HRP20050687A2 - Tri(ciclo) substituted amide compounds - Google Patents

Tri(ciclo) substituted amide compounds Download PDF

Info

Publication number
HRP20050687A2
HRP20050687A2 HR20050687A HRP20050687A HRP20050687A2 HR P20050687 A2 HRP20050687 A2 HR P20050687A2 HR 20050687 A HR20050687 A HR 20050687A HR P20050687 A HRP20050687 A HR P20050687A HR P20050687 A2 HRP20050687 A2 HR P20050687A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
tetrahydropyran
thiazol
acrylamide
ylpropionamide
propionamide
Prior art date
Application number
HR20050687A
Other languages
English (en)
Inventor
Colin Thor Fyfe Matthew
Sarah Gardner Lisa
Nawano Masao
James Procter Martin
Marie Rasamison Chrystelle
Lesley Schofield Karan
Kanji Shah Vilasben
Yasuda Kosuke
Original Assignee
Prosidion Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Prosidion Limited filed Critical Prosidion Limited
Publication of HRP20050687A2 publication Critical patent/HRP20050687A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Spojevi formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli korisni su u profilaktičkom ili terapijskom tretmanu hiperglikemije i dijabetesa.

Description

Pozadina izuma
Ovaj se izum odnosi na tri(ciklo)-supstituirane amidne spojeve. Specifično, ovaj izum usmjeren je prema amidnim spojevima supstituiranima i) na karbonilnom ugljiku etilnom/etenilnom grupom vezanom na fenilni prsten i arilni/heteroarilni/heterociklički prsten, i ii) na amino-grupi, s dušikom koji nosi heteroarilni prsten, a koji su modulatori glukokinaze i korisni su u profilaksi ili terapeutskom tretmanu hiperglikemije i dijabetesa tipa II.
Glukokinaza ("GK") se smatra važnom u regulaciji razine glukoze u plazmi.GK, koja se nalazi uglavnom u jetri i gušterači, jedna je od četiri heksokinaze koja katalizira početni metabolizam glukoze. GK put zasićen je pri višim razinama glukoze u odnosu na druge heksokinazne puteve (v. R.L.Printz i sur., Annu. Rev. Nutr., 13:463-496 (1993)). GK je kritična za održavanje ravnoteže glukoze u sisavaca. Životinje koje ne eksprimiraju GK umiru ubrzo nakon rođenja s dijabetesom, dok životinje koje prekomjerno eksprimiraju GK imaju poboljšanu toleranciju na glukozu. Aktivacija GK može dovesti do hiperinzulinemičke hipoglikemije. (V., na primjer, H.B.T. Christesen i sur., Diabetes, 51:1240-1246 (2002)). Nadalje, dijabetes tipa II u mladih uzrokovan je mutacijama s gubitkom funkcije u genu za GK, što upućuje da GK djeluje kao senzor glukoze u ljudi. (Y. Liang i sur., Biochem. J. 309:167-173 (1995)). Tako spojevi koji aktiviraju GK povećavaju osjetljivost GK senzornog sustava i bili bi korisni u liječenju hiperglikemije - naročito hiperglikemije povezane s dijabetesom tipa II. Prema tome, poželjno je stvoriti nove spojeve koji aktiviraju GK da bi se liječio dijabetes.
Međunarodna patentna publikacija br. WO 2001/044216 i U.S. patent br. 6 353 111 opisuju (E)-2,3-disupstituirane-N-heteroarilakrilamide kao aktivatore GK. Međunarodna patentna publikacija br. WO 2002/014312 i U.S. patenti br. 6 369 232, 6 388 088 i 6 441 180 opisuju tetrazolilfenilacetamidne aktivatore GK. Međunarodna patentna publikacija br. WO 2000/058293, Europska patentna prijava br. EP 1169312 i U.S. patent br. 6 320 050 opisuju aricikloalkilpropionamidne aktivatore GK. Međunarodna patentna publikacija br. 2002/008209 i U.S. patent br. 6 486 184 opisuju alfa-acil i alfa-heteroatom-supstituirane benzen-acetamidne aktivatore GK kao antidijabetička sredstva. Međunarodna patentna publikacija br. WO 2001/083478 opisuje aktivatore GK koji sadrže hidantoin. Međunarodna patentna publikacija br. WO 2001/083465 i U.S. patent br. 6 388 071 opisuju alkilfenilne heteroaromatske aktivatore GK. Međunarodna patentna publikacija br. WO 2001/085707 i U.S. patent br. 6 489 485 opisuju para-amin-supstituirane fenilamidne aktivatore GK. Međunarodna patentna publikacija br. WO 2002/048106 i U.S. patent br. 6 482 951 opisuju izoindolin-1-onske aktivatore GK. Međunarodna patentna publikacija br. WO 2001/085706 opisuje supstituirane fenilacetamidne aktivatore GK za liječenje dijabetesa tipa II. U.S. patent br. 6 384 220 opisuje para-aril ili heteroaril-supstituirane fenilne aktivatore GK. Francuski patent br. 2 834 295 opisuje postupke za pročišćavanje i kristalnu strukturu ljudske GK. Međunarodna patentna publikacija br. WO 2003/095438, objavljena nakon prioritetnog datuma ove prijave, opisuje N-heteroarilne fenilacetamide i srodne spojeve kao aktivatore GK za liječenje dijabetesa tipa II. U.S. patent br. 6 610 846 opisuje pripremu cikloalkilheteroarilnih propionamida kao aktivatora GK. Međunarodna patentna publikacija br. WO 2003/000262 opusuje vinil-fenilne aktivatore GK. Međunarodna patentna publikacija br. WO 2003/000267 opisuje aminonikotinatne derivate kao modulatore GK. Međunarodna patentna publikacija br. WO 2003/015774, objavljena nakon prioritetnog datuma ove prijave, opisje spojeve kao modulatore GK. Međunarodna patentna publikacija br. WO 2003/047626, objavljena nakon prioritetnog datuma ove prijave, opisuje uporabu aktivatora GK u kombinaciji s antagonistom glukagona za liječenje dijabetesa tipa II. Međunarodna patentna publikacija br. WO 2003/055482, objavljena nakon prioritetnog datuma ove prijave, opisuje amidne derivate kao aktivatore GK. Međunarodna patentna publikacija br. WO 2003/080585, objavljena nakon prioritetnog datuma ove prijave, opisuje aminobenzamidne derivate s aktivnošću GK za liječenje dijabetesa i gojaznosti. Međunarodna patentna publikacija br. WO 2003/097824, objavljena nakon prioritetnog datuma ove prijave, opisuje kristale GK iz ljudske jetre i njihovu upotrebu za dizajn lijekova na osnovi strukture. Međunarodna patentna publikacija br. WO 2004/002481, objavljena nakon prioritetnog datuma ove prijave, objavljuje arilkarbonilne derivate kao aktivatore GK.
Bit izuma
Spojevi predstavljeni formulom (I):
[image]
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli korisni su u profilaksi ili terapijskom tretmanu hiperglikemije i dijabetesa tipa II.
Detaljan opis izuma
Ovaj izum usmjeren je prema spoju formule (I):
[image]
ili njegovim farmaceutski prihvatljivim solima, gdje:
Q je aril, 5- ili 6-člani heteroaril ili 4-8 člani heterociklički prsten;
T, zajedno s -N=C- na koji je vezan, tvori heteroarilni prsten, ili heterociklički prsten, gdje je N=C veza jedino nezasićeno mjesto;
R1 i R2 su, neovisno jedan o drugome, vodik, hidroksi, halogen, cijano, nitro, vinil, etinil, metoksi, OCFnH3-n, -N(C0-4 alkil)(C0-4 alkil), CHO, ili C1-2 alkil po želji supstituiran s 1-5 neovisnih halogenih, hidroksi, cijano, metoksi, -N(C0-2 alkil)(C0-2 alkil), SOCH3 ili SO2CH3 supstituenata; ili R1 i R2 zajedno tvore karbociklički ili heterociklički prsten; ili R1 i R2 mogu zajedno predstavljati kisikov atom vezan na prsten dvostrukom vezom;
R3 i R4 su, neovisno jedan o drugome, vodik, halogen, OCFnH3-n, metoksi, CO2R77, cijano, nitro, CHO, CONR99R100, CON(OCH3)CH3, ili C1-2 alkil, heteroaril, ili C3-7 cikloalkil, po želji supstituiran s 1-5 neovisnih halogenih, hidroksi, cijano, metoksi, -NHCO2CH3 ili -N(C0-2 alkil)(C0-2 alkil) supstituenata; ili R3 i R4 zajedno tvore 5-8-člani aromatski, heteroaromatski, karbociklički ili heterociklički prsten;
R5 i R6 su, neovisno jedan o drugome, vodik, hidroksi, halogen, cijano, nitro, CO2R7, CHO, COR8, C(OH)R7R8, C(=NOR7)R8, CONR9R10, SR7, SOR8, SO2R8, SO2NR9R10, CH2NR9R10, NR9R10, N(C0-4 alkil)SO2R8, NHCOR7, ili C1-4 alkilna grupa, C2-4 alkenilna grupa, C2-4 alkinilna grupa, C1-4 alkoksi grupa, arilna grupa ili heteroarilna grupa, gdje je bilo koja od grupa po želji supstituirana s 1-6 neovisnih halogena, cijano, nitro, hidroksi, C1-2 alkoksi, -N(C0-2 alkil)(C0-2 alkil), C1-2 alkil, CFnH3-n, aril, heteroaril, -COC1-2 alkil, -CON(C0-2 alkil)(C0-2 alkil), SCH3, SOCH3, SO2CH3 ili -SO2N(C0-2 alkil)(C0-2 alkil) supstituenata; ili R5 i R6 zajedno tvore 5-8-člani karbociklički ili heterociklički prsten;
R7 i R77 su, neovisno jedan o drugome, vodik, ili C1-4 alkilna grupa, C2-4 alkenilna grupa, C2-4 alkinilna grupa, C3-7 cikloalkilna grupa, arilna grupa, heteroarilna grupa, ili 4-7 člana heterociklička grupa, pri čemu je bilo koja od grupa po želji supstituirana s 1-6 neovisnih halogena, cijano, nitro, hidroksi, C1-2 alkoksi, -N(C0-2 alkil)(C0-2 alkil), C1-2 alkil, C3-7 cikloalkil, 4-7-članih heterocikličkih prstenova, CFnH3-n, arila, heteroarila, CO2H, -COC1-2 alkila, -CON(C0-2 alkil)(C0-2 alkil), SOCH3, SO2CH3 ili -SO2N(C0-2 alkil)(C0-2 alkil) supstituenata;
R8 je C1-4 alkilna grupa, C2-4 alkenilna grupa, C2-4 alkinilna grupa, C3-7 cikloalkilna grupa, arilna grupa, heteroarilna grupa, ili 4-7 člana heterociklička grupa, pri čemu je bilo koja od grupa po želji supstituirana s 1-6 neovisnih halogena, cijano, nitro, hidroksi, C1-2 alkoksi, -N(C0-2 alkil)(C0-2 alkil), C1-2 alkil, C3-7 cikloalkil, 4-7-članih heterocikličkih prstenova, CFnH3-n, arila, heteroarila, CO2H, -COC1-2 alkila, -CON(C0-2 alkil)(C0-2 alkil), SOCH3, SO2CH3 ili -SO2N(C0-2 alkil)(C0-2 alkil) supstituenata;
R9, R10, R99 i R100 su, neovisno jedan o drugome, vodik, ili C1-4 alkilna grupa, C3-7 cikloalkilna grupa, arilna grupa, heteroarilna grupa, ili 4-7 člana heterociklička grupa, pri čemu je bilo koja od grupa po želji supstituirana s 1-6 neovisnih halogena, cijano, nitro, hidroksi, C1-2 alkoksi, -N(C0-2 alkil)(C0-2 alkil), C1-2 alkil, C3-7 cikloalkil, 4-7 članih heterocikličkih prstenova, CFnH3-n, arila, heteroarila, -COC1-2 alkila, -CON(C0-2 alkil)(C0-2 alkil), SOCH3, SO2CH3 ili -SO2N(C0-2 alkil)(C0-2 alkil) supstituenata; ili R9 i R10 ili R99 i R100 zajedno tvore 6-8-člani heterobiciklički prstenasti sustav ili 4-8-člani heterociklički prsten koji je po želji supstituiran s 1-2 neovisna C1-2 alkila, CH2OCH3, COC0-2 alkila, hidroksi ili SO2CH3 supstituenta;
n je 1, 2 ili 3;
m je 0 ili 1; a
iscrtkana linija zajedno s punom linijom tvori eventualnu dvostruku vezu, a Δ znači da dvostruka veza ima (E)-konfiguraciju.
Ukoliko iscrtkana linija zajedno s punom linijom tvori jednostruku vezu, ugljikov atom koji povezuje arilni prsten i bočni ogranak koji nosi Q-grupu, s karbonilnim atomom, predstavlja kiralni centar. U skladu s time, spoj može biti prisutan bilo kao racemat, bilo kao pojedinačni enantiomer u (R)- ili (S)-konfiguraciji. Poželjniji su (R)-enantiomeri.
Posebna grupa spojeva koju treba spomenuti su spojevi formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kojima je Q nesupstituirani 5- ili 6-člani heterociklički prsten koji sadrži jedan heteroatom izabran između O, S i S=O;
T zatvara 5- ili 6-člani heteroarilni prsten koji je nesupstituiran ili monosupstituiran halogenom, metoksi, CO2-C0-4 alkilom, cijano, nitro, CONH2, CONH-C1-4 alkilom, perfluoroC1-2 alkilom, ili C1-2 alkilom, eventualno monosupstituiranim metoksi ili -NH(C0-2)alkilom;
R5 i R6 su, neovisno jedan o drugome, vodik, hidroksi, halogen, cijano, nitro, CO2-C1-4 alkil, S-C1-4 alkil, S-perfluoroC1-4 alkil, SO-C1-4 alkil, SO2-C1-4 alkil, SO2-perfluoroC1-4 alkil, SO2NH2, NH2, C1-4 alkil, perfluoroC1-4 alkil, C1-4 alkoksi ili perfluoroC1-4 alkoksi; a
m je 0;
a iscrtkana linija, zajedno s punom linijom, mora činiti dvostruku vezu.
U prvom aspektu, ovaj izum usmjeren je na spoj predstavljen formulom (Ia):
[image]
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, pri čemu su Q, T, R1-R6, m i Δ kako je definirano ranije za formulu (I).
U jednom ostvarenju prvog aspekta, ovaj izum usmjeren je na spoj predstavljen formulom (Ia) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje je Q aril.
U drugom ostvarenju prvog aspekta, ovaj izum usmjeren je na spoj predstavljen formulom (Ia) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje je Q 5- ili 6-člani heteroarilni prsten.
U još jednom ostvarenju prvog aspekta, ovaj izum usmjeren je na spoj predstavljen formulom (Ia) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje je Q tienilni, furilni, tiazolilni ili piridilni prsten.
U još jednom ostvarenju prvog aspekta, ovaj izum usmjeren je na spoj predstavljen formulom (Ia) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje je Q 4-8-člani heterociklički prsten.
U još jednom ostvarenju prvog aspekta, ovaj izum usmjeren je na spoj predstavljen formulom (Ia) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje je Q tetrahidropiranil, piperidinil, tetrahidrotiopiranil, 1-okso-tetrahidrotiopiranil ili 1,1-diokso-tetrahidrotiopiranil.
U drugom aspektu, ovaj izum usmjeren je na spoj predstavljen formulom (Ib):
[image]
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, pri čemu su Q, T, R1-R6, m i Δ kako je definirano ranije za formulu (I).
U jednom ostvarenju drugog aspekta, ovaj izum usmjeren je na spoj predstavljen formulom (Ib) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje je Q 5- ili 6-člani heteroarilni prsten.
U drugom ostvarenju drugog aspekta, ovaj izum usmjeren je na spoj predstavljen formulom (Ib) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje je Q tienilni, furilni, tiazolilni ili piridilni prsten.
U još jednom ostvarenju drugog aspekta, ovaj izum usmjeren je na spoj predstavljen formulom (Ib) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje je Q 4-8-člani heterociklički prsten.
U još jednom ostvarenju drugog aspekta, ovaj izum usmjeren je na spoj predstavljen formulom (Ib) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje je Q tetrahidropiranil, piperidinil, tetrahidrotiopiranil, 1-okso-tetrahidrotiopiranil ili 1,1-diokso-tetrahidrotiopiranil.
Molekulska masa spojeva formule (I) poželjno je manja od 800, još bolje manja od 600, a najbolje manja od 500.
U ovom izumu, poželjno je da je Q 2-furil, 2-tienil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, 1-okso-tetrahidrotiopiranil ili 1,1-diokso-tetrahidrotiopiranil; bolje 4-tetrahidropiranil ili 4-tetrahidrotiopiranil, a najbolje 4-tetrahidropiranil.
Kad je Q heteroaril ili heterociklička grupa, poželjno je da je vezan na (CH2)m-grupu preko ugljikovog atoma.
Kad je Q heteroarilna grupa, poželjno je da nema supstituent R1 ili R2 koji bi bio različit od vodika, na položaju susjednom od točke vezanja na -(CH2)m-grupu.
U ovom izumu, poželjno je da je grupa formule
[image]
monociklička heteroarilna grupa. Bolje je da je to tiazolil, tiadiazolil, oksazolil, izoksazolil, pirimidinil, pirazinil ili piridil; još bolje 2-tiazolil, 5-[1,2,4]tiadiazolil, 2-[1,3,4]tiadiazolil, 4-pirimidinil, 2-pirazinil, 3-izoksazolil ili 2-piridil; još su bolji 2-tiazolil, 5-[1,2,4]tiadiazolil, 4-pirimidinil, 2-pirazinil ili 2-piridil; najbolje 2-tiazolil, 2-pirazinil ili 2-piridil.
Bolje je da je grupa formule
[image]
2-tiazolil ili 2-pirazinil.
Najbolje je da je grupa formule
[image]
2-tiazolil, R3 je 5-fluoro, a R4 je vodik; ili 2-pirazinil, pri čemu su R3 i R4 vodik; naročito je poželjan 2-tiazolil dok je R3 5-fluoro, a R4 je vodik.
U ovom izumu, poželjno je da su R1 i R2 vodik.
U ovom izumu, poželjno je da su R3 i R4 neovisno izabrani između vodika, halogena i metila, a još je bolje da su R3 i R4 neovisno izabrani između vodika, fluora i metila.
U ovom izumu, poželjno je da je R3 vodik ili halogen; poželjnije je da je vodik, fluor, klor ili brom; još je bolje da je vodik, fluor ili klor; najbolje vodik ili fluor.
U ovom izumu, poželjno je da je R4 vodik, halogen ili metil; bolje da je vodik ili metil.
U ovom izumu poželjno je da R5 i R6 nisu oba vodik.
U ovom izumu, poželjno je da je R5 CF3, SOR8, SO2R8, SO2NR9R10, NHSO2R8 ili triazolil; bolje da je SOR8, SO2R8 ili SO2NR9R10; najbolje SO2R8 ili SO2NR9R10; naročito SO2R8.
Naročito je R5 SO2C3-4cikloalkil, naročito SO2ciklopropil.
U ovom izumu, poželjno je da je R6 vodik, klor, fluor ili trifluorometil; najbolje vodik.
U ovom izumu, poželjno je da su R7, R77 i R8 C1-4 alkil, C3-7 cikloalkil, heteroaril, ili 4-7-člana heterociklička grupa; bolje C1-3 alkil, 4-6-člana heterociklilčka grupa ili C3-5 cikloalkil; najbolje metil, etil, n-propil, ciklopropil, ciklobutil, oksetanil ili tetrahidrofuril, a naročito metil, etil, n-propil, ciklopropil ili ciklobutil.
Kad iscrtkana linija zajedno s punom linijom tvori dvostruku vezu, poželjno je da je R8 C1-3 alkil ili C3-4 cikloalkil.
Kad iscrtkana linija zajedno s punom linijom tvori jednostruku vezu, poželjno je da je R8 C3-4cikloalkil, naročito ciklopropil.
Kad je R5 i/ili R6 CO2R7 ili SR7, poželjno je da R7 nije vodik.
U ovom izumu, poželjno je da su R9 i R10 neovisno jedan o drugome C0-4 alkil, npr. jedan od R9 i R10 je vodik, a drugi je etil, ili su spojeni i tvore 4-8-člani heterociklički prsten. Bolje je da R9 i R10 nisu istovremeno oba vodik.
U ovom izumu, poželjno je da su R99 i R100 C0-4 alkil.
U ovom izumu, poželjno je da je m 0.
U ovom izumu, poželjno je da je n 2 ili 3.
Poželjna grupa spojeva su spojevi formule (I) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, gdje:
Q je 4-tetrahidropiranil;
T, zajedno s -N=C- na koji je vezan tvori 2-pirazinilni ili 2-tiazolilni prsten.
R1 i R2 su vodik;
R3 i R4 su, neovisno jedan o drugome, vodik ili fluor;
R5 je SO2R8 ili SO2NR9R10;
R6 je vodik;
R8 je C3-5 cikloalkilna grupa ili 4-6-člana heterociklička grupa, a kad iscrtkana linija zajedno s punom linijom tvori dvostruku vezu, R8 može biti C1-3 alkilna grupa.
R9 i R10 su, neovisno jedan o drugome, C0-4 alkil, uz uvjet da R9 i R10 nisu istovremeno oba vodik;
m je 0, a
iscrtkana linija, zajedno s punom linijom tvori eventualnu dvostruku vezu, a Δ upućuje da dvostruka veza ima (E)-konfiguraciju.
Još poželjnija grupa spojeva su spojevi formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, gdje:
Q je 4-tetrahidropiranil;
T, zajedno s -N=C- na koji je vezan tvori 2-pirazinilni ili 2-tiazolilni prsten.
R1 i R2 su vodik;
R3 i R4 su, neovisno jedan o drugome, vodik ili fluor;
R5 je SO2R8;
R6 je vodik;
R8 je C3-5 cikloalkilna grupa, a kad iscrtkana linija zajedno s punom linijom tvori dvostruku vezu, R8 može biti C1-3 alkilna grupa.
m je 0, a
iscrtkana linija, zajedno s punom linijom tvori eventualnu dvostruku vezu, a Δ upućuje da dvostruka veza ima (E)-konfiguraciju.
Specifični spojevi ovog izuma koji se mogu spomenuti su oni opisani u Primjerima, naročito u Primjerima 1 do 201, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Specifični spojevi ovog izuma koji se mogu spomenuti su:
(2R)-2-(4-ciklopropansulfonilfenil)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid;
(2R)-2-(4-ciklopropansulfonilfenil)-N-pirazin-2-il-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid;
(2R)-2-(4-ciklobutansulfonilfenil)-N-pirazin-2-il-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid;
(2R)-2-(4-ciklobutansulfonilfenil)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; i
(E)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)akrilamid;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Naročito su poželjni spojevi:
(2R)-2-(4-ciklopropansulfonilfenil)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid;
(2R)-2-(4-ciklopropansulfonilfenil)-N-pirazin-2-il-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; i
(E)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)akrilamid;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Dok su poželjne grupe za svaku varijablu općenito navedene ranije, odvojeno za svaku varijablu, poželjni spojevi ovog izuma uključuju one u kojima su neke ili svaka od varijabli u formuli (I) izabrane između poželjnih, poželjnijih ili najpoželjnijih, posebno i naročito nabrojanih grupa za svaku varijablu. Prema tome, ovaj izum uključuje sve kombinacije poželjnih, poželjnijih ili najpoželjnijih, posebno i naročito nabrojanih grupa.
Kako je ovdje korišteno, ukoliko nije drukčije naznačeno, "alkil", kao i ostale grupe s prefiksom "alk", kao, na primjer, alkoksi, alkanil, alkenil, alkinil i slično, označava lanac ugljika koji može biti linearan ili razgranat ili njihove kombinacije. Primjeri alkilnih grupa uključuju metil, etil, propil, izopropil, butil, sec- i terc-butil, pentil, heksil, heptil i slično. "Alkenil", "alkinil" i drugi slični izrazi uključuju ugljikove lance s bar jednom nezasićenom ugljik-ugljik vezom.
Kako je ovdje korišteno, na primjer, "C0-4 alkil" označava alkil s 0 do 4 ugljikova atoma, to jest, 0, 1, 2, 3 ili 4 ugljika u ravnoj ili razgranatoj konfiguraciji. Alkil koji nema ugljika je vodik, kad je alkil terminalna grupa. Alkil bez ugljika je direktna veza kad je alkil premošćujuća (povezna) grupa.
