TWI314553B - Tri(cyclo) substituted amide compounds - Google Patents

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Matthew Colin Thor Fyfe
Lisa Sarah Gardner
Maseo Nawano
Martin James Procter
Chrystelle Marie Rasamison
Karen Lesley Schofield
Vilasben Kanji Shah
Kosuke Yasuda
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Prosidion Ltd
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1314553 (1) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關三（環）取代之醯胺化合物，特別是，本 發明係有關醯胺化合物’其中i)其羯基碳經乙基/乙稀基 所取代’而該乙基/乙烯基連結苯環和芳基環/雜芳環/雜 環，及i i)其胺基經帶有氮的雜芳環所取代，而該酿胺化 合物是爲葡萄糖激酶的調節子，且可用於預防或治療高血 糖症和第II型糖尿病。 【先前技術】 吾人相信，葡萄糖激酶（"GK")對身體中之血漿葡萄糖 含量的調節極爲重要。GK主要是發現於肝和胰臟內，爲 催化葡萄糖的初始代謝之四種己糖激酶中之一種。相較於 其他己糖激酶途徑，GK途徑係在較高的葡萄糖含量的情 況下被飽和（參見 R. L_ Printz et al., Annu. Rev. Nutr.，13: 463-496 (1 993))。GK對維持哺乳動物之葡萄糖的平衡極 爲重要。不會表現GK的動物在出生後會很快地因糖尿病 而死亡，反之，過度表現GK的動物具有較佳的葡萄糖耐 受量。GK的活化可導致胰島素過多性低血糖症（參見，例 如，H.B.T. Christesen et al·，Diabetes，51: 1240-1246 (2 0 02))。此外，第II型青春晚期糖尿病是由喪失GK基 因的功能突變而導致，表示GK於人體內作爲葡萄糖感受 器（Y. Liang et al·, Biochem. J. 309: 167-173 (1995))。因 此，活化GK的化合物可增進GK感覺系統的靈敏度’因 -5- (2) 1314553 此可用於治療高血糖症，特別是與第II型糖尿病相關的 高血糖症。因此，提供可活化GK以治糖尿病的新穎化合 物是所欲的。 國際專利公開案W 0 2 0 0 1 0 4 4 2 1 6和U S 6,3 5 3 , 1 1 1揭 示作爲 GK活化劑之（E)-2,3-二取代的-N-雜芳基丙烯醯 胺。國際專利公開案W0 2002014312和US 6,369,232、 6,388,088、和 6,441,180揭示四唑苯基乙醯胺 GK活化 劑。國際專利公開案 W Ο 2 0 0 0 0 5 8 2 9 3、歐洲專利申請案 EP 1 1 693 1 2和US 6,320,050揭示芳基環烷基丙醯胺GK活 化劑。國際專利公開案W Ο 2 0 0 2 0 0 8 2 0 9和U S 6，4 8 6,1 8 4 揭示作爲抗糖尿病劑之α-醯基和α·雜原子取代的苯乙醯胺 G Κ活化劑。國際專利公開案W Ο 2 0 0 1 0 8 3 4 7 8揭示含乙內 醯脲的GK活化劑。國際專利公開案WO 2 00 1 0 83465和 US 6,3 8 8,07 1揭示炔苯基雜芳族GK活化劑。國際專利公 開案WO 2001085707和US 6，489,485揭示對-胺取代的苯 基醯胺GK活化劑。國際專利公開案WO 20〇2〇46 1 73和 US 6,433，188、6，441，184 和 6,448,399 揭示稠合的雜芳族 GK活化劑。國際專利公開案 WO 2002048106和 US 6,4 82,95 1揭示異吲哚啉-1-酮GK活化劑。國際專利公開 案WO 200 1 0 8 5 706揭示用於治療第II型糖尿病之經取代 的苯基乙醯胺GK活化劑。US 6,3 84,220揭示對-芳基或雜 芳基取代的苯基GK活化劑。法國專利案2 8 3 429 5揭示人 類GK的純化及其晶狀結構。國際專利公開案 2 0 03 095 43 8 (在本案優先權日之後公開）揭示用於治療治療 (3) 1314553 第II型糖尿病之作爲GK活化劑之雜芳基苯基乙醯胺 和相關的化合物。US 6,6 1 0,84 6揭示作爲GK活化劑之環 烷基雜芳基丙醯胺。國際專利公開案WO 200300 02 62揭 示乙烯基苯基 GK活化劑。國際專利公開案 WO 2003000267揭示作爲GK調節子之胺基菸酸衍生物。WO 200 3 0 1 5 7 74 (在本案優先權日之後公開）揭示作爲GK調節 子之化合物。國際專利公開案WO 2003047626 (在本案優 先權日之後公開）揭示倂用G Κ活化劑以及葡萄朊掊抗劑 以治療第II型糖尿病。國際專利公開案W〇 200 3 05 54 82 (在本案優先彳崔日之後公開）揭不作爲G Κ活化劑之醯胺衍 生物。國際專利公開案WO 2003080585 (在本案優先權日 之後公開）揭示用於治療糖尿病和肥胖之具有G Κ活性之 胺基苯甲醯胺衍生物。國際專利公開案WO 2003 097824 (在本案優先權日之後公開）揭示人類肝臟GK晶體及其於 以結構爲基礎的藥物設計上之用途。國際專利公開案w〇 2004002481 (在本案優先權日之後公開）揭示作爲gk活化 劑之芳基羰基衍生物。 【發明內容】 發明總論 一種如下式（I)所示之化合物 1314553 R1 R2
(CH2)m
\ R3 R4 (I) 或其藥學上可接受之鹽，其係用於預防和治療高血糖 症或第Π型糖尿病。 發明之詳細說明 一種如下式（I)所示之化合物 R1 R2
或其藥學上可接受之鹽，其中： Q是芳基、5-或6-員雜芳基、或4-8員雜環； T與相連結的-N = C-形成雜芳環，或雜環（其中N = C鍵 是唯一的未飽和位置）； -8- (5) 1314553 R1和R2各自獨立地爲氫、羥基、鹵素、氰基、硝 基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、〇CFnH3.n、-N(C0-4烷 基）（C〇_4烷基）、CH0、或Ci_2烷基（任意地經卜5個各自 獨立的鹵素、羥基、氰基、甲氧基、-N(C〇-2烷基）(^〇_2烷 基）、80(：1^或S〇2CH3取代基所取代）；或R1和R2 —起 形成碳環或雜環；或Rl和R2 —起爲經由雙鍵而與環相連 結之氧原子； R3和R4各自獨立地爲氫' 鹵素、〇CFnH3_n、甲氧 基、C〇2R77、氰基' 硝基、CHO、CONR99R1Q0、 CON(OCH3)CH3、或任意地經i-5個各自獨立的鹵素、羥 基、氰基、甲氧基、-NHC02CH3、或-N(C()_2烷基）（C〇-2烷 基）取代基所取代之Cu烷基、雜芳基、或c3.7環烷基； 或R3和R4 —起形成5-8員芳族環、雜芳環、碳環或雜 壞， R5和R6各自獨立地爲氫、羥基、鹵素、氰基、硝 基、C02R7、CHO、COR8、C(OH)R7R8 ' C( = NOR7)r8、 CONR9R10 、 SR7 、 SOR8 、 S02R8 、 S02NR9R!〇 CH2NR9R1。、NR9Ri()、N(C〇.4 烷基）S02R8、NHCOR7、戌
Ci-4 f兀基、C2-4稀基、C^-4炔基、C卜4院氧基、芳基、戌 雜芳基’其中各個基團任意地經1 -6個各自獨立的鹵素、 氰基、硝基、羥基、Cl.2烷氧基、-N(cG.2烷基）（C()_2燒 基）' Cl-2烷基、CFnH3-n、芳基、雜芳基、-C〇c, h 丨'2烷 基、-c〇N(cg.2 烷基）（c〇.2 烷基）、sch3 ' s〇CH3 so2ch3 '或_s〇2N(C().2烷基）（Cq.2烷基）取代基所取代. (6) 1314553 或R5和R6 —起形成5-8員碳環或雜環；
R7和R77各自獨立地爲氫、或Ch烷基、C2.4烯基、 C2_4炔基、C3.7環烷基、芳基、雜芳基、或4-7員雜環 基，其中各個基團任意地經1 - 6個各自獨立的鹵素、氰 基、硝基、經基、Ci.2院氧基、-N(C〇-2院基）（C〇.2院 基）、c!.2烷基、C3.7環烷基、4-7員雜環、CFnH3.n、芳 基、雜芳基、C02H、-COCm 烷基、-CON(C〇.2 烷基）（C〇-2 烷基）、SOCH3、S02CH3、或- S02N(CG.2 烷基）（CQ.2 烷基） 取代基所取代；
R8是Ci-4院基、C2-4懦基、C2-4快基、C3-7環院基、 芳基、雜芳基、或4-7員雜環基，其中各個基團任意地經 1-6個各自獨立的鹵素、氰基、硝基、羥基、Cm烷氧 基、-N(Cq.2院基）（C〇_2院基）、Ci.2院基、C3-7環院基、4-7員雜環、CFnH3.n、芳基、雜芳基、C02H、COCu烷 基、-CON(CG.2 烷基）（C〇.2 烷基）、SOCH3、S02CH3、或-S02N(CG-2烷基）（C〇-2烷基）取代基所取代； R9 ' R1Q、R99、和R1G°各自獨立地爲氫、或Ch烷 基、C3.7環烷基、芳基、雜芳基、或4-7員雜環基，其中 各個基團任意地經卜6個各自獨立的鹵素、氰基、硝基、 羥基、Cu烷氧基、-N(C〇_2烷基）（C0-2烷基）、C丨-2烷 基、C3.7環烷基、4-7員雜環、CFnH3.n、芳基、雜芳基、 COC).2 烷基、-CON(Cg.2 烷基）（Cg.2 烷基）、SOCH3、 so2ch3、或-so2n(c0.2烷基）（c0.2烷基）取代基所取代; 或R9和R1()或R99和R1()CI —起形成6-8員雜雙環系統或 -10- (7) 1314553 4 - 8員雜環，而其任意地經卜2個各自獨立的C U2院基、 CH2OCH3、coc〇-2烷基、羥基、或S02CH3取代基所取 代； η是1、2或3 ; m是0或1 ;及 其中虛線和實線一起形成任意的雙鍵，及△表示雙鍵 具有（E)構型。 當虛線和實線一起形成一單鍵時，連結芳基環和帶有 Q的側鏈至羯基碳之碳原子是一對掌中心。因此，化^合物 可以外消旋物或（R)或（S)構型之單一鏡像異構物的形式存 在。較佳的是（R)鏡像異構物。 化合物之一特別的群組是式（I)所示之化合物，或其 藥學上可接受之鹽，其先決條件是當Q爲一未飽和的5_ 或6-員雜環，而其含有一個選自0、S和S = 〇之雜原子； T形成5 -或6 -員雜芳環，而其是未經取代或經鹵素、 甲氧基、C02-C〇-4烷基、氰基、硝基、C〇NH2、C0NH-Cl-4院基、全氟Ci-2院基、或C1.2院基（任意地經甲氧基 或-NH(CG.2烷基）所單取代）所單取代； R5和R6各自獨立地爲氫、羥基、鹵素、氰基、硝 基、C〇2-Ci-4院基、S-Ci.4院基、S -全氣Ci.4院基、S0-Cj-4烷基、SOrC!]烷基、S02-全氟C〗-4烷基、s〇2NH2、 NH2、C,.4烷基、全氟Cm烷基、Cm烷氧基或全氟Cj-4 烷氧基；及 m是0時， -11 - (8) 1314553 則虛線和實線一起必須形成雙鍵。 於第一態樣中，本發明係有關一種如下式（la)所示之 化合物： R1 R2
⑽ 或其藥學上可接受之鹽，其中和 △係如上式（I)中所定義。 於第一態樣之一體系中，本發明係有關一種如式（la) 所示之化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中 Q是芳 基。 於第一態樣之另一體系中，本發明係有關一種如式 (la)所示之化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中Q是5-或6-員雜芳環。 於第一態樣之另一體系中，本發明係有關一種如式 (la)所示之化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中Q是噻 吩基、呋喃基、噻唑基、或吡啶基。 於第一態樣之另一體系中，本發明係有關一種如式 (la)所示之化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中Q是4 -12- (9) 1314553 至8員雜環。 於第一態樣之另一體系中，本發明係有關一種如式 (la)所示之化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中Q是四 氫吡喃基、哌啶基、四氫噻喃基、1 -酮-四氫噻喃基、或 1,1-二酮-四氫噻喃基。 於第二態樣中，本發明係有關一種如下式（lb)所示之 化合物：
R1 R2
(lb) 或其藥學上可接受之鹽，其中Q、T、R]-R6和m係 如上式（I)中所定義。 於第二態樣之一體系中，本發明係有關一種如式（lb) 所示之化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中Q是5 -或 6-員雜芳環。 於第二態樣之另一體系中，本發明係有關一種如式 (lb)所示之化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中Q是噻 吩基、呋喃基、噻唑基、或吡啶基。 -13- (10) 1314553 於第二態樣之另一體系中，本發明係有關一種如式 (lb)所示之化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中Q是4 至8員雜環。 於第二態樣之另一體系中，本發明係有關一種如式 (lb)所示之化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中Q是四 氫吡喃基、哌啶基、四氫噻喃基、1 -酮-四氫噻喃基、或 1,1-二酮-四氫噻喃基。 式（I)所示之化合物的分子量宜低於 8 0 0，更宜低於 600，最宜低於500。 本發明中，Q宜是2 -呋喃基、2 -噻吩基、四氫吡喃 基、四氫噻喃基、1-酮-四氫噻喃基、或 1,1_二酮-四氫噻 喃基；更宜爲四氫吡喃基或四氫噻喃基；最宜爲四氫吡喃 基。 當Q是雜芳基或雜環基時，其宜經由碳原子而連結 至 _(CH2)m-基。 當Q是雜芳基時，其在與_(CH2)m-基連結點相鄰的位 置上宜不具有不爲氫之取代基R1或R2。 本發明中，下式所示之基團
宜爲單環雜芳基。更宜爲噻唑基、噻二唑基、噁唑 基 '異噁唑基、嘧啶基、吡嗪基、或吡啶基；更宜爲2 - -14- (11) 1314553 噻唑基、5 - [ 1，2，4 ]噻二唑基、2 - [ 1 , 3，4 ]噻二唑基、4 -嘧啶 基、2 -吡嗪基、3 -異噁唑基、或2 -吡啶基；甚更宜爲2 -噻 唑基、5 - [ 1,2，4 ]噻二唑基、4 -嘧啶基、2 -吼嗪基、或 2 -吡 啶基；最宜爲2 -噻唑基、2 -吡嗪基、或2 -吡啶基。 下式所示之基團
更宜爲2-噻唑基或2-吡嗪基。 下式所示之基團 最宜爲
R4是氫
嗪基及R3和R4是氫；特別宜是2-噻唑基，及R3是5-氟 及R4是氫。 本發明中，R1和R2宜爲氫。 本發明中，R3和R4宜各自獨立地選自氫、鹵素和甲 基；更宜的是，R3和R4各自獨立地選自氫、氟和甲基。 本發明中，R3宜是氫或鹵素；更宜是氫、氟、氯或 溴；甚更宜爲氫、氟或氯；最宜爲氫或氟。 本發明中，R4宜是氫、鹵素和甲基；更宜爲氫或甲 -15- (12) 1314553 基。 本發明中，R5和R6宜不同時爲氫。 本發明中’ R5宜是 CF3 、 SOR8、 S02R8、 S02NR9R1G、nhso2r8、或三唑基；更宜爲 S0R8、 S02R8、或 S02NR9R1Q;最宜爲 s〇2R8* S〇2NR9R1〇;特 別是so2R8。 特別的是，R5是s Ο2 C3 _4環烷基，特別是s Ο 2環丙 基。 籲 本發明中，R6宜是氫、氯、氟、或三氟甲基；更宜 爲氫。 本發明中，R7、R77和R8宜爲Ci_4烷基、C3 7環烷 基、雜芳基、或4-7員雜環基；更宜爲Ci 3烷基、4_6員 雜環基、或C3-5環院基；最宜爲甲基、乙基、正丙基、 環丙基 '環丁基、氧雜環丁垸基、或四氫呋喃基，特別是 甲基、乙基、正丙基、環丙基、或壤τ基。 當虛線和實線一起形成雙鍵時，R8宜爲Cu烷基或 Φ C3.4環烷基。 S虛線和貫線一*起形成阜键時，R8宜爲C 環院 基，特別是環丙基。 當R5及/或R6是C02R7或SV時，r7宜不是氫。 本發明中，R9和◦宜分別超Cm烷基，例如…和 中之一者是氫而另一者是乙基，或—起形成4_8員雜 環。R9和R1G宜不同時爲氫。 本發明中，R99和宜是CG_4院基。 -16、 (13) 1314553 本發明中，m宜是0。 本發明中，η是2或3。 較佳的一群化合物是式（I)所示之化合物’或其藥學 上可接受之鹽，其中： Q是4 -四氫吡喃基； Τ與相連結的-N = C-形成2-吡嗪環或2-噻唑環； R1和R2是氫； R3和R4各自獨立地爲氫或氟； R5 是 S02R8、或 S02NR9R10 ; R6 曰与 · 疋Μ， R8是C3.5環烷基或4-6員雜環基’及當虛線和實線 —起形成雙鍵時’ R·8可Ci-3垸基； R9和R1G各自獨立地爲CG.4烷基，其先決條件是R9 和R1 ^不同時爲氫； m是0 ;及 虛線和實線一起形成任意的雙鍵’及△表示雙鍵具有 (E)構型。 更佳的一群化合物是式（I)所不之化合物’或其藥學 上可接受之鹽，其中： Q是4 -四氫吡喃基； T與相連結的-N = c -形成2 -吼嗪環或2 _噻D坐環； R1和R2是氫； R3和R4各自獨立地爲氫或氟； R5 是 S02R8 ; -17- (14) 1314553 R6是氫； R8是 C3_5環烷基，及當虛線和實線一起形成雙鍵 時，R8可Cm烷基； m是0 ;及 虛線和實線一起形成任意的雙鍵，及△表示雙鍵具有 (E)構型。 本發明之特別的化合物是實例所揭示的化合物，特別 是實例1至201所揭示者，及其藥學上可接受之鹽。 本發明之特別的化合物是如下所示： (2R)-2-(4-環丙烷磺醯苯基）-N-(5-氟噻唑-2-基）-3-(四 氫吡喃-4-基）丙醯胺； (2R)-2-(4-環丙烷磺醯苯基）-N-吼嗪-2-基- 3-(四氫吡 喃-4 -基）丙醯胺； (2R)-2-(4-環丁烷磺醯苯基）-N-吼嗪-2·基-3-(四氫吡 喃-4 -基）丙醯胺； (2R)-2-(4-環丁烷磺醯苯基）-N-(5-氟噻唑-2-基）-3-(四 氫吡喃-4-基）丙醯胺；及 (E)-N-(5-氟噻唑-2-基）-2-(4-甲磺醯苯基）-3-(四氫吡 喃-4 -基）丙烯醯胺； 或其藥學上可接受之鹽。 特別的是如下所示之化合物： (2R)-2-(4-環丙烷磺醯苯基）-N-(5-氟噻唑-2-基）-3-(四 氫吡喃-4-基）丙醯胺； (2R)-2-(4-環丙烷磺醯苯基）-N-吼嗪·2-基- 3-(四氫吡 (15) 1314553 喃-4-基）丙醯胺；及 (E)-N-(5-氟噻唑基）·2-(4·甲磺醯苯基）-3-(四氯口比 喃-4-基）丙烯醯胺； 或其藥學上可接受之鹽。 雖然各個變數的較佳基團已經分別地就各個變數列示 於上文，然而本發明之較佳化合物包含式（I)中之數個或 各個變數係選自所例示之各個變數之較宜、更宜、最宜、 特別或特定的基團之化合物。因此’本發明包含所例示之 較宜 '更宜、最宜、特別或特定的基團之所有組合。 本文中，除非特別指明，”烷基”以及其他具有"alk”字 首的基團，例如烷氧基、烷基、烯基、炔基等，係指可爲 直鏈或支鏈或其組合之碳鏈。烷基的例子包含甲基、乙 基、丙基、異丙基、丁基、第二和第三丁基、戊基、己 基、庚基等。”烯基”、”炔基”及其他類似的基團包含具有 至少一個未飽和的碳-碳鍵之碳鏈。 本文中，例如，”cQ-4烷基"意指於直鏈或支鏈結構中 具有〇至4(即0、1、2、3、或4)個碳原子之烷基。當烷 基是末端基團時，不含碳的烷基是氫。當烷基是橋連基 (連結基）時，不含碳的烷基是直接鍵。 ”環烷基"和”碳環"意指不含雜原子的碳環，包含單、 雙或三環飽和碳環，以及稠合系統和橋連系統。此稠合環 系統可包含一部份或完全未飽和的環，例如苯環，以形成 稠合環系統’例如苯並稠合的碳環。環烷基包含例如螺稠 合環系統之稠合環系統。環烷基和碳環的例子包含Crj -19- (16) 1314553 環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、和萘 烷、金剛烷 '茚滿基、1,2,3,4-四氫萘等。 ”鹵素"乙辭包含氟、氯、溴、和碘原子。 '’芳基”乙辭包含，例如，苯基和萘基。 除非特別指明，"雜環”包含含有1或2個選自氧、硫 和氮的雜原子之4-8員飽和環。雜原子彼此不直接相連 結。雜環的例子包含氧雜丁烷、四氫呋喃、四氫吡喃、氧 雜環庚烷、氧雜環辛烷、硫雜環丁烷、四氫噻吩、四氫噻 喃 '硫雜環庚烷、硫雜環辛烷、氮雜環丁烷、吡咯烷、哌 啶、氮雜環庚烷、氮雜環辛烷、[1，3]二噁烷、噁唑烷、哌 嗪等。其他雜環的例子包含含硫環的氧化形式，因此，四 氫噻吩1-氧化物、四氫噻吩1，1-二氧化物、四氫噻喃1-氧化物、四氫噻喃1，1 _二氧化物亦視爲雜環。 除非特別指明，”雜芳基"包含含有1 _4個選自氧、硫 和氮的雜原子之5或6員雜芳環。雜芳環的例子是呋喃 基、噻吩基、吡咯基、吡哩基、咪哩基、噁哩基、異噁唑 基、噻哩基、異噻哇基、三哩基 '嚼二哗基、噻二嗤基、 四唑基 '吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、和三嗪基。 上述化學式在某些位置上並無顯示出確定的立體化 學。除非特別畫出或指明’本發明包含所有的立體異構物 (例如幾何異構物、光學異構物、非鏡像異構物等）及其藥 學上可接受之鹽。此外’除非特別畫出或指明’本發明亦 涵蓋立體異構物的混合物和單離出的特定立體異構物。在 進行用於製備上述化合物的合成步驟期間中，或在進行熟 -20- (17) 1314553 悉此項技術人士所習知的消旋或差向異構步驟時，上述步 驟所產生的產物可爲立體異構物的混合物。當上述化學式 所示的化合物存在有互變異構物時，除非特別畫出或指 明，本發明包含所有可能的互變異構物、及其藥學上可接 受之鹽、及其混合物。當上述化學式所示的化合物及其藥 學上可接受之鹽以溶劑化物或多晶型的形式存在時，本發 明包含所有可能的溶劑化物及多晶型。形成溶劑化物的溶 劑的類型並不特別限定，只要溶劑是藥學上可接受的溶 劑。可使用，例如，水、乙醇、丙醇、丙酮等。 由於式（I)所示之化合物欲用於藥學的用途，其宜爲 實質上純質的形式，例如至少6 0 %純度，宜爲至少7 5 %純 度，特別是至少98%純度（％係以重量計）。 本發明亦涵蓋一種藥學組成物，其包含式（I)所示之 化合物、其藥學上可接受之鹽、以及藥學上可接受之載 體。 組成物宜包含藥學上可接受之載體及無毒性之治療有 效量之上述式（I)所示之化合物，或其藥學上可接受之 。 此外，在此較佳的體系中，本發明涵蓋一種藉由活化 GK而預防或治療高血糖症和糖尿病之藥學組成物，其包 含藥學上可接受之載體及無毒性之治療有效量之上述式（I) 所示之化合物，或其藥學上可接受之鹽。 本發明亦提供式（I)所示之化合物或其藥學上可接受 之鹽之作爲藥物的用途。 -21 - 1314553 (18) 本發明之化合物和組成物可有效地治療哺乳動物（例 如人類）之高血糖症。 本發明亦提供一種預防或治療GK的活化是所欲的病 症之方法，其包含投服有效量之式⑴所示之化合物或其 藥學上可接受之鹽之步驟。 本發明亦提供一種預防或治療高血糖症或糖尿病之方 法’其包含投服有效量之式（I)所示之化合物或其藥學上 可接受之鹽之步驟。 本發明亦有關於一種預防患有糖尿病前期性高血糖症 或葡萄糖耐受不良之人類的糖尿病之方法，其包含投服預 防有效量之式（I)所示之化合物或其藥學上可接受之鹽之 步驟。 本發明亦提供式（I)所示之化合物或其藥學上可接受 之鹽之作爲GK活化劑的用途。 本發明亦提供式（I)所示之化合物或其藥學上可接受 之鹽之用於預防或治療高血糖症或糖尿病的用途。 本發明亦提供式（I)所示之化合物或其藥學上可接受 之鹽之用於預防患有糖尿病前期性高血糖症或葡萄糖耐受 不良之人類的糖尿病之用途。 本發明亦提供式（I)所示之化合物或其藥學上可接受 之鹽之用於製造用於活化GK的藥物之用途。 