CN1809561B

CN1809561B - 苯基乙酰胺及它们作为葡糖激酶调节剂的应用

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Publication number: CN1809561B
Application number: CN200480009651.1A
Authority: CN
Inventors: 马修·科林·索尔·法伊夫; 莉萨·萨拉·加德纳; 绳野雅夫; 马丁·詹姆斯·普罗克特; 克里斯特勒·马里·拉沙米森; 卡伦·莱斯莉·斯科菲尔德; 维拉斯本·坎吉·沙阿; 安田公助
Original assignee: Prosidion Ltd
Current assignee: Prosidion Ltd
Priority date: 2003-02-11
Filing date: 2004-02-10
Publication date: 2012-01-25
Anticipated expiration: 2024-02-03
Also published as: UA90843C2; CN1809561A; ZA200506130B

Abstract

本发明涉及式(I)的化合物或其药学可接受的盐，用于预防和治疗高血糖和糖尿病。

Description

苯基乙酰胺及它们作为葡糖激酶调节剂的应用

发明背景

本发明涉及三(环)取代的酰胺化合物。具体而言，本发明涉及以下取代的酰胺化合物：i)在羰基碳上被与苯环和芳基/杂芳基/杂环连接的乙基/乙烯基取代；和ii)在氨基上被含氮杂芳环取代，这些酰胺化合物是葡糖激酶调节剂，并用于预防或治疗高血糖和II型糖尿病。

认为葡糖激酶(″GK″)在机体的血浆葡萄糖水平的调节中是重要的。GK，主要见于肝脏和胰腺，是四种催化葡萄糖初始代谢的己糖激酶之一。GK途径在比其它己糖激酶途径更高的葡萄糖水平饱和(参见R.L.Printz等人，Annu.Rev.Nutr.，13：463-496(1993))。GK对于保持哺乳动物的葡萄糖平衡是关键的。不表达GK的动物由于糖尿病而在出生后很快死亡，而过度表达GK的动物具有改善的葡萄糖耐受。激活GK可以导致胰岛素过多性低血糖症(例如参见H.B.T.Christesen等人，Diabetes，51：1240-1246(2002))。此外，青年成熟型II型糖尿病是由于GK基因功能突变丧失导致的，表明GK作为人的葡萄糖感受器起作用(Y.Liang等人，Biochem.J.309：167-173(1995))。因此，激活GK的化合物增加GK感觉系统的敏感性，并在治疗高血糖，特别是与II型糖尿病有关的高血糖中将是有用的。因此，期望提供激活GK以治疗糖尿病的新化合物。

国际专利公开WO 2001044216和美国专利6,353,111描述了作为GK激活剂的(E)-2，3-二取代-N-杂芳基丙烯酰胺。国际专利公开WO2002014312和美国专利6,369,232、6,388,088和6,441,180描述了四唑基苯基乙酰胺GK激活剂。国际专利公开WO 2000058293、欧洲专利申请EP 1169312和美国专利6,320,050描述了芳基环烷基丙酰胺GK激活剂。国际专利公开2002008209和美国专利6,486,184描述了作为抗糖尿病药的α-酰基和α-杂原子取代的苯乙酰胺GK激活剂。国际专利公开WO 2001083478描述了含乙内酰脲的GK激活剂。国际专利公开WO2001083465和美国专利6,388,071描述了炔基苯基杂芳香GK激活剂。国际专利公开WO 2001085707和美国专利6,489,485描述了对位胺取代的苯基酰胺GK激活剂。国际专利公开WO2002046173和美国专利6,433,188,6、441,184和6,448,399描述了稠合的杂芳香GK激活剂。国际专利公开WO 2002048106和美国专利6,482,951描述了异吲哚啉-1-酮GK激活剂。国际专利公开WO2001085706描述了用于治疗II型糖尿病的取代的苯基乙酰胺GK激活剂。美国专利6,384,220描述了对位芳基或杂芳基取代的苯基GK激活剂。法国专利2,834,295描述了人GK的纯化方法和晶体结构。在本申请的优先权日之后公布的国际专利公开WO 2003095438描述了作为用于治疗II型糖尿病的GK激活剂的N-杂芳基苯基乙酰胺和相关的化合物。美国专利6,610,846描述了作为GK激活剂的环烷基杂芳基丙酰胺的制备。国际专利公开WO 2003000262描述了乙烯基苯基GK激活剂。国际专利公开WO 2003000267描述了作为GK调节剂的氨基烟酸酯衍生物。在本申请的优先权日之后公开的国际专利公开WO 2003015774描述了作为GK调节剂的化合物。在本申请的优先权日之后公开的国际专利公开WO 2003047626描述了将GK激活剂与胰高血糖素拮抗剂联合用于治疗II型糖尿病的用途。在本申请的优先权日之后公开的国际专利公开WO 2003055482描述了作为GK激活剂的酰胺衍生物。在本申请的优先权日之后公开的国际专利公开WO 2003080585描述了具有GK活性的用于治疗糖尿病和肥胖的氨基苯甲酰胺衍生物。在本申请的优先权日之后公开的国际专利公开WO 2003097824描述了人肝脏GK晶体和它们用于基于结构的药物设计的应用。在本申请的优先权日之后公开的国际专利公开WO2004002481公开了作为GK激活剂的芳基羰基衍生物。

发明内容

本发明涉及式(I)代表的化合物或其药学可接受的盐，用于预防或治疗高血糖和II型糖尿病，

具体实施方式

本发明涉及式(I)的化合物或其药学可接受的盐，

其中：

Q为芳基、5或6元杂芳基或4-8元杂环；

T与其连接的-N＝C-一起形成杂芳环或其中N＝C键为唯一不饱和部位的杂环；

R¹和R²各自独立地为氢、羟基、卤素、氰基、硝基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、OCF_nH_3-n、-N(C_0-4烷基)(C_0-4烷基)、CHO或C_1-2烷基，所述基团任选被1-5个独立的卤素、羟基、氰基、甲氧基、-N(C_0-2烷基)(C_0-2烷基)、SOCH₃或SO₂CH₃取代基取代；或者R¹和R²一起形成碳环或杂环；或者R¹和R²可以一起代表通过双键与环连接的氧原子；

R³和R⁴各自独立地为氢、卤素、OCF_nH_3-n、甲氧基、CO₂R⁷⁷、氰基、硝基、CHO、CONR⁹⁹R¹⁰⁰、CON(OCH₃)CH₃或C_1-2烷基、杂芳基或C_3-7环烷基，所述基团任选被1-5个独立的卤素、羟基、氰基、甲氧基、-NHCO₂CH₃或-N(C_0-2烷基)(C_0-2烷基)取代基取代；或者R³和R⁴一起形成5-8元芳环、杂芳环、碳环或杂环；

R⁵和R⁶各自独立地为氢、羟基、卤素、氰基、硝基、CO₂R⁷、CHO、COR⁸、C(OH)R⁷R⁸、C(＝NOR⁷)R⁸、CONR⁹R¹⁰、SR⁷、SOR⁸、SO₂R⁸、SO₂NR⁹R¹⁰、CH₂NR⁹R¹⁰、NR⁹R¹⁰、N(C_0-4烷基)SO₂R⁸、NHCOR⁷或C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、芳基或杂芳基，其中任何基团任选被1-6个独立的卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-2烷氧基、-N(C_0-2烷基)(C_0-2烷基)、C_1-2烷基、CF_nH_3-n、芳基、杂芳基、-COC_1-2烷基、-CON(C_0-2烷基)(C_0-2烷基)、SCH₃、SOCH₃、SO₂CH₃或-SO₂N(C_0-2烷基)(C_0-2烷基)取代基取代；或者R⁵和R⁶一起形成5-8元碳环或杂环；

R⁷和R⁷⁷各自独立地为氢或C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基、C_3-7环烷基、芳基、杂芳基或4-7元杂环基，其中任何基团任选被1-6个独立的卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-2烷氧基、-N(C_0-2烷基)(C_0-2烷基)、C_1-2烷基、C_3-7环烷基、4-7元杂环、CF_nH_3-n、芳基、杂芳基、CO₂H、-COC_1-2烷基、-CON(C_0-2烷基)(C_0-2烷基)、SOCH₃、SO₂CH₃或-SO₂N(C_0-2烷基)(C_0-2烷基)取代基取代；

R⁸为C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基、C_3-7环烷基、芳基、杂芳基或4-7元杂环基，其中任何基团任选被1-6个独立的卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-2烷氧基、-N(C_0-2烷基)(C_0-2烷基)、C_1-2烷基、C_3-7环烷基、4-7元杂环、CF_nH_3-n、芳基、杂芳基、CO₂H、COC_1-2烷基、-CON(C_0-2烷基)(C_0-2烷基)、SOCH₃、SO₂CH₃或-SO₂N(C_0-2烷基)(C_0-2烷基)取代基取代；

R⁹、R¹⁰、R⁹⁹和R¹⁰⁰各自独立地为氢或C_1-4烷基、C_3-7环烷基、芳基、杂芳基或4-7元杂环基，其中任何基团任选被1-6个独立的卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-2烷氧基、-N(C_0-2烷基)(C_0-2烷基)、C_1-2烷基、C_3-7环烷基、4-7元杂环、CF_nH_3-n芳基、杂芳基、COC_1-2烷基、-CON(C_0-2烷基)(C_0-2烷基)、SOCH₃、SO₂CH₃或-SO₂N(C_0-2烷基)(C_0-2烷基)取代基取代；或者R⁹和R¹⁰或R⁹⁹和R¹⁰⁰一起形成6-8元杂双环体系或4-8元杂环，所述基团任选被1-2个独立的C_1-2烷基、CH₂OCH₃、COC_0-2烷基、羟基或SO₂CH₃取代基取代；

n为1、2或3；

m为0或1；并且

虚线和实线一起形成任选的双键，而△表示双键具有(E)-构型。

如果虚线和实线一起形成单键，则将芳环和含Q侧链连接到羰基碳上的碳原子为手性中心。因此，该化合物可以作为外消旋物或者作为(R)-或(S)-构型的单一对映异构体存在。优选(R)-对映异构体。

可以提及的一组具体的化合物为式(I)的化合物或其药学可接受的盐，条件是当Q为含有选自O、S和S＝O的杂原子的未取代的5或6元杂环；

T为未被取代或被以下基团单取代的5或6元杂芳环：卤素、甲氧基、CO₂-C_0-4烷基、氰基、硝基、CONH₂、CONH-C_1-4烷基、全氟C_1-2烷基或者任选被甲氧基或-NH(C_0-2烷基)单取代的C_1-2烷基；

R⁵和R⁶各自独立地为氢、羟基、卤素、氰基、硝基、CO₂-C_1-4烷基、S-C_1-4烷基、S-全氟C_1-4烷基、SO-C_1-4烷基、SO₂-C_1-4烷基、SO₂-全氟C_1-4烷基、SO₂NH₂、NH₂、C_1-4烷基、全氟C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或全氟C_1-4烷氧基；并且

m为0时；

则虚线与实线一起必须形成双键。

在第一方面，本发明涉及式(Ia)代表的化合物或其药学可接受的盐，

其中Q、T、R¹-R⁶、m和△如以上在式(I)中定义。

在第一方面的一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)代表的化合物或其药学可接受的盐，其中Q为芳基。

在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)代表的化合物或其药学可接受的盐，其中Q为5或6元杂芳环。

在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)代表的化合物或其药学可接受的盐，其中Q为噻吩环、呋喃环、噻唑环或吡啶环。

在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)代表的化合物或其药学可接受的盐，其中Q为4-8元杂环。

在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)代表的化合物或其药学可接受的盐，其中Q为四氢吡喃基、哌啶基、四氢噻喃基、1-氧代-四氢噻喃基或1，1-二氧代-四氢噻喃基。

在第二方面，本发明涉及式(Ib)代表的化合物或其药学可接受的盐，

其中Q、T、R¹-R⁶和m如以上在式(I)中定义。

在第二方面的一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)代表的化合物或其药学可接受的盐，其中Q为5或6元杂芳环。

在第二方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)代表的化合物或其药学可接受的盐，其中Q为噻吩环、呋喃环、噻唑环或吡啶环。

在第二方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)代表的化合物或其药学可接受的盐，其中Q为4-8元杂环。

在第二方面的另一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)代表的化合物或其药学可接受的盐，其中Q为四氢吡喃基、哌啶基、四氢噻喃基、1-氧代-四氢噻喃基或1，1-二氧代-四氢噻喃基。

式(I)的化合物的分子量优选小于800，更优选小于600，最优选小于500。

在本发明中，Q优选为2-呋喃基、2-噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-氧代-四氢噻喃基或1，1-二氧代-四氢噻喃基；更优选4-四氢吡喃基或4-四氢噻喃基；最优选4-四氢吡喃基。

当Q为杂芳基或杂环基时，它优选通过碳原子连接到-(CH₂)_m-基团上。

当Q为杂芳基时，它优选在与-(CH₂)_m基团连接的点相邻的位置上不具有除氢之外的取代基R¹或R²。

在本发明中，下式的基团

优选为单环杂芳基。更优选它为噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、嘧啶基、吡嗪基或吡啶基；更优选2-噻唑基、5-[1，2，4]噻二唑基、2-[1，3，4]噻二唑基、4-嘧啶基、2-吡嗪基、3-异噁唑基或2-吡啶基；甚至更优选2-噻唑基、5-[1，2，4]噻二唑基、4-嘧啶基、2-吡嗪基或2-吡啶基；最优选2-噻唑基、2-吡嗪基或2-吡啶基。

更优选，下式的基团

为2-噻唑基或2-吡嗪基。

最优选，下式的基团

为2-噻唑基，而R³为5-氟且R⁴为氢；或者为2-吡嗪基，且R³和R⁴为氢；特别优选为2-噻唑基，其中R³为5-氟且R⁴为氢。

在本发明中，R¹和R²优选为氢。

在本发明中，R³和R⁴优选独立地选自氢、卤素和甲基，更优选R³和R⁴独立地选自氢、氟和甲基。

在本发明中，R³优选为氢或卤素；更优选为氢、氟、氯或溴；甚至更优选为氢、氟或氯；最优选为氢或氟。

在本发明中，R⁴优选为氢、卤素或甲基；更优选为氢或甲基。

在本发明中，R⁵和R⁶优选不都为氢。

在本发明中，R⁵优选为CF₃、SOR⁸、SO₂R⁸、SO₂NR⁹R¹⁰、NHSO₂R⁸或三唑基；更优选SOR⁸、SO₂R⁸或SO₂NR⁹R¹⁰；最优选SO₂R⁸或SO₂NR⁹R¹⁰，特别是SO₂R⁸。

特别地，R⁵为SO₂C_3-4环烷基，特别是SO₂环丙基。

在本发明中，R⁶优选为氢、氯、氟或三氟甲基；更优选为氢。

在本发明中，R⁷、R⁷⁷和R⁸优选为C_1-4烷基、C_3-7环烷基、杂芳基或4-7元杂环基；更优选为C_1-3烷基、4-6元杂环基或C_3-5环烷基；最优选为甲基、乙基、正丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基或四氢呋喃基，特别是甲基、乙基、正丙基、环丙基或环丁基。

当虚线和实线一起形成双键时，R⁸优选为C_1-3烷基或C_3-4环烷基。

当虚线和实线一起形成单键时，R⁸优选为C_3-4环烷基，特别是环丙基。

当R⁵和/或R⁶为CO₂R⁷或SR⁷时，R⁷优选不为氢。

在本发明中，R⁹和R¹⁰优选独立地为C_1-4烷基，例如R⁹和R¹⁰之一为氢，而另一个为乙基，或者结合在一起形成4-8元杂环。R⁹和R¹⁰优选不都为氢。

在本发明中，R⁹⁹和R¹⁰⁰优选为C_0-4烷基。

在本发明中，m优选为0。

在本发明中，n优选为2或3。

一组优选的化合物为式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其中：

Q为4-四氢吡喃基；

T与其连接的-N＝C-一起形成2-吡嗪环或2-噻唑环；

R¹和R²为氢；

R³和R⁴各自独立地为氢或氟；

R⁵为SO₂R⁸或SO₂NR⁹R¹⁰；

R⁶为氢；

R⁸为C_3-5环烷基或4-6元杂环基，且另外，当虚线和实线一起形成双键时，R⁸可以为C_1-3烷基；

R⁹和R¹⁰独立地为C_0-4烷基，条件是R⁹和R¹⁰不都为氢；

m为0；且

一组更优选的化合物为式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其中：

Q为4-四氢吡喃基；

T与其连接的-N＝C-一起形成2-吡嗪环或2-噻唑环；

R¹和R²为氢；

R³和R⁴各自独立地为氢或氟；

R⁵为SO₂R⁸；

R⁶为氢；

R⁸为C_3-5环烷基，此外，当虚线和实线一起形成双键时，R⁸可以为C_1-3烷基；

m为0；且

可以提及的本发明的特定化合物是在实施例，特别是实施例1-201中所述的化合物，和它们的药学可接受的盐。

可以提及的本发明的特定化合物为：

(2R)-2-(4-环丙烷磺酰基苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酰胺；

(2R)-2-(4-环丙烷磺酰基苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢吡喃-4-基)丙酰胺；

(2R)-2-(4-环丁烷磺酰基苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢吡喃-4-基)丙酰胺；

(2R)-2-(4-环丁烷磺酰基苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酰胺；和

(E)-N-(5-氟噻唑-2-基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙烯酰胺；

或其药学可接受的盐。

特别地，化合物为：

(2R)-2-(4-环丙烷磺酰基苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢吡喃-4-基)丙酰胺；和

或其药学可接受的盐。

虽然以上已分别对每个变量一般性地列出了每个变量的优选基团，不过本发明的优选化合物包括那些化合物，其中式(I)中的几个或每个变量选自关于各自变量的优选、更优选、最优选、特别或具体列出的基团。因此，本发明意在包括所有优选、更优选、最优选、特别和具体的基团的组合。

如本文所用，除非另外指出，“烷基”以及其它具有前缀″烷″的基团，例如烷氧基、烷基、链烯基、炔基等意指可以为直链或支链或其组合的碳链。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲和叔丁基、戊基、己基、庚基等。“链烯基”、“炔基”等术语包括具有至少一个不饱和碳-碳键的碳链。

如本文所用，例如“C_0-4烷基”用于指具有直链或支链结构的0-4个碳，即0、1、2、3或4个碳的烷基。当烷基为端基时，不具有碳的烷基为氢。当烷基是桥连(连接)基时，不具有碳的烷基是直接的键。

术语“环烷基”和“碳环”意指不含杂原子的碳环，并包括单、二和三环饱和碳环，以及稠合和桥连体系。这些稠环体系可以包括一个部分或完全不饱和的环，例如苯环，以形成稠环体系，例如苯并稠合的碳环。环烷基包括稠环体系，例如螺稠环体系。环烷基和碳环的实例包括C_3-8环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和十氢化萘、金刚烷、2，3-二氢化茚基、1，2，3，4-四氢萘等。

术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘原子。

术语“芳基”包括，例如苯基和萘基。

除非另外指出，术语“杂环”包括含有一个或两个选自氧、硫和氮的杂原子的4-8元饱和环。杂原子彼此不直接连接。杂环的实例包括氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、氧杂环庚烷(oxepane)、氧杂环辛烷(oxocane)、硫杂环丁烷(thietane)、四氢噻吩、四氢噻喃、硫杂环庚烷(thiepane)、硫杂环辛烷(thiocane)、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷(azepane)、氮杂环辛烷(azoane)、[1，3]二噁烷、噁唑烷、哌嗪等。杂环的其它实例包括含硫环的氧化形式。因此，四氢噻吩1-氧化物、四氢噻吩1，1-二氧化物、四氢噻喃1-氧化物和四氢噻喃1，1-二氧化物也被认为是杂环。

除非另外指出，术语“杂芳基”包括含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂芳环。这些杂芳环的实例为呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。

显示的上式在某些位置上没有确定的立体化学特性。除了另外特别图示或说明，本发明包括所有的立体异构体(例如几何异构体、旋光异构体、非对映异构体等)和其药学可接受的盐。而且，除了另外特别图示或说明，还包括立体异构体的混合物和单独的特定立体异构体。在用于制备这些化合物的合成步骤的过程中，或者在使用本领域技术人员已知的外消旋化或差向异构步骤中，这些步骤的产物可以是立体异构体的混合物。除了另外特别图示或说明，当存在上式的化合物的互变异构体时，本发明包括任何可能的互变异构体和其药学可接受的盐以及它们的混合物。当上式的化合物及其药学可接受的盐以溶剂合物或多晶型物的形式存在时，本发明包括任何可能的溶剂合物和多晶型物形式。对形成溶剂合物的一类溶剂没有特别限制，只要该溶剂是药学可接受的。例如，可以使用水、乙醇、丙醇或丙酮等。

由于式(I)的化合物欲用于药用，所以它们优选以基本上纯的形式提供，例如至少60％纯，更适宜至少75％纯，特别是至少98％纯(％以重量对重量为基础)。

本发明还包括由式(I)的化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的载体组成的药物组合物。

优选该组合物由药学可接受的载体和无毒的治疗有效量的如上所述的式(I)的化合物或其药学可接受的盐组成。

而且，在该优选的实施方案内，本发明包括通过激活GK来预防或治疗高血糖和糖尿病的药物组合物，所述组合物包含药学可接受的载体和无毒的治疗有效量的如上所述的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。

本发明还提供式(I)的化合物或其药学可接受的盐作为药物的用途。

本发明的化合物和组合物有效地治疗哺乳动物，例如人的高血糖。

本发明还提供预防或治疗需要激活GK的病况的方法，所述方法包括给予治疗有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐的步骤。

本发明还提供一种预防或治疗高血糖或糖尿病的方法，所述方法包括给予有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐的步骤。

本发明还提供一种预防表现前驱糖尿病性高血糖或葡萄糖耐受不良的人的糖尿病的方法，所述方法包括给予有效预防量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐的步骤。

本发明还提供式(I)的化合物或其药学可接受的盐作为GK激活剂的用途。

本发明还提供式(I)的化合物或其药学可接受的盐用于预防或治疗高血糖或糖尿病的用途。

本发明还提供式(I)的化合物或其药学可接受的盐用于预防表现前驱糖尿病性高血糖或葡萄糖耐受不良的人的糖尿病的用途。

本发明还提供式(I)的化合物或其药学可接受的盐在制备用于激活GK的药物中的用途。

本发明还提供式(I)的化合物或其药学可接受的盐在制备用于预防或治疗高血糖或糖尿病的药物中的用途。

本发明还提供式(I)的化合物或其药学可接受的盐在制备用于防止表现前驱糖尿病性高血糖或葡萄糖耐受不良的人的糖尿病的药物中的用途。

本发明的化合物和组合物可以任选与一种或多种其它抗糖尿病药或抗高血糖药联合使用，所述抗糖尿病药或抗高血糖药包括，例如磺酰脲类(例如优降糖、格列美脲、glipyride、格列吡嗪、氯磺丙脲、格列齐特、格列派特、醋磺己脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺环己脲等)、双胍类(例如二甲双胍、苯乙双胍、丁福明等)、胰高血糖素拮抗剂(例如肽或非肽胰高血糖素拮抗剂)、葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖、米格列醇等)、胰岛素促泌剂(secetagogues)、胰岛素敏化剂(例如曲格列酮、罗格列酮、匹格列酮等)等；或抗肥胖药(例如西布曲明、奥利司他等)等。本发明的化合物和组合物和其它抗糖尿病药或抗高血糖药可以同时、序惯或单独给药。

术语“药学可接受的盐”指由药学可接受的无毒碱或酸制备的盐。当本发明的化合物为酸性时，其相应的盐可以方便地由药学可接受的无毒碱，包括无机碱和有机碱制备。源自这些无机碱的盐包括铝、铵、钙、正铜、亚铜、正铁、亚铁、锂、镁、正锰、亚锰、钾、钠、锌等盐。特别优选铵、钙、镁、钾和钠盐。源自药学可接受的有机无毒碱的盐包括伯、仲和叔胺的盐，以及环胺和取代的胺例如天然存在的和合成的胺的盐。其它可形成盐的药学可接受的有机无毒碱包括，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N′，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、壳糖胺、组氨酸、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。

当本发明的化合物为碱性时，其相应的盐可以方便地由药学可接受的无毒酸，包括无机和有机酸制备。这种酸包括，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸(pamoic acid)、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、甲磺酸和酒石酸。

本发明的药物组合物包含作为活性成分的式(I)的化合物或其药学可接受的盐、药学可接受的载体和任选的其它治疗成分或助剂。该组合物包括适于口服、直肠、局部和肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)给药以及通过吸入给药的组合物，不过在任何给定的情况下最适宜的途径取决于特定的宿主、给予该活性成分所要治疗的病况的性质和严重程度。该药物组合物可以方便地以单元剂型提供，并通过药学领域中熟知的任何方法制备。

根据本发明的药物组合物优选适合于口服给药。

实际上，根据常规药物配合技术可以将本发明的式(I)的化合物或其药学可接受的盐作为活性成分与药物载体混合成紧密混合物。载体可以采用多种形式，其取决于所期望给予，例如口服或肠胃外(包括静脉内)的剂型。因此，本发明的药物组合物可作为适于口服给药的个别单元，例如各自含有预定量的活性成分的胶囊剂、扁囊剂或片剂提供。另外，该组合物可作为散剂、颗粒剂、溶液剂、水成液中的混悬剂、非水成液、水包油型乳剂或油包水型液体乳剂提供。除了上述的常见剂型之外，由式(I)代表的化合物或其药学可接受的盐还可通过控释方式和/或递送装置给药。可以通过任何药学方法制备该组合物。一般地，这种方法包括使活性成分与构成一种或多种必要成分的载体缔合的步骤。一般地，该组合物优选通过将活性成分与液体载体或微细的固体载体或二者均匀和紧密地混合来制备。然后可将产物方便地成型为所希望的形式。

因此，本发明的药物组合物可包含药学可接受的载体和式(I)的化合物或其药学可接受的盐。式(I)的化合物或其药学可接受的盐还可包含在与一种或多种其它治疗活性化合物组合的药物组合物中。

本发明的药物组合物包括含有式(I)的化合物或其药学可接受的盐的药学可接受的脂质体制剂。

所用的药物载体可以是例如固体、液体或气体。固体载体的实例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例为糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体的实例包括二氧化碳和氮气。

在口服剂型的组合物的制备中，可以使用任何方便的药物基质。例如，可以将水、乙二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等用于形成口服液体制剂，例如混悬剂、酏剂和溶液剂；而可以将载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等用于形成口服固体制剂，例如散剂、胶囊剂和片剂。任选地，可以用标准的水或非水技术将片剂包衣。

可以通过压制或模压来制备任选含有一种或多种附加成分或助剂的含有本发明的组合物的片剂。可以通过在合适的机器中压制自由流动形式，例如粉末或颗粒的活性成分来制备压片，所述活性成分任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性或分散剂或其它这样的赋形剂混合。这些赋形剂可以是，例如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂，例如玉米淀粉或有机酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以不包衣或者它们可以用已知的技术包衣以延迟在胃肠道中崩解和吸收，从而提供较长时间的持续作用。例如，可以使用延时材料，例如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。

在硬明胶胶囊中，将活性成分与惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合。在软明胶胶囊中，将活性成分与水或油介质，例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。模压片可以通过在适宜的机器中模压用惰性液体稀释剂湿润的粉末化合物的混合物来制备。每一片剂优选含有大约0.05mg至大约5g的活性成分，而每一扁囊剂或胶囊剂优选含有大约0.05mg至大约5g的活性成分。

例如，欲对人进行口服给药的制剂可包含大约0.5mg至大约5g的与适宜和方便量的载体材料配合的活性成分，该载体材料的范围可以为总组合物的大约5％至大约95％。单元剂型一般将含有大约1mg至大约2g，典型为25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg的活性成分。

适于肠胃外给药的本发明的药物组合物可以制成在水中的活性化合物的溶液或悬浮液。适宜的表面活性剂可以包含，例如羟丙基纤维素。也可以在甘油、液体聚乙二醇和在油中的它们的混合物中制备分散体。另外，可以包含防腐剂以防止有害的微生物的生长。

适于注射用的本发明的药物组合物包括无菌水溶液或分散体。另外，该组合物可以是用于临时制备这些无菌注射液或分散体的无菌粉末的形式。在所有的情况下，最终的注射形式必须是无菌的，且必须是使得注射容易的有效的流体。该药物组合在制备和储存条件下必须是稳定的；因此优选应该防腐以抗微生物如细菌和真菌的污染作用。载体可以是包含，例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油和它们的适宜混合物的溶剂或者分散介质。

本发明的药物组合物可以是适于局部应用的形式，例如气雾剂、乳膏、软膏、洗剂、撒粉等。另外，该组合物可以是适用于经皮装置的形式。可以用式(I)的化合物或其药学可接受的盐，通过常规的加工方法制备这些制剂。作为一个实例，乳膏或软膏是通过将亲水材料和水与大约5wt％至大约10wt％的化合物混合在一起而产生具有期望的稠度的乳膏或软膏来制备的。

本发明的药物组合物可以是其中的载体为固体的适于直肠给药的形式。优选该混合物形成单元剂量栓剂。适宜的载体包括可可油和其它常用于本领域的材料。栓剂可以通过首先将该组合物与软化或熔化的载体混合，之后在模子中冷却和成形而方便地形成。

本发明的药物组合物可以是适于吸入给药的形式。这种给药可以是例如以下文献所述的形式和利用其中的载体：1)ParticulateInteractions in Dry Powder Formulations for Inhalation，Xian Zeng等人，2000，Taylor and Francis，2)Pharmaceutical Inhalation AerosolTechnology.Anthony Hickey，1992，Marcel Dekker，3)Respiratory DrugDelivery，1990，Editor：P.R.Byron，CRC Press。

除上述的载体成分之外，上述的药物组合物可以酌情包含一种或多种其它的载体成分，例如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧剂)等。另外，可以包含其它助剂以使该制剂与欲接受者的血液等渗。包含式(I)的化合物或其药学可接受的盐的组合物还可以制成粉末或液体浓缩物的形式。

一般地，大约0.01mg/kg至大约150mg/kg体重/天等级的剂量水平用于治疗上述的病况，或者大约0.5mg至大约10g/天/患者。例如，可以通过给予大约0.01-100mg化合物/kg体重/天，或者大约0.5mg至大约7g/天/患者有效地治疗糖尿病。

但是，应该理解任何特定患者的特定剂量水平将取决于多种因素，包括年龄、体重、一般健康情况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、药物组合物和经历治疗的特定的糖尿病患者的疾病的严重程度。另外，应该理解本发明的化合物及其盐可以以亚治疗水平预防性地给药预先处理高血糖症状。

与已知的葡糖激酶激活剂相比，式(I)的化合物可以表现有利的特性，例如在本文所述的测试中所示。具体而言，与已知GK激活剂相比，本发明的化合物可以表现出改善的K_m、V_max、EC₅₀、最大激活(葡萄糖浓度＝5mM)和/或在基础血糖水平上的最大血糖降低(例如在C57BL/6J小鼠中)，或者其它有利的药理学特性。

实验

根据本发明，式(Ia)的化合物可以根据以下路线1所示的方案来制备：

路线1

其中Q、T、R¹-R⁶、m和△如以上定义，且R¹¹为C_0-4烷基。醛II和苯基乙酸或酯III可商购得到，或用已知的技术容易地制备。当Q代表芳环或杂芳环时，IV可以通过Perkin反应(G.Karminski-Zamola等人，Tetrahedron 1982，38，1329-1335)制备。在该反应中，将II与苯基乙酸III(R¹¹＝C₀烷基)在羧酸酐，例如乙酸酐和叔胺碱，例如三乙胺存在下，在回流下缩合得到丙烯酸IV。或者，通过在胺碱，例如哌啶的影响下，在甲苯中在回流下通过II和III(R¹¹＝C₀烷基)缩合制备IV(D.Deschenes等人，WO 01/46151)。当Q为杂环时，可以将在-78℃下，在例如四氢呋喃中，用强碱例如二异丙基酰胺锂产生的苯基乙酸酯III(R¹¹＝C_1-4烷基)α-负碳离子与II缩合得到一种α，β-不饱和酯(T.Severin等人Chem.Ber.1985，118，4760-4773)，该酯可以用例如氢氧化钠皂化(W.L.Corbett等人，WO01/44216)产生IV。

可将α，β-不饱和羧酸IV与杂芳胺V，利用多种偶联条件，例如在N，N-二甲基甲酰胺中的聚合物担载的碳二亚胺-1-羟基苯并三唑，于20℃下缩合(关于代表性步骤，参见http://www.argotech.com/PDF/resins/ps_carbodiimide.pdf，并可以从Argonaut Technologies，Inc.，Foster City，California获得)得到(Ia)，其中许多杂芳胺V可商购得到。