Izrazi "cikloalkil" i "karbociklički prsten" označavaju karbocikle koji ne sadrže heteroatome, a uključuju mono-, bi- i tricikličke zasićene karbocikle, kao i spojene sustave i sustave s mostom. Takvi spojeni prstenasti sustavi mogu uključivati jedan prsten koji je djelomično ili potpuno nezasićen, kao što je benzenski prsten, koji tvori spojeni prstenasti sustav, kao što su benzofuzionirani karbocikli. Cikloalkil uključuje takve spojene prstenaste sustave kao spiro-prstenaste spojeve. Primjeri cikloalkila i karbocikličkih prstenova uključuju C3-8 cikloalkile, kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i dekahidronaftalen, adamantan, indanil, 1,2,3,4-tetrahidronaftalen i slično.
Izraz "halogen" uključuje atome fluora, klora, broma i joda.
Izraz "aril" uključuje, na primjer, fenil i naftil.
Ukoliko nije drukčije naznačeno, izraz "heterociklički prsten" uključuje 4-8-člane zasićene prstenove koji sadrže jedan ili dva heteroatoma izabrana između kisika, sumpora i dušika. Heteroatomi nisu direktno međusobno povezani. Primjeri heterocikličkih prstenova uključuju oksetan, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, oksepan, oksokan, tietan, tetrahidrotiofen, tetrahidrotiopiran, tiepan, tiokan, azetidin, pirolidin, piperidin, azepan, azokan, [1,3]dioksan, oksazolidin, piperazin i slično. Ostali primjeri heterocikličkih prstenova uključuju oksidirane oblike prstenova koji sadrže sumpor. Tako se za tetrahidrotiofen-1-oksid, tetrahidrotiofen-1,1-dioksid, tetrahidrotiopiran-1-oksid i tetrahidrotiopiran-1,1-dioksid također smatra da su heterociklički prstenovi.
Ukoliko nije drukčije naznačeno, izraz "heteroaril" uključuje 5- ili 6-člane heteroarilne prstenove koji sadrže 1-4 heteroatoma izabrana između kisika, sumpora i dušika. Primjeri takvih heteroarilnih prstenova su furil, tienil, pirolil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, triazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil i triazinil.
Gornje formule prikazane su bez konačne stereokemije na nekim položajima. Ovaj izum uključuje sve stereoizomere (npr. geometrijske izomere, optičke izomere, dijastereoizomere itd.) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, osim kad je specifično navedeno ili nacrtano drugačije. Nadalje, također su uključene smjese stereoizomera, kao i izolirani specifični stereoizomeri, osim kad je specifično navedeno ili nacrtano drugačije. Tijekom sintetskih postupaka korištenih za pripremu takvih spojeva, ili postupaka racemizacije ili epimerizacije, koji su poznati stručnjacima područja, produkti takvih postupaka mogu biti smjesa stereoizomera. Kad postoji tautomer spoja gornjih formula, ovaj izum uključuje bilo koji mogući tautomer i njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao i njihove smjese, osim kad je specifično navedeno ili nacrtano drugačije. Kad spoj gornjih formula i njihove farmaceutski prihvatljive soli postoje u obliku solvata ili polimorfnih oblika, ovaj izum uključuje sve moguće solvate i polimorfne oblike. Vrsta otapala koja tvori solvat nije naročito ograničena, sve dok je otapalo farmakološki prihvatljivo. Na primjer, mogu se koristiti voda, etanol, propanol, aceton ili slično.
Budući da su spojevi formule (I) namijenjeni za farmaceutsku primjenu, poželjno je da su pripremljeni u čistom obliku, na primjer, najmanje 60% čistoće, još bolje najmanje 75% čistoće, a naročito najmanje 98% čistoće (% se temelji na masi).
Izum također obuhvaća farmaceutski pripravak koji sadrži spoj formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim nosačem.
Poželjno je da pripravak sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i netoksičnu, terapijski učinkovitu količinu spoja formule (I) kako je ranije opisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Nadalje, unutar tog poželjnog ostvarenja, izum obuhvaća farmaceutski pripravak za profilaksu ili liječenje hiperglikemije i dijabetesa aktivacijom GK, koji sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i netoksičnu, terapijski učinkovitu količinu spoja formule (I) kako je ranije opisano, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Izum također daje upotrebu spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao farmaceutika.
Spojevi i pripravci ovog izuma učinkoviti su u liječenju hiperglikemije u sisavaca, kao što su, na primjer, ljudi.
Izum također daje postupak profilaktičkog ili terapijskog tretmana stanja u kojem je poželjna aktivacija GK, što obuhvaća korak primjene učinkovite količine spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Izum također daje postupak prevencije dijabetesa u čovjeka koji pokazuje predijabetičku hiperglikemiju ili smanjenu toleranciju glukoze, što obuhvaća korak primjene profilaktički učinkovite količine spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Izum također daje upotrebu spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao aktivatora GK.
Izum također daje upotrebu spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za profilaktički ili terapijski tretman hiperglikemije ili dijabetesa.
Izum također daje upotrebu spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u prevenciji dijabetesa u čovjeka koji pokazuje predijabetičku hiperglikemiju ili smanjenu toleranciju glukoze.
Izum također daje upotrebu spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji lijeka za aktivaciju GK.
Izum također daje upotrebu spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji lijeka za profilaktički ili terapijski tretman hiperglikemije ili dijabetesa.
Izum također daje upotrebu spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji lijeka za prevenciju dijabetesa u čovjeka koji pokazuje predijabetičku hiperglikemiju ili smanjenu toleranciju glukoze.
Spojevi i pripravci ovog izuma mogu se po želji upotrijebiti u kombinaciji s jednim ili više drugih antidijabetičkih ili antihiperglikemičkih sredstava, koji uključuju, na primjer, sulfonilureje (npr. gliburid, glimepirid, glipirid, glipizid, klorpropamid, gliklazid, glizoksepid, acetoheksamid, glibornurid, tolbutamid, tolazamid, karbutamid, glikvidon, gliheksamid, fenbutamid, tolciklamid, itd.), bigvanide (npr. metformin, fenformin, buformin, itd.), antagoniste glukagona (npr. peptidni ili nepeptidni antagonist glukagona), inhibitore glukozidaze (npr. akarboza, miglitol, itd.), sekretagoge inzulina, senzitizatore inzulina (npr. troglitazon, roziglitazon, pioglitazon, itd.) i slično, ili sredstva protiv gojaznosti (npr. sibutramin, orlistat, itd.) i slično. Spojevi i pripravci ovog izuma i druga antidijabetička ili antihiperglikemička sredstva mogu se primijeniti istovremeno, uzastopce ili odvojeno.
Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na soli pripremljene iz farmaceutski prihvatljivih, netoksičnih baza ili kiselina. Kad je spoj ovog izuma kiseli, njegova odgovarajuća sol može se uobičajeno pripremiti iz farmaceutski prihvatljivih, netoksičnih baza, uključujući anorganske i organske baze. Soli dobivene iz takvih anorganskih baza uključuju aluminijeve, amonijeve, kalcijeve, bakrene, željezne, litijeve, magnezijeve, manganove, kalijeve, natrijeve, cinkove i slične soli. Naročito su poželjne amonijeve, kalcijeve, magnezijeve, kalijeve i natrijeve soli. Soli dobivene iz farmaceutski prihvatljivih organskih netoksičnih baza uključuju soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, kao i cikličkih amina te supstituiranih amina, kao što su prirodni i sintetski amini. Ostale farmaceutski prihvatljive organske netoksične baze koje su pogodne za dobivanje soli uključuju, na primjer, arginin, betain, kafein, kolin, N',N'-dibenziletilendiamin, dietilamin, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamin, etilendiamin, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, histidin, izopropilamin, lizin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, poliaminske smole, prokain, purine, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin i slično.
Kad je spoj ovog izuma bazičan, njegova odgovarajuća sol može se uobičajeno pripremiti iz farmaceutski prihvatljivih, netoksičnih kiselina, uključujući anorganske i organske kiseline. Takve kiseline uključuju, na primjer, octenu, benzensulfonsku, benzojevu, kamforsulfonsku, limunsku, etansulfonsku, fumarnu, glukonsku, glutaminsku, bromovodičnu, klorovodičnu, izetionsku, mliječnu, maleinsku, maličnu, mandeličnu, metansulfonsku, mucičnu, dušičnu, pamoičnu, pantotensku, fosfornu, sukcinsku, sumpornu, tartarnu, p-toluensulfonsku kiselinu i slično. Naročito su poželjne limunska, bromovodična, klorovodična, maleinska, fosforna, sumporna, metansulfonska i tartarna kiselina.
Farmaceutski pripravci ovog izuma obuhvaćaju spoj formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, kao aktivni sastojak, farmaceutski prihvatljiv nosač i eventualno druge terapijske sastojke ili dodatke. Pripravci uključuju sastave prikladne za oralnu, rektalnu, topikalnu i parenteralnu (uključujući supkutanu, intramuskularnu i intravensku) primjenu, kao i primjenu putem inhaliranja, iako najprikladniji put u svakom pojedinom slučaju ovisi o domaćinu, prirodi i težini stanja za koje se aktivni sastojak primjenjuje. Farmaceutski pripravci mogu se uobičajeno davati u jedinici doziranja, a pripremaju se postupcima dobro poznatima farmaceutskoj struci.
Poželjno je da su farmaceutski pripravci u skladu s ovim izumom prilagođeni oralnoj primjeni.
U praksi, spojevi formule (I) ovog izuma ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se kombinirati kao aktivni sastojak u smjesi s farmaceutskim nosačem u skladu s uobičajenim farmaceutskim tehnikama. Nosač može imati razne oblike, ovisno o željenom obliku pripravka koji se primjenjuje, npr. za oralnu ili parenteralnu (uključujući intravensku) primjenu. Tako farmaceutski pripravci ovog izuma mogu biti prisutni kao diskretne jedinice prikladne za oralnu primjenu, kao što su kapsule, sašete ili tablete, pri čemu svaka od njih sadrži predodređenu količinu aktivnog sastojka. Nadalje, pripravci mogu biti prisutni kao prah, kao granule, kao otopina, kao suspenzija u vodenoj tekućini, kao bezvodna tekućina, kao emulzija ulja u vodi, ili kao tekuća emulzija vode u ulju. Osim navedenih uobičajenih oblika doziranja, spoj predstavljen formulom (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, mogu također biti primijenjeni putem sredstava za kontrolirano otpuštanje/doziranje. Pripravci mogu biti pripremljeni bilo kojim farmaceutskim postupkom. Općenito, takvi postupci uključuju korak povezivanja aktivnog sastojka s nosačem, kojeg čini jedan ili više potrebnih sastojaka. Općenito, pripravci se pripremaju uniformnim miješanjem aktivnog sastojka s tekućim nosačim ili fino razdijeljenim krutim nosačima, ili oboje. Produkt se zatim može oblikovati u željeni oblik prezentacije na uobičajeni način.
Tako farmaceutski pripravci ovog izuma mogu uključivati farmaceutski prihvatljiv nosač i spoj formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol. Spojevi formule (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu također biti uključene u farmaceutske pripravke u kombinaciji s jednim ili više drugih terapijski aktivnih spojeva.
Farmaceutski pripravci ovog izuma uključuju farmaceutski prihvatljivu liposomalnu formulaciju koja sadrži spoj formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
Upotrijebljeni farmaceutski nosač može biti, na primjer, krutina, tekućina ili plin. Primjeri krutih nosača su laktoza, terra alba, saharoza, talk, želatina, agar, pektin, akakija, magnezijev stearat i sterinska kiselina. Primjeri tekućih nosača su šećerni sirup, ulje kikirikija, maslinovo ulje i voda. Primjeri plinovitih nosača uključuju ugljični dioksid i dušik.
U pripremi pripravaka za oralno doziranje može se upotrijebiti bilo koji uobičajeni farmaceutski medij. Na primjer, moguće je koristiti vodu, glikole, ulja, alkohole, sredstva za dodavanje okusa, konzervanse, boje i slično za dobivanje oralnih tekućih pripravaka kao što su suspenzije, eliksiri i otopine; dok se nosači kao što su škrobovi, šećeri, mikrokristalna celuloza, diluenti, sredstva za granulaciju, lubrikanti, veziva, dezintegrirajuća sredstva i slično mogu koristiti za pripremu oralnih krutih pripravaka, kao što su prašci, kapsule i tablete, Zbog lakoće primjene, tablete i kapsule su poželjne jedinice za oralno doziranje kad se koriste kruti farmaceutski nosači. Tablete po želji mogu biti obložene uobičajenim vodenim ili bezvodnim postupcima.
Tableta koja sadrži pripravak ovog izuma može se pripremiti komprimiranjem ili oblikovanjem u kalupu, po želji uz jedan ili više dodatnih sastojaka ili primjesa. Komprimirane tablete mogu se pripremiti kompresijom u prikladnom stroju, pri čemu se aktivni sastojak, u slobodno lebdećem obliku, kao što su prašak ili granule, miješa s vezivom, lubrikantom, inertnim diluentom, aktivnim površinskim sredstvom ili sredstvom za disperziju ili sličnim ekscipijentom. Ti ekscipijenti mogu biti, na primjer, inertni diluenti, kao što su kalcijev karbonat, natrijev karbonat, laktoza, kalcijev fosfat ili natrijev fosfat; sredstva za granulaciju i dezintegraciju, na primjer, kukuruzni škrob ili alginska kiselina; sredstva za vezivanje, na primjer, škrob, želatina ili akakija; te sredstva za vlaženje, na primjer, magnezijev stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete mogu biti neobložene ili mogu biti obložene poznatim tehnikama da bi se odgodila dezintegracija i apsorpcija u gastrointestinalnom traktu, čime se dobiva produljeno djelovanje tijekom vremena. Na primjer, može se koristiti materijal kao što je gliceril-monostearat ili gliceril-distearat.
U kapsulama od tvrde želatine, aktivni sastojak miješa se s inertnim punilom za razrjeđivanje, na primjer, kalcijevim karbonatom, kalcijevim fosfatom ili kaolinom. U kapsulama od meke želatine, aktivni sastojak miješa se s vodenim ili uljnim medijem, na primjer, uljem kikirikija, tekućim parafinom ili maslinovim uljem. Oblikovane tablete mogu se proizvesti oblikovanjem u prikladnom stroju, pri čemu se smjesa spoja u prahu vlaži s inertnim tekućim diluentom. Poželjno je da svaka tableta sadrži od oko 0,05 mg do oko 5 g aktivnog sastojka, a svaka sašeta ili kapsula sadrži od oko 0,05 mg do oko 5 g aktivnog sastojka.
Na primjer, formulacija namijenjena oralnoj primjeni u ljudi može sadržati od oko 0,05 mg do oko 5 g aktivnog sredstva, spojenog s odgovarajućom i uobičajenom količinom nosivog materijala, koja može varirati od oko 5 do oko 95 posto ukupnog pripravka. Oblici jediničnog doziranja općenito sadrže između oko 1 mg do oko 2 g aktivnog sastojka, tipično 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg ili 1000 mg.
Farmaceutski pripravci ovog izuma prikladni za parenteralnu primjenu mogu se pripremiti kao otopine ili supsenzije aktivnih spojeva u vodi. Moguće je uključiti prikladni surfaktant, kao što je, na primjer, hidroksipropilceluloza. Disperzije se mogu pripremiti i u glicerolu, tekućim polietilen-glikolima i njihovim smjesama u ulju. Nadalje, može se dodati i konzervans da bi se spriječio štetan rast mikroorganizama.
Farmaceutski pripravci ovog izuma prikladni za injektabilnu primjenu uključuju sterilne vodene otopine ili disperzije. Nadalje, pripravci mogu biti u obliku sterilnih prašaka za improviziranu pripremu takvih sterilnih injektabilnih otopina ili disperzija. U svim slučajevima, konačni injektabilni oblik mora biti sterilan i efektivno tekuć, za lako uštrcavanje. Farmaceutski pripravci moraju biti stabilni u uvjetima proizvodnje i pohrane; tako je poželjno da su očuvani od kontaminirajućeg djelovanja mikroorganizama, kao što su bakterije i gljivice. Nosač može biti otapalo ili medij za disperziju koji sadrži, na primjer, vodu, etanol, poliol (npr. glicerol, propilen-glikol i tekući polietilen-glikol), biljna ulja i njihove prikladne smjese.
Farmaceutski pripravci ovog izuma mogu biti u obliku prikladnom za topikalnu primjenu, kao što su, na primjer, aerosol, krema, mast, losion, prašak ili slično. Nadalje, pripravci mogu biti u obliku prikladnom za upotrebu pomoću transdermalnih sredstava. Takve formulacije mogu se pripremiti, uz korištenje spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, putem uobičajenih postupaka. Kao primjer, krema ili mast priprema se miješanjem hidrofilnog materijala i vode zajedno sa spojem u ukupnom udjelu od oko 5% do oko 10% mase, da bi se dobila krema ili mast željene konzistencije.
Farmaceutski pripravci ovog izuma mogu biti u obliku prikladnom za rektalnu primjenu kad je nosač krutina. Poželjno je da su jedinice doziranja smjese čepići. Prikladni nosači uključuju kakaov maslac i druge uobičajeno korištene materijale. Čepići se mogu uobičajeno pripremiti miješanjem pripravka s omekšanim ili rastaljenim nosačem (nosačima), nakon čega slijedi hlađenje i oblikovanje u kalupu.
Farmaceutski pripravci ovog izuma mogu biti u obliku prikladnom za inhalacionu primjenu. Takva primjena može biti u oblicima i uz korištenje nosača opisanih u, na primjer, 1) Particulate Interactions in Dry Powder Formulations for Inhalation, Xian Zeng i sur., 2000, Taylor and Francis; 2) Pharmaceutical Inhalation Aerosol Technology, Anthony Hickey, 1992, Marcel Dekker; 3) Respiratory Drug Delivery, 1990, ur.: P.R. Byron, CRC Press.
Osim prethodno spomenutih sastojaka koji služe kao nosači, opisani farmaceutski pripravci mogu sadržati, kao prikladno, jedan ili više dodataka kao što su diluenti, puferi, sredstva za poboljšanje okusa, veziva, površinski aktivna sredstva, sredstva za zadebljanje, lubrikanti, konzervansi (uključujući antioksidanse) i slično. Nadalje, mogu se uključiti i drugi dodaci koji formulaciju čine izotoničnom s krvlju primatelja. Pripravci koji sadrže spoj formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu se također pripremiti u koncentriranom obliku kao prah ili tekućina.
Općenito, razine doziranja reda veličine od oko 0,01 mg/kg do oko 150 mg/kg tjelesne težine dnevno korisne su u liječenju gore navedenih stanja, ili alternativno, oko 0,5 mg do oko 10 g po pacijentu dnevno. Na primjer, dijabetes se učinkovito može liječiti primjenom od oko 0,01 do 100 mg spoja po kilogramu tjelesne težine dnevno, ili alternativno oko 0,5 mg do oko 7 g po pacijentu dnevno.
Razumije se, međutim, da će specifična razina doziranja za svakog pojedinog pacijenta ovisiti o raznim faktorima, uključujući dob, tjelesnu težinu, općenito zdravstveno stanje, spol, način prehrane, vrijeme i način primjene, brzinu izlučivanja, kombinacije lijekova i težinu bolesti određenog dijabetičkog pacijenta koji kreće u terapiju. Nadalje, razumije se da se spojevi i njihove soli ovog izuma mogu primijeniti i u subterapijskim razinama profilaktički, kad postoji mogućnost hiperglikemičkog stanja.
Spojevi formule (I) pokazuju poboljšana svojstva u usporedbi s poznatim aktivatorima glukokinaze, npr. kako je ilustrirano u ovdje opisanim pokusima. Naročito, spojevi ovog izuma pokazuju poboljšane vrijednosti za Km, Vmax, EC50, maksimalnu aktivaciju (koncentracija glukoze = 5 mM) i/ili maksimalnu redukciju glukoze u krvi pri bazalnim razinama glukoze u krvi (npr, u C57BL/6J miševa), ili druga poboljšana farmakološka svojstva, u usporedbi s poznatim aktivatorima GK.
Eksperimentalni dio
U skladu s ovim izumom, spojevi formule (Ia) mogu se pripremiti slijedeći protokol prikazan na Shemi 1 u nastavku:
[image]
gdje su Q, T, R1-R6, m i Δ kao što je opisano ranije, a R11 je C0-4 alkil.
Aldehidi II i feniloctene kiseline ili esteri III komercijalno su dostupni ili se lako pripremaju poznatim postupcima. Kad Q predstavlja aromatski ili heteroaromatski prsten, IV se može pripremiti Perkinovom reakcijom (G. Karminski-Zamola i sur., Tetrahedron 1982, 38, 1329-1335). U toj reakciji, II se kondenzira s feniloctenom kiselinom III (R11 = C0 alkil) u prisutnosti anhidrida karboksilne kiseline, npr. acetatnog anhidrida, i tercijarne aminske baze, npr. trietilamina, pri refluksu, da bi se dobila akrilna kiselina IV. Alternativno, IV se može pripremiti kondenzacijom II i III (R11 = C0 alkil) pod djelovanjem aminske baze, kao što je piperidin, u toluenu pri refluksu (D. Deschenes i sur., WO 01/46151). Kad je Q heterociklički prsten, α-karbanion feniloctenog estera III (R11 = C1-4 alkil), dobiven pri -78°C u, na primjer, tetrahidrofuranu, djelovanjem jake baze, npr. litijevog diizopropilamida, može se kondenzirati s II da bi se dobio α,β-nezasićeni ester (T. Severin i sur., Chem. Ber. 1985, 118, 4760-4773) koji se može saponificirati uz upotrebu, na primjer, natrijevog hidroksida (W.L. Corbett i sur., WO 01/44216), a da bi se dobio IV.
