ES2303628T3 - Fenilacetamidas y su uso como moduladores de glucoquinasa. - Google Patents

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Matthew Colin Thor Fyfe
Lisa Sarah Gardner
Masao Nawano
Martin James Procter
Chrystelle Marie Prosidion Limited RASAMISON
Karen Lesley Schofield
Vilasben Kanji Shah
Kosuke Yasuda
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) o una sal farmacéuticamenteaceptable del mismo, en la cual: Q es un anillo de arilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros o heterocíclico de 4-8 miembros; T junto con el -N=C- al que está unido forma un anillo de heteroarilo o un anillo heterocíclico en el que el enlace N=C es el único sitio de insaturación: R1 y R2 cada uno independientemente son hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, vinilo, etinilo, metoxi, OCFnH3-n, -N(alquilo C0-4)(alquilo C0-4), CHO oalquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes independientes halógeno,hidroxi, ciano, metoxi, -N(alquilo C0-2)(alquilo C0-2), SOCH3 o SO2CH3; o R1 y R2 formanconjuntamente un anillo carbocíclico o heterocíclico; o R1 y R2 se pueden tomarconjuntamente para representar un átomo de oxígeno unido al anillo a través de un enlacedoble; R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, OCFnH3-n, metoxi,CO2R77, ciano, nitro, CHO, CONR99R100, CON(OCH3)CH3 o alquilo C1-2, heteroarilo ocicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes independientes halógeno,hidroxi, ciano, metoxi, -NHCO2CH3 o -N(alquilo C0-2)(alquilo C0-2); o R3 y R4 formanconjuntamente un anillo de 5-8 miembros aromático, heteroaromático, carbocíclico oheterocíclico; R5 es SO2-cicloalquilo C3-4; R6 es hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano,nitro, CO2R7, CHO, COR8, C(OH)R7R8, C(=NOR7)R8, CONR9R10, SR7, SOR8, SO2R8, SO2NR9R10,CH2NR9R10, NR9R10, N(alquilo C0-4)SO2R8, NHCOR7 o un grupo alquilo C1-4, un grupoalquenilo C2-4, un grupo alquinilo C2-4, un grupo alcoxi C1-4, un grupo arilo o un grupoheteroarilo, en los que cualquier grupo está opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes independientes halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C1-2, -N(alquilo C0-2)(alquilo C0-2), alquilo C1-2, CFnH3-n, arilo, eroarilo, -CO-alquilo C1-2, -CON(alquilo C0-2)(alquilo C0-2), SCH3, SOCH3, SO2CH3 o -SO2N(alquilo C0-2)(alquilo C0-2); R7 y R77 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, ungrupo alquenilo C2-4, un grupo alquinilo C2-4, un grupo cicloalquilo C3-7, un grupo arilo, un grupo heteroarilo o un grupo heterocíclico de 4-7 miembros, en los que cualquier grupo está opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes independientes halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C1-2, -N(alquilo C0-2)(alquilo C0-2), alquilo C1-2, cicloalquilo C3-7, un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, CFnH3-n, arilo, heteroarilo, CO2H, -CO-alquilo C1-2, -CON(alquilo C0-2)(alquilo C0-2), SOCH3, SO2CH3 o-SO2N(alquilo C0-2)(alquilo C0-2); R8 es un grupo alquilo C1-4, un grupo alquenilo C2-4, un grupo alquinilo C2-4, un grupo cicloalquilo C3-7, un grupo arilo, un grupo heteroarilo o un grupo heterocíclico de 4-7 miembros, en los que cualquier grupo está opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes independientes halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxiC1-2, -N(alquilo C0-2)(alquilo C0-2), alquilo C1-2, cicloalquilo C3-7, un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, CFnH3-n, arilo, heteroarilo, CO2H, CO-alquilo C1-2, -CON(alquilo C0-2)(alquilo C0-2), SOCH3, SO2CH3 o -SO2N(alquilo C0-2)(alquilo C0-2); R9, R10, R99 y R100 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, un grupo cicloalquilo C3-7, un grupo arilo, un grupo heteroarilo o un grupo heterocíclico de 4-7 miembros, en los que cualquier grupo está opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes independientes halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C1-2, N(alquilo C0-2)(alquilo C0-2), alquilo C1-2, cicloalquilo C3-7, un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, CFnH3-n, arilo, heteroarilo, CO-alquilo C1-2, -CON(alquilo C0-2)(alquilo C0-2), SOCH3, SO2CH3 o -SO2N(alquilo C0-2)(alquilo C0-2); o R9 y R10 o R99 y R100 forman conjuntamente un sistema de anillos heterobicíclico de 6-8 miembros o un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes independientes alquilo C1-2, CH2OCH3, CO-alquilo C0-2, hidroxi o SO2CH3; n es 1, 2 ó 3; m es 0 ó 1; y la línea de puntos junto con la línea continua forma un enlace dobleopcional, y Delta indica que el enlace doble tiene la configuración (E).

Description

Fenilacetamidas y su uso como moduladores de glucoquinasa.
Antecedentes de la invención
La presente invención se dirige a compuestos de amidas tri(ciclo) sustituidas. En particular, la presente invención se dirige a compuestos de amidas sustituidas i) en el átomo de carbono de carbonilo con un etilo/etenilo unido a un anillo de fenilo y un anillo de arilo/heteroarilo/heterocíclico y ii) en el amino con un anillo de heteroarilo que porta un átomo de nitrógeno, que son moduladores de glucoquinasa y son útiles en el tratamiento profiláctico o terapéutico de hiperglucemia y diabetes de tipo II.
La glucoquinasa ("GK") se cree que es importante en la regulación del cuerpo de su nivel de glucosa en plasma. La GK, que se encuentra principalmente en el hígado y el páncreas, es una de cuatro hexoquinasas que catalizan el metabolismo inicial de la glucosa. La ruta de la GK se satura a nivele de glucosa más elevados de glucosa que las demás rutas de hexoquinasa (véase R.L. Printz et al., Annu. Rev. Nutr., 13:463-496 (1993)). La GK es crítica para mantener el equilibrio de la glucosa en mamíferos. Los animales que no expresan GK mueren poco después del nacimiento por diabetes, mientras que los animales que sobreexpresan GK tienen una tolerencia mejorada a la glucosa. La activación de GK puede conducir a una hipoglicemia hiperinsulinémica. (Véase, or ejemplo, H.B.T. Christesen et al., Diabetes, 51:1240-1246 (2002)). Adicionalmente, la diabetes de tipo II de aparición en la madurez de los jóvenes está provocada por la pérdida de las mutaciones de funciones en el gen de GK, sugiriendo que la GK funciona como un detector de glucosa en los seres humanos. (Y. Liang et al., Biochen., J. 309:167-173 (1995)). Por tanto, los compuestos que activan la GK aumentan la sensibilidad del sistema sensorial de GK y serían útiles en el tratamiento de la hiperglucemia, particularmente la hiperglucemia asociada con la diabetes de tipo II. Por lo tanto, es deseable proporcionar compuestos que activen la GK para tratar la diabetes.
La publicación de patente internacional nº WO 2001044216 y la patente de EE.UU. nº 6.353.111 describen N-heteroarilacrilamidas (E)-2,3-disustituidas como activadoras de GK. La publicación de patente internacional nº WO2002014312 y las patentes de EE.UU. nº 6.369.232, 6.388.088 y 6.41.180 describen tetrazolilfenilacetamidas activadoras de GK. La publicación de patente internacional nº WO2000059293, la solicitud de patente europea nº EP 1169312 y la patente de EE.UU. 6.320.050 describen arilcicloalquilpropionamidas activadoras de GK. La publicación de patente internacional nº 2002008209 y la patente de EE.UU. nº 6.486.184 describen benceno-acetamida sustituidos con alfa-acilo y alfa-heteroátomos activadoras de GK de como agentes anti-diabéticos. La publicación de patente internacional nº WO2001083478 describe activadoras de GK que contienen hidantoína. La publicación de patente internacional nº WO2001083465 y la patente de EE.UU. nº 6.388.071 describen heteroaromáticos de alquilfenilo activadoras de GK. La publicación de patente internacional WO2001085707 y la patente de EE.UU. nº 6.489.485 describe fenilamidas sustituidas con para-aminas activadoras de GK. La publicación de patente internacional nº WO2002046173 y las patentes de EE.UU. nº 6.433.188, 6.441,184 y 6.448.399 describen compuesto heteroaromáticos condensados activadores de GK. La publicación de patente internacional nº WO 2002048106 y la patente de EE.UU. nº 6.482.951 describen isoindolin-1-ona activadora de GK. La publicación de patente internacional nº WO 2001085706 describe fenilacetamidas sustituidas activadoras de KG para tratar diabetes de tipo II. La patente de EE.UU. nº 6.394.220 describe compuestos de fenilo sustituidos en para con arilo o heteroarilo activadores de GK. La patente francesa nº 2.834.295 describe métodos para la purificación y la estructura cristalina de GK humana. La publicación de patente internacional nº WO2003095438, publicada después de la fecha de prioridad de la presente solicitud, describe N-heteroaril-fenilacetamidas y compuestos relacionados como activadoras de GK para el tratamiento de diabetes de tipo II. La patente de EE.UU. nº 6.610.846 describe la preparación de propionamidas de cicloalquilheteroarilo como activadoras de GK. La publicación de patente internacional nº WO2003000262 describe compuestos de vinil-fenilo activadores de GK. La publicación de patente internacional nº WO2003000267 describe derivados de aminonicotinato como moduladores de GK. La publicación de patente internacional nº WO2003015774, publicada después de la fecha de prioridad de la presente solicitud, describe compuestos como moduladores de GK. La publicación de patente internacional nº WO2003047626, publicada después de la fecha de prioridad de la presente solicitud, describe el uso de un activador de GK en combinación con un antagonista de glucagón para tratar diabetes de tipo II. La publicación de patente internacional nº WO2003055482, publicada después de la fecha de prioridad de la presente solicitud, describe derivados de amidas como activadores de GK. La publicación de patente internacional nº WO200308585, publicada después de la fecha de prioridad de la presente solicitud, describe derivados de aminobenzamidas con actividad de GK para el tratamiento de diabetes y obesidad. La publicación de patente internacional nº WO2003097824, publicada después de la fecha de prioridad de la presente solicitud, describe cristales de GK de hígado humano y su uso para el diseño de fármacos basados en su estructura. La publicación de patente internacional nº WO2004002481, publicada después de la fecha de prioridad de la presente solicitud, describe derivados arilcarbonilícos como activadores
de GK.