本發明亦提供式（I)所示之化合物或其藥學上可接受 之鹽之用於製造用於預防或治療高血糖症或糖尿病的藥物 之用途。 -22- (19) 1314553 本發明亦提供式（I)所示之化合物或其藥學上可接受 之鹽之用於製造用於預防患有糖尿病前期性高血糖症或葡 萄糖耐受不良之人類的糖尿病的藥物之用途。 本發明之化合物和組成物可任意地與一或多種其他的 抗糖尿病劑或降血糖劑倂用，其包含，例如，磺醯脲（例 如伏降糖（glyburide)、格列美脲（glimepiride)、格列比特 (glipyride) ' 格列吡嗪（g 1 i p i z i d e)、 氯磺丙脲 (c h 1 o r p r o p a m i d e)、格列濟特（g Π c 1 a z i d e)、格列派特 (glisoxepid)、醋磺環己脲（acetohexamide)、格列波脲 (glibornuride)、甲苯擴丁脲（tolbutamide)、妥拉明 (tolazamide) ' 胺磺丁脲（carbutamide)、格列 D奎酮 (gliquidone)、格列己脲（glyhexamide)、苯擴丁脲 (phenbutamide)、甲苯磺環己脲（tolcyclamide)等）' 雙胍 (例如二甲雙胍（metformin)、苯乙雙胍（phenformin)、丁雙 胍（buformin)等）、糖原質拮抗劑（例如肽型或非肽型糖原 質拮抗劑）、苷酶抑制劑（例如阿卡波糖（acarbose)、美格 羅（miglitol)等）、胰島素促分泌素、胰島素增敏劑（例如曲 格歹U 酮（troglitazone)、羅格歹U 酮（rosiglitazone)、皮格列 酮（pioglitazone)等）等；或抗肥胖劑（例如諾美婷 (sibutramine)、羅氏鮮（orlistat)等）等。本發明之化合物和 組成物與其他的抗糖尿病劑或降血糖劑可同時、依序或個 別地投服。 "藥學上可接受之鹽”乙辭意指由藥學上可接受之無毒 性的鹼或酸所製得的鹽。當本發明之化合物是酸性時，其 -23- (20) 1314553 對應的鹽可由藥學上可接受之無毒性的鹼（包含無機鹼和 有機鹼）而簡單地製得。由此無機鹼所製得的鹽包含鋁 鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、亞銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、 鎂鹽、錳鹽 '亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等。特別合宜的 是銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽和鈉鹽。由藥學上可接受之有 機無毒性的鹼所製得的鹽包含一級、二級和三級胺，以及 環狀胺和經取代的胺（例如天然發生和合成的胺）之鹽。其 他可形成鹽之藥學上可接受的有機無毒性的鹼包含，例 如，精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N ’，N 二苄基乙二 胺 '二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇 胺、乙二胺、N _乙基嗎啉、N -乙基哌啶、還原葡糖胺 (glucamine)、葡糖胺（glucosamine)、組胺酸、異丙胺、賴 胺酸、甲基還原葡糖胺（methylglucamine)、嗎啉、哌嗪、 哌啶、多元胺樹脂、普魯卡因（Procaine)、嘌呤、可可鹼 (theobromine)、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺 (tromethamine)等。 當本發明之化合物是鹼性時’其對應的鹽可由藥學上 可接受之無毒性的酸（包含無機酸和有機酸）而簡單地製 得。此酸包含，例如，醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺 酸、檸檬酸、乙磺酸、反丁稀二酸、葡糖酸、穀胺酸、氫 溴酸、氫氯酸、2-羥基乙磺酸（isethionic acid)、乳酸、順 丁烯二酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸（mucic acid)、硝酸、雙羥萘酸（pamoic acid)、泛酸、磷酸、琥珀 酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。特別合宜的是檸檬 -24- (21) 1314553 酸、氫溴酸、氫氯酸、順丁烯二酸、磷酸、硫酸、甲磺 酸、和酒石酸。 本發明之藥學組成物包含作爲活性成份之式（I)所示 之化合物或其藥學上可接受之鹽、藥學上可接受之載體及 任意的其他治療成份或助劑。雖然在任何的情況下最合宜 的途徑是決定於活性成份所投服之特定的宿主和病況的性 質和嚴重程度，組成物可包含適合經口、直腸、局部、和 胃腸外（包含皮下、肌內和靜脈內）投服的組成物，以及經 由吸入投服的組成物。藥學組成物可適當地以單位劑型的 形式存在，且可以任何藥學界所習知的方法製得。 本發明之藥學組成物較宜用於口服。 實際上，本發明之式（I)所示之化合物，或其藥學上 可接受之鹽，可作爲活性成份而與藥學載體利用習知的製 藥混合技術而緊密地混合。載體可爲各種形式，決定於適 合於投服途徑（例如經口或胃腸外投服（包含靜脈內投服）） 的製劑的形式。因此，本發明之藥學組成物可爲口服用之 不連續的單位，例如膠囊、糯米紙藥包（cachet)、或錠 劑，而其分別含有預定量之活性成份。此外，組成物可爲 粉劑、粒劑、溶液、水性液體的懸浮液、非水性液體的懸 浮液、水包油乳液、或油包水液態乳液。除了上述之一般 的劑型之外，式（I)所示之化合物，或其藥學上可接受之 鹽，亦可利用控釋裝置及/或輸送裝置而投服。組成物可 利用任何藥學界所習知的方法製備。通常，此方法包含令 活性成份與構成一或多個必要成份之載體相混合之步驟。 -25- (22) 1314553 通常，組成物係藉由均勻且緊密地混合活性成份和液態載 體或細分的固態載體或二者而製得。接著產物可適當地塑 形成所欲的外觀。 因此，本發明之藥學組成物可包含藥學上可接受之載 體和式（I)所示之化合物，或其藥學上可接受之鹽。式（I) 所示之化合物，或其藥學上可接受之鹽，亦可與一或多種 其他的治療活性化合物一起混合而包含於藥學組成物中。 本發明之藥學組成物包含含有式（I)所示之化合物或 其藥學上可接受的鹽之藥學上可接受的脂質體調合物。 所用之藥學載體可爲，例如，固體、液體、或氣體。 固態載體的的例子包含乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明 膠、瓊脂、果膠、金合歡膠、硬脂酸鎂、和硬脂酸。液態 載體的的例子包含糖漿、花生油、橄欖油、和水。氣態載 體的的例子包含二氧化碳和氮氣。 於製備口服劑型的組成物時，可使用任何適合的藥學 介質。例如水、甘醇、油、醇、調味劑、防腐劑、色料等 可用於形成口服液體製劑，例如懸浮液、酏劑和溶液；而 例如澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、 黏合劑、崩散劑等載體可用於形成口服固體製劑，例如粉 劑、膠囊和錠劑。由於投服的容易性，錠劑和膠囊是爲較 合宜的口服劑型單位，因此使用固態藥學載體。任意地， 錠劑可利用標準的水性或非水性技術而加以塗覆。 含有本發明之組成物的錠劑可任意地與一或多種必要 的成份或助劑利用壓製或模塑的方法而製備。壓製的錠劑 -26- (23) 1314553 可藉由於適合的機器中將呈自由流動形式（例如粉末或顆 粒）的活性成份’任意地與結合劑、潤滑劑、惰性稀釋 劑、表面活性劑或分散劑或其他此類的賦形劑混合壓製而 獲致。賦形劑可爲’例如，惰性稀釋劑例如碳酸鈣、碳酸 鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩散劑例如玉米澱 粉或藻酸；結合劑例如澱粉、明膠或金合歡膠；及潤滑劑 例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可爲未經塗覆的或可 利用習知的技術而被塗覆以延遲於胃腸道中的崩散和吸收 如此以提供較長時間的持釋作用。例如，可使用時間延遲 材料例如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。 於硬明膠膠囊中，活性成份與惰性固態稀釋劑例如碳 酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合。於軟明膠膠囊中，活性成份 與水或油性介質例如花生油、液態石蠟或橄欖油混合。模 塑的錠劑可藉由於適合的機器中模塑經以惰性液態稀釋劑 潤濕粉狀化合物而得的混合物而製得。各個錠劑宜含有約 0.05 mg至約5 g的活性成份，而各個糯米紙藥包（cachet；) 或膠囊宜含有約0.05 mg至約5 g的活性成份。 例如，人類用之口服調合物可含有約0.5 m g至約5 g 活性劑，以及適當及習用含量之載體物質（而其含量可爲 總組成物之約5 %至約95 %)。單位劑型通常含有約i mg 至約2 g活性成份，通常爲25 mg、50 mg、100 mg、200 mg、3 0 0 mg、4 0 0 mg、5 0 0 mg、6 0 0 mg、8 0 0 mg 或 1000 mg。 適合於胃腸外投服之本發明的藥學組成物可於水中製 -27- (24) 1314553 成活性化合物的溶液或懸浮液的形式。可使用適合的表面 活性劑，例如羥丙基纖維素。亦可於甘油、液態聚乙二醇 及其於油中所形成的混合物中製成分散液。此外，可使用 防腐劑以防止有害的微生物生長。 之本發明的藥學組成物包含無菌水溶液或分散液。此 外，組成物可呈供臨時製備此無菌注射水溶液或分散液用 之無菌粉末的形式。所有的情況中，最後的注射形式必須 是無菌的且必須具有效的流動性而得以輕易地注射。藥學 組成物在製備和貯存的條件下必須是安定的，因此，宜防 腐以對抗微生物（例如細菌和黴菌）的污染作用。載體可爲 含有例如水、乙醇、多元醇（例如甘油、丙二醇和液態聚 乙二醇）、植物油及其適合的混合物之溶劑或分散介質。 本發明之藥學組成物可呈適合局部投服之形式，例如 氣溶膠、乳霜、軟膏、乳液、撒粉等。此外，組成物可呈 適用於經皮投服的裝置之形式。上述調合物可由式（I)所 示之化合物，或其藥學上可接受之鹽，藉由習知的加工方 法而製得。例如，乳霜或軟膏之製法係將親水性物質和水 與約5 wt%至約1 0 wt%化合物混合而製成具有所欲的黏度 之乳霜或軟膏。 本發明之藥學組成物可呈適合經直腸投服之形式，其 中載體是固體。混合物宜形成單位劑型的栓劑。適合的載 體包含椰子油及其他先前技藝中習用的物質。栓劑可藉由 先混合組成物與軟化或熔化的載體及繼之於模子中冷卻和 模塑而輕易製得。 * 28 - (25) 1314553 本發明之藥學組成物可呈適合吸入投服之形式。此類 投服可爲多種形式及利用下列文獻所揭示之載體：例如， 1 ) Particulate Interaction in Dry Powder Formulation for Inhalation，Xian Zheng et a 15 2 0 0 0，Taylor and Francis, 2) Pharmaceutical Inhalation Aerosol Technology, Anthony Hickey， 1 992， Marcel Dekker， 3) Respiratory Drug Delivery，1 990，Editor: P, R. Byron，CRC Press o
除了上述的載體成份之外，上述的藥學組成物適當的 話可包含例如一或多種其他的載體成份例如稀釋劑、緩衝 劑、調味劑、黏合劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑、防 腐劑（包含抗氧化劑）等。此外，可含有其他的助劑以使調 合物與待治療對象的血液等滲透壓。含有式（I)所示之化 合物或其藥學上可接受之鹽之藥學組成物亦可製成粉末或 濃縮液的形式。
通常，每天約0.01 mg/公斤體重至約150 mg/公斤體 重之劑量範圍（或者是每位患者每天約0 _ 5 m g至約1 0 g的 劑量）可用於治療上述病狀。例如，每天每公斤體重約 〇.〇1 mg至100 mg化合物（或者是每位患者每天約〇.5 mg 至7 g的劑量）可用於治療糖尿病。 然而，須明白的是，特定患者的特殊劑量決定於各種 因素’包含進行治療之特定糖尿病患者的年齡、體重、一 般健康狀況、姓別、飮食、投服時間、投服途徑、排泄速 率、藥物組合和疾病的嚴重程度。此外，須明白的是，於 預防高血糖症的情況’本發明之化合物及其鹽可以在低於 -29- (26) 1314553 治療 展現 是， 良的 mM) 有利 【實 所示 劑量的情況下預防性地投服。 與已知的葡萄糖激酶相比較，式（1)所示之化合物可 有利的性質，例如下文之分析實驗所證明。特別的 相對於已知的GK活化劑，本發明之化合物可展現改 Km、、EC5G、最高活化程度（葡萄糖濃度=5 、及/或最高降血糖量（例如於C57BL/6J鼠）、或其他 的藥理性質。 施方式】 實驗部份 根據本發明，式（la)所示之化合物可由下列反應圖1 之流程製備： 反應圖1 R5
其中Q、T、RlR6、m和△係如上所定義，及R11是 C 〇 - 4 技術 烷基。 醛II和苯基乙酸或酯ΠΙ是可購買得到或可由已知的 立即製得。當Q表示芳環或雜芳環時’ IV可利用 -30- (27) 1314553
Perkin 反應而製得（G_ Karminski-Zamola et aj Tetrahedron 1982，38，1329-1335)。於此反應中，II 與苯 基乙酸III (R11 = CG烷基）在羧酸醛（例如乙醛）和三級胺 (例如三乙胺）的存在下在回流的情況下縮合而得丙烯酸 IV。或者，可在胺鹼（例如哌啶）的影響下於甲苯中在回流 的情況下進行II和III (RM = C〇烷基）之縮合反應而製得 IV (D. Deschenes et al_，WO 01/46151)。當 Q 是雜環時， 苯基乙酸酯III 烷基）之（X-碳陰離子（在-78 °c下 於例如四氫呋喃中利用強鹼（例如二異丙胺化鋰）而產生） 可與Π縮合而得α,β -未飽和酯（T. Severin et al. Chem. B e r . 1 9 8 5 , 1 1 8 , 4 7 6 0 - 4 7 7 3 )，而其可利用例如氫氧化鈉而 皂化（W. L. Corbett et al_，WO 01/44216)而得 IV。
α，β-未飽和羧酸IV可與雜芳族胺V (可由市面購得） 利用各種偶合條件進行縮合而得到（la)，其中該縮合條件 是例如經聚合物支撐的碳化二亞胺-1 -羥基苯並三唑於 N，N-二甲基甲醯胺在 20 °C下（代表性步驟請參見 http://www.argotech.com/PDF/resins/ps_carbodiimide.pdf 及可由 Argonaut Technologies, Inc., Foster City, Califonia購買得到）。 式（lb)所示之化合物可由下列反應圖2所示之途徑製 備： -31 - (28) 1314553 反應圖2 R1 R2 R1 R2
R1 R2
其中 Q、T、R\R6、和 m係如上所定義，V是 C02R11 或 C02CH2Ph，及 X 是氯、溴、碘或- 〇S02R12，其 中R11是如上所定義，及R12是Ch4烷基（任意經一或多 個氟取代），或任意取代的芳基。 鹵化物和磺酸酯VI是可由市面購得或可利用已知的 技術立即製得。上述烷化劑可與苯基乙酸V11的二陰離子
(在-78 °C下於四氫呋喃中利用>2當量的強鹼（例如二異丙 胺化鋰）而產生）反應而直接得到 VIII (F. T. Bizzarro e t al.，WO 00/58293)。或者，苯基乙酸酸VII的α-碳陰離子 (在-78 °C下於四氫呋喃中利用強鹼（例如（三甲基甲矽烷基） 胺化鋰）而產生（L· Snyder et al.，J 〇rg. Chem. 1 994，59, 7033-7037))可以VI烷化而得到α·取代的酯。上述酯的皂 化反應（利用例如氫氧化鈉於水性甲醇中在2 0。C至回流 的溫度下）可得到羧酸VIII。 羧酸VIII可與雜芳族胺ν利用各種偶合條件進行縮 合而得到醯胺（lb) ’其中該縮合條件是例如經聚合物支撐 的碳化二亞胺-卜羥基苯並三唑於Ν,Ν -二甲基甲醯胺在 20°C下（代表性步驟請參見 -32- (29) 1314553 http://www.argotech.com/PDF/resins/ps — carbodiimide.pdf 及可由 Argonaut Technologies, Inc., Foster City,
Califonia購買得到）。 式（lb)所示之化合物具有不對稱的碳原子（連結醯胺羰 基碳原子、芳環和含Q的側鏈）。根據本發明，不對稱中 心之較佳的立體構型是（R)。
如果要單離出式（lb)所示之化合物之純質的（R)_或 (S)-立體異構物，可以利用傳統的化學方法解析對掌性羧 酸前驅物VIII之外消旋混合物及繼之使用僅引起可忽略 的外消旋化反應的試劑以縮合鏡像純質的羧酸與式V所 示之胺。舉例說明，外消旋的 VIII可與對掌性噁唑烷酮 衍生物縮合（參見，例如，F. T. Bizzarro et al. W0 00/5 8 293 )以產生非鏡像異構的醯亞胺的混合物，而其可 利用傳統的方法而分離例如管柱層析。純質醯亞胺的水解 得到立體純質的（R)-和（S)-羧酸，而其可接著與雜環胺v 使用可使對掌中心的外消旋化作用降至最低程度的試劑 (例如六氟磷酸苯並三唑-1 -基氧基三（吡咯烷基）鳞（J. Coste et al. Tetrahedron Lett. 1 9 9 0, 31，205-208))而進行 縮合反應而得到式（lb)所示之鏡像純質的（R)·或（S) -醯 胺。或者，式（lb)所示之醯胺的外消旋混合物可藉由對掌 性高效能液相層析使用對掌性固相而單離，其中該掌性固 相可購自，例如，Daicel Chemical Industries, Ltd，Tokyo Japan。 製備式（I)所示之化合物的其他細節請參見實施例。 -33- (30) 1314553 式（I)所示之化合物可單獨製備，或以含有至少2 個’例如5至1 〇 〇個’更宜是1 〇至1 0 0個，式（I)所示之 化合物的化合物庫（compound libraries)的形式製備。化合 物庫（compound libraries)可藉由組合式，，分開和混合（split and mix)"途徑或利用多重平行合成法利用溶液或固相化 學使用熟悉此項技術人士所習知的步驟而製得。 在合成式（I)所示之化合物的期間，中間化合物的不 安定官能基，例如羥基、羧基和胺基，可加以保護。保護 基可在式（I)所示之化合物之合成過程中的任何階段加以 除去或者存在於最終之式（I)所示的化合物上。各種不安 定官能基的保護和裂除所得之經保護的衍生物的方法之討 論詳見於，例如，Protective Groups in Organic Chemistry, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, (1991) Wiley-Interscience, New York, 2nd edition。 如上所定義的新穎中間物亦包含在本發明的範圍內。 於本發明之另一態樣中，本發明亦提供一種式（IV)所 示之化合物及其用於GK活化劑的合成之用途。 R1 R2
其中Q、R1、R2、R5、R6、m和△係如式⑴所定義。 -34- (31) Ϊ314553 較佳之式（IV)所示之化合物是其中： Q是4 -四氫吡喃基； R1和R2是氫； R5 是 S02R8、或 S〇2NR9R1〇 ; R6是氫； R8是Cb3烷基、c3.5環烷基或4-6員雜環基； R9和RI()各自獨立地爲Co-4烷基，其先決條件是R9 和R1G不同時爲氫； m是〇 ;及 △表示雙鍵具有（E)構型。 於本發明之另一態樣中，本發明提供一種式（v 111)所 示之化合物及其用於GK活化劑的合成之用途。 R1 R2
其中q、R1、R2、R5、R6、m和△係如式（I)所定義。 較佳之式（νιπ)所示之化合物是其中： Q是4 ·四氫吡喃基； -35- (32) 1314553 R1和R2是氫； R5 是 S02R8、或 S02NR9R10 ; R6是氫； R8是C3.5環烷基或4-6員雜環基； R9和R1Q各自獨立地爲C〇.4烷基，其先決條件是R9 和RIG不同時爲氫；及 m是 0 〇 式（IV )和（V 111)所示之化合物中之各種取代基的較佳 範圍是如式⑴所示之化合物中所定義者。 式（IV)和（VIII)所示之化合物包含製備例中所例示 者。 於本發明之另一態樣中，本發明亦提供5 -氟噻唑-2 -基胺或其醯胺或酸加成鹽。特別的是，本發明提供上述化 合物的醯胺和酸加成鹽。適合的酸加成鹽包含與無機酸和 有機酸所形成的鹽。此酸包含，例如，醋酸、三氟醋酸、 苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、反丁烯二 酸、葡糖酸、穀胺酸、氫漠酸、氫氯酸、氫氟酸、2 -羥基 乙磺酸（i sethi on ic acid)、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、扁 桃酸、甲磺酸、黏酸（mu cic acid)、硝酸、雙羥萘酸 (pamoic acid)、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對 甲苯磺酸、三氟甲磺酸等。特別合宜的是氫鹵酸鹽，特別 是氫氯酸鹽。5 -氟噻唑-2 -基胺之醯胺和酸加成鹽可作爲 合成式（I)所示之化合物的中間物，或其本身可用作爲GK 活化劑，因此可用於預防或治療高血糖症或第II型糖尿 -36- (33) 1314553 病。 本案說明書所引用之所有的文獻，包含（但不限於）專 利和專利申請案，均倂入本文以爲參考，如同各個文獻是 詳細且各自地被指明其內容全部倂入本文以倂參考。 材料和方法
微波反應係於CEM Explorer system在100W下進 行。除非特別指明，管柱層析係於Si〇2 (40-63篩孔）上進 行。L C M S數據係藉由使用下列二種方法之一而獲致：方 法 A : Waters Symmetry 3·5μ Ci8 管柱（2_1 X 30.0 mm，流 速=0.8 mL/min)，洗提液：含 0.1% HC02H 之（5% MeCN/H20)-MeCN溶液，時間6分鐘及在220 nm下以UV 檢測。梯度資訊：〇_〇-1 _2 分鐘：100% (5% MeCN/H20); 1 .2-3 _8 分鐘：升至 1 〇% (5% MeCN/H2O)-90% MeCN ; 3 .8- 4.4 分鐘：維持在 1 〇 % ( 5 % M e C N / Η 2 Ο ) - 9 0 % M e C N ; 4 · 4 ·
5.5 分鐘：升至 100% MeCN; 5.5-6.0 分鐘：回至 100% (5% MeCN/H20) ° 方法 B : Phenomenex Mercury Luna 3 μ C18 管柱（2.0 χ 10.0 mm，流速=1.5 mL/min)，洗提液·-含 0.1% HC02H 之（5% MeCN/H20)-MeCN 溶液（4:1-1:4)， 時間2.9 5分鐘及使用二極體陣列檢測器。方法A和B之 質譜係由電噴灑離子源以正離子（ES + )或負離子（ES·)模式 獲致。常壓化學離子化（APCI)光譜係由 FinniganMat SSQ 7000C儀器測得。下列化合物的合成已經被報導過：2_胺 基 _5,氯-4,甲基噻唑：S. Kyoichi et al. EP 4 1 2404; 2-胺 -37- (34) 1314553 基-5-甲醯基-4-噻唑：M. D. Frishberg，US 4,225,719; 5-胺基-[1,2,4]-唾二哩氫氯酸鹽：丫.丫〇5111(13 61&1.6丨〇〇1£· Med. Chem. 2000, 8，2 3 1 7-23 3 5 ; 2-氯甲基噻吩：G.
Norcini et al·，US 5,7 1 6,943 ; (4-锍基苯基）乙酸乙酯：？· Gadient Ger. Off e η. 2442979; 4-(甲硫基苯基）乙酸乙酯： M. Kiuchi et a 1. J. Med. Chem. 2000, 43，2946 -296 1 ； (4-丙硫基苯基）乙酸乙酯：N. P_ Buu-Hoi et al. Chim. Ther. 1967，2，39-48 ; (4-[l,2,3]三唑-1-基苯基）乙酸乙酯：G· Biagi et al. Farmaco Ed. Sci. 1988， 43， 597-611 ; (4-
[1，2,4]三哩-1-基苯基）乙酸乙醋：M. Artico et al. J. Med. Chem. 1992, 27，219-228; (3 -氟-4-甲硫基苯基）乙酸：L. B. Snyder and Z. Zheng WO 00/10566; 4 -碘：甲基四氫 口 比 喃：D. J. Anderson et al. WO 95/30670 ; 4 -碘四氫卩比喃： Heuberger and Owen J. Chem. Soc. 1 952, 9 1 0-9 1 3 ; (3-姚-4-甲硫基苯基）乙酸甲酯：F. T. Bizzarro et al. WO 00/58293 ; 4-第三丁氧羰基甲基苯甲酸甲酯：F. Agnelli and G. A. Suliko wski Tetrahedron Lett. 1 9 9 8, 3 9, 8 8 07-8810 ; (4-甲硫甲基苯基）乙酸：T. Tanaka et al· JP 54079247 ； (3 R) · 3 -(甲苯磺醯氧基）四氫呋喃：A _ B o uz i d e et al. Tetrahedron Lett. 2 0 0 1, 42，8781-8783 ； (3S)-3-(甲 苯磺醯氧基）四氫呋喃：F. J. A. Hundscheid et al_ Tetrahedron 1 987, 43, 5 073 -5 088; 3-(甲苯磺醯氧基）氧雜 環丁烷：K. Baun et al· J. Org. Chem. 1 983，48，29 5 3 -295 6。（E)-2-苯基-3-噻吩-2-基丙烯酸係購自 Maybridge -38- (35) 1314553 (Tintagel, UK)。
縮寫和頭字語：Ac:乙醯基；i-Am:異戊烯基； ATP :腺苷 5’-三磷酸；BOP:六氟磷酸苯並三唑-1-基氧 基三（二甲胺基）鱗；n-Bu ··正丁基；t-Bu :第三丁基； Bz:苯甲醯基；dba:二亞苄基丙酮；DIPEA: N，N-二異 丙基乙胺；DMAc: N，N -二甲基乙醯胺；DME: 1,2 -二甲 氧基乙烷；DMF: Ν,Ν -二甲基甲醯胺；DMPU: 1,3 -二甲 基-3,4,5,6 -四氫-2(1Η)-嘧啶酮；DMSO:二甲亞碾； DPEPhos ：雙（2-二苯膦基苯基）醚；EDCI: 1-(3-二甲胺基 丙基）-3-乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽；Et:乙基；FA:活化 倍數；GK :葡萄糖激酶；Glc :葡萄糖；G6P :葡萄糖-6-磷酸酯；G6PDH :葡萄糖-6-磷酸酯脫氫酶；GST-GK :穀 胱苷肽S-轉移酶-葡萄糖激酶融合蛋白；HATU :六氟磷酸 〇-(7·氮雜苯並三唑-1-基）-N，N,N,’N’-四甲基脲鐵； HOBt : 1-羥基苯並三唑；IH :異己烷；i-Pr ··異丙基； LDA :二異丙基胺化鋰；LHMDS :雙（三甲基甲矽烷基）胺 化鋰；mCPBA: 3 -氯過苯甲酸；Me:甲基；mp:溶點； NADP(H) : p-菸醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯（還原的）； NBS : N-溴琥珀醯亞胺；Ph :苯基；PS :經聚合物支撑 的；Rf :遲滯因子；RT :遲滯時間；RTA :方法a之遲滞 時間；RTB :方法B之遲滯時間；RP-HPLC :逆相高效能 液相層析法；TBA-OX:過（二）硫酸四丁銨鹽；TFa:三氣 醋酸；TFAA :三氟醋酸酐；TFFH :六氟磷酸氣_ Ν,Ν,Ν’，Ν’-四甲基甲脒鹽；THF :四氫呋喃。 -39- (36) 1314553 製備例1: (E)-2-(4 -甲磺醯苯基）-3 -噻吩-3-基丙烯酸
3-噻吩甲醛（1.40 mL, 15.0 mmol)、（4-甲磺醯苯基）乙 酸（3.23 g, 15.0 mmol)和哌啶（0.45 mL, 4.5 mmol)之混合 物於PhMe (2 1 mL)中回流加熱並攪拌1 6小時。冷卻後， 傾倒出PhMe而得油狀固體，將之靜置於反應容器的底 部。令此固體於1 M HC1 (60 mL)和EtOAc (400 mL)間分 配，接著再以EtOAc (60 mL)萃取水層。合倂的有機層經 H20 (60 mL)沖洗，之後與飽和Na2C03水溶液（1〇〇 mL)振 盪。所得之乳狀液經寅氏鹽過濾。有機層再經飽和 Na2C03 7_K溶液萃取（2 X 1 〇〇 mL)。合倂的水層經Et20 (80 mL)沖洗，接著以寅氏鹽過濾’及小心地以AcOH酸化以 調整至pH 4。收集灰白色沉澱物’並以H20充份地沖 洗，及風乾至得標題化合物：m/z (ES + ) = 634·2 [2M + NH4]+。 根據製備例1所述之方法’利用（4-甲磺醯苯基）乙酸 與適當的雜芳醛進行哌啶-催化的縮合反應而製得數種其 他的丙烯酸化合物（表1 )。 -40- 1314553 (37) 表 製 備 例 結構 名稱 m/z (ES + ) 2 (E)_2_(4-甲磺醯苯基）-3-噻 吩-2-基丙烯酸 634.1 [2M+NH4]+ 3 Ίη (E)-3 -呋喃-2-基- 2- (4 -甲磺 醯苯基）丙烯酸 310.1 [M+NH4f 4 ^'〇 (E)_2-(4-甲磺醯苯基）-3-噻 唑-2-基丙烯酸 310.2 [M+H]+ 5 Άη (E)_2_(4_甲磺醯苯基）_3_吡 啶-3-基丙烯酸 345.1 [M+ MeCN + H]+ 6 ΊΗ Λ (E)-2-(4-甲磺醯苯基）-3-(5-甲基噻吩-2-基）丙烯酸 340.1 [m+nh4]+ 7 %^ϊΟΗ (E)-3-(5-氣嚷吩-2 -基· )-2-(4_甲擴醯苯基）丙烯酸 360.0 [M+ NH4]+ 8 :5v (E)_2-(4-甲磺醯苯基）-3-噻 唑-5-基丙烯酸 310.1 [M+H]+
製備例9: (E)-2-(4-溴苯基）-3-呋喃-2-基丙烯酸
-〇 -41 - (38) 1314553
4 -溴苯基乙酸（12.90 g，60.0 mmol)、2 -呋喃甲醛（6.〇 m L, 72.0 mmol)、NEt3 (12.0 mL, 86.4 mmol)和 Ac2〇 (12.0 mL, 127.2 mmol)之混合物於140 °C (加熱浴）下加熱 並攪拌1 3 Μ小時。反應混合物於冰浴中冷卻，接著經2 M HC1 (30 mL)處理以調整至pH 1。自溶液中沉澱出固 體。將此固體於Et20 (5 00 mL)中萃取，Et20層經h20 (1 0 0 m L)沖洗，接著以 5 % w / v N a 2 C Ο 3水溶液萃取（5 X 1 0 0 m L)。水性萃取液經E12 Ο沖洗（2 X 5 0 m L)，接著以 AcOH小心地酸化至PH 6。收集所產生的乳狀固體，以 AO沖洗之，及以Me0H-H20再結晶，得標題化合物： m/z (ES + ) = 604.0 [2M + NH4]+ 0 根據製備例9所揭示的步驟，由適當的芳基丙烯基乙 酸和（雜）芳醛’使用NEt3和Ac2〇進行perkin縮合反應以 製備其他的丙烯酸（表2)。
-42- (39) 1314553 表2 製 結構 名稱 m/z 備 (ES + ) 例 10 (E)-2-(4-溴苯基）-3-噻吩_ 2 -基丙烯酸 636.1 [2Af+NH4]+ 11 ιΓ^Ατ〇Η (E)-3 -咲喃-2-基- 2- (4 -甲氧 245.4 [Λ/+Η]+ 〇 苯基）丙烯酸 — — 12 (E)-2-(4-硝苯基）_3·Π塞呀· 568,2 [2M+NH4]+ ° II 0 2-基丙烯酸 13 (Ε)-2-(4-氰苯基）-3-噻吩- 528.2 [2Λ/+ΝΗ4]+ 2-基丙烯酸 14 (E)-2-(4-氰苯基）-3-苯基丙 516.3 [2Λ/+ΝΗ4]+ 烯酸 製備例1 5 : (4_甲磺醯苯基）乙酸乙酯
在-10 °C 下將 S0C12 (8.2 mL，112.0 mmol)加至攪拌 中之由（4 -甲磺醯苯基）乙酸（20_00 g, 93.3 mmol)於EtOH (80 mL)所形成的懸浮液中。使混合物升溫至20 °c，歷時 1 6小時，接著在低壓下除去溶劑。將殘餘物溶於Et〇Ac -43- (40) 1314553 中，接著以H20沖洗所得之溶液直到水相的PH爲中性。 EtOAc溶液再經飽和 Na2C03水溶液沖洗，接著乾燥 (MgS04)。過濾及蒸發溶劑得標題化合物：m/z (ES + )= 2 8 4.1 [M + MeCN + H]+。 製備例16 : (4-甲硫甲基苯基）乙酸乙酯 ]ΓΥΥ0^
根據製備例1 5所揭示之步驟，酯化（4 -甲硫甲基苯基） 乙酸（2.00 g，10_2 mmol)得標題化合物：m/z (ES + )= 242.2 [M + NH4]+。 製備例17: (3-氟-4_甲硫基苯基）乙酸乙酯
根據製備例15所揭示之步驟，酯化（3-氟-4-甲硫基苯 基）乙酸（7.54 g，37.7 mmol)得標題化合物：RTA = 3.62分 鐘。 製備例18 : (4-甲亞磺醯基苯基）乙酸乙酯 -44 -
I (41) 1314553
mCPB A (3· 82 g，65%純度 ’ 22.2 mmol)分批力口 至攪拌 中之由（4-甲硫基苯基）乙酸乙酯（4.66 g，22.2 mmol)於 C H 2 C 12 ( 7 0 m L )所形成的溶液中，同時以冰水浴冷卻。混 合物在-20 °c下攪拌4天，接著加入飽和Na2C03水溶液 以使反應驟停。分離出有機層，以飽和NaHC03水溶液沖 洗，及乾燥（MgS〇4)。過濾、蒸發溶劑及快速層析（IH-EtOAc，1:1 至 0: 1 )，得標題化合物：m/z (ES + ) = 227.0 [M + H]+。 製備例19 : (4-乙磺醯苯基）乙酸乙酯
根據製備例39所揭示之步驟，以EtI (9.8 mL，122 mmol)烷化（4-锍基苯基）乙酸乙酯（20 g，102 mmol) ’得（4· 乙硫基苯基）乙酸乙酯：m/z (ES + ) = 225.2 [Μ + Η]+。根據 製備例22所揭示之步驟，以mCPBA (222 mmol)氧化所得 的化合物（22.6 g，101 mmol)，得標題化合物：m/z (ES + ) =298.2 [M + MeCN + H]+。 -45- (42) 1314553 製備例20: [4-(丙烷-1-磺醯基）苯基]乙酸乙酯
根據製備例2 2所揭示之步驟，以m C P B A (1 7 2 · 0 mmol)氧化（4 -丙硫基苯基）乙酸乙酯（2〇〇 g, 839 mm〇i)， ί守標邊化合物· m/z (ES + ) = 312·2 [M + MeCN + H]十。 製備例21 :碘化三苯基（四氫吡喃_4_基甲基）鱗
在攪伴的情況下’ 4 -碘甲基四氫吡喃（3.43 g, 15.2 mmol)和 PPh3 (3.98 g，15.2 mmol)於無水 MeCN (10 mL)所
形成的溶液經回流加熱19小時，冷卻至20。(：後加入 Et2〇 (50 mL)。收集所形成的沉澱物，以Et20 ( 1 50 mL)沖 洗，及再結晶（M e C N)，得標題化合物：m / z (E S +) = 3 6 1.2 [M]+。 製備例22: 2-(4-環丙烷磺醯苯基）-3-(四氫吡喃-4-基） 丙酸 -46 - (43) 1314553
在攪拌的情況下，在〇 °C下，以氯酮基乙酸乙酯（8.5 mL，76.0 mmol)分批處理由 A1C13 (12.90 g，96_8 mmol)於 無水CH2C12 (135 mL)所形成的懸浮液。於混合物中逐滴 加入環丙基苯基硫醚（10.0 mL，70.0 mmol)，歷時1小 時，期間維持反應溫度低於1 0 °C。使混合物升溫至20 °C，接著再攪拌70分鐘。加入冰水（35 mL)且同時冷卻至 〇 °C，接著再攪拌混合物10分鐘。分離出CH2C12層，接 著以更多的CH2C12 (2 X 50 mL)萃取水層。合倂的有機層 經乾燥（MgS04)、過濾和濃縮得（4-環丙硫基苯基）氧乙酸 乙酯：RTB = 1.74 分鐘。在 0 °C 下，LHMDS (3.7 mL 之 1.0 Μ的THF溶液，3·7 mmol)加至攪拌中之由碘化三苯 基（四氫吡喃-4-基甲基）錢（製備例21，1.82 g，3.7 mmol) 於無水THF (5.6 mL)所形成的懸浮液中。1小時後，加入 由（4-環丙硫基苯基）酮基乙酸乙酯（0.78 g, 3.1 mmol)於無 水THF (4 mL)所形成的溶液，歷時5分鐘。在0 °C下攪 拌混合物1小時，接著使之升溫至2 0 ° C ’歷時1 6小時。 加入H20 (7 mL)且同時冷卻至〇 °C。加入1 M HC1以調 整至ρ Η 6，接著在2 0 ° C下攪拌混合物1小時。在真空下 除去THF，接著加入Et2 0 (3 5 mL)。攪拌混合物30分鐘 及過濾，並以Et20沖洗。分離出水層，並以Et20萃取（3 -47- (44) 1314553
x 1 0 m L)。合倂的有機萃取液經鹽水（2 0 m L )沖洗、乾 燥、過濾、及濃縮。快速層析（IH-CH2C12，2:1至1:1，繼 之 THF-CH2C12，1:99)得2-(4-環丙硫基苯基）-3-(四氫吡 喃-4-基）丙烯酸乙酯·· m/z (ES + ) = 3 3 3.2 [M + H]+。在攪拌 的情況下，將所得的硫醚（60 9 mg，1.83 mmol)於CH2C12 (35 mL)所形成的溶液經mCPBA (992 mg，65 %純度，3.74 mmol)於CH2C12 (15 mL)所形成的溶液處理。16小時後， 加入飽和NaHC03水溶液（25 mL)，並繼續攪拌5分鐘。 分層，水層經CH2C12 (20 mL)萃取。合倂的有機層經飽和 NaHC03 水溶液（25 mL)、H2O (25 mL)、和鹽水（25 mL)沖 洗，接著乾燥（MgS04)。過濾及蒸發溶劑得2-(4-環丙烷磺 醯基苯基）-3-(四氫吡喃-4-基）丙烯酸乙酯：m/z (ES + )= 3 82.2 [M + NH4]+。將所得的化合物（667 mg，1.83 mmol)於 EtOAc (60 mL)所形成的溶液經 Pd (】〇%於碳上，424 mg’ 0.39 mmol)處理。反應混合物在H2下攪拌3天，接 著以寅氏鹽過濾。以EtOAc (100 mL)沖洗寅氏鹽，接著 濃縮合倂的濾液至得2 - (4 -環丙烷磺醯基苯基）-3 -(四氫口比 喃-4-基）丙酸乙酯：rf (CH2C12-THF，30:1) = 0.56。所得 的酯（664 mg，1.81 mmol)於 THF-H20 (3:1，20 mL)所形成 的溶液與 LiOH· H20 (168 mg，4.00 mmol)攪拌 23 小時。 在低壓下蒸發THF，接著以hO (1 〇 mL)稀釋殘餘物。混 合物經Et20沖洗（2 X 20 mL)’接著以2 M HC1 (5 mL)酸 化至pH 1。殘餘物經EtOAc萃取（3 X 20 mL)。合倂的有 機萃取液經鹽水（2 0 m L)沖洗’乾燥（M g S Ο 4)、過濾和蒸 -48- (45) 1314553 發，得標題化合物：m/z (ES + ) = 694.4 [2M + NH4]+。 製備例23:(£)-2-(4-環丙烷磺醯苯基）-3-(四氫吡喃- 4-基）丙烯酸
根據製備例25所揭示之步驟，皂化2-(4-環丙烷磺醯 基苯基）-3·(四氫吡喃-4-基）丙烯酸乙酯（見製備例22, 3.44 g，9_44 mmol)，得標題化合物：m/z (ES + ) = 673.5 [2M + H]+。 製備例 24: (E)-2-(4-環丙烷亞磺醯苯基）-3-(四氫吡 .喃-4-基）丙烯酸
根據製備例1 8所揭示之步驟，以mCPB A部份氧化 2-(4-環丙硫基苯基）-3-(四氫吡喃-4-基）丙烯酸乙酯（見製 備例22，3.14 g，9.44 mmol)，得2-(4-環丙烷亞磺醯苯 基）-3-(四氫吡喃-4·基）丙烯酸乙酯：m/z (ES + ) = 3 49.2 [M + H]+。根據製備例25所揭示之步驟，皂化所得的酯 (46) 1314553 (1·15 g, 3_3 mmol)，得標題化合物：m/z (ES + ) = 641·4 [2M + H]+。 製備例2 5 (£)-2-(4-甲磺醯苯基）-3-(四氫吡喃·4-基） 丙烯酸
ΟΗ
在-78 °C 下，將 LDA (24 mL 之 1.8 Μ 的 n-C7Hl6-
THF-PhEt溶液’ 43.3 mmol)逐滴加至攪拌中之由DMPU (19 mL, 153.0 mmol)於無水THF (100 mL)所形成的溶液 中。30分鐘後，逐滴加入由（4-甲磺醯苯基）乙酸乙酯（製 備例 15，5.00 g，20.6 mmol)於無水 THF (42 mL)所形成 的溶液。再攪拌混合物1小時，接著逐滴以四氫吡喃-4-甲醛（2.36 g，20.6 mmol)於無水THF (25 mL)所形成的溶 液處理。使溶液升溫至2 0。C，歷時1 6小時，接著於反應 中加入飽和NH4C1水溶液（210 mL)以使反應驟停。在低壓 下除去THF，接著殘餘物經EtOAc萃取（3 X 25 0 mL)。合 倂的EtOAc萃取液經乾燥（MgS〇4)、過濾和濃縮。管柱層 析（IH-EtOAc ’ 7:3)得（e)-2-(4 -甲磺醯苯基）-3-(四氫吡喃-4-基）丙烯酸乙酯：m/z (ES + ) = 3 5 6.2 [M + NH4]+。所得的 酯（6.46 g，19·1 mmol)於 MeOH (30 mL)和 1 M NaOH (40 mL，40.0 mmol)所形成的溶液經回流加熱丨小時。冷卻混 -50- (47) 1314553 合物並以E10 A c沖洗之。水層經i μ H C1酸化，接著以 EtOAc萃取。乾燥（MgSCU)合倂的有機萃取液。過濾及蒸 發溶劑得標題化合物：m/z (ES + ) = 621.3 [2M + H]+。 表3所列示丙烯酸係根據製備例2 5所揭示之步驟而 合成。 表3 製 結構 名稱 m/z 備 (ES + ) 例 26 (E)-2-(4-甲磺醯苯基）-3-(四氫噻喃-4-基）丙烯酸 653.3 [2M+H]+ 27 0 (E)-2-(4-甲亞·酿苯基）-3-(四氫噻喃-4-基）丙烯酸 621.3 [2M+H]+ 28 (E)-2-(4-甲氧基苯基）-3-(四氫吡喃-4-基）丙烯酸 525.3 [2M+ H]+ 29 、s§v (E)_2-(4-甲硫基苯基）-3-(四氫吡喃-4 -基）丙烯酸 557.3 [2M+H]+
製備例30: (E)-3-(四氫吡喃-4-基）-2-(4-[1，2,3]三唑- 1-基苯基）丙烯酸 -51 - (48) 1314553
OH
NaOEt (〇_63 mL 之 〇_5 M 的 EtOH 溶液，0.32 mmol) 逐滴加至攪拌中之由（4-[l,2,3]三唑-1-基苯基）乙酸乙酯 (730 mg，3_16 mmol)和四氫吡喃-4 -甲醒（396 mg，3.47 m m ο 1)於無水D M S Ο ( 3 m L)所形成的溶液中。混合物在8 0 。(：下加熱1 6小時，接著以AcOH處理以調整至pH 7。加 入EtOAc (30 mL)，接著溶液經H20 (2 X 10 mL)和鹽水 (1 0 mL)沖洗，接著乾燥（MgS04)。過濾 '蒸發溶劑和管柱 層析（IH-EtOAc, 1:1)得 3-(四氫 G比喃-4-基）-2-(4-[1，2,3]三 唑-1-基苯基）丙烯酸乙酯：m/z (ES + ) = 3 2 8.2 [M + H]+。根 據製備例25所揭示之步驟，皂化所得的酯（404 mg, 1.23 mmol)，得標題化合物：m/z (ES + ) = 300.2 [M + H]+。
利用製備例30所揭示之方法，包含縮合苯基乙酸酯 與適合的醛及繼之皂化中間物α,β-未飽和酯，製得表4所 列示的丙烯酸。 -52- (49)1314553 表4 製 備 例 結構 名稱 m / z (ES +或 ES') 3 1 。:NSv II 0 (E)-2-(4-硝苯基）-3-(四氫 吡喃-4 -基）丙烯酸 572.4 [2M+NH4]+ 32 B^v (E)-2-(4-溴苯基）-3-(四氫 吡喃-4_基）丙烯酸 329.1 [M+ 卿]+ 33 N^v (E)-3-(四氫吡喃-4-基）-2-(4-[1，2,4]三唑-1-基苯基） 丙烯酸 300.2 [M+H]+ 34 NnJ (E)-3-(四氫噻喃-4-基）-2-(4-[1，2,4]三唑-1-基苯基） 丙烯酸 316.1 [M+ H]+ 3 5 y〇xa v〇V (E)-4-[2-羧基-2-(4-甲磺醯 苯基）乙烯基]哌啶-1 -甲酸 第三丁酯 427,0 [M+NH4]+ 36 0^V (Ε)-2-(4·乙磺醯苯基）-3- (四氫吡喃-4 -基）丙烯酸 647.3 [2M- H]~ 3 7 (E)-2-[4-(丙烷-1-磺醯基） 苯基]-3-(四氫吡喃_4_基） 丙烯酸 337.0 [Af-ΗΓ
-53- (50) 1314553 製備例38: 2-(4-甲磺醯苯基）-3-噻吩-2-基丙酸
在-78 °C 下，將 DMPU (50 mL，413 mmol)逐滴加至 LDA (65 mL 之 1.8 Μ 的 n-C7Hi6-THF-PhEt 溶液 ’ 117 mmol)於無水THF (2 5 0 mL)所形成的溶液中。攪拌混合物 1小時以產生乳狀沉澱物。加入由（4·甲磺醯苯基）乙酸 (12.00 g, 56 mmol)於無水THF (120 mL)所形成的溶液， 歷時20分鐘。加入更多無水THF (30 mL)，接著攪拌濃 稠的黃色淤漿1小時。混合物經2-氯甲基噻吩（7.50 g, 57 mmol)和 PhMe (5.20 g，57 mmol)於無水 THF (20 mL)所形 成的溶液處理，接著在-78 °C下繼續攪拌20分鐘。接著 使反應混合物升溫至20 °C ’歷時1 6小時，接著加入h2〇 (5 00 mL)以使反應驟停。在低壓下除去THF，接著加入 1 2 Μ H C1以調整至p Η 2。混合物經E t Ο A c萃取（2 X 3 0 0 m L)，接著萃取液經Η 2 0 (2 X 2 0 0 m L)和鹽水（2 X 1 〇 〇 m L) 沖洗，接著乾燥（MgS〇4)。過濾、蒸發溶劑及管柱層析 (IH-EtOAc，3:2，含 0.5% AcOH)得標題化合物：m/z (ES + ) =63 8.3 [2M + NH4]+。 製備例39 : [4-(四氫吡喃-4-基硫基）苯基]乙酸乙酯 -54- (51) 1314553
在 Ο °C 下，將 NEt3 (1.3 mL, 9.0 mmol)和 4-¾ 四氫 吡喃（1.93 g，9.0 mmol)加至攪拌中之由（4-锍基苯基）乙酸 乙01(1.21 g，6.0 mmol)於無水DMF (10 mL)所形成的溶液 中。令混合物升溫至室溫’歷時3天，接著在低壓下除去 溶劑。殘餘物於Et20 (1 00 mL)和飽和NH4C1水溶液（50 mL)間分配’水層再經EhO (45 mL)萃取。合倂的乙醚萃 取液經 Η 2 Ο ( 5 0 m L)、Η 2 Ο -飽和 N a 2 C Ο 3 水溶液（1 : 1，5 0 mL)和鹽水（50 mL)沖洗’接著乾燥（MgS04)。過濾、蒸發 溶劑、及快速層析（IΗ - Et2 0，1 〇 : 1至2 : 1 )，得標題化合 物：RF (IH-Et20，2:1) = 0.31。 製備例4〇 : (4-甲氧甲硫基苯基）乙酸乙酯 '〇、/S_ mc
此化合物係根據製備例3 9所揭示之步驟而製備：Rf (IH-Et2〇 ’ 10:1) = 〇·ΐ9。 製備例4 1 : 2 - (4 ·甲磺醯苯基）_ 3 _ (四氫吡喃-4 -基）丙酸 -55- (52) 1314553
在-78 °C 下，將 LDA (38.9 mL 之 1.8 Μ 的 n-C7H16-THF-PhEt 溶液 ’ 70_0 mmol)加至由 DMPU (59.3 mL，490.3 m m ο 1)於無水T H F ( 1 5 0 m L)所形成的溶液中。攪拌混合物 30分鐘後，逐滴以由（4 -甲磺醯苯基）乙酸乙酯（製備例 15，16.97 g，70_0 mmol)於無水 THF (50 mL)所形成的溶
液處理。在-78 °C下繼續攪拌45分鐘’接著加入由4 -碘 甲基四氫吡喃（19.00 g, 84.0 mmol)於無水THF (40 mL)所 形成的溶液。使混合物升溫至20 °C ’歷時1 6小時，接著 於混合物中加入1 Μ H C 1 ( 7 0 m L)以使反應驟停。在低壓 下除去THF，接著加入更多的H20 (40 mL)，殘餘物經 EtOAc 萃取（2 X 250 mL)。乾燥（MgS04) EtOAc 萃取液。 過濾、蒸發溶劑和管柱層析（IH-EtOAc，9:1至1:1)，得 2-(4-甲磺醯苯基）-3·(四氫吡喃-4-基）丙酸乙酯：m/z (ES + ) =698.3 [2M + NH4]+。所得化合物（20.27 g, 59.6 mmol)於 MeOH (100 mL)和 2 M NaOH (62.5 mL，125.0 mmol)所形 成的溶液經回流加熱1小時。在低壓下除去溶劑，接著殘 餘的固體經Et20碾製（5 X I 00 mL)，之後溶於H20 (1 〇〇 mL)。水層經EtOAc (5 0 mL)沖洗，以2 M HC1酸化至pH 1，及以EtOAc萃取（2 x 1 L)。乾燥（Mg S04)後，過濾及 蒸發溶劑得標題化合物：m/z (ES + ) = 642.3 [2M + NH4]+。 -56- (53) 1314553 根據製備例4 1所揭示之步驟，包含以4-碘甲基四氫 吡喃烷化適當的酯及繼之水解所得之產物，而製得表5所 列示之羧酸。 表5 製 備 例 結構 名稱 m / z (ES+ 或 ES') 42 3 -(四氫吡喃-4 -基）-2 - ( 4 -三 氟甲硫基苯基）丙酸 669.3 [2M+ H]+ 43 、。〜Sv 2-(4-甲氧甲硫基苯基）-3_ (四氫吡喃-4-基）丙酸 638.4 [2M+NH4]+ 44 〇Cr 3 -(四氫吡喃-4 -基）-2 - [ 4 - (四氫吡喃-4-基硫基）苯基] 丙酸 351.2 [M+Hf 45 2-(4-甲硫甲基苯基）-3-(四 氫吡喃-4-基）丙酸 589.1 [2Μ+ΚΫ 46 0 2-(4-硝苯基）-3-(四氫吡喃-4 -基）丙酸 576.4 [2M+NH4]+ 47 V F 2-(3-氟-4-甲硫基苯基）-3- (四氫吡喃-4-基）丙酸 597.4 [2M+ H]+
-57- (54) 1314553 48 為。H 〇 Br 2-(3-溴-4·甲磺醯苯基）-3-(四氫吡喃-4 -基）丙酸 408.1 [M+NH4]+ 49 2-(4-乙胺磺醯苯基）-3-(四 氫吡喃-4-基）丙酸 651.4 [2M-H] 一 製備例5 Ο : 2 - ( 3 -氟-4 -甲磺醯苯基）-3 -(四氫吡喃-4 -基）
丙酸
2-(3 -氟_4_甲硫基苯基）-3-(四氫吡喃-4-基）丙酸（製備 例 47，5 9 8 mg，2.0 mmol)於 CH2C12 (20 mL)所形成的溶 液在攪拌的情況下經 m C P B A (1 . 1 5 g，6 0 %純度，4.0 mmol)處理。1 6小時後，過濾溶液，接著濾液經管柱層析 純化（IH-EtOAc-AcOH，320:80:1 至 80:320:1)，得標題化 合物：m/z (ES + ) = 678.3 [2M + NH4]+。 製備例51 : 2-(4-乙胺磺醯苯基）-3-(四氫吡喃-4-基）丙 酸
-58- (55) 1314553 根據製備例4 1所揭示之步驟，以4-碘甲基四氫吡喃 (32.4 g, 143.4 mmol)烷化（4-硝苯基）乙酸乙酯（25.0 g， 119.5 mmol)，得2-(4 -硝苯基）-3-(四氫D比喃-4-基）丙酸乙 酯：<5h(CDC13) ： 1.2 1 ( 3H - t ) ， 1.25 — 1.45 (3H， m ) ，1.55— 1.65 (2H，m) ! 1.70 - 1-80 ( 1H > m) ’
2.05 - 2.15 ( 1H - m) ，3 · 2 5 - 3 _ 3 5 ( 2 H，m ) > 3.79 (lH，t) ，3.90—3.95 (2H，m) ，4.10—4.20 (2H， m ) ，7.49(2H，d) ，8_19(2H，d)。根據實例 145 所
揭示之步驟，還原所得化合物（6.55 g, 18.1 mmol)的硝 基，得2-(4-胺基苯基）-3-(四氫吡喃-4-基）丙酸乙酯：m/z (ES + ) = 27 8.2 [M + H]+。利用製備例59所揭示之步驟，將 所得化合物（30.5 g，110 mmol)轉換成2-(4 -氯擴酸苯基）-3-(四氫吡喃-4-基）丙酸乙酯。在〇。<：下，將由所得磺醯 氯（33.6 g, 93.2 mmol)於無水THF (100 mL)所形成的溶液 加至 EtNH2 (116.5 mL 之 2 Μ 的 THF 溶液，2 3 3.0 mmol) 中’歷時30分鐘。將混合物升溫至20 °C，接著攪拌16 小時。懸浮液經寅氏鹽墊過濾，並以THF沖洗（3 X 50 mL) °合倂的THF溶液經濃縮後得粗質2-(4-乙胺磺醯苯 基）-3-(四氫吡喃-4-基）丙酸乙酯：m/z (ES + ) = 3 70.2 + 。根據製備例4i所揭示之步驟，水解所得的酯 〇3·7 g，9 1 .2 mmol)及繼之利用RP-HPLC純化，得標題化 合物：m/z (ES + ) = 342.2 [M + H]+。 -59- (56) 1314553 製備例5 2 : 2 - (4 -環丁烷磺醯苯基）-3 -(四氫吡喃-4 ·基） 丙酸
根據實例1 61所揭示之步驟，以c-BuBr (7.84 g，58.1 mmol)烷化（4-锍基苯基）乙酸乙酯（9.5 g，48_4 mmol)，得 2-(4_環丁烷硫基苯基）乙酸乙酯：RTA = 4.17分鐘根據 製備例22所揭示之步驟，以Mcpba (222 mmol)氧化所得 化合物（18.5 g，73.9 mmol)，得2_(4_環丁烷磺醯苯基）乙 酸乙酯：m/z (ES + ) = 283.2 [M + H]+。根據製備例30所揭 示之步驟，以四氫吡喃-4-甲醛（8.38 g, 73.4 mmol)縮合所 得化合物（18.84 g, 66.7 mmol)，得2-(4 -環丁院擴酿苯 基）-3-(四氫吡喃-4-基）丙烯酸乙酯：m/z (ES + ) = 3 96_2 [M + NH4]+。根據製備例22所揭示之步驟’還原所得之 α，β-未飽和酯（13.00 g，34.4 mmol)’ 得 2-(4-環丁 垸礦醯 苯基）-3-(四氫吡喃-4-基）丙酸乙酯：m/z (ES + ) = 381.2 [M + H]+。根據製備例22所揭示之步驟’水解所得的酯’ 得標題化合物：m/z (ES + ) = 3 70·2 [M + NH4]+。 製備例53:(211)-2-(4-甲磺醯苯基）-3-(四氫1]比喃-4-基） 丙酸 -60- (57) 1314553
在0 °C下，將NEt3 (15.4 mL, 110 mmol)加至攪拌中 之由2 - (4 -甲磺醯苯基）-3 -(四氫吡喃-4 _基）丙酸（製備例 41，30.0 g，96.0 mm〇l)於無水 THF (3 00 mL)所形成的懸 浮液中。10分鐘後，逐滴加入特戊醯氯（13.6 mL，U0 mmol)，歷時20分鐘，在0 °C下攪拌混合物2小時。同 時，在-78 °C下，將n-BuLi (45.3 mL之2.5 Μ的己烷溶 液，1 1 5 m m ο 1)加至由（r )-( + )- 4 -苄基-2 -噁唑啉酮（2 0 · 4 g， 115 mmol)於無水THF (300 mL)所形成的溶液中。在-78 °C至20 °C下攪拌此混合物，歷時2小時。在-78 °C下將 所得的溶液逐滴加至上述之混合的酐溶液中。反應混合物 在-7 8 ° C下攪拌1小時，接著在2 0。C下攪伴4小時，之 後以ΗζΟ (3 0 0 mL)處理。在真空下除去thF，接著殘餘 物經EtOAc萃取（3 X 3 00 mL)。合倂的有機層經h20沖 洗、乾燥（Na2S〇4)、過濾及在真空下濃縮。層析分離 (EtOAc-n-C6H]4’ 1:2 至 1:1)得二種產物：（㈠（4Κ_)·4_ 爷 基-3-[(2R)-2-[4-(甲磺醯基）苯基]_3_(四氫_2Η·吼喃-4-基） 丙醯基]-1，3-噁唑烷-2-酮：mp i39_141 (得自 Et2〇-THF); (2) (4R)-4-苄基-3-[(2S)-2-[4-(甲磺醯基）苯基]-3-(四氫-2 Η -吡喃-4 -基）丙醯基]-1，3 -噁唑烷-2 -酮：m / z (APCI + ) = 472 [M + H]+。在 0 °C 下，將 u〇H (1.5 g，64 (58) 1314553 mmol)和 35% H2〇2 水溶液（14.5 g，128 mmol)於 H20 (400 mL)所形成的溶液逐滴加至攪拌中之由（4r)_4_苄基-3_ [(2R)-2-[4-(甲磺醯基）苯基]_3_(四氫喃-4-基）丙醯 基]-1,3 -嚼 U坐;f；兀-2-嗣（15.1 g，ι〇·9 mmol)於 THF-H2O (3:1, 1.6L)所形成的溶液中’歷時40分鐘。反應混合物在〇 °C 下攪拌1 _ 5小時，接著以1 〇% Na2S03水溶液破壞殘餘的 氧化劑。混合物經Et2 〇沖洗（4 X 3 0 0 m L)，以1 0 % H C1 水溶液酸化’及以E t Ο A c萃取（3 X 2 0 0 m L)。合倂的有機 層經鹽水沖洗、乾燥（N a2 S 0 4)、過濾及在真空下濃縮。以 Et20-己烷碾製得標題化合物：mp 2 1 7 °C ;利用X-射線結 晶分析檢測絕對構型。 製備例54: (2R)-2-(4-環丙烷磺醯苯基）-3-(四氫吡喃-4-基）丙酸
標題化合物（[a]D2° -48.8 (c = 1.02，CHC13)係根據製 備例53所揭示之步驟由2-(4-環丙烷磺醯苯基）-3-(四氫吡 喃-4_基）丙酸（製備例22)製得。 製備例55 : (2R)-2_(4-乙胺磺醯苯基）-3-(四氫吡喃-4-基）丙酸 -62- (59) 1314553
標題化合物係根據製備例53所揭示之步驟由2-(4-乙 胺磺醯苯基）-3 -(四氫吡喃-4 -基）丙酸（製備例5 1 )製得。
其係利用對掌性HPLC分析：CHIRAL CEL OJ-R® (Diacel Chemical Industries, Ltd., Tokyo, Japan)，4.6 mm φ x 15 cm，CH3CN-0.5 M NaC104 (pH 2.0)， 17 : 83 ，0-5 mL/min，UV 23 5 nm，25 〇C ; RT (R) = 43.98 分鐘（RT(S) =3 8.8 4 分鐘）。 製備例56: (2R)-2-(4-環丁烷磺醯苯基）-3-(四氫吡喃-4_基）丙酸
鏡像純質的標題化合物係根據製備例5 3所揭示之步 驟由2-(4-環丁烷磺醯苯基）-3-(四氫吡喃-4-基）丙酸（製備 例5 2)製得。其係利用對掌性HPLC分析：CHIRAL CEL OJ-R® (Diacel Chemical Industries, Ltd.，Tokyo, Japan)， 4.6 mm φ x 15 cm - CH3CN-0.5 M NaC104 (pH 2.0) > -63- (60) 1314553 17:83 ’ 0.5 mL/min，UV 235 nm，2 5 0 C ; RT (R) = 82.69 分鐘（RT(S) = 78.63 分鐘）。 製備例5 7 : 2 - (4 -甲硫基-3 -硝基苯基）-3 -(四氫吡喃-4 -基）丙酸
根據製備例15所揭示之步驟，酯化（4-氯-3-硝基苯基） 乙酸（10.00 g，46_4 mmol)，得（4 -氯-3-硝基苯基）乙酸乙 酯：m/z (ES + ) = 2 8 5.2 [M + MeCN + H]+。根據製備例 41 所 揭示之步驟，烷化所得的酯（丨〇 . 5 0 g，4 3 .〗mmo丨），得2 _ (4-氯-3 -硝基苯基）-3-(四氫吡喃-4-基）丙酸乙酯：m/z (ES + ) = 342.1 [M + H]+。將所得化合物（7.42 g, 1 9.7 mmol)於 DMSO (50 mL)所形成的溶液經 NaSMe (1.52 g, 21.6 mmol) 處理。混合物在2〇 °C下攪拌5.5小時，接著在50 °C下 攪拌2小時，之後將之倒於碎冰（5 〇 〇 m L)上。在冰完全熔 化後’令混合物在EtOAc (2 5 0 mL)和H20 (1〇〇 mL)間分 配。水層再以E10 A c萃取（4 x 2 0 0 m L) ’接著合倂的有機 萃取液經鹽水沖洗及乾燥（M g S Ο 4)。過濾、蒸發溶劑和管 柱層析（IH-EtOAc, 7:3)得2-(4-甲硫基-3-硝基苯基）-3·(四 氫吡喃-4-基）丙酸乙酯：m/z (ES + ) = 371.0 [M + NH4]+。根 據製備例2 2所揭示之步驟，以Li 0Η · Η: 〇水解所得的醋 (7·48 g，19_2 mmol)，得標題化合物：m/z (ES + ) = 343.3 (61) 1314553 [M + NH4]+。 製備例58 : 2-(3-甲硫基苯基）-3-(四氫吡喃-4-基）丙酸
0H
根據製備例3 0所揭示之步驟，令（3 -硝基苯基）乙酸 乙醋（11.60 g，55.5 mmol)與四氫吼喃-4 -甲醒縮合，得2-(3-硝基苯基）-3-(四氫吡喃-4-基）丙烯酸乙酯：m/z (ES + )= 62 8.3 [2M + NH4]+。所得化合物（4.65 g，15.2 mmol)於
EtOH (80 mL)所形成的溶液經Pd (10%於碳上，49 mg， 0.46 mmol)於EtOH (10 mL)和H20 (1 mL)所形成的淤漿處 理。反應混合物在H2下攪拌24小時，接著以寅氏鹽過 濾。寅氏鹽經EtOAc沖洗（5 X 50 mL)，接著合併的濾液 經蒸發後得2-(3-胺基苯基）-3-(四氫吡喃-4-基）丙酸乙酯： m/z (ES + ) = 278_2 [M + H]+。將所得化合物（2_77 g，10.0 mmol)於 DME (10 mL)所形成的溶液加至攪拌中之i-AmONO (2.0 mL, 15.0 mmol)和 MeSSMe (9.9 mL, 110.0 m m o 1)的混合物中’歷時3 0分鐘。將溫度上升至4 5。c， 歷時0 · 5小時’接著上升至8 5 °C，歷時1 .5小時。冷卻 及在低壓下除去溶劑，接著將殘餘物溶於EtOAc (60 mL)。EtOAc 溶液經 1M HC1 (2 X 20 mL)、H20 (20 mL)和 鹽水（2 0 m L)沖洗。過濾、蒸發溶劑和管柱層析（c Η 2 C 1 2 - -65- (62) 1314553
Et20，] :〇至99:1)得2-(3-甲硫基苯基）_3_ (四氫吡喃·4_基） 丙酸乙酯：m/z (ES + ) = 3〇9 2 [M + H]+。根據製備例22所 揭示之步驟，以Li ΟΗ. Η"皂化所得的酯，得標題化合 物：m/z (ES + ) = 561.3 [2M + H]+。 製備例5 9 · 4 - [ 2 -(四氫吡喃-4 _基）_丨_ (噻唑-2 _基胺甲 醯基）乙基]苯甲醯氯
根據實例ό 5所揭示之步驟，以噻唑-2 _基胺縮合2 _ (4-硝基苯基）-3-(四氫吡喃-4_基）丙酸（製備例46，10.40 g’ 37.2 mmol)，得2-(4-硝基苯基）_3_(四氫吡喃_4-基）_N_ 噻唑-2 -基丙醯胺：m/z (ES + ) = 362.1 [M + H]+。根據實例 145所揭示之步驟’還原所得的化合物（6.55 g，in mmol) 之硝基’得2-(4 -胺基苯基）_3_(四氫吡喃_4_基）_]^-噻唑- 2-基丙醯胺：m/z (ES + ) = 332.1 [M + H]+。在 〇 °C 下，將 NaNO, (2.11 g , 3 0 · 5 m m ο 1)於 H2 〇 ( 2 0 m L)所形成的溶液 緩緩地加至攪拌中之由所得的苯胺（9.4〇 g, 28.4 mmol)、 12 M HC1 (30 mL)、和H20 (30 mL)所形成的混合物中。1 小時後，所得的重氮鹽溶液加至已預先以 S02飽和之由 CuCl2· 2H20 (1.29 g，7.6 mmol)於 AcOH (64.5 mL)和 H2〇 (3.2 mL)所形成的混合物中，歷時15分鐘。混合物經攪 -66 - (63) 1314553 拌1 . 5小時’以Η 2 Ο ( 2 Ο 0 m L )處理，及以E10 A c萃取（3 〇 〇 + 5 00 mL)。合倂的 EtOAc萃取液經 Η20沖洗（2 χ 200 mL)、過濾及乾燥（MgS〇4)。過濾及蒸發溶劑得標題化合 物：m/z (ES + ) = 466.1 [M + MeCN + H]+。 製備例60: 4-[l-(5-氯噻唑-2-基胺甲醯基）-2-(四氫吡 喃-4-基）乙基]•苯擴醯氯
根據製備例59所揭示之步驟，將2-(4-硝苯基）_3_(四 氣D[±喃-4-基）丙酸（製備例46，9.74 g，34.9 mmol)轉換成 標題化合物：5h(CDC13) ： 1.25 - 1.5 0 ( 3H > m )， 1.55 - 1.70 ( 2H，br) ' 1.80 — 1.85 ( 1H > m) ，2.20 — 2.30 ( 1H > m ) ，3.20 - 3.3 5 ( 2H，m ) ，3.8 0 - 4 · 〇 〇 (3H，m ) ，7.20 ( 1H，s) ，7.65 ( 2H，d) ，8〇〇 (2H，d)。 製備例6 1 : 5 -氟噻唑-2 -基胺氫氯酸鹽 NEt3 (63.4 mL, 455 mmol)加至攪拌中之由5 -漠噻嗤-2-基胺氫溴酸鹽（102.7 g，3 79 mmol)於 CH2C12 (1_5 L)所形 -67- (64) 1314553
成的懸浮液中。1小時後，在Ο Y下逐滴加入TFAA (64.2 mL，455 mmol)，歷時15分鐘。使混合物升溫至2〇 °C，歷時1小時，接著繼續攪拌2小時。加入H20 (6〇〇 mL)，及收集所得的沉澱物。分離出濾液的水層，並以 CHCI3萃取（3 X 3 00 mL)。合倂的有機萃取液經鹽水沖 洗、乾燥（Naz S 〇4)、過濾及濃縮。合倂收集的沉澱物和殘 餘的固體，並以EtOAc-n-C6HM碾製，得N-(5 -溴噻唑-2-基）-2,2,2-三氟乙醯胺：δH(CDCl3):7_45(lH，s)，13.05 (1H，br)。在-78 °C 下，將 n-BuLi (253 mL 之 1.58 Μ 己院 溶液，4 0 3 m m ο 1)逐滴加至攪拌中之由所得醯胺（5 0 . 〇 g， 183 mmol)於無水THF (1.3 L)所形成的溶液中，歷時5〇 分鐘。1_5小時後，逐滴加入N -氟苯磺醯亞胺（86.0 g, 275 mmol)於無水THF (250 mL)所形成的溶液，歷時30分 鐘。攪拌混合物30分鐘，接著使升溫至-30。<：。加入 Η2 Ο ( 3 0 0 m L)’以寅氏鹽墊過濾混合物。收集的固體和寅 氏鹽經Et20 (4Q0 mL)和H20 (400 mL)沖洗。分離出濾液 的有機層，並以水萃取（2 X 400 mL)。合倂的水層經Et2〇 (400 mL)沖洗，接著以2 M HC1酸化至pH 6.5，及以 EtOAc萃取（2 X 400 mL)。合倂的有機萃取液經h20 (2 X 400 mL)和鹽水沖洗’接著乾燥（MgS〇4)、過濾及濃縮。管 柱層析（Et〇Ac-n-C6H"，1:3 至 1:2)得 N-(5-氟噻唑-2·基）- 2,2,2-二氟乙醯胺：59：(€〇(^13):7.13(114,(1)。在0。€ 下’將AcCl (〗2.6 mL, 175 mm〇l)逐滴加至攪拌中之由所 得的薩胺（〗5_7 g, 73 mmol)於MeOH (300 mL)所形成的溶 -68- (65) 1314553 液中。混合物在2 0。C下攪拌3 〇分鐘’回流加熱1小 時，及最後在真空下濃縮。殘餘的固體經T H F碾製得標 題化合物：δΗ (D20): 7_00 (1Η，d)° 製備例6 2 : 4 - [ 2 -(四氫吡喃-4 —基）_ 1 -(噻唑-2 -基胺甲 醯基）乙基]苯甲酸
HO
根據製備例4 1所揭示之步驟’以4 ·換甲基四氫吡喃 (1.86 g，8.21 mmol)烷化4-第三丁氧羰基甲基苯甲酸甲酯 (1.71 g, 6.84 mmol)，得4-[1·第三丁氧羰基·2_(四氫吡喃· 4-基）乙基]苯甲酸甲酯：RTA = 3.86分鐘。在0 °C下’令 所得的化合物（1.37 g, 3.94 mmol)於CH2C12 (5 mL)所形成
的溶液經TFA-CH2C12 (2:1，15 mL)處理，歷時10分鐘。 混合物在20 °C下攪拌3小時後在真空下濃縮。殘餘物經
PhMe處理及在低壓下蒸發溶劑。重覆此步驟二次，得到 粗質4-[1-羧基_2_(四氫吡喃_4·基）乙基]苯甲酸甲酯。根據 實例65所揭示之步驟，令所得的羧酸與噻唑_2_基胺縮 合’得4-[2-(四氫〇比喃I基）]-(噻⑸-基胺甲醯基）乙基] 苯甲酸甲酯：m/z (ES + ) = 375 [M + H]+。根據製備例22 所揭示之步驟，以LiOH· H2〇 7k物 解所得的酯（1.20 g, 3.21 m m ο 1)，得標題化合物：m / z ( e s -、 )。3 5 9.2 [Μ-ΗΓ。 ' 69 > (66) 1314553 實例1 (E)-2-(4-甲磺醯苯基）-N-噻唑_2_基_3_噻吩·3_基丙烯 醯胺
PS-碳化二亞胺（6 8 8 町，負載 μΐΏ〇1 mg.1，922 μηιοί)、（E)-2-(4-甲磺醯苯基）-3-嚷吩_3_基丙烯酸（製備例 1 ’ 139 mg ’ 45 0 μηιοί)和 HOBt (84 mg，622 μιη〇1)於無水 DMF所形成的懸浮液在20 °c下攪拌15分鐘。加入噻唑-
2 -基胺（32 mg，320 μιηοΐ)’接著混合物在2〇 〇c下攪拌4〇 小時’之後以寅氏鹽過濾。濾餅經D M F ( 1 0 m L )、E t Ο A c (2 0 m L)、和C Η 2 C12 (2 0 m L)沖洗。合倂溶液，在低壓下 除去溶劑，及將殘餘物溶於EtOAc (50 mL)。EtOAc溶液 經飽和Na2C〇3水溶液（3 X 20 mL)、H2〇 (20 mL)和鹽水 (2 0 mL)沖洗，接著乾燥（Na2S04)。過濾、蒸發溶劑及快 速層析（IH-EtOAc，3:1至1:3)得標題化合物：RTA = 3.43 分鐘；m/z (ES + ) = 391.0 [M + H]+。 根據實例1所揭示之步驟’令適合的羧酸與噻唑 基胺進行P S -碳化二亞胺-Η Ο B t -調停的縮合反應’得下表 6所列示之醯胺。 -70- (67) 1314553 表6 例 結構 名稱 RT ( 分 鐘） m/z (ES + ) • • 2 ^'〇 (E)-2-(4-甲磺醯苯 基）-N -噻唑-2 -基-3 - 噻吩-2-基丙烯醯胺 3.45[a] 391.0 [M+Hf 3 ^'〇 (E)-3 -呋喃-2 -基-2-(4-甲磺醯苯基）-N-噻唑-2-基丙烯醯胺 3.39[a) 375.1 [M+Uf 4 v〇Vi> (Ε)-2-(4·甲磺醯苯 基）-3，Ν -雙噻唑-2 -基 丙烯醯胺 3.13[A] 392.0 [M+H]+ 5 (Ε)-2-(4-甲磺醯苯 基）-3-(5-甲基噻吩-2-基）-N-噻唑-2-基丙 烯醯胺 3.56[a) 405.1 [M+H]+ 6 Cl v^Vi> ^'b (Ε)-3-(5·氣卩奉吩-2-基）-2-(4-甲磺醯苯 基）-N-噻唑-2-基丙 烯醯胺 3.63[a) 466.1 [Af+MeCN + Hf 7 vSVl> /'b (E)-2-(4-甲磺醯苯 基）-3 -噻唑-5 -基-N- 噻唑-2-基丙烯醯胺 3_12[a] 392.1 [M+H]+ -71 - (68)1314553 8 ^'b 2-(4-甲磺醯苯基）-N-噻唑-2-基-3-噻吩-2- 基丙醯胺 3.41[a) 434.1 [Λ/+ MeCN + H]+ 9 2-(4-環丙烷磺醯苯 基）-3 -(四氫吡喃-4 -基）-N -噻唑-2 -基丙 醯胺 3.19[a] 421.2 [M+H]+ 10 V^'o 2-(4-環丙烷磺醯苯 基）-N-(5 -氟噻唑-2-基 ） - 3 - ( 四 氫吡喃 - 4 -基）丙醯胺 1.50[B] 439.0 [M+H]+ 11 λ N-(5-氟噻唑-2 -基）-2-(4-甲磺醯苯基）-3- (四氫吡喃· 4 -基）丙 醯胺 3.20tA) 454.2 [M+MeCN + H]+ 12 (E)-2-(4-溴苯基）-3-(四氫吼喃-4-基）-N- 噻唑-2 -基丙烯醯胺 3.67[a] 393.0 [Λ/+Η]+ 13 (E)-2-(4-甲氧基苯 基）-3 -(四氫吡喃-4 -基）-N -噻唑-2 -基丙 烯醯胺 3.52[a] 345.2 [M+Hf
-72- (69)1314553 14 Wn (E)-3-(四氫吡喃-4-基 ） - N - 噻唑 - 2 - 基 - 2 -(4-[l，2,4]三唑-1-基 苯基）丙烯醯胺 3.17[a] 382.1 [M+H]+ 15 \^N (E) - 3 -(四氫噻喃-4 -基 ） - N - 噻唑 - 2 - 基 - 2 -(4-[1,2,4]三唑-1-基 苯基）丙烯醯胺 3.45[a] 398.1 [M+nf 16 Vn (E)-3-(四氫吡喃-4-基）-N -噻唑-2 -基-2-(4 - [ 1 , 2，3 ]三唑-1 -基 苯基）丙烯醯胺 3_17【a] 382.0 [M+Hf 17 f sSv^> pY 3 ·(四氫吡喃-4 -基）-N -噻唑-2-基- 2- (4 -三 氟甲硫基苯基）丙醯 胺 3.83[a1 417.2 [M+H]+ 18 2-(4-甲硫甲基苯基）-3 -(四氫吡喃-4 -基）- N -噻唑-2 -基丙醯胺 3_47[a] 377.1 [M+H]+ 19 Λ 2-(4 -甲磺醯苯基）-N-(1H-吡唑-3-基）-3- (四氫吡喃-4-基）丙 醯胺 2.9〇[a] 378.1 [M+H]+
-73- (70)1314553 20 2-(4-甲磺醯苯基）-N- 吡啶-2 -基-3 -(四氫吡 喃-4 -基）丙醯胺 2.86[a] 389.2 [M+ H]+ 2 1 ^'〇 2-(4-甲磺醯苯基）-N-嘧啶-4 -基-3 -(四氫吡 喃-4-基）丙醯胺 2.89[a] 390.2 [M+H]+ 22 / 'b N-(4,5-二氫噻唑-2-基）-2-(4-甲磺醯苯 基）-3 -(四氫吡喃· 4 -基）丙醯胺 2.61[A] 397.2 [Af+H]+ 23 ^'〇 N-(1H -咪唑-2-基）-2-(4-甲磺醯苯基）-3- (四氫吡喃-4 -基）丙 醯胺 2.11【A] 378.2 [M+ H]+ 24 N-苯並噻唑-2-基-2-(4-甲磺醯苯基）-3- (四氫吡喃-4 -基）丙 醯胺 3_44【a] 445.3 [M+H]+ 25 2-(4-甲磺醯苯基）-3-(四氫吼喃-4 -基）-N-[1,3,4]噻二唑-2-基 丙醯胺 2.86(a) 437.3 [M+MeCN + Hf
-74- (71)1314553 26 2-(4-甲磺醯苯基）-N-(3-甲基-[1,2,4]噻二 唑-5 -基）-3 -(四氫吡 喃-4 -基）丙醯胺 3.01[A] 410.3 [Μ+Η]+ 27 'SViX Λ N - ( 5 -氟吡啶-2 -基）-2-(4 -甲磺醯苯基）-3- (四氫吡喃-4-基）丙 醯胺 3·19[α] 407.2 [Μ+Η]+ 2 8 ^'b 2-(4 -甲磺醯苯基）-N-吡嗪-2 -基-3 -(四氫吡 喃-4-基）丙醯胺 2.87[α] 390.3 [Μ+Η]+ 29 %j〇Vkt> 2-(4-甲磺醯苯基）-N-(5 -甲基噻唑-2 -基）-3 -(四氫吡喃-4 -基）丙 醯胺 3_20[α] 409.1 [Μ+Η]+ 3 0 3Hr〇V^ 2-(4-甲磺醯苯基）-N-(4-甲基噻唑-2 -基）-3 -(四氫吡喃-4 -基）丙 醯胺 3·15【α] 409.1 [Μ+Η]+ 3 1 V^'〇 ' 2-(4-環丙烷磺醯苯 基 ）-N-(3- 甲 基 -[1，2,4]噻二唑-5-基 ） - 3 - ( 四 氫吡喃 - 4 - 基）丙醯胺 3_19[α] 436.3 [Μ+Η]+
-75- (72) 1314553 3 2 2-(4-環丙烷磺醯苯 基）-N -吡嗪-2 -基-3 -(四氫吡喃-4-基）丙 醯胺 3_06[a] 416.3 [M+H]+ 3 3 V、 2-(4-環丙烷磺醯苯 基）-3 -(四氫吡喃-4-基）-N-[1,2,4]噻二 唑-5-基-丙醯胺 3.20[A] 422.1 [M+H]+ 34 vSVl> V"'〇 (E)-2-(4-環丙烷磺醯 苯基）-3 -(四氫吡喃-4 -基）-N -噻唑-2 -基丙 烯醯胺 3.14[a] 460.2 [M+ MeCN + H]+ 3 5 2-(4-甲磺醯苯基）-N- (5 -硝基噻唑-2 -基）-3 -(四氫吡喃-4 -基）丙 醯胺 3_36[a) 481.3 [M+ MeCN + H]+ [A]方法A之RT。[B]方法B之RT。
實例36 (E)-N-(5-氯噻唑-2-基）-2-(4 -甲磺醯苯基）-3-噻吩-2- 基丙烯醯胺 -76- (73) 1314553
(E)-2-(4-甲磺醯苯基）-3-噻吩-2-基丙烯酸（製備例2， 309 mg，1.0 mmol)、HATU (813 mg，2.1 mmol)、5 -氯噻 唑-2-基胺氫氯酸鹽（2 5 8 mg，1.5 mmol)、和 DIPEA (0.71 mL, 4.0 mmol)於無水DMF (5 mL)所形成的溶液在微波輻 射的情況下在60 °C下加熱及攪拌2分鐘。在低壓下蒸發 除去溶劑，接著殘餘物在CH2C12 (60 mL)和1 M HC1 (60 mL)間分配。分離有機層，以1 M HC1 (60 mL)、Η20 (60 mL)、飽和 Na2C03 水溶液（2 χ 60 mL)、Η2〇 (60 mL)、和 鹽水（60 mL)沖洗，接著乾燥（Na2S〇4)。過濾、蒸發溶劑 和快速層析（IH-EtOAc，4:1至2:3)得標題化合物：RTA = 3.7 7 分鐘；m / z (E S +) = 4 6 6 . 1 [ M + M e C N + Η ] +。
根據實例36所揭示之步驟，令適合的羧酸與噻唑-2· 基胺進行微波調停的縮合反應，得下表7所列示之醯胺。 -77- (74)1314553 表7 例 結構 名稱 RTa ( 分 鐘） m/z (ES + ) 3 7 (E)-N-(5-氯-4-甲基噻 唑-2 -基）-2 - ( 4 -甲磺醯 苯基）-3-噻吩-2-基丙 烯醯胺 3.93 480.1 [M+MeCN + H]+ 3 8 (X h %iXTNl>cl ^'b (E)-N-(5-氯噻唑-2-基）-3 -呋喃-2-基2-(4- 甲磺醯苯基）丙烯醯 胺 3.78 450.1 [M+ MeCN + H]+ 3 9 /'b (E)-N-(5 -氯噻唑-2-基）-2-(4-甲磺醯苯 基）-3 -噻吩-3-基丙烯 醯胺 3.77 466.1 [Λ/+ MeCN + H]+ 40 广N) vSV，1 (E)-N-(5-氯噻唑-2-基）-2-(4-甲磺醯苯 基）-3 -吼卩疋-3-基丙傭 醯胺 3.27 461.2 [M+MeCN + H]+ 4 1 \^ϊΝΊ>"α ^'〇 Ν·(5 -氯噻唑-2-基 (4-甲磺醯苯基）-3-噻 吩-2-基丙醯胺 3.75 468.1 [M+MeCN + H]+
-78- (75) 1314553
實例44 (E)-2-(4-溴苯基）_ν_(5·氯噻哩-2-基）-3-咲喃-2 -基丙 烯醯胺
(E) - 2 - (4 -溴苯基）_ 3 _呋喃-2 _基丙烯酸（製備例9 ’ 4 · 1 〇 g ’ 14.0 mmol)和草醯氯（2.5 mL； 28.0 mmol)於無水 C Η2 C12 (1 0 0 m L)所形成的懸浮液經催化劑量的無水D M F (25 μί)處理。所得之溶液在2〇下攪拌4小時，接著在 低壓下除去溶劑。將CH2C12 (50 mL)加至殘餘物中，接著 在低壓下除去溶劑，得到2 - (4 ·溴苯基）-3 -呋喃-2 -基丙烯 醯氯’爲棕色固體。將所得的醯氯（343 mg, 1.1 mmol)於 無水THF (1 mL)所形成的溶液加至由5-氯噻唑-2-基胺氫 -79- (76) 1314553 氯酸鹽（171 mg，1.0 mmol)和 NEt3 (0.56 mL, 4.0 mmol)於 無水THF (1 mL)所形成的溶液中。懸浮液在20 °C下攪拌 16小時，接著在低壓下除去溶劑。殘餘物於CH2C12 (1G mL)和飽和NaHC03水溶液（5 m L )間分配。有機層經H2 〇 (5 mL)和鹽水（5 mL)沖洗後濃縮。所得的固體經MeOH再 結晶而得標題化合物：RTA = 4.39分鐘；m/z (ES + )= 4 1 0.9 [M + H]+。 根據實例44所揭示之步驟，令適合的醯氯與雜芳族 胺進行縮合反應而得數種其他的烯醯胺。該化合物係如下 表8所示。 表8 實 例 結構 名稱 RTa ( 分 鐘） m/z (ES + ) 45 <x (E)-2-(4-溴苯基）-3-呋喃_2·基_N_嘧啶·4· 基丙烯醯胺 4.01 369.9 [M+H]+ 46 α Brj〇rrKi> (Ε)-2-(4-溴苯基）-Ν-(5-溴噻唑-2-基）-3-呋 喃-2-基丙烯醯胺 4.41 454.9 [Μ ^ Η]+ 47 (E)-2-(4-溴苯基）-3-呋喃-2 -基-N ·噻唑-2 - 基丙烯醯胺 4.09 377.0 [Μ+ Η]+ (77)1314553 4 8 (E)-2-(4-溴苯基）-3-呋喃-2 -基-N - ( 5 -甲基 噻唑-2-基）丙烯醯胺 4.20 389.0 [M+H]+ 49 Br5VNI^ (E)-N-苯並噻唑-2-基-2 - ( 4 -溴苯基）-3 -呋 喃-2 -基丙烯醯胺 4.44 427.0 [M+H]+ 5 0 jSv今 (E)-2-(4-溴苯基）-N-(4,5-二甲基噻唑-2· 基）-3-呋喃-2-基丙烯 醯胺 4.32 403.0 [M+H]+ 5 1 (E)-2-(4-溴苯基）-N-(5-溴噻唑-2-基）-3-噻 吩-2-基丙烯醯胺 4.55 470.9 [M+H]+ 52 jSVi> (E)-2-(4-溴苯基）-N-噻唑-2 -基-3-噻吩-2- 基丙烯醯胺 4.15 393.0 [M+H]+ 5 3 jSVx> (E)-2-(4-溴苯基）-N-[1，3,4]噻二唑-2-基-3-噻吩-2-基丙烯醯胺 3.94 393.9 [Af+H]+ 54 (E)-2-(4-溴苯基）-N-(5-甲基噻唑-2-基）-3- 噻吩-2-基丙烯醯胺 4.31 407.0 [M+H]+
-81 - (78)1314553 5 5 ΒΓ^ϊ"ΐ> (E)-2-(4-溴苯基）-N-(5 -氯噻唑-2 ·基）-3 -噻 吩-2-基丙烯醯胺 4.48 426.9 [M+ H]+ 5 6 α (E)-3-呋喃-2-基-2-(4-甲氧苯基）-N-噻 唑-2-基丙烯醯胺 3.90 327.0 [M+Εγ 5 7 α (E ) - 3 -咲喃-2 -基-2 _ (4-甲氧苯基）-N-(5- 甲基噻唑· 2 -基）丙烯 醯胺 4.06 341.0 [M+Hf 5 8 0 (E)-N-(5 -氯噻唑-2-基 ） - 2 - ( 4 - 硝苯基 ） - 3 - 噻吩-2-基丙烯醯胺 4.03 392.1 [M+ H]+ 5 9 〇V〇^^>Br b (E)-N-(5 -溴噻唑-2-基 ） - 2 - ( 4 - 硝苯基 ） - 3 - 噻吩-2-基丙烯醯胺 4.03 438.0 [Af+H]+ 60 0 (E)-2-(4-硝苯基）-N-噻唑-2 -基-3 -噻吩-2 - 基丙烯醯胺 3.74 358.1 [Af+H]+ 6 1 (E)-N-(5-溴噻唑-2-基）-2-(4-甲磺醯苯 基）-3-噻吩-2-基丙烯 醯胺 3.80 510.1 [Af+MeCN + Hf
-82- (79) 1314553 62 (E)-2-(4-氰苯基）-N-噻哩-2 -基-3 -噻吩-2 - 基丙烯醯胺 3.61 338.1 [Af+H]+ 6 3 (E)-N-(5 -氯噻唑-2-基）-2-(4-氰苯基）-3-噻吩-2-基丙烯醯胺 3.96 372.0 [M+R]+ 64 N^〇VKT> (E)-N-(5-氯噻唑-2-基）-2-(4-氰苯基）-3- 苯基丙烯醯胺 4.25 366.0 [Μ+Η]+
實例6 5 2-(4-甲磺醯苯基）-3-(四氫吡喃-4 -基）-N -噻唑-2-基丙 醯胺
將 EDCI (80 mg，420 μιηοΐ)和 HOBt (56 mg, 420 μηιοί) 加至攪拌中之由2-(4 -甲磺醯苯基）-3-(四氫吡喃-4-基）丙酸 (製備例 41，100 mg，320 μιηοΐ)於無水 DMF (6 mL)所形 成的溶液中。1 5分鐘後，溶液經噻唑-2 -基胺（3 8 m g，3 8 0 μ m ο 1)處理。混合物在2 0。c下攪拌I 6小時，接著在低壓 下濃縮。殘餘物於CH2C12和飽和Na2C03水瑢液間分配。 有機層經1 Μ H C1沖洗及乾燥（M g S Ο 4)。過濾及蒸發溶劑 得標題化合物：RTA = 3.16 分鐘；m/z (ES+) == 436.2 -83- (80) 1314553 [M + MeCN + H]+。 根據實例65所揭示之步驟，製備數種其他的醯胺（表 9) 〇 表9 例 結構 名稱 RT (分鐘） m/z (ES + ) 6 6 (E ) - 2 -苯基-N -噻唑-2-基-3-噻吩-2-基丙 烯醯胺 3·91【α] 313.0 [M+Hf 67 Svd (E)-2-苯 基 -N-[1，3，4 ]噻二唑-2 -基- 3-噻吩-2-基丙烯醯 胺 3.77[α] 314.1 [M+K]+ 68 Λ (Ε)-2·(4-甲磺醯苯 基）-3 -(四氫吡喃-4 -基）-Ν -噻唑-2 -基丙 烯醯胺 3.18[Α] 393.2 [M+H]+ 69 (Ε)-Ν-(5-氯噻唑-2-基）-2-(4 -甲磺醯苯 基）-3-(四氫吡喃-4-基）丙烯醯胺 3.53【α] 468.2 [M+ MeCN + H]+
-84- (81)1314553 70 (E)-N-(5-溴噻唑-2-基）-2-(4-甲磺醯苯 基）-3 -(四氫吡喃-4 - 基）丙烯醯胺 3.55[A] 514.1 [M+MeCN + H]+ 7 1 (E)-2-(4-甲磺醯苯 基）-3-(四氫噻喃-4-基）-N -噻唑-2 -基丙 烯醯胺 3·53[α] 450.1 [Μ+ MeCN + Η]+ 72 (E)-N-(5-氯噻唑-2-基）-2-(4-甲磺醯苯 基）-3-(四氫噻喃-4- 基）丙烯醯胺 3.91【Α] 484.0 [M+MeCN + H]. 73 ^SVx^。1 (E)-N-(5-氯-4-甲基 噻唑-2-基）-2-(4-甲 磺醯苯基）-3 -(四氫 噻喃-4-基）丙烯醯胺 3.95[Α] 498.2 [Af+MeCN + H]+ 74 、SVi> I (E)-2-(4-甲亞磺醯 苯基）· 3 -(四氫噻喃-4 -基）-N -噻唑-2 -基 丙烯醯胺 3_35[α] 393.1 [Μ+ Η]+ 75 l (E)-N-(5-氯噻唑-2-基）-2-(4-甲亞磺醯 苯基）-3-(四氫噻喃- 4-基）丙烯醯胺 3.71[Α] 468.2 [M+MeCN + H]+
-85- (82)1314553 76 N - ( 5 -氯噻唑-2 -基）-2-(4-甲磺醯苯基）-3 -(四氫吡喃-4 -基） 丙醯胺 3.57[a] 470.3 [M+MeCN + H]+ 77 〇 2-(4-甲氧甲硫基苯 基）-3 -(四氫吡喃-4 -基）-N -噻唑-2 -基丙 醯胺 3·51[α] 393.2 [Μ+Η]+ 78 sSVi> σ 3 -(四氫吡喃-4 -基）-2 - [ 4 - ( 四氫 D比喃 - 4 - 基硫基）苯基]-N -噻 唑-2 -基丙醯胺 3.40[α] 433.1 [M+Hf 79 ^Vx> τ 2-(3 -甲硫基苯基）_ 3 -(四氫吡喃-4 -基）-N -噻唑-2 -基丙醯胺 3.52[Α] 363.2 [Μ+Η]+ 80 Vo 〇』:'〇 2 - ( 4 -甲硫基-3 -硝基 苯基）-3 -(四氫吡喃-4-基）-N-噻唑-2-基 丙醯胺 3·42[α】 408.1 [Μ+Ή.Τ 8 1 0,¾¾ o (E)-2-(4-硝苯基）-3-(四氫吡喃-4-基）-N- 噻唑-2-基丙烯醯胺 1.51Ρ) 360.0 [Μ+Η]+
-86- (83)1314553 82 Ο (E ) - N - ( 5 -氯噻唑-2 -基 ） - 2 - ( 4 - 硝苯基 ） - 3 -(四氫吡喃-4-基）丙 烯醯胺 1.74™ 394.0 [Μ+Η]+ 83 (E)-2-(4-甲硫基苯 基）-3 -(四氫吡喃-4 -基）-N -噻唑-2 -基丙 烯醯胺 1.61™ 361.0 [Μ+Η]+ 84 (E)-N-(5-氯噻唑-2-基）-2-(4-甲硫基苯 基）-3 ·(四氫吡喃-4 - 基）丙烯醯胺 1_86【b] 395.0 [Μ+Ηγ 85 Vi> F 2-(3 -氟-4-甲硫基苯 基）-3 -(四氫吡喃-4 -基）-N -噻唑-2 -基丙 醯胺 3.52ia] 381.2 [Μ+Η]+ 86 9'J^ViK 2-(4-環丙烷磺醯苯 基）-N-(5-甲醯基噻 唑-2 -基）-3 -(四氫吡 喃-4-基）丙醯胺 3·22[α] 490.2 [M+MeCN + Hf 87 l (E)-N-(5-氯噻唑-2-基）-2-(4-環丙烷亞 磺醯苯基）-3 -(四氫 吡喃-4-基）丙烯醯胺 3.39[α] 437.2 [Μ+Η]+
-87- (84) 1314553 8 8 Ο (E)-2-(4-環丙烷亞 磺醯苯基）-3 -(四氫 吡喃-4 -基）-N -噻唑- 2 -基丙烯醯胺 2.89[a] 403.3 [Μ+Η]+ 8 9 〇 Br 2-(3-溴-4-甲磺醯苯 基）-3 -(四氫吡喃-4 -基）-N -噻唑-2 -基丙 醯胺 3 39【a] 516.2 [M+MeCN + H]+ 90 2-(4-乙磺醯苯基）-1^-(3-甲基-[1,2,4]噻 二唑· 5 -基）-3 -(四氫 吡喃-4-基）丙醯胺 3·27【α】 424.1 [Μ+Ή]+ 9 1 2-(4-乙胺磺醯苯 基）-N-嘧啶-4-基-3- (四氫吡喃-4 -基）丙 醯胺 3.12[α] 419.1 [Μ+Η]+ 92 2-(4-乙胺磺醯苯 基）-N -吼嗪-2 -基-3 - (四氫吡喃-4 -基）丙 醯胺 3.11【α] 419.2 [Μ+ Η]+ _
[A]方法A之RT。[B]方法B之RT。 實例93 -88- (85) 1314553 (2R)-3-(四氫吡喃-4 -基）-2-(4 -甲磺醯苯基）-N -噻唑- 2-基丙醯胺
方法Α:在0 °C及攪拌的情況下，在pph3 (3.53 g， 13.4 mmol)於ch2C12 (70 mL)所形成的溶液中加入NBS (882 mg, 10.6 mmol)。10 分鐘後，加入（2R)-2-(4 -甲磺醯 苯基）-3-(四氫吡喃-4-基）丙酸（製備例53，2.80 g, 9.0 mmol)，接著混合物在〇 〇C下攪拌20分鐘，及在20 °C 下攪拌30分鐘。在〇 °C下加入噻唑-2·基胺（933 mg，9.3 m m ο 1)和卩比D定（2 · 2 m L，1 8 . 8 m m ο 1)，接著混合物在 2 0。C 下攪拌2 0小時。蒸發溶劑後，殘餘物於5 %檸檬酸水溶液 (100 mL)和 EtOAc (500 mL)間分配。水層再經 EtOAc (200 mL)萃取，接著合倂的有機層經H20和鹽水沖洗，之 後乾燥（Na2 SO 4) ’過濾及在真空下濃縮。殘餘物於 Chromatorex® NH-DM 1 020 (Fuji Silysia Chemical, Ltd.， Aichi-ken， Japan ; 亦 請 參 見 http://www.fuji-silysia.co.jp/e-fil〇〇dx.htm)上進行層析純化（CHC13-MeOH ’ 99:1)得標題化合物：mp 217 。(： ； [a]D2Q ·51·5 (c = 1 .00. CHC13)。 方法B:外消旋的2-(4-甲磺醯苯基）-3-(四氫吡喃-4- -89- (86) 1314553 基）_N-噻唑_2 —基丙醯胺（實例65)經對掌性固定相HPLC而 分離。方法：CHIRAL CEL OJ® (Diacel Chemical Industries, Ltd., Tokyo, Japan) > 10 mm φ x 25 cm，M e Ο H (100%)，1 89 mL/rain > UV 28 5 nm，25 °C ； RT (S) = 2 1.7 分鐘；RT(R) = 25.4 分鐘。分析：CHIRAL CEL OJ-R® (Diacel Chemical Industries, Ltd., Tokyo, Japan) 5 4.6 mm φ x 15 cm，CH3CN-O.5 M NaC104 (pH 2.0)，20 : 8 0，0.5 mL/min，U V 2 2 5 n m，2 5 ° C ; RT (S) = 11.53 分鐘；RT(R) =1 9.3 0 分鐘。 利用實例9 3之方法A由適當的雜芳族胺和鏡像純質 的酸而製備下表1 0所列示的化合物。 -90- (87)1314553 表1 ο 例 結構 名稱 [a]D20 (濃度、溶劑、溫度) m / z (APCI + ) 94 vSv， V^'o (2R)-2-(4-環丙 烷磺醯苯基）-N-(5-氟噻唑-2-基）-3-(四氫吡 喃-4 -基）丙醯胺 -60.9 (c = 0.97, CHC13, 31°C) 439 [M+Hf 95 Λ (2R)-N-(5-氯噻 唑-2-基）-2-(4- 甲磺醯苯基）-3 -(四氫吡喃-4 -基） 丙醯胺 -125.0 (c - 0.73, CHC135 25°C) 429 [M+H]+ 96 Λ (2R)-N-(5-氟噻 唑-2-基）-2-(4- 甲磺醯苯基）-3 -(四氫吡喃-4 -基） 丙醯胺 -67.1 (c = 0.82, CHC13; 25°C) 413 [M+ H]+ 97 ^'b (2R)-2-(4-環丙 烷磺醯苯基）-3 -(四氫卩比喃-4-基）-Ν-[1，2,4]噻 二唑-5 -基丙醯 胺 -71.9 (c = 0.93, CHC13, 30°C) 422 [M+H]+
-91 - (88)1314553 98 9,¾¾ 〆''〇 (2R)-2-(4-環丙 烷磺醯苯基）-N-吡嗪-2 -基-3 -(四 氫吡喃-4 -基）丙 醯胺 -52.3 (c = 0.99, CHC13, 280C) 416 [M+H]+ 99 (2R)-N-(5-氟吡 啶-2-基）-2-(4- 甲磺醯苯基）-3 -(四氫吡喃-4 -基） 丙醯胺 -54.0 (c = 0.63,CHC13s 25°C) 407 [M+H]+ 100 (2R)-2-(4-環丙 烷磺醯苯基）-N-(5-氟吡啶-2-基）-3-(四氫□比 喃-4-基）丙醯胺 -54.1 (c= 1.05，CHC13,22oC) 433 [M+ H]+ 10 1 (2R)-2-(4-環丙 烷磺醯苯基）-3-(四氫D[t喃-4 -基）-N-噻唑-2-基 丙醯胺 -53.7 (c=1.03，CHC13,23oC) 421 [M+H]+
-92- (89) 1314553
此外，利用實例9 3之方法A由適當的雜芳族胺和鏡 像純質的酸亦製備下表1 1所列示的化合物。
表1 1 例 結構 名稱 RTa ( 分 鐘） m/z (ES + ) 1 03 CT'b (2R)-2-(4-環 丁烷磺 醯苯基）-N -吼嗪-2-基-3 -(四氫吡喃-4 - 基）丙醯胺 3.29 430.2 [M+H]+ 104 (2R)-2-(4-環 丁烷磺 醯苯基）-N-嘧啶-4-基 - 3 - ( 四 氫吡喃 - 4 - 基）丙醯胺 3.24 430.2 [M+H]+
-93- (90)1314553 10 5 vSVx> CT'〇 (2R)-2-(4-環 丁烷磺 醯苯基）-N -異噁唑-3 -基-3 -(四氫吡喃-4-基）丙醯胺 3.49 419.2 [M+Hf 1 06 %J〇VKT> cr、'〇 \ (2R)-2-(4-環 丁烷磺 醯苯基）-Ν-(1-甲基· 1H-吼唑-3-基）-3- (四氫吡喃-4 -基）丙 醯胺 3.22 432.2 [M+H]+ 107 CT'b (2R)-2-(4-環 丁烷磺 醯苯基）-N-(5-氟噻 唑-2 -基）-3 -(四氫吡 喃-4-基）丙醯胺 3.82 494.1 [M+ MeCN + H]+ 108 H 0 (2R)-2-(4-乙胺磺醯 苯基）-N-吼嗪-2-基-3 -(四氫吡喃-4 -基） 丙醯胺 3.15 419.2 [M+H]+ 109 ，s§Vo 产！Λ (2R)-2-(4-乙胺磺醯 苯基）-N-嘧啶-4-基-3 -(四氫吡喃-4 -基） 丙醯胺 3.09 419.2 [M+H]+
-94- (91) 1314553 110 (2R)-2-(4-乙胺磺醯 苯基）-N -吼啶-2 -基-3 -(四氫吡喃-4 -基） 丙醯胺 3.26 418.1 [M+H]+ 111 Η ° (2R)-2-(4-乙胺磺醯 本基）-Ν-(1-甲基-1 Η -吡唑-3 -基）-3 - (四氫吡喃-4 -基）丙 醯胺 3.12 421.1 [M+H]+ 112 Η 〇 (2R)-2-(4-乙胺磺醯 苯基）-N-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基 ） - 3 - ( 四 氫吡喃 - 4 - 基）丙醯胺 3.26 439.1 [M+U]+ 113 'b (2R)-2-(4-乙胺磺醯 苯基）-N-(6-甲氧基 嘧啶-4 -基）-3 -(四氫 吡喃-4 -基）丙醯胺 3.54 449.1 [M+Hf
實例1 1 4 (E)-2-(4-環丙烷磺醯苯基）-N-(5-氟吡啶-2-基）-3-(四 氫吡喃-4-基）丙烯醯胺 -95- (92) 1314553
TFFH (283 mg, l.〇7 mmol)和 DIPEA (373 μηι〇1，2· mm〇l)加至攪拌中之由（E)-2-(4 -環丙烷磺醯苯基）-3“四氯 [I比喃-4-基）丙烯酸（製備例23，300 mg，0.89 mmol)於無水 CH2C12 (1 8 mL)所形成的溶液中。30分鐘後，溶液經2-胺 基·5-氟吡啶（200 mg，1_78 mmol)分批處理，歷時30分 鐘’接著攪拌1 6小時。蒸發溶劑和RP-HPLC純化得標題 化合物：RTA = 3.34 分鐘；m/z (ES + ) = 431.2 [M + H]+。 實例114所例示的步驟亦可用於製備數键其他的酿胺 (表 12)。
-96- (93)1314553 表12 例 結構 名稱 RTa ( 分 鐘） m/z (E S + ) 115 (E)-2-(4-環丙烷磺醯 苯基）-N-(5 -氟噻唑-2 -基）-3 -(四氫吡喃-4-基）丙烯醯胺 3.44 478.3 [M+MeCN + Hf 116 2-(3-氟-4-甲磺醯苯 基）-N-(5 -氟噻唑-2-基 ） - 3 - ( 四 氫吡喃 - 4 -基）丙醯胺 3.28 472.3 [M+ MeCN + H]+ 117 ^'〇 (E)-N-(5-氟噻唑-2-基）-2-(4-甲磺醯苯 基）-3 -(四氫吡喃-4 - 基）丙烯醯胺 3.24 452.3 [M+ MeCN + H]+ 118 v〇rV〇 (E)-2-(4-乙磺醯苯 基）-N -嘧啶-4 ·基-3 - (四氫吡喃-4 -基）丙 烯醯胺 3.12 402.1 [M+H]+ 119 (E)-2-(4-乙磺醯苯 基）-N -異噁唑-3-基-3-(四氫吡喃-4-基）丙 烯醯胺 3.19 391.1 [M+H]+
-97- (94) 1314553 120 (E)-N-(5-氟噻唑-2-基）-2-[4-(丙烷-1-磺 醯基）苯基]-3-(四氫 吡喃-4 -基）丙烯醯胺 3.67 439.1 [Μ+Η]+ 12 1 0 (E)-2-[4-(丙烷-1-磺 醯基）苯基]-N-嘧啶-4 -基-3 -(四氫吡喃· 4 - 基）丙烯醯胺 3.29 416.1 [Μ+Η]+ 122 'N (E)-N-(3-甲 基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-2-[4-(丙烷-1-磺 醯基）苯基]-3-(四氫 吡喃-4-基）丙烯醯胺 3.44 436.1 [Μ+Η]+ 123 (E) - N - (1 -甲基-1 Η -吼 唑-3-基）-2-[4-(丙 烷-1 -磺醯基）苯基]-3-(四氫吡喃-4-基）丙 烯醯胺 3.26 418.3 [Μ+Η]+
實例1 2 4、實例1 2 5和實例1 2 6 (E)-2-苯基-3-(四氫吡喃-4-基）-N-噻唑-2-基丙烯醯 胺、（E)-2-(4-甲醯基苯基）-N-(5-甲醯基噻唑-2-基）-3-(四 氫吡喃-4 -基）丙烯醯胺、和（E) - N - ( 5 -甲醯基噻唑-2 ·基）-2 - 苯基-3-(四氫吡喃-4-基）丙烯醯胺 -98- (95) 1314553
在-78 °C下，將n-BuLi (17 mL之1.6 Μ的己院溶 液，27.2 mmol)加至攪拌中之由（Ε)-2-(4-溴苯基）-3-(四氫 吡喃-4 -基）-N -噻唑-2-基丙烯醯胺（實例12’ 4.00 g’ 10.2 mmol)於無水THF (100 mL)所形成的溶液中。110分鐘 後，混合物經無水D M F ( 5 m L，6 4.6 m m ο 1)處理，接著使 之升溫至20 °C，歷時30分鐘。於反應中加入1 MHC1以 使反應驟停，接著在低壓下蒸發除去 THF。水層經 CH2C12萃取，接著CH2C12萃取液經乾燥（MgS04)、過濾 及濃縮。殘餘物與Na2S205溶液一起攪拌。收集所產生的 固體，並以EtOAc碾製。接著使所得物質懸浮於EtOAc 中，接著加入飽和N a H C Ο 3水溶液並攪拌之。分層，接著 水層經E t Ο A c和C Η 2 C12萃取。合併的有機層經乾燥、過 濾、濃縮、及管柱層析（CH2C12-THF，93 : 7)，得實例 12 5 (RT — l.J〇 分—’ m/z (ES + ) = 371.2 [M + H] + )和實例 126 (RTB = 1.38 分鐘；m/z (ES + ) = 343 2 [m + h] + )。濃縮 由亞硫酸氫鹽加成錯合物所得之EtOAc沖洗液，接著使 殘餘物進行快速層析（CH2C12-THF，24 : 1至93 : 7)得實 例 124 (RTB = 1.39 分鐘：m/z (ES + ) = 315·3 [M + H] + )及額 外量的實例1 2 6。 -99- (96) 1314553 實例127 2-[2-(4 -甲磺醯苯基）-3_(四氫吡喃_4_基）丙醯基胺基] 噻唑-5 -甲酸
根據實例6 5所揭示之步驟’縮合2 -胺基噻唑-5 -甲酸 乙醋（2.21 g，12·8 mmo1)和 2-(4 -甲磺醯苯基）_3_(四氫批 喃-4-基）丙酸（製備例 41 ’ I·00 g’ 3_2 mmol)’ 得 2-[2-(4-甲磺醯苯基）-3_(四氫吼喃-4-基）丙醯基胺基]噻哗_5 -甲酸 乙酯：m/z (ES + ) = 508.3 [M + MeCN + H]+。將 LiOH· H2〇 (410 mg，9.8 mmol)加至所得的酯（1·44 g，3_1 mmol)於 THF-H20 (3:1，30 niL)所形成的溶液中。混合物在20 °C 下攪拌1 6小時，接著在5 5 °C下攪拌2 4小時。在真空下 除去溶劑，接著使殘餘物溶於H2〇 (50 mL)。水層經 EtOAc (20 mL)沖洗，接著以2 M HC1酸化至pH 1，及以 E t Ο A c萃取（2 X 1 〇 〇 m L)。合倂的有機萃取液經乾燥 (MgS04)、過濾及濃縮得固體’此固體經再結晶（EtOAc-MeOH)後得標題化合物：= 2.95分鐘；m/z (ES + )= 480.2 [M + MeCN + H]+。 -100- (97) 1314553 實例128 2-[2-(4 -甲磺醯苯基）-3-(四氫吡喃-4 -基）丙醯基胺基] 噻哇-5 -甲酸甲氧基-甲醯胺
NEt3 (647 pL，4.64 mmol)和 BOP (976 mg，2.21 mmol) 加至由2-[2-(4 -甲磺醯苯基）-3-(四氫吡喃_4_基）丙醯基胺 基]噻唑-5-甲酸（實例127 ’ 968 mg’ 2.21 mmol)於無水 D M F ( 3 0 m L)所形成的溶液中。5分鐘後，加入Ν, Ο -二甲 基羥基胺氫氯酸鹽（237 mg，2.43 mmol)，接著混合物在20 ° C下攪拌1 8小時。在真空下除去溶劑，接著使殘餘物溶 於EtO Ac (7 5 mL)。EtOAc溶液經飽和Na2C03水溶液（4〇 mL)、2 M HC1 (40 mL)和鹽水（40 mL)沖洗，接著乾燥 (MgS〇4)。過濾及蒸發溶劑得標題化合物：RTB = 1.27分 鐘；m/z (ES + ) = 482.0 [M + H]+。 實例1 2 9 2-[2-(4·甲磺醯苯基）-3-(四氫批喃-4 -基）丙酿基胺基] 噻唑-5 -甲酸甲醯胺 -101 - (98) 1314553
根據實例65所揭示之步驟，令2-[2-(4-甲磺醯苯基）_ 3-(四氫吡喃-4-基）丙醯基胺基]噻唑-5-甲酸（實例127， 399 mg > 0.91 mmol)與 MeNH2_HCl 在 NEt3 的存在下進行 縮合，得標題化合物：RTA = 2.82分鐘；m/z (ES + )= 452.3 [M + H]+。 實例1 3 Ο (Ε)-2-[2-(4-甲磺醯苯基）-3-(四氫吡喃-4-基）丙烯醯基 胺基]噻唑-5 _甲酸甲醯胺
根據實例65所揭示之步驟’縮合2·胺基噻唑-5-甲酸 乙酯（0.73 g, 4.26 mmol)和（Ε)·2-(4-甲擴酿苯基）-3-(四氫 吡喃-4 -基）丙烯酸（製備例25’ 0.33 g’ 1.07 mmol)’得 (E)-2-[2_(4 -甲擴醯苯-基）-3-(四氫吡喃基）丙烯醯基胺基] 噻唑-5-甲酸乙酯：m/z (ES + ) = 465.3 [Μ + Η]+。根據實例 127所揭示之步驟’皂化所得的酯（0.50 g, 1.07 mmol)’ 得（E)-2-[2-(4-甲磺醯苯基）-3-(四氫吡喃-4-基）丙烯醯基胺 -102- (99) 1314553 基]噻唑-5-甲酸：m/z (ES-) = 43 5.2 [M-H]_。根據實例 129所揭示之步驟，將所得的酸（〇·16 g，〇_37 mmol)轉換 成標題化合物：RTA = 2.87分鐘；m/z (ES + ) = 45 0.2 [M + H]+。 實例1 3 1和實例1 3 2 N-(5-甲醯基噻唑-2-基）-2-(4-甲磺醯苯基）-3-(四氫吡 喃-4-基）丙醯胺和N-(5 -羥甲基噻唑-2-基）-2-(4 -甲磺醯苯 基）-3-(四氫吡喃-4-基）丙醯胺
在-78 °C 下，將 DIBAL (2.45 mL 之 1.5 Μ 的 PhMe 溶液，3.68 mmol)加至攪拌中之由2-[2-(4 -甲磺醯苯基）-3-(四氫吡喃-4-基）丙醯基胺基]噻唑-5-甲酸乙酯（實例127， 1.72 g，3.68 mmol)於無水CH2C12 (50 mL)所形成的溶液 中。50分鐘後，加入更多的DIBAL (2.0 mL之1 .5 Μ的 PhMe溶液，3.00 mmol)，混合物繼續攪拌70分鐘，接著 於其中加入MeOH (3 mL)和1 M HC1 (3 mL)以使反應驟 停。升溫至20 °C，加入更多的1 M HC1 (20 mL)。分離有 機層、乾燥（MgS04)、過濾和濃縮，接著管柱層析純化 (IH-EtOAc，1:9 至 0:1，接著 MeOH: EtOAc，1:9)，得醒 標題化合物（RTA = 2.97 分鐘；m/z (ES + ) = 464.2 -103- (100) 1314553 [M + MeCN + H] + )及醇標題化合物（RTa = 2.56分鐘；m/z (ES + ) = 42 5.3 [M + H] + )。 實例1 3 3 N-(5-氰噻唑-2-基）-2-(4-環丙烷磺醯苯基）-3-(四氫吡 喃-4 -基）丙醯胺
在0 °C下，2-(4-環丙烷磺醯苯基）-N-(5-甲醯基噻唑-2-基）-3-(四氫吡喃-4 -基）丙醯胺（實例 86，369 mg，0.82 mmol)於吡啶（1.53 mL)所形成的溶液在攪拌的情況下經 H2N0H_H20 (63 mg, 0.91 mmol)。混合物在 20 0C 下攪拌 3小時，接著升溫至 6 0 ° C，並以 A c 2 Ο ( 1 5 5 μ L，1 . 6 5 mmol)處理。3小時後，將混合物冷卻至20 °C，接著在真 空下濃縮，並以CH2C12 (6 mL)和H20 (6 mL)處理。水層 經1 0%檸檬酸水溶液酸化至pH 3。分離有機層，接著水 層再經CH2C12萃取（2 X 10 mL)。合倂的有機萃取液經乾 燥（MgS04)、過濾及濃縮得殘餘物，管柱層析純化（IH-EtOAc，1:3)得標題化合物：RTA = 3.40 分鐘；m/z (ES + ) =4 8 7.4 [M + MeCN + H]+。 -104- (101) 1314553 實例1 3 4 N-(5-氰噻唑-2-基）-2-(4-甲磺醯苯基）-3-(四氫吡喃- 4- 基）丙醯胺
根據實例133所揭示之步驟，將N-(5-甲醯基噻唑-2-基）-2-(4-甲磺醯苯基）-3-(四氫吡喃-4-基）丙醯胺（實例 131，200 mg，0.47 mmol)轉換成標題化合物：RTA = 3.14 分鐘；m/z (ES + ) = 461.3 [M + MeCN + H]+。 實例1 3 5 {2-[2-(4 -甲磺醯苯基）-3-(四氫吡喃-4-基）丙醯基胺 基]-噻唑-5-基甲基}胺基甲酸甲酯
(NH4)2C03 (2.25 g，34.1 mmol)力 Q 至攪拌中之由 N-(5-甲醯基噻唑-2-基）-2-(4 -甲磺醯苯基）-3-(四氫吡喃·4·基）丙 醯胺（實例 13 1，125 mg，0.3 mmol)於 MeOH (15 mL)所形 成的溶液中。在20 °C下1 6小時，濃縮混合物後，殘餘 -105- (102) 1314553 物於CH2C12和H20間分配。有機層經Na2C03和2 M Hci 沖洗’接著乾燥（MgSOd。過濾、蒸發溶劑及管柱層析 (EtOAc)，得標題化合物：RTa = 1〇7 分鐘；m/z (ES + )= 4 8 2.3 [M + H]+。 實例1 3 6 (E)-3-(l-甲醯基呢Π定-4 -基）-2-(4-甲磺醯苯基）-N-嚷 唑-2-基丙烯醯胺
根據實例65所揭示之步驟，縮合（E)_4_[2_羧基 甲磺醯苯基）乙烯基]哌啶'1-甲酸第三丁酯（製備例35， 3.17 g ’ 7_7 mmo1)與 Π垂哩-2-基胺（2.32 g，23.2 mmol)，得 (E)-4-[2-(4-甲磺醯苯基）-2-(噻唑-2-基胺甲醯基）乙烯基] _ 啶-卜甲酸第三丁酯：m/z (ES + ) = 492.2 [M + H]+。TFA (20 mL)加至攪拌中之由所得的胺基甲酸酯（l.4〇 g, 2.8 mmol)於CH2Cl2 (20 mL)所形成的溶液中。2小時後，在 真空下濃縮溶液。殘餘物溶於Η2 Ο，接著以E t Ο A c沖洗 溶液。濃縮水層後得（E)-2-(4-甲磺醯苯基）_3_哌啶-4-基-N_噻唑-2-基丙烯醯胺的三氟醋酸鹽：m/z (ES + ) = 3 92.1 [M + H]+°在攪拌的情況下’令咪唑Π〇2 mg，1.5 mmol)於 無水DMF (1 mL)所形成的溶液經Me3SiCl (114 pL，0-9 -106- (103) 1314553 mmol)處理。2〇分鐘後，加入上述所得的三氟醋酸鹽（150 m g，0.3 m m ο 1)。混合物經攪拌1 6小時後，於C Η 2 C12和1 Μ H C 1間分配。有機層經乾燥（μ g S 0 4 )、過濾、濃縮和快 速層析（EtOAc-MeOH，97:3至 19:1)。殘餘物經再結晶 (EtOAc)後得標題化合物：rTa = 3.05分鐘；m/z (ES + )= 420.2 [M + H]+。 實例1 3 7和實例1 3 8 (Ε)·2-(4-甲磺醯苯基）-3-(1-酮基六氫-1λ4-噻喃-4-基）-Ν-噻唑-2-基丙烯醯胺和（E)-3-(l,l-二酮基六氫-1λ6_噻喃-4-基）-2-(4-甲磺醯苯基）-Ν-噻唑-2-基丙烯醯胺
mCPBA (71 mg’ 86 %純度，410 μιηοΐ)加至攪拌中之 由（E)-2-(4 -甲磺醯苯基）-3 •(四氫噻喃-4-基）-Ν-噻唑-2-基 丙烯醯胺（實例 71，96 mg，23 0 μιηοΐ)於 CH2C12 (5 mL)所 形成的溶液中。2小時後，於反應混合物中加入飽和 Na2C03 7_K溶液以使反應驟停。有機層經飽和NaHC03水 溶液沖洗，接著乾燥（MgS04)。過濾、蒸發溶劑及快速層 析（EtOAc 接著 CH2Cl2-MeOH，19:1)，得實例 138 (RTA = 3.12 分鐘；m/z (ES + ) = 4 82.2 [M + MeCN + H] + )和實例 137 -107- (104) 1314553 (RTA = 2.95 分鐘；m/z (ES + ) = 42 5.1 [M + H] + )。 實例1 3 9和1 4 0 (E)-N-(5-氯噻唑-2-基）-2-(4 -甲磺醯苯基）-3-(1-酮基 六氫-1λ4-噻喃-4-基）丙烯醯胺和（E)-N-(5-氯噻唑-2-基）-3-(1,1-二酮基六氫-1λ6 -噻喃_4_基）-2-(4 -甲磺醯苯基）丙烯醯 胺
根據上述實例1 3 7和實例1 3 8所揭示之步驟，不完全 氧化（Ε)-Ν·( 5-氯噻唑-2-基）-2-(4 -甲磺醯苯基）-3-(四氫噻 喃-4-基）丙烯醯胺（實例72)，而得到實例139 (RTB = 1.36 分鐘；m/z (ES + ) = 45 8.9 [M + H] + )和實例 140 (RTB = 1.48 分鐘；m/z (ES + ) = 5 1 5.9 [M + MeCN + H] + )。 _ 實例141和實例142 2-(3-氟-4-甲亞磺醯苯基）-3-(四氫吡喃-4-基）-N-噻唑-2-基丙醯胺和2-(3-氟-4-甲磺醯苯基）-3-(四氫吡喃-4_基）- N-噻唑-2-基丙醯胺 -108- (105) 1314553
根據上述實例1 3 7和實例1 3 8所揭示之步驟，不完全 氧化2·(3·氟-4-甲硫基苯基）-3·(四氫吡喃-4-基）-N-噻唑- 2-基丙醯胺（實例 85，350 mg，0.92 mmol)，而得到實例 141 (RTA = 3.06 分鐘；m/z (ES + ) = 397.1 [M + H] + )和實例
142 (RTA = 3.12 分鐘；m/z (ES + ) = 413.1 [M + H] + )。 實例1 4 3 N-(5-溴噻唑-2-基）-2-(4-甲磺醯苯基）-3-(四氫吡喃-4- 基）丙醯胺
2-(4-甲磺醯苯基）-3-(四氫吡喃-4-基）-N-噻唑-2-基丙 醯胺（實例 65，202 mg，510 μηιοί)、NBS (91 mg，510 μιηοΐ)和 BZ2O2 (6 mg，26 μιηοΐ)於 CC14 (2 mL)所形成的溶 液在回流的情況下加熱1 6小時。除去溶劑後，殘餘物於 EtOAc (30 mL)和H20 (3 0 mL)間分配。有機萃取液經飽和 NH4C1水溶液（30 mL)沖洗後乾燥（MgS04)。過濾、蒸發溶 劑及快速層析（CH2Cl2-EtOAc, 2:3)得標題化合物：RTA = 3.50 分鐘；m/z (ES + ) = 516.2 [M + MeCN + H]+。 -109- (106) 1314553 實例144 (以_2-(4-羥苯基）-3-(四氫吡喃-4-基）-1噻唑-2-基丙 烯醯胺
在-78 °C 下，BBr3 (2.5 mL 之 1·0 Μ 的 CH2C12 溶 液，2.5 mmol)加至由（Ε)-2·(4-甲氧基苯基）-3-(四氫吡喃-4-基）-N-噻唑-2-基丙烯醯胺（實例13，340 mg，984 μιηοΐ) 於無水CH2C12 (20 mL)所形成的溶液中。1小時後，混合 物升溫至20 °C，歷時24小時。加入CH2C12 (100 mL)， 接著混合物經H20 (20 mL)和鹽水（20 mL)沖洗，接著乾燥 (MgS04)。過濾、蒸發溶劑及管柱層析（CH2Cl2-MeOH, 50:1)得標題化合物：RTB = 1.27 分鐘；m/z (ES + ) = 331.0 [M + H]+。 實例1 4 5 (Ε)·2-(4-甲磺醯基胺基苯基）-3-(四氫吡喃-4-基）·Ν-噻 唑-2-基丙烯醯胺
110- (107) 1314553 在攪枠的情況下’令（E) - 2 - (4 -硝苯基）_ 3 -(四氫吡喃-4-基）-N-噻唑-2_基丙烯醯胺（實例81，ι.54 g，4.〇 mmol) 於EtOH (54 mL)和THF (3 1 mL)所形成的懸浮液經h20 (13 mL)、I包和 NH4CI 水落液（13 mL)和 Fe 粉（1.49 g, 2ό.7 mmol)處理。在20 °C下4.5小時後，反應混合物經寅氏 鹽過濾’及以CH2C12沖洗。濃縮合倂的濾液，殘餘物溶 於CH2C12。CH2C12溶液經h2o沖洗及乾燥（MgS〇4)。過 濾、蒸發溶劑及管柱層析（EtOAc-MeOH, 19:1)得（E)-2-(4-月女基苯基）-3-(四氫批喃-4 -基）-N -噻π坐-2·基丙稀醯胺：m/z (E S ) = 3 3 0.1 [ M + Η ]。在攪拌的情況下，令所得的化合 物（1 0 4 m g，2 9 1 μ m ο 1)於無水C Η 2 C12 (4 m L)所形成的溶液 經 MeS〇2Cl (90 μι, 1165 μηιηιοί)和卩比 π定（94 pL 1165 μ m m ο 1)處理。1 6小時後，混合物經 C H 2 C 12 (2 5 m L)稀 釋’接著以2 Μ N a Ο Η卒取一次.。合倂的水性萃取液經 Et2〇沖洗，接著以12 M HC1酸化至pH 1，並以CH2Ch 萃取二次。合倂的有機萃取液經鹽水沖洗及乾燥 (MgS04)。過濾和蒸發溶劑得標題化合物：RTB = 126 # 鐘；m/z (ES + ) = 408.0 [M + H] + 實例1 4 6 3-(四氫吡喃_4_基）-2-[4-(四氫吡喃-4_基甲硫基）苯 基]-N_噻唑-2_基丙醯胺 -111 - (108) 1314553
在40 °C下，將2-(4 -甲氧甲硫基苯基）-3-(四氫卩比喃- 4 -基）·Ν -噻唑-2-基丙醯胺（實例77，1.29 g，3.28 mmol)於 THF (50 mL)所形成的溶液加至攪拌中之由AgN03 (0.5 9 g， 3.2 8 m m ο 1)於E t Ο Η (8 5 m L)所形成的溶液中。避免混合物 見光並在4 0 ° C下攪拌2 1小時。在低壓下除去溶劑，接 著殘餘物經 i-PrOH (60 mL)、THF (60 mL)和 Et20 (60 mL) 碾製。風乾後，在Ar下，使固體與CH2C12 (200 mL)和6 M HC1 (82 mL)劇烈攪拌4小時。分層後，水層經CH2C12 萃取（2 X 100mL)。合倂的有機萃取液經寅氏鹽過濾、以 鹽水（100 mL)沖洗和乾燥（MgS04)。過濾和蒸發溶劑得2- (4-锍基苯基）-3-(四氫吡喃-4·基）_N-噻唑-2-基丙醯胺： m/z (ES + ) = 3 49.2 [Μ + Η；Γ。在 0 〇C 下，將 NEt3 (0.14 mL, 1006 μηιοί)和 4 -碘甲基四氫 D比喃（151 mg，668 μιηοΐ) 於無水DMF (3 mL)所形成的溶液加至攪拌中之由所得的 苯硫醇（197 mg, 565 μιη〇1)於無水DMF (7 mL)所形成的溶 液中。混合物升溫至20 °C，接著攪拌1 6小時。在低壓下 除去溶劑，接著殘餘物於CH2C12 (25 mL)和2%檸檬酸水 溶液（10 mL)間分配。水層經CH2C12萃取，接著合倂的有 機層經 H20 (10 mL)、飽和 Na2C03 水溶液（10 mL)、H20 (10 mL)和鹽水（10 mL)沖洗。乾燥（MgS04)後，過濾和蒸 發溶劑得殘餘物，繼之進行快速層析（IH-EtOAc，3:1至 〇:1)得標題化合物：RTA = 3.61 分鐘；m/z (ES + ) = 447.3 -112- 1314553 (109) [M + H] + 實例147 2 - [ 4 -(吡啶-3 ·基硫基）苯基]-3 -(四氫吡喃-4 ·基）-N ·噻 唑-2 -基丙醯胺
P d2 db a3 (18 mg，20 μιηοΐ)和 DPEPhos (2 4 mg, 45 μηιοί)於無水PhMe (4 mL)所形成的溶液在20 °C下攪拌3 分鐘。加入 3 -碘 Dttu定（1〇7 mg, 522 μηιοί)、2-(4-疏基苯 基）-3-(四氫吡喃-4-基）·Ν-噻唑-2-基丙醯胺（見實例146， 173 mg’ 500 μιηοΐ)和 t-BuOK (65 mg，579 μηιοί)，接著混 合物在105 °C (浴）下加熱2.5小時。冷卻至20 °C，混合 物經CH2C12 (10 mL)稀釋，以寅氏鹽過濾，及以CH2C12 (5 mL)和EtOAc (10 mL)沖洗。蒸發溶劑和快速層析（1]^· EtOAc，3:1至0:1)得標題化合物：rTb = 1.37分鐘；m/z (ES + ) = 426.0 [M + H]+。 實例1 4 8 3-(四氫吡喃-4 -基）-2-[4-(四氫吡喃-4-基甲磺醯基）苯 基]-N-噻唑-2-基丙醯胺 -113- (110) 1314553
在攪拌的情況下，3 -(四氫毗喃-4 -基）-2 - [ 4 -(四氫咄 喃-4-基甲硫基）苯基]-N -噻哩-2-基丙酿胺（實例146’ 146 mg，3 27 μηιοί)於 CH2C】2 (7 niL)所形成的溶液經 mCPBA (186mg，65%純度，690 μmol)於CH2Cl2(7mL)所形成的 溶液處理。4天後’加入飽和N a2 C Ο 3水溶液（1 〇 m L) ’接 著劇烈攪拌混合物5分鐘。水層經CH2C12 (10 mL)萃取， 接著合倂的有機萃取液經飽和Na2C03水溶液（10 mL)、 H2〇 (10 mL)和鹽水（10 mL)沖洗，接著乾燥（MgS〇4)。過 濾、蒸發溶劑及快速層析（EtOAc)得標題化合物：RTA = 3·26 分鐘；m/z (ES + ) = 479.3 [M + H]+。 根據實例1 4 8所揭示之步驟，氧化適當的硫醚而製得 數種其他的碾（表1 3 )。 -114- (111) 1314553 表13 例 結構 名稱 RT ( 分 鐘） m / z (ES + ) 149 2-(4-甲氧基甲磺醯苯 基）-3-(四氫吡喃-4-基）-N -噻唑-2-基丙醯 胺 3.221a] 425.2 [M+H]+ 15 0 〇r'b 2 - [ 4 -(四氫吡喃-4 -磺 醯基）苯基]-3-(四氫吡 喃-4-基）-N-噻唑-2-基 丙醯胺 3.04[A) 465.1 [M+H]+ 15 1 a'b 2 - [ 4 -(吡啶-3 -磺醯基） 苯基]-3-(四氫吡喃-4-基）-N -噻唑-2 -基丙醯 胺 1·36[β] 458.0 [M+H]+ 152 o=s=o 1 2-(3-甲磺醯苯基）-3-(四氫吡喃-4-基）-N-噻 唑-2 -基丙醯胺 1.28™ 395.0 [M+H]+ [A]方法A之RT。[B]方法B之RT。 表14所列之化合物係由2-(4-锍基苯基）-3-(四氫吡 喃-4-基）-N-噻唑-2-基丙醯胺（見實例146)利用實例146和 1 4 8之步驟的組合而製得。 -115- (112) 1314553 表14 例 結構 名稱 RT ( 分 鐘） m/z (ES + ) 15 3 2-(4-環丙基甲磺醯 苯基）-3 -(四氫吡喃-4 -基）-N -噻唑-2 -基 丙醯胺 1·42[β] 435.0 [Μ+ Η]+ 154 2 - [ 4 -(吡啶-3 -基甲 磺醯基）苯基]-3 ·(四 氫吡喃-4 -基）-N -噻 唑-2-基丙醯胺 2.82[Α] 472.1 [Μ+Η]+ 15 5 2-[4-(丙烷-1-磺醯 基）苯基]-3 _(四氫吡 喃-4 -基）-N -噻唑-2 - 基丙醯胺 3.20[α] 464.2 [M+MeCN + H]+ 15 6 vSVi> 2 - ( 4 -乙磺醯苯基）- 3 -(四氫吡喃-4 -基）-N_噻唑-2-基丙醯胺 3.11[Α] 450.2 [M+MeCN + H]+ 157 2-(4-氰基甲磺醯苯 基）-3-(四氫吡喃-4-基）-N-噻唑-2-基丙 醯胺 3.15[Α] 420.2 [M+Hf -116- (113) 1314553 15 8 2-[4-([1，2,4]噁二 唑-3 -基甲磺醯基） 苯基]-3 -(四氫吡喃-4-基）-N-噻唑-2-基 丙醯胺 3.06[A] 463.2 [M+H]+ 15 9 ru^TNi> 2-[4-([1,3]二噁茂 烷-2 -基甲磺醯基） 苯基]-3 -(四氫吡喃-4 -基）-N -噻唑-2 -基 丙醯胺 3.11[A] 508.3 [M+ MeCN + H]+ 160 Y'° 2-[4-(丙烷-2-磺醯 基）苯基]-3-(四氫吡 喃-4-基）-N-噻唑- 2- 基丙醯胺 3_17[a] 423.3 [M + H]+ [A]方法A之RT。[B]方法B之RT。 實例1 6 1 2-[4-(氧雜環丁烷-3-磺醯基）苯基]-3-(四氫吡喃-4-基）-N-噻唑-2-基丙醯胺
117- (114) 1314553 2 - (4 -锍基苯基）-3 -(四氫吡喃-4 -基）-N -噻唑-2 -基丙醯 胺（見實例 146，349 mg’ 1.0 mmol)、K2C03 (152 mg，1·1 mmol)、Nal (150 mg, 1.0 mmol)和 3-(甲苯擴釀氧基）氧雜 環丁烷（2 74 mg，1.2 mmol)於無水DMAc (20 mL)所形成的 混合物在1 3 0 ° C下加熱2小時。在低壓下除去溶劑’接 著殘餘物C Η 2 C 1 2 ( 7 5 m L)和2 %檸檬酸水溶液（2 0 m L)間分 配。有機層經Η 2 Ο ( 2 0 m L )、飽和N a 2 C 0 3水溶液（2 0 m L) 和鹽水（2 0 m L)沖洗，接著乾燥（M g S Ο 4)。過濾及蒸發溶劑 得2-[4-(氧雜環丁烷-3-基硫基）苯基]-3-(四氫吡喃-4-基）-N-噻唑-2-基丙醯胺：m/z (ES + ) = 405.2 [M + H]+。利用實 例1 4 8所揭示之步驟，氧化所得的硫醚，得標題化合物： RTA = 3.04 分鐘；m/z (ES + ) = 4 3 7.2 [M + H]+。 表1 5所列示的化合物係根據實例1 6 1所揭示之步驟 而製得。 -118- (115) 1314553 表15 富 例 結構 名稱 RTa ( 分 鐘） m/z (ES + ) 162 CT。 2-[4-((3S) -四氫呋喃-3 -磺醯基）苯基]-3-(四 氫吡喃-4-基）-N-噻唑-2-基丙醯胺 3.07 451.3 [M+H]+ 163 2-[4-((3R)-四氫呋喃-3 -磺醯基）苯基]-3-(四 氫吡喃· 4 -基）-N -噻唑- 2 -基丙醯胺 2.96 451.2 [M+ H]+ 1 64 CT'b 2-(4·環丁烷磺醯苯 基）-3-(四氫吡喃-4-基）-N -噻唑-2 -基丙醯 胺 3.31 476.3 [M+ MeCN + H]+ 實例1 6 5 2-[4-(2-酮基丙烷-1 -磺醯基）苯基]-3-(四氫吡喃-4-基）-N-噻唑-2-基丙醯胺
119- (116) 1314553 根據實例146所揭示之步驟’令2-(4-巯基苯基）-3-(四氫吡喃-4 -基）-N -噻唑-2 -基丙醯胺（見實例1 4 6 ’ 3 6 3 mg，1.04 mmol)與氯丙酮（90 μι, 1.10 mmol)進行反應’ 得2-[4-(2-酮基丙基硫基）苯基]-3-(四氫吡喃-4 -基）-N-噻 唑-2-基丙醯胺：m/Z (ES + ) = 405.3 [M + H]+。在攪拌的情 況下，在由所得的硫醚（3 99 mg, 0.99 mmol)於CH2C12 (20 mL)所形成的溶液中加入TBA-OX (2.46 g, 2_44 mmol)。 1 9小時後’反應混合物經更多的T B A - Ο X ( 0.9 7 g, 0 · 9 6 mmol)處理。20 小時後再加入 TBA-OX (1.09 g, 1.07 mmol) ’接著再攪拌混合物3天。蒸發溶劑和快速層析 (IH-EtOAc’ 3:2至0:1)得標題化合物：RTA = 3.12分鐘； m/z (ES + ) = 43 7.2 [M + H]+。 表1 6所列示的化合物係由2 - ( 4 -锍基苯基）-3 -(四氫吡 喃-心基）-N -噻唑_2_基丙醯胺（見實例；利用實例147所 揭示之步驟與實例1 4 1和1 4 2所揭示之步驟的組合而製 得0 -120- (117)1314553 表16 實 例 結構 名稱 RTa ( 分 鐘） m/z (ES + ) 166 2-[4-(吡啶-2-磺醯基） 苯基]-3 -(四氫吡喃-4 -基）·Ν-噻唑-2-基丙醯 胺 3.20 458.3 [M+Hf 167 sSvi> ο 2 - [ 4 -(吡啶-2 -亞磺醯 基）苯基]-3 -(四氫吡 喃-4-基）-Ν-噻唑-2-基 丙醯胺 3.07 442.3 [M+H]+ 168 ο 2-[4-(吡嗪-2-磺醯基） 苯基]-3 -(四氫吡喃-4 -基）-Ν -噻唑-2 -基丙醯 胺 3.19 459.3 [Μ+Κγ 169 cr'b 2 - [ 4 -(吡嗪-2 -亞磺醯 基）苯基]-3 -(四氫吡 喃-4-基）-N-噻唑-2-基 丙醯胺 3.00 443.3 [Μ+Ηγ 170 1 2-[4-(嘧啶-5-磺醯基） 苯基]-3-(四氫吡喃-4-基）-N-噻唑-2-基丙醯 胺 3.18 459.3 [Μ+Η]+
-121 - (118) 1314553 實例1 7 1 2-(3-胺基-4-甲磺醯苯基）-3-(四氫吡喃-4-基）-N-噻唑-2 -基丙醯胺
根據實例148所揭示之步驟，以mCPBA氧化2-(4-甲 硫基-3-硝基苯基）-3-(四氫吡喃-4-基）-N-噻唑-2-基丙醯胺 (實例 80，5.84 g，13_2 mmol)，得 2-(4 -甲磺醯基-3-硝基 苯基）-3-(四氫吡喃-4-基）-N-噻唑-2-基丙醯胺：m/z (ES + ) =481.1 [M + MeCN + H]+。根據實例145所揭示之步驟，還 原所得的化合物（520 mg, 1_2 mmol)，得標題化合物：RTa =2.95 分鐘；m/z (ES + ) = 426.1 [M + NH4]+。 實例172 2-(3-氯-4-甲磺醯苯基）-3-(四氫吡喃-4-基）-N-噻唑- 2- 基丙醯胺
-122- (119) 1314553 在 〇 °C 下，將 NaN02 (34 mg, 498 μηιοί)於 H20 (0.8 m L)所形成的溶液加至由2 - ( 3 •胺基-4 _甲磺醯苯基）-3 -(四 氫吡喃-4-基）-N-噻唑-2-基丙醯胺（實例171 ’ 200 mg，488 μ m ο 1)於6 Μ H C 1 (1 . 6 m L )所形成的溶液中。反應混合物 在〇 °C下攪拌3 5分鐘，接著在〇 °C下將之緩緩地加至 攪拌中之 Cu 粉（80 mg, 1.26 mmol)和 12 M HC1 (0.8 mL) 的混合物中。溫度上升至2 0 ° C，接著繼續攪拌1小時。 混合物在60 °C下加熱1小時，接著冷卻至20 °C ’並以 CH2C12萃取（3 X 15 mL)。有機層經乾燥（MgS04)、過濾和 濃縮得殘餘物，以RP-HPLC純化之，得標題化合物：RTA =3.17 分鐘；m/z (ES + ) = 429.2 [M + H]+。 實例173 2-[4-(嗎啉-4-磺醯基）苯基]-3-(四氫吡喃-4-基）-N-噻 唑-2 -基丙醯胺
NEt3 (12 0 μί, 8 6 8 μηιοί)和嗎啉（76 μί，868 μιηοΐ)加 至攪拌中之由4-[2-(四氫吡喃-4-基）-1-(噻唑-2-基胺甲醯 基）乙基]苯甲醯氯（製備例59，3 00 rag，723 μηαοί)於無水 DMF (4 mL)所形成的溶液中。1〇分鐘後，在真空下除去 溶劑，接著殘餘物置於CH2C12 (50 mL)中。CH2C12溶液 -123- (120) 1314553 經 H20 (20 mL)、1M HC1 (20 mL)、H20 (20 mL)、飽和 Na2C03水溶液（20 mL)和鹽水（20 mL)沖洗，接著乾燥 (MgS04)。過濾、蒸發溶劑和再結晶（CH2C12-IH)得標題化 合物：RTA = 3.15 分鐘；m/z (ES + ) = 466.1 [M + H]+。 表1 7所列示的磺醯胺係根據實例1 7 3所揭示之步驟 而製備。 表17 實 例 結構 名稱 RTa ( 分 鐘） m/z (ES + ) 174 2-(4 -胺磺醯基苯 基）-3 -(四氫吡喃-4 -基）-N -噻唑-2-基 丙醯胺 2.93 396.1 [M+H]+ 175 Vb 2-(4-甲基胺磺醯 基苯基）-3 -(四氫吡 喃-4 -基）-N-噻唑-2-基丙醯胺 3.00 410.2 [M+H]+ 176 2-(4 -二甲基胺磺 醯基苯基）-3-(四氫 吡喃-4-基）-N -噻 唑-2-基丙醯胺 3.19 424.1 [M+H]+ -124- (121) 1314553 1 77 2 - [ 4 - (4 -甲基哌嗪- 1 -磺醯基）苯基]-3 -(四氫吡喃-4 -基）-N -噻唑-2 -基丙醯 胺 2.64 479.2 [M+Hf 178 〇r«'° 2-{4-[(口比卩疋-2 -基 甲基）胺磺醯基]苯 基} - 3 -(四氫吡喃-4 -基）-N -噻唑-2 -基 丙醯胺 2.82 487.1 [M+H]+ 179 2 - { 4 -[(吡啶-3 -基 甲基）胺磺醯基]苯 基} - 3 -(四氫吡喃-4-基）-N-噻唑-2-基 丙醯胺 2.70 487.1 [M+H]+ 180 oCr^ 3 -(四氣Π比喃-4-基）-2 - { 4 -[(四氫吡 喃-4 -基甲基）胺磺 醯基]苯基}-N-噻 唑· 2 -基丙醯胺 3.07 494.1 [M+Ηγ -125- (122) 1314553 18 1 。 2-{4-[(四氫咲喃- 2 -基甲基）胺磺醯 基]苯基}-3-(四氫 吡喃-4 -基）-N-噻 唑-2-基丙醯胺 3.19 480.3 [M+H]+ 1 82 crh 3 -(四氫卩比喃· 4 -基）-N -噻唑-2 -基-2 - [ 4 -(硫代嗎啉-4 - 磺醯基）苯基]丙醯 胺 3.42 482.1 [M+H]+ 1 83 □f'b 2-[4-(氮雜環丁烷-1 -磺醯基）苯基]-3 -(四氫吡喃-4 -基）-N -噻唑-2 -基丙醯 胺 3.15 436.1 [M+ H]+ 1 84 2-[4-([1，4]-氧氮雜 環庚烷-4-磺醯基） 苯基]-3-(四氫吡 喃-4-基）-N-噻唑-2-基丙醯胺 3.14 480.3 [A/+ H]+ 185 Y'o 2-(4-環丙基胺磺 醯苯基）-3 -(四氫吡 喃-4-基）-N-噻唑· 2 -基丙醯胺 3.20 470.3 [M+ MeCN + H]+ -126- (123)1314553 18 6 '〇 2-[4-(環丙甲基胺 磺醯基）苯基]-3 -(四氫吡喃-4-基）-N -噻唑-2 -基丙醯 胺 3.24 450.3 [M+Hf 1 87 一 SVi> CT^'o 3-(四氫吡喃-4-基）-N-噻唑-2-基-2-{4-[(噻吩-2-基 甲基）胺磺醯基]苯 基}丙醯胺 3.31 492.1 [Μ+Ηγ 18 8 6N、 2-[4-((lS，4S)-2-氧 雜-5-氮雜雙環 [2.2_1]庚烷-5-磺 醯基）苯基]-3-(四 氫吡喃-4 -基）-N-噻唑-2-基丙醯胺 3.06 478.3 [Af+H]+ 189 1¾ 2-(4-乙基胺磺醯 苯基）-3-(四氫吡 喃-4 -基）-N-噻唑- 2-基丙醯胺 3.17 424.2 [M+ H]+
-127- (124) 1314553 190 -〇、 2-[4-(4-甲 基-([1,4]二氮雜環庚 烷-1 -磺醯基）苯 基]-3 -(四氫吡喃-4 -基）-N -噻唑-2-基 丙醯胺 2.59 493.3 [M+Hf 19 1 C^'° 2-[4-((2R)-2-甲氧 甲基吡咯烷-1 -磺 醯基）苯基]-3-(四 氫批喃-4-基）-N-噻唑-2 -基丙醯胺 3.37 494.3 [M+ H]+ 192 H 0 3 -(四氫D比喃-4-基）-2-[4-(四氫吡 喃-4 -基胺磺醯基） 苯基]-N-噻唑-2- 基丙醯胺 3.03 480.3 [M+H]+ 193 '§Vi> 0'〇 2-[4-(咪唑-1-磺醯 基）苯基]-3-(四氫 吡喃-4 -基）-N-噻 唑-2 -基丙醯胺 3.15 447.3 [M + H]+ -128- (125) 1314553 194 、b N-(5-氯噻唑-2-基）-2-[4-(2-二甲 胺基乙基胺磺醯 基）苯基]-3-(四氫 吡喃-4 -基）丙醯胺 2.52 501.1 [Μ+Η]+ 195 N-(5-氯噻唑-2-基）-2-[4-(3-經基 氮雜環丁烷-1 -磺 醯基）苯基]-3-(四 氫吡喃-4 -基）丙醯 胺 3.81 545.2 [M+MeCN + NH4]+ 196 HO N-(5-氯噻唑-2-基）-2-[4-((3S)-3- 羥基吡咯烷· 1 -磺 醯基）苯基]-3-(四 氫吡喃-4-基）丙醯 胺 3.29 500.3 [M+Ut 197 XT、 N-(5-氯噻唑-2-基）-2-[4·(4-甲基 哌嗪-1 -磺醯基）苯 基]-3 -(四氫吡喃-4 -基）丙醯胺 2.76 513.4 [M+ H]+ 實例1 9 8 -129- (126) 1314553 N “ 5 -氯噻唑-2 -基）-2 - [ 4 -(哌嗪-1 -磺醯基）苯基]-3 -(四 氨喃-4 _基）丙醯月女
NEt3 (2 7 8 μί，2.0 mmol)和哌嗪-卜甲酸第三丁酯（373 mg, 20. mmol)加至由4-[1-(5 -氯噻哩-2-基胺甲酸基）-2·(四 氫吡喃-4-基）乙基]-苯磺醯氯（製備例60，449 mg ’ 1·0 m m ο 1)於無水D M A c (4 m L)所形成的溶液中。攪拌混合物 1 6小時，接著在真空下除去溶劑。將殘餘物溶於EtOAc (50 mL)以得到溶液，所得的溶液經H20 (15 mL)、飽和 Na2C03水溶液（15 mL)和鹽水（1 5 mL)沖洗，接著乾燥 (MgS04)。過濾、蒸發溶劑和管柱層析（IH-EtOAc，7:3至 1 : 1 )得 4 - { 4 - [ 1 - ( 5 -氯噻唑-2 -基胺甲醯基）-2 -(四氫吡喃-4 -基）乙基]-苯磺醯基}哌嗪-1-甲酸第三丁酯：m/z (ES + )= 599.5 [M + H]+。所得化合物（189 mg, 316 μιηοΐ)MCH2C12-TFA (1:1，7 mL)所形成的溶液經攪拌1小時。在低壓下除 去溶劑’接著殘餘物經Et20碾製。收集產物，以Et2〇沖 洗’風乾後得標題化合物的三氟醋酸鹽：RTA = 2.64分 鐘；m/z (ES + ) = 499.3 [M + H]+。 表1 8所列示的化合物係根據實例1 9 8所揭示之步驟 而以其三氟醋酸鹽的形式製得。 -130- (127) 1314553 表18 實 例 結構 名稱 RTa ( 分 鐘） m/z (ES + ) 199 '0 N-(5-氯噻唑-2-基）-2-[4-(2-甲胺基乙基 胺磺醯基）苯基]-3 -(四氫吡喃-4-基）丙 醯胺 2.54 487.3 [M+ H]+ 200 2-[4-(2_胺基乙基胺 磺醯基）苯基]-N-(5-氯噻唑-2 -基）-3-(四 氫吡喃-4-基）丙醯胺 2.44 473.3 [M+ H]+ 實例2 Ο 1 Ν -乙基- 4- [2-(四氫吡喃-4-基）-1-(噻唑-2-基胺甲醯基） 乙基]苯甲醯胺
根據實例 65所揭示之步驟，令4-[2-(四氫吡喃-4- -131 - (128) 1314553 基）-1 -(噻唑-2 -基胺甲醯基）乙基]苯甲酸（製備例 mg，420 μηιοί)與 EtNH2· HC1 在 DIPE A 的存在 得標題化合物：RTA = 2.97分鐘；m/z (ES + : [M + H]+。
數個實例化合物的1 H NMR數據列於下表1 S 62，1 50 下縮合， =3 8 8.3 中。 -132- (129) 1314553 表19
實例 溶劑 δ η 34 CDC13 1.15-1.22 (m, 2Η), 1.40-1.50 (m, 4Η), 1.55-1.70 (m, 2H), 2.10-2.25 (m, 1H),~ 2.55-2.65 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.85-3.95 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 8.45-8.53 (br, 1H) 68 CDC13 1.40-1.70 (m, 4H)S 2.13-2.22 (m51H)S 3.16 (s, 3H), 3.21-3.31 (m, 2H), 3.85-3.95 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 8.10 (d, 2H) 94 CDCU 1.00-1.06 (m, 2H), 1.25-1.50 (m, 5H), 1.55-1.65 (m, 2H), 1.75-1.85 (m, 1H), 2.15-2.25 (m, 1H)5 2.42-2.51 (m, 1H), 3.25-3.33 (m, 2H), 3.76-3.85 (m, 1H), 3.88-3.96 (m, 2H)S 7.02 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 10.49 (s, 1H) 98 CDCIa 1.00-1.10 (m52H)5 1.30-1.50 (m, 5H), 1.55-1.70 (m,2H), 1.79-1.87 (m, 1H), 2.20-2.28 (m3 1H), 2.42-2.50 (m, 1H), 3.26-3.37 (m, 2H), 3.75-3.80 (m, 1H), 3.90-^.00 (ms 2H), 7.57 (d, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 8.21 (d, 1H)3 8.38 (d, 1H), 9.55 (s, 1H) 100 CDCU 1.00-1.10(m,2H); L30-1.55 (m, 5H), 1.60-1.70 (m52H)5 1.75-1.85 (m, 1H), 2.15-2.25 (m51H), 2.40-2.50 (m, 1H), 3.25-3.35 (m, 2H), 3.68-3.78 (m51H), 3.90-3.98 (m, 2H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.19-8.27 (ms 1H) 103 CDClg 0.85-0.95 (m, 2H), 1.40-1.65 (m, 5H), 1.75-1.85 (m ,1H), 1.95-2.05 (m, 1H), 2.15-2.30 (m, 2H), 2.55-2.60 (m, 2H), 3.25-3.35 (m, 2H), 3.75-3.95 (m, 4H), 7.56 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.17 (d, 1H), 8.20-8.25 (br, 1H), 8.35 (d, 1H), 9.52 (s, 1H) 107 CDC13 0.80-0.90 (m, 2H), 1.25-1.45 (m, 3H), 1.50-1.65 (m, 2H), 1.75-1.85 (m, 1H) 1.95-2.05 (m, 2H), 2.15-2.25 (m, 1H), 2.50-2.62 (m, 2H), 3.23-3.32 (m, 2H), 3.75-3.95 (m, 4H)； 7.00 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 9.73 (br s, 1H) 114 CDCIa 0.80-0.90 (m, 1H), 1.10-1.20 (m, 2H), 1.40-1.55 (m, 4H), 1.60-1.70 (m, 2H), 2.55-2.65 (m, 1H), 3.25-3.35 (m, 2H), 3.90-4.00 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.40-7.55 (m, 3H), 8.00-8.15 (m, 4H), 8.35-8.40 (m, 1ΙΓ) 115 CDClg 1.12-1.20 (m, 2H), 1.40-1.55 (m, 4H), 1.60-1.70 (m, 2H), 2.10-2.21 (m, 1H), 2.53-2.62 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.85-3.95 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 8.04 (d, 2H), 8.10 (s, 1H) 117 (CD3)2SO 1.45-1.55 (m, 4H), 2.25-2.35 (m, 1H), 3.15-3.25 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.75-3.85 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.93 (d, 2H)
下列化合物亦可根據上述之步驟製備： 2-(3·氯-4-甲磺醯苯基）-N-(5-氟噻唑-2-基）-3-(四氫吡 喃-4-基）丙醯胺； 2-(4 -甲磺醯基-3-三氟甲基苯基）-N-(5-氟噻唑-2-基）-3-(四氫吡喃_4_基）丙醯胺；及 2-(2,3 -二氯苯基）-N-(5 -氟噻唑-2 -基）-3-(四氫吡喃- 4-基）丙醯胺。 -133- (130) 1314553 分析 活體外GK活性 使用與WO 00/5 8 293相類似的方法，以G6PDH作爲 偶合酶，結合GST-GK製備G6P的作用與產製NADPH的 作用而分析GK活性。
GK分析係在30 °C下於購自Costar的平底的96-孔 分析盤中在最終培育體積爲1 0 0 μι的情況下進行。分析 緩衝液含有：25 mM Hepes緩衝液（pH 7.4)、12.5 mM K C 1、5 m M D - G1 c、5 m M A T P、6.2 5 m Μ N A D P、2 5 m Μ MgCl2、1 mM二硫蘇糖醇、測試化合物或5% DMSO、3_0 單位/mL G6PDH、和 0.4 μL/mL GST-GK (得自人類肝臟 GK)。ATP、G6PDH 和 NADP 係購自 Roche Diagnostics。 其他的試劑是>98%純度及購自 Kanto Chemicals。測試化 合物係在加至無ATP之分析緩衝液之前溶於DMSO。此混 合物在 SPECTRAmax 250 微盤光譜儀（Molecular Devices Coporation，Sunnyvale, CA)的溫控室中預培育10分鐘， 接著藉由添加1 〇 μί ATP溶液加引發反應。 反應開始後，在1〇分鐘的培育期間，監視3 40 nm之 光密度（OD)的增加以測量GK活性。加入足量的GST-GK 以在1 〇分鐘的培育期間內使含有5% DMSO但無測試化 合物的盤孔的〇D34G增加。初步的實驗證明GK反應在此 反應期間呈線性關係，即使在可增加8倍GK活性之活化 劑的存在下亦是如此。控制孔之GK活性與含有測試的 -134- (131) 1314553 GK活化劑的孔之GK活性相比較。計算可增加50%的GK 活性（fiP F A 1 . 5 )之化合物濃度。GK活化劑在^ 3 0 μΜ的情 況下達到F A 1 . 5。 上述實例1至2 0 1的化合物之E C 5 〇的範圍爲Q . 1至 32.6 μΜ，而最大FA値係爲1·6至8_7。 下列化合物在^ 3 0 μΜ的情況下無法達到F A 1 . 5 ’因 此並非本發明之較佳化合物： 2- (4-溴苯基）-3-呋喃-2-基-N-[l,3,4]噻二唑-2-基-丙烯 醯胺； 3- 呋喃-2-基- 2-(4 -甲氧苯基）-N-(4-三氟甲基·噻唑- 2- 基）丙烯醯胺； N-(5-漠嗦哩-2-基）-3-卩夫喃-2-基- 2- (3-甲氣基本基）丙 烯醯胺； N-(5-氯噻唑-2-基）-3 -呋喃-2-基- 2- (3-甲氧基苯基）丙 烯醯胺； 4- [2-(四氫吡喃·4·基）-1_(噻唑-2-基胺甲醯基）乙基]苯 甲酸； N -甲基-4- [2-(四氫吡喃-4-基）-1-(噻唑-2-基胺甲醯基） 乙基]苯甲醯胺； N,N_二甲基-4-[2-(四氫吡喃_4_基）-1-(噻唑-2-基胺甲 醯基）乙基]苯甲醯胺； 2-(4-胺基苯基）-N-(5-氯噻唑-2-基）-3-(四氫吡喃-4-基） 丙醯胺； N-(5-二甲胺基甲基噻唑-2·基）-2-(4 -甲磺醯苯基）-3- -135- (132) 1314553 (四氫吼喃-4 -基）丙_胺； N-(5-氯苯並嚼哩-2-基）_2-(4·甲磺醯苯基）-3-(四氫口比 喃-4-基）丙醯胺； 2- (4-甲磺醯苯基）-N-(卜甲基-1H-苯並咪唑-2-基）-3-(四氫吡喃-4 -基）丙醯胺； N-(1H-苯並咪卩坐-2-基）-2-(4-甲磺酿苯基）-3-(四氫口比 喃-4 -基）丙醯胺； N_異喹啉_；[-基- 2-(4-甲磺醯苯基）-3-(四氫吡喃_4·基） 丙醯胺； N_異喹啉_3-基- 2-(4-甲磺醯苯基）-3-(四氫吡喃_4·基） 丙醯胺； 3- [2-(四氫D比喃-4-基）_1_(噻唑基胺甲醯基）乙基]本 甲酸； 3-[2-(四氫吡喃-4-基）4-(噻哩-2_基胺甲醯基）乙基]_ N -噻唑-2-基-苯甲醯胺； 3- [2-(四氫吡喃-4-基）-丨_(噻唑_2·基胺甲醯基）乙基]苯 甲酸甲酯； 2-(4 -锍基苯基）-3-(四氫吡喃_4_基）·Ν·噻唑_2_基·丙醯 胺； 2-(4-胺基苯基）-3-(四氫吡喃-4·基）-N-噻唑-2-基-丙醯 胺； 2-[2-(4-甲磺醯苯基）-3-(四氫Π比喃_4_基）丙醯基胺基]-噻唑-4 -甲酸； 4- [2-(四氫吡喃-4-基）-1-(噻唑-2-基胺甲醯基）乙基]苯 -136- (133) 1314553 甲醯胺； 2-(3-環丙烷磺醯基胺基苯基）-3-(四氫吡喃-4-基）-N-噻唑-2·基-丙醯胺； 2-[2-(4-甲磺醯苯基）-3-(四氫吡喃-4-基）丙醯基胺基]-噻哩-4·甲酸乙酯； 2·[2-(4-甲磺醯苯基）-3-(四氫吡喃-4-基）丙醯基胺基]-噻哩-5 -甲酸乙酯； 2_(3 -甲磺醯苯基）-3-(四氫吡喃-4·基）-N -噻唑-2-基-丙 醯胺； 2-(4-甲磺醯苯基）-3-(四氫吡喃-4-基）-N-(5-三氟甲基 噻哩-2-基）-丙醯胺； 2-(4-氰苯基）-3-(四氫吡喃-4-基）-N·噻唑-2-基-丙醯 胺； 2-(4-二甲胺基甲基苯基）-3-(四氫吡喃-4-基）-N-噻唑-2 -基-丙烯醯胺； 2-(4-甲胺基甲基苯基）-3-(四氫吡喃-4-基）-N-噻唑- 2-基-丙烯醯胺； 2-[2-(4-羧基苯基）-3-(四氫吡喃-4-基）丙烯醯基胺基]-噻唑-5-甲酸； N - [ 5 - (4 -乙基哌嗪-1 -羰基）噻唑-2 -基]-2 -苯基-3 -(四氫 吡喃-4-基）丙烯醯胺； N-[5-(4 -甲基哌嗪-1-羰基）噻唑-2-基]-2-苯基- 3- (四氫 吡喃-4·基）丙烯醯胺； 2-[2 -苯基- 3- (四氫吡喃-4 -基）丙烯醯基胺基]噻唑 -137- (134) 1314553 甲酸（2-二甲胺基乙基）醯胺； 2-(4-甲磺醯苯基）-4-(四氫吡喃-4-基）-N-噻唑-2-基-丁 醯胺； 2 - (4 -甲磺醯苯基）-4 -(四氫吡喃-4 -基）-丁 - 2 -烯酸噻唑-2 -基醯胺； 2-(4 -乙醯胺基苯基）-N-(5 -氯噻唑-2-基）-3-(四氫吡喃-4 -基）·丙烯醯胺； N - ( 5 -氯噻唑-2 -基）-2 - ( 4 -甲磺醯苯基）-3 -哌啶-4 -基-丙 烯醯胺； 2-(4 -甲磺醯苯基）-3-哌啶-4-基-N-噻唑-2-基-丙烯醯 胺； 2-(4-胺基苯基）-3-(四氫吡喃-4-基）-N-噻唑-2-基-丙烯 醯胺； 2-(4-胺基苯基）-N-(5-氯噻唑-2-基）-3-(四氫毗喃-4-基）-丙烯醯胺； 2 - ( 4 -甲磺醯苯基）-3 -哌啶-1 -基-N -噻唑-2 -基-丙醯 胺； 2-(4 -甲磺醯苯基）-3-(3 -甲基噻吩-2-基）-N-噻唑-2-基-丙烯醯胺； 2-(4 -甲磺醯苯基）-3-吡啶-3-基-N-噻唑-2-基-丙烯醯 胺； 2-(3-溴苯基）-N-(5-氯噻唑-2-基）-3-噻吩-2-基-丙烯醯 胺； 2-(3-溴苯基）-N-噻唑-2-基-3-噻吩-2-基-丙烯醯胺； (135) 1314553 N-(4,5 -二甲基噻唑-2-基）-2 -苯基-3-噻吩-2-基-丙烯醯 胺； N-(5 -氯噻唑-2-基）-2 -苯基-3-噻吩-2·基-丙烯醯胺； N-(5-甲基噻唑-2-基）-2 -苯基-3 -噻吩-2-基-丙烯醯 胺； 2-(4-漠苯基）-N -口比嗦-2-基-3-唾吩-2-基-丙儲酸月女， 3 - D夫喃-2 -基- 2- (3 -甲氧基本基）-N -嚷D坐-2 -基-丙細釀 胺； 2-(4-溴苯基）-N-(5-溴吡啶-2-基）-3-呋喃-2-基-丙烯醯 胺； N-(5-溴噻唑-2-基）-2-(4-氰基苯基）-3-苯基-丙烯醯 胺； 2-(4·氰基苯基）-3 -苯基- Ν·[1，3,4]噻二唑-2-基-丙烯醯 胺； 2-(4-氰基苯基）-3-呋喃-2-基-Ν·[1，3,4]噻二唑-2-基-丙 烯醯胺； 2-(4-氰基苯基）-3-苯基-Ν-噻唑-2-基-丙烯醯胺； 3 -呋喃-2 -基- 2- (3-甲氧基苯基）-N-D[t啶-2 -基-丙烯醯 胺； 2-(4-溴苯基）-N-(4,5-二甲基噻唑-2-基）-3-噻吩-2-基-丙烯醯胺； 2-(4-溴苯基）-N-吡啶-2-基-3-噻吩-2-基-丙烯醯胺； 2-(4-漠本基）-N-DiS、Π疋-4-基-3-嘻吩-2-基-丙細酿I女， 2-(4-溴苯基）-3-噻吩-2-基-N-(4-三氟甲基噻唑-2-基）- -139- (136) 1314553 丙烯醯胺； N-(5-溴吡啶-2-基）-3-呋喃-2-基- 2- (4 -甲氧基苯基）丙 _醯胺； 3-呋喃-2-基- 2-(4 -甲氧基苯基）-N-嘧啶-4-基-丙烯醯 胺； N-(5-溴噻唑-2-基）-3-呋喃-2-基- 2-(4 -甲氧基苯基）丙 烯醯胺； N-(5 -氯噻唑-2-基）-3 -呋喃-2-基- 2- (4 -甲氧基苯基）丙 烯醯胺； N-苯並噻唑-2-基-3-呋喃-2-基- 2-(4 -甲氧基苯基）丙烯 醯胺； N -苯並噻唑-2-基- 2- (4 -溴苯基）-3 -噻吩-2 -基-丙烯醯 胺； 3-呋喃-2-基- 2-(4-甲氧基苯基）-Ν_[1,3,4]噻二唑-2-基- 丙烯醯胺； 2-(4-溴苯基）-N-(5-溴吡啶-2-基）-3-噻吩-2-基-丙烯醯 胺；及 N-(4,5-二甲基噻唑-2-基）-3-呋喃-2-基- 2_(4 -甲氧基苯 基）丙烯醯胺。 活體內GK活性 在1 8小時的斷食後，以5 0 m g /公斤體重的劑量將 GK活化劑經口灌食於C57BL/6·[鼠。在投服後6小時的 硏究期間內分5次進行血液GU的測量。 -140- (137) 1314553 稱量老鼠（n = 5)的體重並在經口投服之前斷食18小 時。將GK活化劑溶於W0 00/5 8293所報導的Gelucire載 齊 U(EtOH: Gelucire 44/14: PEG 400 調至 4:66:30 v/v/v)，濃度 13.3mg/mL。各鼠係以每公斤體重7.5mL 調合物的劑量經口投服至5 0 mg/公斤的劑量。在即將投服 之前，藉由剪下一小段動物的尾巴（<1 mm)並收集15 μί 的分析用血液而取得投服前（第〇時間）的血液Glc讀數。 在GK活化劑處理後，再於投服後的第1、2、4和6小時 自相同尾巴的傷口取得血液Glc讀數。藉由比較在6小時 時硏究期間內之5隻經載劑處理的老鼠的平均血液Glc値 與5隻經GK活化劑處理的老鼠的平均血液Glc値而解釋 實驗結果。當化合物於2個連續分析時間點相較於載劑展 現出統計學上顯著地降低血液Glc値時，此化合物被認爲 是活性的。 當根據上述的方法而經口投服時，數種上述的GK活 化劑顯示出有力的活體內GK活化劑功效。 -141 -

Claims (1)

1314S5S3103369號專利申請案 中文申請專概Μ財(9'8年6月） 拾、申請專利範園 --- 公告本 1.種如下式（！）所示之化合物
(I) 或其藥學上可接受之鹽，其中 Q是苯基、莕基、5_或6_員 貝雜方基、或4-8員雜環基； T與相連結的七=「_# 士、ς ·+、， 7成-或6-員雜芳環，或4_8員雜 (其中N=C鍵是唯_的未飽和位置）； 、 R1和R2各自獨立地為氫、縣、^素、氰基、硝基、 謝、乙炔基、甲氧基、OCFnH3n、_N(cv4烷基)(c。- 蜣基）、CHO、或Cl_2烷基（視情況經卜5個各自獨立的齒 素、經基、氰基、甲氧基、_N(C^基）(Cq2院基）、 SOCH3或S〇2CH3取代基所取代”或RypR2一起形成單_ 、雙-或三環碳環或4-8員雜環；或以和！^一起為經由雙 鍵而與環相連結之氧原子； R3和R4各自獨立地為氫、_素、〇CFnH3 n、甲氧基、 C〇2R77、氣基、确’基、CHO、c〇NR99R10()、CON(OCH3)CH3、 119269-D-980603.doc 1314553 或視情況經1-5個各自獨立的鹵素、羥基、氰基、甲氧 基、_NHC〇2CH3、或_N(CV2烷基）（CG-2烷基）取代基所取 代^之Cw烷基、5-或6_員雜芳基、或Cw環烷基；或尺3和 R4一起形成5-8員芳族環、雜芳環、碳環或雜環； R 為 S〇2C3-4^ 院基； R為氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、C02R7、CHO、 COR8、c(OH)R7R8、c(=NOR7)R8、CONR9R10、SR7、SOR8、
s〇2r8、S〇2nrV〇、CH2Nr9r】0、nr9r1。、N(c“ 烷 基）S〇2R8、NHC⑽、或Ci_4烧基、C2.4稀基、心快 基、Ci·4烷氧基、苯基、莕基、或5_或6_員雜芳基，其中 各個基團視情況經1-6個各自獨立的_素、氰基、硝基、 羥基、Cu烧氧基、-n((v2烷基）(Cq_2烷基）、Ci 2烧基、 CFnH3.n、苯基、萘基、5-或6-員雜芳基、<0(^2烷 基 _CON(C〇.2 烧基）(C〇_2 烧基）、SCH3、SOCH so2ch3、或-so2N(cQ_2烷基）(cv2烷基）取代基所取代； R7和R77各自獨立地為氫、或C14烷基、Cw烯基、C2. 炔基、C3-7環烧基、笨基、萘基、5-或6-員雜芳基、或4 7員雜環基，其中各個基團視情況經1-6個各自獨立的鹵 素、氰基、硝基、羥基、<^·2烷氧基、_n(Cq_2烷基）(c^ 炫*基）、Ci_2烧基、C3-7環炫基、4-7員雜環、cf H3 、苯 基、萘基、5-或6-員雜芳基、C〇2h、_c〇Ci 2烷基、 CON(C〇_2 炫基）(C〇_2 烧基）、s〇ch3 > so2ch 、或 8〇21^(01()_2烧基）(0!()-2烧基）取代基所取代； 苯 R是C 1 .4烧基、C2-4稀基、块基、C3 7環烧某 119269-D-980603.doc 1314553 基、萘基-5、或6-員雜芳基、或4-7員雜環基，其中各個 基團視情況經1 -6個各自獨立的_素、氰基、硝基、羥 基、CV2烷氧基、-N(Cq_2烷基）(C〇_2烷基）、Cw烷基、C3-7 環烷基、4-7員雜環、CFnH3_n、苯基、萘基、5-或6-員雜 芳基、C02H、COCw 烧基、-CON(C〇-2 烧基）(C〇-2 烷基）、 SOCH3、S02CH3、或-S〇2N(C0.2 烧基）(C〇_2 院基）取代基 所取代； R9、R10、R99、和R⑽各自獨立地為氫、或Cl.4烷基、 C3·7環烧基、本基、萘基、5_或6 -員雜芳基、或4-7員雜 環基，其中各個基團視情況經1 -6個各自獨立的_素、氰 基、硝基、羥基、Cw烷氧基、-N(CG_2烷基）(CG_2烷基）、 Cw烷基、（：3.7環烷基、4-7員雜環、CFnH3_n、苯基、萘 基、5-或6-員雜芳基、c〇Ci-2烧基、-CON(C〇.2烧基）(C0_2 烧基）、SOCH3、so2ch3、或-S02N(C〇.2 烧基）(C〇.2 烷基） 取代基所取代；或R9和RiQ或R99和ri〇g一起形成6_8員雜 雙環系統或4-8員雜環，而其視情況經1 _2個各自獨立的 Cu烷基、CH2OCH3、COC〇_2烷基、羥基、或 so2ch3取 代基所取代； η是1、2或3 ; m是0或1 ;及 其中虛線和實線一起形成視情況的雙鍵，及△表示雙鍵 具有（E)構型。 2_如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受之 鹽’其中虛線和實線一起形成雙鍵。 119269-D-980603.doc I314553 .如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受之 鹽’其中虛線和實線一起形成單鍵。 4.如申請專利範圍第3項之化合物，或其藥學上可接受之 现，其中虛線和實線一起形成單鍵，及不對稱中心以之 相對於醯胺羰基碳的絕對構型是（R)。 5 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中瓜是〇。 6. 如申請專利範圍第丨項之化合物，或其藥學上可接受之 中Q疋p塞吩基、p夫喃基、？塞。坐基、？比咬基、四氫 南基P底。疋基、四氫喃基、1 ·酮-四氫嘆喃基、或 1,1-二網-四氫嘍喃基。 7. 如申請專利範圍第6項之化合物，或其藥學上可接受之 鹽’其中Q是四氫吡喃基。 申吻專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受之 其中下式所示之基團
吡嗶I、或吡啶基。 9.如申晴專利益 私園第8項之化合物，或其藥學上可接受之
119269-D-980603.doc 1314553 是2 - p比嗅基或2 - p塞。坐基。 10.如申請專利範圍第9項之化合物，或其藥學上可接受之 鹽，其中下式所示之基團
是2-嘧唑基，及R3是5-氟及R4是氫。 1 1.如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受之 鹽，其中R3和R4分別是選自氫、鹵素、及甲基。 12.如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受之 鹽，其中R6是氫、氯、氟或三氟。 1 3.如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受之 鹽，其中R6是氫。 14.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列： 2 - ( 4 - ί展丙院*石黃驢苯基）-3 -(四氮ρ比喃-4 ·基）-Ν - 0塞。坐-2 -基 丙酸胺， 2-(4-環丙烷磺醯苯基）-Ν-(5-氟嘧唑-2-基）-3-(四氫吡 喃_ 4 -基）丙驢胺， 2-(4-環丙烷磺醯苯基）-N-(3-甲基-[1，2,4]噻二唑-5-基）-3 -(四鼠卩比喃-4 -基）丙酸胺， 2 - (4 -壤丙烧石黃酿苯基）-N - p比嗔-2 -基-3 -(四鼠p比喃-4 -基） 丙醯胺； 2 ( 4 -壤丙燒石黃驢苯基）_3_(四鼠π比喃-4 -基）-N-[l，2,4] p塞 119269-D-980603.doc 1314553 二。坐-5 -基-丙It胺； (E)-2-(4-環丙烷磺醯苯基）-3-(四氫吡喃-4-基）-N-噻唑-2-基丙烯醯胺； 2-(4-環丙烷磺醯苯基）-N-(5-曱醯基嘧唑-2-基）-3-(四氫 ρ比喃-4 -基）丙酸胺； (2R)-2-(4-環丙烷磺醯苯基）-N-(5-氟嘧唑-2-基）-3-(四 氯ρ比喃-4 -基）丙酸胺，
(2R)-2-(4-環丙烷磺醯苯基）-3-(四氫吡喃-4-基）-N-[1，2,4]嘍二唑-5-基丙醯胺； (2R)-2-(4 - J哀丙烧石黃酿苯基）-N‘p比11秦-2-基-3-(四鼠p比喃_ 4-基）丙醯胺； (2R)-2-(4-環丙烷磺醯苯基）-N-(5-氟吡啶-2-基）-3-(四 鼠p比喃-4 -基）丙酿胺， (2R)-2-(4-環丙烷磺醯苯基）-3-(四氫吡喃-4-基）-N-噻 α坐-2 -基丙酸胺； (2尺)-2-(4-環丙烷磺醯苯基）-：^(3-曱基-[1,2,4]噻二唑-5 -基）-3 -(四鼠卩比°南-4 -基）丙臨胺， (2R)-2-(4 -壞丁炫i石黃酿苯基）-Ν-卩比ρ秦-2-基-3 -(四鼠ρ比喃-4-基）丙醯胺； (2R)-2-(4 -ί哀丁炫續酿苯基）-Ν-σ密咬-4-基-3-(四鼠卩比喃-4-基）丙醯胺； (2R)-2-(4-環丁烷磺醯笨基）-Ν-異噁唑-3-基-3-(四氫吡 喃-4-基）丙醯胺； (2R)-2-(4-環丁烷磺醯苯基）-N-(l-甲基-1H-吡唑-3-基）- 119269-D-980603.doc -6- 1314553 3 -(四鼠卩比喃-4 -基）丙酿胺， (2R)-2-(4 - ί哀丁烧石黃酸苯基）-N-(5 -鼠遠α坐-2-基）-3-(四 氮11比喃-4 -基）丙盤胺， (Ε)-2-(4-環丙烷磺醯苯基）-Ν-(5-氟吡啶-2-基）-3-(四氫 比喃-4-基）丙稀酸胺； (E)-2-(4-環丙烷磺醯苯基）-N-(5-氟嘍唑-2-基）-3-(四氫 p比喃-4 -基）丙稀蕴胺； N-(5 -乳ρ塞β坐-2 -基）-2-(4-¾丙烧石黃酿苯基）-3-(四氮口比 喃-4-基）丙醯胺；及 2 - ( 4 -壞丁烧續酸本基）-3-(四鼠p比喃-4 -基）-N - ρ塞β坐-2 -基 丙酸胺； 或其藥學上可接受之鹽。 15.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列： 2-(4-環丙烷磺醯苯基）-3-(四氫吡喃-4-基）-Ν-嘧唑-2-基 丙臨胺， 2-(4-環丙烷磺醯苯基）-N-(5-氟p塞唑-2-基）-3-(四氫吡 喃-4-基）丙醯胺； 2-(4-環丙烷磺醯苯基）->^-(3-甲基-[1,2,4]嘧二唑-5-基）-3 -(四鼠p比喃-4 -基）丙酿胺， 2 - ( 4 -壞丙烧石黃臨本基）-N - ρ比p秦-2 -基-3 -(四鼠ρ比喃-4 -基） 丙醯胺； 2-(4-環丙烷磺醯苯基）-3-(四氫吡喃-4-基）-N-[ 1,2,4]嘍 二哇-5-基-丙醯胺； (Ε)-2-(4 -ί哀丙烧績酸苯基）-3-(四鼠p比喃-4-基）-N-碟。坐_ 119269-D-980603.doc 1314553 2-基丙烯醯胺； (2R)-2-(4-環丙烷磺醯苯基）-N-(5 -氟噻唑-2-基）-3-(四 氫p比喃-4 -基）丙醢胺； (2R)-2-(4-環丙烷磺醯苯基）-3-(四氫吡喃-4-基）-N-[1,2,4]嘧二唑-5-基丙醯胺； (2R)-2-(4 -ί哀丙烧石黃酸苯基）-N-ρ比p秦-2-基-3-(四鼠卩比喃-4-基）丙醯胺；
(2R)-2-(4 -壞丙烧石黃酿苯基）-N-(5 -氣口比°定-2-基）-3 -(四 氮p比喃-4 -基）丙酿胺， (2R)-2-(4 - ί哀丙烧石黃酿苯基）-3 -(四氮p比喃-4 -基）-Ν- ρ塞 唑-2-基丙醯胺； (211)-2-(4-環丙烷磺醯苯基）-]^-(3-曱基-[1,2,4]噻二唑-5 -基）-3 -(四氮'^ α南-4 -基）丙酸胺， (2R)-2-(4-壞丁烧績酸苯基）-Ν-卩比^秦-2-基-3 -(四氮ρ比喃-4-基）丙醯胺； (2R)-2-(4-環丁烷磺醯苯基）-Ν-(5-氟ρ塞唑-2-基）-3-(四 鼠p比喃-4 -基）丙酸胺， (E)-2-(4-環丙烷磺醯苯基）-N-(5-氟嘧唑-2-基）-3-(四氫 吡喃-4-基）丙烯醯胺；及 2 - ( 4 -壞丁烧確酿苯基）-3 -(四風π比喃-4 -基）-N -遠°坐-2 -基 丙醯胺； 或其藥學上可接受之鹽。 1 6.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列： (2R)-2-(4 -壞丁烧石黃酸苯基）-Ν-卩比57秦-2-基-3(四鼠ρ比喃- 119269-D-980603.doc 1314553 4-基）丙醯胺；及 (2R)-2-(4-環丁烷磺醯苯基）-N-(5-氟嘧唑-2-基）-3-(四 氫p比喃-4 -基）丙醯胺； 或其藥學上可接受之鹽。 17. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係（2R)-2-(4-環丙烷 石黃酸苯基）-N-(5 -氣違°坐-2-基）-3-(四凰jp比喃-4 -基）丙酸 胺；或其藥學上可接受之鹽。 18. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係（2R)-2-(4-環丙烷 石黃酷苯基）-N - p比ρ秦-2-基- 3- (四氮p比喃-4-基）丙酷胺，或其 藥學上可接受之鹽。 19. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係（2R)-2-(4-環丁烷 磺醯苯基）-N-(l-曱基-1H-吡唑-3-基）-3-(四氫吡喃-4-基） 丙醯胺；或其藥學上可接受之鹽。 20. —種如下式⑴所示之化合物： R1 R2
或其藥學上可接受之鹽，其中： Q是4-四氫吡喃基； 119269-D-980603.doc 1314553 T與相連結的-N=C-形成2-吡嗪環或2_嘧唑環； R1和R2是氫； R3和R4各自獨立地為氫或氟； R疋802(：3.4環燒基； R6是氫； m是0 ;及 虛線和實線—起形成視情況的雙鍵，及△表示雙鍵具 有（E)構型。
2 1.種用於預防或治療葡萄糖激酶的活化是所欲的病症之 藥于，且成物，其包含有效量之如申請專利範圍第1至20 項中任一項之化合物，或其藥學上可接受之鹽。 22. 一裡 π π頂丨万或治療高 * J 〜rT ρχ, ， 其包含有效量之如中請專利範圍第項中任一項之 化合物，或其藥學上可接受之鹽。 23.如申請專利範圍第22項之藥學組成物，λ中如
範圍第U20項中任—項之化合物或其藥學上可^受之 鹽與一或多種其他的降金糖劑或抗糖尿病劑—起 = = Γ尿病前期性高血糖症或葡萄:耐受 不良之人類的糖尿病之藥學組成物， 又 舟巴含預防有钕旦 之如申請專利範圍第i至2〇項中任— 里 藥學上可接受之鹽。 、合物’或其 25_ —種製備如下式（la)所示之化合物的方法 119269-D-980603.doc •10· 1314553
(la) 該方法包含將下式（IV)所示之化合物：
R1 R2
與下式（V)所示之化合物縮合之步驟：
R3 R4
其中Q、T、R1至R6、m和△係如申請專利範圍第1項所 119269-D-980603.doc -11 - 1314553 定義。 26. —種製備如下式（lb)所示之化合物的方法
R1 R2
該方法包含將下式（VIII)所示之化合物：
與下式（V)所示之化合物縮合之步驟： R3 R4
119269-D-980603.doc -12- 1314553 其中Q、Τ、R1至R6和m係如申請專利範圍第1項所定 義。 27. —種如下式（IV)所示之化合物： R1 R2
其中： Q是4-四氫吡喃基； R1和R2是氫； R5是S02C3.4環烷基； R6是氫； m是0 ;及 △表示雙鍵具有（E)構型。 28. 如申請專利範圍第27項之式（IV)所示之化合物，其係選 自下列： (E)-2-(4_壞丙烧項酿苯基）-3 -(四鼠p比喃-4-基）丙；fcfjj酸 酸。 29. —種如下式（VIII)所示之化合物： 119269-D-980603.doc -13 - 1314553 R1 R2
(VIII) 其中：
Q是4 -四氫p比喃基； R1和R2是氫； R5是S02C3_4環烷基； R6是氫；及 m是0 〇 30.如申請專利範圍第29項之如式（VIII)所示之化合物，其 係選自下列：
2 ( 4 -壞丙烧石黃酸苯基）-3 -(四氮卩比σ南-4 -基）-丙酸， 2 - ( 4 -壞丁院石黃酿苯基）-3 -(四鼠卩比喃-4 -基）丙酸， (2R)-2-(4_壞丙烧績酿苯基）_3-(四氮口比喃-4-基）丙 酸；及 (2R)-2-(4-環丁烷磺醯苯基）-3-(四氫吡喃-4-基）丙酸。 119269-D-980603.doc • 14-
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