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，75/25己烷/乙酸乙酯)纯化，得到褐色固体状3-环戊基-2-[4-(1H-咪唑-2-磺酰基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺(24.7mg，19％)：mp249-251℃；EI-HRMS m/e C20H22N4O2S2(M+)的计算值430.1133，实测值430.1133。
实施例212-联苯-4-基-3-环戊基-N-吡啶-2-基-丙酰胺
Figure A0180913200661
在氮气下，将二异丙胺(6.93mL，49.5mmol)在无水四氢呋喃(64mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(16mL)中的溶液冷却到-78℃，然后用n-丁基锂在己烷(19.8mL，49.5mmol)中的2.5M溶液处理。在-78℃下搅拌黄色反应混合液30min，然后用4-联苯基乙酸(5.00g，23.6mmol)在少量无水四氢呋喃中的溶液逐滴处理。反应混合液颜色变暗，在-78℃下搅拌该溶液45min，此时，滴加碘甲基环戊烷(4.96g，23.6mmol)在少量无水四氢呋喃中的溶液。使反应混合液在15h内升温至25℃。用水(100mL)淬灭反应混合液，真空浓缩反应混合液，以除去四氢呋喃。用浓盐酸将剩余的水层酸化至pH＝2，然后用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机萃取液，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，2/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到白色固体状2-联苯-4-基-3-环戊基丙酸(5.13g，74％)：mp131-133℃；FAB-HRMS m/e C20H22O2(M+H)+的计算值294.1620，实测值294.1626。
在25℃、氮气下搅拌2-联苯-4-基-3-环戊基丙酸(300mg，1.02mmol)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(386mg，1.02mmol)，N，N-二异丙基乙胺(220pL，1.22mmol)，和2-氨基吡啶e(144mg，1.53mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液15h。反应混合液在水和乙酸乙酯中分配，进行相分离。有机层用1N盐酸水溶液，水，和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，2/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到白色固体状2-联苯-4-基-3-环戊基-N-吡啶-2-基-丙酰胺(79mg，21％)：mp57-59℃；EI-HRMS m/eC25H26NO(M+)的计算值370.2045，实测值370.2049。
实施例226-(2-联苯-4-基-3-环戊基-丙酰基氨基)-烟酸甲酯
Figure A0180913200671
用无水N，N-二甲基甲酰胺(5滴)处理2-联苯-4-基-3-环戊基丙酸(实施例21中制备的，1.25g，4.25mmol)在二氯甲烷(10mL)中的稀浆。将反应混合液冷却到0℃，然后用草酰氯(1.85mL，21.23mmol)逐滴处理。在0℃下搅拌反应混合液30min，然后升温到25℃，该温度下搅拌2h。真空浓缩反应混合液，得到一种橙黄色半固体状残留物。用少量二氯甲烷处理该残留物，然后缓慢加入冷却的(0℃)6-氨基烟酸甲酯(776mg，5.10mmol)和三乙胺(1.19mL，8.50mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。在0℃下搅拌得到的反应混合液，然后使其升温到25℃。在25℃下搅拌反应混合液15h。真空浓缩反应混合液，以除去二氯甲烷。得到的残留物在水和乙酸乙酯中分配，进行相分离。水层进一步用乙酸乙酯(1×100mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机萃取液，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，2/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到白色固体状6-(2-联苯-4-基-3-环戊基-丙酰基氨基)-烟酸甲酯(325mg，18％)：mp63-65℃；EI-HRMSm/e C27H28N2O3(M+)的计算值428.2099，实测值428.2100。
实施例236-(2-联苯-4-基-3-环戊基-丙酰基氨基)-烟酸
Figure A0180913200681
用1N氢氧化钠水溶液(350mL，0.35mmol)处理6-(2-联苯-4-基-3-环戊基-丙酰基氨基)-烟酸甲酯(实施例22中制备的，100mg，0.23mmol)在甲醇(2mL)中的溶液。回流下加热反应混合液30min，然后冷却至25℃。真空浓缩反应混合液。得到的残留物在水和乙酸乙酯中分配，进行相分离。水层进一步用乙酸乙酯(1×25mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机萃取液，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，1/1己烷/乙酸乙酯then 100％甲醇)纯化，得到白色固体状6-(2-联苯-4-基-3-环戊基-丙酰基氨基)-烟酸(27mg，28％)：mp271-272℃(dec)；FAB-HRMS m/e C26H26N2O3(M+H)+的计算值415.2021，实测值415.2010。
实施例242-联苯-4-基-3-环戊基-N-(5-羟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺
Figure A0180913200691
在0℃、氮气下，用氢化锂铝粉末(12mg，0.30mmol)缓慢处理6-(2-联苯-4-基-3-环戊基-丙酰基氨基)-烟酸甲酯(实施例22制备的，100mg，0.23mmol)在二乙基醚(3mL)中的溶液。在0℃下连续搅拌得到的反应混合液，然后使其逐步升温到25℃。在25℃下搅拌反应混合液64h。滴加水(5mL)缓慢淬灭反应混合液。得到的反应混合液在水和乙酸乙酯中分配，进行相分离。水层进一步用乙酸乙酯(1×25mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机萃取液，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，1/2己烷/乙酸乙酯)纯化，得到白色固体状2-联苯-4-基-3-环戊基-N-(5-羟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺(33mg，36％)：mp67-70℃；EI-HRMS m/eC26H28N2O2(M+)的计算值400.2151，实测值400.2147。
实施例25(A)3-环戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺
在氮气下，将二异丙胺(17.1mL，122.21mmol)在无水四氢呋喃(55mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(18mL)中的溶液冷却到-78℃，然后用n-丁基锂在己烷(12.2mL，122.21mmol)中的10M溶液处理。黄色反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后用4-碘苯基乙酸(15.25g，58.19mmol)在无水四氢呋喃(55mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(18mL)中的溶液逐滴处理。反应混合物颜色变深，在-78℃下搅拌45min，此时，滴加碘甲基环戊烷(13.45g，64.02mmol)在少量无水四氢呋喃中的溶液。将反应混合物升温至25℃，该温度下搅拌42h。真空浓缩反应混合物，以除去四氢呋喃，然后用10％盐酸水溶液(100mL)淬灭。用乙酸乙酯(3×200mL)萃取得到的水层。用饱和氯化钠水溶液(1×200mL)洗涤合并的有机萃取液，通过硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，3/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到乳油状固体3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(13.97g，70％)：mp121-122℃；EI-HRMS m/e计算值C14H17IO2(M+)344.0273，实测值344.0275。
将3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(13.00g，37.77mmol)在甲醇(94mL)中的溶液缓慢用浓硫酸(5滴)处理。将得到的反应混合物加热回流67小时。将反应混合物冷却至25℃，然后真空浓缩以除去甲醇。将残渣用用乙酸乙酯(300mL)。有机层用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，100％己烷然后19/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到黄色半固体3-环戊基-2-(4-碘-苯基)丙酸甲酯(13.18g，97％)：EI-HRMS m/e计算值C15H19IO2(M+)358.0430，实测值358.0434。
在100℃、氮气下，加热3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(3.87g，10.81mmol)，1-萘硼酸(2.79g，16.22mmol)，三乙胺(4.5mL，32.44mmol)，乙酸钯(II)(72.8mg，0.324mmol)，和三-o-甲苯膦(204.1mg，0.670mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(43mL)中的溶液。将反应混合物冷却至25℃，真空浓缩以除去N，N-二甲基甲酰胺。用乙酸乙酯(200mL)稀释残留物。有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液(1×100mL)和水(1×100mL)洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，19/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到黄色油状3-环戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酸甲酯(3.51g，90％)：EI-HRMS m/e C25H26O2(M+)的计算值358.1933，实测值358.1930。
用0.8M氢氧化锂水溶液(12mL)处理3-环戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酸甲酯(3.32g，9.26mmol)在四氢呋喃(12mL)中的溶液。在25℃下搅拌得到的反应混合物24h，此时，薄层色谱表明存在起始材料。然后使反应混合物在80℃下保温18h。然后使反应混合物冷却到25℃，真空浓缩以除去四氢呋喃。用10％盐酸水溶液使残留物酸化为pH＝2，并用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。合并的有机萃取液通过硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，3/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到白色泡沫状3-环戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酸(1.74g，55％)：mp63-64℃；EI-HRMS m/e C24H24O2(M+)的计算值344.1776，实测值344.1770。
用3-环戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酸(75mg，0.22mmol)，三苯基膦(63mg，0.24mmol)，三乙胺(91μL，0.66mmol)，和四氯化碳(300μL)处理2-氨基吡啶(25mg，0.26mmol)在乙腈(500 1L)中的溶液。在25℃下搅拌得到的反应混合液15h。用水稀释雾状反应混合液，然后用二氯甲烷萃取。有机层在硫酸镁上干燥，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，3/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到不纯的3-环戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺。通过快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，100％二氯甲烷)再次纯化，得到纯的白色泡沫状3-环戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺.(40mg，43％)：mp73-77℃；EI HRMS m/eC29H28N2O3(M+)的计算值420.2202，实测值420.2003。(B)按照类似的方式，(a)从3-环戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酸和6氨基烟酸甲酯得到：淡黄色泡沫状6-[3-环戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-烟酸甲酯：mp78-82℃；EI HRMS m/e C31H30N2O3(M+)计算值478.2256，实测值478.2254。
实施例266-[3-环戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-烟酸
用1N氢氧化钠水溶液(188μL，0.188mmol)处理6-[3-环戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-烟酸甲酯(实施例25B-a中制备的，45mg，0.094mmol)在甲醇(500，uL)中的溶液。回流加热反应混合液1h，然后冷却到25℃。真空浓缩反应混合液。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，15/1二氯甲烷/甲醇)纯化，得到淡黄色固体状6-[3-环戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-烟酸(15mg，34％)：mp155-158℃；FAB-HRMS m/eC30H28N2O3(M+H)+的计算值465.2178，实测值465.2169。
实施例273-环戊基-N-(5-羟甲基-吡啶-2-基)-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酰胺
Figure A0180913200722
将6-[3-环戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-烟酸甲酯(实施例25B-a中制备的，140mg，0.29mmol)在二乙基醚(2mL)中的溶液冷却到0℃，然后用氢化锂铝粉末(17mg，0.44mmol)缓慢处理。在0℃下搅拌反应混合液30min，然后升温到25℃，在该温度下搅拌3.5h。滴加水(5mL)缓慢淬灭反应混合液。得到的混合物在水(25mL)和乙酸乙酯(25mL)中分配，进行相分离。有机层在硫酸镁上干燥，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，1/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到亮黄色泡沫状3-环戊基-N-(5-羟甲基-吡啶-2-基)-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酰胺(47mg，37％)：mp72-75℃；EI-HRMS m/e C30H30N2O2(M+)的计算值450.2307，实测值450.2312。
实施例283-环戊基-N-吡啶-2-基-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-丙酰胺
在氮气下，将二异丙胺(17.1mL，122.21mmol)在无水四氢呋喃(55mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(18mL)中的溶液冷却到-78℃，然后用n-丁基锂在己烷(12.2mL，122.21mmol)中的10M溶液处理。黄色反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后用4-碘苯基乙酸(15.25g，58.19mmol)在无水四氢呋喃(55mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(18mL)中的溶液逐滴处理。反应混合物颜色变深，在-78℃下搅拌45min，此时，滴加碘甲基环戊烷(13.45g，64.02mmol)在少量无水四氢呋喃中的溶液。将反应混合物升温至25℃，该温度下搅拌42h。真空浓缩反应混合物，以除去四氢呋喃，然后用10％盐酸水溶液(100mL)淬灭。用乙酸乙酯(3×200mL)萃取得到的水层。用饱和氯化钠水溶液(1×200mL)洗涤合并的有机萃取液，通过硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，3/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到乳油状固体3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(13.97g，70％)：mp121-122℃；EI-HRMS m/e计算值C14H17IO2(M+)344.0273，实测值344.0275。
将3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(13.00g，37.77mmol)在甲醇(94mL)中的溶液缓慢用浓硫酸(5滴)处理。将得到的反应混合物加热回流67小时。将反应混合物冷却至25℃，然后真空浓缩以除去甲醇。将残渣用用乙酸乙酯(300mL)。有机层用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，100％己烷然后19/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到黄色半固体3-环戊基-2-(4-碘-苯基)丙酸甲酯(13.18g，97％)：EI-HRMS m/e计算值C15H19IO2(M+)358.0430，实测值358.0434。
用3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(1.00g，2.79mmol)处理二氯二(三苯基膦)钯(II)(119mg，0.17mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(10mL)中的稀浆。在25℃下搅拌反应液悬浆10min，然后用吡啶-3-硼酸(515mg，4.19mmol)和2M碳酸钠水溶液(2.8mL，5.58mmol)在水(5mL)中的溶液处理。回流加热得到的反应混合液90min。将反应混合液冷却至25℃，过滤除去催化剂。滤液在水和二氯甲烷中分配，进行相分离。水层进一步用二氯甲烷(75mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机萃取液，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，1/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到棕色油状3-环戊基-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-丙酸甲酯(800mg，92％)：EI-HRMS m/e C20H23NO2 (M+)的计算值309.1729，实测值309.1728。
用0.8M氢氧化锂水溶液(2.18mL，1.74mmol)处理3-环戊基-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-丙酸甲酯(450mg，1.45mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液。在25℃下搅拌得到的反应混合液3d。反应混合液在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)中分配，进行相分离。水层进一步用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机萃取液，过滤，真空浓缩。得到的固体从二氯甲烷/乙酸乙酯沉淀来纯化，得到白色固体状3-环戊基-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-丙酸(271mg，63％)：mp136-138℃；EI HRMS m/e C19H21NO2(M+)计算值295.1572，实测值295.1572。
将三苯基膦(133mg，0.51mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液冷却到0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(90mg，0.51mmol)缓慢处理。在0℃下搅拌反应混合液20min，然后用3-环戊基-2(4-吡啶-3-基-苯基)-丙酸(125mg，0.42mmol)处理。在0℃下搅拌得到的反应混合液5min，然后升温到25℃，该温度下搅拌20min。然后用2-氨基吡啶(88mg，0.93mmol)处理反应混合液。在25℃下搅拌得到的反应混合液15h。粗反应混合液直接通过快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，1/2己烷/乙酸乙酯)纯化，得到不纯的粉红色泡沫状3-环戊基-N-吡啶-2-基2-(4-吡啶-3-基-苯基)-丙酰胺。将该不纯的泡沫溶解于二氯甲烷(40mL)，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液(1×40mL)洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，过滤和真空浓缩，得到纯的粉红色泡沫状3-环戊基-N-吡啶-2-基-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-丙酰胺(75mg，48％)：mp139-140℃；EI-HRMS m/e C24H25N3O(M+)计算值371.1998，实测值371.2006。
实施例293-环戊基-N-吡啶-2-基-2-(4-吡啶-4-基-苯基)-丙酰胺
在氮气下，将二异丙胺(17.1mL，122.21mmol)在无水四氢呋喃(55mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(18mL)中的溶液冷却到-78℃，然后用n-丁基锂在己烷(12.2mL，122.21mmol)中的10M溶液处理。黄色反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后用4-碘苯基乙酸(15.25g，58.19mmol)在无水四氢呋喃(55mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(18mL)中的溶液逐滴处理。反应混合物颜色变深，在-78℃下搅拌45min，此时，滴加碘甲基环戊烷(13.45g，64.02mmol)在少量无水四氢呋喃中的溶液。将反应混合物升温至25℃，该温度下搅拌42h。真空浓缩反应混合物，以除去四氢呋喃，然后用10％盐酸水溶液(100mL)淬灭。用乙酸乙酯(3×200mL)萃取得到的水层。用饱和氯化钠水溶液(1×200mL)洗涤合并的有机萃取液，通过硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，3/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到奶油状固体3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(13.97g，70％)：mp121-122℃；EI-HRMS m/e C14H17IO2(M+)的计算值344.0273，实测值344.0275。
将3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(13.00g，37.77mmol)在甲醇(94mL)中的溶液缓慢用浓硫酸(5滴)处理。将得到的反应混合物加热回流67小时。将反应混合物冷却至25℃，然后真空浓缩以除去甲醇。将残渣用用乙酸乙酯(300mL)。有机层用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，100％己烷然后19/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到黄色半固体3-环戊基-2-(4-碘-苯基)丙酸甲酯(13.18g，97％)：EI-HRMS m/e计算值C15H19IO2(M+)358.0430，实测值358.0434。
用3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(1.00g，2.79mmol)处理二氯二(三苯基膦)钯(II)(119mg，0.17mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(10mL)中的稀浆。在25℃下搅拌反应液悬浆10min，然后用吡啶-4-硼酸(515mg，4.19mmol)和2M碳酸钠水溶液(2.8mL，5.58mmol)在水(5mL)中的溶液处理。回流加热得到的反应混合液8h。将反应混合液冷却至25℃，该温度下搅拌3d。反应混合液在水(75mL)和二氯甲烷(75mL)中分配，进行相分离。水层进一步用二氯甲烷(75mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机萃取液，过滤，真空浓缩，得到棕色油状3-环戊基-2-(4-吡啶-4-基-苯基)-丙酸甲酯(240mg，28％)，其不需进一步纯化和鉴定即可使用。
用0.8M氢氧化锂水溶液(1.45mL，1.16mmol)处理3-环戊基-2-(4-吡啶-4-基-苯基)-丙酸甲酯(240mg，0.78mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液。在25℃下搅拌得到的反应混合液30min，然后回流加热15h。将反应混合液冷却到25℃，然后在水(100mL)和乙酸乙酯(70mL)中分配。进行相分离，水层进一步用乙酸乙酯(1×30mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机萃取液，过滤，真空浓缩，得到一种黄色油，其静置后固化。收集该固体，得到黄色固体状3-环戊基-2-(4-吡啶-4-基-苯基)-丙酸(127mg，55％)：mp118-121℃；FAB-HRMS m/e C19H21NO2(M+H)+的计算值296.1650，实测值296.1658。
将三苯基膦(59mg，0.22mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液冷却到0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(39mg，0.22mmol)缓慢处理。在0℃下搅拌反应混合液20min，然后用3-环戊基-2(4-吡啶-4-基-苯基)-丙酸(55mg，0.19mmol)处理。在0℃下搅拌得到的反应混合液10min，然后升温到25℃，该温度下搅拌20min。然后用2-氨基吡啶(39mg，0.41mmol)处理反应混合液。在25℃下搅拌得到的反应混合液15h。粗反应混合液直接通过快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，1/2己烷/乙酸乙酯)纯化，得到不纯的黄色固体状3-环戊基-N-吡啶-2-基-(4-吡啶-4-基-苯基)-丙酰胺。通过快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，100％乙酸乙酯)再纯化，得到纯的、黄色固体状3-环戊基-2-(4-吡啶-4-基-苯基)N-噻唑-2-基-丙酰胺(10mg，14％)：mp165-167℃；EI-HRMS m/e C24H25N3O(M+)计算值371.1998，实测值371.1998。实施例30(A)3-环戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺
将3-环戊基-2-(4-苯氧基-苯基-丙酸(实施例12A中制备的，51mg，0.16mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液和一滴N，N-二甲基甲酰胺冷却到0℃，然后用草酰氯在二氯甲烷(0.10mL，0.18mmol)中的2.0M溶液处理。在0℃下搅拌反应混合液30min，然后用2-氨基吡啶(32mg，0.34mmol)在四氢呋喃(2mL)和N，N-二异丙基乙胺(0.07mL，0.39mmol)中的溶液处理。在25℃下搅拌反应混合液14h。此时，用水(10mL)稀释反应混合液，然后用二氯甲烷(3×10mL)萃取。用水(1×10mL)，1N氢氧化钠水溶液(1×10mL)，和1N盐酸水溶液(1×10mL)洗涤合并的有机萃取液。在硫酸镁上干燥有机层，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，90/10己烷/乙酸乙酯)纯化，得到玻璃状固体3-环戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺(22mg，35％)：EI-HRMS m/e C25H26N2O2(M+)的计算值386.1994，实测值386.2001。(B)按照类似的方法，(a)从3-环戊基-2-(4-苯氧基-苯基)丙酸和2-氨基-5-甲基吡啶得到：玻璃状固体3-环戊基-N-(5-甲基-吡啶-2-基)-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰胺：FAB-HRMS m/e C26H28N2O2(M+H)+的计算值401.2229，实测值401.2229。(b)从3-环戊基-2-(4-苯氧基-苯基)丙酸和2-氨基-烟酸甲酯得到：白色泡沫状6-[3-环戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰基氨基]-烟酸甲酯：FAB-HRMS m/eC27H28N2O4(M+H)+的计算值445.2127，实测值445.2127。
实施例316-[3-环戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰基氨基]-烟酸
Figure A0180913200781
在25℃下，用氢氧化钾(40mg，0.69mmol)在水(2.5mL)中的溶液处理6-[3-环戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰基氨基]-烟酸甲酯(实施例30B-b中制备的，102mg，0.23mmol)在乙醇(10mL)中的溶液。在25℃下搅拌该亮黄色的溶液2h，然后真空浓缩以除去乙醇。得到的水溶液用1N盐酸水溶液酸化至pH＝2，然后用二氯甲烷(3×10mL)萃取。合并的有机萃取液通过硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，10/90己烷/乙酸乙酯plus 1％乙酸)纯化，得到白色固体状6-[3-环戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰基氨基]-烟酸(74mg，76％)：FAB-HRMS m/eC26H26N2O4(M+H)+计算值431.1971，实测值431.1987。
实施例323-环戊基-N-(5-羟甲基-吡啶-2-基)-2-(4-苯氧基-苯基)丙酰胺
将6-[3-环戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰基氨基]-烟酸甲酯(实施例30B-b中制备的，59mg，0.13mmol)在二乙基醚(5mL)中的溶液冷却到0℃，然后用氢化锂铝(8mg，0.20mmol)处理。使反应液缓慢升温到25℃，该温度下再搅拌16h。此时，用水(5mL)缓慢稀释反应混合液，然后用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机萃取液通过硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)纯化，得到黄色泡沫状3-环戊基-N-(5-羟甲基-吡啶-2-基)-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰胺(28mg，51％)：FAB-HRMS m/e C26H28N2O3(M+H)+的计算值417.2178，实测值417.2163。
实施例33(2-联苯-4-基-3-环戊基-丙酰基)脲
在氮气下将二异丙胺(6.93mL，49.5mmol)在无水四氢呋喃(64mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(16mL)中的溶液冷却到-78℃，然后用n-丁基锂在己烷(19.8mL，49.5mmol)中的2.5M溶液处理。黄色反应混合液-78℃下搅拌30min，然后用4-联苯基乙酸(5.00g，23.6mmol)在少量无水四氢呋喃中的溶液逐滴处理。反应混合液颜色变暗，在-78℃下搅拌45min，此时，滴加碘甲基环戊烷(4.96g，23.6mmol)在少量无水四氢呋喃中的溶液。在15h内使反应混合液升温至25℃。用水(100mL)淬灭反应混合液，真空浓缩反应混合液，以除去四氢呋喃。用浓盐酸将剩余的水层酸化至pH＝2，然后用乙酸乙酯(2×.150mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机萃取液，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，2/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到白色固体状2-联苯-4-基-3-环戊基丙酸(5.13g，74％)：mp131-133℃；FAB-HRMS m/e C20H22O2(M+H)+的计算值294.1620，实测值294.1626。
用浓硫酸(1滴)缓慢处理2-联苯-4-基-3-环戊基丙酸(192.3mg，0.653mmol)在甲醇(3.3mL)中的溶液。回流下加热得到的反应混合液24h。将反应混合液冷却至25℃，然后真空浓缩以除去甲醇。残留物用乙酸乙酯(50mL)稀释。用饱和的碳酸氢钠水溶液(1×100mL)，水(1×100mL)，和饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤有机相。在硫酸镁上干燥有机层，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，9/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到黄色油状2-联苯-4-基-3环戊基丙酸甲酯(191.5mg，95％)：EI-HRMS m/e C21H24O2(M+)的计算值308.1776，实测值308.1774。
用甲醇镁在甲醇(7.4wt.％，7.7mL，5.39mmol)中的溶液处理2-联苯-4-基-3-环戊基丙酸甲酯(415.5mg，1.35mmol)和脲(202.3mg，3.37mmol，2.5当量)的混合液。回流下加热得到的反应混合液23h.将反应混合液冷却至25℃，然后通过硅藻土过滤。真空浓缩滤液。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，3/1己烷/乙酸乙酯然后1/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到白色固体状(2-联苯-4-基-3-环戊基丙酰基)脲(67.8mg，15％)：mp184-185℃；FAB-HRMS m/e C21H24N2O2(M+H)+的计算值337.1917，实测值337.1924。
实施例341-(2-联苯-4-基-3-环戊基-丙酰基)-3-甲基脲
Figure A0180913200811
在氮气下将二异丙胺(6.93mL，49.5mmol)在无水四氢呋喃(64mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(16mL)中的溶液冷却到-78℃，然后用n-丁基锂在己烷(19.8mL，49.5mmol)中的2.5M溶液处理。黄色反应混合液-78℃下搅拌30min，然后用4-联苯基乙酸(5.00g，23.6mmol)在少量无水四氢呋喃中的溶液逐滴处理。反应混合液颜色变暗，在-78℃下搅拌45min，此时，滴加碘甲基环戊烷(4.96g，23.6mmol)在少量无水四氢呋喃中的溶液。在15h内使反应混合液升温至25℃。用水(100mL)淬灭反应混合液，真空浓缩反应混合液，以除去四氢呋喃。用浓盐酸将剩余的水层酸化至pH＝2，然后用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机萃取液，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，2/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到白色固体状2-联苯-4-基-3-环戊基丙酸(5.13g，74％)：mp131-133℃；FAB-HRMS m/e C20H22O2(M+H)+的计算值294.1620，实测值294.1626。
用浓硫酸(1滴)缓慢处理2-联苯-4-基-3-环戊基丙酸(192.3mg，0.653mmol)在甲醇(3.3mL)中的溶液。回流下加热得到的反应混合液24h。将反应混合液冷却至25℃，然后真空浓缩以除去甲醇。残留物用乙酸乙酯(50mL)稀释。用饱和的碳酸氢钠水溶液(1×100mL)，水(1×100mL)，和饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤有机相。在硫酸镁上干燥有机层，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，9/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到黄色油状2-联苯-4-基-3环戊基丙酸甲酯(191.5mg，95％)：EI-HRMS m/e C21H24O2(M+)的计算值308.1776，实测值308.1774。
用甲醇镁在甲醇(7.4wt.％，18mL，12.80mmol)中的溶液处理2-联苯-4-基-3-环戊基丙酸甲酯(987.4mg，3.20mmol)和甲基脲(948.7mg，12.80mmol)的混合液。然后回流下加热得到的反应混合液19h。将反应混合液冷却至25℃，然后通过硅藻土过滤。真空浓缩滤液。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，3/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到白色固体状1-(2-联苯-4-基-3-环戊基-丙酰基)-3-甲基脲(152.5mg，14％)：mp195-197℃；EI-HRMSm/e C22H26N2O2(M+)的计算值350.1994，实测值350.2004。
实施例351-[3-环戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酰基]-3-甲基脲
在氮气下，将二异丙胺(17.1mL，122.21mmol)在无水四氢呋喃(55mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(18mL)中的溶液冷却到-78℃，然后用n-丁基锂在己烷(12.2mL，122.21mmol)中的10M溶液处理。黄色反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后用4-碘苯基乙酸(15.25g，58.19mmol)在无水四氢呋喃(55mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(18mL)中的溶液逐滴处理。反应混合物颜色变深，在-78℃下搅拌45min，此时，滴加碘甲基环戊烷(13.45g，64.02mmol)在少量无水四氢呋喃中的溶液。将反应混合物升温至25℃，该温度下搅拌42h。真空浓缩反应混合物，以除去四氢呋喃，然后用10％盐酸水溶液(100mL)淬灭。用乙酸乙酯(3×200mL)萃取得到的水层。用饱和氯化钠水溶液(1×200mL)洗涤合并的有机萃取液，通过硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，3/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到奶油状固体3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(13.97g，70％)：mp121-122℃；EI-HRMS m/e C14H17IO2(M+)的计算值344.0273，实测值344.0275。
将3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(13.00g，37.77mmol)在甲醇(94mL)中的溶液缓慢用浓硫酸(5滴)处理。将得到的反应混合物加热回流67小时。将反应混合物冷却至25℃，然后真空浓缩以除去甲醇。将残渣用用乙酸乙酯(300mL)。有机层用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，100％己烷然后19/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到黄色半固体3-环戊基-2-(4-碘-苯基)丙酸甲酯(13.18g，97％)：EI-HRMS m/e计算值C15H19IO2(M+)358.0430，实测值358.0434。
在氮气下，将3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(3.87g，10.81mmol)，1-萘硼酸(2.79g，16.22mmol)，三乙胺(4.5mL，32.44mmol)，乙酸钯(II)(72.8mg，0.324mmol)，和三-o-甲苯膦(204.1mg，0.670mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(43mL)中的溶液在100℃下加热1h。将反应混合液冷却至25℃，真空浓缩以除去N，N-二甲基甲酰胺。残留物用乙酸乙酯(200mL)稀释。用饱和的碳酸氢钠水溶液(1×100mL)和水(1×100mL)洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，19/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到黄色油状3-环戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酸甲酯(3.51g，90％)：EI-HRMS m/e C25H26O2(M+)的计算值358.1933，实测值358.1930。
用甲醇镁在甲醇(7.4wt.％，3.1mL，2.19mmol)中的溶液处理3-环戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酸甲酯(196.5mg，0.548mmol)和甲基脲(121.8mg，1.64mmol)的混合液。回流下加热得到的反应混合液24h。将反应混合液冷却至25℃，然后通过硅藻土过滤。真空浓缩滤液。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，9/1己烷/乙酸乙酯，然后3/1到1/1己烷/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，得到白色泡沫状1-[3-环戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酰基]-3-甲基脲(76.9mg，35％)：mp85-88℃；EI-HRMS m/e C26H28N2O2(M+)的计算值400.2151，实测值400.2150。
实施例361-[3-环戊基-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-丙酰基]-3-甲基-脲
Figure A0180913200841
在氮气下，将二异丙胺(17.1mL，122.21mmol)在无水四氢呋喃(55mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(18mL)中的溶液冷却到-78℃，然后用n-丁基锂在己烷(12.2mL，122.21mmol)中的10M溶液处理。黄色反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后用4-碘苯基乙酸(15.25g，58.19mmol)在无水四氢呋喃(55mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(18mL)中的溶液逐滴处理。反应混合物颜色变深，在-78℃下搅拌45min，此时，滴加碘甲基环戊烷(13.45g，64.02mmol)在少量无水四氢呋喃中的溶液。将反应混合物升温至25℃，该温度下搅拌42h。真空浓缩反应混合物，以除去四氢呋喃，然后用10％盐酸水溶液(100mL)淬灭。用乙酸乙酯(3×200mL)萃取得到的水层。用饱和氯化钠水溶液(1×200mL)洗涤合并的有机萃取液，通过硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，3/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到奶油状固体3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(13.97g，70％)：mp121-122℃；EI-HRMS m/e C14H17IO2(M+)的计算值344.0273，实测值344.0275。
将3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(13.00g，37.77mmol)在甲醇(94mL)中的溶液缓慢用浓硫酸(5滴)处理。将得到的反应混合物加热回流67小时。将反应混合物冷却至25℃，然后真空浓缩以除去甲醇。将残渣用用乙酸乙酯(300mL)。有机层用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，100％己烷然后19/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到黄色半固体3-环戊基-2-(4-碘-苯基)丙酸甲酯(13.18g，97％)：EI-HRMS m/e计算值C15H19IO2(M+)358.0430，实测值358.0434。
用3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(1.00g，2.79mmol)处理二氯二(三苯基膦)钯(II)(119mg，0.17mmol)在1，2二甲氧基乙烷(10mL)中稀浆。在25℃下，搅拌反应稀浆10min，然后用吡啶-3-硼酸(515mg，4.19mmol)和2M碳酸钠水溶液(2.8mL，5.58mmol)在水(5mL)中的溶液处理。回流加热得到的反应混合物90min。将反应混合物冷却至25℃，过滤除去催化剂。滤液在水和二氯甲烷中分配，进行相分离。水层进一步用二氯甲烷(75mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机萃取液，过滤，和真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，1/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到棕色油状3-环戊基-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-丙酸甲酯(800mg，92％)：EI-HRMS m/eC20H23NO2(M+)的计算值309.1729，实测值309.1728。
用甲醇镁在甲醇(7.4wt.％，5.5mL，2.67mmol)中的溶液处理3-环戊基-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-丙酸甲酯(275mg，0.89mmol)和甲基脲(165mg，2.22mmol)的混合液。真空浓缩反应混合液，除掉约一半体积的甲醇。然后在回流下加热得到的反应混合液3d。将反应混合液冷却至25℃，然后在水和乙酸乙酯中分配。进行相分离，水层进一步用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机萃取液，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，1/3己烷/乙酸乙酯)纯化，得到白色固体状1-[3-环戊基-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-丙酰基]-3-甲基-脲(17mg，6％)：mp158-160℃；FAB-HRMS m/e C21H25N3O2(M+H)+的计算值352.2025，实测值352.2028。
实施例371-3-环戊基-2-[4-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-丙酰基}-3-甲基-脲
在氮气下，将二异丙胺(17.1mL，122.21mmol)在无水四氢呋喃(55mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(18mL)中的溶液冷却到-78℃，然后用n-丁基锂在己烷(12.2mL，122.21mmol)中的10M溶液处理。黄色反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后用4-碘苯基乙酸(15.25g，58.19mmol)在无水四氢呋喃(55mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(18mL)中的溶液逐滴处理。反应混合物颜色变深，在-78℃下搅拌45min，此时，滴加碘甲基环戊烷(13.45g，64.02mmol)在少量无水四氢呋喃中的溶液。将反应混合物升温至25℃，该温度下搅拌42h。真空浓缩反应混合物，以除去四氢呋喃，然后用10％盐酸水溶液(100mL)淬灭。用乙酸乙酯(3×200mL)萃取得到的水层。用饱和氯化钠水溶液(1×200mL)洗涤合并的有机萃取液，通过硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，3/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到奶油状固体3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(13.97g，70％)：mp121-122℃；EI-HRMS m/e C14H17IO2(M+)的计算值344.0273，实测值344.0275。
将3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸(13.00g，37.77mmol)在甲醇(94mL)中的溶液缓慢用浓硫酸(5滴)处理。将得到的反应混合物加热回流67小时。将反应混合物冷却至25℃，然后真空浓缩以除去甲醇。将残渣用用乙酸乙酯(300mL)。有机层用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，100％己烷然后19/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到黄色半固体3-环戊基-2-(4-碘-苯基)丙酸甲酯(13.18g，97％)：EI-HRMS m/e计算值C15H19IO2(M+)358.0430，实测值358.0434。
用3-环戊基-2-(4-碘-苯基)-丙酸甲酯(1.00g，2.79mmol)处理二氯二(三苯基膦)钯(II)(119mg，0.17mmol)在1，2二甲氧基乙烷(10mL)中的稀浆。在25℃下搅拌反应稀浆10min，然后用5-吲哚基硼酸(670mg，4.19mmol)在水(5mL)中的溶液和2M碳酸钠水溶液(2.8mL，5.58mmol)的混合液处理。回流下加热得到的反应混合液2h。将反应混合液冷却至25℃，然后过滤以除去催化剂。滤液在水(50mL)和二氯甲烷(50mL)中分层，进行相分离。水层进一步用二氯甲烷(50mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机萃取液，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，1/2己烷/乙酸乙酯)纯化，得到亮棕色油状3-环戊基-2-[4-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-丙酸甲酯(347mg，36％)：EI-HRMS m/e C23H25NO2(M+)的计算值347.1885，实测值347.1887。
用甲醇镁在甲醇(7.4wt.％，5.5mL，2.12mmol)中的溶液处理3-环戊基-2-[4-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-丙酸甲酯(245mg，0.71mmol)和甲基脲(131mg，1.76mmol)的混合液。真空浓缩反应混合液至约剩余一半体积的甲醇。回流下加热得到的反应混合液15h。将反应混合液冷却至25℃，然后在水(20mL)和乙酸乙酯(50mL)中分层。进行相分离，水层进一步用乙酸乙酯(1×25mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机萃取液，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，1/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到白色泡沫状1-{3-环戊基-2-[4-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-丙酰基}-3-甲基-脲(79mg，29％)：mp91-95℃(泡沫到凝胶)；FAB-HRMS m/e C24H27N3O2(M+H)+的计算值390.2181，实测值390.2192。
实施例381-[3-环戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰基]-3-甲基-脲
Figure A0180913200871
在氮气下将二异丙胺(2.52mL，19.3mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液冷却到-78℃，然后用2.5M n-丁基锂在己烷(7.7mL，19.3mmol)中的溶液处理。在-78℃下搅拌反应混合液15min，然后用4-苯氧基苯基乙酸(2.00g，8.8mmol)在四氢呋喃(12m.L)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)嘧啶酮(4mL)中的溶液通过滴管缓慢处理。在-78℃下搅拌得到的亮黄色溶液1h。之后，用碘甲基环戊烷(2.02g，9.6mmol)在1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(1mL)中的溶液经滴管处理反应混合液。将得到的反应混合液在-78℃下搅拌1h，然后使其升温到25℃，该温度下再搅拌14h。滴加1N盐酸水溶液酸化反应液至pH＝2，然后用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的有机萃取液通过硫酸钠干燥，过滤真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯plus 1％乙酸)纯化，得到白色泡沫状3-环戊基-2-(4-苯氧基-苯基)丙酸(2.49g，91％)：EI-HRMS m/eC20H22O3(M+)的计算值310.1568，实测值310.1568。
在氮气下，将3-环戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酸(200mg，0.64mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液和1滴N，N-二甲基甲酰胺冷却到0℃。然后用2.0M草酰氯在二氯甲烷(0.48mL，0.97mmol)中的溶液处理反应混合液，在0℃下搅拌得到的反应混合液30min。用1，1，1，3，3，3-六甲基甲硅烷氨基甲硅烷(0.47mL，2.24mmol)处理反应混合液，然后使其升温到25℃，在该温度下搅拌16h。之后，用甲醇(10mL)处理反应混合液，然后在25℃下搅拌10min。用5％硫酸水溶液(2×10mL)处理得到的反应混合液。合并的水相萃取液进一步用二氯甲烷(2×10mL)萃取。用饱和氯化钠水溶液(1×10mL)洗涤合并的有机萃取液，通过硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)纯化，得到白色固体状3-环戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰胺(120mg，61％，)：mp91.6-94.4℃；EI-EMS m/e C20H23NO2(M+)的计算值309.1729，实测值309.1733。
用异氰酸甲酯(0.04mL，0.69mmol)处理3-环戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰胺(143mg，0.46mmol)在甲苯(10mL)中的溶液。回流下加热反应混合液24h。真空浓缩反应液。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，80/20己烷/乙酸乙酯)纯化，得到白色固体状1-[3-环戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰基]-3-甲基-脲(116mg，69％)：EI-HRMS m/e C22H26N2O3(M+)的计算值366.1943，实测值366.1946。
实施例391-[3-环戊基-2-(4-吗啉-4-基-苯基)-丙酰基]-3-甲基-脲
Figure A0180913200891
在80℃下加热4-吗啉代乙酰苯(4.61g，22mmol)，硫(2.16g，67mmol)，和吗啉(6mL，67mmol)1h，然后在回流下加热18h。将热的反应混合液倒入温乙醇。冷却到25℃后，形成沉淀。过滤沉淀，得到棕褐色固体(4.16g)。然后用浓乙酸(16mL)，浓硫酸(2.4mL)，和水(3.6mL)处理该粗棕褐色固体。回流下加热得到的反应混合液4h，然后倒入水。真空下除去水，得到粗棕色油状(4-吗啉-4-基-苯基)-乙酸(8.20g)。将该粗(4-吗啉-4-基-苯基)-乙酸溶解于甲醇(100mL)，然后用浓硫酸(1mL)处理。回流下加热反应混合液66h。将反应混合液冷却至25℃，真空浓缩以除去甲醇。残留物用水(200mL)稀释，然后用10％氢氧化钠水溶液处理到pH＝9。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水相。用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤合并的有机萃取液，通过硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，70-230目，3/1 to 1/1己烷/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，得到黄色油状(4-吗啉-4-基-苯基)-乙酸甲酯(2.22g，3步42％)：EI-HRMS m/eC13H17NO3(M+)的计算值235.1208，实测值235.1214。
在氮气下将二异丙胺(344μL，2.45mmol)在无水四氢呋喃(2.9mL)中的溶液冷却到-78℃，然后用2.5M n-丁基锂在己烷(981gL，2.45mmol)中的溶液处理。在-78℃下搅拌反应混合液15min，然后用(4-吗啉-4-基-苯基)-乙酸甲酯(549.9mg，2.34mmol)在无水四氢呋喃(2mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6四氢-2(1H)-嘧啶酮(1mL)中的溶液逐滴处理。在-78℃下搅拌得到的反应混合液30min，此时，滴加碘甲基环戊烷(540.0mg，2.57mmol)在少量无水四氢呋喃中的溶液。使反应混合液升温到25℃，在该温度下搅拌67h。用水淬灭反应混合液，真空浓缩以除去四氢呋喃。水基残留物用乙酸乙酯(200mL)稀释。用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，3/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到白色固体状3-环戊基-2-(4-吗啉-4-基-苯基)-丙酸甲酯(381.4mg，51％)：mp68-70℃；EI-HRMS m/e C19H27NO3(M+)的计算值C19H27NO3(M+)317.1991，实测值317.2001。
用甲醇镁在甲醇(7.4wt.％，6.6mL，4.59mmol)中的溶液处理3-环戊基-2-(4-吗啉-4-基-苯基)-丙酸甲酯(364.0mg，1.15mmol)和甲基脲(254.8mg，3.44mmol)的混合液。回流下加热得到的反应混合液3d。将反应混合液冷却至25℃，通过硅藻土垫过滤。用乙酸乙酯洗涤孔的硅藻土垫，直到洗液通过薄层层析显示缺乏产物。真空浓缩滤液。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，3/1己烷/乙酸乙酯then 1/1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到白色固体状1-[3-环戊基-2-(4-吗啉-4-基-苯基)-丙酰基]-3-甲基-脲(43.5mg，11％)：mp206-207℃；FAB-HRMS m/e C20H29N3O3(M+)的计算值359.2209，实测值359.2206。
实施例401-[2-(4-环己烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基]-3-甲基-脲
将新鲜制备的二异丙基酰胺锂(430.55mL 0.3M储备液，129.16mmol)溶液冷却到-78℃，然后用(4-硝基苯基)-乙酸乙酯(26.32g，125.83mmol)在四氢呋喃/六甲基磷酰胺(312.5mL，3∶1)中的溶液处理。在-78℃下搅拌得到的45min。此时，用碘甲基环戊烷(27.75g，132.1mmol)在六甲基磷酰胺(27.75mL)中的溶液处理反应液。在-78℃下搅拌反应混合液4h。然后使反应液升温到25℃，在25℃搅拌16h。滴加饱和的氯化铵水溶液(250mL)淬灭反应混合液。真空浓缩该混合液，用水(250mL)稀释，用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。合并的有机萃取液用饱和的氯化锂水溶液(2×250mL)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，98/2己烷/乙酸乙酯)纯化，得到黄色油状3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸乙酯(28.30g，77.2％)：EI-HRMS m/e计算值C16H21NO4(M+)291.1470，实测值291.1470。
用10％钯在活性炭上(500g)处理3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸乙酯(7.37g，25.3mmol)在乙酸乙酯(316mL)中的溶液。在25℃、60psi氢气下振摇反应混合液18h。通过硅藻土垫过滤掉催化剂，然后用乙酸乙酯洗涤。真空浓缩滤液，得到黄色油状2-(4-氨基-苯基)-3-环戊基-丙酸乙酯(3.52g，53.3％)：EI-ERMS m/e C16H23NO2(M+)的计算值261.1727，实测值261.1727。
将浓盐酸(0.32mL)和冰(320mg)的混合物冷却到0℃，然后用2-(4-氨基-苯基)-3-环戊基-丙酸乙酯(419.4mg，1.60mmol)处理。5分钟后，向反应混合液中加入亚硝酸钠(117mg，1.70mmol)在水(0.26mL)中的溶液。在0℃下搅拌得到的溶液5min。此时，将该溶液加入升温到45℃的环己烷硫醇(0.23mL，1.86mmol)在水(0.35mL)中的溶液。在45℃下搅拌反应液12h。此时，用水(100mL)稀释反应液，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机萃取液通过硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残留物通过硅石塞(90/10己烷/乙酸乙酯)，得到一种粗棕色油(128.2mg)。将该油溶解于二氯甲烷(8.8mL)，冷却到0℃，然后3-氯过苯甲酸(80-85％级，307mg，1.77mmol)处理。在25℃下搅拌反应混合液1.5h。此时，用乙酸乙酯(50mL)稀释反应液。用饱和的亚硫酸氢钠水溶液(1×50mL)和饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤该溶液。在硫酸镁上干燥有机层，过滤，真空浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，80/20己烷/乙酸乙酯)纯化，得到棕色油状2-(4-环己烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸乙酯(37.7mg，23.7％)：EI-HRMS m/e C22H32O4S(M+)计算值392.2021，实测值392.2022。
用甲醇镁在甲醇(7.4wt.％，0.46mL，0.32mmol)中的溶液处理2-(4-环己烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸乙酯(71.5mg，0.16mmol)和甲基脲(18mg，0.24mmol)的混合液。在100℃下加热得到的反应混合液8h。此时，将反应液冷却到25℃，然后通过硅藻土塞。用乙酸乙酯洗涤硅藻土。真空浓缩滤液。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)纯化，得到白色固体状1-[3-环戊基-2-(3，4-二氟-苯基)丙酰基]-3-甲基-脲(12.6mg，18.7％)：mp244-246℃；FAB-HRMS m/e C16H20F2N2O2(M+H)+的计算值421.2153，实测值421.2161。生物活性实施例实施例A：体外葡糖激酶活性
葡糖激酶分析：通过葡萄糖-6-磷酸的产生与NADH的产生相偶联，来分析葡糖激酶(GK)，其中NADH的产生中具有来自肠系膜明串珠菌(Leuconostoc mesenteroides)的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PDH，0.75-1kunits/mg；Boehringer Mannheim，Indianapolis，IN)作为偶联酶(反应路线2)。反应路线2重组GK1在大肠杆菌中作为谷胱甘肽S-转移酶融合蛋白(GST-GK)被表达[Liang等，1995]，并在谷胱甘肽琼脂糖凝胶4B亲合柱上用生产商(Amersham Pharmacia Biotech，Piscataway，NJ)提供的方法色谱纯化。以前的研究已经证明天然GK和GST-GK的酶的性质基本上相同(Liang等，1995；Neet等，1990)。
在25℃下，在来自Costar(Cambridge，MA)的96孔平底组织培养板中进行分析，终培养体积为120μl。培养混合物含有：25mM Hepes缓冲液(pH，7.1)，25mM KCI，5mM D-葡萄糖，1mM ATP，1.8mM NAD，2mMMgCl2，1μM山梨糖醇-6-磷酸，1mM二硫苏糖醇，实验药物或10％DMSO，1.8单位/ml G6PDH，和GK(见下)。所有有机试剂纯度＞98％，除了D-葡萄糖和Hepes来自Sigma Chemical Co，St Louis，MO，其它来自Boehringer Mannheim。将实验化合物溶解于DMSO，然后加入体积为12μl的不含GST-GK的培养混合物，至DMSO的终浓度为10％。将该混合物置于SPECTRAmax250微平板分光光度计(Molecular DevicesCorporation，Sunnyvale，CA)的控温槽中预保温10分钟，使温度平衡，然后加入20μl GST-GK起始反应。
加入酶后，监测10分钟的保温期中，340nm处的光密度(OD)的增加，作为GK活性的测量。加入足够的GST-GK，以使含10％DMSO、而无测试化合物的孔在10分钟的保温期中，OD340增加0.08 0.1单位。预备实验表明，GK反应在这个时间段中呈线性，甚至存在使GK活性增加了5倍的激活剂时也如此。比较了对照孔与含实验GK激活剂的孔中的GK活性，并计算使GK活性增加50％的激活剂的浓度，即SC1.5。合成实施例描述的所有式I化合物的SC1.5都低于或等于30μM。
实施例A
可以按照常规方法制备含有下列成份的片剂：
成份 mg/片
式(1)化合物 10.0-100.0
乳糖 125.0
玉米淀粉 75.0
滑石 4.0
硬脂酸镁 1.0
实施例B
可以按照常规方法制备含有下列成份的胶囊剂：
成份 mg/胶囊
式(1)化合物 25.0
乳糖 150.0
玉米淀粉 20.0
滑石 5.0

Claims (30)

1.一种选自式I化合物的酰胺：
Figure A0180913200021
其中
X为-O-或-S(O)2-；
R为经环碳原子连接的杂芳环，其含有5-6个环原子，其中有1-2个选自氧，硫或氮的杂原子，含有6或10个环碳原子的芳基，与含有5-6个环原子且环中有1或2个选自氧，硫或氮的杂原子的杂芳环稠合的含有6-10个环碳原子的芳基，或者饱和的5或6元环杂烷基环，其含有1-2个选自氧，硫和氮的杂原子，或具有5或6个碳原子的环烷基环；R1为具有5或6个碳原子的环烷基环；
R2为或经环碳原子连接于所示酰胺基团的五或六元杂芳环，该杂芳环含有1-3个选自氧，硫和氮的杂原子，其中第一个杂原子为氮，其与连接的环碳原子相邻，所述杂芳环为无取代的或在不与所述连接的碳原子相邻的环碳原子的位置上被单取代，取代基选自下列基团：低级烷基，
-(CH2)n-OR6，或者n为0，1，2，3或4；y和z独立地为0或1；*指不对称碳原子中心；R3为氢，低级烷基或R6，R7和R8独立为氢或低级烷基；和p为0-5的整数；或其药用盐。
2.权利要求1的酰胺，其中所述化合物为
其中*，y，z，X，R和R1如权利要求1所定义；和
R4为由环碳原子连接于所示酰胺基团的五或六元杂芳环，该杂芳环含有1-3个选自氧，硫和氮的杂原子，第一个杂原子为氮，其与连接的环碳原子相邻，所述杂芳环无取代或在不与所述连接的碳原子相邻的环碳原子的位置上被单取代，取代基选自下列基团：低级烷基，-(CH2)n-OR6，-(CH2)n-C(O)OR7，或-C(O)-C(O)OR8；其中n，R6，R7和R8如权利要求1所定义。
3.权利要求2的酰胺，其中R4为通过环碳原子连接于所示酰胺基团的噻唑基或吡啶基，其中氮原子与连接的环碳原子相邻，所述噻唑或吡啶基无取代或在不与所述连接的碳原子相邻的环碳原子位置上被单取代，取代基选自下列基团：低级烷基，-(CH2)n-OR6，-(CH2)n-C(O)OR7，或-C(O)-C(O)OR8；其中n，R6，R7和R8如权利要求1所定义。
4.权利要求1的酰胺，其中所述化合物为其中*，y，z，X，R，R1和R3如权利要求1所定义。
5.权利要求2的酰胺，其中R3为氢或低级烷基。
6.权利要求1-5之一的酰胺，其中R1为环戊基。
7.权利要求1-6之一的酰胺，其中R为苯基或萘基。
8.权利要求1-6之一的酰胺，其中R为经环碳原子连接的杂芳环，其含有5到6个环原子，具有1-2个选自氧，硫或氮的杂原子。
9.权利要求8的酰胺，其中R为噻吩基，吡啶基或咪唑基。
10.权利要求1-6之一的酰胺，其中R为与5或6个环原子且环中具有1或2个选自氮，氧或硫的杂原子的杂芳环稠合的苯基或萘基。
11.权利要求10的酰胺，其中R为吲哚基。
12.权利要求1-6之一的酰胺，其中R为饱和的5或6元环杂烷基环，其中含有1到2个选自氧，硫和氮的杂原子。
13.权利要求12的酰胺，其中R为吗啉代。
14.权利要求1-6之一的酰胺，其中R为环戊基或环己基。
15.权利要求1-14之一的酰胺，其中X为-SO2-。
16.权利要求1-14之一的酰胺，其中X为-O-。
17.权利要求1-16之一的酰胺，其中z为0。
18.权利要求1-16之一的酰胺，其中z为1。
19.权利要求1-18之一的酰胺，其中n为0，1或2。
20.权利要求1-19之一的化合物，其中X为-O-或-S(O)2-；R为经环碳原子连接的杂芳环，其含有5到6个环原子，且具有1到2个选自硫或氮的杂原子，含有6或10个环碳原子的芳基，与含有5个环原子且环中具有一个氮原子的杂芳环稠合的含有6到10个环碳原子的芳基；或饱和的6-元环杂烷基环，其含有2个选自氧和氮的杂原子；或具有5或6个碳原子的环烷基环；R1为具有5个碳原子的环烷基环；R2为-C(O)-NHR3，经环碳原子连接于所示酰胺基团的五或六元杂芳环，该杂芳环含有1或2个选自硫和氮的杂原子，且第一杂原子为氮，其与连接的环碳原子相邻，所述杂芳环无取代或在不与所述连接的碳原子相邻的环碳原子的位置上被单取代，取代基选自下列基团：低级烷基，-(CH2)n-OR6，-(CH2)n-C(O)OR7，或-C(O)-C(O)OR8；n为0，1或2；y和z独立地为0或1，*指不对称碳原子中心；R3为氢或低级烷基；R6为氢；R7为氢或低级烷基；和R8为低级烷基。
21.权利要求1-20之一的化合物，它们选自下组：2-联苯-4-基-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，(2R)-2-联苯-4-基-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，3-环戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，[2-(2-联苯-4-基-3-环戊基-丙酰基氨基)-噻唑-4-基]-乙酸甲酯，[2-(2-联苯-4-基-3-环戊基-丙酰基氨基)-噻唑-4-基]-乙酸乙酯，2-(2-联苯-4-基-3-环戊基-丙酰基氨基)-噻唑-4-羧酸乙酯，2-(2-联苯-4-基-3-环戊基-丙酰基氨基)-噻唑-4-羧酸甲酯，{2-[3-环戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸甲酯，{2-[3-环戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯，2-[3-环戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-噻唑-4-羧酸甲酯，[2-(2-联苯-4-基-3-环戊基-丙酰基氨基)-噻唑-4-基]-氧代-乙酸乙酯，2-联苯4-基-3-环戊基-N-(4-羟甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺，2-联苯-4-基-3-环戊基-N-[4-(2-羟乙基)-噻唑-2-基]-丙酰胺，3-环戊基-N-[4-(2-羟乙基)-噻唑-2-基]-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酰胺，3-环戊基-N-(4-羟甲基-噻唑-2-基)-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酰胺，2-联苯-4-基-3-环戊基-N-吡啶-2-基-丙酰胺，3-环戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺，6-(2-联苯-4-基-3-环戊基-丙酰基氨基)-烟酸甲酯，6-(2-联苯-4-基-3-环戊基-丙酰基氨基)-烟酸，2-联苯-4-基-3-环戊基-N-(5-羟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺，6-[3-环戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-烟酸甲酯，6-[3-环戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酰基氨基]-烟酸，3-环戊基-N-(5-羟甲基-吡啶-2-基)-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酰胺，3-环戊基-N-噻唑-2-yI-2-(4-噻吩-2-yI-苯基)-丙酰胺，3-环戊基-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，3-环戊基-2-(4-吡啶-4-基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，3-环戊基-N-吡啶-2-基-2-(4-吡啶-4-基-苯基)-丙酰胺，3-环戊基-N-吡啶-2-基-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-丙酰胺，3-环戊基-2-[4-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺，3-环戊基-2-(4-吗啉-4-基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，2-(4-苄氧基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，3-环戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，3-环戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺，{2-[3-环戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯，3-环戊基-N-(4-羟甲基-噻唑-2-基)-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰胺，2-[3-环戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰基氨基]-噻唑-4-羧酸甲酯，3-环戊基-N-[4-(2-羟基-乙基)-噻唑-2-基]-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰胺，{2-[3-环戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸，{2-[3-环戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰基氨基]-噻唑-4-基}-乙酸甲酯，3-环戊基-N-(5-甲基-吡啶-2-基)-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰胺，6-[3-环戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰基氨基]-烟酸甲酯，6-[3-环戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰基氨基]-烟酸，3-环戊基-N-(5-羟甲基-吡啶-2-基)-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰胺，2-(4-苯磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，2-(4-环戊烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，2-(4-环己烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，3-环戊基-2-[4-(1H-咪唑-2-磺酰基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺，(2-联苯-4-基-3-环戊基-丙酰基)-脲，1-(2-联苯-4-基-3-环戊基-丙酰基)-3-甲基-脲，1-[3-环戊基-2-(4-萘-1-基-苯基)-丙酰基]-3-甲基-脲，1-[3-环戊基-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-丙酰基]-3-甲基-脲，1-{3-环戊基-2-[4-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-丙酰基}-3-甲基-脲，1-[3-环戊基-2-(4-吗啉-4-基-苯基)-丙酰基]-3-甲基-脲，1-[2-(4-环己烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基]-3-甲基-脲，和1-[3-环戊基-2-(4-苯氧基-苯基)-丙酰基]-3-甲基-脲。
22.含有权利要求1-21之一化合物和药用载体和/或辅药的药物组合物。
23.权利要求22的药物组合物的制备方法，包括组合权利要求1-21之一的式I的化合物与药用载体和/或辅药。
24.权利要求1-21之一的化合物，用作治疗性活性物质。
25.权利要求1-21之一的化合物用于治疗或预防II型糖尿病的用途。
26.权利要求1-21之一的化合物用于制备治疗或预防II型糖尿病的药物的应用。
27.预防或治疗II型糖尿病的方法，该方法包括给人或动物施用权利要求1-21之一的化合物。
28.权利要求1的式I化合物的制备方法，该方法包括：(a)将下式的化合物其中R和R1如权利要求1所定义；与式R3-NH-C(O)-NH2或R3N＝C＝O，其中R3如权利要求1所定义的化合物反应；产生式I-A1的化合物其中R，R1和R3如权利要求1所定义；或(b)将下式的化合物其中R和R1如权利要求1所定义；与式R4-NH2，其中R4如权利要求1所定义的化合物反应；产生式I-B1的化合物
Figure A0180913200083
其中R，R1和R4如权利要求1所定义；或(c)将下式的化合物其中R和R1如权利要求1所定义；与式R4-NH2，其中R4如权利要求1所定义的化合物反应；产生式I-C1的化合物
Figure A0180913200091
其中R，R1和R4如权利要求1所定义；或(d)将下式的化合物
Figure A0180913200092
其中R和R1如权利要求1所定义；与式R3-NH-C(O)-NH2或R3N＝C＝O，其中R3如权利要求1所定义的化合物反应；产生式I-C2的化合物其中R，R1和R3如权利要求1所定义；或(e)将下式的化合物
Figure A0180913200094
其中R和R1如权利要求1所定义；与式R3-NH-C(O)-NH2或R3N＝C＝O，其中R3如权利要求1所定义的化合物反应；产生式I-D1的化合物其中R，R1和R3如权利要求1所定义；或(f)将下式的化合物其中R和R1如权利要求1所定义；与式R4-NH2，其中R4如权利要求1所定义的化合物反应；产生式I-D2的化合物其中R，R1和R4如权利要求1所定义；或(g)将下列化合物其中y，R和R1如权利要求1所定义；与式R4-NH2其中R4如权利要求1所定义的化合物反应；产生式I-E2的化合物其中y，R，R1和R4如权利要求1所定义；或(h)将下式的化合物
Figure A0180913200113
其中y，R和R1如权利要求1所定义；与式R3-NH-C(O)-NH2或R3N＝C＝O其中R3如权利要求1所定义的化合物反应；产生式I-E1的化合物其中y，R，R1和R3如权利要求1所定义。
29.按照权利要求28的任意一种方法制备的化合物。
30.如前文定义的发明。
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