JP4757188B2 - トリ（シクロ）置換されたアミド化合物 - Google Patents

トリ（シクロ）置換されたアミド化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP4757188B2
JP4757188B2 JP2006503482A JP2006503482A JP4757188B2 JP 4757188 B2 JP4757188 B2 JP 4757188B2 JP 2006503482 A JP2006503482 A JP 2006503482A JP 2006503482 A JP2006503482 A JP 2006503482A JP 4757188 B2 JP4757188 B2 JP 4757188B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
tetrahydropyran
cyclopropanesulfonylphenyl
propionamide
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2006503482A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2006517590A (ja
JP2006517590A5 (ja
Inventor
マシュー・コリン・ソーア・ファイフ
リサ・サラ・ガードナー
雅夫 縄野
マーティン・ジェイムズ・プロクター
クリステル・マリー・ラサミソン
カレン・レスリー・スコフィールド
ビラスベン・カンジ・シャー
公助 安田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Prosidion Ltd
Original Assignee
Prosidion Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Prosidion Ltd filed Critical Prosidion Ltd
Publication of JP2006517590A publication Critical patent/JP2006517590A/ja
Publication of JP2006517590A5 publication Critical patent/JP2006517590A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4757188B2 publication Critical patent/JP4757188B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

（技術分野）
本発明は、トリ（シクロ）置換されたアミド化合物を対象としている。特に、本発明は、グルコキナーゼのモジュレーターであって、高血糖およびＩＩ型糖尿病の予防または治療に有用である、ｉ）フェニル環およびアリール／ヘテロアリール／複素環と連結したエチル／エテニルを有するカルボニル炭素で、ｉｉ）ヘテロアリール環が有する窒素のアミノで、置換されたアミド化合物に関する。
グルコキナーゼ（ＧＫ）は、血漿グルコースレベルを体内で制御するのに重要であると考えられる。主に肝臓および膵臓で見出されているＧＫは、グルコースの初期代謝を触媒する４つのヘキソキナーゼのうちの一つである。該ＧＫ経路は、他のヘキソキナーゼ経路より高いグルコースレベルで飽和される［参照、R.L. Printz et al., Annu. Rev. Nutr., 13:463-496（1993）］。ＧＫは、哺乳類のグルコースバランスを維持するのに重要である。ＧＫを発現しない動物は、糖尿病で誕生後まもなく死に至り、一方、ＧＫを過剰発現した動物は、耐糖能障害となる。ＧＫの活性化は、高インスリン性低血糖に導くことができる。［例えば、H.B.T. Christesen et al., Diabetes, 51:1240-1246（2002）を参照］。さらに、ＩＩ型若年発症型成人型糖尿病は、ＧＫ遺伝子内で機能的突然変異の欠損によって引き起こされ、この事はＧＫがヒトにおいて、グルコースセンサーとして作用することを示唆する［Y. Liang et al., Biochem. J. 309:167-173（1995）］。従って、ＧＫを活性化する化合物は、該ＧＫの感覚系の感受性を増加し、高血糖、特にＩＩ型糖尿病に関連する高血糖の治療に有用であり得る。それ故、糖尿病を治療するためにＧＫを活性化する新規化合物を提供するのが望ましい。
国際特許公報 WO2001044216 および米国特許第6353111号は、ＧＫ活性化剤として、（Ｅ）−２，３−ジ置換−Ｎ−ヘテロアリールアクリルアミド類を記載している。国際特許公報 WO2002014312 および米国第6369232号、第6388088号、第6441180号は、テトラゾリルフェニルアセトアミドＧＫ活性化剤を記載している。国際特許公報 WO2000058293、欧州特許出願 EP1169312 および米国特許第6320050号は、アリールシクロアルキルプロピオンアミドＧＫ活性化剤を記載している。国際特許公報 WO2002008209 および米国特許第6486184号は、抗糖尿病剤として、アルファ−アシルおよびアルファ−ヘテロ原子置換ベンゼンアセトアミドＧＫ活性化剤を記載している。国際特許公報 WO2001083478 は、ヒダントイン含有ＧＫ活性化剤を記載している。国際特許公報 WO2001083465 および米国特許第6388071号は、アルキニルフェニルヘテロ芳香環ＧＫ活性化剤を記載している。国際特許公報 WO2001085707 および米国特許第6489485号は、パラ−アミン置換フェニルアミンＧＫ活性化剤を記載している。国際特許公報 WO2002046173 および米国特許第6433188号、第6441184号、および第6448399号は、縮環ヘテロ芳香族ＧＫ活性化剤を記載している。国際特許公報 WO2002048106 および米国特許第6482951号は、イソインドリン−１−オンＧＫ活性化剤を記載している。国際特許公報 WO2001085706 は、ＩＩ型糖尿病の治療のための置換フェニルアセトアミドＧＫ活性化剤を記載している。米国特許第6384220号は、パラ−アリールまたはヘテロアリール置換フェニルＧＫ活性化剤を記載している。フランス特許第2834295号は、ヒトＧＫの精製および結晶構造のための方法を記載している。国際特許公報 WO2003095438は、本出願の優先日以降に公開され、Ｎ−ヘテロアリールフェニルアセトアミドおよびＩＩ型糖尿病の治療のためのＧＫ活性化剤である関連化合物を記載している。米国特許第6610846号ＧＫ活性化剤として、シクロアルキルへテロアリールプロピオンアミドの製造法を記載している。国際特許公報 WO2003000262 は、ビニルフェニルＧＫ活性化剤を記載している。国際特許公報 WO2003000267 は、ＧＫモジュレーターとして、アミノニコチン酸誘導体を記載している。国際特許公報 WO2003015774 は、本出願の優先日以降に公開され、ＧＫモジュレーターである化合物を記載している。国際特許公報 WO2003047626 は、本出願の優先日以降に公開され、ＩＩ型糖尿病治療のためのグルカゴンアンタゴニストと組み合わせて用いる、ＧＫ活性化剤の使用法を記載している。国際特許公報 WO2003055482 は、本出願の優先日以降に公開され、ＧＫ活性化剤として、アミド誘導体を記載している。国際特許公報 WO2003080585 は、本出願の優先日以降に公開され、糖尿病および肥満の治療のためのＧＫ活性を有するアミノベンズアミド誘導体を記載している。国際特許公報 WO2003097824 は、本出願の優先日以降に公開され、ヒト肝臓ＧＫ結晶およびそれらの構造に基づくドラッグデザインの使用法を記載している。国際特許公報 WO2004002481 は、本出願の優先日以降に公開され、ＧＫ活性化剤としてアリールカルボニル誘導体を開示している。
（発明の概要）
式（Ｉ）：
Figure 0004757188
 で表される化合物またはその医薬的に許容される塩は、高血糖およびＩＩ型糖尿病の予防または治療において有用である。
（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0004757188
 ［式中、
Ｑは、アリール、５または６員ヘテロアリール、または４〜８員複素環であり；
Ｔは、連結している−Ｎ＝Ｃ−と一緒になって、ヘテロアリール環、またはＮ＝Ｃ結合のみが不飽和である複素環を形成し；
Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ビニル、エチニル、メトキシ、ＯＣＦnＨ3-n、−Ｎ（Ｃ0-4アルキル）（Ｃ0-4アルキル）、ＣＨＯ、またはＣ1-2アルキル［１〜５個の独立したハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、−Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、ＳＯＣＨ3、またはＳＯ2ＣＨ3置換基で適宜置換されていてもよい］であり；または
Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、炭素環または複素環を形成し；または
Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、二重結合を介する環に連結する酸素原子を示していてもよく；
Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、水素、ハロゲン、ＯＣＦnＨ3-n、メトキシ、ＣＯ2Ｒ77、シアノ、ニトロ、ＣＨＯ、ＣＯＮＲ99Ｒ100、ＣＯＮ（ＯＣＨ3）ＣＨ3、またはＣ1-2アルキル、ヘテロアリールであり、または１〜５個の独立したハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、−ＮＨＣＯ2ＣＨ3、または−Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）置換基で適宜置換されたＣ1-2アルキル、ヘテロアリールまたはＣ3-7シクロアルキルであり；または
Ｒ3およびＲ4は、一緒になって５〜８員芳香環、ヘテロ芳香環、炭素環、または複素環を形成し；
Ｒ5およびＲ6は、各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ2Ｒ7、ＣＨＯ、ＣＯＲ8、Ｃ（ＯＨ）Ｒ7Ｒ8、Ｃ（＝ＮＯＲ7）Ｒ8、ＣＯＮＲ9Ｒ10、ＳＲ7、ＳＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＣＨ2ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9Ｒ10、Ｎ（Ｃ0-4アルキル）ＳＯ2Ｒ8、ＮＨＣＯＲ7であるか、またはいずれかの基が１〜６個の独立したハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシ、−Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、Ｃ1-2アルキル、ＣＦnＨ3-n、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＣ1-2アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、ＳＣＨ3、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、または−ＳＯ2Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）置換基で適宜置換されたＣ1-4アルキル基、Ｃ2-4アルケニル基、Ｃ2-4アルキニル基、Ｃ1-4アルコキシ基、アリール基、またはヘテロアリール基であり；または
Ｒ5およびＲ6は、一緒になって５〜８員炭素環または複素環を形成し；
Ｒ7およびＲ77は、各々独立して水素であるか、またはいずれかの基が、１〜６個の独立したハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシ、−Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、Ｃ1-2アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員複素環、ＣＦnＨ3-n、アリール、ヘテロアリール、ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＣ1-2アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、または−ＳＯ2Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）置換基で適宜置換されたＣ1-4アルキル基、Ｃ2-4アルケニル基、Ｃ2-4アルキニル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、または４〜７員複素環基であり；
Ｒ8は、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ2-4アルケニル基、Ｃ2-4アルキニル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、または４〜７員複素環基であり、それらいずれかの基が、１〜６個の独立したハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシ、−Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、Ｃ1-2アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員複素環基、ＣＦnＨ3-n、アリール、ヘテロアリール、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＣ1-2アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、または−ＳＯ2Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）置換基で適宜置換され；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ99、およびＲ100は、各々独立して水素であるか、またはいずれかの基が１〜６個の独立したハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシ、−Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、Ｃ1-2アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員複素環、ＣＦnＨ3-n、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＣ1-2アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、または−ＳＯ2Ｎ（Ｃ0-2アルキル）（Ｃ0-2アルキル）置換基で適宜置換されたＣ1-4アルキル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、または４〜７員複素環基であり；または
Ｒ9およびＲ10、またはＲ99およびＲ100は、一緒になって、６〜８員ヘテロ二環系または４〜８員複素環を形成し、１〜２個の独立したＣ1-2アルキル、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＯＣ0-2アルキル、ヒドロキシ、またはＳＯ2ＣＨ3置換基で適宜置換され；
ｎは、１、２、または３であり；
ｍは、０または１であり；および
実線が一緒になった点線は適宜二重結合を形成して、Δは二重結合が（Ｅ）配置であることを示す］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩を対象とする。
実線が一緒になった点線が一重結合を形成するときは、該アリール環およびＱを有する側鎖とカルボニル炭素を連結する炭素原子は、キラル中心である。従って、該化合物は、ラセミ体か、または（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−配置の単一のエナンチオマーのどちらかとして存在し得る。（Ｒ）−エナンチオマーの方が好ましい。
述べられ得る化合物の特定の群は、Ｑが、Ｏ、ＳおよびＳ＝Ｏから選択される一つのヘテロ原子を含む不飽和５−または６−員複素環であるとき、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩であり；
Ｔは、無置換であるか、またはメトキシまたは−ＮＨ（Ｃ0-2アルキル）で適宜モノ置換される、ハロゲン、メトキシ、ＣＯ2−Ｃ0-4アルキル、シアノ、ニトロ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣ1-4アルキル、ペルフルオロＣ1-2アルキル、またはＣ1-2アルキルによってモノ置換される、５−または６−員ヘテロアリール環を満たし；
Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、Ｓ−Ｃ1-4アルキル、Ｓ−ペルフルオロＣ1-4アルキル、ＳＯ−Ｃ1-4アルキル、ＳＯ2−Ｃ1-4アルキル、ＳＯ2−ペルフルオロＣ1-4アルキル、ＳＯ2ＮＨ2、ＮＨ2、Ｃ1-4アルキル、ペルフルオロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはペルフルオロＣ1-4アルコキシであり；および
ｍは、０であり；
次いで、実線と一緒になった点線は二重結合を形成しなければならない。
第一の観点における一態様として、本発明は、式（Ｉａ）：
Figure 0004757188
 ［式中、Ｑ、Ｔ、Ｒ1〜Ｒ6、ｍ、およびΔは、式（Ｉ）と同義である］
で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を対象とする。
第一の観点における他の態様として、本発明は、Ｑがアリールである、式（Ｉａ）で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を対象とする。
第一の観点における他の態様として、本発明は、Ｑが５−または６−員ヘテロアリール環である、式（Ｉａ）で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を対象とする。
第一の観点における他の態様として、本発明は、Ｑがチエニル、フリル、チアゾリル、またはピリジル環である、式（Ｉａ）で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を対象とする。
第一の観点における他の態様として、本発明は、Ｑが４〜８員複素環である、式（Ｉａ）で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を対象とする。
第一の観点における他の態様として、本発明は、Ｑがテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキソ−テトラヒドロチオピラニル、または１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニルである、式（Ｉａ）で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を対象とする。
第二の観点における一態様として、本発明は、式（Ｉｂ）：
Figure 0004757188
 ［式中、Ｑ、Ｔ、Ｒ1〜Ｒ6およびｍが、式（Ｉ）と同義である］
で表される化合物またはそれらの医薬的に許容できる塩を対象とする。
第二の観点における態様として、本発明は、Ｑが５または６員ヘテロアリール環である、式（Ｉｂ）で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を対象とする。
第二の観点における他の態様として、本発明は、Ｑがチエニル、フリル、チアゾリル、またはピリジル環である、式（Ｉｂ）で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を対象とする。
第二の観点における態様として、本発明は、Ｑが４〜８員複素環である、式（Ｉｂ）で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を対象とする。
第二の観点における他の態様として、本発明は、Ｑがテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキソ−テトラヒドロチオピラニル、または１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニルである、式（Ｉｂ）で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を対象とする。
式（Ｉ）の化合物の分子量は、好ましくは８００以下であり、より好ましくは、６００以下で、最も好ましいのは、５００以下である。
本発明において、Ｑは、好ましくは２−フリル、２−チエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキソ−テトラヒドロチオピラニル、または１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニルであり；
より好ましくは、４−テトラヒドロピラニルまたは４−テトラヒドロチオピラニルであり；
最も好ましくは、４−テトラヒドロピラニルである。
Ｑが、ヘテロアリールまたは複素環基であるとき、好ましくは、炭素原子を介した−（ＣＨ2）m−基で連結される。
Ｑは、ヘテロアリール基であるとき、好ましくは、置換基Ｒ1またはＲ2が、−（ＣＨ2）m−基に繋がった点と隣接する位置で、水素以外を有さない。
本発明において、式：
Figure 0004757188
 で示される基が、好ましくは単環ヘテロアリール基である。より好ましくは、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリジルであり；
より好ましくは、２−チアゾリル、５−［１，２，４］チアジアゾリル、２−［１，３，４］チアジアゾリル、４−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−イソキサゾリル、または２−ピリジルであり；
さらにより好ましくは、２−チアゾリル、５−［１，２，４］チアジアゾリル、４−ピリミジニル、２−ピラジニル、または２−ピリジルであり；
最も好ましくは、２−チアゾリル、２−ピラジニル、または２−ピリジルである。
式：
Figure 0004757188
 のより好ましい基は、２−チアゾリル、または２−ピラジニルである。
式：
Figure 0004757188
 の最も好ましい基は、２−チアゾリルであって、Ｒ3は５−フルオロであって、Ｒ4は水素であり；または
２−ピラジニルであって、Ｒ3およびＲ4は、水素であり；
とりわけ好ましくは、Ｒ3が５−フルオロであって、Ｒ4が水素である２−チアゾリルである。
本発明において、Ｒ1およびＲ2は、好ましくは水素である。
本発明において、Ｒ3およびＲ4は、好ましくは独立して、水素、ハロゲンおよびメチルから選択され、より好ましくはＲ3およびＲ4が独立して、水素、フルオロ、およびメチルから選択される。
本発明において、Ｒ3は、好ましくは水素またはハロゲンであり；
より好ましくは、水素、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
さらにより好ましくは、水素、フルオロまたはクロロであり；
最も好ましくは、水素またはフルオロである。
本発明において、Ｒ4は、好ましくは水素、ハロゲン、またはメチルであり；
より好ましくは水素またはメチルである。
本発明において、Ｒ5およびＲ6は、好ましくは両方共が水素であることはない。
本発明において、Ｒ5は、好ましくはＣＦ3、ＳＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＮＨＳＯ2Ｒ8、またはトリアゾリルであり；
より好ましくは、ＳＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、またはＳＯ2ＮＲ9Ｒ10であり；
最も好ましくは、ＳＯ2Ｒ8またはＳＯ2ＮＲ9Ｒ10であり、とりわけＳＯ2Ｒ8がよい。
特に、Ｒ5は、ＳＯ2Ｃ3-4シクロアルキルであり、とりわけＳＯ2シクロプロピルがよい。
本発明において、Ｒ6は、好ましくは水素、クロロ、フルオロ、またはトリフルオロメチルであり；より好ましくは水素である。
本発明において、Ｒ7、Ｒ77、およびＲ8は、好ましくはＣ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロアリール、または４〜７員複素環基であり；
より好ましくは、Ｃ1-3アルキル、４〜６員複素環基、またはＣ3-5シクロアルキルであり；
最も好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、またはテトラヒドロフリルであって、とりわけ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、シクロプロピル、またはシクロブチルがよい。
実線と一緒になった点線が二重結合を形成するとき、Ｒ8は好ましくはＣ1-3アルキルまたはＣ3-4シクロアルキルである。
実線と一緒になった点線が一重結合を形成するとき、Ｒ8は好ましくはＣ3-4シクロアルキルであり、とりわけ、シクロプロピルがよい。
Ｒ5および／またはＲ6は、ＣＯ2Ｒ7またはＳＲ7であるとき、Ｒ7は、好ましくは水素ではない。
本発明において、Ｒ9およびＲ10は、好ましくは独立してＣ0-4アルキルであり、例えば、Ｒ9およびＲ10の一方が水素であって、他方がエチルであり、または４〜８員複素環を形成するように結合する。Ｒ9およびＲ10は、好ましくは両方共が水素であることはない。
本発明において、Ｒ99およびＲ100は、好ましくはＣ0-4アルキルである。
本発明において、ｍは、好ましくは０である。
本発明において、ｎは、好ましくは２または３である。
化合物の好適な群は、式（Ｉ）：
［式中、
Ｑは、４−テトラヒドロピラニルであり；
Ｔは、連結している−Ｎ＝Ｃ−と一緒になって、２−ピラジニルまたは２−チアゾリル環を形成し；
Ｒ1およびＲ2は、水素であり；
Ｒ3およびＲ4は、各々独立して水素またはフルオロであり；
Ｒ5は、ＳＯ2Ｒ8、またはＳＯ2ＮＲ9Ｒ10であり；
Ｒ6は、水素であり；
Ｒ8は、Ｃ3-5シクロアルキル基または４〜６員複素環基であって、さらに実線と一緒になった点線が二重結合を形成するとき、Ｒ8はＣ1-3アルキル基であってもよく；
Ｒ9およびＲ10は、独立してＣ0-4アルキルであり、但し、Ｒ9およびＲ10は、両方共が水素であることはなく；
ｍは、０であり；および
実線と一緒になった点線は適宜二重結合を形成し、Δは該二重結合が（Ｅ）配置であることを示す］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
化合物のより好ましい群は、式（Ｉ）：
［式中、
Ｑは、４−テトラヒドロピラニルであり；
Ｔは、連結している−Ｎ＝Ｃ−と一緒になって、２−ピラジニルまたは２−チアゾリル環を形成し；
Ｒ1およびＲ2は、水素であり；
Ｒ3およびＲ4は、各々独立して水素またはフルオロであり；
Ｒ5は、ＳＯ2Ｒ8であり；
Ｒ6は、水素であり；
Ｒ8は、Ｃ3-5シクロアルキル基であって、さらに実線と一緒になった点線が二重結合を形成するとき、Ｒ8はＣ1-3アルキル基であってもよく；
ｍは０であり；および
実線と一緒になった点線は適宜二重結合を形成し、Δは該二重結合が（Ｅ）配置であることを示す］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
述べられ得る本発明の具体的な化合物およびその医薬的に許容される塩は、実施例に記載され、特に、実施例１から２０１に記載される。
述べられ得る本発明の具体的な化合物は：
（２Ｒ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（４−シクロブタンスルホニルフェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（４−シクロブタンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド；および
（Ｅ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アクリルアミド；またはその医薬的に許容される塩である。
とりわけ、該化合物は：
（２Ｒ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド；
（２Ｒ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド；および（Ｅ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アクリルアミド；
またはその医薬的に許容される塩がよい。
各基について好ましい種類を、一般的にそれぞれ別々に列記したが、本発明の好適な化合物は、式（Ｉ）のいくつかまたは各々の種類について、好ましいもの、より好ましいもの、最も好ましいもの、あるいは特別に列記したものなどの群から選択されるものを含む。従って、本発明は、挙げられた群の好ましいもの、より好ましいもの、最も好ましいもの、特記したものの全ての組合せを含むものである。
本明細書で用いられる際、特に断らない限り、「アルキル」ならびに接頭辞「アルカ（alk）」を有する他の基は、例えば、アルコキシ、アルカニル、アルケニル、アルキニルなどであり、直線または分枝もしくはそれらを組合せ得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどを含む。「アルケニル」、「アルキニル」および他の同様の用語は、少なくとも一つの不飽和炭素−炭素結合を有する炭素鎖を含む。
本明細書で用いられる際、例えば、「Ｃ0-4アルキル」は０〜４炭素（すなわち、直鎖または分枝鎖配置において、０，１，２，３，または４炭素）を有するアルキルを意味するのに用いられる。アルキルが末端にあるとき、炭素を有さないアルキルは水素である。アルキルが架橋（連結）基であるとき、炭素を有さないアルキルは、直接結合である。
用語「シクロアルキル」および「炭素環」は、ヘテロ原子を全く含まず、モノ−、ビ−およびトリ環状飽和炭素環、ならびに縮合および架橋系を含む。当該縮環系は、ベンゾ縮合炭素環のような縮環系を形成するための部分的またはベンゼン環のように完全に不飽和である、一つの環を含むことができる。シクロアルキルは、スピロ縮環系のような縮環系も含む。シクロアルキルおよび炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびデカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン等のＣ3-8シクロアルキルを含む。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素原子を含む。
用語「アリール」は、例えば、フェニルおよびナフチルを含む。
特に断らない限り、用語「複素環」は、酸素、硫黄、および窒素から選択される、１または２のヘテロ原子を含む４〜８員飽和環を包含する。ヘテロ原子は、お互い直接連結しない。複素環の例は、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、オキソカン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン、チオカン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、［１，３］ジオキサン、オキサゾリジン、ピペラジン等を含む。複素環の他の例は、硫黄含有環の酸化体を含む。従って、テトラヒドロチオフェン １−オキシド、テトラヒドロチオフェン １，１−ジオキシド、テトラヒドロチオピラン １−オキシド、およびテトラヒドロチオピラン １，１−ジオキシドは、複素環であるとみなす。
特に断らない限り、用語「ヘテロアリール」は、酸素、硫黄、および窒素から選択される１〜４のヘテロ原子を含む、５または６員ヘテロアリール環を包含する。当該ヘテロアリール環の具体例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルである。
上式では、特定の位置での明確な立体化学を示していない。本発明は、特に記載または断らない場合を除いて、全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体、ジアステレオ異性体など）およびその医薬的に許容される塩を含む。さらに、特に記載または断らない場合を除いて、立体異性体の混合物ならびに単離される個別の立体異性体もまた含まれる。当該化合物を製造するのに用いる合成手順の過程中、または当業者が公知のラセミ化またはエピメリ化を用いると、当該手順の生成物は、立体異性体の混合物である。上式の化合物の互変異性体が存在するとき、本発明は、特に記載または断らない場合を除き、可能な互変異性体およびその医薬的に許容される塩、およびそれらの混合物のいずれかを含む。上式の化合物およびその医薬的に許容される塩は、溶媒和型または多形型が存在するとき、本発明は可能な溶媒和型および多形型のいずれかを含む。溶媒和物を形成する溶媒のタイプは、特にこれに限らないが、該溶媒は薬理学的に許容とされる。例えば、水、エタノール、プロパノール、アセトン等が用いられる。
式（Ｉ）の化合物は、医薬的使用を意図しているので、それらは好ましくは実質的に純粋な形で提供され、例えば、少なくとも６０％純度であり、より適当な純度は、少なくとも７５％であり、とりわけ、９８％純度がよい（％は、重量基準に対する重量）。
該発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体との組合せからなる医薬組成物も包含する。
好ましい該組成物は、医薬的に許容される担体および無毒の治療上の有効量の上記の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を包含する。