α,β-nezasićene karboksilne kiseline IV mogu se kondenzirati s heteroaromatskim aminima V, od kojih su mnogi komercijalno dostupni, korištenjem raznih uvjeta sparivanja, npr. karbodiimid-1-hidroksibenzotriazola u N,N-dimetilformamidu uz polimere na 20°C (za reprezentativne procedure, v. http://www.argotech.com/PDF/resin/ps_carbodiimide.pdf i dostupne od Argonaut Technologies, Inc. Foster City, California), da bi dali (Ia).
Spojevi formule (Ib) mogu se dobiti putem prikazanim na Shemi 2 u nastavku:
[image]
gdje su Q, T, R1-R6 i m kao što je opisano ranije, V je CO2R11 ili CO2CH2Ph, a X je kloro, bromo, jodo ili -OSO2R12; pri čemu je R11 kao što je opisano ranije, a R12 je C1-4 alkil, eventualno supstituiran jednim ili više fluora, ili po želji supstituirani aril.
Halidi i sulfonatni esteri VI komercijalno su dostupni ili se lako pripremaju upotrebom poznatih tehnika. Ova alkilirajuća sredstva mogu reagirati s dianionima feniloctenih kiselina VII, dobivenih pri -78°C u tetrahidrofuranu s ≥ 2 ekvivalenta jake baze, kao što je litijev diizopropilamid, da bi izravno dali VIII (F.T. Bizzarro i sur., WO 00/58293). Alternativno, α-karbanion feniloctenog estera VII, dobivenog pri -78°C u tetrahidrofuranu djelovanjem jake baze, kao što je litijev bis(trimetilsilil)amid (L. Snyder i sur. J. Org. Chem. 1994, 59, 7033-7037), može se alkilirati djelovanjem VI da bi dao α-supstituirane estere. Saponifikacija ovih estera uz upotrebu, na primjer, natrijevog hidroksida u vodenom metanolu pri 20°C do refluksa, vodi do karboksilnih kiselina VIII.
Karboksilne kiseline VIII mogu se kondenzirati s heteroaromatskim aminima V uz upotrebu raznih uvjeta sparivanja, npr., karbodiimid-1-hidroksibenzotriazola u N,N-dimetilformamidu uz polimere na 20°C (za reprezentativne procedure, v. http://www.argotech.com/PDF/resin/ps_carbodiimide.pdf i dostupne od Argonaut Technologies, Inc. Foster City, California), da bi dali amide (Ib).
Spoj formule (Ib) ima asimetrični ugljikov atom koji povezuje amidni karbonilni ugljik, arilni prsten i bočni ogranak koji sadrži Q. U skladu s ovim izumom, poželjna stereokonfiguracija na asimetričnom centru je (R).
Ukoliko želimo izolirati čisti (R)- ili (S)-stereoizomer spoja formule (Ib), moguće je razdvojiti racemičnu smjesu kiralnog prekursora karboksilne kiseline VIII bilo kojim uobičajenim kemijskim postupkom i zatim kondenzirati enantiočiste karboksilne kiseline s aminom formule V uz upotrebu reagensa koji uzrokuje zanemarivu racemizaciju. Za ilustraciju, racemični VIII može se kondenzirati kiralnim derivatom oksazolidinona (v., na primjer, F.T. Bizzarro i sur., WO 00/58293) da bi dao smjesu dijastereoizomernih imida koji se mogu razdvojiti bilo kojim uobičajenim postupkom, npr. kromatografijom na koloni. Hidroliza čistih imida daje stereočiste (R)- i (S)-karboksilne kiseline koje se mogu kondenzirati s heterocikličkim aminima V, uz upotrebu reagensa koji svodi racemizaciju kiralnog centra na minimum, npr. benzotriazol-1-il-oksitris(pirolidino)fosfonijevog heksafluorofosfata (J. Coste i sur. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 205-208), da bi se dobili enantiočisti (R)- ili (S)-amidi formule (Ib). Alternativno, racemična smjesa amida formule (Ib) može se razdvojiti putem kiralne tekućinske kromatografije visokog učinka, uz upotrebu kiralne stacionarne faze koja se može naručiti od, na primjer, Daicel Chemical Industries, Ltd, Tokyo, Japan.
Dodatni detalji pripreme spojeva formule (I) navedeni su u primjerima.
Spojevi formule (I) mogu se pripremiti pojedinačno ili kao biblioteka spojeva koja sadrži barem 2, na primjer, od 5 do 1000, spojeva, a bolje 10 do 100 spojeva formule (I). Biblioteke spojeva mogu se pripremiti kombinacijskim "podijeli i pomiješaj" pristupom ili višestrukom paralelnom sintezom uz upotrebu otopina ili kemije na čvrstoj fazi, uz upotrebu postupaka poznatih u struci.
Tijekom sinteze spojeva formule (I), labilne funkcionalne grupe međuprodukata, npr. hidroksi, karboksi i amino-grupe mogu se zaštititi. Zaštitne grupe mogu se ukloniti u bilo kojem koraku sinteze spojeva formule (I), ili mogu biti prisutne na konačnom spoju formule (I). Opsežna rasprava o načinima na koje je moguće zaštititi labilne funkcionalne grupe, kao i o postupcima za cijepanje nastalih zaštićenih derivata nalazi se u, na primjer, Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene i P.G.M. Wuts, (1991) Wiley-Interscience, New York, 2nd ed.
Bilo koji novi međuprodukt definiran kao ranije također je uključen u opseg ovog izuma.
U skladu sa sljedećim aspektom ovog izuma, dan je spoj formule (IV) i upotreba takvim spojeva u sintezi aktivatora GK:
[image]
gdje su Q, R1, R2, R5, R6, m i Δ kao što je definirano za formulu (I).
Poželjni su spojevi formule (IV) u kojima:
Q je 4-tetrahidropiranil;
R1 i R2 su vodik;
R5 je SO2R8 ili SO2NR9R10;
R6 je vodik;
R8 je C1-3 alkilna grupa, C3-5 cikloalkilna grupa ili 4-6-člana heterociklička grupa;
R9 i R10 su neovisno jedan o drugome C0-4 alkil, uz uvjet da R9 i R10 nisu oba vodik;
m je 0; a
Δ znači da dvostruka veza ima (E)-konfiguraciju.
U skladu sa sljedećim aspektom ovog izuma, dan je spoj formule (VIII) i upotreba takvim spojeva u sintezi aktivatora GK:
[image]
gdje su Q, R1, R2, R5, R6, m i Δ kao što je definirano za formulu (I).
Poželjni su spojevi formule (VIII) u kojima:
Q je 4-tetrahidropiranil;
R1 i R2 su vodik;
R5 je SO2R8 ili SO2NR9R10;
R6 je vodik;
R8 je C3-5 cikloalkilna grupa ili 4-6-člana heterociklička grupa;
R9 i R10 su neovisno jedan o drugome C0-4 alkil, uz uvjet da R9 i R10 nisu oba vodik;
m je 0.
Poželjna rješenja za različite grupe supstituenata u spojevima formule (IV) i (VIII) opisana su ranije za spojeve formule (I).
Specifični spojevi formula (IV) i (VIII) uključuju i one opisane u Pripremama.
U skladu sa sljedećim aspektom ovog izuma također je dan 5-fluorotiazol-2-ilamin ili njegov amid ili kisela adicijska sol. Ovaj izum posebno daje amide i kisele adicijske soli ovog spoja. Prikladne kisele adicijske soli uključuju one nastale s anorganskim i organskim kiselinama. Takve kiseline su, na primjer, octena, trifluorooctena, benzensulfonska, benzojeva, kamforsulfonska, limunska, etansulfonska, fumarna, glukonska, glutaminska, bromovodična, klorovodična, fluorovodična, izetionska, mliječna, maleinska, malična, mandelična, metansulfonska, mucična, dušična, pamoična, pantotenska, fosforna, sukcinska, sumporna, tartarna, p-toluensulfonska, triflična i slične kiseline. Naročito su poželjne hidrohaline soli, posebno hidroklorid. Amidi i kisele adicijske soli 5-fluorotiazol-2-ilamina korisni su kao međuprodukti u sintezi spojeva formule (I) ili mogu sami po sebi djelovati kao aktivatori GK i kao takvi mogu biti korisni u profilaktičkom ili terapijskom tretmanu hiperglikemije i dijabetesa tipa II.
Sve publikacije, uključujući, ali bez ograničenja, patente i patentne prijave citirane u ovoj specifikaciji, ovdje su uključene citatom, kao što bi to bilo naznačeno za svaku pojedinačnu publikaciju.
Materijali i metode
Mikrovalne reakcije provedene su u CEM Explorer sustavu pri 100W. Kromatografija na koloni provedena je na SiO2 (veličina mreže 40-63 mesh), ukoliko nije drugačije naznačeno. LCMS podaci dobiveni su upotrebom jedne od dviju metoda: Postupak A: Waters Symmetry 3,5 μ C18 kolona (2,1 × 30 mm, brzina protoka = 0,8 mL/min), uz eluciju otopinom (5% MeCN u H2O)-MeCN koja sadrži 0,1% HCO2H kroz 6 min i UV detekcija na 220 nm. Podaci o gradijentu: 0,0-1,2 min: 100% (5% MeCN u H2O); 1,2-3,8 min: uspon do 10% (5% MeCN u H2O)-90% MeCN; 3,8-4,4 min: držati na 10% (5% MeCN u H2O)-90% MeCN; 4,4-5,5 min: uspon do 100% MeCN; 5,5-6,0 min: povratak na 100% (5% MeCN u H2O). Postupak B: Phenomenex Mercury Luna 3 μ C18 kolona (2,0 × 10,0 mm, brzina protoka = 1,5 mL/min), uz eluciju otopinom (5% MeCN u H2O)-MeCN (4:1 do 1:4) koja sadrži 0,1% HCO2H kroz 2,95 min; & upotreba diode-array detekcije. Maseni spektri za postupke A i B dobiveni su upotrebom elektrosprej ionizacije u pozitivnom (ES+) ili negativnom (ES-) ionskom načinu. Spektri kemijske ionizacije pod atmosferskim tlakom (APCI) dobiveni su na instrumentu FinniganMat SSQ 7000C. Sinteza sljedećih spojeva objavljena je ranije: 2-amino-5-kloro-4-metiltiazol: S. Kyoichi i sur. EP 412404; 2-amino-5-formiltiazol: M.D. Frishberg US Patent br. 4 225 719; 5-amino-[1,2,4]tiadiazol-hidroklorid: Y. Yoshida i sur. Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 2317-2335; 2-klorometiltiofen: G. Norcini i sur. US Patent br. 5 716 943; etil-(4-merkaptofenil)acetat: F. Gadient Ger. Offen. 2442979; etil-4-(metilsulfanilfenil)acetat: M.Kiuchi i sur. J. Med. Chem. 2000, 43, 2946-2961; etil-(4-propilsulfanilfenil)acetat: N.P. Buu-Hoi i sur. Chim. Ther. 1967, 2, 39-48; etil-(4-[1,2,3]triazol-1-ilfenil)acetat: G. Biagi i sur. Farmaco Ed. Sci. 1988, 43, 597-611; etil-(4-[1,2,4]triazol1-1-ilfenil)acetat: M. Artico i sur. Eur. J. Med. Chem. 1992, 27, 219-228; (3-fluoro-4-metilsulfanilfenil)octena kiselina: L.B. Snyder i Z. Zheng WO 00/10566; 4-jodometiltetrahidropiran: D.J. Anderson i sur. WO 95/30670; 4-jodotetrahidropiran: Heuberger i Owen J. Chem. Soc. 1952, 910-913; metil-(3-bromo-4-metilsulfanilfenil)acetat: F.T. Bizzarro i sur. WO 00/58293; metil-4-terc-butoksikarbonilmetilbenzoat: F. Agnelli i G.A. Sulikowski Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8807-8810; (4-metilsulfanilmetilfenil)octena kiselina: T. Tanaka i sur. JP 54079247; (3R)-3-(tosiloksi)tetrahidrofuran: A. Bouzide i sur. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 8781-8783; (3S)-3-(tosiloksi)tetrahidrofuran: F.J.A. Hundscheid i sur. Tetrahedron 1987, 43, 5073-5088; 3-(tosiloksi)oksetan: K. Baum i sur. J. Org. Chem. 1983, 48, 2953-2956. (E)-2-fenil-3-tiofen-2-il akrilna kiselina nabavljena je od Maybridge (Tintagel, UK).
Kratice i akronimi: Ac: acetil, i-Am: izopentil; ATP: adenozin-5'-trifosfat; BOP: benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)fosfonij-heksafluorofosfat; n-Bu: n-butil; t-Bu: terc-butil; Bz: benzoil: dba: dibenzilidenaceton; DIPEA: N,N-diizopropiletilamin; DMAc: N,N-dimetilacetamid; DME: 1,2-dimetoksietan; DMF: N,N-dimetilformamid; DMPU: 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinon; DMSO: dimetilsulfoksid; DPEPhos: bis(2-difenilfosfinofenil)eter; EDCI: 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid; Et: etil: FA: aktivacija sklapanjem (fold aktivacija); GK: glukokinaza; Glc: glukoza; G6P: glukoza-6-fosfat; G6PDH: glukoza-6-fosfat dehidrogenaza; GST-GK: glutation-S-transferaza - glukokinazni fuzijski protein; HATU: O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronij-heksafluorofosfat; HOBt: 1-hidroksibenzotriazol; IH: izoheksan; i-Pr: izopropil; LDA: litijev diizopropilamid; LHMDS: litijev bis(trimetilsilil)amid; mCPBA: 3-kloroperoksibenzojeva kiselina; Me: metil; NADP(H): β-nikotinamid-adenin-dinukleotid-fosfat (reducirani); NBS: N-bromosukcinimid; Ph: fenil; PS: polimerna podloga; RF: retencijski faktor; RT: retencijsko vrijeme; RTA: retencijsko vrijeme postupkom A; RTB: retencijsko vrijeme postupkom B; RP-HPLC: tekućinska kromatografija visokog učinka - obrnutih faza; t.t.: točka tališta; TFA: trifluorooctena kiselina; TFAA: trifluoroocteni anhidrid; TFFH: fluoro-N,N,N',N',-tetrametilformamidinij-heksafluorofosfat; THF: tetrahidrofuran.
Priprema 1: (E)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-tiofen-3-il-akrilna kiselina
[image]
Smjesa 3-tiofenkarboksaldehida (1,40 mL, 15,0 mmol), (4-metansulfonilfenil)octene kiseline (3,23 g, 15,0 mmol) i piperidina (0,45 mL, 4,5 mmol) u PhMe (21 mL) zagrijavana je pri refluksu uz miješanje tijekom 16 h. Nakon hlađenja, PhMe je dekantiran od uljne krutine koja se stvorila na dnu reakcijske posude. Ta je krutina razdijeljena između 1M HCl (60 mL) i EtOAc (400 mL), a zatim je vodena faza dodatno ekstrahirana EtOAc (60 mL). Spojeni organski slojevi isprani su s H2O (60 mL), a zatim protreseni uz zasićenu vodenu otopinu Na2CO3 (100 mL). Nastala emulzija filtrirana je kroz Celite. Organski sloj dodatno je ekstrahiran zasićenom vodenom otopinom Na2CO3 (2 × 100 mL). Spojeni vodeni slojevi isprani su Et2O (80 mL), a zatim filtrirani kroz Celite i pažljivo zakiseljeni AcOH da bi se pH podesio na 4. Nastali prljavo bijeli talog je prikupljen, pažljivo ispran H2O i osušen na zraku da bi dao spoj iz naslova: m/z (ES+) = 634,2 [2M + NH4]+.
Pripremljeno je nekoliko drugih akrilnih kiselina (Tablica 1) kondenziranjem (4-metansulfonilfenil)octene kiseline s prikladnim heteroaromatskim aldehidom i uz katalizu piperidinom, kako je opisano u Pripremi 1.
Tablica 1
[image]
Priprema 9: (E)-2-(4-bromofenil)-3-furan-2-il-akrilna kiselina
[image]
Smjesa 4-bromofeniloctene kiseline (12,90 g, 60,0 mmol), 3-furankarboksaldehida (6,0 mL, 72,0 mmol), NEt3 (12,0 mL, 86,4 mmol) i Ac2O (12,0 mL, 127,2 mmol) zagrijavana je na 140°C (kupelj) uz miješanje tijekom 1 3/4 h. Reakcijska smjesa ohlađena je u ledenoj kupelji, a zatim tretirana 2M HCl (30 mL) da bi se pH prilagodio na 1. Iz otopine je istaložena krutina. Ta je krutina ekstrahirana u Et2O (500 mL). Et2O sloj ispran je H2O (100 mL), a zatim je ekstrahiran 5% w/v vodenom otopinom Na2CO3 (5 × 100 mL). Vodeni ekstrakti isprani su Et2O (2 × 50 mL), a zatim su pažljivo zakiseljeni AcOH do pH 6. Nastala kremasta krutina je prikupljena, isprana H2O i rekristalizirana iz MeOH-H2O da bi dala spoj iz naslova: m/z (ES+) = 604,0 [2M + NH4]+.
Perkinova kondenzacija, uz upotrebu NEt3 i Ac2O, korištena je za dobivanje drugih akrilnih kiselina (Tablica 2) od odgovarajuće ariloctene kiseline i (hetero)aromatskog aldehida, kako je opisano u Pripremi 9.
Tablica 2
[image]
Priprema 15: Etil-(4-metansulfonilfenil)acetat
[image]
SOCl2 (8,2 mL, 112,0 mmol) dodan je u suspenziju (4-metansulfonilfenil)octene kiseline (20,00 g, 93,3 mmol) u EtOH (80 mL) pri -10°C uz miješanje. Smjesa je ostavljena da se zagrije na 20°C tijekom 16 h, a otapala su zatim uklonjena pod sniženim tlakom. Ostatak je otopljen u EtOAc, a nastala otopina isprana je H2O dok pH vodene faze nije postao neutralan. EtOAc otopina isprana je zatim zasićenom vodenom otopinom Na2CO3, a potom je osušena (MgSO4). Filtriranje i uparavanje otapala dalo je spoj iz naslova: m/z (ES+) = 284,1 [M + MeCN + H]+.
Priprema 16: Etil-(4-metilsulfanilmetilfenil)acetat
[image]
(4-metilsulfanilmetilfenil) octena kiselina (2,00 g, 10,2 mmol) esterificirana je kako je opisano ranije u Pripremi 15 da bi dala spoj iz naslova: m/z (ES+) = 242,2 [M + NH4]+.
Priprema 17: Etil-(3-fluoro-4-metilsulfanilfenil)acetat
[image]
(3-fluoro-4-metilsulfanilfenil) octena kiselina (7,54 g, 37,7 mmol) esterificirana je kako je opisano ranije u Pripremi 15 da bi dala spoj iz naslova: RTA = 3,62 min.
Priprema 18: Etil-(4-metansulfinilfenil)acetat
[image]
mCPBA (3,8s g 65% čistoće, 22,2 mmol) dodana je dio po dio otopini etil-(4-metilsulfanilfenil)acetata (4,66 g, 22,2 mmol) u CH2Cl2 (70 mL) uz miješanje, tijekom kojeg je ohlađena u led-H2O kupelji. Smjesa je miješana 4 dana na 20°C, a zatim je reakcija ugašena zasićenom vodenom otopinom Na2CO3. Organski sloj je odvojen, ispran zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 i osušen (MgSO4). Filtriranje, uparavanje otapala i "flash" kromatografija (IH-EtOAc, 1:1 do 0:1) dali su spoj iz naslova: m/z (ES+) = 227,0 [M+H]+.
Priprema 19: Etil-(4-etansulfonilfenil)-acetat
[image]
Alkilacija etil-(4-merkaptofenil)acetata (20 g, 102 mmol) EtI (9,8 mL, 122 mmol), uz upotrebu postupka sličnog onom opisanom u Pripremi 39, dala je etil-(4-etilsulfanilfenil)acetata: m/z (ES+) = 225,2 [M+H]+.
Oksidacija ovog spoja (22,6 g, 101 mmol) mCPBA (222 mmol), uz protokol sličan onom opisanom u Pripremi 22, dala je spoj iz naslova: m/z (ES+) = 298,2 [M + MeCN + H]+.
Priprema 20: Etil-[4-(propan-1-sulfonil)fenil]acetat
[image]
Etil-(4-propilsulfanilfenil)acetat (20,0 g, 83,9 mmol) oksidiran je mCPBA (172,0 mmol), uz protokol sličan onom opisanom u Pripremi 22, da bi dao spoj iz naslova: m/z (ES+) = 312,2 [M + MeCN + H]+.
Priprema 21: Trifenil-(tetrahidropiran-4-il-metil)fosfonij-jodid
[image]
Otopina 4-jodometiltetrahidropirana (3,43 g, 15,2 mmol) i PPh3 (3,98 g, 15,2 mmol) u bezvodnom MeCN (10 mL) uz miješanje je zagrijavana do refluksa tijekom 19 h. Nakon hlađenja na 20°C, dodan je Et2O (50 mL). Nastali talog je prikupljen, ispran Et2O (150 mL) i rekristaliziran (MeCN) da bi dao spoj iz naslova: m/z (ES+) = 361,2 [M]+.
Priprema 22: 2-(4-ciklopropansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-propionska kiselina
[image]
Suspenzija AlCl3 (12,90 g, 96,8 mmol) u bezvodnom CH2Cl2 (135 mL) uz miješanje je tretirana, dio po dio, pri 0°C, etil-klorooksoacetatom (8,5 mL, 76,0 mmol). Smjesi je kap po kap, tijekom 1 h, dodavan ciklopropil-fenil-sulfid (10,0 mL, 70,0 mmol), uz održavanje reakcijske temperature ispod 10 °C. Smjesa je ostavljena da se zagrije na 20°C, a zatim je miješana još 70 min. Nakon hlađenja na 0°C, dodana je ledeno-hladna H2O i smjesa je miješana još 10 min. CH2Cl2 sloj je odvojen, a vodeni sloj je zatim ekstrahiran s još CH2Cl2 (2 × 50 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrirani da bi dali etil-(4-ciklopropilsulfanilfenil)-oksoacetat: RTB = 1,74 min. LHMDS (3,7 mL 1,0 M otopine u THF, 3,7 mmol) je uz miješanje dodan suspenziji trifenil(tetrahidropiran-4-il-metil)-fosfonij-jodida (Priprema 21, 1,82 g, 3,7 mmol) u bezvodnom THF (5,6 mL) pri 0°C. Nakon 1 h, tijekom 5 min dodavana je otopina etil-(4-ciklopropilsulfanilfenil)oksoacetata (0,78 g, 3,1 mmol) u bezvodnom THF (4 mL). Smjesa je miješana pri 0°C tijekom 1 h, a zatim je ostavljena da se zagrije na 20°C tijekom 16 h. Nakon hlađenja na 0°C dodana je H2O (7 mL). Dodana je 1M HCl da podesi pH na 6, a zatim je smjesa miješana 1 h na 20°C. THF je uklonjen u vakuumu, a zatim je dodan Et2O (35 mL). Smjesa je miješana 30 min i zatim je filtrirana, uz ispiranje Et2O. Vodeni sloj je odvojen i ekstrahiran Et2O (3 × 10 mL). Spojeni organski ekstrakti isprani su slanom vodom (20 mL), osušeni, filtrirani i koncentrirani. "Flash" kromatografija (IH-CH2Cl2, 2:1 do 1:1, nakon toga THF-CH2Cl2, 1:99) dala je etil-2-(4-ciklopropilsulfanilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)akrilat: m/z (ES+) = 333,2 [M + H]+. Otopini tog tioetera (609 mg, 1,83 mmol) u CH2Cl2 (35 mL) uz miješanje je dodana otopina mCPBA (992 mg 65% čistoće, 3,74 mmol) u CH2Cl2 (15 mL). Nakon 16 h, dodana je zasićena vodena otopina NaHCO3 (25 mL), a miješanje je nastavljeno još 5 min. Slojevi su odvojeni, a vodena faza zatim je ekstrahirana CH2Cl2 (20 mL). Spojeni organski slojevi isprani su zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (25 mL), H2O (25 mL) i slanom vodom (25 mL), a zatim su osušeni (MgSO4). Filtriranje i uparavanje otapala dalo je etil-2-(4-ciklopropansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)akrilat: m/z (ES+) = 382,2 [M + NH4]+. Otopina tog spoja (667 mg, 1,83 mmol) u EtOAc (60 mL) tretirana je Pd (10% na C, 424 mg, 0,39 mmol). Reakcijska smjesa miješana je u atmosferi H2 tijekom 3 dana, a zatim je filtrirana kroz Celite. Celite je ispran EtOAc (100 mL), a spojeni filtrati koncentrirani su da bi dali etil-2-(4-ciklopropansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionat: RF (CH2Cl2-THF, 30:1) = 0,56. Otopina ovog estera (664 mg, 1,81 mmol) u THF-H2O (3:1, 20 mL) miješana je uz LiOH⋅H2O (168 mg, 4,00 mmol) tijekom 23 h. THF je uparen pod sniženim tlakom, a ostatak je razrijeđen H2O (10 mL). Smjesa je isprana Et2O (2 × 20 mL) i zakiseljena 2M HCl (5 mL) do pH 1. Ostatak je ekstrahiran EtOAc (3 × 20 mL). Spojeni organski ekstrakti isprani su slanom vodom (20 mL), osušeni (MgSO4), filtrirani i upareni da bi dali spoj iz naslova: m/z (ES+) = 694,4 [2M + NH4]+.
Priprema 23: (E)-2-(4-ciklopropansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il) akrilna kiselina
[image]
Etil-2-(4-ciklopropansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il) akrilat (v. Priprema 22, 3,44 g, 9,44 mmol) saponificiran je postupkom opisanim u Pripremi 25, da bi dao spoj iz naslova: m/z (ES+) = 673,5 [2M + H]+.
Priprema 24: (E)-2-(4-ciklopropansulfinilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il) akrilna kiselina
[image]
Djelomična oksidacija etil-2-(4-ciklopropilsulfanilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il) akrilata (v. Priprema 22, 3,14 g, 9,44 mmol) mCPBA, upotrebom protokola opisanog ranije u Pripremi 18, dala je etil-2-(4-ciklopropansulfinilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il) akrilat: m/z (ES+) = 349,2 [M+H]+. Saponifikacija ovog estera (1,15 g, 3,3 mmol), postupkom opisanim u Pripremi 25, dala je spoj iz naslova: m/z (ES+) = 641,4 [2M + H]+.
Priprema 25: (E)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il) akrilna kiselina
[image]
LDA (24 mL 1,8M otopine u n-C7H16-THF-PhEt, 43,3 mmol) dodana je kap po kap uz miješanje u otopinu DMPU (19 mL, 153,0 mmol) u bezvodnom THF (100 mL) pri -78°C. Nakon 30 min, kap po kap je dodana otopina etil-(4-metansulfonilfenil)-acetata (Priprema 15, 5,00 g, 20,6 mmol) u bezvodnom THF (42 mL). Smjesa je miješana 1 h, a zatim je kap po kap tretirana otopinom tetrahidropiran-4-karboksaldehida (2,36 g, 20,6 mmol) u bezvodnom THF (25 mL). Nakon što je ostavljena da se zagrije do 20°C tijekom 16 h, reakcija je ugašena dodatkom zasićene vodene otopine NH4Cl (210 mL). THF je uklonjen pod sniženim tlakom, a ostatak je ekstrahiran EtOAc (3 × 250 mL). Spojeni EtOAc ekstrakti su osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrirani. Kromatografija na koloni (IH-EtOAc, 7:3) dala je (E)-etil-2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il) akrilat: m/z (ES+) = 356,2 [M + NH4]+. Otopina tog estera (6,46 g, 19,1 mmol) u MeOH (30 mL) i 1M NaOH (40 mL, 40,0 mmol) zagrijavana je pri refluksu 1 h. Nakon hlađenja, smjesa je isprana EtOAc. Vodena faza zakiseljena je 1M HCl, a zatim je ekstrahirana EtOAc. Spojeni organski ekstrakti su osušeni (MgSO4). Filtriranje i uparavanje otapala dalo je spoj iz naslova: m/z (ES+) = 621,3 [2M+H]+.
Akrilne kiseline nabrojane u Tablici 3 sintetizirane su sličnim postupcima kao što je upravo opisano u Pripremi 25.
Tablica 3
[image]
Priprema 30: (E)-3-(tetrahidropiran-4-il)-2-(4-[1,2,3]triazol-1-ilfenil) akrilna kiselina
[image]
NaOEt (0,63 mL 0,5M otopine u EtOH, 0,32 mmol) je dodan kap po kap otopini etil-(4-[1,2,3]triazol-1-ilfenil)acetata (730 mg, 3,16 mmol) i tetrahidropiran-4-karboksaldehida (396 mg, 3,47 mmol) u bezvodnom DMSO (3 mL), uz miješanje. Smjesa je zagrijavana na 80°C tijekom 16 h, a zatim je tretirana AcOH da se pH prilagodi na 7. Dodan je EtOAc (30 mL), a zatim je otopina isprana H2O (2 × 10 mL) i slanom vodom (10 mL), te je osušena (MgSO4). Filtriranje, uparavanje otapala i kromatografija na koloni (IH-EtOAc, 1:1) dala je etil-3-(tetrahidropiran-4-il)-2-(4-[1,2,3]triazol-1-ilfenil)akrilat: m/z (ES+) = 328,2 [M+H]+. Taj ester (404 mg, 1,23 mmol) je saponificiran kako je gore opisano u Pripremi 25 da bi dao spoj iz naslova: m/z (ES+) = 300,2 [M+H]+.
Postupak opisan u Pripremi 30, uključujući kondenzaciju fenilacetatnog estera s odgovarajućim aldehidom, nakon čega slijedi saponifikacija intermedijarnog α,β-nezasićenog estera, korišten je u pripremi akrilnih kiselina nabrojanih u Tablici 4.
Tablica 4
[image]
Priprema 38: 2-(4-metansulfonilfenil)-3-tiofen-2-il propionska kiselina
[image]
DMPU (50 mL, 413 mmol) je dodan u otopinu LDA (65 mL 1,8M otopine u n-C7H16-THF-PhEt, 117 mmol) u bezvodnom THF (250 mL) pri -78°C. Smjesa je miješana 1 h da bi nastao kremasti talog. Otopina (4-metansulfonilfenil) octene kiseline (12,00 g, 56 mmol) u bezvodnom THF (120 mL) dodavana je tijekom 20 min. Dodano je još bezvodnog THF (30 mL) i gusta žuta otopina miješana je 1 h. Smjesa je tretirana otopinom 2-klorometiltiofena (7,50 g, 57 mmol) i PhMe (5,20 g, 57 mmol) u bezvodnom THF (20 mL), te je miješanje nastavljeno na -78°C kroz 20 min. Reakcijska smjesa ostavljena je da se zagrije na 20°C tijekom 16 h, a zatim je reakcija ugašena dodatkom H2O (500 mL). THF je uklonjen pod sniženim tlakom, a zatim je dodana 12M HCl da dovede pH na 2. Smjesa je ekstrahirana EtOAc (2 × 300 mL), zatim su ekstrakti isprani H2O (2 × 200 mL) i slanom vodom (2 × 100 mL), a potom su osušeni (MgSO4). Filtriranje, uparavanje otapala i kromatografija na koloni (IH-EtOAc, 3:2 s dodatkom 0,5% AcOH) dali su spoj iz naslova: m/z (ES+) = 638,3 [2M + NH4]+.
Priprema 39: Etil-[4-(tetrahidropiran-4-il-sulfanil)fenil]acetat
[image]
NEt3 (1,3 mL, 9,0 mmol) i 4-jodotetrahidropiran (1,93 g, 9,0 mmol) dodani su uz miješanje otopini etil-(4-merkaptofenil)acetata (1,21 g, 6,0 mmol) u bezvodnom DMF (10 mL) pri 0°C. Smjesa je ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu tijekom 3 dana, a zatim su otapala uklonjena pod sniženim tlakom. Ostatak je razdijeljen između Et2O (100 mL) i zasićene vodene otopine NH4Cl (50 mL), te je vodena faza dodatno ekstrahirana Et2O (45 mL). Spojeni eterski ekstrakti isprani su H2O (50 mL), H2O-zasićenom vodenom otopinom Na2CO3 (1:1, 50 mL) i slanom vodom (50 mL), te su osušeni (MgSO4). FIltriranje, uparavanje otapala i "flash" kromatografija (IH-Et2O, 10:1 do 2:1) dali su spoj iz naslova: RF (IH-H2O, 2:1) = 0,31.
Priprema 40: Etil-(4-metoksimetilsulfanilfenil)acetat
[image]
Ovaj spoj pripremljen je postupkom upravo opisanim u Pripremi 39: RF (IH-Et2O, 10:1) = 0,19.
Priprema 41: 2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il) propionska kiselina
[image]
LDA (38,9 mL 1,8M otopine u n-C7H16-THF-PhEt, 70,0 mmol) dodana je otopini DMPU (59,3 mL, 490,3 mmol) u bezvodnom THF (150 mL) pri -78°C. Smjesa je miješana 30 min, a zatim je, kap po kap, tretirana otopinom etil-(4-metansulfonilfenil)acetata (Priprema 15, 16,97 g, 70,0 mmol) u bezvodnom THF (50 mL). Miješanje je nastavljeno pri -78°C tijekom 45 min, a zatim je dodana otopina 4-jodometiltetrahidropirana (19,00 g, 84,0 mmol) u bezvodnom THF (40 mL). Smjesa je ostavljena da se zagrije na 20°C tijekom 16 h, a zatim je reakcija ugašena 1M HCl (70 mL). THF je uklonjen pod sniženim tlakoom, a zatim je dodano još H2O (40 mL) i ostatak je ekstrahiran EtOAc (2 × 250 mL). EtOAc ekstrakti su osušeni (MgSO4). Filtriranje, uparavanje otapala i "flash" kromatografija (IH-EtOAc, 9:1 do 1:1) dali su etil-2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionat: m/z (ES+) = 698,3 [2M + NH4]+. Otopina tog spoja (20,27 g, 59,6 mmol) u MeOH (100 mL) i 2M NaOH (62,5 mL, 125,0 mmol) zagrijavana je pri refluksu 1 h. Otapala su uklonjena pod sniženim tlakom, a preostala krutina smrvljena je s Et2O (5 × 100 mL), te je otopljena u H2O (100 mL). Vodena otopina isprana je EtOAc (50 mL), zakiseljena 2M HCl do pH 1 i ekstrahirana s EtOAc (2 × 1 L). Nakon sušenja (MgSO4), filtriranje i uparavanje otapala dali su spoj iz naslova: m/z (ES+) = 642,3 [2M + NH4]+.
Pristupi slični ovom opisanim u Pripremi 41, uključujući alkilaciju odgovarajućeg estera 4-jodometiltetrahidropiranom, nakon čega slijedi hidroliza produkta, korišteni su u pripremi karboksilnih kiselina prikazanih u Tablici 5.
Tablica 5
[image]
Priprema 50: 2-(3-fluoro-4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il) propionska kiselina
[image]
Otopina 2-(3-fluoro-4-metilsulfanilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il) propionske kiseline (Priprema 47, 598 mg, 2,0 mmol) u CH2Cl2 (20 mL) uz miješanje je tretirana mCPBA (1,15 g 60% čistoće, 4,0 mmol). Nakon 16 h, otopina je filtrirana, a filtrat je pročišćen kromatografijom na koloni (IH-EtOAc-AcOH, 320:80:1 do 80:320:1) da bi dao spoj iz naslova: m/z (ES+) = 678,3 [2M + NH4]+.
Priprema 51: 2-(4-etilsulfamoilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il) propionska kiselina
[image]
Etil-(4-nitrofenil)acetat (25,0 g, 119,5 mmol) alkiliran je 4-jodometiltetrahidropiranom (32,4 g, 143,4 mmol), prema protokolu opisanom u Pripremi 41, da bi dao etil-2-(4-nitrofenil)-3-(tetrahidropiran-4-il) propionat: δH (CDCl3): 1,21 (3H, t); 1,25-1,45 (3H, m); 1,55-1,65 (2H, m); 1,70-1,8 0(1H, m); 2,05-2,15 (1H, m); 3,25-3,35 (2H, m); 3,79 (1H, t); 3,90-3,95 (2H, m); 4,10-4,20 (2H, m); 7,49 (2H, d); 8,19 (2H, d). Nitro-grupa ovog spoja (6,55 g, 18,1 mmol) reducirana je postupkom opisanim u Primjeru 145 da bi se dobio 2-(4-aminofenil)-3-(tetrahidropiran-4-il) propionat: m/z (ES+) = 278,2 [M + H]+. Taj je spoj (30,5 g, 110 mmol) transformiran u etil-2-(4-klorosulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il) propionat pomoću protokola opisanog u Pripremi 59. Otopina tog sulfonil-klorida (33,6 g, 93,2 mmol) u bezvodnom THF (100 mL) dodavana je tijekom 30 min pri 0°C u EtNH2 (116,5 mL 2,0M otopine u THF, 233,0 mmol). Smjesa je zagrijana do 20°C, a zatim je miješana 16 h. Suspenzija je filtrirana kroz Celitni jastučić, koji je potom ispran THF (3 × 50 mL). Spojene THF otopine koncentrirane su da bi dale grubi etil-2-(4-etilsulfamoilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il) propionat: m/z (ES+) = 370,2 [M + H]+. Hidroliza ovog estera (33,7 g, 91,2 mmol), upotrebom postupka naznačenog u Pripremi 41, te pročišćavanje putem RP-HPLC, dali su spoj iz naslova: m/z (ES+) = 342,2 [M + H]+.
Priprema 52: 2-(4-ciklobutansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il) propionska kiselina
[image]
Alkilacija etil-(4-merkaptofenil)acetata (9,5 g, 48,4 mmol) c-BuBr (7,84 g, 58,1 mmol), upotrebom postupka sličnog onom opisanom u Primjeru 161, dala je etil-(4-ciklobutilsulfanilfenil)acetat: RTA = 4,17 min. Oksidacija tog spoja (18,5 g, 73,9 mmol) mCPBA (222 mmol), po protokolu sličnom onome opisanom u Pripremi 22, dala je etil-(4-ciklobutansulfonilfenil)acetat: m/z (ES+) = 283,2 [M + H]+. Kondenzacija tog spoja (18,84 g, 66,7 mmol) tetrahidropiran-4-karboksaldehidom (8,38 g, 73,4 mmol), postupkom opisanim u Pripremi 30, dala je etil-2-(4-ciklobutansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il) akrilat: m/z (ES+) = 396,2 [M + NH4]+. Redukcija ovog α,β-nezasićenog estera (13,00 g, 34,4 mmol), postupkom opisanim u Pripremi 22, dala je etil-2-(4-ciklobutansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il) propionat: m/z (ES+) = 381,2 [M + H]+. Taj je ester hidroliziran postupkom naznačenim u Pripremi 22 da bi dao spoj iz naslova: m/z (ES+) = 370,2 [M + NH4]+.
Priprema 53: (2R)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il) propionska kiselina
[image]
NEt3 (15,4 mL, 110 mmol) dodan je u suspenziju 2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il) propionske kiseline (Priprema 41, 30,0 g, 96,0 mmol) u bezvodnom THF (300 mL) pri 0°C uz miješanje. Nakon 10 min, kap po kap je dodan pivaloil-klorid (13,6 mL, 110 mmol) tijekom 20 min i smjesa je miješana pri 0°C 2 h. U međuvremenu, n-BuLi (45,3 mL 2,5M otopine u heksanima, 115 mmol) dodan je u otopinu (R)-(+)-4-benuzil-2-oksazuolidinona (20,4 g, 115 mmol) u bezvodnom THF (300 mL) pri -78°C. Ta je smjesa miješana od -78°C do 20°C tijekom 2 h. Tako dobivena otopina dodana je kap po kap u prethodno spomenutu otopinu miješanih anhidrida pri -78°C. Reakcija je miješana pri -78°C 1 h, zatim na 20°C 4 h, i zatim je tretirana H2O (300 mL). THF je uklonjen u vakuumu, a ostatak je ekstrahiran EtOAc (3 × 300 mL). Spojeni organski slojevi isprani su H2O, osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrirani u vakuumu. Kromatografsko odvajanje (EtOAc-n-C6H14, 1:2 do 1:1) dalo je dva produkta: (1) (4R)-4-benzil-3-[(2R)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propanoil]-1,3-oksazolidin-2-on: t.t. 139-141°C (iz Et2O-THF); (2) (4R)-4-benzil-3-[(2S)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propanoil]-1,3-oksazolidin-2-on: m/z (APCI+) = 472 [M + H]+. Otopina LiOH (1,5 g, 64 mmol) i 35%-tnog H2O2 (14,5 g, 128 mmol) u H2O (400 mL) dodana je kap po kap tijekom 40 min u otopinu (4R)-4-benzil-3-[(2R)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propanoil]-1,3-oksazolidin-2-ona (15,1 g, 10,9 mmol) u THF-H2O (3:1, 1,6 L) pri 0°C uz miješanje. Reakcijska smjesa miješana je pri 0°C 1,5 h, a zatim je preostali oksidans uklonjen 10%-tnom vodenom otopinom Na2SO3. Smjesa je isprana Et2O (4 × 300 mL), zakiseljena 10%-tnom vodenom otopinom HCl i ekstrahirana EtOAc (3 × 200 mL). Spojeni organski slojevi isprani su slanom vodom, osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrirani u vakuumu. Mrvljenje uz Et2O-heksane daje spoj iz naslova: t.t. 217 °C; apsolutna konfiguracija određena je kristalografskom analizom X-zraka.
Priprema 54: (2R)-2-(4-ciklopropansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il) propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova ([α]D -48,8 (c = 1,02, CHCl3)) dobiven je iz 2-(4-ciklopropansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il) propionske kiseline (Priprema 22) slijedeći protokole opisane u Pripremi 53.
Priprema 55: (2R)-2-(4-etilsulfamoilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il) propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova dobiven je iz 2-(4-etilsulfamoilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il) propionske kiseline (Priprema 51) slijedeći protokole opisane u Pripremi 53. Analiziran je kiralnom HPLC: CHIRAL CEL OJ-R® (Daicel Chemical Industries, Ltd., Tokyo, Japan), 4,6 mm ∅ × 15 cm, CH3-CN-0,5 M NaClO4 (pH 2,0), 17:83, 0,5 mL/min, UV 235 nm, 25°C; RT (R) = 43,89 min; RT (S) = 38,84 min).
Priprema 56: (2R)-2-(4-ciklobutansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il) propionska kiselina
[image]
Enantiomerno čist spoj iz naslova dobiven je iz 2-(4-ciklobutansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il) propionske kiseline (Priprema 52) upotrebom protokola opisanih u Pripremi 53. Analiziran je kiralnom HPLC: CHIRAL CEL OJ-R® (Daicel Chemical Industries, Ltd., Tokyo, Japan), 4,6 mm ∅ × 15 cm, CH3-CN-0,5 M NaClO4 (pH 2,0), 17:83, 0,5 mL/min, UV 235 nm, 25 °C; RT (R) = 82,69 min (RT (S) = 78,63 min).
Priprema 57: 2-(4-metilsulfanil-3-nitrofenil)-3-(tetrahidropiran-4-il) propionska kiselina
[image]
(4-kloro-3-nitrofenil) octena kiselina (10,00 g, 46,4 mmol) esterificirana je kako je opisano ranije u Pripremi 15, da bi dala etil-(4-kloro-3-nitrofenil) acetat: m/z (ES+) = 285,2 [M + MeCN + H]+. Alkilacija ovog estera (10,50 g, 43,1 mmol), po protokolu opisanom u Pripremi 41, dala je etil-2-(4-kloro-3-nitrofenil)-3-(tetrahidropiran-4-il) propionat: m/z (ES+) = 342,1 [M + H]+. Otopina tog spoja (7,42 g, 19,7 mmol) u DMSO (50 mL) tretirana je NaSMe (1,52 g, 21,6 mmol). Smjesa je miješana pri 20°C 5,5 h, a zatim pri 50°C 2 h, te je izlivena na smrvljeni led (500 mL). Nakon što se led posve otopio, smjesa je razdijeljena između EtOAc (250 mL) i H2O (100 mL). Vodena faza dodatno je ekstrahirana EtOAc (4 × 200 mL), a zatim su spojeni organski ekstrakti isprani slanom vodom i osušeni (MgSO4). Filtriranje, uparavanje otapala i kromatografija na koloni (IH-EtOAc, 7:3) dali su etil-2-(4-metilsulfanil-3-nitrofenil)-3-(tetrahidropiran-4-il) propionat: m/z (ES+) = 371,0 [M + NH4]+. Taj je ester (7,48 g, 19,2 mmol) hidroliziran s LiOH⋅H2O, kako je opisano ranije u Pripremi 22, da bi dao spoj iz naslova: m/z (ES+) = 343,3 [M + NH4]+.
Priprema 58: 2-(3-metilsulfanilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il) propionska kiselina
[image]
Etil-(3-nitrofenil) acetat (11,60 g, 55,5 mmol) je kondenziran s tetrahidropiran-4-karboksaldehidom prema postupku opisanom u Pripremi 30 da bi dao etil-2-(3-nitrofenil)-3-(tetrahidropiran-4-il) akrilat: m/z (ES+) = 628,3 [2M + NH4]+. Otopina tog spoja (4,65 g, 15,2 mmol) u EtOH (80 mL) tretirana je gustom otopinom Pd (10% na C, 49 mg, 0,46 mmol) u EtOH (10 mL) i H2O (1 mL). Smjesa je miješana u atmosferi H2 24 h, a zatim je filtrirana kroz Celite. Celite je ispran EtOAc (5 × 50 mL), a zatim su spojeni filtrati upareni da bi dali etil-2-(3-aminofenil)-3-(tetrahidropiran-4-il) propionat: m/z (ES+) = 278,2 [M + H]+. Otopina tog spoja (2,77 g, 10,0 mmol) u DME (10 mL) dodavana je tijekom 30 min u smjesu i-AmONO (2,0 mL, 15,0 mmol) i MeSSMe (9,9 mL, 110,0 mmol) uz miješanje. Temperatura je povišena na 45°C 0,5 h i zatim na 85°C 1,5 h. Nakon hlađenja, otapala su uklonjena pod sniženim tlakom, a ostatak je otopljen u EtOAc (60 mL). Otopina EtOAc isprana je 1M HCl (2 × 20 mL), H2O (20 mL) i slanom vodom (20 mL). Filtriranje, uparavanje otapala i kromatografija na koloni (CH2Cl2- Et2O, 1:0 do 99:1) dali su etil-2-(3-metilsulfanilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il) propionat: m/z (ES+) = 309,2 [M + H]+. Saponifikacija ovog estera LiOH⋅H2O, po protokolu naznačenom u Pripremi 22, dala je spoj iz naslova: m/z (ES+) = 561,3 [2M + H]+.
Priprema 59: 4-[2-(tetrahidropiran-4-il)-1-(tiazol-2-ilkarbamoil)etil]-benzensulfonil-klorid
[image]
2-(4-nitrofenil)-3-(tetrahidropiran-4-il) propionska kiselina (Priprema 46, 10,40 g, 37,2 mmol) kondenzirana je s tiazol-2-ilaminom pomoću postupka opisanog u Primjeru 65 da bi dali 2-(4-nitrofenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid: m/z (ES+) = 362,1 [M + H]+. Nitro-grupa ovog spoja (6,55 g, 18,1 mmol) reducirana je postupkom opisanim u Primjeru 145 da bi dao 2-(4-aminofenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-il-propionamid: m/z (ES+) = 332,1 [M + H]+. Otopina NaNO2 (2,11 g, 30,5 mmol) u H2O (20 mL) polako je dodavana u smjesu prethodno navedenog, anilina (9,40 g, 28,4 mmol), 12M HCl (30 mL) i H2O (30 mL) pri 0 °C uz miješanje. Nakon 1 h, nastala otopina diazonijeve soli dodavana je tijekom 15 min u smjesu CuCl2⋅2H2O (1,29 g, 7,6 mmol) u AcOH (64,5 mL) i H2O (3,2 mL) koja je prethodno zasićena SO2. Smjesa je miješana 1,5 h, tretirana H2O (200 mL) i ekstrahirana EtOAc (300 + 150 mL). Spojeni EtOAc ekstrakti isprani su H2O (2 × 200 mL), filtrirani i osušeni (MgSO4). Filtriranje i uparavanje otapala dali su spoj iz naslova: m/z (ES+) = 466,1 [M + MeCN + H]+.
Priprema 60: 4-[1-(5-klorotiazol-2-ilkarbamoil)-2-(tetrahidropiran-4-il)etil]benzensulfonil-klorid
[image]
Korištenjem postupaka sličnih onima opisanima u Pripremi 59, 2-(4-nitrofenil)-3-(tetrahidropiran-4-il) propionska kiselina (Priprema 46, 9,74 g, 34,9 mmol) prevedena je u spoj iz naslova: δH (CDCl3): 1,25-1,50 (3H, m); 1,55-1,70 (2H, br); 1,80-1,85 (1H, m); 2,20-2,30 (1H, m); 3,20-3,35 (2H, m); 3,80-4,00 (3H, m); 7,20 (1H, s); 7,65 (2H, d); 8,00 (2H, d).
Priprema 61: 5-fluorotiazol-2-ilamin-hidroklorid
[image]
NEt3 (63,4 mL, 455 mmol) dodan je uz miješanje suspenziji 5-bromotiazol-2-ilamin-hidrobromida (102,7 g, 379 mmol) u CH2Cl2 (1,5 L). Nakon 1 h, kap po kap je dodana TFAA (64,2 mL, 455 mmol) pri 0°C tijekom 15 min. Smjesa je ostavljena da se zagrije na 20°C tijekom 1 h, a zatim je miješana još 2 h. Dodana je H2O (600 mL), a nastali talog je prikupljen. Vodeni sloj filtrata odvojen je i ekstrahiran CHCl3 (3 × 300 mL). Spojeni organski ekstrakti isprani su slanom vodom, osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrirani. Prikupljeni talog i preostala krutina spojeni su i smrvljeni s EtOAc-n-C6H14 da bi dali N-(5-bromotiazol-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamid: δH (CDCl3): 7,45 (1H, s); 13,05 (1H, br). n-BuLi (253 mL 1,58 M otopine u heksanima, 403 mmol) dodavan je kap po kap tijekom 50 min u otopinu gornjeg amida (50,0 g, 183 mmol) u bezvodnom THF (1,3 L) pri -78°C uz miješanje. Nakon 1,5 h, otopina N-fluorobenzensulfonimida (86,0 g, 275 mmol) u bezvodnom THF (250 mL) dodavana je kap po kap tijekom 30 min. Smjesa je miješana 3 h, a zatim je zagrijana do -30°C. Dodana je H2O (300 mL) i smjesa je filtrirana kroz Celitni jastučić. Prikupljena krutina isprana je Et2O (400 mL) i H2O (400 mL). Organski sloj filtrata odvojen je i ekstrahiran vodom (2 × 400 mL). Spojeni vodeni slojevi isprani su Et2O (400 mL), a zatim su zakiseljeni do pH 6,5 dodatkom 2M HCl i ekstrahirani su EtOAc (2 × 400 mL). Spojeni organski ekstrakti isprani su H2O (2 × 400 mL) i slanom vodom, te su osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrirani. Kromatografija na koloni (EtOAc-n-C6H14, 1:3 do 1:2) dala je N-(5-fluorotiazol-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamid: δH (CDCl3): 7,13 (1H, d). Otopini ovog amida (15,7 g, 73 mmol) u MeOH (300 mL) pri 0°C uz miješanje je dodan AcCl (12,6 mL, 175 mmol). Smjesa je miješana pri 20°C 30 min, zagrijavana pod refluksom 1 h i napokon koncentrirana u vakuuku. Preostala krutina smrvljena je s THF da bi dala spoj iz naslova: δH (D2O): 7,00 (1H, d).
Priprema 62: 4-[2-(tetrahidropiran-4-il)-1-(tiazol-2-ilkarbamoil)etil] benzojeva kiselina
[image]
Metil-3-terc-butoksikarbonilmetilbenzoat (1,71 g, 6,84 mmol) alkiliran je 4-jodometiltetrahidropiranom (1,86 g, 8,21 mmol), prema postupku opisanom u Pripremi 41, da bi dao metil-4-[1-terc-butoksikarbonil-2-(tetrahidropiran-4-il)etil]benzoat: RTA = 3,86 min. Otopina tog spoja (1,37 g, 3,94 mmol) u CH2Cl2 (5 mL) tretirana je TFA-CH2Cl2 (2:1, 15 mL) pri 0°C 10 min. Smjesa je miješana pri 20°C 3 h, a zatim je koncentrirana u vakuumu. Ostatak je tretiran PhMe i otapala su uparena pod sniženim tlakom. Taj je postupak dvaput ponovljen da bi dao grubi metil-4-[1-karboksi-2-(tetrahidropiran-4-il)etil]benzoat. Ta je karboksilna kiselina kondenzirana s tiazol-2-ilaminom, slijedeći protokol naznačen u Primjeru 65, da bi dala metil-4-[2-(tetrahidropiran-4-il)-1-(tiazol-2-ilkarbamoil)etil]benzoat: m/z (ES+) = 375,2 [M + H]+. Taj je ester saponificiran LiOH⋅H2O, slijedeći postupak opisan u Pripremi 22, da bi dao spoj iz naslova: m/z (ES-) = 359,2 [M - H]-.
Primjer 1
(E)-2-(4-metansulfonilfenil)-N-tiazol-2-il-3-tiofen-3-ilakrilamid
[image]
Suspenzija PS-karbodiimida (688 mg, naneseno 1,34 μmol mg-1, 922 μmol), (E)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-tiofen-3-ilakrilne kiseline (Priprema 1, 139 mg, 450 μmol) i HOBt (84 mg, 622 μmol) u bezvodnom DMF miješana je 15 min pri 20°C. Dodan je tiazol-2-ilamin (32 mg, 320 μmol), a zatim je smjesa miješana 40 h pri 20°C, te je filtrirana kroz Celite. Filterski kolač ispran je DMF (10 mL); EtOAc (20 mL) i CH2Cl2 (20 mL). Otopine su spojene, otapala uklonjena pod sniženim tlakom, a ostatak je otopljen u EtOAc (50 mL). Otopina EtOAc isprana je zasićenom vodenom otopinom Na2CO3 (3 × 20 mL), H2O (20 mL) i slanom vodom), te je osušena (Na2SO4). Filtriranje, uparavanje otapala i "flash" kromatografija (IH-EtOAc, 3:1 do 1:3) dali su spoj iz naslova: RTA = 3,43 min; m/z (ES+) = 391,0 [M + H]+.
Kondenzacija odgovarajuće karboksilne kiseline s tiazol-2-aminom, posredovana PS-karbodiimid-HOBt, kako je naznačeno u Primjeru 1, također je korištena u sintezi amida nabrojanih u Tablici 6 u nastavku.
Tablica 6
[image] [image] [image] [image]
[A] RT pomoću postupka A. [B] RT pomoću postupka B.
Primjer 36
(E)-N-(5-klorotiazol-2-il)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-tiofen-2-ilakrilamid
[image]
Otopina (E)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-tiofen-2-ilakrilne kiseline (Priprema 2, 309 mg, 1,0 mmol), HATU (813 mg, 2,1 mmol), 5-klorotiazol-2-ilamin-hidroklorida (258 mg, 1,5 mmol) i DIPEA (0,71 mL, 4,0 mmol) u bezvodnom DMF (5 mL) zagrijavana je pod mikrovalnim zračenjem uz miješanje pri 60°C 2 min. Otapala su uparena pod sniženim tlakom, a ostatak je razdijeljen između CH2Cl2 (60 mL) i 1M HCl (60 mL). Organski sloj je odvojen i ispran 1M HCl (60 mL), H2O (60 mL), zasićenom vodenom otopinom Na2CO3 (2 × 60 mL), H2O (60 mL) i slanom vodom (60 mL), te je osušen (Na2SO4). Filtriranje, uparavanje otapala i "flash" kromatografija (IH-EtOAc, 4:1 do 2:3) dali su spoj iz naslova: RTA = 3,77 min; m/z (ES+) = 466,1 [M + MeCN + H]+.
Kondenzacija odgovarajuće karboksilne kiseline s tiazol-2-ilaminima posredovana mikrovalovima, naznačena u Primjeru 36 korištena je i u pripremi amida nabrojanih u Tablici 7 u nastavku.
Tablica 7
[image]
Primjer 44
(E)-2-(4-bromofenil)-N-(5-klorotiazol-2-il)-3-furan-2-ilakrilamid
[image]
Suspenzija (E)-2-(4-bromofenil)-3-furan-2-ilakrilne kiseline (Priprema 9, 4,10 g, 14,0 mmol) i oksalil-klorida (2,5 mL, 28,0 mmol) u bezvodnom CH2Cl2 (100 mL) tretirana je katalitičkom količinom bezvodnog DMF (25 μL). Nastala otopina miješana je pri 20°C kroz 4 h, a zatim su otapala uklonjena pod sniženim tlakom. Ostatku je dodan CH2Cl2 (50 mL), a zatim su otapala uparena pod sniženim tlakom da bi se dobio 2-(4-bromofenil)-3-furan-2-ilakriloil-klorid kao smeđa krutina. Otopina tog kiselog klorida (343 mg, 1,1 mmol) u bezvodnom THF (1 mL) dodana je otopini 5-klorotiazol-2-ilamin-hidroklorida (171 mg, 1,0 mmol) i NEt3 (0,56 mL, 4,0 mmol) u bezvodnom THF (1 mL). Suspenzija je miješana 16 h na 20°C, a zatim su otapala uklonjena pod sniženim tlakom. Ostatak je razdijeljen između CH2Cl2 (10 mL) i zasićenog vodenog NaHCO3 (5 mL). Organski sloj ispran je H2O (5 mL) i slanom vodom (5 mL) te je koncentriran. Nastala krutina rekristalizirana je iz MeOH da bi dala spoj iz naslova: RTA = 4,39 min; m/z (ES+) = 410,9 [M + H]+.
Kondenzacijom odgovarajućeg kiselog klorida s heteroaromatskim aminima pripremljeno je nekoliko drugih enamida, slično Primjeru 44. Ti spojevi nabrojani su u Tablici 8 u nastavku.
Tablica 8
[image] [image]
Primjer 65
2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid
[image]
EDCI (80 mg, 420 μmol) i HOBt (56 mg, 420 μmol) dodani su uz miješanje otopini 2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il) propionske kiseline (Priprema 41, 100 mg, 320 μmol) u bezvodnom DMF (6 mL). Nakon 15 min, otopina je tretirana tiazol-2-ilaminom (38 mg, 380 μmol). Smjesa je miješana pri 20°C tijekom 16 h, a zatim je koncentrirana pod sniženim tlakom. Ostatak je razdijeljen između CH2Cl2 i zasićene vodene otopine Na2CO3. Organski sloj ispran je 1M HCl i osušen (MgSO4). Filtriranje i uparavanje otapala dali su spoj iz naslova: RTA = 3,16 min; m/z (ES+) = 436,2 [M + MeCN + H]+.
Postupak iz Primjera 65 također je korišten u pripremi nekoliko drugih amida (Tablica 9).
Tablica 9
[image] [image] [image]
[A] RT pomoću postupka A. [B] RT pomoću postupka B.
Primjer 93
(2R)-3-(tetrahidropiran-4-il)-2-(4-metansulfonilfenil)-N-tiazol-2-ilpropionamid
[image]
Postupak A: Otopini PPh3 (3,53 g, 13,4 mmol) u CH2Cl2 (70 mL) uz miješanje je dodan NBS (882 mg, 10,6 mmol) pri 0 °C. Nakon 10 min, dodana je (2R)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il) propionska kiselina (Priprema 53, 2,80 g, 9,0 mmol) i smjesa je miješana pri 0°C 20 min, a zatim pri 20°C 30 min. Pri 0 °C dodani su tiazol-2-ilamin (933 mg, 9,3 mm0l) i piridin (2,2 mL, 18,8 mmol), te je smjesa miješana pri 20 °C 20 h. Nakon uparavanja otapala, ostatak je razdijeljen između 5%-tne vodene otopine limunske kiseline (100 mL) i EtOAc (500 mL). Vodeni sloj dodatno je ekstrahiran EtOAc (200 mL), a spojeni organski slojevi zatim su isprani H2O i slanom vodom, te su osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrirani u vakuumu. Kromatografsko pročišćavanje (CHCl3-MeOH, 99:1) ostataka na Chromatorex® NH-DM1020 (Fuji Silysia Chemical, Ltd., Aichi-ken, Japan; v. također http://www.fuji-silysia.co.jp/e-fl100dx.htm) dalo je spoj iz naslova: t.t. 217°C; [α]D20 = -51,5 (c = 1,00, CHCl3).
Postupak B: Racemični 2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid (Primjer 65) razdvojen je kiralnom HPLC stacionarne faze. Postupak: CHIRAL CEL OJ® (Daicel Chemical Industries, Ltd., Tokyo, Japan), 10 cm ∅ × 25 cm, MeOH (100%), 189 mL/min, UV 285 nm, 25°C; RT (S) = 21,7 min; RT (R) = 25,4 min. Analiza: CHIRAL CEL OJ® (Daicel Chemical Industries, Ltd., Tokyo, Japan), 4,6 mm ∅ × 15 cm, CH3-CN-0,5 M NaClO4 (pH 2,0), 20:80, 0,5 mL/min, UV 225 nm, 25°C; RT (S) = 11,53 min; RT (R) = 19,30 min).
Postupak A Primjera 93 korišten je za dobivanje spojeva nabrojanih u Tablici 10 iz odgovarajućih heteroaromatskih amina i enantiočiste kiseline.
Tablica 10
[image]
Postupak A Primjera 93 također je korišten u pripremi spojeva nabrojanih u Tablici 11, iz odgovarajućeg heteroaromatskog amina i enantiočiste kiseline.
Tablica 11
[image]
Primjer 114
(E)-2-(4-ciklopropansulfonilfenil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)akrilamid
[image]
TFFH (283 mg, 1,07 mmol) i DIPEA (373 μmol, 2,14 mmol) dodani su otopini (E)-2-(4-ciklopropansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)akrilne kiseline (Priprema 23, 300 mg, 0,89 mmol) u bezvodnom CH2Cl2 (18 mL) uz miješanje. Nakon 30 min, otopina je tretirana, dio po dio, 2-amino-5-fluoropiridinom (200 mg, 1,78 mmol) tijekom 30 min, a zatim je miješana još 16 h. Uparavanje otapala i pročišćavanje RP-HPLC dali su spoj iz naslova: RTA = 3,34 min; m/z (ES+) = 431,2 [M + H]+.
Postupak opisan u Primjeru 114 također je korišten u pripremi nekoliko drugih amida (Tablica 12).
Tablica 12
[image]
Primjer 124, Primjer 125, Primjer 126
(E)-2-fenil-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilakrilamid, (E)-2-(4-formilfenil)-N-(5-formiltiazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)akrilamid i (E)-N-(5-formiltiazol-2-il)-2-fenil-3-(tetrahidropiran-4-il)akrilamid
[image]
n-BuLi (17 mL 1,6 M otopine u heksanima, 27,2 mmol) uz miješanje je dodan otopini (E)-2-(4-bromofenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilakrilamida (Primjer 12, 4,00 g, 10,2 mmol) u bezvodnom THF (100 mL) pri -78°C. Nakon 110 min, smjesa je tretirana bezvodnim DMF (5 mL, 64,6 mmol), a zatim je ostavljena da se zagrije na 20°C tijekom 30 min. Reakcija je ugašena 1M HCl, a zatim je THF uparen pod sniženim tlakom. Vodena faza ekstrahirana je CH2Cl2, a zatim su CH2Cl2 ekstrakti osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrirani. Ostatak je pomiješan s otopinom Na2S2O5. Nastala krutina prikupljena je i smrvljena s EtOAc. Taj je materijal potom suspendiran u EtOAc, te je uz miješanje dodana zasićena vodena otopina NaHCO3. Slojevi su odvojeni, a vodena faza ekstrahirana je EtOAc i CH2Cl2. Spojeni organski slojevi su osušeni, filtrirani, koncentrirani i propušteni kroz kromatografsku kolonu (CH2Cl2-THF, 93:7), da bi dali Primjer 125 (RTB = 1,30 min; m/z (ES+) = 371,2 [M + H]+ i Primjer 126 (RTB = 1,38 min; m/z (ES+) = 343,3 [M + H]+. EtOAc ispirci od bisulfitnog adicijskog kompleksa su koncentrirani, a ostatak je propušten kroz "flash" kromatografiju (CH2Cl2-THF, 24:1 do 93:7) da bi dali Primjer 124 (RTB = 1,39 min; m/z (ES+) = 315,3 [M + H]+) i dodatnu količinu Primjera 126.
Primjer 127
2-[2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionilamino]tiazol-5-karboksilna kiselina
[image]
Etil-2-aminotiazol-5-karboksilat (2,21 g, 12,8 mmol) kondenziran je s 2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il) propionskom kiselinom (Priprema 41, 1,00 g, 3,2 mmol), prema postupku opisanom u Primjeru 65, da bi se dobio etil-2-[2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionilamino]tiazol-5-karboksilat: m/z (ES+) = 508,3 [M + MeCN + H]+. Otopini ovog estera (1,44 g, 3,1 mmol) u THF-H2O (3:1, 30 mL) dodan je LiOH⋅H2O (410 mg, 9,8 mmol). Smjesa je miješana pri 20°C 16 h i zatim na 55°C 24 h. Otapala su uklonjena u vakuumu, a ostatak je otopljen u H2O (50 mL). Vodena otopina isprana je EtOAc (20 mL), a zatim je zakiseljena 2M HCl do pH 1 i eksrahirana EtOAc (2 × 100 mL). Spojeni organski ekstrakti su osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrirani da bi dali krutinu koja je rekristalizirana (EtOAc-MeOH) da bi dala spoj iz naslova: RTA = 2,95 min; m/z (ES+) = 480,2 [M + MeCN + H]+.
Primjer 128
2-[2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionilamino]tiazol-5-karboksilna kiselina metoksi-metil-amid
[image]
NEt3 (647 μL, 4,64 mmol) i BOP (976 mg, 2,21 mmol) dodani su uz miješanje otopini 2-[2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionilamino]tiazol-5-karboksilne kiseline (Primjer 127, 968 mg, 2,21 mmol) u bezvodnom DMF (30 mL). Nakon 5 min, dodan je N,O-dimetilhidroksilamin-hidroklorid (237 mg, 2,43 mmol) i smjesa je miješana pri 20°C 18 h. Otapala su uklonjena u vakuumu, a ostatak je otopljen u EtOAc (75 mL). EtOAc otopina isprana je zasićenom vodenom otopinom Na2CO3 (40 mL), 2M HCl (40 mL) i slanom vodom (40 mL), te je osušena (MgSO4). Filtriranje i uparavanje otapala dali su spoj iz naslova: RTB = 1,27 min; m/z (ES+) = 482,0 [M + H]+.
Primjer 129
2-[2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionilamino]tiazol-5-karboksilna kiselina metilamid
[image]
2-[2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionilamino]tiazol-5-karboksilna kiselina (Primjer 127, 399 mg, 0,91 mmol) kondenzirana je s MeNH2⋅HCl u prisutnosti NEt3, prema postupku opisanom u Primjeru 65, da bi dala spoj iz naslova: RTA = 2,82 min; m/z (ES+) = 452,3 [M + H]+.
Primjer 130
(E)-2-[2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)akriloilamino]tiazol-5-karboksilna kiselina metilamid
[image]
Etil-2-aminotiazol-5-karboksilat (0,73 g, 4,26 mmol) kondenziran je s (E)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il) akrilnom kiselinom (Priprema 25, 0,33 g, 1,07 mmol), prema postupku opisanom u Primjeru 65, da bi dao (E)-etil-2-[2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)akriloilamino]tiazol-5-karboksilat: m/z (ES+) = 465,3 [M + H]+. Taj je ester (0,50 g, 1,07 mmol) je saponificiran, korištenjem postupka opisanog u Primjeru 127, da bi dao (E)-2-[2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)akriloilamino]tiazol-5-karboksilnu kiselinu: m/z (ES-) = 435,2 [M - H]-. Korištenjem pristupa opisanog u Primjeru 129, ta je kiselina (0,16 g, 0,37 mmol) transformirana u spoj iz naslova: RTA = 2,87 min; m/z (ES+) = 450,2 [M + H]+.
Primjer 131 i Primjer 132
N-(5-formiltiazol-2-il)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid i N-(5-hidroksimetiltiazol-2-il)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid
[image]
DIBAL (2,45 mL 1,5 M otopine u PhMe, 3,68 mmol) je kap po kap uz miješanje dodan u otopinu etil-2-[2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionilamino]tiazol-5-karboksilata (v. Primjer 127, 1,72 g, 3,68 mmol) u bezvodnom CH2Cl2 (50 mL) pri -78°C. Nakon 50 min, dodano je još DIBAL (2,0 mL 1,5 M otopine u PhMe, 3,00 mmol). Smjesa je miješana još 70 min, a zatim je reakcija ugašena MeOH (3 mL) i 1M HCl (3 mL). Nakon zagrijavanja na 20°C dodano je još 1M HCl (20 mL). Organska faza je odvojena, osušena (MgSO4), filtrirana i koncentrirana te je pročišćena kromatografijom na koloni (IH-EtOAc, 1:9 do 0:1, zatim MeOH:EtOAc, 1:9) da bi dala aldehid iz naslova (RTA = 2,97 min; m/z (ES+) = 464,2 [M + MeCN + H]+)i alkohol iz naslova (RTA = 2,56 min; m/z (ES+) = 425,3 [M + H]+).
Primjer 133
N-(5-cijanotiazol-2-il)-2-(4-ciklopropansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-propionamid
[image]
Otopina 2-(4-ciklopropansulfonilfenil)-N-(5-formiltiazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamida (Primjer 86, 369 mg, 0,82 mmol) u piridinu (1,53 mL) tretirana je uz miješanje H2NOH⋅HCl (63 mg, 0,91 mmol) pri 0°C. Smjesa je miješana pri 20°C 3 h, a zatim je zagrijana na 60°C i tretirana Ac2O (155 μL, 1,65 mmol). Nakon 3 h, smjesa je ohlađena na 20°C i koncentrirana u vakuumu i tretirana CH2Cl2 (6 mL) i H2O (6 mL). Vodena faza zakiseljena je do pH 3 10%-tnom vodenom otopinom limunske kiseline. Organski sloj je odvojen, a vodeni sloj je dodatno ekstrahiran CH2Cl2 (2 × 10 mL). Spojeni organski ekstrakti su osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrirani da bi dali ostatak koji je pročišćen kromatografijom na koloni (IH-EtOAc, 1:3), što daje spoj iz naslova: RTA = 3,40 min; m/z (ES+) = 487,4 [M + MeCN + H]+.
Primjer 134
N-(5-cijanotiazol-2-il)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid
[image]
Postupak opisan u Primjeru 133 korišten je za prevođenje N-(5-formiltiazol-2-il)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamida (Primjer 131, 200 mg, 0,47 mmol) u spoj iz naslova: RTA = 3,14 min; m/z (ES+) = 461,3 [M + MeCN + H]+.
Primjer 135
Metil-{2-[2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionilamino]-tiazol-5-ilmetil}karbamat
[image]
(NH4)2CO3 (2,25 g, 34,1 mmol) uz miješanje je dodan otopini N-(5-formiltiazol-2-il)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamida (Primjer 131, 125 mg, 0,3 mmol) u MeOH (15 mL). Nakon 16 h pri 20°C, smjesa je koncentrirana, a ostatak je razdijeljen između CH2Cl2 i H2O. Organski sloj ispran je Na2CO3 i 2M HCl, a zatim je osušen (MgSO4). Filtriranje, uparavanje otapala i kromatografija na koloni (EtOAc) dali su spoj iz naslova: RTA = 1,07 min; m/z (ES+) = 482,3 [M + H]+.
Primjer 136
(E)-3-(1-formilpiperidin-4-il)-2-(4-metansulfonilfenil)-N-tiazol-2-ilakrilamid
[image]
(E)-terc-butil-4-[2-karboksi-2-(4-metansulfonilfenil)vinil]piperidin-1-karboksilat (Priprema 35, 3,17 g, 7,7 mmol) kondenziran je s tiazol-2-ilaminom (2,32 g, 23,2 mmol), postupkom opisanim u Primjeru 65, da bi se dobio (E)-terc-butil-4-[2-(4-metansulfonilfenil)-2-(tiazol-2-ilkarbamoil)vinil]piperidin-1-karboksilat: m/z (ES+) = 492,2 [M + H]+. Otopini ovog karbamata (1,40 g, 2,8 mmol) u CH2Cl2 (20 mL) uz miješanje je dodana TFA (20 mL). Nakon 2 h, otopina je koncentrirana u vakuumu. Ostatak je otopljen u H2O, a zatim je otopina isprana EtOAc. Vodeni sloj koncentriran je da bi dao trifluoroacetatnu sol (E)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-piperidin-4-il-N-tiazol-2-ilakrilamida: m/z (ES+) = 392,1 [M + H]+. Otopina imidazola (102 mg, 1,5 mmol) u bezvodnom DMF (1 mL) uz miješanje je tretirana Me3SiCl (114 μL, 0,9 mmol). Nakon 20 min, dodana je upravo dobivena trifluoroacetatna sol (150 mg, 0,3 mmol). Smjesa je miješana 16 h, a zatim je razdijeljena između CH2Cl2 i 1M HCl. Organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran, koncentriran i propušten kroz "flash" kromatografiju (EtOAc-MeOH, 97:3 do 19:1). Rekristalizacija (EtOAc) ostatka dala je spoj iz naslova: RTA = 3,05 min; m/z (ES+) = 420,2 [M + H]+.
Primjer 137 i Primjer 138
(E)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-(1-oksoheksahidro-1λ4-tiopiran-4-il)-N-tiazol-2-ilakrilamid i (E)-3-(1,1-dioksoheksahidro-1λ6-tiopiran-4-il)-2-(4-metansulfonilfenil)-N-tiazol-2-ilakrilamid
[image]
mCPBA (71 mg 86% čistoće, 410 μmol) dodana je uz miješanje otopini (E)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidrotiopiran-4-il)-N-tiazol-2-ilakrilamida (Primjer 71, 96 mg, 230 μmol) u CH2Cl2 (5 mL). Nakon 2 h, reakcija je ugašena zasićenom vodenom otopinom Na2CO3. Organski sloj ispran je zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 i osušen je (MgSO4). Filtriranje, uparavanje otapala i "flash" kromatografija (EtOAc, zatim CH2Cl2-MeOH, 19:1) dali su Primjer 138 (RTA = 3,12 min; m/z (ES+) = 482,2 [M + MeCN + H]+) i Primjer 137 (RTA = 2,95 min; m/z (ES+) = 425,1 [M + H]+).
Primjer 139 i Primjer 140
(E)-N-(5-klorotiazol-2-il)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-(1-oksoheksahidro-1λ4-tiopiran-4-il)akrilamid i (E)-N-(5-klorotiazol-2-il)-3-(1,1-dioksoheksahidro-1λ6-tiopiran-4-il)-2-(4-metansulfonilfenil)akrilamid
[image]
Nepotpuna oksidacija (E)-N-(5-klorotiazol-2-il)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidrotiopiran-4-il)akrilamida (Primjer 72), prema postupku upravo opisanom za Primjer 137 i Primjer 138, dali su Primjer 139 (RTB = 1,36 min; m/z (ES+) = 458,9 [M + H]+) i Primjer 140 (RTB = 1,48 min; m/z (ES+) = 515,9 [M + MeCN + H]+).
Primjer 141 i Primjer 142
2-(3-fluoro-4-metansulfinilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-il-propionamid i 2-(3-fluoro-4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-il-propionamid
[image]
Nepotpuna oksidacija 2-(3-fluoro-4-metilsulfanilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-il-propionamida (Primjer 85, 350 mg, 0,92 mmol) s 1,5 ekv. mCPBA, prema postupku opisanom ranije za Primjer 137 i Primjer 138, dala je Primjer 141 (RTA = 3,06 min; m/z (ES+) = 397,1 [M + H]+) i Primjer 142 (RTA = 3,12 min; m/z (ES+) = 413,1 [M + H]+).
Primjer 143
N-(5-bromotiazol-2-il)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid
[image]
Otopina 2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamida (Primjer 65, 202 mg, 510 μmol), NBS (91 mg, 510 μmol) i Br2O2 (6 mg, 26 μmol) u CCl4 (2 mL) zagrijavana je do refluksa tijekom 16 h. Nakon uklanjanja otapala, ostatak je razdijeljen između EtOAc (30 mL) i H2O (30 mL). Organski ekstrakti isprani su zasićenom vodenom otopinom NH4Cl (30 mL), a zatim su osušeni (MgSO4). Filtriranje, uparavanje otapala i "flash" kromatografija (CH2Cl2-EtOAc, 2:3) dali su spoj iz naslova: RTA = 3,50 min; m/z (ES+) = 516,2 [M + MeCN + H]+.
Primjer 144
(E)-2-(4-hidroksifenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilakrilamid
[image]
BBr3 (2,5 mL 1,0 M otopine u CH2Cl2, 2,5 mmol) dodan je uz miješanje otopini (E)-2-(4-metoksifenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilakrilamida (Primjer 13, 340 mg, 984 μmol) u bezvodnom CH2Cl2 (20 mL) pri -78°C. Nakon 1 h, smjesa je ostavljena da se zagrije na 20°C kroz 24 h. Dodan je CH2Cl2 (100 mL) i smjesa je isprana H2O (20 mL) i slanom vodom (20 mL) te je osušena (MgSO4). Filtriranje, uparavanje otapala i kromatografija na koloni (CH2Cl2-MeOH, 50:1) dali su spoj iz naslova: RTB = 1,27 min; m/z (ES+) = 331,0 [M + H]+.
Primjer 145
(E)-2-(4-metansulfonilaminofenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilakrilamid
[image]
Suspenzija (E)-2-(4-nitrofenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilakrilamida (Primjer 81, 1,54 g, 4,0 mmol) u EtOH (54 mL) i THF (31 mL) uz miješanje je tretirana H2O (13 mL), zasićenom vodenom otopinom NH4Cl (13 mL) i Fe prahom (1,49 g, 26,7 mmol). Nakon 4,5 h pri 20°C, reakcijska smjesa filtrirana je kroz Celite, uz ispiranje CH2Cl2. Spojeni filtrati koncentrirani su, a ostatak je otopljen u CH2Cl2. CH2Cl2 otopina isprana je H2O i osušena je (MgSO4). Filtriranje, uparavanje otapala i kromatografija na koloni (EtOAc-MeOH, 19:1) dali su (E)-2-(4-aminofenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilakrilamid: m/z (ES+) = 330,1 [M + H]+. Otopina tog spoja (104 mg, 291 μmol) u bezvodnom CH2Cl2 (4 mL) uz miješanje je tretirana MeSO2Cl (90 μL, 1165 μmol) i piridinom (94 μL, 1165 μmol). Nakon 16 h, smjesa je razrijeđena CH2Cl2 (25 mL), i dvaput ekstrahirana 2M NaOH. Spojeni vodeni ekstrakti isprani su Et2O i zakiseljeni 12M HCl do pH 1, te su dvaput ekstrahirani CH2Cl2. Spojeni organski ekstrakti isprani su slanom vodom i osušeni (MgSO4). Filtriranje i uparavanje otapala dali su spoj iz naslova: RTB = 1,26 min; m/z (ES+) = 408,0 [M + H]+.
Primjer 146
3-(tetrahidropiran-4-il)-2-[4-(tetrahidropiran-4-ilmetilsulfanil)fenil]-N-tiazol-2-ilpropionamid
[image]
Otopina 2-(4-metoksimetilsulfanilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamida (Primjer 77, 1,29 g, 3,28 mmol) u THF (50 mL) dodana je otopini AgNO3 (0,59 g, 3,28 mmol) u EtOH (85 mL) pri 40°C uz miješanje. Smjesa je zaštićena od svjetla i miješana pri 40°C 21 h. Otapala su uparena pod sniženim tlakom, a preostala krutina smrvljena je s i-PrOH (60 mL), THF (60 mL) i Et2O (60 mL). Nakon sušenja na zraku, krutina je žestoko promiješana s CH2Cl2 (200 mL) i 6M HCl (82 mL) kroz 4 h pod Ar. Slojevi su odvojeni, a vodena faza je ekstrahirana s CH2Cl2 (2 × 100 mL). Spojeni organski ekstrakti filtrirani su kroz Celite, isprani slanom vodom (100 mL) i osušeni (MgSO4). Filtriranje i uparavanje otapala dali su 2-(4-merkaptofenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid: m/z (ES+) = 394,2 [M + H]+. Otopini ovog benzentiola (197 mg, 565 μmol) u bezvodnom DMF (7 mL) uz miješanje pri 0°C dodani su NEt3 (0,14 mL, 1006 μmol) i otopina 4-jodometiltetrahidropirana (151 mg, 668 μmol) u bezvodnom DMF (3 mL). Smjesa je zagrijana do 20°C i miješana je 16 h. Otapala su uparena pod sniženim tlakom, a ostatak je razdijeljen između CH2Cl2 (25 mL) i 2%-tne vodene otopine limunske kiseline (10 mL). Vodeni sloj ekstrahiran je CH2Cl2 (10 mL), a spojeni organski slojevi isprani su H2O (10 mL), zasićenom vodenom otopinom Na2CO3 (10 mL), H2O (10 mL) i slanom vodom (10 mL). Nakon sušenja (MgSO4), filtriranje i uparavanje otapala dali su ostatak koji je propušten kroz "flash" kromatografiju (IH-EtOAc, 3:1 do 0:1) da bi dao spoj iz naslova: RTA = 3,61 min; m/z (ES+) = 447,3 [M + H]+.
Primjer 147
2-[4-(piridin-3-ilsulfanil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid
[image]
Otopina Pd2dba3 (18 mg, 20 μmol) i DPEPhos (24 mg, 45 μmol) u bezvodnom PhMe (4 mL) miješana je pri 20°C 3 min. Dodani su 3-jodopiridin (107 mg, 522 μmol), 2-(4-merkaptofenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid (v. Primjer 146, 173 mg, 500 μmol) i t-BuOK (65 mg, 579 μmol) te je smjesa zagrijana na 105°C (kupelj) kroz 2,5 h. Nakon hlađenja na 20°C, smjesa je razrijeđena CH2Cl2 (10 mL) i filtrirana kroz Celite, uz ispiranje CH2Cl2 (5 mL) i EtOAc (10 mL). Uparavanje otapala i "flash" kromatografija (IH-EtOAc, 3:1 do 0:1) dali su spoj iz naslova: RTB = 1,37 min; m/z (ES+) = 426,0 [M + H]+.
Primjer 148
3-(tetrahidropiran-4-il)-2-[4-(tetrahidropiran-4-ilmetansulfonil)fenil]-N-tiazol-2-ilpropionamid
[image]
Otopina 3-(tetrahidropiran-4-il)-2-[4-(tetrahidropiran-4-ilmetilsulfanil)fenil]-N-tiazol-2-ilpropionamida (Primjer 146, 146 mg, 327 μmol) u CH2Cl2 (7 mL) uz miješanje je tretirana otopinom mCPBA (186 mg 65%-tne čistoće, 690 μmol) u CH2Cl2 (7 mL). Nakon 4 dana, dodana je zasićena vodena otopina Na2CO3 (10 mL) i smjesa je žestoko miješana 5 min. Vodena faza ekstrahirana je CH2Cl2 (10 mL), a spojeni organski ekstrakti isprani su zasićenom vodenom otopinom Na2CO3 (10 mL), H2O (10 mL) i slanom vodom (10 mL), te su osušeni (MgSO4). Filtriranje, uparavanje otapala i "flash" kromatografija (EtOAc) dali su spoj iz naslova: RTA = 3,26 min; m/z (ES+) = 479,3 [M + H]+.
Oksidacijom odgovarajućeg tioetera pripremljeno je nekoliko drugih sulfona (Tablica 13) slijedeći postupak opisan u Primjeru 148.
Tablica 13
[image]
[A] RT pomoću postupka A. [B] RT pomoću postupka B.
Spojevi nabrojani u Tablici 14 pripremljeni su iz 2-(4-merkaptofenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamidam (v. Primjer 146) kombiniranjem postupaka korištenih u pripremi Primjera 146 i 148.
Tablica 14
[image]
[A] RT pomoću postupka A. [B] RT pomoću postupka B.
Primjer 161
2-[4-(oksetan-3-sulfonil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid
[image]
Smjesa 2-(4-merkaptofenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamida (v. Primjer 146, 349 mg, 1,0 mmol), K2CO3 (152 mg, 1,1 mmol), NaI (150 mg, 1,0 mmol) i 3-(tosiloksi)oksetana (274 mg, 1,2 mmol) u bezvodnom DMAc (20 mL) zagrijavana je 2 h na 130°C. Otapalo je upareno pod sniženim tlakom, a ostatak je zatim razdijeljen između CH2Cl2 (75 mL) i 2%-tne vodene otopine limunske kiseline (20 mL). Organski sloj ispran je H2O (20 mL), zasićenom vodenom otopinom Na2CO3 (20 mL) i slanom vodom (20 mL), te je osušen (MgSO4). Filtriranje i uparavanje otapala dali su 2-[4-(oksetan-3-ilsulfanil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid: m/z (ES+) = 405,2 [M + H]+. Taj je tioeter oksidiran prema protokolu naznačenom u Primjeru 148 da bi se dobio spoj iz naslova: RTA = 3,04 min; m/z (ES+) = 437,2 [M + H]+.
Spojevi nabrojani u Tablici 15 sintetizirani su prema protokolima opisanim u Primjeru 161.
Tablica 15
[image]
Primjer 165
2-[4-(2-oksopropan-1-sulfonil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid
[image]
Reakcija 2-(4-merkaptofenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamida (v. Primjer 146, 363 mg, 1,04 mmol) s kloroacetonom (90 μL, 1,10 mmol), prema postupku sličnom onome opisanom u Primjeru 146, dala je 2-[4-(2-oksopropilsulfanil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid: m/z (ES+) = 405,3 [M + H]+. Otopini tog tioetera (399 mg, 0,99 mmol) u CH2Cl2 (20 mL) uz miješanje je dodan TBA-OX (2,46 g, 2,44 mmol). Nakon 19 h, reakcijska smjesa tretirana je s još TBA-OX (0,97 g, 0,96 mmol). 20 h kasnije dodano je još TBA-OX (1,09 g, 1,07 mmol) i smjesa je miješana još 3 dana. Uparavanje otapala i "flash" kromatografija (IH-EtOAc, 3:2 do 0:1) dali su spoj iz naslova: RTA = 3,12 min; m/z (ES+) = 437,2 [M + H]+.
Spojevi nabrojani u Tablici 16 dobiveni su iz 2-(4-merkaptofenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamida (v. Primjer 146) kombiniranjem postupaka za pripremu Primjera 147 i onih za pripremu Primjera 141 i 142.
Tablica 16
[image]
Primjer 171
2-(3-amino-4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid
[image]
2-(4-metilsulfanil-3-nitrofenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid (Primjer 80, 5,84 g, 13,2 mmol) oksidiran je mCPBA slijedeći postupak opisan u Primjeru 148 da bi dao 2-(4-metansulfonil-3-nitrofenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid: m/z (ES+) = 481,1 [M + MeCN + H]+. Ovaj spoj (520 mg, 1,2 mmol) je reduciran prema postupku opisanom u Primjeru 145, da bi dao spoj iz naslova: RTA = 2,95 min; m/z (ES+) = 426,1 [M + NH4]+.
Primjer 172
2-(3-kloro-4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid
[image]
Otopina NaNO2 (34 mg, 498 μmol) u H2O (0,8 mL) dodana je otopini 2-(3-amino-4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamida (Primjer 171, 200 mg, 488 μmol) u 6M HCl (1,6 mL) pri 0°C. Reakcija je miješana pri 0°C 35 min, a zatim je polako dodana smjesi Cu praha (80 mg, 1,26 mmol) i 12M HCl (0,8 mL) pri 0°C uz miješanje. Temperatura je podignuta na 20°C, a miješanje je nastavljeno još 1 h. Smjesa je zatim zagrijavana na 60°C tijekom 1 h, a zatim je ponovno ohlađena na 20°C i ekstrahirana CH2Cl2 (3 × 15 mL). Organski ekstrakti su osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrirani da bi dali ostatak koji je pročišćen RP-HPLC da bi dao spoj iz naslova: RTA = 3,17 min; m/z (ES+) = 429,2 [M + H]+.
Primjer 173
2-[4-(morfolin-4-sulfonil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-il-propionamid
[image]
NEt3 (120 μL, 868 μmol) i morfolin (76 μL, 868 μmol) dodani su otopini 4-[2-(tetrahidropiran-4-il)-1-(tiazol-2-ilkarbamoil)etil]benzensulfonil-klorida (Priprema 59, 300 mg, 723 μmol) u bezvodnom DMF (4 mL). Nakon 10 min, otapala su uklonjena u vakuumu, a ostatak je prenesen u CH2Cl2 (50 mL). CH2Cl2 otopina isprana je H2O (20 mL), 1M HCl (20 mL), H2O (20 mL), zasićenom vodenom otopinom Na2CO3 (20 mL9 i slanom vodom (20 mL), te je osušena (MgSO4). FIltriranje, uparavanje otapala i rekristalizacija CH2Cl2-IH) dali su spoj iz naslova: RTA = 3,15 min; m/z (ES+) = 466,1 [M + H]+.
Sulfonamidi nabrojani u Tablici 17 sintetizirani su prema postupcima sličnima ovom opisanom u Primjeru 173.
Tablica 17
[image] [image] [image] Primjer 198
N-(5-klorotiazol-2-il)-2-[4-(piperazin-1-sulfonil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid
[image]
NEt3 (278 μL, 2,0 mmol) i terc-butil-piperazin-1-karboksilat (373 mg, 2,0 mmol) dodani su uz miješanje otopini 4-[1-(5-klorotiazol-2-ilkarbamoil)-2-(tetrahidropiran-4-il)etil]benzensulfonil-klorida (Priprema 60, 449 mg, 1,0 mmol) u bezvodnom DMAc (4 mL). Smjesa je miješana 16 h, a zatim su otapala uklonjena u vakuumu. Ostatak je otopljen u EtOAc (50 mL) da bi dao otopinu koja je isprana H2O (15 mL), zasićenom vodenom otopinom Na2CO3 (15 mL) i slanom vodom (15 mL), te je osušena (MgSO4). Filtriranje, uparavanje otapala i kromatografija na koloni (IH-EtOAc, 7:3 do 1:1) dali su terc-butil 4-{4-[1-(5-klorotiazol-2-ilkarbamoil)-2-(tetrahidropiran-4-il)etil]benzensulfonil}piperazin-1-karboksilat: m/z (ES+) = 599,5 [M + H]+. Otopina tog spoja (189 mg, 316 μmol) u CH2Cl2-TFA (1:1, 7 mL) miješana je 1 h. Otapala su uparena pod sniženim tlakom, a ostatak je smrvljen u Et2O. Produkt je skupljen, ispran Et2O i osušen na zraku da bi dao trifluoroacetatnu sol spoja iz naslova: RTA = 2,64 min; m/z (ES+) = 499,3 [M + H]+.
Spojevi nabrojani u Tablici 18 sintetizirani su kao trifluoroacetatne soli prema postupcima opisanima u Primjeru 198.
Tablica 18
[image]
Primjer 201
N-etil-4-[2-(tetrahidropiran-4-il)-1-(tiazol-2-ilkarbamoil)etil]benzamid
[image]
4-[2-(tetrahidropiran-4-il)-1-(tiazol-2-ilkarbamoil)etil]benzojeva kiselina (Priprema 62, 150 mg, 420 μmol) kondenzirana je s EtNH2⋅HCl u prisutnosti DIPEA, prema općem postupku opisanom u Primjeru 65, da bi dala spoj iz naslova: RTA = 2,97 min; m/z (ES+) = 388,3 [M + H]+.
1H NMR podaci za neke od Primjera prikazani su u Tablici 19.
Tablica 19
[image]
Sljedeći spojevi također se mogu sintetizirati prema opisanim postupcima:
2-(3-kloro-4-metansulfonilfenil)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid;
2-(4-metansulfonil-3-trifluorometilfenil)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-ilpropionamid i
2-(3,4-diklorofenil)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid.
Testovi
Aktivnost GK in vitro
Prema protokolu sličnom onome opisanom u WO 00/58293, aktivnost GK ispitana je povezivanjem stvaranja G6P putem GST-GK, do stvaranja NADPH, uz G6PDH kao enzim.
Ispitivanje GK provedeno je na 30°C na pločama od 96 jažica s ravnim dnom (Costar), a konačan inkubacijski volumen bio je 100 μL. Reakcijski pufer sadržao je: 25 mM Hepes pufer (pH 7,4), 12,5 mM KCl, 5 mM D-Glc, 5 mM ATP, 6,25 mM NADP, 25 mM MgCl2, 1 mM ditiotreitol, ispitivani spoj ili 5% DMSO, 3,0 jedinice/mL G6PDH i 0,4 μL/mL GST-GK, dobivene iz GK ljudske jetre. ATP, G6PDH i NADP nabavljeni su od Roche Diagnostics. Ostali reagensi bili su ≥ 98% čistoće i nabavljeni su od Kanto Chemicals. Ispitivani spojeiv otopljeni su u DMSO prije dodavanja u reakcijski pufer bez ATP. Ta smjesa prethodno je inkubirana u komori s kontroliranom temperaturom SPECTRAmax 250 spektrofotometra za mikroploče (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA) 10 min, a zatim je reakcija započela dodatkom 10 μL otopine ATP.
Nakon početka reakcije, porast optičke gustoće (OD) pri 340 nM mjereno je kroz 10-minutni period inkubacije kao mjera aktivnosti GK. Dodano je dovoljno GST-GK da nastane porast OD340 kroz 10 minuta inkubacije u jažicama koje su sadržale 5% DMSO, ali ne i ispitivani spoj. Preliminarni pokusi ustanovili su da je reakcija GK linearna u tom vremenskom periodu, čak i u prisutnosti aktivatora koji su doveli do 8 puta veće aktivnost GK. Aktivnost GK u kontrolnim jažicama uspoređena je s aktivnošću u jažicama koje su sadržale ispitivane aktivatore GK. Izračunate su koncentracije spojeva koje su uzrokovale 50% porast aktivnosti GK (tj. FA1.5). Aktivatori GK postižu FA1.5 pri ≤ 30 μM.
Gore opisani Primjeri 1-201 proizveli su EC50 u rasponu od 0,1 do 32,6 μM s maksimalnim FAs od 1,6 do 8,7.
Sljedeći spojevi nisu postigli FA1.5 pri ≤ 30 μM i prema tome nisu poželjni spojevi ovog izuma:
2-(4-bromofenil)-3-furan-2-il-N-[1,3,4]tiadiazol-2-il-akrilamid;
3-furan-2-il-2-(4-metoksifenil)-N-(4-trifluorometil-tiazol-2-il)akrilamid;
N-(5-bromotiazol-2-il)-3-furan-2-il-2-(3-metoksifenil)akrilamid;
N-(5-klorotiazol-2-il)-3-furan-2-il-2-(3-metoksifenil)akrilamid;
4-[2-(tetrahidropiran-4-il)-1-(tiazol-2-ilkarbamoil)etil]benzojeva kiselina;
N-metil-4-[2-(tetrahidropiran-4-il)-1-(tiazol-2-ilkarbamoil)etil]benzamid;
N,N-dimetil-4-[2-(tetrahidropiran-4-il)-1-(tiazol-2-ilkarbamoil)etil]benzamid;
2-(4-aminofenil)-N-(5-klorotiazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)-propionamid;
N-(5-dimetilaminometiltiazol-2-il)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid;
N-(5-klorobenzooksazol-2-il)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid;
2-(4-metansulfonilfenil)-N-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid;
N-(1H-benzoimidazol-2-il)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-propionamid;
N-izokinolin-1-il-2-(4-metansulfonilfenil)-3 -(tetrahidropiran-4-il)-propionamid;
N-izokinolin-3-il-2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid;
3-[2-(tetrahidropiran-4-il)-1-(tiazol-2-ilkarbamoil)etil]benzojeva kiselina;
3-[2-(tetrahidropiran-4-il)-1-(tiazol-2-ilkarbamoil)etil]-N-tiazol-2-il-benzamid;
3-[2-(tetrahidropiran-4-il)-1-(tiazol-2-ilkarbamoil)etil]benzojeva kiselina metil-ester;
2-(4-merkaptofenil)-3-(tetrahidro-piran-4-il)-N-tiazol-2-il-propionamid;
2-(4-aminofenil)-3-(tetrahidro-piran-4-il)-N-tiazol-2-il-propionamid;
2-[2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionilamino]-tiazol-4-karboksilna kiselina;
4-[2-(tetrahidropiran-4-il)-1-(tiazol-2-ilkarbamoil)etil]benzamid;
2-(3-ciklopropansulfonilaminofenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-il-propionamid;
2-[2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionilamino]-tiazol-4-karboksilna kiselina etil-ester;
2-[2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-propionilamino]-tiazol-5- karboksilna kiselina etil-ester;
2-(3-metansulfonilaminofenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-il-propionamid;
2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-(5-trifluorometiltiazol-2-il)-propionamid;
2-(4-cijanofenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-il-propionamid;
2-(4-dimetilaminometilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-il-akrilamid;
2-(4-metilaminometilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-il-akrilamid;
2-[2-(4-karboksifenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)akriloilamino]-tiazole-5-karboksilna kiselina;
N-[5-(4-etilpiperazin-1-karbonil)tiazol-2-il]-2-fenil-3-(tetrahidropiran-4-il)akrilamid;
N-[5-(4-metilpiperazin-I-karbonil)tiazol-2-il]-2-fenil-3-(tetrahidropiran-4-il)akrilamid;
2-[2-fenil-3-(tetrahidropiran-4-il)akriloilamino]tiazol-5-karboksilna kiselina (2-dimetilaminoetil)amid;
2-(4-metansulfonilfenil)-4-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilbutiramid;
2-(4-metansulfonilfenil)-4-(tetrahidropiran-4-il)-but-2-enoična kiselina tiazol-2-ilamid;
2-(4-acetilaminofenil)-N-(5-klorotiazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)akrilamid;
N-(5-klorotiazol-2-il)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-piperidin-4-il-akrilamid;
2-(4-metansulfonilfenil)-3-piperidin-4-il-N-tiazol-2-il-akrilamid;
2-(4-aminofenil)-3-(tetrahidro-piran-4-il)-N-tiazol-2-il-akrilamid;
2-(4-aminofenil)-N-(5-kloro-tiazol-2-il)-3-(tetrahidro-piran-4-il-akrilamid;
2-(4-metansulfonilfenil)-3-piperidin-1-il-N-tiazol-2-il-propionamid;
2-(4-metansulfonilfenil)-3-(3-metiltiofen-2-il)-N-tiazol-2-il-akrilamid;
2-(4-metansulfonilfenil)-3-piridin-3-il-N-tiazol-2-il-akrilamid;
2-(3-bromofenil)-N-(5-klorotiazol-2-il)-3-tiofen-2-il-akrilamid;
2-(3-bromofenil)-N-tiazol-2-il-3-tiofen-2-il-akrilamid;
N-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2-fenil-3-tiofen-2-il-akrilamid;
N-(5-klorotiazol-2-il)-2-fenil-3-tiofen-2-il-akrilamid;
N-(5-metiltiazol-2-il)-2-fenil-3-tiofen-2-il-akrilamid;
2-(4-bromofenil)-N-pyrazin-2-il-3-tiofen-2-il-akrilamid;
3-furan-2-il-2-(3-metoksifenil)-N-tiazol-2-il-akrilamid;
2-(4-bromofenil)-N-(5-bromopiridin-2-il)-3-furan-2-il-akrilamid;
N-(5-bromotiazol-2-il)-2-(4-cijanofenil)-3-fenil-akrilamid;
2-(4-cijanofenil)-3-fenil-N-[1,3,4]tiadiazol-2-il-akrilamid;
2-(4-cijanofenil)-3-furan-2-il-N-[1,3,4]tiadiazol-2-il-akrilamid;
2-(4-cijanofenil)-3-fenil-N-tiazol-2-il-akrilamid;
3-furan-2-il-2-(3-metoksifenil)-N-piridin-2-il-akrilamid;
2-(4-bromofenil)-N-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-3-tiofen-2-il-akrilamid;
2-(4-bromofenil)-N-piridin-2-il-3-tiofen-2-il-akrilamid;
2-(4-bromofenil)-N-pirimidin-4-il-3-tiofen-2-il-akrilamid;
2-(4-bromofenil)-3-tiofen-2-il-N-(4-trifluorometil-tiazol-2-il)akrilamid;
N-(5-bromopiridin-2-il)-3-furan-2-il-2-(4-metoksifenil)akrilamid;
3-furan-2-il-2-(4-metoksifenil)-N-pirimidin-4-il-akrilamid;
N-(5-bromotiazol-2-il)-3-furan-2-il-2-(4-metoksifenil)akrilamid;
N-(5-klorotiazol-2-il)-3-furan-2-il-2-(4-metoksifenil)akrilamid;
N-benzotiazol-2-il-3-furan-2-il-2-(4-metoksifenil)akrilamid;
N-benzotiazol-2-il-2-(4-bromofenil)-3-tiofen-2-il-akrilamide;
3-furan-2-il-2-(4-metoksifenil)-N-[1,3,4]tiadiazol-2-il-akrilamid;
2-(4-bromofenil)-N-(5-bromopiridin-2-il)-3-tiofen-2-il-akrilamide; i
N-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-3-furan-2-il-2-(4-metoksifenil)akrilamid.
Aktivnost GK in vivo
Nakon 18 h gladovanja, C57BL/6J miševima je oralno doziran aktivator GK u koncentraciji 50 mg/kg tjelesne težine. Određivanje Glc u krvi provedeno je 5 puta tijekom 6 h nakon doziranja.
Miševi (n = 5) su izvagani i gladovali su 18 h prije oralnog tretmana. Aktivatori GK otopljeni su u nisaču Gelucire opisanom u WO 00/58293 (EtOH:Gelucire 44/14:PEG400 q.s. 4:66:30 v/v/v) u koncentraciji 13,3 mg/mL. Miševima je oralno dozirano 7,5 mL formulacije po kg tjelesne težine tako da doza bude 50 mg/kg. Neposredno prije doziranja, provedeno je prethodno očitavanje Glc (vrijeme nula) rezanjem malog dijela životinjskog repa (< 1 mm) i prikupljanjem 15 μL krvi za analizu. Nakon tretiranja aktivatorom GK, provedena su daljnja očitavanja Glc u krvi u periodima od 1, 2, 4 i 6 h nakon doziranja iz iste repne rane. Rezultati su interpretirani uspoređivanjem srednjih vrijednosti Glc u krvi za 5 miševa tretiranih samo nosačem, s vrijednostima 5 miševa tretiranih aktivatorom GK tijekom 6 h trajanja testa. Spojevi se smatraju aktivnima kad pokazuju statistički značajno smanjenje Glc u krvi u usporedbi s nosačem za dvije uzastopne vremenske točke u testu.
Nekoliko od gore opisanih primjera aktivatora GK pokazalo je izraženi učinak aktivacije GK in vivo oralnom primjenom u spomenutom periodu.

Claims (35)

1. Spoj formule (I): [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time da je: Q je aril, 5- ili 6-člani heteroaril ili 4-8 člani heterociklički prsten; T, zajedno s -N=C- na koji je vezan, tvori heteroarilni prsten, ili heterociklički prsten, gdje je N=C veza jedino nezasićeno mjesto; R1 i R2 su, neovisno jedan o drugome, vodik, hidroksi, halogen, cijano, nitro, vinil, etinil, metoksi, OCFnH3-n, -N(C0-4 alkil)(C0-4 alkil), CHO, ili C1-2 alkil po želji supstituiran s 1-5 neovisnih halogenih, hidroksi, cijano, metoksi, -N(C0-2 alkil)(C0-2 alkil), SOCH3 ili SO2CH3 supstituenata; ili R1 i R2 zajedno tvore karbociklički ili heterociklički prsten; ili R1 i R2 mogu zajedno predstavljati kisikov atom vezan na prsten dvostrukom vezom; R3 i R4 su, neovisno jedan o drugome, vodik, halogen, OCFnH3-n, metoksi, CO2R77, cijano, nitro, CHO, CONR99R100, CON(OCH3)CH3, ili C1-2 alkil, heteroaril, ili C3-7 cikloalkil, po želji supstituiran s 1-5 neovisnih halogenih, hidroksi, cijano, metoksi, -NHCO2CH3 ili -N(C0-2 alkil)(C0-2 alkil) supstituenata; ili R3 i R4 zajedno tvore 5-8-člani aromatski, heteroaromatski, karbociklički ili heterociklički prsten; R5 i R6 su, neovisno jedan o drugome, vodik, hidroksi, halogen, cijano, nitro, CO2R7, CHO, COR8, C(OH)R7R8, C(=NOR7)R8, CONR9R10, SR7, SOR8, SO2R8, SO2NR9R10, CH2NR9R10, NR9R10, N(C0-4 alkil)SO2R8, NHCOR7, ili C1-4 alkilna grupa, C2-4 alkenilna grupa, C2-4 alkinilna grupa, C1-4 alkoksi grupa, arilna grupa ili heteroarilna grupa, gdje je bilo koja od grupa po želji supstituirana s 1-6 neovisnih halogena, cijano, nitro, hidroksi, C1-2 alkoksi, -N(C0-2 alkil)(C0-2 alkil), C1-2 alkil, CFnH3-n, aril, heteroaril, -COC1-2 alkil, -CON(C0-2 alkil)(C0-2 alkil), SCH3, SOCH3, SO2CH3 ili -SO2N(C0-2 alkil)(C0-2 alkil) supstituenata; ili R5 i R6 zajedno tvore 5-8-člani karbociklički ili heterociklički prsten; R7 i R77 su, neovisno jedan o drugome, vodik, ili C1-4 alkilna grupa, C2-4 alkenilna grupa, C2-4 alkinilna grupa, C3-7 cikloalkilna grupa, arilna grupa, heteroarilna grupa, ili 4-7 člana heterociklička grupa, pri čemu je bilo koja od grupa po želji supstituirana s 1-6 neovisnih halogena, cijano, nitro, hidroksi, C1-2 alkoksi, -N(C0-2 alkil)(C0-2 alkil), C1-2 alkil, C3-7 cikloalkil, 4-7-članih heterocikličkih prstenova, CFnH3-n, arila, heteroarila, CO2H, -COC1-2 alkila, -CON(C0-2 alkil)(C0-2 alkil), SOCH3, SO2CH3 ili -SO2N(C0-2 alkil)(C0-2 alkil) supstituenata; R8 je C1-4 alkilna grupa, C2-4 alkenilna grupa, C2-4 alkinilna grupa, C3-7 cikloalkilna grupa, arilna grupa, heteroarilna grupa, ili 4-7 člana heterociklička grupa, pri čemu je bilo koja od grupa po želji supstituirana s 1-6 neovisnih halogena, cijano, nitro, hidroksi, C1-2 alkoksi, -N(C0-2 alkil)(C0-2 alkil), C1-2 alkil, C3-7 cikloalkil, 4-7-članih heterocikličkih prstenova, CFnH3-n, arila, heteroarila, CO2H, -COC1-2 alkila, -CON(C0-2 alkil)(C0-2 alkil), SOCH3, SO2CH3 ili -SO2N(C0-2 alkil)(C0-2 alkil) supstituenata; R9, R10, R99 i R100 su, neovisno jedan o drugome, vodik, ili C1-4 alkilna grupa, C3-7 cikloalkilna grupa, arilna grupa, heteroarilna grupa, ili 4-7 člana heterociklička grupa, pri čemu je bilo koja od grupa po želji supstituirana s 1-6 neovisnih halogena, cijano, nitro, hidroksi, C1-2 alkoksi, -N(C0-2 alkil)(C0-2 alkil), C1-2 alkil, C3-7 cikloalkil, 4-7 članih heterocikličkih prstenova, CFnH3-n, arila, heteroarila, -COC1-2 alkila, -CON(C0-2 alkil)(C0-2 alkil), SOCH3, SO2CH3 ili -SO2N(C0-2 alkil)(C0-2 alkil) supstituenata; ili R9 i R10 ili R99 i R100 zajedno tvore 6-8-člani heterobiciklički prstenasti sustav ili 4-8-člani heterociklički prsten koji je po želji supstituiran s 1-2 neovisna C1-2 alkila, CH2OCH3, COC0-2 alkila, hidroksi ili SO2CH3 supstituenta; n je 1, 2 ili 3; m je 0 ili 1; a iscrtkana linija zajedno s punom linijom tvori eventualnu dvostruku vezu, a Δ znači da dvostruka veza ima (E)-konfiguraciju.
2. Spoj prema zahtjevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time da iscrtkana linija zajedno s punom linijom tvori dvostruku vezu.
3. Spoj prema zahtjevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time da iscrtkana linija zajedno s punom linijom tvori jednostruku vezu.
4. Spoj prema zahtjevu 3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time da iscrtkana linija zajedno s punom linijom tvori jednostruku vezu, a apsolutna konfiguracija na asimetričnom centru α u odnosu na amidni karbonilni ugljik je (R).
5. Spoj prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time da je m 0.
6. Spoj prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time da je Q tienil, furil, tiazolil, piridil, tetrahidropiranil, piperidinil, tetrahidrotiopiranil, 1-okso-tetrahidrotiopiranil ili 1,1-diokso-tetrahidrotiopiranil.
7. Spoj prema zahtjevu 6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time da je Q 4-tetrahidropiranil.
8. Spoj prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time da je grupa formule [image] tiazolil, tiadiazolil, oksazolil, izoksazolil, pirimidinil, pirazinil ili piridil.
9. Spoj prema zahtjevu 8, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time da je grupa formule [image] 2-pirazinil ili 2-tiazolil.
10. Spoj prema zahtjevu 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time da je grupa formule [image] 2-tiazolil, R3 je 5-fluoro, a R4 je vodik.
11. Spoj prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time da su R3 i R4 neovisno izabrani između vodika, halogena i metila.
12. Spoj prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time da je R5 SOR8, SO2R8 ili SO2NR9R10.
13. Spoj prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time da je R8 C1-4 alkil ili C3-7 cikloalkil.
14. Spoj prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time da je R5 SO2C3-4 cikloalkil.
15. Spoj prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time da je R6 vodik.
16. Spoj, naznačen time da je izabran između sljedećih: (E)-2-(4-metansulfonilfenil)-N-tiazol-2-il-3-tiofen-3-ilakrilamid; (E)-2-(4-metansulfonilfenil)-N-tiazol-2-il-3-tiofen-2-ilakrilamid; (E)-3-furan-2-il-2-(4-metansulfonilfenil)-N-tiazol-2-ilakrilamid; (E)-2-(4-metansulfonilfenil)-3,N bistiazol-2-ilakrilamid; (E)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-(5-metiltiofen-2-il)-N tiazol-2-ilakrilamid; (E)-3-(5-klorotiofen-2-il)-2-(4-metansulfonilfenil)-N tiazol-2-ilakrilamid; (E)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-tiazol-5-il-N tiazol-2-ilakrilamid; 2-(4-metansulfonilfenil)-N tiazol-2-il-3-tiofen-2-ilpropionamid; 2-(4-ciklopropansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N tiazol-2-ilpropionamid; 2-(4-ciklopropansulfonilfenil)-N (5-fluorotiazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; N (5-fluorotiazol-2-il)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; (E)-2-(4-bromofenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N tiazol-2-ilakrilamid; (E)-2-(4-metoksifenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N tiazol-2-ilakrilamid; (E)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N tiazol-2-il-2-(4-[1,2,4]triazol-1-ilfenil)akrilamid; (E)-3-(tetrahidrotiopiran-4-il)-N tiazol-2-il-2-(4-[1,2,4]triazol-1-ilfenil)akrilamid; (E)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N tiazol-2-il-2-(4-[1,2,3]triazol-1-ilfenil)akrilamid; 3-(tetrahidropiran-4-il)-N tiazol-2-il-2-(4-trifluorometilsulfanilfenil)propionamid; 2-(4-metilsulfanilmetilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N tiazol-2-ilpropionamid; 2-(4-metansulfonilfenil)-N (1H pirazol-3-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; 2-(4-metansulfonilfenil)-N piridin-2-il-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; 2-(4-metansulfonilfenil)-N pirimidin-4-il-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; N (4,5-dihidrotiazol-2-il)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; N-(1H-imidazol-2-il)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; N-benzotiazol-2-il-2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; 2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N [1,3,4]tiadiazol-2-ilpropionamid; 2-(4-metansulfonilfenil)-N (3-metil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; 2-(4-metansulfonilfenil)-N-pirazin-2-il-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; 2-(4-metansulfonilfenil)-N (5-metiltiazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; 2-(4-metansulfonilfenil)-N (4-metiltiazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; 2-(4-ciklopropansulfonilfenil)-N (3-metil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; 2-(4-ciklopropansulfonilfenil)-N pirazin-2-il-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; 2-(4-ciklopropansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-[1,2,4]tiadiazol-5-ilpropionamid; (E)-2-(4-ciklopropansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N tiazol-2-ilakrilamid; 2-(4-metansulfonilfenil)-N (5-nitrotiazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; (E)-N (5-klorotiazol-2-il)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-tiofen-2-ilakrilamid; (E)-N (5-kloro-4-metiltiazol-2-il)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-tiofen-2-ilakrilamid; (E)-N (5-klorotiazol-2-il)-3-furan-2-il-2-(4-metansulfonilfenil)akrilamid; (E)-N (5-klorotiazol-2-il)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-tiofen-3-ilakrilamid; (E)-N-(5-klorotiazol-2-il)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-piridin-3-ilakrilamid; N-(5-klorotiazol-2-il)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-tiofen-2-ilpropionamid; N-(5-kloro-4-metiltiazol-2-il)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; (E)-N-(5-klorotiazol-2-il)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-tiazol-5-ilakrilamid; (E)-2-(4-bromofenil)-N (5-klorotiazol-2-il)-3-furan-2-ilakrilamid; (E)-2-(4-bromofenil)-3-furan-2-il-N-pirimidin-4-ilakrilamid; (E)-2-(4-bromofenil)-N (5-bromotiazol-2-il)-3-furan-2-ilakrilamid; (E)-2-(4-bromofenil)-3-furan-2-il-N-tiazol-2-ilakrilamid; (E)-2-(4-bromofenil)-3-furan-2-il-N-(5-metiltiazol-2-il)akrilamid; (E)-N benzotiazol-2-il-2-(4-bromofenil)-3-furan-2-ilakrilamid; (E)-2-(4-bromofenil)-N-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-3-furan-2-ilakrilamid; (E)-2-(4-bromofenil)-N-(5-bromotiazol-2-il)-3-tiofen-2-ilakrilamid; (E)-2-(4-bromofenil)-N-tiazol-2-il-3-tiofen-2-ilakrilamid; (E)-2-(4-bromofenil)-N-[1,3,4]tiadiazol-2-il-3-tiofen-2-ilakrilamid; (E)-2-(4-bromofenil)-N-(5-metiltiazol-2-il)-3-tiofen-2-ilakrilamid; (E)-2-(4-bromofenil)-N-(5-klorotiazol-2-il)-3-tiofen-2-ilakrilamid; (E)-3-furan-2-il-2-(4-metoksifenil)-N-tiazol-2-ilakrilamid; (E)-3-furan-2-il-2-(4-metoksifenil)-N-(5-metiltiazol-2-il)akrilamid; (E)-N-(5-klorotiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)-3-tiofen-2-ilakrilamid; (E)-N-(5-bromotiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)-3-tiofen-2-ilakrilamid; (E)-2-(4-nitrofenil)-N-tiazol-2-il-3-tiofen-2-ilakrilamid; (E)-N-(5-bromotiazol-2-il)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-tiofen-2-ilakrilamid; (E)-2-(4-cijanofenil)-N-tiazol-2-il-3-tiofen-2-ilakrilamid; (E)-N-(5-klorotiazol-2-il)-2-(4-cijanofenil)-3-tiofen-2-ilakrilamid; (E)-N-(5-klorotiazol-2-il)-2-(4-cijanofenil)-3-fenilakrilamid; 2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-il-propionamid; (E)-2-fenil-N-tiazol-2-il-3-tiofen-2-ilakrilamid; (E)-2-fenil-N-[1,3,4]tiadiazol-2-il-3-tiofen-2-ilakrilamid; (E)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N tiazol-2-ilakrilamid; (E)-N-(5-klorotiazol-2-il)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)akrilamid; (E)-N-(5-bromotiazol-2-il)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)akrilamid; (E)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidrotiopiran-4-il)-N-tiazol-2-ilakrilamid; (E)-N-(5-klorotiazol-2-il)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidrotiopiran-4-il)akrilamid; (E)-N-(5-kloro-4-metiltiazol-2-il)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidrotiopiran-4-il)akrilamid; (E)-2-(4-metansulfinilfenil)-3-(tetrahidrotiopiran-E-il)-N tiazol-2-ilakrilamid; (E)-N-(5-klorotiazol-2-il)-2-(4-metansulfinilfenil)-3-(tetrahidrotiopiran-4-il)akrilamid; N-(5-klorotiazol-2-il)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-yI)propionamid; 2-(4-metoksimetilsulfanilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N tiazol-2-ilpropionamid; 3-(tetrahidropiran-4-il)-2-[4-(tetrahidropiran-4-ilsulfanil)fenil]-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-(3-metilsulfanilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N tiazol-2-ilpropionamid; 2-(4-metilsulfanil-3-nitrofenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; (E)-2-(4-Nitrofenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilakrilamid; (E)-N-(5-klorotiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)akrilamid; (E)-2-(4-metilsulfanilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N tiazol-2-ilakrilamid; (E)-N-(5-klorotiazol-2-il)-2-(4-metilsulfanilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)akrilamid; 2-(3-fluoro-4-metilsulfanilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-(4-ciklopropansulfonilfenil)-N (5-formiltiazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; (E)-N-(5-klorotiazol-2-il)-2-(4-ciklopropansulfinilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)akrilamid; (E)-2-(4-ciklopropansulfinilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilakrilamid; 2-(3-bromo-4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-(4-etansulfonilfenil)-N-(3-metil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; 2-(4-etilsulfamoilfenil)-N-pyrimidin-4-il-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; 2-(4-etilsulfamoilfenil)-N-pirazin-2-il-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid (2R)-3-(tetrahidropiran-4-il)-2-(4-metansulfonilfenil)-N tiazol-2-ilpropionamid; (2R)-2-(4-ciklopropansulfonilfenil)-N (5-fluorotiazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; (2R)-N-(5-klorotiazol-2-il)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; (2R)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; (2R)-2-(4-ciklopropansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-[1,2,4]tiadiazol-5-ilpropionamid; (2R)-2-(4-ciklopropansulfonilfenil)-N-pirazin-2-il-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; (2R)-N-(5-fluoropiridin-2-il)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; (2R)-2-(4-ciklopropansulfonilfenil)-N (5-fluoropiridin-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; (2R)-2-(4-ciklopropansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; (2R)-2-(4-ciklopropansulfonilfenil)-N (3-metil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; (2R)-2-(4-ciklobutansulfonilfenil)-N-pirazin-2-il-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; (2R)-2-(4-ciklobutansulfonilfenil)-N-pirimidin-4-il-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; (2R)-2-(4-ciklobutansulfonilfenil)-N-izoksazol-3-il-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; (2R)-2-(4-ciklobutansulfonilfenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; (2R)-2-(4-ciklobutansulfonilfenil)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; (2R)-2-(4-etilsulfamoilfenil)-N-pirazin-2-il-3-(tetrahidropiran-4-il)-propionamid; (2R)-2-(4-etilsulfamoilfenil)-N-pirimidin-4-il-3-(tetrahidropiran-4-il)-propionamid; (2R)-2-(4-etilsulfamoilfenil)-N-piridin-2-il-3-(tetrahidropiran-4-il)-propionamid; (2R)-2-(4-etilsulfamoilfenil)-N-(1-metil-1H pirazol-3-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; (2R)-2-(4-etilsulfamoilfenil)-N-(3-metil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; (2R)-2-(4-etilsulfamoilfenil)-N-(6-metoksipirimidin-4-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; (E)-2-(4-ciklopropansulfonilfenil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)akrilamid; (E)-2-(4-ciklopropansulfonilfenil)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)akrilamid; 2-(3-fluoro-4-metansulfonilfenil)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; (E)-N-(S-fluorotiazol-2-il)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)akrilamid; (E)-2-(4-etansulfonilfenil)-N-pirimidin-4-il-3-(tetrahidropiran-4-il)akrilamid; (2R)-2-(4-ciklopropansulfonilfenil)-N-(3-metil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; (2R)-2-(4-ciklobutansulfonilfenil)-N-pirazin-2-il-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; (2R)-2-(4-ciklobutansulfonilfenil)-N-pirimidin-4-il-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; (2R)-2-(4-ciklobutansulfonilfenil)-N-izoksazol-3-il-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; (2R)-2-(4-ciklobutansulfonilfenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; (2R)-2-(4-ciklobutansulfonilfenil)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; (2R)-2-(4-etilsulfamoilfenil)-N-pirazin-2-il-3-(tetrahidropiran-4-il)-propionamid; (2R)-2-(4-etilsulfamoilfenil)-N-pirimidin-4-il-3-(tetrahidropiran-4-il)-propionamid; (2R)-2-(4-etilsulfamoilfenil)-N-piridin-2-il-3-(tetrahidropiran-4-il)-propionamid; (2R)-2-(4-etilsulfamoilfenil)-N-(1-metil-1H pirazol-3-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; (2R)-2-(4-etilsulfamoilfenil)-N-(3-metil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; (2R)-2-(4-etilsulfamoilfenil)-N-(6-metoksipirimidin-4-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; (E)-2-(4-ciklopropansulfonilfenil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)akrilamid; (E)-2-(4-ciklopropansulfonilfenil)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)akrilamid; 2-(3-fluoro-4-metansulfonilfenil) N-(5-fluorotiazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; (E)-N-(S-fluorotiazol-2-il)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)akrilamid; (E)-2-(4-etansulfonilfenil)-N-pirimidin-4-il-3-(tetrahidropiran-4-il)akrilamid; (E)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-(1-oksoheksahidro-1λ4-4-tiopiran-4-il)-N-tiazol-2-ilakrilamid; (E)-3-( l,1-dioksoheksahidro-1λ6-6-tiopiran-4-il)-2-(4-metansulfonilfenil)-N tiazol-2-ilakrilamid; (E)-N (5-klorotiazol-2-il)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-(1-oksoheksahidro-1λ4-4-tiopiran-4-il)akrilamid; (E)-N-(S-klorotiazol-2-il)-3-(1,1-dioksoheksahidro-1λ4-6-tiopiran-4-il)-2-(4-metansulfonilfenil)akrilamid; 2-(3-fluoro-4-metansulfinilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-(3-fluoro-4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; N (5-bromotiazol-2-il)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; (E)-2-(4-hidroksifenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilakrilamid; (E)-2-(4-metansulfonilaminofenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilakrilamid; 3-(tetrahidropiran-4-il)-2-[4-(tetrahidropiran-4-ilmetilsulfanil)fenil]-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-[4-(piridin-3-ilsulfanil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 3-(tetrahidropiran-4-il)-2-[4-(tetrahidropiran-4-ilmetansulfonil)fenil]-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-(4-metoksimetansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-[4-(tetrahidropiran-4-sulfonil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-[4-(piridin-3-sulfonil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-(3-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-(4-ciklopropilmetansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-[4-(piridin-3-ilmetansulfonil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-[4-(propan-1-sulfonil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-(4-etansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-(4-cijanometansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-[4-([1,2,4] oksadiazol-3-ilmetansulfonil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-[4-([1,3]dioksolan-2-ilmetansulfonil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-[4-(propan-2-sulfonil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-[4-(oksetane-3-sulfonil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-[4-((3S)-tetrahidrofuran-3-sulfonil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-[4-((3R)-tetrahidrofuran-3-sulfonil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-(4-ciklobutansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-[4-(2-oksopropan-1-sulfonil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-[4-(piridin-2-sulfonil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-[4-(piridin-2-sulfinil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-[4-(pirazin-2-sulfonil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-[4-(pirazin-2-sulfinil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-[4-(pirimidin-5-sulfonil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-(3-amino-4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-(3-kloro-4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-[4-(morfolin-4-sulfonil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-(4-sulfamoilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-(4-metilsulfamoilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-(4-dimetilsulfamoilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-[4-(4-metilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-{ 4-[(piridin-2-ilmetil)sulfamoil]fenil}-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-{4-[(piridin-3-ilmetil)sulfamoil]fenil}-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 3-(tetrahidropiran-4-il)-2- (4-[(tetrahidropiran-4-ilmetil)sulfamoil]fenil)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2- {4-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)sulfamoil]fenil}-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-il-2-[4-(tiomorfolin-4-sulfonil)fenil]propionamid; 2-[4-(azetidin-1-sulfonil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-[4-([1,4]oksazepan-4-sulfonil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-(4-ciklopropilsulfamoilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-[4-(ciklopropilmetilsulfamoil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-il-2-{4-[(tiofen-2-ilmetil)sulfamoil]fenil}propionamid; 2-[4-((1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo [2.2.1 ]heptan-5-sulfonil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-(4-etilsulfamoilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-[4-(4-metil-[1,4]diazepan-1-sulfonil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-[4-((2R)-2-metoksimetilpirolidin-1-sulfonil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 3-(tetrahidropiran-4-il)-2-[4-(tetrahidropiran-4-ilsulfamoil)fenil]-N-tiazol-2-ilpropionarnide; 2-[4-(imidazol-1-sulfonil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; N-(5-klorotiazol-2-il)-2-[4-(2-dimetilaminoetilsulfalnoil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; N-(5-klorotiazol-2-il)-2-[4-(3-hidroksiazetidin-1-sulfonil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; N-(5-klorotiazol-2-il)-2-[4-((3S)-3-hidroksipirolidin-1-sulfonil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; N-(5-klorotiazol-2-il)-2-[4-(4-metilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; N-(5-klorotiazol-2-il)-2-[4-(piperazin-1-sulfonil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; N-(5-klorotiazol-2-il)-2-[4-(2-metilaminoetilsulfamoil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; 2-[4-(2-aminoetilsulfamoil)fenil]-N-(5-klorotiazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; N-etil-4-[2-(tetrahidropiran-4-il)-1-(tiazol-2-ilkarbamoil)etil]benzamid; 2-(3-kloro-4-metansulfonilfenil)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; 2-(4-metansulfonil-3-trifluorometilfenil)-N-(S-fluorotiazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; i 2-(3,4-diklorofenil)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
17. Spoj, naznačen time da je izabran između sljedećih: (E)-2-(4-metansulfonilfenil)-N-tiazol-2-il-3-tiofen-2-ilakrilamid; (E)-3-furan-2-il-2-(4-metansulfonilfenil)-N tiazol-2-ilakrilamid; 2-(4-ciklopropansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N tiazol-2-ilpropionamid; 2-(4-ciklopropansulfonilfenil)-N (5-fluorotiazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; (E)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N tiazol-2-il-2-(4-[1,2,4]triazol-1-ilfenil)akrilamid; (E)-3-(tetrahidrotiopiran-4-il)-N-tiazol-2-il-2-(4-[1,2,4]triazol-1-ilfenil)akrilamid; (E)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N tiazol-2-il-2-(4-[1,2,3]triazol-1-ilfenil)akrilamid; N-benzotiazol-2-il-2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; 2-(4-ciklopropansulfonilfenil)-N-(3-methil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; 2-(4-ciklopropansulfonilfenil)-N-pirazin-2-il-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; 2-(4-ciklopropansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-[1,2,4]tiadiazol-5-ilpropionamid; (E)-2-(4-ciklopropansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilakrilamid; (E)-N-(5-kloro-4-metiltiazol-2-il)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-tiofen-2-ilakrilamid; (E)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilakrilamid; (E)-N-(5-klorotiazol-2-il)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)akrilamid; (E)-N-(5-bromotiazol-2-il)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)akrilamid; (E)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidrotiopiran-4-il)-N-tiazol-2-ilakrilamid; (E)-N-(5-klorotiazol-2-il)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidrotiopiran-4-il)akrilamid; (E)-N-(5-klorotiazol-2-il)-2-(4-metansulfinilfenil)-3-(tetrahidrotiopiran-4-il)akrilamid; 2-(4-metoksimetilsulfanilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; (E)-2-(4-nitrofenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilakrilamid; (E)-N-(5-klorotiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)akrilamid; (E)-2-(4-metilsulfanilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilakrilamid; (E)-N-(5-klorotiazol-2-il)-2-(4-metilsulfanilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)akrilamid; (E)-N-(5-klorotiazol-2-il)-2-(4-ciclopropansulfinilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)akrilamid; (E)-2-(4-ciklopropansulfinilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilakrilamid; (2R)-2-(4-ciklopropansulfonilfenil)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; (2R)-2-(4-ciklopropansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-[1,2,4]tiadiazol-5-ilpropionamid; (2R)-2-(4-ciklopropansulfonilfenil)-N-pirazin-2-il-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; (2R)-2-(4-ciklopropansulfonilfenil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; (2R)-2-(4-ciklopropansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N tiazol-2-ilpropionamid; (2R)-2-(4-ciklopropansulfonilfenil)-N-(3-metil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; (2R)-2-(4-ciklobutansulfonilfenil)-N-pirazin-2-iI-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; (2R)-2-(4-ciklobutansulfonilfenil)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; (E)-2-(4-ciklopropansulfonilfenil)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)akrilamid; (E)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)akrilamid; (E)-2-(4-metansulfonilaminofenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilakrilamid; 2-[4-(piridin-3-ilsulfanil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-(4-metoksimetansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-[4-(tetrahidropiran-4-sulfonil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-[4-(piridin-3-sulfonil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-(4-ciklopropilmetansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-[4-([1,2,4] oksadiazol-3-ihnethansulfonil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-[4-([1,3]dioksolan-2-ilmetansulfonil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-[4-(oksetan-3-sulfonil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)-N tiazol-2-ilpropionamid; 2-[4-((3S)-tetrahidrofuran-3-sulfonil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-[4-((3R)-tetrahidrofuran-3-sulfonil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-(4-ciklobutansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-[4-(2-oksopropan-1-sulfonil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-(4-metilsulfamoilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-(4-dimetilsulfamoilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N tiazol-2-ilpropionamid; 2-[4-(4-metilpiperazin-1-sulfonil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-{4-[(piridin-2-ilmetil)sulfamoil]fenil}-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-{4-[(piridin-3-ilmetil)sulfamoil]fenil}-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-[4-(azetidin-1-sulfonil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-(4-ciklopropilsulfamoilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-[4-(ciklopropilmetilsulfamoil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 3-(tetrahidropiran-4-il)-N tiazol-2-il-2-{4-[(tiofen-2-ilmetil)sulfamoil]fenil}propionamid; 2-[4-((1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-sulfonil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-(4-etilsulfamoilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-[4-(4-metil-[1,4] diazepane-1-sulfonil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; 2-[4-(imidazol-1-sulfonil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamid; N-(5-klorotiazol-2-il)-2-[4-(2-dimetilaminoetilsulfamoil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; i N-(5-klorotiazol-2-il)-2-[4-(piperazin-1-sulfonil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
18. Spoj, naznačen time da je izabran između sljedećih: (2R)-2-(4-ciklobutansulfonilfenil)-N-pirazin-2-il-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; i (2R)-2-(4-ciklobutansulfonilfenil)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
19. Spoj, naznačen time da je (2R)-2-(4-ciklopropansulfonilfenil)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
20. Spoj, naznačen time da je (2R)-2-(4-ciklopropansulfonilfenil)-N-pirazin-2-il-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
21. Spoj, naznačen time da je (E)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)akrilamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
22. Spoj formule (I): [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time da: Q je 4-tetrahidropiranil; T, zajedno s -N=C- na koji je vezan tvori 2-pirazinilni ili 2-tiazolilni prsten. R1 i R2 su vodik; R3 i R4 su, neovisno jedan o drugome, vodik ili fluor; R5 je SO2R8; R6 je vodik; R8 je C3-5 cikloalkilna grupa, ili 4-6-člana heterociklička grupa, i, nadalje, kad iscrtkana linija zajedno s punom linijom tvori dvostruku vezu, R8 može biti C1-3 alkilna grupa. R9 i R10 su neovisno C0-4 alkil, uz uvjet da R9 i R10 nisu oba vodik; m je 0, a iscrtkana linija, zajedno s punom linijom tvori eventualnu dvostruku vezu, a Δ upućuje da dvostruka veza ima (E)-konfiguraciju.
23. Spoj formule (I): [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time da: Q je 4-tetrahidropiranil; T, zajedno s -N=C- na koji je vezan tvori 2-pirazinilni ili 2-tiazolilni prsten. R1 i R2 su vodik; R3 i R4 su, neovisno jedan o drugome, vodik ili fluor; R5 je SO2R8; R6 je vodik; R8 je C3-4 cikloalkilna grupa, a kad iscrtkana linija zajedno s punom linijom tvori dvostruku vezu, R8 može biti C1-3 alkilna grupa. m je 0, a iscrtkana linija, zajedno s punom linijom tvori eventualnu dvostruku vezu, a Δ upućuje da dvostruka veza ima (E)-konfiguraciju.
24. Farmaceutski pripravak, naznačen time da sadrži spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 23, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
25. Postupak profilaktičkog ili terapijskog tretmana stanja u kojem je poželjna aktivacija GK, naznačen time da obuhvaća korak primjene učinkovite količine spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 23, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
26. Postupak profilaktičkog ili terapijskog tretmana hiperglikemije ili dijabetesa, naznačen time da obuhvaća korak primjene učinkovite količine spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 23, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
27. Postupak prema zahtjevu 26, naznačen time da se spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 23 primjenjuje u kobinaciji s jednim ili više antihiperglikemičnih ili antidijabetičkih sredstava.
28. Postupak prevencije dijabetesa u ljudi koji pokazuju predijabetičku hiperglikemiju ili smanjenu toleranciju na glukozu, naznačen time da obuhvaća korak primjene učinkovite profilaktičke količine spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 23, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
29. Postupak pripreme spoja formule (Ia): [image] naznačen time da obuhvaća postupak kondenzacije spoja formule (IV): [image] sa spojem formule (V): [image] pri čemu su Q, T, R1 do R6, m i Δ kako je definirano u zahtjevu 1.
30. Postupak pripreme spoja formule (Ib): [image] naznačen time da obuhvaća korak kondenzacije spoja formule (VIII): [image] sa spojem formule (V): [image] pri čemu su Q, T, R1 do R6, m i Δ kako je definirano u zahtjevu 1.
31. Spoj formule (IV): [image] naznačen time da: Q je 4-tetrahidropiranil; R1 i R2 su vodik; R5 je SO2R8 ili SO2NR9R10; R6 je vodik; R8 je C1-3 alkilna grupa, C3-5 cikloalkilna grupa ili 4-6-člana heterociklička grupa; R9 i R10 su neovisno jedan o drugome C0-4 alkil, uz uvjet da R9 i R10 nisu oba vodik; m je 0; a Δ znači da dvostruka veza ima (E)-konfiguraciju.
32. Spoj formule (IV), naznačen time da je izabran između sljedećih: (E)-2-(4-ciklopropansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)akrilna kiselina; (E)-2-(4-ciklopropansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)akrilna kiselina; (E)-2-(4-metansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)akrilna kiselina; (E)-2-(4-etansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)akrilna kiselina; i (E)-2-[4-(propan-1-sulfonil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)akrilna kiselina.
33. Spoj formule (VIII): [image] naznačen time da: Q je 4-tetrahidropiranil; R1 i R2 su vodik; R5 je SO2R8 ili SO2NR9R10; R6 je vodik; R8 je C3-5 cikloalkilna grupa ili 4-6-člana heterociklička grupa; R9 i R10 su neovisno jedan o drugome C0-4 alkil, uz uvjet da R9 i R10 nisu oba vodik; a m je 0.
34. Spoj formule (VIII), naznačen time da je izabran između sljedećih: 2-(4-ciklopropansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-propionska kiselina; 2-(4-metoksimetansulfanilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-propionska kiselina; 2-(4-etilsulfamoilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionska kiselina; 2-(4-ciklobutansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionska kiselina; (2R)-2-(4-ciklopropansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionska kiselina; (2R)-2-(4-etilsulfamoilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionska kiselina; i (2R)-2-(4-ciklobutansulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionska kiselina.
35. Spoj, naznačen time da je 5-fluorotiazol-2-ilamin ili njegov amid ili kisela adicijska sol.
HR20050687A 2003-02-11 2005-08-01 Tri(ciclo) substituted amide compounds HRP20050687A2 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US44668303P 2003-02-11 2003-02-11
US49443403P 2003-08-11 2003-08-11
US51280003P 2003-10-20 2003-10-20
PCT/US2004/003968 WO2004072031A2 (en) 2003-02-11 2004-02-10 Phenylacetamides and their use as glucokinase modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20050687A2 true HRP20050687A2 (en) 2006-02-28

Family

ID=32872762

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20050687A HRP20050687A2 (en) 2003-02-11 2005-08-01 Tri(ciclo) substituted amide compounds

Country Status (26)

Country Link
US (2) US7214681B2 (hr)
EP (2) EP2168962A3 (hr)
JP (1) JP4757188B2 (hr)
KR (1) KR101120916B1 (hr)
AR (1) AR043157A1 (hr)
AT (1) ATE391718T1 (hr)
AU (1) AU2004212500B2 (hr)
BR (1) BRPI0407139A (hr)
CA (1) CA2515670A1 (hr)
CY (1) CY1110254T1 (hr)
DE (1) DE602004012969T2 (hr)
DK (1) DK1594867T3 (hr)
EA (1) EA012700B1 (hr)
ES (1) ES2303628T3 (hr)
HR (1) HRP20050687A2 (hr)
IL (1) IL169954A (hr)
MA (1) MA27708A1 (hr)
MX (1) MXPA05008406A (hr)
MY (1) MY145590A (hr)
NO (1) NO20053742L (hr)
NZ (1) NZ541759A (hr)
PL (1) PL378117A1 (hr)
PT (1) PT1594867E (hr)
SI (1) SI1594867T1 (hr)
TW (1) TWI314553B (hr)
WO (1) WO2004072031A2 (hr)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0102299D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
KR20050074959A (ko) * 2002-10-03 2005-07-19 노파르티스 아게 제ｉｉ형 당뇨병 치료에 유용한 글루코키나아제 활성인자로서의 치환된 (티아졸-２-일)-아미드 또는 술폰아미드
GB0226931D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0226930D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
BRPI0509573A (pt) 2004-04-02 2007-09-25 Novartis Ag derivados de sulfonamida-tiazolpiridina como ativadores de glicocinase úteis para o tratamento de diabetes do tipo 2
US7781451B2 (en) * 2004-04-02 2010-08-24 Novartis Ag Thiazolopyridine derivatives, pharmaceut ical conditions containing them and methods of treating glucokinase mediated conditions
EA012204B1 (ru) * 2004-04-21 2009-08-28 Прозидион Лимитед Три(цикло)замещённые амидные соединения
GB0418058D0 (en) * 2004-08-12 2004-09-15 Prosidion Ltd Fluorination process
GB0418046D0 (en) * 2004-08-12 2004-09-15 Prosidion Ltd Eantioselective process
MX2007001650A (es) * 2004-08-12 2007-07-13 Prosidion Ltd Fenilacetamidas substituidas y su uso como activadores de glucocinasa.
US20100063081A1 (en) 2005-06-30 2010-03-11 Stuart Edward Bradly CPCR Agonists
NZ564743A (en) 2005-07-11 2010-03-26 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp An oxime derivative as a glucokinase activating agent and preparations thereof
JP2007063225A (ja) 2005-09-01 2007-03-15 Takeda Chem Ind Ltd イミダゾピリジン化合物
CN101272784A (zh) 2005-09-29 2008-09-24 塞诺菲-安万特股份有限公司 苯基-和吡啶基-1,2,4-噁二唑酮衍生物、它们的制备方法和它们作为药物的用途
GT200600428A (es) * 2005-09-30 2007-05-21 Compuestos organicos
GT200600429A (es) * 2005-09-30 2007-04-30 Compuestos organicos
EP1948644A1 (en) * 2005-11-03 2008-07-30 Prosidion Limited Tricyclo substituted amides
JP2009514836A (ja) * 2005-11-03 2009-04-09 プロシディオン・リミテッド トリシクロ置換型アミド
US20080293741A1 (en) * 2005-11-03 2008-11-27 Matthew Colin Thor Fyfe Tricyclo Substituted Amides as Glucokinase Modulators
WO2007061923A2 (en) * 2005-11-18 2007-05-31 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
US8022222B2 (en) * 2006-01-27 2011-09-20 Array Biopharma, Inc. Glucokinase activators
US8034822B2 (en) 2006-03-08 2011-10-11 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP2049518B1 (en) 2006-05-31 2011-08-31 Takeda San Diego, Inc. Indazole and isoindole derivatives as glucokinase activating agents.
US7910747B2 (en) 2006-07-06 2011-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonate and phosphinate pyrazolylamide glucokinase activators
US7888504B2 (en) * 2006-07-06 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Glucokinase activators and methods of using same
BRPI0715531A2 (pt) * 2006-07-24 2014-06-24 Hoffmann La Roche Composto, composição farmacêutica, método para o tratamento de uma enfermidade e/ou distúrbio metabólico, processo para a preparação de compostos e uso do composto
WO2008017381A1 (de) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituierte imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung
MX2009003850A (es) 2006-10-09 2009-04-23 Clariant Finance Bvi Ltd Metodo para producir alcanol amidas de acido graso.
DE102006047618B3 (de) 2006-10-09 2007-11-15 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von Bisbenzoxazolen
DE102006047617B4 (de) * 2006-10-09 2008-11-27 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung basischer (Meth)acrylamide
DE102006047620B4 (de) 2006-10-09 2008-11-27 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung tertiärer Amide von Alkylphenylcarbonsäuren
US7902248B2 (en) 2006-12-14 2011-03-08 Hoffmann-La Roche Inc. Oxime glucokinase activators
EP2091947A2 (en) * 2006-12-20 2009-08-26 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
TW200831081A (en) 2006-12-25 2008-08-01 Kyorin Seiyaku Kk Glucokinase activator
JP5207981B2 (ja) * 2007-01-10 2013-06-12 田辺三菱製薬株式会社 ヒドラゾン誘導体
DE102007005045B4 (de) 2007-01-26 2008-12-18 Sanofi-Aventis Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JP5248477B2 (ja) * 2007-03-07 2013-07-31 杏林製薬株式会社 グルコキナーゼ活性化物質
US8173645B2 (en) 2007-03-21 2012-05-08 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PE20091313A1 (es) * 2008-01-15 2009-09-03 Lilly Co Eli (r)-2-(4-ciclopropansulfonil-fenil)-n-pirazin-2-il-3-(tetrahidropiran-4-il)-propionamida cristalina
MX2010007853A (es) 2008-01-18 2010-10-06 Astellas Pharma Inc Derivado de fenilacetamida.
DE102008017216B4 (de) 2008-04-04 2013-08-14 Clariant International Ltd. Kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von Fettsäureamiden
US8258134B2 (en) 2008-04-16 2012-09-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridazinone glucokinase activators
US7741327B2 (en) 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
SI2275414T1 (sl) 2008-04-28 2015-10-30 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd., Ciklopentilakrilamidni derivat
WO2009139438A1 (ja) * 2008-05-15 2009-11-19 田辺三菱製薬株式会社 光学活性カルボン酸の製造方法
CL2009001203A1 (es) 2008-05-16 2009-10-23 Takeda San Diego Inc Compuestos derivados de indazol y pirazol sustituidos; composicion farmaceutica de dichos compuestos; kit farmaceutico; y su uso como activadores de la glucoquinasa para tratar enfermedades metabolicas tales como hiperglicemia, diabetes, dislipidemias, obesidad, sindrome metabolico x y enfermedades cardiovasculares.
TW201014822A (en) 2008-07-09 2010-04-16 Sanofi Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
UA104742C2 (uk) 2008-12-19 2014-03-11 Эли Лилли Энд Компани Похідні арилциклопропілацетаміду, застосовні як активатори глюкокінази
DE102009031059A1 (de) 2009-06-30 2011-01-05 Clariant International Ltd. Vorrichtung zur kontinuierlichen Durchführung chemischer Reaktionen bei hohen Temperaturen
SG178880A1 (en) 2009-08-26 2012-04-27 Sanofi Sa Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
DE102009042522A1 (de) 2009-09-22 2011-04-07 Clariant International Ltd. Kontinuierliches Umesterungsverfahren
DE102009042523B4 (de) 2009-09-22 2012-02-16 Clariant International Ltd. Vorrichtung und Verfahren zur kontinuierlichen Durchführung heterogen katalysierter chemischer Reaktionen bei hohen Temperaturen
US8765728B2 (en) 2009-11-16 2014-07-01 Mellitech [1,5]-diazocin derivatives
US8222416B2 (en) 2009-12-14 2012-07-17 Hoffmann-La Roche Inc. Azaindole glucokinase activators
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8178689B2 (en) 2010-06-17 2012-05-15 Hoffman-La Roche Inc. Tricyclic compounds
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
EP2402327B1 (en) 2010-06-29 2018-03-07 Impetis Biosciences Ltd. Acetamide compounds as glucokinase activators, their process and medicinal applications
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
US8877794B2 (en) * 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CA2819381A1 (en) 2010-10-13 2012-04-19 Takeda California, Inc. Method of making azaindazole derivatives
DE102010056564A1 (de) 2010-12-30 2012-07-05 Clariant International Limited Hydroxylgruppen und Estergruppen tragende Polymere und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE102010056565A1 (de) 2010-12-30 2012-07-05 Clariant International Ltd. Verfahren zur Modifizierung Hydroxylgruppen tragender Polymere
US8846666B2 (en) 2011-03-08 2014-09-30 Sanofi Oxathiazine derivatives which are substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
BR112015005631A2 (pt) * 2012-09-26 2017-07-04 Kowa Co composto, composição farmacêutica, agente de ativação de glucoquinase, agente hipoglicêmico, agente para prevenir e/ou tratar pelo menos uma doença, métodos para ativar glucoquinase, para diminuir o nível de glicose no sangue e para prevenir e/ou tratar pelo menos uma doença, e, uso de um composto

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US320050A (en) * 1885-06-16 Geoege t
US219887A (en) * 1879-09-23 Improvement in wooden printing-types
US4046768A (en) * 1976-06-17 1977-09-06 Velsicol Chemical Corporation 1-Thiazolyl-5-pyridylcarbonyloxyimidazolidinones
ATE278680T1 (de) * 1999-03-29 2004-10-15 Hoffmann La Roche Glukokinase aktivatoren
US6610846B1 (en) * 1999-03-29 2003-08-26 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaromatic glucokinase activators
US6320050B1 (en) * 1999-03-29 2001-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaromatic glucokinase activators
EE200200065A (et) * 1999-08-12 2003-04-15 Pharmacia Italia S.P.A. 3-aminopürasooli derivaadid, nende valmistamine ja kasutamine vähivastaste toimeainetena ning neid sisaldav farmatseutiline kompositsioon
US6353111B1 (en) * 1999-12-15 2002-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Trans olefinic glucokinase activators
ATE304011T1 (de) 2000-05-03 2005-09-15 Hoffmann La Roche Hydantoin-enthaltende glucokinase aktivatoren
JP3788935B2 (ja) 2000-05-03 2006-06-21 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー アルキニルフェニルヘテロ芳香族グルコキナーゼ活性化物質
DE60106599T2 (de) * 2000-05-08 2006-02-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituierte phenylacetamide und ihre verwendung als glukokinase aktivatoren
DK1283830T3 (da) * 2000-05-08 2008-08-25 Hoffmann La Roche Para-amin-substituerede phenylamidglucokinase-aktivatorer
US6489485B2 (en) * 2000-05-08 2002-12-03 Hoffmann-La Roche Inc. Para-amine substituted phenylamide glucokinase activators
ES2243547T3 (es) * 2000-07-20 2005-12-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Bencenacetamida sustituida para alfa-acilo y alfa heteroatomos como activador de glucokinasa.
US6369232B1 (en) * 2000-08-15 2002-04-09 Hoffmann-La Roche Inc. Tetrazolyl-phenyl acetamide glucokinase activators
US6433188B1 (en) * 2000-12-06 2002-08-13 Wendy Lea Corbett Fused heteroaromatic glucokinase activators
AU2002221902B2 (en) * 2000-12-06 2006-11-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused heteroaromatic glucokinase activators
US6482951B2 (en) 2000-12-13 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Isoindolin-1-one glucokinase activators
SE0102299D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102300D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
WO2003047626A1 (en) 2001-12-03 2003-06-12 Novo Nordisk A/S Use of a glucokinase activator in combination with a glucagon antagonist for treating type 2 diabetes
US6911545B2 (en) * 2001-12-19 2005-06-28 Hoffman-La Roche Inc. Crystals of glucokinase and methods of growing them
JP2005518391A (ja) 2001-12-21 2005-06-23 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ Ｇｋ活性化剤としてのアミド誘導体
EP1496052B1 (en) 2002-03-26 2009-08-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel aminobenzamide derivative
PT1501815E (pt) 2002-04-26 2007-01-31 Hoffmann La Roche Fenilacetamidas substituídas e a sua utilização como activadores de glicocinase
US20070231874A1 (en) 2002-05-16 2007-10-04 Kenji Kamata Crystal of glucokinase protein, and method for drug design using the crystal
JP4881559B2 (ja) 2002-06-27 2012-02-22 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 治療薬としてのアリールカルボニル誘導体
KR20050074959A (ko) 2002-10-03 2005-07-19 노파르티스 아게 제ｉｉ형 당뇨병 치료에 유용한 글루코키나아제 활성인자로서의 치환된 (티아졸-２-일)-아미드 또는 술폰아미드
ATE506354T1 (de) * 2003-01-06 2011-05-15 Lilly Co Eli Substituierte arylcyclopropylacetamide als glucokinaseaktivatoren

Also Published As

Publication number Publication date
EP1594867A2 (en) 2005-11-16
CA2515670A1 (en) 2004-08-26
BRPI0407139A (pt) 2006-02-07
DK1594867T3 (da) 2008-07-21
US20070281946A1 (en) 2007-12-06
EA200501095A1 (ru) 2006-04-28
TWI314553B (en) 2009-09-11
AU2004212500B2 (en) 2010-06-24
PL378117A1 (pl) 2006-03-06
WO2004072031A8 (en) 2005-10-06
SI1594867T1 (sl) 2008-10-31
WO2004072031A3 (en) 2004-12-02
EP1594867B1 (en) 2008-04-09
NZ541759A (en) 2009-02-28
US7214681B2 (en) 2007-05-08
AU2004212500A1 (en) 2004-08-26
AR043157A1 (es) 2005-07-20
DE602004012969T2 (de) 2009-06-18
WO2004072031A2 (en) 2004-08-26
NO20053742L (no) 2005-08-29
ATE391718T1 (de) 2008-04-15
US20040181067A1 (en) 2004-09-16
DE602004012969D1 (de) 2008-05-21
JP2006517590A (ja) 2006-07-27
KR101120916B1 (ko) 2012-04-12
MA27708A1 (fr) 2006-01-02
KR20060058049A (ko) 2006-05-29
EP2168962A3 (en) 2010-04-07
JP4757188B2 (ja) 2011-08-24
TW200505881A (en) 2005-02-16
EA012700B1 (ru) 2009-12-30
ES2303628T3 (es) 2008-08-16
EP2168962A2 (en) 2010-03-31
US7582632B2 (en) 2009-09-01
CY1110254T1 (el) 2015-01-14
PT1594867E (pt) 2008-06-03
MXPA05008406A (es) 2006-02-17
MY145590A (en) 2012-02-29
IL169954A (en) 2010-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20050687A2 (en) Tri(ciclo) substituted amide compounds
JP2006517590A5 (hr)
JP4621198B2 (ja) トリ（シクロ）置換アミドグルコキナーゼ活性化化合物
JP2007533722A (ja) トリ（シクロ）置換アミド化合物
KR100890695B1 (ko) 치환된 페닐아세트아미드 및 글루코키나제 활성화제로서의그의 용도
JP3971189B2 (ja) ｐ−アミノ置換フェニルアミドグルコキナーゼ活性化物質
AU2003232204B8 (en) Substituted phenylacetamides and their use as glucokinase activators
AU2003292229A1 (en) 5-substituted-pyrazine or pyridine glucokinase activators
MXPA02010745A (es) Activadores de glucocinasa heteroaromaticos de alquinil-fenilo.
US8580779B2 (en) 1,2-bis-sulfonamide derivatives as chemokine receptor modulators
CN1809561B (zh) 苯基乙酰胺及它们作为葡糖激酶调节剂的应用

Legal Events

Date Code Title Description
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
A1OB Publication of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20110207

Year of fee payment: 8

OBST Application withdrawn