JP2003532718A - 置換フェニルアセトアミドおよびグルコキナーゼ活性化剤としてのその使用 - Google Patents
置換フェニルアセトアミドおよびグルコキナーゼ活性化剤としてのその使用Info
- Publication number
- JP2003532718A JP2003532718A JP2001582307A JP2001582307A JP2003532718A JP 2003532718 A JP2003532718 A JP 2003532718A JP 2001582307 A JP2001582307 A JP 2001582307A JP 2001582307 A JP2001582307 A JP 2001582307A JP 2003532718 A JP2003532718 A JP 2003532718A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cyclopentyl
- phenyl
- formula
- compound
- propionamide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/56—Amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
式（Ｉ）（式中、Ｘは酸素またはスルホニルであり、Ｒは環であり、Ｒ1はシクロアルキルであり、ｙおよびｚは０または１であり、Ｒ2は−ＣＯ−ＮＨＲ3または結合環炭素原子に隣接する環窒素原子を有するヘテロ芳香環である）の化合物は、インシュリン分泌を増加させるグルコキナーゼ活性化剤として活性であり、そのためにII型の糖尿病の治療に有用となっている。
Description
【０００１】
グルコキナーゼ（ＧＫ）は哺乳類で発見された４つのヘキソキナーゼのうちの
１つである〔Colowick，S.P.，in The Enzymes，Vol.9 (P.Boyer，ed.)Academic
Press，New York，NY，1〜48頁，1973〕。ヘキソキナーゼはグルコースの代謝
の第一工程、すなわちグルコースのグルコース−６−リン酸への変換を触媒する
。グルコキナーゼは限定された細胞分布を有し、主に膵臓β細胞と肝臓柔細胞に
見られる。さらにＧＫは、これらの２つの細胞種におけるグルコース代謝の速度
制御酵素であり、全身のグルコース恒常性において重要な役割を果たすことが知
られている〔Chipkin，S.R.，Kelly，K.L.，and Ruderman，N.B.in Joslin's Di
abetes (C.R.Khan and G.C.Wier，eds.)，Lea and Febiger，Philadelphia，PA
，97〜115頁，1994〕。ＧＫが最大半減活性を示すグルコース濃度は約８mMであ
る。他の３つのヘキソキナーゼは、はるかに低い濃度（＜１mM）でグルコースに
よって飽和される。したがってＧＫ経路を通じたグルコースの流束は、血液中の
グルコース濃度が空腹時（５mM）から炭水化物を含んだ食事の後の摂食後（〜１
０〜１５mM）レベルに増加するにつれて上昇する〔Printz，R.G.，Magnuson，M.
A.，and Granner，D.K.in Ann.Rev.Nutrition Vol.13 (R.E.Olson，D.M.Bier，a
nd D.B.McCormick，eds.)，Annual Review，Inc.，Palo Alto，CA，463〜496頁
，1993〕。これらの発見は、ＧＫがβ細胞と肝細胞においてグルコースセンサー
として機能するという仮説に過去１０年にわたり寄与した（Meglasson，M.D.and
Matschinsky，F.M.Amer.J.Physiol.246，E1〜E13，1984）。近年、遺伝子導入
動物の研究で、ＧＫが確かに全身のグルコース恒常性で重要な役割を果たすこと
が確認されている。ＧＫを発現しない動物は重篤な糖尿病によって生後数日以内
に死亡するが、ＧＫを過剰発現する動物はグルコース耐性が向上している（Grup
e，A.，Hultgren，B.，Ryan，A.ら、Cell 83，69〜78，1995;Ferrie，T.，Riu，
E.，Bosch，F.ら、FASEB J.，10，1213〜1218，1996）。グルコース暴露の増加
は、β細胞中のＧＫによってインシュリン分泌の増加と、肝細胞中のＧＫによっ
てグリコーゲン蓄積と、おそらくグリコーゲン生成の減少に結び付けられる。
１つである〔Colowick，S.P.，in The Enzymes，Vol.9 (P.Boyer，ed.)Academic
Press，New York，NY，1〜48頁，1973〕。ヘキソキナーゼはグルコースの代謝
の第一工程、すなわちグルコースのグルコース−６−リン酸への変換を触媒する
。グルコキナーゼは限定された細胞分布を有し、主に膵臓β細胞と肝臓柔細胞に
見られる。さらにＧＫは、これらの２つの細胞種におけるグルコース代謝の速度
制御酵素であり、全身のグルコース恒常性において重要な役割を果たすことが知
られている〔Chipkin，S.R.，Kelly，K.L.，and Ruderman，N.B.in Joslin's Di
abetes (C.R.Khan and G.C.Wier，eds.)，Lea and Febiger，Philadelphia，PA
，97〜115頁，1994〕。ＧＫが最大半減活性を示すグルコース濃度は約８mMであ
る。他の３つのヘキソキナーゼは、はるかに低い濃度（＜１mM）でグルコースに
よって飽和される。したがってＧＫ経路を通じたグルコースの流束は、血液中の
グルコース濃度が空腹時（５mM）から炭水化物を含んだ食事の後の摂食後（〜１
０〜１５mM）レベルに増加するにつれて上昇する〔Printz，R.G.，Magnuson，M.
A.，and Granner，D.K.in Ann.Rev.Nutrition Vol.13 (R.E.Olson，D.M.Bier，a
nd D.B.McCormick，eds.)，Annual Review，Inc.，Palo Alto，CA，463〜496頁
，1993〕。これらの発見は、ＧＫがβ細胞と肝細胞においてグルコースセンサー
として機能するという仮説に過去１０年にわたり寄与した（Meglasson，M.D.and
Matschinsky，F.M.Amer.J.Physiol.246，E1〜E13，1984）。近年、遺伝子導入
動物の研究で、ＧＫが確かに全身のグルコース恒常性で重要な役割を果たすこと
が確認されている。ＧＫを発現しない動物は重篤な糖尿病によって生後数日以内
に死亡するが、ＧＫを過剰発現する動物はグルコース耐性が向上している（Grup
e，A.，Hultgren，B.，Ryan，A.ら、Cell 83，69〜78，1995;Ferrie，T.，Riu，
E.，Bosch，F.ら、FASEB J.，10，1213〜1218，1996）。グルコース暴露の増加
は、β細胞中のＧＫによってインシュリン分泌の増加と、肝細胞中のＧＫによっ
てグリコーゲン蓄積と、おそらくグリコーゲン生成の減少に結び付けられる。
【０００２】
II型若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ−２）がＧＫ遺伝子の機能変異の損失に
よって発生するという発見は、ＧＫがヒトにおいてもグルコースセンサーとして
機能することを示唆している（Liang，Y.，Kesavan，P.，Wang，L.ら、Biochem.
J.309，167〜173，1995）。ヒトのグルコース代謝の調節におけるＧＫの重要な
役割を裏付ける別の証拠は、酵素活性が向上したＧＫの変異形を発現する患者の
確認によって与えられた。これらの患者は、血漿インシュリンの不適切な上昇レ
ベルと関連する、空腹時低血糖を示した（Glaser，B.，Kesavan，P.，Heyman，M
.ら、New England J.Med.338，226〜230，1980）。ＧＫ遺伝子の変異は大多数の
II型糖尿病患者に見られないが、ＧＫを活性化し、それによってＧＫセンサーシ
ステムを上昇させる化合物は、すべてのII型糖尿病の高血糖特性の治療になお有
効であろう。グルコキナーゼ活性化剤は、インシュリン分泌の増加と結び付けら
れる、β細胞と肝細胞におけるグルコース代謝の流束を増加させる。そのような
薬剤はII型糖尿病の治療に有用であろう。
よって発生するという発見は、ＧＫがヒトにおいてもグルコースセンサーとして
機能することを示唆している（Liang，Y.，Kesavan，P.，Wang，L.ら、Biochem.
J.309，167〜173，1995）。ヒトのグルコース代謝の調節におけるＧＫの重要な
役割を裏付ける別の証拠は、酵素活性が向上したＧＫの変異形を発現する患者の
確認によって与えられた。これらの患者は、血漿インシュリンの不適切な上昇レ
ベルと関連する、空腹時低血糖を示した（Glaser，B.，Kesavan，P.，Heyman，M
.ら、New England J.Med.338，226〜230，1980）。ＧＫ遺伝子の変異は大多数の
II型糖尿病患者に見られないが、ＧＫを活性化し、それによってＧＫセンサーシ
ステムを上昇させる化合物は、すべてのII型糖尿病の高血糖特性の治療になお有
効であろう。グルコキナーゼ活性化剤は、インシュリン分泌の増加と結び付けら
れる、β細胞と肝細胞におけるグルコース代謝の流束を増加させる。そのような
薬剤はII型糖尿病の治療に有用であろう。
【０００３】
本発明は、以下の式のアミドを含む化合物または薬学的に許容されるその塩を
提供する。
提供する。
【０００４】
【化３１】
【０００５】
（式中、Ｘは−Ｏ−または
【０００６】
【化３２】
【０００７】
であり；
Ｒは、酸素、硫黄または窒素からなる群より選択される１〜３のヘテロ原子を有
する５〜６の環員を含む、環炭素原子によって結合されたヘテロ芳香環、６また
は１０の環炭素原子を含むアリール、環内に窒素、酸素または硫黄からなる群よ
り選択される１〜３のヘテロ原子を有する５〜６の環員を含むヘテロ芳香環と縮
合したアリール、酸素、硫黄および窒素からなる群より選択される１〜２のヘテ
ロ原子を含む飽和５または６員シクロへテロアルキル環、あるいは５または６の
炭素原子を有するシクロアルキル環であり；Ｒ1は５または６の炭素原子を有す
るシクロアルキル環であり、Ｒ2は
する５〜６の環員を含む、環炭素原子によって結合されたヘテロ芳香環、６また
は１０の環炭素原子を含むアリール、環内に窒素、酸素または硫黄からなる群よ
り選択される１〜３のヘテロ原子を有する５〜６の環員を含むヘテロ芳香環と縮
合したアリール、酸素、硫黄および窒素からなる群より選択される１〜２のヘテ
ロ原子を含む飽和５または６員シクロへテロアルキル環、あるいは５または６の
炭素原子を有するシクロアルキル環であり；Ｒ1は５または６の炭素原子を有す
るシクロアルキル環であり、Ｒ2は
【０００８】
【化３３】
【０００９】
であるか、あるいは
酸素、硫黄および窒素からなる群より選択される１〜３のヘテロ原子を含み、第
一のヘテロ原子が結合環炭素原子に隣接している窒素である、図示したアミド基
に環炭素原子によって結合された５または６員へテロ芳香環であって、該ヘテロ
芳香環は、非置換であるか、該結合炭素原子に隣接する以外の環炭素原子上の位
置で、低級アルキル、
一のヘテロ原子が結合環炭素原子に隣接している窒素である、図示したアミド基
に環炭素原子によって結合された５または６員へテロ芳香環であって、該ヘテロ
芳香環は、非置換であるか、該結合炭素原子に隣接する以外の環炭素原子上の位
置で、低級アルキル、
【００１０】
【化３４】
【００１１】
（式中、ｎは０、１、２、３または４であり；ｙおよびｚは独立に０または１で
あり、Ｒ3は水素、低級アルキル、または
あり、Ｒ3は水素、低級アルキル、または
【００１２】
【化３５】
【００１３】
であり；
Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は独立に水素または低級アルキルであり、ｐは０〜５の整数
であり；そして＊は不斉炭素原子中心を表す）からなる群より選択される置換基
によってモノ置換されている）。
であり；そして＊は不斉炭素原子中心を表す）からなる群より選択される置換基
によってモノ置換されている）。
【００１４】
式Ｉの化合物は、II型糖尿病の治療においてインシュリン分泌を増加させるの
に有用なグルコキナーゼ活性化剤である。
に有用なグルコキナーゼ活性化剤である。
【００１５】
本発明は、式Ｉの化合物および薬学的に許容される担体および／または賦形剤
（アジュバントともいう）を含む薬学的組成物にも関する。さらに本発明は、そ
のような化合物の治療用活性物質としての使用はもちろんのこと、II型糖尿病の
処置および予防用の薬物の調製への使用にも関する。本発明はさらに、式Ｉの化
合物の調製プロセスに関する。さらに本発明は、II型糖尿病の予防的または治療
的処置の方法にも関し、この方法は、式Ｉの化合物をヒトまたは動物に投与する
ことを含む。
（アジュバントともいう）を含む薬学的組成物にも関する。さらに本発明は、そ
のような化合物の治療用活性物質としての使用はもちろんのこと、II型糖尿病の
処置および予防用の薬物の調製への使用にも関する。本発明はさらに、式Ｉの化
合物の調製プロセスに関する。さらに本発明は、II型糖尿病の予防的または治療
的処置の方法にも関し、この方法は、式Ｉの化合物をヒトまたは動物に投与する
ことを含む。
【００１６】
式Ｉの化合物は、以下の態様
【００１７】
【化３６】
【００１８】
（式中、＊、Ｒ、Ｒ1、Ｘ、ｙ、ｎおよびｚは上記のとおりであり；Ｒ3は水素、
低級アルキル、または
低級アルキル、または
【００１９】
【化３７】
【００２０】
（式中、Ｒ7およびｐは上記のとおりである）であって、Ｒ3は好ましくは水素、
低級アルキルであり； Ｒ4は、図示したアミド基に環炭素原子によって結合された５または６員ヘテロ
芳香環であって、この芳香環は、酸素、硫黄および窒素からなる群より選択され
る１〜３のヘテロ原子を含み、第一のヘテロ原子が結合環炭素原子に隣接する窒
素であり、好ましくはチアゾリルまたはピリジルであり、該芳香環は、非置換で
あるか、あるいは該結合炭素原子と隣接する以外の環炭素原子上の位置で、低級
アルキル、
低級アルキルであり； Ｒ4は、図示したアミド基に環炭素原子によって結合された５または６員ヘテロ
芳香環であって、この芳香環は、酸素、硫黄および窒素からなる群より選択され
る１〜３のヘテロ原子を含み、第一のヘテロ原子が結合環炭素原子に隣接する窒
素であり、好ましくはチアゾリルまたはピリジルであり、該芳香環は、非置換で
あるか、あるいは該結合炭素原子と隣接する以外の環炭素原子上の位置で、低級
アルキル、
【００２１】
【化３８】
【００２２】
（式中、ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は独立に水素または低級アルキルである）
からなる群より選択される置換基によりモノ置換されている）または薬学的に許
容されるその塩を有する。
容されるその塩を有する。
【００２３】
式Ｉ、ＩＡおよびＩＢの化合物において、「＊」は本化合物の不斉炭素原子を
示し、Ｒ光学配置であることが好ましい。式Ｉの化合物は純粋なＲ形で存在する
か、ラセミ体、または不斉炭素においてＲおよびＳ光学配置を有する化合物の混
合物としても示される。純粋なＲ鏡像異性体が好ましい。
示し、Ｒ光学配置であることが好ましい。式Ｉの化合物は純粋なＲ形で存在する
か、ラセミ体、または不斉炭素においてＲおよびＳ光学配置を有する化合物の混
合物としても示される。純粋なＲ鏡像異性体が好ましい。
【００２４】
本出願を通じて使用されるように、「低級アルキル」という語は、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、好ましくはメチルおよびエチルなどの、１〜７
の炭素原子を持つ直鎖および分岐鎖アルキル基の両方を含む。「ハロゲンまたは
ハロ」という語は、本明細書に使用されるように、別途明示しない限り、４つの
ハロゲンすべて、すなわちフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
チル、プロピル、イソプロピル、好ましくはメチルおよびエチルなどの、１〜７
の炭素原子を持つ直鎖および分岐鎖アルキル基の両方を含む。「ハロゲンまたは
ハロ」という語は、本明細書に使用されるように、別途明示しない限り、４つの
ハロゲンすべて、すなわちフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
【００２５】
Ｒは、硫黄、酸素または窒素からなる群より選択される１〜２のヘテロ原子を
含む、任意の５または６員飽和環状へテロアルキル環でありうる。本発明に従っ
て、そのようなどの５または６員飽和へテロ環状環でも使用できる。特に好まし
い環は、モルフォリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニルなどであ
る。
含む、任意の５または６員飽和環状へテロアルキル環でありうる。本発明に従っ
て、そのようなどの５または６員飽和へテロ環状環でも使用できる。特に好まし
い環は、モルフォリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニルなどであ
る。
【００２６】
本明細書に使用されるように、「アリール」という語は、６または１０の炭素
原子を含むフェニルまたはナフチルなどの、「多核」および単核未置換芳香族炭
化水素基を表す。
原子を含むフェニルまたはナフチルなどの、「多核」および単核未置換芳香族炭
化水素基を表す。
【００２７】
Ｒ、Ｒ2およびＲ4によって定義されるヘテロ芳香環は、図示したように、環炭
素によって分子の残りの部分と結合された酸素、窒素および硫黄からなる群より
選択される１〜３のヘテロ原子を持つ５または６員ヘテロ芳香環でありうる。Ｒ2 およびＲ4によって定義されるヘテロ芳香環は、結合環炭素原子に隣接する第一
の窒素へテロ原子を含み、存在する場合には、他のヘテロ原子は酸素、硫黄また
は窒素でありうる。特に好ましいヘテロ芳香環として、ピリジニル、ピリミジニ
ルおよびチアゾリルが挙げられる。他方、Ｒによって定義されるヘテロ芳香環は
窒素へテロ原子を含む必要はない。Ｒ2またはＲ4を構成するこれらのヘテロ芳香
環は、環炭素原子を通じてアミド基と結合されて、式Ｉのアミドを形成する。ア
ミド結合を通じて結合されて式Ｉの化合物を形成するヘテロ芳香環の環炭素原子
は、置換基を一切含まない。Ｒ2およびＲ4が未置換またはモノ置換の５員または
６員へテロ芳香環である場合、環は結合環炭素に隣接する窒素へテロ原子を含む
。
素によって分子の残りの部分と結合された酸素、窒素および硫黄からなる群より
選択される１〜３のヘテロ原子を持つ５または６員ヘテロ芳香環でありうる。Ｒ2 およびＲ4によって定義されるヘテロ芳香環は、結合環炭素原子に隣接する第一
の窒素へテロ原子を含み、存在する場合には、他のヘテロ原子は酸素、硫黄また
は窒素でありうる。特に好ましいヘテロ芳香環として、ピリジニル、ピリミジニ
ルおよびチアゾリルが挙げられる。他方、Ｒによって定義されるヘテロ芳香環は
窒素へテロ原子を含む必要はない。Ｒ2またはＲ4を構成するこれらのヘテロ芳香
環は、環炭素原子を通じてアミド基と結合されて、式Ｉのアミドを形成する。ア
ミド結合を通じて結合されて式Ｉの化合物を形成するヘテロ芳香環の環炭素原子
は、置換基を一切含まない。Ｒ2およびＲ4が未置換またはモノ置換の５員または
６員へテロ芳香環である場合、環は結合環炭素に隣接する窒素へテロ原子を含む
。
【００２８】
Ｒがヘテロ芳香環と融合されたアリールである場合、「アリール」という語は
上で定義したとおりであり、「ヘテロ芳香族」という語は上で定義したとおりで
ある。式Ｉ、ＩＡおよびＩＢの化合物において、好ましいアリールはフェニルで
ある。ヘテロ芳香置換基は、アリール置換基によって分子の残りの部分と結合さ
れる。Ｒを定義するアリール置換基に縮合することによって形成される好ましい
ヘテロ芳香環は、インドリル、キノリル、イソキノリル、２Ｈ−クロマニルおよ
びベンゾ〔ｂ〕チエニルである。Ｒがシクロアルキル基である場合、Ｒは、チク
ロヘキシルまたはシクロペンチルなどの、５または６の炭素原子を含むどのシク
ロアルキル基でもよい。
上で定義したとおりであり、「ヘテロ芳香族」という語は上で定義したとおりで
ある。式Ｉ、ＩＡおよびＩＢの化合物において、好ましいアリールはフェニルで
ある。ヘテロ芳香置換基は、アリール置換基によって分子の残りの部分と結合さ
れる。Ｒを定義するアリール置換基に縮合することによって形成される好ましい
ヘテロ芳香環は、インドリル、キノリル、イソキノリル、２Ｈ−クロマニルおよ
びベンゾ〔ｂ〕チエニルである。Ｒがシクロアルキル基である場合、Ｒは、チク
ロヘキシルまたはシクロペンチルなどの、５または６の炭素原子を含むどのシク
ロアルキル基でもよい。
【００２９】
「アミノ保護基」という語は、開裂して遊離アミノ基を生じることができる従
来のアミノ保護基すべてを指す。好ましい保護基は、ペプチド合成に利用される
従来のアミノ保護基である。特に好ましいのは、pH約２．０〜３の穏和な酸性条
件下で開裂可能なアミノ保護基である。カルバミン酸−ｔ−ブトキシカルボニル
、カルバミン酸ベンジルオキシカルボニル、カルバミン酸−９−フルオレニルメ
チルなどのアミノ保護基が特に好ましい。
来のアミノ保護基すべてを指す。好ましい保護基は、ペプチド合成に利用される
従来のアミノ保護基である。特に好ましいのは、pH約２．０〜３の穏和な酸性条
件下で開裂可能なアミノ保護基である。カルバミン酸−ｔ−ブトキシカルボニル
、カルバミン酸ベンジルオキシカルボニル、カルバミン酸−９−フルオレニルメ
チルなどのアミノ保護基が特に好ましい。
【００３０】
本明細書に使用される「薬学的に許容される塩」は、塩酸、臭化水素酸、硝酸
、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタ
ンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸などの、無機または有機両方の薬学的
に許容される酸による塩すべてを含む。「薬学的に許容される塩」という語は、
アミン塩、トリアルキルアミン塩などの、薬学的に許容される塩基性塩すべても
含む。そのような塩は、当業者が標準技法を用いて直ちに作成することができる
。
、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタ
ンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸などの、無機または有機両方の薬学的
に許容される酸による塩すべてを含む。「薬学的に許容される塩」という語は、
アミン塩、トリアルキルアミン塩などの、薬学的に許容される塩基性塩すべても
含む。そのような塩は、当業者が標準技法を用いて直ちに作成することができる
。
【００３１】
反応の間に、遊離カルボン酸または水酸基などの各種の官能基は、従来の加水
分解性エステルまたはエーテル保護基によって保護される。本明細書に使用され
ているように「加水分解性エステルまたはエーテル保護基」という語は、加水分
解してそれぞれの水酸基またはカルボキシル基を得ることのできるカルボン酸ま
たはアルコールを保護するために従来使用されているエステルまたはエーテルを
指す。これらの目的に有用なエステル基の例は、アシル部が低級アルカン酸、ア
リール低級アルカン酸または低級アルカンジカルボン酸に由来するエステル基で
ある。そのような基を形成するのに利用できる活性化酸は特に、アリールまたは
低級アルカン酸に由来する酸無水物、酸ハロゲン化物、好ましくは酸塩化物また
は酸臭化物である。無水物の例は、無水酢酸、無水安息香酸などのモノカルボン
酸に由来する無水物、および無水コハク酸などの低級アルカンジカルボン酸無水
物であり、またトリクロロギ酸、エチルクロロギ酸などのクロロギ酸も好ましい
。アルコールへの適切なエーテル保護基はたとえば、４−メトキシ−５，６−ジ
ヒドロキシ−２Ｈ−ピラニルエーテルなどのテトラヒドロピラニルエーテルであ
る。他には、ベンジル、ベンズヒドリルまたはトリチルエーテルなどのアロイル
メチルエーテル、あるいは、たとえばメトキシメチルまたはアリルエーテルなど
のα−低級アルコキシ低級アルキルエーテル、あるいはトリメチルシリルエーテ
ルなどのアルキルシリルエーテルがある。
分解性エステルまたはエーテル保護基によって保護される。本明細書に使用され
ているように「加水分解性エステルまたはエーテル保護基」という語は、加水分
解してそれぞれの水酸基またはカルボキシル基を得ることのできるカルボン酸ま
たはアルコールを保護するために従来使用されているエステルまたはエーテルを
指す。これらの目的に有用なエステル基の例は、アシル部が低級アルカン酸、ア
リール低級アルカン酸または低級アルカンジカルボン酸に由来するエステル基で
ある。そのような基を形成するのに利用できる活性化酸は特に、アリールまたは
低級アルカン酸に由来する酸無水物、酸ハロゲン化物、好ましくは酸塩化物また
は酸臭化物である。無水物の例は、無水酢酸、無水安息香酸などのモノカルボン
酸に由来する無水物、および無水コハク酸などの低級アルカンジカルボン酸無水
物であり、またトリクロロギ酸、エチルクロロギ酸などのクロロギ酸も好ましい
。アルコールへの適切なエーテル保護基はたとえば、４−メトキシ−５，６−ジ
ヒドロキシ−２Ｈ−ピラニルエーテルなどのテトラヒドロピラニルエーテルであ
る。他には、ベンジル、ベンズヒドリルまたはトリチルエーテルなどのアロイル
メチルエーテル、あるいは、たとえばメトキシメチルまたはアリルエーテルなど
のα−低級アルコキシ低級アルキルエーテル、あるいはトリメチルシリルエーテ
ルなどのアルキルシリルエーテルがある。
【００３２】
式Ｉ−Ｂの化合物は、以下の態様：
【００３３】
【化３９】
【００３４】
（式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ4、＊およびｙは上述のとおりである）を有する。
【００３５】
特に式ＩＢ−１およびＩＢ−２の化合物は、Ｒ1がシクロペンチルである化合
物、すなわち式ＩＢ−１（ａ）およびＩＢ−２（ｂ）の化合物である。特に式Ｉ
Ｂ−１（ａ）の化合物の態様は、Ｒがアリール〔式Ｉ−Ｂ１（ａ）（１）の化合
物〕である化合物である。特に式Ｉ−Ｂ１（ａ）（１）のそれらの化合物は、Ｒ4 が （ａ）未置換チアゾリル； （ｂ）
物、すなわち式ＩＢ−１（ａ）およびＩＢ−２（ｂ）の化合物である。特に式Ｉ
Ｂ−１（ａ）の化合物の態様は、Ｒがアリール〔式Ｉ−Ｂ１（ａ）（１）の化合
物〕である化合物である。特に式Ｉ−Ｂ１（ａ）（１）のそれらの化合物は、Ｒ4 が （ａ）未置換チアゾリル； （ｂ）
【００３６】
【化４０】
【００３７】
（式中、ｎおよびＲ7は上述のとおりである）によって置換されたチアゾリル；
（ｃ）
【００３８】
【化４１】
【００３９】
（式中、ｎ、Ｒ、Ｒ6およびＲ8は上述のとおりである）によって置換されたチア
ゾリル； （ｄ）未置換ピリジニル； （ｅ）
ゾリル； （ｄ）未置換ピリジニル； （ｅ）
【００４０】
【化４２】
【００４１】
（式中、ｎおよびＲ7は上述のとおりである）によってモノ置換されたピリジニ
ル；または （ｆ）
ル；または （ｆ）
【００４２】
【化４３】
【００４３】
（式中、Ｒ6およびｎは上述のとおりである）によってモノ置換されたピリジニ
ル； である化合物である。
ル； である化合物である。
【００４４】
特に式Ｉ−Ｂ１（ａ）の化合物の態様は、Ｒが、酸素、窒素および硫黄からな
る群より選択される１〜２のヘテロ原子を有する５〜６環員を含むヘテロ芳香環
である化合物である。この場合、好ましい態様は、Ｒ4が未置換ピリジニルまた
はチアゾリルである化合物である。Ｒ4がピリジニルまたはチアゾリルであるこ
の好ましい態様により、Ｒによって定義されるヘテロ芳香置換基は最も好ましく
は、ピリジニルまたはチオフェニルでもある。
る群より選択される１〜２のヘテロ原子を有する５〜６環員を含むヘテロ芳香環
である化合物である。この場合、好ましい態様は、Ｒ4が未置換ピリジニルまた
はチアゾリルである化合物である。Ｒ4がピリジニルまたはチアゾリルであるこ
の好ましい態様により、Ｒによって定義されるヘテロ芳香置換基は最も好ましく
は、ピリジニルまたはチオフェニルでもある。
【００４５】
式Ｉ−Ｂ１（ａ）の化合物の他の態様は、Ｒが、酸素、硫黄および窒素からな
る群より選択される１〜２のヘテロ原子を環中に有する５または６員ヘテロ芳香
環に縮合されたアリールである化合物である。この場合、好ましい態様は、Ｒ4
がチアゾリルである化合物である。特に式Ｉ−Ｂ２（ａ）の化合物の態様は、Ｘ
が−Ｏ−〔式Ｉ−Ｂ２（ａ）（１）の化合物〕である化合物である。特に式Ｉ−
Ｂ２（ａ）（１）の化合物の態様は、Ｒがアリールである化合物である。この場
合、好ましい化合物は、Ｒ4が未置換または置換ピリジニルまたはチアゾリルで
ある化合物である。
る群より選択される１〜２のヘテロ原子を環中に有する５または６員ヘテロ芳香
環に縮合されたアリールである化合物である。この場合、好ましい態様は、Ｒ4
がチアゾリルである化合物である。特に式Ｉ−Ｂ２（ａ）の化合物の態様は、Ｘ
が−Ｏ−〔式Ｉ−Ｂ２（ａ）（１）の化合物〕である化合物である。特に式Ｉ−
Ｂ２（ａ）（１）の化合物の態様は、Ｒがアリールである化合物である。この場
合、好ましい化合物は、Ｒ4が未置換または置換ピリジニルまたはチアゾリルで
ある化合物である。
【００４６】
特に式Ｉ−Ｂ２（ａ）の化合物の態様は、Ｘが
【００４７】
【化４４】
【００４８】
である化合物、すなわち式Ｉ−Ｂ２（ａ）（２）の化合物である。特に式Ｉ−Ｂ
２（ａ）（２）の化合物の態様は、Ｒがアリールである化合物であり、Ｒ4がチ
アゾリルである化合物が特に好ましい。特に式Ｉ−Ｂ（２）ａ（２）の化合物の
態様は、Ｒがシクロアルキルであり、Ｒ4がチアゾリルである化合物である。
２（ａ）（２）の化合物の態様は、Ｒがアリールである化合物であり、Ｒ4がチ
アゾリルである化合物が特に好ましい。特に式Ｉ−Ｂ（２）ａ（２）の化合物の
態様は、Ｒがシクロアルキルであり、Ｒ4がチアゾリルである化合物である。
【００４９】
特に式Ｉ−Ｂ２（ａ）（２）の化合物の態様は、Ｒがヘテロ芳香環である化合
物であり、好ましくはこの場合、Ｒ4がチアゾリルである化合物である。
物であり、好ましくはこの場合、Ｒ4がチアゾリルである化合物である。
【００５０】
式Ｉ−Ａの化合物は以下の態様：
【００５１】
【化４５】
【００５２】
（式中、Ｘ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ3およびｙは上述のとおりである）
を有する。
【００５３】
特に式Ｉ−Ａ１およびＩ−２Ａの化合物の態様は、Ｒ1がシクロペンチルであ
る化合物、すなわち式Ｉ−Ａ１（ａ）およびＩ−２Ａ（ａ）の化合物である。特
に式Ｉ−Ａ１（ａ）およびＩ−２Ａ（ａ）の化合物は、 （ａ）Ｒがアリールである； （ｂ）Ｒが、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される１〜３のヘテロ
原子を含む５または６員へテロ芳香環である； （ｃ）Ｒが、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される１〜２のヘテロ
原子を含む５または６員シクロヘテロアルキル環である； （ｄ）Ｒがシクロアルキルである； 化合物である。
る化合物、すなわち式Ｉ−Ａ１（ａ）およびＩ−２Ａ（ａ）の化合物である。特
に式Ｉ−Ａ１（ａ）およびＩ−２Ａ（ａ）の化合物は、 （ａ）Ｒがアリールである； （ｂ）Ｒが、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される１〜３のヘテロ
原子を含む５または６員へテロ芳香環である； （ｃ）Ｒが、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される１〜２のヘテロ
原子を含む５または６員シクロヘテロアルキル環である； （ｄ）Ｒがシクロアルキルである； 化合物である。
【００５４】
本発明の１つの態様において、Ｒ1はシクロペンチルである。別の態様におい
て、Ｒはフェニルまたはナフチルである。なお別の態様において、Ｒは、酸素、
硫黄または窒素からなる群より選択される１〜２のヘテロ原子を有する５〜６環
員を含む、環炭素原子によって結合されたヘテロ芳香環であり、チエニル、ピリ
ジルおよびイミダゾリルが好ましい。なお別の態様において、Ｒは、窒素、酸素
または硫黄からなる群より選択される１または２のヘテロ原子を環内に有する５
または６環員を含むヘテロ芳香環に縮合されたフェニルまたはナフチルであり、
インドリルが好ましい。なお別の態様において、Ｒは、酸素、硫黄および窒素か
らなる群より選択される１〜２のヘテロ原子を含む、飽和５または６員シクロへ
テロアルキル環であり、モルホリンが好ましい。なお別の態様において、Ｒはシ
クロペンチルまたはシクロヘキシルである。
て、Ｒはフェニルまたはナフチルである。なお別の態様において、Ｒは、酸素、
硫黄または窒素からなる群より選択される１〜２のヘテロ原子を有する５〜６環
員を含む、環炭素原子によって結合されたヘテロ芳香環であり、チエニル、ピリ
ジルおよびイミダゾリルが好ましい。なお別の態様において、Ｒは、窒素、酸素
または硫黄からなる群より選択される１または２のヘテロ原子を環内に有する５
または６環員を含むヘテロ芳香環に縮合されたフェニルまたはナフチルであり、
インドリルが好ましい。なお別の態様において、Ｒは、酸素、硫黄および窒素か
らなる群より選択される１〜２のヘテロ原子を含む、飽和５または６員シクロへ
テロアルキル環であり、モルホリンが好ましい。なお別の態様において、Ｒはシ
クロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００５５】
本発明の１つの態様において、Ｘは−ＳＯ2−である。本発明の別の態様にお
いて、Ｘは−Ｏ−である。本発明の別の態様において、ｚは０である。本発明の
別の態様において、ｚは１である。本発明の１つの態様において、ｙは０である
。本発明の別の態様において、ｙは１である。
いて、Ｘは−Ｏ−である。本発明の別の態様において、ｚは０である。本発明の
別の態様において、ｚは１である。本発明の１つの態様において、ｙは０である
。本発明の別の態様において、ｙは１である。
【００５６】
本発明の好ましい態様において、ｎは０、１または２である。好ましい残基Ｒ6
は水素であり、好ましい残基Ｒ8は低級アルキルである。
【００５７】
本発明による好ましい化合物は、上述の式Ｉ（式中、Ｘは−Ｏ−または−Ｓ（
Ｏ）2−であり；Ｒは、硫黄または窒素より選択される１〜２のヘテロ原子を有
する５〜６環員を含み、環炭素原子によって結合されたヘテロ芳香環、６または
１０の環炭素原子を含むアリール、環内に１つの窒素を有する、５環員を含むヘ
テロ芳香環に縮合された６〜１０の環炭素原子を含むアリール、あるいは酸素ま
たは窒素より選択される２つのヘテロ原子を含む、飽和６員シクロへテロアルキ
ル環、あるいは５または６の炭素原子を有するシクロアルキル環であり；Ｒ1は
５つの炭素原子有するシクロアルキル環であり、Ｒ2は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ3、環
炭素原子によって、図示したアミド基に結合される５または６員へテロ芳香環で
あって、この芳香環は、硫黄または窒素より選択される１または２のヘテロ原子
を含み、第一のヘテロ原子が結合環炭素原子に隣接する窒素である芳香ヘテロ環
であり、該芳香環は、非置換であるか、あるいは、該結合炭素原子に隣接する以
外の環炭素原子上の位置で、低級アルキル、−（ＣＨ2）ｎ−ＯＲ6、−（ＣＨ2
）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8からなる群より選択さ
れる置換基によってモノ置換されており；ｎは０、１または２であり；ｙおよび
ｚは独立に０または１であり、＊は不斉炭素原子中心を示し；Ｒ3は水素または
低級アルキルであり；Ｒ6は水素であり；Ｒ7は水素または低級アルキルであり；
Ｒ8は低級アルキルである）の化合物である。
Ｏ）2−であり；Ｒは、硫黄または窒素より選択される１〜２のヘテロ原子を有
する５〜６環員を含み、環炭素原子によって結合されたヘテロ芳香環、６または
１０の環炭素原子を含むアリール、環内に１つの窒素を有する、５環員を含むヘ
テロ芳香環に縮合された６〜１０の環炭素原子を含むアリール、あるいは酸素ま
たは窒素より選択される２つのヘテロ原子を含む、飽和６員シクロへテロアルキ
ル環、あるいは５または６の炭素原子を有するシクロアルキル環であり；Ｒ1は
５つの炭素原子有するシクロアルキル環であり、Ｒ2は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ3、環
炭素原子によって、図示したアミド基に結合される５または６員へテロ芳香環で
あって、この芳香環は、硫黄または窒素より選択される１または２のヘテロ原子
を含み、第一のヘテロ原子が結合環炭素原子に隣接する窒素である芳香ヘテロ環
であり、該芳香環は、非置換であるか、あるいは、該結合炭素原子に隣接する以
外の環炭素原子上の位置で、低級アルキル、−（ＣＨ2）ｎ−ＯＲ6、−（ＣＨ2
）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8からなる群より選択さ
れる置換基によってモノ置換されており；ｎは０、１または２であり；ｙおよび
ｚは独立に０または１であり、＊は不斉炭素原子中心を示し；Ｒ3は水素または
低級アルキルであり；Ｒ6は水素であり；Ｒ7は水素または低級アルキルであり；
Ｒ8は低級アルキルである）の化合物である。
【００５８】
本発明による最も好ましい化合物は：
２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾ−ル−２−イル
−プロピオンアミド、 （２Ｒ）−２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾ−ル
−２−イル−プロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−Ｎ−チ
アゾ−ル−２−イル−プロピオンアミド、 〔２−（２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−プロピオニルアミ
ノ）−チアゾ−ル−４−イル〕−酢酸メチルエステル、 〔２−（２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−プロピオニルアミ
ノ）−チアゾ−ル−４−イル〕−酢酸エチルエステル、 ２−（２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ
）−チアゾ−ル−４−カルボン酸エチルエステル、 ２−（２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ
）−チアゾ−ル−４−カルボン酸メチルエステル、 ｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）
−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸メチルエステル、 ｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）
−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル、 ２−〔３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−
プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、 〔２−（２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−プロピオニルアミ
ノ）−チアゾール−４−イル〕−オキソ−酢酸エチルエステル、 ２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−Ｎ−（４−ヒドロキシメチ
ル−チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、 ２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−Ｎ−（４−（２−ヒドロキ
シエチル）−チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−Ｎ−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−チアゾール−２
−イル〕−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−プロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）
−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−プロピオンアミド ２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−
プロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−Ｎ−ピ
リジン−２−イル−プロピオンアミド、 ６−（２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ
）ニコチン酸メチルエステル、 ６−（２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ
）ニコチン酸 ２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ヒドロキシメチ
ル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド、 ６−〔３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−
プロピオニルアミノ〕ニコチン酸メチルエステル、 ６−〔３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−
プロピオニルアミノ〕ニコチン酸、 ３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−
２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−プロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−（４−チオフェン−２
−イル−フェニル）−プロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−２−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−Ｎ−チア
ゾール−２−イル−プロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−２−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ−チア
ゾール−２−イル−プロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−２−（４−ピリジン−４−イ
ル−フェニル）−プロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−２−（４−ピリジン−３−イ
ル−フェニル）−プロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−２−〔４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−フェニル
〕−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−２−（４−モルホリン４−イル−フェニル）−Ｎ−チア
ゾール−２−イル−プロピオンアミド、 ２−（４−ベンジロキシ−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール
−２−イル−プロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−
２−イル−プロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−Ｎ−ピリジン−２
−イル−プロピオンアミド、 ｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオ
ニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル、 ３−シクロペンチル−Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）
−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオンアミド、 ２−〔３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニ
ルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、 ３−シクロペンチル−Ｎ−〔４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−
２−イル〕−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオンアミド、 ｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオ
ニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸、 ｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオ
ニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸メチルエステル、 ３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−２−（４−
フェノキシ−フェニル）−プロピオンアミド、 ６−〔３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニ
ルアミノ〕−ニコチン酸メチルエステル、 ６−〔３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニ
ルアミノ〕−ニコチン酸 ３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−
２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオンアミド、 ２−（４−ベンゼンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チア
ゾール−２−イル−プロピオンアミド、 ２−（４−シクロペンタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ
−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、 ２−（４−シクロヘキサンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ
−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−２−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−２−スルホニル）−
フェニル〕−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、 （２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−プロピオニル）−尿素、 １−（２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−プロピオニル）−３
−メチル−尿素、 １−〔３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−
プロピオニル〕−３−メチル−尿素、 １−〔３−シクロペンチル−２−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−プ
ロピオニル〕−３−メチル−尿素、 １−｛３−シクロペンチル−２−〔４−（１H−インドール−５−イル）−フ
ェニル〕−プロピオニル｝−３−メチル−尿素、 １−〔３−シクロペンチル−２−（４−モルホリン４−イル−フェニル）−プ
ロピオニル〕−３−メチル−尿素、 １−〔２−（４−シクロヘキサンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチ
ル−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、および １−〔３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニ
ル〕−３−メチル−尿素 である。
−プロピオンアミド、 （２Ｒ）−２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾ−ル
−２−イル−プロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−Ｎ−チ
アゾ−ル−２−イル−プロピオンアミド、 〔２−（２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−プロピオニルアミ
ノ）−チアゾ−ル−４−イル〕−酢酸メチルエステル、 〔２−（２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−プロピオニルアミ
ノ）−チアゾ−ル−４−イル〕−酢酸エチルエステル、 ２−（２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ
）−チアゾ−ル−４−カルボン酸エチルエステル、 ２−（２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ
）−チアゾ−ル−４−カルボン酸メチルエステル、 ｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）
−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸メチルエステル、 ｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）
−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル、 ２−〔３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−
プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、 〔２−（２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−プロピオニルアミ
ノ）−チアゾール−４−イル〕−オキソ−酢酸エチルエステル、 ２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−Ｎ−（４−ヒドロキシメチ
ル−チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、 ２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−Ｎ−（４−（２−ヒドロキ
シエチル）−チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−Ｎ−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−チアゾール−２
−イル〕−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−プロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）
−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−プロピオンアミド ２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−
プロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−Ｎ−ピ
リジン−２−イル−プロピオンアミド、 ６−（２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ
）ニコチン酸メチルエステル、 ６−（２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ
）ニコチン酸 ２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ヒドロキシメチ
ル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド、 ６−〔３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−
プロピオニルアミノ〕ニコチン酸メチルエステル、 ６−〔３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−
プロピオニルアミノ〕ニコチン酸、 ３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−
２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−プロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−（４−チオフェン−２
−イル−フェニル）−プロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−２−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−Ｎ−チア
ゾール−２−イル−プロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−２−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ−チア
ゾール−２−イル−プロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−２−（４−ピリジン−４−イ
ル−フェニル）−プロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−２−（４−ピリジン−３−イ
ル−フェニル）−プロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−２−〔４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−フェニル
〕−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−２−（４−モルホリン４−イル−フェニル）−Ｎ−チア
ゾール−２−イル−プロピオンアミド、 ２−（４−ベンジロキシ−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール
−２−イル−プロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−
２−イル−プロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−Ｎ−ピリジン−２
−イル−プロピオンアミド、 ｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオ
ニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル、 ３−シクロペンチル−Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）
−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオンアミド、 ２−〔３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニ
ルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、 ３−シクロペンチル−Ｎ−〔４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−
２−イル〕−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオンアミド、 ｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオ
ニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸、 ｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオ
ニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸メチルエステル、 ３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−２−（４−
フェノキシ−フェニル）−プロピオンアミド、 ６−〔３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニ
ルアミノ〕−ニコチン酸メチルエステル、 ６−〔３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニ
ルアミノ〕−ニコチン酸 ３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−
２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオンアミド、 ２−（４−ベンゼンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チア
ゾール−２−イル−プロピオンアミド、 ２−（４−シクロペンタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ
−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、 ２−（４−シクロヘキサンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ
−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−２−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−２−スルホニル）−
フェニル〕−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、 （２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−プロピオニル）−尿素、 １−（２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−プロピオニル）−３
−メチル−尿素、 １−〔３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−
プロピオニル〕−３−メチル−尿素、 １−〔３−シクロペンチル−２−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−プ
ロピオニル〕−３−メチル−尿素、 １−｛３−シクロペンチル−２−〔４−（１H−インドール−５−イル）−フ
ェニル〕−プロピオニル｝−３−メチル−尿素、 １−〔３−シクロペンチル−２−（４−モルホリン４−イル−フェニル）−プ
ロピオニル〕−３−メチル−尿素、 １−〔２−（４−シクロヘキサンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチ
ル−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、および １−〔３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニ
ル〕−３−メチル−尿素 である。
【００５９】
式Ｉ−Ｂ１およびＩ−Ａ１の化合物は、式
【００６０】
【化４６】
【００６１】
の化合物から調製できる。
【００６２】
式ＩＢ−１およびＩＡ−１の化合物は、式Ｖの化合物から以下の反応スキーム
：
：
【００６３】
【化４７】
【００６４】
（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4は上述のとおりであり、Ｒ5は、その結合した酸
素と一緒に、加水分解性エステルを形成する） によって生成される。
素と一緒に、加水分解性エステルを形成する） によって生成される。
【００６５】
本反応の第一の工程において、式Ｖの化合物のカルボン酸基は、加水分解性エ
ステル保護基に変換することによって保護される。この変換では式Ｖの化合物は
、式Ｖの化合物を硫酸などの無機強酸の存在下で低級アルカノールなどの有機ア
ルコールによって処理して式Ｖ−Ａに変換される。この反応を実施する場合、従
来のエステル化方法を利用できる。好ましい態様により、式Ｖ−Ａのエステルは
、硫酸をエステル化触媒として利用して、式Ｖの化合物をメタノールと反応させ
て生成したメチルエステルである。次の工程において、式VIの化合物を生成する
ために、式Ｖ−Ａの化合物を式IIIの化合物によってアルキル化する。臭化また
はヨウ化アルキルによって有機酸エステルのアルファ炭素原子をアルキル化する
従来のどの方法を用いても、本変換を実施し、式VIの化合物を生成することがで
きる。本反応の次の工程では、式VIの化合物を式XIIIの化合物と結合させて、Su
zukiカップリング反応を通じて式VIIの化合物を生成する。これらのカップリン
グ反応は、不活性有機極性溶媒、好ましくはジメチルホルムアミドおよびジメト
キシエタン中で、トリ低級アルキルアミン、好ましくはトリエチルアミンなどの
三級アミンとリガンド形成試薬を利用して行う。特に好ましいリガンド形成試薬
はトリ低級アルキルまたはトリアリールホスフィンである。本反応は、パラジウ
ムII触媒などの貴金属触媒、好ましくは二酢酸パラジウムの存在下で実施する。
本反応を実施する場合、８０℃から溶剤の還流温度までの温度を利用する。次の
工程では、Ｒ5保護基を加水分解することによって、式VIIの化合物を式VIIIの化
合物に変換して、式VIIIの該当する有機酸を形成させる。本変換を行うには、エ
ステルを加水分解する従来のどの方法も利用できる。本プロセスの次の工程では
、式VIIIの有機酸を式IVのアミンと反応させて、式Ｉ−Ｂ１の化合物を生成する
。本反応は、式Ｉ−Ｂ１のアミドを形成するために、式IVの化合物を式VIIIの化
合物と縮合させて行う。本縮合反応は、アミド形成のためのどの従来手段を利用
しても実施できる。
ステル保護基に変換することによって保護される。この変換では式Ｖの化合物は
、式Ｖの化合物を硫酸などの無機強酸の存在下で低級アルカノールなどの有機ア
ルコールによって処理して式Ｖ−Ａに変換される。この反応を実施する場合、従
来のエステル化方法を利用できる。好ましい態様により、式Ｖ−Ａのエステルは
、硫酸をエステル化触媒として利用して、式Ｖの化合物をメタノールと反応させ
て生成したメチルエステルである。次の工程において、式VIの化合物を生成する
ために、式Ｖ−Ａの化合物を式IIIの化合物によってアルキル化する。臭化また
はヨウ化アルキルによって有機酸エステルのアルファ炭素原子をアルキル化する
従来のどの方法を用いても、本変換を実施し、式VIの化合物を生成することがで
きる。本反応の次の工程では、式VIの化合物を式XIIIの化合物と結合させて、Su
zukiカップリング反応を通じて式VIIの化合物を生成する。これらのカップリン
グ反応は、不活性有機極性溶媒、好ましくはジメチルホルムアミドおよびジメト
キシエタン中で、トリ低級アルキルアミン、好ましくはトリエチルアミンなどの
三級アミンとリガンド形成試薬を利用して行う。特に好ましいリガンド形成試薬
はトリ低級アルキルまたはトリアリールホスフィンである。本反応は、パラジウ
ムII触媒などの貴金属触媒、好ましくは二酢酸パラジウムの存在下で実施する。
本反応を実施する場合、８０℃から溶剤の還流温度までの温度を利用する。次の
工程では、Ｒ5保護基を加水分解することによって、式VIIの化合物を式VIIIの化
合物に変換して、式VIIIの該当する有機酸を形成させる。本変換を行うには、エ
ステルを加水分解する従来のどの方法も利用できる。本プロセスの次の工程では
、式VIIIの有機酸を式IVのアミンと反応させて、式Ｉ−Ｂ１の化合物を生成する
。本反応は、式Ｉ−Ｂ１のアミドを形成するために、式IVの化合物を式VIIIの化
合物と縮合させて行う。本縮合反応は、アミド形成のためのどの従来手段を利用
しても実施できる。
【００６６】
一方、式VIIIの化合物は式ＩＡ−１の化合物に変換できる。式VIIIの化合物と
式
式
【００６７】
【化４８】
【００６８】
（式中、Ｒ3は上述のとおりである）
のどちらかの化合物との結合は、式ＩＡ−１の化合物を生成する。
【００６９】
式VIIIのカルボン酸は、対応するアミドに変換できる。アミド形成は、最初に
式VIIIのカルボン酸を該当する酸塩化物に変換し、次にこの酸塩化物をアンモニ
アと反応させることによる、２つの工程で実施する。本手順では、カルボン酸を
該当するカルボン酸塩化物に変換するための従来のどの条件も利用できる。さら
に、対応するアミドを生成するための、カルボン酸塩化物とアンモニアとの反応
は、周知の反応でもあり、本周知の反応の従来条件は、式VIIIの化合物に対応す
るアミドの形成に利用できる。アミドは次に式XII−Ｂのイソシアネートと反応
させて、式Ｉ−Ａ１の化合物の尿素付加物を形成させる。尿素結合を形成するた
めにイソシアネートをアミドと反応させるどの従来方法も、式Ｉ−Ａ１の化合物
を生成するために利用できる。これに対して、酸塩化物は、尿素試薬の式XII−
Ａの化合物と直接反応して、尿素付加物を生成することができる。本手順を実施
するには、塩化物を尿素試薬と反応させる方法におけるどの従来条件も利用でき
る。
式VIIIのカルボン酸を該当する酸塩化物に変換し、次にこの酸塩化物をアンモニ
アと反応させることによる、２つの工程で実施する。本手順では、カルボン酸を
該当するカルボン酸塩化物に変換するための従来のどの条件も利用できる。さら
に、対応するアミドを生成するための、カルボン酸塩化物とアンモニアとの反応
は、周知の反応でもあり、本周知の反応の従来条件は、式VIIIの化合物に対応す
るアミドの形成に利用できる。アミドは次に式XII−Ｂのイソシアネートと反応
させて、式Ｉ−Ａ１の化合物の尿素付加物を形成させる。尿素結合を形成するた
めにイソシアネートをアミドと反応させるどの従来方法も、式Ｉ−Ａ１の化合物
を生成するために利用できる。これに対して、酸塩化物は、尿素試薬の式XII−
Ａの化合物と直接反応して、尿素付加物を生成することができる。本手順を実施
するには、塩化物を尿素試薬と反応させる方法におけるどの従来条件も利用でき
る。
【００７０】
式Ｖ−Ａ（式中、Ｒはシクロアルキルまたはアリールである）の化合物は、既
知の化合物である。これに対して、式Ｖ−Ａ（式中、Ｒはヘテロ芳香環または飽
和５〜６員へテロアルキル環またはヘテロ芳香環と縮合したアリールである）は
、式：
知の化合物である。これに対して、式Ｖ−Ａ（式中、Ｒはヘテロ芳香環または飽
和５〜６員へテロアルキル環またはヘテロ芳香環と縮合したアリールである）は
、式：
【００７１】
【化４９】
【００７２】
（式中、Ｒ10は、酸素、硫黄および窒素からなる群より選択される１〜２のヘテ
ロ原子を有する５〜６環員を含むヘテロ芳香環；酸素、硫黄および窒素からなる
群より選択される１〜２のヘテロ原子を含む、飽和５または６員シクロへテロア
ルキル環；または窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１〜３のヘテ
ロ原子を環内に有する、５〜６環員を含むヘテロ芳香環と縮合したアリールであ
る）の既知の化合物から調製できる。
ロ原子を有する５〜６環員を含むヘテロ芳香環；酸素、硫黄および窒素からなる
群より選択される１〜２のヘテロ原子を含む、飽和５または６員シクロへテロア
ルキル環；または窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１〜３のヘテ
ロ原子を環内に有する、５〜６環員を含むヘテロ芳香環と縮合したアリールであ
る）の既知の化合物から調製できる。
【００７３】
式XIの化合物は、以下の反応スキーム：
【００７４】
【化５０】
【００７５】
（式中、Ｒ1、Ｒ5およびＲ10は上述のとおりである）
によって、式VIII（式中、ＲはＲ10（式VIII−Ａの化合物）である）の化合物に
変換される。
変換される。
【００７６】
式XIの化合物は、アセトフェノンを酢酸に変換する従来の手段を利用すること
によって、式XI−Ａの化合物に変換される。一般に本反応は、不活性有機溶媒中
で式XIの化合物をモルホリンで処理しながら、８０℃を超える還流温度まで加熱
することによって実施する。この処理を行いながら、酢酸および硫酸を反応混合
物に加えて、メチルケトンを式XI−Ａの酢酸誘導体に変換させる。式XI−Ａの化
合物は従来のエステル化剤によってエステル化されるため、遊離酸は式XIIの加
水分解性エステルを形成する。本反応は、式Ｖの化合物の式Ｖ−Ａの化合物への
変換に関連して述べられているのと同じ手順を利用して実施する。式XIIの化合
物を次に、式IIIの化合物によってアルキル化して、式VII−Ａの化合物を生成す
る。本反応は、式Ｖ−Ａの化合物の式VIの化合物への変換に関連して開示された
のと同じ方法で実施する。次に式VII−Ａの化合物を、式VIIの化合物の式VIIIの
化合物への変換に関連して上述されたように加水分解して、式VIII−Ａの化合物
を生成する。式VIII−Ａの化合物は、式VIIIの化合物の式Ｉ−Ａ１およびＩ−Ｂ
１の化合物への変換に関連して本明細書に上述した方法で、式Ｉ−Ａ１およびＩ
−Ｂ１（式中、ＲはＲ10である）に変換することができる。
によって、式XI−Ａの化合物に変換される。一般に本反応は、不活性有機溶媒中
で式XIの化合物をモルホリンで処理しながら、８０℃を超える還流温度まで加熱
することによって実施する。この処理を行いながら、酢酸および硫酸を反応混合
物に加えて、メチルケトンを式XI−Ａの酢酸誘導体に変換させる。式XI−Ａの化
合物は従来のエステル化剤によってエステル化されるため、遊離酸は式XIIの加
水分解性エステルを形成する。本反応は、式Ｖの化合物の式Ｖ−Ａの化合物への
変換に関連して述べられているのと同じ手順を利用して実施する。式XIIの化合
物を次に、式IIIの化合物によってアルキル化して、式VII−Ａの化合物を生成す
る。本反応は、式Ｖ−Ａの化合物の式VIの化合物への変換に関連して開示された
のと同じ方法で実施する。次に式VII−Ａの化合物を、式VIIの化合物の式VIIIの
化合物への変換に関連して上述されたように加水分解して、式VIII−Ａの化合物
を生成する。式VIII−Ａの化合物は、式VIIIの化合物の式Ｉ−Ａ１およびＩ−Ｂ
１の化合物への変換に関連して本明細書に上述した方法で、式Ｉ−Ａ１およびＩ
−Ｂ１（式中、ＲはＲ10である）に変換することができる。
【００７７】
式Ｉの化合物において、Ｘが−Ｏ−であり、ｙが０であり、ｚが１である、す
なわち式
なわち式
【００７８】
【化５１】
【００７９】
（式中、Ｒ、Ｒ1およびＲ2は上述のとおりである）の化合物である場合、
これらの化合物は、式
【００８０】
【化５２】
【００８１】
の化合物から、以下の反応スキーム：
【００８２】
【化５３】
【００８３】
（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4は上述のとおりである）
によって調製される。
【００８４】
式Ｖ−Ｃの化合物は、式Ｖ−Ａの化合物の式VIの化合物への変換に関連して述
べられたのと同じ方法で、式IIIの化合物を用いたアルキル化によって、式VIII
−Ｃの化合物に変換される。式VIII−Ｃの化合物は、式VIIIの化合物の式Ｉ−Ｂ
１の化合物への変換について述べられたのと同じ方法で、式Ｉ−Ｃ１の化合物に
変換できる。これに対して、式VIII−Ｃの化合物は、式VIIIの化合物の式Ｉ−Ａ
１の化合物への変換に関連して述べられたのと同じ方法で、式Ｉ−Ｃ２の化合物
に変換できる。
べられたのと同じ方法で、式IIIの化合物を用いたアルキル化によって、式VIII
−Ｃの化合物に変換される。式VIII−Ｃの化合物は、式VIIIの化合物の式Ｉ−Ｂ
１の化合物への変換について述べられたのと同じ方法で、式Ｉ−Ｃ１の化合物に
変換できる。これに対して、式VIII−Ｃの化合物は、式VIIIの化合物の式Ｉ−Ａ
１の化合物への変換に関連して述べられたのと同じ方法で、式Ｉ−Ｃ２の化合物
に変換できる。
【００８５】
これに対して、ＸがＯであり、ｙが１である場合、式：
【００８６】
【化５４】
【００８７】
（式中、Ｒ、Ｒ1およびＲ2は上述のとおりである）の化合物である。
【００８８】
これらの化合物は、式
【００８９】
【化５５】
【００９０】
（式中、Ｒ5は上述のとおりである）の化合物から、以下の反応スキーム：
【００９１】
【化５６】
【００９２】
によって調製できる。
【００９３】
式ＸＸの化合物は、エーテルを形成するためにアルコールと臭化アルキルを縮
合する既知のいずれかの手順を利用して、式ＸVIIの化合物と縮合し、式Ｖ−Ｄ
の化合物を生成する。本変換を行うには、臭化物とアルコールを利用したエーテ
ルの形成に従来利用されてきたどの条件でも利用できる。本発明の好ましい態様
により、本反応はアセトンなどの有機溶媒の存在下で、炭酸アルカリ土類金属の
存在下で実施する。本反応を実施するには、高温、すなわち約８０℃から還流ま
での温度を利用する。式Ｖ−Ｄの化合物は、式VIの化合物を生成するための、式
IIIの化合物と式Ｖ−Ａの化合物との反応に関連して述べられたのと同じ手順を
利用して、式VI−Ｄに変換される。式VI−Ｄの化合物は、上述の従来の加水分解
によって式VIII−Ｄの化合物に変換される。式VIII−Ｄの化合物は、式VIIIの式
Ｉ−Ｂ１の化合物への変換に関連して本明細書に述べられたのと同じ方法で、式
Ｉ−Ｄ２の化合物に変換できる。これに対して、式VIII−Ｄの化合物は、式VIII
の化合物を式Ｉ−Ａ１の化合物に変換する場合に上述されたのと同じ手順を利用
して、式Ｉ−Ｄ１の化合物に変換できる。
合する既知のいずれかの手順を利用して、式ＸVIIの化合物と縮合し、式Ｖ−Ｄ
の化合物を生成する。本変換を行うには、臭化物とアルコールを利用したエーテ
ルの形成に従来利用されてきたどの条件でも利用できる。本発明の好ましい態様
により、本反応はアセトンなどの有機溶媒の存在下で、炭酸アルカリ土類金属の
存在下で実施する。本反応を実施するには、高温、すなわち約８０℃から還流ま
での温度を利用する。式Ｖ−Ｄの化合物は、式VIの化合物を生成するための、式
IIIの化合物と式Ｖ−Ａの化合物との反応に関連して述べられたのと同じ手順を
利用して、式VI−Ｄに変換される。式VI−Ｄの化合物は、上述の従来の加水分解
によって式VIII−Ｄの化合物に変換される。式VIII−Ｄの化合物は、式VIIIの式
Ｉ−Ｂ１の化合物への変換に関連して本明細書に述べられたのと同じ方法で、式
Ｉ−Ｄ２の化合物に変換できる。これに対して、式VIII−Ｄの化合物は、式VIII
の化合物を式Ｉ−Ａ１の化合物に変換する場合に上述されたのと同じ手順を利用
して、式Ｉ−Ｄ１の化合物に変換できる。
【００９４】
本発明の別の態様により、式Ｉ（式中、ｙは０または１であり、Ｘは
【００９５】
【化５７】
【００９６】
である）の化合物、
すなわち式
【００９７】
【化５８】
【００９８】
（式中、ｙ、Ｒ、Ｒ1およびＲ2は上述のとおりである）の化合物は、式
【００９９】
【化５９】
【０１００】
（式中、Ｒ5は上述のとおりである）の化合物から、以下の反応スキーム：
【０１０１】
【化６０】
【０１０２】
によって調製できる。
【０１０３】
本手順において、式XXIXの化合物は、アルキル化反応によって式IIIの化合物
と反応して、式XXXの化合物を生成する。本アルキル化反応は、式VI−Ａの化合
物と式IIIの化合物との反応による、式Ｖ−Ａの化合物の式VIの化合物へのアル
キル化に関連して述べられたのと同じ方法で実施する。式XXXの化合物は、ニト
ロ基のアミン基への従来の還元によって、式XXXIの化合物に変換される。ニトロ
基をアミン基に還元する従来のどの条件でも利用できる。特に好ましい方法は、
パラジウム炭素触媒上での水素化である。式XXXの化合物を式XXXIの化合物に変
換する工程は、そのような従来の還元技法を使用して実施する。本反応の次の工
程では、式XXXIの化合物は、式XXXIの化合物を式ＸVIIの化合物と反応させるこ
とによって、式XXXIIの化合物に変換される。これは、アミノ置換基の除去とフ
ェニル環へのチオ置換基の付加による、フェニルアミノ基のフェニルチオ基への
変換などの従来の手段によって行う。プロセスの次の工程では、式XXXIIの化合
物は、チオ基をスルホン基に酸化することによって、式VII−Ｅの化合物に変換
される。本手順を実施するには、チオ基をスルホン基に酸化する従来のどの方法
でも利用できる。式VII−Ｅの化合物は、従来のエステル加水分解によって、式V
III−Ｅの化合物に変換できる。式VIII−Ｅの化合物は、式VIIIの化合物の式Ｉ
−Ａ１の化合物への変換に関連してすでに述べられた手順に従って、式Ｉ−Ｅ１
の化合物に変換される。これに対して、式VIII−Ｅの化合物は、式VIIIの化合物
の式Ｉ−Ｂ１の化合物への変換に関連して上述されたのと同じ手順によって、式
Ｉ−Ｅ２の化合物に変換できる。
と反応して、式XXXの化合物を生成する。本アルキル化反応は、式VI−Ａの化合
物と式IIIの化合物との反応による、式Ｖ−Ａの化合物の式VIの化合物へのアル
キル化に関連して述べられたのと同じ方法で実施する。式XXXの化合物は、ニト
ロ基のアミン基への従来の還元によって、式XXXIの化合物に変換される。ニトロ
基をアミン基に還元する従来のどの条件でも利用できる。特に好ましい方法は、
パラジウム炭素触媒上での水素化である。式XXXの化合物を式XXXIの化合物に変
換する工程は、そのような従来の還元技法を使用して実施する。本反応の次の工
程では、式XXXIの化合物は、式XXXIの化合物を式ＸVIIの化合物と反応させるこ
とによって、式XXXIIの化合物に変換される。これは、アミノ置換基の除去とフ
ェニル環へのチオ置換基の付加による、フェニルアミノ基のフェニルチオ基への
変換などの従来の手段によって行う。プロセスの次の工程では、式XXXIIの化合
物は、チオ基をスルホン基に酸化することによって、式VII−Ｅの化合物に変換
される。本手順を実施するには、チオ基をスルホン基に酸化する従来のどの方法
でも利用できる。式VII−Ｅの化合物は、従来のエステル加水分解によって、式V
III−Ｅの化合物に変換できる。式VIII−Ｅの化合物は、式VIIIの化合物の式Ｉ
−Ａ１の化合物への変換に関連してすでに述べられた手順に従って、式Ｉ−Ｅ１
の化合物に変換される。これに対して、式VIII−Ｅの化合物は、式VIIIの化合物
の式Ｉ−Ｂ１の化合物への変換に関連して上述されたのと同じ手順によって、式
Ｉ−Ｅ２の化合物に変換できる。
【０１０４】
式
【０１０５】
【化６１】
【０１０６】
のこれらのフェニル化合物は、既知の化合物である。相当するパラヨウ素置換フ
ェニル化合物を調製したい場合、これらのパラヨウ素置換フェニル化合物は、上
に示したこれらの既知のパラニトロフェニル化合物から形成される。パラニトロ
基は次に、アミノ基に還元される。本変換を行うには、ニトロ基をアミンに還元
する従来のどの方法でも利用できる。このアミン基を用いて、ジアゾ化反応によ
って相当するパラヨウ化化合物を調製することができる。本変換を行うには、ア
ミノ基をヨウ化基に変換する従来のどの方法（たとえば、Lucas，H.J.;Kennedy
，E.R.Org.Synth.Coll.Vol.，II 1943，351）でも用いることができる。
ェニル化合物を調製したい場合、これらのパラヨウ素置換フェニル化合物は、上
に示したこれらの既知のパラニトロフェニル化合物から形成される。パラニトロ
基は次に、アミノ基に還元される。本変換を行うには、ニトロ基をアミンに還元
する従来のどの方法でも利用できる。このアミン基を用いて、ジアゾ化反応によ
って相当するパラヨウ化化合物を調製することができる。本変換を行うには、ア
ミノ基をヨウ化基に変換する従来のどの方法（たとえば、Lucas，H.J.;Kennedy
，E.R.Org.Synth.Coll.Vol.，II 1943，351）でも用いることができる。
【０１０７】
式Ｉの化合物で、「＊」は、基−ＣＨ2Ｒ2と酸アミド置換基が結合する不斉炭
素原子を示す。本発明により、本基の好ましい立体配置はＲである。
素原子を示す。本発明により、本基の好ましい立体配置はＲである。
【０１０８】
式Ｉの化合物の「Ｒ」またはＳ異性体を生成したい場合、本化合物を従来の化
学的手段によって、これらの異性体に分離することができる。特に好ましい化学
的手段は、式VIII、VIII−Ａ、VIII−Ｃ、VIII−ＤまたはVIII−Ｅの遊離酸化合
物を光学活性塩基と反応させることである。本分解を実施するには、従来のどの
光学活性塩基でも利用できる。特に好ましい光学活性塩基は、アルファ−メチル
ベンジルアミン、キニーネ、デヒドロアビエチルアミンおよびアルファ−メチル
ナフチルアミンなどの光学活性アミン塩基である。本反応を実施するには、光学
活性有機アミン塩基による有機酸の分解に、従来のどの技法でも利用できる。
学的手段によって、これらの異性体に分離することができる。特に好ましい化学
的手段は、式VIII、VIII−Ａ、VIII−Ｃ、VIII−ＤまたはVIII−Ｅの遊離酸化合
物を光学活性塩基と反応させることである。本分解を実施するには、従来のどの
光学活性塩基でも利用できる。特に好ましい光学活性塩基は、アルファ−メチル
ベンジルアミン、キニーネ、デヒドロアビエチルアミンおよびアルファ−メチル
ナフチルアミンなどの光学活性アミン塩基である。本反応を実施するには、光学
活性有機アミン塩基による有機酸の分解に、従来のどの技法でも利用できる。
【０１０９】
分解工程において、式VIIIの化合物は不活性有機溶剤中で光学活性塩基と反応
して、式VIIIの本化合物のＲおよびＳ異性体の両方との光学活性アミンの塩を生
成する。これらの塩の形成において、温度と圧力は重要ではなく、塩形成は室温
と大気圧下にて起こりうる。ＲおよびＳ塩は、分画結晶化などの従来のどの方法
によっても分離できる。結晶化の後、各塩は酸による加水分解によって、Ｒおよ
びＳ配置で式VIIIのそれぞれ化合物に変換できる。特に好ましい酸は、希酸水溶
液、すなわち硫酸水溶液または塩酸水溶液など０．００１N〜２Nの酸水溶液であ
る。本分解方法によって生成される式VIIIの立体配置は、式Ｉの望ましいＲまた
はＳ異性体を生成するために、反応スキーム全体で実施される。ＲおよびＳ異性
体の分離は、式VIIIの化合物に相当する低級アルキルエステルの酵素エステル加
水分解を用いても行うことが可能であり（たとえば、Ahmar，M.;Girard，C.;Blo
ch，R，Tetrahedron Lett，1989，7053を参照）、これによって相当するキラル
酸およびキラルエステルが形成される。エステルと酸は、エステルから酸を分離
する従来のどの方法によっても分離できる。式VIIIの化合物のラセミ化合物の分
解の好ましい方法は、相当するジアステレオマーエステルまたはアミドの形成に
よる。これらのジアステレオマーエステルまたはアミドは、式VIIIのカルボン酸
をキラルアルコール、またはキラルアミンと結合させることによって調製できる
。本反応は、カルボン酸をアルコールまたはアミンと結合される従来のどの方法
を用いても行える。式VIIIの化合物の相当するジアステレオマーは次に、従来の
分離方法を用いて分離できる。得られた純粋なジアステレオマーエステルまたは
アミドは次に加水分解して、相当する純粋なＲまたはＳ異性体を得る。加水分解
反応は、ラセミ化を用いずにエステルまたはアミドを加水分解する従来の既知の
方法を用いて実施できる。
して、式VIIIの本化合物のＲおよびＳ異性体の両方との光学活性アミンの塩を生
成する。これらの塩の形成において、温度と圧力は重要ではなく、塩形成は室温
と大気圧下にて起こりうる。ＲおよびＳ塩は、分画結晶化などの従来のどの方法
によっても分離できる。結晶化の後、各塩は酸による加水分解によって、Ｒおよ
びＳ配置で式VIIIのそれぞれ化合物に変換できる。特に好ましい酸は、希酸水溶
液、すなわち硫酸水溶液または塩酸水溶液など０．００１N〜２Nの酸水溶液であ
る。本分解方法によって生成される式VIIIの立体配置は、式Ｉの望ましいＲまた
はＳ異性体を生成するために、反応スキーム全体で実施される。ＲおよびＳ異性
体の分離は、式VIIIの化合物に相当する低級アルキルエステルの酵素エステル加
水分解を用いても行うことが可能であり（たとえば、Ahmar，M.;Girard，C.;Blo
ch，R，Tetrahedron Lett，1989，7053を参照）、これによって相当するキラル
酸およびキラルエステルが形成される。エステルと酸は、エステルから酸を分離
する従来のどの方法によっても分離できる。式VIIIの化合物のラセミ化合物の分
解の好ましい方法は、相当するジアステレオマーエステルまたはアミドの形成に
よる。これらのジアステレオマーエステルまたはアミドは、式VIIIのカルボン酸
をキラルアルコール、またはキラルアミンと結合させることによって調製できる
。本反応は、カルボン酸をアルコールまたはアミンと結合される従来のどの方法
を用いても行える。式VIIIの化合物の相当するジアステレオマーは次に、従来の
分離方法を用いて分離できる。得られた純粋なジアステレオマーエステルまたは
アミドは次に加水分解して、相当する純粋なＲまたはＳ異性体を得る。加水分解
反応は、ラセミ化を用いずにエステルまたはアミドを加水分解する従来の既知の
方法を用いて実施できる。
【０１１０】
実施例で述べる化合物を含む式Ｉの化合物はすべて、実施例Ａの手順によって
インビトロでグルコキナーゼを活性化した。本方法でそれらは、インシュリン分
泌を増加させるグルコース代謝の流束を増加させる。したがって式Ｉの化合物は
、インシュリン分泌を増加させるのに有用なグルコキナーゼ活性化剤である。
インビトロでグルコキナーゼを活性化した。本方法でそれらは、インシュリン分
泌を増加させるグルコース代謝の流束を増加させる。したがって式Ｉの化合物は
、インシュリン分泌を増加させるのに有用なグルコキナーゼ活性化剤である。
【０１１１】
グルコキナーゼの活性化能力に基づいて、上の式Ｉの化合物は、II型糖尿病の
治療用の薬剤として使用できる。したがって前述したように式Ｉの化合物を含む
薬剤も、そのような薬剤を製造するプロセスと同様に、本発明の目的である。該
プロセスは、１以上の式Ｉの化合物と、望ましい場合は１以上の治療上有益な物
質を、たとえば式Ｉの化合物を薬学的に許容される担体および／またはアジュバ
ントと組合わせることによって製薬投与形にすることを含む。
治療用の薬剤として使用できる。したがって前述したように式Ｉの化合物を含む
薬剤も、そのような薬剤を製造するプロセスと同様に、本発明の目的である。該
プロセスは、１以上の式Ｉの化合物と、望ましい場合は１以上の治療上有益な物
質を、たとえば式Ｉの化合物を薬学的に許容される担体および／またはアジュバ
ントと組合わせることによって製薬投与形にすることを含む。
【０１１２】
薬学的組成物はたとえば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質または軟質ゼ
ラチンカプセル、溶液、エマルジョンまたは懸濁液の形で経口投与されうる。投
与は、たとえば座薬を用いて直腸により；たとえば軟膏、クリーム、ジェルまた
は溶液を用いて局所的または経皮的に；またはたとえば静脈、筋肉、皮下、くも
膜下腔内、経皮など、たとえば注射用溶液を用いて非経口的に行える。さらに投
与は、舌下により、またはたとえばスプレーの形でエアロゾルとして行える。錠
剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセルの調製では、本発明の化合
物を薬学的に不活性な無機または有機賦形剤と混合してもよい。錠剤、糖衣錠ま
たは硬質ゼラチンカプセルの適切な賦形剤の例としては、ラクトース、トウモロ
コシデンプンまたはその誘導体、タルクあるいはステアリル酸またはその塩が含
まれる。軟質ゼラチンカプセルで使用する適切な賦形剤の例としてはたとえば、
植物油、ワックス、脂質、半固体または液体ポリオールなどが含まれる；しかし
活性成分の性質によっては、軟質ゼラチンカプセルには賦形剤がまったく必要の
ない場合もありうる。溶液およびシロップの調製では、使用されうる賦形剤はた
とえば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖およびグルコースを含む。注射
用溶液の場合、使用されうる賦形剤はたとえば、水、アルコール、ポリオール、
グリセリンおよび植物油を含む。座薬、局所および経皮用途では、使用されうる
賦形剤はたとえば、天然または硬化油、ワックス、脂質および半固体または液体
ポリオールを含む。薬学的組成物は保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤
、甘味料、着色料、着臭剤、浸透圧を変更するための塩、緩衝剤、コーティング
剤または抗酸化剤も含みうる。上述したように、他の治療上有益な薬剤も含みう
る。調製物の製造に使用されるアジュバントはすべて、非毒性であることが前提
条件である。
ラチンカプセル、溶液、エマルジョンまたは懸濁液の形で経口投与されうる。投
与は、たとえば座薬を用いて直腸により；たとえば軟膏、クリーム、ジェルまた
は溶液を用いて局所的または経皮的に；またはたとえば静脈、筋肉、皮下、くも
膜下腔内、経皮など、たとえば注射用溶液を用いて非経口的に行える。さらに投
与は、舌下により、またはたとえばスプレーの形でエアロゾルとして行える。錠
剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセルの調製では、本発明の化合
物を薬学的に不活性な無機または有機賦形剤と混合してもよい。錠剤、糖衣錠ま
たは硬質ゼラチンカプセルの適切な賦形剤の例としては、ラクトース、トウモロ
コシデンプンまたはその誘導体、タルクあるいはステアリル酸またはその塩が含
まれる。軟質ゼラチンカプセルで使用する適切な賦形剤の例としてはたとえば、
植物油、ワックス、脂質、半固体または液体ポリオールなどが含まれる；しかし
活性成分の性質によっては、軟質ゼラチンカプセルには賦形剤がまったく必要の
ない場合もありうる。溶液およびシロップの調製では、使用されうる賦形剤はた
とえば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖およびグルコースを含む。注射
用溶液の場合、使用されうる賦形剤はたとえば、水、アルコール、ポリオール、
グリセリンおよび植物油を含む。座薬、局所および経皮用途では、使用されうる
賦形剤はたとえば、天然または硬化油、ワックス、脂質および半固体または液体
ポリオールを含む。薬学的組成物は保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤
、甘味料、着色料、着臭剤、浸透圧を変更するための塩、緩衝剤、コーティング
剤または抗酸化剤も含みうる。上述したように、他の治療上有益な薬剤も含みう
る。調製物の製造に使用されるアジュバントはすべて、非毒性であることが前提
条件である。
【０１１３】
好ましい使用形は静脈、筋肉または経口投与であり、最も好ましいのは経口投
与である。有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する用量は、具体的な活性成分の性
質、患者の年齢ならびに要件、および使用様式によって変化する。一般に、一日
に約１〜１００mg／体重１kgの用量が検討される。
与である。有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する用量は、具体的な活性成分の性
質、患者の年齢ならびに要件、および使用様式によって変化する。一般に、一日
に約１〜１００mg／体重１kgの用量が検討される。
【０１１４】
本発明は、以下の実施例よりさらに理解されるであろう。以下の実施例は例示
目的であり、その後に続く請求項で定義される発明を制限するものではない。
目的であり、その後に続く請求項で定義される発明を制限するものではない。
【０１１５】
実施例１
（Ａ） ２−ビスフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール
−２−イル−プロピオンアミド
−２−イル−プロピオンアミド
【０１１６】
【化６２】
【０１１７】
ジイソプロピルアミン（６．９３mL、４９．５mmol）の無水テトラヒドロフラ
ン（６４mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−ピリミジノン（１６mL）溶液を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、次にｎ
−ブチルリチウムの２．５Mヘキサン溶液（１９．８mL、４９．５mmol）によっ
て処理した。黄色の反応混合物を−７８℃にて３０分間撹拌した後、４−ビフェ
ニル酢酸（５．００ｇ、２３．６mmol）の、少量の無水テトラヒドロフランによ
る溶液を滴下して処理した。反応混合物は暗色に変化し、−７８℃にて４５分間
撹拌し、その時にヨウ化メチルシクロペンタン（４．９６ｇ、２３．６mmol）の
、少量の無水テトラヒドロフランによる溶液を滴下して加えた。反応混合物は１
５時間かけて２５℃まで加温した。反応混合物を水（１００mL）によって失活さ
せ、テトラヒドロフランを除去するために反応混合物を真空中で濃縮した。残り
の水層を濃塩酸によってpH＝２まで酸性化し、次に酢酸エチル（２×１５０mL）
によって抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過
して、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６
０、２３０〜４００メッシュ、２／１ ヘキサン／酢酸エチル）によって、２−
ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチルプロピオン酸（５．１３ｇ、７４％
）を白色固体として得た：融点１３１〜１３３℃；Ｃ20Ｈ22Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+につ
いて計算したＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ２９４．１６２０、実測値 ２９４．
１６２６。
ン（６４mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−ピリミジノン（１６mL）溶液を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、次にｎ
−ブチルリチウムの２．５Mヘキサン溶液（１９．８mL、４９．５mmol）によっ
て処理した。黄色の反応混合物を−７８℃にて３０分間撹拌した後、４−ビフェ
ニル酢酸（５．００ｇ、２３．６mmol）の、少量の無水テトラヒドロフランによ
る溶液を滴下して処理した。反応混合物は暗色に変化し、−７８℃にて４５分間
撹拌し、その時にヨウ化メチルシクロペンタン（４．９６ｇ、２３．６mmol）の
、少量の無水テトラヒドロフランによる溶液を滴下して加えた。反応混合物は１
５時間かけて２５℃まで加温した。反応混合物を水（１００mL）によって失活さ
せ、テトラヒドロフランを除去するために反応混合物を真空中で濃縮した。残り
の水層を濃塩酸によってpH＝２まで酸性化し、次に酢酸エチル（２×１５０mL）
によって抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過
して、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６
０、２３０〜４００メッシュ、２／１ ヘキサン／酢酸エチル）によって、２−
ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチルプロピオン酸（５．１３ｇ、７４％
）を白色固体として得た：融点１３１〜１３３℃；Ｃ20Ｈ22Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+につ
いて計算したＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ２９４．１６２０、実測値 ２９４．
１６２６。
【０１１８】
２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチルプロピオン酸（１２１．０mg
、０．４１mmol）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミ
ノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（２１８．１mg、０．４９mmol）、トリ
エチルアミン（１７２μL、１．２３mmol）および２−アミノチアゾール（４５
．３mg、０．４５mmol）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）溶液を窒
素雰囲気下、２５℃にて２４時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除
去するために、反応混合物を真空中で濃縮した。生じた残留物を酢酸エチル（１
００mL）によって希釈した。有機層は、１０％塩酸水溶液（１×１００mL）、水
（１×１００mL）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し
た。有機層は硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。フラ
ッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、７０〜２３０メッシュ、９
／１〜３／１ ヘキサン／酢酸エチル勾配溶出）によって、２−ビフェニル−４
−イル−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（
１０２．２mg、６６％）を白色固体として得た：融点１９４〜１９５℃；Ｃ23Ｈ24 Ｎ2ＯＳ（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３７６．１６０９
、実測値 ３７６．１６１２。
、０．４１mmol）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミ
ノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（２１８．１mg、０．４９mmol）、トリ
エチルアミン（１７２μL、１．２３mmol）および２−アミノチアゾール（４５
．３mg、０．４５mmol）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）溶液を窒
素雰囲気下、２５℃にて２４時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除
去するために、反応混合物を真空中で濃縮した。生じた残留物を酢酸エチル（１
００mL）によって希釈した。有機層は、１０％塩酸水溶液（１×１００mL）、水
（１×１００mL）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し
た。有機層は硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。フラ
ッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、７０〜２３０メッシュ、９
／１〜３／１ ヘキサン／酢酸エチル勾配溶出）によって、２−ビフェニル−４
−イル−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（
１０２．２mg、６６％）を白色固体として得た：融点１９４〜１９５℃；Ｃ23Ｈ24 Ｎ2ＯＳ（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３７６．１６０９
、実測値 ３７６．１６１２。
【０１１９】
（Ｂ） 類似の方法で、以下を得た：
（ａ） ２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチルプロピオン酸および
２−アミノ−４−チアゾール酢酸メチルより：白色泡として、〔２−（２−ビフ
ェニル−４−イル−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ）−チアゾール−
４−イル〕−酢酸メチルエステル：融点５７〜５８℃；Ｃ26Ｈ28Ｎ2Ｏ3Ｓ（Ｍ＋
Ｈ）+について計算したＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４４９．１８９９、実測値
４４９．１８９７。
２−アミノ−４−チアゾール酢酸メチルより：白色泡として、〔２−（２−ビフ
ェニル−４−イル−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ）−チアゾール−
４−イル〕−酢酸メチルエステル：融点５７〜５８℃；Ｃ26Ｈ28Ｎ2Ｏ3Ｓ（Ｍ＋
Ｈ）+について計算したＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４４９．１８９９、実測値
４４９．１８９７。
【０１２０】
（ｂ） ２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチルプロピオン酸および
２−アミノ−４−チアゾールグリオキシル酸エチルより：黄色ガラスとして、〔
２−（２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ）
−チアゾール−４−イル〕−オキソ酢酸エチルエステル：融点８７〜８８℃；Ｃ27 Ｈ28Ｎ2Ｏ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+について計算したＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４７
７．１８４８、実測値 ４７７．１８４２。
２−アミノ−４−チアゾールグリオキシル酸エチルより：黄色ガラスとして、〔
２−（２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ）
−チアゾール−４−イル〕−オキソ酢酸エチルエステル：融点８７〜８８℃；Ｃ27 Ｈ28Ｎ2Ｏ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+について計算したＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４７
７．１８４８、実測値 ４７７．１８４２。
【０１２１】
（ｃ） ２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチルプロピオン酸および
２−アミノ−４−チアゾール酢酸エチルより：白色泡として、〔２−（２−ビフ
ェニル−４−イル−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ）−チアゾール−
４−イル〕−酢酸エチルエステル：融点７８〜８０℃；Ｃ27Ｈ30Ｎ2Ｏ3Ｓ（Ｍ＋
Ｈ）+について計算したＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４６３．２０５５、実測値
４６３．２０５２。
２−アミノ−４−チアゾール酢酸エチルより：白色泡として、〔２−（２−ビフ
ェニル−４−イル−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ）−チアゾール−
４−イル〕−酢酸エチルエステル：融点７８〜８０℃；Ｃ27Ｈ30Ｎ2Ｏ3Ｓ（Ｍ＋
Ｈ）+について計算したＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４６３．２０５５、実測値
４６３．２０５２。
【０１２２】
（ｄ） ２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチルプロピオン酸および
２−アミノ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルより：白色固体として
、２−（２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ
）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル：融点８１〜８４℃；Ｃ26Ｈ28 Ｎ2Ｏ3Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+について計算したＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４４９．１
８９９、実測値 ４４９．１８８５。
２−アミノ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルより：白色固体として
、２−（２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ
）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル：融点８１〜８４℃；Ｃ26Ｈ28 Ｎ2Ｏ3Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+について計算したＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４４９．１
８９９、実測値 ４４９．１８８５。
【０１２３】
実施例２
２−（２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ
）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
【０１２４】
【化６３】
【０１２５】
２−（２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ
）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１Ｂ−ｄで調製、２０
０mg、０．４５mmol）のメタノール（４mL）溶液を濃硫酸（２滴）で処理した。
反応混合物を還流下で１５時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却させ、次
にメタノールを除去するために真空中で濃縮した。生じた残留物は水と酢酸エチ
ルで分配した。有機層は硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃
縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４０
０メッシュ、２／１ ヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（２−ビフェニル
−４−イル−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ）−チアゾール−４−カ
ルボン酸メチルエステル（８０mg、４１％）を白色固体として得た：融点９８〜
１０１℃；Ｃ25Ｈ26Ｎ2Ｏ3Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+について計算したＦＡＢ−ＨＲＭＳ
ｍ／ｅ ４３５．１７４３、実測値 ４３５．１７５２。
）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１Ｂ−ｄで調製、２０
０mg、０．４５mmol）のメタノール（４mL）溶液を濃硫酸（２滴）で処理した。
反応混合物を還流下で１５時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却させ、次
にメタノールを除去するために真空中で濃縮した。生じた残留物は水と酢酸エチ
ルで分配した。有機層は硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃
縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４０
０メッシュ、２／１ ヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（２−ビフェニル
−４−イル−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ）−チアゾール−４−カ
ルボン酸メチルエステル（８０mg、４１％）を白色固体として得た：融点９８〜
１０１℃；Ｃ25Ｈ26Ｎ2Ｏ3Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+について計算したＦＡＢ−ＨＲＭＳ
ｍ／ｅ ４３５．１７４３、実測値 ４３５．１７５２。
【０１２６】
実施例３
（Ａ） ２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−Ｎ−（４−ヒドロ
キシメチル−チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド
キシメチル−チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド
【０１２７】
【化６４】
【０１２８】
２−（２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ
）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１Ｂ−ｄで調製、１５
０mg、０．３３mol）のジエチルエーテル（３mL）溶液を０℃にて窒素雰囲気下
で、水素化リチウムアルミニウム粉末（１６mg、０．４４mmol）によってゆっく
りと処理した。生じた反応混合物は０℃にて撹拌を続け、次に２５℃まで徐々に
加温した。反応混合物は次に、２５℃で６４時間にわたって撹拌を続けた。反応
混合物は、水（５mL）を滴下して加えて、ゆっくりと失活させた。生じた反応混
合物は水と酢酸エチルで分配し、層を分離した。水層は酢酸エチル（１×２５mL
）によってさらに抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、濾過して、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリ
カゲル６０、２３０〜４００メッシュ、１／２ ヘキサン／酢酸エチル）によっ
て、２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−Ｎ−（４−ヒドロキシメ
チル−チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド（６５mg、４８％）を白色固
体として得た：融点１０２〜１０４℃；Ｃ24Ｈ26Ｎ2Ｏ2Ｓ（Ｍ+）について計算
したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４０６．１７１５、実測値 ４０６．１７１１。
）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１Ｂ−ｄで調製、１５
０mg、０．３３mol）のジエチルエーテル（３mL）溶液を０℃にて窒素雰囲気下
で、水素化リチウムアルミニウム粉末（１６mg、０．４４mmol）によってゆっく
りと処理した。生じた反応混合物は０℃にて撹拌を続け、次に２５℃まで徐々に
加温した。反応混合物は次に、２５℃で６４時間にわたって撹拌を続けた。反応
混合物は、水（５mL）を滴下して加えて、ゆっくりと失活させた。生じた反応混
合物は水と酢酸エチルで分配し、層を分離した。水層は酢酸エチル（１×２５mL
）によってさらに抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、濾過して、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリ
カゲル６０、２３０〜４００メッシュ、１／２ ヘキサン／酢酸エチル）によっ
て、２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−Ｎ−（４−ヒドロキシメ
チル−チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド（６５mg、４８％）を白色固
体として得た：融点１０２〜１０４℃；Ｃ24Ｈ26Ｎ2Ｏ2Ｓ（Ｍ+）について計算
したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４０６．１７１５、実測値 ４０６．１７１１。
【０１２９】
（Ｂ） 類似の方法で、以下を得た：
（ａ） 〔２−（２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−プロピオ
ニルアミノ）−チアゾール−４−イル〕−酢酸エチルエステルより：透明ガラス
として２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−Ｎ−〔４−（２−ヒド
ロキシエチル）−チアゾール−２−イル〕−プロピオンアミド：融点５８〜５９
℃；Ｃ25Ｈ28Ｎ2Ｏ2Ｓ（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４２
０．１８７２、実測値 ４２０．１８６２。
ニルアミノ）−チアゾール−４−イル〕−酢酸エチルエステルより：透明ガラス
として２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−Ｎ−〔４−（２−ヒド
ロキシエチル）−チアゾール−２−イル〕−プロピオンアミド：融点５８〜５９
℃；Ｃ25Ｈ28Ｎ2Ｏ2Ｓ（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４２
０．１８７２、実測値 ４２０．１８６２。
【０１３０】
実施例４
（２Ｒ）−２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール
−２−イル−プロピオンアミド
−２−イル−プロピオンアミド
【０１３１】
【化６５】
【０１３２】
２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチルプロピオン酸（実施例１Ａで
調製、１．１２ｇ、３．８０mmol）の無水テトラヒドロフラン（３６mL）溶液を
窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、次にトリエチルアミン（６０６mL、４．３５
mmol）によって処理した。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次に塩化ト
リメチルアセチル（４９１mL、３．９８mmol）を滴下して処理した。生じた反応
混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、そのときに冷浴を除去し、４５分間撹拌し
て、反応混合物を２５℃に加温した。このときキラル補助剤を添加するために、
反応混合物を再び−７８℃に冷却した。別の反応フラスコで、（４Ｓ）−（−）
−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン（４６７．９mg、３．６２mmol）の
無水テトラヒドロフラン（１８mL）溶液を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、次
にｎ−ブチルリチウムの２．５Mヘキサン（１．６mL、３．８０mmol）溶液によ
って処理した。ｎ−ブチルリチウムを全部加えた後、反応混合物を２５℃まで加
温し、そこで１時間撹拌した。次にこの濁った白色溶液を注射器によって、前の
冷却（−７８℃）のピバル酸溶液に滴下して加えた。生じた反応混合物を−７８
℃にて１時間撹拌した後、２５℃まで徐々に加温した。反応混合物を２５℃にて
１５時間撹拌した。生じた反応混合物は飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液で失活さ
せ、テトラヒドロフランを除去するために真空中で濃縮した。生じた水性残留物
を酢酸エチル（１５０mL）で希釈した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１
×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮
した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００
メッシュ、１９／１〜１７／３ ヘキサン／酢酸エチル勾配溶出）によって、Ｒ
ｆの高い生成物、３−｛２（Ｓ）−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル
−プロピオニル｝−４（Ｓ）−イソプロピル−オキサゾリジン−２−オン（６７
９．２mg、９２％）を黄色油として：Ｃ26Ｈ31ＮＯ3（Ｍ+）について計算したＥ
Ｉ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４０５．２０３４、実測値 ４０５．２３１０；および
Ｒｆの低い生成物、３−｛２（Ｒ）−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチ
ル−プロピオニル｝−４（Ｓ）−イソプロピル−オキサゾリジン−２−オン（１
２７．４mg、１７％）を黄色油として得た：Ｃ26Ｈ31ＮＯ3（Ｍ+）について計算
したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４０５．２０３４、実測値 ４０５．２３１３。
調製、１．１２ｇ、３．８０mmol）の無水テトラヒドロフラン（３６mL）溶液を
窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、次にトリエチルアミン（６０６mL、４．３５
mmol）によって処理した。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次に塩化ト
リメチルアセチル（４９１mL、３．９８mmol）を滴下して処理した。生じた反応
混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、そのときに冷浴を除去し、４５分間撹拌し
て、反応混合物を２５℃に加温した。このときキラル補助剤を添加するために、
反応混合物を再び−７８℃に冷却した。別の反応フラスコで、（４Ｓ）−（−）
−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン（４６７．９mg、３．６２mmol）の
無水テトラヒドロフラン（１８mL）溶液を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、次
にｎ−ブチルリチウムの２．５Mヘキサン（１．６mL、３．８０mmol）溶液によ
って処理した。ｎ−ブチルリチウムを全部加えた後、反応混合物を２５℃まで加
温し、そこで１時間撹拌した。次にこの濁った白色溶液を注射器によって、前の
冷却（−７８℃）のピバル酸溶液に滴下して加えた。生じた反応混合物を−７８
℃にて１時間撹拌した後、２５℃まで徐々に加温した。反応混合物を２５℃にて
１５時間撹拌した。生じた反応混合物は飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液で失活さ
せ、テトラヒドロフランを除去するために真空中で濃縮した。生じた水性残留物
を酢酸エチル（１５０mL）で希釈した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１
×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮
した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００
メッシュ、１９／１〜１７／３ ヘキサン／酢酸エチル勾配溶出）によって、Ｒ
ｆの高い生成物、３−｛２（Ｓ）−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル
−プロピオニル｝−４（Ｓ）−イソプロピル−オキサゾリジン−２−オン（６７
９．２mg、９２％）を黄色油として：Ｃ26Ｈ31ＮＯ3（Ｍ+）について計算したＥ
Ｉ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４０５．２０３４、実測値 ４０５．２３１０；および
Ｒｆの低い生成物、３−｛２（Ｒ）−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチ
ル−プロピオニル｝−４（Ｓ）−イソプロピル−オキサゾリジン−２−オン（１
２７．４mg、１７％）を黄色油として得た：Ｃ26Ｈ31ＮＯ3（Ｍ+）について計算
したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４０５．２０３４、実測値 ４０５．２３１３。
【０１３３】
３−｛２（Ｒ）−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−プロピオニル
｝−４（Ｓ）−イソプロピル−オキサゾリジン−２−オン（１２７．４mg、０．
３１mmol）のテトラヒドロフラン（１．３mL）および水（３００μL）溶液を０
℃に冷却した後、続いて３０％の過酸化水素水溶液（３９μL、１．２５mmol）
および０．８M水酸化リチウム水溶液（６２８μL、０．５０mmol）によって順次
処理した。反応混合物を２５℃に加温し、そこで７時間撹拌した。このとき、反
応混合物を亜硫酸ナトリウム（１５８．４mg、１．２６mmol）の水（９５２μL
）溶液によって処理した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にテトラヒド
ロフランを除去するために真空中で濃縮した。生じた水層をジエチルエーテル（
１×１００mL）で抽出した。水層を次に１０％塩酸水溶液でpH＝１まで酸性化し
て、酢酸エチル（１×１００mL）で抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラ
フィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、１／１ ヘキサン／
酢酸エチル）によって、２（Ｒ）−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル
−プロピオン酸（４３mg、４６％）を白色固体として得た：融点１３６〜１３７
℃；Ｃ20Ｈ22Ｏ2（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ２９４．１
６２０、実測値 ２９４．１６１８。
｝−４（Ｓ）−イソプロピル−オキサゾリジン−２−オン（１２７．４mg、０．
３１mmol）のテトラヒドロフラン（１．３mL）および水（３００μL）溶液を０
℃に冷却した後、続いて３０％の過酸化水素水溶液（３９μL、１．２５mmol）
および０．８M水酸化リチウム水溶液（６２８μL、０．５０mmol）によって順次
処理した。反応混合物を２５℃に加温し、そこで７時間撹拌した。このとき、反
応混合物を亜硫酸ナトリウム（１５８．４mg、１．２６mmol）の水（９５２μL
）溶液によって処理した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にテトラヒド
ロフランを除去するために真空中で濃縮した。生じた水層をジエチルエーテル（
１×１００mL）で抽出した。水層を次に１０％塩酸水溶液でpH＝１まで酸性化し
て、酢酸エチル（１×１００mL）で抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラ
フィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、１／１ ヘキサン／
酢酸エチル）によって、２（Ｒ）−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル
−プロピオン酸（４３mg、４６％）を白色固体として得た：融点１３６〜１３７
℃；Ｃ20Ｈ22Ｏ2（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ２９４．１
６２０、実測値 ２９４．１６１８。
【０１３４】
２（Ｒ）−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−プロピオン酸（３６
．９mg、０．１３mmol）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，
Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（５２．３mg、０．１４mm
ol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６６μL、０．３８mmol）および
２−アミノチアゾール（２５．１mg、０．２５mmol）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（６２７μL）溶液を２５℃、窒素雰囲気下にて１３時間撹拌した。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去するために反応混合物を真空中で濃縮した
。生じた残留物を酢酸エチル（１００mL）で希釈した。有機層を１０％塩酸水溶
液（１×１００mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×１００mL）および飽和
塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merc
kシリカゲル６０、７０〜２３０メッシュ、３／１ ヘキサン／酢酸エチル）に
よって、（２Ｒ）−２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−Ｎ−チア
ゾール−２−イル−プロピオンアミド（２９．４mg、６２％）を白色泡として得
た：融点１３２〜１３４℃；Ｃ23Ｈ24Ｎ2ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）+について計算したＦＡ
Ｂ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３７７．１６８７、実測値 ３７７．１６９６。
．９mg、０．１３mmol）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，
Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（５２．３mg、０．１４mm
ol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６６μL、０．３８mmol）および
２−アミノチアゾール（２５．１mg、０．２５mmol）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（６２７μL）溶液を２５℃、窒素雰囲気下にて１３時間撹拌した。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去するために反応混合物を真空中で濃縮した
。生じた残留物を酢酸エチル（１００mL）で希釈した。有機層を１０％塩酸水溶
液（１×１００mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×１００mL）および飽和
塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merc
kシリカゲル６０、７０〜２３０メッシュ、３／１ ヘキサン／酢酸エチル）に
よって、（２Ｒ）−２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−Ｎ−チア
ゾール−２−イル−プロピオンアミド（２９．４mg、６２％）を白色泡として得
た：融点１３２〜１３４℃；Ｃ23Ｈ24Ｎ2ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）+について計算したＦＡ
Ｂ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３７７．１６８７、実測値 ３７７．１６９６。
【０１３５】
実施例５
（Ａ） ３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）
−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
【０１３６】
【化６６】
【０１３７】
ジイソプロピルアミン（１７．１mL、１２２．２１mmol）の無水テトラヒドロ
フラン（５５mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
（１Ｈ）−ピリミジノン（１８mL）を窒素雰囲気下で−７８℃まで冷却し、次に
ｎ−ブチルリチウム１０Mヘキサン（１２．２mL、１２２．２１mmol）溶液によ
って処理した。黄色の反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、４−ヨウ化
フェニル酢酸（１５．２５ｇ、５８．１９mmol）の無水テトラヒドロフラン（５
５mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−
ピリミジノン（１８mL）溶液を滴下して処理した。反応混合物は暗色に変化し、
−７８℃にて４５分間撹拌し、そのときにヨウ化メチルシクロペンタン（１３．
４５ｇ、６４．０２mmol）の少量の無水テトラヒドロフランによる溶液を滴下し
た。反応混合物を２５℃に加温し、そこで４２時間撹拌した。テトラヒドロフラ
ンを除去するために反応混合物を真空中で濃縮した後、１０％塩酸水溶液（１０
０mL）によって失活させた。生じた水層を酢酸エチル（３×２００mL）によって
抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２００mL）で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュ
クロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、７０〜２３０メッシュ、３／１
ヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−ヨード−フ
ェニル）−プロピオン酸（１３．９７ｇ、７０％）を乳白色固体として得た：融
点１２１〜１２２℃；Ｃ14Ｈ17ＩＯ2（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ
ｍ／ｅ ３４４．０２７３、実測値 ３４４．０２７５。
フラン（５５mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
（１Ｈ）−ピリミジノン（１８mL）を窒素雰囲気下で−７８℃まで冷却し、次に
ｎ−ブチルリチウム１０Mヘキサン（１２．２mL、１２２．２１mmol）溶液によ
って処理した。黄色の反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、４−ヨウ化
フェニル酢酸（１５．２５ｇ、５８．１９mmol）の無水テトラヒドロフラン（５
５mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−
ピリミジノン（１８mL）溶液を滴下して処理した。反応混合物は暗色に変化し、
−７８℃にて４５分間撹拌し、そのときにヨウ化メチルシクロペンタン（１３．
４５ｇ、６４．０２mmol）の少量の無水テトラヒドロフランによる溶液を滴下し
た。反応混合物を２５℃に加温し、そこで４２時間撹拌した。テトラヒドロフラ
ンを除去するために反応混合物を真空中で濃縮した後、１０％塩酸水溶液（１０
０mL）によって失活させた。生じた水層を酢酸エチル（３×２００mL）によって
抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２００mL）で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュ
クロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、７０〜２３０メッシュ、３／１
ヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−ヨード−フ
ェニル）−プロピオン酸（１３．９７ｇ、７０％）を乳白色固体として得た：融
点１２１〜１２２℃；Ｃ14Ｈ17ＩＯ2（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ
ｍ／ｅ ３４４．０２７３、実測値 ３４４．０２７５。
【０１３８】
３−シクロペンチル−２−（４−ヨード−フェニル）−プロピオン酸（１３．
００ｇ、３７．７７mmol）のメタノール（９４mL）溶液を濃硫酸（５滴）によっ
てゆっくり処理した。生じた反応混合物を還流下で６７時間加熱した。反応混合
物を２５℃に冷却した後、メタノールを除去するために真空中で濃縮した。残留
物を酢酸エチル（３００mL）で希釈した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（１
×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、７０〜２３０メッ