さらに、この好ましい態様において、本発明は、医薬的に許容される担体および無毒の治療上の有効量の上記の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩からなるＧＫの活性化によって、高血糖および糖尿病の予防および治療のための医薬組成物を包含する。
該発明は、式（Ｉ）の化合物または医薬品として、その医薬的に許容される塩の使用も提供する。
本発明の該化合物および組成物は、哺乳動物、例えばヒトにおける高血糖の治療に有効である。
該発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することからなる、ＧＫの活性化が望ましい症状の予防または治療方法も提供する。
該発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することからなる、高血糖または糖尿病の予防または治療方法も提供する。
該発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩の有効的な予防量を投与することからなる、前糖尿病性高血糖または耐糖能障害を示すヒトにおける糖尿病の予防方法も提供する。
該発明は、ＧＫ活性化剤として、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。
該発明は、高血糖または糖尿病の予防または治療方法のための式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。
該発明は、前糖尿病性高血糖または耐糖能障害を示すヒトにおける糖尿病の予防のための式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用も含む。
該発明は、ＧＫを活性化するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。
該発明は、高血糖または糖尿病の予防または治療のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。
該発明は、前糖尿病性高血糖または耐糖能障害を示すヒトにおける糖尿病予防のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。
本発明の化合物および組成物は、例えば、スルホニル尿素（例えば、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、グリソキセピド、アセトヘキサミド、グリボルヌリド、トルブタミド、トラザミド、カルブタミド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、トルシクラミド等）、ビグアニド（例えば、メトフォルミン、フェンフォルミン、ブフォルミン等）、グルカゴンアンタゴニスト（例えば、ペプチドまたは非ペプチドグルカゴンアンタゴニスト）、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール等）、インスリン分泌促進剤、インスリン増感剤等（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン等）；または抗肥満剤（例えば、シブトラミン、オルリスタット等）等を含む、１またはそれ以上の他の抗糖尿病剤または抗高血糖剤と適宜組み合わせて用いられ得る。本発明の該化合物および組成物、ならびに他の抗糖尿病剤または抗高血糖剤は、同時に、連続的に、または分割して投与され得る。
用語「医薬的に許容される塩」は、医薬的に許容される無毒な塩基または酸から製造される塩を意味する。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む、医薬的に許容される無毒の塩基から容易に製造することができる。塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、第二銅、第一銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を含む無機塩基から生じる。特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩がよい。塩は、１級、２級および３級アミン、ならびに自然発生的および合成アミンのような環状アミンおよび置換アミンの塩を含む医薬的に許容される無毒の有機塩基から生じる。他の医薬的に許容される無毒の有機塩は、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミンレジン、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等を含み、塩を形成する事ができる。
本発明の化合物が塩基性である場合、その対応する塩は、無機および有機酸を含む医薬的に許容される無毒の酸から都合良く、製造することができる。当該酸は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモイン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を含む。特に好ましくは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、および酒石酸がよい。
本発明の医薬組成物は、活性成分として、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される担体および適宜他の治療成分または補助成分を包含する。所定の場合のいずれかにおいて、最も適した経路は、該活性成分を投与するための特定の患者および該症状の性質ならびに重症度に依存しうるけれども、経口、経腸、局所、および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与、ならびに吸入を介する投与に適する組成物を含む。医薬組成物は、投与形体の単位で都合良く存在し、医薬分野で周知の方法のいずれかによって製造され得る。
本発明の該医薬組成物は、好ましくは経口投与が適用される。
実際に、本発明の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、従来の医薬配合技術によって、活性成分と医薬的担体を密接に混ぜ合わせ、組み合わせることが可能である。該担体は、例えば、経口または非経口（静脈内を含む）投与のために望まれる製造形体に依存する多様な形体を取りうる。従って、本発明の医薬組成物は、前もって決めた量の活性成分を各々含んだカプセル、小袋（サシェット）または錠剤等を経口投与するのに適する個別の単位として存在する。さらに、該組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、懸濁液として、懸濁水溶液として、非水溶液として、油／水エマルジョンとして、または水／油エマルジョンとして、存在することが可能である。上で述べた一般的な投与形体に加えて、式（Ｉ）で表される該化合物、またはその医薬的に許容される塩は、コントロール徐放手段および／または送達装置によっても投与され得る。該組成物は、製薬学の方法のいずれかによって製造され得る。一般的に、当該方法は、該活性成分と１またはそれ以上の必要な成分で構成する担体を併せるのに至る段階を含む。一般的に、該組成物は、活性成分と液体担体または微粉化した固体担体もしくは両方を均一かつ密接に混ぜ合わせて製造される。該生成物は、次いで所望の形象に都合良く形作られる。
従って、本発明の該医薬組成物は、医薬的に許容される担体、および式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、１またはそれ以上の治療上の活性な化合物との組合せによる医薬組成物もまた包含される。
本発明の該医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬的に許容されるリポソームの形体を含む。
用いられる該医薬的な担体は、例えば、固体、液体、または気体である。固体担体の例では、ラクトース、テラアルバ、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸を含む。液体の担体の例は、糖シロップ、ピーナッツ油、オリーブオイル、および水である。気体の担体の例は、二酸化炭素および窒素を含む。
経口投与形体での組成物の製造において、都合の良い医薬的な媒体のいずれかが用いられ得る。例えば、水、グリコール、油、アルコール、香料剤、保存剤、着色剤等は、懸濁液、エリキシルおよび溶液等の経口液体製剤を形成するのに用いられ；一方、デンプン、糖、微晶化セルロース、希釈液、顆粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等の担体は、粉末、カプセルおよび錠剤のような経口固体製剤を形成するのに用いられ得る。投与の平易性のために錠剤およびカプセルは、好適な経口投与単位であり、それ故、固体の医薬的な担体が用いられる。適宜、錠剤は、標準的な水または非水技術によって、コーティングされ得る。
本発明の該組成物を含む錠剤は、適宜１またはそれ以上の付帯的な成分または補助剤を用いて、圧縮または成形によって製造され得る。圧縮錠剤は、例えば、結合剤、滑沢剤、不活性な賦形剤、界面活性剤または分散剤もしくは他の賦形剤を適宜混合させた粉末または顆粒のような自由流動形体における活性成分を適当な機械で圧縮することにより、製造され得る。例えば、これらの賦形剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムのような不活性な賦形剤；例えば、コーンスターチ、またはアルギニン酸のような顆粒剤および崩壊剤；例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシアのような結合剤；および例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような滑沢剤であり得る。錠剤は、コーティングされないものであるか、または分解および胃腸管での吸収を遅延させる公知技術によってコーティングされ得て、それ故、より長い時間作用を持続させる事を提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間を遅延させる材料が用いられ得る。
ハードゼラチンカプセルにおいて、該活性成分は、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンのような不活性な固体賦形剤と混合させる。ソフトゼラチンカプセルにおいて、該活性成分は、水または例えば、ピーナッツオイル、流動パラフィンまたはオリーブオイルのような油媒体と混合させる。成形された錠剤は、不活性液体賦形剤で湿らせた粉末化した化合物の混合物を適当な機械で、成形することによって作られ得る。各々錠剤は、好ましくは、約０．０５ｍｇから約５ｇの活性成分、および該活性成分を約０．０５ｍｇから約５ｇ含む小袋（サシェット）またはカプセルの各々を含む。
例えば、ヒトへの経口投与を対象とした剤形は、約０．５ｍｇから約５ｇの活性化剤を含み、全組成の約５から約９５パーセントに変化させ得る担体材料の適当かつ都合の良い量で混合され得る。単位投与形体は、一般的に約１ｍｇから約２ｇの活性成分を含み得る。典型的には、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇである。
非経口投与に適当な本発明の医薬組成物は、水中で、活性な化合物の溶液または懸濁液として製造され得る。適当な界面活性剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどが包含され得る。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、および油中におけるその混合物で製造される。さらに保存料は、微生物の有害な成長を防ぐために含まれる。
注射に使用するのに適当な本発明の医薬組成物は、滅菌水溶液または分散液を含む。さらに、該組成物は、当該滅菌注射溶液または分散液の即時調製のための滅菌粉末という形体であり得る。全ての場合において、最終的な注射形体は滅菌でなければならず、容易に注射できるために有効な流動性でなければならない。該医薬組成物は、製造および貯蔵の状態で、安定でなければならない；従って、好ましくは、バクテリアおよび菌のような微生物の汚染作用に対して防ぐために保存するべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびそれらの適当な混合物等を含む溶媒または懸濁媒体である。
本発明の医薬組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、粉剤などのような局所使用に適する形体である。さらに、該組成物は、経皮的な手段で使用するのに適当な形体である。これらの製剤は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を用いて、従来のプロセス方法によって製造され得る。例として、クリームまたは軟膏は、所望の調度を持つクリームまたは軟膏を製造するため、親水性材料と水を化合物の約５ｗｔ％から約１０ｗｔ％で一緒に混合することによって製造する。
本発明の医薬組成物は、該担体が固体である経腸投与に適する形体である。該混合形体は、坐剤を投与するのが、好ましい。適当な担体は、当技術分野で一般的に用いられるココアバターおよび他の材料を含む。坐剤は、最初に組成物と軟化または溶融した担体を混合し、続いて、冷やし、成形することで簡便に製剤され得る。
本発明の医薬組成物は、吸入投与に適する形体であり得る。当該投与は、例えば、1） Particulate Interactions in Dry Powder Formulations for Inhalation, Xian Zeng et al, 2000, Taylor and Francis、2） Pharmaceutical Inhalation Aerosol Technology, Anthony Hickey, 1992, Marcel Dekker, 3） Respiratory Drug Delivery, 1990, Editor: P.R. Byron, CRC Press に記載の担体を用いて、製剤化する。
前述の担体成分に加えて、上記の該医薬組成物は必要に応じて、１またはそれ以上の例えば、希釈液、緩衝液、香料添加剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存料（抗酸化剤を含む）等の付加的な担体成分を包含しうる。さらに、他の補助剤は、対象とする受け手の血液と等張の製剤を提供することを含む。式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む組成物は、粉末または液体濃縮形体で製造され得る。
一般的に、１日に体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇの次数での投与量レベルは、上で示した症状の治療において有用であり、代替的には、１日に患者に対して、約０．５ｍｇ〜約１０ｇがよい。例えば、糖尿病では、１日に約０．０１〜１００ｍｇの化合物を体重のキログラムに対する量、または代替的には１日に、約０．５ｍｇ〜約７ｇを患者に対して投与する事によって、有効に治療され得る。
しかしながら、特定の患者のいずれかのための具体的な投与レベルは、治療を受ける特定の糖尿病患者において、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄の割合、薬の併用および病気の重症度を含む多様な要因に依存している事が理解される。さらに、本発明の該化合物およびそれらの塩は、高血糖症状の予想において、予防的に必要量以下で投与される。
式（Ｉ）の化合物は、例えば、本明細書で記載のアッセイにおいて説明されるように、公知のグルコキナーゼ活性化剤と比較して、有利な特性を示しうる。本発明の特定の化合物は、Ｋm、Ｖmax、ＥＣ50、最大活性（グルコース濃度＝５ｍＭ）、および／または基礎血液グルコースレベル（例えば、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス）に対して減少した最大血液グルコース値が改善され、または公知のＧＫ活性化剤と比較して、他の有利な薬理的特性を示し得る。
（実験）
本発明に従えば、式（Ｉａ）の化合物は、以下のスキーム１：
Figure 0004757188
 ［式中、Ｑ、Ｔ、Ｒ1−Ｒ6、ｍおよびΔは、上述の通りであり、Ｒ11は、Ｃ0-4アルキルである］
で説明される手順に従い、製造され得る。
該アルデヒドＩＩおよびフェニル酢酸またはエステルＩＩＩは、市場で入手可能であるか、または公知技術を用いて容易に製造される。Ｑが、芳香環またはヘテロ芳香環であるとき、ＩＶは、パーキン反応（G. Karminski-Zamola et al., Tetrahedron 1982, 38, 13291335） によって製造され得る。本反応において、ＩＩは、カルボン酸無水物（例えば、無水酢酸）および三級アミン塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、還流条件で、フェニル酢酸ＩＩＩ（Ｒ11＝Ｃ0アルキル）と縮合し、該アクリル酸ＩＶを与える。代替的に、ＩＶはピペジリンのようなアミン塩基の影響下、ＩＩおよびＩＩＩ（Ｒ11＝Ｃ0アルキル）の縮合をトルエン中還流によって製造され得る（D. Deschenes et al., WO 01/46151）。Ｑが、複素環であるとき、フェニル酢酸エステルＩＩＩ（Ｒ11＝Ｃ1-4アルキル）のα−カルバニオンを、例えば−７８℃で、テトラヒドロフラン中、強塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド）で生成し、ＩＩと縮合させ、α，β−不飽和エステル（T. Severin et al. Chem. Ber. 1985, 118, 47604773）を与え、例えば、水酸化ナトリウム（W. L. Corbett et al., WO 01/44216）を用いて鹸化し、ＩＶを生成する。
α，β−不飽和カルボン酸ＩＶは、市販品で多くが入手可能なヘテロ芳香族アミンＶと多様なカップリング条件、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、２０℃で、ポリマー担持カルボジイミド−１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いて（典型的な手順は、http://www.argotech.com/PDF/resins/ps_carbodiimide.pdf を参照し、およびArgonaut Technologies, Inc., Foster City, カリフォルニアで入手可能）、縮合し、（Ｉａ）を与える。
式（Ｉｂ）の化合物を以下のスキーム２：
Figure 0004757188
 ［式中、
Ｑ、Ｔ、Ｒ1−Ｒ6およびｍは、上述の通りであり；
Ｖは、ＣＯ2Ｒ11またはＣＯ2ＣＨ2Ｐｈであり；
Ｘは、クロロ、ブロモ、ヨード、または−ＯＳＯ2Ｒ12であり；
Ｒ11は、上述の通りであり、Ｒ12はＣ1-4アルキル、１またはそれ以上のフッ素で適宜置換され、または適宜置換アリールである］
で示す経路で製造する。
該ハライドおよびスルホネートエステルＶＩは、市場で入手可能であるか、または、すぐに公知技術を用いて製造される。これらのアルキル化剤は、−７８℃で、テトラヒドロフラン中、≧２当量の強塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド）を用いて生じるフェニル酢酸ＶＩＩのジアニオンと反応し、ＶＩＩＩを直接的に生成し得る（F. T. Bizzarro et al., WO00/58293）。代替的には、フェニル酢酸エステルＶＩＩのα−カルバニオンを−７８℃で、テトラヒドロフラン中、強塩基［例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド］によって生成し、ＶＩとアルキル化して、α−置換エステルを与える（L. Snyder et al., J. Org. Chem. 1994, 59, 70337037）。これらのエステルの鹸化は例えば、メタノール水溶液中、水酸化ナトリウムを用いて、２０℃から還流し、カルボン酸ＶＩＩＩへ導く。
該カルボン酸ＶＩＩＩは、ヘテロ芳香族アミンＶと多様なカップリング条件、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、２０℃で、ポリマー担持カルボジイミド−１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用い（典型的な http://www.argotech.com/PDF/resins/ps_car bodiimide.pdf を参照し、および Argonaut Technologies, Inc.,Foster City, カリフォルニアで入手可能）縮合して、アミド（Ｉｂ）を与える。
式（Ｉｂ）の化合物は、該アミドカルボニル炭素、該アリール環、および該Ｑ−含有側鎖を連結する不斉炭素原子を有する。本発明に従えば、不斉中心の好適な立体配置は、（Ｒ）である。
式（Ｉｂ）の化合物のピュアな（Ｒ）−または（Ｓ）−立体異性体を単離したいと望むなら、従来の化学的手段のいずれかによって、キラルカルボン酸前駆体ＶＩＩＩのラセミ混合物を光学分割し、次いで、エナンチオピュアカルボン酸とラセミ化を僅かしか引き起こさない試薬を用い、式Ｖのアミンと縮合する事で可能である。説明図を用いて、ラセミ体ＶＩＩＩは、キラルオキサゾリジノン誘導体（例えば、F. T. Bizzarro et al., WO00/58293を参照）と縮合し、従来の方法（例えば、カラムクロマトグラフィー）のいずれかによって、分離可能なジアステレオ異性体であるイミド体混合物を生成する。該ピュアなイミドの加水分解によって、立体的にピュアな（Ｒ）−および（Ｓ）−カルボン酸を与え、次いで、ヘテロ環状アミンＶと該キラル中心のラセミ化を最小限にする試薬、例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（J. Coste et al. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 205208）を用いて、縮合させ、エナンチオピュアな式（Ｉｂ）の（Ｒ）−または（Ｓ）−アミドを与える。代替的には、式（Ｉｂ）のアミドのラセミ体混合物は、例えば、ダイセル化学工業株式会社、東京、日本で購入可能なキラル固定相を用いるキラル高速液体クロマトグラフィーによって分離可能である。
さらに、式（Ｉ）の化合物の製造の詳細は、実施例で見出される。
式（Ｉ）の化合物は、一つずつか、または、少なくとも２、例えば５〜１０００化合物からなる化合物ライブラリーとして、より好ましくは、式（Ｉ）の１０〜１００化合物で製造され得る。化合物ライブラリーは、溶液か、固相化学のいずれかを用い、当業者によって公知の手順を用いて、コンビナトリアル「スプリット＆ミックス法」または多重パラレル合成で製造され得る。
式（Ｉ）の化合物の合成の間、中間体化合物の不安定な官能基（例えば、ヒドロキシ、カルボキシおよびアミノ基）は、保護され得る。該保護基は、式（Ｉ）の化合物の合成において、工程のいずれかで除去され得るか、または式（Ｉ）の最終化合物まで存在し得る。種々の不安定な官能基を保護する方法、および生じた保護誘導体を開裂する方法における総合的な議論は、例えば、Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, （1991） Wiley-Interscience, New York, 2nd edition. 中に与えられる。
上と同義である新規中間体のいずれも、本発明の範囲内に含まれる。
さらに本発明の一態様として、式（ＩＶ）：
Figure 0004757188
 ［式中、Ｑ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、ｍおよびΔは、式（Ｉ）に記載の通りである］
の化合物を提供し、ＧＫ活性化剤の合成における当該化合物の使用がある。
式（ＩＶ）：
［式中、
Ｑは、４−テトラヒドロピラニルであり；
Ｒ1およびＲ2は、水素であり；
Ｒ5は、ＳＯ2Ｒ8、またはＳＯ2ＮＲ9Ｒ10であり；
Ｒ6は、水素であり；
Ｒ8は、Ｃ1-3アルキル基、Ｃ3-5シクロアルキル基または４〜６−員複素環基であり；
Ｒ9およびＲ10は、独立してＣ0-4アルキルであり、但し、Ｒ9およびＲ10は両方共が水素であることはなく；
ｍは０であり；および
Δは、該二重結合が（Ｅ）−配置である事を示す］
の好適な化合物は、これらである。
さらに、本発明の一態様として、式（ＶＩＩＩ）：
Figure 0004757188
 ［式中、Ｑ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6およびｍは、式（Ｉ）に記述の通りである］
の化合物を提供し、ＧＫ活性化剤の合成における当該化合物の使用がある。
式（ＶＩＩＩ）：
［式中、
Ｑは、４−テトラヒドロピラニルであり；
Ｒ1およびＲ2は、水素であり；
Ｒ5は、ＳＯ2Ｒ8、またはＳＯ2ＮＲ9Ｒ10であり；
Ｒ6は、水素であり；
Ｒ8は、Ｃ3-5シクロアルキル基または４〜６員複素環基であり；
Ｒ9およびＲ10は、独立してＣ0-4アルキルであるが、但し、Ｒ9およびＲ10は、両方共が水素であることはなく；
ｍは、０である］
の好適な化合物は、これらである。
式（ＩＶ）および（ＶＩＩＩ）の化合物における種々の置換基の好適なものは、式（Ｉ）の化合物と同義である。
式（ＩＶ）および（ＶＩＩＩ）の具体的な化合物は、製造法に記載されるものを含む。
さらに、本発明の態様として、５−フルオロチアゾール−２−イルアミン、またはアミド、もしくはその酸付加塩も提供する。特に、本発明は該アミドおよびこの化合物の酸付加塩を提供する。適当な酸付加塩は、無機および有機酸で形成される塩を含む。例えば、当該酸は酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフリル酸などを含む。特に好ましくは、ハロゲン化水素塩であり、とりわけ塩酸塩がよい。５−フルオロチアゾール−２−イルアミンのアミドおよび酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物の合成中間体として有用であるか、またはそれ自体が、ＧＫ活性化剤として作用し得て、それ故、高血糖およびＩＩ型糖尿病の予防または治療に使用される。
すべての刊行物は、これに限らないが、特許および特許出願は本明細書に引用され、それぞれ個々の刊行物の十分な説明を用い、本明細書に参照によって引用し、具体的かつ個別に説明するように参照によって本明細書に引用する。
（材料および方法）
マイクロ波反応は、１００Ｗで、ＣＥＭ イクスプローラーシステムにて実施した。
カラムクロマトグラフィーは、特に断らない限り、ＳｉＯ2（４０〜６３メッシュ）で実施した。
ＬＣＭＳデータは、二つの方法のうち一つを用いて得られる。
方法Ａ：ウォーターズシンメトリー３．５μＣ18カラム（２．１×３０．０ｍｍ、流速＝０．８ｍＬ／分）を用い、０．１％ＨＣＯ2Ｈを含んだ［（５％ＭｅＣＮ水溶液）−ＭｅＣＮ］溶液で、６分かけて溶離し、２２０ｎｍでＵＶ検出した。
グラジエント情報：０．０〜１．２分：１００％（５％ＭｅＣＮ水溶液）；１．２〜３．８分：１０％（５％ＭｅＣＮ水溶液）−９０％ＭｅＣＮに増加；３．８〜４．４分：１０％（５％ＭｅＣＮ水溶液）−９０％ＭｅＣＮを保持；４．４〜５．５分：１００％ＭｅＣＮに増加；５．５〜６．０分：１００％（５％ＭｅＣＮ水溶液）に戻す。
方法Ｂ：Phenomenex Mercury Luna ３μＣ18カラム（２．０×１０．０ｍｍ、流速＝１．５ｍＬ／分）を用い、０．１％ＨＣＯ2Ｈを含んだ［５％ＭｅＣＮ水溶液−ＭｅＣＮ溶液（４：１〜１：４）］で、２．９５分かけて溶離し、ダイオードアレイ検出を用いた。
方法ＡおよびＢの両方のマススペクトルは、正（ＥＳ+）イオンまたは負（ＥＳ-）イオンモードのどちらかで電子スプレーイオン化源を用いて得た。
大気圧化学イオン化法（ＡＰＣＩ）スペクトルは、FinniganMat SSQ 7000C を用いて得た。
以下の化合物の合成は、以前に報告されている：
２−アミノ−５−クロロ−４−メチルチアゾール：S. Kyoichi et al. EP 412404； ５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール塩酸塩：Y. Yoshida et al. Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 23172335；２−クロロメチルチオフェン：G. Norcini et al. 米国特許第５７１６９４３号；エチル（４−メルカプトフェニル）アセテート:F. Gadient Ger. Offen. 2442979；エチル ４−（メチルスルファニルフェニル）アセテート：M. Kiuchi et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 29462961；エチル（４−プロピルスルファニルフェニル）アセテート：N. P. Buu-Hoi et al. Chim. Ther. 1967, 2, 3948；エチル（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルフェニル）アセテート：G. Biagi et al. Farmaco Ed. Sci. 1988, 43, 597611；エチル（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルフェニル）アセテート：M. Artico et al. Eur. J. Med. Chem. 1992, 27, 219228；（３−フルオロ−４−メチルスルファニルフェニル）酢酸：L. B. Snyder および Z. Zheng WO 00/10566；４−ヨードメチルテトラヒドロピラン：D. J. Anderson et al. WO 95/30670；４−ヨードテトラヒドロピラン：Heuberger および Owen J. Chem. Soc. 1952, 910913；メチル（３−ブロモ−４−メチルスルファニルフェニル）アセテート：F. T. Bizzarro et al. WO 00/58293；メチル４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルベンゾエート：F. Agnelli および G. A. Sulikowski Tetrahedron Lett. 1998, 39, 88078810；（４−メチルスルファニルメチルフェニル）酢酸：T. Tanaka et al. 日本特許第54079247号；（３Ｒ）−３−（トシルオキシ）テトラヒドロフラン：A. Bouzide et al. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 87818783；（３Ｓ）−３−（トシルオキシ）テトラヒドロフラン：F. J. A. Hundscheid et al. Tetrahedron 1987, 43, 50735088；３−（トシルオキシ）オキセタン：K. Baum et al. J. Org. Chem. 1983, 48, 29532956. （Ｅ）−２−フェニル−３−チオフェン−２−イルアクリル酸は、Maybridge（Tintagel, イギリス）から購入した。
略語および頭字語：
Ａｃ：アセチル；ｉ−Ａｍ：イソペンチル；ＡＴＰ：アデノシン−５’−３リン酸；ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル；ｔ−ブチル：ｔｅｒｔ−ブチル；Ｂｚ：ベンゾイル；ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン；ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡｃ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＰＵ：１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＤＰＥＰｈｏｓ：ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル；ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；Ｅｔ：エチル；ＦＡ：折りたたみ活性；ＧＫ：グルコキナーゼ；Ｇｌｃ：グルコース；Ｇ６Ｐ：グルコース−６−リン酸；Ｇ６ＰＤＨ：グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ；ＧＳＴ−ＧＫ：グルタチオン Ｓ−トランスフェラーゼ−グルコキナーゼ融合タンパク質；ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＩＨ：イソヘキサン；ｉ−Ｐｒ：イソプロピル；ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド；ＬＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；ｍＣＰＢＡ：３−クロロ過安息香酸；Ｍｅ：メチル；ｍｐ：融点；ＮＡＤＰ（Ｈ）：β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（還元体）；ＮＢＳ：Ｎ−ブロモコハク酸イミド；Ｐｈ：フェニル；ＰＳ：ポリマー担持された；ＲF：保持因子；ＲＴ：保持時間；ＲＴA：方法Ａを用いた場合の保持時間；ＲＴB：方法Ｂを用いた場合の保持時間；ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高速液体クロマトグラフィー；ＴＢＡ−ＯＸ：テトラブチルアンモニウムオキソン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＦＡＡ：トリフルオロ酢酸無水物；ＴＦＦＨ：フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
製造法１：（Ｅ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−チオフェン−３−イルアクリル酸
Figure 0004757188