可以通过以下路线2所示的途径制备式(Ib)的化合物：

路线2

其中Q、T、R¹-R⁶和m如以上定义，V为CO₂R¹¹或CO₂CH₂Ph，且X为氯、溴、碘或-OSO₂R¹²；其中R¹¹如以上定义，且R¹²为任选被一个或多个氟取代的C_1-4烷基，或者任选取代的芳基。

卤化物和磺酸酯VI可商购得到，或用已知的技术容易地制备。这些烷化剂可以与在-78℃下在四氢呋喃中用2当量的强碱，例如二异丙基酰胺锂产生的苯基乙酸VII的二价阴离子反应，以直接产生VIII(F.T.Bizzarro等人，WO 00/58293)。或者，可以用VI将在-78℃下在四氢呋喃中通过强碱，例如双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂产生的苯基乙酸酯VII(L.Snyder等人，J.Org.Chem.1994，59，7033-7037)的α-负碳离子烷化得到α取代的酯。使用例如在甲醇水溶液中的氢氧化钠于20℃至回流温度下皂化这些酯得到羧酸VIII。

可以使用多种偶联条件，例如聚合物担载的碳二亚胺-1-羟基苯并三唑，在N，N-二甲基甲酰胺中，于20℃下将羧酸VIII与杂芳胺V缩合(关于代表性步骤，参见http://www.argotech.com/PDF/resins/ps_carbodiimide.pdf，并可以从Argonaut Technologies，Inc.，Foster City，California获得)以得到酰胺(Ib)。

式(Ib)的化合物具有将酰胺羰基碳、芳环和含Q侧链互连的不对称碳原子。根据本发明，不对称中心的优选的立体构型为(R)。

如果要分离式(Ib)的化合物的纯(R)-或(S)-立体异构体，则可以通过任何常规的化学方法拆分手性羧酸前体VIII的外消旋混合物，然后使用导致可忽略的外消旋化的试剂将该对映异构体纯的羧酸与式V的胺缩合。例如，可以将外消旋VIII与手性噁唑烷酮衍生物缩合(例如参见F.T.Bizzarro等人WO 00/58293)产生可通过任何常规的方法，例如柱色谱法分离的非对映异构的二酰亚胺的混合物。将该纯二酰亚胺水解得到立体纯(R)-和(S)-羧酸，然后可以用使手性中心的外消旋化最小化的试剂，例如苯并三唑-1-基氧三(吡咯烷基)磷鎓六氟磷酸盐(J.Coste等人Tetrahedron Lett.1990，31，205-208)将立体纯(R)-和(S)-羧酸与杂环胺V缩合得到对映异构体纯(R)-或(S)-式(Ib)的酰胺。或者，可以通过手性高效液相色谱法，使用可以购自，例如DaicelChemical Industries，Ltd，Tokyo，Japan的手性固定相分离式(Ib)的酰胺的外消旋混合物。

关于式(I)的化合物的制备的进一步细节见于实施例。

式(I)的化合物可以单一地制备或者制备作为包含至少2种，例如5-1000种化合物，更优选10-100种式(I)的化合物的化合物库。该化合物库可以利用液相或固相化学，采用本领域技术人员已知的步骤通过组合的“分裂和混合”方法或者通过多个平行合成方法制备。

在式(I)的化合物的合成期间，可以保护中间体中的不稳定官能团，例如羟基、羧基和氨基。该保护基可以在合成式(I)的化合物中的任何步骤除去，或者可以存在于式(I)的最终化合物上。例如在Protective Groups in Organic Chemistry，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，(1991)Wiley-Interscience，New York，第2版中对可以保护多种不稳定的官能团的方式和用于裂解获得的受保护的衍生物的方法作了全面的讨论。

任何新的如以上定义的中间体也包括在本发明的范围之内。

本发明的另一方面提供一种式(IV)的化合物和这些化合物在合成GK激活剂中的应用：

其中Q、R¹、R²、R⁵、R⁶、m和△如关于式(I)的定义。

优选的式(IV)的化合物是这样的化合物，其中：

Q为4-四氢吡喃基；

R¹和R²为氢；

R⁵为SO₂R⁸或SO₂NR⁹R¹⁰；

R⁶为氢；

R⁸为C_1-3烷基、C_3-5环烷基或4-6元杂环基；

R⁹和R¹⁰独立地为C_0-4烷基，条件是R⁹和R¹⁰不都为氢；

m为0；且

△表示双键具有(E)-构型。

本发明的另一方面提供一种式(VIII)的化合物和这些化合物在合成GK激活剂中的应用：

其中Q、R¹、R²、R⁵、R⁶和m如关于式(I)的定义。

优选的式(VIII)的化合物为这样的化合物，其中：

Q为4-四氢吡喃基；

R¹和R²为氢；

R⁵为SO₂R⁸或SO₂NR⁹R¹⁰；

R⁶为氢；

R⁸为C_3-5环烷基或4-6元杂环基；

R⁹和R¹⁰独立地为C_0-4烷基，条件是R⁹和R¹⁰不都为氢；和m为0。

式(IV)和(VIII)的化合物中的各取代基的优选如以上关于式(I)的化合物的定义。

特定的式(IV)和(VIII)的化合物包括在制备中所述的那些化合物。

本发明的另一方面还提供5-氟噻唑-2-基胺或酰胺或酸加成盐。特别是，本发明提供该化合物的酰胺和酸加成盐。适宜的酸加成盐包括与无机和有机酸形成的盐。这些酸包括，例如乙酸、三氟乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、氢氟酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸(triflic acid)等。特别优选氢卤化物盐，特别是盐酸盐。5-氟噻唑-2-基胺的酰胺和酸加成盐可以用作合成式(I)的化合物的中间体，或者它们本身可以用作GK激活剂，并因此用于预防或治疗高血糖和II型糖尿病。

本说明书中引用的所有的出版物，包括但不限于专利和专利申请，引入本文作为参考，如同具体和分别地指出各个单独的出版物以其全部所示引入本文作为参考。

材料和方法

在CEM Explorer系统中于100W下进行微波反应。除非另外说明，在SiO₂(40-63目)上进行柱色谱法。用以下两种方法之一获得LCMS数据：方法A：Waters Symmetry 3.5μC₁₈柱(2.1×30.0mm，流速＝0.8mL/分)，用含0.1％HCO₂H的(H₂O中的5％MeCN)-MeCN溶液洗脱6分钟，并在220nm下进行UV检测。梯度信息：0.0-1.2分钟：100％(H₂O中的5％MeCN)；1.2-3.8分钟：斜升至10％(H₂O中的5％MeCN)-90％MeCN；3.8-4.4分钟：在10％(H₂O中的5％MeCN)-90％MeCN下保持；4.4-5.5分钟：斜升至100％MeCN；5.5-6.0分钟：恢复至100％(H₂O中的5％MeCN)。方法B：PhenomenexMercury Luna 3μC₁₈柱(2.0×10.0mm，流速＝1.5mL/分)，用含0.1％HCO₂H的(H₂O中的5％MeCN)-MeCN溶液洗脱2.95分钟，并使用二极管阵列检测。用阳(ES⁺)离子或阴离子(ES^-)模式的电喷雾离子化源获得方法A和B二者的质谱。用FinniganMat SSQ 7000C仪器获得大气压化学电离(APCI)谱。以前报道过以下化合物的合成：2-氨基-5-氯-4-甲基噻唑：S Kyoichi等人，EP 412404；2-氨基-5-甲酰基噻唑：M.D.Frishberg美国专利4,225,719；5-氨基-[1，2，4]噻二唑盐酸盐：Y.Yoshida等人，Bioorg.Med.Chem.2000，8，2317-2335；2-氯甲基噻吩；G.Norcini等人美国专利5,716,943；(4-巯基苯基)乙酸乙酯：F.Gadient Ger.Offen.2442979；4-(甲基硫烷基苯基)乙酸乙酯：M Kiuchi等人，J.Med.Chem.2000，43，2946-2961；(4-丙基硫烷基苯基)乙酸乙酯：N.P.Buu-Hoi等人，Chim Ther.1967，2，39-48；(4-[1，2，3]三唑-1-基苯基)乙酸乙酯：G.Biagi等人，Farmaco Ed.Sci.1988，43，597-611；(4-[1，2，4]三唑-1-基苯基)乙酸乙酯：M.Artico等人，Eur.J.Med.Chem.1992，27，219-228；(3-氟4-甲基硫烷基苯基)乙酸：L.B.Snyder and Z.Zheng WO 00/10566；4-碘甲基四氢吡喃：D.J.Anderson等人，WO 95/30670；4-碘四氢吡喃：Heuberger和OwenJ.Chem.Soc.1952，910-913；(3-溴-4-甲基硫烷基苯基)乙酸甲酯：F.T.Bizzarro等人，WO 00/58293；4-叔丁氧羰基甲基苯甲酸甲酯：F.Agnelli和G.A.Sulikowski Tetrahedron Lett.1998，39，8807-8810；(4-甲基硫烷基甲基苯基)乙酸：T.Tanaka等人，JP 54079247；(3R)-3-(甲苯磺酰氧基)四氢呋喃：A.Bouzide等人，Tetrahedron Lett.2001，42，8781-8783；(3S)-3-(甲苯磺酰氧基)四氢呋喃：F.J.A.Hundscheid等人，Tetrahedron 1987，43，5073-5088；3-(甲苯磺酰氧基)氧杂环丁烷：K.Baum等人，J.Org.Chem.1983，48，2953-2956。(E)-2-苯基-3-噻吩-2-基丙烯酸购自Maybridge(Tintagel，UK)。

缩写和简称：Ac：乙酰基；i-Am：异戊基；ATP：5’-三磷酸腺苷；BOP：苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐；n-Bu：正丁基；t-Bu：叔丁基；Bz：苯甲酰基；dba：二亚苄基丙酮；DIPEA：N，N-二异丙基乙胺；DMAc：N，N-二甲基乙酰胺；DME：1，2-二甲氧基乙烷；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；DMPU：1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮；DMSO：二甲亚砜；DPEPhos：双(2-二苯基膦基苯基)醚；EDCI：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；Et：乙基；FA：倍数活性；GK：葡糖激酶；Glc：葡萄糖；G6P：葡糖-6-磷酸；G6PDH：葡糖-6-磷酸脱氢酶；GST-GK：谷胱甘肽S-转移酶-葡糖激酶融合蛋白；HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；HOBt：1-羟基苯并三唑；IH：异己烷；i-Pr：异丙基；LDA：二异丙基酰胺锂；LHMDS：双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂；mCPBA：3-氯过氧苯甲酸；Me：甲基；mp：熔点；NADP(H)：β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(还原型)；NBS：N-溴丁二酰亚胺；Ph：苯基；PS：聚合物担载的；R_F：保留因子；RT：保留时间；RT^A：方法A的保留时间；RT^B：方法B的保留时间；RP-HPLC：反相高效液相色谱；TBA-OX：四丁铵过硫酸氢钾制剂(tetrabutylammonium oxone)；TFA：三氟乙酸；TFAA：三氟乙酸酐；TFFH：氟-N，N，N’，N’-四甲基甲酰铵六氟磷酸盐；THF：四氢呋喃。

制备1：(E)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-噻吩-3-基丙烯酸

将在PhMe(21mL)中的3-噻吩甲醛(1.40mL，15.0mmol)、(4-甲磺酰基苯基)乙酸(3.23g，15.0mmol)和哌啶(0.45mL，4.5mmol)的混合物在回流下加热并搅拌16小时。当冷却时，将PhMe从已经沉淀在反应容器底部的油状固体倾析出。用1M HCl(60mL)和EtOAc(400mL)分配该固体，然后进一步用EtOAc(60mL)萃取水相。用H₂O(60mL)洗涤合并的有机层，然后与饱和Na₂CO₃水溶液(100mL)一起振荡。使获得的乳液通过硅藻土(Celite)过滤。进一步用饱和Na₂CO₃水溶液(2×100mL)萃取有机层。用Et₂O(80mL)洗涤合并的有机层，然后通过硅藻土过滤，并小心地用AcOH酸化以调节pH至4。收集形成的米色沉淀物，用H₂O充分洗涤，并风干，得到标题化合物：m/z(ES⁺)＝634.2[2M+NH4]⁺。

通过如制备1中所述的哌啶催化的(4-甲磺酰基苯基)乙酸与适宜的杂芳醛的缩合反应来制备一些其它的丙烯酸(表1)。

表1

制备9：(E)-2-(4-溴苯基)-3-呋喃-2-基丙烯酸

将4-溴苯基乙酸(12.90g，60.0mmol)、2-呋喃甲醛(6.0mL，72.0mmol)、NEt₃(12.0mL，86.4mmol)和Ac₂O(12.0mL，127.2mmol)的混合物于140℃(浴)下加热并搅拌13/4小时。在冰浴中冷却反应混合物，然后用2M HCl(30mL)处理以调节pH至1。从溶液中沉淀出固体。将该固体萃取入Et₂O(500mL)中。用H₂O(100mL)洗涤Et₂O层，然后用5％w/v Na₂CO₃水溶液(5×100mL)萃取。用Et₂O(2×50mL)洗涤含水萃取液，然后用AcOH小心地酸化至pH6。收集产生的乳膏状固体，用H₂O洗涤，并用MeOH-H₂O重结晶，得到标题化合物：m/z(ES⁺)＝604.0[2M+NH4]⁺。

如制备9所述，用使用NEt₃和Ac₂O的Perkin缩合反应从适宜的芳基乙酸和(杂)芳香醛制备其它丙烯酸(表2)。

表2

制备15：(4-甲磺酰基苯基)乙酸乙酯

在-10℃下将SOCl₂(8.2mL，112.0mmol)加入于EtOH(80mL)中的(4-甲磺酰基苯基)乙酸(20.00g，93.3mmol)的搅拌悬浮液中。16小时内将混合物暖至20℃，然后在减压下除去溶剂。将残余物溶于EtOAc中，然后用H₂O洗涤所得的溶液，直至水相的pH为中性。进一步用饱和Na₂CO₃水溶液洗涤EtOAc溶液，然后干燥(MgSO₄)。过滤并进行溶剂蒸发，得到标题化合物：m/z(ES⁺)＝284.1[M+MeCN+H]⁺。

制备16：(4-甲基硫烷基甲基苯基)乙酸乙酯

如以上制备15所述，将(4-甲基硫烷基甲基苯基)乙酸(2.00g，10.2mmol)酯化，得到标题化合物：m/z(ES⁺)＝242.2[M+NH4]⁺。

制备17：(3-氟-4-甲基硫烷基苯基)乙酸乙酯

如以上制备15所述，将(3-氟-4-甲基硫烷基苯基)乙酸(7.54g，37.7mmol)酯化，得到标题化合物：RT^A＝3.62分钟。

制备18：(4-甲基亚硫酰基苯基)乙酸乙酯

将mCPBA(3.82g，65％纯，22.2mmol)分批加入于CH₂Cl₂(70mL)中的4-(甲基硫烷基苯基)乙酸乙酯(4.66g，22.2mmol)的搅拌溶液中，同时用冰-H₂O浴冷却。将混合物于20℃下搅拌4天，然后用饱和Na₂CO₃水溶液终止反应。分离有机层，用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，并干燥(MgSO₄)。进行过滤、溶剂蒸发和闪蒸色谱(IH-EtOAc，1∶1-0∶1)，得到标题化合物：m/z(ES⁺)＝227.0[M+H]⁺。

制备19：(4-乙磺酰基苯基)乙酸乙酯

使用与制备39所述类似的方法，用EtI(9.8mL，122mmol)烷化(4-巯基苯基)乙酸乙酯(20g，102mmol)，得到(4-乙基硫烷基苯基)乙酸乙酯：m/z(ES⁺)＝225.2[M+H]⁺。使用类似于制备22所述的方案，用mCPBA(222mmol)氧化该化合物(22.6g，101mmol)，得到标题化合物：m/z(ES⁺)＝298.2[M+MeCN+H]⁺。

制备20：[4-(丙烷-1-磺酰基)苯基]乙酸乙酯

使用与制备22所述类似的方案，用mCPBA(172.0mmol)氧化(4-丙基硫烷基苯基)乙酸乙酯(20.0g，83.9mmol)，得到标题化合物：m/z(ES⁺)＝312.2[M+MeCN+H]⁺。

制备21：三苯基(四氢吡喃-4-基甲基)磷鎓碘化物

将于无水MeCN(10mL)中的4-碘甲基四氢吡喃(3.43g，15.2mmol)和PPh₃(3.98g，15.2mmol)的搅拌溶液在回流下加热19小时。当冷却至20℃时将Et₂O(50mL)加入。收集形成的沉淀物，用Et₂O(150mL)洗涤，并重结晶(MeCN)，得到标题化合物：m/z(ES⁺)＝361.2[M]⁺。

制备22：2-(4-环丙烷磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)-丙酸

在0℃下用氯氧代乙酸乙酯(8.5mL，76.0mmol)分批处理于无水CH₂Cl₂(135mL)中的AlCl₃(12.90g，96.8mmol)的搅拌悬浮液。1小时内将环丙基苯基硫(10.0mL，70.0mmol)逐滴加入混合物中，同时保持反应温度低于10℃。将混合物暖至20℃，然后再搅拌另外的70分钟。当冷却至0℃时将冰冷的H₂O(35mL)加入，然后将混合物再搅拌10分钟。分离CH₂Cl₂层，然后再用另外的CH₂Cl₂(2×50mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩得到(4-环丙基硫烷基苯基)-氧代乙酸乙酯：RT^B＝1.74分钟。在0℃下将LHMDS(3.7mL 1.0M溶液，THF中，3.7mmol)加入于无水THF(5.6mL)中的三苯基(四氢吡喃-4-基甲基)-磷鎓碘化物(制备21，1.82g，3.7mmol)的搅拌悬浮液中。1小时后，将于无水THF(4mL)中的(4-环丙基硫烷基苯基)氧代乙酸乙酯(0.78g，3.1mmol)溶液于5分钟内加入。将混合物于0℃下搅拌1小时，然后在16小时内暖至20℃。当冷却至0℃时将H₂O(7mL)加入。将1M HCl加入以调节pH至6，然后将混合物于20℃下搅拌1小时。在真空下除去THF，然后将Et₂O(35mL)加入。将混合物搅拌30分钟并过滤，用Et₂O洗涤。分离水层并用Et₂O(3×10mL)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取液，干燥，过滤并浓缩。进行闪蒸色谱(IH-CH₂Cl₂，2∶1-1∶1，然后THF-CH₂Cl₂，1∶99)得到2-(4-环丙基硫烷基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙烯酸乙酯：m/z(ES⁺)＝333.2[M+H]⁺。用于CH₂Cl₂(15mL)中的mCPBA(992mg，65％纯，3.74mmol)溶液处理于CH₂Cl₂(35mL)中的该硫醚(609mg，1.83mmol)的搅拌溶液。16小时后，将饱和NaHCO₃水溶液(25mL)加入，然后继续搅拌5分钟。进行分层，然后用CH₂Cl₂(20mL)萃取水相。用饱和NaHCO₃水溶液(25mL)、H₂O(25mL)和盐水(25mL)洗涤合并的有机层，然后干燥(MgSO₄)。进行过滤和溶剂蒸发，得到2-(4-环丙烷磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙烯酸乙酯：m/z(ES⁺)＝382.2[M+NH4]⁺。用Pd(10％，在C上，424mg，0.39mmol)处理于EtOAc(60mL)中的该化合物(667mg，1.83mmol)溶液。将反应混合物在H₂气氛下搅拌3天，然后通过硅藻土过滤。用EtOAc(100mL)洗涤硅藻土，然后将合并的滤液浓缩，得到2-(4-环丙烷磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酸乙酯：R_F(CH₂Cl₂-THF，30∶1)＝0.56。将于THF-H₂O(3∶1，20mL)中的该酯(664mg，1.81mmol)溶液与LiOH·H₂O(168mg，4.00mmol)一起搅拌23小时。在减压下蒸发掉THF，然后用H₂O(10mL)稀释残余物。用Et₂O(2×20mL)洗涤混合物，然后用2M HCl(5mL)酸化至pH1。用EtOAc(3×20mL)萃取残余物。用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取液，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发，得到标题化合物：m/z(ES⁺)＝694.4[2M+NH4]⁺。

制备23：(E)-2-(4-环丙烷磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙烯酸

用制备25所述的方法皂化2-(4-环丙烷磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙烯酸乙酯(参见制备22，3.44g，9.44mmol)，得到标题化合物：m/z(ES⁺)＝673.5[2M+H]⁺。

制备24：(E)-2-(4-环丙烷亚硫酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙烯酸

使用以上制备18中所述的方案，用mCPBA部分氧化2-(4-环丙基硫烷基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙烯酸乙酯(参见制备22，3.14g，9.44mmol)得到2-(4-环丙烷亚硫酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙烯酸乙酯：m/z(ES⁺)＝349.2[M+H]⁺。用制备25所述的方法皂化该酯(1.15g，3.3mmol)，得到标题化合物：m/z(ES⁺)＝641.4[2M+H]⁺。

制备25：(E)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙烯酸

在-78℃下将LDA(24mL 1.8M溶液，n-C₇H₁₆-THF-PhEt中，43.3mmol)逐滴加入于无水THF(100mL)中的DMPU(19mL，153.0mmol)的搅拌溶液中。30分钟后，将于无水THF(42mL)中的(4-甲磺酰基苯基)-乙酸乙酯(制备15，5.00g，20.6mmol)溶液逐滴加入。将混合物再搅拌1小时，然后逐滴将于无水THF(25mL)中的四氢吡喃-4-甲醛(2.36g，20.6mmol)溶液加入进行处理。16小时内暖至20℃后，用饱和NH₄Cl水溶液(210mL)终止反应。在减压下除去THF，然后用EtOAc(3×250mL)萃取残余物。将合并的EtOAc萃取液干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩。进行柱色谱(IH-EtOAc，7∶3)得到(E)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙烯酸乙酯：m/z(ES⁺)＝356.2[M+NH4]⁺。将于MeOH(30mL)中的该酯(6.46g，19.1mmol)和1MNaOH(40mL，40.0mmol)溶液在回流下加热1小时。当冷却时用EtOAc洗涤混合物。用1M HCl酸化水相，然后用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO₄)。进行过滤和溶剂蒸发，得到标题化合物：m/z(ES⁺)＝621.3[2M+H]⁺。

用与制备25所述类似的方法合成表3中所列的丙烯酸。

表3

制备30：(E)-3-(四氢吡喃-4-基)-2-(4-[1，2，3]三唑-1-基苯基)丙烯酸

将NaOEt(0.63mL 0.5M溶液，EtOH中，0.32mmol)逐滴加入于无水DMSO(3mL)中的(4-[1，2，3]三唑-1-基苯基)乙酸乙酯(730mg，3.16mmol)和四氢吡喃-4-甲醛(396mg，3.47mmol)的搅拌溶液中。将混合物于80℃下加热16小时，然后用AcOH处理以调节pH至7。将EtOAc(30mL)加入，然后用H₂O(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤溶液，随后进行干燥(MgSO₄)。进行过滤、溶剂蒸发和柱色谱(IH-EtOAc，1∶1)，得到3-(四氢吡喃-4-基)-2-(4-[1，2，3]三唑-1-基苯基)丙烯酸乙酯：m/z(ES⁺)＝328.2[M+H]⁺。如以上制备25所述皂化该酯(404mg，1.23mmol)，得到标题化合物：m/z(ES⁺)＝300.2[M+H]⁺。

用制备30详述的方法，包括将苯基乙酸酯与适宜的醛缩合，之后皂化该中间体α，β-不饱和酯来制备表4所列的丙烯酸。

表4

制备38：2-(4-甲磺酰基苯基)-3-噻吩-2-基丙酸

在-78℃下将DMPU(50mL，413mmol)加入于无水THF(250mL)中的LDA(65mL 1.8M溶液，n-C₇H₁₆＝THF-PhEt中，117mmol)溶液中。将该混合物搅拌1小时产生一种乳膏状沉淀物。在20分钟内将于无水THF(120mL)中的(4-甲磺酰基苯基)乙酸(12.00g，56mmol)溶液加入。再将无水THF(30mL)加入，然后将稠厚的黄色浆液搅拌1小时。用于无水THF(20mL)中的2-氯甲基噻吩(7.50g，57mmol)和PhMe(5.20g，57mmol)溶液处理该混合物，然后继续在-78℃下搅拌20分钟。随后在16小时内将反应混合物暖至20℃，接着用H₂O(500mL)终止反应。在减压下除去THF，然后将12M HCl加入以调节pH至2。用EtOAc(2×300mL)萃取该混合物，然后用H₂O(2×200mL)和盐水(2×100mL)洗涤该萃取液，随后干燥(MgSO₄)。进行过滤、溶剂蒸发和柱色谱(IH-EtOAc，3∶2，含有0.5％AcOH)，得到标题化合物：m/z(ES⁺)＝638.3[2M+NH4]⁺。

制备39：[4-(四氢吡喃-4-基硫烷基)苯基]乙酸乙酯

在0℃下将NEt₃(1.3mL，9.0mmol)和4-碘四氢吡喃(1.93g，9.0mmol)加入于无水DMF(10mL)中的(4-巯基苯基)乙酸乙酯(1.21g，6.0mmol)的搅拌溶液中。3天内将混合物暖至室温，然后在减压下除去溶剂。在Et₂O(100mL)和饱和NH₄Cl水溶液(50mL)之间分配残余物，进一步用Et₂O(45mL)萃取水相。用H₂O(50mL)、H₂O-饱和Na₂CO₃水溶液(1∶1，50mL)和盐水(50mL)洗涤合并的乙醚萃取液，然后干燥(MgSO₄)。进行过滤、溶剂蒸发和闪蒸色谱(IH-Et₂O，10∶1-2∶1)，得到标题化合物：R_F(IH-Et₂O，2∶1)＝0.31。

制备40：(4-甲氧基甲基硫烷基苯基)乙酸乙酯

用以上制备39所述的方法制备该化合物：R_F(IH-Et₂O，10∶1)＝0.19。

制备41：2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酸

在-78℃下将LDA(38.9mL 1.8M溶液，n-C₇H₁₆-THF-PhEt中，70.0mmol)加入于无水THF(150mL)中的DMPU(59.3mL，490.3mmol)溶液中。将混合物搅拌30分钟，然后逐滴加入于无水THF(50mL)中的(4-甲磺酰基苯基)乙酸乙酯(制备15，16.97g，70.0mmol)溶液进行处理。在-78℃下继续搅拌45分钟，然后将于无水THF(40mL)中的4-碘甲基四氢吡喃(19.00g，84.0mmol)溶液加入。将该混合物于16小时内暖至20℃，然后用1M HCl(70mL)终止反应。在减压下除去THF，然后再将H₂O(40mL)加入，并用EtOAc(2×250mL)萃取残余物。将EtOAc萃取液干燥(MgSO₄)。进行过滤、溶剂蒸发和闪蒸色谱(IH-EtOAc，9∶1-1∶1)得到2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酸乙酯：m/z(ES⁺)＝698.3[2M+NH4]⁺。将在MeOH(100mL)中的该化合物(20.27g，59.6mmol)和2M NaOH(62.5mL，125.0mmol)溶液在回流下加热1小时。在减压下除去溶剂，然后将残余固体与Et₂O(5×100mL)一起研磨，随后溶于H₂O(100mL)中。用EtOAc(50mL)洗涤水溶液，用2M HCl酸化至pH1，并用EtOAc(2×1L)萃取。干燥(MgSO₄)、过滤和溶剂蒸发之后，得到标题化合物：m/z(ES⁺)＝642.3[2M+NH4]⁺。

使用与制备41所述类似的方法，包括用4-碘甲基四氢吡喃烷化适宜的酯，之后水解产物来制备下表5中所示的羧酸。

表5

制备50：2-(3-氟-4-甲磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酸

用mCPBA(1.15g，60％纯，4.0mmol)处理于CH₂Cl₂(20mL)中的2-(3-氟-4-甲基硫烷基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酸(制备47，598mg，2.0mmol)的搅拌溶液。16小时后，将溶液过滤，然后用柱色谱法(IH-EtOAc-AcOH，320∶80∶1-80∶320∶1)纯化滤液，得到标题化合物：m/z(ES⁺)＝678.3[2M+NH4]⁺。

制备51：2-(4-乙基氨磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酸

根据制备41所述的方案，用4-碘甲基四氢吡喃(32.4g，143.4mmol)烷化(4-硝基苯基)乙酸乙酯(25.0g，119.5mmol)，得到2-(4-硝基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酸乙酯：δ_H(CDCl₃)：1.21(3H，t)，1.25-1.45(3H，m)，1.55-1.65(2H，m)，1.70-1.80(1H，m)，2.05-2.15(1H，m)，3.25-3.35(2H，m)，3.79(1H，t)，3.90-3.95(2H，m)，4.104.20(2H，m)，7.49(2H，d)，8.19(2H，d)。利用实施例145所述的方法还原该化合物(6.55g，18.1mmol)的硝基，得到2-(4-氨基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酸乙酯：m/z(ES⁺)＝278.2[M+H]⁺。用制备59所述的方案将该化合物(30.5g，110mmol)转化成2-(4-氯磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酸乙酯。在0℃下将于无水THF(100mL)中的该磺酰氯(33.6g，93.2mmol)溶液在30分钟内加入EtNH₂(116.5mL 2.0M溶液，THF中，233.0mmol)中。将混合物暖至20℃，然后搅拌16小时。将悬浮液通过硅藻土填料(celite pad)，用THF(3×50mL)洗涤硅藻土填料。将合并的THF溶液浓缩得到粗2-(4-乙基氨磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酸乙酯：m/z(ES⁺)＝370.2[M+H]⁺。用制备41所述的方法水解该酯(33.7g，91.2mmol)，然后通过RP-HPLC纯化，得到标题化合物：m/z(ES⁺)＝342.2[M+H]⁺。

制备52：2-(4-环丁烷磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酸

使用与实施例161所述类似的方法，用c-BuBr(7.84g，58.1mmol)烷化(4-巯基苯基)乙酸乙酯(9.5g，48.4mmol)，得到(4-环丁基硫烷基苯基)乙酸乙酯：RT^A＝4.17分钟。使用与制备22所述类似的方法，用mCPBA(222mmol)将该化合物(18.5g，73.9mmol)氧化，得到(4-环丁烷磺酰基苯基)乙酸乙酯：m/z(ES⁺)＝283.2[M+H]⁺。用制备30所述的方法，将该化合物(18.84g，66.7mmol)与四氢吡喃-4-甲醛(8.38g，73.4mmol)缩合，得到2-(4-环丁烷磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙烯酸乙酯：m/z(ES⁺)＝396.2[M+NH4]⁺。用制备22所述的方案还原该α，β-不饱和酯(13.00g，34.4mmol)，得到2-(4-环丁烷磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酸乙酯：m/z(ES⁺)＝381.2[M+H]⁺。用制备22所述的方法水解该酯，得到标题化合物：m/z(ES⁺)＝370.2[M+NH4]⁺。

制备53：(2R)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酸

在0℃下将NEt₃(15.4mL，110mmol)加入于无水THF(300mL)中的2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酸(制备41，30.0g，96.0mmol)的搅拌溶液中。10分钟后，在20分钟内逐滴将新戊酰氯(13.6mL，110mmol)加入，并将混合物于0℃下搅拌2小时。同时，在-78℃下将n-BuLi(45.3mL 2.5M溶液，己烷中，115mmol)加入于无水THF(300mL)中的(R)-(+)-4-苄基-2-噁唑烷酮(20.4g，115mmol)溶液中。将该混合物在-78℃至20℃下搅拌2小时。在-78℃下将如此得到的溶液逐滴加入上述的混合酐溶液中。将该混合物于-78℃下搅拌1小时，然后在20℃下搅拌4小时，随后用H₂O(300mL)处理。在真空下除去THF，然后用EtOAc(3×300mL)萃取残余物。用H₂O洗涤合并的有机层，干燥(Na₂SO₄)，过滤并真空浓缩。进行色谱分离(EtOAc-n-C₆H₁₄，1∶2-1∶1)得到两种产物：(1)(4R)-4-苄基-3-[(2R)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮：mp 139-141℃(来自Et₂O-THF)；(2)(4R)-4-苄基-3-[(2S)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮：m/z(APCI⁺)＝472[M+H]⁺。在0℃下将于H₂O(400mL)中的LiOH(1.5g，64mmol)和35％含水H₂O₂(14.5g，128mmol)溶液于40分钟内逐滴加入于THF-H₂O(3∶1，1.6L)中的(4R)-4-苄基-3-[(2R)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮(15.1g，10.9mmol)的搅拌溶液中。将反应物于0℃下搅拌1.5小时，然后用10％Na₂SO₃水溶液破坏残余的氧化剂。用Et₂O(4×300mL)洗涤混合物，用10％HCl水溶液酸化，并用EtOAc(3×200mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na₂SO₄)，过滤并真空浓缩。用Et₂O-己烷研磨，得到标题化合物：mp 217℃；通过X-射线结晶分析测定绝对构型。

制备54：(2R)-2-(4-环丙烷磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酸

使用制备53所述的方案由2-(4-环丙烷磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酸(制备22)得到标题化合物([α]_D ²⁰-48.8(c＝1.02，CHCl₃))。

制备55：(2R)-2-(4-乙基氨磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酸

使用制备53所述的方案由2-(4-乙基氨磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酸(制备51)得到标题化合物。通过手性HPLC分析：CHIRALCEL OJ-R(Daicel Chemical Industries，Ltd.，Tokyo，Japan)，4.6mm

×15cm，CH₃CN-0.5M NaClO₄(pH2.0)，17∶83，0.5mL/分钟，UV 235nm，25℃；RT(R)＝43.89分钟(RT(S)＝38.84分钟)。

制备56：(2R)-2-(4-环丁烷磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酸

使用制备53所述的方案由2-(4-环丁烷磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酸(制备52)得到对映异构体纯的标题化合物。通过手性HPLC分析：CHIRAL CEL OJ-R

(Daicel Chemical Industries，Ltd.，Tokyo，Japan)，4.6mm×15cm，CH₃CN-0.5M NaClO₄(pH2.0)，17∶83，0.5mL/分钟，UV 235nm，25℃；RT(R)＝82.69分钟(RT(S)＝78.63分钟)。

制备57：2-(4-甲基硫烷基-3-硝基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酸

如以上制备15所述将(4-氯-3-硝基苯基)乙酸(10.00g，46.4mmol)酯化得到(4-氯-3-硝基苯基)乙酸乙酯：m/z(ES⁺)＝285.2[M+MeCN+H]⁺。用制备41所述的方案烷化该酯(10.50g，43.1mmol)得到2-(4-氯-3-硝基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酸乙酯：m/z(ES⁺)＝342.1[M+H]⁺。用NaSMe(1.52g，21.6mmol)处理于DMSO(50mL)中的该化合物(7.42g，19.7mmol)溶液。将该混合物于20℃下搅拌5.5小时，然后在50℃下搅拌2小时，随后倾入碎冰(500mL)上。当冰完全熔化后，在EtOAc(250mL)和H₂O(100mL)之间分配混合物。进一步用EtOAc(4×200mL)萃取水相，然后用盐水洗涤合并的有机萃取液，并干燥(MgSO₄)。进行过滤、溶剂蒸发和柱色谱(IH-EtOAc，7∶3)得到2-(4-甲基硫烷基-3-硝基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酸乙酯：m/z(ES⁺)＝371.0[M+NH4]⁺。如以上制备22所述，用LiOH·H₂O水解该酯(7.48g，19.2mmol)，得到标题化合物：m/z(ES⁺)＝343.3[M+NH4]⁺。

制备58：2-(3-甲基硫烷基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酸

用制备30所述的方法将(3-硝基苯基)乙酸乙酯(11.60g，55.5mmol)与四氢吡喃-4-甲醛缩合得到2-(3-硝基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙烯酸乙酯：m/z(ES⁺)＝628.3[2M+NH4]⁺。用于EtOH(10mL)和H₂O(1mL)中的Pd(10％，在C上，49mg，0.46mmol)浆液处理于EtOH(80mL)中的该化合物(4.65g，15.2mmol)溶液。将混合物于H₂气氛下搅拌24小时，然后通过硅藻土过滤。用EtOAc(5×50mL)洗涤硅藻土，并将合并的滤液蒸发，得到2-(3-氨基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酸乙酯：m/z(ES⁺)＝278.2[M+H]⁺。30分钟内将于DME(10mL)中的该化合物(2.77g，10.0mmol)溶液加入i-AmONO(2.0mL，15.0mmol)和MeSSMe(9.9mL，110.0mmol)的搅拌混合物中。0.5小时内将温度升至45℃，然后在1.5小时内升至85℃。当冷却时在减压下除去溶剂，然后将残余物溶于EtOAc(60mL)中。用1M HCl(2×20mL)、H₂O(20mL)和盐水(20mL)洗涤EtOAc溶液。进行过滤、溶剂蒸发和柱色谱(CH₂Cl₂-Et₂O，1∶0-99∶1)得到2-(3-甲基硫烷基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酸乙酯：m/z(ES⁺)＝309.2[M+H]⁺。用制备22所述的方案，使用LiOH·H₂O皂化该酯，得到标题化合物：m/z(ES⁺)＝561.3[2M+H]⁺。

制备59：4-[2-(四氢吡喃-4-基)-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基)乙基]-苯磺酰氯

用实施例65所述的方法将2-(4-硝基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酸(制备46，10.40g，37.2mmol)与噻唑-2-基胺缩合，得到2-(4-硝基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺：m/z(ES⁺)＝362.1[M+H]⁺。用实施例145所述的方法将该化合物(6.55g，18.1mmol)的硝基还原得到2-(4-氨基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺：m/z(ES⁺)＝332.1[M+H]⁺。在0℃下将于H₂O(20mL)中的NaNO₂(2.11g，30.5mol)溶液缓慢加入于以上苯胺(9.40g，28.4mmol)、12MHCl(30mL)和H₂O(30mL)的搅拌混合物中。1小时后，在15分钟内将获得的重氮盐溶液加入先前已用SO₂饱和的于AcOH(64.5mL)和H₂O(3.2mL)中的CuCl₂·2H₂O(1.29g，7.6mmol)混合物中。将混合物搅拌1.5小时，用H₂O(200mL)处理，并用EtOAc(300+150mL)萃取。用H₂O(2×200mL)洗涤合并的EtOAc萃取液，过滤并干燥(MgSO₄)。进行过滤和溶剂蒸发，得到标题化合物：m/z(ES⁺)＝466.1[M+MeCN+H]⁺。

制备60：4-[1-(5-氯噻唑-2-基氨基甲酰基)-2-(四氢吡喃-4-基)乙基]苯磺酰氯

使用与制备59所述类似的方法，将2-(4-硝基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酸(制备46，9.74g，34.9mmol)转化成标题化合物：δ_H(CDCl₃)：1.25-1.50(3H，m)，1.55-1.70(2H，br)，1.80-1.85(1H，m)，2.20-2.30(1H，m)，3.20-3.35(2H，m)，3.80-4.00(3H，m)，7.20(1H，s)，7.65(2H，d)，8.00(2H，d)。

制备61：5-氟噻唑-2-基胺盐酸盐

将NEt₃(63.4mL，455mmol)加入于CH₂Cl₂(1.5L)中的5-溴噻唑-2-基胺氢溴酸盐(102.7g，379mmol)的搅拌悬浮液中。1小时后，在0℃下于15分钟内将TFAA(64.2mL，455mmol)逐滴加入。1小时内将该混合物暖至20℃，然后再搅拌2小时。将H₂O(600mL)加入，并收集获得的沉淀物。分离滤液的水层，并用CHCl₃(3×300mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。合并收集的沉淀物和残余固体，并与EtOAc-n-C₆H₁₄一起研磨得到N-(5-溴噻唑-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺：δ_H(CDCl₃)：7.45(1H，s)，13.05(1H，br)。在-78℃下将n-BuLi(253mL 1.58M溶液，己烷中，403mmol)在50分钟内逐滴加入于无水THF(1.3L)中的以上酰胺(50.0g，183mmol)的搅拌溶液中。1.5小时后，将无水THF(250mL)中的N-氟苯磺酰亚胺(86.0g，275mmol)在30分钟内逐滴加入。将该混合物搅拌3小时，然后暖至-30℃。将H₂O(300mL)加入，并使混合物通过硅藻土填料过滤。用Et₂O(400mL)和H₂O(400mL)洗涤收集的固体和硅藻土。分离滤液的有机层，并用水(2×400mL)萃取。用Et₂O(400mL)洗涤合并的有机层，然后用2M HCl酸化至pH6.5，并用EtOAc(2×400mL)萃取。用H₂O(2×400mL)和盐水洗涤合并的有机萃取液，然后干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩。进行柱色谱(EtOAc-n-C₆H₁₄，1∶3-1∶2)得到N-(5-氟噻唑-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺：δ_H(CDCl₃)：7.13(1H，d)。在0℃下将AcCl(12.6mL，175mmol)逐滴加入于MeOH(300mL)中的该酰胺(15.7g，73mmol)溶液中。将该混合物于20℃下搅拌30分钟，在回流下加热1小时，并最后进行真空浓缩。将残余固体与THF研磨，得到标题化合物：δ_H(D₂O)：7.00(1H，d)。

制备62：4-[2-(四氢吡喃-4-基)-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基)乙基]苯甲酸

用制备41所述的方法，使用4-碘甲基四氢吡喃(1.86g，8.21mmol)将4-叔丁氧羰基甲基苯甲酸甲酯(1.71g，6.84mmol)烷化，得到4-[1-叔丁氧羰基-2-(四氢吡喃-4-基)乙基]苯甲酸甲酯：RT^A＝3.86分钟。在0℃下于10分钟内用TFA-CH₂Cl₂(2∶1，15mL)处理于CH₂Cl₂(5mL)中的该化合物(1.37g，3.94mmol)溶液。将该混合物于20℃下搅拌3小时，然后真空浓缩。用PhMe处理残余物，并在减压下蒸发出溶剂。重复这一过程两次得到粗4-[1-羧基-2-(四氢吡喃-4-基)乙基]苯甲酸甲酯。使用实施例65所述的方案，将该羧酸与噻唑-2-基胺缩合得到4-[2-(四氢吡喃-4-基)-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基)乙基]苯甲酸甲酯：m/z(ES⁺)＝375.2[M+H]⁺。使用制备22所述的方法，用LiOH·H₂O皂化该酯(1.20g，3.21mmol)，得到标题化合物：m/z(ES^-)＝359.2[M-H]^-。

实施例1

(E)-2-(4-甲磺酰基苯基)-N-噻唑-2-基-3-噻吩-3-基丙烯酰胺

将于无水DMF中的PS-碳二亚胺(688mg，加入1.34μmol mg^-1，922μmol)、(E)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-噻吩-3-基丙烯酸(制备1，139mg，450μmol)和HOBt(84mg，622μmol)的悬浮液于20℃下搅拌15分钟。将噻唑-2-基胺(32mg，320μmol)加入，然后将该混合物于20℃下搅拌40小时，随后通过硅藻土过滤。用DMF(10mL)、EtOAc(20mL)和CH₂Cl₂(20mL)洗涤滤饼。合并溶液，减压下除去溶剂，并将残余物溶于EtOAc(50mL)中。用饱和Na₂CO₃水溶液(3×20mL)、H₂O(20mL)和盐水(20mL)洗涤EtOAc溶液，然后干燥(Na₂SO₄)。进行过滤、溶剂蒸发和闪蒸色谱(IH-EtOAc，3∶1-1∶3)，得到标题化合物：RT^A＝3.43分钟；m/z(ES⁺)＝391.0[M+H]⁺。

如实施例1所述，还使用PS-碳二亚胺-HOBt调节的适宜的羧酸与噻唑-2-基胺的缩合反应合成下表6所列的酰胺。

表6

[A]使用方法A的RT。[B]使用方法B的RT。

实施例36

(E)-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-噻吩-2-基丙烯酰胺

将于无水DMF(5mL)中的(E)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-噻吩-2-基丙烯酸(制备2，309mg，1.0mmol)、HATU(813mg，2.1mmol)、5-氯噻唑-2-基胺盐酸盐(258mg，1.5mmol)和DIPEA(0.71mL，4.0mmol)溶液在微波辐射下加热于60℃2分钟，同时搅拌。在减压下蒸发出溶剂，然后在CH₂Cl₂(60mL)和1M HCl(60mL)之间分配残余物。分离有机层，并用1M HCl(60mL)、H₂O(60mL)、饱和Na₂CO₃水溶液(2×60mL)、H₂O(60mL)和盐水(60mL)洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)。进行过滤、溶剂蒸发和闪蒸色谱(IH-EtOAc，4∶1-2∶3)，得到标题化合物：RT^A＝3.77分钟；m/z(ES⁺)＝466.1[M+MeCN+H]⁺。

如实施例36所述，还将微波调节的适宜的羧酸与噻唑-2-基胺的缩合反应用于制备下表7所列的酰胺。

表7

实施例44

(E)-2-(4-溴苯基)-N-(5-氯噻唑-2-基)-3-呋喃-2-基丙烯酰胺

用催化量的无水DMF(25μL)处理于无水CH₂Cl₂(100mL)中的(E)-2-(4-溴苯基)-3-呋喃-2-基丙烯酸(制备9，4.10g，14.0mmol)和草酰氯(2.5mL，28.0mmol)悬浮液。将获得的溶液于20℃下搅拌4小时，然后在减压下除去溶剂。将CH₂Cl₂(50mL)加入残余物中，然后在减压下蒸发出溶剂，得到2-(4-溴苯基)-3-呋喃-2-基丙烯酰氯，为褐色固体。将于无水THF(1mL)中的该酰氯(343mg，1.1mmol)溶液加入于无水THF(1mL)中的5-氯噻唑-2-基胺盐酸盐(171mg，1.0mmol)和NEt₃(0.56mL，4.0mmol)溶液中。将该悬浮液于20℃下搅拌16小时，然后在减压下除去溶剂。在CH₂Cl₂(10mL)和饱和NaHCO₃水溶液(5mL)之间分配残余物。用H₂O(5mL)和盐水(5mL)洗涤有机层，然后浓缩。用MeOH将获得的固体重结晶，得到标题化合物：RT^A＝4.39分钟；m/z(ES⁺)＝410.9[M+H]⁺。

通过实施例44代表的适宜的酰氯与杂芳胺缩合制备一些其它的烯酰胺。这些化合物如下表8中所列。

表8

实施例65

2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺

将EDCI(80mg，420μmol)和HOBt(56mg，420μmol)加入于无水DMF(6mL)中的2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酸(制备41，100mg，320μmol)溶液中。15分钟后，用噻唑-2-基胺(38mg，380μmol)处理该溶液。将该混合物于20℃下搅拌16小时，然后减压浓缩。在CH₂Cl₂和饱和Na₂CO₃水溶液之间分配残余物。用1M HCl洗涤有机层，并干燥(MgSO₄)。进行过滤和溶剂蒸发，得到标题化合物：RT^A＝3.16分钟；m/z(ES⁺)＝436.2[M+MeCN+H]⁺。

还用实施例65的制备例示的方法制备一些其它的酰胺(表9)。

表9

[A]使用方法A的RT。[B]使用方法B的RT。

实施例93

(2R)-3-(四氢吡喃-4-基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-N-噻唑-2-基丙酰胺

方法A：在0℃下将NBS(882mg，10.6mmol)加入于CH₂Cl₂(70mL)中的PPh₃(3.53g，13.4mmol)的搅拌溶液中。10分钟后，将(2R)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酸(制备53，2.80g，9.0mmol)加入，然后将混合物于0℃下搅拌20分钟，之后在20℃下搅拌30分钟。在0℃下将噻唑-2-基胺(933mg，9.3mmol)和吡啶(2.2mL，18.8mmol)加入，然后在20℃下搅拌20小时。溶剂蒸发后，在5％柠檬酸水溶液(100mL)和EtOAc(500mL)之间分配残余物。进一步用EtOAc(200mL)萃取水层，然后用H₂O和盐水洗涤合并的有机层，随后干燥(Na₂SO₄)，过滤并真空浓缩。用Chromatorex

NH-DM1020(FujiSilysia Chemical，Ltd.，Aichi-ken，Japan；另参见http://www.fuji-silysia.co.jp/e-fl100dx.htm)对残余物进行色谱纯化(CHCl₃-MeOH，99∶1)，得到标题化合物：mp 217℃；[α]_D ²⁰-51.5(c＝1.00，CHCl₃)。

方法B：通过手性固定相HPLC分离外消旋2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺(实施例65)。方法：CHIRALCEL OJ

(Daicel Chemical Industries，Ltd.，Tokyo，Japan)，10cm×25cm，MeOH(100％)，189mL/分钟，UV 285nm，25℃；RT(S)＝21.7分钟；RT(R)＝25.4分钟。分析：CHIRAL CEL OJ-R(Daicel ChemicalIndustries，Ltd.，Tokyo，Japan)，4.6mm×15cm，CH₃CN-0.5M NaClO₄(pH2.0)，20：80，0.5mL/分钟，UV 225nm，25℃；RT(S)＝11.53分钟；RT(R)＝19.30分钟。

使用实施例93的方法，由适宜的杂芳胺和对映异构体纯的酸得到表10所列的化合物。

表10

还使用实施例93的方法A，由适宜的杂芳胺和对映异构体纯的酸制备表11所列的化合物。

表11

实施例

结构

名称

RTA(分钟)

m/z(ES⁺)

实施例114

(E)-2-(4-环丙烷磺酰基苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙

烯酰胺

将TFFH(283mg，1.07mmol)和DIPEA(373μmol，2.14mmol)加入于无水CH₂Cl₂(18mL)中的(E)-2-(4-环丙烷磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙烯酸(制备23，300mg，0.89mmol)溶液中。30分钟后，于30分钟内用2-氨基-5-氟吡啶(200mg，1.78mmol)分批处理该溶液，然后再搅拌16小时。进行溶剂蒸发，并用RP-HPLC纯化，得到标题化合物：RT^A＝3.34分钟；m/z(ES⁺)＝431.2[M+H]⁺。

还使用实施例114的制备所例示的方法制备一些其它的酰胺(表12)。

表12

实施例

结构

名称

RT^A(分钟)

m/z(ES⁺)

实施例124、实施例125和实施例126

(E)-2-苯基-3-(四氢吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙烯酰胺、(E)-2-(4-甲酰基苯基)-N-(5-甲酰基噻唑-2-基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙烯酰胺和(E)-N-(5-甲酰基噻唑-2-基)-2-苯基-3-(四氢吡喃-4-基)丙烯酰胺

在-78℃下将n-BuLi(17mL 1.6M溶液，己烷中，27.2mmol)加入于无水THF(100mL)中的(E)-2-(4-溴苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙烯酰胺(实施例12，4.00g，10.2mmol)的搅拌溶液中。110分钟后，用无水DMF(5ml，64.6mmol)处理该混合物，之后于30分钟内暖至20℃。用1M HCl终止反应，然后在减压下蒸发出THF。用CH₂Cl₂萃取水相，然后将CH₂Cl₂萃取液干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩。用Na₂S₂O₅溶液搅拌残余物。收集产生的固体并用EtOAc研磨。然后将该物质悬浮于EtOAc中，之后在搅拌下将饱和NaHCO₃水溶液加入。进行分层，然后用EtOAc和CH₂Cl₂萃取水相。将合并的有机层干燥，过滤，浓缩并进行柱色谱(CH₂Cl₂-THF，93∶7)，得到实施例125(RT^B＝1.30分钟；m/z(ES⁺)＝371.2[M+H]⁺)和实施例126(RT^B＝1.38分钟；m/z(ES⁺)＝343.4[M+H]⁺)。将来自亚硫酸氢盐加成复合物的EtOAc洗液浓缩，然后对残余物进行闪蒸色谱(CH₂Cl₂-THF，24∶1-93∶7)，得到实施例124(RT^B＝1.39分钟；m/z(ES⁺)＝315.3[M+H]⁺)和附加量的实施例126。

实施例127

2-[2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酰氨基]噻唑-5-甲酸

使用实施例65所述的方法，将2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯(2.21g，12.8mmol)与2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酸(制备41，1.00g，3.2mmol)缩合，得到2-[2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酰氨基]噻唑-5-甲酸乙酯：m/z(ES⁺)＝508.3[M+MeCN+H]⁺。将LiOH·H₂O(410mg，9.8mmol)加入于THF-H₂O(3∶1，30mL)中的该酯(1.44g，3.1mmol)溶液中。将混合物于20℃下搅拌16小时，然后在55℃下搅拌24小时。在真空下除去溶剂，然后将残余物溶于H₂O(50mL)中。用EtOAc(20mL)洗涤水溶液，然后用2M HCl酸化至pH1，并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩得到一固体，将其重结晶(EtOAc-MeOH)，得到标题化合物：RT^A＝2.95分钟；m/z(ES⁺)＝480.2[M+MeCN+H]⁺。

实施例128

2-[2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酰氨基]噻唑-5-甲酸甲氧

基-甲基-酰胺

将NEt₃(647μL，4.64mmol)和BOP(976mg，2.21mmol)加入于无水DMF(30mL)中的2-[2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酰氨基]噻唑-5-甲酸(实施例127，968mg，2.21mmol)的搅拌溶液中。5分钟后，将盐酸N，O-二甲基羟基胺(237mg，2.43mmol)加入，然后将该混合物于20℃下搅拌18小时。在真空下除去溶剂，然后将该残余物溶于EtOAc(75mL)中。用饱和Na₂CO₃水溶液(40mL)、2M HCl(40mL)和盐水(40mL)洗涤EtOAc溶液，然后干燥(MgSO₄)。进行过滤和溶剂蒸发，得到标题化合物：RT^B＝1.27分钟；m/z(ES⁺)＝482.0[M+H]⁺。

实施例129

2-[2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酰氨基]噻唑-5-甲酸甲基

酰胺

在NEt₃存在下，使用实施例65所述的通用方法将2-[2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酰氨基]噻唑-5-甲酸(实施例127，399mg，0.91mmol)与MeNH₂·HCl缩合，得到标题化合物：RT^A＝2.82分钟；m/z(ES⁺)＝452.3[M+H]⁺。

实施例130

(E)-2-[2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙烯酰氨基]噻唑-5-甲酸

甲基酰胺

用实施例65所述的方法，将2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯(0.73g，4.26mmol)与(E)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙烯酸(制备25，0.33g，1.07mmol)缩合，得到(E)-2-[2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙烯酰氨基]噻唑-5-甲酸乙酯：m/z(ES⁺)＝465.3[M+H]⁺。用实施例127所述的方法将该酯(0.50g，1.07mmol)皂化，得到(E)-2-[2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙烯酰氨基]噻唑-5-甲酸：m/z(ES^-)＝435.2[M-H]^-。使用实施例129所述的方法，将该酸(0.16g，0.37mmol)转化成标题化合物：RT^A＝2.87分钟；m/z(ES⁺)＝450.2[M+H]⁺。

实施例131和实施例132

N-(5-甲酰基噻唑-2-基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酰胺和N-(5-羟甲基噻唑-2-基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酰

胺

在-78℃下将DIBAL(2.45mL 1.5M溶液，PhMe中，3.68mmol)逐滴加入于CH₂Cl₂(50mL)中的2-[2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酰氨基]噻唑-5-甲酸乙酯(参见实施例127，1.72g，3.68mmol)的搅拌溶液中。50分钟后，将另外的DIBAL(2.0mL 1.5M溶液，PhMe中，3.00mmol)加入。将该混合物再搅拌70分钟，然后用MeOH(3mL)和1M HCl(3mL)终止反应。当暖至20℃时再加入另外的1M HCl(20mL)。分离有机相，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩，然后用柱色谱(IH-EtOAc，1∶9-0∶1，然后MeOH∶EtOAc，1∶9)纯化，得到标题醛(RT^A＝2.97分钟；m/z(ES⁺)＝464.2[M+MeCN+H]⁺)和标题醇(RT^A＝2.56分钟；m/z(ES⁺)＝425.3[M+H]⁺)。

实施例133

N-(5-氰基噻唑-2-基)-2-(4-环丙烷磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酰

胺

在0℃下用H₂NOH·HCl(63mg，0.91mmol)处理于吡啶(1.53mL)中的2-(4-环丙烷磺酰基苯基)-N-(5-甲酰基噻唑-2-基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酰胺(实施例86，369mg，0.82mmol)的搅拌溶液。将该混合物于20℃下搅拌3小时，然后暖至60℃，并用Ac₂O(155μL，1.65mmol)处理。3小时后，将混合物冷却至20℃，然后真空浓缩，并用CH₂Cl₂(6mL)和H₂O(6mL)处理。用10％柠檬酸水溶液将水相酸化至pH3。分离有机层，然后进一步用CH₂Cl₂(2×10mL)萃取水层。将合并的有机萃取液干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩得到残余物，将其用柱色谱法(IH-EtOAc，1∶3)纯化，得到标题化合物：RT^A＝3.40分钟；m/z(ES⁺)＝487.4[M+MeCN+H]⁺。

实施例134

N-(5-氰基噻唑-2-基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酰胺

使用实施例133所述的方法将N-(5-甲酰基噻唑-2-基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酰胺(实施例131，200mg，0.47mmol)转化成标题化合物：RT^A＝3.14分钟；m/z(ES⁺)＝461.3[M+MeCN+H]⁺。

实施例135

{2-[2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酰氨基]噻唑-5-基甲基}

氨基甲酸甲酯

将(NH₄)₂CO₃(2.25g，34.1mmol)加入于MeOH(15mL)中的N-(5甲酰基噻唑-2-基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酰胺(实施例131，125mg，0.3mmol)的搅拌溶液中。在20℃下16小时后，浓缩混合物，然后在CH₂Cl₂和H₂O之间分配残余物。用Na₂CO₃和2MHCl洗涤有机层，然后干燥(MgSO₄)。进行过滤、溶剂蒸发和柱色谱(EtOAc)，得到标题化合物：RT^A＝1.07分钟；m/z(ES⁺)＝482.3[M+H]⁺。

实施例136

(E)-3-(1-甲酰基哌啶-4-基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-N-噻唑-2-基丙烯酰胺

使用实施例65所述的方法将(E)-4-[2-羧基-2-(4-甲磺酰基苯基)乙烯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备35，3.17g，7.7mmol)与噻唑-2-基胺(2.32g，23.2mmol)缩合，得到(E)-4-[2-(4-甲磺酰基苯基)-2-(噻唑-2-基氨基甲酰基)乙烯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯：m/z(ES⁺)＝492.2[M+H]⁺。将TFA(20mL)加入于CH₂Cl₂(20mL)中的上述氨基甲酸酯(1.40g，2.8mmol)的搅拌溶液中。2小时后，将溶液真空浓缩。将残余物溶于H₂O中，然后用EtOAc洗涤该溶液。将水层浓缩得到(E)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-哌啶-4-基-N-噻唑-2-基丙烯酰胺的三氟乙酸盐：m/z(ES⁺)＝392.1[M+H]⁺。用Me₃SiCl(114μL，0.9mmol)处理于无水DMF(1mL)中的咪唑(102mg，1.5mmol)的搅拌溶液。20分钟后，将上述三氟乙酸盐(150mg，0.3mmol)加入。将该混合物搅拌16小时，然后用CH₂Cl₂和1M HCl分配。干燥有机层(MgSO₄)，过滤，浓缩并进行闪蒸色谱(EtOAc-MeOH，97∶3-19∶1)。将残余物重结晶(EtOAc)，得到标题化合物：RT^A＝3.05分钟；m/z(ES⁺)＝420.2[M+H]⁺。

实施例137和实施例138

(E)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(1-氧代六氢-1λ⁴-噻喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙烯酰胺和(E)-3-(1，1-二氧代六氢-1λ⁶-噻喃-4-基)-2-(4-甲磺酰基苯

基)-N-噻唑-2-基丙烯酰胺

将mCPBA(71mg，86％纯，410μmol)加入于CH₂Cl₂(5mL)中的(E)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氢噻喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙烯酰胺(实施例71，96mg，230μmol)溶液中。2小时后，用饱和Na₂CO₃水溶液终止反应混合物反应。用饱和NaHCO₃水溶液洗涤有机层，然后干燥(MgSO₄)。进行过滤、溶剂蒸发和闪蒸色谱(EtOAc，然后CH₂Cl₂-MeOH，19∶1)得到实施例138(RT^A＝3.12分钟；m/z(ES⁺)＝482.2[M+MeCN+H]⁺)和实施例137(RT^A＝2.95分钟；m/z(ES⁺)＝425.1[M+H]⁺)。

实施例139和实施例140

(E)-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(1-氧代六氢-1λ⁴-噻喃-4-基)丙烯酰胺和(E)-N-(5-氯噻唑-2-基)-3-(1，1-二氧代六氢-1λ⁶-噻喃-4-

基)-2-(4-甲磺酰基苯基)丙烯酰胺

用以上对实施例137和实施例138所述的方法，将(E)-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氢噻喃-4-基)丙烯酰胺(实施例72)不完全氧化，得到实施例139(RT^B＝1.36分钟；m/z(ES⁺)＝458.9[M+H]⁺)和实施例140(RT^B＝1.48分钟；m/z(ES⁺)＝515.9[M+MeCN+H]⁺)。

实施例141和实施例142

2-(3-氟-4-甲基亚硫酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺和2-(3-氟-4-甲磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺

用以上对实施例137和实施例138所述的方法，用1.5当量的mCPBA将2-(3-氟-4-甲基硫烷基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺(实施例85，350mg，0.92mmol)不完全氧化，得到实施例141(RT^A＝3.06分钟；m/z(ES⁺)＝397.1[M+H]⁺)和实施例142(RT^A＝3.12分钟；m/z(ES⁺)＝413.1[M+H]⁺)。

实施例143

N-(5-溴噻唑-2-基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酰胺

将于CCl₄(2mL)中的2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺(实施例65，202mg，510μmol)、NBS(91mg，510μmol)和Bz₂O₂(6mg，26μmol)溶液加热回流16小时。除去溶剂后，在EtOAc(30mL)和H₂O(30mL)之间分配残余物。用饱和NH₄Cl水溶液(30mL)洗涤有机萃取液，然后干燥(MgSO₄)。进行过滤、溶剂蒸发和闪蒸色谱(CH₂Cl₂-EtOAc，2∶3)，得到标题化合物：RT^A＝3.50分钟；m/z(ES⁺)＝516.2[M+MeCN+H]⁺。

实施例144

(E)-2-(4-羟基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙烯酰胺

在-78℃下将BBr₃(2.5mL 1.0M溶液，CH₂Cl₂中，2.5mmol)加入于无水CH₂Cl₂(20mL)中的(E)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙烯酰胺(实施例13，340mg，984μmol)的搅拌溶液中。1小时后，于24小时的时间内将该混合物暖至20℃。将CH₂Cl₂(100mL)加入，然后用H₂O(20mL)和盐水(20mL)洗涤该混合物，随后干燥(MgSO₄)。进行过滤、溶剂蒸发和柱色谱(CH₂Cl₂-MeOH，50∶1)，得到标题化合物：RT^B＝1.27分钟：m/z(ES⁺)＝331.0[M+H]⁺。

实施例145

(E)-2-(4-甲磺酰氨基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙烯酰胺

用H₂O(13mL)、饱和NH₄Cl水溶液(13mL)和Fe粉(1.49g，26.7mmol)处理于EtOH(54mL)和THF(30mL)中的(E)-2-(4-硝基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙烯酰胺(实施例81，1.54g，4.0mmol)的搅拌悬浮液。在20℃下4.5小时后，通过硅藻土过滤反应混合物，用CH₂Cl₂洗涤硅藻土。将合并的滤液浓缩，并将残余物溶于CH₂Cl₂中。用H₂O洗涤CH₂Cl₂溶液并干燥(MgSO₄)。进行过滤、溶剂蒸发和柱色谱(EtOAc-MeOH，19∶1)，得到(E)-2-(4-氨基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙烯酰胺：m/z(ES⁺)＝330.1[M+H]⁺。用MeSO₂Cl(90μL，1165μmol)和吡啶(94μL，1165μmol)处理于无水CH₂Cl₂(4mL)中的该化合物(104mg，291μmol)的搅拌溶液。16小时后，用CH₂Cl₂(25mL)稀释混合物，然后用2M NaOH萃取两次。用Et₂O洗涤合并的含水萃取液两次，然后用12M HCl酸化至pH1，并用CH₂Cl₂萃取两次。用盐水洗涤合并的有机萃取液，并干燥(MgSO₄)。进行过滤和溶剂蒸发，得到标题化合物：RT^B＝1.26分钟；m/z(ES⁺)＝408.0[M+H]⁺。

实施例146

3-(四氢吡喃-4-基)-2-[4-(四氢吡喃-4-基甲基硫烷基)苯基]-N-噻唑-2-

基丙酰胺

在40℃下将于THF(50mL)中的2-(4-甲氧基甲基硫烷基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺(实施例77，1.29g，3.28mmol)加入于EtOH(85mL)中的AgNO₃(0.59g，3.28mmol)的搅拌溶液中。将该混合物避光保护，并在40℃下搅拌21小时。在减压下蒸发出溶剂，然后将残余固体与i-PrOH(60mL)、THF(60mL)和Et₂O(60mL)一起研磨。风干后，在氩气氛下将该固体与CH₂Cl₂(200mL)和6M HCl(82mL)一起剧烈搅拌4小时。进行分层，然后用CH₂Cl₂(2×100mL)萃取水相。通过硅藻土过滤合并的有机萃取液，用盐水(100mL)洗涤，并干燥(MgSO₄)。进行过滤和溶剂蒸发，得到2-(4-巯基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺：m/z(ES⁺)＝349.2[M+H]⁺。在0℃下将NEt₃(0.14mL，1006μmol)和于无水DMF(3mL)中的4-碘甲基四氢吡喃(151mg，668μmol)溶液加入于无水DMF(7mL)中的该苯硫醇(197mg，565μmol)的搅拌溶液中。将混合物暖至20℃，然后搅拌16小时。在减压下蒸发出溶剂，然后用CH₂Cl₂(25mL)和2％柠檬酸(10mL)分配残余物。用CH₂Cl₂(10mL)萃取水层，然后用H₂O(10mL)、饱和Na₂CO₃水溶液(10mL)、H₂O(10mL)和盐水(10mL)洗涤合并的有机层。干燥(MgSO₄)后，进行过滤和溶剂蒸发，得到一残余物，对其进行闪蒸色谱(IH-EtOAc，3∶1-0∶1)，得到标题化合物：RT^A＝3.61分钟；m/z(ES⁺)＝447.3[M+H]⁺。

实施例147

2-[4-(吡啶-3-基硫烷基)苯基]-3-(四氢吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺

将于无水PhMe(4mL)中的Pd₂dba₃(18mg，20μmol)和DPEPhos(24mg，45μmol)溶液于20℃下搅拌3分钟。将3-碘吡啶(107mg，522μmol)、2-(4-巯基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺(参见实施例146，173mg，500μmol)和t-BuOK(65mg，579μmol)加入，然后将混合物在105℃(浴)下加热2.5小时。当冷却至20℃时，将混合物用CH₂Cl₂(10mL)稀释，并通过硅藻土过滤，用CH₂Cl₂(5mL)和EtOAc(10mL)洗涤。进行溶剂蒸发和闪蒸色谱(IH-EtOAc，3∶1-0∶1)，得到标题化合物：RT^B＝1.37分钟；m/z(ES⁺)＝426.0[M+H]⁺。

实施例148

3-(四氢吡喃-4-基)-2-[4-(四氢吡喃-4-基甲磺酰基)苯基]-N-噻唑-2-基

丙酰胺

用于CH₂Cl₂(7mL)中的mCPBA(186mg，65％纯，690μmol)溶液处理于CH₂Cl₂(7mL)中的3-(四氢吡喃-4-基)-2-[4-(四氢吡喃-4-基甲基硫烷基)苯基]-N-噻唑-2-基丙酰胺(实施例146，146mg，327μmol)的搅拌溶液。4天后，将饱和Na₂CO₃水溶液(10mL)加入，然后将混合物剧烈搅拌5分钟。用CH₂Cl₂(10mL)萃取水相，然后用饱和Na₂CO₃水溶液(10mL)、H₂O(10mL)和盐水(10mL)洗涤合并的有机萃取液，随后进行干燥(MgSO₄)。进行过滤、溶剂蒸发和闪蒸色谱(EtOAc)，得到标题化合物：RT^A＝3.26分钟；m/z(ES⁺)＝479.3[M+H]⁺。

使用实施例148所述的方案，通过氧化适宜的硫醚来制备一些其它的砜(表13)。

表13

[A]使用方法A的RT。[B]使用方法B的RT。

通过结合用于制备实施例146和148的方法由2-(4-巯基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺(参见实施例146)制备表14所列的化合物。

表14

[A]使用方法A的RT。[B]使用方法B的RT。

实施例161

2-[4-(氧杂环丁烷-3-磺酰基)苯基]-3-(四氢吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙

酰胺

将于无水DMAc(20mL)中的2-(4-巯基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺(参见实施例146，349mg，1.0mmol)、K₂CO₃(152mg，1.1mmol)、NaI(150mg，1.0mmol)和3-(甲苯磺酰氧基)氧杂环丁烷(274mg，1.2mmol)的混合物于130℃下加热2小时。减压下蒸发出溶剂，然后在CH₂Cl₂(75mL)和2％柠檬酸水溶液(20mL)之间分配残余物。用H₂O(20mL)、饱和Na₂CO₃水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤有机层，然后干燥(MgSO₄)。进行过滤和溶剂蒸发，得到2-[4-(氧杂环丁烷-3-基硫烷基)苯基]-3-(四氢吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺：m/z(ES⁺)＝405.2[M+H]⁺。用实施例148所述的方案将该硫醚氧化，得到标题化合物：RT^A＝3.04分钟；m/z(ES⁺)＝437.2[M+H]⁺。

用实施例161所述的方案合成表15所列的化合物。

表15

实施例165

2-[4-(2-氧代丙烷-1-磺酰基)苯基-3-(四氢吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰

胺

使用类似于实施例146所述的方法，使2-(4-巯基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺(参见实施例146，363mg，1.04mmol)与氯丙酮(90μL，1.10mmol)反应，得到2-[4-(2-氧代丙基硫烷基)苯基]-3-(四氢吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺：m/z(ES⁺)＝405.3[M+H]⁺。将TBA-OX(2.46g，2.44mmol)加入于CH₂Cl₂(20mL)中的上述硫醚(399mg，0.99mmol)的搅拌溶液中。19小时后，用另外的TBA-OX(0.97g，0.96mmol)处理反应混合物。20小时后将另外量的TBA-OX(1.09g，1.07mmol)加入，然后将该混合物再搅拌3天。进行溶剂蒸发和闪蒸色谱(IH-EtOAc，3∶2-0∶1)，得到标题化合物：RT^A＝3.12分钟；m/z(ES⁺)＝437.2[M+H]⁺。

通过将用于制备实施例147的方法与用于制备实施例141和142的方法结合，由2-(4-巯基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺(参见实施例146)得到表16所列的化合物。

表16

实施例171

2-(3-氨基-4-甲磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺

根据实施例148所述的方法，用mCPBA氧化2-(4-甲基硫烷基-3-硝基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺(实施例80，5.84g，13.2mmol)得到2-(4-甲磺酰基-3-硝基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺：m/z(ES⁺)＝481.1[M+MeCN+H]⁺。用实施例145所述的方法将该化合物(520mg，1.2mmol)还原，得到标题化合物：RT^A＝2.95分钟；m/z(ES⁺)＝426.1[M+NH4]⁺。

实施例172

2-(3-氯-4-甲磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺

在0℃下将于H₂O(0.8mL)中的NaNO₂(34mg，498μmol)溶液加入于6M HCl(1.6mL)中的2-(3-氨基-4-甲磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺(实施例171，200mg，488μmol)溶液中。将反应物于0℃下搅拌35分钟，然后在0℃下缓慢加入铜粉(80mg，1.26mmol)和12M HCl(0.8mL)的搅拌混合物中。将温度升至20℃，然后继续搅拌1小时。随后将混合物在60℃下加热1小时，接着冷却至20℃，并用CH₂Cl₂(3×15mL)萃取。将有机萃取液干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩得到残余物，用RP-HPLC将其纯化，得到标题化合物：RT^A＝3.17分钟；m/z(ES⁺)＝429.2[M+H]⁺。

实施例173

2-[4-(吗啉-4-磺酰基)苯基]-3-(四氢吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺

将NEt₃(120μL，868μmol)和吗啉(76μL，868μmol)加入于无水DMF(4mL)中的4-[2-(四氢吡喃-4-基)-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基)乙基]苯磺酰氯(制备59，300mg，723μmol)的搅拌溶液中。10分钟后，在真空下除去溶剂，然后将残余物吸收入CH₂Cl₂(50mL)中。用H₂O(20mL)、1M HCl(20mL)、H₂O(20mL)、饱和Na₂CO₃水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤CH₂Cl₂溶液，随后进行干燥(MgSO₄)。进行过滤、溶剂蒸发和重结晶(CH₂Cl₂-IH)，得到标题化合物：RT^A＝3.15分钟；m/z(ES⁺)＝466.1[M+H]⁺。

通过与实施例173所述类似的方案合成表17中所列的胺磺酰。

表17

实施例198

N-(5-氯噻唑-2-基)-2-[4-(哌嗪-1-磺酰基)苯基]-3-(四氢吡喃-4-基)丙酰

胺

将NEt₃(278μL，2.0mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(373mg，2.0mmol)加入于无水DMAc(4mL)中的4-[1-(5-氯噻唑-2-基氨基甲酰基)-2-(四氢吡喃-4-基)乙基]苯磺酰氯(制备60，449mg，1.0mmol)的搅拌溶液中。将该混合物搅拌16小时，然后在真空下除去溶剂。将该残余物溶于EtOAc(50mL)得到一溶液，用H₂O(15mL)、饱和Na₂CO₃水溶液(15mL)和盐水(15mL)洗涤，然后干燥(MgSO₄)。进行过滤、溶剂蒸发和柱色谱(IH-EtOAc，7∶3-1∶1)，得到4-{4-[1-(5-氯噻唑-2-基氨基甲酰基)-2-(四氢吡喃-4-基)乙基]苯磺酰基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯：m/z(ES⁺)＝599.5[M+H]⁺。将于CH₂Cl₂-TFA(1∶1，7mL)中的该化合物(189mg，316μmol)溶液搅拌1小时。在减压下蒸发出溶剂，然后将残余物与Et₂O一起研磨。收集产物，用Et₂O洗涤，并风干，得到标题化合物的三氟乙酸盐：RT^A＝2.64分钟；m/z(ES⁺)＝499.3[M+H]⁺

用实施例198所述的方法合成表18所列的化合物的三氟乙酸盐。

表18

实施例201

N-乙基-4-[2-(四氢吡喃-4-基)-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基)乙基]苯甲酰胺

在DIPEA存在下，使用实施例65所述的通用方法，将4-[2-(四氢吡喃-4-基)-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基)乙基]苯甲酸(制备62，150mg，420μmol)与EtNH₂·HCl缩合，得到标题化合物：RT^A＝2.97分钟；m/z(ES⁺)＝388.3[M+H]⁺。

一些实施例的¹H NMR数据列入表19中。

表19

实施例	溶剂	δ_H
			34	CDCl₃	1.15-1.22(m，2H)，1.40-1.50(m，4H)，1.55-1.70(m，2H)，2.10-2.25(m，1H)，2.55-2.65(m，1H)，3.20-3.30(m，2H)，3.85-3.95(m，2H)，7.02(d，1H)，7.13(d，1H)，7.41(d，1H)，7.47(d，2H)，8.05(d，2H)，8.45-8.53(br，1H)
68	CDCl₃	1.40-1.70(m，4H)，2.13-2.22(m，1H)，3.16(s，3H)，3.21-3.31(m，2H)，3.85-3.95(m，2H)，7.01(d，1H)，7.11(d，1H)，7.40(d，1H)，7.48(d，2H)，8.10(d，2H)
			94	CDCl₃	1.00-1.06(m，2H)，1.25-1.50(m，5H)，1.55-1.65(m，2H)，1.75-1.85(m，1H)，2.15-2.25(m，1H)，2.42-2.51(m，1H)，3.25-3.33(m，2H)，3.76-3.85(m，1H)，3.88-3.96(m，2H)，7.02(d，1H)，7.46(d，2H)，7.84(d，2H)，10.49(s，1H)
98	CDCl₃	1.00-1.10(m，2H)，1.30-1.50(m，5H)，1.55-1.70(m，2H)，1.79-1.87(m，1H)，2.20-2.28(m，1H)，2.42-2.50(m，1H)，3.26-3.37(m，2H)，3.75-3.80(m 1H)，3.90-4.00(m，2H)，7.57(d，2H)，7.76(s，1H)，7.93(d，2H)，8.21(d，1H)，8.38(d，1H)，9.55(s，1H)
			100	CDCl₃	1.00-1.10(m，2H)，1.30-1.55(m，5H)，1.60-1.70(m，2H)，1.75-1.85(m，1H)，2.15-2.25(m，1H)，2.40-2.50(m，1H)，3.25-3.35(m，2H)，3.68-3.78(m，1H)，3.90-3.98(m，2H)，7.40-7.45(m，1H)，7.56(d，2H)，7.89(d，2H)，7.93(s，1H)，8.09(s，1H)，8.19-8.27(m，1H)
103	CDCl₃	0.85-0.95(m，2H)，1.40-1.65(m，5H)，1.75-1.85(m，H)，1.95-2.05(m，1H)，2.15-2.30(m，2H)，2.55-2.60(m，2H)，3.25-3.35(m，2H)，3.75-3.95(m，4H)，7.56(d，2H)，7.85(d，2H)，8.17(d，1H)，8.20-8.25(br，1H)，8.35(d，1H)，9.52(s，1H)
			107	CDCl₃	0.80-0.90(m，2H)，1.25-1.45(m，3H)，1.50-1.65(m，

		2H)，1.75-1.85(m，1H)，1.95-2.05(m，2H)，2.15-2.25(m，1H)，2.50-2.62(m，2H)，3.23-3.32(m，2H)，3.75-3.95(m，4H)，7.00(d，1H)，7.45(d，2H)，7.81(d，2H)，9.73(br s，1H)
			114	CDCl₃	0.80-0.90(m，1H)，1.10-1.20(m，2H)，1.40-1.55(m，4H)，1.60-1.70(m，2H)，2.55-2.65(m，1H)，3.25-3.35(m，2H)，3.90-4.00(m，2H)，6.95(d，1H)，7.40-7.55(m，3H)，8.00-8.15(m，4H)，8.35-8.40(m，1H)
115	CDCl₃	1.12-1.20(m，2H)，1.40-1.55(m，4H)，1.60-1.70(m，2H)，2.10-2.21(m，1H)，2.53-2.62(m，1H)，3.20-3.30(m，2H)，3.85-3.95(m，2H)，7.00(d，1H)，7.09(d，1H)，7.43(d，2H)，8.04(d，2H)，8.10(s，1H)
			117	(CD₃)₂SO	1.45-1.55(m，4H)，2.25-2.35(m，1H)，3.15-3.25(m，2H)，3.30(s，3H)，3.75-3.85(m，2H)，6.75(d，1H)，7.31(s，1H)，7.49(d，2H)，7.93(d，2H)

还可以用上述的方法合成以下化合物：

2-(3-氯-4-甲磺酰基苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酰胺；

2-(4-甲磺酰基-3-三氟甲基苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酰胺；和

2-(3，4-二氯苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢吡喃-4基)丙酰胺。测试

体外GK活性

使用类似于WO 00/58293所述的方法，通过用G6PDH作为偶联酶将GST-GK产生的G6P与产生的NADPH偶联来分析GK活性。

在30℃下在来自Costar的平底96孔测试板中用100μL的最终温育体积进行GK测试。测试缓冲液包含：25mM Hepes缓冲液(pH7.4)，12.5mM KCl，5mM D-Glc，5mM ATP，6.25mM NADP，25mM MgCl₂，1mM二硫苏糖醇、测试化合物或5％DMSO，3.0单位/mL G6PDH和0.4μL/mL来源于人肝GK的GST-GK。ATP、G6PDH和NADP购自Roche Diagnostics。其它试剂为＞98％纯，购自KantoChemicals。将试验化合物溶于DMSO中，然后加入无ATP的测试缓冲液中。将该混合物在SPECTRAmax 250微板分光光度计(MolecularDevices Corporation，Sunnyvale，CA)的温控室内预温育10分钟，然后通过添加10μL ATP溶液来开始反应。

反应开始后，监测在10分钟温育时间内340nm处的光密度(OD)的增加作为GK活性的度量。加入足量的GST-GK以在含5％DMSO但不含试验化合物的孔中产生于10分钟的温育时间内OD₃₄₀的增加。初步试验确定GK反应在这一时间内是线性的，即使在使GK活性增加8倍的激活剂存在下也是如此。将对照孔的GK活性与含有试验GK激活剂的孔的活性进行比较。计算使GK活性增加50％的化合物浓度(即FA 1.5)。GK激活剂在≤30μM下达到FA 1.5。

以上实施例1-201产生的EC₅₀范围为0.1-32.6μM，具有1.6-8.7的最大FA。

以下化合物在≤30μM下没有达到FA 1.5，因此不是本发明的优选化合物：

2-(4-溴苯基)-3-呋喃-2-基-N-[1，3，4]噻二唑-2-基丙烯酰胺；

3-呋喃-2-基-2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-三氟甲基噻唑-2-基)丙烯酰胺；

N-(5-溴噻唑-2-基)-3-呋喃-2-基-2-(3-甲氧基苯基)丙烯酰胺；

N-(5-氯噻唑-2-基)-3-呋喃-2-基-2-(3-甲氧基苯基)丙烯酰胺；

4-[2-(四氢吡喃-4-基)-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基)乙基]苯甲酸；

N-甲基-4-[2-(四氢吡喃-4-基)-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基)乙基]苯甲酰胺；

N，N-二甲基-4-[2-(四氢吡喃-4-基)-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基)乙基]苯甲酰胺；

2-(4-氨基苯基)-N-(5-氯噻唑-2-基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酰胺；

N-(5-二甲氨基甲基噻唑-2-基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酰胺；

N-(5-氯苯并噁唑-2-基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酰胺；

2-(4-甲磺酰基苯基)-N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酰胺；

N-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酰胺；

N-异喹啉-1-基-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酰胺；

N-异喹啉-3-基-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酰胺；

3-[2-(四氢吡喃-4-基)-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基)乙基]苯甲酸；

3-[2-(四氢吡喃-4-基)-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基)乙基]-N-噻唑-2-基苯甲酰胺；

3-[2-(四氢吡喃-4-基)-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基)乙基]苯甲酸甲酯；

2-(4-巯基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；

2-(4-氨基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；

2-[2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酰氨基]噻唑-4-甲酸；

4-[2-(四氢吡喃-4-基)-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基)乙基]苯甲酰胺；

2-(3-环丙烷磺酰基氨基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；

2-[2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酰氨基]噻唑-4-甲酸乙酯；

2-[2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酰氨基]噻唑-5-甲酸乙酯；

2-(3-甲磺酰氨基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；

2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)-N-(5-三氟甲基噻唑-2-基)丙酰胺；

2-(4-氰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；

2-(4-二甲氨基甲基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙烯酰胺；

2-(4-甲氨基甲基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙烯酰胺；

2-[2-(4-羧基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙烯酰氨基]噻唑-5-甲酸；

N-[5-(4-乙基哌嗪-1-羰基)噻唑-2-基]-2-苯基-3-(四氢吡喃-4-基)丙烯酰胺；

N-[5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)噻唑-2-基]-2-苯基-3-(四氢吡喃-4-基)丙烯酰胺；

2-[2-苯基-3-(四氢吡喃-4-基)丙烯酰氨基]噻唑-5-甲酸(2-二甲氨基乙基)酰胺；

2-(4-甲磺酰基苯基)-4-(四氢吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丁酰胺；

2-(4-甲磺酰基苯基)-4-(四氢吡喃-4-基)-丁-2-烯酸噻唑-2-基酰胺；

2-(4-乙酰氨基苯基)-N-(5-氯噻唑-2-基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙烯酰胺；

N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-哌啶-4-基丙烯酰胺；

2-(4-甲磺酰基苯基)-3-哌啶-4-基-N-噻唑-2-基丙烯酰胺；

2-(4-氨基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙烯酰胺；

2-(4-氨基苯基)-N-(5-氯噻唑-2-基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙烯酰胺；

2-(4-甲磺酰基苯基)-3-哌啶-1-基-N-噻唑-2-基丙酰胺；

2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(3-甲基噻吩-2-基)-N-噻唑-2-基丙烯酰胺；

2-(4-甲磺酰基苯基)-3-吡啶-3-基-N-噻唑-2-基丙烯酰胺；

2-(3-溴苯基)-N-(5-氯噻唑-2-基)-3-噻吩-2-基丙烯酰胺；

2-(3-溴苯基)-N-噻唑-2-基-3-噻吩-2-基丙烯酰胺；

N-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2-苯基-3-噻吩-2-基丙烯酰胺；

N-(5-氯噻唑-2-基)-2-苯基-3-噻吩-2-基丙烯酰胺；

N-(5-甲基噻唑-2-基)-2-苯基-3-噻吩-2-基丙烯酰胺；

2-(4-溴苯基)-N-吡嗪-2-基-3-噻吩-2-基丙烯酰胺；

3-呋喃-2-基-2-(3-甲氧基苯基)-N-噻唑-2-基丙烯酰胺；

2-(4-溴苯基)-N-(5-溴吡啶-2-基)-3-呋喃-2-基丙烯酰胺；

N-(5-溴噻唑-2-基)-2-(4-氰基苯基)-3-苯基丙烯酰胺；

2-(4-氰基苯基)-3-苯基-N-[1，3，4]噻二唑-2-基丙烯酰胺；

2-(4-氰基苯基)-3-呋喃-2-基-N-[1，3，4]噻二唑-2-基丙烯酰胺；

2-(4-氰基苯基)-3-苯基-N-噻唑-2-基丙烯酰胺；

3-呋喃-2-基-2-(3-甲氧基苯基)-N-吡啶-2-基丙烯酰胺；

2-(4-溴苯基)-N-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-3-噻吩-2-基丙烯酰胺；

2-(4-溴苯基)-N-吡啶-2-基-3-噻吩-2-基丙烯酰胺；

2-(4-溴苯基)-N-嘧啶-4-基-3-噻吩-2-基丙烯酰胺；

2-(4-溴苯基)-3-噻吩-2-基-N-(4-三氟甲基噻唑-2-基)丙烯酰胺；

N-(5-溴吡啶-2-基)-3-呋喃-2-基-2-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；

3-呋喃-2-基-2-(4-甲氧基苯基)-N-嘧啶-4-基丙烯酰胺；

N-(5-溴噻唑-2-基)-3-呋喃-2-基-2-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；

N-(5-氯噻唑-2-基)-3-呋喃-2-基-2-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；

N-苯并噻唑-2-基-3-呋喃-2-基-2-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；

N-苯并噻唑-2-基-2-(4-溴苯基)-3-噻吩-2-基丙烯酰胺；

3-呋喃-2-基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[1，3，4]噻二唑-2-基丙烯酰胺；

2-(4-溴苯基)-N-(5-溴吡啶-2-基)-3-噻吩-2-基丙烯酰胺；和

N-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-3-呋喃-2-基-2-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺。

体内GK活性

18小时禁食期之后，通过管饲法给C57BL/6J小鼠口服50mg/kg体重的GK激活剂。在6小时给药后研究期内对血液Glc进行5次测定。

将小鼠(n＝5)称重并禁食18小时，然后进行口服处理。将GK激活剂溶于浓度为13.3mg/mL的WO 00/58293报道的Gelucire赋形剂(EtOH：Gelucire 44/14：PEG400适量4∶66∶30v/v/v)中。给小鼠口服7.5mL制剂/kg体重，等于50mg/kg的剂量。服药前即刻通过剪去动物的小部分尾部(＜1mm)并收集15μL血液用于分析来获得给药前(零时间)血液Glc读数。GK激活剂处理之后，在给药后1、2、4和6小时将来自相同尾部伤口的血液Glc进行进一步读数。通过比较于6小时研究期间内5只赋形剂处理的小鼠和5只GK激活剂处理的小鼠的平均血液Glc值来解释结果。当对于2个连续的测试时间点，化合物与赋形剂组相比表现血液Glc具有统计学显著性降低时，则认为这些化合物具有活性。

以上例示的一些GK激活剂当根据上述方案进行口服给予时表现强大的在体GK激活剂作用。

Claims

1.一种式(I)的化合物或其药学可接受的盐，

其中：

Q为含有一个或两个选自氧、硫和氮的杂原子的4-8元饱和杂环；

T与其连接的-N＝C-一起形成含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂芳环；

R¹和R²各自独立地为氢、羟基、卤素、氰基、硝基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、OCF_nH_3-n、-N(C_0-4烷基)(C_0-4烷基)、CHO或C_1-2烷基，所述基团任选被1-5个独立的卤素、羟基、氰基、甲氧基、-N(C_0-2烷基)(C_0-2烷基)、SOCH₃或SO₂CH₃取代基取代；

R³和R⁴各自独立地为氢、卤素、OCF_nH₃-n、甲氧基、CO₂R⁷⁷、氰基、硝基、CHO、CONR⁹⁹R¹⁰⁰、CON(OCH₃)CH₃或C_1-2烷基，所述基团任选被1-5个独立的卤素、羟基、氰基、甲氧基、-NHCO₂CH₃或-N(C_0-2烷基)(C_0-2烷基)取代基取代；

A为C_3-4环烷基；

R⁶为氢、羟基、卤素、氰基、硝基、CO₂R⁷、CHO、COR⁸、C(OH)R⁷R⁸、C(＝NOR⁷)R⁸、CONR⁹R¹⁰、SR⁷、SOR⁸、SO₂R⁸、SO₂NR⁹R¹⁰、CH₂NR⁹R¹⁰、NR⁹R¹⁰、N(C_0-4烷基)SO₂R⁸、NHCOR⁷或C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基或C_1-4烷氧基，其中任何基团任选被1-6个独立的卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-2烷氧基、-N(C_0-2烷基)(C_0-2烷基)、C_1-2烷基、CF_nH₃-n、-COC_1-2烷基、-CON(C_0-2烷基)(C_0-2烷基)、SCH₃、SOCH₃、SO₂CH₃或-SO₂N(C_0-2烷基)(C_0-2烷基)取代基取代；

R⁷和R⁷⁷各自独立地为氢或C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基或C_3-7环烷基，其中任何基团任选被1-6个独立的卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-2烷氧基、-N(C_0-2烷基)(C_0-2烷基)、C_1-2烷基、C_3-7环烷基、CF_nH_3-n、CO₂H、-COC_1-2烷基、-CON(C_0-2烷基)(C_0-2烷基)、SOCH₃、SO₂CH₃或-SO₂N(C_0-2烷基)(C_0-2烷基)取代基取代；

R⁸为C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基或C_3-7环烷基，其中任何基团任选被1-6个独立的卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-2烷氧基、-N(C_0-2烷基)(C_0-2烷基)、C_1-2烷基、C_3-7环烷基、CF_nH_3-n、CO₂H、COC_1-2烷基、-CON(C_0-2烷基)(C_0-2烷基)、SOCH₃、SO₂CH₃或-SO₂N(C_0-2烷基)(C_0-2烷基)取代基取代；

R⁹、R¹⁰、R⁹⁹和R¹⁰⁰各自独立地为氢或C_1-4烷基或C_3-7环烷基，其中任何基团任选被1-6个独立的卤素、氰基、硝基、羟基、C_1-2烷氧基、-N(C_0-2烷基)(C_0-2烷基)、C_1-2烷基、C_3-7环烷基、CF_nH_3-n、COC_1-2烷基、-CON(C_0-2烷基)(C_0-2烷基)、SOCH₃、SO₂CH₃或-SO₂N(C_0-2烷基)(C_0-2烷基)取代基取代；

n为1、2或3；

m为0或1；并且

虚线和实线一起形成任选的双键，而Δ表示双键具有(E)-构型。

2.根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中虚线和实线一起形成双键。

3.根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中虚线和实线一起形成单键。

4.根据权利要求3的化合物或其药学可接受的盐，其中虚线和实线一起形成单键，而相对于酰胺羰基碳而言的不对称中心α的绝对构型为(R)。

5.根据前述权利要求之任一项的化合物，其中m为0。

6.根据前述权利要求之任一项的化合物或其药学可接受的盐，其中Q为四氢吡喃基、哌啶基、四氢噻喃基、1-氧代-四氢噻喃基或1，1-二氧代-四氢噻喃基。

7.根据权利要求6的化合物或其药学可接受的盐，其中Q为4-四氢吡喃基。

8.根据前述权利要求之任一项的化合物或其药学可接受的盐，其中所述的下式的基团为噻唑基、噻二唑基、

唑基、异

唑基、嘧啶基、吡嗪基或吡啶基，

9.根据权利要求8的化合物或其药学可接受的盐，其中所述的下式的基团为2-吡嗪基或2-噻唑基，

10.根据权利要求9的化合物或其药学可接受的盐，其中所述的下式的基团为2-噻唑基，而R³为5-氟且R⁴为氢，

11.根据前述权利要求之任一项的化合物或其药学可接受的盐，其中R³和R⁴独立地选自氢、卤素和甲基。

12.根据权利要求1-10之任一项的化合物或其药学可接受的盐，其中R⁶为氢、氯、氟或CF₃。

13.根据权利要求1-10之任一项的化合物或其药学可接受的盐，其中R⁶为氢。

14.一种化合物或其药学可接受的盐，所述化合物选自：

2-(4-环丙烷磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；

2-(4-环丙烷磺酰基苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酰胺；

2-(4-环丙烷磺酰基苯基)-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酰胺；

2-(4-环丙烷磺酰基苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢吡喃-4-基)丙酰胺；

2-(4-环丙烷磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)-N-[1，2，4]噻二唑-5-基丙酰胺；

(E)-2-(4-环丙烷磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙烯酰胺；

2-(4-环丙烷磺酰基苯基)-N-(5-甲酰基噻唑-2-基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酰胺；

(2R)-2-(4-环丙烷磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)-N-[1，2，4]噻二唑-5-基丙酰胺；

(2R)-2-(4-环丙烷磺酰基苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酰胺；

(2R)-2-(4-环丙烷磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；

(2R)-2-(4-环丙烷磺酰基苯基)-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酰胺；

(2R)-2-(4-环丁烷磺酰基苯基)-N-嘧啶-4-基-3-(四氢吡喃-4-基)丙酰胺；

(2R)-2-(4-环丁烷磺酰基苯基)-N-异

唑-3-基-3-(四氢吡喃-4-基)丙酰胺；

(2R)-2-(4-环丁烷磺酰基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酰胺；

(2R)-2-(4-环丁烷磺酰基苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢吡喃-4基)丙酰胺；

(E)-2-(4-环丙烷磺酰基苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙烯酰胺；

(E)-2-(4-环丙烷磺酰基苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙烯酰胺；

N-(5-氰基噻唑-2-基)-2-(4-环丙烷磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酰胺；和

2-(4-环丁烷磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺。

15.一种化合物或其药学可接受的盐，所述化合物选自：

(2R)-2-(4-环丁烷磺酰基苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酰胺；

(E)-2-(4-环丙烷磺酰基苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙烯酰胺；和

16.一种化合物或其药学可接受的盐，所述化合物选自：

(2R)-2-(4-环丁烷磺酰基苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢吡喃-4-基)丙酰胺；和

(2R)-2-(4-环丁烷磺酰基苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酰胺。

17.(2R)-2-(4-环丙烷磺酰基苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酰胺或其药学可接受的盐。

18.(2R)-2-(4-环丙烷磺酰基苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氢吡喃-4-基)丙酰胺或其药学可接受的盐。

19.(2R)-2-(4-环丁烷磺酰基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酰胺或其药学可接受的盐。

20.一种式(I)的化合物或其药学可接受的盐，

其中：

Q为4-四氢吡喃基；

T与其连接的-N＝C-一起形成2-吡嗪环或2-噻唑环；

R¹和R²为氢；

R³和R⁴各自独立地为氢或氟；

A为C_3-4环烷基；

R⁶为氢；

m为0；并且

虚线与实线一起形成任选的双键，而Δ表示双键具有(E)-构型。

21.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-20之任一项的化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的载体。

22.权利要求1-20之任一项的化合物或其药学可接受的盐在制备用于预防或治疗需要激活GK的病况的药物中的用途。

23.权利要求1-20之任一项的化合物或其药学可接受的盐在制备用于预防或治疗高血糖或糖尿病的药物中的用途。

24.权利要求1-20之任一项的化合物或其药学可接受的盐在制备用于预防表现前驱糖尿病性高血糖或葡萄糖耐受不良的人的糖尿病的药物中的用途。

25.一种式(Ia)的化合物的制备方法，

所述方法包括将式(IV)的化合物与式(V)的化合物缩合的步骤，

其中Q、T、R¹-R⁴、R⁶、A、m和Δ如权利要求1中定义。

26.一种式(Ib)的化合物的制备方法，

所述方法包括将式(VIII)的化合物与式(V)的化合物缩合的步骤，

其中Q、T、R¹-R⁴、R⁶、A和m如权利要求1中定义。

27.一种式(IV)的化合物，

其中：

Q为4-四氢吡喃基；

R¹和R²为氢；

A为C_3-4环烷基；

R⁶为氢；

m为0；并且

Δ表示双键具有(E)-构型。

28.根据权利要求27的式(IV)的化合物，所述化合物选自：

(E)-2-(4-环丙烷磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙烯酸。

29.一种式(VIII)的化合物，

其中：

Q为4-四氢吡喃基；

R¹和R²为氢；

A为C_3-4环烷基；

R⁶为氢；并且

m为0。

30.根据权利要求29的式(VIII)的化合物，所述化合物选自：

2-(4-环丙烷磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)-丙酸；

2-(4-环丁烷磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酸；

(2R)-2-(4-环丙烷磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酸；和

(2R)-2-(4-环丁烷磺酰基苯基)-3-(四氢吡喃-4-基)丙酸。