CN101374813A - 作为ppar调节剂的芳基磺酰胺和磺酰基化合物及治疗代谢性病症的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了作为过氧化物酶体增殖物激活受体调节剂的式(I)的芳基磺酰胺和磺酰基化合物、含有上述化合物的药物组合物以及使用上述化合物治疗疾病的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2004年4月7日提交的美国临时申请60/560,579以及2005年2月24日提交的美国临时申请60/656,157的优先权。
技术领域
本发明属于药物化学领域。更具体地说，本发明涉及新的芳基磺酰胺和磺酰基化合物以及通过用这些化合物调节核受体介导的过程来治疗各种疾病的方法，所述过程特别是由过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)介导的过程。
背景技术
过氧化物酶体增殖物是一组结构上多样化的化合物，已经表明，当将其给予某些哺乳动物(例如啮齿动物)时，引起肝和肾过氧化物酶体的大小和数量的急剧增长，同时通过β-氧化循环所需酶的表达增加而使过氧化物酶体代谢脂肪酸的能力增强(Lazarow和Fujiki，Ann.Rev.Cell Biol.1：489-530(1985)；Vamecq和Draye，Essays Biochem.24：1115-225(1989)；以及Nelali等人，CancerRes.48：5316-5324(1988))。激活一种或多种PPAR或以其它方式与一种或多种PPAR相互作用的化合物与动物模型中甘油三酯和胆固醇水平的调节有关系。包含于该组中的化合物是贝特类(fibrate)降血脂药、除草剂和邻苯二甲酸酯类增塑剂(Reddy和Lalwani.Crit.Rev.Toxicol.12：1-58(1983))。膳食或生理因素如高脂肪膳食和冷环境适应也可以引起过氧化物酶体增殖。
PPAR调节的生物过程是由对PPAR受体配体产生反应的受体或受体组合调节的生物过程。这些过程包括，例如血浆脂质输送和脂肪酸分解代谢、与(例如由异常胰腺β细胞功能、胰岛素分泌肿瘤(insulin secreting tumor)和/或由胰岛素、胰岛素受体的自身抗体或者对胰腺β细胞有刺激性的自身抗体引起的自身免疫低血糖症引起的)低血糖症/高胰岛素血症有关的胰岛素敏感性和血糖水平调控、导致动脉粥样硬化斑形成的巨噬细胞分化、炎症反应、致癌作用、增生和脂肪细胞分化。
PPAR的亚型包括PPAR-α、PPAR-δ(也称作NUC1、PPAR-β和FAAR)以及PPAR-γ的两种同种型。这些PPAR可以通过与称之为PPAR反应元件(PPRE)的DNA序列元件结合来调节目标基因的表达。至今为止，已经在许多调节脂质代谢的蛋白编码基因的增强子中发现PPRE，这表明PPAR在脂肪形成信号级联和脂质稳态中具有关键作用(H.Keller和W.Wahli，Trends Endoodn.Met.291-296，4(1993))。
通过发现由这些化学物质激活的核激素受体超家族的成员而认识了过氧化物酶体增殖物发挥其多效性作用的机理(Isseman和Green，Nature347-645-650(1990))。随后表明，被称为PPAR-α(或者PPARα)的该受体由多种中链和长链脂肪酸激活，并且刺激编码大鼠乙酰辅酶A氧化酶和水合酶-脱氢酶(过氧化物酶体β-氧化所需的酶)以及兔细胞色素P4504A6(一种脂肪酸ω-羟化酶)的基因的表达(Gottlicher等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：4653-4657(1992)；Tugwood等人，EMBO J11：433-439(1992)；Bardot等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.192：37-45(1993)；Muerhoff等人，J Biol.Chem.267：19051-19053(1992)；以及Marcus等人，Proc.Natl.Acad Sci.USA90(12)：5723-5727(1993))。
临床上已表明，核受体PPAR-γ(或者PPARγ)激活剂如曲格列酮增强2型糖尿病患者的胰岛素功能、降低血糖并且对降低血清甘油三酯水平具有虽小但重要的作用。参见例如D.E.Kelly等人，Curr.Opin.Endocrinol.Diabetes，90-96，5(2)，(1998)；M.D.Johnson等人，Ann.Pharmacother.，337-348，32(3)，(1997)；以及M.Leutenegger等人，Curr.Ther.Res.，403-416，58(7)，(1997)。
PPAR-δ(或者PPARδ)在体内广泛表达，并且已表明其是治疗异常脂肪血症(dyslipedimia)和其他疾病的有价值的分子靶。例如，在最近的于抗胰岛素肥胖恒河猴中的研究中表明，有效和选择性的PPAR-δ化合物以剂量反应方式减少VLDL并增加HDL(Oliver等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98：5305，2001)。
由于有三种PPAR同种型，并且已表明它们在人体能量稳态和其它重要生物过程中均具有重要作用，并且已表明它们是治疗代谢和其它疾病的重要分子靶(参见Willson等人，J.Med.Chem.43：527-550(2000))，因此本领域需要发现能够选择性地仅与PPAR同种型之一相互作用的化合物或者能与多种PPAR同种型相互作用的化合物。这样的化合物将具有多种用途，例如用于治疗或预防肥胖症、用于治疗或预防糖尿病、异常脂肪血症、代谢综合征X(metabolicsyndrome X)以及其它用途。
发明内容
本发明涉及用作PPAR调节剂的芳基磺酰胺和磺酰基化合物以及治疗代谢性病症的方法。本发明的一个实施方案是式(I)的化合物
或其药学可接受的N-氧化物、药学可接受的前药、药学可接受的代谢物、药学可接受的盐、药学可接受的酯、药学可接受的酰胺或药学可接受的溶剂化物；其中：
G1选自-(CR1R2)n-、-Z(CR1R2)n-、-(CR1R2)nZ-和-(CR1R2)rZ(CR1R2)s-，其中Z为O、S或NR3；
n为1-5；r和s各自独立地为0或1，其中每个R1和每个R2各自独立地为氢、卤素、任选取代的低级烷基、任选取代的低级杂烷基、任选取代的低级烷氧基，或者一起可以形成任选取代的环烷基；r和s不都为0；每个R3选自氢、任选取代的低级烷基和任选取代的杂烷基；A、X1和X2各自独立地选自氢、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、卤素、任选取代的杂烷基、任选取代的环杂烷基、任选取代的低级炔基、全卤烷基、全卤烷氧基、羟基、任选取代的低级烷氧基、硝基、氰基和NH2；
G2是具有以下结构的5、6或7元环状基团
其中Y1为C-R6或N，且Y2为C-R6或N；
每个R4和每个R5各自独立地选自氢、任选取代的低级烷基、卤素、低级全卤烷基、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基、任选取代的低级烷氧基、硝基、氰基、低级全卤烷氧基、NH2，和-C(O)-O-R11，其中R11为氢或任选取代的低级烷基，条件是当Y1为N时，R4不是羟基或NH2，并且当Y2为N时，R5不是羟基或NH2；
W独立地选自-CR7R8-和通过双键与Y1或Y2连接在一起的基团-CR7-；
R6选自氢、任选取代的低级烷基、羟基和低级全卤烷基，或者当Y1或Y2通过双键连接于W时，其不存在；
每个u为1或2，并且每个t为1或2，条件是当Y1和Y2均为N时，R4或R5之一可以和W之一一起形成任选取代的1碳或2碳桥基；
每个R7和每个R8各自独立地选自氢、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、羟基、任选取代的低级烷氧基、氰基、卤素、低级全卤烷基、NH2以及与R4和R5一起形成1碳或2碳桥基的基团，条件是当连接于与环氮原子相邻的环碳原子时，R7和R8不是羟基或NH2；
p为1、2或3，条件是G2基团含有5、6、或7元环；
G3选自键、双键、-(CR9R10)m-、羰基和-(CR9R10)mCR9＝CR10-，其中m为0、1或2，且其中每个R9和每个R10独立地为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的芳基、低级全卤烷基、氰基和硝基；并且
G4选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的环杂烷基、任选取代的环烯基、任选取代的稠合芳基、任选取代的稠合杂芳基和任选取代的稠合环烷基；条件是当G3为键时，G4可以共价连接于G2。在本发明的某些实施方案中，进一步的条件是当G4为所述任选取代的环杂烷基时，所述任选的取代基为非环状的。
本发明的优选实施方案为结构式(I)的化合物，其中G1为-(CR1R2)n-。
本发明的另一个优选实施方案为结构式(I)的化合物，其中每个R1和每个R2各自独立地选自氢、甲基、乙基和丙基，或者一起可以形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
本发明的另一个优选实施方案为结构式式(I)的化合物，其中每个R1和每个R2各自为氢。
本发明的另一个实施方案为结构式(I)的化合物，其中n＝1。
本发明的优选实施方案为结构式(I)的化合物，其中G1为-CH2-，且A选自低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环杂烷基、羟基、NH2以及任选取代的杂烷基，其中所述杂烷基在碳原子处连接于苯环上，且所述杂烷基含有至少一个选自O、N和S的杂原子。
本发明的另一个实施方案为结构式选自以下的化合物：
本发明的其它优选实施方案是结构(II)-(IV)的化合物，其中A选自任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、卤素、任选取代的杂烷基、任选取代的环杂烷基、低级全卤烷基、羟基和NH2。
本发明的另一个优选实施方案是结构(II)-(IV)的化合物，其中A选自低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环杂烷基、羟基、NH2和任选取代的杂烷基，其中所述杂烷基在碳原子处连接于苯环上，且所述杂烷基含有至少一个选自O、N和S的杂原子。
本发明的另一个优选实施方案是结构(II)-(IV)的化合物，其中A选自低级烷基和任选取代的杂烷基。
本发明的另一个优选实施方案是结构(II)-(IV)的化合物，其中A、X1和X2各自独立地选自氢、任选取代的低级烷基、低级全卤烷基和卤素。
本发明的另一个优选实施方案为结构(II)-(IV)的化合物，其中A、X1和X2中至少一个为甲基。
本发明的另一个实施方案为一种化合物，其中G2选自：
其中每个R4、每个R5、每个R7和每个R8各自独立地选自氢、任选取代的低级烷基、卤素、低级全卤烷基、羟基、任选取代的低级烷氧基、硝基、氰基、羧基和NH2，或者一起可以形成任选取代的环烷基；
每个Q各自独立地为-CR7R8-，条件是当连接于与环氮原子相邻的环碳原子时，R4、R5、R7和R8不是羟基或NH2；
q为1或2。
本发明的另一个实施方案为一种化合物，其中A选自低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环杂烷基、羟基、NH2和任选取代的杂烷基，其中所述杂烷基在碳原子处连接于苯环上，且所述杂烷基含有至少一个选自O、N和S的杂原子。
本发明的另一个实施方案是结构式(I)的化合物，其中p为2；每个W为CR7R8或者为通过双键连接于Y2的基团-CR7-；且Y1为N。
本发明的另一个实施方案是结构式(I)的化合物，其中每个W为-CR7R8-，且Y2为N。此实施方案进一步为其中另外Y1为N。
本发明的另一个实施方案是结构式(I)的化合物，其中G2含有至少一个手性中心。
本发明的另一个实施方案为结构式选自以下的化合物：
本发明的另一个实施方案是结构式(I)的化合物，其中G3为键。
本发明的另一个实施方案是结构式(I)的化合物，其中G4为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的稠合芳基或任选取代的稠合杂芳基。
本发明的另一个实施方案是结构式(I)的化合物，其中G4具有选自以下的结构式：
和
其中每个X7、每个X8和每个X9各自独立地选自氢、任选取代的低级烷基、任选取代的低级炔基、卤素、任选取代的低级杂烷基、低级全卤烷基、羟基、任选取代的低级烷氧基、低级全卤烷氧基、硝基、氰基、NH2和-CO2R12，其中R12选自任选取代的低级烷基和H；进一步的条件是，当X7和X8存在于G4的相邻环位置时，X7和X8可以一起形成任选取代的芳基、杂芳基、脂环或脂杂环。
本发明的另一个实施方案为一种化合物，其中X7选自卤素、低级全卤烷基或低级全卤烷氧基，且X8选自氢、卤素、任选取代的低级烷基、低级全卤烷基和低级全卤烷氧基。
本发明的另一个实施方案为一种化合物，其中所述化合物为hPPAR-δ调节剂。
本发明的另一个实施方案为一种化合物，其中所述化合物为选择性hPPAR-δ调节剂。
本发明的另一个实施方案为一种化合物，其中所述化合物调节由功能性细胞测定法测量的EC50值小于5μM的hPPAR-δ。
本发明的另一个实施方案为结构式选自以下的化合物：
或其药学可接受的N-氧化物、药学可接受的前药、药学可接受的代谢物、药学可接受的盐、药学可接受的酯、药学可接受的酰胺或药学可接受的溶剂化物；其中：
G1为-(CR1R2)n-，其中n为1至5，且每个R1和每个R2各自独立地为氢、氟、任选取代的低级烷基、任选取代的低级杂烷基、任选取代的低级烷氧基和低级全卤烷基，或者一起可以形成任选取代的环烷基；
A、X1和X2各自独立地选自氢、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、卤素、任选取代的杂烷基、任选取代的环杂烷基、任选取代的低级炔基、全卤烷基、全卤烷氧基、羟基、任选取代的低级烷氧基、硝基、氰基和NH2；
每个R4、每个R5、每个R7和每个R8各自独立地选自氢、任选取代的低级烷基、卤素、低级全卤烷基、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基、任选取代的低级烷氧基、硝基、氰基、低级全卤烷氧基、NH2和-C(O)-O-R11，其中R11为氢或任选取代的低级烷基；
R6选自氢、任选取代的低级烷基、羟基和C1-4全卤烷基；
u为1或2；t为1或2；
G3选自键、双键、-(CR9R10)m-、羰基和-(CR9R10)mCR9＝CR10-，其中m为0、1或2，且其中每个R9和每个R10独立地为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的芳基、低级全卤烷基、氰基和硝基；并且
G4选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的环杂烷基、任选取代的环烯基、任选取代的稠合芳基、任选取代的稠合杂芳基和任选取代的稠合环烷基；条件是当G4为所述任选取代的环杂烷基时，所述任选的取代基为非环状的；且进一步的条件是，当G3为键时，G4可以共价连接于G2。
本发明的另一个实施方案为一种化合物，其中A选自任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、卤素、任选取代的杂烷基、任选取代的环杂烷基、低级全卤烷基、羟基和NH2。
本发明的另一个实施方案为一种化合物，其中A选自低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环杂烷基、羟基、NH2和任选取代的杂烷基，其中所述杂烷基在碳原子处连接于苯环上，且所述杂烷基含有至少一个选自O、N和S的杂原子。
本发明的另一个实施方案为一种化合物，其中A选自低级烷基和任选取代的杂烷基。
本发明的另一个实施方案为一种化合物，其中A、X1和X2各自独立地选自氢、任选取代的低级烷基、卤素、任选取代的低级杂烷基、全卤烷基、全卤烷氧基和任选取代的低级烷氧基。
本发明的另一个实施方案为一种化合物，其中A、X1和X2各自独立地选自氢和甲基，且A、X1和X2中至少一个为甲基。
本发明的另一个实施方案为一种化合物，其中n＝1。
本发明的另一个实施方案为一种化合物，其中R1和R2各自独立地选自氢、低级烷基，或者一起可以形成任选取代的环烷基。
本发明的另一个实施方案为一种化合物，其中R1和R2各自为氢。
本发明的另一个实施方案为具有以下结构的化合物
本发明的另一个实施方案为一种化合物，其中R4、R5、R7和R8中至少一个不是氢。
本发明的另一个实施方案为一种化合物，其中所述R4、R5、R7和R8中的至少一个为低级烷基。
本发明的另一个实施方案为一种化合物，其中所述R4、R5、R7和R8中的至少一个为甲基。本发明的又一个实施方案为一种化合物，其中R4、R5、R7和R8中至少两个为甲基。
本发明的另一个实施方案为一种化合物，其中所述R4、R5、R7和R8中的为甲基的至少两个相互顺式取向。
本发明的另一个实施方案为一种化合物，其中R4和R7为甲基且连接于哌嗪环的2和6位。
本发明的另一个实施方案为一种化合物，其中所述R4和R7甲基相互顺式取向。
本发明的另一个实施方案为一种化合物，其中R4和R5为甲基。
本发明的另一个实施方案为一种化合物，其中所述R4和R5甲基相互顺式取向。
本发明的另一个实施方案为一种化合物，其中R4、R5、R7和R8中至少两个为相互顺式取向的甲基。
本发明的另一个实施方案为一种化合物，其中G3为键。
本发明的另一个实施方案为一种化合物，其中G4具有选自以下的结构式：
和
其中每个X7、X8和X9各自独立地选自氢、任选取代的低级烷基、卤素、低级全卤烷基、羟基、任选取代的低级烷氧基、低级全卤烷氧基、硝基、氰基、NH2和CO2R12，其中R12为任选取代的低级烷基和H；
X7和X8如果存在于G4的相邻位置上，则可以一起形成芳基、杂芳基、脂环或脂杂环。
本发明的另一个实施方案为一种化合物，其中G3为键。
本发明的另一个实施方案为一种化合物，其中所述化合物为hPPAR-δ调节剂。
本发明的另一个实施方案为一种化合物，其中所述化合物为选择性hPPAR-δ调节剂。
本发明的另一个实施方案为一种化合物，其中所述化合物调节由功能性细胞测定法测量的EC50值小于5μM的hPPAR-δ。
本发明的另一个实施方案为具有以下结构的化合物
或其药学可接受的N-氧化物、药学可接受的前药、药学可接受的代谢物、药学可接受的盐、药学可接受的酯、药学可接受的酰胺或药学可接受的溶剂化物；其中：
X为C或N；
R13选自氢、C1-C4烷基和单氟或多氟取代的C1-C4烷基；
每个R14选自氢、C1-C3烷基；
i为0、1或2；
R15选自卤素、全卤甲基和全卤甲氧基；并且
R16选自氢、卤素、低级烷基和低级烷氧基。
本发明的另一个实施方案为一种化合物，其中R13选自氢、甲基、全氟甲基、二氟甲基和-CH2-CF3。
本发明的另一个实施方案为一种化合物，其中R14选自氢、甲基、乙基和异丙基。
本发明的另一个实施方案为一种化合物，其中i＝2，且R14选自甲基。
本发明的另一个实施方案为一种化合物，其中所述两个R14基团相互顺式取向。
本发明的另一个实施方案为一种化合物，其中所述两个R14基团连接于哌嗪环的2和6位。
本发明的另一个实施方案为一种化合物，其中所述两个R14基团连接于哌嗪环的2和3位。
本发明的另一个实施方案为一种化合物，其中R13选自氢、甲基、全氟甲基、二氟甲基和-CH2-CF3。
本发明的另一个实施方案为一种化合物，其中R15选自卤素、全氟甲基和全氟甲氧基。
本发明的另一个实施方案为一种化合物，其中R13选自氢、甲基、全氟甲基、二氟甲基和-CH2-CF3。
本发明的另一个实施方案为一种化合物，其中所述化合物为hPPAR-δ调节剂。
本发明的另一个实施方案为一种化合物，其中所述化合物为选择性hPPAR-δ调节剂。
本发明的另一个实施方案为一种化合物，其中所述化合物调节由功能性细胞测定法测量的EC50值小于5μM的hPPAR-δ。
本发明的另一个实施方案为具有某种结构的化合物或其药学可接受的N-氧化物、药学可接受的前药、药学可接受的代谢物、药学可接受的盐、药学可接受的酯、药学可接受的酰胺或药学可接受的溶剂化物，其中所述结构选自本文实施例1-233中公开的结构。
本发明的另一个实施方案为选自以下的化合物或其药学可接受的N-氧化物、药学可接受的前药、药学可接受的代谢物、药学可接受的盐、药学可接受的酯、药学可接受的酰胺或药学可接受的溶剂化物：
本发明的另一个实施方案为一种化合物或其药学可接受的N-氧化物、药学可接受的前药、药学可接受的代谢物、药学可接受的盐、药学可接受的酯、药学可接受的酰胺或药学可接受的溶剂化物，其中所述化合物为结构A-B-C的化合物，其中A、B和C基团独立地选自表1的相应栏。预期此实施方案的化合物具有PPAR-δ调节活性。
表1
本领域技术人员会认识到，表1公开了单个化合物，就如同基团A、B和C的所有组合均单个画出。作为举例，上面表1所公开的此实施方案的化合物的具体实例如下：
取自第2行的A基团、取自第4行的B基团和取自第9行的C基团一起组合形成以下具体实例：
取自第19行的A基团、取自第2行的B基团和取自第7行的C基团一起组合形成以下具体实例：
取自第6行的A基团、取自第9行的B基团和取自第43行的C基团一起组合形成以下具体实例：
本发明的另一个实施方案为一种化合物，其用于治疗通过调节hPPAR-δ而缓解的疾病或病状。
本发明的另一个实施方案为一种复合药物组合物，其含有结构式(I)的化合物。
本发明的另一个实施方案为一种药物组合物，其进一步含有药学可接受的稀释剂或载体。
本发明的另一个实施方案为一种组合物，其用于治疗通过调节hPPAR-δ而缓解的疾病或病状。具体的疾病或病状包括但不限于异常脂肪血症、代谢综合征X、心力衰竭、高胆固醇血症、心血管病、II型糖尿病、I型糖尿病、抗胰岛素性高脂血症、肥胖症、暴食厌食症(anorexia bulimia)、炎症、伤口和神经性厌食。
本发明的另一个实施方案为一种化合物，其用于制备预防或治疗通过调节hPPAR-δ而缓解的疾病或病状的药物。
本发明的另一个实施方案为一种化合物、药学可接受的前药、药学活性的代谢物或药学可接受的盐，其由功能性细胞测定法测量的EC50值小于5μM。
本发明的另一个实施方案为在个体中提高HDL的方法，其包括给予治疗量的本发明的化合物。
本发明的另一个实施方案为本发明的hPPAR-δ调节剂化合物用于制备在有此需要的患者中提高HDL的药物的用途。
本发明的另一个实施方案是在个体中治疗2型糖尿病、减少抗胰岛素性或降低血压的方法，其包括给予治疗量的本发明的化合物。
本发明的另一个实施方案是本发明的hPPAR-δ调节剂化合物用于制备在有此需要的患者中治疗2型糖尿病、减少抗胰岛素性或降低血压的药物的用途。
本发明的另一个实施方案为在个体中降低LDLc的方法，其包括给予治疗量的本发明的化合物。
本发明的另一个实施方案为本发明的hPPAR-δ调节剂化合物用于制备在有此需要的患者中降低LDLc的药物的用途。
本发明的另一个实施方案为在个体中将LDL颗粒尺寸从小密度转换为正常LDL的方法，其包括给予治疗量的本发明的hPPAR-δ调节剂化合物。
本发明的另一个实施方案为本发明的hPPAR-δ调节剂化合物用于制备在有此需要的患者中将LDL颗粒尺寸从小密度转换为正常LDL的药物的用途。
本发明的另一个实施方案为在个体中治疗动脉粥样硬化疾病包括血管病、冠心病、脑血管疾病和外周血管疾病的方法，其包括给予治疗量的本发明的hPPAR-δ调节剂化合物。
本发明的另一个实施方案为本发明的hPPAR-δ调节剂化合物用于制备在有此需要的患者中治疗动脉粥样硬化疾病包括血管病、冠心病、脑血管疾病和外周血管疾病的药物的用途。
本发明的另一个实施方案为在个体中治疗炎性疾病包括类风湿性关节炎、哮喘、骨关节炎和自身免疫疾病的方法，其包括给予治疗量的本发明的hPPAR-δ调节剂化合物。
本发明的另一个实施方案为本发明的hPPAR-δ调节剂化合物用于制备在有此需要的患者中治疗炎性疾病包括类风湿性关节炎、哮喘、骨关节炎和自身免疫疾病的药物的用途。
本发明的另一个实施方案为治疗hPPAR-δ介导的疾病或病状的方法，其包括给予治疗有效量的本发明的化合物或其药学可接受的盐、酯、酰胺或前药。
本发明的另一个实施方案为调节过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)功能的方法，其包括使所述PPAR与权利要求71的化合物接触，并监测细胞表型、细胞增殖、所述PPAR的活性或所述PPAR与天然结合伙伴的结合的变化。
本发明的另一个实施方案为调节过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)功能的方法，其中所述PPAR选自PPAR-α、PPAR-δ和PPAR-γ。
本发明的另一个实施方案为治疗疾病的方法，其包括确定有此需要的患者，并将治疗有效量的本发明的化合物给予所述患者，其中所述疾病选自肥胖症、糖尿病、高胰岛素血症、代谢综合征X、多囊卵巢综合征、更年期、氧化应激相关病症、对组织损伤的炎症反应、肺气肿发病机制、缺血相关器官损伤、阿霉素引起的心脏损伤、药物引起的肝中毒、动脉粥样硬化和剧毒肺损伤。
本发明的另一个实施方案为结构式(I)的化合物，其调节过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)功能。
本发明的另一个实施方案为本发明的化合物，其调节过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)功能，其中所述PPAR选自PPARα、PPARδ、PPARγ。
本发明的另一个实施方案为本发明的化合物，其用于治疗通过调节PPARα、PPARδ或PPARγ而缓解的疾病或病状。具体的疾病或病状包括但不限于异常脂肪血症、代谢综合征X、心力衰竭、高胆固醇血症、心血管病、II型糖尿病、I型糖尿病、抗胰岛素性高脂血症、肥胖症、暴食厌食症、炎症和神经性厌食。
本发明的另一个实施方案为一种化合物或组合物，其用于制备预防或治疗通过调节PPARα、PPARδ和PPARγ而缓解的疾病或病状的药物。
具体实施方式
本发明公开了，被酸或酯基团取代的烷基取代苯磺酰胺化合物可以调节至少一种过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)功能。本文所述的化合物可能同时激活PPAR-δ和PPAR-γ，或者同时激活PPAR-α和PPAR-δ，或者激活所有三种PPAR亚型，或者选择性地主要激活hPPAR-γ、hPPAR-α或hPPAR-δ。
本发明涉及调节至少一种过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)功能的方法，其包括使所述PPAR与本文所述的式I的化合物接触的步骤。可以监测细胞表型、细胞增殖、所述PPAR的活性、所述PPAR的表达或所述PPAR与天然结合伙伴的结合的变化。这些方法可以是疾病治疗、生物测定法、细胞测定法、生化测定法等的模式。
本发明描述了治疗疾病的方法，其包括确定有此需要的患者，并将治疗有效量的本文所述的式I的化合物给予患者。因此，在某些实施方案中，要通过本发明的方法治疗的疾病选自肥胖症、糖尿病、高胰岛素血症、代谢综合征X、多囊卵巢综合征、更年期、氧化应激相关病症、对组织损伤的炎症反应、肺气肿发病机制、缺血相关器官损伤、阿霉素引起的心脏损伤、药物引起的肝中毒、动脉粥样硬化和剧毒肺损伤。
化学术语
“乙酰基”基团指-C(＝O)CH3基团。
术语“酰基”包括通过羰基官能团连接于化合物的烷基、芳基或杂芳基取代基(例如-C(O)-烷基、-C(O)-芳基等)。
“烷氧基”基团指RO-基团，其中R如本文定义。所述烷氧基也可以是具有1至5个碳原子的“低级烷氧基”。本发明的化合物的烷氧基可能被指明为“C1-C4烷氧基”或类似名称。烷氧基可以任选在碳上被一个或多个代替氢原子的基团或取代基取代。可以代替氢原子的基团和取代基包括但不限于卤素、全卤烷基、羟基、烷氧基、全卤烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、全氟烷基、氰基、羰基、羧基、羧酸酯、醚、胺、硫代羰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸基、氰硫基、异氰硫基和硝基。
“烷氧基烷氧基”基团指ROR′O-基团，其中R如本文定义。
“烷氧基烷基”基团指R′OR-基团，其中R和R′如本文定义。
本文中使用的术语“烷基”指脂族烃基。烷基可以是“饱和烷基”基团，意思是其不含任何烯或炔基团。烷基也可以是“不饱和烷基”基团，意思是其包含至少一个烯或炔基团。“烯”基团指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的基团，而“炔”基团指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳叁键组成的基团。无论是饱和或是不饱和，烷基均可以是支链、直链或环状的。
“烷基”基团可能含有1至40个碳原子(无论在本文中何时出现，数字范围如“1至40”指所给范围内的每个整数；例如，“1至40个碳原子”意思是所述烷基可能由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直到并且包括40个碳原子组成，但本定义也涵盖没有指明数字范围的术语“烷基”的情况)。烷基可以是含有1至20个碳原子的“中级烷基”。烷基也可以是含有1至5个碳原子的“低级烷基”。本发明的化合物的烷基可以被指明为“C1-C4烷基”或类似的名称。仅作为实例，“C1-C4烷基”表示在烷基链中有一至四个碳原子，即该烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等等。烷基可以任选被一个或多个代替氢原子的基团或取代基取代。可以代替氢原子的基团和取代基包括但不限于卤素、全卤烷基、羟基、烷氧基、全卤烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、全氟烷基、氰基、羰基、羧基、羧酸酯、醚、胺、硫代羰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸基、氰硫基、异氰硫基和硝基。
术语“烷基氨基”指-NRR′基团，其中R和R’如本文定义。R和R′一起可以任选地形成环状环系。
术语“亚烷基”指两端被取代的烷基(即双自由基)。因此，亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)和亚丙基(-CH2CH2CH2-)为亚烷基的实例。类似地，“亚烯基”和“亚炔基”分别指双自由基烯基和炔基。亚烷基可以任选被取代。
“酰胺”是式-C(O)NHR或-NHC(O)R的化学基团，其中R任选被取代并选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳原子结合)和脂杂环(通过环碳原子结合)。酰胺可以是连接于本发明的分子的氨基酸或肽分子，从而形成前药。本发明的化合物上的任何胺、羟基或羧基侧链均可以被酰胺化。本领域技术人员已知并可以容易地在文献中资源中找到用于制备这些酰胺的方法和具体基团，所述文献资源如Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rdEd.，John Wiley & Sons，New York，NY，1999，该文献全文引入本文作参考。
“C-酰氨基”基团指-C(＝O)-NR2基团，其中R如本文定义。
“N-酰氨基”基团指RC(＝O)NH-基团，其中R如本文定义。
术语“芳香性的”或“芳基”指芳香性基团，其含有具有共轭π电子系统的至少一个环，并且包括碳环芳基(如苯基)和杂环芳基(或“杂芳基”或“杂芳香性的”)基团(如吡啶)。该术语包括单环或稠环多环(即共享相邻碳原子对的环)基团。术语“碳环”指含有一个或多个共价闭环结构的化合物，并且形成环的骨架的原子全部是碳原子。因此该术语将碳环和杂环区别开来，所述杂环的环骨架含有至少一个非碳原子。芳香性或芳基基团可以任选被一个或多个代替氢原子的基团或取代基取代。可以代替氢原子的基团和取代基包括但不限于卤素、全卤烷基、杂烷基、羟基、烷氧基、全卤烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、全氟烷基、氰基、羰基、羧基、羧酸酯、醚、胺、硫代羰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸基、氰硫基、异氰硫基和硝基。
“O-氨基甲酰基”基团指-OC(＝O)-NR基团，其中R如本文定义。
“N-氨基甲酰基”基团指ROC(＝O)NH-基团，其中R如本文定义。
“O-羧基”基团指RC(＝O)O-基团，其中R如本文定义。
“C-羧基”基团指-C(＝O)OR基团，其中R如本文定义。
“氰基”基团指-CN基团。
术语“环烷基”指仅含碳和氢的单环或多环基团，且可以是饱和、部分不饱和或完全不饱和的。环烷基可以任选被取代。优选的环烷基含有3至12个环原子，更优选5至10个环原子。环烷基的说明性实例包括以下基团：
等等。环烷基可以任选被一个或多个代替氢原子的基团或取代基取代。可以代替氢原子的基团和取代基包括但不限于卤素、全卤烷基、羟基、烷氧基、全卤烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、全氟烷基、氰基、羰基、羧基、羧酸酯、醚、胺、硫代羰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸基、氰硫基、异氰硫基和硝基。
术语“酯”指式-COORe的化学基团，其中Re任选被取代，且选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳原子结合)和脂杂环(通过环碳原子结合)。本发明的化合物上的任何胺、羟基或羧基侧链均可以被酯化。本领域技术人员已知并可以容易地在文献资源中找到用于制备这种酯的方法和具体基团，所述文献资源例如Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.，JohnWiley & Sons，New York，NY，1999，该文献全文引入本文作参考。
术语“卤代”或者“卤素”指氟、氯、溴或碘。优选卤代基团为氟、氯和溴。
术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代炔基”和“卤代烷氧基”包括被一个或多个卤代基团或其组合取代的烷基、烯基、炔基和烷氧基结构。术语“氟烷基”和“氟烷氧基”分别包括其中卤代为氟的“卤代烷基”和“卤代烷氧基”。
术语“杂烷基”、“杂烯基”和“杂炔基”包括任选取代的烷基、烯基和炔基，并且其含有一个或多个选自非碳原子，例如氧、氮、硫、磷或其组合的骨架链原子。杂烷基中的杂原子可能在骨架链中或者在骨架链的一端(例如-CH2-O-CH3和-CH2-CH2-OH均为杂烷基)。杂烷基可以任选被一个或多个代替氢原子的基团或取代基取代。可以代替氢原子的基团和取代基包括但不限于卤素、全卤烷基、羟基、烷氧基、全卤烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、全氟烷基、氰基、羰基、羧基、羧酸酯、醚、胺、硫代羰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸基、氰硫基、异氰硫基和硝基。
术语“杂芳基”或“杂芳香性”指含有一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的芳基。杂芳基可以被任选取代。含N“杂芳香性”或“杂芳基”基团指其中至少一个环骨架原子为氮原子的芳香性基团。多环杂芳基可以是稠合或非稠合的。杂芳基的说明性实例包括以下基团：
术语“杂环”指含有1至4个各自选自O、S和N的杂原子的杂芳香性和脂杂环基团，其中每个杂环基团在其环系中含有4至10个原子，条件是所述基团的环不含两个相邻的O或S原子。非芳香性杂环基团包括在其环系中仅含有4个原子的基团，但芳香性杂环基团在其环系中必须含有至少5个原子。杂环基团包括苯并稠合环系。4元杂环基团的实例为氮杂环丁烷基(衍生自氮杂环丁烷)。5元杂环基团的实例为噻唑基。6元杂环基团的实例为吡啶基，且10元杂环基团的实例为喹啉基。非芳香性杂环基团的实例为吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、氧硫杂环己烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基(thietanyl)、高哌啶基(homopiperidinyl)、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、氧氮杂
基(oxazepinyl)、二氮杂
基、硫氮杂基(thiazepinyl)、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫杂环戊烷基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基和喹嗪基。芳香性杂环基团的实例为吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃吡啶基(furopyridinyl)。如果可能的话，衍生自上列基团的上述基团可以是C-连接的或N-连接的。例如，衍生自吡咯的基团可以是吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。此外，衍生自咪唑的基团可以是咪唑-1-基或咪唑-3-基(均为N-连接的)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(均为C-连接的)。杂环基团包括苯并稠合环系以及被一个或两个氧代(＝O)基团取代的环系如吡咯烷-2-酮。杂环基团可以任选被一个或多个代替氢原子的基团或取代基取代。可以代替氢原子的基团和取代基包括但不限于卤素、全卤烷基、羟基、烷氧基、全卤烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、全氟烷基、氰基、羰基、羧基、羧酸酯、醚、胺、硫代羰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸基、氰硫基、异氰硫基和硝基。
环杂烷基指包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的环烷基。该基团可以和芳基或杂芳基稠合。环杂烷基的说明性实例包括：
术语“烃链”指一系列共价连接的碳原子。烃链可以是饱和或不饱和的，具有sp3、sp2和sp杂化碳。烃链可以是直链或环状基团的一部分。烃链可以存在于二环结构中。
术语“含杂原子烃链”指在链内具有非碳取代原子的烃链。
术语“元环”可以涵盖任何环状结构。术语“元”用来标记构成该环的骨架原子的数目。因此，例如，环己基、吡啶、吡喃和噻喃为6元环，而环戊基、吡咯、呋喃和噻吩为5元环。
“异氰酸基”基团指-NCO基团。
“异氰硫基”基团指-NCS基团。
“巯基烷基”基团指R′SR-基团，其中R和R’如本文定义。
“巯基硫醇基(mercaptomercaptyl)”基团指RSR′S-基团，其中R如本文定义。
“硫醇基”基团是指RS-基团，其中R如本文定义。
本文使用的术语“亲核试剂”和“亲电试剂”具有其对于合成和/或物理有机化学而言所熟悉的一般含义。碳亲电试剂通常含有一个或多个烷基、烯基、炔基或芳香性(sp3、sp2或sp杂化)碳原子，其被任何具有比碳本身更大Pauling电负性的原子或基团取代。碳亲电试剂的实例包括但不限于羰基(醛、酮、酯、酰胺)、肟、腙、环氧化物、氮丙啶、烷基-、烯基-和芳基卤化物、酰基、磺酸酯(芳基、烷基等等)。碳亲电试剂的其它实例包括与吸电子基团电子共轭的不饱和碳原子，实例为α-不饱和酮中的6-碳或氟取代的芳基中的碳原子。制备碳亲电试剂的方法，特别是以产生精确控制的产品的方法，是有机合成领域技术人员已知的。作为实例，在本文中有广泛用途的其它亲电试剂包括磺酰卤。
术语“基团”指分子的特定片段或官能团。化学基团通常被认为是嵌入分子内或连接于分子上的化学实体。
术语“不存在”指孤电子对。
术语“全卤烷氧基”指其中全部氢原子均被卤素原子代替的烷氧基。
术语“全卤烷基”指其中全部氢原子均被卤素原子代替的烷基。术语全氟烷基指其中所述卤素为氟的全卤烷基。
本身出现且不带数字标记的取代基R或R’指选自烷基、环烷基、芳基、杂烷基、杂芳基(通过环碳原子结合)和环杂烷基(通过环碳原子结合)的任选取代的取代基。
术语“单键”指两个原子的化学键，或者当被键连接的原子被认为是更大结构的一部分时，指两个基团之间的化学键。
如果G3被指明为是“键”，则欲指以下所示结构(右侧)：被指明为G3的实体收缩成连接G2和G4的单键。
“磺硫酰基”基团指-S(＝O)-R基团，其中R如本文定义。
“磺酰基”基团指-S(＝O)2-R基团，其中R如本文定义。
“N-磺酰氨基”基团指RS(＝O)2NH-基团，其中R如本文定义。
“S-磺酰氨基”基团指-S(＝O)2NR2基团，其中R如本文定义。
“N-硫代氨基甲酰基”基团指ROC(＝S)NH-基团，其中R如本文定义。
“O-硫代氨基甲酰基”基团指-OC(＝S)-NR基团，其中R如本文定义。
“氰硫基”基团指-CNS基团。
“三卤甲磺酰氨基”基团指X3CS(＝O)2NR-基团，其中X为卤素，且R如本文定义。
“三卤甲磺酰基”基团指X3CS(＝O)2-基团，其中X为卤素。
“三卤甲氧基”基团指X3CO-基团，其中X为卤素。
除非另外指明，当取代基被认为是“任选取代的”时，其意思是该取代基是可以被各自且独立地选自以下基团的一个或多个基团取代的基团：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、脂杂环、杂烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸基、氰硫基、异氰硫基、硝基、全卤烷基、全氟烷基、全卤烷氧基、甲硅烷基、三卤甲磺酰基和包括单取代和二取代氨基在内的氨基以及其保护的衍生物。可以形成上述取代基的保护衍生物的保护基是本领域技术人员已知的，并且可以在文件如上述Greene和Wuts中找到。
本发明的很多实施方案使用常规环编号系统命名。例如，嵌入本发明的优选分子实施方案中的哌嗪环使用以下原子编号方法：
本发明的许多实施方案具有一个或多个手性中心，且每个中心可能以R或S构型存在，使得同一分子式具有多种对映体和非对映体。本发明包括所有的非对映体、对映体和差向异构体及它们的适当的混合物。仅作文说明，G2基团可能包括以下任一构型：
其中取代基R4、R5、R7、R8如本文定义。
如果需要，可以通过本领域已知的方法获得立体异构体，所述方法例如通过手性色谱柱分离立体异构体。另外，本发明的化合物可以作为几何异构体存在。本发明包括所有顺式(cis)、反式(trans)、顺式(syn)、反式(anti)、entgegen(E)和zusammen(Z)异构体及它们的适当的混合物。
在某些情况下，化合物可以作为互变异构体存在。所有的互变异构体均被包括在式I中并由本发明提供。
此外，本发明的化合物可以作为非溶剂化形式和以药学可接受的溶剂如水、乙醇等溶剂化的形式存在。一般而言，对于本发明的目的，认为溶剂化形式等同于非溶剂化形式。
调节蛋白质功能的方法
另一方面，本发明涉及调节至少一种过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)功能的方法，其包括使所述PPAR与本文所述的式I的化合物接触的步骤。可以监测细胞表型、细胞增殖、所述PPAR的活性或所述PPAR与天然结合伙伴的结合的变化。这种方法可以是疾病治疗、生物测定法、细胞测定法、生化测定法等的模式。在某些实施方案中，所述PPAR可以选自PPARα、PPARδ和PPARγ。
术语“激活”指增强PPAR的细胞功能。术语“抑制”指减弱PPAR的细胞功能。PPAR功能可以是和天然结合伙伴的相互作用或催化活性。
术语“细胞表型”指细胞或组织的外观或者所述细胞或组织的功能。细胞或组织表型的实例为细胞大小(缩小或扩大)、细胞增殖(细胞数量增加或减少)、细胞分化(细胞形状的变化或无变化)、细胞存活、凋亡(细胞死亡)或者代谢营养的利用(例如葡萄糖摄入)。细胞表型的变化或无变化通过本领域已知的技术容易地测量。
术语“细胞增殖”指一组细胞分裂的速率。在容器中生长的细胞数量可由本领域技术人员使用普通光学显微镜从视觉上对规定区域内的细胞进行计数来定量。或者，细胞增殖速率可以通过在适当的介质中对细胞密度进行光学测量的实验装置来定量。
本文所用的术语“接触”指将本发明的化合物和目标PPAR以让所述化合物能够影响所述PPAR活性的方式放在一起，其可以是直接的，即与PPAR本身相互作用；或者是间接的，即与所述PPAR的活性依赖于其的另一分子相互作用。可以在试管、培养皿、实验生物体(如鼠科动物、仓鼠或灵长类动物)等等中实现这种“接触”。在试管中，接触可能只涉及化合物和感兴趣的PPAR，或者其可以涉及完整细胞。细胞也可以在细胞培养皿中保持或生长，并在该环境中与化合物接触。在这种情况下，可以在尝试把特定化合物以更复杂的活生物体体内使用前，能够确定该化合物影响PPAR相关病症的能力，即该化合物的EC50。对于生物体外的细胞，存在本领域技术人员已知的使所述PPAR与所述化合物接触的多种方法，包括但不限于，直接细胞微注射和多种跨膜载体技术。
术语“调节”指本发明的化合物改变PPAR功能的能力。调节剂可以激活PPAR的活性。术语“调节”也指通过增加或减少PPAR与天然结合伙伴形成复合物的可能性而改变PPAR功能。调节剂可能增加所述PPAR和所述天然结合伙伴形成这种复合物的可能性，可能取决于接触所述PPAR的化合物浓度而增加或减少所述PPAR与所述天然结合伙伴形成复合物的可能性，或者可能减少所述PPAR与所述天然结合伙伴形成复合物的可能性。
术语“监测”指观察将本发明的化合物加入该方法的细胞中的作用。该作用可以表现为细胞表型、细胞增殖、PPAR活性或PPAR与天然结合伙伴的相互作用的变化。当然，术语“监测”包括检查是否变化确实发生。
生物测定法：
转染测定法
可以通过在CV-1细胞或其它细胞类型中对其激活PPAR亚型的能力做瞬时转染测定(反式激活测定)而对化合物的功能效能进行筛选。使用先前建立的嵌合受体系统，使得能够比较受体亚型对同种合成反应元件的相对转录活性，以及防止内源受体激活使结果解读变得复杂。参见例如Lehmann，J.M.；Moore，L.B.；Smith-Oliver，T.A；Wilkinson，W.O.；Willson，T.M.；Kliewer，S.A.，Anantidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisomeproliferator-activated receptor γ(PPARγ)，J.Biol.Chem.，1995，270，12953-6。将鼠科和人PPAR-α、PPAR-γ及PPAR-δ的配体结合域各自融合到酵母转录因子GAL4DNA结合域。用各PPAR嵌合体的表达载体连同含有四或五个GAL4DNA结合位点拷贝的驱动荧光素酶表达的报道基因构建体瞬时转染CV-1细胞。8-16小时后，将细胞再铺(replate)于多孔测定板，并将介质换成补以5％去脂小牛血清的无酚红DME培养基。再铺后4小时，将细胞用化合物或1％DMSO处理20-24小时。然后按照制造商的方案用Britelite(Perkin Elmer)测定荧光素酶活性，并用Perkin Elmer Viewlux或Molecular Devices Acquest测量(参见例如Kliewer，S.A.等人，Cell 1995，83，813-819)。在hPPAR-γ测定中使用罗格列酮作为阳性对照。在hPPAR-α测定中使用Wy-14643和GW7647作为阳性对照。在hPPAR-δ测定中使用GW501516作为阳性对照。
要治疗的目标疾病
另一方面，本发明涉及治疗疾病的方法，其包括确定有此需要的患者以及给予所述患者治疗有效量的本文所述的式I的化合物。
PPAR的第三种亚型PPARδ(PPARβ，NUC1)在体内广泛表达，并且已表明其是治疗异常脂肪血症和其它疾病的有价值的分子靶。例如，最近在抗胰岛素性肥胖恒河猴中进行的研究表明有效和选择性的PPARδ化合物以剂量反应方式减少VLDL并增加HDL(Oliver等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98：5305，2001)。
本发明的化合物用于治疗通过调节、激活或抑制hPPAR-δ而缓解的疾病或病状。由PPAR-δ调节并所述化合物和组合物对其有用的具体疾病和病状包括但不限于异常脂肪血症、综合征X、心力衰竭、高胆固醇血症、心血管病、II型糖尿病、I型糖尿病、抗胰岛素性高脂血症、肥胖症、暴食厌食症、炎症、神经性厌食和伤口愈合的调节。
本发明的化合物也可用于(a)在个体中提高HDL；(b)在个体中治疗II型糖尿病、减少抗胰岛素性或降低血压；(c)在个体中减少LDLc；(d)在个体中将LDL颗粒尺寸从小密度转换为正常LDL；(e)在个体中治疗动脉粥样硬化疾病，包括血管病、冠心病、脑血管疾病和外周血管疾病；以及(f)在个体中治疗炎性疾病，包括类风湿性关节炎、哮喘、骨关节炎和自身免疫疾病。
本发明的化合物也可用于治疗、缓解或预防选自以下的疾病或病状：肥胖症、糖尿病、高胰岛素血症、代谢综合征X、多囊卵巢综合征、更年期、氧化应激相关病症、对组织损伤的炎症反应、肺气肿发病机制、缺血相关器官损伤、阿霉素引起的心脏损伤、药物引起的肝中毒、动脉粥样硬化和剧毒肺损伤。
治疗方法、剂量和组合疗法
术语“患者”指包括人在内的所有哺乳动物。患者的实例包括人、牛、狗、猫、山羊、绵羊、猪和兔。
本文使用的术语“治疗有效量”指化合物的这样的给药量，其会在一定程度上减轻所治疗的疾病、病状或病症的一种或多种症状。就糖尿病或异常脂肪血症的治疗而言，治疗有效量指具有以下作用的量：(1)降低血糖水平；(2)使脂质如甘油三酯、低密度脂蛋白正常；(3)在一定程度上减轻(或者优选消除)与要治疗的疾病、病状或病症相关的一种或多种症状；和/或(4)提高HDL。
可以给予含有本文所述的化合物的组合物以进行预防性和/或治疗性治疗。在治疗性施用中，将所述组合物给予已经患有由PPAR介导、调节或与之有关的疾病、病状或病症的患者，所述疾病、病状或病症包括但不限于上述的代谢性疾病、病状或病症，其量足以治愈或至少部分阻止该疾病、病症或病状的症状。此用途的有效量将取决于所述疾病、病症或病状的严重性和病程、以前的治疗、患者的健康状况和对药物的反应以及主治医师的判断。认为通过常规实验(例如剂量递增临床试验)来确定这种治疗有效量在本领域中是常识。
在预防性施用中，将含有本文所述的化合物的组合物给予易于患由PPAR介导、调节或与之有关的特定疾病、病症或病状或者有患病风险的患者，所述疾病、病症或病状包括但不限于上述的代谢性疾病、病状或病症。将这种量定义为“预防有效量或剂量”。在此用途中，精确的量还取决于患者的健康状况、体重等。认为通过常规实验(例如剂量递增临床试验)确定预防有效量在本领域中是常识。
术语“增强(enhance或enhancing)”意为增加或延长所需作用的效能或持续时间。因此，就增强治疗剂的作用而言，术语“增强”指在效能或持续时间方面增加或延长其它治疗剂对系统的作用的能力。本文使用的“增强有效量”指在所需系统中足以增强另一治疗剂的作用的量。当用于患者时，此用途的有效量将取决于所述疾病、病症或病状(包括但不限于代谢性病症)的严重性和病程、以前的治疗、患者的健康状况和对药物的反应以及主治医师的判断。认为通过常规实验确定这种增强有效量在本领域中是常识。
患者的病状发生改善后，如果需要则给予维持剂量。随后，可根据症状将给药剂量或频率或两者减少至所述疾病、病症或病状改善得以维持的水平。当症状已缓解至所需水平时，则可以停止治疗。但是，从长期来看，患者可能在任何症状复发时需要间歇治疗。
与此量相对应的给定药物的量将取决于多种因素而变，所述因素如特定的化合物、疾病状况及其严重性、需要治疗的个体或宿主的特征(如体重)，不过却是可以用本领域已知的方式根据病例的特定情况来常规确定的，所述情况包括例如所给予的具体药物、给药途径、所治疗的病状及所治疗的个体或宿主。不过一般来说，成人治疗所用剂量通常在每天0.02-5000mg的范围内，优选每天1-1500mg。所需剂量可以方便地以单剂量形式提供，或者以适当的间隔分次给予，例如每天二、三、四或更多次给药。
在某些情况下，将本文所述的至少一种化合物(或药学可接受的盐、酯、酰胺、前药或溶剂化物)与另一种治疗剂一起给予可能是合适的。仅仅作为实例，如果患者在接受本文的一种化合物后的副作用之一是高血压，那么将抗高血压药与最初的治疗剂一起给予可能是适当的。或者，也只是作为实例，本文所述化合物之一的治疗效果可以通过给予辅药(即辅药本身可能仅具有很小的治疗益处，但和另一种治疗剂组合，对患者的总体治疗益处得到增强)得到增强。或者，仅作为实例，通过将本文所述的化合物之一与另一种具有治疗益处的治疗剂(也包括治疗方案)一起给予可能提高对患者的益处。只是作为实例，在包括给予本文所述的化合物之一的糖尿病治疗中，通过给患者提供另一种糖尿病治疗剂可能提高治疗益处。在任何情况下，不论所治疗的是何种疾病、病症或病状，患者的总体益处可以是两种治疗剂的简单加和，或者患者可能获得协同益处。
具体、非限制性的可能组合治疗的实例包括将式(I)的化合物与以下药物一起使用：(a)抑制素和/或其它降脂药物如MTP抑制剂和LDLR上调剂；(b)抗糖尿病药，如二甲双胍、磺酰脲或PPAR-γ、PPAR-α和PPAR-α/γ调节剂(如噻唑烷二酮如吡格列酮和罗格列酮)；以及(c)抗高血压药如血管紧张素拮抗剂，例如替米沙坦，钙通道拮抗剂，例如拉西地平，以及ACE抑制剂，例如依那普利。
在任何情况下，多种治疗剂(其中一种是本文所述的化合物之一)可以以任何顺序或者甚至同时给予。如果同时给予，所述多种治疗剂可以以单一、统一形式或者多种形式(仅作为实例，以单一药丸或者两个单独的药丸)提供。这些治疗剂中的一种可以采用多剂量，或者两者可以均采用多剂量给予。如果不是同时，则多剂量之间的时间可以是零周至少于四周。
给药途径
合适的给药途径举例来说可以包括口服、直肠、经粘膜、肺、眼或肠内给药；肠胃外递送，包括肌内、皮下、静脉内、髓内注射以及鞘内、直接心室内、腹膜内、鼻内或眼内注射。
或者，可以用局部而非全身方式给予所述化合物，例如，将所述化合物直接注射入器官中，通常是贮存或控释制剂，或者以乳膏或经皮药贴形式局部给予。此外，可以用靶向药物递送系统给药，例如，用包有器官特异性抗体的脂质体。所述脂质体将靶向于所述器官并被其选择性吸收。
组合物/制剂
本发明的药物组合物可以用本领域已知的方式制备，例如通过常规混合、溶解、制粒、糖锭制备、水飞、乳化、胶囊包封、截留(entrapping)或压片工艺准备。
因此可以使用包括赋形剂和辅剂在内的一种或多种帮助将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂的生理学可接受的载体，以常规方式配制根据本发明使用的药物组合物。适当的制剂取决于所选择的给药途径。任何已知技术、载体和赋形剂均可以本领域所理解的方法适当地使用，例如在Remington’sPharmaceutical Sciences中所介绍。
对于静脉内注射，本发明的药物可以在水溶液中配制，优选在生理学相容的缓冲液如Hanks溶液、Ringer溶液或生理盐水缓冲液中配制。对于经粘膜给药，在制剂中使用适于要渗透的障碍的渗透剂。这些渗透剂在本领域中是已知的。对于其它肠胃外注射，本发明的药物可以在水溶液或非水溶液中配制，优选用生理学相容的缓冲液或赋形剂配制。这些赋形剂在本领域中是已知的。
对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域已知的药学可接受的载体或赋形剂混合而容易地配制本发明的化合物。这些载体使本发明的化合物能够被配制成片剂、散剂、丸剂、糖衣丸、胶囊剂、液体剂、凝胶剂、糖浆剂、酏剂、膏剂(slurry)、混悬剂等，供要治疗的患者口服摄入。口服用药物制剂可通过将一种或多种固体赋形剂与一种或多种本发明的化合物混合而得到，任选地将所得混合物研磨，并且如果需要，则在加入合适的辅剂后加工颗粒混合物，得到片剂或糖衣丸芯。适合的赋形剂特别是填充剂如糖类包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂如：玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其它如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。若需要，可以加入崩解剂，如交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐如藻酸钠。
糖衣丸芯具有合适的包衣。为此目的，可以使用浓的糖溶液，其任选含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡巴普胶(carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化钛、紫胶漆溶液(lacquer solution)和适当的有机溶剂或溶剂混合物。染料或颜料可以添加到片剂或糖衣丸包衣中，用于识别或表征活性化合物剂量的不同组合。
口服药物制剂包括由明胶制成的推入配合式(push-fit)胶囊以及由明胶和诸如甘油或山梨醇的增塑剂制成的密封软胶囊。推入配合式胶囊可以含有活性成分与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁以及任选的稳定剂的混合物。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在适当的液体，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可以添加稳定剂。所有口服给药制剂的剂量都应该适合于这种给药。
对于口含或舌下给药，组合物可以采用常规方式配制的片剂、锭剂或凝胶剂形式。
对于吸入给药，可以使用合适的推进剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体，以压力包装或喷雾器中气雾剂喷雾形式方便地递送本发明的化合物。在加压气雾剂的情况下，可以通过提供递送计量的量的阀门来确定剂量单元。对于吸入或吹入使用，可以配制例如凝胶的胶囊和药筒，其含有所述化合物和适当的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
可以配制所述化合物用于肠胃外注射给药，例如通过快速注射或连续输注给药。用于注射的制剂可以采用单位剂型，例如采用添加有防腐剂的安瓿或多剂量容器。这些组合物可以采用在油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液的形式，且可以含有配方性成分如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。
肠胃外给药的药物制剂包括以水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，可以以适当的注射用油性悬浮液的形式制备活性化合物的混悬剂。适当的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油如芝麻油，或者合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯，或者脂质体。注射用水混悬剂也可能含有增加所述混悬剂粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，所述混悬剂可以含有合适的稳定剂或者增加化合物溶解性的试剂从而允许制备高浓度溶液。
或者，活性成分也可以是粉末形式，用于在使用前以合适的载体如无菌无热原水复制。
也可以将所述化合物配制成直肠组合物如栓剂或保留灌肠剂，其含有诸如可可油或其它甘油酯的常规栓剂基质。
除了前述制剂外，还可以将所述化合物配制成贮存制剂。这种长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌内)或者通过肌内注射来给药。所以，例如，可以将所述化合物与合适的聚合或疏水物质(例如作为在可接受的油中的乳剂)或者离子交换树脂一起配制，或者作为微溶衍生物例如作为微溶盐配制。
本发明的疏水化合物的药物载体是共溶剂系统，其包含苯甲醇、非极性表面活性剂、与水混溶的有机聚合物和水相。所述共溶剂系统可以是10％乙醇、10％聚乙二醇300、10％聚乙二醇40蓖麻油(PEG-40蓖麻油)和70％水。所述共溶剂系统良好地溶解疏水化合物，并且在全身给药时，其本身产生的毒性低。自然地，在不破坏其溶解度和毒性特征的前提下，共溶剂系统的组分比例可以有很大变化。此外，所述共溶剂组分的特性也可以变化：例如，可以用其它低毒非极性表面活性剂替代PEG-40蓖麻油，聚乙二醇300的比例也可以改变；其他生物相容性聚合物可以代替聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；并且可以将其它糖或多糖包含于水溶液中。
或者，可以使用疏水药物化合物的其它递送系统。脂质体和乳液是疏水药物的递送载体的著名实例。也可以使用某些有机溶剂如N-甲基吡咯烷酮，但通常代价是更大的毒性。此外，可以用持续释放系统如含有治疗剂的半透性固体疏水性聚合物基质来递送所述化合物。已建立了多种持续释放材料，并且是本领域技术人员已知的。取决于其化学性质，持续释放的胶囊在几周至100天的时间内释放所述化合物。取决于治疗剂的化学性质和生物稳定性，也可以使用其它蛋白质稳定方法。
本发明的许多化合物可以作为和药学相容的抗衡离子的盐提供。药学相容的盐可以与许多酸形成，所述酸包括但不限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。与相应的游离酸或碱形式相比，盐趋于在水溶剂或其它质子溶剂中溶剂性更高。
本发明的化合物的合成
本发明的化合物可以用本领域技术人员已知的标准合成技术或者使用本领域已知方法和本文所述的方法来合成。作为指南，可以使用以下合成方法。
通过亲电试剂和亲核试剂反应形成共价键
共价键以及制备它们的前体官能团的所选择的实例在标题为“共价键及其前体的实例”的表格中给出。前体官能团显示为亲电基团和亲核基团。如下定义，有机物质中的官能团可以直接连接或通过任何有用的间隔基或连接基连接。
表2：共价键及其前体的实例
| 共价键产物 | 亲电试剂 | 亲核试剂 |
| 酰胺 | 活性酯 | 胺/苯胺 |
| 酰胺 | 酰基叠氮化物 | 胺/苯胺 |
| 酰胺 | 酰卤 | 胺/苯胺 |
| 酯 | 酰卤 | 醇/酚 |
| 酯 | 酰基腈 | 醇/酚 |
| 酰胺 | 酰基腈 | 胺/苯胺 |
| 亚胺 | 醛 | 胺/苯胺 |
| 腙 | 醛或酮 | 肼 |
| 肟 | 醛或酮 | 羟胺 |
| 烷基胺 | 烷基卤 | 胺/苯胺 |
| 酯 | 烷基卤 | 羧酸 |
| 硫醚 | 烷基卤 | 硫醇 |
| 醚 | 烷基卤 | 醇/酚 |
| 硫醚 | 烷基磺酸盐 | 硫醇 |
| 酯 | 烷基磺酸盐 | 羧酸 |
| 醚 | 烷基磺酸盐 | 醇/酚 |
| 酯 | 酐 | 醇/酚 |
| 酰胺 | 酐 | 胺/苯胺 |
| 苯硫酚 | 芳基卤 | 硫醇 |
| 芳基胺 | 芳基卤 | 胺 |
| 硫醚 | 吖丙啶 | 硫醇 |
| 硼酸酯 | 硼酸盐 | 乙二醇 |
| 酰胺 | 羧酸 | 胺/苯胺 |
| 酯 | 羧酸 | 醇 |
| 肼 | 酰肼 | 羧酸 |
| N-酰基脲或酐 | 碳二亚胺 | 羧酸 |
| 酯 | 重氮烷 | 羧酸 |
| 硫醚 | 环氧化物 | 硫醇 |
| 硫醚 | 卤代乙酰胺 | 硫醇 |
| 氨三嗪 | 卤代三嗪 | 胺/苯胺 |
| 三嗪基醚 | 卤代三嗪 | 醇/酚 |
| 脒 | 亚胺酯 | 胺/苯胺 |
| 脲 | 异氰酸盐 | 胺/苯胺 |
| 尿烷 | 异氰酸盐 | 醇/酚 |
| 硫脲 | 异硫氰酸盐 | 胺/苯胺 |
| 硫醚 | 马来酰亚胺 | 硫醇 |
| 亚磷酸酯 | 亚磷酰胺 | 醇 |
| 甲硅烷基醚 | 甲硅烷基卤化物 | 醇 |
| 烷基胺 | 磺酸酯 | 胺/苯胺 |
| 硫醚 | 磺酸酯 | 硫醇 |
| 酯 | 磺酸酯 | 羧酸 |
| 醚 | 磺酸酯 | 醇 |
| 磺酰胺 | 磺酰卤 | 胺/苯胺 |
| 磺酸酯 | 磺酰卤 | 酚/醇 |
一般而言，碳亲电试剂易受包括碳亲核试剂在内的互补性亲核试剂的进攻，其中为了在所述亲核试剂和所述碳亲电试剂之间形成新键，攻击亲核试剂给所述碳亲电试剂带来电子对。
合适的碳亲核试剂包括但不限于烷基、烯基、芳基和炔基Grignard、有机锂、有机锌、烷基-、烯基-、芳基-和炔基-锡试剂(有机锡烷)、烷基-、烯基-、芳基-和炔基-硼烷试剂(有机硼烷和有机硼酸盐)；这些碳亲核试剂的优点是在水或极性有机溶剂中是动力学稳定的。其它碳亲核试剂包括磷叶立德、烯醇和烯醇化物试剂；这些碳亲核试剂的优点是相对易于从合成有机化学领域技术人员已知的前体制备。碳亲核试剂当与碳亲电试剂一起使用时，会在所述碳亲核试剂和碳亲电试剂之间产生新的碳-碳键。
适于偶联于碳亲电试剂的非碳亲核试剂包括但不限于伯胺和仲胺、硫醇、硫醇盐以及硫醚、醇、醇盐、叠氮化物、氨基脲等。这些非碳亲核试剂当与碳亲电试剂一起使用时，通常产生杂原子键(C-X-C)，其中X为杂原子，如氧或氮。
使用保护基
术语“保护基”指阻断一些或全部反应基团并阻止这些基团参与化学反应直至去除保护基的化学基团。优选每个保护基均可用不同的方法去除。在完全不同的反应条件下断裂的保护基满足不同去除的要求。可以通过酸、碱和氢解来去除保护基。基团如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、乙缩醛和叔丁基二甲基甲硅烷基是酸不稳定的，并且在被Cbz、Fmoc基团保护的氨基存在下可以用于保护羧基和羟基反应基团，Cbz可通过氢解来去除，而Fmoc则是碱不稳定的。在被酸不稳定基团如叔丁基氨基甲酸酯或酸和碱均稳定但可水解去除的氨基甲酸酯阻断的氨基存在下，可以用碱不稳定基团阻断羧酸和羟基反应基团，所述碱不稳定基团例如但不限于甲基、乙基和乙酰基。
羧酸和羟基反应基团也可以用可水解去除的保护基如苄基阻断，而能与酸形成氢键的胺基团可以用碱不稳定的基团如Fmoc阻断。如本文所例示，羧酸反应基团可以通过转换成简单的酯衍生物而得到保护，或者它们可以用能氧化去除的保护基如2，4-二甲氧基苄基阻断，而同时存在的氨基则可以用氟化物不稳定的甲硅烷基氨基甲酸酯阻断。
在酸和碱保护基存在下烯丙基阻断基团是有用的，因为烯丙基阻断基团是稳定的，且随后可以用金属或π酸催化剂去除。例如，在酸不稳定的叔丁基氨基甲酸酯或碱不稳定的乙酸酯胺保护基存在下，阻断烯丙基的羧酸可以用Pd0-催化反应脱保护。另一种形式的保护基是其上可以连接化合物或中间产物的树脂。只要残基连接于所述树脂上，则那个官能团被阻断而不能反应。一旦从所述树脂上释放，所述官能团就可以反应。
典型的阻断/保护基可以选自：
其它保护基在Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rdEd.，John Wiley & Sons，New York，NY，1999中有描述，该文献全文引入本文作参考。
制备化合物的一般合成方法
本发明的分子实施方案可以用本领域技术人员已知的标准合成技术合成。本发明的化合物可以用路线I-XXII所述的一般合成方法合成。具体合成方法在随后的路线中给出。
制备实施例1-233：
路线I
路线II
路线III
路线IV
路线V
路线VI
路线VII
路线VIII
路线IX
路线X
路线XII
路线XIII
路线XIV
路线XV
路线XVI
路线XVII
路线XVIII
路线XIX
路线XX
路线XXI
路线XXII
可以预见本发明的许多其它分子实施方案。下面的实例类似于已经描述的分子实施方案，但具有若干其它特征。其中，仅作为实例，为位于Y2位的季碳或sp2杂化碳：
其中，G4和R5之间的连接可以在存在于R5上的任何原子和存在于G4上的任何原子之间发生。
含季碳和Sp2杂化碳的本发明的分子实施方案可以用J.Med Chem.1999，42，4778及其所引用的文献中所述的方法合成。
芳基砜化合物
本发明的其它分子实施方案的特征是将G2连接于芳基磺酰基的碳-硫键。下面的合成路线可以用于合成多种这种砜化合物。
一般路线
具体路线：感兴趣的化合物
分子实施方案的合成
实施例1
{3-[4-(4-氯-苯基-哌啶-1-磺酰基]-4-甲基-苯基}-乙酸.
步骤1
(3-氯磺酰基-4-甲基-苯基)-乙酸乙酯I-A-1.将对甲苯乙酸乙酯(25.0g，0.14mmol)在0℃下慢慢加入冷的氯磺酸(30mL)中。加入完成后，将混合物从冰浴中移出并将其连续搅拌过夜。将反应溶液滴入250mL冰中并用氯仿(2x100mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，并通过Na2SO4干燥。除去溶剂后，通过色谱法纯化粗产物，得到19g中间产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：7.95(s，1H)，7.54(d，1H)，7.37(d，1H)，4.17(q，2H)，3.69(s，2H)，2.76(s，3H)，1.25(t，3H)。
步骤2
{3-[4-(4-氯苯基)-哌啶-1-磺酰基]-4-甲基-苯基}-乙酸乙酯I-B-l.向中间产物I-A-1(260mg，0.93mmol，1.0当量)在THF(2mL)中的溶液中加入4-(4-氯苯基)-哌啶(181mg，0.93mmol，1.0当量)，接着加入Et3N(1.86mmol，2.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，并通过色谱法纯化被确定为中间产物I-B-1的残余物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：7.81(s，1H)，7.40(d，1H)，7.25(m，3H)，7.11(d，2H)，4.16(q，2H)，3.83(d，2H)，3.65(s，2H)，2.72(t，2H)，2.63(s，3H)，2.55(m，1H)，1.83(d，2H)，1.74(m，2H)，1.25(t，2H)。
步骤3
{3-[4-(4-氯-苯基-哌啶-1-磺酰基]-4-甲基-苯基}-乙酸.将乙酯I-B-1(1.0当量)溶解在3mL THF/MeOH(3:1)中，接着加入1N LiOH(5.0当量)。将所得混合物在40℃下搅拌2小时。在N2下蒸发有机溶剂。向残余物中加入1N HCl(5.0当量)，然后用EtOAc(5mL)萃取。将有机层用水、盐水洗涤，并通过Na2SO4干燥。蒸发溶剂，得到实施例1的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：7.81(s，1H)，7.40(d，1H)，7.29(d，1H)，7.22(d，2H)，7.08(d，2H)，3.84(d，2H)，3.69(s，2H)，2.72(t，2H)，2.62(s，3H)，2.53(t，1H)，1.82(d，2H)，1.70(m，2H)。
实施例2
{5-[4-(4-氯苯基)-哌啶-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸.根据制备实施例1所述的方法制备实施例2的化合物。1H NMR(400MHz，CD3OH-d3)δ ppm：7.64(s，1H)，7.60(d，1H)，7.43(d，1H)，7.30(d，2H)，7.20(d，2H)，3.90(d，2H)，3.81(s，2H)，2.45(m，3H)，2.41(s，3H)，1.84(d，2H)，1.79(t，2H)。
实施例3
{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.根据路线II合成实施例3的化合物。
步骤1
(3-巯基-苯基)-乙酸甲酯II-A-3.向3-巯基苯乙酸(10g)在100mL甲醇中的溶液中加入浓HCl(催化量)。将反应溶液加热回流5小时。将溶液减压蒸发至干。将残余物溶解在EtOAc中，并将溶液用水洗涤(2次)，通过Na2SO4干燥，并蒸发至干，得到6.13g中间产物II-A-3。
步骤2
(3-氯磺酰基-苯基)-乙酸甲酯II-B-3.将得自步骤1的II-A-3(6.13g)在30mL CH3CN中的溶液冷却至0℃。向冷溶液中加入KNO3，接着在搅拌下小心加入SO2Cl2。将所得混合物在0℃下搅拌15分钟，将反应溶液从冰浴中移出并再搅拌4小时。然后将混合物用乙醚(100mL)稀释，并用饱和Na2CO3中和至pH8。分离后，用乙醚萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，并通过Na2SO4干燥，得到中间产物II-B-3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：8.01(m，2H)，7.74(d，1H)，7.62(t，1H)，3.78(s，3H)，3.71(s，2H)。
步骤3
{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸甲酯II-C-3.向得自步骤2的II-B-3在THF(2mL)中的溶液中加入N-(α，α，α-三氟-对甲苯基)哌嗪(187mg，0.81mmol，1.0当量)，接着加入Et3N(1.61mmol，2.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，并通过色谱法纯化残余物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：7.75(m，2H)，7.58(m，2H)，7.48(d，2H)，6.90(d，2H)，3.76(s，3H)，3.74(s，2H)，3.65(m，4H)，3.22(m，4H)。
步骤4
{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.根据制备实施例1步骤3所述的方法从II-C-3制备实施例3的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：7.75(m，2H)，7.58(m，2H)，7.48(d，2H)，6.90(d，2H)，3.74(s，2H)，3.65(m，4H)，3.22(m，4H)。
实施例4
{3-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.根据制备实施例3所述的方法制备实施例4的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：8.19(s，1H)，7.73(m，2H)，7.63(d，1H)，7.58(m，2H)，6.61(d，1H)，3.79(t，4H)，3.73(s，4H)，3.76(s，2H)。
实施例5
{2-甲基-5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.根据制备实施例3所述的方法制备实施例5的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：7.63(s，1H)，7.58(1H)，7.40(d，2H)，7.30(d，1H)，6.65(d，2H)，3.71(m，4H)，3.68(s，2H)，3.47(t，2H)，3.19(t，2H)，2.38(s，3H)，2.09(t，2H)。
实施例6
{5-[2-异丙基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸.根据路线III合成实施例6的化合物。
步骤1
[5-(4-苄基-2-异丙基-哌嗪-1-磺酰基)-2-甲基-苯基]-乙酸甲酯III-C-6.向(5-氯磺酰基-2-甲基-苯基)-乙酸甲酯中间产物(实施例2，步骤1)(176mg，0.67mmol，1.0当量)在2mL THF中的溶液中加入中间产物1-苄基-3-异丙基-哌嗪III-B-6(145mg，0.67mmol，1.0当量)，接着加入Et3N(93μL，2当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂。将残余物溶解在最小量的CHCl3中，并用MeOH/CH2Cl2(2：98)的溶剂系统通过色谱法纯化，得到III-C-6(233mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：7.63(m，2H)，7.30(m，6H)，3.74(s，3H)，3.73(s，2H)，3.43(d，1H)，3.41(d，1H)，3.30(t，1H)，3.21(d，1H)，2.71(d，1H)，2.59(d，1H)，2.42(s，3H)，1.79(m，2H)，0.98(d，3H)，0.80(d，3H)。
步骤2
[5-(2-异丙基-哌嗪-1-磺酰基)-2-甲基-苯基]-乙酸甲酯III-D-6.向III-C-6(233mg)在4.4％甲酸/MeOH(10mL)中的溶液中加入Pd-C(160mg)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应样品过滤通过硅藻土短柱，并将溶剂蒸发至干。将残余物溶解在CH2Cl2中，并将溶液用饱和Na2CO3、H2O和盐水洗涤。将溶液干燥(Na2SO4)并在真空下除去溶剂，得到III-D-6(92mg)。
步骤3
{5-[2-异丙基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸甲酯III-E-6.向III-D-6(90mg，0.25mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中加入2-氯-5-(三氟甲基)吡啶，接着加入Et3N(35μL，0.50mmol)。将反应混合物在密封的高压瓶中在150℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，并减压除去溶剂。将残余物溶解在少量的二氯甲烷中，并通过色谱法纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：8.36(s，1H)，7.75(s，1H)，7.70(d，1H)，7.60(d，1H)，7.28(d，1H)，6.47(d，1H)，4.39(d，1H)，3.95(bt，2H)，3.71(s，2H)，3.71(m，1H)，3.30(m，1H)，2.93(dd，1H)，2.80(dt，1H)，2.38(s，3H)，2.01(m，1H)，1.06(d，3H)，0.98(d，3H)。
步骤4
{5-[2-异丙基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸.根据制备实施例1步骤3所述的方法从III-E-6制备实施例6的化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：8.35(s，1H)，7.75(s，1H)，7.70(d，1H)，7.60(d，1H)，7.28(d，1H)，6.47(d，1H)，4.39(d，1H)，3.95(bt，2H)，3.71(m，1H)，3.71(s，2H)，3.30(m，1H)，2.93(dd，1H)，2.80(dt，1H)，2.38(s，2H)，2.01(m，1H)，1.06(d，2H)，0.98(d，3H)。
实施例7
{5-[2-乙基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸.根据制备实施例6所述的方法制备实施例7的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：8.39(s，1H)，7.75(s，1H)，7.70(d，1H)，7.61(d，1H)，7.32(d，1H)，6.51(d，1H)，4.20(d，1H)，4.15(d，1H)，4.00(bt，1H)，3.82(d，1H)，3.72(s，3H)，3.30(m，1H)，3.09(dd，1H)，2.91(dt，1H)，2.39(s，2H)，1.59(q，2H)，0.98(t，3H)。
实施例8
{2-甲基-5-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.根据制备实施例3所述的方法制备实施例8的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：8.35(s，1H)，7.67(s，1H)，7.58(t，1H)，7.28(d，2H)，6.50(d，1H)，3.96(t，4H)，3.79(t，2H)，3.73(s，2H)，3.47(t，2H)，3.23(t，2H)，2.39(s，3H)。
实施例9
{5-[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-磺酰基]-苯基}-2-甲基-苯基}乙酸.根据制备实施例3所述的方法制备实施例9的化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：8.28(s，1H)，7.72(s，1H)，7.70(t，1H)，7.35(d，2H)，3.95(t，4H)，3.78(s，2H)，3.69(t，2H)，3.35(t，2H)，2.42(s，3H)，2.08(m，2H)。
实施例10
S，S-{5-[4-(3-氟苯基)-2，5-二氮杂-二环[2，2，1]庚烷-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}乙酸.根据制备实施例3所述的方法制备实施例10的化合物。该化合物具有所示的绝对立体化学。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：7.68(s，1H)，7.62(d，1H)，7.27(d，1H)，7.11(q，1H)，6.41(t，1H)，6.20(d，1H)，6.08(d，1H)，4.56(s，1H)，4.29(s，1H)，3.72(d，2H)，3.53(d，1H)，3.41(d，1H)，3.35(d，1H)，3.17(d，1H)，2.41(s，3H)，1.90(d，1H)，1.59(d，1H)。
实施例11
S，S-{5-[4-(4-氟苯基)-2，5-二氮杂-二环[2，2，1]庚烷-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}乙酸.根据制备实施例3所述的方法制备实施例11的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：7.68(s，1H)，7.62(d，1H)，7.30(d，1H)，6.91(t，2H)，6.40(m，2H)，4.56(s，1H)，4.29(s，1H)，3.72(d，2H)，3.53(d，1H)，3.47(d，1H)，331(d，1H)，3.18(d，1H)，2.42(s，3H)，1.90(d，1H)，1.59(d，1H)。
实施例12
{2-甲基-5-[4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.根据制备实施例3所述的方法制备实施例12的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：8.33(d，1H)，7.84(d，1H)，7.64(s，1H)，7.61(d，1H)，7.33(d，1H)，6.87(m，1H)，3.72(s，2H)，3.67(t，2H)，3.61(t，2H)，3.58(t，2H)，3.48(t，2H)，2.40(s，3H)，2.08(m，2H)。
实施例13
[2-甲基-5-(4-吡啶-4-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-磺酰基)-苯基]-乙酸.根据制备实施例3所述的方法制备实施例12的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.38(s，1H)，7.60(m，3H)，7.25(m，2H)，6.43(d，1H)，3.95(bt，2H)，3.79(bt，2H)，3.74(s，1H)，3.70(s，1H)，3.42(t，2H)，3.22(t，2H)，2.38(s，3H)，2.10(m，2H)。
实施例14
{2-甲基-5-[4-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.根据制备实施例3所述的方法制备实施例14的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.48(d，1H)，7.61(s，1H)，7.60(d，1H)，7.38(d，1H)，6.80(d，1H)，4.00(t，4H)，3.73(s，2H)，3.11(t，4H)，2.39(s，3H)。
实施例15
{2-甲基-5-[3-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.根据制备实施例3所述的方法制备实施例15的化合物。(400MHz，CDCl3)δ ppm：7.62(t，4H)，7.40(d，1H)，7.32(s，1H)，7.29(d，1H)，3.83(m，2H)，3.78(s，2H)，3.00(m，1H)，2.44(s，3H)，2.35(m，2H)，2.00(d，1H)，1.82(m，2H)，1.42(m，1H)。
实施例16
{2-甲基-5-[3-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.根据制备实施例3所述的方法制备实施例16的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：7.61(s，1H)，7.60(s，1H)，7.51(d，1H)，7.41(m，3H)，7.40(t，1H)，3.84(bt，2H)，3.79(s，2H)，2.99(bt，1H)，2.44(s，3H)，2.32(m，2H)，2.00(d，1H)，1.82(m，2H)，1.43(m，1H)。
实施例17
[5-(4-苯并噁唑-2-基-哌嗪-1-磺酰基)-2-甲基-苯基]-乙酸.根据路线IV合成实施例17的化合物。
步骤1
2-哌嗪-1-基-苯并噁唑IV-A-17.向哌嗪(2.24g，26mmol，1当量)在甲苯中的溶液中加入2-氯苯并噁唑(1.0g，6.51mmol，1当量)，接着加入Et3N(3.62mL，4当量)。将所得混合物在40℃下搅拌5小时。减压除去溶剂，并将残余物溶解在EtOAc中。将溶液用水(x4)、盐水洗涤，并通过Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂，得到0.87g中间产物IV-A-17。
步骤2
[5-(4-苯并噁唑-2-基-哌嗪-1-磺酰基)-2-甲基-苯基]-乙酸甲酯IV-B-17.根据实施例3步骤3所述的方法制备[5-(4-苯并噁唑-2-基-哌嗪-1-磺酰基)-2-甲基-苯基]-乙酸甲酯。
步骤3
[5-(4-苯并噁唑-2-基-哌嗪-1-磺酰基)-2-甲基-苯基]-乙酸.根据制备实施例1步骤3所述的方法制备实施例17的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：7.61(m，2H)，7.47(d，1H)，7.40(d，1H)，7.30(m，2H)，7.08(m，1H)，3.74(bm，6H)，3.20(bm，4H)，2.40(s，3H)。
实施例18
[5-(4-苯并噻唑-2-基-哌嗪-1-磺酰基)-2-甲基-苯基]-乙酸.根据制备实施例17所述的方法制备实施例18的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：7.60(m，4H)，7.38(d，1H)，7.35(t，1H)，7.15(t，1H)，3.73(s，2H)，3.74(t，4H)，3.20(t，4H)，2.40(s，3H)。
实施例19
{2-甲基-5-[2-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.
步骤1
3-甲基-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪.将2-氯-5-三氟甲基吡啶(2.34g，12.9mmol，1.0当量)、2-甲基哌嗪(2.59g，25.8mmol，2.0当量)和三乙胺(5.4mL，38.7mmol，3.0当量)在甲苯(20mL)中的溶液密封在50mL高压反应管中。将反应混合物在搅拌下加热至150℃。在150℃下搅拌20小时后，将反应混合物冷却至室温，然后用CH2Cl2(200mL)稀释。将有机混合物用水(100mL x 2)、盐水洗涤，然后通过Na2SO4干燥。过滤并除去溶剂后，得到3.05g(96％收率)所需中间产物，其为嫩黄色固体，其不经纯化而使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.42(m，1H)，7.65(dd，1H)，6.66(d，1H)，4.26(m，2H)，3.14(m，1H)，2.94(m，3H)，2.60(dd，1H)，1.18(d，3H)。
步骤2
{2-甲基-5-[2-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸甲酯.向(5-氯磺酰基-2-甲基-苯基)-乙酸甲酯(316mg，1.2mmol，1.0当量)和得自步骤1的产物(295mg，1.2mmol，1.0当量)在THF(10mL)中的溶液中加入Et3N(334.5μL，2.4mmol，2.0当量)以及催化量的DMAP。将所得混合物升温至55℃，并在相同温度下搅拌6小时。将反应混合物在氮气下浓缩。将残余物用乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用水、饱和NaHCO3、盐水洗涤，并通过Na2SO4干燥。除去溶剂后，通过色谱法纯化粗产物，得到所需的中间产物甲酯(417mg，89％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.33(d，1H)，7.67(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.59(dd，1H)，7.28(d，1H)，6.51(d，1H)，4.22(m，2H)，4.02(d，1H)，3.75(dt，1H)，3.69(s，5H)，3.26(m，2H)，3.01(td，1H)，2.35(s，3H)，1.08(d，3H)。
步骤3
{2-甲基-5-[2-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.向得自步骤2的产物(417mg，0.88mmol，1.0当量)在THF/MeOH(3:1)(5mL)中的溶液中加入1N LiOH水溶液(1.8mL，1.8mmol，2.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌4.5小时，然后在氮气下浓缩。将残余物用水(5mL)稀释，然后用乙醚(5mL)分配。分离后，将水溶液用1N HCl(1.8mL，1.8mmol，2.0当量)中和，并用乙酸乙酯(10mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，并通过Na2SO4干燥。除去溶剂后，得到407mg(99％收率)所需化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.36(d，1H)，7.73(s，1H)，7.67(d，1H)，7.62(d，1H)，7.33(d，1H)，6.55(d，1H)，4.20(m，2H)，4.03(d，1H)，3.78(d，1H)，3.75(s，2H)，3.27(m，2H)，3.03(td，1H)，2.41(s，3H)，1.13(d，3H)。
实施例20
{5-[2，6-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸.按照实施例19的化合物的方法制备实施例20的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.35(d，1H)，7.73(s，1H)，7.67(d，1H)，7.60(d，1H)，7.30(d，1H)，6.52(d，1H)，4.24(m，2H)，4.00(d，2H)，3.73(s，2H)，3.05(dd，2H)，2.38(s，3H)，1.40(d，6H)。
实施例21
SR和RS-{5-[2，5-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸.按照实施例19的化合物的方法制备实施例21的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.40(s，1H)，7.72(s，1H)，7.68(d，1H)，7.65(d，1H)，7.36(d，1H)，6.60(d，1H)，4.64(m，1H)，4.29(m，1H)，4.07(d，1H)，3.77(s，2H)，3.58(d，1H)，3.37(td，2H)，2.41(s，3H)，1.22(d，3H)，1.00(d，3H)。
实施例22
{5-甲基-3-[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.按照实施例19的化合物的方法用(3-氯磺酰基-5-甲基-苯基)-乙酸甲酯制备实施例22的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.37(s，1H)，7.75(s，1H)，7.51(s，2H)，7.35(s，1H)，3.71(s，2H)，3.59-3.56(m，2H)，3.20-3.17(m，2H)，2.44(s，3H)。ESMS(M+H)：477.9
实施例23
{2-甲基-5-[3-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.
步骤1
按照实施例19步骤2的中间产物的制备方法用2当量2-甲基-哌嗪合成2-甲基-5-(3-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-乙酸甲酯，收率为95％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.60(s，1H)，7.58(d，1H)，7.37(d，1H)，3.73(s，5H)，3.64(m，2H)，2.99(m，3H)，2.33(s，3H)，2.30(td，1H)，1.95(t，1H)，1.06(d，3H)。
步骤2
按照实施例19步骤1的中间产物的制备方法合成{2-甲基-5-[3-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸甲酯，收率为2％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.35(d，1H)，7.59(m，3H)，7.33(d，1H)，6.54(d，1H)，4.63(m，1H)，4.22(d，1H)，3.81(d，1H)，3.70(s，3H)，3.69(s，2H)，3.62(d，1H)，3.29(td，1H)，2.54(dd，1H)，2.37(s，3H)，2.35(m，1H)，1.31(d，3H)。
步骤3
{2-甲基-5-[3-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.按照实施例19步骤3的中间产物的制备方法合成实施例23的化合物，收率为96％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.36(d，1H)，7.61(m，3H)，7.34(d，1H)，6.55(d，1H)，4.62(m，1H)，4.21(d，1H)，3.81(m，1H)，3.73(s，2H)，3.62(m，1H)，3.29(td，1H)，2.53(dd，1H)，2.38(s，3H)，2.37(m，1H)，1.31(d，3H)。
实施例24
[5-(4-苯并噁唑-2-基-2，6-二甲基-哌嗪-1-磺酰基)-2-甲基-苯基]-乙酸.根据制备实施例17所述的方法制备实施例24的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.67(s，1H)，7.62(d，1H)，7.25(d，1H)，7.24(d，1H)，7.11(m，2H)，6.98(t，1H)，4.20(m，2H)，3.82(d，2H)，3.64(s，2H)，2.99(dd，2H)，2.31(s，3H)，1.36(d，6H)。
实施例25
[5-(4-苯并噻唑-2-基-2，6-二甲基-哌嗪-1-磺酰基)-2-甲基-苯基]-乙酸.根据制备实施例17所述的方法制备实施例25的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.65(s，1H)，7.60(d，1H)，7.49(d，1H)，7.42(d，1H)，7.24(t，1H)，7.22(d，1H)，7.03(t，1H)，4.20(m，2H)，3.68(d，2H)，3.61(s，2H)，3.05(dd，2H)，2.28(s，3H)，1.36(d，6H)。
实施例26
[5-(4-苯并噁唑-2-基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-磺酰基)-2-甲基-苯基]-乙酸.根据制备实施例17所述的方法制备实施例26的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.59(s，1H)，7.52(d，1H)，7.28(d，1H)，7.16(d，1H)，7.14(d，1H)，7.11(t，1H)，6.97(t，1H)，3.79(t，2H)，3.72(t，2H)，3.60(s，2H)，3.47(t，2H)，3.30(t，2H)，2.22(s，3H)，2.00(q，2H)。
实施例27
[5-(4-苯并噻唑-2-基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-磺酰基)-2-甲基-苯基]-乙酸.根据制备实施例17所述的方法制备实施例27的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.58(s，1H)，7.52(m，2H)，7.45(d，1H)，7.23(t，1H)，7.15(d，1H)，7.02(t，1H)，3.81(t，2H)，3.68(t，2H)，3.59(s，2H)，3.48(t，2H)，3.27(t，2H)，2.22(s，3H)，2.04(q，2H)。
实施例28
{5-[4-(5-氰基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸.根据制备实施例17所述的方法制备实施例28的化合物。1H NMR(400MHz，MeOH-D4)δ8.36(d，1H)，7.69(dd，1H)，7.62(s，1H)，7.59(dd，1H)，7.42(d，1H)，6.82(d，1H)，3.80-3.78(m，4H)，3.76(s，2H)，3.07-3.04(m，4H)，2.38(s，3H)；LCMS：401.0(m+1)+。
实施例29
(R)-1-(3-羧甲基-4-甲基-苯磺酰基)-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-2-羧酸甲酯.
步骤1
将邻甲苯基乙酸(2.0g，13.3mmol)与在65mL苯中的对硝基苄基溴(5.8g，26.8mmol)以及1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯(2.4mL，16.0mmol)混合，并在50℃下搅拌20小时。此时间后，将非均相混合物重力过滤，并将滤液真空蒸发。将残余物与CH2Cl2混合，用1N HCl(2 x 25mL)和饱和NaHCO3(2 x25mL)洗涤，并将所得CH2Cl2溶液通过无水Na2SO4干燥。用闪蒸硅胶色谱法(0-10％ EtOAc/己烷)纯化粗制固体，得到3.61g(95％)中间产物，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.16(d，2H)，7.39(d，2H)，7.22-7.16(m，4H)，5.21(s，2H)，3.72(s，2H)，2.30(s，3H)。
步骤2
将邻甲苯基乙酸4-硝基-苄酯(2.3g，8.1mmol)溶解在13mL无水CHCl3中。在10分钟的时间内在-20℃下向此搅拌的溶液中加入氯磺酸(2.8g，24.0mmol)。然后让混合物升温至环境温度，并将其搅拌16小时。此时间后，将反应混合物与冰水混合，并将所得层用大量CH2Cl2萃取。将CH2Cl2层用盐水洗涤，并通过无水Na2SO4干燥。用闪蒸硅胶色谱法(0-30％ EtOAc/Hex)纯化粗产品，得到0.84g(27％)(5-氯磺酰基-2-甲基-苯基)-乙酸4-硝基-苄酯，中间产物IX-A，其为白色结晶固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.22(d，2H)，7.88(d，2H)，7.49-7.44(m，3H)，5.26(s，2H)，3.84(s，2H)，2.42(s，3H)。
步骤3
将(R)-哌嗪-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯(120mg，0.49mmol)和2-溴-5-三氟甲基-吡啶(133mg，0.59mmol)溶解在2.0mL无水甲苯(脱气)中。将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(22mg，0.024mmol)、氯化1，3-双(2，6-二异丙基苯基)咪唑鎓(42mg，0.1mmol)和叔丁醇钠(57mg，0.59mmol)放入单独的装有隔膜的瓶中。给此“催化”瓶装上磁力搅拌棒，并用干燥氮气冲洗。然后将反应溶液转移至该“催化”瓶中，并将混合物在100℃下搅拌5小时。此时间后，将混合物与20mL己烷/EtOAc(2:1)混合，并使其通过硅藻土垫。将所得滤液真空蒸发，并用闪蒸硅胶色谱法(0-20％EtOAc/己烷)纯化，得到110mg(58％)(R)-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯，中间产物IX-B，其为黄色残余物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.39-8.38(m，1H)，7.65(d，1H)，6.68(m，1H)，4.89-4.68(m，2H)，4.29(dd，1H)，3.95(dd，1H)，3.69(s，3H)，3.43-3.26(m，2H)，3.12-2.97(m，1H)，1.51-1.46(m，9H)。
步骤4
将(R)-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯，IX-B(110mg，0.28mmol)与2.0mL25％TFA/CH2Cl2混合，并在室温下搅拌30分钟。此时间后，将反应混合物与25mL CH2Cl2混合，并用饱和NaHCO3(2 x 10mL)和盐水洗涤。将所得CH2Cl2层通过无水Na2SO4干燥，并真空蒸发，得到粗制胺。用闪蒸硅胶色谱法(0-10％ MeOH/CH2Cl2)纯化该粗制胺，得到77mg(94％)(R)-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-2-羧酸甲酯，其为黄色残余物。将此物质与在2.0mL无水THF中的(5-氯磺酰基-2-甲基-苯基)-乙酸4-硝基-苄酯，IX-A(102mg，0.27mmol)和三乙胺(46μL，0.33mmol)混合，并在60℃下搅拌5小时。此时间后，将反应混合物真空蒸发，并将所得残余物与30mL苯混合。将所得非均相混合物用苯洗涤过滤。然后将滤液真空蒸发，并用闪蒸硅胶色谱法(0-30％ EtOAc/己烷)纯化，得到87mg(51％)(R)-1-[4-甲基-3-(4-硝基-苄氧羰基甲基)-苯磺酰基]-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-2-羧酸甲酯，中间产物IX-C，其为黄色残余物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.33(s，1H)，8.20(d，2H)，7.67-7.60(m，3H)，7.45(d，2H)，7.32(d，1H)，6.62(d，1H)，5.22(s，2H)，4.82(d，1H)，4.76-4.75(m，1H)，4.37(d，1H)，3.80-3.77(m，3H)，3.46-3.39(m，4H)，3.38-3.27(m，1H)，3.07-3.00(m，1H)，2.35(s，3H)。
步骤5
将(R)-1-[4-甲基-3-(4-硝基-苄氧羰基甲基)-苯磺酰基]-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-2-羧酸甲酯(87mg，0.14mmol)在8mL特氟龙盖瓶中与10％Pd/C(75mg)、环已二烯(260μL，2.8mmol)和2.0mL乙醇混合。将混合物在70℃下搅拌6小时，然后使其通过硅藻土短柱(用MeOH洗涤)。将所得滤液真空蒸发，并用闪蒸硅胶色谱法(0-10％MeOH/CH2Cl2)纯化粗制残余物，得到39mg(56％)(R)-1-(3-羧甲基-4-甲基-苯磺酰基)-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-2-羧酸甲酯，其为黄色残余物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ 12.4(bs，1H)，8.37(s，1H)，7.81-7.78(m，1H)，7.67(s，1H)，7.60-7.58(m，1H)，7.38(d，1H)，6.88(d，1H)，4.78-4.72(m，2H)，4.28-4.25(m，1H)，3.72-3.65(m，3H)，3.38-3.23(m，6H)，2.97-2.90(m，1H)，2.29(s，3H)。ESMS(M+H)：501.9。
实施例30
{5-[4-(4-乙基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸.根据实施例17所述的方法合成实施例30的化合物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ 7.61(s，1H)，7.55(s，1H)，7.47(d，1H)，7.03(d，2H)，6.81(d，2H)，3.76(s，2H)，3.14-3.12(m，4H)，2.99-2.97(m，4H)，2.45(q，2H)，1.10(t，3H)。ESMS(M+H)：403.04。
实施例31
{5-[4-(4-异丙基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸.根据实施例17所述的方法合成实施例31的化合物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ 7.60(s，1H)，7.54(m，1H)，7.45(d，1H)，7.06(d，2H)，6.82(d，2H)，3.73(s，2H)，3.14-3.11(m，4H)，2.99-2.96(m，4H)，2.78-2.75(m，1H)，2.32(s，3H)，1.13(d，6H)。ESMS(M+H)：417.01。
实施例32
{5-[4-(4-叔丁基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸.根据实施例17所述的方法合成实施例32的化合物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ 7.63(m，1H)，7.58-7.56(m，1H)，7.49-7.47(m，1H)，7.22(d，2H)，6.84(d，2H)，3.76(s，2H)，3.16-3.14(m，4H)，3.01-3.00(m，4H)，2.34(s，3H)，1.23(s，9H)。ESMS(M+H)：431.04。
实施例33
{5-[4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基-2-甲基-苯基]-乙酸.根据实施例17所述的方法合成实施例33的化合物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.59-7.53(m，3H)，7.46(t，2H)，7.18(t，1H)，3.68(bs，2H)，3.20-3.17(m，4H)，3.02(m，4H)，2.33(s，3H)。ESMS(M+H)：460.93。
实施例34
{5-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸.根据实施例17所述的方法合成实施例34的化合物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.60(s，1H)，7.56-7.53(m，1H)，7.49-7.44(m，2H)，6.94(d，1H)，6.81(d，1H)，4.10(bs，1H)，3.73(s，2H)，3.43-3.41(m，4H)，3.17-3.16(m，2H)，2.69(m，4H)，2.31(s，3H)。ESMS(M+H)：460.93。
实施例35
{2-甲基-5-[4-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.根据实施例17所述的方法合成实施例35的化合物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.29(d，1H)，7.60(s，1H)，7.56-7.53(m，1H)，7.44(d，1H)，7.09(s，1H)，6.89(d，1H)，3.74(s，2H)，3.71-3.68(m，4H)，2.96-2.93(m，4H)，2.30(s，3H)。ESMS(M+H)：443.95。
实施例36
{2-甲基-5-[4-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.根据实施例17所述的方法合成实施例36的化合物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.73(t，1H)，7.60(s，1H)，7.56-7.53(m，1H)，7.44(d，1H)，7.09(d，1H)，7.05(d，1H)，3.74(s，2H)，3.67-3.64(m，4H)，2.97-2.96(m，4H)，2.30(s，3H)。ESMS(M+H)：443.94。
实施例37
(S)-1-(3-羧甲基-4-甲基-苯磺酰基)-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-2-羧酸甲酯.根据实施例29所述的方法合成实施例37的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.30(s，1H)，7.71-7.68(m，2H)，7.63-7.61(m，1H)，7.37(d，1H)，6.82(d，1H)，4.88-4.85(m，1H)，4.75(m，1H)，4.35-4.32(m，1H)，3.80-3.77(m，1H)，3.74(s，2H)，3.51-3.44(m，1H)，3.42(s，3H)，3.31-3.27(m，1H)，3.04-2.98(m，1H)，2.37(s，3H)。ESMS(M+H)：501.92。
实施例38
{5-[3，3-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸.根据实施例23所述的方法合成实施例38的化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.46(m，1H)，7.80-7.77(m，1H)，7.70(m，1H)，7.67-7.64(m，1H)，7.49(d，1H)，7.05(d，1H)，3.82(s，2H)，3.67-3.65(m，2H)，3.26-3.23(m，2H)，2.97(s，2H)，2.45(s，3H)，1.51(s，6H)。ESMS(M+H)：472.0。
实施例39
{5-[2，2-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸.根据实施例17所述的方法合成实施例39的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.35(m，1H)，7.69-7.61(m，3H)，7.31(d，1H)，6.51(d，1H)，3.72-3.63(m，8H)，2.38(s，3H)，1.38(s，6H)。ESMS(M+H)：472.0。
实施例40
(S)-{5-[3-甲氧基甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸.根据实施例23所述的方法合成实施例40的化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.51(s，1H)，7.99-7.96(m，1H)，7.66(s，1H)，7.60(d，1H)，7.44(d，1H)，6.99(d，1H)，4.60-4.56(m，1H)，4.51-4.47(m，1H)，3.76(s，2H)，3.71-3.68(m，1H)，3.57-3.53(m，1H)，2.98-2.93(m，1H)，2.73-2.48(m，5H)，2.43(s，6H)。ESMS(M+H)：488.0。
实施例41
(R)-4-(3-羧甲基-4-甲基-苯磺酰基)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-2-羧酸甲酯.根据实施例29所述的方法合成实施例41的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.35(m，1H)，7.70-7.67(m，1H)，7.62-7.59(m，2H)，6.66(d，1H)，5.52(m，1H)，4.35-4.32(m，1H)，3.89-3.81(m，2H)，3.74(m，5H)，3.58-3.51(m，1H)，2.64-2.60(m，1H)，2.50-2.44(m，1H)，2.39(s，3H)。ESMS(M+H)：502.0。
实施例42
(S)-4-(3-羧甲基-4-甲基-苯磺酰基)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-2-羧酸甲酯.根据实施例29所述的方法合成实施例42的化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.37(m，1H)，7.81-7.79(m，1H)，7.68(m，1H)，7.65-7.63(m，1H)，7.48(d，1H)，6.94(d，1H)，5.55(m，1H)，4.33-4.30(m，1H)，4.15-4.12(m，1H)，3.85-3.84(m，1H)，3.81(s，2H)，3.75(s，3H)，3.47-3.41(m，1H)，2.67-2.63(m，1H)，2.50-2.44(m，1H)，2.42(s，3H)。ESMS(M+H)：501.98。
实施例43
[2-甲基-5-(4-噻唑-2-基-哌啶-1-磺酰基)-苯基]-乙酸.
步骤1
将化合物VI-A-43(13.8g)、P2S5(15.4g)和无水NaHCO3(17.9g)在乙二醇二甲醚(207mL)中的混合物在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将溶液过滤并浓缩至约原体积的1/3，然后倾入冰/水中。过滤收集沉淀的淡黄色固体并干燥，得到13.5g中间产物X-B-43。
步骤2
将化合物VI-B-43(0.51g)和2-溴乙醛二乙缩醛(0.43g)在无水EtOH(30mL)中的混合物回流过夜。冷却至室温后，将反应混合物浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，得到0.3g中间产物VI-C-43，其为黄色油。
步骤3
将化合物VI-C-43(0.3g)在HBr于HOAc中的溶液(33％，10mL)中于10℃下搅拌一小时，然后浓缩，得到0.3g中间产物VI-D-43，其为淡黄色固体。
步骤4、5
[2-甲基-5-(4-噻唑-2-基-哌啶-1-磺酰基)-苯基]-乙酸.根据制备实施例17步骤2和3所述的方法从中间产物VI-D-43合成实施例43的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：7.84(m，1H)，7.70(s，1H)，7.67(d，1H)，7.64(s，1H)，7.36(s，1H)，7.34(d，1H)，3.94(d，2H)，3.74(s，2H)，2.62(t，2H)，2.43(s，3H)，2.15(m，2H)，1.94(t，2H)，1.26(m，1H)。
实施例44
{5-[4-(5-碘-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸.
步骤1
2-哌嗪-1-基-嘧啶.将2-氯嘧啶(10g)和哌嗪(25g)在DMF(100mL)中的混合物在75℃下搅拌30分钟。冷却至室温后，将反应混合物用CH2Cl2稀释，并用水洗涤。将CH2Cl2溶液干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用CH2Cl2/MeOH(40:1)洗脱，得到6.4g2-哌嗪-1-基-嘧啶。
步骤2
5-碘-2-哌嗪-1-基-嘧啶.将得自步骤1的2-哌嗪-1-基-嘧啶(0.5g)放入反应容器中，接着加入I2(0.21g)、HIO4H2O(0.095g)、HOAc(1.25mL)、H2O(0.25mL)和H2SO4(0.0375mL)。然后将混合物在100℃下加热6小时。冷却至室温后，将其用CH2Cl2稀释，并用水洗涤。将CH2Cl2溶液干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，得到0.5g5-碘-2-哌嗪-1-基-嘧啶。
步骤3和4
{5-[4-(5-碘-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸.根据制备实施例17步骤2和3所述的方法从5-碘-2-哌嗪-1-基-嘧啶合成实施例44的化合物。LCMS：503.0(M+1)+。
实施例45
{2-甲基-5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.
步骤1
4-(4-三氟甲基-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶.根据实施例48步骤1-4所述的方法合成化合物4-(4-三氟甲基-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶。
步骤2
{2-甲基-5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-磺酰基]-苯基}-乙酸乙酯.将2-(5-氯磺酰基-2-甲基)苯乙酸甲酯(0.2g)和K2CO3(0.5g)加入4-(4-三氟甲基-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶(0.2g)在5-碘-2-哌嗪-1-基-嘧啶(10mL)中的溶液中。将所得悬浮液在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物过滤并浓缩，得到{2-甲基-5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-磺酰基]-苯基}-乙酸乙酯，将其在下一步中直接使用。
步骤3
{2-甲基-5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.根据制备实施例1步骤3所述的方法从步骤2的化合物合成实施例45的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：7.67(m，2H)，7.55(d，2H)，7.26(m，3H)，6.04(s，1H)，3.79(d，2H)，3.75(s，2H)，3.49(t，2H)，2.61(bt，2H)，2.39(s，3H)。
实施例46
{2-甲基-5-[4-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌啶-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.按照关于实施例43的化合物所述的方法制备实施例46的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：7.64(d，1H)，7.63(s，1H)，7.52(d，1H)，7.14(s，1H)，3.91(d，2H)，3.76(s，2H)，2.79(t，1H)，2.47(t，2H)，2.41(s，3H)，2.13(d，2H)，1.86(t，2H)。LCMS：449.0(M+1)+。
实施例47
{2-甲基-5-[4-(嘧啶-2-基)-哌啶-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.按照制备实施例17所述的方法制备实施例47的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：8.39(bs，2H)，7.68(s，1H)，7.63(d，1H)，7.40(d，1H)，7.22(s，1H)，6.60(s，1H)，4.19(bs，4H)，4.01(s，2H)，3.14(sb，4H)，2.44(s，3H)。LCMS：377.0(M+1)+。
实施例48
{2-甲基-5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.
步骤1
1-甲基-4-三氟甲基-苯VII-A-48：在30分钟的时间内，向在0℃下冷却的对三氟甲基苯胺(80.6g)在浓HCl(152.1g)和水(200mL)中的溶液中滴加NaNO2(39.7g)在水(90mL)中的溶液。在加入NaNO2溶液期间将温度保持在0-5℃。在0-5℃下搅拌一小时后，将冷的反应混合物过滤以除去不溶性黄色固体。然后将滤液用尿素处理，直至KI-淀粉试纸不变蓝，接着在1-1.5小时的时间内加入KI(124.5g)水溶液。将反应混合物再搅拌一小时，通过加入饱和NaHSO3溶液使其脱色，然后用石油醚萃取3次。将合并的石油醚溶液干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，得到75.7g中间产物VII-A-48，其为红色油。
步骤2
将在THF(10mL)中的新活化的Mg(通过依次用稀HCl、丙酮和乙醚洗涤，然后在室温下干燥而制备)(6g)用氮吹洗30分钟，然后加入一小块碘晶体。在1小时的时间内，向混合物中滴加化合物VII-A-48(32.6g)在无水THF(100mL)中的溶液。在滴加期间将温度保持在约35-38℃。再搅拌一小时后，在1小时的时间内滴加1-苄基-4-哌啶酮(25g)在无水THF(50mL)中的溶液。将温度保持在约35-38℃。再搅拌1小时后，将反应物在冰水浴中冷却，并滴加饱和NH4Cl水溶液，接着用THF萃取。将合并的THF溶液干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，得到2.7g化合物VII-B-48，其为黄色固体。
步骤3
将浓HCl(40mL)加入化合物VII-B-48(7g)在对二噁烷(10mL)中的溶液中。然后将混合物回流，直至原料被完全消耗，约4小时。冷却至室温后，将混合物用饱和Na2CO3处理，直至pH9，接着用EtOAc萃取。将合并的EtOAc溶液干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，得到3.8g化合物VII-C-48，其为深黄色固体。
步骤4
将氯甲酸乙酯(6.2g)在THF中的溶液滴入化合物VII-C-48(9.2g)在无水THF(50mL)中的冷溶液中。在滴加氯甲酸乙酯溶液期间将温度保持在约-15～-7℃。在-7℃下搅拌3小时后，将反应混合物真空浓缩。将残余物溶解在MeOH(100mL)中，并回流2小时。除去MeOH，得到粗制化合物VII-D-48，其为深黄色固体，将其直接用于下一步反应。
步骤5
将得自上述反应的粗制化合物VII-D-48在MeOH(50mL)中的溶液加入Pd/C(2.8g)在MeOH(30mL)中的悬浮液中。然后将混合物用氢在室温下处理过夜。滤出催化剂后，将MeOH溶液浓缩，得到粗制化合物VII-E-48，将其直接用于下一步反应。
步骤6和7
{2-甲基-5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.根据制备实施例17步骤2和3所述的方法从VII-E-48合成实施例48的化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：7.69(s，1H)，7.67(d，1H)，7.66(d，2H)，7.44(d，1H)，7.24(s，1H)，4.01(d，2H)，3.85(s，2H)，2.57(m，1H)，2.50(s，3H)，2.41(m，2H)，1.94(m，4H)。LCMS：442.0(M+1)+。
实施例49
{5-[4-(3，4-二氯-苯基)-哌啶-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸.
步骤1
将3，4-二氯苯胺(15g)加入浓H2SO4(27.2g)在水(350mL)中的搅拌溶液中。将混合物加热至80℃，并在80℃下搅拌10分钟。将混合物冷却至低于5℃，滴加NaNO2(6.4g)在水(40mL)中的溶液。加入NaNO2后将其搅拌一小时，接着滴加KI(15.4g)在水(40mL)中的溶液。将混合物再搅拌30分钟，然后在40℃的水浴中再加热30分钟。最后将混合物用CH2Cl2萃取。将合并的CH2Cl2溶液通过CaCl2干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用石油醚洗脱，得到20g化合物X-A-49，收率为79％。
步骤2
将氯甲酸乙酯(7g)在0℃下滴入1-苄基-4-哌啶酮(10g)在苯(60mL)中的搅拌溶液中。让混合物升温至室温并搅拌过夜。将溶液过滤以除去不溶性固体。将滤液浓缩，并通过柱色谱法纯化。将柱首先用石油醚洗脱以除去苯，接着用石油醚/5-碘-2-哌嗪-1-基-嘧啶(9:2)洗脱以除去苄基氯，最后用乙醚洗脱，获得7g化合物X-B-49。
步骤3
将3Mn-BuLi在己烷(24mL)中的溶液在-78℃下加入无水THF(60mL)中，接着滴加化合物X-A-49(15g)在无水THF(10mL)中的溶液。将混合物再搅拌一小时，然后滴加化合物X-B-49。将所得混合物在-78℃下再搅拌一小时，然后让其逐渐升温至室温。在室温下搅拌3小时后，通过滴加饱和NH4Cl水溶液终止反应。将分离的有机层弃去。将水相浓缩以除去大部分THF，然后用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机溶液通过Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用石油醚/EtOAc(5:1)洗脱，得到9.5g化合物X-C-49，收率为54％。
步骤4
将AlCl3(19.5g)在0℃下加入Et3SiH(25g)在DCM(46mL)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌10分钟，接着滴加化合物X-C-49(9.2g)在5-碘-2-哌嗪-1-基-嘧啶(184mL)中的溶液。在0℃下再搅拌一小时后，移去冷却浴并在室温下继续搅拌过夜。将反应混合物倾入饱和Na2CO3水溶液中，然后过滤通过硅藻土。将滤液用5-碘-2-哌嗪-1-基-嘧啶萃取。将合并的DCM溶液通过无水K2CO3干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用5-碘-2-哌嗪-1-基-嘧啶/MeOH/NH4OH(250:32:2)洗脱，得到化合物X-D-49。
步骤5
{5-[4-(3，4-二氯-苯基)-哌啶-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸.根据制备实施例17步骤2和3所述的方法从X-D-49合成实施例49的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：7.63(s，1H)，7.60(d，1H)，7.38(d，2H)，7.20(s，1H)，6.95(d，1H)，3.94(d，2H)，3.76(s，2H)，2.41(s，3H)，2.34(m，2H)，1.86(t，2H)，1.73(t，2H)。LCMS：442.0(M+1)+。
实施例50
{5-[4-(4-氯-噻唑-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸.
步骤1
合成2，4-二氯-噻唑：将噻唑-2，4-二酮(25g)、POCl3(130mL)和新蒸馏的吡啶(17mL)的混合物在120℃下加热3小时。冷却至室温后，减压除去过量的POCl3。将残余物倾入冰/水中，并用乙醚萃取。将合并的乙醚溶液用5％ NaOH水溶液和水洗涤，然后干燥。除去溶剂，得到所需中间产物，收率为70％。
步骤2
合成{5-[4-(4-氯-噻唑-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸.按照制备实施例17所述的方法从得自步骤1的中间产物制备实施例50的化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：7.59(s，1H)，7.56(d，1H)，7.42(d，1H)，6.77(s，1H)，3.73(s，2H)，3.47(t，4H)，2.97(t，4H)，2.29(s，3H)。LCMS：416.0(M+1)+。
实施例51
{5-[4-(4，5-二氯-噻唑-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸.按照实施例50d化合物的方法制备实施例51的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.59(s，1H)，7.58(s，1H)，7.53(d，1H)，7.43(d，1H)，4.04(s，2H)，3.44(t，4H)，2.98(t，4H)，2.48(s，3H)。LCMS：450.0(M+1)+。
实施例52
[2-甲基-5-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-乙酸.按照实施例17的化合物的方法制备实施例52的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：8.18(bs，2H)，7.82(s，1H)，7.59(s，1H)，7.57(d，1H)，7.36(d，1H)，3.80(s，2H)，3.72(t，4H)，3.10(t，4H)，2.33(s，3H)。LCMS：377.0(M+1)+。
实施例53
{2-甲基-5-[4-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.
步骤1
4-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯：将4-硫代氨基甲酰-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.2g)、1，1，1-三氟-3-溴-丙酮(0.19g)和三乙胺(0.33g)在二甲苯(20mL)中的混合物回流过夜。冷却至室温后，将溶液浓缩并通过柱色谱法纯化，得到0.3g所需中间产物，其为黄色油。
步骤2
1-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪：将得自步骤1的中间产物(0.5g)在室温下在TFA(10mL)和CH2Cl2(40mL)的混合物中搅拌2小时，然后浓缩。为了除去残余的TFA，将残余物重新溶解在CH2Cl2(50mL)中并再次浓缩，得到0.3g中间产物1-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪，其为淡黄色油。
步骤3
{2-甲基-5-[4-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.根据制备实施例17所述的方法从1-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-哌嗪合成实施例53的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：7.59(s，1H)，7.45(m，1H)，7.43(m，1H)，7.30(m，1H)，3.55(t，4H)，3.04(t，4H)，2.68(s，2H)，2.34(s，3H)。
实施例54
{5-[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸.按照制备实施例17的化合物所述的方法制备实施例54的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：8.50(s，1H)，8.13(s，1H)，7.59(s，1H)，7.54(d，1H)，7.43(d，1H)，3.73(s，2H)，3.48(t，4H)，3.02(t，4H)，2.31(s，3H)。LCMS：480.0(M+1)+。
实施例55
{5-[4-(5-溴-噻唑-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸.根据制备实施例53所述的方法合成实施例55的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：7.61(s，1H)，7.58(d，1H)，7.42(d，1H)，7.20(s，1H)，3.76(s，2H)，3.43(t，4H)，3.00(t，4H)，2.31(s，3H)。LCMS：460.0(M+1)+。
实施例56
{2-甲基-5-[4-(5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.按照制备实施例17所述的方法合成实施例56的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：9.01(s，1H)，8.23(d，1H)，7.62(s，1H)，7.61(d，1H)，7.39(d，1H)，6.54(d，1H)，3.90(t，4H)，3.76(s，2H)，3.15(t，4H)，2.41(s，3H)。LCMS：421.0(M+1)+。
实施例57
{5-[4-(5-氯-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸.
步骤1
根据实施例17步骤1制备中间产物IV-A-17所述的方法合成2-哌嗪-1-基-嘧啶。
步骤2
将乙酸酐(28.5g)在CH2Cl2(80mL)中的溶液滴入化合物XII-A-57(30g)在CH2Cl2(150mL)中的溶液中。将所得混合物搅拌1小时，接着加入三乙胺(28g)在CH2Cl2(80mL)中的溶液。将混合物再搅拌一小时，然后用盐水洗涤三次。将有机层干燥并浓缩，得到36.1g黄色固体XII-B-57。
步骤3
1-[4-(5-溴-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-乙酮XII-C-57：将1-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙酮XII-B-57(4.1g)在乙酸(10mL)中的溶液加热至90℃保持30分钟。向反应溶液中加入溴(3.4g)在乙酸酐(5mL)中的溶液。在加溴期间将反应瓶遮蔽以避光并将温度保持在85-90℃。将反应混合物在85-90℃下再搅拌3小时。冷却至室温后，将分离的固体过滤并用石油醚洗涤，得到3.8g黄棕色固体XII-C-57。
步骤4
将化合物XII-C-57(1.2g)、浓盐酸(15mL)和水(15mL)的混合物加热回流过夜。冷却至室温后，将溶液用氢氧化钠水溶液中和并用乙酸乙酯萃取。将合并的乙酸乙酯溶液干燥并浓缩，得到0.7g淡黄色固体XII-D-57。
步骤5、6
根据制备实施例1步骤2、3所述的方法从XII-D-57合成实施例57的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：8.21(s，1H)，7.60(d，1H)，7.37(d，1H)，7.00(s，1H)，3.93(t，4H)，3.75(s，2H)，3.08(t，4H)，2.41(s，3H)。LCMS：411.0(M+1)+。
实施例58
{5-[4-(5-溴-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸.根据制备实施例57所述的方法合成实施例58的化合物。必需中间产物XII-C-58如下制备：
1-[4-(5-氯-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-乙酮XIII-C-58：将1-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙酮XII-B-58(2.0g)和NCS(1.3g)在CCl4(50mL)中的混合物加热回流过夜。将烧瓶遮光以最大程度地减少自由基副反应。冷却至室温后，将溶液用饱和盐水洗涤并干燥。除去溶剂，得到2.0g化合物XII-C-58。
{5-[4-(5-溴-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：8.42(s，2H)，7.71(s，1H)，7.52(d，1H)，7.40(d，1H)，4.00(t，4H)，3.71(s，2H)，2.90(t，4H)，2.28(s，3H)。
实施例59
{2-甲基-5-[4-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.根据路线XIII合成实施例59的化合物。
步骤1
将5-甲基(1H，3H)-嘧啶-2，4-二酮(3g)在POCl3(20mL)中回流3小时。冷却至室温后，将其倾入冰/水中，并用CH2Cl2萃取。将合并的CH2Cl2干燥并浓缩，得到2.3g粗产物，将其通过柱色谱法进一步纯化，用石油醚/EtOAc(10:1)洗脱，得到2g化合物XIII-A-59。
步骤2
将浓NH4OH(4.4mL)在水(20mL)中的溶液加入化合物XIII-A-59(2g)和Zn(2.4g)在苯(8mL)中的悬浮液中。将混合物加热回流过夜。冷却至室温后，将溶液过滤，并用乙醚萃取两次。将合并的乙醚溶液干燥并浓缩，得到1.0g粗产物，其纯度超过90％，因此直接用于下一步。
步骤3
将HCl气体鼓入化合物XIII-B-59(2.0g)在CCl4(250mL)中的溶液中，直至固体从溶液中沉淀出，接着加入SO2Cl2(20mL)。然后在250W高压汞灯照射下将混合物回流72小时。冷却至室温后，将溶液过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用石油醚/EtOAc(20-10:1)洗脱，得到0.6g化合物XIII-C-59。
步骤4
在氮气氛下，将化合物XIII-C-59(1.0g)和SbF5在封闭管中混合，然后慢慢加热至150℃维持15分钟。冷却至室温后，将反应混合物倾入冰中，接着用乙醚萃取。将合并的乙醚溶液用水和NaHCO3水溶液洗涤。除去溶剂，得到0.3g粗制化合物XIII-D-59。
步骤5
{2-甲基-5-[4-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.根据制备实施例17步骤2和3从XIII-D-59合成实施例59的化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm：8.69(s，2H)，7.59(s，1H)，7.52(d，1H)，7.41(d，1H)，3.93(t，4H)，3.73(s，2H)，2.97(t，4H)，2.29(s，3H)。LCMS：445.0(M+1)+。
实施例61
{5-[4-(5-溴-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸.根据路线VIII合成实施例61的化合物。
步骤1
根据实施例17的方法合成{2-甲基-5-[4-(5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸甲酯VIII-C-61。
步骤2
将化合物VIII-C-61(5.0g)、Fe(2.3g)和NH4Cl(3.1g)在水(40mL)和MeOH(110mL)中的混合物加热回流。将热的反应混合物过滤。将不溶性固体残余物用热MeOH洗涤。将合并的MeOH溶液蒸发。将所得黑色残余物溶解在氯仿中，并与活性炭一起回流15分钟。除去炭，得到红色溶液，将其浓缩并通过柱色谱法纯化，得到2.2g化合物VIII-D-61。
步骤3
将NaNO2(0.5g)在(2mL)中的溶液在-3℃下滴入化合物VIII-D-61(3.0g)在稀H2SO4(2mL)中的悬浮液中。将混合物搅拌20分钟。然后将重氮物溶液滴入预热至60℃的CuBr(1.27g)在HBr(3mL)中的溶液中。将混合物在50-60℃下搅拌40分钟。冷却至室温后，将反应混合物用CH2Cl2萃取。将合并的CH2Cl2溶液干燥并浓缩，得到0.3g VIII-E-61。
步骤4
{5-[4-(5-溴-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸.根据实施例1步骤3所述的方法从VIII-E-61合成实施例61的化合物。LCMS：456.0(M+1)+。
实施例62
{5-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸.根据实施例61所述的方法合成实施例62的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：8.05(s，1H)，7.57(s，1H)，7.53(d，2H)，7.41(d，1H)，6.81(d，1H)，4.26(s，2H)，3.72(t，4H)，2.92(t，4H)，2.30(s，3H)。LCMS：410.0(M+1)+。
实施例63
{5-[4-(5-氟-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸.
步骤1
二氯-5-氟-嘧啶：将5-氟-嘧啶-2，4-二醇(5.2g，0.04mol)、Et3N.HCl(1.65g，0.012mol)和POCl3(21.5g，0.14mol)的混合物加热回流3小时。冷却至约30-40℃后，在1小时的时间内将PCl5(20.85g，0.1mol)在POCl3(8mL)中的溶液滴入反应混合物中。在滴加PCl5/POCl3期间将温度保持在约50℃。将混合物在50-60℃下再搅拌一小时。然后减压除去POCl3。将残余物用EtOAc(25mL)稀释，并加热回流15分钟，过滤除去不溶性固体。将滤液蒸发并通过柱色谱法纯化，得到3.1g2，4-二氯-5-氟-嘧啶，其为无色油，将其置于25℃以下即变成无色晶体。
步骤2
2-氯-5-氟-嘧啶：在1小时的时间内，将HOAc(2.4g，0.04mol)在THF(15mL)中的溶液滴入二氯-5-氟-嘧啶(3.34g，0.02mol)和Zn(7.8g，0.12mol)在THF(40mL)中的回流混合液中。将混合物再回流9小时。冷却至室温后，将溶液过滤以除去不溶性固体。将含有2-氯-5-氟-嘧啶溶液直接用于下一步反应。
步骤3
{5-[4-(5-氟-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸.根据实施例17步骤2和3所述的方法从步骤2的中间产物合成实施例63的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：8.17(s，2H)，7.61(s，1H)，7.56(d，1H)，7.34(d，1H)，3.89(t，4H)，3.72(s，2H)，3.08(t，4H)，2.38(s，3H)。
实施例64
{5-[4-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸.按照实施例63的方法合成实施例64的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：7.96(s，1H)，7.62(s，1H)，7.60(d，1H)，7.40(d，1H)，3.94(t，4H)，3.77(s，2H)，3.15(t，4H)，2.42(s，3H)。
实施例66
[2-甲基-5-(5-三氟甲基-3′，6′-二氢-2′H-[2，4′]联吡啶基-1′-磺酰基)-苯基]-乙酸.根据制备实施例45所述的方法合成实施例66的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：8.82(s，1H)，7.93(d，1H)，7.68(s，1H)，7.66(d，1H)，7.48(d，1H)，7.38(d，1H)，6.68(s，1H)，3.90(s，2H)，3.76(s，2H)，3.40(t，2H)，2.74(s，2H)，2.41(s，3H)。LCMS：441.0(M+1)+。
实施例67
[5-(4-(苯并[1，3]二氧戊环-4-基)-哌嗪-1-磺酰基)-2-甲基-苯基]-乙酸.根据实施例17所述的方法合成实施例67的化合物。1H NMR(400MHz，MeOH-D4)δ 7.60(s，1H)，7.55(dd，1H)，7.42(d，1H)，6.78(s，1H)，6.73(s，2H)，5.91(s，2H)，3.51(s，2H)，3.05-3.00(m，4H)，2.59-2.57(m，4H)，2.40(s，3H)。
实施例68
{5-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-2，6-二甲基-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸.
步骤1
1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-3，5-二甲基-哌嗪.根据实施例29步骤3的方法以顺式-2，6-二甲基哌嗪为原料合成化合物1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-3，5-二甲基-哌嗪。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.38(m，1H)，6.64-6.57(m，2H)，3.57(dd，2H)，3.02-2.94(m，2H)，2.42-2.36(m，2H)，1.14(d，6H)；LCMS 277.4(M+1)+。
步骤2
{5-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-2，6-二甲基-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸.根据实施例19(步骤2和3)所述的方法从步骤1的产物合成实施例68的化合物。1H NMR(400MHz，MeOH-D4)δ 7.71(s，1H)，7.64-7.62(m，IH)，7.38-7.30(m，2H)，6.62(s，1H)，6.59(d，1H)，4.25-4.15(m，2H)，3.71(s，2H)，3.46(d，2H)，3.90(dd，2H)，2.33(s，3H)，1.40(d，6H)。
实施例69
{2-甲基-5-[(R)-3-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.实施例69是实施例23的单一对映体。其按照同样的方法从(R)-2-甲基哌嗪合成，并显示相同的1H NMR数据。
实施例70
{2-甲基-5-[(S)-3-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.实施例70是实施例69的对映体。其按照同样的方法从(S)-2-甲基哌嗪合成，并显示相同的1H NMR数据。
实施例72
{2-甲基-5-[3，5-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.按照实施例23的方法合成实施例72的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.39(s，1H)，7.59(m，2H)，7.33(d，1H)，7.24(m，1H)，6.51(d，1H)，4.54(b，2H)，3.66(d，2H)，3.60(s，2H)，2.50(dd，2H)，2.37(s，3H)，1.37(d，6H)。
实施例73
[5-(4-苯并呋喃-5-基-2-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-2-甲基-苯基]-乙酸.
步骤1
1-苯并呋喃-5-基-3-甲基-哌嗪.向5-溴苯并呋喃(250mg，1.27mmol，1.0当量)和2-甲基哌嗪(508.4mg，5.08mmol，4.0当量)在甲苯(7mL)中的溶液中加入PdCl2[P(o-Tol)3]2(30mg，0.04mmol，0.04当量)，接着加入叔丁醇钠(183mg，1.91mmol，1.5当量)。将所得混合物在氮气下在搅拌下加热至100℃。在同一温度下搅拌16小时后，将反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯(100mL)稀释。将所得溶液用水、盐水洗涤，然后通过Na2SO4干燥。除去溶剂后，通过色谱法纯化粗产物，得到132mg(48％收率)1-苯并呋喃-5-基-3-甲基-哌嗪。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.56(d，1H)，7.39(d，1H)，7.10(d，1H)，7.00(dd，1H)，6.69(m，1H)，3.44(d，2H)，3.06(m，3H)，2.72(dt，1H)，2.38(d，1H)，1.14(d，3H)。
步骤2
[5-(4-苯并呋喃-5-基-2-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-2-甲基-苯基]-乙酸.根据实施例17步骤2和3所述的方法从1-苯并呋喃-5-基-3-甲基-哌嗪合成实施例73的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.69(s，1H)，7.66(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.36(d，1H)，7.31(d，1H)，7.01(d，1H)，6.87(dd，1H)，6.67(dd，1H)，4.21(m，1H)，3.74(d，1H)，3.71(s，2H)，3.34(m，2H)，3.18(d，1H)，2.87(dd，1H)，2.74(dt，1H)，2.37(s，3H)，1.25(d，3H)。
实施例74
步骤1
将3，6-二氯哒嗪(10g，67mmol)、碘化钠(13.5g，90mmol)和45％HI(60mmol)水溶液的混合物在40℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温并倾入冷NaOH溶液中。将混合物(pH>9)搅拌10分钟，并用(100mL x 3)萃取。将合并的有机溶液用盐水洗涤，干燥并真空浓缩，得到6-氯-3-碘哒嗪13.6g，85％。
步骤2
将6-氯-3-碘哒嗪(12.0g，50mmol)、氯二氟甲基乙酸乙酯(45g，280mmol)、KF(168g，290mmol)、CuI(14.4g，76mmol)在DMF(600mL)中的混合物在120℃下搅拌5小时。将混合物冷却至室温，并真空浓缩。将残余物溶解在CH2Cl2(500mL)中，并用盐水洗涤。将溶液真空浓缩，并通过柱色谱法纯化残余物，得到3-氯-6-三氟甲基哒嗪，2.9g。
步骤3
根据实施例44步骤1所述的方法从3-氯-6-三氟甲基哒嗪制备步骤3的化合物，得到3-哌嗪-1-基-6-三氟甲基哒嗪。
步骤4
根据实施例1步骤2和3所述的方法从3-哌嗪-1-基-6-三氟甲基哒嗪制备实施例74的化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.79(d，1H)，7.60(s，1H)，7.54(d，1H)，7.43(d，1H)，7.36(d，1H)，3.81(t，4H)，3.72(s，2H)，3.00(t，4H)，2.3(s，3H)。
实施例75
{2-甲氧基-5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.
步骤1
(5-氯磺酰基-2-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯.将ClSO3H(10mL，150mmoL，10当量)冷却至0℃。在同一温度下在搅拌下向此冷氯磺酸中滴加(2-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯(2.7g，15mmol，1.0当量)。移去冷却浴后，将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物慢慢倾入冰水中，然后用乙酸乙酯(125mL x2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并通过Na2SO4干燥。除去溶剂后，得到3.93g(94％收率)的所需中间产物，其不经纯化而用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.97(dd，1H)，7.86(d，1H)，7.02(d，1H)，3.93(s，3H)，3.72(s，3H)，3.70(s，2H)。
步骤2
{2-甲氧基-5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.根据制备实施例3(步骤3和4)所述的方法从步骤1的中间产物合成实施例75的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.72(dd，1H)，7.62(d，1H)，7.46(d，2H)，6.99(d，1H)，6.86(d，2H)，3.90(s，3H)，3.71(s，2H)，3.33(m，4H)，3.15(m，4H)。
实施例76
{2-甲氧基-5-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.根据制备实施例75所述的方法合成实施例76的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.34(d，1H)，7.70(dd，1H)，7.60(m，2H)，6.97(d，1H)，6.59(d，1H)，3.89(s，3H)，3.74(m，4H)，3.69(s，2H)，3.09(m，4H)。
实施例77
{2-甲氧基-5-[2-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.根据制备实施例19所述的方法用(5-氯磺酰基-2-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯合成实施例77的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.33(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.67(d，1H)，7.58(dd，1H)，6.91(d，1H)，6.51(d，1H)，4.21(m，1H)，4.16(m，1H)，3.98(m，1H)，3.87(s，3H)，3.71(m，1H)，3.68(s，2H)，3.27(m，2H)，3.01(dt，1H)，1.09(d，3H)。
实施例78
{5-[2，6-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲氧基-苯基}-乙酸.根据制备实施例20所述的方法用(5-氯磺酰基-2-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯合成实施例78的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.31(m，1H)，7.75(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.56(dd，1H)，6.88(d，1H)，6.48(d，1H)，4.19(m，2H)，3.95(md，2H)，3.86(s，3H)，3.67(s，2H)，3.05(dd，2H)，1.36(d，6H)。
实施例79
{4-甲氧基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.根据制备实施例75所述的方法用(3-氯磺酰基-4-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯合成实施例79的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.83(d，1H)，7.48(m，3H)，7.00(d，1H)，6.91(d，2H)，3.93(s，3H)，3.66(s，2H)，3.39(m，4H)，3.32(m，4H)。
实施例80
{4-甲氧基-3-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.根据制备实施例76所述的方法用(3-氯磺酰基-4-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯合成实施例80的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.37(d，1H)，7.81(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.46(dd，1H)，6.98(d，1H)，6.64(d，1H)，3.90(s，3H)，3.72(m，4H)，3.64(s，2H)，3.34(m，4H)。
实施例81
{4-甲氧基-3-[2-甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.根据制备实施例77所述的方法用(3-氯磺酰基-4-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯合成实施例81的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.36(d，1H)，7.86(d，1H)，7.61(dd，1H)，7.44(dd，1H)，6.95(d，1H)，6.58(d，1H)，4.26(m，2H)，4.08(d，1H)，3.91(s，3H)，3.87(d，1H)，3.65(s，2H)，3.39(dt，1H)，3.20(dd，1H)，2.97(dt，1H)，1.10(d，3H)。
实施例82
{3-[2，6-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸.根据制备实施例78所述的方法用(3-氯磺酰基-4-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯合成实施例82的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.35(s，1H)，7.89(m，1H)，7.61(dd，1H)，7.44(dd，1H)，6.97(d，1H)，6.59(d，1H)，4.16(m，4H)，3.93(s，3H)，3.66(s，2H)，2.98(dd，2H)，1.42(d，6H)。
实施例83
{5-[4-(3，4-二氯-苯基)-2.6-二甲基-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸.根据实施例92所述的方法合成实施例83的化合物。1H NMR(400MHz.MeOH-D4)δ 7.74(s，1H)，7.67(d，1H)，7.36(d，1H)，7.28(d，1H)，6.93(d，1H)，6.76(dd，1H)，4.25-4.15(m，2H)，3.75(s，2H)，3.32(d，2H)，2.72(dd，2H)，2.39(s，3H)，1.47(d，6H)；LCMS 470.9(M+1)+。
实施例84
{3-二甲氨基甲基-5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.
步骤1
(3-溴甲基-5-氯磺酰基-苯基)-乙酸甲酯.将(3-氯磺酰基-5-甲基-苯基)-乙酸甲酯(5.64g，21.5mmol，1.0当量)、NBS(4.2g，23.6mmol，1.1当量)和AIBN(106mg，0.64mmol，0.03当量)在苯(100mL)中的混合物加热回流30小时。将反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯(500mL)稀释。将有机混合物用水、盐水洗涤，并通过Na2SO4干燥。除去溶剂后，通过色谱法纯化粗产物，得到3.24g(44％收率)(3-溴甲基-5-氯磺酰基-苯基)-乙酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.01(s，1H)，7.93(s，1H)，7.74(s，1H)，4.56(s，2H)，3.80(s，2H)，3.79(s，3H)。
步骤2
{3-溴甲基-5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸甲酯.根据实施例3步骤3中制备II-C-3所述的方法用4-(4-三氟甲基苯基)-哌嗪合成该化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.76(s，1H)，7.68(s，1H)，7.60(s，1H)，7.51(d，2H)，6.92(d，2H)，4.54(s，2H)，3.76(s，5H)，3.39(m，4H)，3.23(m，4H)。
步骤3
{3-二甲氨基甲基-5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸甲酯.将得自步骤2的中间产物(209.7mg，0.39mmol，1.0当量)和二甲胺(0.39mL在THF中的2.0M溶液，0.78mmol，2.0当量)在THF(5mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，并将残余物用乙酸乙酯(20mL)稀释。将有机混合物用水、盐水洗涤，并通过Na2SO4干燥。除去溶剂后，通过色谱法纯化粗产物，得到143mg(73％收率){3-二甲氨基甲基-5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸甲酯。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.67(s，1H)，7.63(s，1H)，7.54(s，1H)，7.49(d，2H)，6.90(d，2H)，3.74(s，5H)，3.51(s，2H)，3.36(m，4H)，3.21(m，4H)，2.27(s，6H)。
步骤4
{3-二甲氨基甲基-5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.根据制备实施例1步骤3所述的方法合成化合物{3-二甲氨基甲基-5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.95(s，1H)，7.68(s，1H)，7.55(s，1H)，7.50(d，2H)，6.90(d，2H)，3.96(s，2H)，3.75(s，2H)，3.36(m，4H)，3.21(m，4H)，2.54(s，6H)。
实施例85
{3-甲氧基甲基-5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.
步骤1
{3-甲氧基甲基-5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸甲酯.将得自实施例84步骤2的产物(176mg，0.33mmol，1.0当量)和甲醇钠(1.0mL在MeOH中的0.5M溶液，1.0mmol，3当量)在MeOH/THF(2/3)(5mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，并将残余物用乙酸乙酯(30mL)稀释。将有机混合物用水、盐水洗涤，并通过Na2SO4干燥。除去溶剂后，通过色谱法纯化粗产物，得到20mg(12％收率){3-甲氧基甲基-5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸甲酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.70(s，1H)，7.67(s，1H)，7.55(s，1H)，7.50(d，2H)，6.91(d，2H)，4.55(s，2H)，3.75(s，2H)，3.74(s，3H)，3.47(s，3H)，3.38(m，4H)，3.22(m，4H)。
步骤2
{3-甲氧基甲基-5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.根据制备实施例1步骤3所述的方法从步骤1的产物合成实施例85的化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.71(s，1H)，7.67(s，1H)，7.55(s，1H)，7.50(d，2H)，6.91(d，2H)，4.55(s，2H)，3.77(s，2H)，3.47(s，3H)，3.37(m，4H)，3.21(m，4H)。
实施例86
{2-甲基-5-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.根据路线XV合成实施例86的化合物。
步骤1
3-氯-吡嗪-1-醇XV-A-86.向1000mL三颈圆底烧瓶中放入乙酸(300ml)。向其中加入2-氯吡嗪(142g，1.24mol)。向混合物中加入30％双氧水(250ml)。将所得溶液搅拌22小时，同时将温度保持在65-75℃。将溶液冷却并浓缩至三分之一体积，用等量的水稀释并浓缩。将残余物用CH2Cl2萃取四次，将有机层合并并干燥，使用旋转蒸发仪在真空下蒸发浓缩。这样得到74.4g(46％)化合物XV-A-86，其为白色固体。
步骤2
2，5-二氯-吡嗪XV-B-86.向250mL三颈圆底烧瓶中放入磷酰氯(115g，0.75mol)。向混合物中加入XV-A-86(39g，0.30mol)，同时升温至60-70℃的温度。将所得溶液在搅拌下再加热回流1小时。冷却至室温后，将所得溶液在搅拌下小心倾入3000g碎冰上，用800mL CH2Cl2萃取四次，将有机层合并，并使用旋转蒸发仪在真空下蒸发浓缩。将残余物用1:10 EtOAc/PE溶剂系统洗脱通过柱而纯化。合并收集的各部分，并使用旋转蒸发仪在真空下蒸发浓缩。这样得到16.5g(37％)化合物XV-B-86，其为无色液体。
步骤3
2-氯-5-碘-吡嗪XV-C-86.向250ml三颈圆底烧瓶中放入45％氢碘酸(60ml)。向其中加入碘化钠(25g，0.17mol)。向混合物中加入XV-B-86(10.5g，0.07mol)。让所得溶液在室温下反应。通过加入在50g冰中的20g NaOH将pH调节至>8，得到XV-C-86。
步骤4
5′-氯-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪XV-D-86.向250ml圆底烧瓶中放入异丙醇(150ml)。向混合物中加入XV-C-86(5g，0.02mol)。向混合物中加入CuI(0.2g，1mmol)。向混合物中加入乙二醇(2.0g，0.03mol)、无水磷酸钾(6.5g)和哌嗪(1.3g，0.02mol)。将所得溶液搅拌14小时，同时将温度保持在80-85℃。将所得溶液真空浓缩。向残余物中加入40mL水，然后用200mL CH2Cl2萃取四次。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物。合并收集的各部分，并真空浓缩，得到XV-D-86。
步骤5和6
{2-甲基-5-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.按照实施例1步骤2和3所述的方法从步骤4的化合物制备实施例86的化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.31(s，1H)，8.19(d，1H)，7.62(d，1H)，7.64(s，1H)，7.38(d，1H)，3.77(s，2H)，3.48(t，4H)，3.16(t，4H)，2.42(s，3H)。
实施例87
{2-甲基-5-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.根据实施例92所述的方法合成化合物{2-甲基-5-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸。1H NMR(400MHz，MeOH-D4)δ 7.64(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.42(d，1H)，7.10(d，2H)，6.96(d，2H)，3.70(s，2H)，3.24-3.22(m，4H)，3.14-3.11(m，4H)，2.41(s，3H)；LCMS 458.9(M+1)+。
实施例88
{3-乙胺基甲基-5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.根据制备实施例84所述的方法合成实施例88的化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：7.76(s，1H)，7.67(s，1H)，7.66(s，1H)，7.38(d，2H)，6.83(d，2H)，4.10(s，2H)，3.66(s，2H)，3.28(m，4H)，3.13(m，4H)，2.97(q，2H)，1.33(t，3H)。
实施例89
{3-[(2-甲氧基-乙胺基)-甲基]-5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.根据制备实施例84所述的方法合成实施例89的化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：7.41(s，1H)，7.38(s，1H)，7.36(s，1H)，7.19(d，2H)，6.65(d，2H)，3.80(s，2H)，3.40(s，2H)，3.34(t，2H)，3.13(s，3H)，3.07(m，4H)，2.92(m，4H)，2.77(t，2H)。
实施例90
{5-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-3-(S)-甲基-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸.
步骤1
{5-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-3-(S)-甲基-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-甲酯.根据路线IX中实施例29步骤3和4所述的方法用4-溴-2-氟-1-三氟甲基-苯和3-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯合成化合物{5-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-3-(S)-甲基-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-甲酯。
步骤2
{5-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-3-(S)-甲基-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸.根据实施例1步骤3所述的方法从步骤1的化合物合成实施例90的化合物。1H NMR(400MHz，MeOH-D4)δ 7.64(s，1H)，7.59(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.39(d，1H)，7.33(d，1H)，7.17(t，1H)，3.85-3.80(m，1H)，3.76(s，2H)，3.46-3.07(m，4H)，2.98-2.94(m，1H)，2.84-2.79(m，1H)，2.42(s，3H)，1.08(d，3H)；LCMS474.9(M+1)+。
实施例91
{3-(2-羟基-乙氧甲基)-5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.向乙二醇(0.2mL，3.6mmol，10当量)在THF(5mL)中的溶液中分三批加入氢化钠(68mg在矿物油中的60％溶液，1.7mmol，5当量)。搅拌5分钟后，在搅拌下加入得自实施例84步骤2的产物(196mg，0.37mmol，1.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌2小时，然后用1n HCl(1.7mL)终止反应。将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水、盐水洗涤，并通过Na2SO4干燥。除去溶剂后，得到17.3mg(10％收率)所需产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.68(s，1H)，7.65(s，1H)，7.57(s，1H)，7.50(d，2H)，6.90(d，2H)，4.63(s，2H)，3.81(t，2H)，3.74(s，2H)，3.65(t，2H)，3.36(m，4H)，3.20(m，4H)。
实施例92
{3-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.
步骤1
1-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪.根据实施例29步骤3所述的方法合成化合物1-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪。
步骤2
{3-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.根据制备实施例1步骤2和3所述的方法从步骤1的产物合成实施例92的化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.73-7.70(m，2H)，7.56-7.50(m，2H)，7.12(d，2H)，6.89(d，2H)，3.75(s，2H)，3.26-3.16(m，8H)；LCMS 444.8(M+1)+。
实施例93
{5-[4-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸.根据实施例92所述的方法用4-溴-2-氯-1-三氟甲基-苯和哌嗪合成实施例93的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.62(s，1H)，7.60(d，1H)，7.48(d，1H)，7.37(d，1H)，6.86(d，1H)，6.70(dd，1H)，3.74(s，2H)，3.36-3.33(m，4H)，3.15-3.13(m，4H)，2.40(s，3H)；LCMS 476.9(M+1)+。
实施例94
{5-[3-乙基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸.根据实施例90所述的方法合成实施例94的化合物。1H NMR(400MHz，MeOH-D4)δ 8.30(s，1H)，7.66(d，1H)，7.62(s，1H)，7.58(d，1H)，7.41(d，1H)，6.80(d，1H)，4.49(s，1H)，4.34(d，1H)，3.75(s，2H)，3.34-3.14(m，3H)，2.44-2.30(m，2H)，2.39(s，3H)，1.90-1.82(m，1H)，1.73-1.66(m，1H)，0.92(t，3H)；LCMS471.9(M+1)+。
实施例95
{2-甲基-5-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.根据路线XIV合成实施例95的化合物。
步骤1
5-溴-2-碘-吡啶XIV-A-95.向250ml三颈圆底烧瓶中放入45％HI(110ml)。向上述烧瓶中加入NaI(15g，0.10mol)和2，5-二溴吡啶(20g，0.08mol)。将所得溶液搅拌17小时，同时将温度保持在115-125℃。冷却至室温后，通过加入在200g冰中的20g NaOH将pH调节到>8。将所得溶液用CH2Cl2(100mL4次)萃取三次，将有机层合并，用50mL饱和NaCl溶液洗涤一次，然后用Na2SO4干燥。将有机溶液真空浓缩，得到23.2g XIV-A-95。
步骤2
5-溴-2-三氟甲基-吡啶XIV-B-95.向经惰性氮气氛冲洗并维持惰性氮气氛的250ml三颈圆底烧瓶中放入NMP(80ml)。向上述烧瓶中加入KF(6.8g，0.12mol)和CuI(15g，0.08mol)。搅拌5-10分钟后，加入XIV-A-95(11g，0.04mol)和ClF2CCO2Et(18g，0.12mol)。将所得溶液搅拌6小时，同时将温度保持在115-125℃。冷却后，向反应系统中加入300ml CH2Cl2。将有机层用饱和NaCl溶液(80ml x 5)洗涤，并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，通过柱色谱法纯化残余物(洗脱剂：PE:EtOAc＝10:1)，并收集化合物XIV-B-95(4.65g，53.1％)，其为黄色固体(熔点：38-40℃)。
步骤3
1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-哌嗪XIV-C-95.向经惰性氮气氛冲洗并维持惰性氮气氛的50ml三颈圆底烧瓶中加入甲苯(15mL)、Pd(OAc)2(25mg，0.11mmol)和BINAP(90mg，0.14mmol)。将反应混合物加热至40-50℃。搅拌10分钟后，加入叔丁醇钠(1.5g，20mmol)、哌嗪(1g，15mmol)、XIV-B-95(2.2g，10mmol)。将所得溶液加热18小时，同时将温度保持在110℃。冷却至室温后，向反应系统中加入50mL CH2Cl2。将有机溶液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：先使用PE:EtOAc＝1:1，然后使用MeOH以收集产物)纯化残余物，得到0.8g(36％)XIV-C-95，其为黄色液体。
步骤4和5
{2-甲基-5-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸XIV-D-95.按照实施例1步骤2和3所述的方法从步骤3的产物制备实施例95的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.18(s，1H)，7.46(d，1H)，7.28(d，1H)，7.49(s，1H)，7.42(d，1H)，7.13(d，1H)，3.59(s，2H)，3.31(t，4H)，3.06(t，4H)，2.30(s，3H)。
实施例96
{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.将{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸甲酯II-C-3(4.06g，9.48mmol，1.0当量)、NBS(2.5g，14.2mmol，1.5当量)和AIBN(47mg，0.28mmol，0.03当量)在苯(80mL)中的混合物加热回流12小时。将反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯(500mL)稀释。将有机混合物用水、盐水洗涤，并通过Na2SO4干燥。除去溶剂后，通过色谱法纯化粗产物，得到3.66g(74％收率){3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸甲酯。根据制备实施例1步骤3所述的方法从{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸甲酯合成实施例96的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.78(d，1H)，7.73(m，2H)，7.55(m，3H)，7.06(d，1H)，3.77(s，2H)，3.23(m，4H)，3.16(m，4H)。
实施例97
{5-[4-(2-溴-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸.按照实施例96的方法合成实施例97的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.77(d，1H)，7.62(m，2H)，7.52(dd，1H)，7.38(d，1H)，7.06(d，1H)，3.77(s，2H)，3.22(m，4H)，3.15(m，4H)，2.42(s，3H)。
实施例98
{5-[2-乙基-4-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸.根据实施例92所述的方法合成实施例98的化合物。1H NMR(400MHz，MeOH-D4)δ 7.73(d，1H)，7.65(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.33(d，1H)，6.86(d，1H)，6.73(dd，1H)，4.89-3.95(m，1H)，3.85-3.82(m，1H)，3.72(s，2H)，3.54-3.46(m，2H)，3.40-3.30(m，1H)，2.92(dd，1H)，2.74-2.68(m，1H)，2.34(s，3H)，1.73-1.57(2H)，0.94(t，3H)；LCMS 504.8(M+1)+。
实施例99
{5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-3-(S)-甲基-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸.根据实施例92所述的方法合成实施例99的化合物。1H NMR(400MHz，MeOH-D4)δ 7.64(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.11(d，2H)，6.95(d，2H)，4.82-3.95(m，1H)，3.77(s，2H)，3.58-3.55(m，1H)，3.37-3.25(m，2H)，3.19-3.13(m，1H)，2.78(dd，1H)，2.67-2.60(m，1H)，2.41(s，3H)，1.06(d，3H)；LCMS 472.9(M+1)+。
实施例100
{5-[2，6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸.根据实施例92所述的方法合成实施例100的化合物。1H NMR(400MHz，MeOH-D4)δ 7.72(d，1H)，7.66(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.08(d，2H)，6.87(d，2H)，4.20-4.16(m，2H)，3.73(s，2H)，3.31-3.27(m，2H)，2.61(dd，2H)，2.37(s，3H)，1.47(d，6H)；LCMS 487.0(M+1)+。
实施例101
{5-[4-(3，4-二氯-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸.根据实施例92所述的方法合成实施例101的化合物。1H NMR(400MHz，MeOH-D4)δ 7.71(d，1H)，7.64(dd，1H)，7.37(d，1H)，7.26(d，IH)，6.94(d，1H)，6.76(dd，1H)，4.20-4.16(m，1H)，3.77-3.72(m，1H)，3.73(s，2H)，3.47-3.44(m，1H)，3.39-3.30(m，2H)，2.89-2.85(dd，1H)，2.74-2.68(m，1H)，2.37(s，3H)，1.18(d，3H)；LCMS456.9(M+1)+。
实施例102
{5-[4-(3，4-二氯-苯基)-3-(S)-甲基-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸.根据实施例90所述的方法合成实施例102的化合物。1H NMR(400MHz，MeOH-D4)δ 7.63(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.44(d，1H)，7.29(d，1H)，7.01(d，1H)，6.82(dd，1H)，4.03-4.00(m，1H)，3.78(s，2H)，3.67-3.64(m，1H)，3.47-3.44(m，1H)，3.40-3.20(m，1H)，3.17-3.12(m，1H)，2.71-2.68(dd，1H)，2.56-2.51(m，1H)，2.40(s，3H)，1.10(d，3H)；LCMS 456.9(M+1)+。
实施例103
{5-[2，6-(S，S)-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸.根据实施例90所述的方法合成实施例103的化合物。1H NMR(400MHz，MeOH-D4)δ 8.29(s，1H)，7.71(d，1H)，7.64(dd，1H)，7.61(dd，1H)，7.22(d，1H)，6.59(d，1H)，4.22-4.17(m，2H)，3.78(dd，2H)，3.67(s，2H)，3.47(dd，2H)，2.31(s，3H)，1.30(d，6H)；LCMS 471.8(M+1)+。
实施例104
RS和SR-{5-[2，3-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸.
合成2，3-二甲基-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪.根据步骤1和2所述的方法合成化合物2，3-二甲基-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪，如下所示。
步骤1
2，3-二甲基哌嗪.将2.56g 2，3-二甲基-吡嗪(23.67mmol)溶解在含有2.1g10％钯炭的100mL乙醇中。将反应混合物在压力(55-60psi)下氢化3天。将固体过滤并除去。将滤液浓缩，得到3.0g 2，3-二甲基哌嗪，其不经纯化而使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.95(m，4H)，2.74(m，2H)，1.04(d，6H)。
步骤2
2，3-二甲基-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪.根据实施例6步骤3的方法从2，3-二甲基哌嗪制备该化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.39(d，1H)，7.60(dd，1H)，6.58(d，1H)，4.36(b，1H)，4.06(m，1H)，3.13(m，1H)，3.07(m，2H)，2.90(dt，1H)，1.12(dd，6H)。
步骤3
和
{5-[2，3-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸.根据实施例1(步骤2和3)所述的方法合成化合物{5-[2，3-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.33(s，1H)，7.63(s，1H)，7.57(m，2H)，7.24(d，1H)，6.41(d，1H)，4.38(m，1H)，3.97(m，2H)，3.68(s，2H)，3.32(m，1H)，3.23(m，1H)，3.08(m，1H)，2.33(s，3H)，1.41(d，3H)，1.18(d，3H)。
实施例105
RS和SR-{3-[2，3-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.根据实施例104所述的方法合成化合物{3-[2，3-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.34(s，1H)，7.74(s，1H)，7.69(m，1H)，7.57(dd，1H)，7.43(m，2H)，6.43(d，1H)，4.37(m，2H)，3.99(m，2H)，3.69(s，2H)，3.27(m，2H)，3.08(m，1H)，1.42(d，3H)，1.18(d，3H)。
实施例106
RS和SR-{3-[2，3-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-5-甲基-苯基}-乙酸.根据实施例104所述的方法合成化合物{3-[2，3-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-5-甲基-苯基}-乙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.32(s，1H)，7.57(dd，1H)，7.53(s，1H)，7.48(s，1H)，7.21(s，1H)，6.41(d，1H)，4.39(m，1H)，3.97(m，2H)，3.64(s，2H)，3.34(m，1H)，3.24(m，1H)，3.11(m，1H)，2.34(s，3H)，1.42(d，3H)，1.18(d，3H)。
实施例107
{5-[4-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-2，6-二甲基-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸.根据实施例92所述的方法合成化合物{5-[4-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-2，6-二甲基-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸。1H NMR(400MHz，MeOH-D4)δ 7.70(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.29(d，1H)，6.86(d，1H)，6.73(dd，1H)，4.22-4.17(m，2H)，3.69(s，2H)，3.44(dd，2H)，2.91(dd，2H)，2.33(s，3H)，141(d，6H)；LCMS 504.9(M+1)+。
实施例108
{5-[3，5-(S，S)-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸.根据实施例90所述的方法合成化合物{5-[3，5-(S，S)-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸。1H NMR(400MHz，MeOH-D4)δ 8.33(s，1H)，7.75-7.65(m，3H)，7.44(d，1H)，6.67(d，1H)，4.37-4.32(m，2H)，3.77(s，2H)，3.60-3.59(m，4H)，2.39(s，3H)，1.03(d，6H)；LCMS 472.2(M+1)+。
实施例109
{3-[2，6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.根据实施例92所述的方法合成化合物{3-[2，6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸。1H NMR(400MHz，MeOH-D4)δ 7.84(s，1H)，7.79-7.76(m，1H)，7.54-7.50(m，2H)，7.09(d，2H)，6.88(d，2H)，4.21-4.17(m，2H)，3.72(s.2H)，3.32-3.28(m，2H)，2.60(dd，2H)，1.47(d，6H)；LCMS 472.9(M+1)+。
实施例110
{3-[2，6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-5-甲基-苯基}-乙酸.根据实施例68的方法合成化合物{3-[2，6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-5-甲基-苯基}-乙酸。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.60(d，2H)，7.36(s，1H)，7.08(d，2H)，6.89-6.85(m，2H)，4.20-4.17(m，2H)，3.66(s，2H)，3.29(d，2H)，2.62(dd，2H)，2.40(s，3H)，1.47(d，6H)；LCMS 486.9(M+1)+。
实施例111
{3-[2，6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-5-三氟甲基-苯基}-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.03(s，1H)，7.98(s，1H)，7.70(s，1H)，7.10(d，2H)，6.80(d，2H)，4.20(m，2H)，3.78(s，2H)，3.24(d，2H)，2.67(dd，2H)，1.49(d，6H)。
实施例112
{3-[4-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-2.6-二甲基-哌嗪-1-磺酰基]-5-甲基-苯基}-乙酸.根据实施例68的方法合成化合物{3-[4-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-2，6-二甲基-哌嗪-1-磺酰基]-5-甲基-苯基}-乙酸。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.60(s，1H)，7.54(s，1H)，7.45(d，1H)，7.27(s，1H)，6.85(d，1H)，6.72(dd，1H)，4.22-4.18(m，2H)，3.65(s，2H)，3.44(dd，2H)，2.95(dd，2H)，2.35(s，3H)，1.42(d，6H)；LCMS504.9(M+1)+。
实施例113
{3-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-2，6-二甲基-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.根据实施例68的方法合成化合物{3-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-2，6-二甲基-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.83(s，1H)，7.77-7.74(m，1H)，7.52-7.45(m，2H)，7.37(t，1H)，6.65(s，1H)，6.65-6.62(m，1H)，4.22-4.18(m，2H)，3.71(s，2H)，3.52(d，2H)，2.86(dd，2H)，1.42(d，6H)；LCMS 474.8(M+1)+。
实施例114
{3-[4-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-2，6-二甲基-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.根据实施例68的方法合成化合物{3-[4-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-2，6-二甲基-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.82(s，1H)，7.77-7.74(m，1H)，7.48-7.44(m，3H)，6.90(d，1H)，6.77(dd，1H)，4.22-4.18(m，2H)，3.71(s，2H)，3.50(d，2H)，2.89(dd，2H)，1.42(d，6H)；LCMS 490.8(M+1)+。
制备实施例115-146：
根据以下一般方法从(3-氯磺酰基-苯基)-乙酸甲酯制备实施例115-146。
A)平行合成哌嗪磺酰胺中间产物
将(3-氯磺酰基-苯基)-乙酸甲酯(11.73g，47.17mmol)溶解在THF(75mL)中，并将所得溶液分配到32个装有被多种基团G3和G4取代的哌嗪(1.47mmol，1.0当量)的瓶中(各有2.5mL溶液)。向上述32个反应混合物中各加入NEt3(411μL，2.95mmol，2.0当量)，接着加入催化量的DMAP和5mL THF。将所得悬浮液加热至55℃，并在同一温度下搅拌18小时。将反应混合物在N2气流下浓缩。将残余物用乙酸乙酯(15mL)稀释，然后用水、饱和NaHCO3、盐水洗涤，并通过Na2SO4干燥。除去溶剂后，通过色谱法纯化粗产物，得到所需偶联的中间产物，收率为20-75％。
B)平行合成实施例115-146
将上述中间产物分别装入32个瓶中。向每个瓶中加入THF/MeOH(3:1)(5mL)，然后向所得溶液中各加入相应量的1N LiOH(2.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌6小时，然后在N2气流下浓缩。将残余物用乙醚(5mL)和H2O(5mL)分配。分离后，将水溶液用相应量的1N HCl(2.0当量)中和，并用乙酸乙酯(10mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，并通过Na2SO4干燥。除去溶剂后，得到产物115-146，收率为50-85％。它们的1H NMR数据如下。
实施例115
{3-[4-(3，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.72(m，2H)，7.54(m，2H)，7.26(dd，1H)，6.90(d，1H)，6.68(dd，1H)，3.76(s，2H)，3.21(d，4H)，3.15(d，4H)。
实施例116
{3-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.72(m，2H)，7.54(m，2H)，7.19(d，2H)，6.78(d，2H)，3.74(s，2H)，3.19(m，8H)。
实施例117
{3-[4-(2，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.73(m，2H)，7.55(m，2H)，6.97(m，2H)，6.90(d，1H)，3.77(s，2H)，3.17(b，4H)，2.94(m，4H)，2.26(s，3H)，2.14(s，3H)。
实施例118
[3-(3-甲基-4-间甲苯基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.69(m，2H)，7.51(m，2H)，7.13(t，1H)，6.73(d，1H)，6.68(m，2H)，3.80(m，1H)，3.73(s，2H)，3.47(m，1H)，3.22(m，3H)，2.95(m，1H)，2.79(m，1H)，2.29(s，3H)，1.09(s，3H)。
实施例119
{3-[4-(3，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.72(m，2H)，7.52(m，2H)，7.00(d，1H)，6.70(s，1H)，6.61(d，2H)，3.74(s，2H)，3.18(s，8H)，2.21(s，3H)，2.17(s，3H)。
实施例120
{3-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.72(m，2H)，7.54(m，2H)，7.05(d，1H)，6.98(d，1H)，6.93(s，1H)，3.77(s，2H)，3.18(s，4H)，2.95(m，4H)，2.13(s，3H)。
实施例121
[3-(4-苯乙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.70(m，2H)，7.52(m，2H)，7.28(m，5H)，3.70(s，2H)，3.32(s，4H)，2.94(m，6H)。
实施例122
{3-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.72(m，2H)，7.54(m，2H)，7.47(d，2H)，6.81(d，2H)，3.75(s，2H)，3.39(m，4H)，3.16(m，4H)。
实施例123
{3-[4-(4-氟-苄基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.67(m，2H)，7.52(m，2H)，7.23(m，2H)，6.98(m，2H)，3.741(s，2H)，3.51(s，2H)，3.06(s，4H)，2.57(s，4H)。
实施例124
{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.72(m，2H)，7.54(m，2H)，6.82(m，5H)，3.76(s，3H)，3.72(s，2H)，3.17(m，4H)，3.11(m，4H)。
实施例125
{3-[4-(3-溴-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.72(m，2H)，7.54(m，2H)，7.09(m，1H)，6.98(m，2H)，6.76(m，1H)，3.76(s，2H)，3.23(m，4H)，3.16(m，4H)。
实施例126
{3-[4-(4-叔丁基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.72(m，2H)，7.54(m，2H)，7.27(d，2H)，6.82(d，2H)，3.73(s，2H)，3.19(m，8H)，1.29(s，9H)。
实施例127
{3-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.72(m，2H)，7.52(m，2H)，6.76(d，1H)，6.49(s，1H)，6.42(d，1H)，3.82(s，3H)，3.80(s，3H)，3.70(s，2H)，3.15(m，8H)。
实施例128
{3-[4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.06(s，1H)，7.72(m，3H)，7.56(m，2H)，7.18(d，1H)，3.77(s，2H)，3.20(m，8H)。
实施例129
{3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.71(m，2H)，7.52(m，2H)，7.02(m，1H)，6.90(m，2H)，6.83(d，1H)，3.79(s，3H)，3.71(s，2H)，3.19(m，4H)，3.11(m，4H)。
实施例130
[3-(4-环已基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.62(m，2H)，7.46(m，2H)，3.51(s，2H)，3.18(m，4H)，2.92(m，4H)，2.62(m，1H)，1.88(m，2H)，1.80(m，2H)，1.63(m，1H)，1.25(m，4H)，1.08(m，1H)。
实施例131
{3-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.74(m，2H)，7.54(m，2H)，7.03(d，1H)，6.81(m，3H)，3.77(s，2H)，3.17(m，4H)，2.96(m，4H)，2.30(s，1H)，2.13(s，3H)。
实施例132
[3-(4-环已基甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.64(m，2H)，7.49(m，2H)，3.59(s，2H)，3.12(m，4H)，2.67(m，4H)，2.29(d，2H)，1.66(m，5H)，1.48(m，1H)，1.13(m，3H)，0.88(m，2H)。
实施例133
{3-[4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.74(m，2H)，7.54(m，4H)，7.06(t，1H)，7.00(d，1H)，3.75(s，2H)，3.23(m，8H)。
实施例134
(3-{4-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-磺酰基}-苯基)-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.67(m，2H)，7.56(m，2H)，7.25(m，9H)，4.21(s，1H)，3.78(s，2H)，3.04(s，4H)，2.46(s，4H)。
实施例135
{3-[4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.10(d，2H)，7.72(m，2H)，7.54(m，2H)，6.78(d，2H)，3.76(s，2H)，3.50(m，4H)，3.18(m，4H)。
实施例136
{3-[4-(呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.68(m，2H)，7.45(m，1H)，7.02(m，1H)，6.46(m，1H)，3.89(b，4H)，3.73(s，2H)，3.09(m，4H)。
实施例137
{3-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.11H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.72(m，2H)，7.53(m，2H)，7.16(t，1H)，6.49(m，2H)，6.40(s，1H)，3.77(s，3H)，3.74(s，2H)，3.23(m，4H)，3.16(m，4H)。
实施例138
(3-{4-[双-(4-氟-苯基)-甲基]-哌嗪-1-磺酰基}-苯基)-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.68(m，2H)，7.56(m，2H)，7.26(t，4H)，6.94(t，4H)，4.22(s，1H)，3.77(s，2H)，3.03(s，4H)，2.44(m，4H)。
实施例139
{3-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.70(m，2H)，7.52(m，2H)，7.15(t，1H)，6.82(m，2H)，6.73(d，1H)，3.74(s，2H)，3.23(m，4H)，3.16(m，4H)。
实施例140
{3-[4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.72(m，2H)，7.56(m，2H)，7.33(m，1H)，7.24(m，1H)，7.00(m，2H)，3.77(s，2H)，3.22(s，4H)，3.12(m，4H)。
实施例141
{3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.72(m，2H)，7.56(m，2H)，7.02(m，4H)，3.76(s，2H)，3.20(m，4H)，3.15(m，4H)。
实施例142
{3-[4-(2-乙氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.72(m，2H)，7.53(m，2H)，6.98(m，1H)，6.90(m，2H)，6.82(d，1H)，4.10(q，2H)，3.75(s，2H)，3.20(m，4H)，3.15(m，4H)，1.38(t，3H)。
实施例143
{3-[4-(3-苯基-烯丙基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.62(m，2H)，7.48(m，2H)，7.27(m，5H)，6.54(d，1H)，6.12(m，1H)，3.58(s，2H)，3.27(d，2H)，3.13(s，4H)，2.74(s，4H)。
实施例144
{3-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.72(m，2H)，7.54(m，2H)，6.95(m，2H)，6.83(m，2H)，3.75(s，2H)，3.15(m，8H)。
实施例145
[3-(4-苯基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.72(m，2H)，7.52(m，2H)，7.26(m，2H)，6.89(m，3H)，3.73(s，2H)，3.22(m，4H)，3.18(m，4H)。
实施例146
[3-(4-二苯甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.69(m，2H)，7.55(m，2H)，7.33(m，4H)，7.25(m，4H)，7.17(m，2H)，4.22(s，1H)，3.77(s，2H)，3.04(s，4H)，2.47(s，4H)。
制备实施例147-165
根据以下一般方法从实施例1步骤1所述的3-氯磺酰基-4-甲基-苯基)-乙酸乙酯制备实施例147-165：
A)平行合成哌嗪磺酰胺中间产物
向19个单独的溶液瓶中装入上述中间产物(0.72mmol，1.0当量)在3mLTHF中的溶液。向每个瓶中加入相应的哌嗪(0.72mmol，1.0当量)，接着加入三乙胺(1.45mmol，2.0当量)和催化量的DMAP。将反应混合物在40℃下搅拌过夜。蒸发溶剂，并通过色谱法纯化残余物。
B)平行合成实施例147-165
将乙酯(1.0当量)溶解在2mL THF/MeOH(3：1)中，接着加入1N LiOH(5.0当量)。将所得混合物在40℃下搅拌3小时。在N2下蒸发有机溶剂，并将残余物用水(2mL)稀释。将水层用乙醚(2mL)萃取。除去有机层后，将水层用1NHCl(5.0当量)中和，然后用乙酸乙酯(5mL)萃取。将有机层用水、盐水洗涤，并通过Na2SO4干燥。除去溶剂，得到化合物147-165。
实施例147
{3-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-4-甲基-苯基}-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：2.62(s，3H)，3.16(m，4H)，3.31(m，4H)，3.68(s，2H)，6.79(d，2H)，7.19(d，2H)，7.30(d，1H)，7.38(d，1H)，7.84(s，1H)。
实施例148
{3-[4-(2，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-4-甲基-苯基}-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：2.21(s，3H)，2.26(s，3H)，2.65(s，3H)，2.90(m，4H)，3.31(m，4H)，3.69(s，2H)，6.89(d，1H)，6.97(m，2H)，7.30(d，1H)，7.39(d，1H)，7.86(s，1H)。
实施例149
[4-甲基-3-(3-甲基-4-间甲苯基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：1.00(d，3H)，2.28(s，3H)，2.64(s，3H)，3.02(m，1H)，3.19(m，3H)，3.30(m，1H)，3.53(m，1H)，3.64(s，2H)，3.80(m，1H)，6.72(m，3H)，7.13(t，1H)，7.27(d，1H)，7.28(d，1H)，7.37(s，1H)。
实施例150
{3-[4-(3，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-4-甲基-苯基}-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：2.20(s，3H)，2.24(s，3H)，2.65(s，3H)，3.17(m，4H)，3.34(m，4H)，3.70(s，2H)，6.67(d，1H)，6.74(s，1H)，7.04(d，1H)，7.31(d，1H)，7.41(d，1H)，7.86(s，1H)。
实施例151
{3-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-4-甲基-苯基}-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：2.22(s，3H)，2.66(s，3H)，2.82(m，4H)，3.34(m，4H)，3.73(s，2H)，6.95(s，1H)，6.78(d，1H)，7.09(d，1H)，7.34(d，1H)，7.43(d，1H)，7.88(s，1H)。
实施例152
[4-甲基-3-(4-苯乙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：2.58(s，3H)，2.90(m，8H)，3.42(m，4H)，3.62(s，2H)，7.16(d，2H)，7.28(m，4H)，7.40(d，1H)，7.81(s，1H)。
实施例153
{3-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-4-甲基-苯基}-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：2.64(s，3H)，3.33(m，4H)，3.38(m，4H)，3.71(s，2H)，6.85(d，2H)，7.32(d，1H)，7.41(d，1H)，7.49(d，2H)，7.86(s，1H)。
实施例154
{3-[4-(4-氟-苄基)-哌嗪-1-磺酰基]-4-甲基-苯基}-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：2.53(s，3H)，2.74(m，4H)，3.32(m，4H)，3.60(s，2H)，3.70(s，2H)，7.00(t，2H)，7.26(m，3H)，7.35(d，1H)，7.76(s，1H)。
实施例155
{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-4-甲基-苯基}-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：2.65(s，3H)，3.11(m，4H)，3.34(m，4H)，3.70(s，2H)，3.78(s，3H)，6.84(d，2H)，6.91(d，2H)，7.29(d，1H)，7.41(d，1H)，7.85(s，1H)。
实施例156
{3-[4-(4-叔丁基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-4-甲基-苯基}-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：1.28(s，9H)，2.63(s，3H)，3.18(m，4H)，3.31(m，4H)，3.68(s，2H)，6.84(d，2H)，7.30(d，3H)，7.40(d，1H)，7.85(s，1H)。
实施例157
{3-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-4-甲基-苯基}-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：2.65(s，3H)，3.12(m，4H)，3.34(m，4H)，3.71(s，2H)，3.85(s，3H)，3.88(s，3H)，6.47(d，1H)，6.56(s，1H)，6.79(d，1H)，7.32(d，1H)，7.42(d，1H)，7.86(s，1H)。
实施例158
{4-甲基-3-[4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：2.64(s，3H)，3.32(m，4H)，3.37(m，4H)，3.72(s，2H)，7.20(d，1H)，7.32(d，1H)，7.43(d，1H)，7.72(d，1H)，7.85(s，1H)，8.10(s，1H)。
实施例159
{3-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-4-甲基-苯基}-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：2.66(s，3H)，3.12(m，4H)，3.35(m，4H)，3.69(s，2H)，3.84(s，3H)，6.86-6.93(m，3H)，7.04(t，1H)，7.31(d，1H)，7.41(d，1H)，7.83(s，1H)。
实施例160
{3-[4-(2，5-二甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-4-甲基-苯基}-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：2.05(s，3H)，2.19(s，3H)，2.65(s，3H)，2.93(m，4H)，3.32(m，4H)，3.70(s，2H)，6.79(s，1H)，6.82(d，1H)，7.04(d，1H)，7.32(d，1H)，7.41(d，1H)，7.86(s，1H)。
实施例161
[3-(4-环已基甲基-哌嗪-1-磺酰基)-4-甲基-苯基]-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：0.89-0.92(q，2H)，1.15-1.18(m，4H)，1.62-1.74(m，4H)，2.47(d，2H)，2.56(s，3H)，2.85(m，4H)，3.39(m，4H)，3.39(s，2H)，7.25(d，1H)，7.38(d，1H)，7.77(s，1H)。
实施例162
{3-[4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-4-甲基-苯基}-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：2.63(s，3H)，3.24(m，4H)，3.37(m，4H)，3.69(s，2H)，6.99(d，1H)，7.05(t，1H)，7.29(d，1H)，7.40(d，1H)，7.50(t，1H)，7.56(d，1H)，7.83(s，1H)。
实施例163
[4-甲基-3-(2，3，5，6-四氢-[1，2]联吡嗪-4-磺酰基)-苯基]-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：2.74(s，3H)，3.29(m，4H)，3.65(m，6H)，7.29(d，1H)，7.42(d，1H)，7.83(d，2H)，8.07(s，1H)，8.11(s，1H)。
实施例164
{3-[4-(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-哌嗪-1-磺酰基}-4-甲基-苯基)-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：2.44(m，4H)，2.59(s，3H)，3.18(m，4H)，3.66(s，2H)，7.19-7.32(m，10H)，7.38(d，1H)，7.78(s，1H)。
实施例165
{3-[4-(3，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-4-甲基-苯基}-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：2.64(s，3H)，3.21(m，4H)，3.32(m，4H)，3.72(s，2H)，6.72(d，1H)，6.95(s，1H)，7.32(m，2H)，7.41(d，1H)，7.86(s，1H)。
制备实施例166-174
A)5-氯磺酰基-3-甲基-苯基)-乙酸甲酯
将(3-巯基-苯基)-乙酸甲酯(10.45g，57.3mmol，1.0当量)在MeCN(200mL)中的溶液冷却至0℃。在搅拌下向此冷溶液中加入KNO3(14.5g，143.3mmol，2.5当量)，接着加入SO2Cl2(11.7mL，143.3mmol，2.5当量)。将所得悬浮液在0℃下剧烈搅拌3.0小时，然后用乙醚(200mL)稀释。用饱和Na2CO3将混合物中和至pH7-8。分离后，将水溶液用乙醚(200mL x 2)萃取，并将合并的有机溶液用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥。除去溶剂后，得到11.73g(82％收率)所需中间产物，其为棕色油，适于不经纯化而使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.97(m，1H)，7.68(d，1H)，7.62(t，1H)，3.76(s，2H)，3.75(s，3H)。
B)平行合成实施例166-174
根据实施例115-165的方法从5-氯磺酰基-3-甲基-苯基)-乙酸制备实施例166-174的化合物。
实施例166
{3-[4-(3，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-5-甲基-苯基}-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：2.43(s，3H)，3.17(m，4H)，3.21(m，4H)，3.71(s，2H)，6.69(d，1H)，6.91(s，1H)，7.25(d，1H)，7.35(s，1H)，7.51(s，2H)。
实施例167
{3-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-5-甲基-苯基}-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：2.41(s，3H)，3.22(m，8H)，6.88(d，2H)，7.22(d，2H)，7.38(s，1H)，7.51(s，2H)。
实施例168
[3-甲基-5-(3-甲基-4-间甲苯基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：1.12(s，3H)，2.22(s，3H)，2.44(s，3H)，3.28(m，4H)，3.51(m，1H)，3.70(s，2H)，3.82(m，2H)，7.25(m，4H)，7.35(s，1H)，7.52(m，2H)。
实施例169
{3-[4-(3，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-5-甲基-苯基}-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：2.19(s，3H)，2.21(s，3H)，2.41(s，3H)，3.22(m，8H)，3.71(s，2H)，7.03(d，1H)，7.24(m，3H)，7.35(s，1H)，7.52(m，2H)。
实施例170
{3-[4-(2，4-二氟-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-磺酰基]-5-甲基-苯基}-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：2.44(s，3H)，3.10(m，4H)，3.19(m，4H)，3.71(s，2H)，6.80(m，2H)，6.89(m，1H)，7.36(s，1H)，7.52(s，2H)。
实施例171
{3-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-5-甲基-苯基}-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：2.44(s，3H)，3.20(m，4H)，3.28(m，4H)，3.71(s，2H)，6.77(s，1H)，6.87(d，2H)，7.17(t，1H)，7.37(s，1H)，7.52(s，2H)。
实施例172
{3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-5-甲基-苯基}-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：2.42(s，3H)，3.17(m，4H)，3.20(m，4H)，3.70(s，2H)，6.91(t，1H)，6.97(d，1H)，6.98(d，1H)，7.06(t，1H)，7.35(s，1H)，7.51(s，2H)。
实施例173
{3-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-5-甲基-苯基}-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：2.42(s，3H)，3.21(m，4H)，3.24(m，4H)，3.71(s，2H)，6.99(m，4H)，7.36(s，1H)，7.51(s，2H)。
实施例174
[3-甲基-5-(4-苯基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：2.41(s，3H)，3.19(m，4H)，3.23(m，4H)，3.70(s，2H)，6.90(m，3H)，7.23(d，2H)，7.31(s，1H)，7.51(s，2H)。
制备实施例175-183
A)(5-氯磺酰基-2-甲基-苯基)-乙酸甲酯
根据路线I通过将2-甲基-苯基-乙酸甲酯氯磺酰化得到产物而制备标题化合物，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：7.84(d，1H)，7.83(s，1H)，7.42(d，1H)，3.75(s，3H)，3.73(s，2H)，2.43(s，3H)。
B)平行合成哌嗪磺酰胺中间产物
将中间产物(5-氯磺酰基-2-甲基-苯基)-乙酸甲酯(0.76mmol，1.0当量)在4mL THF中的溶液分别装入9个反应瓶中。向每个瓶中加入相应的哌嗪(0.76mmol，1.0当量)，接着加入三乙胺(1.52mmol，2.0当量)和催化量的DMAP。将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，并通过色谱法纯化残余物。
C)平行合成实施例175-183
用制备实施例115-174所用的方法从上述中间产物制备实施例175-183的化合物。化合物175-183的NMR数据如下所述。
实施例175
{5-[4-(3，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：2.40(s，3H)，3.14(m，4H)，3.21(m，4H)，3.76(s，2H)，6.66(d，1H)，6.89(d，1H)，7.25(s，1H)，7.38(d，1H)，7.64(d，1H)，7.66(s，1H)。
实施例176
{5-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：2.40(s，3H)，3.17(m，4H)，3.19(m，4H)，3.76(s，2H)，6.79(d，2H)，7.20(d，2H)，7.38(d，1H)，7.60(d，1H)，7.61(s，1H)。
实施例177
[2-甲基-5-(3-甲基-4-间甲苯基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：1.08(d，3H)，2.30(s，3H)，2.39(s，3H)，2.75(m，1H)，2.90(d，1H)，3.18(t，2H)，3.21(d，1H)，3.48(d，1H)，3.75(s，2H)，3.80(m，1H)。
实施例178
[2-甲基-5-(4-苯乙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：2.37(s，3H)，2.76-2.85(m，8H)，3.18(m，4H)，3.64(s，2H)，7.14(d，2H)，7.21(t，1H)，7.28(t，2H)，7.32(d，1H)，7.53(d，1H)，7.59(s，1H)。
实施例179
{5-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：2.40(s，3H)，3.12-3.20(m，8H)，3.73(s，2H)，3.81(s，6H)，6.79(d，1H)，7.26(s，1H)，7.26(d，1H)，7.37(d，1H)，7.61(d，1H)，7.63(s，1H)。
实施例180
{5-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：2.40(s，3H)，3.09(m，4H)，3.18(m，4H)，3.77(s，2H)，6.78(m，2H)，6.89(d，1H)，7.38(s，1H)，7.62(d，1H)，7.64(s，1H)。
实施例181
[2-甲基-5-(4-苯基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：2.40(s，3H)，3.15(m，4H)，3.21(m，4H)，3.75(s，2H)，6.89(m，3H)，7.23(d，1H)，7.25(s，1H)，7.37(d，1H)，7.61(d，1H)，7.62(s，1H)。
实施例182
{2-甲基-5-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：2.39(s，3H)，3.09(m，4H)，3.72(m，4H)，3.72(s，2H)，6.59(d，1H)，7.32(d，1H)，7.59(d，1H)，7.60(s，1H)，8.34(s，1H)。
实施例183
{2-甲基-5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：2.40(s，3H)，3.18(m，4H)，3.34(m，4H)，3.76(s，2H)，6.88(d，2H)，7.37(d，1H)，7.48(d，2H)，7.61(d，1H)，7.64(s，1H)。
合成实施例184和185
从中间产物磺酰卤和代替哌嗪的相应哌啶制备实施例183和184。
实施例184
{3-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：7.72(s，2H)，7.64(m，2H)，7.25(d，2H)，7.05(d，2H)，3.95(d，2H)，3.76(s，2H)，2.39(t，3H)，1.82(m，4H)。
实施例185
{3-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-磺酰基]-5-甲基-苯基}-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：7.51(s，2H)，7.36(s，1H)，7.24(d，2H)，7.07(d，2H)，3.95(d，2H)，3.71(s，2H)，2.43(s，3H)，2.40(t，3H)，1.82(m，4H)。
实施例186
根据路线XXI制备实施例186。
步骤1
3-(3-二甲基硫代氨基甲酰氧基-苯基)-丙酸甲酯.向3-(3-羟基苯基)丙酸甲酯(9.31g，51.7mmol，1.0当量)在二噁烷(100mL)中的溶液中加入二甲基硫代氨基甲酰氯(7.66g，62.0mmol.1.2当量)、Et3N(14.4mL，103.4mmol，2.0当量)和DMAP(0.63g，5.2mmol，0.1当量)。将所得混合物搅拌并加热至100℃过夜。溶液颜色随时间慢慢从黄色变成棕色。将反应混合物用EtOAc(150mL)稀释，将其依次用水、盐水洗涤，并通过Na2SO4干燥。除去溶剂后，通过色谱法纯化粗产物，得到9.6g黄色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：7.29(t，1H)，7.19(d，1H)，6.90(d，1H)，6.89(s，1H)，3.65(s，3H)，3.41(s，3H)，3.32(s，3H)，2.94(t，2H)，2.64(t，2H)。
步骤2
3-(3-二甲基氨基甲酰硫烷基-苯基)-丙酸甲酯.向高压反应瓶中装入实施例186步骤1的产物(4.40g，16.4mmol)和十四烷(30mL)。将反应瓶密封，并将反应混合物在搅拌下在沙浴中加热至250℃过夜。将反应瓶从热源中移出并将其冷却至室温。轻轻倒出十四烷后，将残余物用己烷(2 x 10mL)洗涤。将化合物在真空下干燥，并通过色谱法纯化，得到3.9g黄色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：7.33(t，1H)，7.30(d，1H)，7.22(s，1H)，7.21(d，1H)，3.66(s，3H)，3.09(s，3H)，3.02(s，3H)，2.94(t，2H)，2.63(t，2H)。
步骤3
3-(3-巯基-苯基)-丙酸甲酯.向实施例186步骤2的产物(2.25g，8.45mmol)在无水MeOH(10mL)中的溶液中加入0.5N NaOMe在MeOH中的溶液(18.6mL，9.30mmol，1.1当量)。将反应混合物在60℃下搅拌和加热4小时。将反应混合物冷却至室温，然后用1N HCl(9.3mL)中和。将反应混合物减压浓缩。将残余物用EtOAc吸收，然后用水、盐水洗涤，并通过Na2SO4干燥。通过色谱法纯化粗产物，得到1.59g无色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：7.19(m，3H)，7.02(d，1H)，3.66(s，3H)，2.93(t，2H)，2.62(t，2H)。
步骤4
3-(3-氯磺酰基-苯基)-丙酸甲酯.将上述步骤3的产物(1.27g，6.50mmol，1.0当量)在CH3CN(35mL)中的溶液冷却至0℃。向冷的苯硫酚溶液中加入KNO3(1.64g，16.25mmol，2.5当量)，接着加入SO2Cl2(1.32mL，16.25mmol，2.5当量)。将所得悬浮液在0下剧烈搅拌2.5小时。将反应混合物用乙醚(50mL)稀释，然后向混合物中加入饱和Na2CO3以将pH值调节至8。分离有机层后，将水层用乙醚萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，然后通过Na2SO4干燥。除去溶剂后，通过色谱法纯化粗产物，得到504mg所需产物。
步骤5
3-{3-[4-(3，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-丙酸甲酯.向上述步骤4的产物(0.87mmol，1.0当量)在THF(2mL)中的溶液中加入相应的哌嗪(0.87mmol，1.0当量)，接着加入Et3N(1.74mmol，2.0当量)和催化量的DMAP。将反应混合物在40℃下搅拌过夜。蒸发溶剂，并通过色谱法纯化残余物。
步骤6
3-{3-[4-(3，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-丙酸.将上述实施例186步骤5的产物溶解在3mL THF/MeOH(3:1)中，接着加入1N LiOH(5.0当量)。将所得混合物在40℃下搅拌2小时。在N2下将有机溶剂蒸发。向残余物中加入1N HCl(5.0当量)，然后用EtOAc(5mL)萃取。将有机层用水、盐水洗涤，并通过Na2SO4干燥。将残余物重新溶解于少量EtOAc中并结晶，得到所需产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：7.67(s，2H)，7.51(m，2H)，7.29(t，1H)，6.94(d，1H)，6.70(d，1H)，3.26(m，4H)，3.25(m，4H)，3.08(t，2H)，2.76(t，2H)。
实施例187
3-{3-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-丙酸.根据上面实施例186所述的方法合成实施例187的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：7.69(s，2H)，7.51(m，2H)，7.22(d，2H)，6.82(d，2H)，3.23(m，4H)，3.18(m，4H)，3.08(t，2H)，2.75(t，2H)。
实施例188
根据路线XXII制备实施例188。
步骤1
向3-甲氧基苯磺酰氯(531mg，2.57mmol，1.0当量)在THF(8mL)中的溶液中加入相应的哌嗪(2.57mmol，1.0当量)，接着加入Et3N(5.14mmol，2.0当量)。观察到沉淀形成，且TLC表明反应立即发生。将反应混合物在室温下搅拌1小时。过滤除去固体。将滤液在氮气下浓缩，得到所需产物。
步骤2
将上述步骤1的产物在DCM(5mL)中的溶液冷却至-78℃。在N2气氛下，将三溴化硼(516μL，5.46mmol，3当量)加入溶液中。将所得反应混合物在-78℃下搅拌1小时。将反应瓶从丙酮/干冰浴中移出，然后置入冰浴中搅拌0.5小时升温至0℃。将反应瓶从冰浴中移出，再搅拌2小时升温至室温。将反应混合物慢慢倾入冰浴(200mL)中，并用1N NaOH将pH调节至10。滤出白色固体，得到所需产物。
步骤3
向上述步骤2的产物(1.5mmol，1当量)在CH3CN(5mL)中的溶液中加入溴乙酸乙酯(3.0mmol，2当量)，接着加入CsCO3(3.0mmol，2当量)。将反应混合物在60℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温。将溶剂减压蒸发。将残余物用EtOAc吸收，并用水、盐水洗涤，通过Na2SO4干燥。除去溶剂，得到所需产物。
步骤4
将步骤3的产物溶解在3mL THF/MeOH(1:3)中，接着加入1N LiOH(5.0当量)。将所得混合物在50℃下搅拌3小时。将有机溶剂在氮气下蒸发，并将残余物用水(2mL)稀释。将水层用乙醚(2mL)分配。除去有机层后，将水层用1N HCl(5.0当量)中和，然后用EtOAc(5mL)萃取。将有机层用水、盐水洗涤，并通过Na2SO4干燥。除去溶剂，得到{3-[4-(3，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯氧基]-乙酸.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：7.51(t，1H)，7.45(d，1H)，7.33(s，1H)，7.30(d，1H)，7.20(d，1H)，6.93(s，1H)，6.72(d，1H)，4.74(s，2H)，3.85(s，3H)，3.24(m，4H)，3.18(m，4H)。
实施例189
2-{3-[4-(3，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸.如实施例188中那样制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：7.43(m，2H)，7.29(t，2H)，7.09(d，1H)，6.93(s，1H)，6.71(d，1H)，3.25(m，4H)，3.18(m，4H)，1.30(s，3H)，1.27(s，3H)。
实施例190
{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯氧基}-乙酸.如实施例188中那样制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：7.46(d，2H)，7.43(t，2H)，7.35(s，1H)，7.20(d，1H)，6.92(d，2H)，4.74(s，2H)，3.38(m，4H)，3.21(m，4H)。
实施例191
2-甲基-2-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯氧基}-丙酸.如实施例188中那样制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：7.51(d，2H)，7.44(t，2H)，7.31(s，1H)，7.04(d，1H)，6.92(d，2H)，3.69(m，4H)，3.18(m，4H)，1.66(s，6H)。
实施例192
3-{5-[2，6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-羟基-苯基}-丙酸.
步骤1
2-氧代-苯并二氢吡喃-6-磺酰氯.在20分钟内在0℃下通过滴液漏斗向氯磺酸(3.5mL)中滴加二氢香豆素(4.5g，3.84mL，30mmol)。加入完成后，将反应混合物升温至室温，并搅拌2小时。将混合物小心倾于冰水上。将所得乳液洗入分液漏斗中，并用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取，通过Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到标题化合物(3.2g，43％)。不经进一步纯化而直接使用该物质。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.99-7.94(m，2H)，7.28-7.26(m，1H)，3.16(t，2H)，2.89(dd，2H)。
步骤2
3-{5-[2，6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-羟基-苯基}-丙酸.向得自步骤1的2-氧代-苯并二氢吡喃-6-磺酰氯(0.09g，0.36mmol)在3.6mL乙腈中的溶液中加入3，5-二甲基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪(0.1g，0.36mmol)，接着加入固体K2CO3(0.15g，1.1mmol)。将此混合物加热至55℃并搅拌过夜。加入MeOH(0.5mL)，并将混合物在室温下搅拌4小时。过滤除去固体，并将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(在CH2Cl2中的0-10％ MeOH)纯化残余物，得到标题化合物(0.092g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.62(d，2H)，7.54(dd，1H)，7.07(d，1H)，6.88-6.84(m，2H)，4.14-4.09(m，2H)，3.31-3.27(m，2H)，2.91(t，2H)，2.58-2.52(m，4H)，1.42(d，6H)。
实施例193
3-{5-[2，6-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-羟基-苯基}-丙酸.如实施例192中所述用2-氧代-苯并二氢吡喃-6-磺酰氯和3，5-二甲基-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪合成化合物3-{5-[2，6-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-羟基-苯基}-丙酸。1H NMR(400MHz，DMSO)δ 8.32(s，1H)，7.74(dd，1H)，7.48-7.42(m，2H)，6.85(d，1H)，6.76(d，1H)，4.12-4.08(m，4H)，2.85(dd，2H)，2.70(t，2H)，2.32(t，2H)，1.2(d，6H)。
实施例194
3-{5-[2，6-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲氧基-苯基}-丙酸.向实施例193的产物(0.01g，0.02mmol)在1:1THF/MeOH(0.4mL)中的溶液中加入TMSCHN2(30μL在乙醚中的2M溶液，0.06mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，并加入1N LiOH水溶液(60μL，0.06mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。用酸性Dowex树脂终止反应混合物的反应，过滤除去固体，并将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(在CH2Cl2中的0-10％ MeOH)纯化残余物，得到0.003g产物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.25(s，1H)，7.71-7.62(m，3H)，7.01(d，1H)，6.70(d，1H)，4.17(br，2H)，3.97(dd，2H)，3.88(s，3H)，3.06(dd，2H)，2.93-2.89(m，2H)，2.58-2.55(m，2H)，1.35(d，6H)。
实施例195
{3-[2，6(S，S)-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-5-甲基-苯基}-乙酸.如实施例19(步骤2和3)中所述用(3-氯磺酰基-5-甲基-苯基)-乙酸甲酯和(S，S)-3，5-二甲基-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪合成实施例195的化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.27(br，s，1H)，7.67-7.62(m，2H)，7.50(s，1H)，7.23(s，1H)，6.61(d，1H)，4.22-4.17(m，2H)，3.78(dd，2H)，3.48(dd，2H)，2.30(s，3H)，1.30(d，6H)。
实施例196
{2-溴-3-甲基-5-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.
步骤1
N-(3，5-二甲基苯基)乙酰胺.在0℃下在搅拌下向3，5-二甲基苯胺(20g，165.3mmol)在CH2Cl2(200mL)中的溶液中滴加乙酸酐(20.2g，198.0mmol)。在搅拌下向此混合物中滴加三乙胺(20g，198.0mmol)。将所得溶液搅拌3小时，同时将温度保持在0℃。用水终止反应，用CH2Cl2萃取，通过Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到标题化合物(28g)，其为橙色固体。
步骤2
N-(4-溴-3，5-二甲基苯基)乙酰胺.向N-(3，5-二甲基苯基)乙酰胺(2.5g，15.3mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中加入甲醇(40mL)。将混合物搅拌30分钟。向混合物中加入Bu4NBr3(8g，16.6mmol)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩。向残余物中加入200mLH2O。将所得溶液用EtOAc(3x 100mL)萃取，将合并的有机层通过Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到标题化合物(3g，48％)，其为白色固体。
步骤3
4-溴-3，5-二甲基苯胺.向N-(4-溴-3，5-二甲基苯基)乙酰胺(3.0g，12.40mmol)在甲醇(120mL)中的溶液中加入盐酸(30mL)。将所得溶液搅拌3小时，同时将温度保持在回流。将混合物冷却并真空浓缩。通过加入饱和Na2CO3溶液将pH调节至9。将所得溶液用EtOAc(3 x 50mL)萃取。将合并的有机层通过Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到标题化合物(2.0g)，其为白色固体。
步骤4
2-溴-1，3-二甲基-5-硝基苯.向催化剂(0.36g)在H2O2(5.6g)中的溶液中。接着在搅拌下滴加4-溴-3，5-二甲基苯胺(2g，8.26mmol)在甲醇(8mL)中的溶液，同时将温度保持在0-20℃。向混合物中加入甲醇(8mL)。在搅拌下向其中滴加H2O2(7.9g)，同时冷却至0-10℃的温度。在搅拌下让所得溶液反应3小时，同时将温度保持在室温。将所得溶液用50mL CH2Cl2萃取3次，将合并的有机层通过Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用1：100EtOAc/石油醚洗脱，得到标题化合物(1.6g)，其为白色固体。
步骤5
2-溴-1-(溴甲基)-3-甲基-5-硝基苯.向2-溴-1，3-二甲基-5-硝基苯(1.4g，6.09mmol)在CCl4(30mL)中的溶液中加入NBS(1.3g，7.30mmol)和AIBN(0.02g)。将所得溶液搅拌2小时，同时在油浴中将温度保持在95℃。过滤除去固体。将滤液用20mL 10％氢氧化钠溶液和2 x 10mL水洗涤。将混合物通过Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到标题化合物(0.9g)，其为黄色固体。
步骤6
2-(2-溴-3-甲基-5-硝基苯基)乙腈.向2-溴-1-(溴甲基)-3-甲基-5-硝基苯(120g，32mmol)在乙醇(200mL)中的溶液中加入氰化钾(2.7g，39mmol)在水(20mL)中的溶液。将所得溶液搅拌过夜，同时在油浴中将温度保持在回流。将混合物真空浓缩。向残余物中加入200mL H2O。将所得溶液用CH2Cl2(3 x 100mL)萃取。将合并的有机层通过Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到标题化合物(3g，31％)，其为黑色油。
步骤7
2-(2-溴-3-甲基-5-硝基苯基)乙酸.向2-(2-溴-3-甲基-5-硝基苯基)乙腈(3g，12.45mmol)中加入硫酸(7mL)，接着加入乙酸(7mL)和水(7mL)。将所得溶液加热回流过夜。将反应混合物冷却，然后加入H2O(50mL)终止反应。将所得溶液用EtOAc(3 x 30mL)萃取，合并有机层，并真空浓缩，得到标题化合物(2g，49％)，其为棕色固体。
步骤8
2-(2-溴-3-甲基-5-硝基苯基)乙酸甲酯.向2-(2-溴-3-甲基-5-硝基苯基)乙酸(2g，6.15mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中加入硫酸(1mL)。将所得溶液加热回流过夜。将混合物冷却并真空浓缩。向残余物中加入H2O(20mL)。将所得溶液用EtOAc(2 x 20mL)萃取，将合并的有机层通过Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到标题化合物(2.8g)，其为黑色固体。
步骤9
2-(2-溴-3-甲基-5-氨基苯基)乙酸甲酯.将2-(2-溴-3-甲基-5-硝基苯基)乙酸甲酯(2.8g，10mmol)在水(35mL)中的混合物加热至70℃。向混合物中加入铁(2.8g，50mmol)，接着在搅拌下滴加乙酸(3g，50mmol)。将所得溶液搅拌1小时，同时在油浴中将温度保持在95℃。将所得溶液过滤并用EtOAc(3 x 30mL)萃取。将合并的有机层通过Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到标题化合物(2.2g)，其为黑色固体。
步骤10
(2-溴-5-氯磺酰基-3-甲基-苯基)-乙酸甲酯.在0℃下向2-(2-溴-3-甲基-5-氨基苯基)乙酸甲酯(2g，80mmol)在乙腈(94mL)中的溶液中加入盐酸(4.8g)，接着滴加乙酸(9.2g)和亚硝酸钠(0.66g)在水(5mL)中的溶液。用SO2使溶液饱和，并在0℃下加入CuCl2(1.4g)在水(5mL)中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌过夜。加入50mL H2O/冰来终止反应混合物的反应。将所得溶液用EtOAc(3 x50mL)萃取，将合并的有机层用水(3 x 100mL)洗涤，通过Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用1：100EtOAC/PE溶剂系统洗脱，得到标题化合物(0.5g)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.89(s，1H)，7.85(s，1H)，4.00(s，2H)，3.82(s，3H)，2.63(s，3H)。
步骤11
{2-溴-3-甲基-5-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸甲酯.如实施例19(步骤2)中所述用(2-溴-5-氯磺酰基-3-甲基-苯基)-乙酸甲酯(0.147g，0.43mmol)和1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(0.1g，0.43mmol)制备此化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.35(br，s，1H)，7.62-7.60(m，1H)，7.54-7.50(m，2H)，6.59(d，1H)，3.87(s，2H)，3.76-3.74(m，4H)，3.70(s，3H)，3.13-3.10(m，4H)，2.49(s，3H)。
步骤12
{2-溴-3-甲基-5-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.如实施例19(步骤3)中所述用{2-溴-3-甲基-5-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸甲酯(0.040g，0.07mmol)和LiOH(0.11mL，0.1mmol)制备此化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.31(br，s，1H)，7.70-7.68(m，1H)，7.61(d，2H)，6.86(d，1H)，3.92(s，2H)，3.76-3.74(m，4H)，3.12-3.09(m，4H)，2.50(s，3H)。
实施例197
{2-溴-5-[2，6-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-3-甲基-苯基}-乙酸.如实施例196中所述制备实施例197的化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.24(br，s，1H)，7.70-7.61(m，3H)，6.67(d，1H)，4.24-4.20(m，2H)，3.90(s，2H)，3.88(s，2H)，3.17(dd，2H)，2.41(s，3H)，1.37(d，6H)。
实施例198
{2-溴-5-[2，6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-3-甲基-苯基}-乙酸.如实施例196中所述制备实施例198的化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.68(s，1H)，7.67(s，1H)，7.07(d，2H)，6.88(d，2H)，4.20-4.17(m，2H)，3.85(s，2H)，3.28(m，2H)，2.67(dd，2H)，2.46(s，3H)，1.47(d，6H)。
实施例199
{3-溴-5-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}乙酸.
步骤1
(3-溴-5-氯磺酰基-苯基)-乙酸甲酯.向3-硝基苯甲酸(12.6g，75.4mmol)在硫酸(150mL)中的溶液中加入硫酸银(11.7g，37.5mmol)。将此混合物用溴(5.5mL)处理。将所得溶液在130℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却并加入300mLH2O/冰终止反应。将混合物过滤并用水(3 x 50mL)洗涤。通过加入Na2CO3(100％)将pH调节至10。过滤除去固体，并通过加入HCl将滤液的pH调节至2。过滤分离所需产物，并用水(3 x 50mL)洗涤，得到标题化合物(14.6g)，其为白色固体。
步骤2
(3-溴-5-硝基苯基)甲醇.向在四氢呋喃(35mL)中的硼氢化钠(1.1g，4.47mmol)中分几批加入3-溴-5-硝基苯甲酸(3.5g，88.77mmol)，同时冷却至0-5℃。完成加入后，在30分钟内在搅拌下滴加醚合三氟化硼(2.1mL)在四氢呋喃(10mL)中的溶液，同时冷却至0℃的温度。将所得溶液在室温下搅拌3小时。然后通过加入100mL冰水终止反应混合物的反应。将所得溶液用EtOAc(3 x100mL)萃取，并将合并的有机层用10％ Na2CO3溶液和水洗涤。将混合物通过Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到标题化合物(3g，76％)，其为白色固体。
步骤3
1-溴-3-(溴甲基)-5-硝基苯.在0℃下向(3-溴-5-硝基苯基)甲醇(3g，12.9mmol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液中在搅拌下滴加三溴膦(4.2g，15.5mmol)。将所得溶液在室温下搅拌。然后通过加入冰水(200mL)终止反应混合物的反应。将所得溶液用CH2Cl2萃取，并将合并的有机层用饱和NaHCO3溶液和水洗涤。将混合物通过MgSO4干燥，并真空浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用20:1EtOAc/PE溶剂系统洗脱，得到标题化合物(2g，60％)，其为黄色固体。
步骤4
2-(3-溴-5-硝基苯基)乙腈.如实施例196步骤6中所述制备该化合物。
步骤5
2-(3-溴-5-硝基苯基)乙酸.如实施例196步骤7中所述制备该化合物。
步骤6
2-(3-溴-5-硝基苯基)乙酸甲酯.如实施例196步骤8中所述制备该化合物。
步骤7
2-(3-氨基-5-溴苯基)乙酸甲酯.如实施例196步骤9中所述制备该化合物。
步骤8
(3-溴-5-氯磺酰基-苯基)-乙酸甲酯.如实施例196步骤10中所述制备该化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.05(s，1H)，7.86(s，1H)，7.79(s，1H)，3.70(s，2H)，3.72(s，3H)。
步骤9
{3-溴-5-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}乙酸甲酯.如实施例196步骤11中所述制备该化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.30(s，br，1H)，7.81-7.80(m，1H)，7.66-7.61(m，3H)，6.60(d，1H)，3.76(t，4H)，3.71(s，3H)，3.67(s，2H)，3.13(t，4H)。
步骤10
{3-溴-5-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}乙酸：如实施例196步骤12中所述制备该化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.32(s，1H)，7.82-7.77(m，2H)，7.71-7.68(m，2H)，6.85(d，2H)，3.75(t，4H)，3.74(s，2H)，3.12(t，4H)。
实施例200
{3-溴-5-[2，6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.如实施例199中所述制备实施例200的化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.89(t，1H)，7.79(s，1H)，7.70(s，1H)，7.08(d，2H)，6.88(d，2H)，4.20-4.17(m，2H)，3.71(s，2H)，3.33-3.31(m，2H)，2.65(dd，2H)，1.47(d，6H)。
实施例201
{3-溴-5-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.如实施例199中所述制备实施例201的化合物。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ 7.89(t，1H)，7.79(s，1H)，7.70(s，1H)，7.08(d，2H)，6.88(d，2H)，4.20-4.17(m，2H)，3.71(s，2H)，3.33-3.31(m，2H)，2.65(dd，2H)，1.47(d，6H)。
实施例202
步骤1
(3-三氟甲基-苯基)-甲醇.在0℃下向在THF(500mL)中的氢化铝锂(37.9g，1.2mol，1.2当量)中滴加在THF(1000mL)中的0-10℃的3-(三氟甲基)苯甲酸(200g，1.0mol)。将混合物搅拌过夜，接着滴加10％硫酸(500ml)和水(1000mL)。将溶液过滤，并将滤液用乙酸乙酯(3 x 500mL)萃取。将合并的有机溶液用水(500mL)洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到标题化合物，其为橙色油(180g，97％)。
步骤2
1-溴甲基-3-三氟甲基-苯.将(3-三氟甲基-苯基)-甲醇(180g，1.0mol，1.0当量)在二氯甲烷(1000mL)中的溶液冷却至低于10℃，并在30分钟内滴加三溴化磷(360g，1.30mol，1.3当量)。将混合物搅拌过夜并滴加水直至没有气体产生。将溶液用饱和碳酸氢钠(2 x 500mL)和水(200mL)洗涤。将有机层通过无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到标题化合物，其为棕红色液体(163g，67％)。
步骤3
(3-三氟甲基-苯基)-乙腈.向1-溴甲基-3-三氟甲基-苯(163g，0.68mol，1.0当量)在乙醇(1000mL)中的溶液中加入在水(500mL)中的氰化钾(54g，0.83mol，1.2当量)。将混合物加热回流1.5小时，并真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯(3 x 400mL)萃取。将合并的有机溶液用水(3 x 500mL)洗涤。将溶液用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到标题化合物，其为黄色油(130g，100％)。
步骤4
(3-三氟甲基-苯基)-乙酸.向(3-三氟甲基-苯基)-乙腈(90g，0.49mol，1.0当量)在50％乙酸(410mL)中的溶液中分批加入浓硫酸(205mL)。将混合物加热回流5小时。将混合物冷却并加入水(200mL)。将溶液用乙酸乙酯(3 x 300mL)萃取。将有机层通过无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到标题化合物，其为黑色固体。
步骤5
(3-三氟甲基-苯基)-乙酸甲酯.向(3-三氟甲基-苯基)-乙酸在甲醇(1200mL)中的溶液中加入浓硫酸(50mL)。将混合物加热回流过夜。将溶液真空浓缩并向残余物中加入水(600mL)。将溶液用乙酸乙酯(3 x 400mL)萃取，并将有机层用水洗涤。将溶液通过无水硫酸钠干燥，并用柱色谱法(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)纯化，得到产物(108g，100％)，其为黄色油。
步骤6
(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-乙酸甲酯.向(3-三氟甲基-苯基)-乙酸甲酯(14.9g，0.068mol，1.0当量)和Me4NNO3(13.9g，0.102mol，1.5当量)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中滴加在二氯甲烷(50mL)中的(CF3SO2)2O(28.9g，0.102mol，1.5当量)。将混合物在室温下搅拌2小时并加热回流过夜。将溶液用饱和碳酸氢钠中和，并将有机层用水洗涤。将溶液通过无水硫酸镁干燥，并真空浓缩，得到标题化合物(6.1g，34％)，其为黄色油。
步骤7
(3-氨基-5-三氟甲基-苯基)-乙酸甲酯.将铁粉(5g)、乙酸(2g)和水(30mL)的混合物加热回流。向混合物中加入(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-乙酸甲酯(2.5g，9.5mmol)。将混合物加热回流2小时。将溶液过滤并将滤饼用水和乙酸乙酯洗涤。将滤液用乙酸乙酯(3 x 30mL)萃取。将合并的有机层通过无水硫酸镁干燥，并真空浓缩，得到棕色液体(2.3g，100％)。
步骤8
(3-氯磺酰基-5-三氟甲基-苯基)-乙酸甲酯.向(3-氨基-5-三氟甲基-苯基)-乙酸甲酯8(2.3g，9.8mmol)在乙腈(120mL)中的溶液中加入乙酸(8.2mL)。将反应溶液冷却至0℃保持30分钟。加入浓盐酸(4.1mL)，接着加入亚硝酸钠溶液(1.5mL，0.9g)。混合物反应1小时，混合物在SO2气氛下反应3-4小时。滴加氯化铜水合物(2.2g，2mL)溶液并让混合物在SO2气氛下继续反应3小时。用TLC(乙酸乙酯:石油醚＝1:2)监测反应。将溶液倾入水(500mL)中，并用乙酸乙酯(400mL)萃取。将有机层洗涤直至体积不减少且没有SO2。将有机层通过无水硫酸镁干燥，并蒸发，得到红棕色粗产物。柱色谱法(乙酸乙酯：石油醚＝1：10)得到晶体(1.5g，48％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.21(s，1H)，8.16(s，1H)，7.93(s，1H)，4.02(s，2H)，3.77(s，3H)。
步骤9
{3-三氟甲基-5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.根据实施例17所述的方法合成该化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.96(s，1H)，7.92(s，1H)，7.79(s，1H)，7.47(d，2H)，6.88(d，2H)，3.83(s，2H)，3.35(m，4H)，3.20(m，4H)。
实施例203
{3-三氟甲基-5-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.根据实施例202所述的方法合成实施例203的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.35(s，1H)，7.94(s，1H)，7.91(s，1H)，7.78(s，1H)，7.63(dd，1H)，6.61(d，1H)，3.82(s，2H)，3.76(m，4H)，3.15(m，4H)。
实施例204
{3-[2，6-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-5-三氟甲基-苯基}-乙酸.根据实施例202所述的方法合成实施例204的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.31(s，1H)，8.01(s，1H)，7.97(s，1H)，7.66(s，1H)，7.58(dd，1H)，6.51(d，1H)，4.22(m，2H)，4.02(d，2H)，3.77(s，2H)，3.04(dd，2H)，1.38(d，6H)。
实施例205
{2-甲基-5-[3-三氟甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.根据实施例23所述的方法合成实施例205的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.36(s，1H)，7.67(d，1H)，7.59(s，1H)，7.54(d，2H)，7.29(d，1H)，6.62(d，1H)，5.5(m，1H)，4.08(m，2H)，3.80(d，1H)，3.59(s，2H)，3.56(m，1H)，2.70(dd，1H)，2.49(dt，1H)，2.34(s，3H)。
实施例206
{5-[2，6-二甲基-4-(5-三氟甲氧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲氧基-苯基}-乙酸.根据实施例75所述的方法合成实施例206的化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.77(dd，1H)，7.68(d，1H)，6.99(d，2H)，6.92(d，1H)，6.77(d，2H)，4.18(m，2H)，3.88(s，3H)，3.68(s，2H)，3.19(d，2H)，2.66(dd，2H)，1.46(d，6H)。
实施例207
步骤1
{5-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-羟基-苯基}-乙酸甲酯.将{5-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲氧基-苯基}-乙酸甲酯(根据实施例75步骤1和2所述的方法合成)(98.6mg，0.21mmol，1.0当量)在CH2Cl2(3mL)中的溶液冷却至-78℃。向冷溶液中在搅拌下加入BBr3(100μL，1.04mmol，5.0当量)。搅拌5分钟后，移去冷却浴，并将混合物在室温下搅拌1小时。将2N NaOH(1.5mL)在剧烈搅拌下加入反应混合物中，然后用饱和NaHCO3将反应混合物调节至pH3-4。将反应混合物用CH2Cl2(20mL)稀释，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机溶液通过Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到所需产物(97mg，99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.34(s，1H)，7.58(m，2H)，7.52(s，1H)，7.01(d，1H)，6.59(d，1H)，3.76(s，3H)，3.74(t，4H)，3.72(s，2H)，3.09(t，4H)。
步骤2
{5-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-羟基-苯基}-乙酸.将步骤1的产物用在THF/MeOH(3:1)中的1N LiOH处理，得到所需产物(95％收率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：8.25(s，1H)，7.63(dd，1H)，7.47(s，1H)，7.46(d，1H)，6.88(d，1H)，6.77(d，1H)，3.67(m，4H)，3.54(s，2H)，2.98(m，4H)。
实施例208
{5-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-羟基-苯基}-乙酸.根据实施例207所述的方法合成实施例208的产物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：7.59(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.43(d，2H)，6.99(d，2H)，6.94(d，1H)，3.65(s，2H)，3.29(m，4H)，3.09(m，4H)。
实施例209
{5-[2，6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-2-羟基-苯基}-乙酸.根据实施例207所述的方法合成实施例209的产物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：7.67(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.08(d，2H)，6.89(m，3H)，4.15(m，2H)，3.64(s，2H)，3.29(d，2H)，2.64(dd，2H)，1.45(d，6H)。
实施例210
{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苄基硫烷基}-乙酸
步骤1
3-溴甲基-苯磺酰氯.向3-甲基-苯磺酰氯(5.5g，28.8mmol，1.0当量)在苯(50mL)中的溶液中在搅拌下加入NBS(5.6g，31.7mmol，1.1当量)和AIBN(47mg，0.29mmol，0.01当量)。将所得混合物加热回流2小时。将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯(200mL)稀释。将稀释的混合物用水(2 x 100mL)、盐水洗涤，并通过Na2SO4干燥。除去溶剂后，通过色谱法纯化粗产物，得到2.6g所需产物(33％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.06(s，1H)，7.98(d，1H)，7.78(d，1H)，7.63(t，1H)，4.54(s，2H)。
步骤2
1-(3-溴甲基-苯磺酰基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪.向3-溴甲基-苯磺酰氯(2.6g，9.65mmol，1.0当量)和1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(2.2g，9.7mmol，1.0当量)在THF(20mL)中的溶液中加入Et3N(1.34mL，9.65mmol，1.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌3小时，然后用乙酸乙酯(100mL)稀释。将稀释的混合物用水(2x50mL)、盐水洗涤，并通过Na2SO4干燥。除去溶剂后，通过色谱法纯化粗产物，得到4.08g所需产物(99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.81(t，1H)，7.71(dt，1H)，7.65(d，1H)，7.55(t，1H)，7.47(d，2H)，6.88(d，2H)，4.53(s，2H)，3.35(m，4H)，3.19(m，4H)。
步骤3
{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苄基硫烷基}-乙酸甲酯.向1-(3-溴甲基-苯磺酰基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(306mg，0.80mmol，1.0当量)和巯基-乙酸甲酯(127mg，1.20mmol，1.5当量)在THF(20mL)中的溶液中加入Et3N(0.17mL，1.20mmol，1.5当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后用乙酸乙酯(100mL)稀释。将稀释的混合物用水(2 x 50mL)、盐水洗涤，并通过Na2SO4干燥。除去溶剂后，通过色谱法纯化粗产物，得到所需产物(248mg，63％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.77(t，1H)，7.69(dt，1H)，7.62(d，1H)，7.52(t，1H)，7.47(d，2H)，6.88(d，2H)，3.88(s，2H)，3.72(s，3H)，3.35(m，4H)，3.18(m，4H)，3.07(s，2H)。
步骤4
{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苄基硫烷基}-乙酸.将{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苄基硫烷基}-乙酸甲酯用在THF/MeOH(3:1)中的1N LiOH处理，得到所需产物(40％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：7.82(s，1H)，7.73(d，1H)，7.66(d，1H)，7.57(t，1H)，7.50(d，2H)，6.92(d，2H)，3.97(s，2H)，3.38(m，4H)，3.20(m，4H)，3.12(s，2H)。
实施例211
步骤1
{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苄氧基}-乙酸甲酯.向1-(3-溴甲基-苯磺酰基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(1.1g，2.9mmol)和羟基-乙酸甲酯(2.6g，29.2mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入NaH(在矿物油中60％)(1.2g，29.2mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时，然后用乙酸乙酯(200mL)稀释。将稀释的混合物用水(2 x 50mL)、盐水洗涤，并通过Na2SO4干燥。除去溶剂后，通过色谱法纯化粗产物，得到所需产物(1.06g，77％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.83(s，1H)，7.76(d，1H)，7.69(d，1H)，7.59(t，1H)，7.50(d，2H)，6.90(d，2H)，4.75(s，2H)，4.22(s，2H)，3.82(s，3H)，3.37(m，4H)，3.21(m，4H)。
步骤2
{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苄氧基}-乙酸.将{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苄氧基}-乙酸甲酯用在THF/MeOH(3:1)中的1NLiOH处理，得到所需产物(50％收率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：7.84(s，1H)，7.77(d，1H)，7.67(d，1H)，7.60(t，1H)，7.50(d，2H)，6.90(d，2H)，4.76(s，2H)，4.26(s，2H)，3.38(m，4H)，3.21(m，4H)。
实施例212
2-甲基-2-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苄氧基}-丙酸.根据实施例203所述的方法合成实施例212的产物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)：7.83(s，1H)，7.75(d，1H)，7.70(d，2H)，7.59(t，1H)，7.50(d，2H)，6.91(d，2H)，4.65(s，2H)，3.38(m，4H)，3.21(m，4H)，1.62(s，6H)。
实施例213
{3-甲基-5-[2-(S)-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]苯基}-乙酸.根据实施例68中的方法用(3-氯磺酰基-5-甲基-苯基)-乙酸甲酯合成实施例213的化合物。1H NMR(400MHz，CD3OH)δ 7.62(s，1H)，7.58(s，1H)，7.37(s，1H)，7.09(d，2H)，6.90(d，2H)，4.24-4.15(m，1H)，3.77(d，1H)，3.68(s，2H)，3.43(d，1H)，3.41-3.36(m，2H)，2.82(dd，1H)，2.68(td，1H)，2.41(s，3H)，1.21(d，3H)；LCMS 472.9(M+1)+。
实施例214
{2-甲基-5-[2-(S)-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.根据实施例68中的方法合成实施例214的化合物。1H NMR(400MHz，CD3OH)δ 7.72(d，1H)，7.64(dd，1H)，7.39(d，1H)，7.09(d，2H)，6.90(d，2H)，4.32-4.14(m，1H)，3.80-3.75(m，1H)，3.74(s，2H)，3.50-3.42(m，1H)，3.40-3.30(m，2H)，2.81(dd，1H)，2.70-2.64(m，1H)，2.38(s，3H)，1.20(d，3H)；LCMS 473.5(M+1)+。
实施例215
{3-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.根据实施例68中的方法用(3-氯磺酰基-苯基)-乙酸甲酯合成实施例215的化合物。1H NMR(400MHz，CD3OH)δ 7.82(s，1H)，7.80-7.75(m，1H)，7.53-7.50(m，2H)，7.38(t，1H)，6.67(d，2H)，4.26-4.16(m，1H)，3.80-3.74(m，1H)，3.72(s，2H)，3.67-3.63(m，1H)，3.57-3.51(m，1H)，3.42-3.36(m，1H)，3.02(dd，1H)，2.86(td，1H)，1.16(d，3H)；LCMS 461.5(M+1)+。
实施例216
{3-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-磺酰基]-5-甲基-苯基}-乙酸.根据实施例68中的方法用(3-氯磺酰基-5-甲基-苯基)-乙酸甲酯合成实施例216的化合物。1H NMR(400MHz，CD3OH)δ 7.58(s，1H)，7.55(s，1H)，7.36(t，1H)，7.31(s，1H)，6.67-6.63(m，1H)，6.62(s，1H)，4.25-4.15(m，1H)，3.80-3.73(m，1H)，3.65(s，2H)，3.62-3.54(m，1H)，3.55-3.47(m，1H)，3.45-3.30(m，1H)，3.06(dd，1H)，2.88(td，1H)，2.37(s，3H)，1.16(d，3H)；LCMS 475.5(M+1)+。
实施例217
{5-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-2-(S)-甲基-哌嗪-1-磺酰基]-2-甲基-苯基}-乙酸.根据实施例68中的方法合成实施例217的化合物。1H NMR(400MHz，CD3OH)δ 7.71(s，1H)，7.68-7.58(m，1H)，7.38-1.32(m，2H)，6.66-6.62(m，2H)，4.23-4.17(m，1H)，3.80-3.70(m，1H)，3.72(s，2H)，3.64-3.55(m，1H)，3.54-3.45(m，1H)，3.42-3.32(m，1H)，3.06(dd，2H)，2.88(td，2H)，2.35(s，3H)，1.17(d，3H)；LCMS 475.5(M+1)+。
实施例218
{3-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-3-(S)-甲基-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.根据实施例90中的方法用(3-氯磺酰基-苯基)-乙酸甲酯合成实施例218的化合物。1H NMR(400MHz，CD3OH)δ 7.75(s，1H)，7.71-7.68(m，1H)，7.62-7.55(m，2H)，7.41(t，1H)，6.75(s，1H)，6.72(s，1H)，4.26-4.18(m，1H)，3.82-3.76(m，1H)，3.76(s，2H)，3.63-3.55(m，2H)，3.30-3.15(m，1H)，2.61(dd，1H)，2.46(td，1H)，1.20(d，3H)；LCMS 461.5(M+1)+。
实施例219
{3-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-3-(S)-甲基-哌嗪-1-磺酰基]-5-甲基-苯基}-乙酸.根据实施例90中的方法用(3-氯磺酰基-5-甲基-苯基)-乙酸合成实施例219的化合物。1H NMR(400MHz，CD3OH)δ 7.53(s，1H)，7.51(s，1H)，7.46-7.35(m，2H)，6.73(s，1H)，6.72(s，1H)，4.25-4.18(m，1H)，3.80-3.73(m，1H)，3.71(s，2H)，3.62-3.54(m，2H)，3.21(td，2H)，2.61(dd，1H)，2.45(td，1H)，2.44(s，3H)，1.20(d，3H)；LCMS 475.5(M+1)+。
实施例220
{3-[2，6-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.根据实施例68中的方法用(3-氯磺酰基-苯基)-乙酸甲酯合成实施例220的化合物。1H NMR(400MHz，CD3OH)δ 8.27(s，1H)，7.84(s，1H)，7.78-7.73(m，1H)，7.65(dd，1H)，7.51-7.47(m，2H)，6.75(d，1H)，4.23-4.20(m，2H)，4.09(d，2H)，3.70(s，2H)，3.01(dd，2H)，1.36(d，6H)；LCMS 457.7(M+1)+。
实施例221
{3-[3-(s)-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.根据实施例90中的方法用(3-氯磺酰基-苯基)-乙酸甲酯合成实施例221的化合物。1HNMR(400MHz，CD3OH)δ 7.75(s，1H)，7.71-7.68(m，1H)，7.64-7.55(m，2H)，7.11(d，2H)，6.96-6.92(m，2H)，3.95-3.91(m，1H)，3.76(s，2H)，3.63-3.55(m，1H)，3.38-3.32(m，1H)，3.28-3.24(m，1H)，3.18-3.12(m，1H)，2.80(dd，1H)，2.67-2.61(m，1H)，1.05(d，3H)；LCMS 459.5(M+1)+。
实施例222
{3-[4-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-2，6-二甲基-哌嗪-1-磺酰基]-5-甲基-苯基}-乙酸.根据实施例68中的方法用(3-氯磺酰基-5-甲基-苯基)-乙酸甲酯合成实施例222的化合物。1H NMR(400MHz，CD3OH)δ 7.61(s，1H)，7.56(s，1H)，7.35(t，1H)，7.29(s，1H)，6.65-6.55(m，2H)，4.21-4.18(m，2H)，3.65(s，2H)，3.45(dd，2H)，2.92(dd，2H)，2.36(s，2H)，1.42(d，6H)；LCMS 488.9(M+1)+。
实施例223
{3-甲基-5-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.根据实施例68中的方法用(3-氯磺酰基-5-甲基-苯基)-乙酸甲酯合成实施例223的化合物。1H NMR(400MHz，CD3OH)δ 7.54(s，1H)，7.53(s，1H)，7.44(s，1H)，7.11(d，2H)，6.97(d，2H)，3.72(s，2H)，3.23-3.21(m，4H)，3.14-3.12(m，4H)，2.45(s，3H)；LCMS 459.5(M+1)+。
实施例224
{3-甲基-5-[3-(s)-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.根据实施例90中的方法用(3-氯磺酰基-5-甲基-苯基)-乙酸甲酯合成实施例224的化合物。1H NMR(400MHz，CD3OH)δ 7.54(s，1H)，7.50(s，1H)，7.44(s，1H)，7.11(d，2H)，6.98-6.92(m，2H)，3.97-3.93(m，1H)，3.69(s，2H)，3.61-3.53(m，1H)，3.38-3.32(m，1H)，3.29-3.23(m，1H)，3.20-3.10(m，1H)，2.80(dd，1H)，2.64(td，1H)，2.44(s，3H)，1.06(d，3H)；LCMS 473.5(M+1)+。
实施例225
{3-甲基-5-[4-5-三氟甲基-吡啶-2-基]-哌嗪-1-磺酰基}-苯基}-乙酸.根据实施例3中的方法用(3-氯磺酰基-5-甲基-苯基)-乙酸甲酯合成实施例225的化合物。1H NMR(400MHz，CD3OH)δ 8.31(s，1H)，7.70(dd，1H)，7.52(d，2H)，7.41(s，1H)，6.85(d，1H)，3.78-3.72(m，4H)，3.69(s，2H)，3.09-3.00(m，4H)，2.43(s，3H)；LCMS 444.3(M+1)+。
实施例226
{3-[2-(s)-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.根据实施例68中的方法用(3-氯磺酰基-苯基)-乙酸甲酯合成实施例226的化合物。1HNMR(400MHz，CD3OH)δ 7.83(s，1H)，7.77(d，1H)，7.59-7.49(m，2H)，7.09(d，2H)，6.98-6.86(m，2H)，4.25-4.18(m，1H)，3.81-3.74(m，1H)，3.75(s，2H)，3.50-3.45(m，1H)，3.43-3.33(m，2H)，2.81(dd，1H)，2.67(td，1H)，1.21(d，3H)；LCMS 458.5(M+1)+。
实施例227
2-(3-(-3，5-二甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基磺酰基)苯基)乙酸.按照实施例90中的方法合成实施例227的化合物。1H NMR(CD3OD)δ ppm：8.34(s，1H)，7.75(s，1H)，7.71(m，2H)，7.58(m，2H)，6.76(d，1H)，4.61(m，2H)，3.75(s，2H)，3.68(d，2H)，2.51(dd，2H)，1.33(d，6H)。
实施例228
2-(3-(-3，5-二甲基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基磺酰基)-5-甲基苯基)乙酸.按照实施例90中的方法合成实施例228的化合物。1H NMR(CD3OD)δppm：8.35(s，1H)，7.70(dd，1H)，7.54(s，1H)，7.51(s，1H)，7.42(s，1H)，6.77(d，1H)，4.60(m，2H)，3.68(s，2H)，2.51(dd，2H)，2.43(s，3H)，1.33(d，6H)。
实施例229
{3-[2，6-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-5-甲基-苯基}-乙酸.根据实施例68所述的方法用(3-氯磺酰基-5-甲基-苯基)乙酸甲酯合成实施例229的化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.25(s，1H)，7.64(dd，1H)，7.62(s，1H)，7.56(s，1H)，7.29(s，1H)，6.71(d，1H)，4.23-4.19(m，2H)，3.99(d，2H)，3.66(s，2H)，3.09(dd，2H)，2.36(s，3H)，1.36(d，6H)；LCMS 472.3(M+1)+。
实施例230
{2，6-二氟-3-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-乙酸.根据实施例3步骤3-4所述的方法用(3-氯磺酰基-2，6-二氟-苯基)-乙酸甲酯和1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪合成实施例230的化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.33(s，1H)，7.88-7.81(m，1H)，7.71(dd，1H)，7.19(t，1H)，6.88(d，1H)，3.77-3.74(m，6H)，3.28-3.25(m，4H)；LCMS 466.4(M+1)+。
实施例231
{3-[2，6-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-磺酰基]-2，6-二氟-苯基}-乙酸.根据实施例19所述的方法用(3-氯磺酰基-2，6-二氟-苯基)-乙酸甲酯合成实施例231的化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.33(s，1H)，7.94-7.88(m，1H)，7.69(dd，1H)，7.16(t，1H)，6.86(d，1H)，4.27(d，2H)，4.20-4.10(m，2H)，3.75(s，2H)，3.03(dd，2H)，1.39(d，6H)；LCMS 494.5(M+1)+。
实施例232
{3-[2，6-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-2，6-二氟-苯基}-乙酸.根据实施例68所述的方法用(3-氯磺酰基-2，6-二氟-苯基)-乙酸甲酯合成实施例232的化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)7.94-7.87(m，1H)，7.16(t，1H)，7.10(d，2H)，6.94(d，2H)，4.18-4.10(m，2H)，3.75(s，2H)，3.38(d，2H)，2.72(dd，2H)，1.52(d，6H)；LCMS 508.9(M+1)+。
实施例233
{3-甲基-5-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基]-苯基}-乙酸.根据实施例90所述的方法用(3-氯磺酰基-5-甲基-苯基)乙酸甲酯合成实施例233的化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)7.66(d，2H)，7.41(s，1H)，7.09(d，2H)，6.88(d，2H)，4.35-4.32(m，2H)，3.69(s，2H)，3.53(dd，2H)，2.96(d，2H)，2.43(s，3H)，1.72-1.68(m，2H)，1.52-1.45(m，2H)；LCMS 484.9(M+1)+。
本发明的化合物的生物测定法
对实施例1-233的化合物进行测定以测量以它们的EC50值表示的它们的生物活性及调节PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ的功效，如表3所示。
表3生物活性
| 实施例号 | PPARαA>100μMB＝5-100μMC＝<5μM | PPARδA>100μMB＝5-100μMC＝<5μM | PPARγA>100μMB＝5-100μMC＝<5μM |
| 1 | A | C | A |
| 2 | A | B | A |
| 3 | B | C | B |
| 4 | B | C | B |
| 5 | A | C | B |
| 6 | B | C | B |
| 7 | B | C | B |
| 8 | B | C | C |
| 9 | C | C | C |
| 10 | A | B | A |
| 11 | A | B | A |
| 12 | A | B | B |
| 13 | A | B | A |
| 14 | B | C | C |
| 15 | B | C | B |
| 16 | A | B | C |
| 17 | B | C | B |
| 18 | C | C | C |
| 19 | B | C | B |
| 20 | A | C | A |
| 21 | A | C | B |
| 22 | B | C | C |
| 23 | B | C | C |
| 24 | A | B | A |
| 25 | A | B | A |
| 26 | A | B | A |
| 27 | A | B | B |
| 28 | A | C | A |
| 29 | A | C | A |
| 30 | B | C | B |
| 31 | C | C | B |
| 32 | C | B | B |
| 33 | C | C | C |
| 34 | C | C | B/C |
| 35 | B | C | B |
| 36 | B | C | C |
| 37 | A | C | A |
| 38 | A | C | C |
| 39 | A | C | C |
| 40 | A | B | A |
| 41 | A | C | B |
| 42 | A | C | B |
| 43 | A | A | A |
| 44 | C | C | C |
| 45 | B | C | B |
| 46 | A | A | B |
| 47 | A | B | B |
| 48 | A | B/C | B |
| 49 | A | B | B |
| 50 | A | B | B |
| 51 | B | C | C |
| 52 | A | A | A |
| 53 | A | B | B |
| 54 | C | C | C |
| 55 | B | C | B |
| 56 | A | C | B |
| 57 | B | C | C |
| 58 | B | C | C |
| 59 | C | C | C |
| 61 | A | C | C |
| 62 | A | C | B/C |
| 63 | A | C | B |
| 64 | A | A | B |
| 66 | B | C | A |
| 67 | A | A | A |
| 68 | C | C | B |
| 69 | B | C | C |
| 70 | C | C | C |
| 72 | A | B | A |
| 73 | A | B | A |
| 74 | A | B | A |
| 75 | A | C | B |
| 76 | A | C | B |
| 77 | A | C | B |
| 78 | A | C | A |
| 79 | A | C | B |
| 80 | A | C | B |
| 81 | A | B | B |
| 82 | A | B | A |
| 83 | A | C | A |
| 84 | A | A | A |
| 85 | A | B | A |
| 86 | A | A | A |
| 87 | C | C | B |
| 88 | A | A | A |
| 89 | A | A | A |
| 90 | C | C | B |
| 91 | A | A | A |
| 92 | C | C | A |
| 93 | C | C | B |
| 94 | B | C | C |
| 95 | A | C | A |
| 96 | C | C | A |
| 97 | C | C | A |
| 98 | C | C | A |
| 99 | C | C | B |
| 100 | B | C | B |
| 101 | B | C | B |
| 102 | B | C | B |
| 103 | B | C | B |
| 104 | B | C | C |
| 105 | A | C | C |
| 106 | A | C | A |
| 107 | A | C | A |
| 108 | B | C | B |
| 109 | B | C | A |
| 110 | B | C | B |
| 111 | B | C | B |
| 112 | B | C | A |
| 113 | B | C | A |
| 114 | B | C | A |
| 实施例号 | PPARαA>100μMB＝5-100μMC<5μM | PPARδA>100μMB＝5-100μMC＝<5μM | PPARγA>100μMB＝5-100μMC<5μM |
| 115 | B | C | B |
| 116 | A | C | B |
| 117 | A | C | B |
| 118 | A | B | B |
| 119 | B | B | B |
| 120 | A | A | A |
| 121 | A | A | A |
| 122 | A | B | A |
| 123 | A | B | B |
| 124 | A | B | B |
| 125 | B | B | B |
| 126 | B | B | C |
| 127 | A | A | A |
| 128 | B | B | B |
| 129 | A | A | A |
| 130 | A | A | B |
| 131 | A | B | B |
| 132 | A | A | B |
| 133 | A | A | A |
| 134 | A | A | B |
| 135 | A | B | A |
| 136 | A | A | A |
| 137 | A | A | A |
| 138 | A | A | B |
| 139 | A | B | B |
| 140 | A | A | A |
| 141 | A | B | A |
| 142 | A | A | A |
| 143 | B | B | A |
| 144 | A | B | B |
| 145 | A | B | A |
| 146 | A | A | B |
| 147 | A | C | B |
| 148 | A | A | A |
| 149 | A | A | B |
| 150 | A | B | B |
| 151 | A | A | B |
| 152 | A | A | B |
| 153 | A | A | A |
| 154 | A | A | B |
| 155 | A | A | A |
| 156 | A | B | B |
| 157 | A | A | A |
| 158 | A | B | A |
| 159 | A | A | A |
| 160 | A | A | B |
| 161 | A | A | B |
| 162 | A | A | A |
| 163 | A | A | A |
| 164 | A | B | B |
| 165 | A | C | B |
| 166 | B | C | B |
| 167 | A | C | B |
| 168 | A | B | B |
| 169 | A | B | B |
| 170 | A | B | A |
| 171 | A | B | B |
| 172 | A | A | A |
| 173 | A | B | A |
| 174 | A | A | A |
| 175 | B | C | B |
| 176 | A | C | B |
| 177 | A | B | B |
| 178 | A | B | B |
| 179 | A | A | A |
| 180 | A | B | B |
| 181 | A | B | B |
| 182 | B | C | C |
| 183 | B | C | B |
| 184 | A | B | A |
| 185 | A | B | B |
| 186 | A | C | B |
| 187 | A | C | B |
| 188 | A | B | A |
| 189 | A | A | B |
| 190 | A | B | A |
| 191 | B | B | B |
| 192 | A | B | A |
| 193 | A | B | A |
| 194 | A | C | A |
| 195 | B | C | B |
| 196 | B | C | C |
| 197 | A | C | B |
| 198 | B | C | B |
| 199 | B | C | B |
| 200 | B | C | B |
| 201 | B | C | B |
| 202 | B | C | B |
| 203 | B | C | B |
| 204 | A | C | A |
| 205 | B | C | B |
| 206 | A | C | B |
| 207 | B | C | B |
| 208 | B | C | A |
| 209 | A | B | A |
| 210 | B | B | B |
| 211 | A | A | A |
| 212 | B | A | B |
| 213 | B | C | B |
| 214 | B | C | B |
| 215 | B | C | B |
| 216 | B | C | B |
| 217 | B | C | B |
| 218 | C | C | B |
| 219 | B | C | B |
| 220 | B | C | A |
| 221 | B | C | B |
| 222 | B | C | A |
| 223 | B | C | B |
| 224 | B | C | B |
| 225 | B | C | C |
| 226 | B | C | B |
| 227 | B | C | C |
| 228 | B | C | C |
| 229 | A | C | A |
| 230 | B | C | B |
| 231 | A | B | A |
| 232 | A | C | A |
| 233 | B | C | B |
本领域技术人员会理解，本文公开的化合物和用途可以用作PPAR调节剂，其提供治疗作用。
本领域技术人员会理解，这些方法和化合物适合于或可能适合于实现目的并获得所提及的和其固有的结果和优点。本文所述的方法、程序和化合物是例示性的而不意欲限制本发明的范围。本领域技术人员会了解其中的变化和其他用途，它们在本发明的构思内并由权利要求的范围定义。
本领域技术人员会清楚，在不背离本发明的范围和构思的前提下可以对本文公开的发明作各种改变和修饰。
本领域技术人员了解，本文所述的本发明的方面和实施方案可以彼此独立地实施或者一起实施。因此，单个实施方案的组合在本发明请求保护的范围内。
本说明书中提及的所有专利和出版物均体现了本发明所属领域的技术人员的水平。所有专利和出版物均引入本文作参考，其程度就如同单独和具体地指出每个出版物均引入作为参考一样。
本文说明性地描述的发明可以在没有本文未具体公开的任何成分、限制存在下被实施。因此，举例来说，术语“包括”、“基本上由…组成”和“由…组成”中的任何一个在本文任一情况下均可相互替代。已经使用的术语和表达作为描述性而非限制性术语使用，而使用这样的术语和表达并不表明要将所显示和描述的特征的等同物或其部分排除在外。应认识到，在本发明请求保护的范围内作各种修饰是可能的。因此应理解，尽管本发明已通过某些实施方案和任选的特征而被具体公开，但本领域技术人员可以将本文公开的构思进行修饰和变化，而这种修饰和变化被认为在由所附权利要求定义的本发明的范围内。
另外，在用马库什基团描述本发明的特征或方面时，本领域技术人员会认识到，本发明的描述也会因此包括该马库什基团的单个成员或成员亚组。例如，如果X被描述为选自溴、氯和碘，那么该描述已完全包括X为溴和X为溴和氯的叙述。
其它实施方案在所附权利要求中。
Claims (101)
1.具有式(I)结构的化合物
或其药学可接受的N-氧化物、药学可接受的前药、药学可接受的代谢物、药学可接受的盐、药学可接受的酯、药学可接受的酰胺或药学可接受的溶剂化物；其中：
G1选自-(CR1R2)n-、-Z(CR1R2)n-、-(CR1R2)nZ-和-(CR1R2)rZ(CR1R2)s-，其中Z为O、S或NR3；
n为1-5；r和s各自独立地为0或1，其中每个R1和每个R2各自独立地为氢、卤素、任选取代的低级烷基、任选取代的低级杂烷基、任选取代的低级烷氧基，或者一起可以形成任选取代的环烷基；r和s不都为0；每个R3选自氢、任选取代的低级烷基和任选取代的杂烷基；A、X1和X2各自独立地选自氢、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、卤素、任选取代的杂烷基、任选取代的环杂烷基、任选取代的低级炔基、全卤烷基、全卤烷氧基、羟基、任选取代的低级烷氧基、硝基、氰基和NH2；
G2是具有如下结构的5、6或7元环状基团：
或
其中Y1为C-R6或N，且Y2为C-R6或N；
每个R4和每个R5各自独立地选自氢、任选取代的低级烷基、卤素、低级全卤烷基、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基、任选取代的低级烷氧基、硝基、氰基、低级全卤烷氧基、NH2以及-C(O)-O-R11，其中R11为氢或任选取代的低级烷基，条件是当Y1为N时，R4不是羟基或NH2，并且当Y2为N时，R5不是羟基或NH2；
W独立地选自-CR7R8-以及通过双键与Y1或Y2连接在一起的基团-CR7-；
R6选自氢、任选取代的低级烷基、羟基和低级全卤烷基，或者当Y1或Y2通过双键连接于W时，其不存在；
每个u为1或2，且每个t为1或2，条件是当Y1和Y2均为N时，R4或R5之一可以和W之一一起形成任选取代的1碳或2碳桥基；
每个R7和每个R8各自独立地选自氢、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、羟基、任选取代的低级烷氧基、氰基、卤素、低级全卤烷基、NH2以及与R4和R5一起形成1碳或2碳桥的基团，条件是当连接于与环氮原子相邻的环碳原子时，R7和R8不是羟基或NH2；
p为1、2或3，条件是G2基团含有5、6、或7元环；
G3选自键、双键、-(CR9R10)m-、羰基和-(CR9R10)mCR9＝CR10-，其中m为0、1或2，且其中每个R9和每个R10独立地为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的芳基、低级全卤烷基、氰基和硝基；并且
G4选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的环杂烷基、任选取代的环烯基、任选取代的稠合芳基、任选取代的稠合杂芳基和任选取代的稠合环烷基；条件是当G4为所述任选取代的环杂烷基时，所述任选的取代基为非环状的；且进一步的条件，是当G3为键时，G4可以共价连接于G2。
2.权利要求1的化合物，其中G1为-(CR1R2)n-。
3.权利要求2的化合物，其中每个R1和每个R2各自独立地选自氢、甲基、乙基和丙基，或者一起可以形成环丙基、环丁基、环戊基或环已基。
4.权利要求3的化合物，其中每个R1和每个R2各自为氢。
5.权利要求2的化合物，其中n＝1。
6.权利要求5的化合物，其中G1为-CH2-，且A选自低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环杂烷基、羟基、NH2和任选取代的杂烷基，其中所述杂烷基在碳原子处连接于苯环上，且所述杂烷基含有至少一个选自O、N和S的杂原子。
7.权利要求1的化合物，其具有选自以下的结构式：
8.权利要求7的化合物，其中A选自任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、卤素、任选取代的杂烷基、任选取代的环杂烷基、低级全卤烷基、羟基和NH2。
9.权利要求8的化合物，其中A选自低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环杂烷基、羟基、NH2以及任选取代的杂烷基，其中所述杂烷基在碳原子处连接于苯环上，且所述杂烷基含有至少一个选自O、N和S的杂原子。
10.权利要求9的化合物，其中A选自低级烷基和所述任选取代的杂烷基。
11.权利要求1的化合物，其中A、X1和X2各自独立地选自氢、任选取代的低级烷基、低级全卤烷基和卤素。
12.权利要求11的化合物，其中A、X1和X2中至少一个为甲基。
13.权利要求1的化合物，其中G2选自：
其中每个R4、每个R5、每个R7和每个R8各自独立地选自氢、任选取代的低级烷基、卤素、低级全卤烷基、羟基、任选取代的低级烷氧基、硝基、氰基、羧基和NH2，或者一起可以形成任选取代的环烷基，条件是当连接于与环氮原子相邻的环碳原子时，R4、R5、R7和R8不是羟基或NH2；
每个Q各自独立地为-CR7R8-；并且
q为1或2。
14.权利要求13的化合物，其中A选自低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环杂烷基、羟基、NH2以及任选取代的杂烷基，其中所述杂烷基在碳原子处连接于苯环上，且所述杂烷基含有至少一个选自O、N和S的杂原子。
15.权利要求1的化合物，其中p为2；每个W为CR7R8或通过双键连接于Y2的基团-CR7-；且Y1为N。
16.权利要求15的化合物，其中每个W为-CR7R8-，且Y2为N。
17.权利要求1的化合物，其中所述G2含有至少一个手性中心。
18.权利要求1的化合物，其具有选自以下的结构式：
19.权利要求1的化合物，其中G3为键。
20.权利要求1的化合物，其中G4是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的稠合芳基或任选取代的稠合杂芳基。
21.权利要求20的化合物，其中G4具有选自以下的结构式：
和
其中每个X7、每个X8和每个X9各自独立地选自氢、任选取代的低级烷基、任选取代的低级炔基、卤素、任选取代的低级杂烷基、低级全卤烷基、羟基、任选取代的低级烷氧基、低级全卤烷氧基、硝基、氰基、NH2和-CO2R12，其中R12选自任选取代的低级烷基和H；进一步的条件是，当X7和X8存在于G4的相邻环位置时，X7和X8可以一起形成任选取代的芳基、杂芳基、脂环或脂杂环。
22.权利要求21的化合物，其中X7选自卤素、低级全卤烷基和低级全卤烷氧基，且X8选自氢、卤素、任选取代的低级烷基、低级全卤烷基和低级全卤烷氧基。
23.权利要求1的化合物，其中所述化合物为hPPAR-δ调节剂。
24.权利要求23的化合物，其中所述化合物为选择性hPPAR-δ调节剂。
25.权利要求23的化合物，其中所述化合物调节由功能性细胞测定法测量的EC50值小于5μM的hPPAR-δ。
26.具有选自以下的结构式的化合物：
或其药学可接受的N-氧化物、药学可接受的前药、药学可接受的代谢物、药学可接受的盐、药学可接受的酯、药学可接受的酰胺或药学可接受的溶剂化物；其中：
G1为-(CR1R2)n-，其中n为1至5，且每个R1和每个R2各自独立地为氢、氟、任选取代的低级烷基、任选取代的低级杂烷基、任选取代的低级烷氧基和低级全卤烷基，或者一起可以形成任选取代的环烷基；
A、X1和X2各自独立地选自氢、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、卤素、任选取代的杂烷基、任选取代的环杂烷基、任选取代的低级炔基、全卤烷基、全卤烷氧基、羟基、任选取代的低级烷氧基、硝基、氰基和NH2；
每个R4、每个R5、每个R7和每个R8各自独立地选自氢、任选取代的低级烷基、卤素、低级全卤烷基、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基、任选取代的低级烷氧基、硝基、氰基、低级全卤烷氧基、NH2和-C(O)-O-R11，其中R11为氢或任选取代的低级烷基；
R6选自氢、任选取代的低级烷基、羟基和C1-4全卤烷基；
u为1或2；t为1或2；
G3选自键、双键、-(CR9R10)m-、羰基和-(CR9R10)mCR9＝CR10-，其中m为0、1或2，且其中每个R9和每个R10独立地为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的芳基、低级全卤烷基、氰基和硝基；并且
G4选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的环杂烷基、任选取代的环烯基、任选取代的稠合芳基、任选取代的稠合杂芳基和任选取代的稠合环烷基；条件是当G4为所述任选取代的环杂烷基时，所述任选的取代基为非环状的；且进一步的条件是，当G3为键时，G4可以共价连接于G2。
27.权利要求26的化合物，其中A选自任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、卤素、任选取代的杂烷基、任选取代的环杂烷基、低级全卤烷基、羟基和NH2。
28.权利要求27的化合物，其中A选自低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环杂烷基、羟基、NH2和任选取代的杂烷基，其中所述杂烷基在碳原子处连接于苯环上，且所述杂烷基含有至少一个选自O、N和S的杂原子。
29.权利要求28的化合物，其中A选自低级烷基和所述任选取代的杂烷基。
30.权利要求26的化合物，其中A、X1和X2各自独立地选自氢、任选取代的低级烷基、卤素、任选取代的低级杂烷基、全卤烷基、全卤烷氧基和任选取代的低级烷氧基。
31.权利要求30的化合物，其中A、X1和X2各自独立地选自氢和甲基，且A、X1和X2中至少一个是甲基。
32.权利要求26的化合物，其中n＝1。
33.权利要求32的化合物，其中R1和R2各自独立地选自氢、低级烷基，或者一起可以形成任选取代的环烷基。
34.权利要求33的化合物，其中R1和R2各自为氢。
35.权利要求26所述的化合物，其具有以下结构式
36.权利要求35的化合物，其中R4、R5、R7和R8中至少一个不是氢。
37.权利要求36的化合物，其中所述R4、R5、R7和R8中的至少一个是低级烷基。
38.权利要求37的化合物，其中所述R4、R5、R7和R8中的至少一个是甲基。
39.权利要求35的化合物，其中R4、R5、R7和R8中至少两个是甲基。
40.权利要求39的化合物，其中所述R4、R5、R7和R8中为甲基的至少两个相互顺式取向。
41.权利要求35的化合物，其中R4和R7为甲基且连接于哌嗪环的2和6位。
42.权利要求41的化合物，其中R4和R7甲基相互顺式取向。
43.权利要求35的化合物，其中R4和R5为甲基。
44.权利要求43的化合物，其中R4和R5甲基相互顺式取向。
45.权利要求39的化合物，其中所述R4、R5、R7和R8中为甲基的至少两个相互顺式取向。
46.权利要求35的化合物，其中G3为键。
47.权利要求35的化合物，其中G4具有选自以下的结构式：
和
其中每个X7、X8和X9各自独立地选自氢、任选取代的低级烷基、卤素、低级全卤烷基、羟基、任选取代的低级烷氧基、低级全卤烷氧基、硝基、氰基、NH2和CO2R12，其中R12为任选取代的低级烷基和H；
X7和X8如果存在于G4的相邻位置上，则一起形成芳基、杂芳基、脂环或脂杂环。
48.权利要求47的化合物，其中G3为键。
49.权利要求26的化合物，其中所述化合物为hPPAR-δ调节剂。
50.权利要求49的化合物，其中所述化合物为选择性hPPAR-δ调节剂。
51.权利要求49的化合物，其中所述化合物调节由功能性细胞测定法测量的EC50值小于5μM的hPPAR-δ。
52.具有以下结构的化合物
或其药学可接受的N-氧化物、药学可接受的前药、药学可接受的代谢物、药学可接受的盐、药学可接受的酯、药学可接受的酰胺或药学可接受的溶剂化物；其中：
X为C或N；
R13选自氢、C1-C4烷基和单氟或多氟取代的C1-C4烷基；
每个R14选自氢、C1-C3烷基；
i为0、1或2；
R15选自卤素、全卤甲基和全卤甲氧基；并且
R16选自氢、卤素、低级烷基和低级烷氧基。
53.权利要求52的化合物，其中R13选自氢、甲基、全氟甲基、二氟甲基和-CH2-CF3。
54.权利要求52的化合物，其中R14选自氢、甲基、乙基和异丙基。
55.权利要求54的化合物，其中i＝2，且R14选自甲基。
56.权利要求55的化合物，其中两个R14基团相互顺式取向。
57.权利要求56的化合物，其中两个R14基团连接于哌嗪环的2和6位。
58.权利要求56的化合物，其中两个R14基团连接于哌嗪环的2和3位。
59.权利要求54的化合物，其中R13选自氢、甲基、全氟甲基、二氟甲基和-CH2-CF3。
60.权利要求52的化合物，其中R15选自卤素、全氟甲基和全氟甲氧基。
61.权利要求60的化合物，其中R13选自氢、甲基、全氟甲基、二氟甲基和-CH2-CF3。
62.权利要求52的化合物，其中所述化合物为hPPAR-δ调节剂。
63.权利要求62的化合物，其中所述化合物为选择性hPPAR-δ调节剂。
64.权利要求62的化合物，其中所述化合物调节由功能性细胞测定法测量的EC50值小于5μM的hPPAR-δ。
65.一种具有某种结构的化合物或其药学可接受的N-氧化物、药学可接受的前药、药学可接受的代谢物、药学可接受的盐、药学可接受的酯、药学可接受的酰胺或药学可接受的溶剂化物，其中所述结构选自：
66.一种具有某种结构的化合物或其药学可接受的N-氧化物、药学可接受的前药、药学可接受的代谢物、药学可接受的盐、药学可接受的酯、药学可接受的酰胺或药学可接受的溶剂化物，其中所述结构选自：
67.结构为A-B-C的化合物或其药学可接受的N-氧化物、药学可接受的前药、药学可接受的代谢物、药学可接受的盐、药学可接受的酯、药学可接受的酰胺或药学可接受的溶剂化物，
其中：
A选自
B选自
C选自
68.权利要求67的化合物，其中：
B选自：
69.一种药物组合物，其含有权利要求1的化合物。
70.权利要求69的药物组合物，其进一步含有药学可接受的稀释剂或载体。
71.式(I)的化合物
或其药学可接受的N-氧化物、药学可接受的前药、药学可接受的代谢物、药学可接受的盐、药学可接受的酯、药学可接受的酰胺或药学可接受的溶剂化物；其中：
G1选自-(CR1R2)n-、-Z(CR1R2)n-、-(CR1R2)nZ-和-(CR1R2)rZ(CR1R2)s-，其中Z为O、S或NR3；
n为1-5；且r和s各自独立地为0或1，其中每个R1和每个R2各自独立地为氢、卤素、任选取代的低级烷基、任选取代的低级杂烷基、任选取代的低级烷氧基，或者一起可以形成任选取代的环烷基；r和s不都是0；每个R3选自氢、任选取代的低级烷基和任选取代的杂烷基；A、X1和X2各自独立地选自氢、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、卤素、任选取代的杂烷基、任选取代的环杂烷基、任选取代的低级炔基、全卤烷基、全卤烷氧基、羟基、任选取代的低级烷氧基、硝基、氰基和NH2；
G2是具有以下结构的5、6或7元环状基团
其中Y1为C-R6或N，且Y2为C-R6或N；
每个R4和每个R5各自独立地选自氢、任选取代的低级烷基、卤素、低级全卤烷基、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的环烷基、任选取代的低级烷氧基、硝基、氰基、低级全卤烷氧基、NH2和-C(O)-O-R11，其中R11为氢或任选取代的低级烷基，条件是当Y1为N时，R4不是羟基或NH2，并且当Y2为N时，R5不是羟基或NH2；
W独立地选自-CR7R8-和通过双键与Y1或Y2连接在一起的基团-CR7-；
R6选自氢、任选取代的低级烷基、羟基和低级全卤烷基，或者当Y1或Y2通过双键连接于W时，其不存在；
每个u为1或2，且每个t为1或2，条件是当Y1和Y2均为N时，R4或R5之一可以和W之一一起形成任选取代的1碳或2碳桥基；
每个R7和每个R8各自独立地选自氢、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、羟基、任选取代的低级烷氧基、氰基、卤素、低级全卤烷基、NH2和与R4和R5一起形成1碳或2碳桥基的基团，条件是当连接于与环氮原子相邻的环碳原子时，R7和R8不是羟基或NH2；
p为1、2或3，条件是G2基团含有5、6或7元环；
G3选自键、双键、-(CR9R10)m-、羰基和-(CR9R10)mCR9＝CR10-，其中m为0、1或2，且其中每个R9和每个R10独立地为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的芳基、低级全卤烷基、氰基和硝基；并且
G4选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的环杂烷基、任选取代的环烯基、任选取代的稠合芳基、任选取代的稠合杂芳基和任选取代的稠合环烷基；条件是当G3为键时，G4可共价连接于G2。
72.权利要求71的化合物，其中所述化合物为hPPAR-δ调节剂。
73.权利要求72的化合物，其用于治疗通过调节hPPAR-δ而缓解的疾病或病状。
74.一种药物组合物，其含有权利要求72的化合物。
75.权利要求74的药物组合物，其进一步含有药学可接受的稀释剂或载体。
76.权利要求74的药物组合物，其用于治疗通过调节hPPAR-δ而缓解的疾病或病状。
77.权利要求73的化合物，其中所述hPPAR-δ介导的疾病或病状选自异常脂肪血症、代谢综合征X、心力衰竭、高胆固醇血症、心血管病、II型糖尿病、I型糖尿病、抗胰岛素性高脂血症、肥胖症、暴食厌食症、炎症、需要愈合的伤口和神经性厌食。
78.权利要求72的化合物，其用于制备预防或治疗通过调节hPPAR-δ而缓解的疾病或病状的药物。
79.在个体中提高HDL的方法，其包括给予治疗量的权利要求72的化合物。
80.权利要求72的化合物用于制备在有此需要的患者中提高HDL的药物的用途。
81.在个体中治疗2型糖尿病、减少抗胰岛素性或降低血压的方法，其包括给予治疗量的权利要求72的化合物。
82.权利要求72的化合物用于制备在有此需要的患者中治疗2型糖尿病、减少抗胰岛素性或降低血压的药物的用途。
83.在个体中降低LDLc的方法，其包括给予治疗量的权利要求72的化合物。
84.权利要求72的化合物用于制备在有此需要的患者中降低LDLc的药物的用途。
85.在个体中将LDL颗粒尺寸从小密度转换为正常LDL的方法，其包括给予治疗量的权利要求72的化合物。
86.权利要求72的化合物用于制备在有此需要的患者中将LDL颗粒尺寸从小密度转换为正常LDL的药物的用途。
87.在个体中治疗动脉粥样硬化疾病包括血管病、冠心病、脑血管疾病和外周血管疾病的方法，其包括给予治疗量的权利要求72的化合物。
88.权利要求72的化合物用于制备在有此需要的患者中治疗动脉粥样硬化疾病包括血管病、冠心病、脑血管疾病和外周血管疾病的药物的用途。
89.在个体中治疗炎性疾病包括类风湿性关节炎、哮喘、骨关节炎和自身免疫疾病的方法，其包括给予治疗量的权利要求72的化合物。
90.权利要求72的化合物用于制备在有此需要的患者中治疗炎性疾病包括类风湿性关节炎、哮喘、骨关节炎和自身免疫疾病的药物的用途。
91.治疗hPPAR-δ介导的疾病或病状的方法，其包括给予治疗有效量的权利要求72的化合物。
92.调节过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)功能的方法，其包括使所述PPAR与权利要求71的化合物接触，并监测细胞表型、细胞增殖、所述PPAR的活性或所述PPAR与天然结合伙伴的结合的变化。
93.权利要求92的方法，其中所述PPAR选自PPAR-α、PPAR-δ和PPAR-γ。
94.治疗疾病或病状的方法，其包括确定有此需要的患者，并将治疗有效量的权利要求71的化合物给予所述患者，其中所述疾病或病状选自肥胖症、糖尿病、高胰岛素血症、代谢综合征X、多囊卵巢综合征、更年期、氧化应激相关病症、对组织损伤的炎症反应、肺气肿发病机制、缺血相关器官损伤、阿霉素引起的心脏损伤、药物引起的肝中毒、动脉粥样硬化、剧毒肺损伤和需要愈合的伤口。
95.权利要求71的化合物，其中所述化合物调节过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)功能。
96.权利要求95的化合物，其中所述PPAR选自PPAR-α、PPAR-δ和PPAR-γ。
97.权利要求95的化合物，其用于治疗通过调节PPAR而缓解的疾病或病状。
98.权利要求97的化合物，其中所述疾病或病状为异常脂肪血症、代谢综合征X、心力衰竭、高胆固醇血症、心血管病、II型糖尿病、1型糖尿病、抗胰岛素性高脂血症、肥胖症、暴食厌食症、炎症、神经性厌食和需要愈合的伤口。
99.权利要求97的化合物或组合物，其中所述PPAR选自PPAR-α、PPAR-δ和PPAR-γ。
100.权利要求71的化合物，其用于制备预防或治疗通过调节PPAR而缓解的疾病或病状的药物的用途。
权利要求100的化合物，其中所述PPAR选自PPAR-α、PPAR-δ和PPAR-γ。
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