シュ、１００％ヘキサン、次いで１９／１ ヘキサン／酢酸エチル）によって、
３−シクロペンチル−２−（４−ヨード−フェニル）−プロピオン酸メチルエス
テル（１３．１８ｇ、９７％）を黄色半固体として得た：Ｃ15Ｈ19ＩＯ2（Ｍ+）
について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３５８．０４３０、実測値 ３５８
．０４３４。
００ｇ、３７．７７mmol）のメタノール（９４mL）溶液を濃硫酸（５滴）によっ
てゆっくり処理した。生じた反応混合物を還流下で６７時間加熱した。反応混合
物を２５℃に冷却した後、メタノールを除去するために真空中で濃縮した。残留
物を酢酸エチル（３００mL）で希釈した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（１
×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、７０〜２３０メッ
シュ、１００％ヘキサン、次いで１９／１ ヘキサン／酢酸エチル）によって、
３−シクロペンチル−２−（４−ヨード−フェニル）−プロピオン酸メチルエス
テル（１３．１８ｇ、９７％）を黄色半固体として得た：Ｃ15Ｈ19ＩＯ2（Ｍ+）
について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３５８．０４３０、実測値 ３５８
．０４３４。
【０１３９】
３−シクロペンチル−２−（４−ヨード−フェニル）−プロピオン酸メチルエ
ステル（３．８７ｇ、１０．８１mmol）、１−ナフタレンボロン酸（２．７９ｇ
、１６．２２mmol）、トリエチルアミン（４．５mL、３２．４４mmol）、酢酸パ
ラジウム（II）（７２．８mg、０．３２４mmol）およびトリ−ｏ−トリルホスフ
ィン（２０４．１mg、０．６７０mmol）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（
４３mL）溶液を１００℃、窒素雰囲気下にて、１時間加熱した。反応混合物を２
５℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去するために真空中で濃縮
した。残留物を酢酸エチル（２００mL）で希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液（１×１００mL）と水（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck
シリカゲル６０、７０〜２３０メッシュ、１９／１ ヘキサン／酢酸エチル）に
よって、３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−
プロピオン酸メチルエステル（３．５１ｇ、９０％）を黄色油として得た：Ｃ25 Ｈ26Ｏ2（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３５８．１９３３、
実測値 ３５８．１９３０。
ステル（３．８７ｇ、１０．８１mmol）、１−ナフタレンボロン酸（２．７９ｇ
、１６．２２mmol）、トリエチルアミン（４．５mL、３２．４４mmol）、酢酸パ
ラジウム（II）（７２．８mg、０．３２４mmol）およびトリ−ｏ−トリルホスフ
ィン（２０４．１mg、０．６７０mmol）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（
４３mL）溶液を１００℃、窒素雰囲気下にて、１時間加熱した。反応混合物を２
５℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去するために真空中で濃縮
した。残留物を酢酸エチル（２００mL）で希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液（１×１００mL）と水（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck
シリカゲル６０、７０〜２３０メッシュ、１９／１ ヘキサン／酢酸エチル）に
よって、３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−
プロピオン酸メチルエステル（３．５１ｇ、９０％）を黄色油として得た：Ｃ25 Ｈ26Ｏ2（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３５８．１９３３、
実測値 ３５８．１９３０。
【０１４０】
３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−プロピ
オン酸メチルエステル（３．３２ｇ、９．２６mmol）のテトラヒドロフラン（１
２mL）溶液を０．８M水酸化リチウム水溶液（１２mL）で処理した。生じた反応
混合物を２５℃で２４時間撹拌し、そのとき薄層クロマトグラフィーは出発物質
の存在を示した。次に反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を次
に２５℃に冷却し、テトラヒドロフランを除去するために真空中で濃縮した。残
留物を１０％塩酸水溶液でpH＝２まで酸性化し、次に酢酸エチル（２×１５０mL
）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真
空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、７０
〜２３０メッシュ、３／１ ヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペン
チル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−プロピオン酸（１．７４
ｇ、５５％）を白色泡として得た：Ｃ24Ｈ24Ｏ2（Ｍ+）について計算したＥＩ−
ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３４４．１７７６、実測値 ３４４．１７７０。
オン酸メチルエステル（３．３２ｇ、９．２６mmol）のテトラヒドロフラン（１
２mL）溶液を０．８M水酸化リチウム水溶液（１２mL）で処理した。生じた反応
混合物を２５℃で２４時間撹拌し、そのとき薄層クロマトグラフィーは出発物質
の存在を示した。次に反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を次
に２５℃に冷却し、テトラヒドロフランを除去するために真空中で濃縮した。残
留物を１０％塩酸水溶液でpH＝２まで酸性化し、次に酢酸エチル（２×１５０mL
）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真
空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、７０
〜２３０メッシュ、３／１ ヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペン
チル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−プロピオン酸（１．７４
ｇ、５５％）を白色泡として得た：Ｃ24Ｈ24Ｏ2（Ｍ+）について計算したＥＩ−
ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３４４．１７７６、実測値 ３４４．１７７０。
【０１４１】
３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−プロピ
オン酸（１００mg、０．２９mmol）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL
）溶液をＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチ
ルウロニウムヘキサフルオロリン酸（１１０mg、０．２９mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン（６１μL、０．３５mmol）と２−アミノチアゾール（
４５mg、０．４４mmol）によって処理した。反応混合物を２５℃にて窒素雰囲気
下で１５時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチル（１：１）の混合物に注入
し、層を分離した。有機層は１N塩酸水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
した。有機層は硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フ
ラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、７０〜２３０メッシュ、
２／１ ヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−ナ
フタレン−１−イル−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミ
ド（９２mg、７４％）を白色泡として得た：融点２０２〜２０４℃；Ｃ27Ｈ26Ｎ2 ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）+について計算したＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４２７．１８４
４、実測値 ４３７．１８３７。
オン酸（１００mg、０．２９mmol）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL
）溶液をＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチ
ルウロニウムヘキサフルオロリン酸（１１０mg、０．２９mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン（６１μL、０．３５mmol）と２−アミノチアゾール（
４５mg、０．４４mmol）によって処理した。反応混合物を２５℃にて窒素雰囲気
下で１５時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチル（１：１）の混合物に注入
し、層を分離した。有機層は１N塩酸水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
した。有機層は硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フ
ラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、７０〜２３０メッシュ、
２／１ ヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−ナ
フタレン−１−イル−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミ
ド（９２mg、７４％）を白色泡として得た：融点２０２〜２０４℃；Ｃ27Ｈ26Ｎ2 ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）+について計算したＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４２７．１８４
４、実測値 ４３７．１８３７。
【０１４２】
（Ｂ） 類似の方法で、以下を得た：
（ａ） ３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）
−プロピオン酸および２−アミノ−４−チアゾール酢酸メチルより：白色泡とし
て｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）
−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸メチルエステル：融点
６５〜６９℃；Ｃ30Ｈ30Ｎ2Ｏ3Ｓ（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ
／ｅ ４９８．１９７７、実測値 ４９８．１９８２。
−プロピオン酸および２−アミノ−４−チアゾール酢酸メチルより：白色泡とし
て｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）
−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸メチルエステル：融点
６５〜６９℃；Ｃ30Ｈ30Ｎ2Ｏ3Ｓ（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ
／ｅ ４９８．１９７７、実測値 ４９８．１９８２。
【０１４３】
（ｂ） ３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）
−プロピオン酸および２−アミノ−４−チアゾール酢酸エチルより：白色泡とし
て｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）
−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル：融点
６３〜６８℃；Ｃ31Ｈ32Ｎ2Ｏ3Ｓ（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ
／ｅ ５１２．２１３４、実測値 ５１２．２１３６。
−プロピオン酸および２−アミノ−４−チアゾール酢酸エチルより：白色泡とし
て｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）
−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル：融点
６３〜６８℃；Ｃ31Ｈ32Ｎ2Ｏ3Ｓ（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ
／ｅ ５１２．２１３４、実測値 ５１２．２１３６。
【０１４４】
（ｃ） ３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）
−プロピオン酸および２−アミノ−４−チアゾールカルボン酸メチルエステルよ
り：白色泡として２−〔３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル
−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸メチルエス
テル：融点１０３〜１０７℃；Ｃ29Ｈ28Ｎ2Ｏ3Ｓ（Ｍ+）について計算したＥＩ
−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４８４．１８２１、実測値 ４８４．１８２５。
−プロピオン酸および２−アミノ−４−チアゾールカルボン酸メチルエステルよ
り：白色泡として２−〔３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル
−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸メチルエス
テル：融点１０３〜１０７℃；Ｃ29Ｈ28Ｎ2Ｏ3Ｓ（Ｍ+）について計算したＥＩ
−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４８４．１８２１、実測値 ４８４．１８２５。
【０１４５】
（ｄ） ３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）
−プロピオン酸および２−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）チアゾール塩酸よ
り：白色泡として３−シクロペンチル−Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−チアゾー
ル−２−イル）−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−プロピオンア
ミド：融点９０〜９３℃；Ｃ28Ｈ28Ｎ2Ｏ2Ｓ（Ｍ+）について計算したＥＩ−Ｈ
ＲＭＳ ｍ／ｅ ４５６．１８７２、実測値 ４５６．１８６７。
−プロピオン酸および２−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）チアゾール塩酸よ
り：白色泡として３−シクロペンチル−Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−チアゾー
ル−２−イル）−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−プロピオンア
ミド：融点９０〜９３℃；Ｃ28Ｈ28Ｎ2Ｏ2Ｓ（Ｍ+）について計算したＥＩ−Ｈ
ＲＭＳ ｍ／ｅ ４５６．１８７２、実測値 ４５６．１８６７。
【０１４６】
実施例６
３−シクロペンチル−Ｎ−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−チアゾール−２
−イル〕−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−プロピオンアミド
−イル〕−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−プロピオンアミド
【０１４７】
【化６７】
【０１４８】
｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）
−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル（実施
例５Ｂ−ｂで調製、６０mg、０．１１７mmol）のジエチルエーテル（１mL）溶液
を０℃に冷却した後、水素化リチウムアルミニウム粉末（６．７mg、０．１７６
mmol）によってゆっくりと処理した。反応混合物を０℃にて３０分間撹拌し、こ
のとき薄層クロマトグラフィーは出発物質がないことを示した。飽和重炭酸ナト
リウム水溶液（２mL）を滴下して、反応混合物をゆっくりと失活させた。生じた
反応混合物を酢酸エチル（２mL）で処理し、２５℃で１５時間撹拌した。次に２
層の反応混合物を水（２０mL）と酢酸エチル（２０mL）で分配し、層を分離した
。水層をさらに酢酸エチル（１×２０mL）でさらに抽出した。合わせた有機抽出
物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュク
ロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、１／２
ヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−Ｎ−〔４−（２−ヒド
ロキシエチル）チアゾール−２−イル〕−２−（４−ナフタレン−１−イル−フ
ェニル）−プロピオンアミド（１９mg、３４％）を黄色泡として得た：融点８４
〜８７℃；Ｃ29Ｈ30Ｎ2Ｏ2Ｓ（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ
４７０．２０２８、実測値 ４７０．２０２０。
−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル（実施
例５Ｂ−ｂで調製、６０mg、０．１１７mmol）のジエチルエーテル（１mL）溶液
を０℃に冷却した後、水素化リチウムアルミニウム粉末（６．７mg、０．１７６
mmol）によってゆっくりと処理した。反応混合物を０℃にて３０分間撹拌し、こ
のとき薄層クロマトグラフィーは出発物質がないことを示した。飽和重炭酸ナト
リウム水溶液（２mL）を滴下して、反応混合物をゆっくりと失活させた。生じた
反応混合物を酢酸エチル（２mL）で処理し、２５℃で１５時間撹拌した。次に２
層の反応混合物を水（２０mL）と酢酸エチル（２０mL）で分配し、層を分離した
。水層をさらに酢酸エチル（１×２０mL）でさらに抽出した。合わせた有機抽出
物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュク
ロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、１／２
ヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−Ｎ−〔４−（２−ヒド
ロキシエチル）チアゾール−２−イル〕−２−（４−ナフタレン−１−イル−フ
ェニル）−プロピオンアミド（１９mg、３４％）を黄色泡として得た：融点８４
〜８７℃；Ｃ29Ｈ30Ｎ2Ｏ2Ｓ（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ
４７０．２０２８、実測値 ４７０．２０２０。
【０１４９】
実施例７
３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−（４−チオフェン−２
−イル−フェニル）−プロピオンアミド
−イル−フェニル）−プロピオンアミド
【０１５０】
【化６８】
【０１５１】
ジイソプロピルアミン（７．７mL、５４．８８mmol）の無水テトラヒドロフラ
ン（２３mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−ピリミジノン（１０mL）溶液を窒素雰囲気下にて−７８℃に冷却し、次に
ｎ−ブチルリチウムの２．５Mヘキサン（２２．０mL、５４．８８mmol）溶液に
よって処理した。反応混合物を−７８℃にて３０分間撹拌した後、４−ブロモフ
ェニル酢酸（５．６２ｇ、２６．１３mmol）の無水テトラヒドロフラン（２３mL
）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリ
ミジノン（１０mL）溶液を滴下して処理した。反応混合物は暗色に変わり、−７
８℃で１時間撹拌し、そのときヨウ化メチルシクロペンタン（５．７６ｇ、２７
．４４mmol）の、少量の無水テトラヒドロフランによる溶液を滴下して加えた。
反応混合物を２５℃に加温し、そこで２４時間撹拌した。反応混合物を水によっ
て失活させ、テトラヒドロフランを除去するために真空中で濃縮した。１０％塩
酸水溶液を用いて、水性残留物を酸性化した。生じた水層を酢酸エチル（２×１
００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過
し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０
、２３０〜４００メッシュ、３／１ ヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（
４−ブロモ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（３．８８ｇ、５
０％）を淡黄色固体として得た：融点９１〜９３℃；Ｃ14Ｈ17ＢｒＯ2（Ｍ+）に
ついて計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ２９６．０４１２、実測値 ２９６．
０４１７。
ン（２３mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−ピリミジノン（１０mL）溶液を窒素雰囲気下にて−７８℃に冷却し、次に
ｎ−ブチルリチウムの２．５Mヘキサン（２２．０mL、５４．８８mmol）溶液に
よって処理した。反応混合物を−７８℃にて３０分間撹拌した後、４−ブロモフ
ェニル酢酸（５．６２ｇ、２６．１３mmol）の無水テトラヒドロフラン（２３mL
）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリ
ミジノン（１０mL）溶液を滴下して処理した。反応混合物は暗色に変わり、−７
８℃で１時間撹拌し、そのときヨウ化メチルシクロペンタン（５．７６ｇ、２７
．４４mmol）の、少量の無水テトラヒドロフランによる溶液を滴下して加えた。
反応混合物を２５℃に加温し、そこで２４時間撹拌した。反応混合物を水によっ
て失活させ、テトラヒドロフランを除去するために真空中で濃縮した。１０％塩
酸水溶液を用いて、水性残留物を酸性化した。生じた水層を酢酸エチル（２×１
００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過
し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０
、２３０〜４００メッシュ、３／１ ヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（
４−ブロモ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（３．８８ｇ、５
０％）を淡黄色固体として得た：融点９１〜９３℃；Ｃ14Ｈ17ＢｒＯ2（Ｍ+）に
ついて計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ２９６．０４１２、実測値 ２９６．
０４１７。
【０１５２】
２−（４−ブロモ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（１．０
１ｇ、３．３９mmol）の塩化メチレン（８．５mL）溶液を無水Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（２滴）によって処理した。反応混合物を０℃に冷却し、次に塩化
オキサリル（３mL、３３．９８mmol）によって処理した。反応混合物を０℃で１
０分間撹拌した後、２５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した
。生じた黄色油を少量の塩化メチレンに溶解させ、２−アミノチアゾール（６８
０．６mg、６．７９mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２
mL、６．７９mmol）の塩化メチレン（１７mL）冷却溶液にゆっくりと加えた。生
じた反応混合物を１０分撹拌した後、２５℃で１５時間撹拌した。塩化メチレン
を除去するために生じた反応混合物を真空中で濃縮した。生じた残留物を酢酸エ
チル（２００mL）で希釈した。有機層を１０％塩酸水溶液（２×１００mL）、飽
和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（
１×１００mL）で洗浄した。次に有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し
、真空中で濃縮して、２−（４−ブロモ−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ
−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（１．２３ｇ、９５％）を橙色固体
として得て、これをさらに精製せずに次の反応で使用した。分析用サンプルは酢
酸エチルから再結晶して、乳白色固体を得た：融点２０１〜２０２℃；Ｃ17Ｈ19 ＢｒＮ2ＯＳ（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３７８．０４０
１、実測値 ３７８．０４０５。
１ｇ、３．３９mmol）の塩化メチレン（８．５mL）溶液を無水Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（２滴）によって処理した。反応混合物を０℃に冷却し、次に塩化
オキサリル（３mL、３３．９８mmol）によって処理した。反応混合物を０℃で１
０分間撹拌した後、２５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した
。生じた黄色油を少量の塩化メチレンに溶解させ、２−アミノチアゾール（６８
０．６mg、６．７９mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２
mL、６．７９mmol）の塩化メチレン（１７mL）冷却溶液にゆっくりと加えた。生
じた反応混合物を１０分撹拌した後、２５℃で１５時間撹拌した。塩化メチレン
を除去するために生じた反応混合物を真空中で濃縮した。生じた残留物を酢酸エ
チル（２００mL）で希釈した。有機層を１０％塩酸水溶液（２×１００mL）、飽
和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（
１×１００mL）で洗浄した。次に有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し
、真空中で濃縮して、２−（４−ブロモ−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ
−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（１．２３ｇ、９５％）を橙色固体
として得て、これをさらに精製せずに次の反応で使用した。分析用サンプルは酢
酸エチルから再結晶して、乳白色固体を得た：融点２０１〜２０２℃；Ｃ17Ｈ19 ＢｒＮ2ＯＳ（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３７８．０４０
１、実測値 ３７８．０４０５。
【０１５３】
１，２−ジメトキシエタン（９mL）中の２−（４−ブロモ−フェニル）−３−
シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（１０２．５mg
、０．２７mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（
１５．６mg、０．０１４mmol）、２−チオフェンボロン酸（６９．２mg、０．５
４mmol）および２M炭酸ナトリウム水溶液（４０５μL、０．８１mmol）の混合物
を還流下で２４時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却した後、触媒を除去す
るために濾過した。濾液を真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（
Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、３／１ ヘキサン／酢酸エチ
ル）によって、３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−（４−チ
オフェン−２−イル−フェニル）−プロピオンアミド（４．５mg、４％）を黄色
固体として得た：融点１９４℃（ｄｅｃ）；Ｃ21Ｈ22Ｎ2ＯＳ2（Ｍ+）について
計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３８２．１１７４、実測値 ３８２．１１７
５。
シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（１０２．５mg
、０．２７mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（
１５．６mg、０．０１４mmol）、２−チオフェンボロン酸（６９．２mg、０．５
４mmol）および２M炭酸ナトリウム水溶液（４０５μL、０．８１mmol）の混合物
を還流下で２４時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却した後、触媒を除去す
るために濾過した。濾液を真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（
Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、３／１ ヘキサン／酢酸エチ
ル）によって、３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−（４−チ
オフェン−２−イル−フェニル）−プロピオンアミド（４．５mg、４％）を黄色
固体として得た：融点１９４℃（ｄｅｃ）；Ｃ21Ｈ22Ｎ2ＯＳ2（Ｍ+）について
計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３８２．１１７４、実測値 ３８２．１１７
５。
【０１５４】
実施例８
３−シクロペンチル−２−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−Ｎ−チア
ゾール−２−イル−プロピオンアミド
ゾール−２−イル−プロピオンアミド
【０１５５】
【化６９】
【０１５６】
ジイソプロピルアミン（１７．１mL、１２２．２１mmol）の無水テトラヒドロ
フラン（５５mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
（１Ｈ）−ピリミジノン（１８mL）溶液を窒素雰囲気下にて−７８℃に冷却し、
次にｎ−ブチルリチウムの１０Mヘキサン（１２．２mL、１２２．２１mmol）溶
液によって処理した。黄色反応混合物を−７８℃にて３０分間撹拌した後、４−
ヨウ化フェニル酢酸（１５．２５ｇ、５８．１９mmol）の無水テトラヒドロフラ
ン（５５mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−ピリミジノン（１８mL）溶液を滴下して処理した。反応混合物は暗色に変
わり、−７８℃で４５分間撹拌し、そのときヨウ化メチルシクロペンタン（１３
．４５ｇ、６４．０２mmol）の、少量の無水テトラヒドロフランによる溶液を滴
下して加えた。反応混合物を２５℃に加温し、そこで４２時間撹拌した。テトラ
ヒドロフランを除去するために反応混合物を真空中で濃縮し、次に１０％塩酸水
溶液（１００mL）によって失活させた。生じた水層を酢酸エチル（３×２００mL
）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液（１×２００mL）
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシ
ュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、７０〜２３０メッシュ、３／１
ヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−ヨード−
フェニル）−プロピオン酸（１３．９７ｇ、７０％）を乳白色固体として得た：
融点１２１〜１２２℃；Ｃ14Ｈ17ＩＯ2（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ
ｍ／ｅ ３４４．０２７３、実測値 ３４４．０２７５。
フラン（５５mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
（１Ｈ）−ピリミジノン（１８mL）溶液を窒素雰囲気下にて−７８℃に冷却し、
次にｎ−ブチルリチウムの１０Mヘキサン（１２．２mL、１２２．２１mmol）溶
液によって処理した。黄色反応混合物を−７８℃にて３０分間撹拌した後、４−
ヨウ化フェニル酢酸（１５．２５ｇ、５８．１９mmol）の無水テトラヒドロフラ
ン（５５mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−ピリミジノン（１８mL）溶液を滴下して処理した。反応混合物は暗色に変
わり、−７８℃で４５分間撹拌し、そのときヨウ化メチルシクロペンタン（１３
．４５ｇ、６４．０２mmol）の、少量の無水テトラヒドロフランによる溶液を滴
下して加えた。反応混合物を２５℃に加温し、そこで４２時間撹拌した。テトラ
ヒドロフランを除去するために反応混合物を真空中で濃縮し、次に１０％塩酸水
溶液（１００mL）によって失活させた。生じた水層を酢酸エチル（３×２００mL
）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液（１×２００mL）
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシ
ュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、７０〜２３０メッシュ、３／１
ヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−ヨード−
フェニル）−プロピオン酸（１３．９７ｇ、７０％）を乳白色固体として得た：
融点１２１〜１２２℃；Ｃ14Ｈ17ＩＯ2（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ
ｍ／ｅ ３４４．０２７３、実測値 ３４４．０２７５。
【０１５７】
３−シクロペンチル−２−（４−ヨード−フェニル）−プロピオン酸（１３．
００ｇ、３７．７７mmol）のメタノール（９４mL）を濃硫酸（５滴）によってゆ
っくり処理した。生じた反応混合物を還流下で６７時間加熱した。反応混合物を
２５℃に冷却した後、メタノールを除去するために真空中で濃縮した。残留物を
酢酸エチル（３００mL）で希釈した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（１×１
００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。
フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、７０〜２３０メッシュ
、１００％ヘキサン、次に１９／１ ヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シ
クロペンチル−２−（４−ヨード−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（
１３．１８ｇ、９７％）を黄色半固体として得た：Ｃ15Ｈ19ＩＯ2（Ｍ+）につい
て計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３５８．０４３０、実測値 ３５８．０４
３４。
００ｇ、３７．７７mmol）のメタノール（９４mL）を濃硫酸（５滴）によってゆ
っくり処理した。生じた反応混合物を還流下で６７時間加熱した。反応混合物を
２５℃に冷却した後、メタノールを除去するために真空中で濃縮した。残留物を
酢酸エチル（３００mL）で希釈した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（１×１
００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。
フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、７０〜２３０メッシュ
、１００％ヘキサン、次に１９／１ ヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シ
クロペンチル−２−（４−ヨード−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（
１３．１８ｇ、９７％）を黄色半固体として得た：Ｃ15Ｈ19ＩＯ2（Ｍ+）につい
て計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３５８．０４３０、実測値 ３５８．０４
３４。
【０１５８】
１，２−ジメトキシエタン（１０mL）中のジクロロビス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（II）のスラリー（１１９mg、０．１７mmol）を、３−シクロ
ペンチル−２−（４−ヨード−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（１．
００ｇ、２．７９mmol）で処理した。反応スラリーを２５℃で１０分間撹拌した
後、ピリジン−３−ボロン酸（５１５mg、４．１９mmol）および２M炭酸ナトリ
ウム水溶液（２．８mL、５．５８mmol）の水（５mL）溶液によって処理した。生
じた反応混合物を還流下で９０分間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却した後
、触媒を除去するために濾過した。濾液を水と塩化メチレンで分配し、層を分離
した。水層をさらに塩化メチレン（７５mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマ
トグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、１／１ ヘキ
サン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−ピリジン−３−
イル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（８００mg、９２％）を褐色油
として得た：Ｃ20Ｈ23ＮＯ2（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ
３０９．１７２９、実測値 ３０９．１７２８。
ィン）パラジウム（II）のスラリー（１１９mg、０．１７mmol）を、３−シクロ
ペンチル−２−（４−ヨード−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（１．
００ｇ、２．７９mmol）で処理した。反応スラリーを２５℃で１０分間撹拌した
後、ピリジン−３−ボロン酸（５１５mg、４．１９mmol）および２M炭酸ナトリ
ウム水溶液（２．８mL、５．５８mmol）の水（５mL）溶液によって処理した。生
じた反応混合物を還流下で９０分間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却した後
、触媒を除去するために濾過した。濾液を水と塩化メチレンで分配し、層を分離
した。水層をさらに塩化メチレン（７５mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマ
トグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、１／１ ヘキ
サン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−ピリジン−３−
イル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（８００mg、９２％）を褐色油
として得た：Ｃ20Ｈ23ＮＯ2（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ
３０９．１７２９、実測値 ３０９．１７２８。
【０１５９】
３−シクロペンチル−２−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−プロピオ
ン酸メチルエステル（４５０mg、１．４５mmol）のテトラヒドロフラン（５mL）
溶液を０．８M水酸化リチウム水溶液（２．１８mL、１．７４mmol）によって処
理した。生じた反応混合物を２５℃にて３日間撹拌した。反応混合物を次に水（
５０mL）と酢酸エチル（５０mL）で分配し、層を分離した。水層をさらに酢酸エ
チル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生じた固体を塩化メチレン／酢酸エチルに
よる沈殿で精製して、３−シクロペンチル−２−（４−ピリジン−３−イル−フ
ェニル）−プロピオン酸（２７１mg、６３％）を白色固体として得た：融点１３
６〜１３８℃；Ｃ19Ｈ21ＮＯ2（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ
２９５．１５７２、実測値 ２９５．１５７２。
ン酸メチルエステル（４５０mg、１．４５mmol）のテトラヒドロフラン（５mL）
溶液を０．８M水酸化リチウム水溶液（２．１８mL、１．７４mmol）によって処
理した。生じた反応混合物を２５℃にて３日間撹拌した。反応混合物を次に水（
５０mL）と酢酸エチル（５０mL）で分配し、層を分離した。水層をさらに酢酸エ
チル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生じた固体を塩化メチレン／酢酸エチルに
よる沈殿で精製して、３−シクロペンチル−２−（４−ピリジン−３−イル−フ
ェニル）−プロピオン酸（２７１mg、６３％）を白色固体として得た：融点１３
６〜１３８℃；Ｃ19Ｈ21ＮＯ2（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ
２９５．１５７２、実測値 ２９５．１５７２。
【０１６０】
トリフェニルホスフィン（１６０mg、０．６１mmol）の塩化メチレン（４mL）
溶液を０℃に冷却して、次にＮ−ブロモスクシンイミド（１０９mg、０．６１mm
ol）によってゆっくりと処理した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に３
−シクロペンチル−２−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−プロピオン酸
（１５０mg、０．５１mmol）によって処理した。生じた反応混合物を０℃で５分
撹拌した後、２５℃まで加温して、そこで３０分間撹拌した。次に反応混合物を
２−アミノチアゾール（１１２mg、１．１２mmol）によって処理した。生じた反
応混合物を２５℃で１５時間撹拌した。粗反応混合物を次にフラッシュクロマト
グラフィーによって直接精製して（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッ
シュ、１００％ジエチルエーテル、次に１／１ジエチルエーテル／酢酸エチル、
次に1／３ジエチルエーテル／酢酸エチル）、３−シクロペンチル−２−（４−
ピリジン−３−イル−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミ
ド（１５mg、８％）を淡黄色泡として得た：融点４８〜５２℃；Ｃ22Ｈ23Ｎ3Ｏ
Ｓ（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３７７．１５６２、実測
値 ３７７．１５６４。
溶液を０℃に冷却して、次にＮ−ブロモスクシンイミド（１０９mg、０．６１mm
ol）によってゆっくりと処理した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に３
−シクロペンチル−２−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−プロピオン酸
（１５０mg、０．５１mmol）によって処理した。生じた反応混合物を０℃で５分
撹拌した後、２５℃まで加温して、そこで３０分間撹拌した。次に反応混合物を
２−アミノチアゾール（１１２mg、１．１２mmol）によって処理した。生じた反
応混合物を２５℃で１５時間撹拌した。粗反応混合物を次にフラッシュクロマト
グラフィーによって直接精製して（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッ
シュ、１００％ジエチルエーテル、次に１／１ジエチルエーテル／酢酸エチル、
次に1／３ジエチルエーテル／酢酸エチル）、３−シクロペンチル−２−（４−
ピリジン−３−イル−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミ
ド（１５mg、８％）を淡黄色泡として得た：融点４８〜５２℃；Ｃ22Ｈ23Ｎ3Ｏ
Ｓ（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３７７．１５６２、実測
値 ３７７．１５６４。
【０１６１】
実施例９
３−シクロペンチル−２−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ−チア
ゾール−２−イル−プロピオンアミド
ゾール−２−イル−プロピオンアミド
【０１６２】
【化７０】
【０１６３】
ジイソプロピルアミン（１７．１mL、１２２．２１mmol）の無水テトラヒドロ
フラン（５５mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
（１Ｈ）−ピリミジノン（１８mL）溶液を窒素雰囲気下にて−７８℃に冷却し、
次にｎ−ブチルリチウムの１０Mヘキサン（１２．２mL、１２２．２１mmol）溶
液によって処理した。黄色反応混合物を−７８℃にて３０分間撹拌した後、４−
ヨウ化フェニル酢酸（１５．２５ｇ、５８．１９mmol）の無水テトラヒドロフラ
ン（５５mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−ピリミジノン（１８mL）溶液を滴下して処理した。反応混合物は暗色に変
わり、−７８℃で４５分間撹拌し、そのときヨウ化メチルシクロペンタン（１３
．４５ｇ、６４．０２mmol）の、少量の無水テトラヒドロフランによる溶液を滴
下して加えた。反応混合物を２５℃に加温し、そこで４２時間撹拌した。テトラ
ヒドロフランを除去するために反応混合物を真空中で濃縮し、次に１０％塩酸水
溶液（１００mL）によって失活させた。生じた水層を酢酸エチル（３×２００mL
）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液（１×２００mL）
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシ
ュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、７０〜２３０メッシュ、３／１
ヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−ヨード−
フェニル）−プロピオン酸（１３．９７ｇ、７０％）を乳白色固体として得た：
融点１２１〜１２２℃；Ｃ14Ｈ17ＩＯ2（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ
ｍ／ｅ ３４４．０２７３、実測値 ３４４．０２７５。
フラン（５５mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
（１Ｈ）−ピリミジノン（１８mL）溶液を窒素雰囲気下にて−７８℃に冷却し、
次にｎ−ブチルリチウムの１０Mヘキサン（１２．２mL、１２２．２１mmol）溶
液によって処理した。黄色反応混合物を−７８℃にて３０分間撹拌した後、４−
ヨウ化フェニル酢酸（１５．２５ｇ、５８．１９mmol）の無水テトラヒドロフラ
ン（５５mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−ピリミジノン（１８mL）溶液を滴下して処理した。反応混合物は暗色に変
わり、−７８℃で４５分間撹拌し、そのときヨウ化メチルシクロペンタン（１３
．４５ｇ、６４．０２mmol）の、少量の無水テトラヒドロフランによる溶液を滴
下して加えた。反応混合物を２５℃に加温し、そこで４２時間撹拌した。テトラ
ヒドロフランを除去するために反応混合物を真空中で濃縮し、次に１０％塩酸水
溶液（１００mL）によって失活させた。生じた水層を酢酸エチル（３×２００mL
）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液（１×２００mL）
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシ
ュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、７０〜２３０メッシュ、３／１
ヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−ヨード−
フェニル）−プロピオン酸（１３．９７ｇ、７０％）を乳白色固体として得た：
融点１２１〜１２２℃；Ｃ14Ｈ17ＩＯ2（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ
ｍ／ｅ ３４４．０２７３、実測値 ３４４．０２７５。
【０１６４】
３−シクロペンチル−２−（４−ヨード−フェニル）−プロピオン酸（１３．
００ｇ、３７．７７mmol）のメタノール（９４mL）溶液を濃硫酸（５滴）によっ
てゆっくり処理した。生じた反応混合物を還流下で６７時間加熱した。反応混合
物を２５℃に冷却した後、メタノールを除去するために真空中で濃縮した。残留
物を酢酸エチル（３００mL）で希釈した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（１
×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、７０〜２３０メッ
シュ、１００％ヘキサン、次に１９／１ ヘキサン／酢酸エチル）によって、３
−シクロペンチル−２−（４−ヨード−フェニル）−プロピオン酸メチルエステ
ル（１３．１８ｇ、９７％）を黄色半固体として得た：Ｃ15Ｈ19ＩＯ2（Ｍ+）に
ついて計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３５８．０４３０、実測値 ３５８．
０４３４。
００ｇ、３７．７７mmol）のメタノール（９４mL）溶液を濃硫酸（５滴）によっ
てゆっくり処理した。生じた反応混合物を還流下で６７時間加熱した。反応混合
物を２５℃に冷却した後、メタノールを除去するために真空中で濃縮した。残留
物を酢酸エチル（３００mL）で希釈した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（１
×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、７０〜２３０メッ
シュ、１００％ヘキサン、次に１９／１ ヘキサン／酢酸エチル）によって、３
−シクロペンチル−２−（４−ヨード−フェニル）−プロピオン酸メチルエステ
ル（１３．１８ｇ、９７％）を黄色半固体として得た：Ｃ15Ｈ19ＩＯ2（Ｍ+）に
ついて計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３５８．０４３０、実測値 ３５８．
０４３４。
【０１６５】
１，２−ジメトキシエタン（１０mL）中のジクロロビス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（II）のスラリー（１１９mg、０．１７mmol）を、３−シクロ
ペンチル−２−（４−ヨード−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（１．
００ｇ、２．７９mmol）で処理した。反応スラリーを２５℃で１０分間撹拌した
後、ピリジン−４−ボロン酸（５１５mg、４．１９mmol）および２M炭酸ナトリ
ウム水溶液（２．８mL、５．５８mmol）の水（５mL）溶液によって処理した。生
じた反応混合物を還流下で８時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却して、３
日間撹拌した。反応混合物を水（７５mL）と塩化メチレン（７５mL）で分配し、
層を分離した。水層をさらに塩化メチレン（７５mL）で抽出した。合わせた有機
抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、３−シク
ロペンチル−２−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−プロピオン酸メチル
エステル（２４０mg、２８％）を褐色油として得て、これをさらに精製およびキ
ャラクタリゼーションを行わずに使用した。
ィン）パラジウム（II）のスラリー（１１９mg、０．１７mmol）を、３−シクロ
ペンチル−２−（４−ヨード−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（１．
００ｇ、２．７９mmol）で処理した。反応スラリーを２５℃で１０分間撹拌した
後、ピリジン−４−ボロン酸（５１５mg、４．１９mmol）および２M炭酸ナトリ
ウム水溶液（２．８mL、５．５８mmol）の水（５mL）溶液によって処理した。生
じた反応混合物を還流下で８時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却して、３
日間撹拌した。反応混合物を水（７５mL）と塩化メチレン（７５mL）で分配し、
層を分離した。水層をさらに塩化メチレン（７５mL）で抽出した。合わせた有機
抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、３−シク
ロペンチル−２−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−プロピオン酸メチル
エステル（２４０mg、２８％）を褐色油として得て、これをさらに精製およびキ
ャラクタリゼーションを行わずに使用した。
【０１６６】
３−シクロペンチル−２−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−プロピオ
ン酸メチルエステル（２４０mg、０．７８mmol）のテトラヒドロフラン（３mL）
溶液を０．８M水酸化リチウム水溶液（１．４５mL、１．１６mmol）によって処
理した。生じた反応混合物を２５℃にて３０分間撹拌し、還流下で１５時間加熱
した。反応混合物を２５℃に冷却し、次に水（１００mL）と酢酸エチル（７０mL
）で分配した。層を分離し、水層をさらに酢酸エチル（１×３０mL）で抽出した
。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮
すると黄色油が得られ、静置すると固化した。固体を収集して、３−シクロペン
チル−２−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−プロピオン酸（１２７mg、
５５％）を黄色固体として得た：融点１１８〜１２１℃；Ｃ19Ｈ21ＮＯ2（Ｍ＋
Ｈ）+について計算したＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ２９６．１６５０、実測値
２９６．１６５８。
ン酸メチルエステル（２４０mg、０．７８mmol）のテトラヒドロフラン（３mL）
溶液を０．８M水酸化リチウム水溶液（１．４５mL、１．１６mmol）によって処
理した。生じた反応混合物を２５℃にて３０分間撹拌し、還流下で１５時間加熱
した。反応混合物を２５℃に冷却し、次に水（１００mL）と酢酸エチル（７０mL
）で分配した。層を分離し、水層をさらに酢酸エチル（１×３０mL）で抽出した
。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮
すると黄色油が得られ、静置すると固化した。固体を収集して、３−シクロペン
チル−２−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−プロピオン酸（１２７mg、
５５％）を黄色固体として得た：融点１１８〜１２１℃；Ｃ19Ｈ21ＮＯ2（Ｍ＋
Ｈ）+について計算したＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ２９６．１６５０、実測値
２９６．１６５８。
【０１６７】
トリフェニルホスフィン（５９mg、０．２２mmol）の塩化メチレン（１mL）溶
液を０℃に冷却して、次にＮ−ブロモスクシンイミド（３９mg、０．２２mmol）
によってゆっくりと処理した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に３−シ
クロペンチル−２−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−プロピオン酸（５
５mg、０．１９mmol）によって処理した。生じた反応混合物を０℃で１０分撹拌
した後、２５℃まで加温して、そこで２０分間撹拌した。次に反応混合物を２−
アミノチアゾール（４１mg、０．４１mmol）によって処理した。生じた反応混合
物を２５℃で１５時間撹拌した。粗反応混合物を次にフラッシュクロマトグラフ
ィーによって直接精製して（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、
２０／１ 塩化メチレン／メタノール）、３−シクロペンチル−２−（４−ピリ
ジン−４−イル−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドを
橙色泡として得た。不純な泡をヘキサン／酢酸エチル溶液（５mL、１：３）で処
理すると、沈殿が生成した。反応混合物をフリーザーに１５時間置いて、濾過に
よって固体を収集して、３−シクロペンチル−２−（４−ピリジン−４−イル−
フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（２６mg、３７％）
を淡橙色固体として得た：融点２１３〜２１５℃；Ｃ22Ｈ23Ｎ3ＯＳ（Ｍ+）につ
いて計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３７７．１５６２、実測値 ３７７．１
５６４。
液を０℃に冷却して、次にＮ−ブロモスクシンイミド（３９mg、０．２２mmol）
によってゆっくりと処理した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に３−シ
クロペンチル−２−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−プロピオン酸（５
５mg、０．１９mmol）によって処理した。生じた反応混合物を０℃で１０分撹拌
した後、２５℃まで加温して、そこで２０分間撹拌した。次に反応混合物を２−
アミノチアゾール（４１mg、０．４１mmol）によって処理した。生じた反応混合
物を２５℃で１５時間撹拌した。粗反応混合物を次にフラッシュクロマトグラフ
ィーによって直接精製して（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、
２０／１ 塩化メチレン／メタノール）、３−シクロペンチル−２−（４−ピリ
ジン−４−イル−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドを
橙色泡として得た。不純な泡をヘキサン／酢酸エチル溶液（５mL、１：３）で処
理すると、沈殿が生成した。反応混合物をフリーザーに１５時間置いて、濾過に
よって固体を収集して、３−シクロペンチル−２−（４−ピリジン−４−イル−
フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（２６mg、３７％）
を淡橙色固体として得た：融点２１３〜２１５℃；Ｃ22Ｈ23Ｎ3ＯＳ（Ｍ+）につ
いて計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３７７．１５６２、実測値 ３７７．１
５６４。
【０１６８】
実施例１０
３−シクロペンチル−２−〔４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−フェニル
〕−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
〕−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
【０１６９】
【化７１】
【０１７０】
ジイソプロピルアミン（１７．１mL、１２２．２１mmol）の無水テトラヒドロ
フラン（５５mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
（１Ｈ）−ピリミジノン（１８mL）溶液を窒素雰囲気下にて−７８℃に冷却し、
次にｎ−ブチルリチウムの１０Mヘキサン（１２．２mL、１２２．２１mmol）溶
液によって処理した。黄色反応混合物を−７８℃にて３０分間撹拌した後、４−
ヨウ化フェニル酢酸（１５．２５ｇ、５８．１９mmol）の無水テトラヒドロフラ
ン（５５mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−ピリミジノン（１８mL）溶液を滴下して処理した。反応混合物は暗色に変
わり、−７８℃で４５分間撹拌し、そのときヨウ化メチルシクロペンタン（１３
．４５ｇ、６４．０２mmol）の、少量の無水テトラヒドロフランによる溶液を滴
下して加えた。反応混合物を２５℃に加温し、そこで４２時間撹拌した。テトラ
ヒドロフランを除去するために反応混合物を真空中で濃縮し、次に１０％塩酸水
溶液（１００mL）によって失活させた。生じた水層を酢酸エチル（３×２００mL
）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液（１×２００mL）
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシ
ュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、７０〜２３０メッシュ、３／１
ヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−ヨード−
フェニル）−プロピオン酸（１３．９７ｇ、７０％）を乳白色固体として得た：
融点１２１〜１２２℃；Ｃ14Ｈ17ＩＯ2（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ
ｍ／ｅ ３４４．０２７３、実測値 ３４４．０２７５。
フラン（５５mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
（１Ｈ）−ピリミジノン（１８mL）溶液を窒素雰囲気下にて−７８℃に冷却し、
次にｎ−ブチルリチウムの１０Mヘキサン（１２．２mL、１２２．２１mmol）溶
液によって処理した。黄色反応混合物を−７８℃にて３０分間撹拌した後、４−
ヨウ化フェニル酢酸（１５．２５ｇ、５８．１９mmol）の無水テトラヒドロフラ
ン（５５mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−ピリミジノン（１８mL）溶液を滴下して処理した。反応混合物は暗色に変
わり、−７８℃で４５分間撹拌し、そのときヨウ化メチルシクロペンタン（１３
．４５ｇ、６４．０２mmol）の、少量の無水テトラヒドロフランによる溶液を滴
下して加えた。反応混合物を２５℃に加温し、そこで４２時間撹拌した。テトラ
ヒドロフランを除去するために反応混合物を真空中で濃縮し、次に１０％塩酸水
溶液（１００mL）によって失活させた。生じた水層を酢酸エチル（３×２００mL
）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液（１×２００mL）
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシ
ュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、７０〜２３０メッシュ、３／１
ヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−ヨード−
フェニル）−プロピオン酸（１３．９７ｇ、７０％）を乳白色固体として得た：
融点１２１〜１２２℃；Ｃ14Ｈ17ＩＯ2（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ
ｍ／ｅ ３４４．０２７３、実測値 ３４４．０２７５。
【０１７１】
３−シクロペンチル−２−（４−ヨード−フェニル）−プロピオン酸（１３．
００ｇ、３７．７７mmol）のメタノール（９４mL）を濃硫酸（５滴）によってゆ
っくり処理した。生じた反応混合物を還流下で６７時間加熱した。反応混合物を
２５℃に冷却した後、メタノールを除去するために真空中で濃縮した。残留物を
酢酸エチル（３００mL）で希釈した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（１×１
００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。
フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、７０〜２３０メッシュ
、１００％ヘキサン、次に１９／１ ヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シ
クロペンチル−２−（４−ヨード−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（
１３．１８ｇ、９７％）を黄色半固体として得た：Ｃ15Ｈ19ＩＯ2（Ｍ+）につい
て計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３５８．０４３０、実測値 ３５８．０４
３４。
００ｇ、３７．７７mmol）のメタノール（９４mL）を濃硫酸（５滴）によってゆ
っくり処理した。生じた反応混合物を還流下で６７時間加熱した。反応混合物を
２５℃に冷却した後、メタノールを除去するために真空中で濃縮した。残留物を
酢酸エチル（３００mL）で希釈した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（１×１
００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。
フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、７０〜２３０メッシュ
、１００％ヘキサン、次に１９／１ ヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シ
クロペンチル−２−（４−ヨード−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（
１３．１８ｇ、９７％）を黄色半固体として得た：Ｃ15Ｈ19ＩＯ2（Ｍ+）につい
て計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３５８．０４３０、実測値 ３５８．０４
３４。
【０１７２】
１，２−ジメトキシエタン（１０mL）中のジクロロビス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（II）のスラリー（１１９mg、０．１７mmol）を、３−シクロ
ペンチル−２−（４−ヨード−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（１．
００ｇ、２．７９mmol）で処理した。反応スラリーを２５℃で１０分間撹拌した
後、５−インドリルボロン酸（６７０mg、４．１９mmol）および２M炭酸ナトリ
ウム水溶液（２．８mL、５．５８mmol）の水（５mL）混合物によって処理した。
生じた反応混合物を還流下で２時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却した後
、触媒を除去するために濾過した。濾液を水（５０mL）と塩化メチレン（５０mL
）で分配し、層を分離した。水層をさらに塩化メチレン（５０mL）で抽出した。
合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メ
ッシュ、１／２ ヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−
〔４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−フェニル〕−プロピオン酸メチルエス
テル（３４７mg、３６％）を明褐色油として得た：Ｃ23Ｈ25ＮＯ2（Ｍ+）につい
て計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３４７．１８８５、実測値 ３４７．１８
８７。
ィン）パラジウム（II）のスラリー（１１９mg、０．１７mmol）を、３−シクロ
ペンチル−２−（４−ヨード−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（１．
００ｇ、２．７９mmol）で処理した。反応スラリーを２５℃で１０分間撹拌した
後、５−インドリルボロン酸（６７０mg、４．１９mmol）および２M炭酸ナトリ
ウム水溶液（２．８mL、５．５８mmol）の水（５mL）混合物によって処理した。
生じた反応混合物を還流下で２時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却した後
、触媒を除去するために濾過した。濾液を水（５０mL）と塩化メチレン（５０mL
）で分配し、層を分離した。水層をさらに塩化メチレン（５０mL）で抽出した。
合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メ
ッシュ、１／２ ヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−
〔４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−フェニル〕−プロピオン酸メチルエス
テル（３４７mg、３６％）を明褐色油として得た：Ｃ23Ｈ25ＮＯ2（Ｍ+）につい
て計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３４７．１８８５、実測値 ３４７．１８
８７。
【０１７３】
３−シクロペンチル−２−〔４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−フェニル
〕−プロピオン酸メチルエステル（３１０mg、０．８９mmol）のテトラヒドロフ
ラン（２mL）溶液を０．８M水酸化リチウム水溶液（１．４５mL、１．１６mmol
）によって処理した。生じた反応混合物を２５℃にて３９時間撹拌し、次に８０
℃で４時間加熱した。次に反応混合物を２５℃に冷却し、３日間撹拌した。次に
テトラヒドロフランを除去するために反応混合物を真空中で濃縮した。生じた水
層を塩化メチレン（２×４０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ
ー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、１／１ ヘキサン／酢酸
エチル）によって、３−シクロペンチル−２−〔４−（１Ｈ−インドール−５−
イル）−フェニル〕−プロピオン酸（１７０mg、５８％）を淡黄色泡として得た
：融点６２〜６５℃；Ｃ22Ｈ23ＮＯ2（Ｍ＋Ｈ）+について計算したＦＡＢ−ＨＲ
ＭＳ ｍ／ｅ ３３３．１７２９、実測値 ３３３．１７３１。
〕−プロピオン酸メチルエステル（３１０mg、０．８９mmol）のテトラヒドロフ
ラン（２mL）溶液を０．８M水酸化リチウム水溶液（１．４５mL、１．１６mmol
）によって処理した。生じた反応混合物を２５℃にて３９時間撹拌し、次に８０
℃で４時間加熱した。次に反応混合物を２５℃に冷却し、３日間撹拌した。次に
テトラヒドロフランを除去するために反応混合物を真空中で濃縮した。生じた水
層を塩化メチレン（２×４０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ
ー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、１／１ ヘキサン／酢酸
エチル）によって、３−シクロペンチル−２−〔４−（１Ｈ−インドール−５−
イル）−フェニル〕−プロピオン酸（１７０mg、５８％）を淡黄色泡として得た
：融点６２〜６５℃；Ｃ22Ｈ23ＮＯ2（Ｍ＋Ｈ）+について計算したＦＡＢ−ＨＲ
ＭＳ ｍ／ｅ ３３３．１７２９、実測値 ３３３．１７３１。
【０１７４】
トリフェニルホスフィン（７１mg、０．２７mmol）の塩化メチレン（１．５mL
）溶液を０℃に冷却して、次にＮ−ブロモスクシンイミド（４８mg、０．２７mm
ol）によってゆっくりと処理した。反応混合物を０℃で２５分間撹拌し、次に３
−シクロペンチル−２−〔４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−フェニル〕−
プロピオン酸（７５mg、０．２３mmol）によって処理した。生じた反応混合物を
０℃で５分撹拌した後、２５℃まで加温して、そこで３０分間撹拌した。次に反
応混合物を２−アミノチアゾール（５０mg、０．５０mmol）によって処理した。
生じた反応混合物を２５℃で５日間撹拌した。粗反応混合物を次にフラッシュク
ロマトグラフィーによって直接精製して（Merckシリカゲル６０、２３０〜４０
０メッシュ、９／１ クロロホルム／メタノール）、不純な３−シクロペンチル
−２−〔４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−フェニル〕−Ｎ−チアゾール−
２−イル−プロピオンアミドを得た。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシ
リカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、１／３ ヘキサン／酢酸エチル）によ
る再精製で、純粋な３−シクロペンチル−２−〔４−（１Ｈ−インドール−５−
イル）−フェニル〕−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（８mg、９
％）を白色固体として得た：融点１１２〜１１５℃；Ｃ25Ｈ25Ｎ3ＯＳ（Ｍ+）に
ついて計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４１５．１７１８、実測値 ４１５．
１７１４。
）溶液を０℃に冷却して、次にＮ−ブロモスクシンイミド（４８mg、０．２７mm
ol）によってゆっくりと処理した。反応混合物を０℃で２５分間撹拌し、次に３
−シクロペンチル−２−〔４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−フェニル〕−
プロピオン酸（７５mg、０．２３mmol）によって処理した。生じた反応混合物を
０℃で５分撹拌した後、２５℃まで加温して、そこで３０分間撹拌した。次に反
応混合物を２−アミノチアゾール（５０mg、０．５０mmol）によって処理した。
生じた反応混合物を２５℃で５日間撹拌した。粗反応混合物を次にフラッシュク
ロマトグラフィーによって直接精製して（Merckシリカゲル６０、２３０〜４０
０メッシュ、９／１ クロロホルム／メタノール）、不純な３−シクロペンチル
−２−〔４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−フェニル〕−Ｎ−チアゾール−
２−イル−プロピオンアミドを得た。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシ
リカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、１／３ ヘキサン／酢酸エチル）によ
る再精製で、純粋な３−シクロペンチル−２−〔４−（１Ｈ−インドール−５−
イル）−フェニル〕−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（８mg、９
％）を白色固体として得た：融点１１２〜１１５℃；Ｃ25Ｈ25Ｎ3ＯＳ（Ｍ+）に
ついて計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４１５．１７１８、実測値 ４１５．
１７１４。
【０１７５】
実施例１１
２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾー
ル−２−イル−プロピオンアミド
ル−２−イル−プロピオンアミド
【０１７６】
【化７２】
【０１７７】
アセトン（１０mL）中の（４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル
（５．０ｇ、３０．０mmol）および炭酸カリウム（５．０ｇ、３６．１mmol）の
混合物を臭化ベンジル（４．２９mL、３６．１mmol）によって処理した。次に反
応混合物を９０℃で６時間加熱した。このとき炭酸カリウムを濾過により除去し
た。濾液を真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲ
ル６０、２３０〜４００メッシュ、９５／５ ヘキサン／酢酸エチル）によって
、（４−ベンジルオキシ−フェニル）酢酸メチルエステル（７．１ｇ、９２．１
％）を透明油として得た：Ｃ16Ｈ16Ｏ3（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ
ｍ／ｅ ２５６．１０９９、実測値 ２５６．１１０３。
（５．０ｇ、３０．０mmol）および炭酸カリウム（５．０ｇ、３６．１mmol）の
混合物を臭化ベンジル（４．２９mL、３６．１mmol）によって処理した。次に反
応混合物を９０℃で６時間加熱した。このとき炭酸カリウムを濾過により除去し
た。濾液を真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲ
ル６０、２３０〜４００メッシュ、９５／５ ヘキサン／酢酸エチル）によって
、（４−ベンジルオキシ−フェニル）酢酸メチルエステル（７．１ｇ、９２．１
％）を透明油として得た：Ｃ16Ｈ16Ｏ3（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ
ｍ／ｅ ２５６．１０９９、実測値 ２５６．１１０３。
【０１７８】
新たに調製したリチウムジイソプロピルアミド（０．３１Mストック溶液のう
ち２３mL、７．１３mmol）溶液を−７８℃に冷却し、（４−ベンジルオキシ−フ
ェニル）酢酸メチルエステル（１．６６ｇ、６．４８mmol）のテトラヒドロフラ
ン／１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジ
ノン（１６．１mL、３：１）溶液で処理した。生じた溶液を−７８℃で４５分間
撹拌した。このとき、反応物をヨウ化メチルシクロペンタン（１．５０ｇ、７．
１３mmol）の１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−
ピリミジノン（２mL）溶液によって処理した。反応混合物を−７８℃で４時間撹
拌した。次に反応混合物を２５℃に加温して、２５℃で４８時間撹拌した。この
とき、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）を滴下して加えて、反応混合物を
失活させた。この混合物を水（１００mL）に注入し、酢酸エチル（３×５０mL）
によって抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化リチウム水溶液（１×１００
mL）によって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した
。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッ
シュ、９８／２ ヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（４−ベンジルオキシ
−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（１．９０ｇ
、８６．６％）を白色ワックスとして得た：融点５５〜５７℃；Ｃ22Ｈ26Ｏ3（
Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３３８．１８８１、実測値
２２８．１８７８。
ち２３mL、７．１３mmol）溶液を−７８℃に冷却し、（４−ベンジルオキシ−フ
ェニル）酢酸メチルエステル（１．６６ｇ、６．４８mmol）のテトラヒドロフラ
ン／１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジ
ノン（１６．１mL、３：１）溶液で処理した。生じた溶液を−７８℃で４５分間
撹拌した。このとき、反応物をヨウ化メチルシクロペンタン（１．５０ｇ、７．
１３mmol）の１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−
ピリミジノン（２mL）溶液によって処理した。反応混合物を−７８℃で４時間撹
拌した。次に反応混合物を２５℃に加温して、２５℃で４８時間撹拌した。この
とき、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）を滴下して加えて、反応混合物を
失活させた。この混合物を水（１００mL）に注入し、酢酸エチル（３×５０mL）
によって抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化リチウム水溶液（１×１００
mL）によって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した
。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッ
シュ、９８／２ ヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（４−ベンジルオキシ
−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸メチルエステル（１．９０ｇ
、８６．６％）を白色ワックスとして得た：融点５５〜５７℃；Ｃ22Ｈ26Ｏ3（
Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３３８．１８８１、実測値
２２８．１８７８。
【０１７９】
２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸
メチルエステル（１．３８ｇ、４．０８mmol）のテトラヒドロフラン／水／メタ
ノール（１０．２mL、３：１：１）溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．０
６mL、６．１２mmol）によって処理した。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。
ことのき、追加量の２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．０６mL、６．１２mmol）
を加えた。反応物を２５℃にてさらに２４時間撹拌した。このとき反応混合物を
水に注入して、塩化メチレン中に抽出した。層を分離した。１N塩酸水溶液を用
いて水層をpH＝１まで酸性化し、次に塩化メチレン／メタノ（９０／１０）の溶
液によって抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過
し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０
、２３０〜４００メッシュ、５０／５０ ヘキサン／酢酸エチル）によって、２
−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（０
．７９ｇ、６０．２％）を白色固体として得た：融点１１２〜１１４℃。
メチルエステル（１．３８ｇ、４．０８mmol）のテトラヒドロフラン／水／メタ
ノール（１０．２mL、３：１：１）溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．０
６mL、６．１２mmol）によって処理した。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。
ことのき、追加量の２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．０６mL、６．１２mmol）
を加えた。反応物を２５℃にてさらに２４時間撹拌した。このとき反応混合物を
水に注入して、塩化メチレン中に抽出した。層を分離した。１N塩酸水溶液を用
いて水層をpH＝１まで酸性化し、次に塩化メチレン／メタノ（９０／１０）の溶
液によって抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過
し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０
、２３０〜４００メッシュ、５０／５０ ヘキサン／酢酸エチル）によって、２
−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸（０
．７９ｇ、６０．２％）を白色固体として得た：融点１１２〜１１４℃。
【０１８０】
２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸
（０．１５ｇ、０．４６mmol）の塩化メチレン（４．６mL）溶液を０℃に冷却し
、次に塩化オキサリルの２．０M塩化メチレン（０．２５mL、０．５０mmol）溶
液と数滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドによって処理した。反応混合物を０℃
で１０分間、２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物は次に、２−アミノチアゾ
ール（０．１０ｇ、１．０１mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
（０．１９mL、１．１０mmol）のテトラヒドロフラン（２．３mL）溶液によって
処理した。反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。このとき反応物を真空中で
濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４
００メッシュ、８０／２０ ヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（４−ベン
ジルオキシ−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プ
ロピオンアミド（１１９．４mg、６３．５％）を白色固体として得た：融点４８
〜５０℃；Ｃ24Ｈ26Ｎ2Ｏ2Ｓ（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ
４０６．１７１５、実測値 ４０６．１７１６。
（０．１５ｇ、０．４６mmol）の塩化メチレン（４．６mL）溶液を０℃に冷却し
、次に塩化オキサリルの２．０M塩化メチレン（０．２５mL、０．５０mmol）溶
液と数滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドによって処理した。反応混合物を０℃
で１０分間、２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物は次に、２−アミノチアゾ
ール（０．１０ｇ、１．０１mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
（０．１９mL、１．１０mmol）のテトラヒドロフラン（２．３mL）溶液によって
処理した。反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。このとき反応物を真空中で
濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４
００メッシュ、８０／２０ ヘキサン／酢酸エチル）によって、２−（４−ベン
ジルオキシ−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プ
ロピオンアミド（１１９．４mg、６３．５％）を白色固体として得た：融点４８
〜５０℃；Ｃ24Ｈ26Ｎ2Ｏ2Ｓ（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ
４０６．１７１５、実測値 ４０６．１７１６。
【０１８１】
実施例１２
（Ａ） ３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−Ｎ−チア
ゾール−２−イル−プロピオンアミド
ゾール−２−イル−プロピオンアミド
【０１８２】
【化７３】
【０１８３】
ジイソプロピルアミン（２．５２mL、１９．３mmol）のテトラヒドロフラン（
５０mL）溶液を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、次にｎ−ブチルリチウムの２
．５Mヘキサン（７．７mL、１９．３mmol）溶液によって処理した。反応混合物
を−７８℃で１５分間撹拌した後、４−フェノキシフェニル酢酸（２．００ｇ、
８．８mmol）のテトラヒドロフラン（１２mL）および１，３−ジメチル−３，４
，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（４mL）溶液によって、挿
管を用いてゆっくりと処理した。生じた明黄色溶液を−７８℃にて１時間撹拌し
た。この後、反応混合物をヨウ化メチルシクロペンタン（２．０２ｇ、９．６mm
ol）の１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミ
ジノン（１mL）溶液によって、挿管を用いて処理した。生じた反応混合物を−７
８℃で１時間撹拌し、次に２５℃まで加温し、そこで１４時間撹拌した。次に１
N塩酸水溶液を滴下して加えて、反応物をpH＝２まで酸性化し、次に酢酸エチル
（３×２５mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲ
ル６０、２３０〜４００メッシュ、５０／５０ ヘキサン／酢酸エチルと１％酢
酸）によって、３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−３−
プロピオン酸（２．４９ｇ、９１％）を白色泡として得た：Ｃ20Ｈ22Ｏ3（Ｍ+）
について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３１０．１５６８、実測値 ３１０
．１５６８。
５０mL）溶液を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、次にｎ−ブチルリチウムの２
．５Mヘキサン（７．７mL、１９．３mmol）溶液によって処理した。反応混合物
を−７８℃で１５分間撹拌した後、４−フェノキシフェニル酢酸（２．００ｇ、
８．８mmol）のテトラヒドロフラン（１２mL）および１，３−ジメチル−３，４
，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（４mL）溶液によって、挿
管を用いてゆっくりと処理した。生じた明黄色溶液を−７８℃にて１時間撹拌し
た。この後、反応混合物をヨウ化メチルシクロペンタン（２．０２ｇ、９．６mm
ol）の１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミ
ジノン（１mL）溶液によって、挿管を用いて処理した。生じた反応混合物を−７
８℃で１時間撹拌し、次に２５℃まで加温し、そこで１４時間撹拌した。次に１
N塩酸水溶液を滴下して加えて、反応物をpH＝２まで酸性化し、次に酢酸エチル
（３×２５mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲ
ル６０、２３０〜４００メッシュ、５０／５０ ヘキサン／酢酸エチルと１％酢
酸）によって、３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−３−
プロピオン酸（２．４９ｇ、９１％）を白色泡として得た：Ｃ20Ｈ22Ｏ3（Ｍ+）
について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３１０．１５６８、実測値 ３１０
．１５６８。
【０１８４】
３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオン酸（５
０mg、０．１６mmol）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチ
ルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（１０６mg、０．２４mmol）およ
び２−アミノチアゾール（２１mg、０．２４mmol）の塩化メチレン（１０mL）溶
液を２５℃にて、トリエチルアミン（０．０６７mL、０．４８mmol）によって処
理した。次に反応混合物を２５℃で１４時間撹拌した。この後、反応混合物を水
（１０mL）で希釈し、塩化メチレン（３×１０mL）によって抽出した。合わせた
有機抽出物を水（１×１０mL）、１N水酸化ナトリウム水溶液（１×１０mL）、
および１N塩酸水溶液（１×１０mL）によって洗浄した。有機層を次に硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ
ー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、９０／１０ ヘキサン／
酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル
）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（４８ｇ、７６％）をオフホ
ワイト固体として得た：融点１５４．９〜１５５．１℃；Ｃ23Ｈ24Ｏ2Ｎ2Ｓ（Ｍ+ ）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３９２．１５５８、実測値 ３
９２．１５４６。
０mg、０．１６mmol）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチ
ルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（１０６mg、０．２４mmol）およ
び２−アミノチアゾール（２１mg、０．２４mmol）の塩化メチレン（１０mL）溶
液を２５℃にて、トリエチルアミン（０．０６７mL、０．４８mmol）によって処
理した。次に反応混合物を２５℃で１４時間撹拌した。この後、反応混合物を水
（１０mL）で希釈し、塩化メチレン（３×１０mL）によって抽出した。合わせた
有機抽出物を水（１×１０mL）、１N水酸化ナトリウム水溶液（１×１０mL）、
および１N塩酸水溶液（１×１０mL）によって洗浄した。有機層を次に硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ
ー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、９０／１０ ヘキサン／
酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル
）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（４８ｇ、７６％）をオフホ
ワイト固体として得た：融点１５４．９〜１５５．１℃；Ｃ23Ｈ24Ｏ2Ｎ2Ｓ（Ｍ+ ）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３９２．１５５８、実測値 ３
９２．１５４６。
【０１８５】
（Ｂ） 類似の方法で、以下を得た：
（ａ） ３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオ
ン酸と２−アミノチアゾール−４−イル−酢酸エチルエステルより：白色泡とし
て｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオ
ニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル：Ｃ27Ｈ30Ｎ2Ｏ4 Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+について計算したＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４７９．２００４
、実測値 ４７９．２００１。
ン酸と２−アミノチアゾール−４−イル−酢酸エチルエステルより：白色泡とし
て｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオ
ニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル：Ｃ27Ｈ30Ｎ2Ｏ4 Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+について計算したＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４７９．２００４
、実測値 ４７９．２００１。
【０１８６】
実施例１３
３−シクロペンチル−Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）
−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオンアミド
−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオンアミド
【０１８７】
【化７４】
【０１８８】
３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオン酸（実
施例１２Ａで調製、７６７mg、２．４７mmol）の塩化メチレン（２０mL）溶液を
２５℃にて、２−アミノ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５５３
mg、３．２１mmol）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルア
ミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（１．６４ｇ、３．７１mmol）および
トリエチルアミン（１mL、７．４１mmol）によって処理した。生じた反応混合物
を２５℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を水（１０mL）で希釈し、次に塩
化メチレン（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を１N水酸化ナトリ
ウム水溶液（１×１０mL）、および１N塩酸水溶液（１×１０mL）、および飽和
塩化ナトリウム溶液（１×１０mL）によって洗浄した。有機層を次に硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー
（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、９０／１０ ヘキサン／酢
酸エチル）によって、２−〔３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェ
ニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（
５６４mg、４９％）を白色泡として得た：Ｃ26Ｈ28Ｎ2Ｏ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+につい
て計算したＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４６５．１８４８、実測値 ４６５．１
８３１。
施例１２Ａで調製、７６７mg、２．４７mmol）の塩化メチレン（２０mL）溶液を
２５℃にて、２−アミノ−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５５３
mg、３．２１mmol）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルア
ミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（１．６４ｇ、３．７１mmol）および
トリエチルアミン（１mL、７．４１mmol）によって処理した。生じた反応混合物
を２５℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を水（１０mL）で希釈し、次に塩
化メチレン（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を１N水酸化ナトリ
ウム水溶液（１×１０mL）、および１N塩酸水溶液（１×１０mL）、および飽和
塩化ナトリウム溶液（１×１０mL）によって洗浄した。有機層を次に硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー
（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、９０／１０ ヘキサン／酢
酸エチル）によって、２−〔３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェ
ニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（
５６４mg、４９％）を白色泡として得た：Ｃ26Ｈ28Ｎ2Ｏ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+につい
て計算したＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４６５．１８４８、実測値 ４６５．１
８３１。
【０１８９】
２−〔３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニ
ルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１００mg、０．２２
mmol）のジエチルエーテル（１０mL）溶液を０℃に冷却し、次に水素化リチウム
アルミニウム（１３mg、０．３２mmol）によって処理した。反応混合物を２５℃
までゆっくりと加温し、そこで１６時間撹拌した。このとき反応混合物を水（５
mL）でゆっくり希釈し、次に酢酸エチル（３×１０mL）によって抽出した。合わ
せた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フ
ラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ
、７０／３０ ヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−Ｎ−（
４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−２−（４−フェノキシ−フェ
ニル）−プロピオンアミド（５０mg、５５％）を白色固体として得た：融点８３
．７〜８７℃；Ｃ24Ｈ26Ｎ2Ｏ3Ｓ（Ｍ+）ついて計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／
ｅ ４２２．１６６４、実測値 ４２２．１６７４。
ルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１００mg、０．２２
mmol）のジエチルエーテル（１０mL）溶液を０℃に冷却し、次に水素化リチウム
アルミニウム（１３mg、０．３２mmol）によって処理した。反応混合物を２５℃
までゆっくりと加温し、そこで１６時間撹拌した。このとき反応混合物を水（５
mL）でゆっくり希釈し、次に酢酸エチル（３×１０mL）によって抽出した。合わ
せた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フ
ラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ
、７０／３０ ヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−Ｎ−（
４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）−２−（４−フェノキシ−フェ
ニル）−プロピオンアミド（５０mg、５５％）を白色固体として得た：融点８３
．７〜８７℃；Ｃ24Ｈ26Ｎ2Ｏ3Ｓ（Ｍ+）ついて計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／
ｅ ４２２．１６６４、実測値 ４２２．１６７４。
【０１９０】
実施例１４
２−〔３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニ
ルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
ルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
【０１９１】
【化７５】
【０１９２】
２−〔３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニ
ルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１３で調製、
３００mg、０．６５mmol）のエタノール（２０mL）溶液を２５℃にて、水酸化カ
リウム（１０９mg、１．９４mmol）の水溶液（６mL）によって処理した。この薄
黄色溶液を２５℃で２時間撹拌した後、エタノールを除去するために真空中で濃
縮した。１N塩酸水溶液によって、生じた水溶液をpH＝２まで酸性化し、次に塩
化メチレン（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merc
kシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、２０／８０ ヘキサン／酢酸エチ
ルおよび１％酢酸）によって、２−〔３−シクロペンチル−２−（４−フェノキ
シ−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸（２２６
mg、８０％）を白色固体として得た：融点＞２００℃；Ｃ24Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓ（Ｍ＋
Ｈ+）について計算したＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４３７．１５３５、実測値
４３７．１５３４。
ルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１３で調製、
３００mg、０．６５mmol）のエタノール（２０mL）溶液を２５℃にて、水酸化カ
リウム（１０９mg、１．９４mmol）の水溶液（６mL）によって処理した。この薄
黄色溶液を２５℃で２時間撹拌した後、エタノールを除去するために真空中で濃
縮した。１N塩酸水溶液によって、生じた水溶液をpH＝２まで酸性化し、次に塩
化メチレン（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merc
kシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、２０／８０ ヘキサン／酢酸エチ
ルおよび１％酢酸）によって、２−〔３−シクロペンチル−２−（４−フェノキ
シ−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸（２２６
mg、８０％）を白色固体として得た：融点＞２００℃；Ｃ24Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓ（Ｍ＋
Ｈ+）について計算したＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４３７．１５３５、実測値
４３７．１５３４。
【０１９３】
２−〔３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニ
ルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸（１００mg、０．２３mmol）のメタノ
ール（１０mL）溶液を濃塩酸（１mL）で処理し、次に還流下で１６時間加熱した
。このとき、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１０mL）に
溶解し、次に水（５mL）で洗浄した。水層をさらに酢酸エチル（３×５mL）で抽
出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で
濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４
００メッシュ、９０／１０ ヘキサン／酢酸エチル）によって、２−〔３−シク
ロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−チア
ゾール−４−カルボン酸メチルエステル（４０mg、３９％）を白色泡として得た
：Ｃ25Ｈ26Ｎ2Ｏ4Ｓ（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４５０
．１６１３、実測値 ４５０．１６１５。
ルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸（１００mg、０．２３mmol）のメタノ
ール（１０mL）溶液を濃塩酸（１mL）で処理し、次に還流下で１６時間加熱した
。このとき、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１０mL）に
溶解し、次に水（５mL）で洗浄した。水層をさらに酢酸エチル（３×５mL）で抽
出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で
濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４
００メッシュ、９０／１０ ヘキサン／酢酸エチル）によって、２−〔３−シク
ロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−チア
ゾール−４−カルボン酸メチルエステル（４０mg、３９％）を白色泡として得た
：Ｃ25Ｈ26Ｎ2Ｏ4Ｓ（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４５０
．１６１３、実測値 ４５０．１６１５。
【０１９４】
実施例１５
３−シクロペンチル−Ｎ−〔４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−
２−イル〕−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオンアミド
２−イル〕−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオンアミド
【０１９５】
【化７６】
【０１９６】
｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオ
ニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル（実施例１２Ｂ−
ａで調製、８６mg、０．１８mmol）のジエチルエーテル（５mL）溶液を０℃に冷
却し、次に水素化リチウムアルミニウム（１０mg、０．２７mmol）で処理した。
反応混合物をゆっくり２５℃まで加温し、そこで１６時間撹拌した。このとき反
応混合物を水（５mL）でゆっくり希釈し、次に酢酸エチル（３×１０mL）によっ
て抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０
〜４００メッシュ、７０／３０ ヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロ
ペンチル−Ｎ−〔４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−２−イル〕−
２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオンアミド（２１mg、２７％）をオ
フホワイト固体として得た：Ｃ25Ｈ28Ｎ2Ｏ3Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+について計算したＦ
ＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４３７．１８９９、実測値 ４３７．１９００。
ニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル（実施例１２Ｂ−
ａで調製、８６mg、０．１８mmol）のジエチルエーテル（５mL）溶液を０℃に冷
却し、次に水素化リチウムアルミニウム（１０mg、０．２７mmol）で処理した。
反応混合物をゆっくり２５℃まで加温し、そこで１６時間撹拌した。このとき反
応混合物を水（５mL）でゆっくり希釈し、次に酢酸エチル（３×１０mL）によっ
て抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０
〜４００メッシュ、７０／３０ ヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロ
ペンチル−Ｎ−〔４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−２−イル〕−
２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオンアミド（２１mg、２７％）をオ
フホワイト固体として得た：Ｃ25Ｈ28Ｎ2Ｏ3Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+について計算したＦ
ＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４３７．１８９９、実測値 ４３７．１９００。
【０１９７】
実施例１６
｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオ
ニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸
ニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸
【０１９８】
【化７７】
【０１９９】
｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオ
ニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル（実施例１２Ｂ−
ａで調製、２７６mg、０．５８mmol）のエタノール（２０mL）溶液を２５℃にて
、水酸化カリウム（１００mg、１．７８mmol）の水溶液（６mL）によって処理し
た。この薄黄色溶液を２５℃で２時間撹拌した後、エタノールを除去するために
真空中で濃縮した。１N塩酸水溶液によって、生じた水溶液をpH＝２まで酸性化
し、次に塩化メチレン（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフ
ィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、１０／９０ ヘキサン
／酢酸エチルおよび１％酢酸）によって、｛２−〔３−シクロペンチル−２−（
４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝
−酢酸（２２２mg、８０％）を白色泡として得た：Ｃ25Ｈ26Ｎ2Ｏ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+ について計算したＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４５１．１６９１、実測値 ４
５１．１６８６。
ニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル（実施例１２Ｂ−
ａで調製、２７６mg、０．５８mmol）のエタノール（２０mL）溶液を２５℃にて
、水酸化カリウム（１００mg、１．７８mmol）の水溶液（６mL）によって処理し
た。この薄黄色溶液を２５℃で２時間撹拌した後、エタノールを除去するために
真空中で濃縮した。１N塩酸水溶液によって、生じた水溶液をpH＝２まで酸性化
し、次に塩化メチレン（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフ
ィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、１０／９０ ヘキサン
／酢酸エチルおよび１％酢酸）によって、｛２−〔３−シクロペンチル−２−（
４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝
−酢酸（２２２mg、８０％）を白色泡として得た：Ｃ25Ｈ26Ｎ2Ｏ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+ について計算したＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４５１．１６９１、実測値 ４
５１．１６８６。
【０２００】
実施例１７
｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオ
ニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸メチルエステル
ニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸メチルエステル
【０２０１】
【化７８】
【０２０２】
｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオ
ニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸（実施例１６で調製、８０mg、０
．１８mmol）のメタノール（１０mL）溶液を濃塩酸（１mL）によって処理し、次
に還流下で１６時間加熱した。このとき反応混合物を真空中で濃縮した。残留物
を酢酸エチル（１０mL）に溶解し、次に水（５mL）で洗浄した。水層をさらに酢
酸エチル（３×５mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシ
リカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、９０／１０ ヘキサン／酢酸エチル）
によって、｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−
プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸メチルエステル（５０mg
、６１％）を黄色油として得た：Ｃ26Ｈ28Ｎ2Ｏ4Ｓ（Ｍ+）について計算したＥ
Ｉ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４６４．１７７０、実測値 ４６４．１７６９。
ニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸（実施例１６で調製、８０mg、０
．１８mmol）のメタノール（１０mL）溶液を濃塩酸（１mL）によって処理し、次
に還流下で１６時間加熱した。このとき反応混合物を真空中で濃縮した。残留物
を酢酸エチル（１０mL）に溶解し、次に水（５mL）で洗浄した。水層をさらに酢
酸エチル（３×５mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシ
リカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、９０／１０ ヘキサン／酢酸エチル）
によって、｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−
プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸メチルエステル（５０mg
、６１％）を黄色油として得た：Ｃ26Ｈ28Ｎ2Ｏ4Ｓ（Ｍ+）について計算したＥ
Ｉ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４６４．１７７０、実測値 ４６４．１７６９。
【０２０３】
実施例１８
３−シクロペンチル−２−（４−モルホリン４−イル−フェニル）−Ｎ−チア
ゾール−２−イル−プロピオンアミド
ゾール−２−イル−プロピオンアミド
【０２０４】
【化７９】
【０２０５】
４−モルホリノアセトフェノン（４．６１ｇ、２２mmol）、硫黄（２．１６ｇ
、６７mmol）およびモルホリン（６mL、６７mmol）の混合物を８０℃で１時間加
熱し、次に還流下で１８時間加熱した。熱い反応混合物を温エタノールに注入し
た。２５℃まで冷却すると、沈殿が生成した。沈殿を濾過して、黄褐色固体（４
．１６ｇ）を得た。この粗黄褐色固体を次に濃酢酸（１６mL）、濃硫酸（２．４
mL）および水（３．６mL）で処理した。生じた反応混合物を還流下で４時間加熱
し、水に注入した。水を真空中で除去し、粗（４−モルホリン４−イル−フェニ
ル）−酢酸を褐色油（８．２０ｇ）として得た。この粗（４−モルホリン４−イ
ル−フェニル）−酢酸をメタノール（１００mL）に溶解させ、次に濃硫酸（１mL
）でゆっくり処理した。反応混合物を還流下で６６時間加熱した。反応混合物を
２５℃に冷却した後、メタノールを除去するために真空中で濃縮した。残留物を
水（２００mL）で希釈し、次にpH＝９になるまで１０％塩酸水溶液で処理した。
水相を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化
ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾
過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６
０、７０〜２３０メッシュ、３／１〜１／１ ヘキサン／酢酸エチル勾配溶出）
によって、（４−モルホリン４−イル−フェニル）−酢酸メチルエステル（３工
程で２．２２ｇ、４２％）を黄色油として得た：Ｃ13Ｈ17ＮＯ3（Ｍ+）について
計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ２３５．１２０８、実測値 ２３５．１２１
４。
、６７mmol）およびモルホリン（６mL、６７mmol）の混合物を８０℃で１時間加
熱し、次に還流下で１８時間加熱した。熱い反応混合物を温エタノールに注入し
た。２５℃まで冷却すると、沈殿が生成した。沈殿を濾過して、黄褐色固体（４
．１６ｇ）を得た。この粗黄褐色固体を次に濃酢酸（１６mL）、濃硫酸（２．４
mL）および水（３．６mL）で処理した。生じた反応混合物を還流下で４時間加熱
し、水に注入した。水を真空中で除去し、粗（４−モルホリン４−イル−フェニ
ル）−酢酸を褐色油（８．２０ｇ）として得た。この粗（４−モルホリン４−イ
ル−フェニル）−酢酸をメタノール（１００mL）に溶解させ、次に濃硫酸（１mL
）でゆっくり処理した。反応混合物を還流下で６６時間加熱した。反応混合物を
２５℃に冷却した後、メタノールを除去するために真空中で濃縮した。残留物を
水（２００mL）で希釈し、次にpH＝９になるまで１０％塩酸水溶液で処理した。
水相を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化
ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾
過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６
０、７０〜２３０メッシュ、３／１〜１／１ ヘキサン／酢酸エチル勾配溶出）
によって、（４−モルホリン４−イル−フェニル）−酢酸メチルエステル（３工
程で２．２２ｇ、４２％）を黄色油として得た：Ｃ13Ｈ17ＮＯ3（Ｍ+）について
計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ２３５．１２０８、実測値 ２３５．１２１
４。
【０２０６】
ジイソプロピルアミン（３４４μL、２．４５mmol）の無水テトラヒドロフラ
ン（２．９mL）溶液を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、次にｎ−ブチルリチウ
ムの２．５Mヘキサン溶液（９８１μL、２．４５mmol）によって処理した。反応
混合物を−７８℃にて１５分間撹拌した後、（４−モルホリン４−イル−フェニ
ル）−酢酸メチルエステル（５４９．９mg、２．３４mmol）の、無水テトラヒド
ロフラン（２mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
（１Ｈ）−ピリミジノン（１mL）溶液を滴下して処理した。生じた反応混合物を
−７８℃にて３０分間撹拌し、その時にヨウ化メチルシクロペンタン（５４０．
０mg、２．５７mmol）の、少量の無水テトラヒドロフランによる溶液を滴下して
加えた。反応混合物を２５℃まで加温して、そこで６７時間撹拌した。反応混合
物を水によって失活させ、次にテトラヒドロフランを除去するために真空中で濃
縮した。水性残留物を酢酸エチル（２００mL）で希釈した。有機層を飽和塩化ナ
トリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過
して、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６
０、２３０〜４００メッシュ、３／１ ヘキサン／酢酸エチル）によって３−シ
クロペンチル−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−プロピオン酸メ
チルエステル（３８１．４mg、５１％）を白色固体として得た：融点６８〜７０
℃；Ｃ19Ｈ27ＮＯ3（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３１７．
１９９１、実測値 ３１７．２００１。
ン（２．９mL）溶液を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、次にｎ−ブチルリチウ
ムの２．５Mヘキサン溶液（９８１μL、２．４５mmol）によって処理した。反応
混合物を−７８℃にて１５分間撹拌した後、（４−モルホリン４−イル−フェニ
ル）−酢酸メチルエステル（５４９．９mg、２．３４mmol）の、無水テトラヒド
ロフラン（２mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
（１Ｈ）−ピリミジノン（１mL）溶液を滴下して処理した。生じた反応混合物を
−７８℃にて３０分間撹拌し、その時にヨウ化メチルシクロペンタン（５４０．
０mg、２．５７mmol）の、少量の無水テトラヒドロフランによる溶液を滴下して
加えた。反応混合物を２５℃まで加温して、そこで６７時間撹拌した。反応混合
物を水によって失活させ、次にテトラヒドロフランを除去するために真空中で濃
縮した。水性残留物を酢酸エチル（２００mL）で希釈した。有機層を飽和塩化ナ
トリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過
して、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６
０、２３０〜４００メッシュ、３／１ ヘキサン／酢酸エチル）によって３−シ
クロペンチル−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−プロピオン酸メ
チルエステル（３８１．４mg、５１％）を白色固体として得た：融点６８〜７０
℃；Ｃ19Ｈ27ＮＯ3（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３１７．
１９９１、実測値 ３１７．２００１。
【０２０７】
３−シクロペンチル−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−プロピ
オン酸メチルエステル（２１０．８mg、０．６６mmol）のテトラヒドロフラン（
８３０μL）溶液を０．８M水酸化リチウム水溶液（１．２mL）によって処理した
。反応混合物を２５℃で２３時間撹拌し、次にテトラヒドロフランを除去するた
めに真空中で濃縮した。１０％塩酸水溶液で白色残留物をpH＝２まで酸性化した
。生じた水相を酢酸エチル（２×７５mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽
和塩化ナトリウム（１×１００mL）水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチルからの粉砕によって、３
−シクロペンチル−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−プロピオン
酸（１７３．７mg、８６％）を白色固体として得た：融点１４５〜１４７℃；Ｃ18 Ｈ25ＮＯ3（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３０３．１８３
４、実測値 ３０３．１８４３。
オン酸メチルエステル（２１０．８mg、０．６６mmol）のテトラヒドロフラン（
８３０μL）溶液を０．８M水酸化リチウム水溶液（１．２mL）によって処理した
。反応混合物を２５℃で２３時間撹拌し、次にテトラヒドロフランを除去するた
めに真空中で濃縮した。１０％塩酸水溶液で白色残留物をpH＝２まで酸性化した
。生じた水相を酢酸エチル（２×７５mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽
和塩化ナトリウム（１×１００mL）水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチルからの粉砕によって、３
−シクロペンチル−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−プロピオン
酸（１７３．７mg、８６％）を白色固体として得た：融点１４５〜１４７℃；Ｃ18 Ｈ25ＮＯ3（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３０３．１８３
４、実測値 ３０３．１８４３。
【０２０８】
３−シクロペンチル−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−プロピ
オン酸（２０２．５mg、０．６７mmol）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（
３．３mL）溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５０μL、２．００m
mol）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチ
ルウロニウムヘキサフルオロリン酸（３０３．８mg、０．８０mmol）、および２
−アミノチアゾール（１３３．７mg、１．３４mmol）によって処理した。反応混
合物を２５℃、窒素雰囲気下にて１５時間撹拌した。次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドを除去するために反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチ
ル（１５０mL）で希釈し、有機相を１０％塩酸水溶液（１×７５mL）および飽和
塩化ナトリウム水溶液（１×７５mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merc
kシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、１／１ ヘキサン／酢酸エチル）
によって３−シクロペンチル−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−
Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（８７．５mg、３４％）を白色固
体として得た：融点２４４〜２４６℃；Ｃ21Ｈ27Ｎ3Ｏ2Ｓ（Ｍ+）について計算
したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３８５．１８２４、実測値 ３８５．１８３２。
オン酸（２０２．５mg、０．６７mmol）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（
３．３mL）溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５０μL、２．００m
mol）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチ
ルウロニウムヘキサフルオロリン酸（３０３．８mg、０．８０mmol）、および２
−アミノチアゾール（１３３．７mg、１．３４mmol）によって処理した。反応混
合物を２５℃、窒素雰囲気下にて１５時間撹拌した。次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドを除去するために反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチ
ル（１５０mL）で希釈し、有機相を１０％塩酸水溶液（１×７５mL）および飽和
塩化ナトリウム水溶液（１×７５mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merc
kシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、１／１ ヘキサン／酢酸エチル）
によって３−シクロペンチル−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−
Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（８７．５mg、３４％）を白色固
体として得た：融点２４４〜２４６℃；Ｃ21Ｈ27Ｎ3Ｏ2Ｓ（Ｍ+）について計算
したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３８５．１８２４、実測値 ３８５．１８３２。
【０２０９】
実施例１９
（Ａ） ２−（４−シクロペンタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペン
チル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
チル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
【０２１０】
【化８０】
【０２１１】
新たに調製したリチウムジイソプロピルアミド（０．３Mストック溶液のうち
４３０．５５mL、１２９．１６mmol）溶液を−７８℃に冷却し、次に（４−ニト
ロ−フェニル）−酢酸エチルエステル（２６．３２ｇ、１２５．８３mmol）のテ
トラヒドロフラン／ヘキサメチルホスホルアミド（３１２．５mL、３：１）溶液
によって処理した。生じた溶液を−７８℃で４５分間撹拌した。このとき、反応
物をヨウ化メチルシクロペンタン（２７．７５ｇ、１３２．１mmol）のヘキサメ
チルホスホルアミド（２７．７５mL）溶液によって処理した。混合物を−７８℃
で４時間撹拌した。次に反応物を２５℃まで加温し、２５℃で１６時間撹拌した
。このとき、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０mL）を滴下して加えて、反応
混合物を失活させた。この混合物を真空中で濃縮して、水（２５０mL）で希釈し
、酢酸エチル（３×３００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化リチ
ウム（２×２５０mL）水溶液で洗浄し、硫酸マグネウム上で乾燥させ、濾過し、
真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２
３０〜４００メッシュ、９８／２ ヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シク
ロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（２
８．３０ｇ、７７．２％）を黄色油として得た：Ｃ16Ｈ21ＮＯ4（Ｍ+）について
計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ２９１．１４７０、実測値 ２９１．１４７
０。
４３０．５５mL、１２９．１６mmol）溶液を−７８℃に冷却し、次に（４−ニト
ロ−フェニル）−酢酸エチルエステル（２６．３２ｇ、１２５．８３mmol）のテ
トラヒドロフラン／ヘキサメチルホスホルアミド（３１２．５mL、３：１）溶液
によって処理した。生じた溶液を−７８℃で４５分間撹拌した。このとき、反応
物をヨウ化メチルシクロペンタン（２７．７５ｇ、１３２．１mmol）のヘキサメ
チルホスホルアミド（２７．７５mL）溶液によって処理した。混合物を−７８℃
で４時間撹拌した。次に反応物を２５℃まで加温し、２５℃で１６時間撹拌した
。このとき、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０mL）を滴下して加えて、反応
混合物を失活させた。この混合物を真空中で濃縮して、水（２５０mL）で希釈し
、酢酸エチル（３×３００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化リチ
ウム（２×２５０mL）水溶液で洗浄し、硫酸マグネウム上で乾燥させ、濾過し、
真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２
３０〜４００メッシュ、９８／２ ヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シク
ロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（２
８．３０ｇ、７７．２％）を黄色油として得た：Ｃ16Ｈ21ＮＯ4（Ｍ+）について
計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ２９１．１４７０、実測値 ２９１．１４７
０。
【０２１２】
３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエ
ステル（７．７３ｇ、２５．３mmol）の酢酸エチル（３１６mL）溶液を、活性炭
（５００ｇ）上の１０％パラジウムによって処理した。反応混合物を６０ｐｓｉ
の水素ガス中、２５℃にて１８時間振盪した。次にセライトのパッドを用いて濾
過により触媒を除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、２−
（４−アミノ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸エチルエステル
（３．５２ｇ、５３．３％）を黄色油として得た：Ｃ16Ｈ23ＮＯ2（Ｍ+）につい
て計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ２６１．１７２７、実測値 ２６１．１７
２７。
ステル（７．７３ｇ、２５．３mmol）の酢酸エチル（３１６mL）溶液を、活性炭
（５００ｇ）上の１０％パラジウムによって処理した。反応混合物を６０ｐｓｉ
の水素ガス中、２５℃にて１８時間振盪した。次にセライトのパッドを用いて濾
過により触媒を除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、２−
（４−アミノ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸エチルエステル
（３．５２ｇ、５３．３％）を黄色油として得た：Ｃ16Ｈ23ＮＯ2（Ｍ+）につい
て計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ２６１．１７２７、実測値 ２６１．１７
２７。
【０２１３】
濃塩酸（０．４７mL）と氷（４７５mg）の混合物を０℃に冷却し、次に２−（
４−アミノ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸エチルエステル（
６２０mg、２．３７mmol）によって処理した。５分後、亜硝酸ナトリウム（１７
４mg、２．５１mmol）の水（０．３７mL）溶液を反応混合物に加えた。生じた溶
液を０℃で５分間撹拌した。このとき溶液を、４５℃に加温したシクロペンタン
チオール（０．２９mL、２．７５mmol）の水（０．４５mL）溶液に加えた。反応
物を４５℃で１８時間撹拌した。このとき反応物を水（１００mL）で希釈し、ク
ロロホルム（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗褐色油（６７９mg）を塩化メチレン
（９．８０mL）に溶解し、０℃に冷却した後、３−クロロペロキシ安息香酸（８
０〜８５％グレード、１．６９ｇ、９．７９mmol）によって処理した。反応混合
物を２５℃で１８時間撹拌した。このとき反応物を塩化メチレン（１００mL）で
希釈した。本溶液を飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１×１００mL）、飽和塩
化ナトリウム水溶液（１×１００mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×１０
０mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄した。有機層を
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマト
グラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、８０／２０ ヘ
キサン／酢酸エチル）によって、２−（４−シクロペンタンスルホニル−フェニ
ル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸エチルエステル（１６４mg、１８．３
％）を赤色油として得た：Ｃ21Ｈ30Ｏ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+について計算したＦＡＢ−
ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３７９．１９２５、実測値 ３７９．１９４３。
４−アミノ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸エチルエステル（
６２０mg、２．３７mmol）によって処理した。５分後、亜硝酸ナトリウム（１７
４mg、２．５１mmol）の水（０．３７mL）溶液を反応混合物に加えた。生じた溶
液を０℃で５分間撹拌した。このとき溶液を、４５℃に加温したシクロペンタン
チオール（０．２９mL、２．７５mmol）の水（０．４５mL）溶液に加えた。反応
物を４５℃で１８時間撹拌した。このとき反応物を水（１００mL）で希釈し、ク
ロロホルム（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗褐色油（６７９mg）を塩化メチレン
（９．８０mL）に溶解し、０℃に冷却した後、３−クロロペロキシ安息香酸（８
０〜８５％グレード、１．６９ｇ、９．７９mmol）によって処理した。反応混合
物を２５℃で１８時間撹拌した。このとき反応物を塩化メチレン（１００mL）で
希釈した。本溶液を飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１×１００mL）、飽和塩
化ナトリウム水溶液（１×１００mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×１０
０mL）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄した。有機層を
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマト
グラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、８０／２０ ヘ
キサン／酢酸エチル）によって、２−（４−シクロペンタンスルホニル−フェニ
ル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸エチルエステル（１６４mg、１８．３
％）を赤色油として得た：Ｃ21Ｈ30Ｏ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+について計算したＦＡＢ−
ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３７９．１９２５、実測値 ３７９．１９４３。
【０２１４】
２−（４−シクロペンタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プ
ロピオン酸エチルエステル（１６０mg、０．４２mmol）のテトラヒドロフラン／
メタノール（１．０５mL、３：１：１）溶液を１N水素化リチウム水溶液（０．
８５mL、０．８５mmol）で処理した。反応物を２５℃にて１８時間撹拌した。こ
のとき反応物をクロロホルム（３０mL）と水（５０mL）で希釈し、１N塩酸水溶
液でpH＝１まで酸性化し、クロロホルム／メタノール（９０／１０、３×５０mL
）溶液で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し
、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、
２３０〜４００メッシュ、９０／１０ クロロホルム／メタノール）によって、
２−（４−シクロペンタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロ
ピオン酸（１０１．９mg、６８．７％）をオフホワイト固体として得た：融点１
６５〜１６７℃；Ｃ19Ｈ26Ｏ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+について計算したＦＡＢ−ＨＲＭＳ
ｍ／ｅ ３５１．１６３０、実測値 ３５１．１６４６。
ロピオン酸エチルエステル（１６０mg、０．４２mmol）のテトラヒドロフラン／
メタノール（１．０５mL、３：１：１）溶液を１N水素化リチウム水溶液（０．
８５mL、０．８５mmol）で処理した。反応物を２５℃にて１８時間撹拌した。こ
のとき反応物をクロロホルム（３０mL）と水（５０mL）で希釈し、１N塩酸水溶
液でpH＝１まで酸性化し、クロロホルム／メタノール（９０／１０、３×５０mL
）溶液で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し
、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、
２３０〜４００メッシュ、９０／１０ クロロホルム／メタノール）によって、
２−（４−シクロペンタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プロ
ピオン酸（１０１．９mg、６８．７％）をオフホワイト固体として得た：融点１
６５〜１６７℃；Ｃ19Ｈ26Ｏ4Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+について計算したＦＡＢ−ＨＲＭＳ
ｍ／ｅ ３５１．１６３０、実測値 ３５１．１６４６。
【０２１５】
トリフェニルホスフィン（１０６mg、０．４０mmol）およびＮ−ブロモスクシ
ンイミド（８２mg、０．４５mmol）の塩化メチレン（１．３５mL）溶液を０℃に
冷却し、次に２−（４−シクロペンタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペ
ンチル−プロピオン酸（９４．８mg、０．２７mmol）の塩化メチレン溶液で処理
した。反応混合物を２５℃で４５分間撹拌した。このとき反応物を２−アミノチ
アゾール（３５mg、０．３５mmol）とピリジン（０．０３mL、０．４０mmol）で
処理した。反応物を２５℃で１８時間撹拌した。次に反応物を水（１００mL）で
希釈し、クロロホルム（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフ
ィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、５０／５０ ヘキサン
／酢酸エチル）によって、２−（４−シクロペンタンスルホニル−フェニル）−
３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（８４mg、
７１．８％）を薄橙固体として得た：融点１８０〜１８２℃；Ｃ22Ｈ28Ｎ2Ｏ3Ｓ2 （Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４３２．１５４１、実測値
４３２．１５４３。
ンイミド（８２mg、０．４５mmol）の塩化メチレン（１．３５mL）溶液を０℃に
冷却し、次に２−（４−シクロペンタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペ
ンチル−プロピオン酸（９４．８mg、０．２７mmol）の塩化メチレン溶液で処理
した。反応混合物を２５℃で４５分間撹拌した。このとき反応物を２−アミノチ
アゾール（３５mg、０．３５mmol）とピリジン（０．０３mL、０．４０mmol）で
処理した。反応物を２５℃で１８時間撹拌した。次に反応物を水（１００mL）で
希釈し、クロロホルム（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフ
ィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、５０／５０ ヘキサン
／酢酸エチル）によって、２−（４−シクロペンタンスルホニル−フェニル）−
３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（８４mg、
７１．８％）を薄橙固体として得た：融点１８０〜１８２℃；Ｃ22Ｈ28Ｎ2Ｏ3Ｓ2 （Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４３２．１５４１、実測値
４３２．１５４３。
【０２１６】
（Ｂ） 類似の方法で、以下を得た：
（ａ） ２−（４−シクロヘキサンスルホニル−フェニル）−３−シクロペン
チル−プロピオン酸および２−アミノチアゾールより：オフホワイト固体として
２−（４−シクロヘキサンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−
チアゾール−２−イル−プロピオンアミド：融点２２０〜２２２℃；Ｃ23Ｈ30Ｎ2 Ｏ3Ｓ2（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４４６．１６９８、
実測値 ４４６．１７００。
チル−プロピオン酸および２−アミノチアゾールより：オフホワイト固体として
２−（４−シクロヘキサンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−
チアゾール−２−イル−プロピオンアミド：融点２２０〜２２２℃；Ｃ23Ｈ30Ｎ2 Ｏ3Ｓ2（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４４６．１６９８、
実測値 ４４６．１７００。
【０２１７】
（ｂ） ２−（４−ベンゼンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−
プロピオン酸および２−アミノチアゾールより：黄色泡として２−（４−ベンゼ
ンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−
プロピオンアミド：融点１２８〜１３１℃；Ｃ23Ｈ24Ｎ2Ｏ3Ｓ2（Ｍ+）について
計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４４０．１２２、実測値 ４４０．１２２２
。
プロピオン酸および２−アミノチアゾールより：黄色泡として２−（４−ベンゼ
ンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−
プロピオンアミド：融点１２８〜１３１℃；Ｃ23Ｈ24Ｎ2Ｏ3Ｓ2（Ｍ+）について
計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４４０．１２２、実測値 ４４０．１２２２
。
【０２１８】
実施例２０
３−シクロペンチル−２−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−２−スルホニル）−
フェニル〕−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
フェニル〕−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
【０２１９】
【化８１】
【０２２０】
濃塩酸（０．４９mL）と氷（４９３mg）の混合物を０℃に冷却し、次に２−（
４−アミノ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸エチルエステル（
実施例１９Ａで調製、７１６mg、２．７４mmol）によって処理した。５分後、亜
硝酸ナトリウム（２００mg、２．９０mmol）の水（０．４５mL）溶液を反応混合
物に加えた。生じた溶液を０℃で５分間撹拌した。このとき溶液を、４５℃に加
温した１Ｈ−イミダゾール−２−チオール（３１８mg、１．１６mmol）の水（０
．６０mL）溶液に加えた。反応物を４５℃で４時間撹拌した。このとき反応物を
水（５０mL）で希釈し、クロロホルム（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機
抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗褐色油（
６８３mg）をギ酸（５．７２mL、９９．７１mmol）に溶解し、０℃に冷却した後
、３０％過酸化水素水溶液（３．８２mL、９．１１mmol）によって処理した。本
溶液を０℃で１時間、２５℃で５時間撹拌した。このとき飽和亜硫酸水素ナトリ
ウム水溶液を滴下して加えて、反応物を失活させた。本溶液をクロロホルム（３
×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×
１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した
。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッ
シュ、７０／３０ ヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２
−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−２−スルホニル）−フェニル〕−プロピオン酸
エチルエステル（２２２．４mg、２１．５％）を黄色油として得た：Ｃ19Ｈ24Ｏ4 Ｓ（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３７６．１４５６、実測
値 ３７６．１４５４。
４−アミノ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸エチルエステル（
実施例１９Ａで調製、７１６mg、２．７４mmol）によって処理した。５分後、亜
硝酸ナトリウム（２００mg、２．９０mmol）の水（０．４５mL）溶液を反応混合
物に加えた。生じた溶液を０℃で５分間撹拌した。このとき溶液を、４５℃に加
温した１Ｈ−イミダゾール−２−チオール（３１８mg、１．１６mmol）の水（０
．６０mL）溶液に加えた。反応物を４５℃で４時間撹拌した。このとき反応物を
水（５０mL）で希釈し、クロロホルム（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機
抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗褐色油（
６８３mg）をギ酸（５．７２mL、９９．７１mmol）に溶解し、０℃に冷却した後
、３０％過酸化水素水溶液（３．８２mL、９．１１mmol）によって処理した。本
溶液を０℃で１時間、２５℃で５時間撹拌した。このとき飽和亜硫酸水素ナトリ
ウム水溶液を滴下して加えて、反応物を失活させた。本溶液をクロロホルム（３
×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×
１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した
。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッ
シュ、７０／３０ ヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２
−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−２−スルホニル）−フェニル〕−プロピオン酸
エチルエステル（２２２．４mg、２１．５％）を黄色油として得た：Ｃ19Ｈ24Ｏ4 Ｓ（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３７６．１４５６、実測
値 ３７６．１４５４。
【０２２１】
マグネシウムメトキシドのメタノール（７．４重量％、０．８６mL、０．６０
mmol）溶液中で、３−シクロペンチル−２−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−２−
スルホニル）−フェニル〕−プロピオン酸エチルエステル（１１３．５mg、０．
３０mmol）と２−アミノチアゾール（４５．３mg、０．４５mmol）を１１０℃で
８時間加熱した。このとき反応物を２５℃に冷却し、セライトのプラグによって
濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。フラッシュクロマト
グラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、７５／２５ ヘ
キサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−〔４−（１Ｈ−イミ
ダゾール−２−スルホニル）−フェニル〕−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピ
オンアミドを黄褐色固体として得た：融点２４９〜２５１℃、Ｃ20Ｈ22Ｎ4Ｏ2Ｓ2 （Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４３０．１１３３、実測値
４３０．１１３３。
mmol）溶液中で、３−シクロペンチル−２−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−２−
スルホニル）−フェニル〕−プロピオン酸エチルエステル（１１３．５mg、０．
３０mmol）と２−アミノチアゾール（４５．３mg、０．４５mmol）を１１０℃で
８時間加熱した。このとき反応物を２５℃に冷却し、セライトのプラグによって
濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。フラッシュクロマト
グラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、７５／２５ ヘ
キサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−〔４−（１Ｈ−イミ
ダゾール−２−スルホニル）−フェニル〕−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピ
オンアミドを黄褐色固体として得た：融点２４９〜２５１℃、Ｃ20Ｈ22Ｎ4Ｏ2Ｓ2 （Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４３０．１１３３、実測値
４３０．１１３３。
【０２２２】
実施例２１
２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−
プロピオンアミド
プロピオンアミド
【０２２３】
【化８２】
【０２２４】
ジイソプロピルアミン（６．９３mL、４９．５mmol）の無水テトラヒドロフラ
ン（６４mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−ピリミジノン（１６mL）溶液を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、次にｎ
−ブチルリチウムの２．５Mヘキサン溶液（１９．８mL、４９．５mmol）によっ
て処理した。黄色の反応混合物を−７８℃にて３０分間撹拌した後、４−ビフェ
ニル酢酸（５．００ｇ、２３．６mmol）の、少量の無水テトラヒドロフランによ
る溶液を滴下して処理した。反応混合物は暗色に変化し、−７８℃にて４５分間
撹拌し、その時にヨウ化メチルシクロペンタン（４．９６ｇ、２３．６mmol）の
、少量の無水テトラヒドロフランによる溶液を滴下して加えた。反応混合物は１
５時間かけて２５℃まで加温した。反応混合物を水（１００mL）によって失活さ
せ、テトラヒドロフランを除去するために反応混合物を真空中で濃縮した。残り
の水層を濃塩酸によってpH＝２まで酸性化し、次に酢酸エチル（２×１５０mL）
によって抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過
して、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６
０、２３０〜４００メッシュ、２／１ ヘキサン／酢酸エチル）によって、２−
ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチルプロピオン酸（５．１３ｇ、７４％
）を白色固体として得た：融点１３１〜１３３℃；Ｃ20Ｈ22Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+につ
いて計算したＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ２９４．１６２０、実測値 ２９４．
１６２６。
ン（６４mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−ピリミジノン（１６mL）溶液を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、次にｎ
−ブチルリチウムの２．５Mヘキサン溶液（１９．８mL、４９．５mmol）によっ
て処理した。黄色の反応混合物を−７８℃にて３０分間撹拌した後、４−ビフェ
ニル酢酸（５．００ｇ、２３．６mmol）の、少量の無水テトラヒドロフランによ
る溶液を滴下して処理した。反応混合物は暗色に変化し、−７８℃にて４５分間
撹拌し、その時にヨウ化メチルシクロペンタン（４．９６ｇ、２３．６mmol）の
、少量の無水テトラヒドロフランによる溶液を滴下して加えた。反応混合物は１
５時間かけて２５℃まで加温した。反応混合物を水（１００mL）によって失活さ
せ、テトラヒドロフランを除去するために反応混合物を真空中で濃縮した。残り
の水層を濃塩酸によってpH＝２まで酸性化し、次に酢酸エチル（２×１５０mL）
によって抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過
して、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６
０、２３０〜４００メッシュ、２／１ ヘキサン／酢酸エチル）によって、２−
ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチルプロピオン酸（５．１３ｇ、７４％
）を白色固体として得た：融点１３１〜１３３℃；Ｃ20Ｈ22Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+につ
いて計算したＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ２９４．１６２０、実測値 ２９４．
１６２６。
【０２２５】
２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−プロピオン酸（３００mg、
１．０２mmol）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テ
トラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（３８６mg、１．０２mmol）、Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２０μL、１．２２mmol）および２−アミ
ノピリジン（１４４mg、１．５３mmol）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（
５mL）溶液を２５℃にて窒素雰囲気下で１５時間撹拌した。反応混合物を水と酢
酸エチルで分配し、層を分離した。有機層は１N塩酸水溶液、水および飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層は硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し
、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、
２３０〜４００メッシュ、２／１ ヘキサン／酢酸エチル）によって、２−ビフ
ェニル−４−イル−３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオン
アミド（７９mg、２１％）を白色固体として得た：融点５７〜５９℃；Ｃ25Ｈ26 ＮＯ（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３７０．２０４５、実
測値 ３７０．２０４９。
１．０２mmol）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テ
トラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（３８６mg、１．０２mmol）、Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２０μL、１．２２mmol）および２−アミ
ノピリジン（１４４mg、１．５３mmol）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（
５mL）溶液を２５℃にて窒素雰囲気下で１５時間撹拌した。反応混合物を水と酢
酸エチルで分配し、層を分離した。有機層は１N塩酸水溶液、水および飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層は硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し
、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、
２３０〜４００メッシュ、２／１ ヘキサン／酢酸エチル）によって、２−ビフ
ェニル−４−イル−３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオン
アミド（７９mg、２１％）を白色固体として得た：融点５７〜５９℃；Ｃ25Ｈ26 ＮＯ（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３７０．２０４５、実
測値 ３７０．２０４９。
【０２２６】
実施例２２
６−（２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ
）−ニコチン酸メチルエステル
）−ニコチン酸メチルエステル
【０２２７】
【化８３】
【０２２８】
塩化メチレン（１０mL）中の２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル
プロピオン酸（実施例２１で調製、１．２５ｇ、４．２５mmol）のスラリーを無
水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５滴）で処理した。反応混合物を０℃に冷却
して、次に塩化オキサリル（１．８５mL、２１．２３mmol）を滴下して処理した
。反応混合物を０℃で３０分撹拌した後、２５℃に加温し、そこで２時間撹拌し
た。反応混合物を真空中で濃縮し、橙色半固体残留物を得た。本残留物を少量の
塩化メチレンで処理し、６−アミノニコチン酸メチルエステル（７７６mg、５．
１０mmol）およびトリエチルアミン（１．１９mL、８．５０mmol）の冷（０℃）
塩化メチレン（１０mL）溶液にゆっくりと加えた。生じた反応混合物を０℃で撹
拌し、２５℃まで加温した。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌した。次に塩化
メチレンを除去するために、反応混合物を真空中で濃縮した。生じた残留物を水
と酢酸エチルで分配し、層を分離した。水層をさらに酢酸エチル（１×１００mL
）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、
真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２
３０〜４００メッシュ、２／１ ヘキサン／酢酸エチル）によって、６−（２−
ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ）−ニコチン
酸メチルエステル（３２５mg、１８％）を白色固体として得た：融点６３〜６５
℃；Ｃ27Ｈ28Ｎ2Ｏ3（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４２８
．２０９９、実測値 ４２８．２１００。
プロピオン酸（実施例２１で調製、１．２５ｇ、４．２５mmol）のスラリーを無
水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５滴）で処理した。反応混合物を０℃に冷却
して、次に塩化オキサリル（１．８５mL、２１．２３mmol）を滴下して処理した
。反応混合物を０℃で３０分撹拌した後、２５℃に加温し、そこで２時間撹拌し
た。反応混合物を真空中で濃縮し、橙色半固体残留物を得た。本残留物を少量の
塩化メチレンで処理し、６−アミノニコチン酸メチルエステル（７７６mg、５．
１０mmol）およびトリエチルアミン（１．１９mL、８．５０mmol）の冷（０℃）
塩化メチレン（１０mL）溶液にゆっくりと加えた。生じた反応混合物を０℃で撹
拌し、２５℃まで加温した。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌した。次に塩化
メチレンを除去するために、反応混合物を真空中で濃縮した。生じた残留物を水
と酢酸エチルで分配し、層を分離した。水層をさらに酢酸エチル（１×１００mL
）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、
真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２
３０〜４００メッシュ、２／１ ヘキサン／酢酸エチル）によって、６−（２−
ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ）−ニコチン
酸メチルエステル（３２５mg、１８％）を白色固体として得た：融点６３〜６５
℃；Ｃ27Ｈ28Ｎ2Ｏ3（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４２８
．２０９９、実測値 ４２８．２１００。
【０２２９】
実施例２３
６−（２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ
）−ニコチン酸
）−ニコチン酸
【０２３０】
【化８４】
【０２３１】
６−（２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ
）−ニコチン酸メチルエステル（実施例２２で調製、１００mg、０．２３mmol）
のメタノール（２mL）溶液を１N水酸化ナトリウム水溶液（３５０mL、０．３５m
mol）で処理した。反応混合物を還流下で３０分間加熱し、次に２５℃に冷却し
た。その後、反応混合物を真空中で濃縮した。生じた残留物を水と酢酸エチルで
分配し、層を分離した。水層はさらに酢酸エチル（１×２５mL）で抽出した。合
わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した
。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッ
シュ、１／１ ヘキサン／酢酸エチル、次に１００％メタノール）によって、６
−（２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ）−
ニコチン酸（２７mg、２８％）を白色固体として得た：融点２７１〜２７２℃；
Ｃ26Ｈ26Ｎ2Ｏ3（Ｍ＋Ｈ）+について計算したＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４１
５．２０２１、実測値 ４１５．２０１０。
）−ニコチン酸メチルエステル（実施例２２で調製、１００mg、０．２３mmol）
のメタノール（２mL）溶液を１N水酸化ナトリウム水溶液（３５０mL、０．３５m
mol）で処理した。反応混合物を還流下で３０分間加熱し、次に２５℃に冷却し
た。その後、反応混合物を真空中で濃縮した。生じた残留物を水と酢酸エチルで
分配し、層を分離した。水層はさらに酢酸エチル（１×２５mL）で抽出した。合
わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した
。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッ
シュ、１／１ ヘキサン／酢酸エチル、次に１００％メタノール）によって、６
−（２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ）−
ニコチン酸（２７mg、２８％）を白色固体として得た：融点２７１〜２７２℃；
Ｃ26Ｈ26Ｎ2Ｏ3（Ｍ＋Ｈ）+について計算したＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４１
５．２０２１、実測値 ４１５．２０１０。
【０２３２】
実施例２４
２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ヒドロキシメチ
ル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド
ル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド
【０２３３】
【化８５】
【０２３４】
６−（２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ
）−ニコチン酸メチルエステル（実施例２２で調製、１００mg、０．２３mmol）
のジエチルエーテル（３mL）溶液を０℃、窒素雰囲気下で水素化リチウムアルミ
ニウム粉末（１２mg、０．３０mmol）によってゆっくり処理した。生じた反応混
合物を引き続き０℃で撹拌し、２５℃まで徐々に加温した。反応混合物を次に２
５℃で６４時間にわたって撹拌した。水（５mL）を滴下して加えて、反応混合物
をゆっくり失活させた。生じた反応混合物を水と酢酸エチルで分配し、層を分離
した。水層はさらに酢酸エチル（１×２５mL）で抽出した。合わせた有機抽出物
を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロ
マトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、１／２ ヘ
キサン／酢酸エチル）によって、２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチ
ル−Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド（
３３mg、３６％）を白色固体として得た：融点６７〜７０℃；Ｃ26Ｈ28Ｎ2Ｏ2（
Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４００．２１５１、実測値
４００．２１４７。
）−ニコチン酸メチルエステル（実施例２２で調製、１００mg、０．２３mmol）
のジエチルエーテル（３mL）溶液を０℃、窒素雰囲気下で水素化リチウムアルミ
ニウム粉末（１２mg、０．３０mmol）によってゆっくり処理した。生じた反応混
合物を引き続き０℃で撹拌し、２５℃まで徐々に加温した。反応混合物を次に２
５℃で６４時間にわたって撹拌した。水（５mL）を滴下して加えて、反応混合物
をゆっくり失活させた。生じた反応混合物を水と酢酸エチルで分配し、層を分離
した。水層はさらに酢酸エチル（１×２５mL）で抽出した。合わせた有機抽出物
を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロ
マトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、１／２ ヘ
キサン／酢酸エチル）によって、２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチ
ル−Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド（
３３mg、３６％）を白色固体として得た：融点６７〜７０℃；Ｃ26Ｈ28Ｎ2Ｏ2（
Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４００．２１５１、実測値
４００．２１４７。
【０２３５】
実施例２５
（Ａ） ３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）
−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド
−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド
【０２３６】
【化８６】
【０２３７】
ジイソプロピルアミン（１７．１mL、１２２．２１mmol）の無水テトラヒドロ
フラン（５５mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
（１Ｈ）−ピリミジノン（１８mL）溶液を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、次
にｎ−ブチルリチウムの１０Mヘキサン溶液（１２．２mL、１２２．２１mmol）
によって処理した。黄色の反応混合物を−７８℃にて３０分間撹拌した後、４−
ヨウ化フェニル酢酸（１５．２５ｇ、５８．１９mmol）の無水テトラヒドロフラ
ン（５５mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−ピリミジノン（１８mL）溶液を滴下して処理した。反応混合物は暗色に変
化し、−７８℃にて４５分間撹拌し、その時にヨウ化メチルシクロペンタン（１
３．４５ｇ、６４．０２mmol）の、少量の無水テトラヒドロフランによる溶液を
滴下して加えた。反応混合物は２５℃まで加温し、４２時間撹拌した。テトラヒ
ドロフランを除去するために反応混合物を真空中で濃縮し、１０％塩酸水溶液（
１００mL）によって失活させた。生じた水層を酢酸エチル（３×２００mL）によ
って抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液（１×２００mL）
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。フラッ
シュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、７０〜２３０メッシュ、３／
１ ヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−ヨード
−フェニル）−プロピオン酸（１３．９７ｇ、７０％）を乳白色固体として得た
：融点１２１〜１２２℃；Ｃ14Ｈ17ＩＯ2（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭ
Ｓ ｍ／ｅ ３４４．０２７３、実測値 ３４４．０２７５。
フラン（５５mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
（１Ｈ）−ピリミジノン（１８mL）溶液を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、次
にｎ−ブチルリチウムの１０Mヘキサン溶液（１２．２mL、１２２．２１mmol）
によって処理した。黄色の反応混合物を−７８℃にて３０分間撹拌した後、４−
ヨウ化フェニル酢酸（１５．２５ｇ、５８．１９mmol）の無水テトラヒドロフラ
ン（５５mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−ピリミジノン（１８mL）溶液を滴下して処理した。反応混合物は暗色に変
化し、−７８℃にて４５分間撹拌し、その時にヨウ化メチルシクロペンタン（１
３．４５ｇ、６４．０２mmol）の、少量の無水テトラヒドロフランによる溶液を
滴下して加えた。反応混合物は２５℃まで加温し、４２時間撹拌した。テトラヒ
ドロフランを除去するために反応混合物を真空中で濃縮し、１０％塩酸水溶液（
１００mL）によって失活させた。生じた水層を酢酸エチル（３×２００mL）によ
って抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液（１×２００mL）
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。フラッ
シュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、７０〜２３０メッシュ、３／
１ ヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−ヨード
−フェニル）−プロピオン酸（１３．９７ｇ、７０％）を乳白色固体として得た
：融点１２１〜１２２℃；Ｃ14Ｈ17ＩＯ2（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭ
Ｓ ｍ／ｅ ３４４．０２７３、実測値 ３４４．０２７５。
【０２３８】
３−シクロペンチル−２−（４−ヨード−フェニル）−プロピオン酸（１３．
００ｇ、３７．７７mmol）のメタノール（９４mL）溶液を濃硫酸（５滴）によっ
てゆっくり処理した。生じた反応混合物を還流下で６７時間加熱した。反応混合
物を２５℃に冷却し、次にメタノールを除去するために真空中で濃縮した。残留
物を酢酸エチル（３００mL）で希釈した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（
１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃
縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、７０〜２３０
メッシュ、１００％ヘキサン、次に１９／１ ヘキサン／酢酸エチル）によって
、３−シクロペンチル−２−（４−ヨード−フェニル）−プロピオン酸メチルエ
ステル（１３．１８ｇ、９７％）を黄色半固体として得た：Ｃ15Ｈ19ＩＯ2（Ｍ+ ）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３５８．０４３０、実測値 ３５
８．０４３４。
００ｇ、３７．７７mmol）のメタノール（９４mL）溶液を濃硫酸（５滴）によっ
てゆっくり処理した。生じた反応混合物を還流下で６７時間加熱した。反応混合
物を２５℃に冷却し、次にメタノールを除去するために真空中で濃縮した。残留
物を酢酸エチル（３００mL）で希釈した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（
１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃
縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、７０〜２３０
メッシュ、１００％ヘキサン、次に１９／１ ヘキサン／酢酸エチル）によって
、３−シクロペンチル−２−（４−ヨード−フェニル）−プロピオン酸メチルエ
ステル（１３．１８ｇ、９７％）を黄色半固体として得た：Ｃ15Ｈ19ＩＯ2（Ｍ+ ）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３５８．０４３０、実測値 ３５
８．０４３４。
【０２３９】
３−シクロペンチル−２−（４−ヨード−フェニル）−プロピオン酸メチルエ
ステル（３．８７ｇ、１０．８１mmol）、１−ナフタレンボロン酸（２．７９ｇ
、１６．２２mmol）、トリエチルアミン（４．５mL、３２．４４mmol）、酢酸パ
ラジウム（II）（７２．８mg、０．３２４mmol）およびトリ−ｏ−トリルホスフ
ィン（２０４．１mg、０．６７０mmol）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（
４３mL）溶液を１００℃、窒素雰囲気下で１時間加熱した。反応混合物を２５℃
に冷却し、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去するために真空中で濃縮し
た。残留物を酢酸エチル（２００mL）で希釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液（１×１００mL）と水（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merc
kシリカゲル６０、７０〜２３０メッシュ、１９／１ ヘキサン／酢酸エチル）
によって、３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）
−プロピオン酸メチルエステル（３．５１ｇ、９０％）を黄色油として得た：Ｃ25 Ｈ26Ｏ2（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３５８．１９３３
、実測値 ３５８．１９３０。
ステル（３．８７ｇ、１０．８１mmol）、１−ナフタレンボロン酸（２．７９ｇ
、１６．２２mmol）、トリエチルアミン（４．５mL、３２．４４mmol）、酢酸パ
ラジウム（II）（７２．８mg、０．３２４mmol）およびトリ−ｏ−トリルホスフ
ィン（２０４．１mg、０．６７０mmol）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（
４３mL）溶液を１００℃、窒素雰囲気下で１時間加熱した。反応混合物を２５℃
に冷却し、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去するために真空中で濃縮し
た。残留物を酢酸エチル（２００mL）で希釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液（１×１００mL）と水（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merc
kシリカゲル６０、７０〜２３０メッシュ、１９／１ ヘキサン／酢酸エチル）
によって、３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）
−プロピオン酸メチルエステル（３．５１ｇ、９０％）を黄色油として得た：Ｃ25 Ｈ26Ｏ2（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３５８．１９３３
、実測値 ３５８．１９３０。
【０２４０】
３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−プロピ
オン酸メチルエステル（３．３２ｇ、９．２６mmol）のテトラヒドロフラン（１
２mL）溶液を０．８M水酸化リチウム水溶液（１２mL）で処理した。生じた反応
混合物を２５℃で２４時間撹拌し、そのとき薄層クロマトグラフィーは出発物質
の存在を示した。次に反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。次に反応混合物
を２５℃まで冷却し、テトラヒドロフラン除去するために真空中で濃縮した。１
０％塩酸水溶液によって残留物をpH＝２まで酸性化し、次に酢酸エチル（２×１
５０mL）によって抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、濾過して、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカ
ゲル６０、７０〜２３０メッシュ、３／１ ヘキサン／酢酸エチル）によって、
３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−プロピオ
ン酸（１．７４ｇ、５５％）を白色泡として得た：融点６３〜６４℃；Ｃ24Ｈ24 Ｏ2（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３４４．１７７６、実測
値 ３４４．１７７０。
オン酸メチルエステル（３．３２ｇ、９．２６mmol）のテトラヒドロフラン（１
２mL）溶液を０．８M水酸化リチウム水溶液（１２mL）で処理した。生じた反応
混合物を２５℃で２４時間撹拌し、そのとき薄層クロマトグラフィーは出発物質
の存在を示した。次に反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。次に反応混合物
を２５℃まで冷却し、テトラヒドロフラン除去するために真空中で濃縮した。１
０％塩酸水溶液によって残留物をpH＝２まで酸性化し、次に酢酸エチル（２×１
５０mL）によって抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、濾過して、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカ
ゲル６０、７０〜２３０メッシュ、３／１ ヘキサン／酢酸エチル）によって、
３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−プロピオ
ン酸（１．７４ｇ、５５％）を白色泡として得た：融点６３〜６４℃；Ｃ24Ｈ24 Ｏ2（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３４４．１７７６、実測
値 ３４４．１７７０。
【０２４１】
２−アミノピリジン（２５mg、０．２６mmol）のアセトニトリル（５００μL
）溶液を３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−
プロピオン酸（７５mg、０．２２mmol）、トリフェニルホスフィン（６３mg、０
．２４mmol）、トリエチルアミン（９１μL、０．６６mmol）および四塩化炭素
（３００μL）で処理した。生じた反応混合物を２５℃で１５時間撹拌した。濁
った反応混合物を水で希釈した後、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラ
フィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、３／１ ヘキサン／
酢酸エチル）によって、不純な３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１
−イル−フェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミドを得た。フラ
ッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、
１００％塩化メチレン）による再精製によって、純粋な３−シクロペンチル−２
−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピ
オンアミド（４０mg、４３％）を白色泡として得た。：融点７３〜７７℃；Ｃ29 Ｈ28Ｎ2Ｏ（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４２０．２２０２
、実測値 ４２０．２００３。
）溶液を３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−
プロピオン酸（７５mg、０．２２mmol）、トリフェニルホスフィン（６３mg、０
．２４mmol）、トリエチルアミン（９１μL、０．６６mmol）および四塩化炭素
（３００μL）で処理した。生じた反応混合物を２５℃で１５時間撹拌した。濁
った反応混合物を水で希釈した後、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラ
フィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、３／１ ヘキサン／
酢酸エチル）によって、不純な３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１
−イル−フェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミドを得た。フラ
ッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、
１００％塩化メチレン）による再精製によって、純粋な３−シクロペンチル−２
−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピ
オンアミド（４０mg、４３％）を白色泡として得た。：融点７３〜７７℃；Ｃ29 Ｈ28Ｎ2Ｏ（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４２０．２２０２
、実測値 ４２０．２００３。
【０２４２】
（Ｂ） 類似の方法で、以下を得た：
（ａ） ３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）
−プロピオン酸と６−アミノニコチン酸メチルエステルより：淡黄色泡として６
−〔３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−プロ
ピルアミノ〕−ニコチン酸メチルエステル：融点７８〜８２℃；Ｃ31Ｈ30Ｎ2Ｏ3 （Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４７８．２２５６、実測値 ４７８．２２５４。
−プロピオン酸と６−アミノニコチン酸メチルエステルより：淡黄色泡として６
−〔３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−プロ
ピルアミノ〕−ニコチン酸メチルエステル：融点７８〜８２℃；Ｃ31Ｈ30Ｎ2Ｏ3 （Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４７８．２２５６、実測値 ４７８．２２５４。
【０２４３】
実施例２６
６−〔３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−
プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸
プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸
【０２４４】
【化８７】
【０２４５】
６−〔３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−
プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸メチルエステル（実施例２５Ｂ−ａで調製、
４５mg、０．０９４mmol）のメタノール（５００μL）溶液を１N塩酸水溶液（１
８８μL、０．１８８mmol）で処理した。反応混合物を還流下で１時間加熱した
後、２５℃まで冷却した。次に反応混合物を真空中で濃縮した。フラッシュクロ
マトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、１５／１
塩化メチレン／メタノール）によって、６−〔３−シクロペンチル−２−（４−
ナフタレン−１−イル−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸（１５
mg、３４％）を淡黄色固体として得た：融点１５５〜１５８℃；Ｃ30Ｈ28Ｎ2Ｏ3 （Ｍ＋Ｈ）+について計算したＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４６５．２１７８、
実測値 ４６５．２１６９。
プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸メチルエステル（実施例２５Ｂ−ａで調製、
４５mg、０．０９４mmol）のメタノール（５００μL）溶液を１N塩酸水溶液（１
８８μL、０．１８８mmol）で処理した。反応混合物を還流下で１時間加熱した
後、２５℃まで冷却した。次に反応混合物を真空中で濃縮した。フラッシュクロ
マトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、１５／１
塩化メチレン／メタノール）によって、６−〔３−シクロペンチル−２−（４−
ナフタレン−１−イル−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸（１５
mg、３４％）を淡黄色固体として得た：融点１５５〜１５８℃；Ｃ30Ｈ28Ｎ2Ｏ3 （Ｍ＋Ｈ）+について計算したＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４６５．２１７８、
実測値 ４６５．２１６９。
【０２４６】
実施例２７
３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−
２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−プロピオンアミド
２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−プロピオンアミド
【０２４７】
【化８８】
【０２４８】
６−〔３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−
プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸メチルエステル（実施例２５Ｂ−ａで調製、
１４０mg、０．２９mmol）のジエチルエーテル（２mL）溶液を０℃に冷却し、次
に水素化リチウムアルミニウム粉末（１７mg、０．４４mmol）でゆっくりと処理
した。反応混合物を０℃で３０分撹拌した後、２５℃まで加温し、３．５時間撹
拌した。水（５mL）を滴下して加えて反応混合物をゆっくりと失活させた。生じ
た混合物を水（２５mL）と酢酸エチル（２５mL）で分配し、層を分離した。有機
層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。フラッシュ
クロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、１／１
ヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ヒドロキ
シメチル−ピリジン−２−イル）−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル
）−プロピオンアミド（４７mg、３７％）を薄黄色泡として得た。：融点７２〜
７５℃；Ｃ30Ｈ30Ｎ2Ｏ2（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４
５０．２３０７、実測値 ４５０．２３１２。
プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸メチルエステル（実施例２５Ｂ−ａで調製、
１４０mg、０．２９mmol）のジエチルエーテル（２mL）溶液を０℃に冷却し、次
に水素化リチウムアルミニウム粉末（１７mg、０．４４mmol）でゆっくりと処理
した。反応混合物を０℃で３０分撹拌した後、２５℃まで加温し、３．５時間撹
拌した。水（５mL）を滴下して加えて反応混合物をゆっくりと失活させた。生じ
た混合物を水（２５mL）と酢酸エチル（２５mL）で分配し、層を分離した。有機
層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。フラッシュ
クロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、１／１
ヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ヒドロキ
シメチル−ピリジン−２−イル）−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル
）−プロピオンアミド（４７mg、３７％）を薄黄色泡として得た。：融点７２〜
７５℃；Ｃ30Ｈ30Ｎ2Ｏ2（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４
５０．２３０７、実測値 ４５０．２３１２。
【０２４９】
実施例２８
３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−２−（４−ピリジン−３−イ
ル−フェニル）−プロピオンアミド
ル−フェニル）−プロピオンアミド
【０２５０】
【化８９】
【０２５１】
ジイソプロピルアミン（１７．１mL、１２２．２１mmol）の無水テトラヒドロ
フラン（５５mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
（１Ｈ）−ピリミジノン（１８mL）溶液を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、次
にｎ−ブチルリチウムの１０Mヘキサン溶液（１２．２mL、１２２．２１mmol）
によって処理した。黄色の反応混合物を−７８℃にて３０分間撹拌した後、４−
ヨウ化フェニル酢酸（１５．２５ｇ、５８．１９mmol）の無水テトラヒドロフラ
ン（５５mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−ピリミジノン（１８mL）溶液を滴下して処理した。反応混合物は暗色に変
化し、−７８℃にて４５分間撹拌し、その時にヨウ化メチルシクロペンタン（１
３．４５ｇ、６４．０２mmol）の、少量の無水テトラヒドロフランによる溶液を
滴下して加えた。反応混合物は２５℃まで加温し、４２時間撹拌した。テトラヒ
ドロフランを除去するために反応混合物を真空中で濃縮し、１０％塩酸水溶液（
１００mL）によって失活させた。生じた水層を酢酸エチル（３×２００mL）によ
って抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液（１×２００mL）
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。フラッ
シュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、７０〜２３０メッシュ、３／
１ ヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−ヨード
−フェニル）−プロピオン酸（１３．９７ｇ、７０％）を乳白色固体として得た
：融点１２１〜１２２℃；Ｃ14Ｈ17ＩＯ2（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭ
Ｓ ｍ／ｅ ３４４．０２７３、実測値 ３４４．０２７５。
フラン（５５mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
（１Ｈ）−ピリミジノン（１８mL）溶液を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、次
にｎ−ブチルリチウムの１０Mヘキサン溶液（１２．２mL、１２２．２１mmol）
によって処理した。黄色の反応混合物を−７８℃にて３０分間撹拌した後、４−
ヨウ化フェニル酢酸（１５．２５ｇ、５８．１９mmol）の無水テトラヒドロフラ
ン（５５mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−ピリミジノン（１８mL）溶液を滴下して処理した。反応混合物は暗色に変
化し、−７８℃にて４５分間撹拌し、その時にヨウ化メチルシクロペンタン（１
３．４５ｇ、６４．０２mmol）の、少量の無水テトラヒドロフランによる溶液を
滴下して加えた。反応混合物は２５℃まで加温し、４２時間撹拌した。テトラヒ
ドロフランを除去するために反応混合物を真空中で濃縮し、１０％塩酸水溶液（
１００mL）によって失活させた。生じた水層を酢酸エチル（３×２００mL）によ
って抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液（１×２００mL）
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。フラッ
シュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、７０〜２３０メッシュ、３／
１ ヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−ヨード
−フェニル）−プロピオン酸（１３．９７ｇ、７０％）を乳白色固体として得た
：融点１２１〜１２２℃；Ｃ14Ｈ17ＩＯ2（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭ
Ｓ ｍ／ｅ ３４４．０２７３、実測値 ３４４．０２７５。
【０２５２】
３−シクロペンチル−２−（４−ヨード−フェニル）−プロピオン酸（１３．
００ｇ、３７．７７mmol）のメタノール（９４mL）溶液を濃硫酸（５滴）によっ
てゆっくり処理した。生じた反応混合物を還流下で６７時間加熱した。反応混合
物を２５℃に冷却し、次にメタノールを除去するために真空中で濃縮した。残留
物を酢酸エチル（３００mL）で希釈した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（
１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃
縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、７０〜２３０
メッシュ、１００％ヘキサン、次に１９／１ ヘキサン／酢酸エチル）によって
、３−シクロペンチル−２−（４−ヨード−フェニル）−プロピオン酸メチルエ
ステル（１３．１８ｇ、９７％）を黄色半固体として得た：Ｃ15Ｈ19ＩＯ2（Ｍ+ ）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３５８．０４３０、実測値 ３５
８．０４３４。
００ｇ、３７．７７mmol）のメタノール（９４mL）溶液を濃硫酸（５滴）によっ
てゆっくり処理した。生じた反応混合物を還流下で６７時間加熱した。反応混合
物を２５℃に冷却し、次にメタノールを除去するために真空中で濃縮した。残留
物を酢酸エチル（３００mL）で希釈した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（
１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃
縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、７０〜２３０
メッシュ、１００％ヘキサン、次に１９／１ ヘキサン／酢酸エチル）によって
、３−シクロペンチル−２−（４−ヨード−フェニル）−プロピオン酸メチルエ
ステル（１３．１８ｇ、９７％）を黄色半固体として得た：Ｃ15Ｈ19ＩＯ2（Ｍ+ ）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３５８．０４３０、実測値 ３５
８．０４３４。
【０２５３】
１，２−ジメトキシエタン（１０mL）中のジクロロビス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（II）のスラリー（１１９mg、０．１７mmol）を、３−シクロ
ペンチル−２−（４−ヨード−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（１．
００ｇ、２．７９mmol）で処理した。反応スラリーを２５℃で１０分間撹拌した
後、ピリジン−３−ボロン酸（５１５mg、４．１９mmol）および２M炭酸ナトリ
ウム水溶液（２．８mL、５．５８mmol）の水（５mL）溶液によって処理した。生
じた反応混合物を還流下で９０分間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却した後
、触媒を除去するために濾過した。濾液を水と塩化メチレンで分配し、層を分離
した。水層をさらに塩化メチレン（７５mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマ
トグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、１／１ ヘキ
サン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−ピリジン−３−
イル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（８００mg、９２％）を褐色油
として得た：Ｃ20Ｈ23ＮＯ2（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ
３０９．１７２９、実測値 ３０９．１７２８。
ィン）パラジウム（II）のスラリー（１１９mg、０．１７mmol）を、３−シクロ
ペンチル−２−（４−ヨード−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（１．
００ｇ、２．７９mmol）で処理した。反応スラリーを２５℃で１０分間撹拌した
後、ピリジン−３−ボロン酸（５１５mg、４．１９mmol）および２M炭酸ナトリ
ウム水溶液（２．８mL、５．５８mmol）の水（５mL）溶液によって処理した。生
じた反応混合物を還流下で９０分間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却した後
、触媒を除去するために濾過した。濾液を水と塩化メチレンで分配し、層を分離
した。水層をさらに塩化メチレン（７５mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマ
トグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、１／１ ヘキ
サン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−ピリジン−３−
イル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（８００mg、９２％）を褐色油
として得た：Ｃ20Ｈ23ＮＯ2（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ
３０９．１７２９、実測値 ３０９．１７２８。
【０２５４】
３−シクロペンチル−２−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−プロピオ
ン酸メチルエステル（４５０mg、１．４５mmol）のテトラヒドロフラン（５mL）
溶液を０．８M水酸化リチウム水溶液（２．１８mL、１．７４mmol）によって処
理した。生じた反応混合物を２５℃にて３日間撹拌した。反応混合物を次に水（
５０mL）と酢酸エチル（５０mL）で分配し、層を分離した。水層をさらに酢酸エ
チル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生じた固体を塩化メチレン／酢酸エチルに
よる沈殿で精製して、３−シクロペンチル−２−（４−ピリジン−３−イル−フ
ェニル）−プロピオン酸（２７１mg、６３％）を白色固体として得た：融点１３
６〜１３８℃；Ｃ19Ｈ21ＮＯ2（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ
２９５．１５７２、実測値 ２９５．１５７２。
ン酸メチルエステル（４５０mg、１．４５mmol）のテトラヒドロフラン（５mL）
溶液を０．８M水酸化リチウム水溶液（２．１８mL、１．７４mmol）によって処
理した。生じた反応混合物を２５℃にて３日間撹拌した。反応混合物を次に水（
５０mL）と酢酸エチル（５０mL）で分配し、層を分離した。水層をさらに酢酸エ
チル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生じた固体を塩化メチレン／酢酸エチルに
よる沈殿で精製して、３−シクロペンチル−２−（４−ピリジン−３−イル−フ
ェニル）−プロピオン酸（２７１mg、６３％）を白色固体として得た：融点１３
６〜１３８℃；Ｃ19Ｈ21ＮＯ2（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ
２９５．１５７２、実測値 ２９５．１５７２。
【０２５５】
トリフェニルホスフィン（１３３mg、０．５１mmol）の塩化メチレン（５mL）
溶液を０℃に冷却して、次にＮ−ブロモスクシンイミド（９０mg、０．５１mmol
）によってゆっくりと処理した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に３−
シクロペンチル−２−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−プロピオン酸（
１２５mg、０．４２mmol）によって処理した。生じた反応混合物を０℃で５分撹
拌した後、２５℃まで加温して、そこで２０分間撹拌した。次に反応混合物を２
−アミノピリジン（８８mg、０．９３mmol）によって処理した。生じた反応混合
物を２５℃で１５時間撹拌した。粗反応混合物を次にフラッシュクロマトグラフ
ィーによって直接精製して（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、
１／２ ヘキサン／酢酸エチル）、不純な３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−
２−イル−２−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−プロピオンアミドをピ
ンク色泡として得た。不純な泡を塩化メチレン（４０mL）に溶解し、飽和重炭酸
ナトリウム水溶液（１×４０mL）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、純粋な３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン
−２−イル−２−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−プロピオンアミド（
７５mg、４８％）をピンク色泡として得た：融点１３９〜１４０℃；Ｃ24Ｈ25Ｎ3 Ｏ（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３７１．１９９８、実測
値 ３７１．２００６。
溶液を０℃に冷却して、次にＮ−ブロモスクシンイミド（９０mg、０．５１mmol
）によってゆっくりと処理した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に３−
シクロペンチル−２−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−プロピオン酸（
１２５mg、０．４２mmol）によって処理した。生じた反応混合物を０℃で５分撹
拌した後、２５℃まで加温して、そこで２０分間撹拌した。次に反応混合物を２
−アミノピリジン（８８mg、０．９３mmol）によって処理した。生じた反応混合
物を２５℃で１５時間撹拌した。粗反応混合物を次にフラッシュクロマトグラフ
ィーによって直接精製して（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、
１／２ ヘキサン／酢酸エチル）、不純な３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−
２−イル−２−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−プロピオンアミドをピ
ンク色泡として得た。不純な泡を塩化メチレン（４０mL）に溶解し、飽和重炭酸
ナトリウム水溶液（１×４０mL）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、純粋な３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン
−２−イル−２−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−プロピオンアミド（
７５mg、４８％）をピンク色泡として得た：融点１３９〜１４０℃；Ｃ24Ｈ25Ｎ3 Ｏ（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３７１．１９９８、実測
値 ３７１．２００６。
【０２５６】
実施例２９
３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−２−（４−ピリジン−４−イ
ル−フェニル）−プロピオンアミド
ル−フェニル）−プロピオンアミド
【０２５７】
【化９０】
【０２５８】
ジイソプロピルアミン（１７．１mL、１２２．２１mmol）の無水テトラヒドロ
フラン（５５mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
（１Ｈ）−ピリミジノン（１８mL）溶液を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、次
にｎ−ブチルリチウムの１０Mヘキサン溶液（１２．２mL、１２２．２１mmol）
によって処理した。黄色の反応混合物を−７８℃にて３０分間撹拌した後、４−
ヨウ化フェニル酢酸（１５．２５ｇ、５８．１９mmol）の無水テトラヒドロフラ
ン（５５mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−ピリミジノン（１８mL）溶液を滴下して処理した。反応混合物は暗色に変
化し、−７８℃にて４５分間撹拌し、その時にヨウ化メチルシクロペンタン（１
３．４５ｇ、６４．０２mmol）の、少量の無水テトラヒドロフランによる溶液を
滴下して加えた。反応混合物は２５℃まで加温し、４２時間撹拌した。テトラヒ
ドロフランを除去するために反応混合物を真空中で濃縮し、１０％塩酸水溶液（
１００mL）によって失活させた。生じた水層を酢酸エチル（３×２００mL）によ
って抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液（１×２００mL）
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。フラッ
シュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、７０〜２３０メッシュ、３／
１ ヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−ヨード
−フェニル）−プロピオン酸（１３．９７ｇ、７０％）を乳白色固体として得た
：融点１２１〜１２２℃；Ｃ14Ｈ17ＩＯ2（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭ
Ｓ ｍ／ｅ ３４４．０２７３、実測値 ３４４．０２７５。
フラン（５５mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
（１Ｈ）−ピリミジノン（１８mL）溶液を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、次
にｎ−ブチルリチウムの１０Mヘキサン溶液（１２．２mL、１２２．２１mmol）
によって処理した。黄色の反応混合物を−７８℃にて３０分間撹拌した後、４−
ヨウ化フェニル酢酸（１５．２５ｇ、５８．１９mmol）の無水テトラヒドロフラ
ン（５５mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−ピリミジノン（１８mL）溶液を滴下して処理した。反応混合物は暗色に変
化し、−７８℃にて４５分間撹拌し、その時にヨウ化メチルシクロペンタン（１
３．４５ｇ、６４．０２mmol）の、少量の無水テトラヒドロフランによる溶液を
滴下して加えた。反応混合物は２５℃まで加温し、４２時間撹拌した。テトラヒ
ドロフランを除去するために反応混合物を真空中で濃縮し、１０％塩酸水溶液（
１００mL）によって失活させた。生じた水層を酢酸エチル（３×２００mL）によ
って抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液（１×２００mL）
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。フラッ
シュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、７０〜２３０メッシュ、３／
１ ヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−ヨード
−フェニル）−プロピオン酸（１３．９７ｇ、７０％）を乳白色固体として得た
：融点１２１〜１２２℃；Ｃ14Ｈ17ＩＯ2（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭ
Ｓ ｍ／ｅ ３４４．０２７３、実測値 ３４４．０２７５。
【０２５９】
３−シクロペンチル−２−（４−ヨード−フェニル）−プロピオン酸（１３．
００ｇ、３７．７７mmol）のメタノール（９４mL）溶液を濃硫酸（５滴）によっ
てゆっくり処理した。生じた反応混合物を還流下で６７時間加熱した。反応混合
物を２５℃に冷却し、次にメタノールを除去するために真空中で濃縮した。残留
物を酢酸エチル（３００mL）で希釈した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（
１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃
縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、７０〜２３０
メッシュ、１００％ヘキサン、次に１９／１ ヘキサン／酢酸エチル）によって
、３−シクロペンチル−２−（４−ヨード−フェニル）−プロピオン酸メチルエ
ステル（１３．１８ｇ、９７％）を黄色半固体として得た：Ｃ15Ｈ19ＩＯ2（Ｍ+ ）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３５８．０４３０、実測値 ３５
８．０４３４。
００ｇ、３７．７７mmol）のメタノール（９４mL）溶液を濃硫酸（５滴）によっ
てゆっくり処理した。生じた反応混合物を還流下で６７時間加熱した。反応混合
物を２５℃に冷却し、次にメタノールを除去するために真空中で濃縮した。残留
物を酢酸エチル（３００mL）で希釈した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（
１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃
縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、７０〜２３０
メッシュ、１００％ヘキサン、次に１９／１ ヘキサン／酢酸エチル）によって
、３−シクロペンチル−２−（４−ヨード−フェニル）−プロピオン酸メチルエ
ステル（１３．１８ｇ、９７％）を黄色半固体として得た：Ｃ15Ｈ19ＩＯ2（Ｍ+ ）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３５８．０４３０、実測値 ３５
８．０４３４。
【０２６０】
１，２−ジメトキシエタン（１０mL）中のジクロロビス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（II）のスラリー（１１９mg、０．１７mmol）を、３−シクロ
ペンチル−２−（４−ヨード−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（１．
００ｇ、２．７９mmol）で処理した。反応スラリーを２５℃で１０分間撹拌した
後、ピリジン−４−ボロン酸（５１５mg、４．１９mmol）および２M炭酸ナトリ
ウム水溶液（２．８mL、５．５８mmol）の水（５mL）溶液によって処理した。生
じた反応混合物を還流下で８時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却した後、
３日間撹拌した。反応混合物を水（７５mL）と塩化メチレン（７５mL）で分配し
、層を分離した。水層をさらに塩化メチレン（７５mL）で抽出した。合わせた有
機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、３−シ
クロペンチル−２−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−プロピオン酸メチ
ルエステル（２４０mg、２８％）を褐色油として得て、さらなる精製およびキャ
ラクタリゼーションを行わずに使用した。
ィン）パラジウム（II）のスラリー（１１９mg、０．１７mmol）を、３−シクロ
ペンチル−２−（４−ヨード−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（１．
００ｇ、２．７９mmol）で処理した。反応スラリーを２５℃で１０分間撹拌した
後、ピリジン−４−ボロン酸（５１５mg、４．１９mmol）および２M炭酸ナトリ
ウム水溶液（２．８mL、５．５８mmol）の水（５mL）溶液によって処理した。生
じた反応混合物を還流下で８時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却した後、
３日間撹拌した。反応混合物を水（７５mL）と塩化メチレン（７５mL）で分配し
、層を分離した。水層をさらに塩化メチレン（７５mL）で抽出した。合わせた有
機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、３−シ
クロペンチル−２−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−プロピオン酸メチ
ルエステル（２４０mg、２８％）を褐色油として得て、さらなる精製およびキャ
ラクタリゼーションを行わずに使用した。
【０２６１】
３−シクロペンチル−２−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−プロピオ
ン酸メチルエステル（２４０mg、０．７８mmol）のテトラヒドロフラン（３mL）
溶液を０．８M水酸化リチウム水溶液（１．４５mL、１．１６mmol）によって処
理した。生じた反応混合物を２５℃にて３０分間撹拌し、次に還流下で１５時間
加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、次に水（１００mL）と酢酸エチル（７
０mL）で分配した。層を分離し、水層をさらに酢酸エチル（１×３０mL）で抽出
した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で
濃縮して、黄色油を得て、静置すると固化した。固体を収集して、３−シクロペ
ンチル−２−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−プロピオン酸（１２７mg
、５５％）を黄色固体として得た：融点１１８〜１２１℃；Ｃ19Ｈ21ＮＯ2（Ｍ
＋Ｈ）+について計算したＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ２９６．１６５０、実測
値 ２９６．１６５８。
ン酸メチルエステル（２４０mg、０．７８mmol）のテトラヒドロフラン（３mL）
溶液を０．８M水酸化リチウム水溶液（１．４５mL、１．１６mmol）によって処
理した。生じた反応混合物を２５℃にて３０分間撹拌し、次に還流下で１５時間
加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、次に水（１００mL）と酢酸エチル（７
０mL）で分配した。層を分離し、水層をさらに酢酸エチル（１×３０mL）で抽出
した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で
濃縮して、黄色油を得て、静置すると固化した。固体を収集して、３−シクロペ
ンチル−２−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−プロピオン酸（１２７mg
、５５％）を黄色固体として得た：融点１１８〜１２１℃；Ｃ19Ｈ21ＮＯ2（Ｍ
＋Ｈ）+について計算したＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ２９６．１６５０、実測
値 ２９６．１６５８。
【０２６２】
トリフェニルホスフィン（５９mg、０．２２mmol）の塩化メチレン（１mL）溶
液を０℃に冷却して、次にＮ−ブロモスクシンイミド（３９mg、０．２２mmol）
によってゆっくりと処理した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に３−シ
クロペンチル−２−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−プロピオン酸（５
５mg、０．１９mmol）によって処理した。生じた反応混合物を０℃で１０分撹拌
した後、２５℃まで加温して、そこで２０分間撹拌した。次に反応混合物を２−
アミノピリジン（３９mg、０．４１mmol）によって処理した。生じた反応混合物
を２５℃で１５時間撹拌した。粗反応混合物を次にフラッシュクロマトグラフィ
ーによって直接精製して（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、２
０／１ 塩化メチレン／メタノール）、不純な３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジ
ン−２−イル−２−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−プロピオンアミド
を黄色固体として得た。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０
、２３０〜４００メッシュ、１００％ 酢酸エチル）による再精製で、純粋な３
−シクロペンチル−２−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ−チアゾー
ル−２−イル−プロピオンアミド（１０mg、１４％）を黄色固体として得た：融
点１６５〜１６７℃；Ｃ24Ｈ25Ｎ3Ｏ（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ
ｍ／ｅ ３７１．１９９８、実測値 ３７１．１９９８。
液を０℃に冷却して、次にＮ−ブロモスクシンイミド（３９mg、０．２２mmol）
によってゆっくりと処理した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に３−シ
クロペンチル−２−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−プロピオン酸（５
５mg、０．１９mmol）によって処理した。生じた反応混合物を０℃で１０分撹拌
した後、２５℃まで加温して、そこで２０分間撹拌した。次に反応混合物を２−
アミノピリジン（３９mg、０．４１mmol）によって処理した。生じた反応混合物
を２５℃で１５時間撹拌した。粗反応混合物を次にフラッシュクロマトグラフィ
ーによって直接精製して（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、２
０／１ 塩化メチレン／メタノール）、不純な３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジ
ン−２−イル−２−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−プロピオンアミド
を黄色固体として得た。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０
、２３０〜４００メッシュ、１００％ 酢酸エチル）による再精製で、純粋な３
−シクロペンチル−２−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ−チアゾー
ル−２−イル−プロピオンアミド（１０mg、１４％）を黄色固体として得た：融
点１６５〜１６７℃；Ｃ24Ｈ25Ｎ3Ｏ（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ
ｍ／ｅ ３７１．１９９８、実測値 ３７１．１９９８。
【０２６３】
実施例３０
（Ａ） ３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−Ｎ−ピリ
ジン−２−イル−プロピオンアミド
ジン−２−イル−プロピオンアミド
【０２６４】
【化９１】
【０２６５】
３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル−プロピオン酸（実施
例１２Ａで調製、５１mg、０．１６mmol）の塩化メチレン（１０mL）溶液と１滴
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを０℃に冷却し、次に塩化オキサリルの２．０
M塩化メチレン（０．１０mL、０．１８mmol）溶液で処理した。反応混合物を０
℃で３０分間撹拌し、次に２−アミノピリジン（３２mg、０．３４mmol）のテト
ラヒドロフラン（２mL）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７
mL、０．３９mmol）溶液で処理した。反応混合物を２５℃で１４時間撹拌した。
このとき反応混合物を水（１０mL）で希釈し、次に塩化メチレン（３×１０mL）
で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１×１０mL）、１N水酸化ナトリウム水
溶液（１×１０mL）および１N塩酸水溶液（１×１０mL）で洗浄した。有機層を
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。フラッシュクロマ
トグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、９０／１０
ヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ
−フェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド（２２mg、３５％）
をガラス状固体として得た：Ｃ25Ｈ26Ｎ2Ｏ2（Ｍ+）について計算したＥＩ−Ｈ
ＲＭＳ ｍ／ｅ ３８６．１９９４、実測値 ３８６．２００１。
例１２Ａで調製、５１mg、０．１６mmol）の塩化メチレン（１０mL）溶液と１滴
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを０℃に冷却し、次に塩化オキサリルの２．０
M塩化メチレン（０．１０mL、０．１８mmol）溶液で処理した。反応混合物を０
℃で３０分間撹拌し、次に２−アミノピリジン（３２mg、０．３４mmol）のテト
ラヒドロフラン（２mL）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７
mL、０．３９mmol）溶液で処理した。反応混合物を２５℃で１４時間撹拌した。
このとき反応混合物を水（１０mL）で希釈し、次に塩化メチレン（３×１０mL）
で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１×１０mL）、１N水酸化ナトリウム水
溶液（１×１０mL）および１N塩酸水溶液（１×１０mL）で洗浄した。有機層を
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。フラッシュクロマ
トグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、９０／１０
ヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ
−フェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド（２２mg、３５％）
をガラス状固体として得た：Ｃ25Ｈ26Ｎ2Ｏ2（Ｍ+）について計算したＥＩ−Ｈ
ＲＭＳ ｍ／ｅ ３８６．１９９４、実測値 ３８６．２００１。
【０２６６】
（Ｂ） 類似の方法で、以下を得た：
（ａ） ３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）プロピオン
酸と２−アミノ−５−メチル−ピリジンより：ガラス状固体として３−シクロペ
ンチル−Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−２−（４−フェノキシ−フ
ェニル）−プロピオンアミド：Ｃ26Ｈ28Ｎ2Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+について計算したＦ
ＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４０１．２２２９、実測値 ４０１．２２２９。
酸と２−アミノ−５−メチル−ピリジンより：ガラス状固体として３−シクロペ
ンチル−Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−２−（４−フェノキシ−フ
ェニル）−プロピオンアミド：Ｃ26Ｈ28Ｎ2Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+について計算したＦ
ＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４０１．２２２９、実測値 ４０１．２２２９。
【０２６７】
（ｂ） ３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）プロピオン
酸と２−アミノ−ニコチン酸メチルエステルより：白色泡として６−〔３−シク
ロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−ニコ
チン酸メチルエステル：Ｃ27Ｈ28Ｎ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ）+について計算したＦＡＢ−
ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４４５．２１２７、実測値 ４４５．２１２７。
酸と２−アミノ−ニコチン酸メチルエステルより：白色泡として６−〔３−シク
ロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−ニコ
チン酸メチルエステル：Ｃ27Ｈ28Ｎ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ）+について計算したＦＡＢ−
ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４４５．２１２７、実測値 ４４５．２１２７。
【０２６８】
実施例３１
６−〔３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニ
ルアミノ〕−ニコチン酸
ルアミノ〕−ニコチン酸
【０２６９】
【化９２】
【０２７０】
６−〔３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニ
ルアミノ〕−ニコチン酸メチルエステル（実施例３０Ｂ−ｂで調製、１０２mg、
０．２３mmol）のエタノール（１０mL）溶液を２５℃にて、水酸化カリウム（４
０mg、０．６９mmol）の水（２．５mL）溶液で処理した。薄黄色溶液を２５℃で
２時間撹拌し、次にエタノールを除去するために真空中で濃縮した。１N塩酸溶
液によって、生じた水溶液をpH＝２まで酸性化し、次に塩化メチレン（３×１０
mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して
、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、
２３０〜４００メッシュ、１０／９０ ヘキサン／酢酸エチルおよび１％酢酸）
によって、６−〔３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プ
ロピオニルアミノ〕−ニコチン酸（７４mg、７６％）を白色固体として得た：Ｃ26 Ｈ26Ｎ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ）+について計算したＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４３１
．１９７１、実測値 ４３１．１９８７。
ルアミノ〕−ニコチン酸メチルエステル（実施例３０Ｂ−ｂで調製、１０２mg、
０．２３mmol）のエタノール（１０mL）溶液を２５℃にて、水酸化カリウム（４
０mg、０．６９mmol）の水（２．５mL）溶液で処理した。薄黄色溶液を２５℃で
２時間撹拌し、次にエタノールを除去するために真空中で濃縮した。１N塩酸溶
液によって、生じた水溶液をpH＝２まで酸性化し、次に塩化メチレン（３×１０
mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して
、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、
２３０〜４００メッシュ、１０／９０ ヘキサン／酢酸エチルおよび１％酢酸）
によって、６−〔３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プ
ロピオニルアミノ〕−ニコチン酸（７４mg、７６％）を白色固体として得た：Ｃ26 Ｈ26Ｎ2Ｏ4（Ｍ＋Ｈ）+について計算したＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４３１
．１９７１、実測値 ４３１．１９８７。
【０２７１】
実施例３２
３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−
２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオンアミド
２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオンアミド
【０２７２】
【化９３】
【０２７３】
６−〔３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニ
ルアミノ〕−ニコチン酸メチルエステル（実施例３０Ｂ−ｂで調製、５９mg、０
．１３mmol）のジエチルエーテル（５mL）溶液を０℃に冷却し、次に水素化リチ
ウムアルミニウム（８mg、０．２０mmol）によって処理した。反応物を２５℃ま
でゆっくり加温し、そこで１６時間撹拌した。このとき反応混合物を水（５mL）
でゆっくり希釈し、次に酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機抽
出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。フラッシュ
クロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、５０／
５０ ヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ヒド
ロキシメチル−ピリジン−２−イル）−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プ
ロピオンアミド（２８mg、５１％）を黄色泡として得た：Ｃ26Ｈ28Ｎ2Ｏ3（Ｍ＋
Ｈ）+について計算したＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４１７．２１７８、実測値
４１７．２１６３。
ルアミノ〕−ニコチン酸メチルエステル（実施例３０Ｂ−ｂで調製、５９mg、０
．１３mmol）のジエチルエーテル（５mL）溶液を０℃に冷却し、次に水素化リチ
ウムアルミニウム（８mg、０．２０mmol）によって処理した。反応物を２５℃ま
でゆっくり加温し、そこで１６時間撹拌した。このとき反応混合物を水（５mL）
でゆっくり希釈し、次に酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機抽
出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。フラッシュ
クロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、５０／
５０ ヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ヒド
ロキシメチル−ピリジン−２−イル）−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プ
ロピオンアミド（２８mg、５１％）を黄色泡として得た：Ｃ26Ｈ28Ｎ2Ｏ3（Ｍ＋
Ｈ）+について計算したＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４１７．２１７８、実測値
４１７．２１６３。
【０２７４】
実施例３３
（２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−プロピオニル）尿素
【０２７５】
【化９４】
【０２７６】
ジイソプロピルアミン（６．９３mL、４９．５mmol）の無水テトラヒドロフラ
ン（６４mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−ピリミジノン（１６mL）溶液を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、次にｎ
−ブチルリチウムの２．５Mヘキサン溶液（１９．８mL、４９．５mmol）によっ
て処理した。黄色の反応混合物を−７８℃にて３０分間撹拌した後、４−ビフェ
ニル酢酸（５．００ｇ、２３．６mmol）の、少量の無水テトラヒドロフラン溶液
を滴下して処理した。反応混合物は暗色に変化し、−７８℃にて４５分間撹拌し
、その時にヨウ化メチルシクロペンタン（４．９６ｇ、２３．６mmol）の、少量
の無水テトラヒドロフランによる溶液を滴下して加えた。反応混合物１５時間か
けて２５℃まで加温した。反応混合物を水（１００mL）によって失活させ、テト
ラヒドロフランを除去するために反応混合物を真空中で濃縮した。残りの水層を
濃塩酸によってpH＝２まで酸性化し、次に酢酸エチル（２×１５０mL）によって
抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真
空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３
０〜４００メッシュ、２／１ ヘキサン／酢酸エチル）によって、２−ビフェニ
ル−４−イル−３−シクロペンチルプロピオン酸（５．１３ｇ、７４％）を白色
固体として得た：融点１３１〜１３３℃；Ｃ20Ｈ22Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+について計算
したＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ２９４．１６２０、実測値 ２９４．１６２６
。
ン（６４mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−ピリミジノン（１６mL）溶液を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、次にｎ
−ブチルリチウムの２．５Mヘキサン溶液（１９．８mL、４９．５mmol）によっ
て処理した。黄色の反応混合物を−７８℃にて３０分間撹拌した後、４−ビフェ
ニル酢酸（５．００ｇ、２３．６mmol）の、少量の無水テトラヒドロフラン溶液
を滴下して処理した。反応混合物は暗色に変化し、−７８℃にて４５分間撹拌し
、その時にヨウ化メチルシクロペンタン（４．９６ｇ、２３．６mmol）の、少量
の無水テトラヒドロフランによる溶液を滴下して加えた。反応混合物１５時間か
けて２５℃まで加温した。反応混合物を水（１００mL）によって失活させ、テト
ラヒドロフランを除去するために反応混合物を真空中で濃縮した。残りの水層を
濃塩酸によってpH＝２まで酸性化し、次に酢酸エチル（２×１５０mL）によって
抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真
空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３
０〜４００メッシュ、２／１ ヘキサン／酢酸エチル）によって、２−ビフェニ
ル−４−イル−３−シクロペンチルプロピオン酸（５．１３ｇ、７４％）を白色
固体として得た：融点１３１〜１３３℃；Ｃ20Ｈ22Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+について計算
したＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ２９４．１６２０、実測値 ２９４．１６２６
。
【０２７７】
２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチルプロピオン酸（１９２．３mg
、０．６５３mmol）のメタノール（３．３mL）溶液を濃硫酸（１滴）によってゆ
っくりと処理した。生じた反応混合物を還流下で２４時間加熱した。反応混合物
を２５℃まで冷却し、次にメタノールを除去するために真空中で濃縮した。残留
物を酢酸エチル（５０mL）で希釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（
１×１００mL）、水（１×１００mL）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×
１００mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空
中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、７０〜
２３０メッシュ、９／１ ヘキサン／酢酸エチル）によって、２−ビフェニル−
４−イル−３−シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル（１９１．５mg、９
５％）を黄色油として得た：Ｃ21Ｈ24Ｏ2（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭ
Ｓ ｍ／ｅ ３０８．１７７６、実測値 ３０８．１７７４。
、０．６５３mmol）のメタノール（３．３mL）溶液を濃硫酸（１滴）によってゆ
っくりと処理した。生じた反応混合物を還流下で２４時間加熱した。反応混合物
を２５℃まで冷却し、次にメタノールを除去するために真空中で濃縮した。残留
物を酢酸エチル（５０mL）で希釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（
１×１００mL）、水（１×１００mL）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×
１００mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空
中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、７０〜
２３０メッシュ、９／１ ヘキサン／酢酸エチル）によって、２−ビフェニル−
４−イル−３−シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル（１９１．５mg、９
５％）を黄色油として得た：Ｃ21Ｈ24Ｏ2（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭ
Ｓ ｍ／ｅ ３０８．１７７６、実測値 ３０８．１７７４。
【０２７８】
２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル
（４１５．５mg、１．３５mmol）と尿素（２０２．３mg、３．３７mmol、２．５
当量）の混合物をマグネシウムメトキシドのメタノール（７．４重量％、７．７
mL、５．３９mmol）溶液で処理した。次に、生じた反応混合物を還流下で２３時
間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、次にセライトで濾過した。濾液を
真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２
３０〜４００メッシュ、３／１ ヘキサン／酢酸エチル、次に１／１ ヘキサン
／酢酸エチル）によって、（２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−
プロピオニル）尿素（６７．８mg、１５％）を白色固体として得た：融点１８４
〜１８５℃；Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+について計算したＦＡＢ−ＨＲＭＳ
ｍ／ｅ ３３７．１９１７、実測値 ３３７．１９２４。
（４１５．５mg、１．３５mmol）と尿素（２０２．３mg、３．３７mmol、２．５
当量）の混合物をマグネシウムメトキシドのメタノール（７．４重量％、７．７
mL、５．３９mmol）溶液で処理した。次に、生じた反応混合物を還流下で２３時
間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、次にセライトで濾過した。濾液を
真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２
３０〜４００メッシュ、３／１ ヘキサン／酢酸エチル、次に１／１ ヘキサン
／酢酸エチル）によって、（２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−
プロピオニル）尿素（６７．８mg、１５％）を白色固体として得た：融点１８４
〜１８５℃；Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+について計算したＦＡＢ−ＨＲＭＳ
ｍ／ｅ ３３７．１９１７、実測値 ３３７．１９２４。
【０２７９】
実施例３４
１−（２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−プロピオニル）−３
−メチル尿素
−メチル尿素
【０２８０】
【化９５】
【０２８１】
ジイソプロピルアミン（６．９３mL、４９．５mmol）の無水テトラヒドロフラ
ン（６４mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−ピリミジノン（１６mL）溶液を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、次にｎ
−ブチルリチウムの２．５Mヘキサン溶液（１９．８mL、４９．５mmol）によっ
て処理した。黄色の反応混合物を−７８℃にて３０分間撹拌した後、４−ビフェ
ニル酢酸（５．００ｇ、２３．６mmol）の、少量の無水テトラヒドロフラン溶液
を滴下して処理した。反応混合物は暗色に変化し、−７８℃にて４５分間撹拌し
、その時にヨウ化メチルシクロペンタン（４．９６ｇ、２３．６mmol）の、少量
の無水テトラヒドロフランによる溶液を滴下して加えた。反応混合物を１５時間
かけて２５℃まで加温した。反応混合物を水（１００mL）によって失活させ、テ
トラヒドロフランを除去するために反応混合物を真空中で濃縮した。残りの水層
を濃塩酸によってpH＝２まで酸性化し、次に酢酸エチル（２×１５０mL）によっ
て抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、
真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２
３０〜４００メッシュ、２／１ ヘキサン／酢酸エチル）によって、２−ビフェ
ニル−４−イル−３−シクロペンチルプロピオン酸（５．１３ｇ、７４％）を白
色固体として得た：融点１３１〜１３３℃；Ｃ20Ｈ22Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+について計
算したＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ２９４．１６２０、実測値 ２９４．１６２
６。
ン（６４mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−ピリミジノン（１６mL）溶液を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、次にｎ
−ブチルリチウムの２．５Mヘキサン溶液（１９．８mL、４９．５mmol）によっ
て処理した。黄色の反応混合物を−７８℃にて３０分間撹拌した後、４−ビフェ
ニル酢酸（５．００ｇ、２３．６mmol）の、少量の無水テトラヒドロフラン溶液
を滴下して処理した。反応混合物は暗色に変化し、−７８℃にて４５分間撹拌し
、その時にヨウ化メチルシクロペンタン（４．９６ｇ、２３．６mmol）の、少量
の無水テトラヒドロフランによる溶液を滴下して加えた。反応混合物を１５時間
かけて２５℃まで加温した。反応混合物を水（１００mL）によって失活させ、テ
トラヒドロフランを除去するために反応混合物を真空中で濃縮した。残りの水層
を濃塩酸によってpH＝２まで酸性化し、次に酢酸エチル（２×１５０mL）によっ
て抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、
真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２
３０〜４００メッシュ、２／１ ヘキサン／酢酸エチル）によって、２−ビフェ
ニル−４−イル−３−シクロペンチルプロピオン酸（５．１３ｇ、７４％）を白
色固体として得た：融点１３１〜１３３℃；Ｃ20Ｈ22Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+について計
算したＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ２９４．１６２０、実測値 ２９４．１６２
６。
【０２８２】
２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチルプロピオン酸（１９２．３mg
、０．６５３mmol）のメタノール（３．３mL）溶液を濃硫酸（１滴）によってゆ
っくりと処理した。生じた反応混合物を還流下で２４時間加熱した。反応混合物
を２５℃まで冷却し、次にメタノールを除去するために真空中で濃縮した。残留
物を酢酸エチル（５０mL）で希釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（
１×１００mL）、水（１×１００mL）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×
１００mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空
中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、７０〜
２３０メッシュ、９／１ ヘキサン／酢酸エチル）によって、２−ビフェニル−
４−イル−３−シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル（１９１．５mg、９
５％）を黄色油として得た：Ｃ21Ｈ24Ｏ2（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭ
Ｓ ｍ／ｅ ３０８．１７７６、実測値 ３０８．１７７４。
、０．６５３mmol）のメタノール（３．３mL）溶液を濃硫酸（１滴）によってゆ
っくりと処理した。生じた反応混合物を還流下で２４時間加熱した。反応混合物
を２５℃まで冷却し、次にメタノールを除去するために真空中で濃縮した。残留
物を酢酸エチル（５０mL）で希釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（
１×１００mL）、水（１×１００mL）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×
１００mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空
中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、７０〜
２３０メッシュ、９／１ ヘキサン／酢酸エチル）によって、２−ビフェニル−
４−イル−３−シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル（１９１．５mg、９
５％）を黄色油として得た：Ｃ21Ｈ24Ｏ2（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭ
Ｓ ｍ／ｅ ３０８．１７７６、実測値 ３０８．１７７４。
【０２８３】
２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル
（９８７．４mg、３．２mmol）とメチル尿素（９４８．７mg、１２．８０mmol）
の混合物をマグネシウムメトキシドのメタノール（７．４重量％、１８mL、１２
．８０mmol）溶液で処理した。次に、生じた反応混合物を還流下で１９時間加熱
した。反応混合物を２５℃まで冷却し、次にセライトで濾過した。濾液を真空中
で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜
４００メッシュ、３／１ ヘキサン／酢酸エチル）によって、１−（２−ビフェ
ニル−４−イル−３−シクロペンチル−プロピオニル）−３−メチル尿素（１５
２．５mg、１４％）を白色固体として得た：融点１９５〜１９７℃；Ｃ22Ｈ26Ｎ2 Ｏ2（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３５０．１９９４、実
測値 ３５０．２００４。
（９８７．４mg、３．２mmol）とメチル尿素（９４８．７mg、１２．８０mmol）
の混合物をマグネシウムメトキシドのメタノール（７．４重量％、１８mL、１２
．８０mmol）溶液で処理した。次に、生じた反応混合物を還流下で１９時間加熱
した。反応混合物を２５℃まで冷却し、次にセライトで濾過した。濾液を真空中
で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜
４００メッシュ、３／１ ヘキサン／酢酸エチル）によって、１−（２−ビフェ
ニル−４−イル−３−シクロペンチル−プロピオニル）−３−メチル尿素（１５
２．５mg、１４％）を白色固体として得た：融点１９５〜１９７℃；Ｃ22Ｈ26Ｎ2 Ｏ2（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３５０．１９９４、実
測値 ３５０．２００４。
【０２８４】
実施例３５
１−〔３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−
プロピオニル〕−３−メチル尿素
プロピオニル〕−３−メチル尿素
【０２８５】
【化９６】
【０２８６】
ジイソプロピルアミン（１７．１mL、１２２．２１mmol）の無水テトラヒドロ
フラン（５５mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
（１Ｈ）−ピリミジノン（１８mL）溶液を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、次
にｎ−ブチルリチウムの１０Mヘキサン溶液（１２．２mL、１２２．２１mmol）
によって処理した。黄色の反応混合物を−７８℃にて３０分間撹拌した後、４−
ヨウ化フェニル酢酸（１５．２５ｇ、５８．１９mmol）の無水テトラヒドロフラ
ン（５５mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−ピリミジノン（１８mL）溶液を滴下して処理した。反応混合物は暗色に変
化し、−７８℃にて４５分間撹拌し、その時にヨウ化メチルシクロペンタン（１
３．４５ｇ、６４．０２mmol）の、少量の無水テトラヒドロフランによる溶液を
滴下して加えた。反応混合物を２５℃まで加温し、４２時間撹拌した。テトラヒ
ドロフランを除去するために反応混合物を真空中で濃縮し、次に１０％塩酸水溶
液（１００mL）によって失活させた。生じた水層を酢酸エチル（３×２００mL）
によって抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２０
０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。
フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、７０〜２３０メッシュ
、３／１ ヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−
ヨード−フェニル）−プロピオン酸（１３．９７ｇ、７０％）を乳白色固体とし
て得た：融点１２１〜１２２℃；Ｃ14Ｈ17ＩＯ2（Ｍ+）について計算したＥＩ−
ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３４４．０２７３、実測値 ３４４．０２７５。
フラン（５５mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
（１Ｈ）−ピリミジノン（１８mL）溶液を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、次
にｎ−ブチルリチウムの１０Mヘキサン溶液（１２．２mL、１２２．２１mmol）
によって処理した。黄色の反応混合物を−７８℃にて３０分間撹拌した後、４−
ヨウ化フェニル酢酸（１５．２５ｇ、５８．１９mmol）の無水テトラヒドロフラ
ン（５５mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−ピリミジノン（１８mL）溶液を滴下して処理した。反応混合物は暗色に変
化し、−７８℃にて４５分間撹拌し、その時にヨウ化メチルシクロペンタン（１
３．４５ｇ、６４．０２mmol）の、少量の無水テトラヒドロフランによる溶液を
滴下して加えた。反応混合物を２５℃まで加温し、４２時間撹拌した。テトラヒ
ドロフランを除去するために反応混合物を真空中で濃縮し、次に１０％塩酸水溶
液（１００mL）によって失活させた。生じた水層を酢酸エチル（３×２００mL）
によって抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２０
０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。
フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、７０〜２３０メッシュ
、３／１ ヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−
ヨード−フェニル）−プロピオン酸（１３．９７ｇ、７０％）を乳白色固体とし
て得た：融点１２１〜１２２℃；Ｃ14Ｈ17ＩＯ2（Ｍ+）について計算したＥＩ−
ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３４４．０２７３、実測値 ３４４．０２７５。
【０２８７】
３−シクロペンチル−２−（４−ヨード−フェニル）−プロピオン酸（１３．
００ｇ、３７．７７mmol）のメタノール（９４mL）溶液を濃硫酸（５滴）によっ
てゆっくりと処理した。生じた反応混合物を還流下で６７時間加熱した。反応混
合物を２５℃まで冷却し、次にメタノールを除去するために真空中で濃縮した。
残留物を酢酸エチル（３００mL）で希釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水
溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空
中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、７０〜
２３０メッシュ、１００％ヘキサン、次に１９／１ ヘキサン／酢酸エチル）に
よって、３−シクロペンチル−２−（４−ヨード−フェニル）−プロピオン酸メ
チルエステル（１３．１８ｇ、９７％）を黄色半固体として得た：Ｃ15Ｈ19ＩＯ2 （Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３５８．０４３０、実測値
３５８．０４３４。
００ｇ、３７．７７mmol）のメタノール（９４mL）溶液を濃硫酸（５滴）によっ
てゆっくりと処理した。生じた反応混合物を還流下で６７時間加熱した。反応混
合物を２５℃まで冷却し、次にメタノールを除去するために真空中で濃縮した。
残留物を酢酸エチル（３００mL）で希釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水
溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空
中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、７０〜
２３０メッシュ、１００％ヘキサン、次に１９／１ ヘキサン／酢酸エチル）に
よって、３−シクロペンチル−２−（４−ヨード−フェニル）−プロピオン酸メ
チルエステル（１３．１８ｇ、９７％）を黄色半固体として得た：Ｃ15Ｈ19ＩＯ2 （Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３５８．０４３０、実測値
３５８．０４３４。
【０２８８】
３−シクロペンチル−２−（４−ヨード−フェニル）−プロピオン酸メチル
エステル（３．８７ｇ、１０．８１mmol）、１−ナフタレンボロン酸（２．７９
ｇ、１６．２２mmol）、トリエチルアミン（４．５mL、３２．４４mmol）、酢酸
パラジウム（II）（７２．８mg、０．３２４mmol）およびトリ−ｏ−トリルホス
フィン（２０４．１mg、０．６７０mmol）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（４３mL）溶液を１００℃、窒素雰囲気下にて１時間加熱した。反応混合物を２
５℃まで冷却し、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去するために真空中で
濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００mL）で希釈した。有機相を飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液（１×１００mL）および水（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフ
ィー（Merckシリカゲル６０、７０〜２３０メッシュ、１９／１ ヘキサン／酢
酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−
フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（３．５１ｇ、９０％）を黄色油とし
て得た：Ｃ25Ｈ26Ｏ2（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３５８
．１９３３、実測値 ３５８．１９３０。
エステル（３．８７ｇ、１０．８１mmol）、１−ナフタレンボロン酸（２．７９
ｇ、１６．２２mmol）、トリエチルアミン（４．５mL、３２．４４mmol）、酢酸
パラジウム（II）（７２．８mg、０．３２４mmol）およびトリ−ｏ−トリルホス
フィン（２０４．１mg、０．６７０mmol）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（４３mL）溶液を１００℃、窒素雰囲気下にて１時間加熱した。反応混合物を２
５℃まで冷却し、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去するために真空中で
濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００mL）で希釈した。有機相を飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液（１×１００mL）および水（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフ
ィー（Merckシリカゲル６０、７０〜２３０メッシュ、１９／１ ヘキサン／酢
酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−
フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（３．５１ｇ、９０％）を黄色油とし
て得た：Ｃ25Ｈ26Ｏ2（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３５８
．１９３３、実測値 ３５８．１９３０。
【０２８９】
３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−プロピ
オン酸メチルエステル（１９６．５mg、０．５４８mmol）とメチル尿素（１２１
．８mg、１．６４mmol）の混合物をマグネシウムメトキシドのメタノール（７．
４重量％、３．１mL、２．１９mmol）混合物で処理した。次に、生じた反応混合
物を還流下で２４時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、次にセライト
で濾過した。濾液を真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck
シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、９／１ ヘキサン／酢酸エチル、次
に３／１〜１／１ ヘキサン／酢酸エチル勾配溶出）によって、１−〔３−シク
ロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−プロピオニル〕−
３−メチル尿素（７６．９mg、３５％）を白色泡として得た：融点８５〜８８℃
；Ｃ26Ｈ28Ｎ2Ｏ2（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４００．
２１５１、実測値 ４００．２１５０。
オン酸メチルエステル（１９６．５mg、０．５４８mmol）とメチル尿素（１２１
．８mg、１．６４mmol）の混合物をマグネシウムメトキシドのメタノール（７．
４重量％、３．１mL、２．１９mmol）混合物で処理した。次に、生じた反応混合
物を還流下で２４時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、次にセライト
で濾過した。濾液を真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck
シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、９／１ ヘキサン／酢酸エチル、次
に３／１〜１／１ ヘキサン／酢酸エチル勾配溶出）によって、１−〔３−シク
ロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−プロピオニル〕−
３−メチル尿素（７６．９mg、３５％）を白色泡として得た：融点８５〜８８℃
；Ｃ26Ｈ28Ｎ2Ｏ2（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４００．
２１５１、実測値 ４００．２１５０。
【０２９０】
実施例３６
１−〔３−シクロペンチル−２−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−プ
ロピオニル〕−３−メチル尿素
ロピオニル〕−３−メチル尿素
【０２９１】
【化９７】
【０２９２】
ジイソプロピルアミン（１７．１mL、１２２．２１mmol）の無水テトラヒドロ
フラン（５５mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
（１Ｈ）−ピリミジノン（１８mL）溶液を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、次
にｎ−ブチルリチウムの１０Mヘキサン溶液（１２．２mL、１２２．２１mmol）
によって処理した。黄色の反応混合物を−７８℃にて３０分間撹拌した後、４−
ヨウ化フェニル酢酸（１５．２５ｇ、５８．１９mmol）の無水テトラヒドロフラ
ン（５５mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−ピリミジノン（１８mL）溶液を滴下して処理した。反応混合物は暗色に変
化し、−７８℃にて４５分間撹拌し、その時にヨウ化メチルシクロペンタン（１
３．４５ｇ、６４．０２mmol）の、少量の無水テトラヒドロフランによる溶液を
滴下して加えた。反応混合物を２５℃まで加温し、４２時間撹拌した。テトラヒ
ドロフランを除去するために反応混合物を真空中で濃縮し、次に１０％塩酸水溶
液（１００mL）によって失活させた。生じた水層を酢酸エチル（３×２００mL）
によって抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２０
０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。
フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、７０〜２３０メッシュ
、３／１ ヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−
ヨード−フェニル）−プロピオン酸（１３．９７ｇ、７０％）を乳白色固体とし
て得た：融点１２１〜１２２℃；Ｃ14Ｈ17ＩＯ2（Ｍ+）について計算したＥＩ−
ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３４４．０２７３、実測値 ３４４．０２７５。
フラン（５５mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
（１Ｈ）−ピリミジノン（１８mL）溶液を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、次
にｎ−ブチルリチウムの１０Mヘキサン溶液（１２．２mL、１２２．２１mmol）
によって処理した。黄色の反応混合物を−７８℃にて３０分間撹拌した後、４−
ヨウ化フェニル酢酸（１５．２５ｇ、５８．１９mmol）の無水テトラヒドロフラ
ン（５５mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−ピリミジノン（１８mL）溶液を滴下して処理した。反応混合物は暗色に変
化し、−７８℃にて４５分間撹拌し、その時にヨウ化メチルシクロペンタン（１
３．４５ｇ、６４．０２mmol）の、少量の無水テトラヒドロフランによる溶液を
滴下して加えた。反応混合物を２５℃まで加温し、４２時間撹拌した。テトラヒ
ドロフランを除去するために反応混合物を真空中で濃縮し、次に１０％塩酸水溶
液（１００mL）によって失活させた。生じた水層を酢酸エチル（３×２００mL）
によって抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２０
０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。
フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、７０〜２３０メッシュ
、３／１ ヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−
ヨード−フェニル）−プロピオン酸（１３．９７ｇ、７０％）を乳白色固体とし
て得た：融点１２１〜１２２℃；Ｃ14Ｈ17ＩＯ2（Ｍ+）について計算したＥＩ−
ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３４４．０２７３、実測値 ３４４．０２７５。
【０２９３】
３−シクロペンチル−２−（４−ヨード−フェニル）−プロピオン酸（１３．
００ｇ、３７．７７mmol）のメタノール（９４mL）溶液を濃硫酸（５滴）によっ
てゆっくりと処理した。生じた反応混合物を還流下で６７時間加熱した。反応混
合物を２５℃まで冷却し、次にメタノールを除去するために真空中で濃縮した。
残留物を酢酸エチル（３００mL）で希釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水
溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空
中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、７０〜
２３０メッシュ、１００％ヘキサン、次に１９／１ ヘキサン／酢酸エチル）に
よって、３−シクロペンチル−２−（４−ヨード−フェニル）−プロピオン酸メ
チルエステル（１３．１８ｇ、９７％）を黄色半固体として得た：Ｃ15Ｈ19ＩＯ2 （Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３５８．０４３０、実測値
３５８．０４３４。
００ｇ、３７．７７mmol）のメタノール（９４mL）溶液を濃硫酸（５滴）によっ
てゆっくりと処理した。生じた反応混合物を還流下で６７時間加熱した。反応混
合物を２５℃まで冷却し、次にメタノールを除去するために真空中で濃縮した。
残留物を酢酸エチル（３００mL）で希釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水
溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空
中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、７０〜
２３０メッシュ、１００％ヘキサン、次に１９／１ ヘキサン／酢酸エチル）に
よって、３−シクロペンチル−２−（４−ヨード−フェニル）−プロピオン酸メ
チルエステル（１３．１８ｇ、９７％）を黄色半固体として得た：Ｃ15Ｈ19ＩＯ2 （Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３５８．０４３０、実測値
３５８．０４３４。
【０２９４】
１，２−ジメトキシエタン（１０mL）中のジクロロビス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（II）のスラリー（１１９mg、０．１７mmol）を、３−シクロ
ペンチル−２−（４−ヨード−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（１．
００ｇ、２．７９mmol）で処理した。反応スラリーを２５℃で１０分間撹拌した
後、ピリジン−３−ボロン酸（５１５mg、４．１９mmol）および２M炭酸ナトリ
ウム水溶液（２．８mL、５．５８mmol）の水（５mL）溶液によって処理した。生
じた反応混合物を還流下で９０分間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却した後
、触媒を除去するために濾過した。濾液を水と塩化メチレンで分配し、層を分離
した。水層をさらに塩化メチレン（７５mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマ
トグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、１／１ ヘキ
サン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−ピリジン−３−
イル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（８００mg、９２％）を褐色油
として得た：Ｃ20Ｈ23ＮＯ2（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ
３０９．１７２９、実測値 ３０９．１７２８。
ィン）パラジウム（II）のスラリー（１１９mg、０．１７mmol）を、３−シクロ
ペンチル−２−（４−ヨード−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（１．
００ｇ、２．７９mmol）で処理した。反応スラリーを２５℃で１０分間撹拌した
後、ピリジン−３−ボロン酸（５１５mg、４．１９mmol）および２M炭酸ナトリ
ウム水溶液（２．８mL、５．５８mmol）の水（５mL）溶液によって処理した。生
じた反応混合物を還流下で９０分間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却した後
、触媒を除去するために濾過した。濾液を水と塩化メチレンで分配し、層を分離
した。水層をさらに塩化メチレン（７５mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマ
トグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、１／１ ヘキ
サン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−ピリジン−３−
イル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（８００mg、９２％）を褐色油
として得た：Ｃ20Ｈ23ＮＯ2（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ
３０９．１７２９、実測値 ３０９．１７２８。
【０２９５】
３−シクロペンチル−２−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−プロピオ
ン酸メチルエステル（２７５mg、０．８９mmol）とメチル尿素（１６５mg、２．
２２mmol）の混合物をマグネシウムメトキシドのメタノール（７．４重量％、５
．５mL、２．６７mmol）溶液で処理した。次にメタノールの体積がほぼ半分にな
るまで、反応混合物を真空中で濃縮した。生じた反応混合物を還流下で３日間加
熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、次に水と酢酸エチルで分配した。層を
分離し、水層をさらに酢酸エチル（２×４０mL）で抽出した。合わせた有機抽出
物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュク
ロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、１／３
ヘキサン／酢酸エチル）によって、１−〔３−シクロペンチル−２−（４−ピリ
ジン−３−イル−フェニル）−プロピオニル〕−３−メチル尿素（１７mg、６％
）を白色固体として得た：融点１５８〜１６０℃；Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+
について計算したＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３５２．２０２５、実測値 ３５
２．２０２８。
ン酸メチルエステル（２７５mg、０．８９mmol）とメチル尿素（１６５mg、２．
２２mmol）の混合物をマグネシウムメトキシドのメタノール（７．４重量％、５
．５mL、２．６７mmol）溶液で処理した。次にメタノールの体積がほぼ半分にな
るまで、反応混合物を真空中で濃縮した。生じた反応混合物を還流下で３日間加
熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、次に水と酢酸エチルで分配した。層を
分離し、水層をさらに酢酸エチル（２×４０mL）で抽出した。合わせた有機抽出
物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュク
ロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、１／３
ヘキサン／酢酸エチル）によって、１−〔３−シクロペンチル−２−（４−ピリ
ジン−３−イル−フェニル）−プロピオニル〕−３−メチル尿素（１７mg、６％
）を白色固体として得た：融点１５８〜１６０℃；Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+
について計算したＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３５２．２０２５、実測値 ３５
２．２０２８。
【０２９６】
実施例３７
１−｛３−シクロペンチル−２−〔４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−フ
ェニル〕プロピオニル｝−３−メチル尿素
ェニル〕プロピオニル｝−３−メチル尿素
【０２９７】
【化９８】
【０２９８】
ジイソプロピルアミン（１７．１mL、１２２．２１mmol）の無水テトラヒドロ
フラン（５５mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
（１Ｈ）−ピリミジノン（１８mL）溶液を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、次
にｎ−ブチルリチウムの１０Mヘキサン溶液（１２．２mL、１２２．２１mmol）
によって処理した。黄色の反応混合物を−７８℃にて３０分間撹拌した後、４−
ヨウ化フェニル酢酸（１５．２５ｇ、５８．１９mmol）の無水テトラヒドロフラ
ン（５５mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−ピリミジノン（１８mL）溶液を滴下して処理した。反応混合物は暗色に変
化し、−７８℃にて４５分間撹拌し、その時にヨウ化メチルシクロペンタン（１
３．４５ｇ、６４．０２mmol）の、少量の無水テトラヒドロフランによる溶液を
滴下して加えた。反応混合物を２５℃まで加温し、４２時間撹拌した。テトラヒ
ドロフランを除去するために反応混合物を真空中で濃縮し、次に１０％塩酸水溶
液（１００mL）によって失活させた。生じた水層を酢酸エチル（３×２００mL）
によって抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２０
０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。
フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、７０〜２３０メッシュ
、３／１ ヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−
ヨード−フェニル）−プロピオン酸（１３．９７ｇ、７０％）を乳白色固体とし
て得た：融点１２１〜１２２℃；Ｃ14Ｈ17ＩＯ2（Ｍ+）について計算したＥＩ−
ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３４４．０２７３、実測値 ３４４．０２７５。
フラン（５５mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
（１Ｈ）−ピリミジノン（１８mL）溶液を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、次
にｎ−ブチルリチウムの１０Mヘキサン溶液（１２．２mL、１２２．２１mmol）
によって処理した。黄色の反応混合物を−７８℃にて３０分間撹拌した後、４−
ヨウ化フェニル酢酸（１５．２５ｇ、５８．１９mmol）の無水テトラヒドロフラ
ン（５５mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−ピリミジノン（１８mL）溶液を滴下して処理した。反応混合物は暗色に変
化し、−７８℃にて４５分間撹拌し、その時にヨウ化メチルシクロペンタン（１
３．４５ｇ、６４．０２mmol）の、少量の無水テトラヒドロフランによる溶液を
滴下して加えた。反応混合物を２５℃まで加温し、４２時間撹拌した。テトラヒ
ドロフランを除去するために反応混合物を真空中で濃縮し、次に１０％塩酸水溶
液（１００mL）によって失活させた。生じた水層を酢酸エチル（３×２００mL）
によって抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２０
０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。
フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、７０〜２３０メッシュ
、３／１ ヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２−（４−
ヨード−フェニル）−プロピオン酸（１３．９７ｇ、７０％）を乳白色固体とし
て得た：融点１２１〜１２２℃；Ｃ14Ｈ17ＩＯ2（Ｍ+）について計算したＥＩ−
ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３４４．０２７３、実測値 ３４４．０２７５。
【０２９９】
３−シクロペンチル−２−（４−ヨード−フェニル）−プロピオン酸（１３．
００ｇ、３７．７７mmol）のメタノール（９４mL）溶液を濃硫酸（５滴）によっ
てゆっくりと処理した。生じた反応混合物を還流下で６７時間加熱した。反応混
合物を２５℃まで冷却し、次にメタノールを除去するために真空中で濃縮した。
残留物を酢酸エチル（３００mL）で希釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水
溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空
中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、７０〜
２３０メッシュ、１００％ヘキサン、次に１９／１ ヘキサン／酢酸エチル）に
よって、３−シクロペンチル−２−（４−ヨード−フェニル）−プロピオン酸メ
チルエステル（１３．１８ｇ、９７％）を黄色半固体として得た：Ｃ15Ｈ19ＩＯ2 （Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３５８．０４３０、実測値
３５８．０４３４。
００ｇ、３７．７７mmol）のメタノール（９４mL）溶液を濃硫酸（５滴）によっ
てゆっくりと処理した。生じた反応混合物を還流下で６７時間加熱した。反応混
合物を２５℃まで冷却し、次にメタノールを除去するために真空中で濃縮した。
残留物を酢酸エチル（３００mL）で希釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水
溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空
中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、７０〜
２３０メッシュ、１００％ヘキサン、次に１９／１ ヘキサン／酢酸エチル）に
よって、３−シクロペンチル−２−（４−ヨード−フェニル）−プロピオン酸メ
チルエステル（１３．１８ｇ、９７％）を黄色半固体として得た：Ｃ15Ｈ19ＩＯ2 （Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３５８．０４３０、実測値
３５８．０４３４。
【０３００】
１，２−ジメトキシエタン（１０mL）中のジクロロビス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（II）のスラリー（１１９mg、０．１７mmol）を、３−シクロ
ペンチル−２−（４−ヨード−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（１．
００ｇ、２．７９mmol）で処理した。反応スラリーを２５℃で１０分間撹拌した
後、５−インドリルボロン酸（６７０mg、４．１９mmol）の水（５mL）および２
M炭酸ナトリウム水溶液（２．８mL、５．５８mmol）の混合物によって処理した
。生じた反応混合物を還流下で２時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却した
後、触媒を除去するために濾過した。濾液を水（５０mL）と塩化メチレン（５０
mL）で分配し、層を分離した。水層をさらに塩化メチレン（５０mL）で抽出した
。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮
した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００
メッシュ、１／２ ヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２
−〔４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−フェニル〕−プロピオン酸メチルエ
ステル（３４７mg、３６％）を薄褐色油として得た：Ｃ23Ｈ25ＮＯ2（Ｍ+）につ
いて計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３４７．１８８５、実測値 ３４７．１
８８７。
ィン）パラジウム（II）のスラリー（１１９mg、０．１７mmol）を、３−シクロ
ペンチル−２−（４−ヨード−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（１．
００ｇ、２．７９mmol）で処理した。反応スラリーを２５℃で１０分間撹拌した
後、５−インドリルボロン酸（６７０mg、４．１９mmol）の水（５mL）および２
M炭酸ナトリウム水溶液（２．８mL、５．５８mmol）の混合物によって処理した
。生じた反応混合物を還流下で２時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却した
後、触媒を除去するために濾過した。濾液を水（５０mL）と塩化メチレン（５０
mL）で分配し、層を分離した。水層をさらに塩化メチレン（５０mL）で抽出した
。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮
した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００
メッシュ、１／２ ヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−２
−〔４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−フェニル〕−プロピオン酸メチルエ
ステル（３４７mg、３６％）を薄褐色油として得た：Ｃ23Ｈ25ＮＯ2（Ｍ+）につ
いて計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３４７．１８８５、実測値 ３４７．１
８８７。
【０３０１】
３−シクロペンチル−２−〔４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−フェニル
〕−プロピオン酸メチルエステル（２４５mg、０．７１mmol）とメチル尿素（１
３１mg、１．７６mmol）の混合物をマグネシウムメトキシドのメタノール（７．
４重量％、５．５mL、２．１２mmol）溶液で処理した。次にメタノールの体積が
ほぼ半分になるまで、反応混合物を真空中で濃縮した。生じた反応混合物を還流
下で１５時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、次に水（２０mL）と酢
酸エチル（５０mL）で分配した。層を分離し、水層をさらに酢酸エチル（１×２
５mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過
し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０
、２３０〜４００メッシュ、１／１ ヘキサン／酢酸エチル）によって、１−｛
３−シクロペンチル−２−〔４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−フェニル〕
プロピオニル｝−３−メチル尿素（７９mg、２９％）を白色泡として得た：融点
９１〜９５℃（泡からゲル）；Ｃ24Ｈ27Ｎ3Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+について計算したＦ
ＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３９０．２１８１、実測値 ３９０．２１９２。
〕−プロピオン酸メチルエステル（２４５mg、０．７１mmol）とメチル尿素（１
３１mg、１．７６mmol）の混合物をマグネシウムメトキシドのメタノール（７．
４重量％、５．５mL、２．１２mmol）溶液で処理した。次にメタノールの体積が
ほぼ半分になるまで、反応混合物を真空中で濃縮した。生じた反応混合物を還流
下で１５時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、次に水（２０mL）と酢
酸エチル（５０mL）で分配した。層を分離し、水層をさらに酢酸エチル（１×２
５mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過
し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０
、２３０〜４００メッシュ、１／１ ヘキサン／酢酸エチル）によって、１−｛
３−シクロペンチル−２−〔４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−フェニル〕
プロピオニル｝−３−メチル尿素（７９mg、２９％）を白色泡として得た：融点
９１〜９５℃（泡からゲル）；Ｃ24Ｈ27Ｎ3Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+について計算したＦ
ＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３９０．２１８１、実測値 ３９０．２１９２。
【０３０２】
実施例３８
１−〔３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニ
ル〕−３−メチル尿素
ル〕−３−メチル尿素
【０３０３】
【化９９】
【０３０４】
ジイソプロピルアミン（２．５２mL、１９．３mmol）のテトラヒドロフラン（
５０mL）溶液を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、次にｎ−ブチルリチウムの２
．５Mヘキサン溶液（７．７mL、１９．３mmol）によって処理した。反応混合物
を−７８℃にて１５分間撹拌した後、４−フェノキシフェニル酢酸（２．００ｇ
、８．８mmol）のテトラヒドロフラン（１２mL）および１，３−ジメチル−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（４mL）溶液によって、
挿管を用いてゆっくり処理した。生じた明黄色溶液を−７８℃にて１時間撹拌し
た。その後、ヨウ化メチルシクロペンタン（２．０２ｇ、９．６mmol）の１，３
−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（４mL
）溶液によって、挿管を用いて処理した。生じた反応混合物を−７８℃で１時間
撹拌し、２５℃まで加温して、１４時間撹拌した。次に１N塩酸水溶液を滴下し
て、反応物をpH＝２まで酸性化した後、酢酸エチル（３×２５mL）によって抽出
した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で
濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４
００メッシュ、５０／５０ ヘキサン／酢酸エチルおよび１％酢酸）によって、
３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオン酸（２．
４９ｇ、９１％）を白色泡として得た：Ｃ20Ｈ22Ｏ3（Ｍ+）について計算したＥ
Ｉ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３１０．１５６８、実測値 ３１０．１５６８。
５０mL）溶液を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、次にｎ−ブチルリチウムの２
．５Mヘキサン溶液（７．７mL、１９．３mmol）によって処理した。反応混合物
を−７８℃にて１５分間撹拌した後、４−フェノキシフェニル酢酸（２．００ｇ
、８．８mmol）のテトラヒドロフラン（１２mL）および１，３−ジメチル−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（４mL）溶液によって、
挿管を用いてゆっくり処理した。生じた明黄色溶液を−７８℃にて１時間撹拌し
た。その後、ヨウ化メチルシクロペンタン（２．０２ｇ、９．６mmol）の１，３
−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（４mL
）溶液によって、挿管を用いて処理した。生じた反応混合物を−７８℃で１時間
撹拌し、２５℃まで加温して、１４時間撹拌した。次に１N塩酸水溶液を滴下し
て、反応物をpH＝２まで酸性化した後、酢酸エチル（３×２５mL）によって抽出
した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で
濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４
００メッシュ、５０／５０ ヘキサン／酢酸エチルおよび１％酢酸）によって、
３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオン酸（２．
４９ｇ、９１％）を白色泡として得た：Ｃ20Ｈ22Ｏ3（Ｍ+）について計算したＥ
Ｉ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３１０．１５６８、実測値 ３１０．１５６８。
【０３０５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴を含む３−シクロペンチル−２−（４−フ
ェノキシ−フェニル）−プロピオン酸（２００mg、０．６４mmol）の塩化メチレ
ン（１０mL）溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却した。次に反応混合物を塩化オキ
サリルの２．０M塩化メチレン（０．４８mL、０．９７mmol）溶液で処理し、生
じた反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に反応混合物を１，１，１，３，
３，３−ヘキサメチルジシラザン（０．４７mL、２．２４mmol）で処理し、次に
２５℃まで加温して、１６時間撹拌した。その後、反応混合物をメタノール（１
０mL）で処理し、次に２５℃で１０分間撹拌した。生じた反応混合物を５％硫酸
水溶液（２×１０mL）で抽出した。合わせた水抽出物をさらに塩化メチレン（２
×１０mL）で洗浄した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×
１０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メ
ッシュ、５０／５０ ヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−
２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオンアミド（１２０mg、６１％）を
白色固体として得た：融点９１．６〜９４．４℃Ｃ20Ｈ23ＮＯ2（Ｍ+）について
計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３０９．１７２９、実測値 ３０９．１７３
３。
ェノキシ−フェニル）−プロピオン酸（２００mg、０．６４mmol）の塩化メチレ
ン（１０mL）溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却した。次に反応混合物を塩化オキ
サリルの２．０M塩化メチレン（０．４８mL、０．９７mmol）溶液で処理し、生
じた反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に反応混合物を１，１，１，３，
３，３−ヘキサメチルジシラザン（０．４７mL、２．２４mmol）で処理し、次に
２５℃まで加温して、１６時間撹拌した。その後、反応混合物をメタノール（１
０mL）で処理し、次に２５℃で１０分間撹拌した。生じた反応混合物を５％硫酸
水溶液（２×１０mL）で抽出した。合わせた水抽出物をさらに塩化メチレン（２
×１０mL）で洗浄した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×
１０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メ
ッシュ、５０／５０ ヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シクロペンチル−
２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオンアミド（１２０mg、６１％）を
白色固体として得た：融点９１．６〜９４．４℃Ｃ20Ｈ23ＮＯ2（Ｍ+）について
計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３０９．１７２９、実測値 ３０９．１７３
３。
【０３０６】
３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオンアミド
（１４３mg、０．４６mmol）のトルエン（１０mL）溶液をメチルイソシアネート
（０．０４mL、０．６９mmol）で処理した。反応混合物を還流下で２４時間加熱
した。反応物を次に真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck
シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、８０／２０ ヘキサン／酢酸エチル
）によって１−〔３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プ
ロピオニル〕−３−メチル尿素（１１６mg、６９％）を白色固体として得た：Ｃ22 Ｈ26Ｎ2Ｏ3（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３３６．１９
４３、実測値 ３６６．１９４６。
（１４３mg、０．４６mmol）のトルエン（１０mL）溶液をメチルイソシアネート
（０．０４mL、０．６９mmol）で処理した。反応混合物を還流下で２４時間加熱
した。反応物を次に真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck
シリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、８０／２０ ヘキサン／酢酸エチル
）によって１−〔３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プ
ロピオニル〕−３−メチル尿素（１１６mg、６９％）を白色固体として得た：Ｃ22 Ｈ26Ｎ2Ｏ3（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３３６．１９
４３、実測値 ３６６．１９４６。
【０３０７】
実施例３９
１−〔３−シクロペンチル−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−
プロピオニル〕−３−メチル尿素
プロピオニル〕−３−メチル尿素
【０３０８】
【化１００】
【０３０９】
４−モルホリノアセトフェノン（４．６１ｇ、２２mmol）、硫黄（２．１６ｇ
、６７mmol）およびモルホリン（６mL、６７mmol）を８０℃で１時間加熱し、次
に還流下で１８時間加熱した。熱い反応混合物を温メタノールに注入した。２５
℃まで冷却すると、沈殿が生成した。沈殿を濾過して、黄褐色固体（４．１６ｇ
）を得た。この粗黄褐色固体を次に濃酢酸（１６mL）、濃硫酸（２．４mL）およ
び水（３．６mL）で処理した。生じた反応混合物を還流下で４時間加熱し、水に
注入した。水を真空中で除去し、粗（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−
酢酸を褐色油（８．２０ｇ）として得た。この粗（４−モルホリン−４−イル−
フェニル）−酢酸をメタノール（１００mL）に溶解させ、次に濃硫酸（１mL）で
ゆっくり処理した。反応混合物を還流下で６６時間加熱した。反応混合物を２５
℃に冷却した後、メタノールを除去するために真空中で濃縮した。残留物を水（
２００mL）で希釈し、次にpH＝９になるまで１０％塩酸水溶液で処理した。水相
を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナト
リウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し
、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、
７０〜２３０メッシュ、３／１〜１／１ ヘキサン／酢酸エチル勾配溶出）によ
って、（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−酢酸メチルエステル（３工程
で２．２２ｇ、４２％）を黄色油として得た：Ｃ13Ｈ17ＮＯ3（Ｍ+）について計
算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ２３５．１２０８、実測値 ２３５．１２１４
。
、６７mmol）およびモルホリン（６mL、６７mmol）を８０℃で１時間加熱し、次
に還流下で１８時間加熱した。熱い反応混合物を温メタノールに注入した。２５
℃まで冷却すると、沈殿が生成した。沈殿を濾過して、黄褐色固体（４．１６ｇ
）を得た。この粗黄褐色固体を次に濃酢酸（１６mL）、濃硫酸（２．４mL）およ
び水（３．６mL）で処理した。生じた反応混合物を還流下で４時間加熱し、水に
注入した。水を真空中で除去し、粗（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−
酢酸を褐色油（８．２０ｇ）として得た。この粗（４−モルホリン−４−イル−
フェニル）−酢酸をメタノール（１００mL）に溶解させ、次に濃硫酸（１mL）で
ゆっくり処理した。反応混合物を還流下で６６時間加熱した。反応混合物を２５
℃に冷却した後、メタノールを除去するために真空中で濃縮した。残留物を水（
２００mL）で希釈し、次にpH＝９になるまで１０％塩酸水溶液で処理した。水相
を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナト
リウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し
、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、
７０〜２３０メッシュ、３／１〜１／１ ヘキサン／酢酸エチル勾配溶出）によ
って、（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−酢酸メチルエステル（３工程
で２．２２ｇ、４２％）を黄色油として得た：Ｃ13Ｈ17ＮＯ3（Ｍ+）について計
算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ２３５．１２０８、実測値 ２３５．１２１４
。
【０３１０】
ジイソプロピルアミン（３４４μL、２．４５mmol）の無水テトラヒドロフラ
ン（２．９mL）溶液を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、次にｎ−ブチルリチウ
ムの２．５Mヘキサン溶液（９８１μL、２．４５mmol）によって処理した。反応
混合物を−７８℃にて１５分間撹拌した後、（４−モルホリン−４−イル−フェ
ニル）−酢酸メチルエステル（５４９．９mg、２．３４mmol）の、無水テトラヒ
ドロフラン（２mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２（１Ｈ）−ピリミジノン（１mL）溶液を滴下して処理した。生じた反応混合物
を−７８℃にて３０分間撹拌し、その時にヨウ化メチルシクロペンタン（５４０
．０mg、２．５７mmol）の、少量の無水テトラヒドロフランによる溶液を滴下し
て加えた。反応混合物を２５℃まで加温して、そこで６７時間撹拌した。反応混
合物を水によって失活させ、次にテトラヒドロフランを除去するために真空中で
濃縮した。水性残留物を酢酸エチル（２００mL）で希釈した。有機層を飽和塩化
ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
濾過して、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲ
ル６０、２３０〜４００メッシュ、３／１ヘキサン／酢酸エチル）によって３−
シクロペンチル−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−プロピオン酸
メチルエステル（３８１．４mg、５１％）を白色固体として得た：融点６８〜７
０℃；Ｃ19Ｈ27ＮＯ3（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３１７
．１９９１、実測値 ３１７．２００１。
ン（２．９mL）溶液を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、次にｎ−ブチルリチウ
ムの２．５Mヘキサン溶液（９８１μL、２．４５mmol）によって処理した。反応
混合物を−７８℃にて１５分間撹拌した後、（４−モルホリン−４−イル−フェ
ニル）−酢酸メチルエステル（５４９．９mg、２．３４mmol）の、無水テトラヒ
ドロフラン（２mL）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２（１Ｈ）−ピリミジノン（１mL）溶液を滴下して処理した。生じた反応混合物
を−７８℃にて３０分間撹拌し、その時にヨウ化メチルシクロペンタン（５４０
．０mg、２．５７mmol）の、少量の無水テトラヒドロフランによる溶液を滴下し
て加えた。反応混合物を２５℃まで加温して、そこで６７時間撹拌した。反応混
合物を水によって失活させ、次にテトラヒドロフランを除去するために真空中で
濃縮した。水性残留物を酢酸エチル（２００mL）で希釈した。有機層を飽和塩化
ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
濾過して、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲ
ル６０、２３０〜４００メッシュ、３／１ヘキサン／酢酸エチル）によって３−
シクロペンチル−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−プロピオン酸
メチルエステル（３８１．４mg、５１％）を白色固体として得た：融点６８〜７
０℃；Ｃ19Ｈ27ＮＯ3（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３１７
．１９９１、実測値 ３１７．２００１。
【０３１１】
３−シクロペンチル−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−プロピ
オン酸メチルエステル（３６４．０mg、１．１５mmol）とメチル尿素（２５４．
８mg、３．４４mmol）の混合物をマグネシウムメトキシドのメタノール（７．４
重量％、６．６mL、４．５９mmol）溶液で処理した。反応混合物を還流下で３日
間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、次にセライトパッドで濾過した。
薄層クロマトグラフィーによって洗浄液に生成物が含まれていないことが示され
るまで、セライトパッドを酢酸エチルでよく洗浄した。次に濾液を真空中で濃縮
した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００
メッシュ、３／１ ヘキサン／酢酸エチル、次に１／１ ヘキサン／酢酸エチル
）によって、１−〔３−シクロペンチル−２−（４−モルホリン−４−イル−フ
ェニル）−プロピオニル〕−３−メチル尿素（４３．５mg、１１％）を白色固体
として得た：融点２０６〜２０７℃；Ｃ20Ｈ29Ｎ3Ｏ3（Ｍ+）について計算した
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３５９．２２０９、実測値 ３５９．２２０６。
オン酸メチルエステル（３６４．０mg、１．１５mmol）とメチル尿素（２５４．
８mg、３．４４mmol）の混合物をマグネシウムメトキシドのメタノール（７．４
重量％、６．６mL、４．５９mmol）溶液で処理した。反応混合物を還流下で３日
間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、次にセライトパッドで濾過した。
薄層クロマトグラフィーによって洗浄液に生成物が含まれていないことが示され
るまで、セライトパッドを酢酸エチルでよく洗浄した。次に濾液を真空中で濃縮
した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００
メッシュ、３／１ ヘキサン／酢酸エチル、次に１／１ ヘキサン／酢酸エチル
）によって、１−〔３−シクロペンチル−２−（４−モルホリン−４−イル−フ
ェニル）−プロピオニル〕−３−メチル尿素（４３．５mg、１１％）を白色固体
として得た：融点２０６〜２０７℃；Ｃ20Ｈ29Ｎ3Ｏ3（Ｍ+）について計算した
ＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ３５９．２２０９、実測値 ３５９．２２０６。
【０３１２】
実施例４０
１−〔２−（４−シクロヘキサンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチ
ル−プロピオニル〕−３−メチル尿素
ル−プロピオニル〕−３−メチル尿素
【０３１３】
【化１０１】
【０３１４】
新たに調製したリチウムジイソプロピルアミド（０．３Mストック溶液のうち
４３０．５５mL、１２９．１６mmol）溶液を−７８℃に冷却し、次に（４−ニト
ロ−フェニル）−酢酸エチルエステル（２６．３２ｇ、１２５．８３mmol）のテ
トラヒドロフラン／ヘキサメチルホスホルアミド（３１２．５mL、３：１）溶液
によって処理した。生じた溶液を−７８℃で４５分間撹拌した。このとき、反応
物をヨウ化メチルシクロペンタン（２７．７５ｇ、１３２．１mmol）のヘキサメ
チルホスホルアミド（２７．７５mL）溶液によって処理した。反応物を−７８℃
で４時間撹拌した。次に反応物を２５℃まで加温し、２５℃で１６時間撹拌した
。このとき、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０mL）を滴下して加えて、反応
混合物を失活させた。この混合物を真空中で濃縮して、水（２５０mL）で希釈し
、酢酸エチル（３×３００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化リチ
ウム（２×２５０mL）水溶液で洗浄し、硫酸マグネウム上で乾燥させ、濾過し、
真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２
３０〜４００メッシュ、９８／２ ヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シク
ロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（２
８．３０ｇ、７７．２％）を黄色油として得た：Ｃ16Ｈ21ＮＯ4（Ｍ+）について
計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ２９１．１４７０、実測値 ２９１．１４７
０。
４３０．５５mL、１２９．１６mmol）溶液を−７８℃に冷却し、次に（４−ニト
ロ−フェニル）−酢酸エチルエステル（２６．３２ｇ、１２５．８３mmol）のテ
トラヒドロフラン／ヘキサメチルホスホルアミド（３１２．５mL、３：１）溶液
によって処理した。生じた溶液を−７８℃で４５分間撹拌した。このとき、反応
物をヨウ化メチルシクロペンタン（２７．７５ｇ、１３２．１mmol）のヘキサメ
チルホスホルアミド（２７．７５mL）溶液によって処理した。反応物を−７８℃
で４時間撹拌した。次に反応物を２５℃まで加温し、２５℃で１６時間撹拌した
。このとき、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０mL）を滴下して加えて、反応
混合物を失活させた。この混合物を真空中で濃縮して、水（２５０mL）で希釈し
、酢酸エチル（３×３００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化リチ
ウム（２×２５０mL）水溶液で洗浄し、硫酸マグネウム上で乾燥させ、濾過し、
真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２
３０〜４００メッシュ、９８／２ ヘキサン／酢酸エチル）によって、３−シク
ロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（２
８．３０ｇ、７７．２％）を黄色油として得た：Ｃ16Ｈ21ＮＯ4（Ｍ+）について
計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ２９１．１４７０、実測値 ２９１．１４７
０。
【０３１５】
３−シクロペンチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエ
ステル（７．３７ｇ、２５．３mmol）の酢酸エチル（３１６mL）溶液を、活性炭
（５００ｇ）上の１０％パラジウムによって処理した。反応混合物を６０ｐｓｉ
の水素ガス中、２５℃にて１８時間振盪した。次にセライトのパッドを用いて濾
過により触媒を除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、２−
（４−アミノ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸エチルエステル
（３．５２ｇ、５３．３％）を黄色油として得た：Ｃ16Ｈ23ＮＯ2（Ｍ+）につい
て計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ２６１．１７２７、実測値 ２６１．１７
２７。
ステル（７．３７ｇ、２５．３mmol）の酢酸エチル（３１６mL）溶液を、活性炭
（５００ｇ）上の１０％パラジウムによって処理した。反応混合物を６０ｐｓｉ
の水素ガス中、２５℃にて１８時間振盪した。次にセライトのパッドを用いて濾
過により触媒を除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、２−
（４−アミノ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸エチルエステル
（３．５２ｇ、５３．３％）を黄色油として得た：Ｃ16Ｈ23ＮＯ2（Ｍ+）につい
て計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ２６１．１７２７、実測値 ２６１．１７
２７。
【０３１６】
濃塩酸（０．３２mL）と氷（３２０mg）の混合物を０℃に冷却し、次に２−（
４−アミノ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸エチルエステル（
４１９．４mg、１．６０mmol）によって処理した。５分後、亜硝酸ナトリウム（
１１７mg、１．７０mmol）の水（０．２６mL）溶液を反応混合物に加えた。生じ
た溶液を０℃で５分間撹拌した。このとき溶液を、４５℃に加温したシクロペン
タンチオール（０．２３mL、１．８６mmol）水（０．３５mL）溶液に加えた。反
応物を４５℃で１２時間撹拌した。このとき反応物を水（１００mL）で希釈し、
酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカプラグに通過させ（９
０／１０ ヘキサン／酢酸エチル）、粗褐色油（１２８．２mg）を得た。この油
を塩化メチレン（８．８mL）に溶解し、０℃に冷却した後、３−クロロペロキシ
安息香酸（８０〜８５％グレード、３０７mg、１．７７mmol）によって処理した
。反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。このとき反応物を酢酸エチル（５
０mL）で希釈した。本溶液を飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１×５０mL）、
飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Me
rckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、８０／２０ ヘキサン／酢酸エ
チル）によって、２−（４−シクロヘキサンスルホニル−フェニル）−３−シク
ロペンチル−プロピオン酸エチルエステル（３７．７mg、２３．７％）を褐色油
として得た：Ｃ22Ｈ32Ｏ4Ｓ（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ
３９２．２０２１、実測値 ３９２．２０２２。
４−アミノ−フェニル）−３−シクロペンチル−プロピオン酸エチルエステル（
４１９．４mg、１．６０mmol）によって処理した。５分後、亜硝酸ナトリウム（
１１７mg、１．７０mmol）の水（０．２６mL）溶液を反応混合物に加えた。生じ
た溶液を０℃で５分間撹拌した。このとき溶液を、４５℃に加温したシクロペン
タンチオール（０．２３mL、１．８６mmol）水（０．３５mL）溶液に加えた。反
応物を４５℃で１２時間撹拌した。このとき反応物を水（１００mL）で希釈し、
酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカプラグに通過させ（９
０／１０ ヘキサン／酢酸エチル）、粗褐色油（１２８．２mg）を得た。この油
を塩化メチレン（８．８mL）に溶解し、０℃に冷却した後、３−クロロペロキシ
安息香酸（８０〜８５％グレード、３０７mg、１．７７mmol）によって処理した
。反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。このとき反応物を酢酸エチル（５
０mL）で希釈した。本溶液を飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１×５０mL）、
飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Me
rckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、８０／２０ ヘキサン／酢酸エ
チル）によって、２−（４−シクロヘキサンスルホニル−フェニル）−３−シク
ロペンチル−プロピオン酸エチルエステル（３７．７mg、２３．７％）を褐色油
として得た：Ｃ22Ｈ32Ｏ4Ｓ（Ｍ+）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ
３９２．２０２１、実測値 ３９２．２０２２。
【０３１７】
２−（４−シクロヘキサンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−プ
ロピオン酸エチルエステル（７１．５mg、０．１６mmol）とメチル尿素（１８mg
、０．２４mmol）の混合物をマグネシウムメトキシドのメタノール（７．４重量
％、０．４６mL、０．３２mmol）溶液で処理した。生じた反応混合物を１００℃
で８時間加熱した。このとき反応混合物を２５℃まで冷却し、セライトプラグを
通過させた。セライトを酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。フラ
ッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、
５０／５０ ヘキサン／酢酸エチル）によって、１−〔３−シクロペンチル−２
−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピオニル〕−３−メチル尿素（１２
．６mg、１８．７％）を白色固体として得た：融点２２４〜２４６℃；Ｃ16Ｈ20 Ｆ2Ｎ2Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+について計算したＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４２１．２
１５３、実測値 ４２１．２１６１。
ロピオン酸エチルエステル（７１．５mg、０．１６mmol）とメチル尿素（１８mg
、０．２４mmol）の混合物をマグネシウムメトキシドのメタノール（７．４重量
％、０．４６mL、０．３２mmol）溶液で処理した。生じた反応混合物を１００℃
で８時間加熱した。このとき反応混合物を２５℃まで冷却し、セライトプラグを
通過させた。セライトを酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。フラ
ッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュ、
５０／５０ ヘキサン／酢酸エチル）によって、１−〔３−シクロペンチル−２
−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピオニル〕−３−メチル尿素（１２
．６mg、１８．７％）を白色固体として得た：融点２２４〜２４６℃；Ｃ16Ｈ20 Ｆ2Ｎ2Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+について計算したＦＡＢ−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ ４２１．２
１５３、実測値 ４２１．２１６１。
【０３１８】
生物活性の実施例
実施例Ａ：インビトログルコキナーゼ活性
グルコキナーゼアッセイ：グルコース−６−リン酸の製造を、結合酵素として
のLeuconostoc mesenteroidesからのグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ
（G6PDH、0.75-1 kunits/mg;Boehringer Mannheim，Indianapolis，IN）を用い
たＮＡＤＨの生成と結びつけることによって、グルコキナーゼ（ＧＫ）をアッセ
イした（スキーム２）。組換え
のLeuconostoc mesenteroidesからのグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ
（G6PDH、0.75-1 kunits/mg;Boehringer Mannheim，Indianapolis，IN）を用い
たＮＡＤＨの生成と結びつけることによって、グルコキナーゼ（ＧＫ）をアッセ
イした（スキーム２）。組換え
【０３１９】
【化１０２】
【０３２０】
ヒト肝臓ＧＫ１はE. coli内でグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ融合タン
パク質（ＧＳＴ−ＧＫ）として発現し〔Liangら、1995〕、製造者（Amersham Ph
armacia Biotech，Piscataway，NJ）が与えた手順を用いて、グルタチオン−Sep
harose ４Ｂアフィニティカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。以
前の研究は、未変性ＧＫおよびＧＳＴ−ＧＫの酵素特性が本質的に同一であるこ
とを証明している（Liangら、1995;Neetら、1990）。
パク質（ＧＳＴ−ＧＫ）として発現し〔Liangら、1995〕、製造者（Amersham Ph
armacia Biotech，Piscataway，NJ）が与えた手順を用いて、グルタチオン−Sep
harose ４Ｂアフィニティカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。以
前の研究は、未変性ＧＫおよびＧＳＴ−ＧＫの酵素特性が本質的に同一であるこ
とを証明している（Liangら、1995;Neetら、1990）。
【０３２１】
アッセイは２５℃で、Costar（Cambridge，MA）による平底９６−ウェル組織
培養プレートで、最終インキュベーション体積を１２０μlとして実施した。イ
ンキュベーション混合物は以下を含んでいた：２５mM Hepes緩衝液（pH７．１
）、２５mM ＫＣｌ、５mM Ｄ−グルコース、１mM ＡＴＰ、１．８mM ＮＡＤ
、２mM ＭｇＣｌ2、１μｍ ソルビトール−６−リン酸、１mM ジチオスレイ
トール、試験薬剤または１０％ ＤＭＳＯ、１．８ユニット／ml Ｇ６ＰＤＨ、
およびＧＫ（以下参照）。すべての有機試薬は＞９８％純粋であり、ミズーリ州
セントルイスのSigma Chemical Coより入手したＤ−グルコースとHepesを除いて
、Boehringer Mannheimより入手した。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、ＧＳＴ
−ＧＫ以外のインキュベーション混合物に加えて体積を１２μlとし、最終ＤＭ
ＳＯ濃度を１０％として得た。本混合物を温度平衡にするために、SPECTRAmax 2
50マイクロプレート分光光度計（Molecular Devices Corporation，Sunnyvale，
CA）の温度制御チャンバ内で１０分間、予備インキュベートし、次に２０μlを
加えて反応を開始させた。
培養プレートで、最終インキュベーション体積を１２０μlとして実施した。イ
ンキュベーション混合物は以下を含んでいた：２５mM Hepes緩衝液（pH７．１
）、２５mM ＫＣｌ、５mM Ｄ−グルコース、１mM ＡＴＰ、１．８mM ＮＡＤ
、２mM ＭｇＣｌ2、１μｍ ソルビトール−６−リン酸、１mM ジチオスレイ
トール、試験薬剤または１０％ ＤＭＳＯ、１．８ユニット／ml Ｇ６ＰＤＨ、
およびＧＫ（以下参照）。すべての有機試薬は＞９８％純粋であり、ミズーリ州
セントルイスのSigma Chemical Coより入手したＤ−グルコースとHepesを除いて
、Boehringer Mannheimより入手した。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、ＧＳＴ
−ＧＫ以外のインキュベーション混合物に加えて体積を１２μlとし、最終ＤＭ
ＳＯ濃度を１０％として得た。本混合物を温度平衡にするために、SPECTRAmax 2
50マイクロプレート分光光度計（Molecular Devices Corporation，Sunnyvale，
CA）の温度制御チャンバ内で１０分間、予備インキュベートし、次に２０μlを
加えて反応を開始させた。
【０３２２】
酵素添加後、ＧＫ活性の指標として、３４０nmでの光学密度（ＯＤ）の上昇を
１０分間のインキュベーション期間にわたって監視した。ＧＳＴ−ＧＫは、１０
分間のインキュベーション時間にわたって、１０％ＤＭＳＯを含むが、試験化合
物を含まないウェルにて、ＯＤ340を０．０８〜０．１ユニット上昇させた。予
備実験により、ＧＫ活性を５倍上昇させる活性化剤が存在する場合でも、この時
間にわたるＧＫ反応は線状であった。対照ウェルのＧＫ活性を、試験ＧＫ活性化
剤を含むウェルの活性と比較し、ＧＫの活性を５０％上昇させた活性化剤の濃度
、すなわちＳＣ1.5を計算した。合成の実施例で述べた式Ｉの化合物はすべて、
３０μM以下のＳＣ1.5を有していた。
１０分間のインキュベーション期間にわたって監視した。ＧＳＴ−ＧＫは、１０
分間のインキュベーション時間にわたって、１０％ＤＭＳＯを含むが、試験化合
物を含まないウェルにて、ＯＤ340を０．０８〜０．１ユニット上昇させた。予
備実験により、ＧＫ活性を５倍上昇させる活性化剤が存在する場合でも、この時
間にわたるＧＫ反応は線状であった。対照ウェルのＧＫ活性を、試験ＧＫ活性化
剤を含むウェルの活性と比較し、ＧＫの活性を５０％上昇させた活性化剤の濃度
、すなわちＳＣ1.5を計算した。合成の実施例で述べた式Ｉの化合物はすべて、
３０μM以下のＳＣ1.5を有していた。
【０３２３】
実施例Ａ
以下の成分を含む錠剤を従来の方法で製造できる：
【０３２４】
【表１】
【０３２５】
実施例Ｂ
以下の成分を含むカプセルを従来の方法で製造できる：
【０３２６】
【表２】
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 31/44 Ａ６１Ｋ 31/44 ４Ｃ２０６
31/4402 31/4402 ４Ｈ００６
31/4406 31/4406
31/444 31/444
31/5375 31/5375
Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10
43/00 １１１ 43/00 １１１
Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｇ
Ｃ０７Ｃ 273/18 Ｃ０７Ｃ 273/18
315/04 315/04
317/44 317/44
Ｃ０７Ｄ 209/18 Ｃ０７Ｄ 209/18
213/56 213/56
213/74 213/74
213/80 213/80
213/803 213/803
277/46 277/46
277/56 277/56
295/14 295/14 Ｚ
417/12 417/12
// Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，
ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ
Ｈ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ
，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，
ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ
Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ
，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，
ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ
Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ
，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 ヘインズ，ナンシー−エレン
アメリカ合衆国、ニュージャージー
07016、クランフォード、リンデン・プレ
イス 508
(72)発明者 サラブ，ラマカンス
アメリカ合衆国、ニュージャージー
07009、セダー・グローブ、フォレスト・
ロード 73
Ｆターム(参考） 4C033 AD03 AD08 AD15 AD16 AD17
AD18 AD20
4C055 AA01 BA02 BA53 BB02 BB08
BB10 CA01 CA02 CA06 CA08
CA16 CA34 CA57 CB02 CB19
DA01 EA01 FA15 FA42
4C063 AA01 BB07 BB09 CC62 CC92
DD06 DD12 DD25 DD62 EE01
4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BB02
BC13 BC17 BC38 BC73 BC82
GA04 GA07 GA08 GA09 GA10
GA12 MA03 MA05 NA14 ZC19
ZC35
4C204 AB01 BB01 CB03 DB01 EB01
FB01 GB07 GB22
4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 HA29
KA01 KA04 MA03 MA05 NA14
ZC19 ZC35
4H006 AA01 AA02 AB27 AC57 TA02
TB59 TC06 TC09
Claims (30)
- 【請求項１】 式： 【化１】 （式中、Ｘは−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）2−であり； Ｒは、酸素、硫黄または窒素からなる群より選択される１〜２個のヘテロ原子
を有する５〜６の環員を含む、環炭素原子によって結合されたヘテロ芳香環、６
または１０の環炭素原子を含むアリール、環内に窒素、酸素または硫黄からなる
群より選択される１または２個のヘテロ原子を有する５または６の環員を含むヘ
テロ芳香環と縮合した６〜１０の環炭素原子を含むアリール、酸素、硫黄および
窒素からなる群より選択される１〜２個のヘテロ原子を含む飽和５または６員シ
クロへテロアルキル環、あるいは５または６個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル環であり；Ｒ1は５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル環であり、
Ｒ2は、 【化２】 であるか、あるいは 酸素、硫黄および窒素からなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、
第一のヘテロ原子が結合環炭素原子に隣接している窒素である、図示したアミド
基に環炭素原子によって結合された５または６員へテロ芳香環であって、該へテ
ロ芳香環は、非置換であるか、または該結合炭素原子に隣接する以外の環炭素原
子上の位置で、低級アルキル、 【化３】 （式中、ｎは０、１、２、３または４であり； ｙおよびｚは独立に０または１であり； ＊は不斉炭素原子中心を表し； Ｒ3は水素、低級アルキル、または 【化４】 であり； Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は独立に水素または低級アルキルであり；そして ｐは０〜５の整数である）からなる群より選択される置換基によってモノ置換
されている）の化合物よりなる群から選択されるアミド、または薬学的に許容さ
れるその塩。 - 【請求項２】 該化合物が 【化５】 （式中、＊、ｙ、ｚ、Ｘ、ＲおよびＲ1は請求項１で定義したとおりであり； Ｒ4は、酸素、硫黄および窒素からなる群より選択される１〜３個のヘテロ原
子を含み、第一のヘテロ原子が結合環炭素原子に隣接している窒素である、図示
したアミド基に環炭素原子によって結合された５または６員ヘテロ芳香環であっ
て、該へテロ芳香環は非置換であるか、または該結合炭素原子と隣接する以外の
環炭素原子上の位置で、低級アルキル、−（ＣＨ2）ｎ−ＯＲ6、−（ＣＨ2）ｎ
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8からなる群より選択される
置換基によってモノ置換されており；そしてｎ、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、請求項
１で定義したとおりである）である、請求項１記載のアミド。 - 【請求項３】 Ｒ4が、図示したアミド基に環炭素原子によって結合された
チアゾリルまたはピリジルであり、窒素原子が結合環炭素原子に隣接しており、
該チアゾリルまたはピリジルが、非置換であるか、または該結合炭素原子と隣接
する以外の環炭素原子上の位置で、低級アルキル、−（ＣＨ2）ｎ−ＯＲ6、−（
ＣＨ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8からなる群より
選択される置換基によってモノ置換されている（ここで、ｎ、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8 は請求項１で定義したとおりである）、請求項２記載のアミド。 - 【請求項４】 該化合物が 【化６】 （式中、＊、ｙ、ｚ、Ｘ、Ｒ、Ｒ1およびＲ3は請求項１で定義したとおりである
）である、請求項１記載のアミド。 - 【請求項５】 Ｒ3が水素または低級アルキルである、請求項２記載のアミ
ド。 - 【請求項６】 Ｒ1がシクロペンチルである、請求項１〜５のいずれか一項
記載のアミド。 - 【請求項７】 Ｒがフェニルまたはナフチルである、請求項１〜６のいずれ
か一項記載のアミド。 - 【請求項８】 Ｒが、酸素、硫黄または窒素からなる群より選択される１〜
２個のヘテロ原子を有する５〜６の環員を含み、環炭素原子によって結合された
ヘテロ芳香環である、請求項１〜６のいずれか一項記載のアミド。 - 【請求項９】 Ｒがチエニル、ピリジルまたはイミダゾリルである、請求項
８記載のアミド。 - 【請求項１０】 Ｒが、窒素、酸素または硫黄からなる群より選択される、
１または２個のヘテロ原子を環中に有する、５〜６の環員を含むヘテロ芳香環と
縮合された、フェニルまたはナフチルである、請求項１〜６のいずれか一項記載
のアミド。 - 【請求項１１】 Ｒがインドリルである、請求項１０記載のアミド。
- 【請求項１２】 Ｒが、酸素、硫黄または窒素からなる群より選択される１
〜２のヘテロ原子を含む、飽和５または６員のシクロヘテロアルキル環である、
請求項１〜６のいずれか一項記載のアミド。 - 【請求項１３】 Ｒがモルホリノである、請求項１２記載のアミド。
- 【請求項１４】 Ｒがシクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項
１〜６のいずれか一項記載のアミド。 - 【請求項１５】 Ｘが−ＳＯ2−である、請求項１〜１４のいずれか一項記
載のアミド。 - 【請求項１６】 Ｘが−Ｏ−である、請求項１〜１４のいずれか一項記載の
アミド。 - 【請求項１７】 ｚが０である、請求項１〜１６のいずれか一項記載のアミ
ド。 - 【請求項１８】 ｚが１である、請求項１〜１６のいずれか一項記載のアミ
ド。 - 【請求項１９】 ｎが０、１または２である、請求項１〜１８のいずれか一
項記載のアミド。 - 【請求項２０】 Ｘが−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）2−であり；Ｒが硫黄または
窒素より選択される１〜２のヘテロ原子を有する５〜６環員を含み、環炭素原子
によって結合されたヘテロ芳香環、６または１０の環炭素原子を含むアリール、
環内に１つの窒素原子を有する、５環員を含むヘテロ芳香環と縮合された、６〜
１０の環炭素原子を含むアリール、あるいは酸素または窒素より選択される２つ
のヘテロ原子を含む、飽和６員シクロへテロアルキル環、あるいは５または６の
炭素原子を有するシクロアルキル環であり；Ｒ1が５個の炭素原子を有するシク
ロアルキル環であり；Ｒ2が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ3、硫黄または窒素より選択され
る１または２個のヘテロ原子を含み、第一のヘテロ原子が結合環炭素原子に隣接
している窒素である、図示したアミド基に環炭素原子によって結合された５また
は６員へテロ芳香環であって、該へテロ芳香環は非置換であるか、または該結合
炭素原子に隣接する以外の環炭素原子上の位置で、低級アルキル、−（ＣＨ2）
ｎ−ＯＲ6、−（ＣＨ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ8 からなる群より選択される置換基によってモノ置換されており；ｎが０、１また
は２であり；ｙおよびｚが独立に０または１であり、＊が不斉炭素原子中心を示
し；Ｒ3が水素または低級アルキルであり；Ｒ6が水素であり；Ｒ7が水素または
低級アルキルであり；Ｒ8が低級アルキルである、請求項１〜１９のいずれか一
項記載の化合物。 - 【請求項２１】 ２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−Ｎ−チ
アゾ−ル−２−イル−プロピオンアミド、 （２Ｒ）−２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾ−ル
−２−イル−プロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−Ｎ−チ
アゾ−ル−２−イル−プロピオンアミド、 〔２−（２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−プロピオニルアミ
ノ）−チアゾ−ル−４−イル〕−酢酸メチルエステル、 〔２−（２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−プロピオニルアミ
ノ）−チアゾ−ル−４−イル〕−酢酸エチルエステル、 ２−（２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ
）−チアゾ−ル−４−カルボン酸エチルエステル、 ２−（２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ
）−チアゾ−ル−４−カルボン酸メチルエステル、 ｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）
−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸メチルエステル、 ｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）
−プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル、 ２−〔３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−
プロピオニルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、 〔２−（２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−プロピオニルアミ
ノ）−チアゾール−４−イル〕−オキソ−酢酸エチルエステル、 ２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−Ｎ−（４−ヒドロキシメチ
ル−チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、 ２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−Ｎ−（４−（２−ヒドロキ
シエチル）−チアゾール−２−イル）−プロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−Ｎ−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−チアゾール−２
−イル〕−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−プロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）
−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−プロピオンアミド ２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−
プロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−Ｎ−ピ
リジン−２−イル−プロピオンアミド、 ６−（２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ
）ニコチン酸メチルエステル、 ６−（２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−プロピオニルアミノ
）ニコチン酸 ２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ヒドロキシメチ
ル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド、 ６−〔３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−
プロピオニルアミノ〕ニコチン酸メチルエステル、 ６−〔３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−
プロピオニルアミノ〕ニコチン酸、 ３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−
２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−プロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−２−（４−チオフェン−２
−イル−フェニル）−プロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−２−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−Ｎ−チア
ゾール−２−イル−プロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−２−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−Ｎ−チア
ゾール−２−イル−プロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−２−（４−ピリジン−４−イ
ル−フェニル）−プロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−２−（４−ピリジン−３−イ
ル−フェニル）−プロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−２−〔４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−フェニル
〕−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−Ｎ−チ
アゾール−２−イル−プロピオンアミド、 ２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チアゾー
ル−２−イル−プロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−Ｎ−チアゾール−
２−イル−プロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−Ｎ−ピリジン−２
−イル−プロピオンアミド、 ｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオ
ニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル、 ３−シクロペンチル−Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル）
−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオンアミド、 ２−〔３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニ
ルアミノ〕−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、 ３−シクロペンチル−Ｎ−〔４−（２−ヒドロキシ−エチル）−チアゾール−
２−イル〕−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオンアミド、 ｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオ
ニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸、 ｛２−〔３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオ
ニルアミノ〕−チアゾール−４−イル｝−酢酸メチルエステル、 ３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−２−（４−
フェノキシ−フェニル）−プロピオンアミド、 ６−〔３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニ
ルアミノ〕−ニコチン酸メチルエステル、 ６−〔３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニ
ルアミノ〕−ニコチン酸 ３−シクロペンチル−Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−
２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオンアミド、 ２−（４−ベンゼンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−チア
ゾール−２−イル−プロピオンアミド、 ２−（４−シクロペンタンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ
−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、 ２−（４−シクロヘキサンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ
−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、 ３−シクロペンチル−２−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−２−スルホニル）−
フェニル〕−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、 （２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−プロピオニル）−尿素、 １−（２−ビフェニル−４−イル−３−シクロペンチル−プロピオニル）−３
−メチル−尿素、 １−〔３−シクロペンチル−２−（４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−
プロピオニル〕−３−メチル−尿素、 １−〔３−シクロペンチル−２−（４−ピリジン−３−イル−フェニル）−プ
ロピオニル〕−３−メチル−尿素、 １−｛３−シクロペンチル−２−〔４−（１H−インドール−５−イル）−フ
ェニル〕−プロピオニル｝−３−メチル−尿素、 １−〔３−シクロペンチル−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−
プロピオニル〕−３−メチル−尿素、 １−〔２−（４−シクロヘキサンスルホニル−フェニル）−３−シクロペンチ
ル−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、および １−〔３−シクロペンチル−２−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピオニ
ル〕−３−メチル−尿素からなる群より選択される、請求項１〜２０のいずれか
一項記載の化合物。 - 【請求項２２】 請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物と薬学的に許
容される担体および／または賦形剤を含む、医薬組成物。 - 【請求項２３】 請求項１〜２１のいずれか一項記載の式Ｉの化合物を薬学
的に許容される担体および／または賦形剤と組合わせることを特徴とする、請求
項２２記載の医薬組成物を調製する方法。 - 【請求項２４】 治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２１
のいずれか一項記載の化合物。 - 【請求項２５】 II型糖尿病の治療または予防のための、請求項１〜２１の
いずれか一項記載の化合物の使用。 - 【請求項２６】 II型糖尿病の治療または予防用の医薬の調製のための、請
求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物の使用。 - 【請求項２７】 請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物をヒトまたは
動物に投与することを特徴とする、II型糖尿病の予防または治療処置の方法。 - 【請求項２８】 請求項１記載の式Ｉの化合物の方法であって： （ａ） 式 【化７】 （式中、ＲおよびＲ1は、請求項１で定義したとおりである）の化合物を式 【化８】 （式中、Ｒ3は、請求項１で定義したとおりである）の化合物と反応させて、 式Ｉ−Ａ１ 【化９】 （式中、Ｒ、Ｒ1およびＲ3は、請求項１で定義したとおりである）の化合物と
すること；または （ｂ） 式 【化１０】 （式中、ＲおよびＲ1は、請求項１で定義したとおりである）の化合物を式 【化１１】 （式中、Ｒ4は請求項１で定義したとおりである）の化合物と反応させて、式 Ｉ−Ｂ１ 【化１２】 （式中、Ｒ、Ｒ1およびＲ4は請求項１で定義したとおりである）の化合物とす
ること；または （ｃ） 式 【化１３】 （式中、ＲおよびＲ1は、請求項１で定義したとおりである）の化合物を式 【化１４】 （式中、Ｒ4は請求項１で定義したとおりである）の化合物と反応させて、式 Ｉ−Ｃ１ 【化１５】 （式中、Ｒ、Ｒ1およびＲ4は、請求項１で定義したとおりである）の化合物と
すること；または （ｄ） 式 【化１６】 （式中、ＲおよびＲ1は請求項１で定義したとおりである）の化合物を式 【化１７】 （式中、Ｒ3は、請求項１で定義したとおりである）の化合物と反応させて、 式Ｉ−Ｃ２ 【化１８】 （式中、Ｒ、Ｒ1およびＲ3は、請求項１で定義したとおりである）の化合物と
すること；または （ｅ） 式 【化１９】 （式中、ＲおよびＲ1は、請求項１で定義したとおりである）の化合物を式 【化２０】 （式中、Ｒ3は請求項１で定義したとおりである）の化合物と反応させて、式 Ｉ−Ｄ１ 【化２１】 （式中、Ｒ、Ｒ1およびＲ3は、請求項１で定義したとおりである）の化合物と
すること；または （ｆ） 式 【化２２】 （式中、ＲおよびＲ1は、請求項１で定義したとおりである）の化合物を式 【化２３】 （式中、Ｒ4は、請求項１で定義したとおりである）の化合物と反応させて、 式Ｉ−Ｄ２ 【化２４】 （式中、Ｒ、Ｒ1およびＲ4は、請求項１で定義したとおりである）の化合物と
すること；または （ｇ） 式 【化２５】 （式中、ｙ、ＲおよびＲ1は、請求項１で定義したとおりである）の化合物を
式 【化２６】 （式中、Ｒ4は、請求項１で定義したとおりである）の化合物と反応させて、 式Ｉ−Ｅ２ 【化２７】 （式中、ｙ、Ｒ、Ｒ1およびＲ4は、請求項１で定義したとおりである）の化合
物とすること；または （ｈ） 式 【化２８】 （式中、ｙ、ＲおよびＲ1は、請求項１で定義したとおりである）の化合物を
式 【化２９】 （式中、Ｒ3は請求項１で定義したとおりである）の化合物と反応させて、式 Ｉ−Ｅ１ 【化３０】 （式中、ｙ、Ｒ、Ｒ1およびＲ3は請求項１で定義したとおりである）の化合物
とすること；を特徴とする方法。 - 【請求項２９】 請求項２８に記載のいずれかの方法によって調製される化
合物。 - 【請求項３０】 上で定義した発明。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US20238700P | 2000-05-08 | 2000-05-08 | |
| US60/202,387 | 2000-05-08 | ||
| PCT/EP2001/004777 WO2001085706A1 (en) | 2000-05-08 | 2001-04-27 | Substituted phenylacetamides and their use as glucokinase activators |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003532718A true JP2003532718A (ja) | 2003-11-05 |
| JP3839723B2 JP3839723B2 (ja) | 2006-11-01 |
Family
ID=22749667
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001582307A Expired - Fee Related JP3839723B2 (ja) | 2000-05-08 | 2001-04-27 | 置換フェニルアセトアミドおよびグルコキナーゼ活性化剤としてのその使用 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6384220B2 (ja) |
| EP (1) | EP1282611B1 (ja) |
| JP (1) | JP3839723B2 (ja) |
| KR (1) | KR100548901B1 (ja) |
| CN (1) | CN1245394C (ja) |
| AR (1) | AR035639A1 (ja) |
| AT (1) | ATE280163T1 (ja) |
| AU (1) | AU778036B2 (ja) |
| BR (1) | BR0110704A (ja) |
| CA (1) | CA2407759C (ja) |
| DE (1) | DE60106599T2 (ja) |
| DK (1) | DK1282611T3 (ja) |
| EC (1) | ECSP014067A (ja) |
| ES (1) | ES2230309T3 (ja) |
| MX (1) | MXPA02010796A (ja) |
| PE (1) | PE20020056A1 (ja) |
| PT (1) | PT1282611E (ja) |
| UY (1) | UY26694A1 (ja) |
| WO (1) | WO2001085706A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA200208367B (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006517590A (ja) * | 2003-02-11 | 2006-07-27 | プロシディオン・リミテッド | トリ（シクロ）置換されたアミド化合物 |
| JP2007530631A (ja) * | 2004-04-02 | 2007-11-01 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | チアゾロピリジン誘導体、それを含む医薬組成物およびグルコキナーゼ介在性状態の処置法 |
| JP2008521864A (ja) * | 2004-12-03 | 2008-06-26 | トランステック・ファーマ、インコーポレイテッド | ヘテロ芳香族グルコキナーゼ活性化剤 |
| JP2009500378A (ja) * | 2005-07-08 | 2009-01-08 | ノボ・ノルデイスク・エー／エス | グルコキナーゼ活性化剤としてのジシクロアルキルカルバモイル尿素 |
| JP2010540679A (ja) * | 2007-10-08 | 2010-12-24 | アドビヌス・セラピューティクス・プライベート・リミテッド | グルコキナーゼアクチベータとしてのアセトアミド誘導体、その製法及び医薬応用 |
| US8211925B2 (en) | 2006-04-28 | 2012-07-03 | Transtech Pharma, Inc. | Benzamide glucokinase activators |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6610846B1 (en) | 1999-03-29 | 2003-08-26 | Hoffman-La Roche Inc. | Heteroaromatic glucokinase activators |
| US6482951B2 (en) * | 2000-12-13 | 2002-11-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Isoindolin-1-one glucokinase activators |
| SE0102299D0 (sv) | 2001-06-26 | 2001-06-26 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| SE0102764D0 (sv) | 2001-08-17 | 2001-08-17 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| EP1336607A1 (en) * | 2002-02-19 | 2003-08-20 | Novo Nordisk A/S | Amide derivatives as glucokinase activators |
| US6911545B2 (en) | 2001-12-19 | 2005-06-28 | Hoffman-La Roche Inc. | Crystals of glucokinase and methods of growing them |
| KR101018318B1 (ko) | 2001-12-21 | 2011-03-04 | 노보 노르디스크 에이/에스 | Ｇｋ 활성제로서의 아미드 유도체 |
| MXPA05000130A (es) | 2002-06-27 | 2005-02-17 | Novo Nordisk As | Derivados de aril-carbonilo como agentes terapeuticos. |
| CN1678311A (zh) | 2002-06-27 | 2005-10-05 | 诺沃挪第克公司 | 用作治疗剂的芳基羰基衍生物 |
| KR20050074959A (ko) * | 2002-10-03 | 2005-07-19 | 노파르티스 아게 | 제ｉｉ형 당뇨병 치료에 유용한 글루코키나아제 활성인자로서의 치환된 (티아졸-２-일)-아미드 또는 술폰아미드 |
| GB0226931D0 (en) | 2002-11-19 | 2002-12-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| PE20040801A1 (es) | 2002-12-12 | 2004-11-25 | Hoffmann La Roche | Derivados de pirazina y piridina 5-sustituidos como activadores de glucoquinasa |
| AU2003297291A1 (en) | 2003-01-06 | 2004-08-10 | Eli Lilly And Company | Substituted arylcyclopropylacetamides as glucokinase activators |
| CN102516240A (zh) | 2004-01-06 | 2012-06-27 | 诺和诺德公司 | 杂芳基脲及其作为葡糖激酶活化剂的用途 |
| AU2005229416B2 (en) | 2004-04-02 | 2009-03-26 | Novartis Ag | Sulfonamide-thiazolpyridine derivatives as glucokinase activators useful the treatment of type 2 diabetes |
| CA2563192A1 (en) * | 2004-04-21 | 2005-11-03 | Prosidion Limited | Tri(cyclo) substituted amide compounds |
| WO2006016194A1 (en) * | 2004-08-12 | 2006-02-16 | Prosidion Limited | Substituted phenylacetamides and their use as glucokinase activators |
| EP1904466A1 (en) | 2005-07-08 | 2008-04-02 | Novo Nordisk A/S | Dicycloalkyl urea glucokinase activators |
| CA2615938C (en) * | 2005-07-14 | 2014-04-29 | Novo-Nordisk A/S | Urea glucokinase activators |
| EP1910317B1 (en) | 2005-07-20 | 2013-07-03 | Eli Lilly And Company | 1-amino linked compounds |
| JPWO2007026761A1 (ja) | 2005-08-31 | 2009-03-12 | アステラス製薬株式会社 | チアゾール誘導体 |
| JP2007063225A (ja) | 2005-09-01 | 2007-03-15 | Takeda Chem Ind Ltd | イミダゾピリジン化合物 |
| CN101272784A (zh) | 2005-09-29 | 2008-09-24 | 塞诺菲-安万特股份有限公司 | 苯基-和吡啶基-1,2,4-噁二唑酮衍生物、它们的制备方法和它们作为药物的用途 |
| GT200600429A (es) | 2005-09-30 | 2007-04-30 | Compuestos organicos | |
| GT200600428A (es) | 2005-09-30 | 2007-05-21 | Compuestos organicos | |
| EP1948644A1 (en) * | 2005-11-03 | 2008-07-30 | Prosidion Limited | Tricyclo substituted amides |
| CN101312940B (zh) | 2005-11-17 | 2012-11-14 | 伊莱利利公司 | 胰高血糖素受体拮抗剂、制备和治疗用途 |
| JP2009515997A (ja) * | 2005-11-18 | 2009-04-16 | タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド | グルコキナーゼ活性剤 |
| JP5302012B2 (ja) | 2006-03-08 | 2013-10-02 | タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド | グルコキナーゼ活性剤 |
| PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
| EP2049518B1 (en) | 2006-05-31 | 2011-08-31 | Takeda San Diego, Inc. | Indazole and isoindole derivatives as glucokinase activating agents. |
| CA2657566A1 (en) | 2006-07-24 | 2008-01-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrazoles as glucokinase activators |
| EP2091947A2 (en) | 2006-12-20 | 2009-08-26 | Takeda San Diego, Inc. | Glucokinase activators |
| TW200831081A (en) | 2006-12-25 | 2008-08-01 | Kyorin Seiyaku Kk | Glucokinase activator |
| WO2008084043A1 (en) * | 2007-01-09 | 2008-07-17 | Novo Nordisk A/S | Urea glucokinase activators |
| WO2008084044A1 (en) | 2007-01-11 | 2008-07-17 | Novo Nordisk A/S | Urea glucokinase activators |
| WO2008104994A2 (en) | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Advinus Therapeutics Private Limited | 2,2,2-tri-substituted acetamide derivatives as glucokinase activators, their process and pharmaceutical application |
| EP2116533B1 (en) * | 2007-03-07 | 2013-07-10 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Glucokinase activator |
| US8173645B2 (en) | 2007-03-21 | 2012-05-08 | Takeda San Diego, Inc. | Glucokinase activators |
| PE20091313A1 (es) * | 2008-01-15 | 2009-09-03 | Lilly Co Eli | (r)-2-(4-ciclopropansulfonil-fenil)-n-pirazin-2-il-3-(tetrahidropiran-4-il)-propionamida cristalina |
| BRPI0906888A2 (pt) | 2008-01-18 | 2015-11-03 | Astellas Pharma Inc | derivado de fenilacetamida |
| US8258134B2 (en) | 2008-04-16 | 2012-09-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyridazinone glucokinase activators |
| US7741327B2 (en) | 2008-04-16 | 2010-06-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrrolidinone glucokinase activators |
| PT2275414E (pt) | 2008-04-28 | 2015-09-09 | Teijin Pharma Ltd | Derivado de amida do ácido ciclopentacrílico |
| UA104742C2 (uk) | 2008-12-19 | 2014-03-11 | Эли Лилли Энд Компани | Похідні арилциклопропілацетаміду, застосовні як активатори глюкокінази |
| US8222416B2 (en) | 2009-12-14 | 2012-07-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Azaindole glucokinase activators |
| AU2011235212B2 (en) | 2010-03-31 | 2014-07-31 | The Scripps Research Institute | Reprogramming cells |
| US8178689B2 (en) | 2010-06-17 | 2012-05-15 | Hoffman-La Roche Inc. | Tricyclic compounds |
| MX2020008905A (es) | 2018-06-12 | 2020-12-03 | Vtv Therapeutics Llc | Usos terapeuticos de activadores de glucoquinasa en combinacion con insulina o analogos de insulinas. |
| CN109021035B (zh) * | 2018-09-18 | 2021-04-06 | 云南中烟工业有限责任公司 | 一种苯乙酰胺类化合物、其制备方法和用途 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3776917A (en) * | 1972-06-05 | 1973-12-04 | Schering Corp | 2-amino-6-phenalkyl-aminopyridines and derivatives thereof |
| DE4139750A1 (de) * | 1991-12-03 | 1993-06-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen, De | Chinolylmethoxyphenylessigsaeure-acylamide und -harnstoffe |
| DE4443892A1 (de) * | 1994-12-09 | 1996-06-13 | Bayer Ag | 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-essigsäurederivate |
| ES2226811T3 (es) * | 1999-03-29 | 2005-04-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Activadores de glucoquinasa. |
-
2001
- 2001-04-27 EP EP01933901A patent/EP1282611B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-27 MX MXPA02010796A patent/MXPA02010796A/es active IP Right Grant
- 2001-04-27 CN CNB018091326A patent/CN1245394C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-27 AT AT01933901T patent/ATE280163T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-04-27 DK DK01933901T patent/DK1282611T3/da active
- 2001-04-27 AU AU60259/01A patent/AU778036B2/en not_active Ceased
- 2001-04-27 ES ES01933901T patent/ES2230309T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-27 DE DE60106599T patent/DE60106599T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-27 WO PCT/EP2001/004777 patent/WO2001085706A1/en active IP Right Grant
- 2001-04-27 PT PT01933901T patent/PT1282611E/pt unknown
- 2001-04-27 KR KR1020027014933A patent/KR100548901B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-04-27 CA CA002407759A patent/CA2407759C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-27 BR BR0110704-6A patent/BR0110704A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-04-27 JP JP2001582307A patent/JP3839723B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-01 US US09/846,821 patent/US6384220B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-02 PE PE2001000394A patent/PE20020056A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-05-04 AR ARP010102125A patent/AR035639A1/es active IP Right Grant
- 2001-05-07 UY UY26694A patent/UY26694A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-05-08 EC EC2001004067A patent/ECSP014067A/es unknown
-
2002
- 2002-10-17 ZA ZA200208367A patent/ZA200208367B/en unknown
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006517590A (ja) * | 2003-02-11 | 2006-07-27 | プロシディオン・リミテッド | トリ（シクロ）置換されたアミド化合物 |
| JP4757188B2 (ja) * | 2003-02-11 | 2011-08-24 | プロシディオン・リミテッド | トリ（シクロ）置換されたアミド化合物 |
| JP2007530631A (ja) * | 2004-04-02 | 2007-11-01 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | チアゾロピリジン誘導体、それを含む医薬組成物およびグルコキナーゼ介在性状態の処置法 |
| JP2008521864A (ja) * | 2004-12-03 | 2008-06-26 | トランステック・ファーマ、インコーポレイテッド | ヘテロ芳香族グルコキナーゼ活性化剤 |
| US8148412B2 (en) | 2004-12-03 | 2012-04-03 | Novo Nordisk A/S | Heteroaromatic glucokinase activators |
| JP2009500378A (ja) * | 2005-07-08 | 2009-01-08 | ノボ・ノルデイスク・エー／エス | グルコキナーゼ活性化剤としてのジシクロアルキルカルバモイル尿素 |
| US8211925B2 (en) | 2006-04-28 | 2012-07-03 | Transtech Pharma, Inc. | Benzamide glucokinase activators |
| JP2010540679A (ja) * | 2007-10-08 | 2010-12-24 | アドビヌス・セラピューティクス・プライベート・リミテッド | グルコキナーゼアクチベータとしてのアセトアミド誘導体、その製法及び医薬応用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| UY26694A1 (es) | 2001-11-30 |
| BR0110704A (pt) | 2003-01-28 |
| ECSP014067A (es) | 2002-02-25 |
| US20020002190A1 (en) | 2002-01-03 |
| DE60106599D1 (de) | 2004-11-25 |
| AU778036B2 (en) | 2004-11-11 |
| PT1282611E (pt) | 2005-02-28 |
| AU6025901A (en) | 2001-11-20 |
| WO2001085706A1 (en) | 2001-11-15 |
| DE60106599T2 (de) | 2006-02-09 |
| CA2407759A1 (en) | 2001-11-15 |
| ATE280163T1 (de) | 2004-11-15 |
| EP1282611B1 (en) | 2004-10-20 |
| CN1245394C (zh) | 2006-03-15 |
| CA2407759C (en) | 2007-04-17 |
| MXPA02010796A (es) | 2003-03-27 |
| ZA200208367B (en) | 2004-01-26 |
| KR20020094022A (ko) | 2002-12-16 |
| AR035639A1 (es) | 2004-06-23 |
| DK1282611T3 (da) | 2005-02-14 |
| CN1427829A (zh) | 2003-07-02 |
| US6384220B2 (en) | 2002-05-07 |
| KR100548901B1 (ko) | 2006-02-02 |
| EP1282611A1 (en) | 2003-02-12 |
| PE20020056A1 (es) | 2002-02-02 |
| JP3839723B2 (ja) | 2006-11-01 |
| ES2230309T3 (es) | 2005-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3839723B2 (ja) | 置換フェニルアセトアミドおよびグルコキナーゼ活性化剤としてのその使用 | |
| KR100502032B1 (ko) | 트랜스 올레핀 글루코키나제 활성화제 | |
| EP1305301B1 (en) | Alpha-acyl and alpha-heteroatom-substituted benzene acetamide glucokinase activators | |
| US7105671B2 (en) | Substituted-cycloalkyl and oxygenated-cycloalkyl glucokinase activators | |
| EP1283830B1 (en) | Para-amine substituted phenylamide glucokinase activators | |
| US7223868B2 (en) | Heteroaromatic glucokinase activators | |
| AU2001287600A1 (en) | Alpha-acyl and Alpha-heteroatom-substituted Benzene Acetamide Glucokinase Activators | |
| AU2001265914A1 (en) | Para-amine substituted phenylamide glucokinase activators | |
| US20030060625A1 (en) | Para-amine substituted phenylamide glucokinase activators |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060314 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060614 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20060801 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20060803 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100811 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100811 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110811 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120811 Year of fee payment: 6 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |