KR100890695B1 - 치환된 페닐아세트아미드 및 글루코키나제 활성화제로서의그의 용도 - Google Patents

치환된 페닐아세트아미드 및 글루코키나제 활성화제로서의그의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR100890695B1
KR100890695B1 KR1020077005710A KR20077005710A KR100890695B1 KR 100890695 B1 KR100890695 B1 KR 100890695B1 KR 1020077005710 A KR1020077005710 A KR 1020077005710A KR 20077005710 A KR20077005710 A KR 20077005710A KR 100890695 B1 KR100890695 B1 KR 100890695B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
acid
pharmaceutically acceptable
compound
compounds
Prior art date
Application number
KR1020077005710A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20070045319A (ko
Inventor
매튜 콜린 토르 파이프
빌라스벤 칸지 샤
Original Assignee
프로시디온 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 프로시디온 리미티드 filed Critical 프로시디온 리미티드
Publication of KR20070045319A publication Critical patent/KR20070045319A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100890695B1 publication Critical patent/KR100890695B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Abstract

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염은, 고혈당증 및 당뇨병의 예방적 및 치료적 처치에 유용하다.
<화학식 I>
Figure 112007019796205-pct00021
(여기서, R1은 시클로알킬술포닐기이다)
글루코키나제, 활성화제, 고혈당증, 당뇨병,페닐아세트아미드, 전-당뇨병성 고혈당증

Description

치환된 페닐아세트아미드 및 글루코키나제 활성화제로서의 그의 용도{SUBSTITUTED PHENYLACETAMIDES AND THEIR USE AS GLUCOKINASE ACTIVATORS}
본 발명은 트리(시클로) 치환된 아미드 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 i) 갖는 카르보닐 탄소가 페닐 고리 및 카르보시클릭 고리에 결합된 에틸/에테닐로 치환되고, ii) 아미노가 질소 포함 헤테로아릴 또는 불포화 헤테로시클릴 고리로 치환된, 글루코키나제의 조절자이고, 고혈당증 및 당뇨병, 특히 II형 당뇨병의 예방적 또는 치료적 처치에 유용한 아미드 화합물에 관한 것이다.
글루코키나제("GK")는 인체의 혈장 글루코스 수준 조절에 중요한 것으로 여겨진다. 주로 간과 췌장에서 발견되는 GK는, 글루코스의 초기 대사를 촉매하는 4가지 헥소키나제 중 하나이다. GK 경로는 기타 헥소키나제 경로보다 더 높은 글루코스 수준에서 포화된다(문헌[R.L. Printz et al., Annu. Rev. Nutr., 13:463-496 (1993)] 참조). GK는 포유류에서 글루코스 균형을 유지하는데 중요하다. GK를 발현하지 않는 동물은 태어나자마자 곧 당뇨병으로 죽는 반면, GK를 과다발현하는 동물은 글루코스 내성이 개선되었다. GK의 활성화는 고인슐린혈성 저혈당증을 야기할 수 있다(예를 들어, 문헌[H.B.T. Christesen et al., Diabetes, 51:1240-1246 (2002)] 참조). 또한, 젊은이의 II형 성인-발병 당뇨병은 GK 유전자의 기능상실 돌연변이(loss of function mutation)에 의해 발생하고, 이는 GK가 인간에서 글루코스 센서로 작동함으로 암시하고 있다(Y. Liang et al., Biochem. J., 309:167-173 (1995)). 따라서, GK를 활성화시키는 화합물은 GK 센서 시스템의 감도를 증가시키고, 고혈당증 - 특히, II형 당뇨병과 관련된 고혈당증의 치료에 유용할 것이다. 따라서, GK를 활성화하여 당뇨병을 치료하는 신규 화합물을 제공하는 것이 바람직하다.
국제특허공개 WO 2001/044216 및 미국특허 제6,353,111호는 GK 활성화제로서 (E)-2,3-이치환-N-헤테로아릴아크릴아미드를 개시하고 있다. 국제특허공개 WO 2002/014312 및 미국특허 제6,369,232호, 제6,388,088호 및 제6,441,180호는 테트라졸릴페닐아세트아미드 GK 활성화제를 개시하고 있다. 국제특허공개 WO 2000/058293, 유럽특허출원 EP 1169312 및 미국특허 제6,320,050호는 아릴시클로알킬프로피온아미드 GK 활성화제를 개시하고 있다. 국제특허공개 WO 2002/008209 및 미국특허 제6,486,184호는 항당뇨병제로서 알파-아실 및 알파-헤테로원자-치환된 벤젠 아세트아미드 GK 활성화제를 개시하고 있다. 국제특허공개 WO 2001/083478은 히단토인-함유 GK 활성화제를 개시하고 있다. 국제특허공개 WO 2001/083465 및 미국특허 제6,388,071호는 알키닐페닐 헤테로방향족 GK 활성화제를 개시하고 있다. 국제특허공개 WO 2001/085707 및 미국특허 제6,489,485호는 파라-아민 치환된 페닐아미드 GK 활성화제를 개시하고 있다. 국제특허공개 WO 2002/046173 및 미국특허 제6,433,188호, 제6,441,184호 및 제6,448,399호는 융합된 헤테로방향족 GK 활성화제를 개시하고 있다. 국제특허공개 WO 2002/048106 및 미국특허 제6,482,951호는 이소인돌린-1-온 GK 활성화제를 개시하고 있다. 국제특허공개 WO 2001/085706은 II형 당뇨병을 치료하기 위한 치환된 페닐아세트아미드 GK 활성화제를 개시하고 있다. 미국특허 제6,384,220호는 파라-아릴 또는 헤테로아릴 치환된 페닐 GK 활성화제를 개시하고 있다. 프랑스 특허 제2,834,295호는 인간 GK의 결정 구조 및 정제 방법에 대해 기술하고 있다. 국제특허공개 WO 2003/095438은 II형 당뇨병을 치료하기 위한 GK 활성화제로서 N-헤테로아릴 페닐아세트아미드 및 관련 화합물을 개시하고 있다. 미국특허 제6,610,846호는 GK 활성화제로서 시클로알킬헤테로아릴 프로피온아미드의 제조에 대해 기술하고 있다. 국제특허공개 WO 2003/000262은 비닐 페닐 GK 활성화제를 개시하고 있다. 국제특허공개 WO 2003/000267은 GK 조절자로서 아미노니코티네이트 유도체를 개시하고 있다. 국제특허공개 WO 2003/015774는 GK 조절자로서의 화합물에 대해 기술하고 있다. 국제특허공개 WO 2003/047626은 글루카곤 길항제와 함께 II형 당뇨병을 치료하기 위한 GK 활성화제의 용도에 대해 기술하고 있다. 국제특허공개 WO 2003/055482는 GK 활성화제로서 아미드 유도체에 대해 기술하고 있다. 국제특허공개 WO 2003/080585는 당뇨병 및 비만을 치료하기 위한, GK 활성을 갖는 아미노벤즈아미드 유도체에 대해 기술하고 있다. 국제특허공개 WO 2003/097824는 인간 간 GK 결정 및 구조-기초 약물 설계에 있어서의 사용에 대해 기술하고 있다. 국제특허공개 WO 2004/002481은 GK 활성화제로서 아릴카르보닐 유도체를 개시하고 있다. 국제특허공개 WO 2004/072031 및 WO 2004/072066(본 출원의 우선일 이후에 공개됨)은 GK 활성화제로서 트리(시클로) 치환된 아미드 화합물을 개시하고 있다.
발명의 개요
하기 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염은, 고혈당증 및 당뇨병, 특히 II형 당뇨병의 예방적 또는 치료적 처치에 유용하다.
Figure 112007019796205-pct00001
발명의 상세한 기술
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112007019796205-pct00002
여기서,
V는 (CH2)k이며, 하나의 CH2기는 CH(OH), C=O, C=NOH, C=NOCH3, CHX, CXX1, CH(OCH3), CH(OCOCH3), CH(C1-4알킬), 또는 C(OH)(C1-4알킬)로 치환되고;
X 및 X1은 플루오로 및 클로로로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 SO2R4이고;
T는 그가 결합된 -N=C-와 함께 헤테로아릴 고리를 형성하거나, N=C 결합만이 불포화 부위인 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, OCFnH3-n, 메톡시, CO2R5, 시아노, 니트로, CHO, CONR6R7, CON(OCH3)CH3, 또는 C1-2알킬, 헤테로아릴, 또는 1-5개의 독립적인 할로겐, 히드록시, 시아노, 메톡시, -NHCO2CH3, 또는 -N(C0-2알킬)(C0-2알킬) 치환기로 임의로 치환된 C3-7시클로알킬이거나; 또는 R2 및 R3은 함께 5-8-원 방향족, 헤테로방향족, 카르보시클릭, 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 단, T가 그에 결합된 -N=C-와 함께 형성한 고리는 5-플루오로티아졸-2-일이 아니고;
R4는 C3-7시클로알킬기이고;
R5는 수소, 또는 C1-4알킬기, C2-4알케닐기, C2-4알키닐기, C3-7시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 또는 4-7-원 헤테로시클릭기이고, 여기서 임의의 기는 1-6개의 독립적인 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-2알콕시, -N(C0-2알킬)(C0-2알킬), C1-2알킬, C3-7시클로알킬, 4-7-원 헤테로시클릭 고리, CFnH3-n, 아릴, 헤테로아릴, CO2H, -COC1-2알킬, -CON(C0-2알킬)(C0-2알킬), SOCH3, SO2CH3, 또는 -SO2N(C0-2알킬)(C0-2 알킬) 치환기로 임의로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-4알킬기, C3-7시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 또는 4-7-원 헤테로시클릭기이고, 여기서 임의의 기는 1-6개의 독립적인 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-2알콕시, -N(C0-2알킬)(C0-2알킬), C1-2알킬, C3-7시클로알킬, 4-7-원 헤테로시클릭 고리, CFnH3-n, 아릴, 헤테로아릴, COC1-2알킬, -CON(C0-2알킬)(C0-2알킬), SOCH3, SO2CH3, 또는 -SO2N(C0-2알킬)(C0-2알킬) 치환기로 임의로 치환되거나; R6 및 R7은 함께 6-8-원 헤테로비시클릭 고리계 또는 4-8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 이는 1-2개의 독립적인 C1-2알킬, CH2OCH3, COC0-2알킬, 히드록시 또는 SO2CH3 치환기로 임의로 치환되고;
n은 1, 2 또는 3이고;
k는 2 내지 7의 정수이고;
m은 0 또는 1이고;
점선은 실선과 함께 임의로 이중결합을 형성하고, Δ는 이중결합이 (E)-배위를 가짐을 나타낸다.
만일 점선이 실선과 함께 단일결합을 형성한다면, 아릴 고리 및 -HC<>V-포함 측쇄를 아미드 카르보닐 탄소에 연결하는 탄소 원자, 즉, "*"로 표시한 탄소 원자가 키랄 중심이다. 따라서, 이 중심에서 화합물은 라세미체, 또는 (R)- 또는 (S)- 배위의 단일 거울상 이성질체로 존재할 수 있다. (R)-거울상 이성질체가 바람직하다.
"#"로 표시한 탄소 원자도 키랄일 수 있다. 따라서, 이 중심에서 화합물은 라세미체, 또는 (R)- 또는 (S)-배위의 단일 거울상 이성질체로 존재할 수 있다. 점선이 실선과 함께 단일결합인 경우에는, (R)-거울상 이성질체가 바람직하다. 점선이 실선과 함께 이중결합인 경우에는, (S)-거울상 이성질체가 바람직하다.
제1 면에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia로 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112007019796205-pct00003
여기서, V, T, R1, R2, R3, m 및 Δ는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
제2 및 바람직한 면에서, 본 발명은 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112007019796205-pct00004
여기서, V, T, R1, R2, R3 및 m은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 분자량은 바람직하게는 800 미만, 보다 바람직하게는 600 미만, 가장 바람직하게는 500 미만이다.
화학식 I의 화합물에서, -HC< 및 >V에 의해 형성되는 기는 바람직하게는, 옥소시클로알킬 또는 히드록시시클로알킬, 예를 들어 3-옥소시클로펜틸, 4-옥소시클로헥실 또는 3-히드록시시클로펜틸, 특히 (R)-3-옥소시클로펜틸 또는 4-옥소시클로헥실, 보다 특히 (R)-3-옥소시클로펜틸이다.
본 발명에서, T가 그가 결합된 -N=C-와 함께 형성한 고리는 바람직하게는, 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴기이고, 바람직하게는 하나의 질소 원자를 추가로 포함한다. 이러한 헤테로아릴기의 예로서는 피라졸, 피라진 및 피리다진이 포함된다.
R2 및 R3은 바람직하게는 수소, 할로겐 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; 보다 바람직하게는 R2 및 R3은 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, R2 및 R3 중 하나가 수소이고, 다른 하나는 수소 또는 메틸이다.
T가 그가 결합된 -N=C-와 함께 형성한 특정 고리로서 언급할 수 있는 것은 1-메틸피라졸-3-일, 피라진-2-일 및 6-메틸피리다진-3-일이다.
R4는 바람직하게는 SO2C3-4시클로알킬, 특히 SO2시클로프로필이다.
R5는 바람직하게는 수소 또는 C1-4알킬기이다.
R6 및 R7은 바람직하게는, 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬기이다.
본 발명에서, m은 바람직하게는 0이다.
본 발명에서, k는 바람직하게는 4 또는 5이다.
본 발명의 특정 화합물로서 언급할 수 있는 것은
2(R)-2-(4-시클로프로판술포닐페닐)-N-(1-메틸피라졸-3-일)-3-((R)-3-옥소시클로펜틸)프로피온아미드;
2(R)-2-(4-시클로프로판술포닐페닐)-N-(피라진-2-일)-3-((R)-3-옥소시클로펜틸)프로피온아미드; 및
2(R)-2-(4-시클로프로판술포닐페닐)-N-(6-메틸피리다진-3-일)-3-((R)-3-옥소시클로펜틸)프로피온아미드;
또는 이들 중 어느 하나의 제약학상 허용되는 염이다.
각각의 치환기에 대해 바람직한 기는 각각의 치환기에 대해 별도로 상기 일반적으로 언급했지만, 본 발명의 바람직한 화합물은 화학식 I의 각각 또는 여러 치환기들이 각각의 치환기에 대해 바람직한, 보다 바람직한, 가장 바람직한, 특별히 또는 특히 열거된 기들로부터 선택되는 것을 포함한다. 따라서, 본 발명은 바람직한, 보다 바람직한, 가장 바람직한, 특별히 및 특히 열거된 기들의 모든 조합을 포함하는 것을 목적으로 한다.
다르게 언급하지 않으면, 본원에 사용된 "알킬" 및 접두어 "알크"를 갖는 다른 기, 예를 들어 알콕시, 알케닐, 알키닐 등은 직쇄 또는 분지쇄, 또는 이들의 조합일 수 있는 탄소 사슬을 의미한다. 알킬기의 예로서는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec- 및 tert-부틸 등이 포함된다. "알케닐", "알키닐" 및 기타 유사 용어들은 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 결합을 갖는 탄소 사슬을 포함한다.
본원에서 사용된, 예를 들어 "C0-2알킬"은 0-2 탄소 - 즉, 0, 1 또는 2 탄소를 갖는 알킬을 의미하기 위해 사용된다. 탄소를 갖지 않는 알킬은 알킬이 말단 기인 경우 수소이다.
용어 "시클로알킬" 및 "카르보시클릭 고리"는 헤테로원자를 포함하지 않는 카르보사이클을 의미하고, 모노-, 비-, 및 트리시클릭 포화 카르보사이클, 및 융합되고 브릿지된 계를 포함한다. 이러한 융합된 고리계는 부분적으로 또는 완전 불포화된 하나의 고리, 예를 들어 벤젠 고리를 포함하여 융합된 고리계, 예를 들어 벤조융합된 카르보사이클을 형성할 수 있다. 시클로알킬은 스피로융합된 고리계와 같이 융합된 고리계를 포함한다. 시클로알킬 및 카르보시클릭 고리의 예로서는 C3-8시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 포함된다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자를 포함한다.
용어 "아릴" 및 "방향족 고리"는 예를 들어, 페닐 및 나프틸을 포함하고, 바람직한 아릴기는 페닐이다.
다르게 언급하지 않으면, 용어 "헤테로시클릭 고리"는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 또는 2 헤테로원자를 포함하는 4-8-원 포화 고리를 포함한다. 헤테로원자는 서로 직접 연결되지는 않는다. 헤테로시클릭 고리의 예로서는 옥세탄, 테트라히드로푸란, 테르히드로피란, 옥세판, 옥소칸, 티에탄, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로티오피란, 티에판, 티오칸, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 아조칸, [1,3]디옥산, 옥사졸리딘, 피페라진 등이 포함된다. 헤테로시클릭 고리의 다른 예로서는, 황-함유 고리의 산화된 형태가 포함된다. 따라서, 테트라히드로티오펜 1-옥사이드, 테트라히드로티오펜 1,1-디옥사이드, 테트라히드로티오피란 1-옥사이드, 및 테트라히드로티오피란 1,1-디옥사이드도 헤테로시클릭 고리인 것으로 생각된다.
다르게 언급하지 않으면, 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로방향족 고리"는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1-4 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 포함한다. 이러한 헤테로아릴 고리의 예로서는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐이 있다.
상기 화학식들은 특정 위치에서 확실한 입체화학없이 나타냈다. 본 발명은 구체적으로 도시하거나 다르게 언급한 경우를 제외하고는, 모든 입체이성질체(예를 들어, 기하학적 이성질체, 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 등) 및 그의 제약학상 허용되는 염을 포함한다. 또한, 구체적으로 도시하거나 다르게 언급한 경우를 제외하고는, 입체이성질체의 혼합물, 뿐만 아니라 단리된 특정 입체이성질체도 포함된다. 상기 화합물을 제조하기 위해 사용되는 합성 과정 동안, 또는 당업자에게 공지된 라세미화 또는 에피머화 공정을 사용함에 있어서, 상기 공정들의 생성물은 입체이성질체의 혼합물일 수 있다. 상기 화학식의 화합물에 토토머가 존재하는 경우에는, 구체적으로 도시하거나 다르게 언급한 경우를 제외하고는, 본 발명은 임의의 가능한 토토머 및 그의 제약학상 허용되는 염, 및 그의 혼합물을 포함한다. 상기 화학식의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염이 용매화물 또는 다형체 형태로 존재할 경우, 본 발명은 임의의 가능한 용매화물 및 다형체 형태를 포함한다. 용매화물을 형성하는 용매의 형태는, 용매가 약리학적으로 허용되는 것인 한, 특히 제한되지는 않는다. 예를 들어, 물, 에탄올, 프로판올, 아세톤 등을 사용할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 제약 용도로 사용하기 위한 것이므로, 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어 순도 60% 이상, 보다 바람직하게는 순도 75% 이상, 순도 95% 이상, 및 특히 순도 98% 이상으로 제공된다(%는 중량 기준에 대한 중량이다).
본 발명은 또한, 제약학상 허용되는 담체와 함께 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
바람직하게는, 상기 조성물은 제약학상 허용되는 담체 및 비독성인 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 포함한다.
더욱이, 이러한 실시양태 내에서, 본 발명은 제약학상 허용되는 담체 및 비 독성인 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 포함하는, GK를 활성화함으로써 고혈당증 및 당뇨병, 특히 II형 당뇨병을 예방 또는 치료하기 위한 제약 조성물을 포함한다.
또한, 본 발명은 약제로서 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 예를 들어, 인간과 같은 포유류에서 고혈당증 및 당뇨병, 특히 II형 당뇨병을 치료하는데 효과적이다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, GK의 활성화가 바람직한 증상의 예방적 또는 치료적 처치 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 고혈당증 또는 당뇨병, 특히 II형 당뇨병의 예방적 또는 치료적 처치 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 예방적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 전-당뇨병성 고혈당증 또는 글루코스 내성 장애를 나타내는 인간에서 당뇨병, 특히 II형 당뇨병을 예방하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, GK 활성화제로서 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한, 고혈당증 또는 당뇨병, 특히 II형 당뇨병의 예방적 또는 치 료적 처치를 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한, 전-당뇨병성 고혈당증 또는 글루코스 내성 장애를 나타내는 인간에서 당뇨병, 특히 II형 당뇨병을 예방하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한, GK의 활성화를 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한, 고혈당증 또는 당뇨병, 특히 II형 당뇨병의 예방적 또는 치료적 처치를 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한, 전-당뇨병성 고혈당증 또는 글루코스 내성 장애를 나타내는 인간에서 당뇨병, 특히 II형 당뇨병의 예방을 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 임의로, 예를 들어 술포닐우레아(예를 들어, 글리부라이드, 글리메피리드, 글리피리드, 글리피지드, 클로르프로파미드, 글리클라지드, 글리속세피드, 아세토헥사미드, 글리보르누라이드, 톨부타미드, 톨라자미드, 카부타미드, 글리퀴돈, 글리헥사미드, 펜부타미드, 톨시클라미드 등), 비구아나이드(예를 들어, 메트포르민, 펜포르민, 부포르민 등), 글루카곤 길항제(예를 들어, 펩타이드 또는 비펩타이드 글루카곤 길항제), 글루코시다제 억제제(예를 들어, 아카르보스, 미글리톨 등), 인슐린 분비촉진제, 인슐린 증감제(예를 들어, 트로글 리타존, 로시글리타존, 피오글리타존 등) 등; 또는 항-비만제(예를 들어, 시부트라민, 오를리스타트 등) 등을 포함하는, 하나 이상의 기타 항당뇨병제 또는 항고혈당제와 함께 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물, 및 기타 항당뇨병제 또는 항고혈당제는 동시에, 연속적으로 또는 별도로 투여할 수 있다.
용어 "제약학상 허용되는 염"이란, 제약학상 허용되는 비독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물이 산성인 경우, 그의 상응하는 염은 무기 염기 및 유기 염기를 포함하는 제약학상 허용되는 비독성 염기로부터 편리하게 제조할 수 있다. 이러한 무기 염기로부터 유래된 염은 알루미늄염, 암모늄염, 칼슘염, 제2구리염, 제1구리염, 제2철염, 제1철염, 리튬염, 마그네슘염, 제2망간염, 제1망간염, 칼륨염, 나트륨염, 아연염 등을 포함한다. 암모늄염, 칼슘염, 마그네슘염, 칼륨염 및 나트륨염이 특히 바람직하다. 제약학상 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민의 염, 및 시클릭 아민 및 치환된 아민, 예를 들어 천연 아민 및 합성 아민을 포함한다. 염이 형성될 수 있는 기타 제약학상 허용되는 유기 비독성 염기는, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N',N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브롬, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함한다.
본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 그의 상응하는 염은 무기 및 유기산을 포함하는 제약학상 허용되는 비독성 산으로부터 편리하게 제조할 수 있다. 이러한 산은 예를 들어, 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염화수소산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산, 질산, 팜산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등을 포함한다. 시트르산, 브롬화수소산, 염화수소산, 말레산, 인산, 황산, 메탄술폰산 및 타르타르산이 특히 바람직하다.
본 발명의 제약 조성물은 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 제약학상 허용되는 담체, 및 임의로 기타 치료 성분 또는 보강제를 포함한다. 임의의 소정의 경우에 있어서 가장 적합한 경로는 활성 성분을 투여받고 있는 특정 숙주, 및 증상의 특성과 심도에 따라 좌우될 것이지만, 조성물은 경구 투여, 직장 투여, 국소 투여 및 비경구 투여(피하, 근육내 및 정맥내를 포함), 및 흡입을 통한 투여에 적합한 조성물을 포함한다. 제약 조성물은 단위 투여 형태로 편리하게 제작할 수 있고, 의약 분야에서 잘 알려진 임의의 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 바람직하게는, 경구 투여에 적합하도록 구성된 것이다.
실제로, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염은, 활성 성분으로서, 통상의 제약학상 배합 기술에 따라 제약학상 담체와 긴밀하게 혼합되어 배합될 수 있다. 담체는 투여, 예를 들어 경구 또는 비경구 투여(정맥내를 포함)에 바 람직한 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 각각이 소정량의 활성 성분을 포함하는 경구 투여에 적합한 분리된 단위, 예를 들어 캡슐, 샤셰 또는 정제일 수 있다. 또한, 조성물은 분말로, 과립으로, 용액으로, 수성 액체 중의 현탁액으로, 비수성 액체로서, 유-중-수 에멀젼으로, 또는 수-중-유 액상 에멀젼일 수 있다. 상기 제시한 통상적인 제형 이외에, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염은 제어 방출 수단 및(또는) 전달 장치로 투여될 수도 있다. 조성물은 임의의 제약학적 방법으로 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 방법은 활성 성분을 하나 이상의 필요 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분을 액상 담체 또는 미분된 고체 담체, 또는 이들 모두와 균일하고 긴밀하게 혼합함으로써 제조된다. 그 다음, 생성물을 목적하는 형태로 편리하게 형상화할 수 있다.
따라서, 본 발명의 제약 조성물은 제약학상 허용되는 담체, 및 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 포함할 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염은, 하나 이상의 기타 치료적 활성 화합물과 함께 제약 조성물 내에 포함될 수도 있다.
본 발명의 제약 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 포함하는, 제약학상 허용되는 리포좀 제제를 포함한다.
사용된 제약학상 담체는 예를 들어, 고체, 액체 또는 기체일 수 있다. 고체 담체의 예로서는 락토스, 백토, 수크로스, 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 및 스테아르산이 포함된다. 액체 담체의 예로서는 설탕 시럽, 땅콩유, 올리브유 및 물이 포함된다. 기체 담체의 예로서는, 이산화탄소 및 질소가 포함된다.
경구 제형을 위한 조성물의 제조에 있어서, 임의의 통상적인 제약학상 매질을 사용할 수 있다. 예를 들어, 경구 액체 제제, 예컨대 현탁액, 엘릭시르 및 용액을 형성하기 위해 물, 글리콜, 기름, 알코올, 향료, 보존제, 착색제 등을 사용할 수 있고; 반면 전분, 설탕, 미세결정성 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 담체는 분말, 캡슐 및 정제와 같은 경구 고체 제제를 형성하는데 사용할 수 있다. 투여의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐이 바람직한 경구 투여 단위이고, 따라서 고체인 제약학상 담체가 사용된다. 임의로, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술로 코팅될 수 있다.
본 발명의 조성물을 포함하는 정제는, 임의로 하나 이상의 부가 성분 또는 보강제와 함께 압착 또는 성형하여 제조할 수 있다. 압착된 정제는 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면 활성제 또는 분산제, 또는 기타 상기 부형제와 혼합한 자유유동 형태의 활성 성분, 예를 들어 분말 또는 과립을, 적합한 기계에서 압착하여 제조할 수 있다. 이들 부형제는 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 코팅하지 않거나, 위장관에서의 분해 및 흡수를 지연시키기 위한 공지된 기술로 코팅하여, 보다 긴 시간에 걸쳐 지속적으로 작용되도록 할 수 있다. 예를 들 어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트, 또는 글리세릴 디스테아레이트를 사용할 수 있다.
경질 젤라틴 캡슐에서는, 활성 성분을 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합한다. 연질 젤라틴 캡슐에서는, 활성 성분을 물 또는 기름 매질, 예를 들어 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합한다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 수분을 가한 분말화된 화합물의 혼합물을, 적합한 기계에서 성형하여 제조할 수 있다. 각각의 정제는 바람직하게는 약 0.05 mg 내지 약 5 g의 활성 성분을 함유하고, 각각의 샤셰 또는 캡슐은 바람직하게는, 약 0.05 mg 내지 약 5 g의 활성 성분을 포함한다.
예를 들어, 인간에게 경구 투여하기 위한 제제는 총 조성물의 약 5 내지 약 95%에서 변화할 수 있는 적절하고 편리한 양의 담체 물질과 배합된, 약 0.5 mg 내지 약 5 g의 활성화제를 포함할 수 있다. 단위 투여 형태는 일반적으로 약 1 mg 내지 약 2 g의 활성 성분, 전형적으로 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg 또는 1000 mg의 활성 성분을 포함할 것이다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은, 물 중의 활성 화합물의 용액 또는 현탁액으로 제조될 수 있다. 적합한 계면활성화제는 예를 들어, 히드록시프로필셀룰로스가 포함될 수 있다. 분산액도 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 기름 중의 이들의 혼합물 내에서 제조될 수 있다. 또한, 유해한 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제가 포함될 수 있다.
주사 용도에 적합한 본 발명의 제약 조성물은, 무균 수용액 또는 분산액을 포함한다. 또한, 조성물은 상기 무균 주사 용액 또는 분산액을 즉석에서 제조하기 위한 무균 분말의 형태일 수 있다. 모든 경우에, 최종의 주사가능한 형태는 무균 상태여야 하며, 효과적으로 주사하기에 용이한 액체가 되어야 한다. 제약 조성물은 제조 및 저장 조건하에 안정해야 하므로, 바람직하게는 박테리아와 진균류와 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보호되어야 한다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 식물성 기름, 및 이들이 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 국소적 용도에 적합한 형태, 예를 들어 에어로졸, 크림, 연고, 로션, 살포 분말(dusting powder) 등의 형태일 수 있다. 또한, 조성물은 경피 기구에 사용하기에 적합한 형태일 수 있다. 이러한 제제들은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 사용하여, 통상의 공정 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 크림 또는 연고는 친수성 물질과 물을 약 5 중량% 내지 약 10 중량%의 화학식 I의 화합물과 함께 혼합하여, 바람직한 점성을 갖는 크림 또는 연고를 생산함으로써 제조된다.
본 발명의 제약 조성물은 직장 투여에 적합한 형태일 수 있으며, 이 경우 담체는 고체이다. 혼합물은 단위 용량 좌약을 형성하는 것이 바람직하다. 적합한 담체는 당업계에서 흔히 사용되는 코코아 버터 및 기타 재료들을 포함한다. 좌약은 먼저 조성물을 유연화 또는 용융시킨 담체(들)과 혼합한 후, 냉각하고 금형에서 성형함으로써 편리하게 만들 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 흡입 투여에 적합한 형태일 수 있다. 이러한 투여 는 예를 들어, 1) Particulate Interactions in Dry Powder Formulations for Inhalation, Xian Zeng et al, 2000, Taylor and Francis, 2) Pharmaceutical Inhalation Aerosol Technology, Anthony Hickey, 1992, Marcel Dekker, 3) Respiratory Drug Delivery, 1990, Editor: P.R. Byron, CRC Press에 기재된 형태일 수 있고, 그에 기재된 담체를 사용할 수 있다.
상기 언급한 담체 성분들 이외에, 상기 기술한 제약 조성물은 적절하다면 하나 이상의 추가의 담체 성분, 예컨대 희석제, 완충액, 향료, 결합제, 표면-활성화제, 증점제, 윤활제, 보존제(항산화제를 포함) 등을 포함할 수 있다. 더욱이, 기타 보강제는 제제가 목적하는 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하기 위해 포함될 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 포함하는 조성물은, 분말 또는 액체 농축액 형태로 제조될 수도 있다.
일반적으로, 1일 당 약 0.01 mg/체중 kg 내지 약 150 mg/체중 kg의 용량 수준 차수가 상기 언급한 증상들을 치료하는데 유용하고, 또는 별법으로는 1일 당 약 0.5 mg/환자 내지 약 1O g/환자이다. 예를 들어, II형 당뇨병은 1일에 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 약 100 mg의 화합물을 투여하거나, 또는 별법으로는 1일에 환자 당 약 0.5 mg 내지 약 7 g를 투여함으로써 효과적으로 치료될 수 있다.
그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 수준은 치료를 받고 있는 특정 당뇨병 환자에서 연령, 체중, 일반적인 건강도, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배출 속도, 약물 조합, 및 질병의 심도를 비롯한 다양한 요인에 의해 좌우될 것으로 이해된다. 또한, 본 발명의 화합물 및 그의 염은 고혈당성 증상이 예상될 경우 치료적 수준 이하로 에방적으로 투여할 수 있는 것으로 이해된다.
화학식 I의 화합물은 공지된 글루코키나제 활성화제에 비해 유리한 성질을 가질 수 있고, 이러한 성질들은 본원에 기술한 검정법 혹은 당업자에게 공지된 기타 검정법에서 예증될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 공지의 GK 활성화제에 비해 Km, Vmax, EC50, 최대 활성화 수치(글루코스 농도 = 5 mM)에서의 개선, 기저 혈액 글루코스 수준에서 최대의 혈액 글루코스 감소 및(또는) 경구 글루코스 내성 시험(OGTT)에서 식후 글루코스 피크의 감소, 또는 기타 바람직한 약리학적 성질, 예를 들어 수용해도의 향상, 혈장 단백질 결합의 감소 및(또는) 대사 안정성의 향상을 나타낼 수 있다.
실험
본 발명에 따른 화학식 Ia의 화합물은, 하기 반응식 1에 기술된 프로토콜에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112007019796205-pct00005
여기서, V, T, R1, R2, R3, m 및 Δ는 상기 기술한 바와 같고, R11은 C1-4알킬이다.
알데히드 II 및 페닐아세트산 에스테르 III은 시판되거나, 공지된 기술로 용이하게 제조할 수 있다. 예를 들어, 테트라히드로푸란 내에서 강염기, 예를 들어 리튬 디이소프로필아미드에 의해 -78℃에서 생성된 페닐아세트산 에스테르 III의 α-카르보음이온(R11 = C1-4알킬)은 II와 축합되어 α,β-불포화 에스테르를 형성할 수 있고(T. Severin et al., Chem. Ber., 1985, 118, 4760-4773), 이는 예를 들어, 수산화나트륨을 사용하여 비누화하여(W. L. Corbett et al., WO 01/44216) IV를 제조할 수 있다. 필요하다면, 중간체 화합물의 임의의 관능기, 예를 들어 화학식 II의 화합물에서 옥소 또는 히드록시기를 통상의 수단을 사용하여 보호하고 보호기를 제거할 수 있다. 예를 들어, 옥소기는 에테르, 예를 들어 메톡시메틸(MOM) 에테르로서 케탈 및 히드록시기로 보호될 수 있다.
α,β-불포화 카르복실산 IV는 다양한 커플링 조건, 예를 들어 20℃에서 N,N-디메틸포름아미드 중의 폴리머 지지된 카르보디이미드-1-히드록시벤조트리아졸을 사용하여, 아민 V 또는 그의 염, 예를 들어 히드로클로라이드 염과 축합되어(대표적인 과정은 http://www.argotech.com/PDF/resins/ps_carbodiimide.pdf 및 아르고넛 테크놀로지스 인크(Argonaut Technologies, Inc., 캘리포니아주 포스터 시티)에서 찾을 수 있음), Ia를 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 Ib의 화합물은, 하기 반응식 2에 기술된 프로토콜에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112007019796205-pct00006
여기서, V, T, R1, R2, R3 및 m은 상기 기술한 바와 같고, Y는 CO2R12이며, 여기서 R12는 수소, C1-4알킬 또는 벤질이고; X는 클로로, 브로모, 요오도 또는 -OSO2R13이며, 여기서 R13은 하나 이상의 불소로 임의로 치환된 C1-4알킬, 또는 임의로 치환된 아릴이다.
할라이드 및 술포네이트 에스테르 VI 및 페닐아세트산 및 에스테르 VII은, 공지된 기술을 사용하여, 예를 들어 국제 특허공개 WO 2000/058293, WO 2001/044216 및 WO 2003/095438에 기술된 바와 같이 용이하게 제조할 수 있다. 이러한 알킬화제를 ≥2 당량의 강염기, 예를 들어 리튬 디이소프로필아미드로 테트라히드로푸란 내에서 -78℃에서 생성된 페닐아세트산 VII의 2가 음이온(dianion)과 반응시켜, VIII을 직접 생성할 수 있다(F. T. Bizzarro et al., WO 2000/58293). 별법으로, 강염기, 예를 들어 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드에 의해 테트라히드로푸란 내에서 -78℃에서 생성된 페닐아세트산 에스테르 VII의 α-카르보음이온(L. Snyder et al., J. Org. Chem., 1994, 59, 7033-7037)을 VI으로 알킬화하여, α-치 환된 에스테르를 얻을 수 있다. 이들 에스테르를 비누화하여, 예를 들어, 수성 메탄올 중의 수산화나트륨을 사용하여 20℃에서 환류하여, 카르복실산 VIII을 얻는다. 필요하다면, 중간체 화합물의 임의의 관능기, 예를 들어 화학식 VI의 화합물에서 옥소 또는 히드록시기를 통상의 수단을 사용하여 보호하고 보호기를 제거할 수 있다. 예를 들어, 옥소기는 에테르, 예를 들어 메톡시메틸(MOM) 에테르로서 케탈 및 히드록시기로 보호될 수 있다.
카르복실산 VIII은 다양한 커플링 조건, 예를 들어 20℃에서 N,N-디메틸포름아미드 중의 폴리머 지지된 카르보디이미드-1-히드록시벤조트리아졸을 사용하여, 아민 V 또는 그의 염, 예를 들어 히드로클로라이드 염과 축합시켜(대표적인 과정은 http://www.argotech.com/PDF/resins/ps_carbodiimide.pdf 및 아르고넛 테크놀로지스 인크(Argonaut Technologies, Inc., 캘리포니아주 포스터 시티)에서 찾을 수 있음), 아미드 Ib를 얻을 수 있다.
화학식 Ib의 화합물은 아미드 카르보닐 탄소, 아릴 고리, 및 -HC<>V 함유 측쇄를 상호연결하는 비대칭 탄소 원자를 갖는다. 본 발명에 따르면, 비대칭 중심에서 바람직한 입체배위는 (R)이다.
만일 화학식 Ib의 화합물의 순수한 (R)- 또는 (S)-입체이성질체를 단리하고자 한다면, 키랄 카르복실산 전구체 VIII의 라세믹 혼합물을 임의의 통상의 화학적 수단으로 분리한 다음, 무시할 수 있을 정도의 라세미화를 일으키는 시약을 사용하여 거울상 이성질체적으로 순수한(enantiopure) 카르복실산을 아민 V 또는 그의 염과 축합할 수 있다. 예를 들어 기술하자면, 라세미체 VIII을 키랄 옥사졸리디논 유도체와 축합하여(예컨대, F. T. Bizzarre et al., WO 2000/58293 참조) 부분입체 이성질체 이미드의 혼합물을 생성할 수 있고, 이는 임의의 통상적인 방법, 예를 들어 컬럼 크로마토그래피로 분리할 수 있다. 순수 이미드의 가수분해는 입체적으로 순수한(stereopure) (R)- 및 (S)-카르복실산을 생성하고, 이는 그 다음 키랄 중심의 라세미화를 최소화하는 시약, 예를 들어 벤조트리아졸-1-일 옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 사용하여(J. Coste et al., Tetrahedron Lett., 1990, 31, 205-208) 아민 V 또는 그의 염과 축합하여, 거울상 이성질체적으로 순수한 화학식 Ib의 (R)- 또는 (S)-아미드를 얻을 수 있다. 별법으로, 화학식 Ib의 아미드의 라세믹 혼합물은 예를 들어, 다이셀 케미칼 인더스트리즈 리미티드(Daicel Chemical Industries, Ltd., 일본 도쿄)에서 구입할 수 있는 키랄 정지상을 사용하여, 키랄 고성능 액체 크로마토그래피로 분리할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제조에 사용하기 위한 중간체에 존재하는 다양한 관능기는, 당업자에게 공지된 관능기 전환에 의해 만들어질 수 있다. 예를 들어, 화학식 VIII의 화합물에서 술포닐기는 예를 들어, mCPBA를 사용하여 상응하는 술파닐기를 산화시킴으로써 생성될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조에 대한 보다 자세한 내용은 실시예에서 찾을 수 있다.
화학식 I의 화합물은 단독으로, 또는 2 이상, 예를 들어 5 내지 1,000개, 보다 바람직하게는 10 내지 100개의 화학식 I의 화합물을 포함하는 화합물 라이브러리로서 제조될 수 있다. 화합물 라이브러리는 조합적 "분리 및 혼합(split and mix)" 접근법에 의하거나, 용액상 또는 고체상 화학, 당업자에게 공지된 방법을 사용한 다중 병렬 합성으로 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 합성 동안 중간체 화합물에서 불안정한 관능기, 예를 들어 히드록시, 옥소, 카르복시 및 아미노기를 보호할 수 있다. 보호기는 화학식 I의 화합물의 합성시 임의의 단계에서 제거하거나, 또는 화학식 I의 최종 화합물 상에 존재할 수 있다. 다양한 불안정한 관능기가 보호될 수 있는 방법 및 그로부터 제조된 보호된 유도체를 절단하는 방법에 대한 포괄적인 논의는, 예를 들어 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, (1991) Wiley-Interscience, New York, 2nd edition]에 제시되어 있다.
상기 정의된 임의의 신규한 중간체도 본 발명의 영역에 포함된다. 따라서, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 화학식 IV 또는 VIII의 화합물, 또는 그의 보호된 유도체 또는 염도 제공한다.
본 명세서에 언급된 특허 및 특허출원을 포함하는(이에 한정되지는 않음) 모든 문헌들은, 각각의 문헌이 본원에 완전히 기술된 참고자료로서 구체적 및 개별적으로 포함된다.
재료 및 방법
컬럼 크로마토그래피는 다르게 특정하지 않는 한, SiO2(40-63 메쉬) 상에서 수행할 수 있다. LCMS 데이터는 다음 두 가지 방법 중 하나를 사용하여 수득할 수 있다: 방법 A: 워터스 시메트리(Waters Symmetry) 3.5μ C18 컬럼(2.1 x 30.0 mm, 유량 = 0.8 mL/분), 0.1% HCO2H를 함유하는 (H2O에서 5% MeCN)-MeCN 용액으로 6분에 걸쳐 용리, 220 nm에서 UV 검출. 구배 정보: 0.0-1.2분: 100% (H2O에서 5% MeCN); 1.2-3.8분: 10%까지 램프 작동(H2O에서 5% MeCN)-90% MeCN; 3.8-4.4분: 10%에서 정지(H2O에서 5% MeCN)-90% MeCN; 4.4-5.5분: 100% MeCN까지 램프 작동; 5.5-6.0분: 100%까지 복귀(H2O에서 5% MeCN). 방법 B: 페노메넥스 머큐리 루나(Phenomenex Mercury Luna) 3μ C18 컬럼(2.0 x 10.0mm, 유량 = 1.5 mL/분), 0.1% HCO2H를 함유하는 (H2O에서 5% MeCN)-MeCN 용액(4:1부터 1:4까지)으로 2.95분에 걸쳐 용리 & 다이오드 어레이 검출 사용. 방법 A 및 B에 대해 모두 양이온(ES+) 또는 음이온(ES-) 모드에서 전기분무 이온화 원을 사용하여, 질량 스펙트럼을 얻을 수 있다. 피니건매트(FinniganMat) SSQ 7000C 기구 상에서 대기압 화학 이온화(APCI) 스펙트럼을 얻을 수 있었다.
하기 화합물의 합성인 이미 보고되었다:
7(S)-요오도메틸-2(S),3(S)-디페닐-1,4-디옥사스피로[4,4]노난: WO 2003/095438.
약어 및 두문자: Ac: 아세틸; ATP: 아데노신 5'-트리포스페이트; DMF: N,N-디메틸포름아미드; DMPU: 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논; DMSO: 디메틸술폭사이드; Et: 에틸; FA: 폴드(Fold) 활성화; GK: 글루코키나제; Glc: 글루코스; G6P: 글루코스-6-포스페이트; G6PDH: 글루코스-6-포스페이트 디히드로게나제; GST-GK: 글루타치온 S-트랜스퍼라제-글루코키나제 융합 단백질; IH: 이소헥산; LHMDS: 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드; NADP(H): β-니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트(환원된); RT: 체류 시간; THF: 테트라히드로푸란.
제조 1: (4-시클로프로필술파닐페닐)옥소아세트산
Figure 112007019796205-pct00007
2 M의 수성 NaOH(163 ml)를 EtOH(200 ml) 중의 에틸 (4-시클로프로필술파닐페닐)옥소아세테이트(40.62 g, 162.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 교반한 혼합물을 60℃에서 2h 동안 가열했다. 냉각한 후, 혼합물을 150 ml로 농축하고 에테르로 세척했다(2 x 100 ml). 그 다음, 충분히 농축된 HCl을 첨가하여 pH를 1로 맞추고, 이로부터 생성된 침전물을 EtOAc로 추출했다(2 x 300 ml). 합한 유기상을 물(3 x 100 ml), 염수(200 ml)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 제거하여 표제 화합물을 얻었다: m/z (ES-) = 221.0 [M-H+]-.
제조 2: (4-시클로프로필술파닐페닐)아세트산
Figure 112007019796205-pct00008
히드라진 수화물(14.19 g, 283.5 mmol)을 -50℃로 냉각하고, (4-시클로프로필술파닐페닐)옥소아세트산(제조 1, 12.6 g, 56.7 mmol)을 한 분량으로 첨가했다. 강하게 교반한 슬러리를 먼저 실온으로 가온한 다음, 80℃에서 5분 동안 가온했다. 고체 KOH(8.76 g, 156.5 mmol)를 4개의 동일한 분량으로 첨가하고, 그로부터 제조된 용액을 100℃에서 20h 동안 가열했다. 실온으로 냉각할 때, 물 (25 ml)을 첨가하고 수성상을 Et2O(20 ml)로 세척했다. 에테르상 자체를 물로 세척하고(2 x 15 ml), 충분히 농축된 HCl을 합한 수성상에 첨가하여 pH를 1로 조정했다. 그 다음, 이로부터 제조된 침전물을 EtOAc로 추출하고(2 x 300 ml), 합한 유기상을 물(3 x 100 ml), 염수 (200 ml)로 세척한 다음, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 증발시켜 표제 화합물을 얻었다: m/z (ES-) = 207.1 [M-H+]-.
제조 3: 2-(4-시클로프로필술파닐페닐)-N-(2(R)-히드록시-1(R)-메틸-2-페닐에틸)-N-메틸아세트아미드
Figure 112007019796205-pct00009
무수 아세톤(148 ml)을 (4-시클로프로필술파닐페닐)아세트산 (제조 2, 16.41 g, 78.8 mmol) 및 K2CO3(32.67 g, 236.4 mmol)에 첨가하여 슬러리를 형성하고, 이를 교반하면서 -10℃로 냉각했다. 순수 트리메틸아세틸 클로라이드(10.2 ml, 82.74 mmol)를 적가하여 도입하고, 첨가 동안 온도가 -10℃를 초과하지 않도록 하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 20분 동안 교반하고, 0℃로 20분 동안 가온한 다음 -15℃로 냉각하고, 고체 (1(R),2(R))-(-)-슈도에페드린(19.53 g, 118.2 mmol)을 한 분량으로 첨가했다. 10분 후, 반응 혼합물을 실온으로 옮기고, 여기서 1.5h 동안 교반을 지속했다. 물(100 ml)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(500 ml)로 추출했다. 유기 상을 물로 세척하고(2 x 100 ml), 합한 수성층을 EtOAc로 역추출했다(2 x 250 ml). 그 다음, 합한 유기층을 염수(100 ml)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 제거하고 고른 황색 잔류물을 EtOAc-IH로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 얻었다: m/z (ES+) = 356.1 [M+H]+.
제조 4: 2(R)-(4-시클로프로필술파닐페닐)-3-(3(R)-옥소시클로펜틸)프로피온산
Figure 112007019796205-pct00010
LHMDS(THF 중의 1 M 용액 162 ml, 162 mmol)를 무수 THF(161 ml)로 희석하고, 교반하면서 -20℃로 냉각했다. 무수 THF(245 ml) 중의 2-(4-시클로프로필술파닐페닐)-N-(2(R)-히드록시-1(R)-메틸-2-페닐에틸)-N-메틸아세트아미드(제조 3, 3O g, 84.4 mmol)의 용액을 캐뉼러로 10분에 걸쳐 첨가하고, 첨가 동안 반응 온도가 -15℃ 미만으로 유지되도록 하였다. 반응물을 30분에 걸쳐 -7℃로 가온한 다음 -12℃로 냉각하고, 무수 THF(111 ml) 및 DMPU (18.9 ml)의 혼합물 중의 7(S)-요오도메틸-2(S),3(S)-디페닐-1,4-디옥사스피로[4,4]노난(27 g, 64.2 mmol)의 용액을 캐뉼러로 10분에 걸쳐 첨가하고, 반응 온도를 반응 전체동안 -7℃ 미만으로 유지되도록 하였다. 반응물을 2℃로 가온하고 4.5h 동안 교반한 후, 톨루엔(770 ml) 및 20%의 수성 NH4Cl(550 ml)의 혼합물에 부었다. 강하게 교반한 후, 유기층을 분리하고 20%의 수성 NH4Cl(550 ml) 및 염수(100 ml)로 세척했다. 수성상을 합하여 EtOAc 로 추출하고(500 ml), 분리한 후 이를 염수로 세척했다(100 ml). 합한 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과하여 증발시키고, 이로부터 제조된 기름을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(IH-EtOAc, 9:1부터 단계적으로 1:1까지 변화시킴),2(R)-(4-시클로프로필술파닐페닐)-3-(2(S),3(S)-디페닐-1,4-디옥사스피로[4.4]논-7(R)-일)-N-(2(R)-히드록시-1(R)-메틸-2-페닐에틸)-N-메틸프로피온아미드를 얻었다: m/z(ES+) = 648.3 [M+H]+. 1,4-디옥산(62 ml) 중의 이 아미드의 교반한 용액(30.7 g, 47.38 mmol)을 4.5 M의 수성 H2SO4(61.5 ml)로 희석하고, 이로부터 제조된 혼합물을 약한 환류하에 18h 동안 가열했다. 얼음 상에서 냉각한 후, 물(162 ml)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출했다(250 ml). 수성층을 분리하여 EtOAc로 추가로 추출하여(2 x 150 ml), 합한 유기상을 물로 세척하고(3 x 200 ml), 최종 세척액은 pH 중성, 염수(100 ml)로 하였다. 건조 후(MgSO4) 여과하고, 용매를 제거하고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(CH2Cl2 다음 CH2Cl2-THF, 5:1부터 3:1까지 변화), 표제 화합물을 얻었다: m/z(ES+) = 305.1 [M+H]+.
제조 5: 2(R)-(4-시클로프로판술포닐페닐)-3-(3(R)-옥소시클로펜틸)프로피온산
Figure 112007019796205-pct00011
CH2Cl2(250 ml) 중의 2(R)-(4-시클로프로필술파닐페닐)-3-(3(R)-옥소시클로 펜틸)프로피온산(제조 4, 5.O g, 16.43 mmol)의 교반한 용액을 얼음 상에서 1℃로 냉각하고, 70%의 mCPBA(8.099 g, 32.85 mmol)를 분량으로 첨가하며, 온도는 3℃ 미만으로 유지했다. 6h 후, 용매를 제거하고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(CH2Cl2 중의 1% AcOH 다음 THF), 표제 화합물을 얻었다: m/z(ES+) = 337.1 [M+H]+.
실시예 1: 2(R)-(4-시클로프로판술포닐페닐)-3-(3(R)-옥소시클로펜틸)-N-피라진-2- 일프로피온아미드
Figure 112007019796205-pct00012
무수 CH2Cl2(10 ml) 중의 2(R)-(4-시클로프로판술포닐페닐)-3-(3(R)-옥소시클로펜틸)-프로피온산(제조 5, 250 mg, 0.743 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각하고, 무수 CH2Cl2(2 ml) 중의 옥살릴 클로라이드(0.114 g, 0.899 mmol)의 용액을 적가하며, 온도는 첨가 동안 0℃로 유지했다. 건조 DMF(0.05 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2.5h 동안 교반했다. 고체 2-아미노피라진(78 mg, 0.82 mmol)을 신속하게 하나의 분량으로 첨가한 후, 피리딘을 첨가하고(0.12 ml, 1.45 mmol), 혼합물을 0℃에서 2h 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반했다. 용액을 EtOAc(60 ml)로 희석 하고 수성 5% w/v 시트르산(2 x 20 ml), 포화 수성 NaHCO3(2 x 20 ml), 물(20 ml) 및 염수(20 ml)로 세척했다. 유기상을 건조시켜(MgSO4) 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여(IH-EtOAc, 1:4), 표제 화합물을 얻었다: RT = 3.14분; m/z(ES+) = 414.2 [M+H]+.
실시예 1에 기술한 방법과 유사한 방법을 사용하여, 하기 표 I의 아미드를 제조했다.
Figure 112007019796205-pct00013
검정법
시험관내 GK 활성
WO 2000/58293에 기술된 것과 유사한 프로토콜을 사용하여, GST-GK에 의한 G6P의 생산을 커플링 효소로서 G6PDH에 의한 NADPH의 생성과 커플링함으로써 GK 활성을 분석할 수 있었다.
GK 검정법은 코스타(Costar) 편평 바닥 96-웰 검정 플레이트에서 최종 인큐베이션 부피 1OO μL로, 30℃에서 수행했다. 검정 완충액은 다음 성분을 포함한다: 25 mM Hepes 완충액(pH 7.4), 12.5 mM KCl, 5 mM D-Glc, 5 mM ATP, 6.25 mM NADP, 25 mM MgCl2, 1 mM 디티오트레이톨, 시험 화합물 또는 5% DMSO, 3.0 유닛/mL G6PDH, 인간 간 GK로부터 유래된 0.4 μL/mL GST-GK. ATP, G6PDH, 및 NADP는 로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics)로부터 구입할 수 있었다. 다른 시약들은 >98% 순도였고, 칸토 케미칼즈(Kanto Chemicals)로부터 구입할 수 있었다. 시험 화합물을 DMSO에 용해하여 검정 완충액에 ATP 없이 첨가했다. 이 혼합물을 스펙트라맥스(SPECTRAmax) 250 마이크로플레이트 분광광도계(몰레큘라 디바이시즈 코포레이션; Molecular Devices Corporation, 캘리포니아주 서니베일)의 온도가 조절되는 챔버 내에서 10분 동안 사전인큐베이션한 다음, 10 μL의 ATP 용액을 첨가하여 반응을 개시했다.
반응을 시작한 후, GK 활성의 척도로서 광학 밀도(OD)의 증가를 340 nm에서 10분의 인큐베이션 기간에 걸쳐 모니터링했다. 충분한 GST-GK를 첨가하여, 5% DMSO를 함유하지만, 시험 화합물을 포함하지 않는 웰에 10분의 인큐베이션 기간에 걸쳐 OD340를 증가시켰다. 사전 실험에서 GK 활성을 8-배 증가시키는 활성화제가 존재하는 경우에도, GK 반응은 이 시간 동안에는 선형인 것으로 나타났다. 대조군 웰에서의 GK 활성을 GK 활성화제를 포함하는 웰에서의 활성과 비교했다. GK 활성이 50% 증가한(즉, FA1.5) 화합물 농도를 계산했다. GK 활성화제는 ≤ 30 μM에서 FA1.5를 달성했다.
생체내 GK 활성(I)
18h의 공복 기간 후, C57BL/6J 마우스에게 경구 가바즈(gavage)로 GK 활성화제를 50 mg/체중 kg로 투여했다. 혈액 Glc는 6h의 투여후 연구기간 동안 5회 측정했다.
마우스(n = 5)의 무게를 측정하고, 경구 처치를 실시하기 전 18h 동안 굶겼다. GK 활성화제는 WO 2000/58293에 보고된 겔루시르(Gelucire) 비히클(EtOH:겔루시르 44/14:PEG400q.s. 4:66:30 v/v/v)에 13.3 mg/mL의 농도로 용해했다. 마우스에게 체중 kg 당 7.5 mL의 제제(50 mg/kg 용량과 동일)를 경구로 투여했다. 투여 직전에, 동물의 꼬리 중 작은 부위(< 1 mm)를 잘라내고, 분석을 위해 15 μL의 혈액을 얻어, 투여전(시간 0) 혈액 Glc를 판독했다. GK 활성화제 처리 이후, 동일한 꼬리 상처 부위로부터 투여후 1, 2, 4, 및 6h 째의 혈액 Glc를 추가로 판독했다. 결과는 5가지 비히클로 처리된 마우스의 평균 혈액 Glc 수치를 5가지의 GK 활성화제로 처리한 마우스에 대한 6h에 걸친 연구 결과와 비교하여 분석했다. 2회의 연속적인 검정 시점에 대해 비히클과 비교하여 혈액 Glc가 통계학적으로 유의하게 감소한 경우, 그 화합물은 활성이 있는 것으로 생각된다
생체내 GK 활성 (II)
본 발명의 GK 활성화제 예의 항고혈당성 효과는, 7-8주 연령의 늙은 수컷 C57B1/6 ob/ob 마우스에서 경구 글루코스 내성 시험으로 평가했다. 간단히 언급하자면, 마우스(n=6)의 무게를 측정하고, 꼬리 상처부(T - 27h)로부터 채취한 혈액 20μL에서 기저 혈액 글루코스 수준을 측정했다. 22h 후(T - 5h) 먹이를 제거하고, 마우스를 새로운 우리에 넣어 물에 자유롭게 접근할 수 있도록 했다. T - 0.75h에 꼬리 상처로부터 얻은 20 μL의 혈액에서 혈액 글루코스 수준을 측정했다. GK 활성화제를 겔루시르 44/14-물(1:9 v/v) 혼합물에 0.5 mg/mL 농도로 용해한 다음, T - 0.5h에서 마우스에게 체중 kg 당 10 mL의 제제(5 mg/kg 용량과 동일)를 경구 투여했다. T = 0h에서, 혈액 글루코스 수준을 분석하기 위해 마우스의 피를 뽑은 다음(20 μL), 즉시 글루코스(2 g/kg)을 경구 투여했다. 글루코스 수준을 분석하기 위해, 각 동물로부터 T = +0.5, +1.0, +1.5, +2.0, +3.0 및 +4.Oh에서 추가로 혈액 샘플(20 μL)을 채취했다. 본 발명의 대표적인 GK 활성화제는 글루코스 투여 후 2h 내에 글루코스 곡선하 영역(area under the glucose curve)을 20% 이상 감소시켰다.

Claims (21)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 2(R)-(4-시클로프로판술포닐페닐)-N-(1-메틸피라졸-3-일)-3-((R)-3-옥소시클로펜틸)프로피온아미드;
    2(R)-(4-시클로프로판술포닐페닐)-N-(피라진-2-일)-3-((R)-3-옥소시클로펜틸)프로피온아미드; 및
    2(R)-(4-시클로프로판술포닐페닐)-N-(6-메틸피리다진-3-일)-3-((R)-3-옥소시클로펜틸)프로피온아미드
    로부터 선택되는 화합물, 또는 그 중 어느 하나의 제약학상 허용되는 염.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
KR1020077005710A 2004-08-12 2005-08-09 치환된 페닐아세트아미드 및 글루코키나제 활성화제로서의그의 용도 KR100890695B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60107804P 2004-08-12 2004-08-12
US60/601,078 2004-08-12
PCT/GB2005/050129 WO2006016194A1 (en) 2004-08-12 2005-08-09 Substituted phenylacetamides and their use as glucokinase activators

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087028259A Division KR20080105180A (ko) 2004-08-12 2005-08-09 치환된 페닐아세트아미드 및 글루코키나제 활성화제로서의 그의 용도

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20070045319A KR20070045319A (ko) 2007-05-02
KR100890695B1 true KR100890695B1 (ko) 2009-03-26

Family

ID=35106659

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087028259A KR20080105180A (ko) 2004-08-12 2005-08-09 치환된 페닐아세트아미드 및 글루코키나제 활성화제로서의 그의 용도
KR1020077005710A KR100890695B1 (ko) 2004-08-12 2005-08-09 치환된 페닐아세트아미드 및 글루코키나제 활성화제로서의그의 용도

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087028259A KR20080105180A (ko) 2004-08-12 2005-08-09 치환된 페닐아세트아미드 및 글루코키나제 활성화제로서의 그의 용도

Country Status (11)

Country Link
US (1) US7745491B2 (ko)
EP (1) EP1789396A1 (ko)
JP (1) JP2008509898A (ko)
KR (2) KR20080105180A (ko)
CN (1) CN101035767A (ko)
AU (1) AU2005271016A1 (ko)
BR (1) BRPI0514147A (ko)
CA (1) CA2576407A1 (ko)
IL (1) IL181235A0 (ko)
MX (1) MX2007001650A (ko)
WO (1) WO2006016194A1 (ko)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101805358A (zh) 2002-10-03 2010-08-18 诺瓦提斯公司 作为葡糖激酶激活剂、可用于治疗ⅱ型糖尿病的取代的(噻唑-2-基)酰胺或磺酰胺
GB0226931D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
KR100830007B1 (ko) 2004-04-02 2008-05-15 노파르티스 아게 2형 당뇨병 치료에 유용한 글루코키나제 활성화제로서의술폰아미드-티아졸피리딘 유도체
US7781451B2 (en) 2004-04-02 2010-08-24 Novartis Ag Thiazolopyridine derivatives, pharmaceut ical conditions containing them and methods of treating glucokinase mediated conditions
GT200600428A (es) 2005-09-30 2007-05-21 Compuestos organicos
GT200600429A (es) 2005-09-30 2007-04-30 Compuestos organicos
US20080293741A1 (en) * 2005-11-03 2008-11-27 Matthew Colin Thor Fyfe Tricyclo Substituted Amides as Glucokinase Modulators
JP5302012B2 (ja) * 2006-03-08 2013-10-02 タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド グルコキナーゼ活性剤
WO2007115967A1 (en) * 2006-04-12 2007-10-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Crystalline isopropanol solvate of glucokinase activator
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
US7910747B2 (en) 2006-07-06 2011-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonate and phosphinate pyrazolylamide glucokinase activators
US7888504B2 (en) 2006-07-06 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Glucokinase activators and methods of using same
EP2261216A3 (en) * 2006-07-24 2011-12-14 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrazoles as glucokinase activators
AU2007283113A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, processes for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
US7902248B2 (en) 2006-12-14 2011-03-08 Hoffmann-La Roche Inc. Oxime glucokinase activators
US8163779B2 (en) * 2006-12-20 2012-04-24 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
TW200831081A (en) 2006-12-25 2008-08-01 Kyorin Seiyaku Kk Glucokinase activator
DE102007005045B4 (de) 2007-01-26 2008-12-18 Sanofi-Aventis Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
KR20090121376A (ko) * 2007-03-07 2009-11-25 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 글루코키나아제 활성화 물질
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
BRPI0818501A2 (pt) * 2007-10-08 2015-04-22 Advinus Therapeutics Private Ltd Derivados de acetamida como ativadores de glicoquinase, seu processo e aplicações medicinais
AR070107A1 (es) * 2008-01-15 2010-03-17 Lilly Co Eli R-2-(4-ciclopropansulfonil-fenil)-n-pirazin-2-il-3-(tetrahidropiran-4-il)-propionamida en forma cristalina, composicion farmaceutica que la comprende y su uso para la manufactura de un medicamento util para la prevencion o tratamiento de hiperglicemia
RU2010134411A (ru) 2008-01-18 2012-02-27 Астеллас Фарма Инк. (Jp) Фенилацетамидное производное
US8258134B2 (en) 2008-04-16 2012-09-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridazinone glucokinase activators
US7741327B2 (en) 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
CA2722733C (en) 2008-04-28 2016-02-23 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclopentylacrylamide derivative
MX2010012298A (es) 2008-05-16 2011-03-15 Takeda San Diego Inc Activadores de glucocinasa.
AR072707A1 (es) 2008-07-09 2010-09-15 Sanofi Aventis Compuestos heterociclicos, procesos para su preparacion, medicamentos que comprenden estos compuestos y el uso de los mismos
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
UA104742C2 (uk) 2008-12-19 2014-03-11 Эли Лилли Энд Компани Похідні арилциклопропілацетаміду, застосовні як активатори глюкокінази
ES2443016T3 (es) 2009-08-26 2014-02-17 Sanofi Nuevos hidratos cristalinos de fluoroglicósidos heteroaromáticos, productos farmacéuticos que comprenden estos compuestos, y su empleo
US8222416B2 (en) 2009-12-14 2012-07-17 Hoffmann-La Roche Inc. Azaindole glucokinase activators
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP3936608A1 (en) 2010-03-31 2022-01-12 The Scripps Research Institute Reprogramming cells
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
EP2627654A1 (en) 2010-10-13 2013-08-21 Takeda California, Inc. Method of making azaindazole derivatives
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683701B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001085706A1 (en) * 2000-05-08 2001-11-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted phenylacetamides and their use as glucokinase activators
WO2003095438A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted phenylacetamides and their use as glucokinase activators

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6610846B1 (en) 1999-03-29 2003-08-26 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaromatic glucokinase activators
US6353111B1 (en) 1999-12-15 2002-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Trans olefinic glucokinase activators
KR100556323B1 (ko) 2000-07-20 2006-03-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 알파-아실 및 알파-헤테로원자-치환된 벤젠 아세트아미드글루코키나제 활성화제
AU2001281255B2 (en) * 2000-08-14 2006-07-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted pyrazoles
BR0115999A (pt) 2000-12-06 2003-09-30 Hoffmann La Roche Composto, composição farmacêutica que compreende o mesmo, sua utilização, processo para o tratamento profilático ou terapêutico de diabetes do tipo ii e processo para a preparação do composto
CN101805358A (zh) * 2002-10-03 2010-08-18 诺瓦提斯公司 作为葡糖激酶激活剂、可用于治疗ⅱ型糖尿病的取代的(噻唑-2-基)酰胺或磺酰胺
WO2004072066A1 (en) 2003-02-11 2004-08-26 Prosidion Limited Tri(cyclo) substituted amide glucokinase activator compounds
PL378117A1 (pl) 2003-02-11 2006-03-06 Prosidion Limited Tricyklopodstawione związki amidowe
NZ550567A (en) 2004-04-21 2010-07-30 Prosidion Ltd Tri(cyclo) substituted amide compounds
GB0418058D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Prosidion Ltd Fluorination process
GB0418046D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Prosidion Ltd Eantioselective process
US20080293741A1 (en) 2005-11-03 2008-11-27 Matthew Colin Thor Fyfe Tricyclo Substituted Amides as Glucokinase Modulators
AU2006310474A1 (en) 2005-11-03 2007-05-10 Prosidion Ltd Tricyclo substituted amides
CA2628486A1 (en) 2005-11-03 2007-05-10 Prosidion Ltd. Tricyclo substituted amides
US20080029374A1 (en) * 2006-07-24 2008-02-07 Motorola, Inc. Switch and method for operation thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001085706A1 (en) * 2000-05-08 2001-11-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted phenylacetamides and their use as glucokinase activators
WO2003095438A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted phenylacetamides and their use as glucokinase activators

Also Published As

Publication number Publication date
IL181235A0 (en) 2007-07-04
CA2576407A1 (en) 2006-02-16
BRPI0514147A (pt) 2008-05-27
JP2008509898A (ja) 2008-04-03
EP1789396A1 (en) 2007-05-30
MX2007001650A (es) 2007-07-13
US20090054444A1 (en) 2009-02-26
WO2006016194A1 (en) 2006-02-16
AU2005271016A1 (en) 2006-02-16
KR20080105180A (ko) 2008-12-03
CN101035767A (zh) 2007-09-12
US7745491B2 (en) 2010-06-29
KR20070045319A (ko) 2007-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100890695B1 (ko) 치환된 페닐아세트아미드 및 글루코키나제 활성화제로서의그의 용도
US20080242869A1 (en) Tri(Cyclo) Substituted Amide Compounds
JP4621198B2 (ja) トリ（シクロ）置換アミドグルコキナーゼ活性化化合物
EP1594867B1 (en) Phenylacetamides and their use as glucokinase modulators
BRPI0618067A2 (pt) composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, uso e processo para a preparação de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
US20080293741A1 (en) Tricyclo Substituted Amides as Glucokinase Modulators
JP2006517590A5 (ko)
CN1946702A (zh) 三（环）取代的酰胺类化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
J201 Request for trial against refusal decision
A107 Divisional application of patent
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee