CN1791402A - 治疗眼高压的眼科组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及有效的钾通道阻断剂或其制剂在治疗青光眼和其他导致患者眼的眼内压升高的病症中的应用。本发明还涉及这种化合物在为哺乳动物尤其是人类的眼提供神经保护作用中的应用。

Description

治疗眼高压的眼科组合物
                     发明背景
青光眼是眼的变性疾病，其中眼内压过高，妨碍了眼的正常功能。结果造成视神经乳头受损，导致视觉功能的不可逆丧失。如果不加治疗，青光眼可最终致盲。大多数眼科专家现认为，眼高压，即眼内压升高而无视神经乳头受损或特征性青光眼视野缺陷的状况，几乎代表青光眼发作的早期阶段。
之前用以治疗青光眼的许多药物并不令人满意。治疗青光眼的早期方法采用匹鲁卡品，会产生不希望的局部效应，使得颇有价值的该药物不能令人满意地用作一线药物。最近，临床医生注意到，许多β-肾上腺素能拮抗剂能有效降低眼内压。虽然这些药物中有许多能有效达到治疗目的，但这种治疗方法对有些患者并不奏效或不够有效。这些药物中有许多还有其他特性，如膜稳定活性，这在剂量增加时更加明显，使得它们不可接受用于慢性眼病中，还可能对心血管造成影响。
尽管匹鲁卡品和β-肾上腺素拮抗剂降低眼内压，它们都不是通过抑制碳酸酐酶而起作用的，因此，它们都没有利用通过碳酸酐酶途径降低其对眼球房水形成的贡献。
称为碳酸酐酶抑制剂的药物通过抑制碳酸酐酶来减少房水的形成。虽然这种碳酸酐酶抑制剂现用来通过全身途径或局部途径治疗眼内压，但目前使用这些药物的疗法，尤其是采用全身途径的疗法仍会产生不合需要的效应。由于碳酸酐酶抑制剂在改变基本生理过程方面产生较深的影响，避免通过全身途径给药有利于减少(如果不是完全消除的话)因为抑制碳酸酐酶而导致的副作用，如代谢性酸中毒、呕吐、麻痹、麻刺感、全身不适等。局部有效的碳酸酐酶抑制剂在美国专利4,386,098；4,416,890；4,426,388；4,668,697；4,863,922；4,797,413；5,378,703；5,240,923和5,153,192中公开。
还已知前列腺素(FG)和前列腺素衍生物能降低眼内压。Bito的美国专利4,883,819描述了PGA、PGB和PGC在降低眼内压中的应用和合成。Goh等的美国专利4,824,857描述了PGD2及其衍生物(包括其中C-10被氮置换的衍生物)在降低眼内压中的应用和合成。Uneo等的美国专利5,001,153描述了13，14-二氢-15-酮前列腺素和前列腺素衍生物在降低眼内压中的应用和合成。美国专利4,599,353描述了类二十烷酸和类二十烷酸衍生物，包括前列腺素和前列腺素抑制剂在降低眼内压中的应用。前列腺素和前列腺素衍生物通过增加眼色素层巩膜外流物降低眼内压。这对F型和A型PG来说的确如此，因此推断对B、C、D、E和J型前列腺素及其衍生物来说也是如此。使用前列腺素衍生物降低眼内压的问题是，这些化合物通常会最初引发眼内压升高，可改变眼色素沉着的颜色，以及导致眼周围的某些组织增生。
由上可见，目前有某些疗法可治疗青光眼和眼内压升高，但所用药物的疗效和副作用情况并不理想。最近发现钾通道阻断剂能降低眼内压，因此提供了治疗眼高压及相关变性性眼病症的又一种途径。钾通道的阻断能减少体液分泌，在某些情况下能增加平滑肌的收缩，预期能降低IOP，对眼具有神经保护作用。(参见美国专利5,573,758和5,925,342；Moore等，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci 38，1997；WO 89/10757、W094/28900和WO 96/33719)。
                     发明概述
本发明涉及有效的钾通道阻断剂或其制剂在治疗患者眼中的青光眼和与眼内压升高有关的其他病症中的应用。本发明还涉及应用这种化合物为哺乳动物特别是人类的眼提供神经保护作用。更具体的说，本发明涉及使用具有以下结构式I的新型吲哚化合物或其药物可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或混合物，治疗青光眼和/或眼高压(眼内压升高)：
Figure A20048001391600191
式I
其中，
R表示氢或C1-6烷基；
R1表示氢或C1-6烷基、CF3、C1-6烷氧基、OH、CORC、CO2R8、CONHCH2CO2R、N(R)2，所述烷基和烷氧基任选被1-3个选自Rb的基团取代；
X表示-(CHR7)p-；
Y表示不存在、-CO(CH2)n-或-CH(OR)-；
Q表示N、CRy或O，其中当Q是O时，R2不存在；
Ry表示H或C1-6烷基；
Rw表示H、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-SO2N(R)2、-SO2C1-6烷基、-SO2C6-10芳基、NO2、CN或-C(O)N(R)2；
R2表示氢、C1-10烷基、C1-6烷基SR、-(CH2)nO(CH2)mOR、-(CH2)nC1-6烷氧基、-(CH2)nC3-8环烷基、-(CH2)nC3-10杂环基、-(CH2)nC5-10杂芳基、-N(R)2、-COOR或-(CH2)nC6-10芳基，所述烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1-3个选自Ra的基团取代；
R3表示氢、C1-10烷基、-(CH2)nC3-8环烷基、-(CH2)nC3-10杂环基、-(CH2)nC5-10杂芳基、-(CH2)nCOOR、-(CH2)nC6-10芳基、-(CH2)nNHR8、
-(CH2)nN(R)2、-(CH2)nN(R8)2、-(CH2)nNHCOOR  、-(CH2)nN(R8)CO2R、-(CH2)nN(R8)COR、-(CH2)nNHCOR、-(CH2)nCONH(R8)、芳基、-(CH2)nC1-6-OR、CF3、-(CH2)nSO2R、-(CH2)nSO2N(R)2、-(CH2)nCON(R)2、-(CH2)nCONHC(R)3、-(CH2)nCONHC(R)2CO2R、-(CH2)nCOR8、硝基、氰基或卤素，所述烷基、烷氧基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1-3个Ra基团取代；
或者，当Q是N时，R2和R3与介于其中的N原子一起形成4-10元杂环碳环，所述碳环任选被O、S、C(O)或NR的1-2个原子中断，任选含1-4个双键和任选被1-3个选自Ra的基团取代；
R4和R5独立表示氢、C1-6烷氧基、OH、C1-6烷基、COOR、SO3H、C1-6烷基羰基、S(O)qRy、-O(CH2)nN(R)2、-O(CH2)nCO2R、-OPO(OH)2、CF3、-N(R)2、硝基、氰基、C1-6烷基氨基或卤素；
R6表示氢、C1-10烷基、-(CH2)nC6-10芳基、-NH(CH2)nC6-10芳基、-(CH2)nC5-10杂芳基、-NH(CH2)nC5-10杂芳基、(C6-10芳基)O-、-(CH2)nC3-10杂环基、-(CH2)nC3-8环烷基、-COOR、-C(O)CO2R，所述芳基、杂芳基、杂环基和烷基任选被1-3个选自Ra的基团取代；
R7表示氢、C1-6烷基、-(CH2)nCOOR或-(CH2)nN(R)2。
R8表示-(CH2)nC3-8环烷基、-(CH2)nC3-10杂环基、C1-6烷氧基或-(CH2)nC5-10杂芳基、-(CH2)nC6-10芳基，所述杂环基、芳基或杂芳基任选被1-3个选自Ra的基团取代；
Ra表示F、Cl、Br、I、CF3、N(R)2、NO2、CN、-(CH2)nCOR8、-(CH2)nCONHR8、-(CH2)nCON(R8)2、-O(CH2)nCOOR、-NH(CH2)nOR、-COOR、-OCF3、-NHCOR、-SO2R、-SO2NR2、-SR、(C1-C6烷基)O-、-(CH2)nO(CH2)mOR、-(CH2)nC1-6烷氧基、(芳基)O-、-OH、(C1-C6烷基)S(O)m-、H2N-C(NH)-、(C1-C6烷基)C(O)-、(C1-C6烷基)OC(O)NH-、-(C1-C6烷基)NRw(CH2)nC3-10杂环基-Rw、-(C1-C6烷基)O(CH2)nC3-10杂环基-Rw、-(C1-C6烷基)S(CH2)nC3-10杂环基-Rw、-(C1-C6烷基)-C3-10杂环基-Rw、-(CH2)n-Z1-C(＝Z2)N(R)2、-(C2-6烯基)NRw(CH2)nC3-10杂环基-Rw、-(C2-6烯基)O(CH2)nC3-10杂环基-Rw、-(C2-6烯基)S(CH2)nC3-10杂环基-Rw、-(C2-6烯基)-C3-10杂环基-Rw、-(C2-6烯基)-Z1-C(＝Z2)N(R)2、-(CH2)nSO2R、-(CH2)nSO3H、-(CH2)nPO(OR)2、环己基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、苯硫基、苯基、吡啶基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、异噻唑基、C2-6烯基和C1-C10烷基，所述烷基、烯基、烷氧基、苯基、吡啶基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基和异噻唑基任选被1-3个选自C1-C6烷基和COOR的基团取代；
Z1和Z2独立表示NRW、O、CH2或S；
Rb表示C1-6烷基、-COOR、-SO3R、-OPO(OH)2、-(CH2)nC6-10芳基或-(CH2)nC5-10杂芳基；
Rc表示氢、C1-6烷基或-(CH2)nC6-10芳基；
m是0-3；
n是0-3；
q是0-2；
p是0-1；
对本发明作为整体进行检查后，将能实现本发明的这个和其它方面。
                    发明详述
本发明涉及新型式I钾通道阻断剂。本发明还涉及通过给予(优选局部给予或眼房内给予)含上述新型式I钾通道阻断剂和药物可接受载体的组合物，降低眼内压升高或治疗青光眼的方法。
本发明的一个实施方案是其中X表示CHR7的化合物。
当Y是-CO(CH2)n、所有其他变量如原来所描述时，实现了本发明的另一个实施方案。当n是0时，实现了本发明的一个次实施方案(subembodiment)。
当Y是CH(OR)、所有其他变量如原来所描述时，实现了本发明的另一个实施方案。
当Q是N、所有其他变量如原来所描述时，实现了本发明的又一个实施方案。
当Q是CH、所有其他变量如原来所描述时，实现了本发明的又一个实施方案。
在另一个实施方案中，RW选自H、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基和-C(O)N(R)2。
当R6是(CH2)nC6-10芳基、(CH2)nC5-10杂芳基、(CH2)nC3-10杂环基或(CH2)nC3-8环烷基，所述芳基、杂芳基、杂环基和环烷基任选被1-3个Ra基团取代，且所有其他变量如原来所描述时，实现了本发明的又一个实施方案。
当R6是(CH2)nC6-10芳基、(CH2)nC5-10杂芳基或(CH2)nC3-10杂环基，所述芳基、杂芳基和杂环基任选被1-3个Ra基团取代，且所有其他变量如原来所描述时，实现了本发明的再一个实施方案。
当R7是氢或C1-6烷基、所有其他变量如原来所描述时，实现了本发明的再一个实施方案。
当Y是-CO(CH2)n、Q是N时，实现了本发明的再一个实施方案。当n是0时，实现了本发明的一个次实施方案。
当Y是-CO(CH2)n、Q是N、R2是C1-10烷基或C1-6烷基OH、R3是(CH2)nC3-10杂环基，所述杂环基和烷基任选被1-3个Ra基团取代时，实现了本发明的又一个实施方案。当n是0时，实现了本发明的一个次实施方案。
当Ra选自F、Cl、Br、I、CF3、N(R)2、NO2、CN、-CONHR8、-CON(R8)2、-O(CH2)nCOOR、-NH(CH2)nOR、-COOR、-OCF3、-NHCOR、-SO2R、-SO2NR2、-SR、(C1-C6烷基)O-、-(CH2)nO(CH2)mOR、-(CH2)nC1-6烷氧基、(芳基)O-、-OH、(C1-C6烷基)S(O)m-、H2N-C(NH)-、(C1-C6烷基)C(O)-、(C1-C6烷基)OC(O)NH-、-(C1-C6烷基)NRw(CH2)nC3-10杂环基-Rw、-(CH2)n-Z1-C(＝Z2)N(R)2、-(C2-6烯基)NRw(CH2)nC3-10杂环基-Rw、-(C2-6烯基)-Z1-C(＝Z2)N(R)2、-(CH2)nSO2R、-(CH2)nSO3H、-(CH2)nPO(OR)2、C2-6烯基和C1-C10烷基，所述烷基和烯基任选被1-3个选自C1-C6烷基和COOR的基团取代时，实现了本发明的另一个实施方案。
当R2和R3与介于其中的N原子一起形成4-10元杂环碳环，所述碳环任选被O、S、C(O)或NR的1-2个原子中断，任选含1-4个双键并任选被1-3个选自Ra的基团取代时，实现了本发明的又一个实施方案。所述杂环基团的实例是：
等等。
用于本发明的化合物的实例见表1-4。
表1
其中R表示：
Figure A20048001391600241
或
Figure A20048001391600243
烷基；
n是0-3；X、Y和Z独立表示氢或C1-6烷基；Rc表示氢、卤素、C1-6烷基、CF3、OCF3、N(CH3)3、COC1-6烷基或甲氧基；
表2
Figure A20048001391600244
其中R表示：
或
Figure A20048001391600253
n是0-3；s是1-5；X表示氢或C1-6烷基；Rb和Ra独立表示氢、甲氧基、CO2X、NHAc或C1-6烷基；Rc表示氢、卤素、C1-6烷基、CF3、OCF3、N(CH3)2、COC1-6烷基或甲氧基
表3
其中R表示：
Figure A20048001391600261
Figure A20048001391600262
或
Figure A20048001391600263
n是0-3；s是1-5；X表示氢或C1-6烷基；Rc表示氢、卤素、C1-6烷基、CF3、OCF3、N(CH3)2、COC1-6烷基或甲氧基
表4
或
其中：
Rb和Ra独立表示氢、甲氧基、CO2X、NHAc或C1-6烷基；
Rd表示C1-6烷基、吡啶基、-O-苯基、苯基、噻吩基，所述吡啶基和苯基任选被1-3个卤素、CF3、OCF3、N(CH3)2、甲氧基或C1-6烷基取代；
Re表示甲氧基、O(CH2)2N(CH3)2或OH；
或其药物可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或混合物。
除非另有说明，本发明使用以下定义的术语进行详细描述。
本发明化合物可具有不对称中心，手性轴和手性平面，可以外消旋体、外消旋混合物和单独非对映异构体的形式出现，所有可能的异构体(包括旋光异构体)都包括在本发明中。(参见E.L.Eliel和S.H.Wilen Stereochemistry of Carbon Compounds(John Wiley and Sons，NewYork 1994)，特别是第1119-1190页)
当任何变量(例如芳基、杂环、R1、R6等)在任何构成部分中出现一次以上时，其每次出现时的定义独立于其他各次出现时的定义。而且，取代基和/或变量的组合只有在能导致出现稳定的化合物时才是允许的。
除非另有定义，术语“烷基”指单价烷(烃)衍生的、含1-10个碳原子的基团。它可以是直链、支链或环状。优选的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、环丙基、环戊基和环己基。当提到烷基被烷基取代时，这可与“支链烷基”互换。
除非另有定义，环烷基是一类含3-15个碳原子、碳原子之间无更迭双键或共振双键的烷基。它可含1-4个稠合环。这种环烷基单元的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
烷氧基指通过氧桥连接的含指示数目碳原子的烷基，其中烷基任选如本文所述被取代。所述烷氧基是说明长度的直链或支链构型的基团，且如果它们链中含两个或更多的碳原子，可包含双键或三键。示例性的烷氧基是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基、烯丙氧基、炔丙氧基等。
卤素(卤基)指氯、氟、碘或溴。
芳基指芳环如苯基、取代苯基等，以及稠合芳环如萘基、菲基等。因此芳环含至少一个具有至少6个原子的环，所述环最多存在五个，其中共含最多22个原子，在相邻的碳原子或合适杂原子之间有更迭(共振)双键。芳基的实例为苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、联苯基、菲基、蒽基或苊基和菲基(phenanthrenyl)，优选苯基、萘基或菲基。芳基同样可如本文所述被取代。优选的取代芳基包括苯基和萘基。
本文所用术语杂环基或杂环表示稳定的5-7元单环或稳定的8-11元双环饱和或不饱和杂环，由碳原子和1-4个选自N、O和S的杂原子组成，包括其中任何上述杂环与苯环稠合的任何双环基团。杂环可在导致产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接。稠合杂环系统可包含多个碳环，只须包含一个杂环。术语杂环包括杂芳基部分。这种杂环单元的实例包括但不限于氮杂庚因基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并呋咱基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并二氢吡喃基、噌啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻喃砜、二氢吡咯基、1，3-二氧杂环戊烷基、呋喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异苯并二氢吡喃基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、吗啉基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂庚因基、噁唑基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉亚砜、噻唑基、噻唑啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并噻吩基和噻吩基。优选杂环选自2-氮杂环庚酮基(2-azepinonyl)、苯并咪唑基、2-二氮杂环庚酮基(2-diazapinonyl)、二氢咪唑基、二氢吡咯基、咪唑基、2-咪唑啉酮基、吲哚基、异喹啉基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡咯烷基、2-哌啶酮基、2-嘧啶酮基、2-吡咯烷酮基、喹啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基和噻吩基。
术语“杂原子”指O、S或N，它们的选择互相独立。
术语“杂芳基”指含有至少一个O、S或N杂原子、具有5个或6个环原子的单环芳族烃基或者具有8-10个原子的双环芳族基团，其中碳或氮原子是连接点，其中一个或两个另外的碳原子任选被选自O或S的杂原子置换，且其中1-3个另外的碳原子任选被氮杂原子置换，所述杂芳基可任选如本文所述被取代。这种杂环单元的实例包括但不限于苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并苯并呋咱基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并二氢吡喃基、噌啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻喃砜、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异苯并二氢吡喃基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻吩并呋喃基、噻吩并噻吩基、噻吩基和三唑基。另外的氮原子可与第一个氮和氧或硫一起存在，形成例如噻二唑。
本发明还涉及通过给予有需要的患者一种式I化合物及以下药物的组合治疗眼高压或青光眼的方法：β-肾上腺素能阻断剂如噻吗洛尔；拟副交感神经药如匹鲁卡品；碳酸酐酶抑制剂如多佐胺、乙酰唑胺、甲醋唑胺或布林唑胺；前列腺素如拉坦前列素、异丙基乌诺前列酮(rescula)、S1033或前列腺素衍生物如PGF2α前列腺素衍生的降压脂。降压脂(基本前列腺素结构中α-链上的羧酸基团被电化学中性取代基置换)的实例是，其中的羧酸基团被C1-6烷氧基如OCH3(PGF2a1-OCH3)或羟基(PGF2a1-OH)置换。
优选的钾通道阻断剂是钙活化钾通道阻断剂。更优选的钾通道阻断剂是高电导钙活化钾(Maxi-K)通道阻断剂。Maxi-K通道是遍布于神经元组织、平滑肌组织和上皮组织的离子通道家族，受膜电位和胞内Ca2+的门控作用。
眼内压(IOP)受眼房水动力学控制。房水在无色素沉着纤毛上皮层上产生，主要通过从小梁网外流得以清除。房水的内流通过离子转运过程控制。据信，无色素沉着纤毛上皮细胞中的Maxi-K通道通过两种机制间接控制氯化物的分泌；这些通道维持超极化膜电位(内部负电性)，为氯化物外流出细胞提供驱动力，它们还为氯离子的运动提供抗衡离子(K+)。水被动地随KCl流动，产生房水。组织中maxi-K通道的抑制会降低流入。Maxi-K通道还显示控制某些平滑肌组织的伸缩性，在某些情况下，通道阻断剂能收缩静止的肌肉，或者提高自发活动性组织的肌源活性。睫状肌的收缩能使小梁网张开，刺激房水外流，如使用匹鲁卡品时出现的现象。因此Maxi-K通道能以几种方式对房水动力学产生深远的影响；阻断该通道能通过影响内流或外流过程或者通过联合影响内流/外流过程两方面来降低IOP。
本发明基于这样一个发现，即如果阻断Maxi-K通道，能通过抑制溶解物和H2O的净外流抑制房水生成，从而降低IOP。这个发现表明，Maxi-K通道阻断剂可用于治疗其他眼机能障碍，如黄斑水肿和黄斑变性。已知降低IOP能促进血液流向视网膜和视神经。因此，本发明化合物可用于治疗黄斑水肿和/或黄斑变性。
黄斑水肿是眼后极十分重要的中心视区内的视网膜内肿胀。视网膜内液体的积聚容易使神经元相互分离并失去局部血液供应，造成其所在区域的视觉功能休止。
青光眼的特征是视神经的进行性萎缩，常与眼内压(IOP)升高有关。但是，有可能通过使用产生神经保护效应的药物治疗青光眼，而不必改变IOP。参见Arch.Ophthalmol.第112卷，1994年1月，第37-44页；Investigative Ophthamol.& Visual Science，32，5，1991年4月，第1593-99页。据信，降低IOP的Maxi-K通道阻断剂可用来提供神经保护效应。据信它们还能通过降低IOP，有效提高视网膜和视神经乳头的血流速和增加视网膜和视神经的供氧，这两方面相结合时有益于视神经的健康。因此，本发明进一步涉及用以提高视网膜和视神经乳头的血流速和增加视网膜和视神经的供氧，以及提供神经保护效应或它们的组合的方法。
如上所述，钾通道拮抗剂可用于哺乳动物(包括人类)的多种生理障碍。离子通道(包括钾通道)存在于所有哺乳动物的细胞中，参与各种生理过程的调节和正常的细胞自动调节。钾离子通常控制静止膜电位，钾离子的外流会导致细胞去极化后质膜发生再极化。钾通道拮抗剂防止再极化作用，使细胞保持在去极化的激发态。
存在多种不同的钾通道亚型。在生理上最重要的钾通道亚型之一是存在于神经元组织、平滑肌和上皮组织中的Maxi-K通道。胞内钙浓度(Ca2+ i)和膜电位门控这些通道。例如，胞内Ca2+浓度升高或膜去极化(电位改变)时，Maxi-K通道开放，使钾离子得以外流。神经递质的释放需要胞内钙浓度的提高。因此，Maxi-K通道活性的调节通过控制膜电位影响神经递质从神经末端的释放，因之又能通过电位门控钙通道影响胞内Ca2+的内流。因此，本发明化合物可用于治疗神经递质释放受损的神经障碍。
有多种市售药物起到钾通道拮抗剂的作用。其中最重要的包括格列本脲、格列吡嗪和甲苯磺丁脲等化合物。这些钾通道拮抗剂可用作抗糖尿病药物。本发明化合物可与这些化合物中的一种或多种联合治疗糖尿病。
钾通道拮抗剂还可用作第3类抗心律失常药物，治疗人的急性梗塞。已知有多种天然毒素能阻断钾通道，包括蜂毒明肽、伊比利亚蝎毒素、卡律蝎毒素、毒蝎毒素、卡利蝎毒素、树眼睛蛇毒素、肥大细胞脱粒(MCD)肽和β-银环蛇毒素(β-BTX)。本发明化合物可与这些化合物中的一种或多种联合治疗心律失常。
抑郁症与神经递质释放减少有关。目前，抑郁症的疗法包括使用神经递质摄取阻断剂和用以延长神经递质寿命的神经递质降解酶抑制剂。
阿尔茨海默病也有神经递质释放减少的特征。阿尔茨海默病是大脑的神经变性性疾病，导致大脑的认知和机能严重受损。这种疾病会导致记忆力和习得功能发生进行性退化。阿尔茨海默病是影响胆碱能神经元以及血清素能系统、去甲肾上腺素能系统和其他中枢神经递质系统的复杂疾病。阿尔茨海默病的表现不仅有记忆力损失，而且还包括个性改变、神经肌肉变化、癫痫发作等，偶有精神病特征。
阿尔茨海默病是美国最常见的痴呆类型。据估计，多达47％的85岁以上老年人患有阿尔茨海默病。由于人口的平均年龄不断提高，阿尔茨海默病的发生率也增长，亟须加以注意。阿尔茨海默病是棘手的医学难题，因为目前还没有适当的方法来预防或治疗它。
正研究三种类型的药物来治疗阿尔茨海默病。第一类药物由扩大乙酰胆碱神经递质功能的化合物组成。目前正使用胆碱能增效剂如抗胆碱酯酶药物治疗阿尔茨海默病。具体地说，已在治疗中使用乙酰胆碱酯酶抑制剂毒扁豆碱(以色林)。施用毒扁豆碱的缺点是，其由于作用半衰期短、口内生物利用度低和剂量限制性副作用严重(尤其对消化系统)而受到极大的限制。他克林(四氢氨基吖啶)是已在使用的另一种胆碱酯酶抑制剂；但是这种化合物会导致肝中毒。
正在研究用来治疗阿尔茨海默病的第二类药物是促智药，其影响神经元的代谢，在其他地方的作用甚微。这些药物通过增加神经元代谢活性来改善神经细胞的功能。吡拉西坦是促智药，可与乙酰胆碱前体联合使用，对神经元中保留少量功能性乙酰胆碱释放的阿尔茨海默病患者有利。奥拉西坦是另一种相关的药物，已被研究用于阿尔茨海默病的治疗。
第三类药物是影响大脑脉管系统的药物。已用甲磺酸二氢麦角碱混合物治疗痴呆。甲磺酸二氢麦角碱降低血管阻力，从而增加大脑血流量。还使用钙通道阻断药物，包括主要影响大脑脉管系统的选择性钙通道阻滞剂尼莫地平。
其他各种药物的作用目标是纠正阿尔茨海默病的其他缺陷。司来吉兰是增加大脑多巴胺和去甲肾上腺素的单胺氧化酶B抑制剂，据报道其在一些阿尔茨海默病患者中促使病情得到一定的改善。认为阿尔茨海默病是由于铝中毒的人们则对铝螯合剂产生兴趣。已使用对行为产生影响的药物，包括精神安定药和抗焦虑药。精神安定药的副作用有嗜睡、抗胆碱能效应和锥体束外副作用；这些药物的其他副作用包括癫痫发作、抗利尿激素不适当分泌、黄疸、体重增加和精神错乱增加。抗焦虑药是温和的镇定剂，不如精神安定药有效，但副作用也更轻。但是，对这些影响行为的药物的使用存在争议。本发明涉及可用作钾通道拮抗剂的新型化合物。据信某些疾病如抑郁症、记忆紊乱和阿尔茨海默病是神经递质释放受损的结果。因此，本发明钾通道拮抗剂可用作细胞刺激物，能刺激神经递质如乙酰胆碱、5-羟色胺和多巴胺的非特异性释放。神经递质释放提高能逆转抑郁症和阿尔茨海默病的相关症状。
本发明范围内的化合物显示钾通道拮抗剂活性，因此可用于治疗与钾通道功能障碍有关的病症。有多种认知紊乱病症，如阿尔茨海默病、记忆丧失或抑郁症均受益于神经递质如5-羟色胺、多巴胺或乙酰胆碱等释放的增加。阻断Maxi-K通道能保持细胞的去极化，因此提高这些必需神经递质的分泌。
本发明化合物可与以下药物组合使用，用于治疗阿尔茨海默病：抗胆碱酯酶药物如毒扁豆碱(以色林)和他克林(四氢氨基吖啶)、促智药如吡拉西坦、奥拉西坦、甲磺酸二氢麦角碱、选择性钙通道阻断剂如尼莫地平或单胺氧化酶B抑制剂如司来吉兰。本发明化合物还可与蜂毒明肽、伊比利亚蝎毒素、卡律蝎毒素、毒蝎毒素、卡利蝎毒素、树眼蛇毒素、肥大细胞脱粒(MCD)肽和β-银环蛇毒素(β-BTX)或它们的组合联合使用，治疗心律失常。此外，本发明化合物还可与格列本脲、格列吡嗪和甲苯磺丁脲或它们的组合联合使用，治疗糖尿病。
本文实施例说明而不是限制要求保护的本发明。要求保护的各种化合物均是钾通道拮抗剂，因此可用于需要使细胞维持在去极化状态以实现神经递质最大释放的所述神经病症中。本发明生产的化合物容易地与合适的和已知的药物可接受赋形剂结合，生产出可给予哺乳动物(包括人类)以有效实现钾通道阻断的组合物。
为在医学上应用，式I化合物的盐应是药物可接受的盐。但是，其他盐也可用来制备本发明化合物或其药物可接受的盐。当本发明化合物为酸性时，合适的“药物可接受的盐”指从药物可接受的无毒碱(包括无机碱和有机碱)制得的盐。从无机碱衍生的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。从药物可接受的有机无毒碱衍生的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂的盐，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N1-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴明、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等的盐。
当本发明化合物为碱性时，可从药物可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)制备盐。这些酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘液酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
上述药物可接受的盐和其他典型的药物可接受的盐的制备在Berg等，“Pharmaceutical Salts，”J.Pharm.Sci.，1977：66：1-19中有更详细的描述。
本文所用术语“组合物”有意包括包含明确量的规定组分的产品，以及由规定量的明确组分的组合直接或间接产生的任何产品。
当本发明化合物给予人类对象时，日剂量通常由处方医师决定，剂量一般来说随年龄、体重、性别和患者个体的反应以及患者症状的严重程度而变。
所用的Maxi-K通道阻断剂可以治疗有效量通过静脉内、皮下、局部、透皮、肠胃外或本领域普通技术人员熟知的其他任何方法给予。
眼科药物组合物优选采用溶液剂、混悬剂、油膏剂、霜剂的形式或作为固体嵌入物，用于眼的局部给药。本发明化合物的眼用制剂可含有0.01％-5％的药物，特别是含有0.5％-2％的药物。也可使用更高的剂量(如约10％)或更低的剂量，条件是该剂量能有效降低眼内压，治疗青光眼，提高血流速或氧压。对于单一剂量，可将0.001-5.0mg，优选0.005-2.0mg，特别是0.005-1.0mg的化合物施用于人的眼。
含有本发明化合物的药物制剂可方便地与无毒的药物有机载体或无毒的药物无机载体混和。典型的药物可接受载体是例如水、水和水可混溶性溶剂如低级链烷醇或芳烷醇的混合物、植物油、聚亚烷基二醇、基于石油的胶状物、乙基纤维素、油酸乙酯、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、豆蔻酸异丙酯和其他方便应用的可接受载体。所述药物制剂还可含有无毒的辅助物质，如乳化剂、防腐剂、湿润剂、增稠剂等，例如聚乙二醇200、300、400和600，聚乙二醇(carbowax)1,000、1,500、4,000、6,000和10,000；抗菌组分如季铵化合物、已知具有低温杀菌性质和使用时无害的苯基汞盐、硫柳汞、对羟基苯甲酸甲酯和丙酯、苄醇、苯基乙醇；缓冲成分如硼酸钠、乙酸钠、葡萄糖酸缓冲液；以及其他常用的成分如失水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺、油酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单棕榈酸酯、磺基琥珀酸二辛酯钠、一硫代甘油、硫代山梨糖醇、乙二胺四乙酸等。另外，合适的眼科介质可在本发明中用作载体材料，所述介质包括常用的磷酸缓冲载体系统、等渗硼酸载体、等渗氯化钠载体、等渗硼酸钠载体等。所述药物制剂还可采取微粒制剂的形式。所述药物制剂也可采取固体嵌入物的形式。例如可以使用固体水溶性聚合物作为药物的载体。用来形成嵌入物的聚合物可以是任何水溶性无毒聚合物，例如纤维素衍生物如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、(羟基低级烷基纤维素)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素；丙烯酸盐和酯如聚丙烯酸盐、丙烯酸乙酯、聚丙烯酰胺；天然产物如明胶、褐藻酸盐、果胶、黄蓍胶、刺梧桐树胶、角叉菜胶、琼脂、金合欢胶；淀粉衍生物如淀粉乙酸酯、羟甲基淀粉醚、羟丙基淀粉，以及其他合成衍生物如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚、聚环氧乙烷、中性卡波姆和黄原胶、吉兰糖胶和所述聚合物的混合物。
本发明制剂的合适给药对象包括灵长目动物、人类和其他动物，特别是人类和家畜(如猫和狗)。
药物制剂可含有无毒的辅助物质，如使用时无害的抗菌组分，例如硫柳汞、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯和丙酯、溴化苄基十二鎓(benzyldodecinium bromide)、苄醇或苯基乙醇；缓冲成分如氯化钠、硼酸钠、乙酸钠、柠檬酸钠或葡萄糖酸缓冲液；及其他常用成分如失水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺、聚氧乙烯失水山梨糖醇单棕榈酸酯、乙二胺四乙酸等。
可按需给予眼用溶液剂或混悬剂，以保持可接受的眼IOP水平。预期对哺乳动物眼的给药约为每天一次或两次。
对于眼的局部给药，本发明新型制剂可采取溶液剂、凝胶剂、油膏剂、混悬剂或固体嵌入物的形式，制成的单位剂量包含治疗有效量的活性组分，或者在组合疗法情况中，包含所述治疗有效量的倍数的活性成分。
以下图示实施例是对本发明的说明。
                制备实施例1
             6-OMe-吲哚的合成
Figure A20048001391600371
步骤A
改编自参考文献：Magnus等，J.Am.Chem.Soc.110，7，2243，1988。
将4-甲氧基-2-硝基苯胺(35g-Aldrich)悬浮于250mL乙醇中，然后加入14mL浓硫酸。将悬浮液冷至0℃，然后缓慢加入亚硝酸异戊酯(34mL)。亚硝酸异戊酯全部加入后，在0℃下搅拌反应混合物1.5小时，此时形成浓稠的白色浆液。将反应混合物过滤，沉淀物用200mL冷乙醇洗涤，接着用500mL乙醚洗涤。减压吸干滤饼。收集52g自由流动粉末，直接用于下一步。
步骤B
向1L烧瓶装入乙酸异丙烯酯(75mL)、丙酮(400mL)、0.25M HCl(250mL)、Cu(II)Cl2(4g)和LiCl(15g)。将所得混合物冷至0℃，然后滴加以上获得的重氮盐。在18小时的反应时间内，都给反应混合物通气。反应混合物浓缩成粘稠的油状物，用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(50mL)洗涤。收集有机相，干燥，浓缩成橙色-浅红色的油状物，通过SGC纯化，获得无色低熔点产物(16g)。LCMS＝[M+H]209。
步骤C
将步骤B获得的化合物溶于200mL乙酸乙酯中，然后加入20g阮内镍(预先用乙酸乙酯洗涤过)。在大气压下用氢气还原反应混合物12小时。TLC分析显示完全转化后，将反应混合物滤过celite滤垫，滤垫用乙酸乙酯和甲醇充分洗涤。合并的有机提取物浓缩，得到白色结晶产物(12g)。LCMS：[M+H]162。1H NMR(CDCL，500MHz))：7.8(bs，1H)；7.4(d，1H，J＝XHz)；6.3-6.1(m，3H)；3.85(s，3H)；2.4(s，3H)。
本发明化合物可按流程1-4进行制备，适当时可作一定的改动。实施例1-97也按流程1-4进行生产，适当时也可作一定的改动。
                     合成方法
本发明化合物可按以下方法制备。除另有定义或者从上下文来说对本领域普通技术人员是显而易见的之外，化合物的取代基与式I的相同。以下流程和实施例说明了制备本发明化合物的几种方法。原料用已知的方法制备，这在各流程中或者针对具体的实施例进行了说明。
                      流程1
在一个实验方案中，本发明化合物按反应流程1的描述进行制备。叔丁酯1的酸前体(按E.Shaw所述(J.Am.Chem.Soc.，1955，77，4319)进行制备)按T.Y.Shen等(J.Am.Chem.Soc.，1963，85，488)所述转化为化合物2、3和4。酯1和酰卤试剂在标准的酰化条件下反应，生成酰胺衍生物2。由于酰胺基团对酸和碱的敏感性，化合物2水解成酸3可能比较困难。
酸3向酰胺衍生物4的转化可通过任何标准的方案进行。具体地说，有三种方法用于制备本发明的化合物。在一种流程中，溶剂如二氯甲烷中的酸3在无水条件下与DCC(二环己基碳二亚胺)和碱如二异丙基乙胺反应，然后加入胺NHR2R3。在第二种流程中，非质子溶剂如乙腈中的胺NHR2R3依次与三乙胺、PyBroP(六氟磷酸溴代三吡咯烷基鏻)和酸3反应，得到酰胺4。有时，此反应混合物需要加热回流，以获得最佳转化。在第三种流程中，二氯甲烷中的酸3与TBTU(四氟硼酸邻苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′，-四甲基脲鎓)、胺NHR2R3和二异丙基乙胺反应，得到酰胺4。
                      流程2
在反应流程2中，叔丁酯1的吲哚氮可用合适的卤化物、三氟甲基磺酸酯、乙磺酸酯、对甲苯磺酸酯等在标准的烷化条件下进行烷化，得到N-烷基化衍生物5。由于此化合物对酸或碱不再敏感，叔丁酯可在更标准的条件下，例如用溶剂如二氯甲烷中的TFA(三氟乙酸)进行水解，得到酸6，后者则按反应流程1的描述转化成酰胺7。
                      流程3
反应流程3描述了在吲哚的氮位置制备酰胺的另一种流程。在室温下，化合物4在非质子溶剂如甲醇中用碱如NaOH水解，得到产物8。在溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中，吲哚的NH基团被氢化钠脱质子。加入酰氯R′6COCl产生酰胺衍生物4′。
                      流程4
反应流程4描述了制备取代的噻唑胺中间体11的方案。向N-烷基硫脲9的乙醇悬浮液中加入1，1-二甲氧基-2-溴乙烷和浓HCl。将反应混合物加热回流，得到取代的噻唑胺11。大多数的其他胺中间体R1R2NH为市售，或者按此反应流程的描述进行制备。在实施例中将描述对此反应流程的具体改动。
                      实施例1
N-环己基-N-噻唑-2-基-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺步骤A：1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸
标题化合物按Shen等，J.Am.Chem.Soc.，85，488-489(1963)中的描述进行制备。
步骤B：N-环己基-N-噻唑-2-基胺
在室温下，向5g(0.032mol)N-环己基硫脲的50mL乙醇悬浮液加入5.38g(0.0318mol)1，1-二甲氧基-2-溴乙烷。然后向反应混合物中加入1.25mL 12N HCl，将反应混合物加热回流12小时。然后浓缩反应混合物，得到橙褐色的油状物，将其溶于50mL二氯甲烷中。所得有机溶液用1N NaOH溶液(50mL)洗涤两次，然后用H2O洗涤。有机部分干燥(Na2SO4)，过滤，滤液浓缩，得到5.95g灰白色固体。残余物经色谱纯化(硅胶，0-5％EtOAc的环己烷溶液)，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ6.45(1H，d)，5.69(1H，d)，4.20-4.10(1H，m)，1.99-1.55(6H，3组m)。
步骤C：N-环己基-N-噻唑-2-基-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
在室温下，向2g(0.02mol)N-环己基-N-噻唑-2-基胺在20mL乙腈中的悬浮液加入6.1mL(0.044mol)三乙胺和10.24g(0.022mol)PyBroP[六氟磷酸溴代三吡咯烷基鏻(Aldrich或NovaBiochem)]。然后向反应混合物中加入3.93g(0.01mol)1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸，将反应混合物在100℃下加热4小时。然后将反应混合物冷至0℃，过滤分离产生的白色沉淀。将滤液浓缩至～10mL，再冷至0℃，再过滤，滤液浓缩成油状物。残余物溶于100mL二氯甲烷中，所得溶液用1N HCl洗涤两次，用1N NaHCO3溶液洗涤一次。有机相干燥(Na2SO4)，过滤，滤液浓缩。残余物经色谱纯化(硅胶，0-50％EtOAc的庚烷溶液)，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.74(1H，d)，7.66(2H，d)，7.50(2H，d)，7.40(1H，d)，6.95(1H，bs)，6.82(1H，d)，6.67(1H，dd)，4.59(1H，bt)，3.84(3H，s)，3.61(2H，s)，2.22(3H，s)，0.9-2.0(10H，m)质谱m/e 522/524(M+1)。
                      实施例2
N，N-双环己基-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
向烧瓶中加入0.180g(0.5mmol)1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、1.8mL无水二氯甲烷、0.194g(0.6mmol)TBTU(四氟硼酸邻苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′，-四甲基脲鎓)、0.066mL(0.6mmol)二环己基胺和0.22mL(1.26mmol)二异丙基乙胺。在室温下搅拌反应20小时，然后用更多的二氯甲烷(10mL)稀释。所得溶液用稀柠檬酸水溶液(2×10mL)、碳酸氢钠水溶液(10mL)和水(10mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并蒸发滤液。残余物用己烷/乙酸乙酯混合物调成浆液，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.56(2H，d)，7.40(2H，d)，7.01(1H，bs)，6.61(1H，d)，6.56(1H，dd)，3.75(3H，s)，3.63(2H，s)，3.41(1H，m)，2.73(1H，b)，2.38(3H，s)，0.9-1.8(20H，m)质谱m/e 521/523(M+1)。
以下实施例3-56按实施例2所述方法从1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸制备。当实施例中需要另外的酰胺偶联条件时，则会对该方法进行描述。
                        实施例3
N-乙基-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 385/387(M+1)。
                        实施例4
N-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 426/428(M-CO2，异丁烯，+H)，470/472(M-异丁烯+H)，526/528(M+1)。
                        实施例5
N-(3，4-亚甲基二氧基苄基)-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 491/493(M+1)。
                        实施例6
Figure A20048001391600452
N-环己基-N-环己基甲基-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 535/537(M+1)。
                        实施例7
Figure A20048001391600461
N-(4-环己基哌嗪-1-基)-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺步骤A：N-(哌嗪-1-基)-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
向0.300g(0.57mmol)N-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺的8mL无水二氯甲烷溶液加入1.7mL三氟乙酸(TFA)。在室温下搅拌反应1.75小时，然后蒸发至干，用更多的二氯甲烷(20mL)稀释，重新蒸发。残余TFA用碳酸钠洗涤除去，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.58(2H，d)，7.41(2H，d)，6.93(1H，d)，6.73(1H，d)，6.60(1H，dd)，3.75(3H，s)，3.64(2H，s)，3.57(2H，m)，3.42(2H，m)，2.75(2H，m)，2.67(2H，m)，2.32(3H，s)。质谱m/e426/428(M+1)。
步骤B：N-(4-环己基哌嗪-1-基)-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
向0.112g(0.26mmol)N-(哌嗪-1-基)-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺和0.03mL(0.25mmol)环己酮的2mL无水四氢呋喃溶液加入0.02mL(0.32mmol)乙酸，然后加入0.078g(0.37mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。在室温下搅拌反应20小时，然后在乙酸乙酯(20mL)和饱和碳酸氢钠(20mL)之间分配。有机相用更多的碳酸氢盐(2×20mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。用制备型HPLC分离标题化合物。
质谱m/e 508/510(M+1)。
                        实施例8
N-甲氧基-N-甲基-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 401/403(M+1)。
                        实施例9
Figure A20048001391600472
N-(4-甲基噻唑-2-基)-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 454/456(M+1)。
                        实施例10
N-噻唑-2-基-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 440/442(M+1)。
                        实施例11
Figure A20048001391600482
N-(4-甲基噁唑-2-基-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 438/440(M+1)。
                        实施例12
N-环己基-N-环己基甲基-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 549/551(M+1)。
                        实施例13
N-(4-环己基氨基羰基哌嗪-1-基)-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
按实施例26的描述制备。
质谱m/e 551/553(M+1)。
                        实施例14
N-(4-环己基羰基哌嗪-1-基)-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
按实施例26的描述制备。
质谱m/e 536/538(M+1)。
                        实施例15
Figure A20048001391600502
N-(4-(4-叔丁基苯基)噻唑-2-基)-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 572/574(M+1)。
                        实施例16
N-(4-(3，4-二甲基)苯基噻唑-2-基)-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 544/546(M+1)。
                        实施例17
N-(4-(5-甲基噻吩-2-基)噻唑-2-基)-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 536/538(M+1)。
                        实施例18
N-(4-(噻吩-2-基)噻唑-2-基)-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 522/524(M+1)。
                        实施例19
Figure A20048001391600531
N-(4-(5-乙基噻吩-2-基)噻唑-2-基)-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 550/552(M+1)。
                        实施例20
N-(6-甲基四氢苯并噻唑-2-基)-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 508/510(M+1)。
                        实施例21
N-(3-氨基丙-1-基)-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺按实施例7步骤A的描述制备
质谱m/e 414/416(M+1)。
                        实施例22
Figure A20048001391600542
N-(3-环己基氨基丙-1-基)-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
按实施例7步的描述制备
质谱m/e 496/498(M+1)。
                        实施例23
Figure A20048001391600551
N-(3-叔丁氧基羰基氨基丙-1-基)-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 514/516(M+1)。
                        实施例24
N-(3-叔丁氧基羰基-3-环己基氨基丙-1-基)-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
向0.100g(0.2mmol)N-(3-环己基氨基丙-1-基)-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺(实施例22)的1mL乙腈悬浮液加入0.003g(0.02mmol)4-(二甲基氨基)吡啶，然后加入0.048g(0.22mmol)碳酸二叔丁酯，在室温下搅拌反应48小时。加入乙酸乙酯(1mL)，接着加入10％柠檬酸(2mL)。分离各层，有机相干燥(Na2SO4)。过滤和蒸发后，残余物进行柱色谱分离，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.60(2H，d)，7.38(2H，bd)，6.85(2H，m)，6.61(1H，bd)，3.74(3H，s)，3.55(2H，s)，3.33(1H，m)，3.09(2H，m)，2.96(2H，m)，2.32(3H，s)，0.9-1.8(21H，m)。
质谱m/e 596/598(M+1)。
                        实施例25
N-(3-乙氧基羰基-3-环己基氨基丙-1-基)-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
按实施例26的描述制备
质谱m/e 568/570(M+1)。
                        实施例26
N-(3-乙酰基-3-环己基氨基丙-1-基)-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
向0.100g(0.2mmol)N-(3-环己基氨基丙-1-基)-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺的1mL无水二氯甲烷溶液中加入0.04mL(0.24mmol)二异丙基乙胺，然后加入0.015mL(0.2mmol)乙酰氯。在室温下搅拌反应20小时，然后用更多的二氯甲烷(2mL)稀释。所得溶液用稀柠檬酸水溶液(1mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.68(2H，d)，7.39(2H，d)，7.16(1H，bt)，6.86(1H，d)，6.79(1H，d)，6.61(1H，dd)，3.75(3H，s)，3.57(2H，s)，3.36(1H，bt)，3.06(4H，m)，2.33(3H，s)，1.96(3H，s)，0.9-1.8(12H，m)。
质谱m/e 538/540(M+1)。
                          实施例27
Figure A20048001391600571
N-(2-叔丁氧基羰基氨基乙-1-基)-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 500/502(M+1)。
                      实施例28
Figure A20048001391600581
N-异丙基-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 399/401(M+1)。
                      实施例29
N-(环己基-N-环己基氨基羰基甲基)-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
步骤A：N-环己基-2-环己基氨基-乙酰胺
将1.5mL(18.8mmol)氯乙酰氯的30mL无水二氯甲烷溶液冷至0℃，然后加入6.56mL(47.1mmol)三乙胺和4.74mL(41.1mmol)环己胺。在室温下搅拌反应24小时，然后加入0.5g(4.7mmol)4-(二甲基氨基)吡啶，继续搅拌48小时。反应物用二氯甲烷(30mL)稀释，用稀柠檬酸(2×30mL)、饱和碳酸氢钠(30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到标题化合物。
质谱m/e 239(M+1)。
步骤B：按实施例2的描述制备
质谱m/e 478/480(M-CO2，异丁烯+H)；578/580(M+1)。
                         实施例30
N-环己基-N-(2-叔丁基羰基氨基乙-1-基)-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
步骤A：1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰氯
将1.0g(2.79mmol)1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸的10mL无水二氯甲烷悬浮液在冰上冷却，然后加入0.51mL(5.86mmol)草酰氯，再加入一滴二甲基甲酰胺。在室温下搅拌反应20小时，然后蒸发至干，得到标题化合物。
质谱m/e 243(M+1)。
步骤B：N-环己基-N-(2-叔丁氧基羰基氨基乙-1-基)胺
向1.04mL(1.0mmol)环己酮和1.6g(1.0mmol)N-(2-叔丁氧基羰基氨基乙-1-基)胺的24mL四氢呋喃溶液加入0.71mL(1.2mmol)乙酸和2.97g(1.4mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。在室温下搅拌反应20小时，然后加入饱和碳酸氢钠(12mL)，所得混合物用乙酸乙酯(12mL)萃取。有机相用更多的饱和碳酸氢钠(12mL)和盐水(12mL)洗涤。此时形成结晶状沉淀，将其过滤，用水和乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物。
步骤C：N-环己基-N-(2-叔丁基羰基氨基乙-1-基)-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
在搅拌下，向0.31g(0.83mmol)1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰氯的20mL甲苯溶液加入0.2g(0.83mmol)N-环己基-N-(2-叔丁基羰基氨基乙-1-基)胺、0.3mL(1.65mmol)二异丙基乙胺和0.050g(0.42mmol)4-(二甲基氨基)吡啶。加热回流反应48小时，然后用1M柠檬酸(20mL)、饱和碳酸氢钠(20mL)和盐水(20mL)洗涤。有机相干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，然后通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.67(2H，d)，7.51(2H，d)，7.03(1H，bs)，6.75(1H，d)，6.69(1H，d)，5.16(1H，m)，3.84(3H，s)，3.81(2H，s)，3.64(1H，m)，3.39(2H，m)，3.29(2H，m)，2.48(3H，s)，0.9-1.8(19H，m)。
质谱m/e 482/484(M-CO2，异丁烯+H)，526/528(M-异丁烯+H)，582/584(M+1)。
                         实施例31
N-环己基-N-苯基-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 515/517(M+1)。
                         实施例32
Figure A20048001391600611
N-环己基-N-(2-氨基乙-1-基)-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
按实施例7步骤A的描述制备。
质谱m/e 482/484(M+1)。
                         实施例33
Figure A20048001391600612
N-环己基-N-(吡啶-2-基)-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
按实施例30步骤C的描述制备。
质谱m/e 516/518(M+1)。
                       实施例34
N-(哌啶-4-基)-N-苯基-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺按实施例30步骤C的描述制备。
质谱m/e 560/562(M-异丁烯+H)；616/618(M+1)。
                       实施例35
Figure A20048001391600622
N-(环己基)-N-(2-甲氧基-5-乙酰氨基苯基)-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 602/604(M+1)。
                         实施例36
Figure A20048001391600631
N-(叔丁氧基羰基哌啶-4-基)-N-(4-甲氧基苯基)-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
按实施例1的描述制备。
质谱m/e 590/592(M-异丁烯+H)；646/648(M+1)。
                         实施例37
N-环己基-N-(4-甲基噻唑-2-基)-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
N-环己基-N-(4-甲基噻唑-2-基)胺
向0.85mL(8.28mmol)环己酮和1.0g(8.75mmol)2-氨基-4-甲基噻唑的10mL四氢呋喃溶液加入0.5mL(8.75mmol)乙酸和4.64g(21.8mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。在室温下搅拌16小时后，再加入0.45mL(4.37mmol)环己酮和0.926g(4.37mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，继续在室温下搅拌72小时。加入乙酸乙酯(15mL)，所得混合物用饱和碳酸氢钠(2×15mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)。经硅胶色谱纯化得到标题化合物。
所述化合物按实施例30步骤C的描述使用。
质谱m/e 536/538(M+1)。
                         实施例38
N-正丁基-N-(噻唑-2-基)-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 496/498(M+1)。
                         实施例39
N-异丙基-N-(噻唑-2-基)-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 482/484(M+1)。
                         实施例40
Figure A20048001391600652
N-吡啶-4-基-N-(噻唑-2-基)-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
按实施例1步骤B和实施例2的描述制备。
质谱m/e 517/519(M+1)。
                         实施例41
N-环丙基甲基-N-(噻唑-2-基)-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
按实施例1步骤B和实施例2的描述制备。
质谱m/e 494/496(M+1)。
                         实施例42
N-(吡啶-4-基甲基-N-(噻唑-2-基)-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
按实施例1步骤B和实施例2的描述制备。
质谱m/e 531/533(M+1)。
                         实施例43
Figure A20048001391600671
N-叔丁基-N-(噻唑-2-基)-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
按实施例1步骤B和实施例2的描述制备。
质谱m/e 496/498(M+1)。
                         实施例44
N-(正丁-2-基甲基)-N-(噻唑-2-基)-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
按实施例1步骤B和实施例2的描述制备。
质谱m/e 510/512(M+1)。
                         实施例45
Figure A20048001391600681
N-(2-甲氧基乙-1-基)-N-(噻唑-2-基)-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
按实施例1步骤B和实施例2的描述制备。
质谱m/e 498/500(M+1)。
                         实施例46
N-(2-四氢呋喃基甲基)-N-(噻唑-2-基)-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
按实施例1步骤B和实施例2的描述制备。
质谱m/e 524/526(M+1)。
                         实施例47
N-(2-吗啉代乙-1-基)-N-(噻唑-2-基)-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
按实施例1步骤B和实施例2的描述制备。
质谱m/e 553/555(M+1)。
                         实施例48
Figure A20048001391600692
N-(3-甲基硫代丙-1-基)-N-(噻唑-2-基)-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
N-(3-甲基硫代)丙-1-基硫脲
在0℃下，小心向30mL甲醇加入5.9mL(83mmol)乙酰氯。15分钟后，加入2.9g(27mmol)3-甲基硫代丙胺，搅拌反应30分钟，然后蒸发至干。残余物溶于50mL无水四氢呋喃，加入3.9g(40.5mmol)硫氰酸钾。加热回流反应16小时，然后蒸发至近干，用水(50mL)和1M NaOH(5mL)稀释。反应混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ5.50(3H，bs)，3.06(2H，t)，2.59(2H，t)，2.09(3H，s)，1.96(2H，五重峰)。
所得化合物按实施例1的描述加以使用。
质谱m/e 528/530(M+1)。
                         实施例49
Figure A20048001391600701
N-(环己基)-N-(4-乙氧基羰基噻唑-2-基)-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
N-(环己基)-N-(4-乙氧基羰基噻唑-2-基)胺
向0.25g(1.6mmol)N-环己基硫脲的2.5mL乙醇悬浮液加入0.31g溴代丙酮酸乙酯。加热回流反应17小时，然后蒸发，得到标题化合物。
质谱m/e 255(M+1).
所得化合物按实施例1步骤C的描述加以使用。
质谱m/e 594/596(M+1)。
                         实施例50
N-(环己基)-N-(3，4-二甲基噻唑-2-基)-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
按实施例49和实施例2的描述制备。
质谱m/e 550/552(M+1)。
                         实施例51
N-(2-二甲基氨基乙-1-基)-N-(噻唑-2-基)-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
按实施例48和实施例2的描述制备。
质谱m/e 511/513(M+1)。
                         实施例52
N-(正丙基)-N-(噻唑-2-基)-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
按实施例1的描述制备。
质谱m/e 482/484(M+1)。
                         实施例53
Figure A20048001391600722
N-(环己基)-N-(噻二唑-2-基)-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
步骤A：N-环己基-N-噻二唑-2-基胺
将100mg(0.6mmol)N-环己基氨基硫脲的2mL原甲酸三甲酯溶液在80℃下加热过夜，然后加入12M HCl(2滴)，继续回流2小时。将反应物浓缩，残余物经过硅胶色谱分离，得到标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ8.30(1H，s)，5.88(1H，s)，3.30(1H，m)，2.06(2H，m)，1.0-1.8(8H，m)。
步骤B：如实施例1步骤C所描述
质谱m/e 523/525(M+1)。
                         实施例54
Figure A20048001391600731
N-(4-苯基哌嗪基)-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺质谱m/e 502/504(M+1)。
                         实施例55
N-苯基-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺质谱m/e 433/435(M+1)。
                       实施例56
Figure A20048001391600741
N-苄基-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 447/449(M+1)。
                       实施例57
Figure A20048001391600742
N-(异丁基)-N-(噻唑-2-基)-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
按实施例1步骤B和实施例2的描述制备。
质谱m/e 496/498(M+1)。
                         实施例58
N-环己基-N-噻唑-2-基-1-(2-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺步骤A：N-环己基-N-噻唑-2-基-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
在室温下，将2.42g(0.0045mol)N-环己基-N-噻唑-2-基-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺的2.4mL二氯甲烷溶液、48mL甲醇和24mL 1N NaOH水溶液搅拌90分钟。此时，形成标题化合物沉淀。将其过滤，用水洗涤并干燥。
步骤B：N-环己基-N-噻唑-2-基-1-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
在0℃下，向0.006g(0.00055mol)氢化钠(60％，用己烷洗涤)在2mL DMF中的混合物加入0.05g(0.00013mol)N-环己基-N-噻唑-2-基-1-(2-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺的2mL DMF溶液，所得反应混合物在0℃下搅拌20分钟。向此混合物加入0.02mL0.00017mol)2-氯苯甲酰氯。搅拌18小时后，向反应混合物加入5mLH2O。用乙酸乙酯(3×10mL)萃取混合物。有机部分干燥(Na2SO4)，过滤，滤液浓缩。残余物经过色谱分离(硅胶，30％EtOAc：庚烷)，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ：7.63(1H)；7.5-7.2(5H)；7.07(1H)；6.83(1H)；6.59(1H)；4.47(1H)；3.77(3H)；3.49(2H)；1.98(3H)1.78(2H)；1.67(2H)；1.51(1H)1.4-1.1(4H)；0.90(1H)。质谱m/e 522/524(M+1)。
以下实施例59-80按实施例58描述的方法从N-环己基-N-噻唑-2-基-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺制备。
                       实施例59
N-环己基-N-噻唑-2-基-1-(苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 488(M+1)。
                       实施例60
N-环己基-N-噻唑-2-基-1-(4-甲氧基苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 518(M+1)。
                         实施例61
N-环己基-N-噻唑-2-基-1-(4-甲基苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 502(M+1)。
                         实施例62
N-环己基-N-噻唑-2-基-1-(2-甲氧基苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 518(M+1)。
                         实施例63
N-环己基-N-噻唑-2-基-1-(4-氟苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 506(M+1)。
                         实施例64
Figure A20048001391600782
N-环己基-N-噻唑-2-基-1-(4-三氟甲基苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 556(M+1)。
                         实施例65
Figure A20048001391600791
N-环己基-N-噻唑-2-基-1-(3-甲氧基苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 518(M+1)。
                         实施例66
N-环己基-N-噻唑-2-基-1-(4-二甲基氨基苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 531(M+1)。
                         实施例67
N-环己基-N-噻唑-2-基-1-(3-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 522/524(M+1)。
                         实施例68
N-环己基-N-噻唑-2-基-1-乙酰基-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 426(M+1)。
                         实施例69
N-环己基-N-噻唑-2-基-1-(吡啶-4-基羰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 489(M+1)。
                         实施例70
N-环己基-N-噻唑-2-基-1-(吡啶-3-基羰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 489(M+1)。
                         实施例71
Figure A20048001391600821
N-环己基-N-噻唑-2-基-1-(吡啶-2-基羰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 489(M+1)。
                         实施例72
N-环己基-N-噻唑-2-基-1-(苯氧基羰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 504(M+1)。
                         实施例73
N-环己基-N-噻唑-2-基-1-(4-三氟甲氧基苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 572(M+1)。
                         实施例74
N-环己基-N-噻唑-2-基-1-(3-三氟甲氧基苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 572(M+1)。
                         实施例75
N-环己基-N-噻唑-2-基-1-(2-氟苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 506(M+1)。
                         实施例76
N-环己基-N-噻唑-2-基-1-(2-三氟甲基苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 556(M+1)。
                         实施例77
N-环己基-N-噻唑-2-基-1-(噻吩-2-基羰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 494(M+1)。
                         实施例78
N-环己基-N-噻唑-2-基-1-(4-氯苯氧基羰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 538/540(M+1)。
                         实施例79
N-环己基-N-噻唑-2-基-1-(2-氯吡啶-5-基羰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 523/525(M+1)。
                         实施例80
Figure A20048001391600862
N-环己基-N-噻唑-2-基-1-(异丁酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 454(M+1)。
以下实施例81-86按实施例58描述的方法从N-环丙基甲基-N-噻唑-2-基-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺制备。
                         实施例81
Figure A20048001391600871
N-环丙基甲基-N-噻唑-2-基-1-(苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 460(M+1)。
                         实施例82
N-环丙基甲基-N-噻唑-2-基-1-(4-氯吡啶-5-基羰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 495/497(M+1)。
                         实施例83
Figure A20048001391600881
N-环丙基甲基-N-噻唑-2-基-1-(吡啶-3-基羰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 461(M+1)。
                         实施例84
N-环丙基甲基-N-噻唑-2-基-1-(吡啶-2-基羰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 502(M+CH3CNH+)。
                         实施例85
N-环丙基甲基-N-噻唑-2-基-1-(吡啶-4-基羰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 461(M+1)。
                         实施例86
N-环丙基甲基-N-噻唑-2-基-1-(2-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 494/496(M+1)。
                         实施例87
Figure A20048001391600901
N-环丙基甲基-N-噻唑-2-基-1-(4-甲基苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 474(M+1)。
以下实施例87至88按实施例58的描述从N-(2-吗啉代乙-1-基)-N-噻唑-2-基-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺制备。
                         实施例88
Figure A20048001391600902
(2-吗啉代乙-1-基)-N-噻唑-2-基-1-(苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 519(M+1)。
                         实施例89
Figure A20048001391600911
(2-吗啉代乙-1-基)-N-噻唑-2-基-1-(3-甲氧基苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 549(M+1)。
以下实施例89至91按实施例58的描述从N-(4-甲氧基乙-1-基)-N-噻唑-2-基-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺制备。
                         实施例90
N-(2-甲氧基乙-1-基)-N-噻唑-2-基-1-(3-甲氧基苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 494(M+1)。
                         实施例91
N-(2-甲氧基乙-1-基)-N-噻唑-2-基-1-(苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 464(M+1)。
                         实施例92
N-(4-甲氧基乙-1-基)-N-噻唑-2-基-1-(吡啶-3-基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 465(M+1)。
                         实施例93
N-环己基-N-噻唑-2-基-1-(2-氯苄酰基)-5-羟基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
在-78℃和氮气氛下，在15分钟内，向2g(3.83mmol)N-环己基-N-噻唑-2-基-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺的20mL无水二氯甲烷溶液滴加1.1mL(11.5mmol)三溴化硼。使反应混合物升温至室温，搅拌20小时，然后用水(5mL)猝灭。分离各层，有机层干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。残余物经过硅胶色谱分离，得到标题化合物。1H NMR(DMSO)δ9.24(1H，s)，7.79(2H，bs)，7.70(4H，m)，6.87(1H，d)，6.81(1H，d)，6.59(1H，dd)，4.43(1H，bs)，3.402.08(1H，m)，1.77(4H，m)，1.61(1H，m)，1.32(4H，m)。5H被DMSO和水的信号遮蔽。
质谱m/e 508/510(M+1)。
                         实施例94
N-环己基-N-噻唑-2-基-1-(2-氯苄酰基)-5-(2-二甲基氨基乙-1-基)羟基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
向0.05g(0.1mmol)N-环己基-N-噻唑-2-基-1-(4-氯苄酰基)-5-羟基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺的2mL丁-2-酮溶液加入0.065g(0.2mmol)碳酸铯，所得混合物搅拌10分钟，然后加入0.014g(0.1mmol)2-二甲氨基乙基氯。在室温下搅拌反应48小时，然后再加入烷基卤，加热回流反应4小时。蒸发后，残余物经过硅胶色谱分离，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ8.09(2H，d)，7.59(1H，d)，7.42(2H，d)，7.16(2H，m)，7.11(1H，d)，6.88(1H，d)，4.45(1H，m)，4.08(2H，t)，3.56(2H，bs)，2.49(2H，t)，2.28(6H，s)，2.16(3H，s)，0.9-1.8(10H，m)。
质谱m/e 579/581(M+1)。
实施例94-99按实施例58的描述从N-环丙基甲基-N-噻唑-2-基-5甲基吲哚-3-乙酰胺制备。
                         实施例95
N-环丙基甲基-N-(噻唑-2-基)-1-(3-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 494(M+1)。
Figure A20048001391600951
                         实施例96
N-环丙基甲基-N-(噻唑-2-基)-1-苄酰基-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 466(M+1)。
                         实施例97
N-环丙基甲基-N-(噻唑-2-基)-1-(3-溴苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 538(M+1)。
                         实施例98
N-环丙基甲基-N-(噻唑-2-基)-1-(3-苄氧基羰基苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 594(M+1)。
                         实施例99
N-环丙基甲基-N-(噻唑-2-基)-1-(甲基磺酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 434(M+1)。
                         实施例100
N-环丙基甲基-N-(噻唑-2-基)-1-(甲氧基草酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
质谱m/e 442(M+1)。
Figure A20048001391600972
                         实施例101
N-环丙基甲基-N-(噻唑-2-基)-1-(4-羟基羰基苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
实施例100按实施例58描述的方法，由N-环丙基甲基-N-噻唑-2-基-5-甲基吲哚-3-乙酰胺与1，4-氯羰基苯反应，然后进行原位水解来制备。
质谱m/e 504(M+1)。
                         实施例102
N-环丙基甲基-N-(噻唑-2-基)-1-(3-羟基羰基苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
向6.4mg实施例97的1mL EtOAc溶液加入5mg Pd(OH)2/C。所得反应混合物在氢气下氢化4小时。用Celite层过滤催化剂。除去溶剂，得到标题化合物。
质谱m/e 504(M+1)。
Figure A20048001391600982
                         实施例103
N-(2-甲硫基乙-1-基)-N-(噻唑-2-基)-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
按实施例48的描述制备。
质谱m/e 514/516(M+1)。
                         实施例104
N-(3-甲氧基丙-1-基)-N-(噻唑-2-基)-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
按实施例48的描述制备。
质谱m/e 512/514(M+1)。
                         实施例105
N-乙基-N-(噻唑-2-基)-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
按实施例1的描述制备。
质谱m/e 468/470(M+1)。
1H NMR(CDCl3)δ7.70(2H，d)，7.55(1H，d)，7.50(2H，d)，7.03(1H，bs)，6.94(1H，d)，6.83(1H，d)，6.68(1H，dd)，4.40(2H，bs)，4.04(2H，s)，3.82(3H，s)，2.44(3H，s)，1.45(3H，bt)。
                         实施例106
Figure A20048001391601011
N-乙基-N-(噻唑-2-基)-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
按实施例52的描述制备。
质谱m/e 454/456(M+1)。
1H NMR(CDCl3)δ7.70(2H，d)，7.58(1H，bs)，7.50(2H，d)，7.06(1H，bs)，6.92(1H，d)，6.83(1H，d)，6.68(1H，dd)，4.06(2H，s)，3.85(3H，s)，3.82(3H，s)，2.44(3H，s)。
                         实施例107
N-环丙基甲基-N-甲磺酰基-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
步骤A：N-甲磺酰基-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺
在室温下，向1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸(360mg)的THF溶液加入羰基二咪唑(180mg)。搅拌几个小时后，向反应混合物中加入甲磺酰胺(140mg)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.22ml)。反应用LC-MS监控。反应完全后，浓缩反应混合物，结晶纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到所需的偶联产物(272mg)。
1H NMR(CDCl3)δ8.18(1H，bs)，7.71(2H，d)，7.52(2H，d)，6.88(1H，d)，6.85(1H，d)，6.73(1H，dd)，3.84(2H，s)，3.78(3H，s)，3.28(3H，s)，2.44(3H，s)。
向N-甲磺酰基-1-(4-氯苄酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酰胺(44mg)的THF溶液加入偶氮二羧酸二乙酯(0.047ml)、三苯基膦(100mg)和环丙基甲醇(0.024ml)。反应用LC-MS监控。反应完全后，浓缩反应混合物，硅胶纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到所需的产物(13mg)。质谱m/e 489/491(M+1)。
1H NMR(CDCl3)δ7.69(2H，d)，7.50(2H，d)，6.92(1H，d)，6.86(1H，d)，6.69(1H，dd)，4.10(2H，s)，3.84(3H，s)，3.81(2H，d)，3.33(3H，s)，2.41(3H，s)，1.11(1H，m)，0.64(2H，m)，0.47(2H，m)。
功能试验
A.Maxi-K通道
本发明化合物的活性也可通过以下试验进行定量。
Maxi-K通道抑制剂的鉴定基于在HEK-293细胞中通道的α和β1亚单位转染后，及用选择性消除HEK-293细胞的内源性钾电导的钾通道阻断剂孵育后，表达的Maxi-K通道调整细胞静息电位的能力。在Maxi-K通道抑制剂不存在时，转染的HEK-293细胞显示超极化膜电位，膜内侧为负电性，接近Ek(-80mV)，这是Maxi-K通道活性造成的结果。通过用Maxi-K通道阻断剂孵育来阻断Maxi-K通道，会使细胞发生去极化。膜电位的变化可用电压敏感的荧光共振能量转移(FRET)染料对测定，所述染料对使用供体香豆素(CC2DMPE)和接受体oxanol(DiSBAC2(3))两种组分。
Oxanol是亲脂性阴离子，根据膜电位跨膜分布。在正常条件下，当细胞的内部相对于外部为负电性时，Oxanol积聚在细胞膜的外部叶状部分，香豆素的激发会使FRET发生。导致膜去极化的条件会使Oxanol重新分布到细胞的内部，结果造成FRET减少。因此，膜去极化后(供体/接受体)比例的变大，这能确认受试化合物是否有效地阻断了Maxi-K通道。
HEK-293细胞获自美国典型培养物保藏中心(ATCC，12301Parklawn Drive，Rockville，Maryland，20852)，检索号为ATCC CRL-1573。一旦专利授权，对公众获取微生物的任何限制将不能撤回地加以解除。
如下进行HEK-293细胞中Maxi-K通道的α和β1亚单位的转染：将HEK-293细胞以每皿3×106个细胞的浓度涂布于100mm组织培养处理平皿，共制备5个平皿。使细胞在含Dulbecco改进的Eagle培养基(DMEM)(补充有10％胎牛血清、1X L-谷氨酰胺和1X青霉素/链霉素)的培养基中，37℃、10％CO2下生长。为用Maxi-K hα(pCIneo)和Maxi-K hβl(pIRESpuro)DNA转染，将150μl FuGENE6TM滴加到10ml无血清/无苯酚红DMEM中，并让其在室温下孵育5分钟。然后，将FuGENE6TM溶液滴加到含25μg各种质粒DNA的DNA溶液中，在室温下孵育30分钟。孵育后，向各板细胞滴加2mlFuGENE6TM/DNA溶液，让细胞在上述相同条件下生长两天。第二天结束时，将细胞置于补充有600μg/ml G418和0.75μg/ml嘌呤霉素的DMEM选择培养基中。让细胞生长至形成单个集落。收集5个集落，并转移到6孔组织培养处理平皿中。共收集了75个集落。让细胞生长至获得铺满的单层细胞。然后，使用能监测125I-伊比利亚蝎毒素-D19Y/Y36F与通道结合的试验法，检测细胞中Maxi-K通道的α和β1亚单位的存在。表达125I-伊比利亚蝎毒素-D19Y/Y36F结合活性的细胞随后在功能试验中进行评价，所述功能试验用VIPR仪器，使用荧光共振能量转移(FRET)ABS技术，能监测Maxi-K通道控制转染HEK-293细胞膜电位的能力。将信噪比最大的集落进行有限稀释。为此，细胞重新悬浮成约5个细胞/ml的浓度，取200μl涂布于96孔组织培养处理板的各孔中，这样每孔添加约1个细胞。共制作了两个96孔板。当形成铺满的单层细胞时，将细胞转移到6孔组织培养处理板。共转移了62个孔。当获得铺满的单层细胞时，用FRET功能试验法检测细胞。鉴定出信噪比最好的转染细胞并用于以下功能试验中。
对于功能试验：
随后以约100,000个细胞/孔的浓度将传染细胞(2E+06个细胞/mL)涂布于96孔聚-D-赖氨酸板上，孵育约16至约24小时。吸出细胞培养基，用100μl Dulbecco磷酸盐缓冲盐水(D-PBS)洗涤细胞一次。每孔加入100微升的约9μM香豆素(CC2DMPE)-0.02％pluronic-127的D-PBS溶液，将各孔在暗处孵育约30分钟。细胞用100μl Dulbecco磷酸盐缓冲盐水洗涤两次，加入100μl的约4.5μM oxanol(DiSBAC2(3))在(mM)140NaCl，0.1KCl，2CaCl2，1MgCl2，20Hepes-NaOH，pH 7.4，10葡萄糖中的溶液。加入3微摩尔的HEK-293细胞内源钾电导抑制剂。加入Maxi-K通道阻断剂(约0.01微摩尔至约10微摩尔)，将细胞在室温下暗处孵育约30分钟。
将各板装入电压/离子探针读数器(VIPR)仪器中，记录CC2DMPE和DiSBAC2(3)的荧光发射10秒钟。在第10秒，加入100μl的高钾溶液(mM)：140KCl，2CaCl2，1MgCl2，20Hepes-KOH，pH 7.4，10葡萄糖，再记录上述两种染料的荧光发射10秒钟。加入高钾溶液前，CC2DMPE/DiSBAC2(3)之比等于1。Maxi-K通道抑制剂不存在时，加入高钾溶液后该比在1.65-2.0之间。当Maxi-K通道已完全被已知的标准品或受试化合物抑制时，该比保持在1。因此，有可能通过监测浓度依赖性的荧光比变化滴定Maxi-K通道抑制剂的活性。
已发现本发明化合物导致荧光比的浓度依赖性抑制，IC50的范围在约1nM至约20μM，更优选约10nM至约500nM。
B.化合物影响高电导钙活化钾通道的电生理试验
方法：
记录流过高电导钙活化钾(Maxi-K)通道的电流的膜片钳是在室温下采用常规技术(Hamill等，1981，Pfluges Archiv.391，85-100)，从切自CHO细胞或HEK293细胞的膜片制备，所述CHO细胞组成型地表达Maxi-K通道的α-亚单位，所述HEK293细胞组成型地表达Maxi-K通道的α-和β-亚单位。将玻璃毛细管(Garner#7052或Drummond定制硼硅酸盐玻璃1-014-1320)拉成两节，制成微量移液管，其吸头直径约为1-2微米。移液管通常注入含(mM)：150KCl，10Hepes(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪甲磺酸)，1Mg，0.01Ca，用KOH调至pH 7.20的溶液。在细胞质膜和移液管之间形成高电阻(＞109欧姆)的封口之后，将移液管抽出细胞，获得切出的里朝外膜片。将膜片切至含(mM)：150KCl，10Hepes，5EGTA(乙二醇双(β-氨基乙醚)-N，N，N′，N′-四乙酸)，足以产生1-5μM游离钙浓度的Ca，用KOH调至pH 7.20的槽液中。例如，在22℃下加入4.193mM Ca，获得1μM的游离钙浓度。用EPC9放大器(HEKA Elektronic，Lambrect，德国)控制电压并测量流过膜片的电流。用Ag/AgCl电线将探头(headstage)输入端连接到移液管溶液，用Ag/AgCl电线(其用充满溶于0.2M KCl的琼脂的管包被)将放大器地线连接到槽液。通过maxi-K通道向膜电位和胞内钙浓度开放概率的灵敏度确认maxi-K电流。
数据的采集通过PULSE软件(HEKA Elektronic)控制，采集到的数据保存在MacIntosh计算机(Apple Computers)的硬盘上，以后用PULSEFIT(HEKA Elektronic)和Igor(Wavemetrics，Oswego，OR)软件进行分析。
结果：
本发明化合物对maxi-K通道的作用通过槽液的持续浇注在切下的里朝外膜片中检验。膜电位固定在-80mV，然后每15秒钟一次短暂施用(100-200ms)电压跃至正膜电位(通常+50mV)，以瞬时开放maxi-K通道。作为每次实验的阳性对照，在膜片瞬时暴露于低浓度钙(＜10nM)后在脉冲电位处消除maxi-K电流，所述低浓度钙通过向标准的槽液加入1mM EGTA而不添加钙来制备。每次实验中被阻断的通道的分数可从将指定化合物施加到膜片内侧所造成的峰电流降低计算出来。施加化合物至阻断作用达到稳定态水平。通道阻断作用的Ki值通过将每个化合物浓度下获得的阻断分数用Hill方程拟合来计算。本发明描述的化合物的通道阻断作用的Ki值在0.01nM至大于10μM之间。

Claims (24)

1.一种结构式I的化合物或其药物可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或混合物：
Figure A2004800139160002C1
                   式I
其中，
R表示氢或C1-6烷基；
R1表示氢或C1-6烷基、CF3、C1-6烷氧基、OH、CORC、CO2R8、CONHCH2CO2R、N(R)2，所述烷基和烷氧基任选被1-3个选自Rb的基团取代；
X表示-(CHR7)p-；
Y表示-CO(CH2)n-或-CH(OR)-；
Q表示N、CRy或O，其中当Q是O时，R2不存在；
Ry表示H或C1-6烷基；
Rw表示H、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-SO2N(R)2、-SO2C1-6烷基、-SO2C6-10芳基、NO2、CN或-C(O)N(R)2；
R2表示氢、C1-10烷基、C1-6烷基SR、-(CH2)nO(CH2)mOR、-(CH2)nC1-6烷氧基、-(CH2)nC3-8环烷基、-(CH2)nC3-10杂环基、-(CH2)nC5-10杂芳基、-N(R)2、-COOR或-(CH2)nC6-10芳基，所述烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1-3个选自Ra的基团取代；
R3表示氢、C1-10烷基、-(CH2)nC3-8环烷基、-(CH2)nC3-10杂环基、-(CH2)nC5-10杂芳基、-(CH2)nCOOR、-(CH2)nC6-10芳基、-(CH2)nNHR8、-(CH2)nN(R)2、-(CH2)nN(R8)2、-(CH2)nNHCOOR、-(CH2)nN(R8)CO2R、-(CH2)nN(R8)COR、-(CH2)nNHCOR、-(CH2)nCONH(R8)、芳基、-(CH2)nC1-6-OR、CF3、-(CH2)nSO2R、-(CH2)nSO2N(R)2、-(CH2)nCON(R)2、-(CH2)nCONHC(R)3、-(CH2)nCONHC(R)2CO2R、-(CH2)nCOR8、硝基、氰基或卤素，所述烷基、烷氧基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1-3个Ra基团取代；
或者，当Q是N时，R2和R3与介于其中的N原子一起形成4-10元杂环碳环，所述碳环任选被O、S、C(O)或NR的1-2个原子中断，任选含1-4个双键并任选被1-3个选自Ra的基团取代；
R4和R5独立表示氢、C1-6烷氧基、OH、C1-6烷基、COOR、SO3H、C1-6烷基羰基、S(O)qRy、-O(CH2)nN(R)2、-O(CH2)nCO2R、-OPO(OH)2、CF3、-N(R)2、硝基、氰基、C1-6烷基氨基或卤素；
R6表示氢、C1-10烷基、-(CH2)nC6-10芳基、-NH(CH2)nC6-10芳基、-(CH2)nC5-10杂芳基、-NH(CH2)nC5-10杂芳基、(C6-10芳基)O-、-(CH2)nC3- 10杂环基、-(CH2)nC3-8环烷基、-COOR、-C(O)CO2R，所述芳基、杂芳基、杂环基和烷基任选被1-3个选自Ra的基团取代；
R7表示氢、C1-6烷基、-(CH2)nCOOR或-(CH2)nN(R)2；
R8表示-(CH2)nC3-8环烷基、-(CH2)nC3-10杂环基、C1-6烷氧基或-(CH2)nC5-10杂芳基、-(CH2)nC6-10芳基，所述杂环基、芳基或杂芳基任选被1-3个选自Ra的基团取代；
Ra表示F、Cl、Br、I、CF3、N(R)2、NO2、CN、-(CH2)nCOR8、-(CH2)nCONHR8、-(CH2)nCON(R8)2、-O(CH2)nCOOR、-NH(CH2)nOR、-COOR、-OCF3、-NHCOR、-SO2R、-SO2NR2、-SR、(C1-C6烷基)O-、-(CH2)nO(CH2)mOR、-(CH2)nC1-6烷氧基、(芳基)O-、-OH、(C1-C6烷基)S(O)m-、H2N-C(NH)-、(C1-C6烷基)C(O)-、(C1-C6烷基)OC(O)NH-、-(C1-C6烷基)NRw(CH2)nC3-10杂环基-Rw、-(C1-C6烷基)O(CH2)nC3-10杂环基-Rw、-(C1-C6烷基)S(CH2)nC3-10杂环基-Rw、-(C1-C6烷基)-C3-10杂环基-Rw、-(CH2)n-Z1-C(＝Z2)N(R)2、-(C2-6烯基)NRw(CH2)nC3-10杂环基-Rw、-(C2-6烯基)O(CH2)nC3-10杂环基-Rw、-(C2-6烯基)S(CH2)nC3-10杂环基-Rw、-(C2-6烯基)-C3-10杂环基-Rw、-(C2-6烯基)-Z1-C(＝Z2)N(R)2、-(CH2)nSO2R、-(CH2)nSO3H、-(CH2)nPO(OR)2、环己基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、苯硫基(thiophenyl)、苯基、吡啶基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、异噻唑基、C2-6烯基和C1-C10烷基，所述烷基、烯基、烷氧基、苯基、吡啶基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基和异噻唑基任选被1-3个选自C1-C6烷基和COOR的基团取代；
Z1和Z2独立表示NRw、O、CH2或S；
Rb表示C1-6烷基、-COOR、-SO3R、-OPO(OH)2、-(CH2)nC6-10芳基或-(CH2)nC5-10杂芳基；
Rc表示氢、C1-6烷基或-(CH2)nC6-10芳基；
m是0-3；
n是0-3；
q是0-2；
p是0-1。
2.一种结构式I的化合物，所述化合物中X是CHR7。
3.权利要求1的化合物，其中Y是-CO(CH2)n。
4.权利要求1的化合物，其中Y是CH(OR)。
5.权利要求1的化合物，其中Q是N。
6.权利要求1的化合物，其中Q是CH。
7.权利要求2的化合物，其中R6是(CH2)nC6-10芳基、(CH2)nC5-10杂芳基、(CH2)nC3-10杂环基或(CH2)nC3-8环烷基，所述芳基、杂芳基、杂环基和烷基任选被1-3个Ra基团取代。
8.权利要求6的化合物，其中R7是氢或C1-6烷基。
9.权利要求6的化合物，其中Q是N，n是0。
10.权利要求1的化合物，其中Y是-CO(CH2)n，Q是N，n是0，R2是C1-10烷基或C1-6烷基OH，R3是(CH2)nC3-10杂环基，所述杂环基和烷基任选被1-3个Ra基团取代。
11.一种化合物或其药物可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或混合物，所述化合物选自表1-4：
表1
Figure A2004800139160005C1
其中R表示：
Figure A2004800139160005C2
Figure A2004800139160005C3
或
Figure A2004800139160005C4
烷基；
n是0-3；X、Y和Z独立表示氢或C1-6烷基；Rc表示氢、卤素、C1-6烷基、CF3、OCF3、N(CH3)3、COC1-6烷基或甲氧基；
表2
Figure A2004800139160006C1
其中R表示：
或
n是0-3；s是1-5；X表示氢或C1-6烷基；Rb和Ra独立表示氢、甲氧基、CO2X、NHAc或C1-6烷基；Rc表示氢、卤素、C1-6烷基、CF3、OCF3、N(CH3)2、COC1-6烷基或甲氧基
表3
Figure A2004800139160007C1
其中R表示：
或
Figure A2004800139160007C4
n是0-3；s是1-5；X表示氢或C1-6烷基；Rc表示氢、卤素、C1-6烷基、CF3、OCF3、N(CH3)2、COC1-6烷基或甲氧基；
表4
Figure A2004800139160008C1
或
其中：
Rb和Ra独立表示氢、甲氧基、CO2X、NHAc或C1-6烷基；
Rd表示C1-6烷基、吡啶基、-O-苯基、苯基、噻吩基，所述吡啶基和苯基任选被1-3个卤素、CF3、OCF3、N(CH3)2、甲氧基或C1-6烷基取代；
Re表示甲氧基、O(CH2)2N(CH3)2或OH。
12.一种治疗眼高压或青光眼的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的结构式I化合物或其药物可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或混合物：
Figure A2004800139160008C3
                     式I
其中，
R表示氢或C1-6烷基；
R1表示氢或C1-6烷基、CF3、C1-6烷氧基、OH、CORC、CO2R8、CONHCH2CO2R、N(R)2，所述烷基和烷氧基任选被1-3个选自Rb的基团取代；
X表示-(CHR7)p-；
Y表示-CO(CH2)n-或-CH(OR)-；
Q表示N、CRy或O，其中当Q是O时，R2不存在；
Ry表示H或C1-6烷基；
Rw表示H、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-SO2N(R)2、-SO2C1-6烷基、-SO2C6-10芳基、NO2、CN或-C(O)N(R)2；
R2表示氢、C1-10烷基、C1-6烷基SR、-(CH2)nO(CH2)mOR、-(CH2)nC1-6烷氧基、-(CH2)nC3-8环烷基、-(CH2)nC3-10杂环基、-(CH2)nC5-10杂芳基、-N(R)2、-COOR或-(CH2)nC6-10芳基，所述烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1-3个选自Ra的基团取代；
R3表示氢、C1-10烷基、-(CH2)nC3-8环烷基、-(CH2)nC3-10杂环基、-(CH2)nC5-10杂芳基、-(CH2)nCOOR、-(CH2)nC6-10芳基、-(CH2)nNHR8、-(CH2)nN(R)2、-(CH2)nN(R8)2、-(CH2)nNHCOOR、-(CH2)nN(R8)CO2R、-(CH2)nN(R8)COR、-(CH2)nNHCOR、-(CH2)nCONH(R8)、芳基、-(CH2)nC1-6-OR、CF3、-(CH2)nSO2R、-(CH2)nSO2N(R)2、-(CH2)nCON(R)2、-(CH2)nCONHC(R)3、-(CH2)nCONHC(R)2CO2R、-(CH2)nCOR8、硝基、氰基或卤素，所述烷基、烷氧基、杂环基、芳基或杂芳基任选被1-3个Ra基团取代；
或者，当Q是N时，R2和R3与介于其中的N原子一起形成4-10元杂环碳环，所述碳环任选被O、S、C(O)或NR的1-2个原子中断，任选含1-4个双键并任选被1-3个选自Ra的基团取代；
R4和R5独立表示氢、C1-6烷氧基、OH、C1-6烷基、COOR、SO3H、C1-6烷基羰基、S(O)qRy、-O(CH2)nN(R)2、-O(CH2)nCO2R、-OPO(OH)2、CF3、-N(R)2、硝基、氰基、C1-6烷基氨基或卤素；
R6表示氢、C1-10烷基、-(CH2)nC6-10芳基、-NH(CH2)nC6-10芳基、-(CH2)nC5-10杂芳基、-NH(CH2)nC5-10杂芳基、(C6-10芳基)O-、-(CH2)nC3- 10杂环基、-(CH2)nC3-8环烷基、-COOR、-C(O)CO2R，所述芳基、杂芳基、杂环基和烷基任选被1-3个选自Ra的基团取代；
R7表示氢、C1-6烷基、-(CH2)nCOOR或-(CH2)nN(R)2；
R8表示-(CH2)nC3-8环烷基、-(CH2)nC3-10杂环基、C1-6烷氧基或-(CH2)nC5-10杂芳基、-(CH2)nC6-10芳基，所述杂环基、芳基或杂芳基任选被1-3个选自Ra的基团取代；
Ra表示F、Cl、Br、I、CF3、N(R)2、NO2、CN、-(CH2)nCOR8、-(CH2)nCONHR8、-(CH2)nCON(R8)2、-O(CH2)nCOOR、-NH(CH2)nOR、-COOR、-OCF3、-NHCOR、-SO2R、-SO2NR2、-SR、(C1-C6烷基)O-、-(CH2)nO(CH2)mOR、-(CH2)nC1-6烷氧基、(芳基)O-、-OH、(C1-C6烷基)S(O)m-、H2N-C(NH)-、(C1-C6烷基)C(O)-、(C1-C6烷基)OC(O)NH-、-(C1-C6烷基)NRw(CH2)nC3-10杂环基-Rw、-(C1-C6烷基)O(CH2)nC3-10杂环基-Rw、-(C1-C6烷基)S(CH2)nC3-10杂环基-Rw、-(C1-C6烷基)-C3-10杂环基-Rw、-(CH2)n-Z1-C(＝Z2)N(R)2、-(C2-6烯基)NRw(CH2)nC3-10杂环基-Rw、-(C2-6烯基)O(CH2)NC3-10杂环基-Rw、-(C2-6烯基)S(CH2)nC3-10杂环基-Rw、-(C2-6烯基)-C3-10杂环基-Rw、-(C2-6烯基)-Z1-C(＝Z2)N(R)2、-(CH2)nSO2R、-(CH2)nSO3H、-(CH2)nPO(OR)2、环己基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、苯硫基、苯基、吡啶基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、异噻唑基、C2-6烯基和C1-C10烷基，所述烷基、烯基、烷氧基、苯基、吡啶基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基和异噻唑基任选被1-3个选自C1-C6烷基和COOR的基团取代；
Z1和Z2独立表示NRw、O、CH2或S；
Rb表示C1-6烷基、-COOR、-SO3R、-OPO(OH)2、-(CH2)nC6-10芳基或-(CH2)nC5-10杂芳基；
Rc表示氢、C1-6烷基或-(CH2)nC6-10芳基；
m是0-3；
n是0-3；
q是0-2；
p是0-1。
13.权利要求12的方法，其中式I化合物选自选自表1-4：
表1
其中R表示：
Figure A2004800139160012C1
Figure A2004800139160012C2
或 烷基；
n是0-3；X、Y和Z独立表示氢或C1-6烷基；Rc表示氢、卤素、C1-6烷基、CF3、OCF3、N(CH3)3、COC1-6烷基或甲氧基；
表2
Figure A2004800139160012C4
其中R表示：
或
Figure A2004800139160013C3
n是0-3；s是1-5；X表示氢或C1-6烷基；Rb和Ra独立表示氢、甲氧基、CO2X、NHAc或C1-6烷基；Rc表示氢、卤素、C1-6烷基、CF3、OCF3、N(CH3)2、COC1-6烷基或甲氧基；
表3
其中R表示：
Figure A2004800139160014C1
或
n是0-3；s是1-5；X表示氢或C1-6烷基；Rc表示氢、卤素、C1-6烷基、CF3、OCF3、N(CH3)2、COC1-6烷基或甲氧基；
表4
或
Figure A2004800139160014C5
其中：
Rb和Ra独立表示氢、甲氧基、CO2X、NHAc或C1-6烷基；
Rd表示C1-6烷基、吡啶基、-O-苯基、苯基、噻吩基，所述吡啶基和苯基任选被1-3个卤素、CF3、OCF3、N(CH3)2、甲氧基或C1-6烷基取代；
Re表示甲氧基、O(CH2)2N(CH3)2或OH；或其药物可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或混合物。
14.权利要求12的方法，其中式I化合物以选自局部溶液剂和局部混悬剂的剂型给药。
15.权利要求14的方法，其中任选向制剂中加入选自β-肾上腺素能阻断剂、拟副交感神经药、碳酸酐酶抑制剂和前列腺素或前列腺素衍生物的活性成分。
16.权利要求21的方法，其中β-肾上腺素能阻断剂是噻吗洛尔；拟副交感神经药是匹鲁卡品；碳酸酐酶抑制剂是多佐胺、乙酰唑胺、甲醋唑胺或布林唑胺；前列腺素是拉坦前列素或异丙基乌诺前列酮；前列腺素衍生物是PGF2α前列腺素衍生的降压脂。
17.一种治疗黄斑水肿或黄斑变性、提高视网膜和视神经乳头血流速或增加视网膜或视神经氧压、或者提供神经保护作用的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者药学有效量的权利要求1化合物；或其药物可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或混合物。
18.权利要求17的方法，其中式I化合物作为局部制剂施用。
19.权利要求18的方法，其中所述局部制剂任选含有黄原胶或吉兰糖胶。
20.一种预防具有钾通道的哺乳动物细胞再极化或超极化的方法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物、包括人类药理学有效量的权利要求1化合物或其药物可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或混合物。
21.一种治疗有需要的患者中阿尔茨海默病、抑郁症、认知紊乱或心律不齐的方法，所述方法包括给予药学有效量的权利要求1化合物，或其药物可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或混合物。
22.一种治疗有需要的患者中糖尿病的方法，所述方法包括给予药学有效量的权利要求1化合物，或其药物可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或混合物。
23.一种制备式Ia化合物的方法：
其中R2是C1-10烷基、C1-6烷基SR、-(CH2)nO(CH2)mOR、-(CH2)nC1-6烷氧基、-(CH2)nC3-8环烷基、-(CH2)nC3-10杂环基、-(CH2)nC5-10杂芳基、-N(R)2、-COOR或-(CH2)nC6-10芳基，
所述方法包括向化合物9：
的醇悬浮液加入式10化合物：
及浓HCl，加热回流，得到式11化合物。
24.权利要求23的方法，其中所述醇是乙醇、甲醇、异丙醇、丁醇、戊醇或己醇。
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