 ３−チオフェンカルボキシアルデヒド（１．４０ｍＬ，１５．０ｍｍｏｌ）、（４−メタンスルホニルフェニル）酢酸（３．２３ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（０．４５ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（２１ｍＬ）の混合溶液を加熱還流下、１６時間攪拌した。冷却し、ＰｈＭｅを油状固体からデカントし、油状固体は、反応器の底に固定した。該固体を１Ｍ ＨＣｌ（６０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で分離し、次いでさらに水層をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を併せ、Ｈ2Ｏ（６０ｍＬ）で洗浄した後、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）で抽出した。生じたエマルジョンをセライトで濾過した。該有機層をさらにＮａ2ＣＯ3（２×１００ｍＬ）で抽出した。水層を併せ、Ｅｔ2Ｏ（８０ｍＬ）で洗浄し、セライトで濾過して、ＡｃＯＨで注意深く酸性にし、ｐＨを４に調整する。形成したオフホワイトな沈殿を集め、Ｈ2Ｏで充分洗浄し、風乾して、該標記化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝６３４．２［２Ｍ＋ＮＨ4］+。
いくつか他のアクリル酸は、（４−メタンスルホニルフェニル）酢酸と製造法１に記載の適当なヘテロ芳香環アルデヒドとピペリジンを触媒として縮合し、製造した（表１）。
Figure 0004757188
製造法９：（Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）−３−フラン−２−イルアクリル酸
Figure 0004757188
 ４−ブロモフェニル酢酸（１２．９０ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）、２−フランカルボキシアルデヒド（６．０ｍＬ，７２．０ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ3（１２．０ｍＬ，８６．４ｍｍｏｌ）、およびＡｃ2Ｏ（１２．０ｍＬ，１２７．２ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃（浴温）に加熱し、１・３／４時間攪拌した。該反応混合物を氷浴で冷却した後、２Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で処理し、ｐＨを１に調整した。固体を溶液から分離した。この固体をＥｔ2Ｏ（５００ｍＬ）で抽出した。該Ｅｔ2Ｏ層をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した後、５％ｗ／ｖＮａ2ＣＯ3水溶液（５×１００ｍＬ）で洗浄した。該水層抽出液をＥｔ2Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄した後、ＡｃＯＨで注意深く、ｐＨ６まで酸性にした。該クリーム状固体が生成し回収して、Ｈ2Ｏで洗浄し、ＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏから再結晶により該標記化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝６０４．０［２Ｍ＋ＮＨ4］+。
ＮＥｔ3およびＡｃ2Ｏを用いるパーキン縮合を製造法９に記載の適当なアリール酢酸および（ヘテロ）芳香族アルデヒドから他のアクリル酸（表２）を製造するのに用いた。
Figure 0004757188
製造法１５：エチル（４−メタンスルホニルフェニル）アセテート
Figure 0004757188
 ＳＯＣｌ2（８．２ｍＬ，１１２．０ｍｍｏｌ）を攪拌した（４−メタンスルホニルフェニル）酢酸（２０．００ｇ，９３．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８０ｍＬ）懸濁液に、−１０℃で加えた。該混合液を２０℃まで１６時間かけて昇温し、次いで、該溶媒を減圧下で除去した。該残渣をＥｔＯＡｃで溶解し、次いで、生じた溶液を該水層のｐＨが、中性になるまでＨ2Ｏで洗浄した。該ＥｔＯＡｃ溶液をさらに飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液で洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過し、溶媒をエバポレートして、該標記化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝２８４．１［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ］+。
製造法１６：エチル（４−メチルスルファニルメチルフェニル）アセテート
Figure 0004757188
 （４−メチルスルファニルメチルフェニル）酢酸（２．００ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）を製造法１５において、上記のエステル化により、該標記化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝２４２．２［Ｍ＋ＮＨ4］+。
製造法１７：エチル（３−フルオロ−４−メチルスルファニルフェニル）アセテート
Figure 0004757188
 （３−フルオロ−４−メチルスルファニルフェニル）酢酸（７．５４ｇ，３７．７ｍｍｏｌ）を製造法１５で上記のエステル化により該標記化合物を得た。ＲＴA＝３．６２分。
製造法１８：エチル（４−メタンスルフィニルフェニル）アセテート
Figure 0004757188
 ６５％純度のｍＣＰＢＡ（３．８２ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）を攪拌したエチル４−（メチルスルファニルフェニル）アセテート（４．６６ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（７０ｍＬ）溶液に氷水浴で冷却しながら、分割して加えた。該混合物を２０℃で４日間攪拌した後、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液で反応を停止した。該有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過し、溶媒をエバポレートし、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ、１：１〜０：１）により、該標記化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝２２７．０［Ｍ＋Ｈ］+
製造法１９：エチル（４−エタンスルホニルフェニル）アセテート
Figure 0004757188
 （４−メルカプトフェニル）アセテート（２０ｇ，１０２ｍｍｏｌ）とＥｔＩ（９．８ｍＬ，１２２ｍｍｏｌ）とのアルキル化は、製造法３９に記載したと同様の手順を用いて、エチル（４−エチルスルファニルフェニル）アセテートを得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝２２５．２［Ｍ＋Ｈ］+。本化合物（２２．６ｇ，１０１ｍｍｏｌ）のｍＣＰＢＡ（２２２ｍｍｏｌ）を用いる酸化は、製造法２２で記載したと同様の手順を用いて、該標記化合物を得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝２９８．２（Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ］+。
製造法２０：エチル［４−（プロパン−１−スルホニル）フェニル］アセテート
Figure 0004757188
 エチル（４−プロピルスルファニルフェニル）アセテート（２０．０ｇ，８３．９ｍｍｏｌ）を製造法２２に記載と同様の手順を用いて、ｍＣＰＢＡ（１７２．０ｍｍｏｌ）で酸化し、該標記化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３１２．２［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ］+。
製造法２１：トリフェニル（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）ホスホニウムヨージド
Figure 0004757188
 ４−ヨードメチルテトラヒドロピラン（３．４３ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ3（３．９８ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）の攪拌した溶液を１９時間加熱還流した。２０℃まで冷却し、Ｅｔ2Ｏ（５０ｍＬ）を加えた。生成した沈殿を集め、Ｅｔ2Ｏ（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｅＣＮで再結晶して、該標記化合物を得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３６１．２［Ｍ］+。
製造法２２：２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオン酸
Figure 0004757188
 攪拌したＡｌＣｌ3（１２．９０ｇ，９６．８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（１３５ｍＬ）懸濁液とエチル クロロオキソアセテート（８．５ｍＬ，７６．０ｍｍｏｌ）を０℃で、分割して処理した。シクロプロピル フェニル スルフィド（１０．０ｍＬ，７０．０ｍｍｏｌ）を１０℃以下に反応温度を維持しながら１時間かけて、該混合物に滴下した。該混合物を２０℃まで昇温した後、さらに７０分攪拌した。氷冷Ｈ2Ｏ（３５ｍＬ）を０℃まで冷却し加え、次いで、該混合液をさらに１０分間攪拌した。該ＣＨ2Ｃｌ2層を分離し、次いで、該水層をさらにＣＨ2Ｃｌ2（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を併せて，ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、エチル（４−シクロプロピルスルファニルフェニル）オキソアセテート：ＲＴB＝１．７４分を得た。１．０ＭのＬＨＭＤＳ ＴＨＦ溶液（３．７ｍＬ，３．７ｍｍｏｌ）を攪拌したトリフェニル（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）ホスホニウムヨージド（製造法２１、１．８２ｇ，３．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５．６ｍＬ）懸濁液に０℃で加えた。１時間後、エチル（４−シクロプロピルスルファニルフェニル）オキソアセテート（０．７８ｇ，３．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を５分かけて加えた。該混合液を０℃で１時間攪拌した後、２０℃まで１６時間かけて昇温した。０℃まで冷却して、Ｈ2Ｏ（７ｍＬ）を加えた。１Ｍ ＨＣｌをｐＨ６に調整するまで加え、次いで、該混合物を２０℃で１時間攪拌した。ＴＨＦを減圧留去し、次いで、Ｅｔ2Ｏ（３５ｍＬ）を加えた。該混合液を３０分間攪拌し、濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。該水層を分離して、Ｅｔ2Ｏ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を併せて、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＨ−ＣＨ2Ｃｌ2，２：１〜１：１、続いて、ＴＨＦ−ＣＨ2Ｃｌ2，１：９９）によって、エチル ２−（４−シクロプロピルスルファニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アクリレートを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３３３．２［Ｍ＋Ｈ］+。このチオエーテル（６０９ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３５ｍＬ）溶液を攪拌し、６５％純度のｍＣＰＢＡ（９９２ｍｇ，３．７４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）溶液を処理した。１６時間後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２５ｍＬ）を加え、次いで、５分間攪拌し続けた。該層を分離し、次いで、該水層をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）で抽出した。該有機層を併せて、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２５ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（２５ｍＬ）、および飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過し、溶媒をエバポレートして、エチル２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アクリレートを得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３８２．２［Ｍ＋ＮＨ4］+。本化合物（６６７ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ（４２４ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）で処理した。該反応混合液をＨ2雰囲気下、３日間攪拌した後、セライトで濾過した。該セライトをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、濾液を併せて、濃縮し、エチル ２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオネートを得た：ＲF（ＣＨ2Ｃｌ2−ＴＨＦ，３０：１）＝０．５６。このエステル（６６４ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−Ｈ2Ｏ（３：１，２０ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１６８ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）を加え、２３時間攪拌した。ＴＨＦは、減圧下で留去し、次いで、残渣をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。該混合液をＥｔ2Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄した後、２Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）を用いてｐＨ１まで酸性にした。該残渣をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を併せて、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥、濾過し、エバポレートして、該標記化合物を得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝６９４．４［２Ｍ＋ＮＨ4］+。
製造法２３：（Ｅ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アクリル酸
Figure 0004757188
 エチル ２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アクリレート（製造法２２を参照、３．４４ｇ，９．４４ｍｍｏｌ）を製造法２５に記載の手順を用いて、鹸化し、該標記化合物を得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝６７３．５［２Ｍ＋Ｈ］+。
製造法２４：（Ｅ）−２−（４−シクロプロパンスルフィニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アクリル酸
Figure 0004757188
 エチル ２−（４−シクロプロパンスルフィニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アクリル酸（製造法２２を参照、３．１４ｇ，９．４４ｍｍｏｌ）をｍＣＰＢＡと製造法１８に記載の手順を用いて、部分酸化し、エチル ２−（４−シクロプロパンスルフィニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アクリレートを得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３４９．２［Ｍ＋Ｈ］+。このエステル（１．１５ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を製造法２５に記載の手順を用いて、該標記化合物を得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝６４１．４［２Ｍ＋Ｈ］+。
製造法２５：（Ｅ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アクリル酸
Figure 0004757188
 １．８Ｍ ＬＤＡのｎ−Ｃ7Ｈ16−ＴＨＦ−ＰｈＥｔ溶液（２４ｍＬ，４３．３ｍｍｏｌ）を攪拌したＤＭＰＵ（１９ｍＬ，１５３．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に−７８℃で、滴下した。３０分後、エチル（４−メタンスルホニルフェニル）アセテート（製造法１５、５．００ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（４２ｍＬ）溶液を滴下した。該混合液をさらに１時間攪拌した後、テトラヒドロピラン−４−カルボキシアルデヒド（２．３６ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に滴下して処理した。１６時間かけて、２０℃まで昇温した後、該反応液を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２１０ｍＬ）で反応を停止した。ＴＨＦを減圧下で除去し、次いで、該残渣をＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を併せて、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ，７：３）により、（Ｅ）−エチル ２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アクリレートを得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３５６．２［Ｍ＋ＮＨ4］+。このエステル（６．４６ｇ，１９．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液および１Ｍ ＮａＯＨ（４０ｍＬ，４０．０ｍｍｏｌ）の溶液を還流下、１時間加熱した。冷却後、該混合液をＥｔＯＡｃで洗浄した。該水層を１Ｍ ＨＣｌで酸性にした後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を併せて、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過し、溶媒をエバポレートして、該標記化合物を得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝６２１．３［２Ｍ＋Ｈ］+。
表３に挙げた該アクリル酸を製造法２５に記載と同様の方法を用いて、合成した。
Figure 0004757188
製造法３０：（Ｅ）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−２−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルフェニル）アクリル酸
Figure 0004757188
 ０．５Ｍ ＮａＯＥｔのＥｔＯＨ溶液（０．６３ｍＬ，０．３２ｍｍｏｌ）をエチル（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルフェニル）アセテート（７３０ｍｇ，３．１６ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロピラン−４−カルボキシアルデヒド（３９６ｍｇ，３．４７ｍｍｏｌ）の攪拌した無水ＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液に滴下した。該混合液を８０℃で１６時間加熱した後、ＡｃＯＨで処理して、該ｐＨを７に調整した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、次いで、該溶液をＨ2Ｏ（２×１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過し、溶媒をエバポレートし、カラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ，１：１）により、エチル ３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−２−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イルフェニル）アクリレート：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３２８．２［Ｍ＋Ｈ］+。このエステル（４０４ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を製造法２５で記載の通り鹸化して、該標記化合物を得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３００．２［Ｍ＋Ｈ］+。
フェニル酢酸エステルと適当なアルデヒドを縮合し、続いて該中間体のα，β−不飽和エステルの鹸化を含む製造法３０の詳細な方法は、表４に挙げたアクリル酸製造するのに用いた。
Figure 0004757188
製造法３８：２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−チオフェン−２−イルプロピオン酸
Figure 0004757188
 ＤＭＰＵ（５０ｍＬ，４１３ｍｍｏｌ）を１．８Ｍ ＬＤＡのｎ−Ｃ7Ｈ16−ＴＨＦ−ＰｈＥｔ溶液（６５ｍＬ，１１７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、−７８℃で加えた。該混合液をクリーム状の沈殿物を生成するまで、１時間攪拌した。（４−メタンスルホニルフェニル）酢酸（１２．００ｇ，５６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液を２０分かけて加えた。さらに、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加え、次いで、濃黄色のスラリーを１時間攪拌した。該混合液を２−クロロメチルチオフェン（７．５０ｇ，５７ｍｍｏｌ）およびＰｈＭｅ（５．２０ｇ，５７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液と処理し、次いで、−７８℃で２０分間攪拌し続ける。次いで、該反応混合液を１６時間かけて２０℃まで昇温した後、Ｈ2Ｏ（５００ｍＬ）で反応を停止した。ＴＨＦを減圧下で除去し、次いで、１２Ｍ ＨＣｌを加え、ｐＨ２に調整した。該混合物をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出し、次いで、該抽出液をＨ2Ｏ（２×２００ｍＬ）および飽和食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過し、溶媒をエバポレートし、カラムクロマトグラフィー（０．５％ＡｃＯＨを含有したＩＨ−ＥｔＯＡｃ，３：２）により、該標記化合物を得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝６３８．３［２Ｍ＋ＮＨ4］+。
製造法３９：エチル［４−（テトラヒドロピラン−４−イルスルファニル）フェニル］アセテート
Figure 0004757188
 ＮＥｔ3（１．３ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ）および４−ヨードテトラヒドロピラン（１．９３ｇ，９．０ｍｍｏｌ）をエチル（４−メルカプトフェニル）アセテート（１．２１ｇ，６．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。該混合液を３日かけて室温まで昇温し、次いで、該溶媒を減圧下で除去した。該残渣をＥｔ2Ｏ（１００ｍＬ）および飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で分離して、水層をさらにＥｔ2Ｏ（４５ｍＬ）で抽出した。エーテル抽出液をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ−飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１：１，５０ｍＬ）、および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過し、溶媒をエバポレートし、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＨ−Ｅｔ2Ｏ，１０：１〜２：１）により、該標記化合物を得た：ＲF（ＩＨ−Ｅｔ2Ｏ，２：１）＝０．３１。
製造法４０：エチル（４−メトキシメチルスルファニルフェニル）アセテート
Figure 0004757188
 本化合物は、製造法３９に記載の手順を用いて製造した：ＲF（ＩＨ−Ｅｔ2Ｏ，１０：１）＝０．１９。
製造法４１：２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオン酸
Figure 0004757188
 １．８Ｍ ＬＤＡのｎ−Ｃ7Ｈ16−ＴＨＦ−ＰｈＥｔ溶液（３８．９ｍＬ，７０．０ｍｍｏｌ）をＤＭＰＵ（５９．３ｍＬ，４９０．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に−７８℃で加えた。該混合液を３０分間攪拌した後、エチル（４−メタンスルホニルフェニル）アセテート（製造法１５、１６．９７ｇ，７０．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に滴下し、処理した。−７８℃で、４５分間攪拌し続けて、次いで、４−ヨードメチルテトラヒドロピラン（１９．００ｇ，８４．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を加えた。該混合液を１６時間かけて、２０℃まで昇温した後、１Ｍ ＨＣｌ（７０ｍＬ）で反応を停止した。ＴＨＦを減圧下で除去し、次いで、さらにＨ2Ｏ（４０ｍＬ）を加えて、残渣をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液をＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過し、溶媒をエバポレートし、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ，９：１〜１：１）により、エチル２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオネートを得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝６９８．３［２Ｍ＋ＮＨ4］+。本化合物（２０．２７ｇ，５９．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）および２Ｍ ＮａＯＨ（６２，５ｍＬ，１２５．０ｍｍｏｌ）溶液を還流下、１時間加熱した。該溶媒を減圧下で除去し、次いで、残渣固体をＥｔ2Ｏ（５×１００ｍＬ）でトリチュレートした後、Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）で溶解した。該水溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、２Ｍ ＨＣｌでｐＨ１まで酸性にして、ＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。ＭｇＳＯ4で乾燥した後、濾過し、溶媒をエバポレートして、該標記化合物を得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝６４２．３［２Ｍ＋ＮＨ4］+。
適当なエステルと４−ヨードメチルテトラヒドロピランのアルキル化に続いて、該生成物の加水分解を含む製造法４１で示した同様の方法は、表５に示すカルボン酸を製造するのに用いた。
Figure 0004757188
製造法５０：２−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオン酸
Figure 0004757188
 ２−（３−フルオロ−４−メチルスルファニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオン酸（製造法４７、５９８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）の攪拌した溶液を６０％純度のｍＣＰＢＡ（１．１５ｇ，４．０ｍｍｏｌ）で処理した。１６時間後、該溶液を濾過し、次いで、該濾液をカラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ−ＡｃＯＨ，３２０：８０：１〜８０：３２０：１）で精製し、該標記化合物を得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝６７８．３［２Ｍ＋ＮＨ4］+。
製造法５１：２−（４−エチルスルファモイルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオン酸
Figure 0004757188
 エチル（４−ニトロフェニル）アセテート（２５．０ｇ，１１９．５ｍｍｏｌ）を製造法４１に記載の手順に従って、４−ヨードメチルテトラヒドロピラン（３２．４ｇ，１４３．４ｍｍｏｌ）とアルキル化し、エチル ２−（４−ニトロフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオネートを得た：
δH（CDCl3）: 1.21 （3H, t）, 1.251.45 （3H, m）, 1.551.65 （2H, m）, 1.701.80 （1H, m）, 2.052.15 （1H, m）, 3.253.35 （2H, m）, 3.79 （1H, t）, 3.903.95 （2H, m）, 4.104.20 （2H, m）, 7.49 （2H, d）, 8.19 （2H, d）。
本化合物（６．５５ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）のニトロ基を実施例１４５に記載の手順を用いて還元し、エチル ２−（４−アミノフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオネートを得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝２７８．２［Ｍ＋Ｈ］+。本化合物（３０．５ｇ，１１０ｍｍｏｌ）を製造法５９に記載のプロトコルを用いて、エチル ２−（４−クロロスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオネートへと変換した。このスルホニルクロリド（３３．６ｇ，９３．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に２．０Ｍ ＥｔＮＨ2のＴＨＦ溶液（１１６．５ｍＬ，２３３．０ｍｍｏｌ）を３０分かけて、０℃で加えた。該混合液を２０℃まで昇温した後、１６時間攪拌した。該懸濁液をセライトパッドで濾過し、ＴＨＦ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。ＴＨＦ溶液を併せて、粗エチル ２−（４−エチルスルファモイルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオネートを得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３７０．２［Ｍ＋Ｈ］+。このエステル（３３．７ｇ，９１．２ｍｍｏｌ）を製造法４１で説明した手順を用いて加水分解し、続いて、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製することにより、該標記化合物を得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３４２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
製造法５２：２−（４−シクロブタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオン酸
Figure 0004757188