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Sumario de la invención
Compuestos representados por la fórmula (I):
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1 
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o sus sales farmacéuticamente aceptables, son útiles en el tratamiento profiláctico o terapéutico de hiperglucemia y diabetes de tipo II.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se dirige a un compuesto de fórmula (I):
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2 
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual:
Q es un anillo arilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros o heterocíclico de 4-8 miembros;
T junto con el -N=C- al que está unido forma un anillo de heteroarilo o un anillo heterocíclico en los que el enlace N=C es el único sitio de insaturación:
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R^{1} y R^{2} cada uno independientemente son hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, vinilo, etinilo, metoxi, OCF_{n}H_{3-n}, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), CHO o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes independientes de halógeno, hidroxi, ciano, metoxi, -N(alquilo C_{0-2})(alquilo C_{0-2}), SOCH_{3} o SO_{2}CH_{3}; o R^{1} y R^{2} forman conjuntamente un anillo carbocíclico o heterocíclico; o R^{1} y R^{2} se pueden tomar conjuntamente para representar un átomo de oxígeno unido al anillo a través de un enlace doble;
R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, OCF_{n}H_{3-n}, metoxi, CO_{2}R^{77}, ciano, nitro, CHO, CONR^{99}R^{100}, CON(OCH_{3})CH_{3} o alquilo C_{1-2}, heteroarilo o cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes independientes halógeno, hidroxi, ciano, metoxi, -NHCO_{2}CH_{3} o -N(alquilo C_{0-2})(alquilo C_{0-2}); o R^{3} y R^{4} forman conjuntamente un anillo de 5-8 miembros aromático, heteroaromático, carbocíclico o heterocíclico;
R^{5} es SO_{2}-cicloalquilo C_{3-4};
R^{6} es hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, CO_{2}R^{7}, CHO, COR^{8}, C(OH)R^{7}R^{8}, C(=NOR^{7})R^{8}, CONR^{9}R^{10}, SR^{7}, SOR^{8}, SO_{2}R^{8}, SO_{2}NR^{9}R^{10}, CH_{2}NR^{9}R^{10}, NR^{9}R^{10}, N(alquilo C_{0-4})SO_{2}R^{8}, NHCOR^{7} o un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alquenilo C_{2-4}, un grupo alquinilo C_{2-4}, un grupo alcoxi C_{1-4}, un grupo arilo o un grupo heteroarilo, en los que cualquier grupo está opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes independientes halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1-2}, -N(alquilo C_{0-2})(alquilo C_{0-2}), alquilo C_{1-2}, CF_{n}H_{3-n}, arilo, heteroarilo, -CO-alquilo C_{1-2}, -CON(alquilo C_{0-2})(alquilo C_{0-2}), SCH_{3}, SOCH_{3}, SO_{2}CH_{3} o -SO_{2}N(alquilo C_{0-2})(alquilo C_{0-2});
R^{7} y R^{77} son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alquenilo C_{2-4}, un grupo alquinilo C_{2-4}, un grupo cicloalquilo C_{3-7}, un grupo arilo, un grupo heteroarilo o un grupo heterocíclico de 4-7 miembros, en los que cualquier grupo está opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes independientes halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1-2}, -N(alquilo C_{0-2})(alquilo C_{0-2}), alquilo C_{1-2}, cicloalquilo C_{3-7}, un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, CF_{n}H_{3-n}, arilo, heteroarilo, CO_{2}H, -CO-alquilo C_{1-2}, -CON(alquilo C_{0-2})(alquilo C_{0-2}), SOCH_{3}, SO_{2}CH_{3} o -SO_{2}N(alquilo C_{0-2})(alquilo C_{0-2});
R^{8} es un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alquenilo C_{2-4}, un grupo alquinilo C_{2-4}, un grupo cicloalquilo C_{3-7}, un grupo arilo, un grupo heteroarilo o un grupo heterocíclico de 4-7 miembros, en los que cualquier grupo está opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes independientes halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1-2}, -N(alquilo C_{0-2})(alquilo C_{0-2}), alquilo C_{1-2}, cicloalquilo C_{3-7}, un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, CF_{n}H_{3-n}, arilo, heteroarilo, CO_{2}H, CO-alquilo C_{1-2}, -CON(alquilo C_{0-2})(alquilo C_{0-2}), SOCH_{3}, SO_{2}CH_{3} o -SO_{2}N(alquilo C_{0-2})(alquilo C_{0-2});
R^{9}, R^{10}, R^{99} y R^{100} son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo cicloalquilo C_{3-7}, un grupo arilo, un grupo heteroarilo o un grupo heterocíclico de 4-7 miembros, en los que cualquier grupo está opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes independientes halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1-2}, N(alquilo C_{0-2})(alquilo C_{0-2}), alquilo C_{1-2}, cicloalquilo C_{3-7}, un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, CF_{n}H_{3-n}, arilo, heteroarilo, CO-alquilo C_{1-2}, -CON(alquilo C_{0-2})(alquilo C_{0-2}), SOCH_{3}, SO_{2}CH_{3} o -SO_{2}N(alquilo C_{0-2})(alquilo C_{0-2}); o R^{9} y R^{10} o R^{99} y R^{100} forman conjuntamente un sistema de anillos heterobicíclico de 6-8 miembros o un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes independientes alquilo C_{1-2}, CH_{2}OCH_{3}, CO-alquilo C_{0-2}, hidroxi o SO_{2}CH_{3};
n es 1, 2 ó 3;
m es 0 ó 1; y
la línea de puntos junto con la línea continua forma un enlace doble opcional, y \Delta indica que el enlace doble tiene la configuración (E).
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Si la línea de puntos junto con la línea continua forma un enlace sencillo, el átomo de carbono que une el anillo arilo y la cadena lateral que porta Q al átomo de carbono del grupo carbonilo es un centro quiral. Consecuentemente, el compuesto puede estar presente como un racemato o como un enantiómero sencillo en la configuración (R) o (S). Son preferidos los enantiómeros (R).
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En el primer aspecto, la presente invención se dirige a un compuesto representado por la fórmula (Ia):
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q, T, R^{1}-R^{6}, m y \Delta son como se definieron anteriormente en la Fórmula (I).
En una realización del primer aspecto, la presente invención se dirige a un compuesto representado por la Fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q es arilo.
En otra realización del primer aspecto, la presente invención se dirige a un compuesto representado por la fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q es un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 miembros.
En otra realización del primer aspecto, la presente invención se dirige a un compuesto representado por la fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q es un anillo de tienilo, furilo, tiazolilo o piridilo.
En otra realización del primer aspecto, la presente invención se dirige a un compuesto representado por la fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q es un anillo heterocíclico de 4-8 miembros.
En otra realización del primer aspecto, la presente invención se dirige a un compuesto representado por la fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q es tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-oxo-tetrahidrotiopiranilo o 1,1-dioxo-tetrahidrotiopiranilo.
En el segundo aspecto, la presente invención se dirige a un compuesto representado por la fórmula (Ib):
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q, T, R^{1}-R^{6} y m son como se definieron en la fórmula (I).
En una realización del segundo aspecto, la presente invención se dirige a un compuesto representado por la fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q es un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 miembros.
En otra realización del segundo aspecto, la presente invención se dirige a un compuesto representado por la fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q es un anillo de tienilo, furilo, tiazolilo o piridilo.
En otra realización del segundo aspecto, la presente invención se dirige a un compuesto representado por la fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q es un anillo heterocíclico de 4-8 miembros.
En otra realización del segundo aspecto, la presente invención se dirige a un compuesto representado por la fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Q es tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-oxo-tetrahidrotiopiranilo o 1,1-dioxo-tetrahidroiranilo.
El peso molecular de los compuestos de fórmula (I) es preferentemente menor que 800, más preferentemente menor que 600, lo más preferentemente menor que 500.
En la presente invención, Q es preferentemente 2-furilo, 2-tienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-oxo-tetrahidropiranilo o 1,1-dioxo-tetrahidrotiopiranilo; más preferentemente 4-tetrahidropiranilo o 4-tetrahidrotiopiranilo; lo más preferentemente 4-tetrahidropiranilo.
Cuando Q es un grupo heteroarilo o heterocíclico, está unido preferentemente al grupo -(CH_{2})_{m}- a través de un átomo de carbono.
Cuando Q es un grupo heteroarilo, preferentemente no tiene un sustituyente R^{1} o R^{2} distinto de un átomo de hidrógeno en una posición adyacente al punto de unión del grupo -(CH_{2})_{m}-.
En la presente invención, el grupo de fórmula
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es preferentemente un grupo heteroarilo monocíclico. Más preferentemente es tioazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridilo; más preferentemente 2-tiazolilo, 5-[1,2,4]tiadiazolilo, 2-[1,3,4]tiadiazolilo, 4-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-isoxazolilo o 2-piridilo; incluso más preferentemente 2-tiazolilo, 5-[1,2,4]tiadiazolilo, 4-pirimidinilo, 2-pirazinilo o 2-piridilo; lo más preferentemente 2-tiazolilo, 2-pirazinilo o 2-piridilo.
Más preferentemente, el grupo de fórmula
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es 2-tiazolilo o 2-pirazinilo.
Lo más preferentemente, el grupo de fórmula
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es 2-tazolilo y R^{3} es 5-fluoro y R^{4} es hidrógeno o 2-pirazinilo y R^{3} y R^{4} son hidrógeno; es especialmente preferido 2-tiazolilo cuando R^{3} es 5-fluoro y R^{4} es hidrógeno.
En la presente invención, R^{1} y R^{2} son preferentemente hidrógeno.
En la presente invención R^{3} y R^{4} se seleccionan preferentemente de forma independiente entre hidrógeno, halógeno y metilo, más preferentemente R^{3} y R^{4} se seleccionan preferentemente de forma independiente entre hidrógeno, flúor y metilo.
En la presente invención, R^{3} es preferentemente hidrógeno o halógeno; más preferentemente, hidrógeno, flúor, cloro o bromo; incluso más preferentemente hidrógeno, flúor o cloro; lo más preferentemente hidrógeno o flúor.
En la presente invención, R^{4} es preferentemente hidrógeno, halógeno o metilo; más preferentemente hidrógeno o metilo.
En la presente invención, R^{5} es preferentemente SO_{2}-ciclopropilo.
En la presente invención, R^{6} es preferentemente hidrógeno, cloro, flúor o trifluorometilo; más preferentemente hidrógeno.
En la presente invención, R^{7}, R^{77} y R^{8} son preferentemente alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, heteroarilo o un grupo heterocíclico de 4-7 miembros; más preferentemente alquilo C_{1-3}, un grupo heterocíclico de 4-6 miembros o cicloalquilo C_{3-5}; lo más preferentemente metilo, etilo, n-propilo, ciclopropilo, ciclobutilo, oxetanilo o tetrahidrofurilo, y especialmente metilo, etilo, n-propilo, ciclopropilo o ciclobutilo.
Cuando la línea de puntos junto con la línea continua forma en enlace doble, R^{8} es preferentemente alquilo C_{1-3} o cicloalquilo C_{3-4}.
Cuando la línea de puntos junto con la línea continua forma en enlace sencillo, R^{8} es preferentemente cicloalquilo C_{3-4}, especialmente ciclopropilo.
Cuando R^{6} es CO_{2}R^{7} o SR^{7}, R^{7} preferentemente no es hidrógeno.
En la presente invención, R^{9} y R^{10} son preferentemente de forma independiente alquilo C_{0-4}, por ejemplo, uno de R^{9} y R^{10} es hidrógeno y el otro es etilo, o se combinan para formar un anillo heterocíclico de 4-8 miembros. R^{9} y R^{19} preferentemente no son los dos hidrógeno.
En la presente invención, R^{99} y R^{100} son preferentemente alquilo C_{0-4}.
En la presente invención, m es preferentemente 0.
En la presente invención, n es preferentemente 2 ó 3.
Un grupo preferido de compuestos son los compuestos de fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, en los cuales:
Q es 4-tetrahidropiranilo;
T junto con el -N=C- al que está unido forma un anillo de 2-pirazinilo o 2-tiazolilo;
R^{1} y R^{2} son hidrógeno;
R^{3} y R^{4} cada uno independientemente son hidrógeno o flúor;
R^{5} es SO_{2}-cicloalquilo C_{3-4};
R^{6} es hidrógeno;
m es 0; y
la línea de puntos junto con la línea continua forman un enlace doble opcional, y \Delta indica que el enlace doble tiene la configuración (E).
Los compuestos específicos de la invención que pueden ser mencionados son los descritos en los ejemplos 2 a 7, 9, 11 a 24 y 27, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos específicos de la invención que pueden ser mencionados son:
(2R)-2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamida;
(2R)-2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-N-pirazin-2-il-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamida;
(2R)-2-(4-Ciclobutanosulfonilfenil)-N-pirazin-2-il-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamida; y
(2R)-2-(4-Ciclobutanosulfonilfenil)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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En particular, los compuestos:
(2R)-2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamida; y
(2R)-2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-N-pirazin-2-il-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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Aunque los grupos preferidos para cada variable han sido expuestos generalmente con anterioridad de forma separada para cada variable, los compuestos preferidos de esta invención incluyen aquellos en los que varias o cada una de las variables en la fórmula (I) se seleccionan entre los grupos preferidos, más preferidos, los más preferidos, especial o particularmente expuestos para cada variable. Por lo tanto esta invención está previsto que incluya todas las combinaciones de grupos preferidos, más preferidos, los más preferidos, especial y particularmente expuestos.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, salvo que se establezca otra cosa, "alquilo" así como otros grupos que tienen el prefijo "alq" o "alc" como, por ejemplo, alcoxi, alcanilo, alquenilo, alquinilo y similares, significan cadenas carbonadas que pueden ser lineales o ramificadas o sus combinaciones. Ejemplo de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- y terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, y similares. "Alquenilo", "alquinilo" y otros términos similares incluyen cadenas carbonadas que tienen al menos un enlace carbono-carbono insaturado.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, por ejemplo, "alquilo 0-4" se usa para indicar un alquilo que tiene 0-4 átomos de carbono, es decir, 0, 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono en una configuración lineal o ramificada. Un alquilo que no tiene átomos de carbono es hidrógeno cuando el alquilo es un grupo terminal. Un alquilo que no tiene átomos de carbono es un enlace directo cuando el alquilo es un grupo puente (conector).
Los términos "cicloalquilo" y "anillo carbocíclico" significan carbociclos que no contienen heteroátomos e incluyen carbociclos saturados mono-, bi- y tri-cíclicos, así como sistemas condensados y puenteados. Estos sistemas de anillos condensados pueden incluir un anillo que esté parcial o completamente insaturado como un anillo de benceno para formar sistemas de anillos condensados como carbociclos benzocondensados. Cicloalquilo incluye estos sistemas de anillos condensados así como sistemas de anillos espiro-condensados. Ejemplos de anillos de cicloalquilo y carbocíclicos incluyen cicloalquilo C_{3-8} como ciclopropilo,_{ }ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y decahidronaftaleno, adamantano, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno y similares.
El término "halógeno" incluye átomos de flúor, bromo, y yodo.
El término "arilo" incluye, por ejemplo, fenilo y naftilo.
Salvo que se establezca otra cosa, la expresión "anillo heterocíclico" incluye anillos saturados de 4-8 miembros que contienen uno o dos heteroátomos escogidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno. Los heteroátomos no están directamente unidos unos a otros. Ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, oxepano, oxocano, tietano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, tiepano, tiocano, azetidina, pirrolidina, piperidina, azepano, azocano, [1,3]dioxano, oxazolidina, piperazina y similares. Otros ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen las formas oxidadas de los anillos que contienen azufre. Por tanto, 1-óxido de tetrahidrotiofeno, 1,1-dióxido de tetrahidrotiofeno 1-óxido de tetrahidrotiopirano y 1,1-dióxido de tetrahidrotiopirano se considera también que son anillos heterocíclicos.
Salvo que se establezca otra cosa, el término "heteroarilo" incluye anillos de heteroarilo de 5 o 6 miembros que contienen 1-4 heteroátomos escogidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno. Ejemplos de estos anillos de heteroarilo son furilo, tienilo, pirrorilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piridazinilo, piridimidinilo, pirazinilo y triazinilo.
Las fórmulas anteriores son mostradas sin una estereoquímica definida en ciertas posiciones. La presente invención incluye todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos, diasteroisómeros, etc.) y sus sales farmacéuticamente aceptables, excepto cuando se dibuje o se establezca específicamente otra cosa. Adicionalmente, están incluidas también las mezclas de todos los estereoisómeros así como los estereoisómeros específicos aislados, excepto cuando se dibuje o se establezca específicamente otra cosa. Durante el transcurso de los procedimientos sintéticos usados para preparar estos compuestos, o en el uso de procedimientos de racemización o epiremización conocidos por los expertos en la técnica, los productos de estos procedimientos pueden ser una mezcla de estereoisómeros. Cuando exista un tautómero del compuesto de las fórmulas anteriores, la presente invención incluye cualquiera de los tautómeros posibles y sus sales farmacéuticamente aceptables, y sus mezclas, excepto cuando se dibuje o se establezca específicamente otra cosa. Cuando el compuesto de las fórmulas anteriores y sus sales farmacéuticamente aceptables existan en la forma de solvatos o formas polimórficas, la presente invención incluye todos los solvatos y formas polimórficas posibles. Un tipo de un disolvente que forma el solvato no está particularmente limitado en la medida en que el disolvente sea farmacológicamente aceptable. Por ejemplo, pueden ser usados agua, etanol, propanol, acetona y similares.
Como los compuestos de fórmula (I) están destinados a un uso farmacéutico, son proporcionados preferentemente en forma sustancialmente pura, al menos 60% pura, mas adecuadamente 75% pura, especialmente 98% pura (los % están sobre una base de peso para peso).
La invención abarca también una composición farmacéutica que está comprendida por un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Preferentemente, la composición está comprendida pro un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad no tóxica terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se describió anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además de ello, en esta realización preferida, la invención abarca una composición farmacéutica para la profilaxis o tratamiento de hiperglucemia y diabetes mediante la activación de GK, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad no toxica terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se describió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención proporciona también el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un producto farmacéutico.
Los compuestos y composiciones de la presente invención son eficaces para tratar hiperglucemia en mamíferos como, por ejemplo, seres humanos.
La invención proporciona también un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para se usado como un activador de GK.
La invención proporciona también un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para ser usado en el tratamiento profiláctico o terapéutico de hiperglucemia o diabetes.
La invención proporciona también un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para ser usado en la prevención de diabetes en un ser humano que demuestra hiperglucemia, pre-diabética o tolerancia alterada a la glucosa.
La invención proporciona también el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para la activación de GK.
La invención proporciona también el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de hiperglucemia o diabetes.
La invención proporciona también el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para la prevención de diabetes en un ser humano que demuestra hiperglucemia pre-diabética o tolerancia alterada a la glucosa. Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden ser opcionalmente empleados en combinación con uno o más de otros agentes anti-diabéticos o anti-hiperglucémicos que incluyen por ejemplo, sulfonilureas (por ejemplo, gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida, glicazida, glisoxepid, acetohexamida, glibornurida, tolbutamida, tolazamida, carbutamida, gliquidona, glihexamida, fenbutamida, tolciclamida, etc.) biguanidas (por ejemplo, metformina, fenformina, buformina, etc.) antagonistas de glucagón (por ejemplo, un antagonista de glucagón péptido o no péptido), inhibidores de glucosidasa (por ejemplo, acarbosa, miglitol, etc.), secretagogos de insulina sensibilizadores de insulina (por ejemplo, troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona, etc.) y similares; o agentes anti-obesidad (por ejemplo, sibutramina, orlistat, etc.) y similares.
Los compuestos y composiciones de la presente invención y los demás agentes anti-diabéticos o agente anti-hiperglucémicos pueden ser administrados de forma simultánea secuencial o separada.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Cuando el compuesto de la presente invención es ácido, su correspondiente sal puede ser convenientemente preparada a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, que incluyen bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sale derivadas de estas bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cúpricas, cuprosas, férricas, ferrosas, de litio, magnesio, mangánicas, manganosas, de potasio, sodio, zinc y similares. Son particularmente preferidas las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, así como aminas cíclicas y aminas sustituidas como aminas que se producen de forma natural y sintética. Otras bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables a partir de las cuales se pueden formar las sales incluyen, por ejemplo, arginina, betaína, cafeína, colina, N',N'-dibenciletilenediamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliaminas, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares.
Cuando el compuesto de la presente invención es básico, su correspondiente sal puede ser convenientemente preparada a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos. Estos ácidos incluyen por ejemplo, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, canfosulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandelico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico, y similares. Son particularmente preferidos los ácidos cítricos, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico, metanosulfónico y tartárico.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un ingrediente activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes o adyuvantes terapéuticos. Las composiciones incluyen composiciones adecuadas para una administración oral, rectal, tópica y parenteral (incluidas la subcutánea, intramuscular e intravenosa) así como la administración a través de inhalación, aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado dependerá del hospedante particular y de la naturaleza y gravedad de las condiciones para las que este siendo administrado el ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas pueden ser convenientemente presentadas en una forma de dosificación unitaria y pueden ser preparadas mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia.
Las composiciones farmacéuticas según la invención están preferentemente adaptadas para una administración oral.
En la práctica, los compuestos fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables de esta invención, pueden ser combinados como el ingrediente activo en una mezcla íntima con un vehículo farmacéutico según las técnicas convencionales de combinaciones farmacéuticas. El vehículo puede adoptar una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración por ejemplo, oral o parenteral (incluida la intravenosa). Por tanto, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser presentadas como unidades discretas adecuadas para una administración oral como cápsulas, bolsitas o comprimidos que contienen cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo. Adicionalmente, las composiciones pueden ser presentadas como un polvo, como gránulos, como una solución, como una suspensión en un líquido acuoso, como un líquido no acuoso, como una emulsión de aceite en agua o como una emulsión líquida de agua en aceite. Además de las formas comunes de dosificación anteriormente expuestas, el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden ser administrados también por medios de liberación controlada y/o mediante dispositivos de suministro. Las composiciones pueden ser preparadas mediante cualquiera de los métodos de farmacia. En general, estos métodos incluyen una etapa de llevar en asociación el ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones son preparadas mezclando de forma uniforme e íntima el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos. El producto seguidamente puede ser convenientemente conformado en la forma de presentación deseada.
Por tanto las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden incluir un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden ser incluidos en las composiciones farmacéuticas en combinación con uno o más de otros compuestos terapéuticamente activos.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen una formulación liposomal farmacéuticamente aceptable que incluye un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El vehículo farmacéutico empleado puede ser por ejemplo un sólido, líquido o gas. Ejemplos de vehículos sólidos incluyen lactosa, tierra de diatomeas, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio y ácido esteárico. Ejemplos de vehículos líquidos son jarabe de azúcar, aceite de cacahuete, aceite de oliva y agua. Ejemplos de vehículos gaseosos incluyen dióxido de carbono y nitrógeno.
En la preparación de las composiciones para una forma de dosificación oral pueden ser empleados cualesquiera medios farmacéuticos convenientes. Por ejemplo, pueden ser usados agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes para dar sabor, conservantes, agentes colorante y similares para formar preparaciones líquidas orales como suspensiones, elixires y soluciones; aunque pueden ser usados vehículos como almidones azucares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares para formar preparaciones sólidas orales como polvos, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas son las unidades de dosificación oral preferidas para las que son usados los vehículos farmacéuticos sólidos. Opcionalmente, los comprimidos pueden ser revestidos mediante técnicas estándar acuosas o no acuosas.
Un comprimido que contiene la composición de esta invención puede ser preparado mediante compresión o moldeo opcionalmente con uno o más ingredientes o adyuvantes accesorios. Los comprimidos pueden ser preparados mediante compresión en una máquina adecuada del ingrediente activo en una forma fluida con polvo o gránulos opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, tensioactivo o agente dispersante u otro excipiente. Estos excipientes pueden ser por ejemplo, diluyentes inertes como carbonato de calcio carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y disgregación, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinante, por ejemplo, almidón, gelatina o goma arábiga y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin revestir o pueden ser revestidos mediante técnicas conocidas para retrasar la disgregación o absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar así una acción sostenida durante un período de tiempo más largo. Por ejemplo puede ser usado un material de retraso en el tiempo como monoestearato de glicerilo o distearato de glicerilo.
En cápsulas de gelatina dura, el ingrediente activo es mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio caolín. En cápsulas de gelatina blanda el ingrediente activo es mezclado con agua o un medio de aceite, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva. Los comprimidos moldeados pueden ser preparados moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Cada comprimido contiene preferentemente de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 5 g del ingrediente activo y cada bolsita o cápsula contiene preferentemente de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 5 g del ingrediente activo.
Por ejemplo, una formulación destinada a una administración oral a seres humanos puede contener de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 g del ingrediente activo, combinado con una cantidad apropiada y conveniente de material portador que puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de la composición total. Las formas de dosificación unitaria contendrán generalmente entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 2 g del ingrediente activo, normalmente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg o 1000 mg.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para una administración parenteral pueden ser preparadas como soluciones o suspensiones de los compuestos activos en agua. Puede ser incluido un tensioactivo adecuado como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa. Pueden ser preparadas también dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos y sus mezclas en aceites. Adicionalmente, puede ser incluido un conservante para evitar el crecimiento perjudicial de microorganismos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para un uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas esterilizadas. Además de ello, las composiciones pueden estar en la forma de polvos esterilizados para una preparación extemporánea de estas soluciones o dispersiones inyectables esterilizadas. En todos los casos la forma inyectable final debe ser estéril y debe ser eficazmente fluida para una facilidad de aplicación en jeringuillas. Las composiciones farmacéuticas deben ser estables bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento; por tanto, preferentemente deben ser conservadas contra la acción contaminante de microorganismos como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol, (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), aceites vegetales y sus mezclas adecuadas.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar en una forma adecuada para un uso tópico como, por ejemplo, un aerosol, crema, ungüento, loción, polvos finos o similares. Adicionalmente las composiciones pueden estar en una forma adecuada para ser usadas en dispositivos transdermales. Estas formulaciones pueden ser preparadas utilizando un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a través de métodos convencionales de tratamiento. Como un ejemplo, una crema o ungüento es preparado mezclando un material hidrófilo y agua junto con aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 10% en peso del compuesto, para producir una crema o ungüento que tenga una consistencia deseada.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden estar en una forma adecuada para una administración rectal en la que el vehículo es un sólido. Es preferible que la mezcla forme supositorios de dosis unitarias. Los vehículos adecuados incluyen manteca de cacao y otros materiales comúnmente usados en la técnica. Los supositorios pueden ser convenientemente formados mezclando en primer lugar la composición con el (o los) vehículo(s) ablandado(s) o fundido(s) seguido de un enfriamiento y conformación en moldes.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden estar en una forma adecuada para una administración inhalada. Esta administración puede ser en formas y vehículos de utilización descritos por ejemplo, en las publicaciones 1) Particulate interactions in Dry Powder Formulation for Inhalation, Xian Zeng et al, 2000, Taylor and Francis, 2) pharmaceutitical Inhalation Aerosol Technology, Antony Hickey, 1992, Mracel Dekker, 3) Respiratory Drug Delivery, 1190, Editor: P.R. Byron, CRC Press.
Además de los ingredientes vehículos anteriormente mencionados, las composiciones farmacéuticas anteriormente descritas pueden incluir en la medida apropiada uno o más ingredientes vehículos adicionales como diluyentes, tampones, agentes para dar sabor, aglutinantes, agentes tensioactivos, espesantes, lubricantes, conservantes (incluidos antioxidantes) y similares. Además de ello, pueden ser incluidos otros adyuvantes para hacer que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto. Las composiciones que contienen un compuesto de fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden ser preparadas también en forma de polvos o concentrados líquidos.
Generalmente, son útiles niveles de dosificación del orden de aproximadamente 0,01 mg /kg a aproximadamente 150 mg/kg de peso corporal por día en el tratamiento de los estados anteriormente indicados, o alternativamente de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 10 g por paciente por día. Por ejemplo, la diabetes puede ser eficazmente tratada mediante la administración de aproximadamente 0,01 a 100 mg del compuesto por kilo gramo de peso corporal por día o, alternativamente, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 7 g por paciente por día.
Sin embargo, debe entenderse que el nivel de dosis específica para cualquier paciente particular dependerá de una diversidad de factores que incluyen la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, día de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad en el paciente diabético particular que está experimentando la terapia. Adicionalmente, debe entenderse que los compuestos y sales de los mismos de esta invención pueden ser administrados a niveles sub-terapéuticos profilácticamente de forma anticipada a un estado hiperglucémico.
Los compuestos de fórmula (I) pueden exhibir propiedades ventajosas en comparación con activadores de glucoquinasa conocidos como, por ejemplo, como se ilustra en los ensayos descritos en la presente memoria descriptiva. En particular los compuestos de la invención pueden exhibir valores mejorados de K_{m}, V_{max}, EC_{50}, activación máxima (concentración de glucosa = 5 mM) y/o reducción máxima de glucosa en sangre en los niveles basales de glucosa en sangre (por ejemplo, en ratones, C57BL/6J)u otras propiedades farmacológicas ventajosas, en comparación con los activadores GK conocidos.
Parte experimental
De acuerdo con esta invención, los compuestos de fórmula (Ia) pueden ser preparados siguiendo el protocolo ilustrado en el Esquema 1 siguiente:
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Esquema 1
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en el que Q, T, R^{1}-R^{6}, m y \Delta son como se describieron anteriormente y R^{11} es alquilo C_{0-4}.
Los aldehídos II y los ácidos o ésteres fenilacéticos III están disponibles en el comercio o se preparan fácilmente usando técnicas conocidas. Cuando Q representa un anillo aromático o heteroaromático, IV puede ser preparado mediante la reacción de Perkin (G. Karminski-Zamola et al., Tetrahedron 1982, 38, 1329-1335). En esta reacción, II es condensado con el ácido fenilacético III (R^{11} = alquilo C_{0}) en presencia de un anhídrido de ácido carboxílico, por ejemplo, anhídrido acético, y una base de amina terciaria, por ejemplo, trietilamina, a reflujo proporcionando el ácido acrílico IV. Alternativamente, IV puede ser preparado a través de la condensación de II y III (R^{11} = alquilo C_{0}) bajo la influencia de una base de amina, como piperidina, en tolueno bajo reflujo (D. Deschenes et al., documento WO 01/46151). Cuando Q es un anillo heterocíclico, el \alpha-carbanión del éster fenilacético III (R^{11} = alquilo C_{1-4}) generado a -78ºC, por ejemplo, en tetrahidrofurano, mediante una base fuerte, por ejemplo, diisopropilamida de litio, puede ser condensado con II proporcionando un éster \alpha,\beta-insaturado (T. Severin et al., Chem. Ber. 1985, 118, 4760-4773) que puede ser saponificado usando, por ejemplo, hidroxido de sodio (W. L. Corbett et al., documento WO 01/44216) para producir IV.
Los ácidos carboxílicos \alpha,\beta-insaturados IV pueden ser condensados con aminas heteroaromáticas V, muchas de las cuales están disponibles en el comercio, usando una diversidad de condiciones de acoplamiento, por ejemplo, carbodiimida-1-hidroxibenzotriazol en soporte de polímero en N,N-dimetilformamida a 20ºC (para procedimientos representativos, véase http://www.argotech.com/PDF/resins/ps_carbodiimide.pdf y disponible en la empresa Argonaut Technologies, Inc., Fosger City, California), proporcionando (Ia).
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Los compuestos de fórmula (Ib) pueden ser preparados usando la vía expuesta en el Esquema 2 siguiente:
Esquema 2
9
en el que Q, T, R^{1}-R^{6} y m son como se describieron anteriormente, V es CO_{2}R^{11} o CO_{2}CH_{2}Ph y X es cloro, bromo, yodo o -OSO_{2}R^{12}; en los que R^{11} es como se describió anteriormente y R^{12} es alquilo C_{1-4}, opcionalmente sustituido con uno o más flúor o arilo opcionalmente sustituido.
Los haluros y ésteres sulfonato VI están disponibles en el comercio o se preparan usando técnicas conocidas. Estos agentes de alquilación se pueden hacer reaccionar con los dianiones de los ácidos fenilacéticos VII, generados a -78ºC en tetrahidrofurano con \geq 2 equivalentes de una base fuerte, como diisopropilamida de litio, para generar VIII directamente (F. T. Bizzarro et al., documento WO 00/58293). Alternativamente, el \alpha-carbanión del éster fenilacético V II, generado a -78ºC en tetrahidrofurano mediante una base fuerte, como bis(trimetilsilil)amida de litio (L. Snyder et al., J. Org Chem. 1994, 59, 7033-7037), puede ser alquilado mediante VI proporcionando ésteres \alpha-sustituidos. La saponificación de estos ésteres empleando, por ejemplo, hidroxido de sodio en metanol acuoso de 20ºC a reflujo, conduce a los ácidos carboxílicos VIII.
Los ácidos carboxílicos VIII pueden ser condensados con aminas heteroaromáticas V usando una diversidad de condiciones de acoplamiento, por ejemplo, carbodiimida-1-hidroxibenzotriazol en soporte de polímero en
N,N-dimetilformamida a 20ºC (para procedimientos representativos, véase http://www.argotech.comIPDF/resins/
ps_carbodiimide.pdf y disponibles en la empresa Argonaut Technologies, Inc., Foster City, California), proporcionando amidas (Ib).
El compuesto de fórmula (Ib) tiene un átomo de carbono asimétrico que se interconecta con el átomo de carbono de carbonilo de la amida, el anillo de arilo y la cadena lateral que contiene Q. De acuerdo con esta invención, la configuración estérica preferida en el centro asimétrico es (R).
Si se desea aislar los estereoisómeros puros (R) o (S) del compuesto de fórmula (Ib), es posible resolver una mezcla racémica del precursor de ácido carboxílico quiral VIII mediante cualquier medio químico deseado y consensar seguidamente los ácidos carboxílicos enantiómeramente puros con una amina de fórmula V usando un reactivo que provoque una racemización despreciable. A modo de ilustración, el producto racémico VIII puede ser condensado con un derivado de oxazolidinona quiral (véase, por ejemplo. F. T. Bizzarro et al., documento WO 00/58293) para generar una mezcla de imidas diastereoisómeras que sean separables por cualquier método convencional, por ejemplo, cromatografía de columna. La hidrólisis de las imidas puras suministra los ácidos carboxílicos (R) y (S) estéricamente puros que pueden ser seguidamente condensados con aminas heterocíclicas V, empleando un reactivo que minimice la racemización del centro quiral, por ejemplo, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio (J. Coste et al. Tetraherdron Lett. 1990, 31, 205-208), suministrando amidas enantiómeramente puras (R) o (S) de fórmula (Ib). Alternativamente, una mezcla racémica de amidas de fórmula (Ib) puede ser separada por medio de cromatografía líquida de alto rendimiento quiral empleando una fase estacionaria quiral que puede ser adquirida, por ejemplo, de la empresa Daicel Chemical Indstries, Ltd. Tokio, Japón.
En los siguientes ejemplos se encuentran detalles adicionales para la preparación de los compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser preparados aisladamente o como bibliotecas de compuestos que comprenden al menos 2, por ejemplo 5 a 1.000 compuestos y más preferentemente 10 a 100 compuestos de fórmula (I). Las bibliotecas de compuestos pueden ser preparadas mediante un enfoque combinatorio de "división y mezcla" o mediante síntesis paralela múltiple usando una química en fase de solución o sólida, usando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
Durante la síntesis de los compuestos de fórmula (I), los grupos funcionales lábiles en los compuestos intermedios, por ejemplo, grupos hidroxi, carboxi y amino, pueden ser protegidos. Los grupos protectores pueden ser separados en cualquier fase en la síntesis de los compuestos de fórmula (I) o pueden estar presentes en el compuesto final de fórmula (I). Una exposición amplia de las formas en que pueden ser protegidos diversos grupos funcionales lábiles y los métodos para escindir los derivados protegidos resultantes se proporciona, por ejemplo, en la publicación Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene y P.G.M. Wuts (1991), Wiley-Interscience, New York, 2nd edition.
Cualquiera de los nuevos intermedios anteriormente definidos está incluido también en el alcance de la invención.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (IV) y el uso de estos compuestos en la síntesis de activadores de GK:
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en la que Q, R^{1}, R^{2}, R^{5} , R^{6}, m y \Delta son como se describieron para la fórmula (I).
Los compuestos preferidos de fórmula (IV) son aquellos en los cuales:
Q es 4-tetrahidropiranilo;
R^{1} y R^{2} son hidrógeno;
R^{5} es -SO_{2}-cicloalquilo C_{3-4};
R^{6} es hidrógeno;
m es 0; y
\Delta indica que el enlace doble tiene la configuración (E).
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Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (VIII) y el uso de estos compuestos en la síntesis de activadores de GK:
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en la que Q, R^{1}, R^{2}, R^{5}, R^{6} y m son como se describieron par la fórmula (I).
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Los compuestos preferidos de fórmula (VIII) son aquellos en los cuales:
Q es 4-tetrahidropiranilo;
R^{1} y R^{2} son hidrógeno;
R^{5} es SO_{2}-cicloalquilo C_{3-4};
R^{6} es hidrógeno;
m es 0.
Las preferencias para los diversos grupos sustituyentes en los compuestos de fórmulas (IV) y (VIII) son como se describieron anteriormente para los compuestos de fórmula (I).
Los compuestos específicos de fórmulas (IV) Y (VIII) incluyen los descritos en las Preparaciones.
El compuesto 5-fluorotiazol-2-ilamina puede ser proporcionado como una amida o una sal de adición de ácido del mismo. Las sales de adición de ácido adecuadas incluyen las formadas con ácidos inorgánicos y orgánicos. Estos ácidos incluyen, por ejemplo, el ácido acético, trifluoroacético, bencenosulfónico, benzoico, canfosulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, gluconico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, fluorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico, tríflico y similares. Son particularmente preferidas las sales de hidrohaluros, especialmente el hidrocloruro. Las amidas y sales de adición de ácido de 5-fluorotiazol-2-ilamina pueden ser útiles como intermedios para la síntesis de compuestos de fórmula (I).
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Materiales y métodos
Se llevó a cabo una cromatografía de columna en SiO_{2} (malla 40-63) salvo que se especifique otra cosa. Los datos de LCMS fueron obtenidos empleando uno de dos métodos: Método A. columna C_{18} Waters Symmetry de 3,5 \mu (2,1 x 3,0 mm, caudal = 0,8 ml/min) eluyendo con una solución de MeCN (5% de MeCN en H_{2}O) que contenía 0,1% de HCO_{2}H durante 6 minutos y detección UV a 220 nm. Información del gradiente: 0,01-1,2 min: 100% (5% MeCN en H_{2}O); 1,2-3,8 min: ascensión hasta 10% (5% MeCN en H_{2}O)-90% MeCN; 3,8-4,4 min: Mantenimiento a 10% (5% MeCN en H_{2}O)-90% MeCN; 4,4-5,5 min: ascensión hasta 100% MeCN; 5,5-6,0 min: retorno a 100% (5% MeCN en H_{2}O). Método B: columna C_{18} Phenomenex Mercury Luna de 3 \mu (2,0 x 10,0 mm, caudal = 1,5 ml/min), eluyendo con una solución de MeCN (5% MeCN en H_{2}O) (4:1 a 1:4) que contenía 0,1% de HCO_{2}H durante 2,95 minutos y empleando una detección de hilera de diodos. Los espectros de masas para los métodos A y B se obtuvieron empleando una fuente de ionización de electropulverización en el modo de ion positivo (ES^{+}) o ion negativo (ES^{-}). Se obtuvieron espectros de ionización química a presión atmosférica en un instrumento FinnigaaMat SSQ 7000C. Las síntesis de los siguientes compuestos ha sido previamente expuesta: 2-amino-5-cloro-4-metiltiazol: S. Kyoichi et al. documento EP 412404; 2-amino-5-formiltiazol: M.D. Frishberg, patente de EE.UU. nº 4.225.719; hidrocloruro de 5-amino-[1,2,4]tiadiazol: Y. Yoshida et al. Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 2317-2335; 2-clorometiltiofeno: G. Norcini et al. patente de EE.UU. nº 5.716.943; (4-mercaptofenil)acetato de etilo: F. Gadient Ger. Offen. 2442979; 4-(metilsulfanilfenil)acetato de etilo: M. Kiuchi et al. J. Med. Chem. 2000, 43 2946-2961; (4-propilsulfanilfenil)acetato de etilo: N. P. Buu-Hoi et al. Chim. Ther. 1967 2, 39-48; (4-[1,2,3]triazol-1-ilfenil)acetato de etilo: G. Biagi et al. Farmaco Ed Sci. 1988, 43, 597-611; (4-[1,2,4]triazol-1-ilfenil)acetato de etilo: M. Artico et al., Eur. Jo. Med Chem. 1992, 27, 219-228; ácido (3-fluoro-4-metilsulfanilfenil)acético: L. B. Snyder y Z. Zheng, documento WO 00/10566; 4-yodometiltetrahidropirano: D. J. Anderson et al., documento WO 95/30670; 4-yodotetrahidropirano: Heuberger and Owen J. Chem. Soc. 1952, 910-913; (3-bromo-4-metilsulfanilfenil)acetato de metilo: F. T. Bizzarro et al. documento WO 00/58293; 4-terc-butoxicarbonilmetilbenzoato de metilo: F. Agnelli and G. A. Sulikowske Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8807-8810; ácido (4-metilsulfaonimetilfenil)acético: T. Tanaka et al. documento JP 54079247; (3R)-3-(tosiloxi)tetrahidrofurano: A. Bouzide et al. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 8781-8783; (3S)-3-(tosiloxi)tetrahidrofurano: F. J. A. Hundscheid et al. Tetrahedron 1987, 43, 5073-0588; 3-(tosiloxi)oxetano: K. Baum et al. J. Org. Chem. 1983, 48, 2953-2956. El ácido (E)-2-fenil-3-tiofen-2-il-acrílico fue adquirido de la empresa Maybridge (Tintagel, Reino Unido).
Abreviaturas y acrónimos: Ac: acetilo; i-Am: isopentilo; ATP: 5'-trifosfato de adenosina; BOP: hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio; n-Bu; n-butilo; t-Bu: terc-butilo, Bz: benzoilo; dba: dibencilidenacetona; DIPEA: N,N-diisopropiletilamina; DMAc: N,N-dimetilacetamida; DME: 1,2-dimetoxietano; DMF: N,N-dimetilformamida; DMPU: 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona; DMSO: dimetilsulfóxido; DPEPhos: bis(2-difenilfosfinofenil)éter; EDCI: hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; Et: etilo, FA: activación en veces; GK: glucoquinasa: Glc: glucosa; G6P: glucosa-6-fosfato; GYPDH: glucosa-6-fosfato deshidrogenasa; GST-GK: proteína de fusión de glutatión S-transferasa-glucoquinasa; HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio; HOBt: 1-hidroxibenzotriazol; IH: isohexano; i-Pr: isopropilo; LDA: diisopropilamida de litio; LHMDS: bis(trimetilsilil)amida de litio; mCPBA: ácido 3-cloroperoxibenzoico; Me: metilo, pf: punto de fusión; NADP(H): \beta-nicotinamida-adenina-dinucleótido-fosfato (reducido); NBS: N-bromosuccinimida; Ph: fenilo; PS: polímero en soporte; R_{F}: factor de retención; RT: tiempo de retención: RT^{A}: tiempo de retención con método A; RT^{B}: tiempo de retención con método B; RP-HPLC: cromatografía líquida de alta resolución en fase inversa; TBA-OX: tetrabutilamonio-oxona; TFA: ácido trifluoroacético; TFAA: anhídrido trifluoroacético: TFFH: hexafluorofosfato de fluoro-N,N,N',N'-tetrametilformamidinio; THF: tetrahidrofurano.
Las preparaciones 1, 5, 6 y 8 se proporcionan para fines de referencia.
Preparación 1
(4-metanosulfonilfenil)acetato de etilo
12
Se añadió SOCl_{2} (8,2 ml, 112,0 mmol) a una suspensión agitada de ácido (4-metanosulfonilfenil)acético (20,00 g, 93,3 mmol) en EtOH (80 ml) a -10ºC. La mezcla se dejó calentar hasta 20ºC durante 16 h, seguidamente los disolventes se separaron bajo presión reducida. El resto se disolvió en EtOAc, seguidamente la solución resultante se lavó con H_{2}O hasta que el pH de la fase acuosa fue neutro. La solución de EtOAc se lavó adicionalmente con Na_{2}CO_{3} acuoso saturado antes de ser secada (MgSO_{4}). Una filtración y una evaporación del disolvente suministraron el compuesto del título: m/z (ES^{+}) = 284,1 [M+MeCN+H]^{+.}
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Preparación 2
Yoduro de trifenil(tetrahidropiran-4-imetil)fosfonio
13
Una solución agitada de 4-yodometilterahidropirano (3,43 g, 15,2 mmol) y PPh_{3} (3,98 g, 15,2 mmol) en MeCN anhidro (10 ml) se calentó bajo reflujo durante 13 h. Tras enfriar a 20ºC, se añadió Et_{2}O (50 ml). El precipitado formado se recogió, se lavó con Et_{2}O (150 ml) y se recristalizó (MeCN) proporcionando el compuesto del título: m/z (ES^{+}) = 361,2 [M]^{+} .
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Preparación 3
Ácido 2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-propiónico
14
Una suspensión agitada de AlCl_{3} (12,90 g 96,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (135 ml) se trató por partes a 0ºC con clorooxoacetato de etilo(8,5 ml, 76,0 mmol). Se añadió sulfuro de ciclopropil-fenilo (10,0 ml, 70,0 mmol) a la mezcla gota a gota durante 1 h mientras se mantenía la temperatura de la reacción por debajo de 10ºC. La mezcla se dejó calentar 20ºC, antes de ser agitada durante 70 minutos adicionales. Se añadió H_{2}O enfriada en hielo (35 ml) para enfriar a 0ºC y seguidamente la mezcla se agitó durante 10 minutos adicionales. La capa de CH_{2}Cl_{2} se separó y seguidamente la capa acuosa se extrajo con más CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron proporcionando (4-ciclopropilsulfanilfenil)-oxoacetato de etilo: RT^{B}= 1,74 minutos. Se añadió LHMDS (3,7 ml de una solución 1,0 M en THF, 3,7 mmol) a una suspensión agitada de yoduro de trifenil(tetrahidropiran-4-ilmetil)-fosfonio (Preparación 2, 1,82 g, 3,7 mmol) en THF anhidro (5,6 ml) a 0ºC. Después de 1 h, se añadió durante 5 minutos una solución de (4-ciclopropilsulfanilfenil)oxoacetato de etilo(0,708 g, 3,1 mmol) en THF anhidro (4 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 h, antes de dejarla calentar a 20ºC durante 16 h. Se añadió H_{2}O (7 ml) para enfriar a 0ºC. Se añadió HCl 1 M para ajustar el pH a 6 y seguidamente la mezcla se agitó durante 1 h a 20ºC. El THF se separó a vacío y seguidamente se añadió Et_{2}O (35 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos y se filtro, lavando con Et_{2}O. La capa acuosa se separó y se extrajo con Et_{2}O (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron, se filtraron y se concentraron. Una cromatografía rápida (IH-CH_{2}Cl_{2}, 2:1 a 1:1, seguido de THF-CH_{2}Cl_{2}, 1:99) proporcionó 2-(4-ciclopropilsulfanilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)acrilato de etilo: m/z (ES^{+}) = 333,2 [M +H]^{+}. Una solución agitada de este tioéter (609 mg, 1,83 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (35 ml) se trató con una solución de mCPBA (992 mg de 65% pura, 3,74 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml). Después de 16 h, se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado (25 ml) y se continuó agitando durante 5 minutos. Las capas se separaron y seguidamente la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO_{3} acuoso saturado (25 ml), H_{2}O (25 ml), y salmuera (25 ml) antes de ser secadas (MgSO_{4}). La filtración y evaporación del disolvente proporcionó 2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)acrilato de etilo: m/z (ES^{+}) = 382,2 [M + MH_{4}]^{+}. Una solución de este compuesto (667 mg, 1,83 mmol) en EtOAc (60 ml) se trató con Pd (10% en C, 424 mg, 0,39 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de H_{2} durante 3 días antes de ser filtrada a través de Celite. El Celite se lavó con EtOAc (100 ml), seguidamente los filtrados combinados se concentraron proporcionando 2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionato de etilo: R_{F} (CH_{2}Cl_{2} - THF, 30:1)= 0,56. Una solución de este éster (664 mg, 1,81 mmol) en THF-H_{2}O (3:1, 20 ml) se agitó con LiOH\cdotH_{2}O (168 mg, 4,00 mmol) durante 23 h. El THF se separó por evaporación bajo presión reducida y seguidamente el resto se diluyó con H_{2}O (10 ml). La mezcla se lavó con Et_{2}O (2 x 20 ml) antes de ser acidificada con HCl 2 M (5 ml) a pH 1. El resto se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron proporcionando el compuesto del título: m/z (ES^{+}) = 694,4 [2M + NH_{4}]^{+}.
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Preparación 4
Ácido (E)-2-(4-ciclopropano-sulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)acrílico 
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15 
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Se saponificó 2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)acrilato de etilo (véase la Preparación 3, 3,44 g, 9,44 mmol), usando el procedimiento descrito en la Preparación 5, suministrando el compuesto del título: m/z (ES^{+}) = 673,5 [2M + H]^{+}.
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Preparación 5
Ácido (E)-2-(4-metanosulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)acrílico 
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16 
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Se añadió gota a gota LDA (24 ml de una solución 1,8 M en n-C_{7}H_{16}-THF-PhEt, 43,3 mmol) a una solución agitada de DMPU(19 ml, 153,0 mmol) en THF anhidro (100 ml) a -78ºC. Después de 30 minutos se añadió gota a gota una solución de (4-metanosulfonilfenil)-acetato de etilo (Preparación 1, 5,00 g, 20,6 mmol) en THF anhidro (42 ml). La mezcla se agitó durante 1 h adicional antes de ser tratada gota a gota con una solución de tetrahidropiran-4-carboxaldehído (2,36 g, 20,6 mmol) en THF anhidro (25 ml). Después de dejar calentar hasta 20ºC durante 16 h, la reacción se inactivó con NH_{4}Cl acuoso saturado (210 ml). El THF se separó bajo presión reducida y seguidamente el resto se extrajo con EtOAc (3 x 250 ml). Los extractos combinados de EtOAc se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. Una cromatografía de columna (IH-EtOAc, 7:3) suministró 2-(4-metanosulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)acrilato de (E)-etilo: m/z (ES^{+}) = 356, 2 [M + NH_{4}]^{+}. Una solución de este éster (6,46 g, 19,1 mmol) en MeOH (30 ml) y NaOH 1 M (40 ml, 40,0 mmol) se calentó bajo reflujo durante 1 h. Tras enfriar la mezcla se lavó con EtOAc. La fase acuosa se acidificó con HCl 1 M, antes de ser extraída con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}). Una filtración y evaporación del disolvente suministraron el compuesto del titulo: m/z (ES^{+}) = 621,3 [2M + H]^{+}.
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Preparación 6
Ácido (E)-3-(tetrahidropiran-4-il)-2-(4-[1,2,3]tiazol-1-ilfenil)acrílico 
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17 
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Se añadió gota a gota NaOEt (0,63 ml de una solución 0,5 M en EtOH, 0,32 mmol) a una solución agitada de (4-[1,2,3]triazol-1-ilfenil)acetato de etilo (730 mg, 3,16 mmol) y tetrahidropiran-4-carboxaldehído(396 mg, 3,47 mmol) en DMSO anhidro (3 ml). La mezcla se calentó a 80ºC durante 16 h, antes de ser tratada con AcOH para ajustar el pH a 7. Se añadió EtOAc (30 ml), seguidamente la solución se lavó con H_{2}O (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml) antes de ser secada (MgSO_{4}). Una filtración, evaporación del disolvente y cromatografía de columna (IH-EtOAc, 1:1) produjo 3-(tetrahidropiran-4-il)-2-(4-[1,2,3]triazol-1-ilfenil)-acrilato de etilo: m/z (ES^{+}) = 328,2 [M + H]^{+}. Este éster (404 mg, 1,23 mmol) se saponificó como se describió anteriormente en la Preparación 5 proporcionando el compuesto del título: m/z (ES^{+}) = 300,2 [M+H]^{+}.
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Preparación 7
Ácido 2-(4-ciclobutanosulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)propiónico 
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18 
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La alquilación de (4-mercaptofenil)acetato de etilo (9,5 g, 48,4 mmol) con c-BuBr (7,84 g, 58,1 mmol), usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 26, suministro (4-ciclobutilsulfanifenil)acetato de etilo: RT^{A} = 4,17 minutos. La oxidación de este compuesto (18,5 g, 73,9 mmol) con mCPBA (222 mmol), empleando un protocolo similar al descrito en la Preparación 3, proporcionó (4-ciclobutanosulfonilfenil)acetato de etilo: m/z (ES^{+}) = 283,2 [M+H]^{+}. La condensación de este compuesto (18,84 g, 66,7 mmol) con tetrahidropiran-4-carboxaldehído (8,38 g, 73,4 mmol) utilizando el procedimiento descrito en la Preparación 6, proporcionó 2-(4-ciclobutanosulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)acrilato de etilo: m/z (ES^{+}) = 396, 2 [M + NH_{4}]^{+}. La reducción de este éster \alpha,\beta-insaturado (13,00 g, 34,4 mmol), usando el protocolo descrito en la Preparación 3, suministró 2-(4-ciclobutanosulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionato de etilo: m/z (ES^{+}) = 381, 2 [M+H]^{+}. Es éster se hidrolizó empleando el procedimiento indicado en la Preparación 3 suministrando el compuesto del título: m/z (ES^{+}) = 370,2 [M + NH_{4}]^{+}.
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Preparación 8
Ácido (2R)-2-(4-metanosulfonilfenil)-3-(tetrahidropian-4-il)propiónico 
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19 
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Se añadió NEt_{3} (15,4 ml, 110 mmol) a una suspensión agitada de ácido 2-(4-metanosulfonilfenil)-3-(tetrahidro-
piran-4-il)propanoico (30,0 g, 96,0 mmol)en THF anhidro(300 ml) a 0ºC. Después de 10 minutos, se añadió gota agota cloruro de pivaloilo (13,6 ml, 110 mmol) durante 20 minutos y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h. Mientras tanto, se añadió n-BuLi (45,3 ml de una solución 2,5 M en hexanos, 115 mmol)a una solución de (R)-(+)-4-bencil-2-oxazolidinona (20,4 g, 115 mmol) en THF anhidro (300 ml) a -78ºC. La mezcla se agitó de -78ºC a 20ºC durante 2 h. La solución así obtenida se añadió gota a gota a la solución de anhídrido mixto anteriormente mencionado a -78ºC. La reacción se agitó a -78ºC durante 1 h y seguidamente a 20ºC durante 4 h, antes de ser tratada H_{2}O (30 ml). El THF se separó a vacío, seguidamente el resto se extrajo con EtOAc (3 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. Una separación cromatográfica (EtOAc-n-C_{6}H_{14}, 1:2 a 1:1) proporcionó dos productos: (1) (4R)-4-bencil-3-[(2R)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propanoil]-1,3-oxazolidin-2-ona: pf 139-141ºC (a partir de Et_{2}O-THF); (2) (4R)-2-bencil-3-[(2S)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propanoil]-1,3-oxazolidin-2-ona: m/z (ES^{+}) (APCI^{+})= 472 [M+H]^{+}. Una solución de LiOH (1,5 g, 64 mmol) y H_{2}O_{2} acuoso al 35% (14,5 g, 128 mmol) en H_{2}O (400 ml) se añadió gota a gota durante 40 minutos a una solución agitada de (4R)-4-bencil-3-[(2R)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propanoil]-1,3-oxazolidin-2-ona (15,1 g, 10,9 mmol) en THF-H_{2}O (3:, 1,6 l) a 0ºC. La reacción se agitó a 0ºC durante 1,5 h y seguidamente el oxidante restante se destruyó con Na_{2}SO_{3} acuoso al 10%. La mezcla se lavó con Et_{2}O (4 x 300 ml), se acidificó con HCl acuoso al 10% y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. Una trituración con Et_{2}O-hexanos proporcionó el compuesto del título: pf 217ºC; La configuración absoluta se determinó mediante análisis cristalográfico por rayos X.
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Preparación 9
Ácido (2R)-2-(4-ciclopropano-sulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)propiónico 
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20 
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El compuesto del título ([\alpha]_{D}^{20} -48,8(c = 1,02, CHCl_{3}) se obtuvo a partir de ácido 2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)propiónico (Preparación 3) empleando los protocolos descritos en la Preparación 8.
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Preparación 10
Ácido (2R)-2-(4-ciclobutano-sulfonifenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)propiónico 
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El compuesto del título enantiómeramente puro se obtuvo a partir de ácido 2-(4-ciclobutanosulfonilfenil)-3-(tetra-
hidrpiran-4-il)propiónico (Preparación 7) empleando los protocolos descritos en la Preparación 8. Se analizó mediante HPLC quiral: CHIRAL CEL OJ-R® (Daicel Chemical Industries, Ltd., Tokio, Japón), 4,6 mm de diámetro x 15 cm, CH_{3}CN-NaClO_{4} 0,5 M (pH 2,0), 17:83, 0,5 ml/minuto, UV 235 nm, 25ºC; RT (R) = 82,69 minutos (RT (S) = 78,63 minutos).
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Preparación 11
Hidrocloruro de 5-fluorotiazol-2-ilamina 
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22 
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Se añadió NEt_{3}(63,4 ml, 455 mmol) a una suspensión agitada de hidrobromuro de 5-bromotiazol-2-ilamina (102,7 g, 379 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,5 l). Después de 1 h, se añadió gota a gota TFAA (64,2 ml, 455 mmol) a 0ºC durante 15 minutos. La mezcla se dejó calentar a 20ºC durante 1 h, antes de ser agitada durante 2 h adicionales. Se añadió H_{2}O (600 ml) y el precipitado resultante se recogió. La capa acuosa del filtrado se separó y se extrajo con CHCl_{3} (3 x 300 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El precipitado recogido y el sólido residual se combinaron y se trituraron con EtOAc-n-C_{6}H_{14} proporcionando N-(5-bomotiazol-2-il)-2,2,2-trifluoracetamida: \delta_{H} (CDCl_{3}): 7,45 (1H,s), 13,05 (1H,br). Se añadió gota a gota n-BuLi (253 ml de una solución 1,58 M en hexanos, 403 mmol) durante 50 minutos a 1 solución agitada de la amida anterior (50,0 g, 183 mmol) en THF anhidro (1,3 l) a -78ºC. Después de 1,5 h, se añadió gota a gota una solución de N-fluorbencenosulfonimida (86,0 g, 275 mmol) en THF anhidro (250 ml) durante 30 minutos. La mezcla se agitó durante 3 h, antes de ser calentada a -30ºC. Se añadió H_{2}O (300 ml) y la mezcla se filtró a través de un cartucho de Celite. El sólido recogido y el Celite se lavaron con Et_{2}O (400 ml) y H_{2}O (400 ml). La capa orgánica del filtrado se separó y se extrajo con agua (2 x 400 ml). Las capas acuosas combinadas se lavaron con Et_{2}O (400 ml) antes de ser acidificadas a pH 6,5 con HCl 2 M y se extrajeron con EtOAc (2 x 400 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O (2 x 400 ml) y salmuera, antes de ser secados (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. Una cromatografía de columna (EtOAc-n-C_{6}H_{14}, 1:3 a 1:2) proporcionó n-(5-fluortiazol-2-il)-2,2,2-trifluoracetamida, \delta_{H} (CDCl_{3}): 7,13 (1H, d). Se añadió gota a gota AcCl (12,6 ml, 175 mmol) a una solución agitada de esta amida (15,7 g, 73 mmol) en MeOH (300 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a 20ºC durante 30 minutos, se calentó bajo reflujo durante 1 h y finalmente se concentró a vacío. El sólido residual se trituró con THF proporcionando el compuesto del título: \delta_{H} (D_{2}O): 7,00(1H, d).
Los ejemplos 1, 8, 10,25 y 26 se proporcionan para fines de referencia.
Ejemplo 1 (E)-2-(4-metanosulfonilfenil)-N-tiazol-2-il-3-tiofen-3-ilacrilamida 
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23 
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Una suspensión de PS-carbodiimida (688 mg, contenido 1,34 \mumol mg^{-1}, 922 \mumol), ácido (E)-2-(4-metanosulfonilfenil)-3-tiofeno-3-ilacrílico (139 mg, 450 \mumol) y HOBt (84 mg, 622 \mumol) en DMF anhidra se agitó durante 15 minutos a 20ºC. Se añadió tiazol-2-ilamina (32 mg, 320 \mumol), y seguidamente la mezcla se agitó a 40 h a 20ºC antes de ser filtrada a través de Celite. La torta de filtración se lavó con DMF (10 ml), EtOAC (20 ml) y CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Las soluciones se combinaron, los disolventes se separaron bajo presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc (50 ml). La solución de EtOAc se lavó con Na_{2}CO_{3} acuoso saturado (3 x 20 ml), H_{2}O (20 ml) y salmuera (20 ml) antes de ser secada (Na_{2}SO_{4}). Una filtración, evaporación del disolvente y cromatografía rápida (IH-EtOAc, 3:1 a 1:3) proporcionó el compuesto del título: RT^{A} = 3,43 minutos, m/z (ES^{+}) = 391,0 [M+H]^{+}.
La condensación mediada por HOBt de PS-carbodiimida del ácido carboxilico apropiado con tiazol-2-ilamina, como se indicó en el Ejemplo 1 se usó también para sintetizar las amidas recogidas en la Tabla 1 siguiente.
TABLA 1
24
Ejemplo 8 2-(4-metanosulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-n-tiazol-2-ilpropionamida
25
Se añadieron EDCI (80 mg, 420 \mumol) y HOBt (56 mg, 420\mumol) a una solución agitada de ácido 2-(4-metanosulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)propiónico (100 mg, 320 \mumol) en DMF anhidra (6 ml). Después de 15 minutos la solución se trató con tiazol-2-ilamina (38 mg, 380 \mumol). La mezcla se agitó a 20ºC durante 16 h, antes de ser concentrada bajo presión reducida. EL residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y Na_{2}CO_{3} acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con HCl 1 M y se secó (MgSO_{4}). Una filtración y evaporación del disolvente produjeron el compuesto del título: RT^{A} = 3,16 minutos; m/z (ES^{+}) = 436,2 [M + MeCN + H]^{+}.
El procedimiento ilustrado por la preparación del Ejemplo 8 se usó también para prepara la amida de la Tabla 2 siguiente.
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TABLA 2
26 
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Ejemplo 10 (2R)-3-(tetrahidropiran-4-il)-2-(4-metanosulfonilfenil)-N-tiazol-2-ilpropionamida
27
Método A
A una solución agitada de PPh_{3} (3,53 g, 13,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (70 ml) se añadió NBS (882 mg, 10,6 mmol) a 0ºC. Después de 10 minutos se añadió ácido (2R)-2-(4-metanosulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)propiónico (Preparación 8, 2,80 g, 9,0 mmol), seguidamente la mezcla se agitó a 0ºC durante 20 minutos y seguidamente a 20ºC durante 30 minutos. Se añadieron tiazol-2-ilamina (933 mg, 9,3 mmol) y piridina (2,2 ml, 18,8 mmol) a 0ºC, seguidamente la mezcla se agitó a 20ºC durante 20 h. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se repartió entre ácido cítrico acuoso al 5% (100 ml) y EtOAc (500 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (200 ml), seguidamente las capas orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O y salmuera antes de ser secadas (Na_{2}SO_{4}), filtradas y concentradas a vacío. Una purificación cromatográfica (CHCl_{3}-MeOH, 99:1) del residuo en un dispositivo Chromatorex® NH-DM1020 (Fuji Silisia Chemical, Ltd., Aichi-ken, Japón; véase también http://www.fujisilisi.co.jp/efl100dx.htm) proporcionó el compuesto del título: Pf 217ºC; [\alpha]_{D}^{20} -51,5(c = 1,00, CHCl_{3}).
Se utilizó el Método a del Ejemplo 10 Para obtener los compuestos recogidos en la tabla 3 a partir de la amina heteroaromática apropiada y el ácido enantiómeramente puro.
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TABLA 3
28
29
El método A del Ejemplo 10 se usó también para preparar los compuestos recogidos en la Tabla 4 a partir de la amina heteroaromática apropiada y el ácido enantiómeramente puro.
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TABLA 4
30
31
Ejemplo 22 (E)-2-(4-ciclopropansulfonilfenil)-N-(5-fluorpiridin-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)acrilamida
32
Se añadieron TFFH (283 mg, 1,07 mmol) y DIPEA (373 \mumol, 2,14 mmol) a una solución agitada de ácido (E)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)acrílico (Preparación 4, 300 mg, 0,89 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (18 ml). Después de 30 minutos, la solución se trató por partes con 2-amino-5-fluoropiridina (200 mg, 1,78 mmol) durante 30 minutos, antes de ser agitada adicionalmente durante 16 h. Una evaporación del disolvente y purificación por RP-HPLC proporcionó el compuesto del título: RT^{A} = 3,34 minutos; m/z (ES^{+}) = 431,2 [M+H]^{+}.
El procedimiento ilustrado en la preparación del Ejemplo 22 se usó también para preparar la amida de la Tabla 5 siguiente.
TABLA 5
33
Ejemplo 24 N-(5-cianotiazol-2-il)-2-(4-ciclopropano-sulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamida 
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34 
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Una solución agitada de 2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-N-(5-formiltiazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamida (Ejemplo 9, 369 mg, 0,82 mmol) en piridina (1,53 ml) se trató con H_{2}ONOH\cdotHCl (63 mg, 0,91 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó a 20ºC durante 3 h, antes de ser calentada a 60ºC y tratada con Ac_{2}O (155 \mul, 1,65 mmol). Después de 3 h la mezcla se enfrió a 20ºC, antes de ser concentrada a vacío y tratada con CH_{2}Cl_{2} (6 ml) y H_{2}O (6 ml). La fase acuosa se acidificó a pH 3 con ácido cítrico acuoso al 10%. La capa orgánica se separó seguidamente la capa acuosa se extrajo adicionalmente con CH_{2}Cl_{2} (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron proporcionando un residuo que se purificó por cromatografía de columna IC-EtOAc, 1:3) suministrando el compuesto del título: RT^{A} = 3,40 minutos; m/z (ES^{+}) = 487,4 [M + MeCN + H]^{+}.
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Ejemplo 25 3-(Tetrahidropiran-4-il)-2-[4-(tetrahidropiran-4-ilmetanosulfonil)fenil]-N-tiazol-2-ilpropionamida 
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Una solución agitada de 3-(tetrahidropiran-4-il)-2-[4-(tetrahidropiran-4-ilmetilsulfanil)fenil]-N-tiazol-2-il-propionamida (146 mg, 327 \mumol) en CH_{2}Cl_{2} (7 ml) se trató con una solución de mCPBA (186 mg de 65% pura, 690 \mumol) en CH_{2}Cl_{2} (7 ml). Después de cuatro días se añadió Na_{2}CO_{3} acuoso saturado (10 ml) y seguidamente la mezcla se agitó vigorosamente durante 5 minutos. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (10 ml), seguidamente los extractos orgánicos combinados se lavaron con Na_{2}CO_{3} acuoso saturado (10 ml), H_{2}O (10 ml) y salmuera (10 ml), antes de ser secados (MgSO_{4}). Una filtración, evaporación del disolvente y cromatografía rápida (EtOAc) proporcionó el compuesto del título: RT^{A} =3,26 minutos; m/z (ES^{+}) = 479,3 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 26 2-[4-(Oxetano-3-sulfonil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamida 
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Una mezcla de 2-(4-mercaptofenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamida (349 mg, 1,0 mmol), K_{2}CO_{3} (152 mg, 1,1 mmol) NaI (150 mg, 1,0 mmol) y 3-(tosiloxy)oxetano (274 mg, 1,2 mmol) en DMAc (20 ml) se calentó durante 2 h a 130ºC. EL disolvente se separó por evaporación bajo presión reducida, seguidamente el residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} (75 ml) y ácido cítrico acuoso al 2% (20 ml). La capa orgánica se lavó con H_{2}O (20 ml) Na_{2}CO_{3} acuoso saturado (20 ml) y salmuera (20 ml) antes de ser secada (MgSO_{4}). Una filtración y evaporación del disolvente suministró 2-[4-(oxetan-3-ilsulfanil)fenil]-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamida: m/z (ES^{+}) = 405,2 [M+H]^{+}. Este tioéter se oxidó empleando el protocolo indicado en el Ejemplo 28 proporcionando el compuesto del título: RT^{A} = 3,04 Minutos; m/z (ES^{+}) = 437,2 [M+H]^{+}.
El compuesto recogido en la Tabla 6 se sintetizó empleando los protocolos descritos en el Ejemplo 26.
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TABLA 6 
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37 
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Los datos de RMN ^{1}H para varios Ejemplos se incluyen en la Tabla 7.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 7
38
Ensayos Actividad de GK in vitro
Usando un protocolo similar al descrito en el documento WO 00/58293, se ensayó la actividad de GK acoplando la producción de G6P mediante GST-GK para la generación de NADPH con G6PDH como la enzima de acoplamiento.
El ensayo de GK se realizó a 30ºC en una placa de ensayo de 96 pocillos de fondo liso de la empresa Costar con un volumen de incubación final de 100 \mul. El tampón del ensayo contenía: tampón Hepes 25 mM (ph 7,4, KCl 12,5 mM, D-Glc 5 mM, ATP 5 mM, NADP 6,25 mM, MgCl_{2} 25 mM, ditiotreitol 1 mM, compuesto del ensayo o DMSO al 5%, 3,0 unidad/ ml de G6PDH y 0,4 \mul/ ml de GST-GK, derivado de GK de hígado humano. Los productos ATP, G6PDH y NADP fueron adquiridos a la empresa Roche Diagnostics. Los demás reactivos eran > 98% puros y fueron adquiridos a la empresa Kanto Chemicals. Los compuestos del ensayo se disolvieron en DMSO, antes de ser añadidos al tampón del ensayo sin ATP. Esta mezcla fue preincubada en la cámara de temperatura controlada de un espectrofotómetro de microplacas SPECTRAmax 250 (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA) durante 10 minutos y seguidamente la reacción se comenzó mediante la adición de 10 \mul de solución de ATP.
Después de comenzar la reacción, se verificó el aumento de la densidad óptica (DO) a 340 nm durante un período de incubación de 10 minutos como una medida de la actividad de GK. Se añadió suficiente GST-GK para producir un aumento de la DO_{340} durante el período de incubación de 10 minutos en pocillos que contenían 5% de DMSO, pero no compuesto del ensayo. Los experimentos preliminares establecieron que la reacción de GK era lineal durante este período de tiempo, incluso en presencia de activadores que producían un aumento de 8 veces de la actividad de GK. La actividad de GK en pocillos testigos se comparó con la actividad en pocillos que contenían activadores de GK del ensayo. Se calcularon las concentraciones de compuesto que producían un aumento de 50% en la actividad de GK (es decir, FA1.5). Los activadores de GK consiguieron FA1.5 a \leq 30\muM.
Los Ejemplos 2-7, 9, 11-24 y 27 anteriores produjeron valores de CE_{50} que variaban en el intervalo de 0,1 a 32,6 \muM con valores de FA máximos de 1,6 a 8,7.
Actividad de GK in vivo
A continuación de un período de ayuno de 18 h, C57BL/6J se dosificó a ratones por vía oral a través de alimentación forzada con activador de GK a 50 mg/kg de peso corporal. Las determinaciones de Glc en sangre se hicieron 5 veces durante el período de estudio de 6 h posterior a la dosis.
Los ratones (n=5) se pesaron y se mantuvieron en ayunas durante 18 h antes del tratamiento oral. Los activadores de GK se disolvieron en el vehículo Gelucire descrito en el documento WO 00/58293 (EtOH: Gelucire 44/14: PEG400 c.s. 4:66:30 v/v/v) a una concentración de 13,3 mg/ml. A los ratones se les dosificó por vía oral con 7,5 ml de formulación por kg de peso corporal igual a 50 mg/kg de dosis. Inmediatamente antes de la dosificación, se adquirió una lectura de Glc en sangre previa a la dosis (tiempo cero) cortando una pequeña parte de las colas de los animales (<1 mm) y recogiendo 15 \mul de sangre para el análisis. Después del tratamiento con activador de GK, se tomaron lecturas adicionales de Glc en sangre al cabo de 1, 2, 4 y 6 h después de la dosis a partir de la misma herida en la cola. Los resultados fueron interpretados comparando los valores medios de Glc en sangre de 5 ratones tratados con vehículo con los 5 tratados con activador de GK durante el período de 6 h del estudio. Los compuestos se consideran activos cuando exhiben una disminución estadísticamente significativa de Glc en sangre en comparación con el vehículo para dos valores consecutivos de tiempo en el ensayo.
Algunos de los activadores de GK anteriormente ilustrados mostraron efectos fuertes de activadores de GK in vivo cuando fueron administrados por vía oral a continuación del protocolo anteriormente mencionado.

Claims (32)

1. Un compuesto de fórmula (I):
39
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual:
Q es un anillo de arilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros o heterocíclico de 4-8 miembros;
T junto con el -N=C- al que está unido forma un anillo de heteroarilo o un anillo heterocíclico en el que el enlace N=C es el único sitio de insaturación:
R^{1} y R^{2} cada uno independientemente son hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, vinilo, etinilo, metoxi, OCF_{n}H_{3-n}, -N(alquilo C_{0-4})(alquilo C_{0-4}), CHO o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes independientes halógeno, hidroxi, ciano, metoxi, -N(alquilo C_{0-2})(alquilo C_{0-2}), SOCH_{3} o SO_{2}CH_{3}; o R^{1} y R^{2} forman conjuntamente un anillo carbocíclico o heterocíclico; o R^{1} y R^{2} se pueden tomar conjuntamente para representar un átomo de oxígeno unido al anillo a través de un enlace doble;
R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, OCF_{n}H_{3-n}, metoxi, CO_{2}R^{77}, ciano, nitro, CHO, CONR^{99}R^{100}, CON(OCH_{3})CH_{3} o alquilo C_{1-2}, heteroarilo o cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes independientes halógeno, hidroxi, ciano, metoxi, -NHCO_{2}CH_{3} o -N(alquilo C_{0-2})(alquilo C_{0-2}); o R^{3} y R^{4} forman conjuntamente un anillo de 5-8 miembros aromático, heteroaromático, carbocíclico o heterocíclico;
R^{5} es SO_{2}-cicloalquilo C_{3-4};
R^{6} es hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, CO_{2}R^{7}, CHO, COR^{8}, C(OH)R^{7}R^{8}, C(=NOR^{7})R^{8}, CONR^{9}R^{10}, SR^{7}, SOR^{8}, SO_{2}R^{8}, SO_{2}NR^{9}R^{10}, CH_{2}NR^{9}R^{10}, NR^{9}R^{10}, N(alquilo C_{0-4})SO_{2}R^{8}, NHCOR^{7} o un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alquenilo C_{2-4}, un grupo alquinilo C_{2-4}, un grupo alcoxi C_{1-4}, un grupo arilo o un grupo heteroarilo, en los que cualquier grupo está opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes independientes halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1-2}, -N(alquilo C_{0-2})(alquilo C_{0-2}), alquilo C_{1-2}, CF_{n}H_{3-n}, arilo, heteroarilo, -CO-alquilo C_{1-2}, -CON(alquilo C_{0-2})(alquilo C_{0-2}), SCH_{3}, SOCH_{3}, SO_{2}CH_{3} o -SO_{2}N(alquilo C_{0-2})(alquilo C_{0-2});
R^{7} y R^{77} son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alquenilo C_{2-4}, un grupo alquinilo C_{2-4}, un grupo cicloalquilo C_{3-7}, un grupo arilo, un grupo heteroarilo o un grupo heterocíclico de 4-7 miembros, en los que cualquier grupo está opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes independientes halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1-2}, -N(alquilo C_{0-2})(alquilo C_{0-2}), alquilo C_{1-2}, cicloalquilo C_{3-7}, un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, CF_{n}H_{3-n}, arilo, heteroarilo, CO_{2}H, -CO-alquilo C_{1-2}, -CON(alquilo C_{0-2})(alquilo C_{0-2}), SOCH_{3}, SO_{2}CH_{3} o -SO_{2}N(alquilo C_{0-2})(alquilo C_{0-2});
R^{8} es un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alquenilo C_{2-4}, un grupo alquinilo C_{2-4}, un grupo cicloalquilo C_{3-7}, un grupo arilo, un grupo heteroarilo o un grupo heterocíclico de 4-7 miembros, en los que cualquier grupo está opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes independientes halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1-2}, -N(alquilo C_{0-2})(alquilo C_{0-2}), alquilo C_{1-2}, cicloalquilo C_{3-7}, un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, CF_{n}H_{3-n}, arilo, heteroarilo, CO_{2}H, CO-alquilo C_{1-2}, -CON(alquilo C_{0-2})(alquilo C_{0-2}), SOCH_{3}, SO_{2}CH_{3} o -SO_{2}N(alquilo C_{0-2})(alquilo C_{0-2});
R^{9}, R^{10}, R^{99} y R^{100} son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo cicloalquilo C_{3-7}, un grupo arilo, un grupo heteroarilo o un grupo heterocíclico de 4-7 miembros, en los que cualquier grupo está opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes independientes halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C_{1-2}, N(alquilo C_{0-2})(alquilo C_{0-2}), alquilo C_{1-2}, cicloalquilo C_{3-7}, un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, CF_{n}H_{3-n}, arilo, heteroarilo, CO-alquilo C_{1-2}, -CON(alquilo C_{0-2})(alquilo C_{0-2}), SOCH_{3}, SO_{2}CH_{3} o -SO_{2}N(alquilo C_{0-2})(alquilo C_{0-2}); o R^{9} y R^{10} o R^{99} y R^{100} forman conjuntamente un sistema de anillos heterobicíclico de 6-8 miembros o un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes independientes alquilo C_{1-2}, CH_{2}OCH_{3}, CO-alquilo C_{0-2}, hidroxi o SO_{2}CH_{3};
n es 1, 2 ó 3;
m es 0 ó 1; y
la línea de puntos junto con la línea continua forma un enlace doble opcional, y \Delta indica que el enlace doble tiene la configuración (E).
2. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que la línea de puntos junto con la línea continua forma un enlace doble.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que la línea de puntos junto con la línea continua forma un enlace sencillo.
4. Un compuesto según la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que la línea de puntos junto con la línea continua forma un enlace sencillo y la configuración absoluta en el centro asimétrico para el átomo de carbono del grupo carbonilo de la amida es (R).
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que m es 0.
6. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que Q es tienilo, furilo, tiazolilo, piridilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrotipiranilo, 1-oxo-tetrahidrotiopiranilo o 1,1-dioxo-tetrahidrotiopiranilo.
7. Un compuesto según la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q es 4-tetrahidropiranilo.
8. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el grupo de fórmula
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40 
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es tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, o piridilo.
9. Un compuesto según la reivindicación 8 o una sal farmacéuticamente del mismo, en el que el grupo de fórmula
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41 
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es 2-pirazinilo o 2-tiazolilo.
\newpage
10. Un compuesto según la reivindicación 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el grupo de fórmula
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42 
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es 2-tiazolilo, R^{3} es 5-fluoro y R^{4} es hidrógeno.
11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el cual
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno y metilo.
12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{6} es hidrógeno, cloro, flúor o trifluorometilo.
13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{6} es hidrógeno.
14. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre:
2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamida;
2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamida;
2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-N-(3-meti1-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamida;
2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-N-pirazin-2-i1-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamida;
2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-[1,2,4]tiadiazol-5-ilpropionamida;
(E)-2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilacrilamida;
2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-N-(5-formiltiazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamida;
(2R)-2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamida;
(2R)-2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-[1,2,4]tiadiazol-5-ilpropionamida;
(2R)-2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-N-pirazin-2-i1-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamida;
(2R)-2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamida;
(2R)-2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamida;
(2R)-2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-N-(3-meti1-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamida;
(2R)-2-(4-Ciclobutanosulfonilfenil)-N-pirazin-2-i1-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamida;
(2R)-2-(4-Ciclobutanosulfonilfenil)-N-pirimidin-4-i1-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamida;
(2R)-2-(4-Ciclobutanosulfonilfenil)-N-isoxazol-3-i1-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamida;
(2R)-2-(4-Ciclobutanosulfonilfenil)-N-(1-meti1-lH-pirazol-3-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamida;
(2R)-2-(4-Ciclobutanosulfonilfenil)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamida;
(E)-2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)acrilamida;
(E)-2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il) acrilamida;
N-(5-Cianotiazol-2-il)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamida; y
2-(4-Ciclobutanosulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre:
2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamida;
2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamida;
2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-N-(3-meti1-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamida;
2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-N-pirazin-2-i1-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamida;
2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-[1,2,4]tiadiazol-5-ilpropionamida;
(E)-2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilacrilamida;
(2R)-2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamida;
(2R)-2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-[1,2,4]tiadiazol-5-ilpropionamida;
(2R)-2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-N-pirazin-2-i1-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamida;
(2R)-2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamida;
(2R)-2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamida;
(2R)-2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-N-(3-meti1-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamida;
(2R)-2-(4-Ciclobutanosulfonilfenil)-N-pirazin-2-i1-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamida;
(2R)-2-(4-Ciclobutanosulfonilfenil)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamida;
(E)-2-(4-Ciclopropanosulfonilfenil)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)acrilamida; y
2-(4-Ciclobutanosulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-N-tiazol-2-ilpropionamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre:
(2R)-2-(4-Ciclobutanosulfonilfenil)-N-pirazin-2-i1-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamida; y
(2R)-2-(4-Ciclobutanosulfonilfenil)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamida
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. Un compuesto según la reivindicación 1, que es (2R)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-N-(5-fluorotiazol-2-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. Un compuesto según la reivindicación 1, que es (2R)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-N-pirazin-2-il-3-(tetrahi-
dropiran-4-il)propionamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. Un compuesto según la reivindicación 1, que es (2R)-2-(4-ciclobutanosulfonilfenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-3-(tetrahidropiran-4-il)propionamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\newpage
20. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1:
\vskip1.000000\baselineskip
43 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual:
Q es 4-tetrahidropiranilo;
T junto con el -N=C- al que está unido forma un anillo de 2-pirazinilo o 2-tiazolilo;
R^{1} y R^{2} son hidrógeno;
R^{3} y R^{4} cada uno independientemente son hidrógeno o flúor;
R^{5} es SO_{2}-cicloalquilo C_{3-4};
R^{6} es hidrógeno;
m es 0; y
la línea de puntos junto con la línea continua forman un enlace doble opcional y \Delta indica que el enlace doble tiene la configuración (E).
21. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
22. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para ser usado en el tratamiento profiláctico o terapéutico de un estado en el que es deseable la activación de GK
23. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para ser usado en el tratamiento profiláctico o terapéutico de hiperglucemia o diabetes.
24. El compuesto según la reivindicación 3, para ser usado en combinación con uno o más de otros agentes anti-hiperglucémicos o agentes anti-diabéticos.
25. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para ser usado en la prevención de diabetes en un ser humano que demuestra hiperglucemia pre-diabética o tolerancia alterada a la glucosa.
26. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un estado como el definido en una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 25.
\newpage
27. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (Ia)
\vskip1.000000\baselineskip
44 
\vskip1.000000\baselineskip
comprendiendo dicho procedimiento una etapa de condensación de un compuesto de fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
45 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
46 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que Q, T, R^{1} a R^{6} m y \Delta son como se definieron en la reivindicación 1.
\newpage
28. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (Ib)
\vskip1.000000\baselineskip
47 
\vskip1.000000\baselineskip
comprendiendo dicho procedimiento una etapa de condensación de un compuesto de fórmula (VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
48 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
49 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Q, T, R^{1} a R^{6} y m son como se definieron en la reivindicación 1.
\newpage
29. Un compuesto de fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
50 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Q es 4-tetrahidropiranilo;
R^{1} y R^{2} son hidrógeno;
R^{5} es -SO_{2}-cicloalquilo C_{3-4};
R^{6} es hidrógeno;
m es 0; y
\Delta indica que el enlace doble tiene la configuración (E).
30. Un compuesto de fórmula (IV) según la reivindicación 29, seleccionado entre:
ácido (E)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)acrílico; y
ácido (E)-2-(4-ciclopropanosulfinilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)acrílico.
31. Un compuesto de fórmula (VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
51 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Q es 4-tetrahidropiranilo;
R^{1} y R^{2} son hidrógeno;
R^{5} es SO_{2}-cicloalquilo C_{3-4};
R^{6} es hidrógeno;
y m es 0.
32. Un compuesto de fórmula (VIII) según la reivindicación 31, seleccionado entre:
ácido 2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-propiónico;
ácido 2-(4-ciclobutanosulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)propiónico;
ácido (2R)-2-(4-ciclopropanosulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)-propiónico; y
ácido (2R)-2-(4-ciclobutanosulfonilfenil)-3-(tetrahidropiran-4-il)propiónico.
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