CN1946702A - 三（环）取代的酰胺类化合物 - Google Patents

Abstract

通式(I)的化合物或其药物学可接受的盐，其可有效用于预防性和治疗性治疗高血糖症和糖尿病。

Description

三(环)取代的酰胺类化合物

技术领域

本发明涉及三(环)取代的酰胺类化合物。具体而言，本发明涉及以下取代方式的酰胺类化合物：i)在羰基碳上被连接到苯环或碳环上的乙基/乙烯基(ethenyl)取代，以及ii)在氨基上被由氟取代的噻唑环取代，它们是葡萄糖激酶的调节剂并可用于预防性或治疗性治疗高血糖症和糖尿病，尤其是II型糖尿病。

背景技术

葡萄糖激酶(“GK”)被认为在血浆葡萄糖水平的身体调节方面很重要。GK主要存在于肝脏及胰腺中，它是催化葡萄糖初始代谢的四种己糖激酶之一。GK途径在高于其他己糖激酶途径的葡萄糖水平饱和(参见R.L.Printz等，Annu.Rev.Nutr.， 13：463-496(1993))。GK对于维持哺乳动物的葡萄糖平衡非常关键。不表达GK的动物在患有糖尿病出生后不久后死亡，而过度表达GK的动物具有增高的葡萄糖耐量。GK的活化可以引起高胰岛素性低血糖(参见如H.B.T.Christesen等，Diabetes， 51：1240-1246(2002))。此外，年轻人中的II型成人发病型糖尿病(type IImaturity-onset diabetes)是因GK基因中功能丧失的突变所引起的，这表明GK在人类中发挥葡萄糖感受器的作用(Y.Liang等，Biochem.J. 309：167-173(1995))。因此，活化GK的化合物可增加GK感受器系统灵敏性并可能用于治疗高血糖症-尤其是与II型糖尿病相关的高血糖症。因此期望提供能够活化GK以治疗糖尿病的新型化合物。

国际专利公开No.WO2001/044216和美国专利No.6,353,111记载了作为GK活化剂的(E)-2，3-双取代-N-杂芳基丙烯酰胺。国际专利公开No.WO2002/014312和美国专利No.6,369,232、6,388,088与6,441,180记载了四唑基苯基乙酰胺GK活化剂。国际专利公开No.WO2000/058293、欧洲专利申请No.EP1169312和美国专利No.6,320,050记载了芳基环烷基丙酰胺GK活化剂。国际专利公开No.WO2002/008209和美国专利No.6,486,184记载了用作抗糖尿病药物的α-酰基和α-杂原子-取代的苯基乙酰胺GK活化剂。国际专利公开No.WO2001/083478记载了含乙内酰脲的GK活化剂。国际专利公开No.WO2001/083465和美国专利No.6,388,071记载了炔基苯基杂芳环GK活化剂。国际专利公开No.WO2001/085707及美国专利No.6,489,485记载了对位胺基(amine)取代的苯酰胺GK活化剂。国际专利公开No.WO2002/046173及美国专利No.6,433,188、6,441,184及6,448,399记载了稠合的杂芳环GK活化剂。国际专利公开No.WO2002/048106和美国专利No.6,482,951记载了异吲哚-1-酮GK活化剂。国际专利公开No.WO2001/085706记载了用于治疗II型糖尿病的取代的苯基乙酰胺GK活化剂。美国专利No.6,384,220记载了对芳基或杂芳基取代的苯基GK活化剂。法国专利No.2,834,295记载了人类GK的纯化方法和结晶结构。国际专利公开No.WO2003/095438记载了作为GK活化剂用于治疗II型糖尿病的N-杂芳基苯基乙酰胺及相关化合物。美国专利No.6,610,846记载了用作GK活化剂的环烷基杂芳基丙酰胺的制备。国际专利公开No.WO2003/000262记载了乙烯基苯基GK活化剂。国际专利公开No.WO2003/000267记载了用作GK调节剂的氨基烟酸酯(aminonicotinate)衍生物。国际专利公开No.WO2003/015774记载了用作GK调节剂的化合物。国际专利公开No.WO2003/047626记载了GK活化剂与高血糖素拮抗剂联合在治疗II型糖尿病中的应用。国际专利公开No.WO2003/055482记载了用作GK活化剂的酰胺衍生物。国际专利公开No.WO2003/080585记载了具有GK活性的可用于治疗糖尿病及肥胖症的氨基苯甲酰胺衍生物。国际专利公开No.WO2003/097824记载了人类肝脏GK晶体及其在基于结构的药物设计中的应用。国际专利公开No.WO2004/002481记载了用作GK活化剂的芳基羰基衍生物。国际专利公开No.WO2004/072031和WO2004/072066(于本申请的优先权日之后公开)记载了多种作为葡萄糖激酶调节剂的三(环)取代的酰胺类化合物。

发明内容

通式(I)所代表的化合物或其药物学可接受的盐：

可用于预防性或治疗性治疗高血糖症(hyperglycemia)和糖尿病，尤其是II型糖尿病。

具体实施方式

本发明涉及通式(I)的化合物或其药物学可接受的盐：

其中：

V是(CH₂)_k，其中一个CH₂基团可以任选地被CH(OH)、C＝O、C＝NOH、C＝NOCH₃、CHX、CXX¹、CH(OCH₃)、CH(OCOCH₃)、CH(C_1-4烷基)或C(OH)(C_1-4烷基)替代；

X及X₁独立地选自氟和氯；

R¹及R²独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、SR³、SOR³、SO₂R³、SO₂NR⁴R⁵、NHSO₂R³或C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、或杂芳基，其中任一基团任选地被1至5个独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-2烷氧基、-N(C_0-2烷基)(C_0-2烷基)、C_1-2烷基、CF_nH_3-n、芳基、杂芳基、-CON(C_0-2烷基)(C_0-2烷基)、SCH₃、SOCH₃、SO₂CH₃及-SO₂N(C_0-2烷基)(C_0-2烷基)的取代基取代；

R³是C_1-4烷基、C_3-7环烷基、芳基、杂芳基或4至7员杂环基，其中任一基团任选地被1至5个独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-2烷氧基、-N(C_0-2烷基)(C_0-2烷基)、C_1-2烷基、C_3-7环烷基、4至7员杂环、CF_nH_3-n、芳基、杂芳基、COC_1-2烷基、-CON(C_0-2烷基)(C_0-2烷基)、SOCH₃、SO₂CH₃及-SO₂N(C_0-2烷基)(C_0-2烷基)的取代基取代；

R⁴及R⁵独立地为氢、或C_1-4烷基、C_3-7环烷基、芳基、杂芳基或4至7员杂环基，其中任一基团任选地被1至5个独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-2烷氧基、-N(C_0-2烷基)(C_0-2烷基)、C_1-2烷基、C_3-7环烷基、4至7员杂环、CF_nH_3-n、芳基、杂芳基、-CON(C_0-2烷基)(C_0-2烷基)、SOCH₃、SO₂CH₃及-SO₂N(C_0-2烷基)(C_0-2烷基)的取代基取代；

或者R⁴及R⁵一起形成任选地被1至2个独立地选自C_1-2烷基和羟基的取代基取代的4至8员杂环；

k是2-7的整数；

m是0或1；

n是1、2或3；且

虚线与实线一起形成任选的双键，而Δ代表该双键具有(E)-构型。

如果虚线与实线一起形成单键，那么将芳环和含-HC＜＞V的侧链连接到酰胺羰基碳上的碳原子，即标记有“*”的碳原子为手性中心。因此，在该中心处，该化合物可以作为外消旋体或作为单一的(R)-或(S)-构型的对映体而存在。(R)-对映体为优选。用“#”标记的碳原子也可以是手性的。因此，在该中心中，该化合物可以作为外消旋体或作为单一的(R)-或(S)-构型的对映体而存在。当虚线与实线代表单键时，(R)-对映体为优选。当虚线与实线一起形成双键时，(S)-对映体为优选。

另一方面，本发明涉及通式(Ia)代表的化合物或其药物学可接受的盐：

其中V、R¹、R²、m及Δ如在通式(I)中所定义。

在另一个具体实施方案中，本发明涉及通式(Ia)代表的化合物或其药物学可接受的盐，其中由-HC＜及＞V形成的基团代表氧基环烷基或羟基环烷基，如，3-氧代环戊基，特别是(R)-3-氧代环戊基、4-氧代环己基或3-羟基环戊基，特别是(R)-3-氧代环戊基。

在另一个优选的方面，本发明涉及通式(Ib)代表的化合物或其药物学可接受的盐：

其中V、R¹、R²、及m如在通式(I)中所定义。

在这个优选方面的一个具体实施方案中，本发明涉及通式(Ib)代表的化合物或其药物学可接受的盐，其中由-HC＜及＞V形成的基团代表氧代环烷基或羟基环烷基，如，3-氧代环戊基，特别是(R)-3-氧代环戊基、4-氧代环己基或3-羟基环戊基，特别是(R)-3-氧代环戊基。

通式(I)的化合物的分子量优选为小于800，更优选为小于600，最优选为小于500。

在本发明中，R¹及R²优选为不都是氢。

在本发明中，R¹优选是CF₃、SOR³、SO₂R³、SO₂NR⁴R⁵、NHSO₂R³或三唑基；更优选是SOR³、SO₂R³或SO₂NR⁴R⁵；最优选是SO₂R³或SO₂NR⁴R⁵，特别是SO₂R³。

具体而言，R¹是SO₂C_3-4环烷基，特别是SO₂环丙基。

在本发明中，R²优选是氢、氯、氟或三氟甲基；更优选是氢或氯。

在本发明中，R³优选是C_1-3烷基或C_3-4环烷基，更优选是C_3-4环烷基，尤其是环丙基。

在本发明中，R⁴及R⁵优选独立地是氢或C_1-4烷基，如R⁴和R⁵中之一是氢而另一个是乙基，或者一起形成4至8员杂环。R⁴和R⁵优选为不都是氢。

在本发明中，m优选是0。

在本发明中，V优选是(CH₂)_k，其中一个CH₂被CH(OH)或C＝O替代。

在本发明中，k优选是4或5。

可在本发明中提及的特定化合物是：

2(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-((R)-3-氧代环戊基)丙酰胺；

2(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(4-氧代环己基)丙酰胺；

2(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(3-羟基环戊基)丙酰胺；

(E)-N-(5-氟噻唑-2-基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-((S)-3-氧代环戊基)丙烯酰胺；

(E)-N-(5-氟噻唑-2-基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(4-氧代环己基)丙烯酰胺；

(E)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(3-羟基环戊基)-2-(4-甲磺酰基苯基)丙烯酰胺；

2(R)-2-(4-环丙磺酰基苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-((R)-3-氧代环戊基)丙酰胺；

2(R)-2-(4-环丙磺酰基苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(4-氧代环己基)丙酰胺；

2(R)-2-(4-环丙磺酰基苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(3-羟基环戊基)丙酰胺；

2(R)-2-(4-环丁磺酰基苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(3-氧代环戊基)丙酰胺；

2(R)-2-(4-环丁磺酰基苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(4-氧代环己基)丙酰胺；

2(R)-2-(4-环丁磺酰基苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(3-羟基环戊基)丙酰胺；

2(R)-2-(3-氟-4-甲磺酰基苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-((R)-3-氧代环戊基)丙酰胺；

2(R)-2-(3-氟-4-甲磺酰基苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(4-氧代环己基)丙酰胺；以及

2(R)-2-(3-氟-4-甲磺酰基苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(3-羟基环戊基)丙酰胺；

或其中任一种的药物学可接受的盐。

尽管对于各变量的优选的基团通常如上就各变量单独列出，但本发明的优选化合物包括那些其中通式(I)中的若干个或各变量均选自就各变量而言优选的、更优选的、最优选的、特别或具体列出的基团。因此，本发明意在包括优选的、更优选的、最优选的、特别及具体列出的基团的所有组合。

除非另有说明，如本文所使用，“烷基(alkyl)”以及其他具有前缀“alk”的基团，如烷氧基、烯基、炔基等是指可以是直链或支链或其组合的碳链。烷基的具体实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基及叔丁基、戊基、己基、庚基等。“烯基”、“炔基”及其他术语包括含有至少一个不饱和碳碳键的碳链。

如本文所使用，如“C_0-4烷基”是指在直链或支链构型中含有0-4个碳，即0、1、2、3或4个碳的烷基。当烷基为端基时，不含碳的烷基是氢。当烷基为桥连(连接)基时，不含碳的烷基是直接的键(direct bond)。

术语“环烷基”及“碳环”是指不含有杂原子并包括单环饱和C_3-7碳环的碳环。环烷基及碳环的实例包括环丙基、环丁基、环戊基及环己基等。

术语“卤素”包括氟、氯、溴、和碘原子。

术语“芳基”包括，如苯基及萘基，优选是苯基。

除非另有说明，术语“杂环”包括含有一个或两个选自氧、硫和氮的杂原子的4至8员饱和环。杂原子彼此不直接相连。杂环的实例包括氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、氧杂环庚烷、氧杂环辛烷、硫杂环丁烷、四氢噻吩、四氢噻喃、硫杂环庚烷、硫杂环辛烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、[1，3]二氧六环、噁唑烷、哌嗪等。杂环的其他实例包括含硫环的氧化形式。因此，四氢噻吩1-氧化物、四氢噻吩1，1-二氧化物、四氢噻喃1-氧化物及四氢噻喃1，1-二氧化物也被认为是杂环。

除非另有说明，术语“杂芳基”包括含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6员杂芳环。这种杂芳环的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。

以上通式在某些位置没有表示出确定的立体化学。除特别画出或另有规定以外，本发明包括所有的立体异构体(如几何异构体、光学异构体、非对映异构体等)及其药物学可接受的盐。此外，除特别画出或另有规定以外，还包括立体异构体的混合物和分离的特定立体异构体。在用于制备这些化合物的合成工艺过程中或在使用本领域技术人员已知的外消旋化或差向异构化的过程中，这些过程的产品可以是立体异构体的混合物。当以上化合物存在互变异构体时，除特别画出或另有规定以外，本发明包括任何可能的互变异构体及其药物学可接受的盐以及它们的混合物。当上述通式的化合物及其药物学可接受的盐以溶剂化物或多晶形物的形式存在时，本发明包括任何可能的溶剂化物及多晶形物。只要该溶剂是药物学可接受的，对形成溶剂化物的溶剂的类型没有特别限定。例如，可以应用水、乙醇、丙醇、丙酮等。

由于通式(I)的化合物旨在药用，它们优选采用实质纯的形式，例如至少60％的纯度，更适宜为至少75％的纯度，至少95％的纯度并特别为至少98％的纯度(％是重量百分比)。

本发明还包括包含通式(I)的化合物或其药物学可接受的盐以及药物学可接受的载体的药物组合物。

优选地，该组合物包含药物学可接受的载体及无毒的治疗有效量的通式(I)的化合物或其药物学可接受的盐。

而且，在该具体实施方案中，本发明涵盖用于通过活化GK来预防或治疗高血糖症和糖尿病，尤其是II型糖尿病的药物组合物，该组合物包含药物学可接受的载体及无毒的治疗有效量的通式(I)的化合物或其药物学可接受的盐。

本发明还提供通式(I)的化合物或其药物学可接受的盐作为药物的应用。

本发明的化合物及组合物可有效用于治疗哺乳动物如人类的高血糖症和糖尿病，尤其是II型糖尿病。

本发明还提供一种预防性或治疗性治疗需要活化GK的病症的方法，该方法包括给药有效量的通式(I)的化合物或其药物学可接受的盐的步骤。

本发明还提供一种预防性或治疗性治疗高血糖症和糖尿病，尤其是II型糖尿病的方法，该方法包括给药有效量的通式(I)的化合物或其药物学可接受的盐的步骤。

本发明还提供一种预防表现出前糖尿病性(pre-diabetic)高血糖症或葡萄糖耐量降低(impaired glucose tolerance)的人类中的糖尿病，尤其是II型糖尿病的方法，该方法包括给药有效量的通式(I)的化合物或其药物学可接受的盐的步骤。

本发明还提供通式(I)的化合物或其药物学可接受的盐作为GK活化剂的应用。

本发明还提供通式(I)的化合物或其药物学可接受的盐在预防性或治疗性治疗高血糖症和糖尿病，尤其是II型糖尿病中的应用。

本发明还提供通式(I)的化合物或其药物学可接受的盐在预防表现出前糖尿病性高血糖症或葡萄糖耐量降低的人类中的糖尿病，尤其是II型糖尿病中的应用。

本发明还提供通式(I)的化合物或其药物学可接受的盐在制备用于激活GK的药物中的应用。

本发明还提供通式(I)的化合物或其药物学可接受的盐在制备用于预防性或治疗性治疗高血糖症和糖尿病，尤其是II型糖尿病的药物中的应用。

本发明还提供通式(I)的化合物或其药物学可接受的盐在制备用于预防表现出前糖尿病性高血糖症或葡萄糖耐量降低的人类中的糖尿病，尤其是II型糖尿病的药物中的应用。

本发明的化合物及组合物可以任选地与一种或多种其他抗糖尿病药物或抗高血糖症药物联合应用，这些药物包括如磺酰脲类(如格列本脲、格列美脲、glipyride、格列吡嗪、氯磺丙脲、格列齐特、glisoxepid、醋磺己脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺环己脲(tolcyclamide)等)、双胍类(如二甲双胍、苯乙双胍、丁福明等)、高血糖素拮抗剂(如肽或非肽类高血糖素拮抗剂)、葡糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖、米格列醇等)、insulinsecetagogues、胰岛素增敏剂(如曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮等)等；或者抗肥胖药物(如西布曲明、奥丽司他等)等。本发明的化合物及组合物以及其他抗糖尿病药物或抗高糖血症药物可以同时、依次或单独给药。

术语“药物学可接受的盐”是指由药物学可接受的无毒的碱或酸制备得到的盐。当本发明的化合物为酸性时，其相应的盐可以方便地由药物学可接受的无毒的碱，包括无机碱及有机碱来制备。由这种无机碱衍生的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、亚铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐(manganic salt)、亚锰盐(manganous salt)、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选为铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。由药物学可接受的无毒有机碱衍生的盐包括伯、仲和叔胺，以及环胺和取代的胺如天然存在及合成的胺的盐。其他可以形成盐的药物学可接受的无毒有机碱包括，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N′，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄胺、氨基葡萄糖、组氨酸、异丙胺、赖氨酸、甲基葡萄胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。

当本发明的化合物为碱性时，其相应的盐可以方便地由药物学可接受的无毒的酸，包括无机酸及有机酸来制备。这些酸包括如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、延胡索酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选为柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、甲磺酸及酒石酸。

本发明的药物组合物包含用作活性成分的通式(I)的化合物或其药物学可接受的盐、药物学可接受的载体及任选的其他治疗成分或辅剂。该组合物包括适于口服、直肠、局部及非胃肠道(包括皮下、肌肉内及静脉内)给药以及通过吸入给药的组合物，但在任何给定的病例中，最适宜的途径将依赖于特定的主体及该活性成分所给药的病症的性质及严重性。该药物组合物可以方便地使用制药领域已知的方法制备为单位剂型。

本发明的药物组合物优选为适用于口服给药。

实际上，根据常规药物配伍技术，通式(I)的化合物或其药物学可接受的盐可以作为紧密混合物中的活性成分与药物载体结合。该载体可以根据给药所需的制剂形式而采用多种方式，如口服或非胃肠道载体(包括静脉给药)。因此，本发明的药物组合物可以采用适于口服给药的离散单位的形式，如分别包含预定量的活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂。此外，该组合物可以采用散剂、颗粒剂、溶液剂、含水液体中的混悬剂、非水液体、水包油型乳剂或油包水型液体乳剂的形式。除了上述列出的普通剂型外，通式(I)的化合物或其药物学可接受的盐也可以通过控释方式和/或传递装置进行给药。该组合物可以使用任意药学方法进行制备。通常，这些方法包括将活性成分与构成一种或多种必要成分的载体组合的步骤。通常，该组合物是通过将活性成分与液体载体或细分的固体载体或两者均一及紧密地混合来制备。然后可将产品便利地成型为所需的外观。

因此，本发明的药物组合物可以包括药物学可接受的载体和通式(I)的化合物或其药物学可接受的盐。通式(I)的化合物或其药物学可接受的盐还可以与一种或更多种其他治疗活性化合物一同包括在药物组合物中。

本发明的药物组合物包括含有通式(I)的化合物或其药物学可接受的盐的药物学可接受的脂质体制剂。

所应用的药物载体可以是如固体、液体或气体。固体载体的实例包括乳糖、白土(terra alba)、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁及硬脂酸。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体的实例包括二氧化碳和氮气。

在制备用于口服剂量单位的组合物中，可以应用任何便利的药物介质。例如，水、二醇类、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等可以用于形成口服液体制剂如混悬剂、酏剂和溶液剂；而载体如淀粉、蔗糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等可以用于形成口服固体制剂如散剂、胶囊剂和片剂。由于它们便于给药，片剂和胶囊剂是应用固体药物载体的优选的口服剂量单位。片剂可以任选地通过标准的含水或非水技术进行包衣。

含有本发明的组合物的片剂可以任选地与一种或多种附加成分或辅剂通过压制或模制来制备。压制片剂可以通过在适宜的机器中将活性成分以自由流动的形式如粉末或颗粒，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂或其他赋形剂压制而成。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以不包衣或用已知的技术包衣以延缓在胃肠道中的崩解与吸收，从而在更长时间内提供持续的作用。例如，可以使用一种时间延缓材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。

在硬明胶胶囊中，活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土相混合。在软明胶胶囊中，活性成分是与水或油介质如花生油、液体石蜡或橄榄油相混合。模制片剂可以通过在适宜的机器中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物来制备。每个片剂优选含有从约0.05mg至约5g活性成分，并且每个扁囊剂或胶囊剂优选含有从约0.05mg至约5g活性成分。

例如旨在向人类口服给药的制剂可能含有约0.5mg至约5g活性成分，并与占总组合物的约5％至约95％的适宜的和方便的量的载体材料混合。单位剂型通常含有约1mg至约2g的活性成分，通常是25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。

适于非胃肠道给药的本发明的药物组合物可以制备成活性化合物在水中的溶液或混悬液。可以包括适当的表面活性剂如羟丙基纤维素。还可以在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中来制备分散体。此外可以包含防腐剂以防止有害的微生物生长。

适于注射给药的本发明的药物组合物包括无菌水溶液或分散体。并且，该组合物可以采用无菌粉末的形式用于临时制备这种可注射的无菌溶液或分散体。总之，最终的可注射形式必须无菌并且必须是易于注射的有效流体。该药物组合物在生产及储存条件下必须是稳定的；因此，优选应该针对微生物如细菌及真菌的污染作用进行防腐。载体可以是含有如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇及液体聚乙二醇)、植物油及其适当的混合物的溶剂或分散介质。

本发明的药物组合物可以采用适于局部使用的形式，如气雾剂、乳膏、软膏、洗剂、扑粉等。此外，该组合物可以采用适用于透皮装置的形式。这些制剂可以利用通式(I)的化合物或其药物学可接受的盐通过常规加工方法进行制备。例如，乳膏或软膏可以通过将亲水性材料和水以及约5重量％至约10重量％的化合物混合以制备具有所需稠度的乳膏或软膏。

本发明的药物组合物可以采用其中载体为固体的适于直肠给药的形式。优选混合物形成单位剂量的栓剂。适当的载体包括可可脂和本领域常用的其他材料。通过先将组合物与软化或熔融的载体混合，然后在模具中冷却并成型可以便利的制备栓剂。

本发明的药物组合物可以采用适于吸入给药的形式。这种给药方式可以采用记载于Particulate Interactions in Dry Powder Formulations forInhalation，Xian Zeng等，2000，Taylor and Francis；PharmaceuticalInhalation Aerosol Technology，Anthony Hickey，1992，Marcel Dekker；以及Respiratory Drug Delivery，1990，编辑：P.R.Byron，CRC Press中的形式并采用其中所述的载体。

除上述的载体成分外，合适时，上述药物组合物可以包括一种或多种另外的载体成分如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。并且，也可以包括其他辅剂以使与预期的受体的血液等渗。含有通式(I)的化合物或其药物学可接受的盐的组合物也可以制备为粉末或浓缩液体形式。

通常，每天大体约0.01mg/kg到约150mg/kg体重的剂量水平，或者每天每位患者约0.5mg到约10g的剂量水平可有效用于治疗上述病症。例如通过每天每公斤体重给药约0.01至100mg该化合物，或者每天每位患者给药约0.5mg至约7g该化合物可以有效治疗糖尿病。

然而，应理解对于任何特定患者的特定剂量水平将取决于多种因素，包括接受治疗的特定糖尿病患者的年龄、体重、全身健康、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、药物组合以及疾病的严重性。此外，应理解本发明的化合物及其盐可以以预期的高血糖病症中以亚治疗剂量预防性地给药。

例如如本文记载的实验中所述，与已知的葡萄糖激酶活化剂相比，通式(I)的化合物表现出有利的性质。具体而言，与其他已知的GK活化剂相比，本发明的化合物表现出改善的K_m、V_max、EC₅₀值、最大活化(葡萄糖浓度＝5mM)、和/或在基础血糖水平基础上的最大血糖降低(如在C57BL/6J小鼠中)，或者其他有利的药理学性质。

根据本发明，通式(Ia)的化合物可以按照下列路线1阐述的方案来制备：

                        路线1

其中V、R¹、R²、m和Δ如上所述，且R¹¹是C_1-4烷基。醛II和苯乙酸酯III可以购买得到或者利用已知方法容易制备。在-78℃，在如四氢呋喃中通过强碱如二异丙基氨基锂生成的苯乙酸酯III(R¹¹＝C_1-4烷基)的α-负碳离子可以与II缩合得到α，β-不饱和酯(T.Severin等，Chem.Ber.1985，118，4760-4773)，它可以利用如氢氧化钠进行皂化(W.L.Corbett等，WO2001/44216)生成IV。如果需要，中间体中的任何官能团，如通式II的化合物的氧代或羟基可以被保护并且该保护基可以利用常规方法除去。例如，氧代可以作为缩酮来保护，而羟基作为醚，如甲氧基甲基(MOM)醚来保护。

α，β-不饱和羧酸IV可以与2-氨基-5-氟噻唑V或其盐，如盐酸盐，缩合生成(Ia)，而2-氨基-5-氟噻唑或其盐可以如实施例所述在20℃利用多种偶联条件，如聚合物固定的在N，N-二甲基甲酰胺中的碳二亚胺-1-羟基苯并三唑来制备(典型工艺参见http：//www.argotech.com/PDF/resins/ps_carbodiimide.pdf，并可以从Argonaut Technologies，Inc.，Foster City，California购买)。

根据本发明，通式(Ib)的化合物可以按照下列路线2阐述的方案来制备：

                        路线2

其中V、R¹、R²和m如上所述，Y是CO₂R¹²，其中R¹²是氢、C_1-4烷基或苄基；且X是氯、溴、碘或-OSO₂R¹³，其中R¹³是任选地被一个或多个氟取代的C_1-4烷基，或者是任选地被取代的芳基。

卤化物和磺酸酯VI以及苯乙酸和酯VII可以购买得到或者利用如国际专利公开No.WO2000/058293、WO2001/044216和WO2003/095438中所记载的已知技术容易制备。这些烷基化剂可以与在-78℃在四氢呋喃中通过大于或等于2当量的强碱如二异丙基氨基锂所产生的苯乙酸VII的二价阴离子反应直接生成VIII(F.T.Bizzarro等，WO2000/58293)。或者在-78℃在四氢呋喃中通过强碱如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(L.Snyder等，J.Org.Chem.1994，59，7033-7037)所产生的苯乙酸酯VII的α-负碳离子可以被VI烷基化生成α-取代的酯。应用如含水甲醇中的氢氧化钠在20℃到回流温度下皂化这些酯生成羧酸VIII。如果需要，中间体中的任何官能团，如通式VI的化合物的氧代或羟基可以被保护并且该保护基可以利用常规方法除去。例如，氧代可以作为缩酮来保护，而羟基作为醚，如甲氧基甲基(MOM)醚来保护。

羧酸VIII可以与2-氨基-5-氟噻唑V或其盐，如盐酸盐，进行缩合生成酰胺(Ib)，2-氨基-5-氟噻唑或其盐可以如实施例所述在20℃利用多种偶联条件，如聚合物固定的在N，N-二甲基甲酰胺中的碳二亚胺-1-羟基苯并三唑来制备(典型工艺参见http：//www.argotech.com/PDF/resins/ps_carbodiimide.pdf并可以从Argonaut Technologies，Inc.，Foster City，California购买)。

通式(Ib)的化合物含有一个不对称碳原子，它连接着酰胺羰基碳、芳基环以及含侧链的-HC＜＞V。根据本发明，该不对称中心处优选的立体构型是(R)。

如果想要分离得到通式(Ib)化合物的纯的(R)-或(S)-立体异构体，有可能通过常规化学方法拆分手性羧酸前体VIII的外消旋混合物，然后利用几乎不引起外消旋化的试剂将对映体纯的羧酸与2-氨基-5-氟噻唑V或其盐进行缩合。举例而言，外消旋的VIII可以与手性噁唑烷酮衍生物缩合(参见，例如F.T.Bizzarro等，WO2000/58293)生成非对映异构的酰亚胺混合物，该混合物可以通过常规方法如柱色谱分离。水解纯的酰亚胺得到立体纯的(R)-和(S)-羧酸，之后可以利用使手性中心外消旋化最小化的试剂如苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基六氟磷酸鏻(benzotriazol-l-yloxy tris(pyrrolidino)phosphonium hexafluorophosphate)(J.Coste等，Tetrahedron Lett.1990，31，205-208)将它与2-氨基-5-氟噻唑V或其盐进行缩合得到对映体纯的通式(Ib)的(R)-或(S)-酰胺。或者，通式(Ib)的酰胺的外消旋混合物可以通过手性高效液相色谱利用手性固定相进行分离，手性固定相可以从例如Daicel Chemical Industries，Ltd，Tokyo，Japan购买。

在通式(I)的化合物和用于其制备的中间体中出现的各种官能团可以通过本领域技术人员已知的官能团转化生成。例如在通式VIII的化合物中，可以通过利用如mCPBA氧化相应的硫烷基(sulfanyl group)生成磺酰基。

制备通式(I)的化合物的详情见实施例。

通式(I)的化合物可以单独制备或者作为包含至少2种、如5至1,000种化合物并更优选为10至100种通式(I)的化合物的化合物库来制备。化合物库可以利用本领域技术人员已知的方法通过组合“分割—混合(split-mix)”法或者通过使用液相或固相化学进行多步平行合成来制备。

在通式(I)的化合物合成过程中，可以保护中间体的不稳定官能团如羟基、氧基、羧基和氨基。保护基可以在通式(I)的化合物的合成中的任意阶段除去，或者可以出现在最终的通式(I)的化合物中。在例如Protective Groups in Organic Chemistry，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，(1991)Wiley-Interscience，New York，第二版中全面讨论了各种不稳定官能团的保护方法以及切除所得的保护的衍生物的方法。

上述定义的任何新的中间体也包括在本发明的范围内。因此本发明还提供：

a)上述定义的通式IV的化合物，其中R¹是SO₂R³或SO₂NR⁴R⁵；

R²是氢；

R³是C_1-3烷基、C_3-7环烷基或4至6员杂环基；

R⁴和R⁵独立地是氢或C_1-4烷基，条件是R⁴和R⁵不都是氢；

m是0；并且

Δ表示双键具有(E)-构型；以及

b)上述定义的通式VIII的化合物，其中R¹是SO₂R³或SO₂NR⁴R⁵；

R²是氢；

R³是C_3-7环烷基或4至6员杂环基；

R⁴和R⁵独立地是氢或C_1-4烷基，条件是R⁴和R⁵不都是氢；

m是0。

所有的出版物，包括但不限于本说明书中引用的专利以及专利申请都并入此处作为参考，就好像具体并分别地说明各个单独的出版物都全文并入此处作为参考一样。

实施例

材料和方法：

除非另有说明，柱色谱可以在SiO₂(40-63目)上进行。LCMS数据可以使用两种方法之一获得：方法A：Waters Symmetry 3.5μC₁₈柱(2.1×30.0mm，流速＝0.8mL/min)用含0.1％HCO₂H的(含5％MeCN的H₂O)-MeCN溶液洗脱6min并且在220nm处UV检测。梯度信息：0.0-1.2min：100％(含5％MeCN的H₂O)；1.2-3.8min：升至10％(含5％MeCN的H₂O)-90％MeCN；3.8-4min：保持10％(含5％MeCN的H₂O)-90％MeCN；4.4-5.5min：升至100％MeCN；5.5-6.0min：恢复至100％(含5％MeCN的H₂O)。方法B：Phenomenex Mercury Luna 3μC₁₈柱(2.0×10.0mm，流速＝1.5mL/min)，用含0.1％HCO₂H的(含5％MeCN的H₂O)-MeCN溶液(4∶1至1∶4)洗脱2.95min并应用二极管阵列进行检测。方法A及B的质谱可以使用电喷雾离子源以正离子(ES⁺)或负离子(ES^-)的模式来获得。大气压化学电离(APCI)谱可以在FinniganMatSSQ 7000C仪器上获得。

下列化合物的合成以前已经进行了报道：

7(S)-碘甲基-2(S)，3(S)-二苯基-1，4-二氧螺[4，4]壬烷：WO2003/095438。

缩写和首字母缩写：Ac：乙酰基；ATP：5’-三磷酸腺苷；n-Bu：正丁基；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；DMPU：1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮；DMSO：二甲基亚砜；EDCI：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；Et：乙基；FA：激活倍数(Fold activation)；GK：葡萄糖激酶；Glc：葡萄糖；G6P：葡萄糖-6-磷酸酯；G6PDH：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶；GST-GK：谷胱甘肽S-转移酶-葡萄糖激酶融合蛋白；IH；异己烷；LHMDS：双三甲基甲硅烷基氨基锂；Me：甲基；NADP(H)：β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(还原的)；NBS：N-溴代琥珀酰亚胺；Ph：苯基；rt：室温；RT：保留时间；TFAA：三氟乙酸酐；THF：四氢呋喃。

中间体

制备1：5-氟噻唑-2-基胺盐酸盐

将NEt₃(63.4mL，455mmol)加入到5-溴噻唑-2-基胺氢溴酸盐(102.7g，379mmol)在CH₂Cl₂(1.5L)中的搅拌下的混悬液中。1h后在0℃下于15min内滴加TFAA(64.2mL，455mmol)。将混合物在1h内升温至20℃，之后再搅拌2h。加入H₂O(600mL)并收集所得的沉淀。分离滤液的水层并用CHCl₃(3×300mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤、干燥(Na₂SO₄)、过滤并浓缩。将收集的沉淀及残余固体合并，并用EtOAc-n-C₆H₁₄研磨得到N-(5-溴噻唑-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺：δ_H(CDCl₃)：7.45(IH，s)，13.05(IH，br)。在-78℃将n-BuLi(253mL的1.58M在己烷中的溶液，403mmol)于50min内滴加至上述酰胺(50.0g，183mmol)在无水THF(1.3L)的搅拌下的溶液中。1.5h之后于30min内滴加N-氟代双苯磺酰胺(86.0g，275mmol)在无水THF(250mL)中的溶液。将该混合物搅拌3h，之后升温至-30℃。加入H₂O(300mL)并通过硅藻土垫过滤该混合物。收集固体并用Et₂O(400mL)和H₂O(400mL)洗涤硅藻土。分离滤液的有机层并用水(2×400mL)萃取。将合并的水层用Et₂O(400mL)洗涤，之后用2M HCl酸化至pH 6.5，并用EtOAc(2×400mL)萃取。将合并的有机萃取液用H₂O(2×400mL)和盐水洗涤，之后经干燥(MgSO₄)、过滤并浓缩。经柱色谱(EtOAc-n-C₆H₁₄，1∶3至1∶2)得到N-(5-氟噻唑-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺：δ_H(CDCl₃)：7.13(IH，d)。在0℃将AcCl(12.6mL，175mmol)滴加至这种酰胺(15.7g，73mmol)在MeOH(300mL)中的搅拌下的溶液中。将该混合物在20℃搅拌30min，加热回流1h，并最后真空浓缩。残留固体用THF研磨得到目标化合物：δ_H(D₂O)：7.00(1H，d)。

目标化合物的游离碱是通过下列方法制备：将HCl盐混悬在乙醚中、用饱和NaHCO₃水溶液洗涤、干燥醚层并蒸发得到即刻使用的游离碱。

制备2：(4-甲磺酰基苯基)乙酸乙酯

在-10℃将SOCl₂(8.2mL，112.0mmol)加入到(4-甲磺酰基苯基)乙酸(20.00g，93.3mmol)在EtOH(80mL)的搅拌下的混悬液中。将该混合物在16h内升温至20℃，之后在减压下除去溶剂。将残余物溶于EtOAc并用H₂O洗涤所得的溶液直至水相的pH为中性。将该EtOAc溶液再用饱和Na₂CO₃水溶液洗涤，之后经干燥(MgSO₄)。经过滤并蒸发溶剂得到目标化合物：m/z(ES⁺)＝284.1[M+MeCN+H]⁺。

制备3-14：2(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基苯基)-3-((R)-3-氧代环戊基)丙酸、2(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基苯基)-3-(4-氧代环己基)丙酸和2(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基苯基)-3-(3-羟基环戊基)丙酸可以根据WO2003/095438所记载的来制备。实施例7-15的合成中所需要的通式VIII的羧酸中间体可以通过相同的通法来制备，包括用4-碘甲基-HC＜＞V对适当的酯进行烷基化之后将产物水解。

实施例7的合成中所需要的通式VIII的羧酸中间体可以通过下列方法来制备：

制备6a：(4-环丙基硫烷基苯基)氧基乙酸

将2M NaOH水溶液(163mL)加入到(4-环丙基硫烷基苯基)氧代乙酸乙酯(40.62g，162.5mmol)在EtOH(200mL)中的溶液中并将搅拌下的混合物在60℃加热2h。冷却之后，将混合物浓缩至150mL并用乙醚(2×100mL)洗涤。之后加入足够浓的HCl来调节pH至1并将产生的沉淀萃取到EtOAc(2×300mL)中。将合并的有机相用水(3×100mL)、盐水(200mL)洗涤并干燥(MgSO₄)。除去溶剂得到目标化合物：m/z(ES^-)＝221.0[M-H⁺]^-。

制备6b：(4-环丙基硫烷基苯基)乙酸

将水合肼(14.19g，283.5mmol)冷却至-50℃并一次性加入(4-环丙基硫烷基苯基)氧代乙酸(制备6a，12.6g，56.7mmol)。将剧烈搅拌下的浆状物首先升至室温之后在80℃保持5min。分为四等份加入固体KOH(8.76g，156.5mmol)并将所得溶液在100℃加热20h。冷却至室温时，加入水(25mL)并用Et₂O(20mL)洗涤水相。醚相自身用水(2×15mL)洗涤，并向合并的水相中加入足够浓的HCl来调pH至1。之后将产生的沉淀萃取到EtOAc(2×300mL)中，并且将合并的有机相用水(3×100mL)、盐水(200mL)洗涤并干燥(MgSO₄)。蒸发溶剂得到目标化合物：m/z(ES^-)＝207.1[M-H⁺]^-。

制备6c：2-(4-环丙基硫烷基苯基)-N-(2(R)-羟基-1(R)-甲基-2-苯乙基)-N-甲基乙酰胺

将无水丙酮(148mL)加入到(4-环丙基硫烷基苯基)-乙酸(制备6b，16.41g，78.8mmol)和K₂CO₃(32.67g，236.4mmol)中以形成浆状物，并将其在搅拌下冷却至-10℃。逐滴加入纯的三甲基乙酰氯(10.2mL，82.74mmol)，并保证滴加过程中温度不超过-10℃。将反应混合物在-10℃搅拌20min，升温至0℃20min，之后冷却至-15℃并一次性加入固体(1(R)，2(R))-(-)-伪麻黄碱(19.53g，118.2mmol)。10min后，将反应混合物升至室温，继续搅拌1.5h。加入水(100mL)并用EtOAc(500mL)萃取混合物。有机相用水(2×100mL)洗涤，并将合并的水层再用EtOAc(2×250mL)萃取。之后将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤并干燥(MgSO₄)。除去溶剂并使黄色固体残渣从EtOAc-IH中重结晶得到目标化合物：m/z(ES⁺)＝356.1[M+H]⁺。

制备6d：2(R)-(4-环丙基硫烷基苯基)-3-(3(R)-氧代环戊基)丙酸

用无水THF(161mL)稀释LHMDS(162mL，在THF中的1M溶液，162mmoL)并在搅拌下冷却至-20℃。10min内通过套管加入2-(4-环丙基硫烷基苯基)-N-(2(R)-羟基-1(R)-甲基-2-苯乙基)-N-甲基乙酰胺(制备6c，30g，84.4mmoL)在无水THF(245mL)中的溶液，并保证整个加入过程中反应温度保持在-15℃以下。在30min内将反应升温至-7℃，之后冷却至-12℃，并在10min内通过套管加入7(S)-碘甲基-2(S)，3(S)-二苯基-1，4-二氧杂螺[4，4]壬烷(27g，64.2mmoL)在无水THF(111mL)和DMPU(18.9mL)混合物中的溶液，并保证整个过程中反应温度保持在-7℃以下。将反应升温至2℃并搅拌4.5h，之后倒入甲苯(770mL)和20％NH₄Cl水溶液(550mL)的混合物中。剧烈搅拌之后，分离有机层并用20％NH₄Cl水溶液(550mL)和盐水(100mL)洗涤。合并水相并用EtOAc(500mL)萃取，将其分离之后用盐水(100mL)洗涤。合并的有机相经干燥(MgSO₄)、过滤、蒸发并通过快速色谱(IH-EtOAc，9∶1增加到1∶1)纯化所得的油得到2(R)-(4-环丙基硫烷基苯基)-3-(2(S)，3(S)-二苯基-1，4-二氧杂螺[4.4]壬-7(R)-基)-N-(2(R)-羟基-1(R)-甲基-2-苯乙基)-N-甲基丙酰胺：m/z(ES⁺)＝648.3[M+H]⁺。用4.5M H₂SO₄水溶液(61.5mL)稀释该酰胺(30.7g，47.38mmol)在1，4-二氧六环(62mL)中的搅拌下的溶液，并将所得混合物在缓和回流下加热18h。用冰冷却后，加入水(162mL)并用EtOAc(250mL)萃取该混合物。分离水层并进一步用EtOAc(2×150mL)萃取，将合并的有机层用水(3×200mL)洗涤，并保证最后一次的洗液为pH中性，并用盐水(100mL)洗涤。干燥(MgSO₄)和过滤之后，除去溶剂，残留物经快速色谱(CH₂Cl₂，之后是CH₂Cl₂-THF，从5∶1变为3∶1)纯化得到目标化合物：m/z(ES⁺)＝305.1[M+H]⁺。

制备6e：2(R)-(4-环丙磺酰基苯基)-3-(3(R)-氧代环戊基)丙酸

将2(R)-(4-环丙基硫烷基苯基)-3-(3(S)-氧代环戊基)丙酸(制备6d，5.0g，16.43mmol)在CH₂Cl₂(250mL)中的搅拌下的溶液用冰冷却至1℃。分批加入70％mCPBA(8.099g，32.85mmol)，并维持温度低于3℃。6h之后，除去溶剂，残留物经快速色谱(含1％AcOH的CH₂Cl₂，之后用THF)纯化得到目标化合物：m/z(ES⁺)＝337.1[M+H]⁺。

制备15-17：

实施例4-6的合成中所需要的通式IV的中间体可以通过下列通法来制备。当需要时，中间体中的任何官能团，如通式II的化合物中的氧代或羟基可以被保护并且该保护基可以利用常规方法除去：

方法A：-78℃下，将LDA(24mL在n-C₇H₁₆-THF-PhEt中的1.8M溶液，43.3mmol)滴加到DMPU(19mL，153.0mmol)在无水THF(100mL)中的搅拌下的溶液中。30min后，滴加适当的苯乙酸酯III(20.6mmol)在无水THF(42mL)中的溶液。将该混合物再搅拌1h，之后用醛II或其保护的衍生物(20.6mmol)在无水THF(25mL)中的溶液逐滴处理。在16h内升温至20℃之后，用饱和NH₄Cl水溶液(210mL)淬灭反应。减压除去THF，然后用EtOAc(3×250mL)萃取残留物。将EtOAc萃取物合并、干燥(MgSO₄)、过滤并浓缩。通过柱色谱得到丙烯酸乙酯。通过例如在回流状态下加热该酯(19.1mmol)在MeOH(30mL)和1MNaOH(40mL，40.0mmol)中的溶液1h皂化该酯。在冷却下用EtOAc洗涤该混合物。水层用1M HCl酸化，之后用EtOAc萃取。干燥(MgSO₄)合并的有机萃取物。过滤并蒸发溶剂得到期望的(E)-丙烯酸。

方法B：将NaOEt(0.63mL在EtOH中的0.5M溶液，0.32mmol)滴加至苯乙酸酯III(3.16mmol)和醛II或其保护的衍生物(3.47mmol)在无水DMSO(3mL)中的溶液中。将混合物在80℃加热16h，之后用AcOH将pH调节到7。加入EtOAc(30mL)，之后用水H₂O(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤该溶液，然后干燥(MgSO₄)。经过过滤、蒸发溶剂、以及柱色谱得到丙烯酸乙酯。根据方法A中所述的方法皂化该酯得到所期望的(E)-丙烯酸。

实施例

下列化合物可以利用以下所述通法进行制备：

方法C：在0℃向PPh₃(3.53g，13.4mmol)在CH₂Cl₂(70mL)中的搅拌下的溶液中加入NBS(882mg，10.6mmol)。10min之后，加入适当的通式IV或VIII(9.0mmol)的化合物，然后将混合物在0℃搅拌20min，之后在20℃搅拌30min。在0℃加入5-氟噻唑-2-基胺盐酸盐(933mg，9.3mmol)和吡啶(2.2mL，18.8mmol)，之后将混合物在20℃搅拌20h。蒸发溶剂后，将残留物在5％柠檬酸水溶液(100mL)和EtOAc(500mL)之间进行分配。水层进一步用EtOAc(200mL)萃取，之后将合并的有机层用H₂O和盐水洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)、过滤并真空浓缩。用Chromatorex^NH-DM1020(Fuji Silysia Chemical，Ltd.，Aichi-ken，Japan；还参见http：//www.fuji-silysia.co.jp/e-fl100dx.htm)对残留物进行色谱纯化(CHCl₃-MeOH，99∶1)得到期望的化合物。

方法D：将EDCI(80mg，420μmol)和HOBt(56mg，420μmol)加入到适当的通式IV或VIII(320μmol)的化合物在无水DMF(6mL)的溶液中。15min之后，将该溶液用5-氟噻唑-2-基胺盐酸盐(38mg，380μmol)和吡啶(61μL，760μmol)处理。将该混合物在20℃搅拌16h，之后在减压下浓缩。将残留物在CH₂Cl₂和饱和Na₂CO₃水溶液之间进行分配。将有机层用1M HCl洗涤并干燥(MgSO₄)。过滤并蒸发溶剂得到所期望的化合物，如果该化合物是外消旋体，则可以通过手性固定相HPLC进行分离。方法：CHIRAL CEL OJ^(Daicel Chemical Industries，Ltd.，Tokyo，Japan)，10cm×25cm，MeOH(100％)，189mL/min，UV 285nm，25℃。

方法E：在0℃将草酰氯(0.23mL，0.47mmol)加入到适当的通式IV或VIII(0.42mmol)的化合物在无水CH₂Cl₂(6mL)中的溶液中。加入无水DMF(50μL)，之后将混合物在0℃搅拌2h。加入5-氟噻唑-2-基胺盐酸盐(151mg，1.28mmol；通过将该盐酸盐在Et₂O和饱和Na₂CO₃水溶液之间分配、分离Et₂O层、干燥(MgSO₄)、并蒸发溶剂而得到)和吡啶(69μL，0.85mmol)，之后将混合物在0-5℃搅拌16h，最后升温至20℃并用EtOAc(45mL)稀释。将该溶液用1M HCl(2×20mL)和饱和Na₂CO₃水溶液(2×20mL)洗涤，之后干燥(MgSO₄)、过滤、并浓缩。经色谱纯化得到所期望的化合物。

实施例7的化合物，2(R)-2-(4-环丙磺酰基苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(R)-3-氧基环戊基)丙酰胺是按下列方法制备：

将2(R)-(4-环丙磺酰基苯基)-3-(3(R)-氧代环戊基)丙酸(制备6e，893mg，2.65mmol)在无水CH₂Cl₂(38mL)中的溶液冷却至0℃并逐滴加入草酰氯(0.408g，3.21mmol)在无水CH₂Cl₂(2mL)中的溶液，并在加入期间维持温度在0℃。加入无水DMF(0.08mL)并将反应混合物搅拌2.5h。缓慢引入2-氨基-5-氟噻唑(制备1，345mg，2.92mmol)在无水CH₂Cl₂(6mL)中的溶液，之后加入吡啶(0.53mL，5.31mmol)，并将混合物在0℃搅拌2h然后在室温下搅拌过夜。将该溶液用CH₂Cl₂(150mL)稀释并用5％w/v的柠檬酸水溶液(2×30mL)、饱和NaHCO₃水溶液(2×30mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)、蒸发并通过快速色谱(IH-EtOAc，3∶2)将残留物纯化得到目标化合物：RT＝3.47min；m/z(ES⁺)＝437.1[M+H]⁺。

测定

体外GK活性：

利用类似于WO2000/58293中记载的方案，可通过以G6PDH为联系酶(coupling enzyme)将GST-GK生成G6P的过程与NADPH的生成相联系来测定GK活性。

GK测定是在30℃下、在购自Costar的最终温育体积为100μL的平底96孔分析板中进行。测试缓冲液包括：25mM Hepes缓冲液(pH7.4)、12.5mM KCl、5mM D-Glc、5mM ATP、6.25mM NADP、25mMMgCl₂、1mM二硫苏糖醇(dithiothreitol)、待测化合物或5％DMSO、3.0单位/mL G6PDH以及0.4μL/mL来源于人肝GK的GST-GK。ATP、G6PDH和NADP可从Roche Diagnostics买到。其它试剂是＞98％纯度并且可从Kanto Chemicals买到。先将待测化合物溶于DMSO中，然后加入到不含ATP的测试缓冲液中。将这种混合物在SPECTRAmax 250微量温育板分光光度计(Molecular Devices Corporation，Sunnyvale，CA)的控温室中预温育10分钟，之后加入10μLATP溶液开始反应。

反应开始后，通过监测10分钟温育期中340nm处光密度(OD)的增加来测量GK活性。在10分钟温育期中，在含5％DMSO但不含待测化合物的孔中加入足够的GST-GK，以使OD₃₄₀增加。预试验表明这段时期中GK反应呈线性，甚至在使GK活性增加8倍的活化剂存在下也是如此。比较对照孔和含待测GK活化剂的孔中的GK活性。计算出使GK活性增加50％(即FA1.5)的化合物浓度。GK活化剂在≤30μM时即达到FA1.5。使用待测化合物的一系列浓度范围的稀释物，可计算GK活性的最大增加以及产生50％活化(EC₅₀)的待测化合物的浓度。

实施例7的化合物可达到四倍以上的GK最大活化，其EC₅₀低于0.5μM。

GK的体内活性：

禁食18小时之后，将C57BL/6J小鼠经口强饲50mg/kg体重的GK活化剂。在给药后6小时的试验期中，测出血液Glc达到了原有含量的5倍。

在口服处理之前，先测定小鼠(n＝5)的体重并禁食18小时。将GK活化剂以13.3mg/mL的浓度溶于如WO 00/58293曾报道的Gelucire载体(EtOH：Gelucire44/14：PEG400q.s.4∶66∶30v/v/v)中。向小鼠以每公斤体重7.5mL的组合物给药，相当于50mg/kg剂量。在马上给药之前，从动物的尾部剪取一小部分(小于1mm)，并收集15μL血液以供分析，从而测得给药前(0时间)的血液Glc。在用GK活化剂处理后，分别在给药后第1、2、4和6小时从同一尾部的创口中测出血液Glc。通过比较6小时试验期中5只用载体处理的小鼠和5只用GK活化剂处理的小鼠血液Glc平均值得出结论。如果与载体相比，它们在2个连续的分析时间点使血液Glc表现出统计学显著的降低，则这些化合物被认为具有活性。

Claims (22)

1、一种通式(I)的化合物或其药物学可接受的盐：

其中：

V是(CH₂)_k，其中一个CH₂基团可以任选地被CH(OH)、C＝O、C＝NOH、C＝NOCH₃、CHX、CXX¹、CH(OCH₃)、CH(OCOCH₃)、CH(C_1-4烷基)或C(OH)(C_1-4烷基)替代；

X及X₁独立地选自氟和氯；

R¹及R²独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、SR³、SOR³、SO₂R³、SO₂NR⁴R⁵、NHSO₂R³或C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、或杂芳基，其中任一基团任选地被1至5个独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-2烷氧基、-N(C_0-2烷基)(C_0-2烷基)、C_1-2烷基、CF_nH_3-n、芳基、杂芳基、-CON(C_0-2烷基)(C_0-2烷基)、SCH₃、SOCH₃、SO₂CH₃及-SO₂N(C_0-2烷基)(C_0-2烷基)的取代基取代；

R³是C_1-4烷基、C_3-7环烷基、芳基、杂芳基、或4至7员杂环基，其中任一基团任选地被1至5个独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-2烷氧基、-N(C_0-2烷基)(C_0-2烷基)、C_1-2烷基、C_3-7环烷基、4至7员杂环、CF_nH_3-n、芳基、杂芳基、COC_1-2烷基、-CON(C_0-2烷基)(C_0-2烷基)、SOCH₃、SO₂CH₃及-SO₂N(C_0-2烷基)(C_0-2烷基)的取代基取代；

R⁴及R⁵独立地为氢、或C_1-4烷基、C_3-7环烷基、芳基、杂芳基或4至7员杂环基，其中任一基团任选地被1至5个独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-2烷氧基、-N(C_0-2烷基)(C_0-2烷基)、C_1-2烷基、C_3-7环烷基、4至7员杂环、CF_nH_3-n、芳基、杂芳基、-CON(C_0-2烷基)(C_0-2烷基)、SOCH₃、SO₂CH₃及-SO₂N(C_0-2烷基)(C_0-2烷基)的取代基取代；

或者R⁴及R⁵一起形成任选地被1至2个独立地选自C_1-2烷基和羟基的取代基取代的4至8员杂环；

k是2-7的整数；

m是0或1；

n是1、2或3；且

虚线与实线一起形成任选的双键，而Δ代表该双键具有(E)-构型。

2、如权利要求1的化合物或其药物学可接受的盐，其中虚线与实线一起形成双键。

3、如权利要求1的化合物或其药物学可接受的盐，其中虚线与实线一起形成单键。

4、如权利要求3的化合物或其药物学可接受的盐，其中虚线与实线一起形成单键，并且在酰胺羰基碳α位的不对称中心的绝对构型是(R)。

5、如前述权利之一的化合物或其药物学可接受的盐，其中m是0。

6、如前述权利之一的化合物或其药物学可接受的盐，其中k是4或5。

7、如权利要求6的化合物或其药物学可接受的盐，其中由-HC＜及＞V形成的基团代表3-氧代环戊基、4-氧代环己基或3-羟基环戊基。

8、如前述权利之一的化合物或其药物学可接受的盐，其中R¹和R²不都是氢。

9、如前述权利之一的化合物或其药物学可接受的盐，其中R¹是SOR³、SO₂R³、或SO₂NR⁴R⁵。

10、如前述权利之一的化合物或其药物学可接受的盐，其中R³是C_1-4烷基或C_3-7环烷基。

11、如前述权利之一的化合物或其药物学可接受的盐，其中R¹是SO₂C_3-4环烷基。

12、如前述权利之一的化合物或其药物学可接受的盐，其中R²是氢、氯、氟、或三氟甲基。

13、选自以下的化合物或其药物学可接受的盐：

2(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-((R)-3-氧代环戊基)丙酰胺；

2(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(4-氧代环己基)丙酰胺；

2(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(3-羟基环戊基)丙酰胺；

(E)-N-(5-氟噻唑-2-基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-((S)-3-氧代环戊基)丙烯酰胺；

(E)-N-(5-氟噻唑-2-基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(4-氧代环己基)丙烯酰胺；

(E)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(3-羟基环戊基)-2-(4-甲磺酰基苯基)丙烯酰胺；

2(R)-2-(4-环丙磺酰基苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-((R)-3-氧代环戊基)丙酰胺；

2(R)-2-(4-环丙磺酰基苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(4-氧代环己基)丙酰胺；

2(R)-2-(4-环丙磺酰基苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(3-羟基环戊基)丙酰胺；

2(R)-2-(4-环丁磺酰基苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(3-氧代环戊基)丙酰胺；

2(R)-2-(4-环丁磺酰基苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(4-氧代环己基)丙酰胺；

2(R)-2-(4-环丁磺酰基苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(3-羟基环戊基)丙酰胺；

2(R)-2-(3-氟-4-甲磺酰基苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-((R)-3-氧代环戊基)丙酰胺；

2(R)-2-(3-氟-4-甲磺酰基苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(4-氧代环己基)丙酰胺；以及

2(R)-2-(3-氟-4-甲磺酰基苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(3-羟基环戊基)丙酰胺。

14、一种药物组合物，其包含如权利要求1-13之一的化合物或其药物学可接受的盐以及药物学可接受的载体。

15、一种预防性或治疗性治疗需要活化GK的病症的方法，其包括给药有效量的如权利要求1-13之一的化合物或其药物学可接受的盐的步骤。

16、一种预防性或治疗性治疗高血糖症或糖尿病的方法，其包括给药有效量的如权利要求1-13之一的化合物或其药物学可接受的盐的步骤。

17、如权利要求16的方法，其中如权利要求1-13之一的化合物与一种或多种其它的抗高血糖药物或抗糖尿病药物联合给药。

18、一种预防人类中表现出前糖尿病性高血糖症或葡萄糖耐量降低的糖尿病的方法，其包括给药有效预防量的如权利要求1-13之一的化合物或其药物学可接受的盐的步骤。

19、制备通式(Ia)的化合物或其药物学可接受的盐的方法：

所述方法包括将通式(IV)的化合物：

与通式(V)的化合物或其盐进行缩合，

其中V、R¹、R²、m及Δ如权利要求1所定义。

20、制备通式(Ib)的化合物的方法：

所述方法包括将通式(VIII)的化合物：

与通式(V)的化合物或其盐进行缩合，

其中V、R¹、R²和m如权利要求1所定义。

21、如权利要求19所定义的通式IV的化合物，其中R¹是SO₂R³或SO₂NR⁴R⁵；

R²是氢；

R³是C_1-3烷基、C_3-7环烷基或4-6员杂环基；

R⁴及R⁵独立地是氢或C_1-4烷基，条件是R⁴及R⁵不都是氢；

m是0；且

Δ代表该双键具有(E)-构型。

22、如权利要求20所定义的通式VIII的化合物，其中R¹是SO₂R³或SO₂NR⁴R⁵；

R²是氢；

R³是C_3-7环烷基或4-6员杂环基；

R⁴及R⁵独立地是氢或C_1-4烷基，条件是R⁴及R⁵不都是氢；以及m是0。