 エチル（４−メルカプトフェニル）アセテート（９．５ｇ，４８．４ｍｍｏｌ）を実施例１６１に記載と同様の手順を用いて、ｃ−ＢｕＢｒ（７．８４ｇ，５８．１ｍｍｏｌ）とアルキル化し、エチル（４−シクロブチルスルファニルフェニル）アセテートを得た：ＲＴA＝４．１７分。本化合物（１８．５ｇ，７３．９ｍｍｏｌ）を製造法２２に記載した同様のプロトコルを用いて、ｍＣＰＢＡと酸化し、エチル（４−シクロブタンスルホニルフェニル）アセテートを得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝２８３．２［Ｍ＋Ｈ］+。本化合物（１８．８４ｇ，６６．７ｍｍｏｌ）を製造法３０に記載の手順を用いて、テトラヒドロピラン−４−カルボキシアルデヒド（８．３８ｇ，７３．４ｍｍｏｌ）と縮合し、エチル ２−（４−シクロブタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アクリレートを得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３９６．２［Ｍ＋ＮＨ4］+。α，β−不飽和エステル（１３．００ｇ，３４．４ｍｍｏｌ）を製造法２２に記載のプロトコルを用いて還元し、エチル ２−（４−シクロブタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオネートを得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３８１．２［Ｍ＋Ｈ］+。本エステルを製造法２２で述べた手順を用いて加水分解し、該標記化合物を得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）３７０．２［Ｍ＋ＮＨ4］+。
製造法５３：（２Ｒ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオン酸
Figure 0004757188
 ＮＥｔ3（１５．４ｍＬ，１１０ｍｍｏｌ）を攪拌した２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオン酸（製造法４１、３０．０ｇ，９６．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）懸濁液に、０℃で加えた。１０分後、塩化ピバロイル（１３．６ｍＬ，１１０ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下し、該混合液を０℃で２時間攪拌した。その間に、２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（４５．３ｍＬ，１１５ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−（＋）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（２０．４ｇ，１１５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に−７８℃で加えた。該混合液を−７８℃から２０℃で、２時間攪拌した。従って、得られた該溶液を上述の混合酸無水物溶液に、−７８℃で滴下した。該反応液を−７８℃で１時間、次いで、２０℃で４時間攪拌した後、Ｈ2Ｏ（３００ｍＬ）で処理した。ＴＨＦを減圧下で除去し、次いで、該残渣をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。該有機層を併せて、Ｈ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して、減圧濃縮した。クロマトグラフ分離（ＥｔＯＡｃ−ｎ−Ｃ6Ｈ14，１：２〜１：１）により、２つの生成物を得た：（１）（４Ｒ）−４−ベンジル−３−［（２Ｒ）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン：ｍｐ１３９〜１４１℃（Ｅｔ2Ｏ−ＴＨＦ）；（２）（４Ｒ）−４−ベンジル−３−［（２Ｓ）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン：ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ+）＝４７２［Ｍ＋Ｈ］+。ＬｉＯＨ（１．５ｇ，６４ｍｍｏｌ）および３５％Ｈ2Ｏ2水溶液（１４．５ｇ，１２８ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（４００ｍＬ）溶液を攪拌した（４Ｒ）−４−ベンジル−３−［（２Ｒ）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１５．１ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−Ｈ2Ｏ（３：１，１．６Ｌ）溶液に０℃で、４０分かけて滴下した。該反応液を０℃で１．５時間攪拌し、次いで、酸化剤の残渣を１０％Ｎａ2ＳＯ3で潰した。該混合物をＥｔ2Ｏ（４×３００ｍＬ）で洗浄し、１０％ＨＣｌ水溶液で酸性とし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。該有機層を併せて、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して、減圧濃縮した。Ｅｔ2Ｏ−ヘキサンでトリチュレートし、該標記化合物を得た：ｍｐ２１７℃；絶対配置は、Ｘ線結晶解析によって決定した。
製造法５４：（２Ｒ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオン酸
Figure 0004757188
 該標記化合物（［α］D 20 −４８．８（ｃ＝１．０２，ＣＨＣｌ3））は、製造法５３に記載のプロトコルを用いて、２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオン酸を得た。
製造法５５：（２Ｒ）−２−（４−エチルスルファモイルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオン酸
Figure 0004757188
 該標記化合物を、製造法５３に記載のプロトコルを用いて、２−（４−エチルスルファモイルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオン酸（製造法５１）から得た。キラルＨＰＬＣによって分析した：ＣＨＩＲＡＬ ＣＥＬ ＯＪ−Ｒ（登録商標）（ダイセル化学工業株式会社、東京、日本）、４．６ｍｍφ×１５ｃｍ、ＣＨ3ＣＮ−０．５Ｍ ＮａＣｌＯ4（ｐＨ２．０）、１７：８３、０．５ｍＬ／分、ＵＶ２３５ｎｍ、２５℃；ＲＴ（Ｒ）＝４３．８９分（ＲＴ（Ｓ）＝３８．８４分）。
製造法５６：（２Ｒ）−２−（４−シクロブタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオン酸
Figure 0004757188
 エナンチオピュアな標記化合物を製造法５３に記載のプロトコルを用いて、２−（４−シクロブタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオン酸（製造法５２）から得た。キラルＨＰＬＣによって分析した：ＣＨＩＲＡＬ ＣＥＬ ＯＪ−Ｒ（登録商標）（ダイセル化学工業株式会社、東京、日本）、４．６ｍｍφ×１５ｃｍ，ＣＨ3ＣＮ−０．５Ｍ ＮａＣｌＯ4（ｐＨ２．０）、１７：８３、０．５ｍＬ／分、ＵＶ２３５ｎｍ、２５℃；ＲＴ（Ｒ）＝８２．６９分（ＲＴ（Ｓ）＝７８．６３分）
製造法５７：２−（４−メチルスルファニル−３−ニトロフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオン酸
Figure 0004757188
 （４−クロロ−３−ニトロフェニル）酢酸（１０．００ｇ，４６．４ｍｍｏｌ）を製造法１５で上述の通りにエステル化して、エチル（４−クロロ−３−ニトロフェニル）アセテートを得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝２８５．２［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ］+。製造法４１を用いた、このエステル（１０．５０ｇ，４３．１ｍｍｏｌ）のアルキル化により、エチル ２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３−テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオネートを得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３４２．１［Ｍ＋Ｈ］+。本化合物（７．４２ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）溶液をＮａＳＭｅ（１．５２ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）で処理した。該混合液を２０℃で５．５時間、次いで、５０℃で２時間攪拌した後、粉砕した氷（５００ｍＬ）に注いだ。氷が完全に溶けた後、該混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１００ｍＬ）で分離した。該水層をさらにＥｔＯＡｃ（４×２００ｍＬ）で抽出し、次いで、有機抽出液を併せて、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過し、溶媒をエバポレートし、カラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ，７：３）により、エチル ２−（４−メチルスルファニル−３−ニトロフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオネートを得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３７１．０［Ｍ＋ＮＨ4］+。このエステル（７．４８ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）を上記の製造法２２の通り、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏで加水分解し、該標記化合物を得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３４３．３［Ｍ＋ＮＨ4］+。
製造法５８：２−（３−メチルスルファニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオン酸
Figure 0004757188
 エチル（３−ニトロフェニル）アセテート（１１．６０ｇ，５５．５ｍｍｏｌ）を製造法３０に記載の手順を用いて、テトラヒドロピラン−４−カルボキシアルデヒドと縮合し、エチル ２−（３−ニトロフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アクリレートを得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝６２８．３［２Ｍ＋ＮＨ4］+。本化合物（４．６５ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８０ｍＬ）溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ（４９ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）スラリーと処理した。該混合物をＨ2雰囲気下、２４時間攪拌した後、セライトに通して濾過した。該セライトをＥｔＯＡｃ（５×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、濾液を併せてエバポレートし、エチル ２−（３−アミノフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオネートを得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝２７８．２［Ｍ＋Ｈ］+。この化合物（２．７７ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍＬ）溶液を３０分かけて、攪拌したｉ−ＡｍＯＮＯ（２．０ｍＬ，１５．０ｍｍｏｌ）およびＭｅＳＳＭｅ（９．９ｍＬ，１１０．０ｍｍｏｌ）の混合液に加えた。該温度を０．５時間で４５℃まで上げ、次いで、１．５時間で８５℃まで上げた。冷却後、該溶媒を減圧下で除去し、次いで、該残渣をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で溶解した。該ＥｔＯＡｃ溶液を１Ｍ ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）、および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。濾過し、溶媒をエバポレートし、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2−Ｅｔ2Ｏ，１：０〜９９：１）により、エチル ２−（３−メチルスルファニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオネートを得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３０９．２［Ｍ＋Ｈ］+。製造法２２で述べた該プロトコルでＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏを用いる、このエステルの鹸化により該標記化合物を得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝５６１．３［２Ｍ＋Ｈ］+。
製造法５９：４−［２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル］ベンゼンスルホニルクロリド
Figure 0004757188
 ２−（４−ニトロフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオン酸（製造法４６、１０．４０ｇ，３７．２ｍｍｏｌ）を実施例６５に記載の手順を用いて、チアゾール−２−イルアミンと縮合し、２−（４−ニトロフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミドを得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３６２．１［Ｍ＋Ｈ］+。この化合物（６．５５ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）のニトロ基を実施例１４５に記載の手順を用いて還元し、２−（４−アミノフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミドを得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３３２．１［Ｍ＋Ｈ］+。ＮａＮＯ2（２．１１ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（２０ｍＬ）溶液を攪拌した上記のアニリン（９．４０ｇ，２８．４ｍｍｏｌ），１２Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）、およびＨ2Ｏ（３０ｍＬ）の攪拌した混合液に０℃で、ゆっくり加えた。１時間後、生じたジアゾニウム塩溶液を、ＣｕＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（１．２９ｇ，７．６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（６４．５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（３．２ｍＬ）混合液に１５分かけて加え、明らかにＳＯ2で飽和してきた。該混合液を１．５時間攪拌し、Ｈ2Ｏ（２００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３００＋１５０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を併せて、Ｈ2Ｏ（２×２００ｍＬ）で洗浄し、濾過して、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過し、溶媒をエバポレートして、該標記化合物を得た：ｍ／ｚ＝４６６．１［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ］+。
製造法６０：４−［１−（５−クロロチアゾール−２−イルカルバモイル）−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチル］ベンゼンスルホニルクロリド
Figure 0004757188
 製造法５９に記載と同様の手順を用いて、２−（４−ニトロフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオン酸（製造法４６、９．７４ｇ，３４．９ｍｍｏｌ）を該標記化合物に変換した：
δH（CDCl3）: 1.251.50 （3H, m）, 1.551.70 （2H, br）, 1.801.85 （1H, m）, 2.202.30 （1H, m）, 3.203.35 （2H, m）, 3.804.00 （3H, m）, 7.20 （1H, s）, 7.65 （2H, d）, 8.00 （2H, d）。
製造法６１：５−フルオロチアゾール−２−イルアミン塩酸塩
Figure 0004757188
 ＮＥｔ3（６３．４ｍＬ，４５５ｍｍｏｌ）を攪拌した５−ブロモチアゾール−２−イルアミン臭化水素酸塩（１０２．７ｇ，３７９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１．５Ｌ）懸濁液に加えた。１時間後、ＴＦＡＡ（６４．２ｍＬ，４５５ｍｍｏｌ）を０℃で、１５分かけて滴下した。該混合物を２０℃まで１時間かけて昇温した後、続けて２時間攪拌した。Ｈ2Ｏ（６００ｍＬ）を加え、生じた沈殿を回収した。該濾液の水層を分離して、ＣＨＣｌ3（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を併せて、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して、濃縮した。回収した沈殿および残渣の固体を併せて、ＥｔＯＡｃ−ｎ−Ｃ6Ｈ14でトリチュレートして、Ｎ−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを得た：
δH（CDCl3）: 7.45 （1H, s）, 13.05 （1H, br）。
１．５８Ｍ ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（２５３ｍＬ，４０３ｍｍｏｌ）を攪拌した上記のアミド（５０．０ｇ，１８３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１．３Ｌ）溶液に、−７８で５０分かけて滴下した。１．５時間後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（８６．０ｇ，２７５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液を３０分かけて滴下した。該混合液を３時間攪拌した後、−３０℃まで昇温した。Ｈ2Ｏ（３００ｍＬ）を加えて、混合液をセライトパッドで濾過した。該固体を回収し、セライトをＥｔ2Ｏ（４００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（４００ｍＬ）で洗浄した。該濾液の有機層を分離し、水（２×４００ｍＬ）で抽出した。水層を併せて、Ｅｔ2Ｏ（４００ｍＬ）で洗浄した後、２Ｍ ＨＣｌでｐＨ６．５まで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。該有機抽出液を併せて、Ｈ2Ｏ（２×４００ｍＬ）および飽和食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ｎ−Ｃ6Ｈ14，１：３〜１：２）により、Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを得た：
δH（CDCl3）: 7.13 （1H, d）。
ＡｃＣｌ（１２．６ｍＬ，１７５ｍｍｏｌ）を攪拌したこのアミド体（１５．７ｇ，７３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。該混合液を２０℃で３０分間攪拌し、１時間還流下加熱した後、減圧濃縮した。該残渣固体をＴＨＦでトリチュレートして、該標記化合物を得た：δH（D2O）: 7.00 （1H, d）。
製造法６２：４−［２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル］安息香酸
Figure 0004757188
 メチル４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルベンゾエート（１．７１ｇ，６．８４ｍｍｏｌ）を４−ヨードメチルテトラヒドロピラン（１．８６ｇ，８．２１ｍｍｏｌ）と製造法４１に記載の方法を用いて、アルキル化し、メチル ４−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチル］ベンゾエートを得た：ＲＴA＝３．８６分。本化合物（１．３７ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液にＴＦＡ−ＣＨ2Ｃｌ2（２：１，１５ｍＬ）を０℃で１０分かけて処理した。該混合液を２０℃で３時間攪拌した後、減圧濃縮した。該残渣をＰｈＭｅで処理し、溶媒を減圧下で留去した。この方法を二回繰り返し、メチル ４−［１−カルボキシ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチル］ベンゾエートを得た。このカルボン酸を実施例６５で述べたプロトコルを用いて、チアゾール−２−イルアミンと縮合し、メチル ４−［２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル］ベンゾエートを得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３７５．２［Ｍ＋Ｈ］+。このエステル（１．２０ｇ，３．２１ｍｍｏｌ）を製造法２２に記載の手順を用いて、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏで鹸化し、該標記化合物を得た：ｍ／ｚ（ＥＳ-）＝３５９．２［Ｍ−Ｈ］-。
実施例１
Figure 0004757188
 ＰＳ−カルボジイミド（６８８ｍｇ，ローディング １．３４μｍｏｌ ｍｇ-1，９２２μｍｏｌ），（Ｅ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−チオフェン−３−イルアクリル酸（製造法１、１３９ｍｇ，４５０μｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（８４ｍｇ，６２２μｍｏｌ）の無水ＤＭＦ懸濁液を２０℃で１５分間攪拌した。チアゾール−２−イルアミン（３２ｍｇ，３２０μｍｏｌ）を加え、次いで、該混合液を２０℃で４０時間攪拌した後、セライトを用いて濾過した。該濾過ケークをＤＭＦ（１０ｍＬ），ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）で洗浄した。該溶液を併せて、溶媒を減圧下で除去して、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で溶解した。該ＥｔＯＡｃ溶液を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（３×２０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。濾過し、溶媒をエバポレートし、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ，３：１〜１：３）により該標記化合物を得た：ＲＴA＝３．４３分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３９１．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１で述べた適当なカルボン酸とチアゾール−２−イルアミンのＰＳ−カルボジイミド−ＨＯＢｔを用いる縮合は、以下の表６〜９に挙げたアミドを合成するのに用いた。
Figure 0004757188
Figure 0004757188
Figure 0004757188
Figure 0004757188
実施例３６
（Ｅ）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−チオフェン−２−イルアクリルアミド
Figure 0004757188
 （Ｅ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−チオフェン−２−イルアクリル酸（製造法２、３０９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（８１３ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ），５−クロロチアゾール−２−イルアミン塩酸塩（２５８ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７１ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液をマイクロ波照射下、６０℃で２分間加熱攪拌した。該溶媒を減圧下で留去して、次いで、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍＬ）および１Ｍ ＨＣｌ（６０ｍＬ）で分離した。該有機層を分離して、１Ｍ ＨＣｌ（６０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（６０ｍＬ）、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２×６０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（６０ｍＬ）および飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。濾過し、溶媒をエバポレートし、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ，４：１〜２：３）により、該標記化合物を得た：ＲＴA＝３．７７分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４６６．１［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ］+。
実施例３６で述べた適当なカルボン酸とチアゾール−２−イルアミンのマイクロ波を用いた縮合は、以下の表１０に挙げたアミドを製造するために用いた。
Figure 0004757188
実施例４４
（Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−３−フラン−２−イルアクリルアミド
Figure 0004757188
 （Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）−３−フラン−２−イルアクリル酸（製造法９、４．１０ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（２．５ｍＬ，２８．０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）懸濁液を触媒量の無水ＤＭＦ（２５μＬ）で処理した。生じた溶液を２０℃で４時間攪拌し、次いで、該溶媒を減圧下で除去した。ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）を該残渣に加え、次いで、溶媒を減圧下で留去して、茶色固体として、２−（４−ブロモフェニル）−３−フラン−２−イルアクリル酸クロリドを得た。この酸クロリド体（３４３ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を５−クロロチアゾール−２−イルアミン塩酸塩（１７１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ3（０．５６ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に加えた。該懸濁液を２０℃で１６時間攪拌し、次いで、該溶媒を減圧下で除去した。該残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５ｍＬ）で分離した。該有機層をＨ2Ｏ（５ｍＬ）および飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄した後、濃縮した。該残渣固体をＭｅＯＨで再結晶し、該標記化合物を得た：ＲＴA＝４．３９分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４１０．９［Ｍ＋Ｈ］+。
他のエナミドのいくつかは、実施例４４で示した通り、適当な酸クロリドとヘテロ芳香族アミンの縮合によって製造した。これらの化合物は、以下の表１１〜１３に挙げられる。
Figure 0004757188
Figure 0004757188
Figure 0004757188
実施例６５
２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド
Figure 0004757188
 ＥＤＣＩ（８０ｍｇ，４２０μｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（５６ｍｇ，４２０μｍｏｌ）を攪拌した２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオン酸（製造法４１、１００ｍｇ，３２０μｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に加えた。１５分後、該溶液をチアゾール−２−イルアミン（３８ｍｇ，３８０μｍｏｌ）で処理した。該混合液を２０℃で１６時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。該残渣をＣＨ2Ｃｌ2および飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液で分離した。該有機層を１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過し、溶媒をエバポレートして、該標記化合物を得た：ＲＴA＝３．１６分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４３６．２［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ］+。
実施例６５の製造によって例示された手順は、他のいくつかのアミドを製造するのにも用いられた（表１４〜１７）。
Figure 0004757188
Figure 0004757188
Figure 0004757188
Figure 0004757188
実施例９３
（２Ｒ）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド
Figure 0004757188
 方法Ａ：攪拌したＰＰｈ3（３．５３ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（７０ｍＬ）溶液にＮＢＳ（８８２ｍｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１０分後、（２Ｒ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオン酸（製造法５３、２．８０ｇ，９．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、該混合物を０℃で２０分間攪拌して、次いで、２０℃で３０分間攪拌した。チアゾール−２−イルアミン（９３３ｍｇ，９．３ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．２ｍＬ，１８．８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで、該混合液を２０℃で２０時間攪拌した。溶媒をエバポレートした後、該残渣を５％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で分離した。該水層をさらにＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、次いで、有機層を併せて、Ｈ2Ｏおよび飽和食塩水で洗浄した後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。Chromatorex（登録商標）ＮＨ−ＤＭ１０２０（富士シリシア化学株式会社、愛知県、日本；http://www.fuji-silysia.co.jp/e-fl100dx.htm も参照）で残渣のクロマトグラフ精製（ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ，９９：１）によって、該標記化合物を得た：ｍｐ２１７℃；［α］D 20 −５１．５（ｃ＝１．００，ＣＨＣｌ3）。
方法Ｂ：ラセミ体の２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（実施例６５）をキラル固定相ＨＰＬＣによって分離した。
方法：ＣＨＩＲＡＬ ＣＥＬ ＯＪ（登録商標）（ダイセル化学工業、東京、日本）、１０ｃｍφ×２５ｃｍ，ＭｅＯＨ（１００％），１８９ｍＬ／分，ＵＶ２８５ｎｍ，２５℃；ＲＴ（Ｓ）＝２１．７分；ＲＴ（Ｒ）＝２５．４分。
分析：ＣＨＩＲＡＬ ＣＥＬ ＯＪ−Ｒ（登録商標）（ダイセル化学工業、東京、日本），４．６ｍｍφ×１５ｃｍ，ＣＨ3ＣＮ−０．５Ｍ ＮａＣｌＯ4（ｐＨ２．０），２０：８０，０．５ｍＬ／分，ＵＶ２２５ｎｍ，２５℃；ＲＴ（Ｓ）＝１１．５３分；ＲＴ（Ｒ）＝１９．３０分。
実施例９３の方法Ａは、適当なヘテロ芳香族アミンおよびエナンチオピュアな酸から表１８〜１９に挙げた化合物を得るのに用いた。
Figure 0004757188
Figure 0004757188
実施例９３の方法Ａもまた、適当なヘテロ芳香族アミンおよびエナンチオピュアな酸から、表２０〜２１に挙げた化合物の製造に用いた。
Figure 0004757188
Figure 0004757188
実施例１１４
（Ｅ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アクリルアミド
Figure 0004757188
 ＴＦＦＨ（２８３ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３７３μｍｏｌ，２．１４ｍｍｏｌ）を攪拌した（Ｅ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アクリル酸（製造法２３、３００ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（１８ｍＬ）溶液を加えた。３０分後、該溶液に２−アミノ−５−フルオロピリジン（２００ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を３０分かけて分割して処理した後、さらに１６時間攪拌した。溶媒をエバポレートし、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、該標記化合物を得た：ＲＴA＝３．３４分，ｍ／ｚ＝４３１．２［Ｍ＋Ｈ］+
実施例１１４の製造法によって例示した手順は、他のいくつかのアミドを製造するのにも用いられた。（表２２〜２３）
Figure 0004757188
Figure 0004757188
実施例１２４、実施例１２５および実施例１２６
（Ｅ）−２−フェニル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルアクリルアミド、（Ｅ）−２−（４−ホルミルフェニル）−Ｎ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アクリルアミド、および（Ｅ）−Ｎ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）−２−フェニル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アクリルアミド
Figure 0004757188
 １．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（１７ｍＬ，２７．２ｍｍｏｌ）を（Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルアクリルアミド（実施例１２、４．００ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に−７８℃で加えた。１１０分後、該混合液を無水ＤＭＦ（５ｍＬ，６４．６ｍｍｏｌ）と処理した後、２０℃まで３０分かけて昇温した。該反応を１Ｍ ＨＣｌで停止させ、次いで、ＴＨＦを減圧下で留去した。該水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2抽出液をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して、濃縮した。該残渣をＮａ2Ｓ2Ｏ5溶液と攪拌した。該固体を回収し、ＥｔＯＡｃでトリチュレートした。この原料を次いでＥｔＯＡｃで懸濁し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え攪拌した。該層を分離し、次いで、水層をＥｔＯＡｃおよびＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を併せて、乾燥し、濾過し、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2−ＴＨＦ，９３：７）に付し、実施例１２５（ＲＴB＝１．３０分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３７１．２［Ｍ＋Ｈ］+）および実施例１２６（ＲＴB＝１．３８分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３４３．４［Ｍ＋Ｈ］+）を得た。亜硫酸水素付加複合体からの該ＥｔＯＡｃ洗浄液を濃縮し、次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2−ＴＨＦ，２４：１〜９３：７）に付し、実施例１２４（ＲＴB＝１．３９分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３１５．３［Ｍ＋Ｈ］+）および実施例１２６の追加量を得た。
実施例１２７
２−［２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオニルアミノ］チアゾール−５−カルボン酸
Figure 0004757188
 エチル ２−アミノチアゾール−５−カルボキシレート（２．２１ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を実施例６５に記載の手順を用いて、２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオン酸（製造法４１、１．００ｇ，３．２ｍｍｏｌ）と縮合して、エチル ２−［２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオニルアミノ］チアゾール−５−カルボキシレートを得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝５０８．３［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ］+。ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（４１０ｍｇ，９．８ｍｍｏｌ）をこのエステル体（１．４４ｇ，３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−Ｈ2Ｏ（３：１，３０ｍＬ）溶液に加えた。該混合液を２０℃で１６時間、次いで、５５℃で２４時間攪拌した。該溶媒を減圧下で除去し、次いで、該残渣をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）で溶解した。該水溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した後、２Ｍ ＨＣｌでｐＨ１まで酸性にして、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。該有機抽出液を併せて、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、固体を得て、再結晶（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ）により該標記化合物を得た：ＲＴA＝２．９５分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４８０．２［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ］+。
実施例１２８
２−［２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオニルアミノ］チアゾール−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
Figure 0004757188
 ＮＥｔ3（６４７μＬ，４．６４ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（９７６ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）を攪拌した２−［２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオニルアミノ］チアゾール−５−カルボン酸（実施例１２７、９６８ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に加えた。５分後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２３７ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、該混合物を２０℃で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで残渣をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で溶解した。該ＥｔＯＡｃ溶液を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（４０ｍＬ）、２Ｍ ＨＣｌ（４０ｍＬ）および飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過し、溶媒をエバポレートし、該標記化合物を得た：ＲＴB＝１．２７分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４８２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１２９
２−［２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオニルアミノ］チアゾール−５−カルボン酸メチルアミド
Figure 0004757188
 ２−［２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオニルアミノ］チアゾール−５−カルボン酸（実施例１２７、３９９ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）を実施例６５に記載の一般的な手順を利用して、ＮＥｔ3存在下でＭｅＮＨ2・ＨＣｌと縮合し、該標記化合物を得た：ＲＴA＝２．８２分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４５２．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１３０
（Ｅ）−２−［２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アクリロイルアミノ］チアゾール−５−カルボン酸メチルアミド
Figure 0004757188
 エチル ２−アミノチアゾール−５−カルボキシレート（０．７３ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）を実施例６５に記載の手順を用いて、（Ｅ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アクリル酸（製造法２５、０．３３ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）と縮合して、（Ｅ）−エチル ２−［２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アクリロイルアミノ］チアゾール−５−カルボキシレートを得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４６５．３［Ｍ＋Ｈ］+。このエステル（０．５０ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を鹸化し、実施例１２７に記載のプロトコルを用いて、（Ｅ）−２−［２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アクリロイルアミノ］チアゾール−５−カルボン酸：ｍ／ｚ（ＥＳ-）＝４３５．２［Ｍ−Ｈ］-。実施例１２９に記載の方法を利用して、この酸（０．１６ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を該標記化合物に変換した：ＲＴA＝２．８７分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４５０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１３１および実施例１３２
Ｎ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド、およびＮ−（５−ヒドロキシメチルチアゾール−２−イル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド
Figure 0004757188
 １．５Ｍ ＤＩＢＡＬのＰｈＭｅ溶液（２．４５ｍＬ，３．６８ｍｍｏｌ）をエチル ２−［２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオニルアミノ］チアゾール−５−カルボキシレート（実施例１２７を参照、１．７２ｇ，３．６８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）溶液に−７８℃で滴下した。５０分後、さらに、１．５Ｍ ＤＩＢＡＬのＰｈＭｅ溶液（２．０ｍＬ，３．００ｍｍｏｌ）を加えた。該混合液をさらに７０分間攪拌した後、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）および１Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）で反応を停止した。２０℃まで昇温し、さらに１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えた。該有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ，１：９〜０：１、次いで、ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ，１：９）により精製し、該標記アルデヒド体（ＲＴA＝２．９７分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４６４．２［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ］+）および該標記アルコール（ＲＴA＝２．５６分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４２５．３［Ｍ＋Ｈ］+を得た。
実施例１３３
Ｎ−（５−シアノチアゾール−２−イル）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド
Figure 0004757188
 ２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド（実施例８６、３６９ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）のピリジン（１．５３ｍＬ）溶液をＨ2ＮＯＨ・ＨＣｌ（６３ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）に０℃で処理した。該混合液を２０℃で３時間攪拌した後、６０℃まで昇温し、Ａｃ2Ｏ（１５５μＬ，１．６５ｍｍｏｌ）で処理した。３時間後、該混合液を２０℃まで冷却した後、減圧濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）およびＨ2Ｏ（６ｍＬ）で処理した。該水層を１０％クエン酸水溶液でｐＨ３まで酸性にした。該有機層を分離し、次いで、水層をさらにＣＨ2Ｃｌ2（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を併せて、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ，１：３）で精製し、該標記化合物を得た：ＲＴA＝３．４０分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４８７．４（［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ］+。
実施例１３４
Ｎ−（５−シアノチアゾール−２−イル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド
Figure 0004757188
 実施例１３３で記載の手順を用い、Ｎ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド（実施例１３１、２００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を該標記化合物へと変換した：ＲＴA＝３．１４分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４６１．３［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ］+。
実施例１３５
メチル｛２−［２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオニルアミノ］チアゾール−５−イルメチル｝カーバメート
Figure 0004757188
 （ＮＨ4）2ＣＯ3（２．２５ｇ，３４．１ｍｍｏｌ）を攪拌したＮ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド（実施例１３１、１２５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に加えた。２０℃で１６時間後、該混合液を濃縮し、次いで、残渣をＣＨ2Ｃｌ2およびＨ2Ｏで分離した。該有機層をＮａ2ＣＯ3および２Ｍ ＨＣｌで洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過し、溶媒をエバポレートし、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により、該標記化合物を得た：ＲＴA＝１．０７分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４８２．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１３６
（Ｅ）−３−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イルアクリルアミド
Figure 0004757188
 （Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−カルボキシ−２−（４−メタンスルホニルフェニル）ビニル］ピペリジン−１−カルボキシレート（製造法３５、３．１７ｇ，７．７ｍｍｏｌ）を実施例６５に記載の手順を用いて、チアゾール−２−イルアミン（２．３２ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）と縮合し、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−（４−メタンスルホニルフェニル）−２−（チアゾール−２−イルカルバモイル）ビニル］ピペリジン−１−カルボキシレートを得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４９２．２［Ｍ＋Ｈ］+。ＴＦＡ（２０ｍＬ）を攪拌した上記のカーバメート体（１．４０ｇ，２．８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）溶液を加えた。２時間後、該溶液を減圧濃縮した。該残渣をＨ2Ｏで溶解し、次いで、該溶液をＥｔＯＡｃで洗浄した。該水層を濃縮し、（Ｅ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−ピペリジン−４−イル−Ｎ−チアゾール−２−イルアクリルアミドのトリフルオロ酢酸塩を得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３９２．１［Ｍ＋Ｈ］+。攪拌したイミダゾール（１０２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液をＭｅ3ＳｉＣｌ（１１４μＬ，０．９ｍｍｏｌ）と処理した。２０分後、上記のトリフルオロ酢酸塩（１５０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合液を１６時間攪拌した後、ＣＨ2Ｃｌ2および１Ｍ ＨＣｌで分離した。該有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフ（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ，９７：３〜１９：１）した。該残渣の再結晶（ＥｔＯＡｃ）によって、該標記化合物を得た：ＲＴA＝３．０５分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４２０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１３７および実施例１３８
（Ｅ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−（１−オキソヘキサヒドロ−１λ4−チオピラン−４−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルアクリルアミド、および（Ｅ）−３−（１，１−ジオキソヘキサヒドロ−１λ6−チオピラン−４−イル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イルアクリルアミド
Figure 0004757188
 ８６％純度のｍＣＰＢＡ（７１ｍｇ，４１０μｍｏｌ）を攪拌した（Ｅ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロチオピラン−４−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルアクリルアミド（実施例７１、９６ｍｇ，２３０μｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液に加えた。２時間後、反応混合物を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液で反応を停止した。該有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過し、溶媒をエバポレートし、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、次いでＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ，１９：１）により、実施例１３８（ＲＴA＝３．１２分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４８２．２［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ］+および実施例１３７（ＲＴA＝２．９５分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４２５．１［Ｍ＋Ｈ］+）を得た。
実施例１３９および実施例１４０
（Ｅ）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−（１−オキソヘキサヒドロ−１λ4−チオピラン−４−イル）アクリルアミドおよび（Ｅ）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−３−（１，１−ジオキソヘキサヒドロ−１λ6−チオピラン−４−イル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）アクリルアミド
Figure 0004757188
 （Ｅ）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロチオピラン−４−イル）アクリルアミド（実施例７２）の不完全な酸化は、上記の実施例１３７および実施例１３８の手順を用いて、実施例１３９（ＲＴB＝１．３６分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４５８．９［Ｍ＋Ｈ］+）および実施例１４０（ＲＴB＝１．４８分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝５１５．９［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ］+）を得た。
実施例１４１および実施例１４２
２−（３−フルオロ−４−メタンスルフィニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド、および２−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド
Figure 0004757188
 ２−（３−フルオロ−４−メチルスルファニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（実施例８５、３５０ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）と１．５当量のｍＣＰＢＡの不完全な酸化は、上記の実施例１３７および実施例１３８に記載の手順を用いて、実施例１４１（ＲＴA＝３．０６分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３９７．１［Ｍ＋Ｈ］+および実施例１４２（ＲＴA＝３．１２分；ｍ／ｚ（４１３．１［Ｍ＋Ｈ］+）を得た。
実施例１４３
Ｎ−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド
Figure 0004757188
 ２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（実施例６５，２０２ｍｇ，５１０μｍｏｌ），ＮＢＳ（９１ｍｇ，５１０μｍｏｌ）、およびＢｚ2Ｏ2（６ｍｇ，２６μｍｏｌ）のＣＣｌ4（２ｍＬ）溶液を１６時間加熱還流した。溶媒を除去した後、該残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（３０ｍＬ）で分離した。該有機抽出液を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過し、溶媒をエバポレートし、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2−ＥｔＯＡｃ，２：３）により、該標記化合物を得た：ＲＴA＝３．５０分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝５１６．２［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ］+。
実施例１４４
（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルアクリルアミド
Figure 0004757188
 １．０Ｍ ＢＢｒ3のＣＨ2Ｃｌ2溶液（２．５ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）を攪拌した（Ｅ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルアクリルアミド（実施例１３、３４０ｍｇ，９８４μｍｏｌ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）溶液に−７８℃で加えた。１時間後、該混合液を２０℃まで２４時間かけて昇温した。ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）を加え、次いで、該混合液をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過し、溶媒をエバポレートし、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ，５０：１）により、該標記化合物を得た：ＲＴB＝１．２７分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３３１．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１４５
（Ｅ）−２−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルアクリルアミド
Figure 0004757188
 攪拌した（Ｅ）−２−（４−ニトロフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルアクリルアミド（実施例８１、１．５４ｇ，４．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５４ｍＬ）およびＴＨＦ（３１ｍＬ）懸濁液をＨ2Ｏ（１３ｍＬ）、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１３ｍＬ）、およびＦｅ粉末（１．４９ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）で処理した。２０℃で４．５時間後、該反応混合物をセライトで濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。濾液を併せて濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2で溶解した。該ＣＨ2Ｃｌ2溶液をＨ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過し、溶媒をエバポレートし、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ，１９：１）によって、（Ｅ）−２−（４−アミノフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルアクリルアミドを得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３３０．１［Ｍ＋Ｈ］+。この化合物（１０４ｍｇ，２９１μｍｏｌ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）の攪拌した溶液をＭｅＳＯ2Ｃｌ（９０μＬ，１１６５μｍｏｌ）およびピリジン（９４μＬ，１１６５μｍｏｌ）と処理した。１６時間後、該混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）で希釈した後、２Ｍ ＮａＯＨで２回抽出した。水層抽出液を併せて、Ｅｔ2Ｏで洗浄した後、１２Ｍ ＨＣｌでｐＨ１まで酸性とし、ＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出した。有機抽出液を併せて、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過し、溶媒をエバポレートし、該標記化合物を得た：ＲＴB＝１．２６分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４０８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１４６
３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−２−［４−（テトラヒドロピラン−４−イルメチルスルファニル）フェニル］−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド
Figure 0004757188
 ２−（４−メトキシメチルスルファニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（実施例７７、１．２９ｇ，３．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を攪拌したＡｇＮＯ3（０．５９ｇ，３．２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８５ｍＬ）溶液に４０℃で加えた。該混合液を遮光して、４０℃で２１時間攪拌した。該溶媒を減圧下で留去し、次いで、残渣固体をｉ−ＰｒＯＨ（６０ｍＬ）、ＴＨＦ（６０ｍＬ）、およびＥｔ2Ｏ（６０ｍＬ）でトリチュレートした。風乾後、該固体をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）および６Ｍ ＨＣｌ（８２ｍＬ）でＡｒ雰囲気下、４時間激しく攪拌した。該層を分離し、次いで水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を併せて、セライトで濾過し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過し、溶媒をエバポレートし、２−（４−メルカプトフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミドを得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３４９．２［Ｍ＋Ｈ］+。ＮＥｔ3（０．１４ｍＬ，１００６μｍｏｌ）および４−ヨードメチルテトラヒドロピラン（１５１ｍｇ，６６８μｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を攪拌したこのベンゼンチオール（１９７ｍｇ，５６５μｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に、０℃で加えた。該混合液を２０℃まで昇温した後、１６時間攪拌した。該溶媒を減圧下で留去し、次いで、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）および２％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）で分離した。水層をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）で抽出し、次いで、有機層を併せて、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）、および飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥後、濾過し、溶媒をエバポレートし、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ，３：１〜０：１）に付し、該標記化合物を得た：ＲＴA＝３．６１分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４４７．３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１４７
２−［４−（ピリジン−３−イルスルファニル）フェニル］−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド
Figure 0004757188
 Ｐｄ2ｄｂａ3（１８ｍｇ，２０μｍｏｌ）およびＤＰＥＰｈｏｓ（２４ｍｇ，４５μｍｏｌ）の無水ＰｈＭｅ（４ｍＬ）溶液を２０℃で３分攪拌した。３−ヨードピリジン（１０７ｍｇ，５２２μｍｏｌ）、２−（４−メルカプトフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（実施例１４６，１７３ｍｇ，５００μｍｏｌ）、およびｔ−ＢｕＯＫ（６５ｍｇ，５７９μｍｏｌ）を加えて、次いで、該混合液を１０５℃（浴温）で２．５時間加熱した。２０℃まで冷却し、該混合液をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒をエバポレートし、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ，３：１〜０：１）により、該標記化合物を得た：ＲＴB＝１．３７分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４２６．０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１４８
３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−２−［４−（テトラヒドロピラン−４−イルメタンスルホニル）フェニル］−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド
Figure 0004757188
 攪拌した３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−２−［４−（テトラヒドロピラン−４−イルメチルスルファニル）フェニル］−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（実施例１４６、１４６ｍｇ，３２７μｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（７ｍＬ）溶液に、６５％純度のｍＣＰＢＡ（１８６ｍｇ，６９０μｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（７ｍＬ）溶液を処理した。４日後、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）を加え、次いで該混合液を５分間激しく攪拌した。該水層をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）で抽出し、次いで有機抽出液を併せて、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）、および飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過し、溶媒をエバポレートし、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により、該標記化合物を得た：ＲＴA＝３．２６分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４７９．３［Ｍ＋Ｈ］+。
他のいくつかのスルホン体は、実施例１４８に記載のプロトコルを用いて、適当なチオエーテル（表２４）の酸化によって製造した。
Figure 0004757188
表２５に挙げた化合物は、実施例１４６および１４８で用いた手順を組み合わせる事により、２−（４−メルカプトフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（実施例１４６を参照）から製造した。
Figure 0004757188
実施例１６１
２−［４−（オキセタン−３−スルホニル）フェニル］−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド
Figure 0004757188
 ２−（４−メルカプトフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（実施例１４６を参照、３４９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１５２ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１５０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、および３−（トシルオキシ）オキセタン（２７４ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡｃ（２０ｍＬ）の混合液を１３０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で留去し、次いで該残渣をＣＨ2Ｃｌ2（７５ｍＬ）および２％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）で分離した。該有機層をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）、および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過し、溶媒をエバポレートし、２−［４−（オキセタン−３−イルスルファニル）フェニル］−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミドを得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４０５．２［Ｍ＋Ｈ］+。このチオエーテルを実施例１４８で述べたプロトコルを用いて酸化し、該標記化合物を得た：ＲＴA＝３．０４分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４３７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
表２６に挙げた化合物を実施例１６１に記載のプロトコルを用いて合成した。
Figure 0004757188
実施例１６５
２−［４−（２−オキソプロパン−１−スルホニル）フェニル］−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド
Figure 0004757188
 ２−（４−メルカプトフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（実施例１４６を参照、３６３ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）とクロロアセトン（９０μＬ，１．１０ｍｍｏｌ）の反応を実施例１４６に記載と同様の手順を用いて、２−［４−（２−オキソプロピルスルファニル）フェニル］−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミドを得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４０５．３［Ｍ＋Ｈ］+。ＴＢＡ−ＯＸ（２．４６ｇ，２．４４ｍｍｏｌ）を攪拌した上記のチオエーテル（３９９ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）溶液に加えた。１９時間後、該反応混合液をＴＢＡ−ＯＸ（０．９７ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）と処理した。追加量のＴＢＡ−ＯＸ（１．０９ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を２０時間後に加え、次いで該混合液を３日間攪拌した。溶媒をエバポレートし、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ，３：２〜０：１）により、該標記化合物を得た：ＲＴA＝３．１２分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４３７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
表２７に挙げた化合物は、実施例１４７を製造するために用いた手順と実施例１４１および１４２で製造するのに用いた手順とを組み合わせて、２−（４−メルカプトフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（実施例１４６を参照）から得られた。
Figure 0004757188
実施例１７１
２−（３−アミノ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド
Figure 0004757188
 ２−（４−メチルスルファニル−３−ニトロフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（実施例８０、５．８４ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）を実施例１４８に記載の手順に従って、ｍＣＰＢＡで酸化して、２−（４−メタンスルホニル−３−ニトロフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミドを得た：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４８１．１［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ］+。この化合物（５２０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を実施例１４５に記載の手順で還元し、該標記化合物を得た：ＲＴA＝２．９５分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４２６．１［Ｍ＋ＮＨ4］+。
実施例１７２
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド
Figure 0004757188
 ＮａＮＯ2（３４ｍｇ，４９８μｍｏｌ）のＨ2Ｏ（０．８ｍＬ）溶液を２−（３−アミノ−４−メタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド（実施例１７１、２００ｍｇ，４８８μｍｏｌ）の６Ｍ ＨＣｌ（１．６ｍＬ）溶液に０℃で加えた。該反応液を０℃で３５分間攪拌した後、攪拌したＣｕ粉末（８０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）および１２Ｍ ＨＣｌ（０．８ｍＬ）混合液に０℃でゆっくり加えた。温度を２０℃まで上げて、次いで、１時間攪拌を続けた。次いで、該混合液を６０℃で１時間加熱した後、２０℃まで冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×１５ｍＬ）で抽出した。該有機抽出液をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣を得て、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、該標記化合物を得た：ＲＴA＝３．１７分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４２９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１７３
２−［４−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル］−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド
Figure 0004757188
 ＮＥｔ3（１２０μＬ，８６８μｍｏｌ）およびモルホリン（７６μＬ，８６８μｍｏｌ）を攪拌した４−［２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル］ベンゼンスルホニルクロリド（製造法５９、３００ｍｇ，７２３μｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に加えた。１０分後、溶媒を減圧下で除去し、次いで、該残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で溶解した。ＣＨ2Ｃｌ2溶液をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）、および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過し、溶媒をエバポレートし、再結晶（ＣＨ2Ｃｌ2−ＩＨ）により、該標記化合物を得た：ＲＴA＝３．１５分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４６６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
表２８〜３１に挙げたスルホンアミド体は、実施例１７３に記載と同様の手順を用いて合成した。
Figure 0004757188
Figure 0004757188
Figure 0004757188
Figure 0004757188
実施例１９８
Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−２−［４−（ピペラジン−１−スルホニル）フェニル］−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド
Figure 0004757188
 ＮＥｔ3（２７８μＬ，２．０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（３７３ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を攪拌した４−［１−（５−クロロチアゾール−２−イルカルバモイル）−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチル］ベンゼンスルホニルクロリド（製造法６０、４４９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡｃ（４ｍＬ）溶液に加えた。該混合液を１６時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。該残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で溶解し、得られた溶液をＨ2Ｏ（１５ｍＬ）、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１５ｍＬ）、および飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過し、溶媒留去し、カラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ，７：３〜１：１）により、ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛４−［１−（５−クロロチアゾール−２−イルカルバモイル）−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチル］ベンゼンスルホニル｝ピペラジン−１−カルボキシレート：ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝５９９．５［Ｍ＋Ｈ］+。この化合物（１８９ｍｇ，３１６μｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2−ＴＦＡ（１：１，７ｍＬ）溶液を１時間攪拌した。該溶媒を減圧下で留去し、次いで、残渣をＥｔ2Ｏでトリチュレートした。生成物を回収し、Ｅｔ2Ｏで洗浄して、風乾して該標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た：ＲＴA＝２．６４分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝４９９．３［Ｍ＋Ｈ］+。
表３２に挙げた化合物は、実施例１９８に記載の手順を用いて、それらのトリフルオロ酢酸塩を合成した。
Figure 0004757188
実施例２０１
Ｎ−エチル−４−［２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル］ベンズアミド
Figure 0004757188
 ４−［２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル］安息香酸（製造法６２、１５０ｍｇ，４２０μｍｏｌ）を実施例６５に記載の一般的な手順を用いて、ＤＩＰＥＡ存在下、ＥｔＮＨ2・ＨＣｌと縮合し、該標記化合物を得た：ＲＴA＝２．９７分；ｍ／ｚ（ＥＳ+）＝３８８．３［Ｍ＋Ｈ］+。
それぞれの実施例の1Ｈ ＮＭＲデータは、表３３に列挙した。
Figure 0004757188
以下の化合物も上記の手順を用いて合成され得る：
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド；
２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド；および
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド。
アッセイ
インビトロＧＫ活性：
WO 00／58293 に記載したのと同様のプロトコルを用いて、ＧＫ活性は、ＧＳＴ−ＧＫによるＧ６Ｐの生成物の、カップリング酵素としてのＧ６ＰＤＨでのＮＡＤＰＨの生成物へのカップリングによってアッセイした。
ＧＫアッセイは、Costar社の平底９６ウェルアッセイプレートを用い、最終インキュベーション量１００μＬで、３０℃にて実施した。該アッセイ緩衝液：２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．４）、１２．５ｍＭ ＫＣｌ、５ｍＭ Ｄ−Ｇｌｃ、５ｍＭ ＡＴＰ、６．２５ｍＭ ＮＡＤＰ、２５ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍＭジチオスレイトール、試験化合物または５％ＤＭＳＯ、３．０ユニット／ｍＬのＧ６ＰＤＨ、およびヒト肝臓ＧＫで生じる０．４μＬ／ｍＬ ＧＳＴ−ＧＫを含んでいた。ＡＴＰ、Ｇ６ＰＤＨ、およびＮＡＤＰは、Roche Diagnostics から購入した。他の試薬は、＞９８％純度であり、関東化学から購入した。該試験化合物は、ＤＭＳＯで溶解した後、ＡＴＰを含まないアッセイ緩衝液に加えた。この混合物を SPECTRAmax250マイクロプレート分光光度計（Molecular Devices Corporation，サニーバレー，カリフォルニア州）の温度コントロールされたチャンバーでプレインキュベートを１０分間行い、次いで該反応を１０μＬのＡＴＰ溶液を加えることにより開始した。
該反応を開始した後、３４０ｎｍでの光学密度（ＯＤ）の上昇を、ＧＫ活性の測定として１０分間にわたるインキュベーションでモニターした。十分な量のＧＳＴ−ＧＫを、試験化合物を含まない５％ＤＭＳＯを含むウェル内に１０分間にわたるインキュベーションでのＯＤ340の増加を生じさせるために加えた。予備試験では、ＧＫ活性において、８倍増加を生じる活性化剤の存在下でさえ、該ＧＫ反応は、この時間にわたって直線性があることを証明した。コントロールウェルにおけるＧＫ活性は試験ＧＫ活性化剤を含むウェル内での活性と比較した。ＧＫ活性における５０％上昇を生じさせる化合物濃度（すなわち、ＦＡ１．５）を計算した。ＧＫ活性化剤は、≦３０μＭでＦＡ１．５となった。
上記の実施例１〜２０１は、ＥＣ50が、０．１〜３２．６μＭの範囲であり、最大ＦＡは、１．６から８．７の範囲で生じた。以下の化合物は、≦３０μＭでのＦＡ１．５には達せず、それ故、本発明の化合物には不適である：
２−（４−ブロモフェニル）−３−フラン−２−イル−Ｎ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアクリルアミド；
３−フラン−２−イル−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−３−フラン−２−イル−２−（３−メトキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−３−フラン−２−イル−２−（３−メトキシフェニル）アクリルアミド；
４−［２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル］安息香酸；
Ｎ−メチル−４−［２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル］ベンズアミド；
２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド；
Ｎ−（５−ジメチルアミノメチルチアゾール−２−イル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド；
Ｎ−（５−クロロベンゾオキサゾール−２−イル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド；
２−（４−メタンスルホニルフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド；
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド；
Ｎ−イソキノリン−１−イル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド；
Ｎ−イソキノリン−３−イル−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド；
３−［２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル］安息香酸；
３−［２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル］−Ｎ−チアゾール−２−イルベンズアミド；
３−［２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル］安息香酸メチルエステル；
２−（４−メルカプトフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル-プロピオンアミド；
２−（４−アミノフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド；
２−［２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸；
４−［２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）エチル］ベンズアミド；
２−（３−シクロプロパンスルホニルアミノフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド；
２−［２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオニルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル；
２−［２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオニルアミノ］チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル；
２−（３−メタンスルホニルアミノフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル-プロピオンアミド；
２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−（５−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）プロピオンアミド；
２−（４−シアノフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド；
２−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルアクリルアミド；
２−（４−メチルアミノメチルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルアクリルアミド；
２−［２−（４−カルボキシフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アクリロイルアミノ］チアゾール−５−カルボン酸；
Ｎ−［５−（４−エチルピペラジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル］−２−フェニル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アクリルアミド；
Ｎ−［５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル］−２−フェニル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アクリルアミド；
２−［２−フェニル−３−（テトラヒドロ-ピラン−４−イル）アクリロイルアミノ］チアゾール−５−カルボン酸（２−ジメチルアミノエチル）アミド；
２−（４−メタンスルホニルフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルブチルアミド；
２−（４−メタンスルホニルフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−４−イル）−２−ブテノイン酸チアゾール−２−イルアミド；
２−（４−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−ピペリジン−４−イルアクリルアミド；
２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−ピペリジン−４−イル−Ｎ−チアゾール−２−イルアクリルアミド；
２−（４−アミノフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルアクリルアミド；
２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（５−クロロ-チアゾール−２−イル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アクリルアミド；
２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−ピペリジン−１−イル−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド；
２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−（３−メチルチオフェン−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルアクリルアミド；
２−（４−メタンスルホニルフェニル）−３−ピリジン−３−イル−Ｎ−チアゾール−２−イルアクリルアミド；
２−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−３−チオフェン−２−イルアクリルアミド；
２−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−３−チオフェン−２−イルアクリルアミド；
Ｎ−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２−フェニル−３−チオフェン−２−イルアクリルアミド；
Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−２−フェニル−３−チオフェン−２−イルアクリルアミド；
Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）−２−フェニル−３−チオフェン−２−イルアクリルアミド；
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−チオフェン−２−イルアクリルアミド；
３−フラン−２−イル−２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イルアクリルアミド；
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−フラン−２−イルアクリルアミド；
Ｎ−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−２−（４−シアノフェニル）−３−フェニル-アクリルアミド；
２−（４−シアノフェニル）−３−フェニル−Ｎ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアクリルアミド；
２−（４−シアノフェニル）−３−フラン−２−イル−Ｎ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアクリルアミド；
２−（４−シアノフェニル）−３−フェニル−Ｎ−チアゾール−２−イルアクリルアミド；
３−フラン−２−イル−２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イルアクリルアミド；
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−３−チオフェン−２−イルアクリルアミド；
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−３−チオフェン−２−イルアクリルアミド；
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−ピリミジン−４−イル−３−チオフェン−２−イルアクリルアミド；
２−（４−ブロモフェニル）−３−チオフェン−２−イル−Ｎ−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−フラン−２−イル−２−（４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
３−フラン−２−イル−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−ピリミジン−４−イルアクリルアミド；
Ｎ−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−３−フラン−２−イル−２−（４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−３−フラン−２−イル−２−（４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−３−フラン−２−イル−２−（４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−ベンゾチアゾール−２−イル−２−（４−ブロモフェニル）−３−チオフェン−２−イルアクリルアミド；
３−フラン−２−イル−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアクリルアミド；
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−チオフェン−２−イルアクリルアミド；および
Ｎ−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−３−フラン−２−イル−２−（４−メトキシフェニル）アクリルアミド。
インビボＧＫ活性
１８時間の断食期間に続いて、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスは、５０ｍｇ／ｋｇ体重でのＧＫ活性化剤をチューブでの栄養補給によって、経口投与した。血液Ｇｌｃの定量は、６時間後投与の研究期間に５回行った。
マウス（ｎ＝５）は、体重を量って、経口処理前に１８時間の絶食を行った。ＧＫ活性化剤は、１３．３ｍｇ／ｍＬの濃度で、WO 00／58293で報告されたゲルシア（Gelucire）ベヒクル（EtOH：Gelucire44/14:PEG400q.s. 4:66:30 v/v/v）中で溶解した。マウスに、５０ｍｇ／ｋｇ投与と等しい体重のｋｇあたり７．５ｍＬの製剤で経口投与した。投与直前に、前投与（ゼロ時間）における血液Ｇｌｃ測定値は、動物の尾の小部分（＜１ｍｍ）を切って、分析用に１５μＬの血液を採取することで取得された。ＧＫ活性化剤処理後、さらに同じ尾の傷から１、２、４および６時間後投与での血液Ｇｌｃ測定値を取得した。結果は、５つのベヒクルで処理したマウスの平均血液Ｇｌｃ値と、５つのＧＫ活性化剤で試験が６時間にわたって処理したマウスの平均血液Ｇｌｃ値を比較することにより解釈された。化合物は、２つの連続したアッセイの時点でベヒクルと比較して、血液Ｇｌｃにおける統計的に有意な減少を示す場合、活性があるとみなす。
上述のプロトコルに従って、経口投与するとき、上で具体化されたＧＫ活性化剤のいくつかは、インビボでの強いＧＫ活性の効果を示した。

Claims (30)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0004757188
    ［式中、Ｑは、アリール、５または６員環ヘテロアリール、または４〜８員複素環であり；
    Ｔは、連結している−Ｎ＝Ｃ−と一緒になって、ヘテロアリール環、またはＮ＝Ｃ結合のみが不飽和部である複素環を形成し；
    Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ビニル、エチニル、メトキシ、ＯＣＦnＨ3-n、−ＮＨ ２ 、−ＮＨ（Ｃ 1-4 アルキル）、−Ｎ（Ｃ 1-4 アルキル）（Ｃ 1-4 アルキル）、ＣＨＯ、またはＣ1-2アルキル（１〜５個の独立したハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、−ＮＨ ２ 、−ＮＨ（Ｃ 1-2 アルキル）、−Ｎ（Ｃ 1-2 アルキル）（Ｃ 1-2 アルキル）、ＳＯＣＨ3、またはＳＯ2ＣＨ3置換基で適宜置換されていてもよい）であり；または
    Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、炭素環または複素環を形成し；もしくは
    Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、二重結合を介して環と連結した酸素原子を示していてもよく；
    Ｒ3およびＲ4は、各々独立して水素、ハロゲン、ＯＣＦnＨ3-n、メトキシ、ＣＯ2Ｒ77、シアノ、ニトロ、ＣＨＯ、ＣＯＮＲ99Ｒ100、ＣＯＮ（ＯＣＨ3）ＣＨ3、または１〜５個の独立したハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、−ＮＨＣＯ2ＣＨ3、−ＮＨ ２ 、−ＮＨ（Ｃ 1-2 アルキル）または−Ｎ（Ｃ 1-2 アルキル）（Ｃ 1-2 アルキル）置換基で適宜置換されたＣ1-2アルキル、ヘテロアリール、またはＣ3-7シクロアルキルであり；または
    Ｒ3およびＲ4は、一緒になって、５〜８員芳香環、ヘテロ芳香環、炭素環、または複素環を形成し；
    Ｒ 5 はＳＯ 2 Ｃ 3-4 シクロアルキル
    Ｒ 6 は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ2Ｒ7、ＣＨＯ、ＣＯＲ8、Ｃ（ＯＨ）Ｒ7Ｒ8、Ｃ（＝ＮＯＲ7）Ｒ8、ＣＯＮＲ9Ｒ10、ＳＲ7、ＳＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、ＣＨ2ＮＲ9Ｒ10、ＮＲ9Ｒ10、ＮＨＳＯ 2 Ｒ 8 、Ｎ（Ｃ 1-4 アルキル）ＳＯ 2 Ｒ 8 、ＮＨＣＯＲ7、またはいずれかの基が１〜６個の独立したハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシ、−ＮＨ ２ 、−ＮＨ（Ｃ 1-2 アルキル）、−Ｎ（Ｃ 1-2 アルキル）（Ｃ 1-2 アルキル）、Ｃ1-2アルキル、ＣＦnＨ3-n、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＣ1-2アルキル、−ＣＯＮＨ ２ 、−ＣＯＮＨ（Ｃ 1-2 アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ 1-2 アルキル）（Ｃ 1-2 アルキル）、ＳＣＨ3、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ 2 ＮＨ ２ 、−ＳＯ 2 ＮＨ（Ｃ 1-2 アルキル）、または−ＳＯ 2 Ｎ（Ｃ 1-2 アルキル）（Ｃ 1-2 アルキル）置換基で適宜置換されたＣ1-4アルキル基、Ｃ2-4アルケニル基、Ｃ2-4アルキニル基、Ｃ1-4アルコキシ基、アリール基、またはヘテロアリール基であり；
    Ｒ7およびＲ77は、各々独立して水素であるか、またはいずれかの基が１〜６個の独立したハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシ、−ＮＨ ２ 、−ＮＨ（Ｃ 1-2 アルキル）、−Ｎ（Ｃ 1-2 アルキル）（Ｃ 1-2 アルキル）、Ｃ1-2アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員複素環、ＣＦnＨ3-n、アリール、ヘテロアリール、ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＣ1-2アルキル、−ＣＯＮＨ ２ 、−ＣＯＮＨ（Ｃ 1-2 アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ 1-2 アルキル）（Ｃ 1-2 アルキル）、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ 2 ＮＨ ２ 、−ＳＯ 2 ＮＨ（Ｃ 1-2 アルキル）、または−ＳＯ 2 Ｎ（Ｃ 1-2 アルキル）（Ｃ 1-2 アルキル）置換基で適宜置換されたＣ1-4アルキル基、Ｃ2-4アルケニル基、Ｃ2-4アルキニル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、または４〜７員複素環基であり；
    Ｒ8は、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ2-4アルケニル基、Ｃ2-4アルキニル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、または４〜７員ヘテロ環基であり、それらいずれかの基が、１〜６個の独立したハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシ、−ＮＨ ２ 、−ＮＨ（Ｃ 1-2 アルキル）、−Ｎ（Ｃ 1-2 アルキル）（Ｃ 1-2 アルキル）、Ｃ1-2アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員複素環、ＣＦnＨ3-n、アリール、ヘテロアリール、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＣ1-2アルキル、−ＣＯＮＨ ２ 、−ＣＯＮＨ（Ｃ 1-2 アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ 1-2 アルキル）（Ｃ 1-2 アルキル）、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ 2 ＮＨ ２ 、−ＳＯ 2 ＮＨ（Ｃ 1-2 アルキル）、または−ＳＯ 2 Ｎ（Ｃ 1-2 アルキル）（Ｃ 1-2 アルキル）置換基で適宜置換され；
    Ｒ9、Ｒ10、Ｒ99、およびＲ100は、各々独立して水素であるか、またはいずれかの基が、１〜６個の独立したハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-2アルコキシ、−ＮＨ ２ 、−ＮＨ（Ｃ 1-2 アルキル）、−Ｎ（Ｃ 1-2 アルキル）（Ｃ 1-2 アルキル）、Ｃ1-2アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員複素環、ＣＦnＨ3-n、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＣ1-2アルキル、−ＣＯＮＨ ２ 、−ＣＯＮＨ（Ｃ 1-2 アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ 1-2 アルキル）（Ｃ 1-2 アルキル）、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ 2 ＮＨ ２ 、−ＳＯ 2 ＮＨ（Ｃ 1-2 アルキル）、または−ＳＯ 2 Ｎ（Ｃ 1-2 アルキル）（Ｃ 1-2 アルキル）置換基で適宜置換されたＣ1-4アルキル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、または４〜７員ヘテロ環基であり；または、
    Ｒ9およびＲ10、またはＲ99およびＲ100は、一緒になって、１〜２個の独立したＣ1-2アルキル、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＨＯ、ＣＯＣ 1-2 アルキル、ヒドロキシ、またはＳＯ2ＣＨ3置換基で適宜置換される６〜８員へテロ二環系または４〜８員複素環を形成し；
    ｎは、１、２、または３であり；
    ｍは、０または１であり；および
    実線と一緒になった点線は適宜二重結合を形成して、Δは該二重結合が（Ｅ）配置であることを示す］
    の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  2. 実線と一緒になった点線が二重結合を形成する、請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  3. 実線と一緒になった点線が一重結合を形成する、請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  4. 実線と一緒になった点線が一重結合を形成して、アミドカルボニル炭素のα位の不斉中心の絶対配置が（Ｒ）である、請求項３の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  5. ｍが０である、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｑが、チエニル、フリル、チアゾリル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキソ−テトラヒドロチオピラニル、または１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニルである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  7. Ｑが４−テトラヒドロピラニルである、請求項６の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  8. 式：
    Figure 0004757188
    で示される基が、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリジルである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  9. 式：
    Figure 0004757188
    で示される基が、２−ピラジニルまたは２−チアゾリルである、請求項８の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  10. 式：
    Figure 0004757188
    で示される基が、２−チアゾリルであり、Ｒ3が５−フルオロであって、Ｒ4が水素である、請求項９の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  11. Ｒ3およびＲ4が、独立して水素、ハロゲン、およびメチルから選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  12. Ｒ 6 が、水素、クロロ、フルオロ、またはトリフルオロメチルである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  13. Ｒ6が水素である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  14. ２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド；
    ２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド；
    ２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド；
    ２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド；
    ２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルプロピオンアミド；
    （Ｅ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルアクリルアミド；
    ２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−ホルミルチアゾール−２−イル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド；
    （２Ｒ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド；
    （２Ｒ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルプロピオンアミド；
    （２Ｒ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド；
    （２Ｒ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド；
    （２Ｒ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド；
    （２Ｒ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド；
    （２Ｒ）−２−（４−シクロブタンスルホニルフェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド；
    （２Ｒ）−２−（４−シクロブタンスルホニルフェニル）−Ｎ−ピリミジン−４−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド；
    （２Ｒ）−２−（４−シクロブタンスルホニルフェニル）−Ｎ−イソキサゾール−３−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド；
    （２Ｒ）−２−（４−シクロブタンスルホニルフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド；
    （２Ｒ）−２−（４−シクロブタンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド；
    （Ｅ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アクリルアミド；
    （Ｅ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アクリルアミド；
    Ｎ−（５−シアノチアゾール−２−イル）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド；および
    ２−（４−シクロブタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド；
    から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。
  15. ２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド；
    ２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド；
    ２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド；
    ２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド；
    ２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルプロピオンアミド；
    （Ｅ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルアクリルアミド；
    （２Ｒ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド；
    （２Ｒ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルプロピオンアミド；
    （２Ｒ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド；
    （２Ｒ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド；
    （２Ｒ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド；
    （２Ｒ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（３−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド；
    （２Ｒ）−２−（４−シクロブタンスルホニルフェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド；
    （２Ｒ）−２−（４−シクロブタンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド；
    （Ｅ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アクリルアミド；および
    ２−（４−シクロブタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルプロピオンアミド；
    から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。
  16. （２Ｒ）−２−（４−シクロブタンスルホニルフェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド；および
    （２Ｒ）−２−（４−シクロブタンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド；
    から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。
  17. （２Ｒ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド、またはその医薬的に許容される塩。
  18. （２Ｒ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド、またはその医薬的に許容される塩。
  19. （２Ｒ）−２−（４−シクロブタンスルホニルフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ―ピラゾール−３−イル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド、またはその医薬的に許容される塩。
  20. 式（Ｉ）：
    Figure 0004757188
    ［式中、
    Ｑは、４−テトラヒドロピラニルであり；
    Ｔは、連結している−Ｎ＝Ｃ−と一緒になって、２−ピラジニルまたは２−チアゾリル環を形成し；
    Ｒ1およびＲ2は、水素であり；
    Ｒ3およびＲ4は、各々独立して水素またはフルオロであり；
    Ｒ5は、ＳＯ 2 Ｃ 3-4 シクロアルキル；
    Ｒ6は、水素であり；
    ｍは０であり；および
    実線と一緒になった点線は適宜二重結合を形成し、Δは二重結合が（Ｅ）配置であることを示す］
    の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  21. 請求項１から２０のいずれか一つの化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含む、グルコキナーゼ活性化薬。
  22. 請求項１から２０のいずれか一つの化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含む、高血糖または糖尿病の予防または治療剤。
  23. 請求項１から２０のいずれか一つの化合物を、１またはそれ以上の他の抗高血糖剤または抗糖尿病剤と組合せてなる、請求項２２の予防または治療剤。
  24. 請求項１から２０のいずれか一つの化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含む、前糖尿病性高血糖または耐糖能障害を示すヒトにおける糖尿病の予防剤。
  25. 式（ＩＶ）：
    Figure 0004757188
    の化合物と式（Ｖ）：
    Figure 0004757188
    ［式中、Ｑ、Ｔ、Ｒ1からＲ6、ｍおよびΔは、請求項１と同義である］
    の化合物を縮合する工程を含む、式（Ｉａ）：
    Figure 0004757188
    の化合物を製造する方法。
  26. 式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 0004757188
    の化合物と式（Ｖ）：
    Figure 0004757188
    ［式中、Ｑ、Ｔ、Ｒ1からＲ6およびｍは、請求項１と同義である］
    の化合物を縮合する工程を含む、式（Ｉｂ）：
    Figure 0004757188
    の化合物を製造する方法。
  27. 式（ＩＶ）：
    Figure 0004757188
    ［式中、
    Ｑは、４−テトラヒドロピラニルであり；
    Ｒ1およびＲ2は、水素であり；
    Ｒ5はＳＯ 2 Ｃ 3-4 シクロアルキル；
    Ｒ6は、水素であり；
    ｍは０であり；および
    Δは、該二重結合が（Ｅ）配置であることを示す］
    の化合物。
  28. （Ｅ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）アクリル酸である式（ＩＶ）の化合物。
  29. 式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 0004757188
    ［式中、
    Ｑは、４−テトラヒドロピラニルであり；
    Ｒ1およびＲ2は、水素であり；
    Ｒ5は、ＳＯ 2 Ｃ 3-4 シクロアルキル；
    Ｒ6は、水素であり；および
    ｍは０である］
    の化合物。
  30. ２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）−プロピオン酸；
    ２−（４−シクロブタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオン酸；
    （２Ｒ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオン酸；および
    （２Ｒ）−２−（４−シクロブタンスルホニルフェニル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオン酸から選択される式（ＶＩＩＩ）の化合物。
JP2006503482A 2003-02-11 2004-02-10 トリ（シクロ）置換されたアミド化合物 Expired - Fee Related JP4757188B2 (ja)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US44668303P 2003-02-11 2003-02-11
US60/446,683 2003-02-11
US49443403P 2003-08-11 2003-08-11
US60/494,434 2003-08-11
US51280003P 2003-10-20 2003-10-20
US60/512,800 2003-10-20
PCT/US2004/003968 WO2004072031A2 (en) 2003-02-11 2004-02-10 Phenylacetamides and their use as glucokinase modulators

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2006517590A JP2006517590A (ja) 2006-07-27
JP2006517590A5 JP2006517590A5 (ja) 2007-02-22
JP4757188B2 true JP4757188B2 (ja) 2011-08-24

Family

ID=32872762

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006503482A Expired - Fee Related JP4757188B2 (ja) 2003-02-11 2004-02-10 トリ（シクロ）置換されたアミド化合物

Country Status (26)

Country Link
US (2) US7214681B2 (ja)
EP (2) EP2168962A3 (ja)
JP (1) JP4757188B2 (ja)
KR (1) KR101120916B1 (ja)
AR (1) AR043157A1 (ja)
AT (1) ATE391718T1 (ja)
AU (1) AU2004212500B2 (ja)
BR (1) BRPI0407139A (ja)
CA (1) CA2515670A1 (ja)
CY (1) CY1110254T1 (ja)
DE (1) DE602004012969T2 (ja)
DK (1) DK1594867T3 (ja)
EA (1) EA012700B1 (ja)
ES (1) ES2303628T3 (ja)
HR (1) HRP20050687A2 (ja)
IL (1) IL169954A (ja)
MA (1) MA27708A1 (ja)
MX (1) MXPA05008406A (ja)
MY (1) MY145590A (ja)
NO (1) NO20053742L (ja)
NZ (1) NZ541759A (ja)
PL (1) PL378117A1 (ja)
PT (1) PT1594867E (ja)
SI (1) SI1594867T1 (ja)
TW (1) TWI314553B (ja)
WO (1) WO2004072031A2 (ja)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0102299D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
EP1549626A1 (en) * 2002-10-03 2005-07-06 Novartis AG Substituted (thiazol-2-yl) -amide or sulfonamide as glycokinase activators useful in the treatment of type 2 diabetes
GB0226930D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0226931D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP4700684B2 (ja) 2004-04-02 2011-06-15 ノバルティス アーゲー ２型糖尿病の処置に有用なグルコキナーゼアクティベーターとしてのスルホンアミド−チアゾロピリジン誘導体
JP2007530631A (ja) * 2004-04-02 2007-11-01 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト チアゾロピリジン誘導体、それを含む医薬組成物およびグルコキナーゼ介在性状態の処置法
US20080242869A1 (en) * 2004-04-21 2008-10-02 Matthew Fyfe Tri(Cyclo) Substituted Amide Compounds
GB0418058D0 (en) * 2004-08-12 2004-09-15 Prosidion Ltd Fluorination process
BRPI0514147A (pt) * 2004-08-12 2008-05-27 Prosidion Ltd composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, métodos de tratamento profilático ou terapêutico de uma condição onde a ativação de gk é desejável, de tratamento profilático ou terapêutico da hiperglicemia ou diabete e de prevenção da diabete em um ser humano que demosntra hiperglicemia pré-diabética ou toleráncia à glicose prejudicada, e, processo para a preparação do composto
GB0418046D0 (en) * 2004-08-12 2004-09-15 Prosidion Ltd Eantioselective process
EP2308840A1 (en) 2005-06-30 2011-04-13 Prosidion Limited GPCR agonists
US7514439B2 (en) 2005-07-11 2009-04-07 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Oxime derivative and preparations thereof
JP2007063225A (ja) 2005-09-01 2007-03-15 Takeda Chem Ind Ltd イミダゾピリジン化合物
WO2007039177A2 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Sanofi-Aventis Phenyl- and pyridinyl- 1, 2 , 4 - oxadiazolone derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
GT200600429A (es) * 2005-09-30 2007-04-30 Compuestos organicos
GT200600428A (es) 2005-09-30 2007-05-21 Compuestos organicos
WO2007051846A1 (en) * 2005-11-03 2007-05-10 Prosidion Ltd Tricyclo substituted amides
US20080293741A1 (en) * 2005-11-03 2008-11-27 Matthew Colin Thor Fyfe Tricyclo Substituted Amides as Glucokinase Modulators
BRPI0618062A2 (pt) * 2005-11-03 2011-08-16 Prosidion Ltd composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, processo para a preparação de um composto
EP1948614A2 (en) * 2005-11-18 2008-07-30 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
CA2637172A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-09 Array Biopharma Inc. Pyridin-2-amine derivatives and their use as glucokinase activators
EP2001875A2 (en) 2006-03-08 2008-12-17 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
WO2007143434A2 (en) 2006-05-31 2007-12-13 Takeda San Diego, Inc. Indazole and isoindole derivatives as glucokinase activating agents
US7888504B2 (en) * 2006-07-06 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Glucokinase activators and methods of using same
US7910747B2 (en) 2006-07-06 2011-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonate and phosphinate pyrazolylamide glucokinase activators
KR20090025358A (ko) * 2006-07-24 2009-03-10 에프. 호프만-라 로슈 아게 글루코키나제 활성화제로서의 피라졸
EP2061767B1 (de) 2006-08-08 2014-12-17 Sanofi Arylaminoaryl-alkyl-substituierte Imidazolidin-2,4-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung
ES2543347T3 (es) 2006-10-09 2015-08-18 Clariant Finance (Bvi) Limited Procedimiento para la preparación de alcanolamidas de ácidos grasos
DE102006047620B4 (de) 2006-10-09 2008-11-27 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung tertiärer Amide von Alkylphenylcarbonsäuren
DE102006047618B3 (de) 2006-10-09 2007-11-15 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von Bisbenzoxazolen
DE102006047617B4 (de) 2006-10-09 2008-11-27 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung basischer (Meth)acrylamide
US7902248B2 (en) 2006-12-14 2011-03-08 Hoffmann-La Roche Inc. Oxime glucokinase activators
JP5419706B2 (ja) * 2006-12-20 2014-02-19 タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド グルコキナーゼアクチベーター
TW200831081A (en) 2006-12-25 2008-08-01 Kyorin Seiyaku Kk Glucokinase activator
EP2105435A4 (en) * 2007-01-10 2011-06-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Hydrazone derivatives
DE102007005045B4 (de) 2007-01-26 2008-12-18 Sanofi-Aventis Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP2116533B1 (en) * 2007-03-07 2013-07-10 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Glucokinase activator
WO2008116107A2 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Takeda San Diego, Inc. Piperazine derivatives as glucokinase activators
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AR070107A1 (es) * 2008-01-15 2010-03-17 Lilly Co Eli R-2-(4-ciclopropansulfonil-fenil)-n-pirazin-2-il-3-(tetrahidropiran-4-il)-propionamida en forma cristalina, composicion farmaceutica que la comprende y su uso para la manufactura de un medicamento util para la prevencion o tratamiento de hiperglicemia
AU2009205070A1 (en) 2008-01-18 2009-07-23 Astellas Pharma Inc. Phenyl acetamide derivative
DE102008017216B4 (de) 2008-04-04 2013-08-14 Clariant International Ltd. Kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von Fettsäureamiden
US8258134B2 (en) 2008-04-16 2012-09-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridazinone glucokinase activators
US7741327B2 (en) 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
SI2275414T1 (sl) 2008-04-28 2015-10-30 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd., Ciklopentilakrilamidni derivat
WO2009139438A1 (ja) * 2008-05-15 2009-11-19 田辺三菱製薬株式会社 光学活性カルボン酸の製造方法
BRPI0912802A2 (pt) 2008-05-16 2015-10-13 Takeda San Diego Inc ativadores de glicoquinase
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
UA104742C2 (uk) 2008-12-19 2014-03-11 Эли Лилли Энд Компани Похідні арилциклопропілацетаміду, застосовні як активатори глюкокінази
DE102009031059A1 (de) 2009-06-30 2011-01-05 Clariant International Ltd. Vorrichtung zur kontinuierlichen Durchführung chemischer Reaktionen bei hohen Temperaturen
CN102482312A (zh) 2009-08-26 2012-05-30 赛诺菲 新颖的杂芳族氟代糖苷结晶水合物、含有这些化合物的药物和它们的用途
DE102009042523B4 (de) 2009-09-22 2012-02-16 Clariant International Ltd. Vorrichtung und Verfahren zur kontinuierlichen Durchführung heterogen katalysierter chemischer Reaktionen bei hohen Temperaturen
DE102009042522A1 (de) 2009-09-22 2011-04-07 Clariant International Ltd. Kontinuierliches Umesterungsverfahren
WO2011058193A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Mellitech [1,5]-diazocin derivatives
US8222416B2 (en) 2009-12-14 2012-07-17 Hoffmann-La Roche Inc. Azaindole glucokinase activators
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8178689B2 (en) 2010-06-17 2012-05-15 Hoffman-La Roche Inc. Tricyclic compounds
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
EP2402327B1 (en) 2010-06-29 2018-03-07 Impetis Biosciences Ltd. Acetamide compounds as glucokinase activators, their process and medicinal applications
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
US8877794B2 (en) * 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
EP2627654A1 (en) 2010-10-13 2013-08-21 Takeda California, Inc. Method of making azaindazole derivatives
DE102010056564A1 (de) 2010-12-30 2012-07-05 Clariant International Limited Hydroxylgruppen und Estergruppen tragende Polymere und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE102010056565A1 (de) 2010-12-30 2012-07-05 Clariant International Ltd. Verfahren zur Modifizierung Hydroxylgruppen tragender Polymere
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683703B1 (de) 2011-03-08 2015-05-27 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683698B1 (de) 2011-03-08 2017-10-04 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
CA2883535A1 (en) * 2012-09-26 2014-04-03 Kowa Company, Ltd. Novel phenylacetamide compound and pharmaceutical containing same

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4046768A (en) * 1976-06-17 1977-09-06 Velsicol Chemical Corporation 1-Thiazolyl-5-pyridylcarbonyloxyimidazolidinones
WO2001012189A1 (en) * 1999-08-12 2001-02-22 Pharmacia Italia S.P.A. 3(5)-amino-pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
WO2001044216A1 (en) * 1999-12-15 2001-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Trans olefinic glucokinase activators
WO2001083465A2 (en) * 2000-05-03 2001-11-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Alkynyl phenyl heteroaromatic glucokinase activators
WO2001085707A1 (en) * 2000-05-08 2001-11-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Para-amine substituted phenylamide glucokinase activators
WO2001085706A1 (en) * 2000-05-08 2001-11-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted phenylacetamides and their use as glucokinase activators
WO2002008209A1 (en) * 2000-07-20 2002-01-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Alpha-acyl and alpha-heteroatom-substituted benzene acetamide glucokinase activators
WO2002014312A1 (en) * 2000-08-15 2002-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrazolyl-phenyl acetamide glucokinase activators
WO2002046173A1 (en) * 2000-12-06 2002-06-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused heteroaromatic glucokinase activators
JP2002540196A (ja) * 1999-03-29 2002-11-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー グルコキナーゼ活性化物質
WO2003095438A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted phenylacetamides and their use as glucokinase activators

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US219887A (en) * 1879-09-23 Improvement in wooden printing-types
US320050A (en) * 1885-06-16 Geoege t
US6320050B1 (en) * 1999-03-29 2001-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaromatic glucokinase activators
US6610846B1 (en) * 1999-03-29 2003-08-26 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaromatic glucokinase activators
CA2407428C (en) 2000-05-03 2010-02-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Hydantoin-containing glucokinase activators
US6489485B2 (en) * 2000-05-08 2002-12-03 Hoffmann-La Roche Inc. Para-amine substituted phenylamide glucokinase activators
US6433188B1 (en) * 2000-12-06 2002-08-13 Wendy Lea Corbett Fused heteroaromatic glucokinase activators
US6482951B2 (en) * 2000-12-13 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Isoindolin-1-one glucokinase activators
SE0102299D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102300D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
JP2005526702A (ja) 2001-12-03 2005-09-08 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ グルカゴンアンタゴニストとの組み合わせにおける２型糖尿病治療のためのグルコキナーゼ活性化剤の使用
US6911545B2 (en) * 2001-12-19 2005-06-28 Hoffman-La Roche Inc. Crystals of glucokinase and methods of growing them
JP2005518391A (ja) 2001-12-21 2005-06-23 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ Ｇｋ活性化剤としてのアミド誘導体
EP1496052B1 (en) 2002-03-26 2009-08-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel aminobenzamide derivative
AU2003235307A1 (en) 2002-05-16 2003-12-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal of glucokinase protein, and method for drug design using the crystal
MXPA05000130A (es) 2002-06-27 2005-02-17 Novo Nordisk As Derivados de aril-carbonilo como agentes terapeuticos.
EP1549626A1 (en) 2002-10-03 2005-07-06 Novartis AG Substituted (thiazol-2-yl) -amide or sulfonamide as glycokinase activators useful in the treatment of type 2 diabetes
WO2004063179A1 (en) * 2003-01-06 2004-07-29 Eli Lilly And Company Substituted arylcyclopropylacetamides as glucokinase activators

Patent Citations (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4046768A (en) * 1976-06-17 1977-09-06 Velsicol Chemical Corporation 1-Thiazolyl-5-pyridylcarbonyloxyimidazolidinones
JP2002540196A (ja) * 1999-03-29 2002-11-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー グルコキナーゼ活性化物質
WO2001012189A1 (en) * 1999-08-12 2001-02-22 Pharmacia Italia S.P.A. 3(5)-amino-pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
JP2003507329A (ja) * 1999-08-12 2003-02-25 フアルマシア・イタリア・エツセ・ピー・アー ３（５）−アミノ−ピラゾール誘導体、それらの製造方法および抗腫瘍薬としてのそれらの使用
WO2001044216A1 (en) * 1999-12-15 2001-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Trans olefinic glucokinase activators
JP2003516980A (ja) * 1999-12-15 2003-05-20 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ｔｒａｎｓオレフィン系グルコキナーゼアクチベーター
WO2001083465A2 (en) * 2000-05-03 2001-11-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Alkynyl phenyl heteroaromatic glucokinase activators
JP2003531898A (ja) * 2000-05-03 2003-10-28 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー アルキニルフェニルヘテロ芳香族グルコキナーゼ活性化物質
WO2001085706A1 (en) * 2000-05-08 2001-11-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted phenylacetamides and their use as glucokinase activators
WO2001085707A1 (en) * 2000-05-08 2001-11-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Para-amine substituted phenylamide glucokinase activators
JP2003532719A (ja) * 2000-05-08 2003-11-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ｐ−アミノ置換フェニルアミドグルコキナーゼ活性化物質
JP2003532718A (ja) * 2000-05-08 2003-11-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 置換フェニルアセトアミドおよびグルコキナーゼ活性化剤としてのその使用
WO2002008209A1 (en) * 2000-07-20 2002-01-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Alpha-acyl and alpha-heteroatom-substituted benzene acetamide glucokinase activators
JP2004504388A (ja) * 2000-07-20 2004-02-12 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー アルファ−アシル及びアルファ−ヘテロ原子置換ベンゼンアセトアミドのグルコキナーゼアクチベーター
WO2002014312A1 (en) * 2000-08-15 2002-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrazolyl-phenyl acetamide glucokinase activators
JP2004506632A (ja) * 2000-08-15 2004-03-04 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー テトラゾリル−フェニルアセトアミドであるグルコキナーゼ活性化物質
WO2002046173A1 (en) * 2000-12-06 2002-06-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused heteroaromatic glucokinase activators
JP2004517087A (ja) * 2000-12-06 2004-06-10 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー 縮合複素環式芳香族グルコキナーゼアクチベーター
WO2003095438A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted phenylacetamides and their use as glucokinase activators
JP2005535589A (ja) * 2002-04-26 2005-11-24 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー 置換フェニルアセトアミド及びグルコキナーゼ活性化物質としてのその使用

Also Published As

Publication number Publication date
EP2168962A2 (en) 2010-03-31
DE602004012969D1 (de) 2008-05-21
MA27708A1 (fr) 2006-01-02
TWI314553B (en) 2009-09-11
WO2004072031A2 (en) 2004-08-26
DE602004012969T2 (de) 2009-06-18
EP1594867B1 (en) 2008-04-09
TW200505881A (en) 2005-02-16
NO20053742L (no) 2005-08-29
EP2168962A3 (en) 2010-04-07
ATE391718T1 (de) 2008-04-15
JP2006517590A (ja) 2006-07-27
CA2515670A1 (en) 2004-08-26
ES2303628T3 (es) 2008-08-16
US20040181067A1 (en) 2004-09-16
US20070281946A1 (en) 2007-12-06
KR101120916B1 (ko) 2012-04-12
KR20060058049A (ko) 2006-05-29
MXPA05008406A (es) 2006-02-17
MY145590A (en) 2012-02-29
WO2004072031A3 (en) 2004-12-02
EP1594867A2 (en) 2005-11-16
PL378117A1 (pl) 2006-03-06
WO2004072031A8 (en) 2005-10-06
CY1110254T1 (el) 2015-01-14
NZ541759A (en) 2009-02-28
PT1594867E (pt) 2008-06-03
AU2004212500B2 (en) 2010-06-24
EA200501095A1 (ru) 2006-04-28
SI1594867T1 (sl) 2008-10-31
HRP20050687A2 (en) 2006-02-28
US7582632B2 (en) 2009-09-01
IL169954A (en) 2010-12-30
BRPI0407139A (pt) 2006-02-07
US7214681B2 (en) 2007-05-08
AU2004212500A1 (en) 2004-08-26
EA012700B1 (ru) 2009-12-30
DK1594867T3 (da) 2008-07-21
AR043157A1 (es) 2005-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4757188B2 (ja) トリ（シクロ）置換されたアミド化合物
JP2006517590A5 (ja)
JP4621198B2 (ja) トリ（シクロ）置換アミドグルコキナーゼ活性化化合物
JP2007533722A (ja) トリ（シクロ）置換アミド化合物
JP3971189B2 (ja) ｐ−アミノ置換フェニルアミドグルコキナーゼ活性化物質
KR100890695B1 (ko) 치환된 페닐아세트아미드 및 글루코키나제 활성화제로서의그의 용도
US5668161A (en) Substituted thiazoles for the treatment of inflammation
EP1921074A1 (en) Thiazole derivative
AU2003292229A1 (en) 5-substituted-pyrazine or pyridine glucokinase activators
KR20020093117A (ko) 알키닐 페닐 헤테로방향족 글루코키나제 활성제
CN1809561B (zh) 苯基乙酰胺及它们作为葡糖激酶调节剂的应用
CN100567276C (zh) 三（环）取代的酰胺类化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20061226

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20061226

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100817

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20101029

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20101108

RD03 Notification of appointment of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423

Effective date: 20101122

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110207

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20110524

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20110531

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140610

Year of fee payment: 3

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees