JP2007532563A - Ｐｐａｒの調整剤としてのアリールスルホンアミド及びスルホニル化合物ならびに代謝障害を治療する方法 - Google Patents

Ｐｐａｒの調整剤としてのアリールスルホンアミド及びスルホニル化合物ならびに代謝障害を治療する方法 Download PDF

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Abstract

ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の調整剤としての化学式 (I)のアリールスルホンアミド及びスルホニル化合物、同化合物を含む薬学的組成、ならびに同化合物を用いて疾患を治療する方法を開示する。

Description

関連した出願に対する他所参照文献
この出願は、2004年4月7日に提出された米国暫定出願番号60/560,579,及び2005年2月24日に提出された米国暫定出願番号60/560,157の承認を請求する。
この発明は、薬化学の範囲に属する。詳述すると、この発明は新しいアリールスルホンアミド及びスルホニル化合物ならびにこれらの化合物を用いる核受容体媒介化プロセス及びとりわけペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPARs)により媒介されるプロセスの調整により様々な疾患を治療する方法に関する。
ペルオキシソーム増殖因子は、ある一定の哺乳動物(たとえば、ネズミ)に投与した際、肝臓及び腎臓のペルオキシソームの大きさ及び数に著しい増加を誘発するのと同時に、β酸化サイクルに必要な酵素の発現の増加を通じて脂肪酸を新陳代謝するペルオキシソームの能力の増加を示してきた化合物の一つの構造的に異なった群である(Lazarow及びFujiki、Ann. Rev. Cell Biol.、1巻、489−530ページ(1985); Vamecq及びDraye、Essays Biochem.、24巻、1115−225ページ(1989); ならびにNelali他、Cancer Res.、48巻、5316−5324ページ(1988))。一つまたは二つ以上のPPARsを活性化あるいは相互作用する化合物は動物モデルにおけるトリグリセリド及びコレステロールのレベルの調整に関係してきた。この群に含まれる化合物はフィブラート系のハイポリピダミック剤、除草剤及びフタレート可塑剤である(Reddy及びLalwani、Crit. Rev. Toxicol.、12巻、1−58ページ(1983))。またペルオキシソームの増殖は、高脂肪食及び寒冷気候順化など、食事または生理学的要因によっても誘発することができる。
PPARによって調整される生物学的プロセスは、受容体または受容体の化合物によって調整されるものであり、これらはPPAR受容体リガンドに対して反応する。このプロセスには、たとえば血漿脂質の運搬及び脂肪酸の異化作用、インシュリン感受性及び血糖値の調整が含まれるが、これらは(たとえば、膵臓ベータ細胞機能の異常、インシュリン分泌腫瘍及び(または)膵臓ベータ細胞を刺激するインシュリン、インシュリン受容体、あるいは自己抗体に対する自己抗体による自己免疫性低血糖症から生じる)低血糖症またはインシュリン過剰症、アテローム斑の形成、炎症反応、発癌現象、肥厚、及び脂肪細胞の分化につながるマクロファージの分化に関連する。
PPARの特殊型にはPPARアルファ、PPARデルタ(NUC1、PPARベータ及びFAARとしても知られる)及びPPARガンマの２つの異性体がある。これらのPPARは、PPRE(PPAR response elements)と名づけられた、DNAの連結要素に結合することでターゲットの遺伝子の発現が調整できる。今までのところ、PPREは、PPARsに脂肪遺伝子信号カスケード及び脂質恒常性において中枢的な役割を果たすよう提案する脂質代謝を調整する蛋白質を符号化する大量の遺伝子のエンハンサーの中で識別されてきた(H. Keller及びW. Wahli、Trends Endoodn. Met.、4巻、291−296ページ(1993))。
ペルオキシソーム増殖因子が多面発現性の効果を発揮するメカニズムへの洞察は、これらの化学物質により活性化された多くの核ホルモン受容体スーパーファミリーの識別により提供された(Isseman及びGreen、Nature、347巻、645−650ページ(1990))。その後、PPARアルファ(またはPPARα)と名づけられた受容体が、様々な中鎖脂肪酸及び長鎖脂肪酸により活性化されてラットアシルCoAオキシダーゼ及びヒドラターゼ−デヒドロゲナーゼ(ペルオキシソームβ酸化に必要な酵素)、ウサギチトクロームP450 4A6、脂肪酸ωヒドロキシラーゼを符号化する遺伝子の発現を刺激するのが示された(Gottlicher他、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、 89巻、4653−4657ページ(1992); Tugwood他、EMBOJ、II巻、433−439ページ(1992); Bardot他、Biochem. Biophys. Res. Comm.、192巻、37−45ページ(1993); Muerhoff他、J Biol. Chem.、 267巻、19051−19053ページ(1992); 及びMarsus他、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、 90(12)巻、5723−5727ページ(1993))。
核受容体PPARガンマ(PPARγ)の活性体、たとえばトログリタゾンは、臨床的には、２型糖尿病患者において血清グルコースを減少させ、かつ血清トリグリセリド値を減少させるのに小さいながらも重要な効果をもつインシュリン作用を高めるのが示されてきた。 たとえば、D. E. Kelly他、Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes、5(2)巻、90−96ページ(1998); M. D. Johnson他、Ann. Pharmacother.、32(3)巻、337−348ページ(1997); 及びM. Leutenegger他、Curr. Ther. Res.、58(7)巻、403−416ページ(1997)を参照せよ。
PPARデルタ(PPARδ)は広く体内で発現し、異常脂質血症及びその他の疾病の治療に貴重な分子ターゲットとなることが示されてきた。たとえば、インシュリン抵抗性肥満アカゲザルを使った近年の研究では、潜在的かつ選択的PPARデルタ化合物がある一定の用量に反応してVLDLを減少させてHDLを増加させるのが示された(Oliver他、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.、 98巻、5305ページ、2001)。
PPARには３つの異性体があり、またこれらはすべてエネルギー恒常性の重要な役割及びその他の重要な生物学的プロセスを体内で果たすのが示され、また代謝及びその他の疾患の治療に重要な分子ターゲットとなるのが示されてきたため(Willson他、J. Med. Chem.、43巻、527−550ページ(2000)参照)、たった一つのPPAR異性体と選択的に相互作用する能力をもつ化合物または複数のPPAR異性体と相互作用する能力をもつ化合物を識別することが技術上求められる。そのような化合物では、たとえば肥満症の治療または予防における投与、糖尿病、異常脂質血症、代謝症候群Xの治療または予防のための投与及びその他の投与など、かなり様々な用途が見つかると思われる。
［発明の概要］
この発明は、PPARの調整剤として有用な、アリールスルホンアミド及びスルホニル化合物ならびに代謝障害を治療する方法に関する。当発明の実施例は構造式(I)
Figure 2007532563
 すなわち薬学的に許容されるN酸化物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、薬学的に許容されるアミド、またはその薬学的に許容される溶媒和物を有する化合物であり、
式中、
G1は−(CR1R2)n−、−Z(CR1R2)n−、−(CR1R2)nZ−、及び−(CR1R2)rZ(CR1R2)5−からなる群より選択され、式中ZはO、SまたはNR３であり、
nは1〜5であり、各R1及び各R2が各々独立して水素、ハロゲン、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級ヘテロアルキル、任意に置換された低級アルコキシであるか、または共に任意に置換されたシクロアルキルを形成してもよい式中においてr及びsは各々独立して０または１であり、r及びsは共に０ではなく、各R３は水素、任意に置換された低級アルキル、及び任意に置換されたヘテロアルキルからなる群より選択され、A、X1、及びX2は各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、ハロゲン、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロヘテロアルキル、任意に置換された低級アルキニル、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、水酸基、任意に置換された低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、及びNH2からなる群より選択され、
G2は、
Figure 2007532563
 式中、Y1はC−R6またはNでありかつY2はC−R6またはNであり、
各R4及び各R5が各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、ハロゲン、低級ペルハロアルキル、水酸基、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換された低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、低級ペルハロアルコキシ、NH2、
及び、式中Y2がNであるときY1がNでありかつR5が水酸基またはNH2ではないときにR4が水酸基またはNH2ではない場合に、R11が水素または任意に置換された低級アルキルである−C(O)−O−R11より選択され、
Wは独立して−CR7R8−及び二重結合によりY1またはY2に結合した−CR7−残基からなる群より選択され、
Y1またはY2が二重結合によりWに結合するときR6は水素、任意に置換された低級アルキル、水酸基、及び低級ペルハロアルキルからなる群より選択されるかヌル(null)であり、Y1及びY2は共にNであり、R4かR5のいずれかが任意に置換された1−または2−炭素橋を形成するWのいずれかと共に取られてもよい場合に、各uは１または２であり、かつ各tは１または２であり、
各R7及び各R8は各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、シアノ、ハロゲン、低級ペルハロアルキル、NH2、及び窒素環原子に隣接する炭素環原子に結合したときにR7及びR8は水酸基またはNH2ではない場合に、R4及び１つまたは２つの炭素橋を形成するR5と共に取られる残基からなる群より選択され、
G2残基が5員、6員または7員環を含む場合に、pは１、２または３である
の構造を有する5員、6員、あるいは7員の環状の残基であり、
G3はある結合、二重結合、−(CR９R10)m−、カルボニル基、及び−(CR９R10)mCR９＝C R10−からなる群より選択され、式中ｍは0、1、または2であり、かつ式中各R９及び各R10は各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、任意に置換されたアリール、低級ペルハロアルキル、シアノ、及びニトロであり、また
G4は水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換された縮合アリール、任意に置換された縮合ヘテロアリール、及び任意に置換された縮合シクロアルキルからなる群より選択され、G3がある結合である場合に、G4はG2に共有結合してもかまわない。当発明のある一定の実施例においては、さらに、G4が前記の任意に置換されたシクロヘテロアルキルであるとき、前記の任意の置換は環状ではない。
当発明の実施例は、式中G1が−(CR1R2)n−である構造式(I)を有する化合物である。
当発明のもう一つの実施例は、式中各R1及び各R2が各々独立して水素、メチル、エチル、ならびにプロピルからなる群より選択されるか、または共にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘクシルを形成してもよい構造式(I)を有する化合物である。
当発明のもう一つの実施例は、式中各R1及び各R2が各々水素である構造式(I)を有する化合物である。
当発明のもう一つの実施例は、式中n=1である構造式(I)を有する化合物である。
当発明のもう一つの実施例は、構造式(I)を有する化合物であり、式中Ｇ1は−CＨ2−であり、かつＡは低級アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロヘテロアルキル、水酸基、NH2、及び式中前記ヘテロアルキルが一つの炭素原子においてフェニル環に結合し、かつ前記ヘテロアルキルがＯ、Ｎ、及びＳからなる群より選択された一つ以上のヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロアルキルからなる群より選択される。
当発明のもう一つの実施例は、以下の
Figure 2007532563
 からなる群より選択された構造式を有する化合物である。
当発明のその他の実施例は、式中Ａが任意に置換された低級アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、ハロゲン、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロヘテロアルキル、低級ペルハロアルキル、水酸基、及びNH2からなる群より選択される構造(II)〜(IV)の化合物である。
当発明のもう一つの実施例は、式中Ａが低級アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロヘテロアルキル、水酸基、NH2、及び式中前記ヘテロアルキルが一つの炭素原子及びO、N、及びSからなる群より選択された一つ以上のヘテロ原子を含む前記ヘテロアルキルにおけるフェニル環に結合する任意に置換されたヘテロアルキルからなる群より選択される構造(II)〜(IV)の化合物である。
当発明のもう一つの実施例は、式中Ａが低級アルキル及び任意に置換されたシクロヘテロアルキルからなる群より選択される構造(II)〜(IV)の化合物である。
当発明のもう一つの実施例は、式中A、X1、及びX2が各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、低級ペルハロアルキル、及びハロゲンからなる群より選択される構造(II)
〜(IV)の化合物である。
当発明のもう一つの実施例は、式中A、X1、及びX2のうち一つ以上がメチルである構造(II)〜(IV)の化合物である。
当発明のもう一つの実施例は、式中各R4、各R5、各R7及び各R8は各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、ハロゲン、低級ペルハロアルキル、水酸基、任意に置換された低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル基、及びNH2からなる群より選択されるか、または共に任意に置換されたシクロアルキルを形成してもよく、
窒素原子環に隣接する炭素原子環に結合するときR4、各R5、各R7及び各R8は水酸基またはNH2でない場合に、各Qは各々独立して−CR7R8−であり、
qは1または2である、式中G2が以下の からなる群より選択される化合物である。
Figure 2007532563
当発明のもう一つの実施例は、式中Aが低級アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロヘテロアルキル、水酸基、NH2、及び式中前記へテロアルキルが一つの炭素原子においてフェニル環に結合し、かつ前記へテロアルキルがO、N、及びSからなる群より選択された一つ以上のヘテロ原子を含む任意に置換されたへテロアルキルからなる群より選択される化合物である。
当発明のもう一つの実施例は構造式(I)の化合物であり、式中pは２であり、各WはCR7R8または二重結合によりY2に結合した−CR7−残基であり、かつY1はNである。
当発明のもう一つの実施例は構造式(I)の化合物であり、式中各Wは−CR7−であり、かつY2はNである。この実施例は、さらにY1がNであるときはるかに望ましい。
当発明のもう一つの実施例は構造式(I)の化合物であり、式中G2は一つ以上のキラルセンターを含む。
当発明のもう一つの実施例は以下のからなる群より選択された構造式を有する化合物である。
Figure 2007532563
当発明のもう一つの実施例は構造式(I)の化合物であり、式中G3はある結合である。
当発明のもう一つの実施例は構造式(I)の化合物であり、式中G4は任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された縮合アリールまたは任意に置換された縮合ヘテロアリールである。
当発明のもう一つの実施例は構造式(I)の化合物であり、式中G4は以下のからなる群より選択された構造式を有し、
Figure 2007532563
 式中各X7、各X8、及び各X9は各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルキニル、ハロゲン、任意に置換された低級ヘテロアルキル、低級ペルハロアルキル、水酸基、任意に置換された低級アルコキシ、低級ペルハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、NH2、及び−CO2R12からなる群より選択され、
式中R12は任意に置換された低級アルキル及びHからなる群より選択され、
さらにX7及びX8がG4の隣接する環の位に存在する場合に、X7及びX8は共に任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、脂肪族環またはヘテロ脂肪族環を形成してもかまわない。
当発明のもう一つの実施例は、式中X7がハロゲン、低級ペルハロアルキルまたは低級ペルハロアルコキシからなる群より選択され、かつX8が水素、ハロゲン、任意に置換された低級アルキニル、低級ペルハロアルキル及び低級ペルハロアルコキシからなる群より選択される化合物である。
当発明のもう一つの実施例は、式中その化合物がhPPARデルタ調整剤である化合物である。
当発明のもう一つの実施例は、式中その化合物が選択的hPPARデルタ調整剤である化合物である。
当発明のもう一つの実施例はある化合物であり、式中その化合物は機能的細胞分析により測定して5μM未満の50％有効濃度(EC50)を有するhPPARデルタを調整する。
当発明のもう一つの実施例は、以下の
Figure 2007532563
Figure 2007532563
 からなる群
すなわち薬学的に許容されるN酸化物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、薬学的に許容されるアミド、またはその薬学的に許容される溶媒和物からなる群より選択された構造式を有する化合物であり、
式中、
G1は、式中nが1〜5であり、かつ各R1及び各R2が各々独立して水素、フルオロ、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級ヘテロアルキル、任意に置換された低級アルコキシ、及び低級ペルハロアルキルであるか、または共に任意に置換されたシクロアルキルを形成してもよい−(CR1R2)n−であり、
A、X1、ならびにX2は各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、ハロゲン、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロヘテロアルキル、任意に置換された低級アルキニル、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、水酸基、任意に置換された低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、及びNH2からなる群より選択され、
各R4、各R5、各R7、及び各R8は各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、ハロゲン、低級ペルハロアルキル、水酸基、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換された低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、低級ペルハロアルコキシ、NH2、及び−C(O)−O−R11からなる群より選択され、
式中R11は水素または任意に置換された低級アルキルであり、
R6は水素、任意に置換された低級アルキル、水酸基、及びC1-4ペルハロアルコキシからなる群より選択され、
uは1または2であり、tは1または2であり、
G3はある結合、二重結合、−(CR９R10)m−、カルボニル基、及び−(CR９R10)mCR９＝C R10−からなる群より選択され、式中ｍは0、1、または2であり、
かつ式中R９及びR10は各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、任意に置換されたアリール、低級ペルハロアルキル、シアノ、及びニトロであり、また
G4は任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換された縮合アリール、任意に置換された縮合ヘテロアリール、及び任意に置換された縮合シクロアルキルからなる群より選択され、
G4が前記の任意に置換されたシクロヘテロアルキルであるとき、前記の任意の置換は環状ではなく、さらに、G3がある結合である場合に、G4はG2に共有結合してもかまわない。
当発明のもう一つの実施例は、式中Aが任意に置換された低級アルキル、任意に置換さ
れたシクロアルキル、ハロゲン、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロヘテロアルキル、低級ペルハロアルキル、水酸基、及びNH2からなる群より選択される化合物である。
当発明のもう一つの実施例は、式中Aが低級アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロヘテロアルキル、水酸基、NH2、及び前記へテロアルキルが一つの炭素原子においてフェニル環に結合し、かつ前記へテロアルキルがO、N、及びSからなる群よ
り選択された一つ以上のヘテロ原子を含む任意に置換されたへテロアルキルからなる群より選択される化合物である。
当発明のもう一つの実施例は、式中Ａが低級アルキル及び任意に置換されたヘテロアルキルからなる群より選択される化合物である。
当発明のもう一つの実施例は、式中A、X1、及びX2が各々独立して水酸基、任意に置換された低級アルキル、ハロゲン、任意に置換された低級ヘテロアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、及び任意に置換された低級アルコキシからなる群より選択される化合物である。
当発明のもう一つの実施例は、式中A、X1、及びX2各々独立して水素及びメチルからなる群より選択され、かつA、X1、及びX2のうち一つ以上がメチルである化合物である。
当発明のもう一つの実施例は、式中n=1である化合物である。
当発明のもう一つの実施例は、式中R1及びR2が各々独立して水素、低級アルキルからなる群より選択されるか、または共に任意に置換されたシクロヘクシルを形成してもよい化合物である。
当発明のもう一つの実施例は、式中R1及びR2が各々水素である化合物である。
当発明のもう一つの実施例は、以下の構造を有する化合物である。
Figure 2007532563
当発明のもう一つの実施例は、式中R4、R5、R7、及びR8のうち一つ以上が水素ではない化合物である。
当発明のもう一つの実施例は、式中前記R4、R5、R7、及びR8のうち一つ以上が低級アルキルである化合物である。
当発明のもう一つの実施例は、式中前記R4、R5、R7、及びR8のうち一つ以上がメチルである化合物である。当発明のさらにもう一つの実施例は、式中R4、R5、R7、及びR8のうち二つ以上がメチルである化合物である。
当発明のもう一つの実施例は、式中メチルであるR4、R5、R7、及びR8のうち二つ以上が互いにシス形に配置される化合物である。
当発明のもう一つの実施例は、式中R4及びR7がメチルであり、かつ2及び6の位においてピペラジン環に結合される化合物である。
当発明のもう一つの実施例は、式中R4メチルグループ及びR7メチルグループが互いにシス形に配置される化合物である。
当発明のもう一つの実施例は、式中R4及びR5がメチルである化合物である。
当発明のもう一つの実施例は、式中R4メチルグループ及びR5メチルグループが互いにシス形に配置される化合物である。
当発明のもう一つの実施例は、式中R4、R5、R7、及びR8のうち二つ以上が互いにシス形に配置されたメチルである化合物である。
当発明のもう一つの実施例は、式中G3がある結合である化合物である。
当発明のもう一つの実施例は、式中G4が以下からなる群より選択された構造式を有する化合物であり、
Figure 2007532563
 式中各X7、各X8及び各X9は各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、ハロゲン、低級ペルハロアルキル、水酸基、任意に置換された低級アルコキシ、低級ペルハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、NH2、及び式中R12が任意に置換された低級アルキル及びHである−CO2R12からなる群より選択され、
X7及びX8は、G4の隣接する位置に存在する場合に、共にアリール環、ヘテロアリール環、脂肪環またはヘテロ脂肪環を形成してもかまわない。
当発明のもう一つの実施例は、式中G3が一つの結合である化合物である。
当発明のもう一つの実施例は、式中その化合物がhPPARデルタ調整剤である化合物である。
当発明のもう一つの実施例は、式中その化合物が選択的hPPARデルタ調整剤である化合物である。
当発明のもう一つの実施例は、式中その化合物が機能的細胞分析により測定して5μM未満の50％有効濃度(EC50)を有するhPPARデルタを調整する化合物である。
当発明のもう一つの実施例は、構造
Figure 2007532563
 すなわち薬学的に許容されるN酸化物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、薬学的に許容されるアミド、またはその薬学的に許容される溶媒和物を有する化合物であり、
式中
XはCまたはNであり、
R13は水素、C1−C4アルキル、及び一つまたは複数のフルオロが置換されたC1−C4アルキルからなる群より選択され、
各R14は水素、C1−C3アルキルからなる群より選択され、
iは0、1、または2であり、
R15はハロゲン、ペルハロメチル、及びペルハロメトキシからなる群より選択され、また
R16は水素、ハロゲン、低級アルキル及び低級アルコキシからなる群より選択される。
当発明のもう一つの実施例は、式中R13が水素、メチル、ペルフルオロメチル、ジフルオロメチル及び−CH2−CF3からなる群より選択される化合物である。
当発明のもう一つの実施例は、式中R14が水素、メチル、エチル、及びイソプロピルからなる群より選択される化合物である。
当発明のもう一つの実施例は、式中i＝２であり、かつR14がメチルからなる群より選択される化合物である。
当発明のもう一つの実施例は、式中二つのR14残基が互いにシス形に配置される化合物である。
当発明のもう一つの実施例は、式中二つのR14残基が2と6の位においてピペラジン環に結合する化合物である。
当発明のもう一つの実施例は、式中二つのR14残基が2と3の位においてピペラジン環に結合する化合物である。
当発明のもう一つの実施例は、式中R13が水素、メチル、ペルフルオロメチル、ジフルオロメチル及び−CH2−CF3からなる群より選択される化合物である。
当発明のもう一つの実施例は、式中R15がハロゲン、ペルフルオロメチル及びペルハロメトキシからなる群より選択される化合物である。
当発明のもう一つの実施例は、式中R13が水素、メチル、ペルフルオロメチル、ジフルオロメチル及び−CH2−CF3からなる群より選択される化合物である。
当発明のもう一つの実施例は、式中その化合物がhPPARデルタ調整剤である化合物である。
当発明のもう一つの実施例は、式中その化合物が選択的hPPARデルタ調整剤である化合物である。
当発明のもう一つの実施例は、式中その化合物が機能的細胞分析により測定して5μM未満の50％有効濃度(EC50)を有するhPPARデルタを調整する化合物である。
当発明のもう一つの実施例は、ある構造、すなわち薬学的に許容されるN酸化物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、薬学的に許容されるアミド、または薬学的に許容される溶媒和物を有する化合物で、式中その構造は本文書の例1−233に開示した構造からなる群より選択される。
当発明のもう一つの実施例は、ある構造、すなわち薬学的に許容されるN酸化物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、薬学的に許容されるアミド、または薬学的に許容される溶媒和物を有する化合物であり、以下の
Figure 2007532563
Figure 2007532563
Figure 2007532563
Figure 2007532563
 からなる群より選択された化合物である。
当発明のもう一つの実施例は、ある化合物、すなわち薬学的に許容されるN酸化物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、薬学的に許容されるアミド、または薬学的に許容される溶媒和物であり、式中その化合物は式中のA、B及びC残基が独立して表１のそれぞれの欄より選択される構造A−B−Cを有する。この実施例の化合物はPPARデルタ調整作用をもつものと予想される。
この技術に熟練した者なら、表１は残基A、B及びCのすべての残基が各々書き出されたかのように各化合物を開示しているのが分かるであろう。説明のため、表１において前記の通り開示されたこの実施例の化合物の特例は、以下の通りである。
Figure 2007532563
Figure 2007532563
Figure 2007532563
Figure 2007532563
Figure 2007532563
Figure 2007532563
Figure 2007532563
 行２から取り出した残基A、行４から取り出した残基B、及び行９から取り出した残基Cは共に化合して以下の特例を形成する。
Figure 2007532563
 行19から取り出した残基A、行2から取り出した残基B、及び行7から取り出した残基Cは共に化合して以下の特例を形成する。
Figure 2007532563
行6から取り出した残基A、行9から取り出した残基B、及び行43から取り出した残基Cは共に化合して以下の特例を形成する。
Figure 2007532563
当発明のもう一つの実施例は、hPPARデルタの調整により改善する疾患または状態の治療において投与される化合物である。
当発明のもう一つの実施例は、構造式(1)の化合物を含む化合物の薬学的組成である。
当発明のもう一つの実施例は、薬学的に許容される賦形剤または基材もさらに含む薬学的組成である。
当発明のもう一つの実施例は、hPPARデルタの調整により改善する疾患または状態の治療において投与される化合物である。特異な疾患または状態には異常脂質血症、代謝症候群X、心不全、コレステロール過剰血症、心血管疾患、II型糖尿病、I型糖尿病、インシュリン抵抗性高脂血症、肥満症、拒食症・過食症、炎症、傷、及び神経性無食欲症が含まれるがこれらに限定されない。
当発明のもう一つの実施例は、hPPARデルタの調整により改善する疾患または状態の予防または治療のため、薬剤の製造元において使用される化合物である。
当発明のもう一つの実施例は、化合物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に反応性のある代謝産物、または機能的細胞分析により測定して5μM未満の50％有効濃度(EC50)を有する薬学的に許容される塩である。
当発明のもう一つの実施例は、当発明の治療に適する量の化合物が投与されている患者のHDLを増加させる方法である。
当発明のもう一つの実施例は、その治療を要する患者のHDLを増加させる薬剤の製造元のための、当発明のhPPARデルタ調整剤の化合物の用途である。
当発明のもう一つの実施例は、当発明の治療に適する量の化合物が投与されている患者の2型糖尿病を治療し、インシュリン抵抗性を低下させ、または血圧を低下させる方法である。
当発明のもう一つの実施例は、その治療を要する患者の2型糖尿病を治療し、インシュリン抵抗性を低下させ、または血圧を低下させる薬剤の製造元のための、当発明のhPPARデルタ調整剤の化合物の用途である。
当発明のもう一つの実施例は、当発明の治療に適する量の化合物が投与されている患者のLDLcを減少させる方法である。
当発明のもう一つの実施例は、その治療を要する患者のLDLcを減少させる薬剤の製造元のための、当発明のhPPARデルタ調整剤の化合物の用途である。
当発明のもう一つの実施例は、当発明の治療に適する量のhPPARデルタ調整剤の化合物が投与されている患者のLDL分子の大きさを緻密度の小さなものから通常のものに変える方法である。
当発明のもう一つの実施例は、その治療を要する患者のLDL分子の大きさを緻密度の小さなものから通常のものに変える薬剤の製造元のための、当発明のhPPARデルタ調整剤の化合物の用途である。
当発明のもう一つの実施例は、当発明の治療に適する量のhPPARデルタ調整剤の化合物が投与されている患者の血管性疾患、冠動脈性心疾患、脳血管疾患及び周辺の脈管疾患などのアテローム性動脈硬化症を治療する方法である。
当発明のもう一つの実施例は、その治療を要する患者の血管性疾患、冠動脈性心疾患、脳血管疾患及び周辺の脈管疾患などのアテローム性動脈硬化症を治療する薬剤の製造元のための、当発明のhPPARデルタ調整剤の化合物の用途である。
当発明のもう一つの実施例は、当発明の治療に適する量のhPPARデルタ調整剤の化合物が投与されている患者の慢性関節リウマチ、喘息、骨関節症及び自己免疫疾患など、炎症性の疾患を治療する方法である。
当発明のもう一つの実施例は、その治療を要する患者の慢性関節リウマチ、喘息、骨関節症及び自己免疫疾患など、炎症性の疾患を治療する薬剤の製造元のための、当発明のhPPARデルタ調整剤の化合物の用途である。
当発明のもう一つの実施例は、当発明の薬効のある量の化合物あるいは薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグが投与される、hPPARデルタが媒介する疾患または状態を治療する方法である。
当発明のもう一つの実施例は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)と請求項1の化合物との接触、及び細胞表現型、細胞の増殖、前記PPARの活性の観察、または前記PPARと自然な結合パートナーとの結合を含む、前記PPAR機能を調整する方法である。
当発明のもう一つの実施例はペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)の機能を調整する方法であり、式中PPARはPPARアルファ、PPARデルタ、PPARガンマからなる群より選択される。
当発明のもう一つの実施例は、その治療を要する患者の識別、及び肥満症、糖尿病、インシュリン過剰症、代謝症候群X、多嚢胞性卵巣症候群、更年期、酸化的ストレスに関連した異常、組織の損傷に対する炎症反応、肺気腫の病原、虚血に関連した内臓の損傷、ドキソルビシンから誘発された心臓の損傷、薬剤から誘発された肝毒性、アテローム性動脈硬化、及び毒性の高い肺の損傷からなる群より選択される疾患の前記患者に対する当発明の薬効のある量の化合物の投与を含む、疾患を治療する方法である。
当発明のもう一つの実施例は、ペルオキシソーム増殖活性化受容体(PPAR)機能を調整する構造式(I)を有する化合物である。
当発明のもう一つの実施例はペルオキシソーム増殖活性化受容体(PPAR)機能を調整する構造式(I)を有する化合物であるが、式中PPARはPPARα、PPARδ、及びPPARγからなる群より選択される。
当発明のもう一つの実施例は、PPARα、PPARδ、及びPPARγの調整により改善する疾患または状態の治療において投与される、当発明の化合物である。特異な疾患または状態には異常脂質血症、代謝症候群X、心不全、コレステロール過剰血症、心血管疾患、II型糖尿病、I型糖尿病、インシュリン抵抗性・高脂血症、肥満症、拒食症・過食症、炎症及び神経性無食欲症が含まれるがこれらに限定されない。
当発明のもう一つの実施例は、PPARα、PPARδ、及びPPARγの調整により改善する疾患または状態の予防または治療のため、薬剤の製造元において使用される化合物または組成である。
［発明の詳細な説明］
この発明は酸の残基またはエステルの残基と置換されたアルキル置換フェニルスルホンアミド化合物が少なくとも一つのペルオキシソーム増殖活性化受容体(PPAR)機能も調整できるのを開示する。ここに記述した化合物はPPARデルタ及びPPARガンマの両方、またはPPARアルファ及びPPARデルタの両方、または3つのPPAR特殊型すべてを活性化しているか、あるいは主にhPPARガンマ、hPPARアルファまたはhPPARデルタを選択的に活性化していてもかまわない。
この発明は、ここに記述した式Iの化合物を有するペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)に接触する段階を含む一つ以上のPPAR機能を調整する方法に関する。細胞の表現型の変化、細胞の増殖、PPAR活性、PPARの発現、またはPPARと自然な結合パートナーとの結合が観察される場合がある。その方法は疾患の治療の様式、生物学的分析、細胞の分析、生物化学的な分析などでもかまわない。
この発明は、その治療が必要な患者の識別、及びここに記述した式Iの薬効のある量の化合物の患者への投与を含む、疾患を治療する方法について述べる。このように、ある一定の実施例においては、この発明の方法により治療される疾患は肥満症、インシュリン過剰症、代謝症候群X、多嚢胞性卵巣症候群、更年期、酸化的ストレスに関連した異常、組織の損傷に対する炎症反応、肺気腫の病原、虚血に関連した内臓の損傷、ドキソルビシンから誘発された心臓の損傷、薬剤から誘発された肝毒性、アテローム性動脈硬化、及び毒性の高い肺の損傷からなる群より選択される。
化学用語
「アセチル」基とは、−C(=O)CH3基をいう。
「アシル」基には、アルキル、アリール、またはカルボニルの機能性を介して化合物に結合したヘテロアルキル置換基(例．−C(O)−アルキル、−C(O)−アリールなど)が含まれる。
「アルコキシ」基とはRO−をいい、式中Rはここに定義した通りである。またアルコキシ基は1〜５個の炭素原子をもつ「低級アルコキシ」にもなりえる。当発明の当化合物のアルコキシ基は「C1−C4アルコキシ」または類似の名称として指定する場合がある。アルコキシ基は一つまたは二つ以上の基あるいは一つの水素原子と入れ替わる置換基を有する一つの炭素において任意に置換されてもかまわない。水素原子と入れ替わってもよい基及び置換基にはハロゲン、ペルハロアルキル、水酸基、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ペルフルオロアルキル、シアノ、カルボニル、カルボキシ、カルボキシエステル、エーテル、アミン、チオカルボニル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、C−アミド、N−アミド、S−スルホンアミド、N−スルホンアミド、C−カルボキシ、O−カルボキシ、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート及びニトロが含まれるがこれらに限定されない。
「アルコキシアルコキシ」基とはROR'O−基をいい、式中Rはここに定義した通りである。
「アルコキシアルキル」基とはR'OR−基をいい、式中Rはここに定義した通りである。
ここに用いた通り、用語「アルキル」とは脂肪族炭化水素基をいう。アルキル鎖は「飽和アルキル」基でもよく、それにはアルケン鎖またはアルキン鎖が含まれないことを意味する。またアルキル鎖は「不飽和アルキル」基であってもよく、それには一つ以上のアルケン鎖またはアルキン鎖が含まれることを意味する。「アルケン」鎖は二つ以上の炭素原子及び少なくとも一つの炭素−炭素二重結合からなる基をいい、また「アルキン」鎖は少なくとも二つの炭素原子及び少なくとも一つの炭素−炭素三重結合からなる基をいう。アルキル鎖は、飽和であっても不飽和であっても、分枝状、直鎖、あるいは環状であってもかまわない。
アルキル鎖は1個から40個の炭素原子を有する(ここに記す「1〜40個の」などの数字の範囲はいつも所与の範囲における各整数をいう。たとえば「1〜40個の炭素原子」とは、そのアルキル基が一つの炭素原子、二つの炭素原子、三つの炭素原子など、40個までの炭素原子を意味する。しかしながらこの定義には数字の範囲を指定していない用語「アルキル」も出現する)。アルキル基は1〜20個の炭素原子を有する「中級アルキル」であってもかまわない。またアルキル基は1〜5個の炭素原子を有する「低級アルキル」でもありえる。当発明の化合物のアルキル基は「C1−C4アルキル」または類似の名称として指定する場合がある。例だけのためにいうと、「C1−C4アルキル」はそのアルキル鎖に1〜4個の炭素原子があることを表し、すなわち、そのアルキル鎖はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、セクブチル、及びt−ブチルからなる群から選択される。典型的なアルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第3ブチル、ペンチル、ヘクシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘクシル、などが含まれるが全くこれらに限定されはしない。アルキル基は一つまたは二つ以上の基あるいは一つの水素原子と入れ替わる置換基と任意に置換されてもかまわない。水素原子と入れ替わる基及び置換基にはハロゲン、ペルアロアルキル、水酸基、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、ペルフルオロアルキル、シアノ、カルボニル、カルボキシ、カルボキシエステル、エーテル、アミン、チオカルボニル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、C−アミド、N−アミド、S−スルホンアミド、N−スルホンアミド、C−カルボキシ、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネートならびにニトロが含まれるがこれらに限定されない。
用語「アルキルアミノ」とは−NRR'基をいい、式中R及びR'はここに定義した通りである。R及びR'は共に取られ、任意に環状環システムを形成することができる。
用語「アルキレン」とは二つの末端(すなわち、二端遊離基)において置換される基をいう。このように、メチレン(−CH2−)、エチレン(−CH2CH2−)、及びプロピレン(−CH2CH2CH2−)はアルキレン基の例である。同様に、「アルケニレン」基及び「アルキニレン」基とはそれぞれ二端遊離基であるアルケン鎖及びアルキン鎖をいう。アルキレン基は任意に置換されてもかまわない。
「アミド」は式−C(O)NHRまたはNHC(O)Rを有する化学残基であり、式中Rは任意に置換されてアルキル環、シクロアルキル環、アリール環、(炭素環を通して結合した)ヘテロアリール環及び(炭素環を通して結合した)ヘテロアリ環からなる群から選択される。アミドはアミノ酸またはこの発明の分子に結合したペプチド分子でもよく、その結果プロドラッグを形成する。
この発明の化合物上のアミド、水酸基、またはカルボキシル側の鎖はアミド化することができる。そのようなアミド作製を達成するのに使用される手順及び特異な基はその技術に熟練した者に知られ、Greene及びWuts、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999などの参照資料の中ですぐに見つかるが、それはここに参照として完全に組み込まれている。
「Ｃ−アミド」基とは、ここに定義された通りのRを有する−C(＝O)−NR2基をいう。
「N−アミド」基とはRC(＝O)NH−をいい、ここに定義した通りのRをもつ。
用語「芳香族」または「アリール」とは、共役パイ電子システムを有する一つ以上の環を有し、かつ炭素環アリール(例．フェニル)及び複素環アリール(または「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」)基(例．ピリジン)の両方を含む芳香族基をいう。この用語には単環の基または縮合環をもつ多環(すなわち、隣り合った炭素原子対を共有する環)の基が含まれる。用語「炭素環」とは一つまたは二つ以上の電子対を共有して閉じた環構造を含む化合物をいい、しかもその環のバックボーンを形成している原子はすべて炭素原子である。このようにこの用語は、炭素環を環のバックボーンが炭素とは違う一つ以上の原子を含む複素環から区別する。芳香族またはアリール基は一つまたは二つ以上の基あるいは一つの水素原子と入れ替わる置換基と任意に置換されてもかまわない。水素原子と入れ替わってもよい基及び置換基にはハロゲン、ペルハロアルキル、ヘテロアルキル、水酸基、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ペルフルオロアルキル、シアノ、カルボニル、カルボキシ、カルボキシエステル、エーテル、アミン、チオカルボニル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、C−アミド、N−アミド、S−スルホンアミド、N−スルホンアミド、C−カルボキシ、O−カルボキシ、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート及びニトロが含まれるがこれらに限定されない。
「O−カルバミル」基とは−OC(=O)−NR基をいい、ここに定義した通りのRを有する。
「N−カルバミル」基とはROC(=O)NH−基をいい、ここに定義した通りのRを有する。
「O−カルボキシ」基とはRC(=O)O−基をいい、式中Rはここに定義した通りである。
「C−カルボキシ」基とは、式中Rがここに定義した通りである−C(=O)OR基をいう。
「シアノ」基とは、−CN基をいう。
用語「シクロアルキル」とは、炭素及び水素のみを含む単環基または複環基をいい、飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和でもかまわない。シクロアルキル基は任意に置換されてもかまわない。望ましいシクロアルキル基には、3〜12個の環状原子を有する基が含まれるが、5〜10個の環状原子であればもっと望ましい。シクロアルキル基を説明する例には以下の
Figure 2007532563
 などの残基が含まれる。シクロアルキル基は一つまたは二つ以上の基あるいは一つの水素原子と入れ替わる置換基と任意に置換されてもかまわない。水素原子と入れ替わってもよい基及び置換基にはハロゲン、ペルハロアルキル、水酸基、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ペルフルオロアルキル、シアノ、カルボニル、カルボキシ、カルボキシエステル、エーテル、アミン、チオカルボニル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、C−アミド、N−アミド、S−スルホンアミド、N−スルホンアミド、C−カルボキシ、O−カルボキシ、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート及びニトロが含まれるがこれらに限定されない。
用語「エステル」とは式−COOReを有する化学残基であり、式中Reは任意に置換されてアルキル、シクロアルキル、アリール、(炭素環を通して結合した)ヘテロアリール及び(炭素環を通して結合した)ヘテロアリ環からなる群から選択される。この発明の化合物上のアミド、水酸基、またはカルボキシル側の鎖はエステル化することができる。そのようなエステル作製を達成するのに使用される手順及び特異な基はその技術に熟練した者に知られ、Greene及びWuts、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999などの参照資料ですぐに見つかる。この文献は悉くここに参照事項として組み込まれている。
用語「ハロ」または別名「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。望ましいハロ基はフルオロ、クロロ及びブロモである。
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」及び「ハロアルコキシ」には、アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ構造が含まれ、一つまたは二つ以上のハロ基またはその組み合わせと置換される。用語「フルオロアルキル」及び「フルオロアルコキシ」には、ハロがフルオリンである、ハロアルキル基及びハロアルコキシ基がそれぞれ含まれる。
用語「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」及び「ヘテロアルキニル」には任意に置換されたアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基が含まれ、炭素以外の原子、たとえば酸素、窒素、イオウ、燐またはその組み合わせから選択された一つまたは二つ以上の骨格鎖原子をもつ。ヘテロアルキル基中のヘテロ原子は骨格鎖の中または骨格鎖の末端にあってもかまわない(例．−CH2−O−CH3及び−CH2−CH2−OHは両方ともヘテロアルキル基である)。ヘテロアルキル基は一つまたは二つ以上の基あるいは一つの水素原子と入れ替わる置換基と任意に置換されてもかまわない。水素原子と入れ替わってもよい基及び置換基にはハロゲン、ペルハロアルキル、水酸基、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ペルフルオロアルキル、シアノ、カルボニル、カルボキシ、カルボキシエステル、エーテル、アミン、チオカルボニル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、C−アミド、N−アミド、S−スルホンアミド、N−スルホンアミド、C−カルボキシ、O−カルボキシ、イソシ
アネート、チオシアネート、イソチオシアネート及びニトロが含まれるがこれらに限定されない。
用語「ヘテロアリール」または別名「ヘテロ芳香族」とは、窒素、酸素ならびにイオウから選択された一つまたは二つ以上のヘテロ原子環を含むアリール基をいう。ヘテロアリル基は任意に置換されてもかまわない。N含有「ヘテロ芳香族」鎖または「ヘテロアリール」鎖とは、その環の骨格原子のうち少なくとも一つが窒素原子である芳香族基をいう。複環のヘテロアリル基は縮合されても縮合されなくてもかまわない。ヘテロアリル基を説明する例には以下の
Figure 2007532563
 などの残基が含まれる。ヘテロアリール基は一つまたは二つ以上の基あるいは一つの水素原子と入れ替わる置換基と任意に置換されてもかまわない。水素原子と入れ替わってもよい基及び置換基にはハロゲン、ペルハロアルキル、水酸基、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ペルフルオロアルキル、シアノ、カルボニル、カルボキシ、カルボキシエステル、エーテル、アミン、チオカルボニル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、C−アミド、N−アミド、S−スルホンアミド、N−スルホンアミド、C−カルボキシ、O−カルボキシ、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート及びニトロが含まれるがこれらに限定されない。
用語「複素環」とは各々O、S及びNから選択された1〜4個のヘテロ原子を含むヘテロ
芳香族基及びヘテロアリ環基をいい、式中各複素環基は環システム内に4〜10個の原子を有するが、ただし前記の基の環には二つの隣接したOまたはS原子は含まれない。非芳香族ヘテロ環基には環システムに原子を4個だけ有する基が含まれるが、芳香族ヘテロ環基は環システムに少なくとも5個の原子を有さなければならない。ヘテロ環基にはベンゾ縮合環システムが含まれる。4員ヘテロ環基の一例は(アゼチジンから由来した)アゼチジニルである。5員ヘテロ環基の一例はチアゾリルである。6員ヘテロ環基の一例はピリジルであり、また10員ヘテロ環基の一例はキノリニルである。非芳香族ヘテロ環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルフォリノ、チオモルフォリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、インドリニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3−アザビシクロ[3,1,0]ヘクサニル、3−アザビシクロ[4,1,0]ヘプタニル、3H−インドリル及びキノリジニルである。芳香族ヘテロ環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンジミダゾル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。前述の基は、上に挙げた基に由来するため、可能であればC−結合またはN−結合でもかまわない。
たとえば、ピロルに由来する基はピロル−1−イル(N−結合)またはピロル−3−イル(C−結合)でもかまわない。また、イミダゾールに由来する基はイミダゾール−1−イルまたはイミダゾール−3−イル(共にN−結合)またはイミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イルまたはイミダゾール−5−イル(すべてC−結合)でもかまわない。ヘテロ環基にはベンゾ縮合環システム及びピロリジン−2−など一つまたは二つのオキソ(＝O)鎖と置換された環システムが含まれる。複素環基は一つまたは二つ以上の基あるいは一つの水素原子と入れ替わる置換基と任意に置換されてもかまわない。水素原子と入れ替わってもよい基及び置換基にはハロゲン、ペルハロアルキル、水酸基、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ペルフルオロアルキル、シアノ、カルボニル、カルボキシ、カルボキシエステル、エーテル、アミン、チオカルボニル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、C−アミド、N−アミド、S−スルホンアミド、N−スルホンアミド、C−カルボキシ、O−カルボキシ、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート及びニトロが含まれるがこれらに限定されない。
シクロヘテロアルキル基とは、窒素、酸素及びイオウから選択された一つ以上のヘテロ原子を含むシクロアルキル基をいう。この基は一つのアリルまたはヘテロアリルと縮合してもかまわない。シクロアルキル基を説明する例には以下の

Figure 2007532563
Figure 2007532563
 などが含まれる。シクロヘテロアルキル基は一つまたは二つ以上の基あるいは一つの水素原子と入れ替わる置換基と任意に置換されてもかまわない。水素原子と入れ替わってもよい基及び置換基にはハロゲン、ペルハロアルキル、水酸基、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ペルフルオロアルキル、シアノ、カルボニル、カルボキシ、カルボキシエステル、エーテル、アミン、チオカルボニル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、C−アミド、N−アミド、S−スルホンアミド、N−スルホンアミド、C−カルボキシ、O−カルボキシ、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート及びニトロが含まれるがこれらに限定されない。
用語「炭化水素鎖」とは、電子対を共有して結合した一連の炭素原子をいう。炭化水素鎖はsp3、sp2、及びspを有する飽和または不飽和混成炭素でもかまわない。炭化水素鎖は直鎖または環鎖の一部でもかまわない。炭化水素鎖は二環構造の中に見つかる場合がある。
用語「ヘテロ原子を含む炭化水素鎖」とは、その鎖の中で炭素以外の原子と置換された炭化水素鎖をいう。
用語「員環」はどんな環構造も包含することができる。用語「員」はその環を構成する骨格原子の員数を表すことを意味する。このように、たとえば、シクロヘキサル、ピリジン、ピラン及びチオピランは6員環であり、またシクロペンチル、フラン、及びチオフェンは5員環である。
「イソシアネート」基とは、−NCO基をいう。
「イソチオシアネート」基とは、−NCS基をいう。
「メルカプトアルキル」基とはR'SR−基をいい、式中R及びR'はここに定義した通りである。
「メルカプトメルカプチル」基とはRSR'S−基をいい、式中Rはここに定義した通りである。
「メルカプチル」基とはRS−基をいい、式中Rはここに定義した通りである。
ここに用いた用語「求核剤」及び「求電子剤」は合成化学及び(または)物理有機化学でなじみ深い通常の意味をもつ。炭素求電子剤は一般に、炭素自体のより大きなポーリングの電気陰性度を有する原子または基と置換された一つまたは二つ以上のアルキル、アルケニル、アルキニルまたは芳香族(sp3、sp2、ならびにsp混成)炭素原子を含む。炭素求電子剤の例にはカルボニル(アルデヒド、ケトン、エステル、アミド)、オキシム、ヒドラゾン、エポキシド、アジリジン、アルキル−、アルケニル−、及びアリールハロゲン化物、アシル、スルフォネート−(アリール、アルキルなど)が含まれるがこれらに限定されない。その他の炭素求電子剤の例には、電子を引き出す基、たとえばフルオリン置換アリール基の中のアルファ不飽和ケトンまたは炭素原子の中の6−炭素と電子的に共役した不飽和炭素原子が含まれる。炭素求電子剤を生成する方法は、とりわけ正確に制御した製品を産出する方法においては、有機合成化学の技術に熟練した者に知られている。ここに広い用途が見つかるその他の求電子剤には、例だけのためにいうと、スルホニルハロゲン化物が含まれる。
用語「残基」とは、分子の特異な部分または機能的な基をいう。化学残基はしばしば分子に組み込まれたまたは分子に付着した化合物が認められる。
用語「ヌル(null)」とは、単独電子対をいう。
用語「ペルハロアルコキシ」とは、すべての水素原子がハロゲン原子と入れ替わるアルコキシ基をいう。
用語「ペルハロアルキル」とは、すべての水素原子がハロゲン原子と入れ替わるアルキル基をいう。
それ自体現れていてかつ数の指定のない置換基RまたはR'は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアルキル、(炭素環を通して結合した)ヘテロアリール及び(炭素環を通して結合した)シクロヘテロアルキルのことである。
用語「一重結合」とは、その結合により結合した原子がより大きな下部構造の一部であると考えられるときの2個の原子または2個の鎖の間の化学結合をいう。
G3が「ある結合」と指定される場合は、下(右側)に示した構造のことである。G3と指定された存在物はG2及びG4を結合している一重結合を崩壊させる。
Figure 2007532563
「スルフィニル」基とは−S(＝O)−R基をいい、Rはここに定義した通りである。
「スルホニル」基とは−S(＝O)2−R基をいい、Rはここに定義した通りである。
「N−スルホンアミド」基とは、ここに定義した通りのRを有するRS(＝O)2NH−基をいう。
「S−スルホンアミド」基とは−S(＝O)2NR2基をいい、Rはここに定義した通りである。
「N−チオカルバミル」基とはROC(＝S)NH−基をいい、Rはここに定義した通りである。
「O−チオカルバミル」基とはOC(＝S)−NR基をいい、Rはここに定義した通りである。
「チオシアネート」基とは、−CNS基をいう。
「トリハロメタンスルホンアミド」基とは、ハロゲンであるX及びここに定義した通りのRを有するX3CS(=O)2NR−基をいう。
「トリハロメタンスルホニル」基とは、XがハロゲンであるX3CS(=O)2−基をいう。
「トリハロメトキシ」基とは、XがハロゲンであるX3CO−をいう。
指示されない限り、置換基が「任意に置換」されると考えられるとき、その置換基はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリ環、ヘテロアルキル、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、O−カルバミル、N−カルバミル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、Ｃ−アミド、N−アミド、S−スルホンアミド、N−スルホンアミド、C−カルボキシ、O−カルボキシ、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、ニトロ、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、ペルハロアルコキシ、シリル、トリハロメタンスルホニル、ならびに一置換アミノ及び二置換アミノなどのアミノ、及びこれらの保護された誘導体からそれぞれにかつ独立して選択された一つまたは二つ以上の基と置換されてもよい基であることを意味する。以上の置換基の保護誘導体を形成してもよい保護基はその技術に熟練した者に知られ、また上記Greene及びWutsの参照文献で見つかる場合がある。
この発明の多くの実施例は慣習的な環員数システムを用いて名づけられている。たとえば、当発明の望ましい分子の実施例の構造の中に組み込まれたピペラジン環は以下のような原子番号図を用いる。
Figure 2007532563
当発明の多くの実施例は一つまたは二つ以上のキラルセンターを有し、また各センターは同じ分子式の多数の鏡像体及び偏左右異性体を生じながらR配置及びS配置に存在してもかまわない。この発明には、偏左右異性体、鏡像体、ならびにエピ異性体、及びこれらの適切な混合物すべてが含まれる。説明だけのためにいうと、G2残基は以下の配置のうちどれを包含してもかまわない。
Figure 2007532563
Figure 2007532563
Figure 2007532563
 のうちどれを含んでもかまわず、
式中置換基R4、R5、R7、R8はここに定義した通りである。
立体異性体が望ましい場合は、たとえばキラルクロマトグラフィーの分離管により立体異性体を分離するなどのその技術において知られた方法によって得てもかまわない。さらに、この発明の化合物は幾何異性体として存在してもかまわない。この発明にはシス(cis)型、トランス(trans)型、syn型、anti型、E(entagen)型、ならびにZ(zusammen)型の異性体、及びこれらの適切な混合物が含まれる。
状況によっては、化合物は互変異性体として存在してもかまわない。互変異性体はすべて式Iの中に含まれており、また当発明により供されている。
さらに、この発明の化合物は水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒をもつ不溶体及び溶媒体の中に存在することができる。一般に、溶媒体はこの発明の目的のための不溶体と同等と考えられている。
蛋白質機能の調整方法
もう一つの面では、この発明はここに記述した式Iの化合物を有するペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)に接触する段階を含む一つ以上のPPAR機能を調整する方法に関する。細胞の表現型の変化、細胞の増殖、PPAR活性、またはPPARと自然な結合パートナーとの結合が観察される場合がある。その方法は疾患の治療の様式、生物学的分析、細胞の分析、生物化学的な分析などでもかまわない。ある一定の実施例においては、PPARはPPARα、PPARδ及びPPARγからなる群から選択されてもかまわない。
用語「活性化する」とは、PPARの細胞機能を増加させることをいう。用語「抑制する」とは、PPARの細胞機能を減少させることをいう。PPAR機能は自然な結合パートナーまたは触媒活性との相互作用であってもかまわない。
用語「細胞の表現型」とは、細胞または組織あるいは細胞または組織の機能の表出をいう。細胞または組織の表現型の例は、細胞の大きさ(縮小または拡大)、細胞の増殖(細胞数の減少または増加)、細胞の違い(細胞の形の変化または変化の欠如)、細胞の生存、アポトーシス(細胞の死滅)、または代謝栄養分の活用(例．グルコースの摂取)である。細胞の表現型における変化の欠如はその技術で知られるものによってすぐに測定される。
用語「細胞の増殖」とは、細胞のグループが分かれる率をいう。容器の中で増え続ける細胞数はその技術に熟練した者が一般の光学顕微鏡を使用して定まった領域の中の細胞数を目で見て数えるときにその人物によって量化される。また、細胞増殖率は適切な媒体の中の細胞の密度を光学的に測定する実験室用の器具によっても量化することができる。
ここに使用した用語「〜と接触する(こと)」とは、本発明の化合物が直接的に、すなわちPPAR自体と相互作用することにより、または間接的に、すなわちPPARの活性が依存するもう一つの分子と相互作用することにより、ターゲットのPPARの活性に影響を与えることができる様式でその化合物及びPPARを一緒にもたらすことをいう。そのように「〜と接触する」状態は試験管、ペトリ皿、試験用生物(例．ハツカネズミ、ハムスターあるいは霊長類)またはその他において成し遂げることができる。試験管では、一つの化合物及び一つの重要なPPARとのみ、またはすべての細胞と接触することができる。また細胞は細胞培養皿の中で維持または成長、かつその環境の中の化合物と接触することもできる。このような状況においては、PPARに関連した障害に影響を与える特定の化合物の能力、すなわちその化合物の50％有効濃度(EC50)は、より複雑な生体を伴うin vitroにおいてその化合物の使用を試みる前に決定することができる。生体外の細胞については、細胞を直接顕微注射する方法及び多数の経膜的なキャリヤー技術を含むがそれらに限定されない、PPARsをその化合物と接触させる複数の方法が存在し、またその技術に熟練した者にはよく知られている。
用語「調整する」とは、当発明のPPARの機能を変える化合物の能力をいう。調整剤はPPAR活性を活性化できる。また用語「調整する」とは、ある錯体がPPAR及び自然な結合パートナーとの間に形成される可能性を増加または減少させることによってPPARの機能を変えることをいう。調整剤は、そのような錯体がPPAR及び自然な結合パートナーとの間に形成される可能性を増加、ある錯体がPPAR及びPPARにさらされた化合物の濃度に依存する自然な結合パートナーとの間に形成される可能性を増加または減少、またはある錯体がPPAR及び自然な結合パートナーとの間に形成される可能性を減少することができる。
用語「観察(すること)」とは、当発明の化合物を当方法の細胞に付け加える際の効果を観ることをいう。その効果は細胞の表現型の変化、細胞の増殖、PPAR活性、またはPPAR及び自然な結合パートナーとの間の相互作用において明らかとなりえる。もちろん、用語「観察(すること)」には変化が実際に起こったかどうかを検出することも含まれる。
生物学的分析
トランスフェクション分析
化合物は、PPAR特殊型を活性化する能力に関して、CV−1細胞またはその他の細胞
型のトランジェントなトランスフェクション分析における効力が審査される場合がある(transactivation assay)。以前設定されたキメラ的な受容体システムは、同じ合成反応要素上の受容体特殊型の相対的な転写活性の比較を可能にするため、かつ内因性の受容体の活性化が結果の翻訳を複雑にするのを妨げるために活用された。たとえば、Lehmann, J. M.、Moore, L. B.、Smith-Oliver, T. A.、Wilkinson, W. O.、Willson, T. M.、Kliewer, S. A.、『抗糖尿病性のチアゾリジネジオンはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ(PPARγ)に対する親和性の高いリガンドである(An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferators-activated receptor γ(PPARγ))』、J. Biol. Chem.、1995、270巻、12953−6ページを参照せよ。ハツカネズミ及びヒトのPPARアルファ、PPARガンマ、及びPPARデルタ用のドメインを結合するリガンドは各々ドメインを結合する酵母菌転写因子GAL4DNAに縮合される。CV−1細胞は、ルシフェラーゼの発現を操作する場を結合するGAL4DNAの4個または5個のコピーを含む受容体構造に加えて、それぞれのPPARキメラの発現ベクターと共に一時的にトランスフェクトした。8〜16時間後、これらの細胞を複数のくぼみのある分析皿に置き換え、その媒体を5%脱脂質化した子牛の漿液を補ったフェノールレッド無添加のDME媒体に交換する。置き換えから4時間後、細胞を20〜24時間化合物または1%DMSOのいずれかと共に処理した。次にルシフェラーゼの活性を製造元の案に従ってブライトライト(Britelite)(Perkin Elmer)で分析し、またPerkin Elmerのビューラックス(Viewlux)または分子用デバイス・アクエスト(Molecular Devices Acquest)のいずれかで測定した(たとえば、Kliewer, S. A.他、Cell、1995、83巻、813−819ページを参照せよ)。ロシグリタゾンはhPPAR-γ分析において制御剤として積極的に用いられている。Wy-14643及びGW7647はhPPAR-α分析において制御剤として積極的に用いられている。GW501516はhPPAR-δ分析において制御剤として積極的に用いられている。
治療の対象となる疾患
もう一つの面では、この発明はその治療を要する患者の識別、及び患者に対するここに記述した式Iの薬効のある量の化合物の投与を含む、疾患を治療する方法に関する。PPARsのうち第三の特殊型、PPARδ(PPARβ、NUC1)は体内で広く発現し、異常脂質血症及びその他の疾病の治療に貴重な分子ターゲットとなることが示されてきた。たとえば、インシュリン抵抗性肥満アカゲザルを使った近年の研究では、潜在的かつ選択的PPARδ化合物がある一定の用量に反応してVLDLを減少させてHDLを増加させるのが示された(Oliver他、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.、 98巻、5305ページ、2001)。
当発明の化合物は、hPPARデルタの調整、活性、または抑制により改善する疾患また
は状態の治療に有用である。hPPARデルタにより調整され、かつその化合物及び組成が有用な特異な疾患または状態には、異常脂質血症、代謝症候群X、心不全、コレステロール過剰血症、心血管疾患、II型糖尿病、I型糖尿病、インシュリン抵抗性・高脂血症、肥満症、拒食症・過食症、炎症神経性無食欲症及び傷の回復の調整が含まれるがこれらに限定されない。
また当発明の化合物は、(a)患者のHDLの増加、(b)患者のインシュリン抵抗性の低下または血圧の低下と並行した、2型糖尿病の治療、(c)患者のLDLcの減少、(d)患者のLDL分子の大きさを緻密度の小さなものから通常のものへと変えること、(e)患者の血管性疾患、冠動脈性心疾患、脳血管疾患及び周辺の脈管疾患などのアテローム性動脈硬化症の治療、(f)患者の慢性関節リウマチ、喘息、骨関節症及び自己免疫疾患など、炎症性の疾患の治療に使用してもかまわない。
また当発明の化合物は、肥満症、糖尿病、インシュリン過剰症、代謝症候群X、多嚢胞性卵巣症候群、更年期、酸化的ストレスに関連した異常、組織の損傷に対する炎症反応、肺気腫の病原、虚血に関連した内臓の損傷、ドキソルビシンから誘発された心臓の損傷、薬剤から誘発された肝毒性、アテローム性動脈硬化、及び毒性の高い肺の損傷からなる群から選択される疾患または状態の治療、改善、または予防に使用してもかまわない。
治療の方法、投与量及び併用療法
用語「患者」は、ヒトを含む哺乳類すべてを意味する。患者の例には、ヒト、牝ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、及びウサギが含まれる。
ここに使用した用語「薬効のある量」とは、投与している化合物が、治療している疾患、状態または障害のうち一つまたは二つ以上の症状をある程度は和らげる量をいう。糖尿病または異常脂質血症の治療に関して薬効のある量とは、(1)血糖値の減少、(2)脂質、たとえばトリグリセリド、低濃度脂蛋白質の正常化、(3)治療を要する疾患、状態または障害に関連した一つまたは二つ以上の症状のある程度の緩和、及び(または)(4)HDLの増加の効果を有する量をいう。
ここに述べた化合物を含む組成は予防的及び(または)治療的な処置のため投与することができる。治療的な投与の際、その組成は、前述の通り、代謝性の疾患、状態または障害が含まれるがそれらに限定されない、媒介、調整されるかまたはPPARsを必要としている疾患、状態または障害をすでに患っている患者に対して、代謝性の疾患、障害または状態の症状を治療または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量だけ投与される。この投与に効果のある量は、疾患、障害または状態の重症度及び進度、以前の療法、その患者の健康状態及びその薬物に対する反応、ならびに治療する医師の判断に影響されて変化する。そのような薬効のある量を日常経験で決定するものについては、その技術に熟練した者のうちでよく考慮される(例．用量漸増臨床試験)。
予防的な適用の際、ここに述べた化合物を含む組成は、前述の通り、代謝性の疾患、状態または障害が含まれるがそれらに限定されない、媒介、調整されるかまたはPPARsを必要としている疾患、障害または状態になりやすい、あるいはその危険にある患者に投与される。そのような量は「予防効果のある量または投与量」であると定義される。この投与の際も、適切な量は患者の健康状態、体重、などに影響されて変化する。そのような予防効果のある量を日常経験で決定するものについては、その技術に熟練した者のうちでよく考慮される(例．用量漸増臨床試験)。
用語「高める」または「高めること」とは、効力または期間のいずれかにおいて求める効果を増加または持続させるという意味である。このように、治療薬の効果を高めることに関しては、用語「高めること」とは、効力または期間のいずれかにおいてあるシステム上の他の治療薬の効果を増加または持続させる能力をいう。ここに使用した、「効果を高める量」とは、求めるシステムにおいてもう一つの治療薬の効果を高めるのにふさわしい量をいう。ある患者に投与するとき、この投与に効果のある量は、疾患、障害または状態(代謝障害が含まれるがそれに限定されず)の重症度及び進度、以前の療法、その患者の健康状態及びその薬剤に対する反応、ならびに治療する医師の判断に影響されて変化する。そのような効果を高める量を日常経験で決定するものについては、その技術に熟練した者の中でよく考慮される(例．用量漸増臨床試験)。
一旦その患者の様態が改善すると、必要ならば維持投与量が投与される。次に、投与量または投与の頻度、あるいはその両方は、症状の機能として、疾患、障害または状態の改善が得られるレベルまで減らすことができる。症状が求めるレベルまで緩和されると、治療は停止することができる。しかしながら、患者は症状の再発を鑑み長期にわたって断続的な治療を要求することができる。
そのようなある量に対応する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患の状態及びその重症度、治療が必要な被験者または被移植体の個性(例．体重)などの要因により異なるが、それにもかかわらず、たとえば投与されている特定の薬剤、投与の経路、治療される状態、治療される被験者または被移植体など、その症例を取り巻く特定の環境にしたがってその技術で知られる様式で日常的に決定することができる。しかしながら、一般に、成人の治療に採用される投与量は一般的には1日当たり0.02〜5000mgの範囲内であり、むしろ1日当たり1〜1500mgである。求める投与量は、便宜的に1日1回、または適切な間隔でたとえば1日2回、3回、4回あるいは5回以上の複数の投与量でもかまわない。
場合によっては、ここに述べた化合物(または薬学的に許容される塩、エステル、アミ
ド、プロドラッグ、あるいは溶媒和物)のうち一つ以上をもう一つの治療薬と併用で投与するのが適切なことがある。例だけのためにいうと、ここの化合物のうち一つを摂取する上で患者に現れた副作用の一つが高血圧症である場合、次に当初の治療薬と併用して抗高血圧症の薬剤を投与するのが適切なことがある。または、例だけのためにいうと、ここに述べた化合物の一つの薬効は補助薬の投与により高まる場合がある(すなわち、補助薬自体は最小限の治療の成果しか有しないかもしれないが、もう一つの治療薬と併用すれば、患者に対する全般的に治療の成果が高まる)。または、例だけのためにいうと、患者に現れた成果はここに述べた化合物の一つと治療の成果を有するもう一つの治療薬(療法も含む)との投与により増加する場合がある。例だけのためにいうと、ここに述べた化合物の一つの投与を要する糖尿病の治療において、患者に糖尿病用のもう一つの治療薬を投与することにより、治療の成果の増加も生じる場合がある。どのような症例においても、治療する疾患、障害または状態にかかわらず、患者に現れた全般的な成果は単に二つの治療薬による付加的なものであるか、または患者に相乗的な成果が現れるものと思われる。
可能な併用療法の特異的で無制限な例には、式(I)の化合物の投与と、(a)スタチン(statin)及び(または)その他の脂質低下薬、たとえばMTP阻害剤及びLDLR亢進剤、(b)抗糖尿病薬、たとえばメトフォルミン(metformin)、スルホニル尿素、またはPPARガンマ、PPARアルファ及びPPARアルファ／ガンマ調整剤(たとえばピオグリタゾン(Pioglitazone)及びロシグリタゾン(Rosiglitazone)などのチアゾリジネジオン)、ならびに(c)アンギオテンシン拮抗薬などの抗高血圧薬、たとえばテルミサルタン(telmisartan)、カルシウムチャネル拮抗薬、たとえばラシジピン(lacidipine)及びACE抑制剤、たとえばエナラプリル(enalapril)などが含まれる。
いかなる症例においても、複数の治療薬(ここに述べた化合物の一つであるもの)はどのような順序でもまたは同時に投与されてもかまわない。同時に投与する場合は、複数の治療薬は単数で一体化した形状または複数の形状(説明だけのためにいうと、1個の錠剤または2個の別々の錠剤)で投与してもかまわない。治療薬のうち一つは複数の用量で、または両方とも複数の用量で投与してもかまわない。同時に投与しない場合は、複数の用量の期間は1週間以上、4週間未満の間であればよい。
投与経路
適切な投与の経路には、たとえば口、直腸、粘膜、肺、眼または腸を通じた投与、筋肉内、皮下、静脈内、脊髄内注射や、くも膜下、直接心室内、腹膜内、鼻腔内、または眼内注射などの非経口投与が含まれてもかまわない。
また、全身よりむしろ局所的に、たとえば、しばしば埋め込み製剤または認可された公開調剤においてあるいは話題となったクリームまたは経皮的貼付剤の様式で化合物の注射を通じて直接臓器内へ化合物を投与してもかまわない。さらに、ターゲットとする薬物送達システムにおいて、たとえば特定の臓器用の抗体を塗布したリポソーム内で薬品を投与してもかまわない。
組成または調剤
この発明の薬学的構成物は自ずと知られた様式、たとえば通常の混合、溶解、ドラジェ製薬、研和、乳化、カプセル化、封入または圧縮の方法により製薬してもかまわない。
この発明にしたがって使用される薬学的組成は、薬理活性をもつ化合物の加工処理を薬学的に使用できる調合薬へと促進する賦形剤及び補助薬からなる一つまたは二つ以上の生理学的に許容されるキャリアーを用いる通常の様式でこのように調剤してもかまわない。適切な形成法は選択した投与経路による。よく知られたテクニック、キャリアー、及び賦形剤のうちどれでもその技術、たとえば前記のレミントンの薬学において、適切にかつ理解して使用してもかまわない。または生理的食塩水の緩衝剤など生理学的に融和性のある緩衝剤で調剤することができる。経粘膜投与については、調剤の際、浸透すべき遮断物に対する適切な浸透剤が使用される。そのような浸透剤は一般にその技術において知られている。その他の非経口注射については、当発明の薬品は水溶液または非水溶液、できれば生理学的に融和性のある緩衝剤または賦形剤と共に調剤してもかまわない。そのような賦形剤は一般にその技術において知られている。
経口投与については、その化合物は薬理活性をもつ化合物とその技術でよく知られた薬学的に許容されるキャリアーまたは賦形剤とを組み合わせることですぐに調剤できる。そのようなキャリアーは、治療を受ける患者が当発明の化合物を経口で摂取するよう、錠剤、粉薬、丸薬、ドラジェ、カプセル、液体、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、懸濁液などとして調剤できる。経口投与される薬学的な調合薬は、一つまたは二つ以上の固形賦形剤と当発明の一つまたは二つ以上の化合物とを混合したり、その生じている混合物を任意にすりつぶしたり、また望ましい場合は適切な補助薬を加えた後で顆粒を混合したりして錠剤またはドラジェの内容物を得ることにより得られる。特に適切な賦形剤は、ラクトース、スクロース、マンニトール、あるいはソルビトールなどの糖類の充填剤、セルロースの調合剤、たとえば、トウモロコシの澱粉、小麦の澱粉、米の澱粉、じゃがいもの澱粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ミクロクリスタリンセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、あるいはその他ポリビニルピロリドン(PVPまたはポビドン)または燐酸カルシウムである。望ましいならば、交差ナトリウムクロスカルメロース、ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸あるいはアルギン酸ナトリウムなどこれらの塩を加えてもかまわない。
ドラジェの内容物は適切なコーティングがなされる。この目的では、濃縮した糖溶液が用いられるが、任意にアラビアゴム、タルク、ポリビニル、ピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、及び(または)二酸化チタン、ラッカー液、ならびに適切な有機溶液または混合溶液を含めてもかまわない。識別のため、または薬理活性をもつ化合物の投与の
様々な組み合わせを特徴づけるために、染料または顔料を錠剤またはドラジェのコーティングに加えてもかまわない。
経口で投与できる薬学的な調合剤には、ゼラチンでできた押し込み式カプセルや、ゼラチンでできたソフト封入カプセル及びグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤が含まれる。押し込み式カプセルには、薬理活性をもつ素材を、ラクトースなどの充填剤、澱粉などの固着剤、及び(または)タルクあるいはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、また、任意に安定剤と混合させて含めることができる。ソフトカプセルでは、薬理活性をもつ化合物は、脂肪油、液状パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁させてもかまわない。さらに、安定剤を加えてもかまわない。経口投与の調剤はすべてその投与にふさわしい投与量でなさなければならない。
口内投与または舌下投与については、その組成は通常の様式で処方された錠剤、トローチ剤、またはジェルの形式をとってもかまわない。
吸入による投与については、当発明に準じて投与される化合物は、通常、適切なスプレー剤、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロメタン、二酸化炭素またはその他の適切な気体と共に、圧縮したパッケージまたは噴霧器からエアゾールスプレーの形式で送達される。圧縮物の入ったエアゾールの場合、投与物は計測した量を送達するバルブを供してから決定してもかまわない。吸入器または吹き入れ器で投与される、たとえばゼラチンのカプセル及びカートリッジは、化合物及びラクトースまたは澱粉などの適切な粉末を混合した粉を含めて調剤してもかまわない。
化合物は、注射による、たとえば巨丸剤注射または連続的な点滴による非経口投与用に調剤してもかまわない。注射用の調剤は、投与物の形式、たとえばアンプルまたは複数投与用の容器に入れて、予防剤を追加してなしてもかまわない。組成には、油性または水性の溶媒中の懸濁剤、溶液または乳濁液の形式をとってもよく、また懸濁剤、安定剤及び(または)消散剤などの調剤上の薬剤が含まれてもかまわない。
非経口投与用の薬学的調剤には、水溶性の形式に入った薬理活性をもつ化合物の水溶液が含まれる。さらに、薬理活性をもつ化合物の懸濁剤は適切な油性の注射懸濁剤として得てもかまわない。適切な脂肪親和溶液または溶媒には、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成脂肪油、またはリポソームが含まれる。水性の注射懸濁剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなど、懸濁剤の粘性率を増加する物質が含まれてもかまわない。任意に、濃度の高い溶液が得られるよう、懸濁剤に化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤または薬剤が含まれてもかまわない。
また、薬理活性をもつ素材は、投与の前に、適切な溶媒、たとえば無菌でピロゲンを含まない水との構成上、粉の形式に入っていてもかまわない。
また化合物は、たとえばココアバターまたはその他のグリセリドなどの通常の座薬を含んだまま、座薬または貯留浣腸など直腸用の組成の中で調剤してもかまわない。
前述の調剤に加え、化合物は埋め込み製剤として調剤してもかまわない。そのように長時間作用する調剤は移植(たとえば皮下でまたは筋肉内で)によりまたは筋肉内注射により投与してもかまわない。このように、たとえば化合物は適切な重合体または疎水性の物質(たとえば許容される油に入った乳濁液として)またはイオン交換樹脂と共に、あるいはわずかに溶解する派生物、たとえばわずかに溶解する塩として、調剤してもかまわない。
当発明の疎水性の化合物用の薬学的キャリアーは、ベンジルアルコール、無極性界面活性剤、混水性の有機ポリマー、及び水様面を含む共溶媒系である。共溶媒系は10％のエタノール、10％のポリエチレングリコール300、10％のポリエチレングリコール40ひまし油(PEG−40ひまし油)と70％の水溶液であってもかまわない。この共溶媒系は疎水性の化合物をよく溶解し、またそれ自体全身投与では低い毒性しか生じない。当然、共溶媒系の割合はその溶解性及び毒性の特徴を破壊することなしにかなり変えてもかまわない。さらに、共溶媒化合物の本体は変わる場合があり、たとえば、毒性の低い無極性の界面活性剤はPEG−40ひまし油の代わりに使用されてもよく、ポリエチレングリコール300の摩擦の大きさは変わってもよく、
他の生体適合ポリマーはポリエチレングリコール、たとえばポリビニルピロリドンと入れ替わってもよく、また他の糖または多糖がその水溶液に含まれてもかまわない。
また、疎水性の薬学的化合物用のその他の送達システムを採用してもかまわない。リポソーム及び乳濁液は疎水性の薬剤用の送達媒体またはキャリアーのよく知られた例である。N−メチルピロリドンなどある一定の有機溶液を採用してもかまわないが、通例毒性が高いという犠牲を伴う。また、その化合物は徐放性製剤、たとえば治療薬を含む固形疎水性ポリマーの半透過性をもつ母剤を使用して送達してもかまわない。様々な徐放性物質がその技術に熟達した者により確立され、かつよく知られている。徐放性カプセルは、その化学的性質によって、数週間から100日以上までの間その化合物を放出する。治療試薬の化学的性質及び生物学的安定性によっては、さらに蛋白質の安定剤用の戦略を採用してもかまわない。
当発明の化合物の多くは薬学的に融和性をもつ対イオンと共に塩として供してもかまわない。薬学的に融和性をもつ塩は、塩化水素、イオウ、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、琥珀酸などが含まれるがこれらに限定されない多くの酸と共に調剤してもかまわない。塩は、反応のない酸または塩基の形式よりも水溶液またはその他の陽子溶媒の中の方が溶解しやすい。
当発明の化合物の合成
この発明の化合物は、その技術に熟練した者に知られた合成テクニックを用いてまたはここに述べた方法との組み合わせた技術に熟練した者に知られた方法を用いて合成してもかまわない。ガイドとして、次の合成方法を利用してもかまわない。
求核剤をもつ求電子剤の反応による共有結合の形成
共有結合及び先駆物質の官能基を産出するそれらの選択例は、「共有結合の例及びその先駆物質」と名づけられた表に与えられている。先駆物質の官能基は求電子基及び求核基として示されている。有機物質上の官能基は直接結合してもよいか、または下に定義された通りどの有用なスペーサーまたはリンカーを介して結合してもかまわない。
表２；共有結合の例及びその先駆物質
Figure 2007532563
Figure 2007532563
一般に、炭素求電子剤は、炭素求核剤などの補足的な求核剤による攻撃に影響されやすく、式中攻撃している求核剤は、求核剤と炭素求電子剤との間に新しい結合を形成するため、炭素求電子剤に一つの電子対をもたらす。
適切な炭素求核剤には、アルキル、アルケニル、アリール及びアルキニルグリニャール、有機リチウム、有機亜鉛、アルキル−、アルケニル−、アリール−及びアルキニル−すず試薬(organostannanes)、アルキル−、アルケニル−、アリール−及びアルキニル−ボラン試薬(有機ボラン及びorganoboronates)が含まれるがそれらに限定されず、これらの炭素求核剤には水または極性有機溶液において動力学的に安定しているという利点がある。その他の炭素求核剤にはホスホラスイリド、エノール及びエノレートの試薬が含まれるが、これらの炭素求核剤には合成有機化学の技術に熟練した者によく知られる先駆物質から比較的簡単に生成されるという利点がある。炭素求核剤は、炭素求電子剤と結合して用いると、炭素求核剤と炭素求電子剤との間に新しい炭素−炭素結合が生成される。
炭素求電子剤に結合させるのにふさわしい非炭素求核剤には、第一及び第二アミン、チオール、チオレート、及びチオエーテル、アルコール、アルコキシド、アジド、セミカルバジド、などが含まれるがそれらに限定されない。これらの非炭素求核剤は、炭素求電子剤と結合して用いると、一般にヘテロ原子結合(C−X−C)が生成され、式中Xはヘテロ原子、たとえば酸素または窒素である。
保護基の利用
用語「保護基」とは、その保護基が取り除かれるまでいくつかまたはすべての反応を示す残基を遮断し、かつそのような群が化学反応に参加するのを避ける化学残基をいう。各保護
基は異なる方法により取り除けるのが望ましい。全く異なる反応状態の下で開裂する保護基は特異的に除去される必要がある。保護基は酸、塩基、及び水素化分解で取り除くことができる。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール及び1−ブチルジメチルシリルなどの基は不安定な酸であるため、水素化分解で取り除けるCbz基及び不安定な塩基性Fmoc基で保護されたアミノ基が存在する中では、カルボキシル反応残基及び水酸基反応残基を保護するのに用いることができる。カルボン酸反応残基及び水酸基反応残基は、t−カルバミン酸ブチルなどの不安定な酸性基で、または共に安定した酸及び安定した塩基でありながら加水分解で取り除けるカルマビン酸で遮断されたアミンが存在する中では、メチル、エチル、及びアセチルなど、これらに制限されないが、不安定な塩基性基で遮断することができる。
またカルボン酸反応残基及び水酸基反応残基がベンジル基など加水分解で取り除ける保護基で遮断できる一方、酸と水素結合できるアミン基は不安定な塩基性基であるFmocで遮断することができる。カルボン酸反応残基はここに例を挙げたエステル誘導体を簡素化する転化により保護することができ、または2,4−ジメトキシベンジルなど酸化により取り除ける保護基で遮断することができる一方、共存するアミノ基は不安定なフッ化物のカルバミン酸シリルで遮断することができる。
アリル遮断基は酸性保護基及び塩基性保護基が存在する中では有用であるが、それは前者が安定していてしかも後に金属またはパイ酸性触媒作用により取り除けるためである。たとえば、アリル遮断カルボン酸は、不安定な酸性t−カルバミン酸ブチルまたは不安定な塩基性アセテートアミン保護基が存在する中では、Pd0−触媒反応で非保護化することができる。さらに保護基のもう一つの形式は化合物または中間生成物が結合するかもしれない樹脂である。残渣が樹脂に結合する限り、官能基は遮断されて反応できない。一旦樹脂から解除されれば、官能基は反応することができる。
一般に遮断基／保護基は以下から選択することができる。
Figure 2007532563
その他の保護基は、Greene及びWuts、Protective Groups in Organic Synthesis、3rd Ed.、John Wiley & Sons、New York, NY, 1999に述べられており、それはここに参照として完全に組み込まれている。
化合物を調合する際の一般的な合成方法
この発明の分子に関する実施例は、その技術に熟練した者に知られた標準的な合成テクニックを用いて合成することができる。この発明の化合物は略図I〜XXIIで述べた一般的合成手順を用いて合成することができる。特異な合成手順は略図の後に述べる。
例1〜例233の調合
Figure 2007532563
Figure 2007532563
Figure 2007532563
Figure 2007532563
Figure 2007532563

Figure 2007532563
Figure 2007532563
Figure 2007532563
Figure 2007532563
Figure 2007532563
Figure 2007532563
Figure 2007532563
当発明の分子に関する実施例はさらに多数描くことができる。以下の例はすでに述べた分子に関する実施例に類似しているが、いくつか別の特徴がある。例だけのためにいうと、これらの中には4基からなるかまたはsp2混成炭素がY２の位、すなわち、にあり、式中G4及びR5の間の結合は、R5上に存在する原子及びG4上に存在する原子との間に生じる。

Figure 2007532563
 4基からなりかつsp2混成炭素を組み入れるこの発明の分子に関する実施例は、J. Med Chem.、 1999年、42巻、4778ページ及びそこに引用された参照事項中に引用された方法を用いて合成することができる。
Figure 2007532563
アリール−スルホン酸化合物
当発明の分子に関するさらなる実施例は、G2をアリール−スルホン酸残基に結合させる炭素−水素間の結合を特徴とする。以下の合成に関する略図は広い範囲のスルホン化合物を合成するのに採用することができる。

一般的な略図
Figure 2007532563
 特別な略図：重要な化合物
Figure 2007532563
分子に関する実施例の合成
例１
Figure 2007532563
 {3−[4−(クロロ−フェニル−ピペリジン−1−スルホニル)−4−メチル−フェニル]−酢酸

工程１
(3−クロロスルホニル−4−メチル−フェニル)−酢酸エチルエステルI−A−1。エチルpトリルアセテート(25.0g、0.14ミリモル)を、０℃に冷却したクロロスルホン酸(30mL)にゆっくりと加えた。完全に加えた後、混合物を氷槽から取り出して一晩中撹拌し続けた。反応液を250ｍLの氷に注ぎ込み、クロロホルム(2×100ｍL)で抽出した。化合した有機抽出物を塩水で洗って、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り出した後、原生成物をクロマトグラフィーで精製して19gの中間生成物が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 7.95(s. 1H), 7.54(d. 1H), 7.37(d, 1H), 4.17(q, 2H), 3.69(s. 2H), 2.76(s, 3H), 1.25(t, 3H)。

工程2
{3−[4−(クロロフェニル−ピペリジン−1−スルホニル)−4−メチル−フェニル]−酢酸エチルエステル1−B−1。中間生成物I−A−1(260mg、0.93ミリモル、1.0当量)のTHF(2mL)溶液に、4−(4−クロロフェニル)−ピペリジン(181mg、0.93ミリモル、1.0当量)を、次にEt3N(1.86ミリモル、2.0当量)を加えた。この反応混合物を室温で一晩中撹拌した。溶媒を蒸発させ、1−B−1
として識別された残滓をクロマトグラフィーで精製した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 7.81(s. 1H), 7.40(d. 1H), 7.25(m, 3H), 7.11(d, 2H), 4.16(q, 2H), 3.83(d, 2H), 3.65(s. 2H), 2.72(t, 2H), 2.63(s, 3H), 2.55(m, 1H), 1.83(d, 2H), 1.74(m, 2H), 1.25(t, 2H)。

工程３
{3−[4−(4−クロロ−フェニル−ピペリジン−1−スルホニル)−4−メチル−フェニル]−酢酸エチル。エチルエステルI−B−1(1.0当量)を3mLのTHF/MeOH(3:1)中に溶解させ、次に1規定のLiOH(5.0当量)を加えた。生じている混合物を40℃で2時間撹拌した。この有機溶媒をN2の下で蒸発させた。その残滓に1規定のHCl(5.0当量)を加え、次にEtOAc(5mL)で抽出した。有機層を水、塩水で洗ってNa2SO4上で乾燥させた。溶液を蒸発させて例1の化合物が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 7.81(s. 1H), 7.40(d. 1H), 7.29(d, 1H), 7.22(d, 2H), 7.08(d, 2H), 3.84(d, 2H), 3.69(s, 2H), 2.72(t, 2H), 2.62(s, 3H), 2.53(t, 1H), 1.82(d, 2H), 1.70(m, 2H)。
例2
Figure 2007532563
 {5−[4−(4−クロロフェニル−ピペリジン−1−スルホニル)−2−メチル−フェニル]−酢酸。例２の化合物は例１を得るのに述べた方法に準じて得られた。1H NMR(400MHz, CD3OH−d3)δppm: 7.64(s. 1H), 7.60(d. 1H), 7.43(d, 1H), 7.30(d, 2H), 7.20(d, 2H), 3.90(d, 2H), 3.81(s, 2H), 2.45(m, 3H), 2.41(s, 3H), 1.84(d, 2H), 1.79(t, 2H)。
例3
Figure 2007532563
 {3−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例3の化合物は略図IIに準じて合成した。

工程１
(3−メルカプト−フェニル)−酢酸メチルエステルII−A−3。3−メルカプトフェニル酢酸(10g)の100ｍLメタノール溶液に、濃HCl(触媒としての量)を加えた。この反応溶液を還流下で5時間熱した。その溶液を蒸発させて減圧下で乾燥させた。残滓をEtOAc中で溶解させて、溶液をH2Oで洗い(2回)、Na2SO4上で乾燥させ、乾燥のため蒸発させ、6.13gの中間生成物II−A−3が得られた。

工程2
(3−クロロスルホニル−フェニル)−酢酸メチルエステルII−B−3。工程1から得たII−A−3の30ｍLのCH3CN溶液を0℃まで冷却した。冷却した溶液にKNO3を加え、次に撹拌しながら慎重にSO2Cl2を加えた。生じている混合物を0℃で15分間撹拌し、反応溶液を氷槽から取り出してさらに4時間撹拌した。次に混合物をエーテル(100mL)で希釈し、飽和Na2CO3でpH8に中和した。分離後、水層をエーテルで抽出した。化合した有機層を塩水で洗ってNa2SO4上で乾燥させ、中間生成物II−B−3が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 8.01(m, 2H), 7.74(d, 1H), 7.62(t, 1H), 3.78(s, 3H), 3.71(s, 2H)。
工程3
{3−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸メチルエステルII−C−3。工程2から得たII−B−3のTHF(2mL)溶液に、N−(α, α, α−トリフルオロ−p−トリル) ピペラジン(187mg、 0.81ミリモル、1.0当量)を加え、次にEt3N(1.61ミリモル、2.0当量)を加えた。この反応混合物を室温で一晩中撹拌した。溶媒を蒸発させ、残滓をクロマトグラフィーで精製した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 7.75(m, 2H), 7.58(m, 2H), 7.48(d, 2H), 6.90(d, 2H), 3.76(s, 3H), 3.74(s, 2H), 3.65(m, 4H), 3.22(m, 4H)。

工程4
{3−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例3の化合物は例1、工程3を得るのに述べた方法に準じてII−C−3より得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 7.75(m, 2H), 7.58(m, 2H), 7.48(d, 2H), 6.90(d, 2H), 3.74(s, 2H), 3.65(m, 4H), 3.22(m, 4H)。
例4
Figure 2007532563
 {3−[4−(5−トリフルオロメチル−フェニル−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例4の化合物は例3を得るのに述べた方法に準じて得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 8.19(s, 1H), 7.73(m, 2H), 7.63(d, 1H), 7.58(m, 2H), 6.61(d, 1H), 3.79(t, 4H), 3.73(s, 4H), 3.76(s, 2H)。
例5
Figure 2007532563
 {2−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例5の化合物は例3を得るのに述べた方法に準じ得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 7.63(s, 1H), 7.58(1H), 7.40(d, 2H), 7.30(d, 1H), 6.65(d, 2H), 3.71(m, 4H), 3.68(s, 2H), 3.47(t, 2H), 3.19(t, 2H), 2.38(s, 3H), 2.09(t, 2H)。
例6
Figure 2007532563
 {5−[2−イソプロピル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例6の化合物は略図IIIに準じて合成した。

工程1
[5−(4−ベンジル−2−イソプロピル−ピペラジン−1−スルホニル)−2−メチル−フェニル]−酢酸メチルエステルIII−C−6。(5−クロロスルホニル−2−メチル−フェニル)−酢酸エチルエステル中間生成物(例2、ステップ1)(176mg、0.67ミリモル、1.0当量)の2mLのTHF溶液に、中間生成物1−ベンジル−3−イソプロピル−ピペラジンIII−B−6(145mg、0.67ミリモル、1.0当量)を加え、次にEt3N(93μL、2当量)を加えた。この反応混合物を室温で一晩中撹拌した。溶媒は取り除いた。残滓を最小限の量のCHCl3の中で溶解させ、クロマトグラフィーと溶媒システムMeOH/CH2Cl2(2:98)で精製してIII−C−6が得られた(233mg)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 7.63(m, 2H), 7.30(m, 6H), 3.74(s, 3H), 3.73(s, 2H), 3.43(d, 1H), 3.41(d, 1H), 3.30(t, 1H), 3.21(d, 1H), 2.71(d, 1H), 2.59(d, 1H), 2.42(s, 3H), 1.79(m, 2H), 0.98(d, 3H), 0.80(d, 3H)。

工程2
[5−(2−イソプロピル−ピペラジン−1−スルホニル)−2−メチル−フェニル]−酢酸メチルエステルIII−D−6。III−C−6(233mg)の4.4％蟻酸/MeOH(10mL)溶液にPd−C(160mg)を加えた。生じている混合物を室温で一晩中撹拌した。この反応サンプルをセライト製プラグを通して濾過し、溶媒を蒸発させて乾燥させた。残滓をCH2Cl2の中で溶解させ、溶液を飽和Na2CO3、H2O、ならびに塩水で洗った。溶液を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を真空中で取り除いてIII−D−6(92mg)が得られた。

工程3
{5−[2−イソプロピル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸メチルエステルIII−E−6。III−D−6(90mg、0.25ミリモル)のトルエン(10mL)溶液に、2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンを加え、次にEt3N(35μL、0.50ミリモル)を加えた。生じている混合物を密閉し高圧を加え150℃で一晩中撹拌した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で取り除いた。残滓を少量のジクロロメタンの中で溶解させ、クロマトグラフィーで精製した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 8.36(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.28(d, 1H), 6.47(d, 1H), 4.39(d, 1H), 3.95(bt, 2H), 3.71(s, 2H), 3.71(m, 1H), 3.30(m, 1H), 2.93(dd, 1H), 2.80(dt, 1H), 2.38(s, 3H), 2.01(m, 1H), 1.06(d, 3H), 0.98(d, 3H)。

工程4
{5−[2−イソプロピル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例6の化合物は例1、工程3を得るのに述べた方法に準じて得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 8.35(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.28(d, 1H), 6.47(d, 1H), 4.39(d, 1H), 3.95(bt, 2H), 3.71(m, 1H), 3.71(s, 2H), 3.30(m, 1H), 2.93(dd, 1H), 2.80(dt, 1H), 2.38(s, 2H), 2.01(m, 1H), 1.06(d, 2H), 0.98(d, 3H)。
例7
Figure 2007532563
 {5−[2−エチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例7の化合物は例6を得るのに述べた方法に準じて得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 8.39(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.32(d, 1H), 6.51(d, 1H), 4.20(d, 1H), 4.15(d, 1H), 4.00(bt, 1H), 3.82(d, 1H), 3.72(s, 3H), 3.30(m, 1H), 3.09(dd, 1H), 2.91(dt, 1H), 2.39(s, 2H), 1.59(q, 2H), 0.98(t, 3H)。
例8
Figure 2007532563
{2−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル−2−イル)−[1,4]ジアゼパン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例8の化合物は例3を得るのに述べた方法に準じて得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 8.35(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.58(t, 1H), 7.28(d, 2H), 6.50(d, 1H), 3.96(t, 4H), 3.79(t, 2H), 3.73(s, 2H), 3.47(t, 2H), 3.23(t, 2H), 2.39(s, 3H)。
例9
Figure 2007532563
 {5−[4−(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−[1,4]ジアゼパン−1−スルホニル]−フェニル}−2−メチル−フェニル}酢酸。例9の化合物は例3を得るのに述べた方法に準じて得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 8.28(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.70(t, 1H), 7.35(d, 2H), 3.95(t, 4H), 3.78(s, 2H), 3.69(t, 2H), 3.35(t, 2H), 2.42(s, 3H), 2.08(m, 2H)。
例10
Figure 2007532563
S,S−{5−[4−(3−フルオロフェニル−2,5−ジアザ−二環[2,2,1]ヘプタン−1−スルホニル)−2−メチル−フェニル]酢酸。例10の化合物は例3を得るのに述べた方法に準じて得られた。この化合物は表示した純粋立体化学を有する。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 7.68(s, 1H), 7.62(d, 1H), 7.27(d, 1H), 7.11(q, 1H), 6.41(t, 1H), 6.20(d, 1H), 6.08(d, 1H), 4.56(s, 1H), 4.29(s, 1H), 3.72(d, 2H), 3.53(d, 1H), 3.41(d, 1H), 3.35(d, 1H), 3.17(d, 1H), 2.41(s, 3H), 1.90(d, 1H), 1.59(d, 1H)。
例11
Figure 2007532563
 S,S−{5−[4−(4−フルオロフェニル−2,5−ジアザ−二環[2,2,1]ヘプタン−1−スルホニル)−2−メチル−フェニル]酢酸。例11の化合物は例3を得るのに述べた方法に準じて得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 7.68(s, 1H), 7.62(d, 1H), 7.30(d, 1H), 6.91(t, 2H), 6.40(m, 2H), 4.56(s, 1H), 4.29(s, 1H), 3.72(d, 2H), 3.53(d, 1H), 3.47(d, 1H), 3.31(d, 1H), 3.18(d, 1H), 2.42(s, 3H), 1.90(d, 1H), 1.59(d, 1H)。
例12
Figure 2007532563
 {2−メチル−5−[4−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−[1,4]ジアゼパン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例12の化合物は例3を得るのに述べた方法に準じて得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 8.33(d, 1H), 7.84(d, 1H), 7.64(s, 1H), 7.61(d, 1H), 7.33(d, 1H), 6.87(m, 1H), 3.72(s, 2H), 3.67(t, 2H), 3.61(t, 2H), 3.58(t, 2H), 3.48(t, 2H), 2.40(s, 3H), 2.08(m, 2H)。
例13
Figure 2007532563
 [2−メチル−5−(4−ピリジン−4−イル)−[1,4]ジアゼパン−1−スルホニル]−フェニル]−酢酸。例13の化合物は例3を得るのに述べた方法に準じて得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 8.38(s, 1H), 7.60(m, 3H), 7.25(m, 2H), 6.43(d, 1H), 3.95(bt, 2H), 3.79(bt, 2H), 3.74(s, 1H), 3.70(s, 1H), 3.42(t, 2H), 3.22(t, 2H), 2.38(s, 3H), 2.10(m, 2H)。
例14
Figure 2007532563
{2−エチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例14の化合物は例3を得るのに述べた方法に準じて得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 8.48(d, 1H), 7.61(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.38(d, 1H), 6.80(d, 1H), 4.00(t, 4H), 3.73(s, 2H), 3.11(t, 4H), 2.39(s, 3H)。
例15
Figure 2007532563
 {2−メチル−5−[3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例15の化合物は例3を得るのに述べた方法に準じて得られた。(400MHz, CDCl3)δppm: 7.62(t, 4H), 7.40(d, 1H), 7.32(s, 1H), 7.29(d, 1H), 3.83(m, 2H), 3.78(s, 2H), 3.00(m, 1H), 2.44(s, 3H), 2.35(m, 2H), 2.00(d, 1H), 1.82(m, 2H), 1.42(m, 1H)。
例16
Figure 2007532563
 {2−メチル−5−[3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例16の化合物は例3を得るのに述べた方法に準じて得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 7.61(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.51(d, 1H), 7.41(m, 3H), 7.40(t, 1H), 3.84(bt, 2H), 3.79(s, 2H), 2.99(bt, 1H), 2.44(s, 3H), 2.32(m, 2H), 2.00(d, 1H), 1.82(m, 2H), 1.43(m, 1H)。
例17
Figure 2007532563
 [5−(4−ベンゾキサゾール−2−イル−ピペラジン−1−スルホニル)−2−メチル−フェニル]−酢酸。例17の化合物は略図IVに準じて合成した。

工程１
2−ピペラジン−1−イル−ベンゾキサゾール−IV−A−17。ピペラジン(2.24g、26ミリモル、1当量)のトルエン溶液に2−クロロベンゾキサゾール(1.0g、6.51ミリモル、1当量)を加え、次にEt3N(3.62mL、4当量)を加えた。生じている混合物を40℃で5時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、残滓をEtOAcの中で溶解させた。この溶液をH2O(×4)、塩水で洗って、Na2SO4上で乾燥させた。その溶媒を減圧下で蒸発させて0.87gの中間生成物IV−A−17が得られた。

工程2
[5−(4−ベンゾキサゾール−2−イル−ピペラジン−1−スルホニル)−2−メチル−フェニル]−酢酸メチルエステルIV−B−17。[5−(4−ベンゾキサゾール−2−イル−ピペラジン−1−スルホニル)−2−メチル−フェニル]−酢酸メチルエステルは例3、工程3で概略を述べた手順に準じて得られた。

工程3
[5−(4−ベンゾキサゾール−2−イル−ピペラジン−1−スルホニル)−2−メチル−フェニル]−酢酸。例17の化合物は例1の工程3を得るのに述べた方法に準じて得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 7.61(m, 2H), 7.47(d, 1H), 7.30(m, 2H), 7.08(m, 1H), 3.74(bm, 6H), 3.20(bm, 4H), 2.40(s, 3H)。
例18
Figure 2007532563
 [5−(4−ベンゾチアゾール−2−イル−ピペラジン−1−スルホニル)−2−メチル−フェニル]−酢酸。例18の化合物は例17を得るのに述べた方法に準じて得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 7.60(m, 4H), 7.38(d, 1H), 7.35(t, 1H), 7.15(t, 1H), 3.73(s, 2H), 3.74(t, 4H), 3.20(t, 4H), 2.40(s, 3H)。
例19
Figure 2007532563
 {2−メチル−5−[2−メチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルフォニル]−フェニル}−酢酸。

工程1
3−メチル−1−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン。2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジン(2.34g、12.9ミリモル、1.0当量)、2−メチルピペラジン(2.59g、25.8ミリモル、2.0当量)及びトリエチルアミン(5.4mL、38.7ミリモル、3.0当量)のトルエン(20mL)溶液を50mLの高圧反応管に密閉した。この反応混合物を撹拌しながら150℃まで熱した。150℃で20時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却してから、CH2Cl2(200mL)で希釈した。この有機混合物を水(100mL×2)、塩水で洗ってから、Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、溶媒を取り除き、3.05g(収率96％)の目的の中間生成物が淡黄色の固体で得られ、精製なしに利用した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm: 8.42(m, 1H), 7.65(dd, 1H), 6.66(d, 1H), 4.26(m, 2H), 3.14(m, 1H), 2.94(m, 3H), 2.60(dd, 1H), 1.18(d, 3H)。

工程2
{2−メチル−5−[2−メチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルフォニル]−フェニル}−酢酸メチルエステル。(5−クロロスルホニル−2−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステル(316mg、1.2ミリモル、1.0当量)及び工程1から得た生成物のTHF(10mL)溶液に、Et3N(334.5μL、2.4ミリモル、2.0当量)及び触媒としての量のDMAPを加えた。生じている混合物を55℃まで温め、同じ55℃で6時間撹拌した。反応混合物を窒素下で濃縮した。残滓をエチルアセテート(20mL)で希釈してから水、飽和NaHCO3、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、原生成物をクロマトグラフィーで精製して、求める中間生成物メチルエステルが得られた(417mg、収率89%)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm): ): 8.33(d, 1H), 7.67(d, 1H), 7.63(dd, 1H), 7.28(d, 1H), 6.51(d, 1H), 4.22(m, 2H), 4.02(d, 1H), 3.75(dt, 1H), 3.69(s, 5H), 3.26(m, 2H), 3.01(td, 1H), 2.35(s, 3H), 1.08(d, 3H)。

工程3
{2−メチル−5−[2−メチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルフォニル]−フェニル}−酢酸。工程2より得た生成物(417mg、0.88ミリモル、1.0当量)のTHF/MeOH(3:1)溶液(5mL)に1規定のLiOH水溶液(1.8mL、1.8ミリモル、2.0当量)を加えた。生じている混合物を室温で4.5時間撹拌してから窒素下で濃縮した。残滓を水(5mL)で希釈してからジエチルエーテル(5mL)で分離した。分離後、水溶液を1規定のHCl(1.8mL、1.8ミリモル、2.0当量)で中和し、エチルアセテート(10mL)で抽出した。その有機層を塩水で洗ってNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、求める化合物407mg(収率99%)が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3),δ(ppm): 8.36(d, 1H), 7.73(s, 1H), 7.67(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.33(d, 1H), 6.55(d, 1H), 4.20(m, 2H), 4.03(d, 1H), 3.78(d, 1H), 3.75(s, 2H), 3.27(m, 2H), 3.03(td, 1H), 2.41(s, 3H), 1.13(d, 3H)。
例20
Figure 2007532563

{5−[2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例20の化合物は例19の化合物の手順にしたがって得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3),δ(ppm): 8.35(d, 1H), 7.73(s, 1H), 7.67(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.30(d, 1H), 6.52(d, 1H), 4.24(m, 2H), 4.00(d, 2H), 3.73(s, 2H), 3.05(dd, 2H), 2.38(s, 3H), 1.40(d, 6H)。
例21
Figure 2007532563
SR及びRS−{5−[2,5−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例21の化合物は例19の化合物の手順にしたがって得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3),δ(ppm): 8.40(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.68(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.36(d, 1H), 6.60(d, 1H), 4.64(m, 1H), 4.29(m, 1H), 4.07(d, 1H), 3.77(s, 2H), 3.58(d, 1H), 3.37(td, 2H), 2.41(s, 3H), 1.22(d, 3H), 1.00(d, 3H)。
例22
Figure 2007532563
 {5−メチル−3−[4−(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルフォニル]−フェニル}−酢酸。例22の化合物は例19の化合物の手順にしたがい、(3−クロロ−5−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3),δ(ppm): 8.37(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.51(s, 2H), 7.35(s, 1H), 3.71(s, 2H), 3.59-3.56(m, 2H), 3.20-3.17(m, 2H), 2.44(s, 3H), ESMS(M+H): 477.9。
例23
Figure 2007532563
{2−メチル−5−[3−メチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルフォニル]−フェニル}−酢酸。

工程1
{2−メチル−5−(3−メチル−ピペラジン−1−スルフォニル)−フェニル}−酢酸エチルエステルを、例19、工程2の中間生成物を得る手順にしたがい、2当量の2−メチル−ピペラジンを用いて収率95%で合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3),δ(ppm): 7.60(s, 1H), 7.58(d, 1H), 7.37(d, 1H), 3.73(s, 5H), 3.64(m, 2H), 2.99(m, 3H), 2.33(s, 3H), 2.30(td, 1H), 1.95(t, 1H), 1.06(d, 3H)。

工程2
{2−メチル−5−[3−メチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルフォニル]−フェニル}−酢酸エチルエステルを、例19、工程1の中間生成物を得る手順にしたがい、収率2%で合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3),δ(ppm): 8.35(d, 1H), 7.59(m, 3H),
7.33(d, 1H), 6.54(d, 1H), 4.63(m, 1H), 4.22(d, 1H), 3.81(d, 1H), 3.70(s, 3H), 3.69(s, 2H), 3.62(d, 1H), 3.29(td, 1H), 2.54(dd, 1H), 2.37(s, 3H), 2.35(m, 1H), 1.31(d, 3H)。

工程3
{2−メチル−5−[3−メチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルフォニル]−フェニル}−酢酸。例23の化合物は例19、工程3の中間生成物を得る手順にしたがい、収率96%で合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3),δ(ppm): 8.36(d, 1H), 7.61(m, 3H), 7.34(d, 1H), 6.55(d, 1H), 4.62(m, 1H), 4.21(d, 1H), 3.81(m, 1H), 3.73(s, 2H), 3.62(m, 1H), 3.29(td, 1H), 2.53(dd, 1H), 2.38(s, 3H), 2.37(m, 1H), 1.31(d, 3H)。
例24
Figure 2007532563
 [5−(4−ベンゾオキサゾール−2−イル−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル)−2−メチル−フェニル]−酢酸。例24の化合物は例17を得るのに述べた方法に準じて得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3),δ(ppm): 7.67(s, 1H), 7.62(d, 1H), 7.25(d, 1H), 7.24(d, 1H), 7.11(m, 2H), 6.98(t, 1H), 4.20(m, 2H), 3.82(d, 2H), 3.64(s, 2H), 2.99(dd, 2H), 2.31(s, 3H), 1.36(d, 6H)。
例25
Figure 2007532563
[5−(4−ベンゾチアゾール−2−イル−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル)−2−メチル−フェニル]−酢酸。例25の化合物は例17を得るのに述べた方法に準じて得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3),δ(ppm): 7.65(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.42(d, 1H), 7.24(t, 1H), 7.22(d, 1H), 7.03(t, 1H), 4.20(m, 2H), 3.68(d, 2H), 3.61(s, 2H), 3.05(dd, 2H), 2.28(s, 3H), 1.36(d, 6H)。
例26
Figure 2007532563
 [5−(4−ベンゾオキサゾール−2−イル−[1,4]−ジアゼパン−1−スルホニル)−2−メチル−フェニル]−酢酸。例26の化合物は例17を得るのに述べた方法に準じて得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3),δ(ppm): 7.59(s, 1H), 7.52(d, 1H), 7.28(d, 1H), 7.16(d, 1H), 7.14(d, 1H), 7.14(d, 1H), 7.11(t, 1H), 6.97(t, 1H), 3.79(t, 2H), 3.72(t, 2H), 3.60(s, 2H), 3.47(t, 2H), 2.22(s, 3H), 2.00(q, 2H)。
例27
Figure 2007532563
 [5−(4−ベンゾチアゾール−2−イル−[1,4]−ジアゼパン−1−スルホニル)−2−メチル−フェニル]−酢酸。例27の化合物は例17を得るのに述べた方法に準じて得られた。1H NMR
(400MHz, CDCl3),δ(ppm): 7.58(s, 1H), 7.52(m, 2H), 7.45(d, 1H), 7.23(t, 1H), 7.15(d, 1H), 7.02(t, 1H), 3.81(t, 2H), 3.68(t, 2H), 3.59(s, 2H), 3.48(t, 2H), 3.27(t, 2H), 2.22(s, 3H), 2.04(q, 2H)。
例28
Figure 2007532563
 {5−[4−(5−シアノ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例28の化合物は例17を得るのに述べた方法に準じて得られた。1H NMR(400MHz, MeOH-D4)δ 8.36(d, 1H), 7.69(dd, 1H), 7.62(s, 1H), 7.59(dd, 1H), 7.42(d, 1H), 6.82(d, 1H), 3.80-3.78(m, 4H), 3.76(s, 2H), 3.07-3.04(m, 4H), 2.38(s, 3H); LCMS: 401.0(m+1)+。
例29
Figure 2007532563
 (R)−1−(3−カルボキシメチル−4−メチル−ベンゼンスルフォニル)−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−2−カルボン酸メチルエステル。

工程1
o−トリル酢酸(2.0g、13.3ミリモル)を、65mLのベンゼンの中でp−ニトロベンジルブロマイド(5.8g、26.8ミリモル)及び1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデック−7−エン(2.4mL、16.0ミリモル)と化合し、50℃で20時間撹拌した。この後この異相混合物を重力濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。残滓をCH2Cl2と化合し、1規定のHCl (2×25mL)及び飽和NaHCO3 (2×25mL)で洗い、生じているCH2Cl2溶液を無水Na2SO4上で乾燥させた。この原固体をフラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜10%のEtOAc/ヘキサン)を用いて精製し、3.61g (95%)の白い固体の中間生成物が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.16(d, 2H), 7.39(d, 2H), 7.22-7.16(m, 4H), 5.21(s, 2H), 3.72(s, 2H), 2.30(s, 3H)。

工程2
o−トリル酢酸4−ニトロ−ベンジルエステル(2.3g、8.1ミリモル)を13mLの無水CHCl3で溶解した。この−20℃で撹拌している溶液にクロロスルホン酸(2.8g、24.0ミリモル)を10分間以上加えた。次に混合物を周辺温度まで温めて16時間撹拌できるようにした。この後、反応混合物を氷水と化合し、生じている層を多量のCH2Cl2で抽出した。CH2Cl2層を塩水で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させた。この原固体をフラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜30%のEtOAc/ヘキサン)を用いて精製し、白い結晶質の固体である中間生成物IX−A 、(5−クロロスルホニル−2−メチル−フェニル)−酢酸4ニトロ−ベンジルエステルが0.84g (27%)得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.22(d, 2H), 7.88(d, 2H), 7.49-7.44(m, 3H), 5.26(s, 2H), 3.84(s, 2H), 2.42(s, 3H)。

工程3
(R)−ピペラジン−1,2−ジカルボン酸 1−第3ブチルエステル−2−メチルエステル(120mg、0.49ミリモル)及び2−ブロモ−5−トリフルオロメチル−ピリジン(133mg、0.59ミリモル)を2.0mLの(脱気)無水トルエンに溶解させた。それとは別に、隔壁のついたガラス瓶にトリ(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (22mg、0.024ミリモル)、1,3−ビス(2,6−ジ−i−プロピルフェニル)イミダゾリウム塩化物(42mg、0.1ミリモル)及びナトリウムt−ブトキシド(57mg、0.59ミリモル)を入れた。この「触媒用」ガラス瓶には磁気の撹拌板が備え付けられており、乾燥窒素で洗い流した。次にこの反応溶液を「触媒用」ガラス瓶に移し変え、混合物を100℃で5時間撹拌した。この後、混合物を20mLのヘキサン/EtOAc (2:1)と化合し、セライトパッドに通した。生じている濾過物を真空中で蒸発させ、フラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜20%のEtOAc/ヘキサン)を用いて精製し、黄色い残滓である中間生成物IX−B 、 (R)−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1,2−ジカルボン酸 1−第3ブチルエステル−2−メチルエステルが110mg得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.39-8.38(m, 1H), 7.65(d, 1H), 4.89-4.68(m, 2H), 4.29(dd, 1H), 3.95(dd, 1H), 3.69(s, 3H), 3.43-3.26(m, 2H), 3.12-2.97(m, 1H), 1.51-1.46(m, 9H)。

工程4
(R)−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル) ピペラジン−1,2−ジカルボン酸 1−第3ブチルエステル−2−メチルエステル、すなわちIX−B(110mg、0.28ミリモル)を2.0mLの25% TFA/CH2Cl2と化合し、室温で30分間撹拌した。この後、反応混合物を25mLのCH2Cl2と化合し、飽和NaHCO3 (2×10mL)及び塩水で洗った。生じているCH2Cl2層を無水Na2SO4上で乾燥させて真空中で蒸発させ、原アミンを得た。この原アミンをフラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜10%のMeOH/ CH2Cl2)を用いて精製し、黄色い残滓である (R)−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル) ピペラジン−2−カルボン酸メチルエステルが77mg(94%)得られた。この物質を2.0mLの無水THF中で、IX−A 、(5−クロロスルホニル−2−メチル−フェニル)−酢酸4ニトロ−ベンジルエステル(102mg、0.27ミリモル)及びトリエチルアミン(46μL、0.33ミリモル)と化合し、60℃で5時間撹拌した。この後、反応混合物を真空中で蒸発させ、フラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜30%のEtOAc/ヘキサン)を用いて精製し、黄色い残滓である中間生成物
IX−C 、 (R)−1−[4−メチル−3−(4−ニトロ−ベンジルオキシカルボニルメチル)−ベンゼンスルホニル]−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−2−カルボン酸メチルエステルが87mg (51%)得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.33(s, 1H), 8.20(d, 2H), 7.67-7.60(m, 3H), 7.45(d, 2H), 7.32(d, 1H), 6.62(d, 1H), 5.22(s, 2H), 4.82(d, 1H), 4.76-4.75(m, 1H), 4.37(d, 1H), 3.80-3.77(m, 3H), 3.46-3.39(m, 4H), 3.38-3.27(m, 1H), 3.07-3.00(m, 1H), 2.35(s, 3H)。

工程5
(R)−1−[4−メチル−3−(4−ニトロ−ベンジルオキシカルボニルメチル)−ベンゼンスルホニル]−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−2−カルボン酸メチルエステル(87mg、0.14ミリモル)を10%のPd/C (75mg)、シクロヘキサジエン(260μL、2.8ミリモル)及び2.0mLのエタノールと8mLのテフロン（登録商標）製のふたを閉めたガラス瓶の中で化合した。この混合物を70℃で6時間撹拌してから(MeOHの塗膜のついた)セライトプラグに通した。生じている濾過物を真空中で蒸発させ、その原残滓をフラッシュシリカクロマトグラフィー(0〜10%のMeOH/ CH2Cl2)を用いて精製し、黄色い残滓である(R)−1−(3−カルボキシメチル−4−メチル−ベンゼンスルフォニル)−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−2−カルボン酸メチルエステルが39mg(56%)得られた。1H NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 12.4(bs, 1H), 8.37(s, 1H), 7.81-7.78(m, 1H), 7.67(s, 1H), 7.60-7.58(m, 1H), 7.38(d, 1H), 6.88(d, 1H), 4.78-4.72(m, 2H), 4.28-4.25(m, 1H), 3.72-3.65(m, 3H), 3.38-3.23(m, 6H), 2.97-3.90(m, 1H), 2.29(s, 3H), ESMS(M+H): 501.9。
例30
Figure 2007532563
 {5−[4−(4−エチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例30の化合物は例17で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 7.61(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.47(d, 1H), 7.03(d, 2H), 6.81(d, 2H), 3.76(s, 2H), 3.14-3.12(m, 4H), 2.99-2.97(m, 4H), 2.45(q, 2H), 1.10(t, 3H), ESMS(M+H): 403.04。
例31
Figure 2007532563
 {5−[4−(4−イソプロピル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例31の化合物は例17で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 7.60(s, 1H), 7.54(m, 1H), 7.06(d, 2H), 6.82(d, 2H), 6.82(d, 2H), 3.73(s, 2H), 3.14-3.11(m, 4H), 2.99-2.96(m, 4H), 2.78-2.75(m, 1H), 2.32(s, 3H), 1.13(d, 6H), ESMS(M+H): 417.01。
例32
Figure 2007532563
 {5−[4−(4−第三ブチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例32の化合物は例17で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, d6-
DMSO)δ 7.63(m, 1H), 7.58-7.56(m, 1H), 7.49-7.47(m, 1H), 7.22(d, 2H), 6.84(d, 2H), 3.76(s, 2H), 3.16-3.14(m, 4H), 3.01-3.14(m, 4H), 3.01-3.00(m, 4H), 2.34(s, 3H), 1.23(s, 9H), ESMS(M+H): 431.04。
例33
Figure 2007532563
 {5−[4−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例33の化合物は例17で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, d6-DMSO)δ 7.59-7.53(m, 3H), 7.46(t, 2H), 7.18(t, 1H), 3.68(bs, 2H), 3.20-3.17(m, 4H), 3.02(m, 4H), 2.33(s, 3H), ESMS(M+H): 460.93。
例34
Figure 2007532563
 {5−[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例34の化合物は例17で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, d6-DMSO)δ7.60(s, 1H), 7.56-7.53(m, 1H), 7.49-7.44(m, 2H), 6.94(d, 1H), 6.81(d, 1H), 4.10(bs, 1H), 3.73(s, 2H), 3.43-3.41(m, 4H), 3.17-3.16(m, 2H), 2.69(m, 4H), 2.31(s, 3H),
ESMS(M+H): 460.93。
例35
Figure 2007532563
 {2−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例35の化合物は例17で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, d6-DMSO)δ8.29(d, 1H), 7.60(s, 1H), 7.56-7.53(m, 1H), 7.44(d, 1H), 7.09(s, 1H), 6.89(d, 1H), 3.74(s, 2H), 3.71-3.68(m, 4H), 2.96-2.93(m, 4H), 2.30(s, 3H), ESMS(M+H): 443.95。
例36
Figure 2007532563
 {2−メチル−5−[4−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例36の化合物は例17で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, d6-DMSO)δ7.73(t, 1H), 7.60(s, 1H), 7.56-7.53(m, 1H), 7.44(d, 1H), 7.09(d, 1H), 7.05(d, 1H), 3.74(s, 2H), 3.67-3.64(m, 4H), 2.97-2.96(m, 4H), 2.30(s, 3H), ESMS(M+H): 443.94
例37
Figure 2007532563
 (S)−1−(3−カルボキシメチル−4−メチル−ベンゼンスルホニル)−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−2−カルボン酸メチルエステル。例37の化合物は例29で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.30(s, 1H), 7.71-7.68(m, 2H), 7.63-7.61(m, 1H), 7.37(d, 1H), 6.82(d, 1H), 4.88-4.85(m, 1H), 4.75(m, 1H), 4.35-4.32(m, 1H), 3.80-3.77(m, 1H), 3.74(s, 2H), 3.51-3.44(m, 1H), 3.42(s, 3H), 3.31-3.27(m, 1H), 3.04-2.98(m, 1H), 2.37(s, 3H), ESMS(M+H): 501.92
例38
Figure 2007532563
 {5−[3,3−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例38の化合物は例23で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ8.46(m, 1H), 7.80-7.77(m, 1H), 7.70(m, 1H), 7.67-7.64(m, 1H), 7.49(d, 1H), 7.05(d, 1H), 3.82(s, 2H), 3.67-3.65(m, 2H), 3.26-3.23(m, 2H), 2.97(s, 2H), 2.45(s, 3H), 1.51(s, 6H), ESMS(M+H): 472.0
例39
Figure 2007532563
 {5−[2,2−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例39の化合物は例17で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.35(m, 1H), 7.69-7.61(m, 3H), 7.31(d, 1H), 6.51(d, 1H), 3.72-3.63(m, 8H), 2.38(s, 3H), 1.38(s, 6H), ESMS(M+H): 472.0
例40
Figure 2007532563
 (S)−{5−[3−メソキシメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例40の化合物は例23で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ8.51(s, 1H), 7.99-7.96(m, 1H), 7.66(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.44(d, 1H), 6.99(d, 1H), 4.60-4.56(m, 1H), 4.51-4.47(m, 1H), 3.76(s, 2H), 3.71-3.68(m, 1H), 3.57-3.53(m, 1H), 2.98-2.93(m, 1H), 2.37-2.48(m, 5H), 2.43(s, 6H), ESMS(M+H): 488.0
例41
Figure 2007532563
(R)−4−(3−カルボキシメチル−4−メチル−ベンゼンスルホニル)−1−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−2−カルボン酸メチルエステル。例41の化合物は例29で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.35(m, 1H), 7.70-7.67(m, 1H), 7.62-7.59(m, 2H), 6.66(d, 1H), 5.52(m, 1H), 4.35-4.32(m, 1H), 3.89-3.81(m, 2H), 3.76(s, 2H), 3.74(m, 5H), 3.58-3.51(m, 1H), 2.64-2.60(m, 1H), 2.50-2.44(m, 1H), 2.39(s, 3H), ESMS(M+H): 502.0
例42
Figure 2007532563
 (S)−4−(3−カルボキシメチル−4−メチル−ベンゼンスルホニル)−1−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−2−酢酸メチルエステル。例42の化合物は例29で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ8.37(m, 1H), 7.81-7.79(m, 1H), 7.68(m, 1H), 7.65-7.63(m, 1H), 7.48(d, 1H), 6.94(d, 1H), 5.55(m, 1H), 4.33-4.30(m, 1H), 4.15-4.12(m, 1H), 3.85-3.84(m, 1H), 3.81(s, 2H), 3.75(s, 3H), 3.47-3.41(m, 1H), 2.67-2.63(m, 1H), 2.50-2.44(m, 1H), 2.42(s, 3H), ESMS (M+H): 501.98
例43
Figure 2007532563
 [2−メチル−5−(4−チアゾール−2−イル−ピペリジン−1−スルホニル)−フェニル]−酢酸。
工程1
エチレングリコールジメチルエーテル(207mL)中の化合物VI−A−43 (13.8g)、P2S5 (15.4g)及び 無水NaHCO3 (17.9g)の混合物を60℃で一晩中撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を濾過し、元の量の約3分の1に濃縮してから氷／水に注ぎ込んだ。濾過により淡黄色の固体の沈殿物を集めて乾燥させ、13.5gの中間生成物X−B−43が得られた。

工程2
無水EtOH (30mL)中の化合物VI−B−43 (0.51g)及びブロモアセトアルデヒドジエチルアセタル(0.43g)を一晩中還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮した。残滓をカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色い油である中間生成物X−B−43が0.3g得られた。

工程3
HOAc (33%、10mL)中のHBrの溶液で化合物VI−C−43 (0.3g)を10℃で1時間撹拌してから濃縮し、淡黄色の固体である中間生成物VI−D−43が0.3g得られた。

工程4及び5
[2−メチル−5−(4−チアゾール−2−イル−ピペリジン−1−スルホニル)−フェニル]−酢酸。
例43の化合物は、例17、工程2及び3を得るのに述べた方法に準じて中間生成物VI−D−43より合成した。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm, 7.84(m, 1H), 7.70(s, 1H), 7.67(d, 1H), 7.64(s, 1H), 7.36(s, 1H), 7.34(d, 1H), 3.94(d, 2H), 3.74(s, 2H), 2.62(t, 2H), 2.43(s, 3H), 2.15(m, 2H), 1.94(t, 2H), 1.26(m, 1H)。
例44
Figure 2007532563
 {5−[4−(5−ヨード−ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。

工程1

2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン。DMF(100mg)中の2−クロロピリミジン(10mg)及びピペラジン(25g)を75℃で30分間撹拌した。室温まで冷却した後、この反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗った。このCH2Cl2溶液を乾燥させて濃縮した。残滓を、CH2Cl2/MeOH (40:1)で溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製し、6.4gの2−ピペラジン−1−イル−ピリミジンが得られた。

工程2
Figure 2007532563
 5−ヨード−2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン。工程1により得られた2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン(0.5g)を反応容器に入れ、次にI2 (0.21g)HIO4・H2O (0.095g)、HOAc (1.25mL)、H2O(0.25mL)及びH2SO4 (0.0375mL)を加えた。次にこの混合物を100℃で6時間熱した。室温まで冷却した後、CH2Cl2で希釈し、水で洗った。このCH2Cl2溶液を乾燥させて濃縮した。残滓をカラムクロマトグラフィーで精製し、0.5gの5−ヨード−2−ピペラジン−1−イル−ピリミジンを得た。

工程3及び4
{5−[4−(5−ヨード−ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例44の化合物は、例17、工程2及び3を得るのに述べた方法に準じて5−ヨード−ピリミジン−2−イル−ピリミジンより合成した。LCMS: 503.0 (M+1)+。
例45
Figure 2007532563
 {2−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。

工程1
4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン。化合物4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジンは例48工程1〜4で述べた手順に準じて合成した。

工程2
{2−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸エチルエステル。メチル2−(5−クロロスルホニル−2−メチル)フェニルアセテート(0.2g)及びK2CO3 (0.5g)を4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン(0.2g)の5−ヨード−2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン(10mL)溶液に加えた。生じている懸濁液を室温で一晩中撹拌した。次にこの反応混合物を濾過して濃縮し、{2−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸エチルエステルが得られ、次の工程において直接用いた。

工程3
{2−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例45の化合物は、例1、工程3を得るのに述べた方法に準じて工程2の化合物より合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm, 7.67(m, 2H), 7.55(d, 2H), 7.26(m, 3H), 6.04(s, 1H), 3.79(d, 2H), 3.75(s, 2H), 3.49(t, 2H), 2.61(bt, 2H), 2.39(s, 3H)。
例46
Figure 2007532563
 {2−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例46の化合物は例43の化合物で述べた手順にしたがって得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm, 7.64(d, 1H), 7.63(s, 1H), 7.52(d, 1H), 7.14(s, 1H), 3.91(d, 2H), 3.76(s, 2H), 2.79(t, 1H), 2.47(t, 2H), 2.41(s, 3H), 2.13(d, 2H), 1.86(t, 2H), LCMS: 449.0(M+1)+。
例47
Figure 2007532563
 {2−メチル−5−[4−(ピリミド−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例47の化合物は例17を得るのに述べた手順にしたがって得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm, 8.39(bs, 2H), 7.68(s, 1H), 7.63(d, 1H), 7.40(d, 1H), 7.40(d, 1H), 7.22(s, 1H), 6.60(s, 1H), 6.60(s, 1H), 4.19(bs, 4H), 4.01(s, 2H), 3.14(sb, 4H), 2.44(s, 3H), LCMS: 377.0(M+1)+。
例48
Figure 2007532563
 {2−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。

工程1
1−メチル−4−トリフルオロメチル−ベンゼン VII−A−48。p−トリフルオロメチルアニリン(80.6g)の、0℃に冷却した濃HCl (152.1g)及び水(200mL)溶液を、NaNO2 (39.7g)の水(90mL)溶液に30分間以上かけて滴らせて加えた。NaNO2の溶液を加える間、温度は0〜5℃に保った。0〜5℃で1時間撹拌した後、この冷えた混合物を濾過し、不溶性の黄色い固体を取り除いた。次にその濾過物をヨウ化カリウム澱粉紙が青に変わる直前まで尿素で処理してから、KI (124.5g)水溶液を1〜1.5時間以上かけて加えた。この反応混合物をさらに1時間撹拌し、飽和NaHSO3溶液を加えて脱色し、次に石油エーテルで3回抽出した。化合した石油エーテル溶液を乾燥させて濃縮した。残滓をカラムクロマトグラフィーで精製し、赤い油である中間生成物VII−A−48が75.7g得られた。

工程2
THF (10mL)中の活性化したばかりの(希釈HCl、アセトン及びエーテルで連続的に洗ってから室温で乾燥させて得られた)Mg (6mg)を窒素で30分間取り除いてから、ヨー素の小さい結晶を加えた。この混合物に、化合物VII−A−48 (32.6g)の無水THF(100mL)溶液を1時間以上かけて滴らせて加えた。溶液を加える間、温度は35〜38℃に保った。さらに1時間撹拌した後、1−ベンジル−4−ピペリドン(25g)の無水THF(50mL)溶液を1時間以上かけて滴らせて加えた。温度は35〜38℃に保った。さらに1時間撹拌した後、この反応物を氷水槽の中で冷却し、NH4Clの飽和水溶液を加えてから、THFで抽出した。化合したTHF溶液を乾燥させて濃縮した。残滓をカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色い固体である化合物VII−B−48が2.7g得られた。

工程3
化合物VII−B−48 (7g)のp−ジオキサン(10mL)溶液に濃HCl (40mL)を加えた。次にこの混合物を、最初の物質がすべてなくなるまで約4時間還流した。室温まで冷却した後、この混合物を飽和Na2CO3でpH9になるまで処理してから、EtOAcで抽出した。化合したEtOAc溶液を乾燥させて濃縮した。残滓をカラムクロマトグラフィーで精製し、暗黄色の固体である化合物VII−C−48が3.8g得られた。

工程4
クロロ蟻酸エチル(6.2g)のTHF溶液を、化合物VII−C−48 (9.2g)の無水THF (50mL)冷却溶液に滴らせて加えた。クロロ蟻酸エチルの溶液を加える間、温度は約−15〜−7℃に保った。−7℃で3時間撹拌した後、この反応混合物を真空中で濃縮した。残滓をMeOH (100mL)中で溶解させ、2時間還流した。MeOHを取り除いて、次の工程反応において直接用いた暗黄色の固体である原化合物VII−D−48が得られた。

工程5
上記のMeOH (50mL)中の反応より得られた原化合物VII−D−48の溶液をPd/C (2.8g)のMeOH (30mL)懸濁液に加えた。次にこの混合物を室温で水素を用いて一晩中処理した。結晶を濾過した後、MeOH溶液を濃縮して、次の工程反応において直接用いた原化合物VII−E−48が得られた。

工程6及び7
{2−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例48の化合物は例17、工程2及び3で述べた方法に準じてVII−E−48より合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm, 7.69(s, 1H), 7.67(d, 1H), 7.66(d, 2H), 7.44(d, 1H), 7.24(d, 1H), 7.24(s, 1H), 4.01(d, 2H), 3.85(s, 2H), 2.57(m, 1H), 2.50(s, 3H), 2.41(m, 2H), 1.94(m, 4H), LCMS: 442.0(M+1)+。
例49
Figure 2007532563
 {5−[4−(3,4−ジクロロフェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。

工程1
3,4−ジクロロアニリン(15g)を、濃H2SO4 (27.2g)の撹拌した水(350mL)溶液に加えた。この混合物を80℃まで熱して、80℃で10分間撹拌した。混合物を5℃未満まで冷却し、NaNO2 (6.4g)の水(40mL)溶液を滴らせて加えた。NaNO2を加えた後1時間撹拌してから、さらにKI (15.4g)の水(40mL)溶液を滴らせて加えた。 この混合物をさらに30分間撹拌してから、40℃の水槽でさらに30分間熱した。最後に混合物をCH2Cl2で抽出した。化合したCH2Cl2溶液をCaCl2上で乾燥させて濃縮した。残滓を、石油エーテルで溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製し、20gの化合物X−A−49が収率79％で得られた。

工程2
クロロ蟻酸エチル(7g)を、1−ベンジル−4−ピペリドン(10g)の撹拌したベンゼン(60mL)溶液に0℃で滴らせて加えた。この混合物を室温まで温められるようにしてから、一晩中撹拌した。溶液を濾過して不溶性の固体を取り除いた。濾過物を濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製した。カラムは始めに石油エーテル、次に石油エーテル／5−ヨード−2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン(9:2)で溶出させて塩化ベンジルを取り除き、最後にジエチルエーテルで7gの化合物X−B−49が得られた。

工程3
n-BuLiのヘキサン(24mL)3M溶液を無水THF (60mL)に−78℃で、さらに化合物X−A−49 (15g)の無水THF (10mL)溶液を滴らせて加えた。この混合物を1時間撹拌してからX−B−49を滴らせて加えた。生じている混合物を−78℃でさらに1時間撹拌してから次第に室温まで温められるようにした。室温で3時間撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液を滴らせて加えてその反応を静めた。分離した有機層は取っておいた。その水溶液を濃縮してほとんどのTHFを取り除いてから、EtOAc (3×30mL)で抽出した。化合した有機溶液をNa2SO4上で乾燥させて濃縮した。残滓を石油エーテル／EtOAc (5:1)で溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製し、9.5gの化合物X−C−49が収率54％で得られた。

工程4
AlCl3 (19.5g)をEt3SiH (25g)のDCM (46mL)溶液に0℃で加えた。この混合物を0℃で10分間撹拌し、さらに化合物X−C−49 (9.2g)の5−ヨード−2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン(184mL)溶液を滴らせて加えた。さらに0℃で1時間撹拌した後、冷却槽を取り外して室温で一晩中撹拌し続けた。この反応混合物を飽和水性Na2CO3に注ぎ込んでから、セライトを通して濾過した。濾過物を5−ヨード−2−ピペラジン−1−イル−ピリミジンで抽出した。化合したDCM溶液を無水K2CO3上で乾燥させて濃縮した。残滓を5−ヨード−2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン／MeOH／NH4OH (250:32:2)で溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物X−D−49が得られた。
工程5
{5−[4−(3,4−ジクロロフェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例49の化合物は例17、工程2及び3で述べた方法に準じてX−D−49より合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm, 7.63(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.38(d, 2H), 7.20(s, 1H), 6.95(d, 1H), 3.94(d, 2H), 3.76(s, 2H), 2.41(s, 3H), 2.34(m, 2H), 1.86(t, 2H), 1.73(t, 2H), LCMS: 442.0(M+1)+。
例50
Figure 2007532563
 {5−[4−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。

工程1
2,4−ジクロロ−チアゾールの合成： チアゾール−2,4−(25g)、POCl3 (130mL)及び蒸留したばかりのピリジン(17mL)の混合物を120℃で3時間熱した。室温まで冷却した後、過POCl3を減圧下で取り除いた。残滓を氷／水に注ぎ込み、エーテルで抽出した。化合したエーテル溶液を水性5％NaOHで洗ってから乾燥させた。溶媒を取り除いて、求める中間生成物が収率70%で得られた。

工程2
{5−[4−(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェ
ニル}−酢酸。例50の化合物は例17の調合で概略を述べた手順にしたがって工程1による中間生成物より得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm, 7.59(s, 1H), 7.56(d, 1H), 7.42(d, 1H), 7.42(d, 1H), 6.77(s, 1H), 3.73(s, 2H), 3.47(t, 4H), 2.97(t, 4H), 2.29(s, 3H), LCMS: 416.0(M+1)+。
例51
Figure 2007532563
 {5−[4−(4−ジクロロ−チアゾール−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例51の化合物は例50の化合物の手順にしたがって得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm, 7.59(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.53(d, 1H), 7.43(d, 1H), 4.04(s, 2H), 3.44(t, 4H), 2.98(t, 4H), 2.48(s, 3H), LCMS: 450.0(M+1)+。
例52
Figure 2007532563
 [2−メチル−5−(4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−酢酸。例52の化合物は例17の化合物の手順にしたがって得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm, 8.18(bs, 2H), 7.82(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.57(d, 1H), 7.36(d, 1H), 3.80(s, 2H), 3.72(t, 4H), 3.10(t, 4H), 2.33(s, 3H), LCMS: 377.0(M+1)+。
例53
Figure 2007532563
 {2−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。

工程1
Figure 2007532563
 4−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸第3ブチルエステル：キシレン(20mL)中の4−チオカルバモイル−ピペラジン−1−カルボン酸第3ブチルエステル(0.2g)、1,1,1−トリフルオロ−3−ブロモ−アセトン(0.19g)及びトリエチルアミン(0.33g)の混合物を一晩中還流した。室温まで冷却した後、溶液を濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色い油である求める中間生成物が0.3g得られた。

工程2
Figure 2007532563
 1−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−ピペラジン：工程1による中間生成物(0.5g)をTFA(10mL)及びCH2Cl2 (40mL)との混合物中で室温で2時間撹拌してから濃縮した。残っているTFAを取り除くため、残滓をCH2Cl2 (50mL)中で再び溶解させて再び濃縮し、淡黄色の油である中間生成物1−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−ピペラジンが0.3g得られた。

工程3
{2−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例53の化合物は例17の調合で述べた方法に準じて1−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−ピペラジンより合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm, 7.59(s, 1H), 7.45(m, 1H), 7.43(m, 1H), 7.30(m, 1H), 3.55(t, 4H), 3.04(t, 4H), 2.68(s, 2H), 2.34(s, 3H)。
例54
Figure 2007532563
 {5−[4−(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例54の化合物は例17の化合物の調合で述べた方法にしたがって得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm, 8.50(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.54(d, 1H), 7.43(d, 1H), 3.73(s, 2H), 3.48(t, 4H), 3.02(t, 4H), 2.31(s, 3H), LCMS: 480.0(M+1)+。
例55
Figure 2007532563
 {5−[4−(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例55の化合物は例53の調合で述べた方法にしたがって合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm, 7.61(s, 1H), 7.58(d, 1H), 7.42(d, 1H), 7.20(s, 1H), 3.76(s, 1H), 3.43(t, 4H), 3.00(t, 4H), 2.31(s, 3H), LCMS: 460.0(M+1)+。
例56
Figure 2007532563
 {2−メチル−5−[4−(5−ニトロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例56の化合物は例17の調合で述べた手順にしたがって合成した。1H NMR
(400MHz, CDCl3)δppm, 9.01(s, 1H), 8.23(d, 1H), 7.62(s, 1H), 7.61(d, 1H), 7.39(d, 1H), 6.54(d, 1H), 3.90(t, 4H), 3.76(s, 2H), 3.15(t, 4H), 2.41(s, 3H), LCMS: 421.0(M+1)+。
例57
Figure 2007532563
 {5−[4−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。

工程1
Figure 2007532563
 2−ピペラジン−1−イル−ピリミジンは例17、工程1における中間生成物IV−A−17の調合で述べた方法に準じて合成した。

工程2
無水酢酸(28.5g)のCH2Cl2 (80mL)溶液を、化合物XII−A−57 (30g)のCH2Cl2 (150mL)溶液に滴らせて加えた。生じている混合物を1時間撹拌し、次にトリエチルアミン(28g)のCH2Cl2 (80mL)

溶液を加えた。混合物をさらに1時間撹拌してから塩水で3回洗った。有機層を乾燥させて濃縮し、黄色い固体のXII−B−57が36.1g得られた。

工程3
Figure 2007532563
 1−[4−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−エタノンXII−C−57：1−(4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イル) −エタノンXII−B−57 (4.1g)の酢酸(10mL)溶液を90℃まで30分間熱した。この反応溶液に臭素(3.4g)の無水酢酸(5mL)溶液を加えた。光を避けるために反応用フラスコをカバーし、臭素を加える間、温度は85〜90℃に保った。この反応混合物を85〜90℃でさらに3時間撹拌した。室温まで冷却した後、分離した固体を濾過し、石油エーテルで洗い、黄色っぽい茶色の固体XII−C−57が得られた。

工程4
化合物XII−C−57 (1.2g)、濃塩酸(15mL)及び水(15mL)の混合物を熱して一晩中還流した。室温まで冷却した後、溶液を液体水酸化ナトリウムで中和してエチルアセテートで抽出した。化合したエチルアセテート溶液を乾燥させて濃縮し、明るい黄色の固体XII−D−57が0.7g得られた。

工程5、6
例57の化合物は例1、工程2、3を得るのに述べた方法に準じてXII−D−57より合成した。1H
NMR(400MHz, CDCl3)δppm, 8.21(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.37(d, 1H), 7.00(s, 1H), 3.93(t, 4H), 3.75(s, 2H), 3.08(t, 4H), 2.41(s, 3H), LCMS: 411.0(M+1)+。
例58
Figure 2007532563
 {5−[4−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例58の化合物は例57の調合で述べた方法に準じて合成した。求める中間生成物XII−C−58は次のように得られた。
Figure 2007532563
 1−[4−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−イル]−エタノンXIII−C−58：CCl4 (50mL)中の1−(4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−エタノンXIII−C−58 (2.0g)及びNCS (1.3g) の混合物を熱して一晩中還流した。浮遊基の副反応を最小限にするため、フラスコを光からさえぎった。室温まで冷却した後、溶液を飽和ブラインで洗って乾燥させた。溶媒を取り除いて、2.0gの化合物XII−C−58が得られた。

{5−[4−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェ
ニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm, 8.42(s, 2H), 7.71(s, 1H), 7.52(d, 1H), 7.40(d, 1H), 4.00(t, 4H), 3.71(s, 2H), 2.90(t, 4H), 2.28(s, 3H)。
例59
Figure 2007532563
 {2−メチル−5−[4−(5−トリフルオメチル−ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例59の化合物は略図XIIIに準じて合成した。

工程1
5−メチル(1H,3H)−ピリミジン−2,4−ジオン(3g)をPOCl3 (20mL)中で3時間還流した。室温まで冷却した後、氷／水に注ぎ込み、CH2Cl2で抽出した。化合したCH2Cl2を乾燥させて濃縮し、さらにカラムクロマトグラフィーで精製した原生成物が2.3g得られ、石油エーテル／EtOAc (10:1)で溶出して化合物XIII−A−59が2g得られた。

工程2
濃NH4OH (4.4mL)の水(20mL)溶液を、化合物XIII−A−59 (2g)及びZn (2.4g)の(8mL)ベンゼン(8mL)懸濁液に加えた。この混合物を熱して一晩中撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を濾過してエーテルで2回抽出した。化合したエーテル溶液を乾燥させて濃縮し、純度が90%以上だったため直接次の工程において用いた原生成物が1.0g得られた。


工程3
化合物XIII−B−59 (2.0g)のCCl4 (250mL)溶液から固体が沈殿するまでHCl(気体)を通気し、次
にSO2Cl2 (20mL)を加えた。次にこの混合物を250W高圧水銀灯の放射線の下で72時間還流した。室温まで冷却した後、この溶液を濾過して濃縮した。残滓をカラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル／EtOAc (20〜10:1)で溶出して化合物XIII−B−59を0.6g得た。

工程4
窒素大気の下で、化合物XIII−C−59 (1.0g)及びSbF5を密閉した管の中で混合してから150℃までゆっくりと15分間温めた。室温まで冷却した後、反応混合物を氷に注ぎ込み、次にエーテルで抽出した。化合したエーテル溶液を水及び液体NaHCO3で洗った。溶媒を取り除き、原化合物XIII−D−59が0.3g得られた。

工程5
{2−メチル−5−[4−(5−トリフルオメチル−ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例59の化合物は例17、工程2及び3の調合に準じてXIII−D−59より合成した。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm, 8.69(s, 2H), 7.59(s, 1H), 7.52(d, 1H), 7.41(d, 1H), 3.93(t, 4H), 3.73(s, 2H), 2.97(t, 4H), 2.29(s, 3H), LCMS: 445.0 (M+1)+。
例61
Figure 2007532563
 {5−[4−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例61の化合物は略図VIIIに準じて合成した。

工程1
Figure 2007532563
 {2−メチル−5−[4−(5−ニトロ−ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸メチルエステルは例17の手順にしたがって合成した。

工程2
水(40mL)及びMeOH (110mL)中の化合物VIII−C−61 (5.0g)、Fe (2.3g)及びNH4Cl (110mL)の混合物を熱して還流した。この熱い反応混合物を濾過した。不溶性の固体残滓を熱いMeOHで洗った。化合したMeOH溶液を蒸発させた。生じている黒い残滓をクロロホルム中で溶解し、活性化した木炭で15分間還流した。木炭を取り除いて、濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製した赤い溶液が得られ、化合物VIII−D−61が2.2g得られた。

工程3
NaNO2 (0.5g)の水(2mL)溶液を、VIII−D−61 (3.0g)の希H2SO4 (2mL)懸濁液に−3℃で滴らせて加えた。この混合物を20分間撹拌した。次にジアゾニウム溶液を、あらかじめ60℃で熱しておいたCuBr (1.27g)のHBr (3mL)溶液に滴らせて加えた。この混合物を50℃〜60℃で40分間撹
拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をCH2Cl2で抽出した。化合したCH2Cl2溶液を乾燥
させて濃縮し、VIII−E−61が0.3g得られた。

工程4
{5−[4−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例61の化合物は例1、工程3で述べた手順に準じてVIII−E−61より合成した。456.0 (M+1)+。
例62
Figure 2007532563
 {5−[4−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例62の化合物は例61で述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm, 8.05(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.53(d, 2H), 7.41(d, 1H), 6.81(d, 1H), 4.26(s, 2H), 3.72(t, 4H), 2.92(t, 4H), 2.30(s, 3H), LCMS: 410.0 (M+1)+。
例63
Figure 2007532563
 {5−[4−(5−フルオロ−ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。

工程1
Figure 2007532563
 ジクロロ−5−フルオロ−ピリミジン：5−フルオロ−ピリミジン−2,4−ジオール(5.2g、0.04モル)、Et3N,HCl (1.65g、0.012モル)及びPOCl3 (21.5g、0.14モル)を熱して3時間還流した。約30〜40℃に冷却した後、PCl5 (20.85g、0.1モル)のPOCl3 (8mL)溶液を反応混合物に1時間以上かけて滴らせて加えた。PCl5／POCl3を加える間、温度は約50℃に保った。この混合物をさらに1時間50〜60℃で撹拌した。次にPOCl3を減圧下で取り除いた。残滓をEtOAc (250mL)で希釈して熱し、15分間還流し、濾過して不溶性の固体を取り除いた。濾過物を蒸発させてカラムクロマトグラフィーで精製し、25℃未満の状態では無色の結晶となる無色の油である2,4−ジクロロ−5−フルオロ−ピリミジンが3.1g得られた。

工程2
Figure 2007532563
 2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジン：HOAc (2.4g、0.04モル)のTHF (15mL)溶液を、THF (40mL)中の還流中混合物ジクロロ−5−フルオロ−ピリミジン(3.34g、0.02モル)及びZn (7.8g、0.12モル)に1時間以上かけて滴らせて加えた。この混合物をさらに9時間還流した。室温まで冷却した後、溶液を濾過して不溶性の固体を取り除いた。2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジンを含む溶液を次の工程の反応において直接用いた。

工程3
{5−[4−(5−フルオロ−ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例63の化合物は例17、工程2及び3で述べた手順に準じて工程2の中間生成物より合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δppm, 8.17(s, 2H), 7.61(s, 1H), 7.56(d, 1H), 7.34(d, 1H), 3.89(t, 4H), 3.72(s, 2H), 3.08(t, 4H), 2.38(s, 3H)。
例64
Figure 2007532563
 {5−[4−(2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例64の化合物は例63の手順にしたがって合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm, 7.96(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.40(d, 1H), 3.94(t, 4H), 3.77(s, 2H), 3.15(t, 4H), 2.42(s, 3H)。
例66
Figure 2007532563
 [2−メチル−5−(5−トリフルオロメチル−3',6'−ジヒドロ−2'H−[2,4']ビピリジニル−1'−スルホニル)−フェニル]−酢酸。例66の化合物は例45の調合で述べた方法に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm, 8.82(s, 1H), 7.93(d, 1H), 7.68(s, 1H), 7.66(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.38(d, 1H), 6.68(s, 1H), 3.90(s, 2H), 3.76(s, 2H), 3.40(t, 2H), 2.74(s, 2H), 2.41(s, 3H), LCMS: 441.0 (M+1)+。
例67
Figure 2007532563
 [5−(4−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル)−ピペラジン−1−スルホニル)−2−メチル−フェニル]−酢酸：例67の化合物は例17で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, MeOH-D4) δ 7.60(s, 1H), 7.55(dd, 1H), 7.42(d, 1H), 6.78(s, 1H), 6.73(s, 2H), 5.91(s, 2H), 3.51(s, 2H), 3.05-3.00(m, 4H), 2.59-2.57(m, 4H), 2.40(s, 3H)。
例68
Figure 2007532563
 {5−[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。

工程1
Figure 2007532563
 1−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3,5−ジメチル−ピペラジン。化合物1−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3,5−ジメチル−ピペラジンは、シス
2,6−ジメチルピペラジンで始まる例29、工程3における手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.38(m, 1H), 6.64-6.57(m, 2H), 3.57(dd, 2H), 3.02-2.94(m, 2H), 2.42-2.36(m, 2H), 1.14(d, 6H), LCMS (M+1)+。

工程2
{5−[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例68の化合物は例19(工程2及び3)で概略を述べた手順に準じて工程1の生成物より合成した。1H NMR(400MHz, MeOH-D4) δ 7.71(s, 1H), 7.64-7.62(m, 1H), 7.38-7.30(m, 2H), 6.62(s, 1H), 6.59(d, 1H), 4.25-4.15(m, 2H), 3.71(s, 2H), 3.46(d, 2H), 3.90(dd, 2H), 2.33(s, 3H), 1.40(d, 6H)。
例69
Figure 2007532563
 {2−メチル−5−[(R)−3−メチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル−酢酸。例69は例23の鏡像異性体である。同じ手順にしたがい、かつ全く同じ1H NMRデータを示した(R)−2−メチルピペラジンより合成した。
例70
Figure 2007532563
 {2−メチル−5−[(S)−3−メチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル−酢酸。例70は例69の鏡像異性体である。同じ手順にしたがい、かつ全く同じ1H NMRデータを示した(S)−2−メチルピペラジンより合成した。
例72
Figure 2007532563
 {2−メチル−5−[3,5−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル−酢酸。例72の化合物は例23の手順にしたがって合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.39(s, 1H), 7.59(m, 2H), 7.33(d, 1H), 7.24(m, 1H), 6.51(d, 1H), 4.54(b, 2H), 3.66(d, 2H), 3.60(s, 2H), 2.50(dd, 2H), 2.37(s, 3H), 1.37(d, 6H)。
例73
Figure 2007532563
 [5−(4−ベンゾフラン−5−イル−2−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−2−メチル−フェニル]−酢酸。
工程1
Figure 2007532563
 1−ベンゾフラン−5−イル−3−メチル−ピペラジン。5−ブロモベンゾフラン(250mg、1.27ミリモル、1.0当量)及び2−メチルピペラジン(508.4mg、5.08ミリモル、4.0当量)のトルエン(7mL)溶液に、第三ブトキシドナトリウム(183mg、1.91ミリモル、1.5当量)に続いてPdCl2[P(o-Tol)3]2 (30mg、0.04ミリモル、0.04当量)を加えた。生じている混合物を窒素下で撹拌しながら100℃まで熱した。同じ100℃で16時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却してから、エチルアセテート(100mL)で希釈した。生じている溶液を水、塩水で洗ってから、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、原生成物をクロマトグラフィーで精製して132mg(収率48％)の1−ベンゾフラン−5−イル−3−メチル−ピペラジンが得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.56(d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.10(d, 1H), 7.00(dd, 1H), 6.69(m, 1H), 3.44(d, 2H), 3.06(m, 3H), 2.72(d, 1H), 2.38(d, 1H), 1.14(d, 3H)。

工程2
[5−(4−ベンゾフラン−5−イル−2−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−2−メチル−フェニル]−酢酸。例73の化合物は例17の工程2及び3の調合で述べた方法に準じて1−ベンゾ
フラン−5−イル−3−メチル−ピペラジンより合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm), 7.69(s, 1H), 7.66(dd, 1H), 7.57(d, 1H), 7.36(d, 1H), 7.31(d, 1H), 7.01(d, 1H), 6.87(dd, 1H), 6.67(dd, 1H), 4.21(m, 1H), 3.74(d, 1H), 3.71(s, 2H), 3.34(m, 2H), 3.18(d, 1H), 2.87(dd, 1H), 2.74(dt, 1H), 2.37(s, 3H), 1.25(d, 3H)。
例74
Figure 2007532563
 工程1
3,6−ジクロロピリダジン(10g、67ミリモル)、ヨー化ナトリウム(13.5g、90ミリモル)、及び45％液体HI(60ミリモル)の混合物を40℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却して冷たいNaOH溶液に注ぎ込んだ。この混合物(pH>9)を10分間撹拌してCH2CL2(100mL×3)で抽出した。化合した有機溶液を塩水で洗い、乾燥させて真空中で濃縮して、6−クロロ−3−ヨードピリダジンが13.6g、85%で得られた。

工程2
DMF (600mL)中の6−クロロ−3−ヨードピリダジン(12.0g、50ミリモル)、エチルクロロジフルオメチルアセテート(45g、280ミリモル)、KF(168g、290ミリモル)、Cul (14.4g、76ミリモル)を120℃で5時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却して真空中で濃縮した。残滓をCH2Cl2 (500mL)中で溶解させて塩水で洗った。この溶液を真空中で濃縮して残滓をカラムクロマトグラフィーで精製し、3−クロロ−6−トリフルオメチルピリダジンが2.9g得られた。
工程3
工程3の化合物3−ピペラジン−1−イル−6−トリフルオメチルピリダジンは、例44、工程1で述べた方法に準じて3−クロロ−6−トリフルオメチルピリダジンより得られた。

工程4
例74の化合物は例1、工程2及び3で述べた方法に準じて3−ピペラジン−1−イル−6−トリフルオメチルピリダジンより得られた。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.79(d, 1H), 7.60(s, 1H), 7.54(d, 1H), 7.43(d, 1H), 7.36(d, 1H), 3.81(t, 4H), 3.72(s, 2H), 3.00(t, 4H), 2.3(s, 3H)。
例75
Figure 2007532563
 {2−メトキシ−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。

工程1
Figure 2007532563
 (5−クロロスルホニル−2−メトキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル：ClSO3H (10mL、150ミリモル、10当量)を0℃まで冷却した。同じ0℃で撹拌しながらこの冷えたクロロスルホン酸に(2−メトキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル(2.7g、15ミリモル、1.0当量)を滴らせて加えた。冷却槽を取り外し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を氷水にゆっくりと注ぎ込んでからエチルアセテート(125mL×2)で抽出した。化合した有機層を塩水で洗ってNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、求める中間生成物は3.93g (収率94%)得られ、次の工程において精製なしに用いた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.97(dd, 1H), 7.86(d, 1H), 7.02(d, 1H), 3.93(s, 3H), 3.72(s, 3H), 3.77(s, 2H)。

工程2
{2−メトキシ−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸：例75の化合物は例3(工程3及び4)の製剤で述べた方法に準じて工程1の中間生成物より合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.72(dd, 1H), 7.62(d, 1H), 7.46(d, 2H), 6.99(d, 1H), 6.86(d, 2H), 3.90(s, 3H), 3.71(s, 2H), 3.33(m, 4H), 3.15(m, 4H)。
例76
Figure 2007532563
 {2−メトキシ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例76の化合物は例75の調合で述べた方法に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.34(d, 1H), 7.70(dd, 1H), 7.60(m, 2H), 6.97(d, 1H), 6.59(d, 1H), 3.89(s, 3H), 3.74(m, 4H), 3.69(s, 2H), 3.09(m, 4H)。
例77
Figure 2007532563
 {2−メトキシ−5−[2−メチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例77の化合物は、(5−クロロスルホニル−2−メトキシ−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて例19の製剤で述べた方法に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.33(d, 1H), 7.75(dd, 1H), 7.67(d, 1H), 7.58(dd, 1H), 6.91(d, 1H), 6.51(d, 1H), 4.21(m, 1H), 4.16(m, 1H), 3.98(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.71(m, 1H), 3.68(s, 2H), 3.27(m, 2H), 3.01(dt, 1H), 1.09(d, 3H)。
例78
Figure 2007532563
 {5−[2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例78の化合物は、(5−クロロスルホニル−2−メトキシ−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて例20の調合で述べた方法に準じて合成した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.31(m, 1H), 7.75(dd, 1H), 7.68(d, 1H), 7.56(dd, 1H), 6.88(d, 1H), 6.48(d, 1H), 4.19(m, 2H), 3.95(md, 2H), 3.86(s, 3H), 3.67(s, 2H), 3.05(dd, 2H), 1.36(d, 6H)。
例79
Figure 2007532563
 {4−メトキシ−3−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例79の化合物は、(3−クロロスルホニル−2−メトキシ−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて例75の調合で述べた方法に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.83(d, 1H), 7.48(m, 3H), 7.00(d, 1H), 6.91(d, 2H), 3.93(s, 3H), 3.66(s, 3H), 3.66(s, 2H), 3.39(m, 4H), 3.32(m, 4H)。
例80
Figure 2007532563
 {4−メトキシ−3−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例80の化合物は、(3−クロロスルホニル−4−メトキシ−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて例76の製剤で述べた方法に準じて合成した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.37(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.63(dd, 1H), 7.46(dd, 1H), 6.98(d, 1H), 6.64(d, 1H), 3.90(s, 3H), 3.72(m, 4H), 3.64(s, 2H), 3.34(m, 4H)。
例81
Figure 2007532563
 {2−メトキシ−3−[2−メチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例81の化合物は、(3−クロロスルホニル−4−メトキシ−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて例77の調合で述べた方法に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.36(d, 1H), 7.86(d, 1H), 7.61(dd, 1H), 7.44(dd, 1H), 6.95(d, 1H), 6.58(d, 1H), 4.26(m, 2H), 4.08(d, 1H), 3.91(s, 3H), 3.87(d, 1H), 3.65(s, 2H), 3.39(dt, 1H), 3.20(dd, 1H), 2.97(dt, 1H), 1.10(d, 3H)。
例82
Figure 2007532563
 {3−[2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−4−メトキシ−フェニル}−酢酸。例82の化合物は、(3−クロロスルホニル−4−メトキシ−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて例78の製剤で述べた方法に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.35(s, 1H), 7.89(m, 1H), 7.61(dd, 1H), 7.44(dd, 1H), 6.97(d, 1H), 6.59(d, 1H), 4.16(m, 4H), 3.93(s, 3H), 3.66(s, 2H), 2.98(dd, 2H), 1.42(d, 6H)。
例83
Figure 2007532563
 {5−[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例83の化合物は例92で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, MeOH-D4) δ 7.74(s, 1H), 7.67(d, 1H), 7.36(d, 1H), 7.28(d, 1H), 6.93(d, 1H), 6.76(dd, 1H), 4.25-4.15(m, 2H), 3.75(s, 2H), 3.32(d, 2H), 2.72(dd, 2H), 2.39(s, 3H), 1.47(d, 6H), LCMS: 470.9 (M+1)+。
例84
Figure 2007532563
 {3−ジメチルアミノメチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。

工程1
Figure 2007532563
 (3−ブロモメチル−5−クロロスルホニル−フェニル)−酢酸メチルエステル。ベンゼン(100mL)中の(3−クロロスルホニル−5−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステル(5.64g、21.5ミリモル、1.0当量)、NBS(4.2g、23.6ミリモル、1.1当量)及びAIBN(106mg、0.64ミリモル、0.03当量)の混合物を熱して30時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却してからエチルアセテート(500mL)で希釈した。この有機混合物を水、塩水で洗ってNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、原生成物をクロマトグラフィーで精製し、3.24g (収率44%)の(3−ブロモメチル−5−クロロスルホニル−フェニル)−酢酸メチルエステルが得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.01(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.74(s, 1H), 4.56(s, 2H), 3.80(s, 2H), 3.79(s, 3H)。

工程2
Figure 2007532563
{3−ブロモメチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸メチルエステル。この化合物は、4−(4−トリフルオロメチルフェニル)−ピペラジンを用いて例3、工程3におけるII−C−3の製剤で述べた方法に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.76(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.51(d, 2H), 6.92(d, 2H), 4.54(s, 2H), 3.76(s, 5H), 3.39(m, 4H), 3.23(m, 4H)。

工程3
Figure 2007532563
 {3−ジメチルアミノメチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸メチルエステル。THF(5mL)中の、工程2より得た中間生成物(209.7g、0.39ミリモル、1.0当量)及びジメチルアミン(THF溶液中2.0Mの0.39mL、0.78ミリモル、2.0当量)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残滓をエチルアセテート(20mL)で希釈した。この有機混合物を水、塩水で洗ってNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、原生成物をクロマトグラフィーで精製し、143mg(収率73％)の{3−ジメチルアミノメチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸メチルエステルが得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.67(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.49(d, 2H), 6.90(d,2H), 3.74(s, 5H), 3.51(s, 2H), 3.36(m, 4H), 3.21(m, 4H), 2.27(s, 6H)。

工程4
Figure 2007532563
 {3−ジメチルアミノメチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。化合物{3−ジメチルアミノメチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸は、例1の工程3の調合で述べた方法に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.95(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.50(d, 2H), 6.90(d, 2H), 3.96(s, 2H), 3.75(s, 2H), 3.36(m, 4H), 3.21(m, 4H), 2.54(s, 6H)。
例85
Figure 2007532563
 {3−メトキシメチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。

工程1
Figure 2007532563
 {3−メトキシメチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。MeOH/THF (2/3) (5mL)中の例84、工程2より得た生成物及びナトリウムメトキシド(MeOH溶液中0.5Mの1.0mL、1.0ミリモル、3当量)の混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残滓をエチルアセテート(30mL)で希釈した。その有機混合物を水、塩水で洗ってNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、原生成物をクロマトグラフィーで精製して20mg(収率12%)の{3−メトキシメチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸エチルエステルを得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.70(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.50(d, 2H), 6.91(d, 2H), 4.55(s, 2H), 3.75(s, 2H), 3.74(s, 3H), 3.47(s, 3H), 3.38(m, 4H), 3.22(m, 4H)。

工程2
Figure 2007532563
 {3−メトキシメチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例85の化合物は、例1の工程3の調合で述べた方法に準じて工程1の生成物より合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.71(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.50(d, 2H), 6.91(d, 2H), 4.55(s, 2H), 3.77(s, 2H), 3.47(s, 3H), 3.37(m, 4H), 3.21(m, 4H)。
例86
Figure 2007532563
 {2−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例86の化合物は、略図XVに準じて合成した。

工程1
3−クロロ−ピラジン−1−オルXV−A−86。1000mLの3首つき丸底フラスコに、酢酸(300mL)を入れた。これに2−クロロピラジン(142g、1.24モル)を加えた。この混合物に30％のオキシドール(250mL)を加えた。温度を65〜75℃に保ちながら、生じている溶液を22時間撹拌した。この溶液を冷却して3分の1の量に濃縮し、同量の水で希釈して濃縮した。残滓を4回CH2Cl2で抽出し、有機層を化合、乾燥させ、ロータリーエバポレーターを用いて真空下で蒸発させた。これにより、白い固体である化合物XV−A−86が74.4g(46%)生じた。


工程2
2,5−ジクロロ−ピラジンXV−B−86。250mLの3首つき丸底フラスコに、塩化ホスホリル(115g、0.75モル)を入れた。温度を60〜70℃に保ちながら、この混合物にXV−A−86(39g、0.30モル)を加えた。生じている溶液をさらに1時間撹拌しながら熱して還流した。室温まで冷却した後、生じている溶液を3000gの破砕した氷に撹拌しながら慎重に注ぎ、4回800mLのCH2Cl2で抽出し、有機層を化合し、ロータリーエバポレーターを用いて真空下で蒸発させて濃縮した。残滓を1:10 EtOAc/PE溶媒システムをもつカラムを通して溶出して精製した。集めた留分を化合し、ロータリーエバポレーターを用いて真空下で蒸発させて濃縮した。これにより、無色の液体である化合物XV−B−86が16.5g(37%)生じた。

工程3
2−クロロ−5−ヨード−ピラジンXV−C−86。250mLの3首つき丸底フラスコに、ヨー化水素酸(60mL)を入れた。これにヨー化ナトリウム(25g、0.17モル)を加えた。この混合物にXV−B−86(10.5g、0.07モル)を加えた。生じている溶液を室温で反応できるようにした。50gの氷の中のNaOHを20g加えてpHが8より上になるよう調整し、XV−C−86が得られた。

工程4
5'−クロロ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピラジニルXV−D−86。250mLの3首つき丸底フラスコに、イソプロパノール(150mL)を入れた。この混合物にXV−C−86(5g、0.02モル)を加えた。その混合物にCul(0.2g、1ミリモル)を加えた。この混合物にエチレングリコール(2.0g、0.03モル)、無水燐酸カリウム(6.5g)及びピペラジン(1.3g、0.02モル)を加えた。温度を80〜85℃に保ちながら、生じている溶液を14時間撹拌した。生じている溶液を真空中で濃縮した。その残滓に水を40mL加えてから4回800mLのCH2Cl2で抽出した。有機層を化合し、無水燐酸カリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。集めた留分を化合し、真空中で濃縮し、XV−D−86が得られた。

工程5及び6
{2−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例86の化合物は、例1、工程2及び3で述べた手順にしたがって工程4の化合物より得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.31(s, 1H), 8.19(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.64(s, 1H), 7.38(d, 1H), 3.77(s, 2H), 3.48(s, 2H), 3.48(t, 4H), 3.16(t, 4H), 2.42(s, 3H)。
例87
Figure 2007532563
 {2−メチル−5−[4−(4−トリフルメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。化合物{2−メチル−5−[4−(4−トリフルメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸は、例92で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, MeOH-D4) δ 7.64(d, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.42(d, 1H), 7.10(d, 2H), 6.96(d, 2H), 3.70(s, 2H), 3.24-3.22 (m, 4H), 3.14-3.11(m, 4H), 2.41(s, 3H): LCMS 458.9 (M+1)+。
例88
Figure 2007532563
 {3−メチルアミノメチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例88の化合物は例84の調合で述べた方法に準じて合成した。1H NMR(400MHz, DMSO), δ(ppm): 7.76(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.38(d, 2H), 6.83(d, 2H), 4.10(s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.28(m, 4H), 3.13(m, 4H), 2.97(q, 2H), 1.33(t, 3H)。
例89
Figure 2007532563
 {3−[(2−メトキシ−メチルアミノ)−メチル]−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例89の化合物は例84の調合で述べた方法に準じて合成した。1H NMR(400MHz, DMSO), δ(ppm): 7.41(s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.36(s, 1H), 7.19(d, 2H), 6.65(d, 2H), 3.80(s, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.34(t, 2H), 3.13(s, 3H), 3.07(m, 4H), 2.92(m, 4H), 2.77(t, 2H)。
例90
Figure 2007532563
 {5−[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−(S)−メチル−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。

工程1
Figure 2007532563
 {5−[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−(S)−メチル−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−メチルエステル。化合物{5−[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−(S)−メチル−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−メチルエステルは、4−ブロモ−2−フルオロ−1−トリフルオロメチル−ベンゼン及び3−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸第三ブチルエステルを用いて略図IXにおける例29工程3及び4で概略を述べた手順に準じて合成した。
{5−[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−(S)−メチル−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例90の化合物は、例1、工程3で述べた手順に準じて工程1の生成物より合成した。1H NMR(400MHz, MeOH-D4) δ 7.64(s, 1H), 7.59(dd, 1H), 7.45(d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.33(d, 1H), 7.17(t, 1H), 3.85-3.80 (m, 1H), 3.76(s, 2H), 3.46-3.07(m, 4H), 2.98-2.94(m, 1H), 2.84-2.79(m, 1H), 2.42(s, 3H), 1.08(d, 3H): LCMS 474.9 (M+1)+。
例91
Figure 2007532563
 {3−(2−水酸−エトキシメチル)−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。エチルグルコール(0.2mL、3.6ミリモル、10当量)のTHF(5mL)溶液に水酸化ナトリウム(ミネラルオイル中60%で68mg、1.7ミリモル、5当量)を3部に分けて加えた。5分間撹拌した後、例84、工程2(196mg、0.37ミリモル、1.0当量)より得た生成物を撹拌しながら加えた。生じている混合物を室温で2時間撹拌してから、1規定のHCl(1.7mL)で反応を静めた。混合物をエチルアセテート(50mL)で希釈し、水、塩水で洗ってNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、求める生成物が17.3mg(収率10%)得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.68(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.50(d, 2H), 6.90(d, 2H), 4.63(s, 2H), 3.81(t, 2H), 3.74(s, 2H), 3.65(t, 2H), 3.36(m, 4H), 3.20(m, 4H)。
例92
Figure 2007532563
 {3−[4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。

工程1
Figure 2007532563
 1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン。化合物1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジンは、例29、工程3で概略を述べた手順に準じて合成した。

工程2
Figure 2007532563
 {3−[4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例92の化合物は例1、工程2及び3の調合で述べた方法に準じて工程1の生成物より合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.73-7.70(m, 2H), 7.56-7.50(m, 2H), 7.12(d, 2H), 6.89(d, 2H), 3.75(s, 2H), 3.26-3.16(m, SH): LCMS 444.8 (M+1)+。
例93
Figure 2007532563
 {5−[4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例93の化合物は、4−ブロモ−2−クロロ−1−トリフルオロメチル−ベンゼン及びピペラジンを用いて例92で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.62(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.37(d, 1H), 6.86(d, 1H), 6.70(dd, 1H), 3.74(s, 2H), 3.36-3.33(m, 4H), 3.15-3.13(m, 4H), 2.40(s, 3H); LCMS 476.9 (M+1)+。
例94
Figure 2007532563
 {5−[3−エチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例94の化合物は、例90で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, MeOH-D4) δ8.30(s, 1H), 7.66(d, 1H), 7.62(s, 1H), 7.58(d, 1H), 7.41(d, 1H), 6.80(d, 1H), 4.49(s, 1H), 4.34(d, 1H), 3.75(s, 2H), 3.34-3.14(m, 3H), 2.44-2.30(m, 2H), 2.39(s, 3H), 1.90-1.82(m, 1H), 1.73-1.66(m, 1H), 0.92(t, 3H); LCMS 471.9 (M+1)+。
例95
Figure 2007532563
 {2−メチル−5−[4−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例95の化合物は略図XIVに準じて合成した。

工程1
5−ブロモ−2−ヨード−ピリジンXIV−A−95。250mLの3首つき丸底フラスコに、45%のHI (110mL)を入れた。上記にNaI(15g、0.10モル)及び2,5−ジブロモピリジン(20g、0.08モル)を加えた。温度を115〜125℃に保ちながら、生じている溶液を17時間撹拌した。室温まで冷却した後、200gの氷に入った20gのNaOHを加えてpHが8より上になるよう調整した。生じている溶液を3回CH2Cl2(100mL×4)で抽出し、化合した有機層を50mLの飽和NaCl溶液で1回洗ってから、Na2SO4上で乾燥させた。この有機溶液を真空中で濃縮し、XIV−A−95が23.2g得られた。

工程2
5−ブロモ−2−トリフルオメチル−ピリジンXIV−B−95。不活性窒素ガスで不純物を取り除いてその状態を維持させた250mLの3首つき丸底フラスコに、NMP(80mL)を入れた。上記にKF (6.8g、0.12モル)及びCul(15g、0.08モル)を加えた。5〜10分撹拌した後、XIV−A−95 (11g、0.04モル)及びClF2CCO2Et (18g、0.12モル)を加えた。温度を115〜125℃に保ちながら、生じている溶液を6時間撹拌した。冷却した後、300mLのCH2Cl2をこの反応システムに加えた。その有機層を飽和NaCl溶液(80mL×5)で洗って、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残滓をカラムクロマトグラフィー(溶離剤：PE:EtOAc=10:1)で精製し、黄色い固体(m.p.:38-40℃)である化合物XIV−B−95が得られた(4.63g、53.1％)。

工程3
1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピペラジンXIV−C−95。不活性窒素ガスで不純物を取り除いてその状態を維持させた250mLの3首つき丸底フラスコに、トルエン(15mL)、Pd(Oac)2(25mg、0.11)及びBINAP(90mg、0.14ミリモル)を入れた。この反応混合液を40〜50℃に熱した。10分間撹拌した後、ナトリウムtert-ブトキシド(1.5g、20ミリモル)、ピペラジン(1g、15ミリモル)、XIV-B-95 (2.2g、10ミリモル)を加えた。温度を110℃に保ちながら、生じている溶液を18時間撹拌した。室温まで冷却した後、50mLのCH2Cl2を反応システムに加えた。残滓をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤：最初はPE:EtOAc=1:1を用い、次にMeOHを用いて生成物を得た)で精製し、黄色い固体であるXIV−C−95が0.8g(36％)得られた。

工程4及び5
{2−メチル−5−[4−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸XIV−D−95。例95の化合物は、例1工程2及び3で述べた手順にしたがって工程3の生成物より得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3): 8.18(s, 1H), 7.46(d, 1H), 7.28(d, 1H), 7.49(s, 1H), 7.42(d, 1H), 7.13(d, 1H), 3.59(s, 2H), 3.31(t, 4H), 3.06(t, 4H), 2.30(s, 3H)
例96
Figure 2007532563
 {3−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。ベンゼン(80mL)中の{3−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸メチルエステル、II−C−3(4.06g、9.48ミリモル、1.0当量)、NBS(2.5g、14.2ミリモル、1.5当量)及びAIBN(47mg、0.28ミリモル、0.03当量)の混合物を熱して12時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却してから、エチルエーテル(500mL)で希釈した。この有機混合物を水、塩水で洗って、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、原生成物をクロマトグラフィーで精製して3.66g(収率74％)の{3−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸メチルエステルが得られた。例96の化合物は、例1、工程3の製剤で述べた方法に準じて{3−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸メチルエステルより合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3): 7.78(d, 1H), 7.73(m, 2H), 7.55(m, 3H), 7.06(d, 1H), 3.77(s, 2H), 3.23(m, 4H), 3.16(m, 4H)。
例97
Figure 2007532563
 {5−[4−(2−ブロモ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例97の化合物は、例96の手順にしたがって合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.77(d, 1H), 7.62(m, 2H), 7.52(dd, 1H), 7.38(d, 1H), 7.06(d, 1H), 3.77(s, 2H), 3.22(m, 4H), 3.15(m, 4H), 2.42(s, 3H)。
例98
Figure 2007532563
 {5−[2−エチル−4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例98の化合物は、例92で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, MeOH-D4), δ 7.73(d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.45(d, 1H), 7.33(d, 1H), 6.86(d, 1H), 6.73(dd, 1H), 4.89-3.95(m, 1H), 3.85-3.82(m, 1H), 3.72(s, 2H), 3.54-3.46(m, 2H), 3.40-3.30(m, 1H), 2.92(dd, 1H), 2.74-2.68(m, 1H), 2.34(s, 3H), 1.73-1.57(2H), 0.94(t, 3H); LCMS 504.8 (M+1)+。
例99
Figure 2007532563
{5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−(S)−メチル−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例99の化合物は、例92で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, MeOH-D4), δ 7.64(d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.45(d, 1H), 7.11(d, 2H), 6.95(d, 2H), 4.82-3.95(m, 1H), 3.77(s, 2H), 3.58-3.55(m, 1H), 3.37-3.35(m, 2H), 3.19-3.13(m, 1H), 2.78(dd, 1H), 2.67-2.60(m, 1H), 2.41(s, 3H), 1.06(d, 3H); LCMS 472.9 (M+1)+。
例100
Figure 2007532563
 {5−[2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例100の化合物は、例92で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, MeOH-D4), δ 7.72(d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.36(d, 1H), 7.08(d, 2H), 6.87(d, 2H), 4.20-4.16(m, 2H), 3.73(s, 2H), 3.31-3.27(m, 2H), 2.61(dd, 2H), 2.37(s, 3H), 1.47(d, 6H); LCMS 487.0 (M+1)+。
例101
Figure 2007532563
 {5−[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−2−(S)−メチル−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例101の化合物は、例92で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, MeOH-D4), δ 7.71(d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.37(d, 1H), 7.26(d, 1H), 6.94(d, 1H), 6.76(dd, 1H), 4.20-4.16(m, 1H), 3.77-3.72(m, 1H), 3.73(s, 2H), 3.47-3.44(m, 1H), 3.39-3.30(m, 2H), 2.89-2.85(dd, 1H), 2.74-2.68(m, 1H), 2.37(s, 3H), 1.18(d, 3H); LCMS 456.9 (M+1)+。
例102
Figure 2007532563
 {5−[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−(S)−メチル−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例102の化合物は、例90で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, MeOH-D4), δ 7.63(d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.44(d, 1H), 7.29(d, 1H), 7.01(d, 1H), 6.82(dd, 1H), 4.03-4.00(m, 1H), 3.78(s, 2H), 3.67-3.44(m, 1H), 3.47-3.44(m, 1H), 3.40-3.20(m, 1H), 3.17-3.12(m, 1H), 2.71-2.68(dd, 1H), 2.56-2.51(m, 1H), 2.40(s, 3H), 1.10(d, 3H); LCMS 456.9 (M+1)+。
例103
Figure 2007532563
{5−[2,6−(S,S)−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例103の化合物は、例90で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, MeOH-D4), δ8.29(s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.64(dd, 1H), 7.61(dd, 1H), 7.22(d, 1H), 6.59(d, 1H), 4.22-4.17(m, 2H), 3.78(dd, 2H), 3.67(s, 2H), 2.31(s, 3H), 1.30(d, 6H); LCMS 471.8 (M+1)+。
例104
Figure 2007532563
 RS及びSR−{5−[2,3−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。2,3−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジンの合成。化合物2,3−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジンは、以下の通り工程1及び2で概略を述べた手順に準じて合成した。
Figure 2007532563
 工程1
2,3−ジメチルピペラジン。2.56gの2,3−ジメチルピペラジン(23.67ミリモル)を、活性炭素上の10％パラジウム2.1gを含む100mLのエタノールに溶解させた。この反応混合物を圧力下で(55〜60psi)3日間水素化した。固体は濾過して取り除いた。濾過物を濃縮して3.0gの2,3−ジメチルピペラジンが得られ、精製なしに用いた。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 2.95(m, 4H), 2.74(m, 2H), 1.04(d, 6H)。

工程2
2,3−ジメチル−1−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン。この化合物は、例6、工程3からの手順に準じて2,3−ジメチルピペラジンより合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 8.39(d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 6.58(d, 1H), 4.36(b, 1H), 4.06(m, 1H), 3.07(m, 2H), 2.90(dt, 1H), 1.12(dd, 6H)。

工程3
Figure 2007532563
 {5−[2,3−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。化合物{5−[2,3−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸は、例1(工程2及び3)で述べた方法に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 8.33(s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57(m, 2H), 7.24(d, 1H), 6.41(d, 1H), 4.38(m, 1H), 3.97(m, 2H), 3.68(s, 2H), 3.32(m, 1H), 3.08(m, 1H), 2.33(s, 3H), 1.41(d, 3H), 1.18(d, 3H)。
例105
Figure 2007532563
 RS及びSR−{3−[2,3−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。化合物{3−[2,3−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸は、例4で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 8.34(s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69(m, 1H), 7.57(dd, 1H), 7.43(m, 2H), 6.43(d, 1H), 4.37(m, 2H), 3.99(m, 2H), 3.69(s, 2H), 3.27(m, 2H), 3.08(m, 1H), 1.42(d, 3H), 1.18(d, 3H)。
例106
Figure 2007532563
 RS及びSR−{3−[2,3−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−5−メチル−フェニル}−酢酸。化合物{3−[2,3−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−5−メチル−フェニル}−酢酸は、例104で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 8.32(s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.53(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.21(s, 1H), 6.41(d, 1H), 4.39(m, 1H), 3.97(m, 2H), 3.64(s, 2H), 3.34(m, 1H), 3.24(m, 1H), 3.11(m, 1H), 2.34(s, 3H), 1.42(d, 3H), 1.18(d, 3H)。
例107
Figure 2007532563
 {5−[4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。化合物{5−[4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸は、例92で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, MeOH-D4), δ 7.70(d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.45(d, 1H), 7.29(d, 1H), 6.86(d, 1H), 6.73(dd, 1H), 4.22-4.17(m, 2H), 3.69(s, 2H), 3.44(dd, 2H), 2.91(dd, 2H), 2.33(s, 3H), 1.41(d, 6H): LCMS 504.9 (M+1)+。
例108
Figure 2007532563
 {5−[3,5−(S,S)−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。化合物{5−[3,5−(S,S)−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸は、例90で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, MeOH-D4), δ 8.33(s, 1H), 7.75-7.65 (m, 3H), 7.44(d, 1H), 6.67(d, 1H), 4.37-4.32(m, 2H), 3.77(s, 2H), 3.60-3.59(m, 4H), 2.39(s, 3H), 1.03(d, 6H): LCMS 472.2 (M+1)+。
例109
Figure 2007532563
 {3−[2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。化合物{3−[2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸は、例92で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, MeOH-D4), δ 7.84(s, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.54-7.50(m, 2H), 7.09(d, 2H), 6.88(d, 2H), 4.21-4.17(m, 2H), 3.72(s, 2H), 3.32-3.28(m, 2H), 2.60(dd, 2H), 1.47(d, 6H): LCMS
472.9 (M+1)+。
例110
Figure 2007532563
 {3−[2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−5−メチル−フェニル}−酢酸。化合物{3−[2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−5−メチル−フェニル}−酢酸は、例68の手順
に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OD), δ 7.60(d, 2H), 7.36(s, 1H), 7.08(d, 2H), 6.89-6.85(m, 2H), 4.20-4.17(m, 2H), 3.66(s, 2H), 3.29(d, 2H), 2.62(dd, 2H), 2.40(d, 3H), 1.47(d, 6H); LCMS (M+1)+。
例111
Figure 2007532563
 {3−[2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−5−トリフルオロメチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 8.03(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.10(d, 2H), 6.80(d, 2H), 4.20(m, 2H), 3.78(s, 2H), 3.24(d, 2H), 2.67(dd, 2H), 1.49(d, 6H)。
例112
Figure 2007532563
 {3−[4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル]−5−メチル−フェニル}−酢酸。化合物{3−[4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル]−5−メチル−フェニル}−酢酸は、例68における手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OD), δ 7.60(s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45(d, 1H), 7.27(s, 1H), 6.85(d, 1H), 6.72(dd, 1H), 4.22-4.18(m, 2H), 3.65(s, 2H), 3.44(dd, 2H), 2.95(dd, 2H), 2.35(s, 3H), 1.42(d, 6H): LCMS 504.9 (M+1)+。
例113
Figure 2007532563
 {3−[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。化合物{3−[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸は、例68における手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OD), δ 7.83(s, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.52-7.45(m, 2H), 7.37(t, 1H), 6.65(s, 1H), 6.65-6.62(m, 1H), 4.22-4.18(m, 2H), 3.71(s, 2H), 3.52(d, 2H), 2.86(dd, 2H),
1.42(d, 6H): LCMS 474.8 (M+1)+。
例114
Figure 2007532563
 {3−[4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。化合物{3−[4−(3−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸は、例68における手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OD), δ 7.82(s, 1H), 7.77-7.74(m, 1H), 7.48-7.44(m, 3H), 6.90(d, 1H), 6.77(dd, 1H), 4.22-4.18(m, 2H), 3.71(s, 2H), 3.50(d, 2H), 2.89(dd, 2H), 1.42(d, 6H): LCMS 490.8 (M+1)+。
例115〜146の製剤
例115〜146は、下記の一般手順に準じて(3−クロロスルホニル−フェニル)−酢酸メチルエステルより得られた。

A) ピペラジンスルホニル中間生成物の類似合成。
(3−クロロスルホニル−フェニル)酢酸メチルエステルをTHF(75mL)中に溶解させ、この生じている溶液を様々な群、G3及びG4(1.47ミリモル、1.0当量)(各々2.5mLの溶液をもつ)と置換したピペラジンを充填した32個のガラス瓶に配分した。上記の32個の各反応混合物にNEt3 (411μL、2.95ミリモル、2.0当量)を、次に触媒としての量のDMAP及び5mLのTHFを加えた。生じている懸濁液を55℃まで熱して同じ55℃で18時間撹拌した。この反応混合物をN2の流れの下で濃縮した。残滓をエチルアセテート(15mL)で希釈してから水、飽和NaHCO3、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、原生成物をクロマトグラフィーで精製し、結合した求める中間生成物が20〜75％の収率で得られた。
B) 例115〜146の類似合成。
上記の中間生成物をそれぞれ32個のガラス瓶に充填した。各ガラス瓶にTHF/MeOH (3:1) (5mL)を加えてから、対応する量の1規定のLiOH (2.0当量)を、生じている各溶液に加えた。生じている混合物を室温で6時間撹拌してからN2の流れの下で濃縮した。その残滓をジエチルエーテル(5mL)及びH2O(5mL)で分離した。分離後、この水溶液を対応する量の1規定のHCl (2.0当量)で中和し、エチルアセテート(10mL)で抽出した。その有機層を塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、生成物が50〜85％の収率で得られた。1H NMRデータは下記の通りである。
例115
Figure 2007532563
 {3−[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.72(m, 2H), 7.54(m, 2H), 7.26(dd, 1H), 6.90(d, 1H), 6.68(dd, 1H), 3.76(s, 2H), 3.21(d, 4H), 3.15(d, 4H)。
例116
Figure 2007532563
 {3−[4−(4−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.72(m, 2H), 7.54(m, 2H), 7.19(d, 1H), 6.78(d, 2H), 3.74(s, 2H), 3.19(m, 8H)。
例117
Figure 2007532563
 {3−[4−(2,4−ジメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.73(m, 2H), 7.55(m, 2H), 6.97(m, 2H), 6.90(d, 1H), 3.77(s, 2H), 3.17(b, 4H), 2.94(m, 4H), 2.26(s, 3H), 2.14(s, 3H)。
例118
Figure 2007532563
 [3−(3−メチル−4−ｍ−トリル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.69(m, 2H), 7.51(m, 2H), 7.13(t, 1H), 6.73(d, 1H), 6.68(m, 2H), 3.80(m, 1H), 3.73(s, 2H), 3.47(m, 1H), 3.22(m, 3H), 2.95(m, 1H), 2.79(s, 3H), 2.29(s, 3H), 1.09(s, 3H)。
例119
Figure 2007532563
 {3−[4−(3,4−ジメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.72(m, 2H), 7.52(m, 2H), 7.00(d, 1H), 6.70(s, 1H), 6.61(d, 2H), 3.74(s, 2H), 3.18(s, 8H), 2.21(s, 3H), 2.17(s, 3H)。
例120
Figure 2007532563
 {3−[4−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.72(m, 2H), 7.54(m, 2H), 7.05(d, 1H), 6.98(d, 1H), 3.77(s, 2H), 3.18(s, 4H), 2.95(m, 4H), 2.13(s, 3H)。
例121
Figure 2007532563
 [3−(4−フェネチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.70(m, 2H), 7.52(m, 2H), 7.28(m, 5H), 3.70(s, 2H), 3.32(s, 4H), 2.94(m, 6H)。
例122
Figure 2007532563
 {3−[4−(4−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.72(m, 2H), 7.54(m, 2H), 7.47(d, 2H), 6.81(d, 2H), 3.75(s, 2H), 3.39(m, 4H), 3.16(m, 4H)。
例123
Figure 2007532563
 {3−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.67(m, 2H), 7.52(m, 2H), 7.23(m, 2H), 6.98(m, 2H), 3.741(s, 2H), 3.51(s, 2H), 3.06(s, 4H), 2.57(s, 4H)。
例124
Figure 2007532563
 {3−[4−(4−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR (400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.72(m, 2H), 7.54(m, 2H), 6.82(m, 5H), 3.76(s, 3H), 3.72(s, 2H), 3.17(m, 4H), 3.11(m, 4H)。
例125
Figure 2007532563
 {3−[4−(3−ブロモ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.72(m, 2H), 7.54(m, 2H), 7.09(m, 1H), 6.98(m, 2H), 6.76(m, 1H), 3.76(s, 2H), 3.23(m, 4H), 3.16(m, 4H)。
例126
Figure 2007532563
 {3−[4−(4−第三ブチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.72(m, 2H), 7.54(m, 2H), 7.27(d, 2H), 6.82(d, 2H), 3.73(s, 2H), 3.19(m, 8H), 1.29(s, 9H)。
例127
Figure 2007532563
 {3−[4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.72(m, 2H), 7.52(m, 2H), 6.76(d, 1H), 6.49(s, 1H), 6.42(d, 1H), 3.82(s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.70(s, 2H), 3.15(m, 2H)。
例128
Figure 2007532563
 {3−[4−(2−ニトロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 8.06(s, 1H), 7.72(m, 3H), 7.56(m, 2H), 7.18(d, 1H), 3.77(s, 2H), 3.20(m, 8H)。
例129
Figure 2007532563
 {3−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm):7.71(m, 2H), 7.52(m, 2H), 7.02(m, 1H), 6.90(m, 2H), 6.83(d, 1H), 3.79(s, 3H), 3.71(s, 2H), 3.19(m, 4H), 3.11(m, 4H)。
例130
Figure 2007532563
 [3−(4−シクロヘキシル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm):7.62(m, 2H), 7.46(m, 2H), 3.51(s, 2H), 3.18(m, 4H), 2.92(m, 4H), 2.62(m, 1H), 1.88(m, 2H), 1.80(m, 2H), 1.63(m, 1H), 1.25(m, 4H), 1.08(m, 1H)。
例131
Figure 2007532563
 {3−[4−(2,5−ジメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.74(m, 2H), 7.54(m, 2H), 7.03(d, 1H), 6.81(m, 3H), 3.77(s, 2H), 3.17(m, 4H), 2.96(m, 4H), 2.30(s, 1H), 2.13(s, 3H)。
例132
Figure 2007532563
 [3−(4−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm):7.64(m, 2H), 7.49(m, 2H), 3.59(s, 2H), 3.12(m, 4H), 2.67(m, 4H), 2.29(d, 2H), 1.66(m, 5H), 1.48(m, 1H), 1.13(m, 3H), 0.88(m, 2H)。
例133
Figure 2007532563
 {3−[4−(2−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.74(m, 2H), 7.54(m, 4H), 7.06(t, 1H), 7.00(d, 1H), 3.75(s, 2H), 3.23(m, 8H)。
例134
Figure 2007532563
 (3−{4−[(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−ピペラジン−1−スルホニル}−フェニル)−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.67(m, 2H), 7.56(m, 2H), 7.25(m, 9H), 4.21(s, 1H), 3.78(s, 2H), 3.04(s, 4H), 2.46(s, 4H)。
例135
Figure 2007532563
 {3−[4−(4−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 8.10(d, 2H), 7.72(m, 2H), 7.54(m, 2H), 6.78(d, 2H), 3.76(s, 2H), 3.50(m, 4H), 3.18(m, 4H)。
例136
Figure 2007532563
 {3−[4−(フラン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.68(m, 2H), 7.45(m, 1H), 7.02(m, 1H), 6.46(m, 1H), 3.89(b, 4H), 3.73(s, 2H), 3.09(m, 4H)。
例137
Figure 2007532563
 {3−[4−(3−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.72(m, 2H), 7.53(m, 2H), 7.16(t, 1H), 6.49(m, 2H), 6.40(s, 1H), 3.77(s, 3H), 3.74(s, 2H), 3.23(m, 4H), 3.16(m, 4H)。
例138
Figure 2007532563
 (3−{4−[ビス−(4−フルオロ−フェニル)−メチル]−ピペラジン−1−スルホニル}−フェニル)−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.68(m, 2H), 7.56(m, 2H), 7.26(t, 4H), 4.22(s, 1H), 3.77(s, 2H), 3.03(s, 4H), 2.44(m, 4H)。
例139
Figure 2007532563
{3−[4−(3−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.70(m, 2H), 7.52(m, 2H), 7.15(t, 1H), 6.82(m, 2H), 6.73(d, 1H), 3.74(s, 2H), 3.23(m, 4H), 3.16(m, 4H)。
例140
Figure 2007532563
 {3−[4−(2−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.72(m, 2H), 7.56(m, 2H), 7.33(m, 1H), 7.24(m, 1H), 7.00(m, 2H), 3.77(s, 2H), 3.22(s, 4H), 3.12(m, 4H)。
例141
Figure 2007532563
 {3−[4−(2−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.72(m, 2H), 7.56(m, 2H), 7.02(m, 4H), 3.76(s, 2H), 3.20(m, 4H), 3.15(m, 4H)。
例142
Figure 2007532563
 {3−[4−(2−エトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.72(m, 2H), 7.53(m, 2H), 6.98(m, 1H), 6.90(m, 2H), 6.82(d, 1H), 4,10(q, 2H), 3.75(s, 2H), 3.20(m, 4H), 3.15(m, 4H), 1.38(t, 3H)。
例143
Figure 2007532563
{3−[4−(3−フェニル−アリル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.62(m, 2H), 7.48(m, 2H), 7.27(m, 5H), 6.54(d, 1H), 6.12(m, 1H), 3.58(s, 2H), 3.27(d, 2H), 3.13(s, 4H), 2.74(s, 4H)。
例144
Figure 2007532563
 {3−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.72(m, 2H), 7.54(m, 2H), 6.95(m, 2H), 6.83(m, 2H), 3.75(s, 2H), 3.15(m, 8H)。
例145
Figure 2007532563
[3−(4−フェニル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.72(m, 2H), 7.52(m, 2H), 7.26(m, 2H), 6.89(m, 3H), 3.73(s, 2H), 3.22(m, 4H), 3.18(m, 4H)。
例146
Figure 2007532563
[3−(4−ベンズヒドリル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 7.69(m, 2H), 7.55(m, 2H), 7.33(m, 4H), 7.25(m, 4H), 7.17(m, 2H), 4.22(s, 1H), 3.77(s, 2H), 3.04(s, 4H), 2.47(s, 4H)。
例147〜165の調合
例147〜165は、下記の一般手順に準じて例1、工程1において述べた(3−クロロスルホニル−4−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステルより得られた。
A) ピペラジンスルホニル中間生成物の類似合成。
19個の別々の溶液用のガラス瓶を3mLのTHF中の上記中間生成物(0.72ミリモル、1.0当量)で充填した。各ガラス瓶に対応するピペラジン(0.72ミリモル、1.0当量)を、次にトリエチルアミン(1.45ミリモル、2.0当量)及び触媒としての量のDMAPを加えた。この反応混合物を40℃で一晩中撹拌した。溶媒を蒸発させて残滓をクロマトグラフィーで精製した。
B) 例147〜165の類似合成。
エチルエーテル(1.0当量)を2mLのTHF/MeOH (3:1)中で溶解させ、次に1規定のLiOH (5.0当量)を加えた。生じている混合物を40℃で3時間撹拌した。有機溶媒をN2の下で蒸発させて残滓を水(2mL)で希釈した。水層をエーテル(2mL)で抽出した。有機層を取り除いた後、水層を1規定のHCl(5.0当量)で中和してからエチルアセテート(5mL)で抽出した。この有機層を水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いて、化合物147−165が得られた。
例147
Figure 2007532563
 {3−[4−(4−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−4−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 2.62(s, 3H), 3.16(m, 4H), 3.31(m, 4H), 3.68(s, 2H), 6.79(d, 2H), 7.19(d, 2H), 7.30(d, 1H), 7.38(d, 1H), 7.84(s, 1H)。
例148
Figure 2007532563
 {3−[4−(2,4−ジメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−4−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 2.21(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.65(s, 3H), 2.90(m, 4H), 3.31(m, 4H), 3.69(s, 2H), 6.89(d, 1H), 6.97(m, 2H), 7.30(d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.86(s, 1H)。
例149
Figure 2007532563
 [4−メチル−3−(3−メチル−4−ｍ−トリル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 1.00(d, 3H), 2.28(s, 3H), 2.64(s, 3H), 3.02(m, 1H), 3.19(m, 3H), 3.53(m, 1H), 3.64(s, 2H), 3.80(m, 1H), 6.72(m, 3H), 7.13(t, 1H), 7.27(d, 1H), 7.28(d, 1H), 7.37(s, 1H)。
例150
Figure 2007532563
 {3−[4−(3,4−ジメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−4−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 2.20(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.65(s, 3H), 3.17(m, 4H), 3.34(m, 4H), 3.70(s, 2H), 6.67(d, 1H), 6.74(s, 1H), 7.04(d, 1H), 7.31(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.86(s, 1H)。
例151
Figure 2007532563
 {3−[4−(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−4−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δ(ppm): 2.22(s, 3H), 2.66(s, 3H), 2.82(m, 4H), 3.34(m, 4H), 3.73(s, 2H), 6.95(s, 1H), 6.78(d, 1H), 7.09(d, 1H), 7.34(d, 1H), 7.43(d, 1H), 7.88(s, 1H)。
例152
Figure 2007532563
 [4−メチル−3−(4−フェネチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.58(s, 3H), 2.90(m, 8H), 3.42(m, 4H), 3.62(s, 2H), 7.16(d, 2H), 7.28(m, 4H), 7.40(d, 1H), 7.81(s, 1H)。
例153
Figure 2007532563
 {3−[4−(4−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−4−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.64(s, 3H), 3.33(m, 4H), 3.38(m, 4H), 3.71(s, 2H), 6.85(d, 2H), 7.32(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.49(d, 2H), 7.86(s, 1H)。
例154
Figure 2007532563
 {3−[4−(4−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−1−スルホニル]−4−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.53(s, 3H), 2.74(m, 4H), 3.32(m, 4H), 3.60(s, 2H), 3.70(s, 2H), 7.00(t, 2H), 7.26(m, 3H), 7.35(d, 1H), 7.76(s, 1H)。
例155
Figure 2007532563
 {3−[4−(4−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−4−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.65(s, 3H), 3.11(m, 4H), 3.34(m, 4H), 3.70(s, 2H), 3.78(s, 3H), 6.84(d, 2H), 6.91(d, 2H), 7.29(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.85(s, 1H)。
例156
Figure 2007532563
 {3−[4−(4−第三ブチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−4−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 1.28(s, 9H), 2.63(s, 3H), 3.18(m, 4H), 3.31(m, 4H), 3.68(s, 2H), 6.84(d, 2H), 7.30(d, 3H), 7.40(d, 1H), 7.85(s, 1H)。
例157
Figure 2007532563
 {3−[4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−4−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.65(s, 3H), 3.12(m, 4H), 3.34(m, 4H), 3.71(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.88(s, 3H), 6.47(d, 1H), 6.56(s, 1H), 6.79(d, 1H), 7.32(d, 1H), 7.42(d, 1H), 7.86(s, 1H)。
例158
Figure 2007532563
 {4−メチル−3−[4−(2−ニトロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.64(s, 3H), 3.32(m, 4H), 3.37(m, 4H), 3.72(s, 2H), 7.20(d, 1H), 7.32(d, 1H), 7.43(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.85(s, 1H), 8.10(s, 1H)。
例159
Figure 2007532563

{3−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−4−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.66(s, 3H), 3.12(m, 4H), 3.35(m, 4H), 3.69(s, 2H), 3.84(s, 3H), 6.86-6.93(m, 3H), 7.04(t, 1H), 7.31(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.83(s, 1H)。
例160
Figure 2007532563
 {3−[4−(2,5−ジメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−4−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.05(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.65(s, 3H), 2.93(m, 4H), 3.32(m, 4H), 3.70(s, 2H), 6.79(s, 1H), 6.82(d, 1H), 7.04(d, 1H), 7.32(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.86(s, 1H)。
例161
Figure 2007532563
 [3−(4−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−1−スルホニル)−4−メチル−フェニル]−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 0.89-0.92(q, 2H), 1.15-1.18(m, 4H), 1.62-1.74(m, 4H), 2.47(d, 2H), 2.56(s, 3H), 2.85(m, 4H), 3.39(m, 4H), 3.39(s, 2H), 7.25(d, 1H), 7.38(d, 1H), 7.77(s, 1H)。
例162
Figure 2007532563
 {3−[4−(2−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−4−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.63(s, 3H), 3.24(m, 4H), 3.37(m, 4H), 3.69(s, 2H), 6.99(d, 1H), 7.05(t, 1H), 7.29(d, 1H), 7.40(d, 1H), 750(t, 1H), 7.56(d, 1H), 7.83(s, 1H)。
例163
Figure 2007532563
 {4−メチル−3−(2,3,5,6−テトラヒドロ−[1,2]ピピラジニル−4−スルホニル)−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.74(s, 3H), 3.29(m, 4H), 3.65(m, 6H), 7.29(d, 1H), 7.83(d, 2H), 8.07(s, 1H), 8.11(s, 1H)。
例164
Figure 2007532563
 {3−[4−(4−クロロ−フェニル)−フェニル−メチル]−ピペラジン−1−スルホニル}−4−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.44(m, 4H), 2.59(s, 3H), 3.18(m, 4H), 3.66(s, 2H), 7.19-7.32(m, 10H), 7.38(d, 1H), 7.78(s, 1H)。
例165
Figure 2007532563
 {3−[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−4−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.64(s, 3H), 3.21(m, 4H), 3.32(m, 4H), 3.72(s, 2H), 6.72(d, 1H), 6.95(s, 1H), 7.32(m, 2H), 7.41(d, 1H), 7.86(s, 1H)。
例166〜174の調合
A) 5−クロロスルホニル−3−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステル。
(3−メルカプト−フェニル)−酢酸メチルエステル(104.5g、57.3ミリモル、1.0当量)のMeCN (200mL)溶液を0℃まで冷却した。この冷えた溶液に、KNO3 (14.5g、143.3ミリモル、2.5当量)を、次にSO2Cl2 (11.7mL、143.3ミリモル、2.5当量)を撹拌しながら加えた。生じている懸濁液を0℃で3.0時間勢いよく撹拌してからエチルエーテル(200mL)で希釈した。この混合物を飽和Na2CO3でpH７〜８まで中和した。分離後、水溶液をエーテル(200mL×2)で抽出し、化合した有機溶液を塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、茶色の油である求める中間生成物が11.73g(収率82％)が得られ、精製なしに用いるのにふさわしかった。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 7.97(m, 1H), 7.68(d, 1H), 7.62(t, 1H), 3.76(s, 2H), 3.75(s, 3H)。

B) 例166〜174の類似合成。
例166〜174の化合物は、例115〜165の方法を用いて5−クロロスルホニル−3−メチル−フェニル)−酢酸より得られた。
例166
Figure 2007532563
 {3−[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−5−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.43(s, 3H), 3.17(m, 4H), 3.21(m, 4H), 3.71(s, 2H), 6.69(d, 1H), 6.91(s, 1H), 7.25(d, 1H), 7.35(s, 1H), 7.51(s, 2H)。
例167
Figure 2007532563
 {3−[4−(4−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−5−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.41(s, 3H), 3.22(m, 8H), 6.88(d, 2H), 7.22(d, 2H), 7.38(s, 1H), 7.51(s, 2H)。
例168
Figure 2007532563
 {3−メチル−5−(3−メチル−4−ｍ−トリル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 1.12(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.44(s, 3H), 3.28(m, 4H), 3.51(m, 1H), 3.70(s, 2H), 3.82(m, 2H), 7.25(m, 4H), 7.35(s, 1H), 7.52(m, 2H)。
例169
Figure 2007532563
 {3−[4−(3,4−ジメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−5−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.19(s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.41(s, 3H), 3.22(m, 8H), 3.71(s, 2H), 7.03(d, 1H), 7.24(m, 3H), 7.35(s, 1H), 7.52(m, 2H)。
例170
Figure 2007532563
{3−[4−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−メチル−ピペラジン−1−スルホニル]−5−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.44(s, 3H), 3.10(m, 4H), 3.19(m, 4H), 3.71(s, 2H), 6.80(m, 2H), 6.89(m, 1H), 7.36(s, 1H), 7.52(m, 2H)。
例171
Figure 2007532563
 {3−[4−(3−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−5−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.44(s, 3H), 3.20(m, 4H), 3.28(m, 4H), 3.71(s, 2H), 6.77(s, 1H), 6.87(d, 2H), 7.17(t, 1H), 7.37(s, 1H), 7.52(s, 2H)。
例172
Figure 2007532563
 {3−[4−(2−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−5−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.42(s, 3H), 3.17(m, 4H), 3.20(m, 4H), 3.70(s, 2H), 6.91(t, 1H), 6.97(d, 1H), 6.98(d, 1H), 7.06(t, 1H), 7.35(s, 1H), 7.51(s, 2H)。
例173
Figure 2007532563
 {3−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−5−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.42(s, 3H), 3.21(m, 4H), 3.24(m, 4H), 3.71(s, 2H), 6.99(m, 4H), 7.36(s, 1H), 7.51(s, 2H)。
例174
Figure 2007532563
 {3−メチル−5−(4−フェニル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 2.41(s, 3H), 3.19(m, 4H), 3.23(m, 4H), 3.70(s, 2H), 6.90(m, 3H), 7.23(d, 2H), 7.31(s, 1H), 7.51(s, 2H)。
例175〜183の調合
A) (5−クロロスルホニル−2−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステル。
題目の化合物は、略図Iに準じて得られ、2−メチル−フェニル−酢酸メチルエステルをクロロスルホニル化することにより白い固体である生成物が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3), δppm. 7.84(d, 1H), 7.83(s, 1H), 7.42(d, 1H), 3.75(s, 3H), 3.73(s, 2H), 2.43(s, 3H)。

B) ピペラジンスルホンアミド中間生成物の類似合成
中間生成物(5−クロロスルホニル−2−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステル(0.76ミリモル、1.0当量)のTHF溶液4mLをそれぞれ9個の反応用のガラス瓶に充填した。各ガラス瓶に対応するピペラジン(0.76ミリモル、1.0当量)を、次にトリエチルアミン(1.52ミリモル、2.0当量)及び触媒としての量のDMAPを加えた。この反応混合物を室温で一晩中撹拌した。溶媒を蒸発させ、残滓をクロマトグラフィーで精製した。

C) 例175〜183の類似合成。
例175〜183の化合物は、例115〜174を得るのに利用した方法を用いて上記の中間生成物より得られた。化合物175〜183のNMRデータは下記の通りである。
例175
Figure 2007532563
 {5−[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 2.40(s, 3H), 3.14(m, 4H), 3.21(m, 4H), 3.76(s, 2H), 6.66(d, 1H), 6.89(d, 1H), 7.25(s, 1H), 7.38(d, 1H), 7.64(d, 1H), 7.66(s, 1H)。
例176
Figure 2007532563
{5−[4−(4−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 2.40(s, 3H), 3.17(m, 4H), 3.19(m, 4H), 3.76(s, 2H), 6.79(d, 2H), 7.20(d, 2H), 7.38(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.61(s, 1H)。
例177
Figure 2007532563
 [2−メチル−5−(3−メチル−4−ｍ−トリル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 1.08(d, 3H), 2.30(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.75(m, 1H), 2.90(d, 1H), 3.18(t, 2H), 3.21(d, 1H), 3.48(d, 1H), 3.75(s, 2H), 3.80(m, 1H)。
例178
Figure 2007532563
[2−メチル−5−(4−フェネチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 2.37(s, 3H), 2.76-2.85(m, 8H), 3.18(m, 4H), 3.64(s, 2H), 7.14(d, 2H), 7.21(t, 1H), 7.28(t, 2H), 7.32(d, 1H), 7.53(d, 1H), 7.59(s, 1H)。
例179
Figure 2007532563
 {5−[4−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 2.40(s, 3H), 3.12-3.20(m, 8H), 3.73(s, 2H), 3.81(s, 6H), 6.79(d, 1H), 7.26(s, 1H), 7.26(d, 1H), 7.37(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.63(s, 1H)。
例180
Figure 2007532563
 {5−[4−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 2.40(s, 3H), 3.09(m, 4H), 3.77(s, 2H), 6.78(m, 2H), 6.89(d, 1H), 7.38(s, 1H), 7.62(d, 1H), 7.64(s, 1H)。
例181
Figure 2007532563
 [2−メチル−5−(4−フェニル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル]−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 2.40(s, 3H), 3.15(m, 4H), 3.21(m, 4H), 3.75(s, 2H), 6.89(m, 3H), 7.23(d, 1H), 7.25(s, 1H), 7.37(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.62(s, 1H)。
例182
Figure 2007532563
 {2−メチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 2.39(s, 3H), 3.09(m, 4H), 3.72(m, 4H), 3.72(s, 2H), 6.59(d, 1H), 7.32(d, 1H), 7.59(d, 1H), 7.60(s, 1H), 8.34(s, 1H)。
例183
Figure 2007532563
{2−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 2.40(s, 3H), 3.18(m, 4H), 3.34(m, 4H), 3.76(s, 2H), 6.88(d, 2H), 7.37(d, 1H), 7.48(d, 2H), 7.61(d, 1H), 7.64(s, 1H)。
例184〜185の合成
例184及び185は、中間生成物ハロゲン化スルホニル、及びピペラジンの代わりの対応するピペリジンより得られた。
例184
Figure 2007532563
 {3−[4−(4−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 7.72(s, 2H), 7.64(m, 2H), 7.25(d, 2H), 7.05(d, 2H), 3.95(d, 2H), 3.76(s, 2H), 2.39(t, 3H), 1.82(m, 4H)。
例185
Figure 2007532563
{3−[4−(4−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−5−メチル−フェニル}−酢酸。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 7.51(s, 2H), 7.36(s, 1H), 7.24(d, 2H), 7.07(d, 2H), 3.95(d, 2H), 3.71(s, 2H), 2.43(s, 3H), 2.40(t, 3H), 1.82(m, 4H)。
例186
Figure 2007532563
 例186は略図XXIに準じて得られた。
工程1
3−(3−ジメチルチオカルバモイルオキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル。メチル3−(3−ヒドロキシフェニル)プロピオネート(9.31g、51.7ミリモル、1.0当量)のジオクサン(100mL)溶液に、塩化ジメチルチオカルバモイル(7.66g、62.0ミリモル、1.2当量)、Et3N (14.4mL、103.4ミリモル、2.0当量)、及びDMAP (0.63g、5.2ミリモル、0.1当量)を加えた。生じている混合物を撹拌し、一晩中100℃まで熱した。この溶液は始終ゆっくりと色が黄色から茶色に変わった。反応混合物をEtOAc (150mL)で希釈し、続いて水、塩水で洗ってNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、原生成物をクロマトグラフィーで精製し、9.6gの黄色い油が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 7.29(t, 1H), 7.19(d, 1H), 6.90(d, 1H), 6.89(s, 1H), 3.65(s, 3H), 3.41(s, 3H), 3.32(s, 3H), 2.94(t, 2H), 2.64(t, 2H)。

工程2
3−(3−ジメチルチオカルバモイルスルファニル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル。
高圧反応用のフラスコに例186、工程1(4.40g、16.4ミリモル)の生成物及びテトラデカン(30mL)を充填した。この反応用フラスコの口を閉じ、反応混合物を砂槽に入れて一晩中撹拌しながら250℃まで熱した。反応用フラスコを熱源から取り除き、室温まで冷ました。テトラデカンを静かに注ぎ、残滓をヘキサン(2×10mL)で洗った。化合物を真空上で乾燥させ、クロマトグラフィーで精製し、3.9gの黄色い油を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 7.33(t, 1H), 7.30(d, 1H), 7.22(s, 1H), 7.21(d, 1H), 3.66(s, 3H), 3.09(s, 3H), 3.02(s, 3H), 2.94(t, 2H), 2.63(t, 2H)。

工程3
3−(3−メルカプト−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル。例186、工程2(2.25g、8.45ミリモル)の生成物の乾燥MeOH(10mL)溶液に、0.5規定のNaOMeのMeOH(18.6mL、9.30ミリモル、1.1当量)溶液を加えた。この反応混合物を撹拌し、60℃で4時間熱した。反応混合物を室温まで冷却してから1規定のHCl (9.3mL)で中和した。反応混合物を減圧下で濃縮した。その残滓をEtOAcによって取り出し、次に水、塩水で洗ってNa2SO4上で乾燥させた。原生成物をクロマトグラフィーで精製し、1.59gの無色の油が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 7.19(m, 3H), 7.02(d, 1H), 3.66(s, 3H), 2.93(t, 2H), 2.62(t, 2H)。

工程4
3−(3−クロロスルホニル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル。上記の工程3の生成物(1.27g、6.50ミリモル、1.0当量)のCH3CN(35mL)溶液を0℃まで冷却した。この冷えたチオフェノール溶液に、KNO3(1.64g、16.25ミリモル、2.5当量)を、次にSO2Cl2(1.32mL、16.25ミリモル、2.5当量)を加えた。生じている懸濁液を0℃で2.5時間勢いよく撹拌した。この反応混合物をエチルエーテル(50mL)で希釈してから、この混合物に飽和Na2CO3を加えてpHを８に調節した。有機層を分離した後、水層をエチルエーテルで抽出した。化合した有機層を塩水で洗ってからNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、原生成物をクロマトグラフィーで精製し、求める生成物が504mg得られた。

工程5
3−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステル。上記工程4の生成物(0.87ミリモル、1.0当量)のTHF(2mL)溶液に、対応するピペラジン(0.87ミリモル、1.0当量)を、次にEt3N(1.74ミリモル、2.0当量)及び触媒としての量のDMAPを加えた。この反応混合物を40℃で一晩中撹拌した。溶媒を蒸発させて残滓をクロマトグラフィーで精製した。

工程6
3−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−プロピオン酸。上記例186、工程5の生成物を3mLのTHF/MeOH (3:1)中で溶解させ、次に1規定のLiOH (5.0当量)を加えた。生じている混合物を40℃で2時間撹拌した。この有機溶媒をN2の下で蒸発させた。残滓に1規定のHCl (5.0当量)を加えてからEtOAc (5mL)で抽出した。その有機層を水、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させた。残滓を少量のEtOAc中で溶解させて結晶化し、求める生成物が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 7.67(s, 2H), 7.51(m, 2H), 7.51(m, 2H), 7.29(t, 1H), 6.94(d, 1H), 6.70(d, 1H), 3.26(m, 4H), 3.25(m, 4H), 3.08(t, 2H), 2.76(t, 2H)。
例187
Figure 2007532563
 3−{3−[4−(4−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−プロピオン酸。例187の化合物は例186において上述した手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 7.69(s, 2H), 7.51(m, 2H), 7.22(d, 2H), 6.82(d, 2H), 3.23(m, 4H), 3.18(m, 4H), 3.08(t, 2H), 2.75(t, 2H)。
例188
Figure 2007532563
 例188は略図XXIIに準じて得られた。
工程1
3−メトキシベンゼン塩化スルホニル(531mg、2.57ミリモル、1.0当量)のTHF(8mL)溶液に、対応するピペラジン(2.57ミリモル、1.0当量)を、次にEt3N(5.14ミリモル、2.0当量)を加えた。沈殿物の形成が見られるとすぐにTLCが示す通りに反応が起こった。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。固体を濾過により取り除いた。濾過物を窒素の下で濃縮させ、求める生成物が得られた。
工程2
上記工程1の生成物のDCM(5mL)溶液を−78℃まで冷却した。気体N2の下で三臭化ホウ素(516μL、5.46ミリモル、3.0当量)をこの溶液に加えた。生じている反応混合物を−78℃で1時間撹拌した。反応用フラスコをアセトン／ドライアイス槽から取り出してから氷槽に入れてさらに0.5時間撹拌しながら0℃まで温めた。この反応用フラスコを氷槽から取り出し、さらに2時間撹拌しながら室温まで温めた。この反応混合物をゆっくりと氷槽(200mL)に注ぎ込み、1規定のNaOHでpHを10に調節した。白い固体を濾過して求める生成物が得られた。
工程3
上記工程2の生成物(1.5ミリモル、1当量)のCH3CN (5mL)溶液にエチルブロモアセテート(3.0ミリモル、2当量)を、次にCS CO3 (3.0ミリモル、2当量)を加えた。この反応混合物を60℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させた。その残滓をEtOAcによって取り出し、水、塩水で洗ってNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いて、求める生成物が得られた。
工程4
工程3の生成物を3mLのTHF/MeOH (1:3)中で溶解させ、次に1規定のLiOH (5.0当量)を加えた。生じている混合物を50℃で3時間撹拌した。この有機溶媒をN2の下で蒸発させ、残滓を水(2mL)で希釈した。水槽をエチルエーテル(2mL)で分離した。有機層を取り除いた後、水槽を1規定のHCl (5.0当量)で中和してからEtOAc (5.0当量)で抽出した。有機層を水、塩水で洗ってNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いて、{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェノキシ}−酢酸が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 7.51(t, 1H), 7.45(d, 1H), 7.33(s, 1H), 7.30(s, 1H), 7.20(d, 1H), 6.93(s, 1H), 6.72(d, 1H), 4.74(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.24(m, 4H), 3.18(m, 4H)。
例189
Figure 2007532563
 2−{3−[4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸。例188と同様にして得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 7.43(m, 2H), 7.29(t, 2H), 7.09(d, 1H), 6.93(s, 1H), 6.71(d, 1H), 3.25(m, 4H), 3.18(m, 4H), 1.30(s, 3H), 1.27(s, 3H)。
例190
Figure 2007532563
 {3−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェノキシ}−酢酸。例188と同様にして得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 7.46(d, 2H), 7.43(t, 2H), 7.35(s, 1H), 7.20(d, 1H), 6.92(d, 2H), 4.74(s, 2H), 3.38(m, 4H), 3.21(m, 4H)。
例191
Figure 2007532563
 2−メチル−2−{3−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェノキシ}−プロピオン酸。例188と同様にして得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δppm. 7.51(d, 2H), 7.44(t, 2H), 7.31(s, 1H), 7.04(d, 1H), 6.92(d, 2H), 3.69(m, 4H), 3.18(m, 4H), 1.66(s, 6H)。
例192
Figure 2007532563
 3−{5−[2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−水酸基−フェニル}−プロピオン酸。

工程1
2−オキソ−クロマン−6−塩化スルホニル。クロロスルホン酸(3.5mL)に0℃でジヒドロクマリン(4.5g、3.84mL、30ミリモル)を追加漏斗を通して20分以上滴らせて加えた。すべて加えた後、反応混合物を室温まで温めて2時間撹拌した。混合物を慎重に氷水に注いだ。生じている乳濁液を分離用漏斗に流し、エチルアセテート(3×50mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮して題目の化合物(3.2g、43％)が得られた。この物質はさらなる精製なしに直接用いた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.99-7.94(m, 2H), 7.28-7.26(m, 1H), 3.16(t, 2H), 2.89(dd, 2H)。

工程2
3−{5−[2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−水酸基−フェニル}−プロピオン酸。工程1より得た2−オキソ−クロマン−6−塩化スルホニル(0.09g、0.36ミリモル)の3.6mLアセトニトリル溶液に、3,5−ジメチル−1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン(0.1g、0.36ミリモル)を加え、次に固体K2CO3 (0.15g、1.1ミリモル)を加えた。この混合物を55℃まで熱して一晩中撹拌した。MeOH (0.5mL)を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。固体を濾過で取り除き、濾過物を真空中で濃縮した。残滓をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜10％のMeOH)で精製して題目の化合物(0.092g)が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.62(d, 2H), 7.54(dd, 1H), 7.07(d, 1H), 6.88-6.84(m, 2H), 4.14-4.09(m, 2H), 3.31-3.27(m, 2H), 2.91(t, 2H), 2.58-2.52(m, 4H), 1.42(d, 6H)。
例193
Figure 2007532563
 3−{5−[2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオルメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−水酸基−フェニル}−プロピオン酸。化合物3−{5−[2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオルメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−水酸基−フェニル}−プロピオン酸は、例192において概略を述べた通り2−オキソ−クロマン−6−塩化スルホニル及び3,5−ジメチル−1−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジンを用いて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.32(s, 1H), 7.74(dd, 1H), 7.48-7.42(m, 2H), 6.85(d, 1H), 6.76(d, 1H), 4.12-4.08(m, 4H), 2.85(dd, 2H), 2.70(t, 2H), 2.32(t, 2H), 1.2(d, 6H)。
例194
Figure 2007532563
 3−{5−[2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオルメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メトキシ−フェニル}−プロピオン酸。例193の生成物(0.01g、0.02ミリモル)の1:1THF/MeOH(0.4mL)溶液に、TMSCHN2 (2Mエーテル溶液30μL、0.06ミリモル)を加えた。この混合物を室温で2時間撹拌し、1規定のLiOH (60μL、0.06ミリモル)の水溶液を加えた。この混合物を室温で一晩中撹拌した。その反応を酸を形成するDowex樹脂で静め、固体を濾過で取り除き、濾過物を真空中で濃縮した。残滓をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜10％のMeOH)で精製して0.003gの生成物が得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.25(s, 1H), 7.71-7.62(m, 3H), 7.01(d, 1H), 6.70(d, 1H), 4.17(br, 2H), 3.97(dd, 2H), 3.88(s, 3H), 3.06(dd, 2H), 2.93-2.89(m, 2H), 1.35(d, 6H)。
例195
Figure 2007532563
 {3−[2,6(S,S)−ジメチル−4−(5−トリフルオルメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−5−メチル−フェニル}−酢酸。例195の化合物は、例19(工程2及び3)において概略を述べた通り(3−クロロスルホニル−5−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステル及び(S,S)−3,5−ジメチル−1−(5−トリフルオルメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジンを用いて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.27(br, s, 1H), 7.67-7.62(m, 2H), 7.50(s, 1H), 7.23(s, 1H), 6.61(d, 1H), 4.22-4.17(m, 2H), 3.78(dd, 2H), 3.48(dd, 2H), 2.30(s, 3H), 1.30(d, 6H)。
例196
Figure 2007532563
 {2−ブロモ−3−メチル−5−[4−(5−トリフルオルメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。

工程1
N−(3,5−ジメチルフェニル)アセトアミド。3,5−ジメチルベンゼンアミン(20g、165.3ミリモル)のCH2Cl2 (200mL)溶液に無水酢酸(20.2g、198.0ミリモル)を0℃で撹拌しながら滴らせて加えた。この混合物にトリエチルアミン(20g、198.0ミリモル)を撹拌しながら滴らせて加えた。温度を0℃に保ちながら、生じている溶液を3時間撹拌した。反応を水で静め、CH2Cl2で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮させて、オレンジ色の固体である、題目の化合物(28g)が得られた。

工程2
N−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェニル)アセトアミド。N−(3,5−ジメチルフェニル)アセトアミド(2.5g、15.3ミリモル)のCH2Cl2 (100mL)溶液にメタノール(40mL)を加えた。この混合物を30分撹拌した。この混合物にBu4NBr3 (8g、16.6ミリモル)を加えた。生じている溶液を室温で一晩中撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した。残滓に200mLのH2Oを加えた。生じている溶液をEtOAc (3×100mL)で抽出し、化合した有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮して、白い固体である、題目の化合物(3g、48％)が得られた。

工程3
4−ブロモ−3,5−ジメチルベンゼンアミン。N−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェニル)アセトアミド(3.0g、12.40ミリモル)のメタノール(120mL)溶液に、塩酸(30mL)を加えた。温度を還流で保ちながら、生じている溶液を3時間撹拌した。 混合物を冷却して真空中で濃縮させた。飽和Na2CO3溶液を加えてpHを9に調節した。生じている溶液をEtOAc (3×50mL)で抽出した。化合した有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮して、白い固体である、題目の化合物(2.0g)が得られた。

工程4
2−ブロモ−1,3−ジメチル−5−ニトロベンゼン。触媒Ti(O-iPr)4(0.36g)をH2O2 (5.6g)溶液に投じた。これに、温度を0〜20℃に保ちながら、4−ブロモ−3,5−ジメチルベンゼンアミン(2g、8.26ミリモル)のメタノール(8mL)溶液を撹拌しながら滴らせて加えた。この混合物にメタノール(8mL)を加えた。上記のものに、温度を0〜10℃に保ちつつ、H2O2 (7.9g)を撹拌しながら滴らせて加えた。温度を室温に保ちながら、生じている溶液が反応できるよう3時間撹拌した。生じている溶液を50mLのCH2Cl2で3回抽出し、化合した有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残滓を、1:100のEtOAc/石油エーテルで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、白い固体である、題目の化合物(1.6g)が得られた。

工程5
2−ブロモ−1−(ブロモメチル)−3−メチル−5−ニトロベンゼン。2−ブロモ−1,3−ジメチル−5−ニトロベンゼン(1.4g、6.09ミリモル)のCCl4(30mL)溶液に、NBS(1.3g、7.30ミリモル)及びAIBN(0.02g)を加えた。油の入った槽に入れて温度を95℃に保ちながら、生じている溶液を2時間撹拌した。固体を濾過で取り除いた。濾過物を20mLの10％水酸化ナトリウム溶液及び2×10mLの水で洗った。混合物をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮し、黄色い固体である、題目の化合物(0.9g)が得られた。

工程6
2−(2−ブロモ−3−メチル−5−ニトロフェニル)アセトニトリル。2−ブロモ−1−(ブロモメチル)−3−メチル−5−ニトロベンゼン(120g、32ミリモル)のエタノール(200mL)溶液に、シアン化カリウム(2.7g、39ミリモル)の水(20mL)溶液を加えた。油の入った槽に入れて還流で温度を保ちながら、生じている溶液を一晩中撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。その残滓に200mLのH2Oを加えた。生じている溶液をCH2Cl2 (3×100mL)で抽出した。化合した有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮し、黒い油である、題目の化合物(3g、31％)が得られた。

工程7
2−(2−ブロモ−3−メチル−5−ニトロフェニル)酢酸。2−(2−ブロモ−3−メチル−5−ニトロフェニル)アセトニトリル(3g、12.45ミリモル)に硫酸(7mL)を、次に酢酸(7mL)及び水(7mL)を加えた。生じている溶液を一晩中還流で熱した。反応混合物を冷却してからH2O (50mL)を加えて反応を静めた。生じている溶液をEtOAc (3×30mL)で抽出し、有機層を化合させ、真空中で濃縮し、茶色い固体である、題目の化合物(2g、49％)が得られた。

工程8
メチル2−(2−ブロモ−3−メチル−5−ニトロフェニル)アセテート。2−(2−ブロモ−3−メチル−5−ニトロフェニル)酢酸(2g、6.15ミリモル)のMeOH (30mL)溶液に硫酸(1mL)を加えた。生じている溶液を還流で一晩中熱した。この混合物を冷却して真空中で濃縮した。残滓にH2O (30mL)を加えた。生じている溶液をEtOAc (2×30mL)で抽出し、化合した有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮し、黒い固体である、題目の化合物(2.8g)が得られた。

工程9
メチル2−(2−ブロモ−3−メチル−5−アミノフェニル)アセテート。メチル2−(2−ブロモ−3−メチル−5−ニトロフェニル)アセテート(2.8g、10ミリモル)の水(35mL)溶液を70℃まで熱した。この混合物に鉄(2.8g、50ミリモル)を加え、次に酢酸(3g、50ミリモル)を撹拌しながら滴らせて加えた。油の入った槽に入れて温度を95℃に保ちながら、生じている溶液を1時間撹拌した。生じている溶液を濾過し、EtOAc (3×30mL)で抽出した。化合した有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮し、黒い固体である、題目の化合物(2.2g)が得られた。

工程10
(2−ブロモ−5−クロロスルホニル−3−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステル。メチル2−(2−ブロモ−3−メチル−5−アミノフェニル)アセテート(2g、80ミリモル)のアセトニトリル(94mL)溶液に0℃で塩酸(4.8g)を加え、次に酢酸(9.2g)及び亜硝酸ナトリウム(0.66g)の水(5mL)溶液を滴らせて加えた。この溶液をSO2で飽和させ、CuCl2 (1.4g)の水(5mL)溶液を0℃で加えた。生じている溶液を一晩中室温で撹拌した。反応混合物を50mLのH2O/氷を加えて反応を静めた。生じている溶液をEtOAc (3×30mL)で抽出し、化合した有機層を水(3×100mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残滓を1:100のEtOAc/石油エーテル溶媒システムで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、白い固体である、題目の化合物(0.5g)が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.89(s, 1H), 7.85(s, 1H), 4.00(s, 2H), 3.82(s, 3H), 2.63(s, 3H)。

工程11
{2−ブロモ−3−メチル−5−[4−(5−トリフルオルメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸メチルエステル。この化合物は、例19(工程2)において概略を述べた通り、(2−ブロモ−5−クロロスルホニル−3−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステル(0.147g、0.43ミリモル)及び1−(5−トリフルオルメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン(0.1g、0.43ミリモル)を用いて得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.35(br, s, 1H), 7.62-7.60(m, 1H), 7.54-7.50(m, 2H), 6.59(d, 1H), 3.87(s, 2H), 3.76-3.74(m, 4H), 3.70(s, 3H), 3.13-3.10(m, 4H), 2.49(s, 3H)。

工程12
{2−ブロモ−3−メチル−5−[4−(5−トリフルオルメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。この化合物は、例19(工程2)において概略を述べた通り、{2−ブロモ−3−メチル−5−[4−(5−トリフルオルメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸メチルエステル(0.040g、0.07ミリモル)及びLiOH (0.11mL、0.1ミリモル)を用いて得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.31(br, s, 1H), 7.70-7.68(m, 1H), 7.61(d, 2H), 6.86(d, 1H), 3.92(s, 2H), 3.76-3.74(m, 4H), 3.12-3.09(m, 4H), 2.50(s, 3H)。
例197
Figure 2007532563
 {2−ブロモ−5−[2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−3−メチル−フェニル}−酢酸。例197の化合物は例196で概略を述べた通りに得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.24(br, s, 1H), 7.70-7.61(m, 3H), 6.67(d, 1H), 4.24-4.20(m, 2H), 3.90(s, 2H), 3.88(s, 2H), 3.17(dd, 2H), 2.41(s, 3H), 1.37(d, 6H)。
例198
Figure 2007532563
 {2−ブロモ−5−[2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−3−メチル−フェニル}−酢酸。例198の化合物は例196で概略を述べた通りに得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.68(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.07(d, 2H), 6.88(d, 2H), 4.20-4.17(m, 2H), 3.85(s, 2H), 3.28(m, 2H), 2.67(dd, 2H), 2.46(s, 3H), 1.47(d, 6H)。
例199
Figure 2007532563
 {3−ブロモ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。

工程1
(3−ブロモ−5−クロロスルホニル−フェニル)−酢酸メチルエステル。3−ニトロ安息香酸(12.6g、75.4ミリモル)の硫酸(150mL)溶液に硫酸銀(11.7g、37.5ミリモル)を加えた。この混合物を臭素(5.5mL)で処理した。生じている溶液を一晩中130℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、300mLのH20/氷を加えて反応を静めた。この混合物を濾過し、水(3×50mL)で洗った。Na2CO3 (100%)を加えてpHを10に調節した。個体を濾過で取り除き、HClを加えて濾過物のpHを2に調節した。求める生成物を濾過で分離し、水((3×50mL)で洗って、白い固体である、題目の化合物(14.6g)が得られた。

工程2
(3−ブロモ−5−ニトロフェニル)メタノール。テトラヒドロフラン(35mL)中の水素化ホウ素ナトリウム(1.1g、4.47ミリモル)に、0〜5℃に冷やしながら3−ブロモ−5−ニトロ安息香酸(3.5g、88.77ミリモル)を数回加えた。すべて加えた後、30分以上温度を0℃に冷やしながら、三フッ化ホウ素エテラート(2.1mL)のテトラヒドロフラン(10mL)を撹拌しながら滴らせて加えた。生じている溶液を3時間室温で撹拌した。次にこの反応混合物に100mLの氷水を加えて反応を静めた。生じている溶液をEtOAc (3×100mL)で抽出し、化合した有機層を10％のNa2CO3溶液及び水で洗った。混合物をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮し、白い固体である、題目の化合物(3g、76％)が得られた。

工程3
1−ブロモ−3−(ブロモメチル)−5−ニトロベンゼン。(3−ブロモ−5−ニトロフェニル)メタノール(3g、12.9ミリモル)のCH2Cl2 (40mL)溶液に、0℃で撹拌しながらトリブロムホスフィン(4.2g、15.5ミリモル)を滴らせて加えた。生じている溶液を室温で撹拌した。次にこの反応混合物に氷水(200mL)を加えて反応を静めた。生じている溶液をCH2Cl2で抽出し、化合した有機層を飽和NaHCO3溶液及び水で洗った。混合物をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残滓を20:1のEtOAc/石油エーテル溶媒システムで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色い固体である、題目の化合物(2g、60％)が得られた。

工程4
2−(3−ブロモ−5−ニトロフェニル)アセトニトリル。この化合物は例196、工程6において概略を述べた通りに得られた。

工程5
2−(3−ブロモ−5−ニトロフェニル)酢酸。この化合物は例196、工程7において概略を述べた通りに得られた。

工程6
メチル2−(3−ブロモ−5−ニトロフェニル)アセテート。この化合物は例196、工程8において概略を述べた通りに得られた。

工程7
メチル2−(3−アミノ−5−ブロモフェニル)アセテート。この化合物は例196、工程9において概略を述べた通りに得られた。

工程8
(3−ブロモ−5−クロロスルホニル−フェニル)−酢酸メチルエステル。この化合物は例196、工程10において概略を述べた通りに得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.05(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.79(s, 1H), 3.70(s, 2H), 3.72(s, 3H)。

工程9
{3−ブロモ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸メチルエステル。この化合物は例196、工程11において概略を述べた通りに得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.30(s, br, 1H), 7.81-7.80(m, 1H), 7.66-7.61(m, 3H), 6.60(d, 1H), 3.76(t, 4H), 3.71(s, 3H), 3.67(s, 2H), 3.13(t, 4H)。

工程10
{3−ブロモ−5−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸：この化合物は例196、工程12において概略を述べた通りに得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.32(s, 1H), 7.82-7.77(m, 2H), 7.71-7.68(m, 2H), 6.85(d, 2H), 3.75(t, 4H), 3.74(s, 2H), 3.12(t, 4H)。
例200
Figure 2007532563
 {3−ブロモ−5−[2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例200の化合物は例199で概略を述べた通りに得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.89(t, 1H), 7.79(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.08(d, 2H), 6.88(d, 2H), 4.20-4.17(m, 2H), 3.71(s, 2H), 3.33-3.31(m, 2H), 2.65(dd, 2H), 1.47(d, 6H)。
例201
Figure 2007532563
 {3−ブロモ−5−[4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例201の化合物は例199で概略を述べた通りに得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.89(t, 1H), 7.79(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.08(d, 2H), 6.88(d, 2H), 4.20-4.17(m, 2H), 3.71(s, 2H), 3.33-3.31(m, 2H), 2.65(dd, 2H), 1.47(d, 6H)。
例202
Figure 2007532563
 工程1
(3−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノール。0℃のTHF (500mL)中の水素化リチウムアルミニウム(37.9g、1.2モル、1.2当量)に、THF(1000mL)中の3−(トリフルオロメチル)安息香酸(200g、1.0モル)を0〜10℃で滴らせながら加えた。この混合物を一晩中撹拌し、次に10％の硫酸(500mL)及び水(1000mL)を滴らせて加えた。この溶液を濾過し、濾過物をエチルアセテート(3×500mL)で抽出した。化合した有機溶液を水(500mL)で洗い、無水硫酸化ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、オレンジ色の油(180g、97％)である、題目の化合物が得られた。

工程2
1−ブロモメチル−3−トリフルオロメチル−ベンゼン。(3−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノール(180g、1.0モル、1.0当量)のジクロロメタン(1000mL)溶液を10℃未満に冷やし、三臭化リン(360g、1.30モル、1.3当量)を30分間滴らせて加えた。この混合物を一晩中撹拌し、気体が生成されなくなるまで水を滴らせて加えた。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム(2×500mL)及び水(200mL)で洗った。有機層を無水硫酸化ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、赤茶色の液体(163g、67％)である、題目の化合物が得られた。

工程3
(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトニトリル。1−ブロモメチル−3−トリフルオロメチル−ベンゼン(163g、0.68モル、1.0当量)のエタノール(1000mL)溶液に、水(500mL)中のシアン化カリウム(54g、0.83モル、1.2当量)を加えた。この混合物を還流で1.5時間熱し、真空中で濃縮した。残滓をエチルアセテート(3×400mL)で抽出した。化合した有機溶液を水(3×500mL)で洗った。溶液を無水硫酸化ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、黄色い油(130g、100％)である、題目の化合物が得られた。

工程4
(3−トリフルオロメチル−フェニル)−酢酸。(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトニトリル(90g、0.49モル、1.0当量)の50％酢酸(410mL)溶液に、濃硫酸(205mL)を何度かに分けて加えた。この混合物を還流で5時間熱した。混合物を冷却し、水(200mL)を加えた。この溶液をエチルアセテート(3×300mL)で抽出した。有機層を無水硫酸化ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、黒い固体である、題目の化合物が得られた。

工程5
(3−トリフルオロメチル−フェニル)−酢酸メチルエステル。(3−トリフルオロメチル−フェニル)−酢酸のメタノール(1200mL)溶液に、濃硫酸(50mL)を加えた。この混合物を還流で一晩中熱した。溶液を真空中で濃縮し、水(600mL)を残滓に加えた。この溶液をエチルアセテート(3×400mL)で抽出し、有機層を水で洗った。溶液を無水硫酸化ナトリウム上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(エチルアセテート: 石油エーテル＝1:20)で精製し、黄色い油である生成物
(108g、100％)が得られた。

工程6
(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−酢酸メチルエステル。(3−トリフルオロメチル−フェニル)−酢酸メチルエステル(14.9g、0.068モル、1.0当量)及びMe4NNO3 (13.9g、0.102モル、1.5当量)のジクロロメタン(100mL)溶液に、(CF3SO2)2O (28.9g、0.102モル、1.5当量)のジクロロメタン(50mL)溶液を加えた。この混合物を2時間室温で撹拌し、熱して一晩中還流した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、有機層を水で洗った。溶液を無水硫酸化ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、黄色い油である、題目の化合物(6.1g、34％)が得られた。

工程7
(3−アミノ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−酢酸メチルエステル。鉄粉(5g)、酢酸(2g)及び水(30mL)を熱して還流した。この混合物に(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−酢酸メチルエステル(2.5g、9.5ミリモル)を加えた。混合物を2時間熱して還流した。この溶液を濾過し、濾過ケークを水及びエチルアセテートで洗った。濾過物をエチルアセテート(3×30mL)で抽出した。化合した有機層を無水硫酸化ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、茶色の固体(2.3g、100％)が得られた。

工程8
(3−クロロスルホニル−5−トリフルオロメチル−フェニル)−酢酸メチルエステル。(3−アミノ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−酢酸メチルエステル(2.3g、9.8ミリモル)のアセトニトリル(120mL)溶液に、酢酸(8.2mL)を加えた。この反応溶液を0℃で30分間冷却した。濃塩酸を(4.1mL)を加え、次に亜硝酸ナトリウム溶液(1.5mL、0.9g)を加えた。この混合物を1時間反応させ、気体SO2下で3〜4時間反応させた。塩化銅(II)二水和物(2.2g、2mL)溶液を滴らせて加え、混合物を気体SO2下で3時間反応させた。TLC(エチルアセテート: 石油エーテル＝1:2)で反応を観察した。この溶液を水(500mL)に注ぎ込み、エチルアセテート(400mL)で抽出した。量が減らなくなりかつSO2がなくなるまで有機層を洗った。有機層を無水硫酸化ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、赤茶色の原生成物が得られた。カラムクロマトグラフィー(エチルアセテート: 石油エーテル＝1:10)で結晶(1.5g、48％)が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.21(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.93(s, 1H), 4.02(s, 2H), 3.77(s, 3H)。

工程9
{3−トリフルオロメチル−5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}酢酸。この化合物は例17で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.96(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.47(d, 2H), 6.88(d, 2H), 3.83(s, 2H), 3.35(m, 4H), 3.20(m, 4H)。
例203
Figure 2007532563
 {3−トリフルオロメチル−5−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例203の化合物は例202で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.35(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.63(dd, 1H), 6.61(d, 1H), 3.82(s, 2H), 3.76(m, 4H), 3.15(m, 4H)。
例204
Figure 2007532563
 {3−[2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−5−トリフルオロメチル−フェニル}−酢酸。例204の化合物は例202で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.31(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.58(dd, 1H), 6.51(d, 1H), 4.22(m, 2H), 4.02(d, 2H), 3.77(s, 2H), 3.04(dd, 2H), 1.38(d, 6H)。
例205
Figure 2007532563
 {2−メチル−5−[3−トリフルオロメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例205の化合物は例23で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.36(s, 1H), 7.67(d, 1H), 7.59(s, 1H), 7.54(d, 2H), 7.29(d, 1H), 6.62(d, 1H), 5.5(m, 1H), 4.08(m, 2H), 3.80(d, 1H), 3.59(s, 2H), 3.56(m, 1H), 2.70(dd, 1H), 2.49(dt, 1H), 2.34(s, 3H)。
例206
Figure 2007532563
 {5−[2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメトキシ−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メトキシ−フェニル}−酢酸。例206の化合物は例75で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.77(dd, 1H), 7.68(d, 1H), 6.99(d, 2H), 6.92(d, 1H), 6.77(d, 2H), 4.18(m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.68(s, 2H), 3.19(d, 2H), 2.66(dd, 2H), 1.46(d, 6H)。
例207
Figure 2007532563
 工程1
{5−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−水酸基−フェニル}−酢酸メチルエステル。{5−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メトキシ−フェニル}−酢酸メチルエステル(例75、工程1及び2で概略を述べた手順に準じて合成)(98.6mg、0.21ミリモル、1.0当量)のCH2Cl2 (3mL)溶液を−78℃まで冷却した。この冷えた溶液にBBr3 (100μL、1.04ミリモル、5.0当量)を撹拌しながら加えた。5分間撹拌した後、冷却槽を取り外し、混合物を室温で1時間撹拌した。2規定のNaOH (1.5mL)を勢いよく撹拌しながら反応混合物に加えてから反応混合物を飽和NaHCO3でpH3〜4に調節した。反応混合物をCH2Cl2 (20mL)で希釈し、水(20mL)及び塩水(20mL)で洗った。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮し、求める生成物(97mg、99％)が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.34(s, 1H), 7.58(m, 2H), 7.52(s, 1H), 7.01(d, 1H), 6.59(d, 1H), 3.76(s, 3H), 3.74(t, 4H), 3.72(s, 2H), 3.09(t, 4H)。

工程2
{5−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−水酸基−フェニル}−酢酸。工程1の生成物をTHF/MeOH (3:1)中の1規定のLiOHで処理して求める生成物(収率95％)が得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.25(s, 1H), 7.63(dd, 1H), 7.47(s, 1H), 7.46(d, 1H), 6.88(d, 1H), 6.77(d, 1H), 3.67(m, 4H), 3.54(s, 2H), 2.98(m, 4H)。
例208
Figure 2007532563
 {5−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−水酸基−フェニル}−酢酸。例208の生成物は例207で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.59(d, 1H), 7.55(dd, 1H), 7.43(d, 2H), 6.99(d, 1H), 6.94(d, 1H), 3.65(s, 2H), 3.29(m, 4H), 3.09(m, 4H)。
例209
Figure 2007532563
 {5−[2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2−水酸基−フェニル}−酢酸。例209の化合物は例207で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.67(d, 1H), 7.60(dd, 1H), 7.08(d, 2H), 6.89(m, 3H), 4.15(m, 2H), 3.64(s, 2H), 3.29(d, 2H), 2.64(dd, 2H), 1.45(d, 6H)。
例210
Figure 2007532563
 {3−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−ベンジルスルファニル}−酢酸。

工程1
3−ブロモメチル−塩化ベンゼンスルホニル。3−メチル−塩化ベンゼンスルホニル(5.5g、28.8ミリモル、1.0当量)のベンゼン(50mL)溶液に、NBS (5.6g、31.7ミリモル、1.1当量)及びAIBN (47mg、0.29ミリモル、1.0当量)を撹拌しながら加えた。生じている混合物を熱して2時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、エチルアセテート(200mL)で希釈した。希釈した混合物を水(2×100mL)、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、原生成物をクロマトグラフィーで精製し、求める生成物(33％)が2.6g得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.06(s, 1H), 7.98(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.63(t, 1H), 4.54(s, 2H)。

工程2
1−(3−ブロモメチル−ベンゼンスルホニル)−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン。3−ブロモメチル−塩化ベンゼンスルホニル(2.6g、9.65ミリモル、1.0当量)及び1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン(2.2g、9.7ミリモル、1.0当量)のTHF (20mL)溶液に、Et3N (1.34mL、9.65ミリモル、1.0当量)を加えた。生じている混合物を室温で3時間撹拌してからエチルアセテート(100mL)で希釈した。希釈した混合物を水(2×50mL)、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、原生成物をクロマトグラフィーで精製し、求める生成物(99％)が4.08g得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.81(t, 1H), 7.71(dt, 1H), 7.65(d, 1H), 7.55(t, 1H), 7.47(d, 2H), 6.88(d, 2H), 4.53(s, 2H), 3.35(m, 4H), 3.19(m, 4H)。

工程3
{3−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−ベンジルスルファニル}−酢酸メチルエステル。1−(3−ブロモメチル−ベンゼンスルホニル)−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン(306mg、0.80ミリモル、1.0当量)及びメルカプト−酢酸メチルエステル(127mg、1.20ミリモル、1.5当量)のTHF (20mL)溶液に、Et3N (0.17mL、1.20ミリモル、1.5当量)を加えた。生じている混合物を室温で一晩中撹拌してからエチルアセテート(100mL)で希釈した。希釈した混合物を水(2×50mL)、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、原生成物をクロマトグラフィーで精製し、求める生成物(248mg、63％)が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.77(dt, 1H), 7.69(d, 1H), 7.52(t, 1H), 7.47(d, 2H), 6.88(d, 2H), 3.88(s, 2H), 3.72(s, 3H), 3.35(m, 4H), 3.18(m, 4H), 3.07(s, 2H)。

工程4
{3−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−ベンジルスルファニル}−酢酸。{3−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−ベンジルスルファニル}−酢酸メチルエステルをTHF/MeOH (3:1)中の1規定のLiOHで処理して求める生成物(40％)が得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.82(s, 1H), 7.73(d, 1H), 7.66(d, 1H), 7.57(t, 1H), 7.50(d, 2H), 6.92(d, 2H), 3.97(s, 2H), 3.38(m, 4H), 3.20(m, 4H), 3.12(s, 2H)。
例211
Figure 2007532563
 工程1
{3−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−ベンジルオキシ}−酢酸メチルエステル。1−(3−ブロモメチル−ベンゼンスルホニル)−4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン(1.1g、2.9ミリモル)及び水酸基−酢酸メチルエステル(2.6g、29.2ミリモル)のTHF (30mL)溶液に、NaH (鉱油中60%)(1.2g、29.2ミリモル)を加えた。生じている混合物を室温で16時間撹拌してからエチルアセテート(200mL)で希釈した。希釈した混合物を水(2×50mL)、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、原生成物をクロマトグラフィーで精製し、求める生成物(1.06g、77％)が得られた。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.83(s, 1H), 7.76(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.59(t, 1H), 7.50(d, 2H), 6.90(d, 2H), 4.75(s, 2H), 4.22(s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.37(m, 4H), 3.21(m, 4H)。

工程2
{3−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−ベンジルオキシ}−酢酸。{3−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−ベンジルオキシ}−酢酸メチルエステルTHF/MeOH (3:1)中の1規定のLiOHで処理して求める生成物(収率50％)が得られた。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.84(s, 1H), 7.77(d, 1H), 7.67(d, 1H), 7.60(t, 1H), 7.50(d, 2H), 6.90(d, 2H), 4.76(s, 2H), 4.26(s, 2H), 3.38(m, 4H), 3.21(m, 4H)。
例212
Figure 2007532563
 2−メチル−2−{3−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−ベンジルオキシ}−酢酸。例212の生成物は例203で概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.83(s, 1H), 7.75(d, 1H), 7.70(d, 2H), 7.59(t, 1H), 7.50(d, 2H), 6.91(d, 2H), 4.65(s, 2H), 3.38(m, 4H), 3.21(m, 4H), 1.62(s, 6H)。
例213
Figure 2007532563
 {3−メチル−5−[2−(S)−メチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例213の化合物は、(3−クロロスルホニル−5−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて例68における手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OH) δ 7.62(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.37(s, 1H), 7.09(d, 2H), 6.90(d, 2H), 4.24-4.15(m, 1H), 3.77(d, 1H), 3.68(s, 2H), 3.43(d, 1H), 3.41-3.36(m, 2H), 2.82(dd, 1H), 2.68(td, 1H), 2.41(s, 3H),
1.21(d, 3H), LCMS 472.9 (M+1)+。
例214
Figure 2007532563
 {2−メチル−5−[2−(S)−メチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例214の化合物は、例68における手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OH) δ 7.72(d, 1H), 7.64(dd, 1H), 7.39(d, 1H), 7.09(d, 2H), 6.90(d, 2H), 4.32-4.14(m, 1H), 3.80-3.75(m, 1H), 3.74(s, 2H), 3.50-3.42(m, 1H), 3.40-3.30(m, 2H), 2.81(dd, 1H), 2.70-2.64(m, 1H), 2.38(s, 3H), 1.20(d, 3H): LCMS 473.5 (M+1)+。
例215
Figure 2007532563
 {3−[4−(3−フルオロ−トリフルオロメチル−フェニル)−2−(S)−メチル−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例215の化合物は、(3−クロロスルホニル−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて例68における手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OH) δ 7.82(s, 1H), 7.80-7.75(m, 1H), 7.53-7.50(m, 2H), 7.38(t, 1H), 6.67(d, 2H), 4.26-4.16(m, 1H), 3.80-3.74(m, 1H), 3.72(s, 2H), 3.67-3.63(m, 1H), 3.57-3.51(m, 1H), 3.42-3.36(m, 1H), 3.02(dd, 1H), 2.86(td, 1H), 1.16(d, 3H): LCMS 461.5 (M+1)+。
例216
Figure 2007532563
 {3−[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−2−(S)−メチル−ピペラジン−1−スルホニル]−5−メチル−フェニル}−酢酸。例216の化合物は、(3−クロロスルホニル−5−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて例68における手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OH) δ 7.58(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.36(t, 1H), 7.31(s, 1H), 6.67-6.63(m, 1H), 6.62(s, 1H), 4.25-4.15(m, 1H), 3.80-3.73(m, 1H), 3.65(s, 2H), 3.62-3.54(m, 1H), 3.55-3.47(m, 1H), 3.45-3.30(m, 1H), 3.06(dd, 1H), 2.88(td, 1H), 2.37(s, 3H): 1.16(d, 3H): LCMS 475.5 (M+1)+。
例217
Figure 2007532563
 {5−[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−2−(S)−メチル−ピペラジン−1−スルホニル]−2−メチル−フェニル}−酢酸。例217の化合物は例68における手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OH) δ 7.71(s, 1H), 7.68-7.58(m, 1H), 7.38-1.32(m, 2H), 6.66-6.62(m, 2H), 4.23-4.17(m, 1H), 3.80-3.70(m, 1H), 3.72(s, 2H), 3.64-3.55(m, 1H), 3.54-3.45(m, 1H), 3.42-3.32(m, 1H), 3.06(dd, 2H), 2.88(td, 2H), 2.35(s, 3H): 1.17(d, 3H): LCMS 475.5 (M+1)+。
例218
Figure 2007532563
 {3−[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−(S)−メチル−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例218の化合物は、(3−クロロスルホニル−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて例90における手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OH) δ 7.75(s, 1H), 7.71-7.68(m, 1H), 7.66-7.55(m, 2H), 7.41(t, 1H), 6.75(s, 1H), 6.72(s, 1H), 4.26-4.18(m, 1H), 3.82-3.76(m, 1H), 3.76(s, 2H), 3.63-3.55(m, 2H), 3.30-3.15(m, 1H), 2.61(dd, 1H), 2.46(td, 1H), 1.20(d, 3H): LCMS 461.5 (M+1)+。
例219
Figure 2007532563
 {3−[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−(S)−メチル−ピペラジン−1−スルホニル]−5−メチル−フェニル}−酢酸。例219の化合物は、(3−クロロスルホニル−5−メチル−フェニル)−酢酸を用いて例90における手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OH) δ 7.53(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.46-7.35(m, 2H), 6.73(s, 1H), 6.72(s, 1H), 4.25-4.18(m, 1H), 3.80-3.73(m, 1H), 3.71(s, 2H), 3.62-3.54(m, 2H), 3.21(td, 2H), 2.61(dd, 1H), 2.45(td, 1H), 2.44(s, 13H), 1.20(d, 3H): LCMS 475.5 (M+1)+。
例220
Figure 2007532563
 {3−[2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例220の化合物は、(3−クロロスルホニル−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて例68における手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OH) δ 8.27(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.78-7.73(m, 1H), 7.65(dd, 1H), 7.51-7.47(m, 2H), 6.75(d, 1H), 4.23-4.20(m, 2H), 4.09(d, 2H), 3.70(s, 2H), 3.01(dd, 2H), 1.36(d, 6H): LCMS 457.7 (M+1)+。
例221
Figure 2007532563
 {3−[3−(S)−メチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例221の化合物は、(3−クロロスルホニル−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて例90における手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OH) δ 7.75(s, 1H), 7.64-7.55(m, 2H), 7.11(d, 2H), 6.96-6.92(m, 2H), 3.95-3.91(m, 1H), 3.76(s, 2H), 3.63-3.55(m, 1H), 3.38-3.32(m, 1H), 3.28-3.24(m, 1H), 3.18-3.12(m, 1H), 2.80(dd, 1H), 2.67-2.61(m, 1H), 1.05(d, 3H): LCMS 459.5 (M+1)+。
例222
Figure 2007532563
 {3−[4−(3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−2,6−ジメチル−ピペラジン−1−スルホニル]−5−メチル−フェニル}−酢酸。例222の化合物は、(3−クロロスルホニル−5−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて例68における手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OH) δ 7.61(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.35(t, 1H), 7.29(s, 1H), 6.65-6.55(m, 2H), 4.21-4.18(m, 2H), 3.65(s, 2H), 3.45(dd, 2H), 2.92(dd, 2H), 2.36(s, 2H), 1.42(d, 6H): LCMS 488.9 (M+1)+。
例223
Figure 2007532563
 {3−メチル−5−[4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸。例223の化合物は、(3−クロロスルホニル−5−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて例68における手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OH) δ 7.54(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.11(d, 2H), 6.97(d, 2H), 3.72(s, 2H), 3.23-3.21(m, 4H), 3.14-3.12(m, 4H), 2.45(s, 3H); LCMS 459.5 (M+1)+。
例224
Figure 2007532563
 {3−メチル−5−[3−(S)−メチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸：例224の化合物は、(3−クロロスルホニル−5−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて例90における手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OH) δ 7.54(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.11(d, 2H), 6.98-6.92(m, 2H), 3.97-3.93(m, 1H), 3.69(s, 2H), 3.61-3.53(m, 1H), 3.38-3.32(m, 1H), 3.29-3.23(m, 1H), 3.20-3.10(m, 1H), 2.80(dd, 1H), 2.64(td, 1H), 2.44(s, 3H), 1.06(d, 3H); LCMS 473.5 (M+1)+。
例225
Figure 2007532563
 {3−メチル−5−[4−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸：例225の化合物は、(3−クロロスルホニル−5−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて例3における手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OH) δ 8.31(s, 1H), 7.70(dd, 1H), 7.52(d, 2H), 7.41(s, 1H), 6.85(d, 1H), 3.78-3.72(m, 4H), 3.69(s, 2H), 3.09-3.00(m, 4H), 2.43(s, 3H); LCMS 444.3 (M+1)+。
例226
Figure 2007532563
 {3−[2−(S)−メチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸：例226の化合物は、(3−クロロスルホニル−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて例68における手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OH) δ 7.83(s, 1H), 7.77(d, 1H), 7.59-7.49(m, 2H), 7.09(d, 2H), 6.98-6.86(m, 2H), 4.25-4.18(m, 1H), 3.81-3.74(m, 1H), 3.75(s, 2H), 3.50-3.45(m, 1H), 3.43-3.33(m, 2H), 2.81(dd, 1H), 2.67(td, 1H), 1.21(d, 3H): LCMS 458.5 (M+1)+。
例227
Figure 2007532563
 2−(3−(−3,5−ジメチル−4−(5−(トリフルオロメチル)−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イルスルホニル)−フェニル)−酢酸。例227の化合物は例90における手順に従って合成した。1H NMR(CD3OH) δ ppm. 8.34(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.71(m, 2H), 7.58(m, 2H), 6.76(d, 1H), 4.61(m, 2H), 3.75(s, 2H), 3.68(d, 2H), 2.51(dd, 2H), 1.33(d, 6H)。
例228
Figure 2007532563
 2−(3−(−3,5−ジメチル−4−(5−(トリフルオロメチル)−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−イルスルホニル)−5−メチルフェニル)−酢酸。例228の化合物は例90における手順に従って合成した。1H NMR(CD3OH) δ ppm. 8.35(s, 1H), 7.70(dd, 1H), 7.54(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.42(s, 1H), 6.77(d, 1H), 4.60(m, 2H), 3.68(s, 2H), 2.51(dd, 2H), 2.43(s, 3H), 1.33(d, 6H)。
例229
Figure 2007532563
 {3−[2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−5−フェニル}−酢酸。例229の化合物は、(3−クロロスルホニル−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて例68において概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.25(s, 1H), 7.64(dd, 1H), 7.62(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.29(s, 1H), 6.71(d, 1H), 4.23-4.19(m, 2H), 3.99(d, 2H), 3.66(s, 3H), 3.09(dd, 2H), 2.36(s, 3H), 1.36(d, 6H): LCMS 472.3 (M+1)+。
例230
Figure 2007532563
 {2,6−ジフルオロ−3−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−フェニル}−酢酸：例230の化合物は、(3−クロロスルホニル−2,6−ジフルオロ−フェニル)−酢酸メチルエステル及び1−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジンを用いて例3工程3−4において概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.33(s, 1H), 7.88-7.81(m, 1H), 7.71(dd, 1H), 7.19(t, 1H), 6.88(d, 1H), 3.77-3.74(m, 6H), 3.28-3.25(m, 4H): LCMS 466.4 (M+1)+。
例231
Figure 2007532563
 {3−[2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2,6−ジフルオロ−フェニル)−酢酸：例231の化合物は、(3−クロロスルホニル−2,6−ジフルオロ−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて例19において概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.33(s, 1H), 7.94-7.88(m, 1H), 7.69(dd, 1H), 7.16(t, 1H), 6.86(d, 1H), 4.27(d, 2H), 4.20-4.10(m, 2H), 3.75(s, 2H), 3.03(dd, 2H), 1.39(d, 6H): LCMS 494.5 (M+1)+。
例232
Figure 2007532563
 {3−[2,6−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−スルホニル]−2,6−ジフルオロ−フェニル)−酢酸：例232の化合物は、(3−クロロスルホニル−2,6−ジフルオロ−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて例68において概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OD) 7.94-7.87(m, 1H), 7.16(t, 1H), 7.10(d, 2H), 6.94(d, 2H), 4.18-4.10(m, 2H), 3.75(s, 2H), 3.38(d, 2H), 2.72(dd, 2H), 1.52(d, 6H); LCMS 508.9 (M+1)+。
例233
Figure 2007532563
 {3−メチル−5−[3−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3,8−ジアザ−ビシクロ[3,2,1]オクタン−8−スルホニル]−フェニル}−酢酸：例233の化合物は、(3−クロロスルホニル−5−メチル−フェニル)−酢酸メチルエステルを用いて例90において概略を述べた手順に準じて合成した。1H NMR(400MHz, CD3OD) 7.66(d, 2H), 7.41(s, 1H), 7.09(d, 2H), 6.88(d, 2H), 4.35-4.32(m, 2H), 3.69(s, 2H), 3.53(dd, 2H), 2.96(s, 3H), 1.72-1.68(m, 2H), 1.52-1.45(m, 2H): LCMS 484.9 (M+1)+。
この発明の化合物の生物学的分析
例1〜233の化合物は、表3に述べたPPARアルファ、PPARガンマ及びPPARデルタを調整する50％有効濃度(EC50)及び効力に関して生物学的活性を測定するため分析した。
表３．生物学的活性
Figure 2007532563
Figure 2007532563
Figure 2007532563
Figure 2007532563
Figure 2007532563
Figure 2007532563
その技術に熟練した者なら、ここに開示した化合物及び用途がPPAR調整剤として用いられて薬効を供するのを高く評価するであろう。
その技術に熟練したものは、これらの方法及び化合物が目的を実行し、述べた目的及び成果、またその固有のものを得、かつそのように適応される場合があるのを高く評価するであろう。ここに記述した方法、手順及び化合物は具体例であって、当発明の見通しの制限として意図されているわけではない。ここにおける変化及びその他の用途は、当発明の精神の範囲内で達成されかつ請求項の見通しにより定義される技術に熟練した者に対して発現する。
様々な置換及び調整が当発明の見通し及び精神よりそれることくここに開示した当発明に対してなされることは、その技術に熟練したものにとって明白であろう。
その技術に熟練した者なら、ここに述べた面及び具体例がそれぞれ別々にまたは互いに組み合わされて実施されるのがわかるであろう。したがって、別々の具体例の組み合わせはここに請求した当発明の見通しの範囲内にある。
当明細書に述べた特許及び刊行物はすべて、当発明が関係する技術に熟練した者のレベルを暗示している。各々の刊行物が特異的にかつ各々参照として組み込まれるよう指示されたかのように、特許及び刊行物はすべてここに同じ程度参照として組み込まれている。
ここに説明のため述べた当発明は一つまたは二つ以上の要素、制限またはここに特異的に開示していない制限がなくても実施できる。このように、たとえばここの各例においては、用語「〜を含む」、「基本的に〜からなる」及び「〜からなる」は他の二つの用語のいずれかと入れ替えてもかまわない。採用された用語及び表現は、制限ではなく記述のための用語として用いられており、そのような用語及び表現が提示かつ記述された特徴の同義語及びその部分の除外を指示するという意図は全くない。請求された当発明の見通しの範囲内では様々な調整が可能であることがわかる。このように、この発明はある一定の具体例によって特異的に開示されてきて、しかもここに開示した選択的な特徴、調整及び構想の変化はその技術に熟練した者によって再分類される場合があるかもしれないが、そのような調整及び変化は追加した請求項によって定義した通りこの発明の見通しの範囲内にあると考えられる。
さらに、当発明の特徴または面がMarkush形式の用語にて記述されているところでは、その技術に熟練した者なら、当発明もMarkush形式の員数の各々の員数または亜族の用語にてここに記述されているのがわかるであろう。たとえば、Xが臭素、塩素及びヨー素からなる群より選択されると記述されていれば、臭素であるXに関する請求項及び臭素及び塩素であるXに関する請求項が完全に記述されている。
その他の具体例は、以下の請求項の範囲内にある。

Claims (101)

  1. 式(I)の構造を有する化合物：
    Figure 2007532563
     またはその薬学的に許容されるN酸化物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、薬学的に許容されるアミド、または薬学的に許容される溶媒和物：
    ［式中、
    G1は−(CR1R2)n−、−Z(CR1R2)n−、−(CR1R2)nZ−、及び−(CR1R2)rZ(CR1R2)s−からなる群より選択され、式中ZはO、SまたはNR３であり；nは1〜5であり；各R1及び各R2が各々独立して水素、ハロゲン、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級ヘテロアルキル、任意に置換された低級アルコキシであるか、または共に任意に置換されたシクロアルキルを形成し得る式中においてr及びsは各々独立して０または１であり；r及びsは共に０であることはなく；各R３は水素、任意に置換された低級アルキル、及び任意に置換されたヘテロアルキルからなる群より選択され；A、X1、及びX2は各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、ハロゲン、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロヘテロアルキル、任意に置換された低級アルキニル、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、水酸基、任意に置換された低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、及びNH2から成る群から選択され；
    G2は、以下の構造を有する5員、6員、または7員環部分であり：
    Figure 2007532563
    式中、Y1はC−R6またはNでありかつY2はC−R6またはNであり；
    各R4及び各R5は各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、ハロゲン、低級ペルハロアルキル、水酸基、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換された低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、低級ペルハロアルコキシ、NH2、及び、−C(O)−O−R11（式中R11は水素または任意に置換された低級アルキルであり、ただし、Y1がNであるときR4は水酸基またはNH2ではなく、Y2がNであるときR5は水酸基またはNH2ではない）からなる群より選択され；
    Wは独立して−CR7R8−及び二重結合によりY1またはY2に結合した−CR7−部分からなる群より選択され；
    R6は水素、任意に置換された低級アルキル、水酸基、及び低級ペルハロアルキルからなる群より選択されるか、Y1またはY2が二重結合によりWに結合する場合はヌル(null)であり；
    各uは１または２であり、かつ各tは１または２であり、ただし、Y1及びY2が共にNである場合、R4またはR5の１つはWの１つと共に任意に置換された1または2炭素橋部分を形成し得る；
    各R7及び各R8は各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、水酸基、任意に置換された低級アルコキシ、シアノ、ハロゲン、低級ペルハロアルキル、NH2、及びR4及びR5と共に１または２炭素橋を形成する部分からなる群より選択され、ただし、R7及びR8は環窒素原子に隣接する環炭素原子に結合したときは水酸基またはNH2ではない；
    pは１、２または３であり、ただしG2部分は5員、6員または7員環を含む；
    G3は結合、二重結合、−(CR９R10)m−、カルボニル、及び−(CR９R10)mCR９＝CR10−（式中ｍは0、1、または2であり、かつ各R９及び各R10は独立して水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、任意に置換されたアリール、低級ペルハロアルキル、シアノ、及びニトロである）からなる群より選択され；また
    G4は水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換された縮合アリール、任意に置換された縮合ヘテロアリール、及び任意に置換された縮合シクロアルキルからなる群より選択され；
    ただし、G4が前記の任意に置換されたシクロヘテロアルキルである場合は、前記の任意の置換基は環状ではなく；さらにG3が結合である場合は、G4はG2と共有結合し得る。］。
  2. 式中G1が−(CR1R2)n−である請求項１の化合物。
  3. 式中各R1及び各R2が各々独立して水素、メチル、エチル、ならびにプロピルからなる群より選択されるか、または共にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘクシルを形成してもよい、請求項２の化合物。
  4. 式中各R1及び各R2が各々水素である、請求項３の化合物。
  5. 式中n=1である請求項２の化合物。
  6. 式中Ｇ1は−CＨ2−であり、かつＡは低級アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロヘテロアルキル、水酸基、NH2、及び式中前記ヘテロアルキルが一つの炭素原子においてフェニル環に結合し、かつ前記ヘテロアルキルがＯ、Ｎ、及びＳからなる群より選択された一つ以上のヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロアルキルからなる群より選択される請求項５の化合物。
  7. 以下のからなる群より選択された構造式を有する請求項１の化合物。
    Figure 2007532563
  8. 式中Ａが任意に置換された低級アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、ハロゲン、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロヘテロアルキル、低級ペルハロアルキル、水酸基、及びNH2からなる群より選択される請求項７の化合物。
  9. 式中Ａが低級アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロヘテロアルキル、水酸基、NH2、及び式中前記ヘテロアルキルが一つの炭素原子においてフェニル環に結合し、かつ前記ヘテロアルキルがO、N、及びSからなる群より選択された一つ以上のヘテロ原子を含む任意に置換されたヘテロアルキルからなる群より選択される請求項８の化合物。
  10. 式中Aが低級アルキル及び前記の任意に置換されたヘテロアルキルより選択される請求項９の化合物。
  11. 式中A、X1、及びX2が各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、低級ペルハロアルキル、及びハロゲンからなる群より選択される請求項１の化合物。
  12. 式中A、X1、及びX2のうち一つ以上がメチルである、請求項11の化合物。
  13. 式中各窒素原子環に隣接する炭素原子環に結合するときR4、各R5、各R7及び各R8は水酸基またはNH2でない場合に、R4、各R5、各R7及び各R8は各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、ハロゲン、低級ペルハロアルキル、水酸基、任意に置換された低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル基、及びNH2からなる群より選択されるか、または共に任意に置換されたシクロアルキルを形成してもよく、
    各Qは、各々独立して−CR7R8−であり、かつ
    qは1または2である、式中G2が以下の からなる群より選択される請求項１の化合物。
    Figure 2007532563
  14. 式中Aが低級アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロヘテロアルキル、水酸基、NH2、及び式中前記へテロアルキルが一つの炭素原子においてフェニル環に結合し、かつ前記へテロアルキルがO、N、及びSからなる群より選択された一つ以上のヘテロ原子を含む任意に置換されたへテロアルキルからなる群より選択される請求項13の化合物。
  15. 式中pは２であり、各WはCR7R8または二重結合によりY2に結合した−CR7−残基 であり、かつY1はNである請求項１の化合物。
  16. 式中各WはCR7R8であり、かつY2はNである請求項15の化合物。
  17. 式中G2が一つ以上のキラルセンターを含む請求項１の化合物。
  18. 以下の からなる群より選択された構造式を有する請求項１の化合物。
    Figure 2007532563
  19. 式中G3がある結合である請求項１の化合物。
  20. 式中G4が任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された縮合アリールまたは任意に置換された縮合ヘテロアリールである請求項１の化合物。
  21. 式中G4が以下の
    Figure 2007532563
     からなる群より選択された構造式を有する請求項20の化合物で、
    式中各X7、各X8、及び各X9は各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルキニル、ハロゲン、任意に置換された低級ヘテロアルキル、低級ペルハロアルキル、水酸基、任意に置換された低級アルコキシ、低級ペルハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、NH2、及び−CO2R12からなる群より選択され、
    式中R12は任意に置換された低級アルキル及びHからなる群より選択され、
    さらにX7及びX8がG4の隣接する環の位に存在する場合に、X7及びX8は共に任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、脂肪族環またはヘテロ脂肪族環を形成してもかまわない。
  22. 式中X7がハロゲン、低級ペルハロアルキルまたは低級ペルハロアルコキシからなる群より選択され、かつX8が水素、ハロゲン、任意に置換された低級アルキニル、低級ペルハロアルキル及び低級ペルハロアルコキシからなる群より選択される請求項21の化合物。
  23. 式中その化合物がhPPARデルタ調整剤である請求項１の化合物。
  24. 式中その化合物が選択的hPPARデルタ調整剤である請求項23の化合物。
  25. 式中その化合物が機能的細胞分析により測定して5μM未満の50％有効濃度(EC50)を有するhPPARデルタを調整する請求項23の化合物。
  26. 以下の
    Figure 2007532563
     からなる群
    すなわち薬学的に許容されるN酸化物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、薬学的に許容されるアミド、またはその薬学的に許容される溶媒和物からなる群より選択された構造式を有する化合物であり、
    式中、
    G1は、式中nが1〜5であり、かつ各R1及び各R2が各々独立して水素、フルオロ、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級ヘテロアルキル、任意に置換された低級アルコキシ、及び低級ペルハロアルキルであるか、または共に任意に置換されたシクロアルキルを形成してもよい−(CR1R2)n−であり、
    A、X1及びX2は各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、ハロゲン、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロヘテロアルキル、任意に置換された低級アルキニル、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、水酸基、任意に置換された低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、及びNH2からなる群より選択され、
    各R4、各R5、各R7、及び各R8は各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、ハロゲン、低級ペルハロアルキル、水酸基、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換された低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、低級ペルハロアルコキシ、NH2、及び−C(O)−O−R11からなる群より選択され、式中R11は水素または任意に置換された低級アルキルであり、R6は水素、任意に置換された低級アルキル、水酸基、及びC1-4ペルハロアルコキシからなる群より選択され、
    uは1または2であり、tは1または2であり、
    G3はある結合、二重結合、−(CR９R10)m−、カルボニル基、及び−(CR９R10)mCR９＝C R10−からなる群より選択され、式中ｍは0、1、または2であり、かつ式中R９及びR10は各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、任意に置換されたアリール、低級ペルハロアルキル、シアノ、及びニトロであり、また
    G4は任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換された縮合アリール、任意に置換された縮合ヘテロアリール、及び任意に置換された縮合シクロアルキルからなる群より選択され、
    G4が前記の任意に置換されたシクロヘテロアルキルであるとき、前記の任意の置換は環状ではなく、さらに、G3がある結合である場合に、G4はG2に共有結合してもかまわない。
  27. 式中Aが任意に置換された低級アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、ハロゲン、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロヘテロアルキル、低級ペルハロアルキル、水酸基、及びNH2からなる群より選択される請求項26の化合物。
  28. 式中Aが低級アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロヘテロアルキル、水酸基、NH2、及び前記へテロアルキルが一つの炭素原子においてフェニル環に結合し、かつ前記へテロアルキルがO、N、及びSからなる群より選択された一つ以上のヘテロ原子を含む任意に置換されたへテロアルキルからなる群より選択される請求項27の化合物。
  29. 式中Ａが低級アルキル及び前記の任意に置換されたヘテロアルキルからなる群より選択される請求項28の化合物。
  30. 式中A、X1、及びX2が各々独立して水酸基、任意に置換された低級アルキル、ハロゲン、任意に置換された低級ヘテロアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、及び任意に置換された低級アルコキシからなる群より選択される、請求項26の化合物。
  31. 式中A、X1、及びX2各々独立して水素及びメチルからなる群より選択され、かつA、X1、及びX2のうち一つ以上がメチルである請求項30の化合物。
  32. 式中n=1である、請求項26の化合物。
  33. 式中R1及びR2が各々独立して水素、低級アルキルからなる群より選択されるか、または共に任意に置換されたシクロヘクシルを形成してもよい、請求項32の化合物。
  34. 式中R1及びR2が各々水素である、請求項33の化合物。
  35. 構造を有する請求項26の化合物。
    Figure 2007532563
  36. 式中R4、R5、R7、及びR8のうち一つ以上が水素ではない、請求項35の化合物。
  37. 式中前記R4、R5、R7、及びR8のうち一つ以上が低級アルキルである、請求項36の化合物。
  38. 式中前記R4、R5、R7、及びR8のうち一つ以上がメチルである、請求項37の化合物。
  39. 式中R4、R5、R7、及びR8のうち二つ以上がメチルである、請求項35の化合物。
  40. 式中メチルであるR4、R5、R7、及びR8のうち二つ以上が互いにシス形に配置される、請求項39の化合物。
  41. 式中R4及びR7がメチルであり、かつ2及び6の位においてピペラジン環に結合される、請求項35の化合物。
  42. 中R4メチルグループ及びR7メチルグループが互いにシス形に配置される、請求項41の化合物。
  43. 式中R4及びR5がメチルである、請求項35の化合物。
  44. 式中R4メチルグループ及びR5メチルグループが互いにシス形に配置される、請求項43の化合物。
  45. 式中R4、R5、R7、及びR8のうち二つ以上が互いにシス形に配置されたメチルである、請求項39の化合物。
  46. 式中G3がある結合である、請求項35の化合物。
  47. 式中G4が以下の
    Figure 2007532563
     からなる群より選択された構造式を有し、
    式中各X7、各X8及び各X9は各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、ハロゲン、低級ペルハロアルキル、水酸基、任意に置換された低級アルコキシ、低級ペルハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、NH2、及び式中R12が任意に置換された低級アルキル及びHである−CO2R12からなる群より選択され、
    X7及びX8は、G4の隣接する位置に存在する場合に、共にアリール環、ヘテロアリール環、脂肪環またはヘテロ脂肪環を形成してもかまわない。
  48. 式中G3が一つの結合である、請求項47の化合物。
  49. 式中その化合物がhPPARデルタ調整剤である請求項26の化合物。
  50. 式中その化合物が選択的hPPARデルタ調整剤である請求項49の化合物。
  51. 式中その化合物が機能的細胞分析により測定して5μM未満の50％有効濃度(EC50)を有するhPPARデルタを調整する請求項49の化合物。
  52. 構造
    Figure 2007532563
     すなわち薬学的に許容されるN酸化物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、薬学的に許容されるアミド、またはその薬学的に許容される溶媒和物を有する化合物であり、
    式中
    XはCまたはNであり、
    R13は水素、C1−C4アルキル、及び一つまたは複数のフルオロが置換されたC1−C4アルキルからなる群より選択され、
    各R14は水素、C1−C3アルキルからなる群より選択され、iは0、1、または2であり、
    R15はハロゲン、ペルハロメチル、及びペルハロメトキシからなる群より選択され、
    また
    R16は水素、ハロゲン、低級アルキル及び低級アルコキシからなる群より選択される。
  53. 式中R13が水素、メチル、ペルフルオロメチル、ジフルオロメチル及び−CH2−CF3からなる群より選択される請求項52の化合物。
  54. 式中R14が水素、メチル、エチル、及びイソプロピルからなる群より選択される請求項52の化合物。
  55. 式中i＝２であり、かつR14がメチルからなる群より選択される請求項54の化合物。
  56. 式中二つのR14残基が互いにシス形に配置される請求項55の化合物。
  57. 式中二つのR14残基が2と6の位においてピペラジン環に結合する請求項56の化合物。
  58. 式中二つのR14残基が2と3の位においてピペラジン環に結合する請求項56の化合物。
  59. 式中R13が水素、メチル、ペルフルオロメチル、ジフルオロメチル及び−CH2−CF3からなる群より選択される請求項54の化合物。
  60. 式中R15がハロゲン、ペルフルオロメチル及びペルハロメトキシからなる群より選択される請求項52の化合物。
  61. 式中R13が水素、メチル、ペルフルオロメチル、ジフルオロメチル及び−CH2−CF3からなる群より選択される請求項60の化合物。
  62. 式中その化合物がhPPARデルタ調整剤である請求項52の化合物。
  63. 式中その化合物が選択的hPPARデルタ調整剤である請求項62の化合物。
  64. 式中その化合物が機能的細胞分析により測定して5μM未満の50％有効濃度(EC50)を有するhPPARデルタを調整する請求項62の化合物。
  65. ある構造、すなわち薬学的に許容されるN酸化物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、薬学的に許容されるアミド、または薬学的に許容される溶媒和物を有する化合物であり、式中その構造は以下からなる群より選択される。
    Figure 2007532563
    Figure 2007532563
    Figure 2007532563
    Figure 2007532563
    Figure 2007532563
    Figure 2007532563
    Figure 2007532563
    Figure 2007532563
    Figure 2007532563
    Figure 2007532563
  66. ある構造、すなわち薬学的に許容されるN酸化物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、薬学的に許容されるアミド、またはその薬学的に許容される溶媒和物であり、式中その構造は以下の、からなる群より選択される。
    Figure 2007532563
    Figure 2007532563
    Figure 2007532563
    Figure 2007532563
  67. 構造A−B−C、すなわち薬学的に許容されるN酸化物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、薬学的に許容されるアミド、または薬学的に許容される溶媒和物であり、
    式中
    Aは以下の
    Figure 2007532563
    Figure 2007532563
     からなる群より選択され、
    Bは以下の
    Figure 2007532563
     からなる群より選択され、
    Cは以下の
    からなる群より選択される。
    Figure 2007532563
    Figure 2007532563
  68. 式中、Bが以下のからなる群より選択される請求項67の化合物。
    Figure 2007532563
  69. 請求項1の化合物を含む薬学的組成。
  70. さらに薬学的に許容される希釈液またはキャリアーも含む請求項69の薬学的組成。
  71. 式(I)
    Figure 2007532563
     すなわち薬学的に許容されるN酸化物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される代謝産物、薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、薬学的に許容されるアミド、またはその薬学的に許容される溶媒和物の構造を有する化合物であり、
    式中、
    G1は−(CR1R2)n−、−Z(CR1R2)n−、−(CR1R2)nZ−、及び−(CR1R2)rZ(CR1R2)5−からなる群より選択され、式中ZはO、SまたはNR３であり、
    nは1〜5であり、各R1及び各R2が各々独立して水素、ハロゲン、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級ヘテロアルキル、任意に置換された低級アルコキシであるか、または共に任意に置換されたシクロアルキルを形成してもよい式中においてr及びsは各々独立して０または１であり、r及びsは共に０ではなく、各R３は
    水素、任意に置換された低級アルキル、及び任意に置換されたヘテロアルキルからなる群より選択され、A、X1、及びX2は各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、ハロゲン、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロヘテロアルキル、任意に置換された低級アルキニル、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、水酸基、任意に置換された低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、及びNH2からなる群より選択され、G2は、
    式中、Y1はC−R6またはNでありかつY2はC−R6またはNであり、
    各R4及び各R5が各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、ハロゲン、低級ペルハロアルキル、水酸基、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換された低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、低級ペルハロアルコキシ、NH2、
    及び、式中Y2がNであるときY1がNでありかつR5が水酸基またはNH2ではないときにR4が水酸基またはNH2ではない場合に、R11が水素または任意に置換された低級アルキルである−C(O)−O−R11より選択され、
    Wは独立して−CR7R8−及び二重結合によりY1またはY2に結合した−CR7−残基からなる群より選択され、
    Y1またはY2が二重結合によりWに結合するときR6は水素、任意に置換された低級アルキル、水酸基、及び低級ペルハロアルキルからなる群より選択されるかヌル(null)であり、Y1及びY2は共にNであり、R4かR5のいずれかが任意に置換された1−または2−炭素橋を形成するWのいずれかと共に取られてもよい場合に、各uは１または２であり、かつ各tは１または２であり、
    各R7及び各R8は各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、水酸基、任意に置換された低級アルコキシ、シアノ、ハロゲン、低級ペルハロアルキル、NH2、及び窒素環原子に隣接する炭素環原子に結合したときにR7及びR8は水酸基またはNH2ではない場合に、R4及び１つまたは２つの炭素橋を形成するR5と共に取られる残基からなる群より選択され、
    G2残基が5員、6員または7員環を含む場合に、pは１、２または３である
    Figure 2007532563
     の構造を有する5員、6員、あるいは7員の環状の残基であり、
    G3はある結合、二重結合、−(CR９R10)m−、カルボニル基、及び−(CR９R10)mCR９＝C R10−からなる群より選択され、式中ｍは0、1、または2であり、かつ式中各R９及び各R10は各々独立して水素、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、任意に置換されたアリール、低級ペルハロアルキル、シアノ、及びニトロであり、また
    G4は水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換された縮合アリール、任意に置換された縮合ヘテロアリール、及び任意に置換された縮合シクロアルキルからなる群より選択され、G3がある結合である場合に、G4はG2に共有結合してもかまわない。
  72. 式中その化合物がhPPARデルタ調整剤である請求項71の化合物。
  73. hPPARデルタの調整により改善する疾患または状態の治療において投与される請求項72の化合物。
  74. 請求項72の化合物を含む薬学的組成。
  75. さらに薬学的に許容される希釈液またはキャリアーも含む請求項74の薬学的組成。
  76. hPPARデルタの調整により改善する疾患または状態の治療において投与される請求項74の薬学的組成。
  77. 式中の前記hPPARデルタが媒介する疾患または状態が異常脂質血症、代謝症候群X、心不全、コレステロール過剰血症、心血管疾患、II型糖尿病、I型糖尿病、インシュリン抵抗性・高脂血症、肥満症、拒食症・過食症、炎症、治癒を要する傷、及び神経性無食欲症からなる群より選択される請求項73の化合物。
  78. hPPARデルタの調整により改善する疾患または状態の予防または治療のため、薬剤の製造元において使用される請求項73の化合物。
  79. 請求項72の治療に適する量の化合物が投与されている患者のHDLを増加させる方法。
  80. その治療を要する患者のHDLを増加させる薬剤の製造元のための、請求項72の化合物の用途。
  81. 請求項72の治療に適する量の化合物が投与されている患者の2型糖尿病を治療し、インシュリン抵抗性を低下させ、または血圧を低下させる方法。
  82. その治療を要する患者の2型糖尿病を治療し、インシュリン抵抗性を低下させ、または血圧を低下させる薬剤の製造元のための、請求項72の化合物の用途。
  83. 請求項72の治療に適する量の化合物が投与されている患者のLDLcを減少させる方法。
  84. その治療を要する患者のLDLcを減少させる薬剤の製造元のための、請求項72の化合物の用途。
  85. 請求項72の治療に適する量の化合物が投与されている患者のLDL分子の大きさを緻密度の小さなものから通常のものに変える方法。
  86. その治療を要する患者のLDL分子の大きさを緻密度の小さなものから通常のものに変える薬剤の製造元のための、請求項72の化合物の用途。
  87. 請求項72の治療に適する量の化合物が投与されている患者の血管性疾患、冠動脈性心疾患、脳血管疾患及び周辺の脈管疾患などのアテローム性動脈硬化症を治療する方法。
  88. その治療を要する患者の血管性疾患、冠動脈性心疾患、脳血管疾患及び周辺の脈管疾患などのアテローム性動脈硬化症を治療する薬剤の製造元のための、請求項72の化合物の用途。
  89. 請求項72の治療に適する量の化合物が投与されている患者の慢性関節リウマチ、喘息、骨関節症及び自己免疫疾患など、炎症性の疾患を治療する方法。
  90. その治療を要する患者の慢性関節リウマチ、喘息、骨関節症及び自己免疫疾患など、炎症性の疾患を治療する薬剤の製造元のための、請求項72の化合物の用途。
  91. 請求項72の薬効のある量の化合物が投与される、hPPARデルタが媒介する疾患または状態を治療する方法。
  92. ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)と請求項71の化合物との接触、及び細胞表現型、細胞の増殖、前記PPARの活性の観察、または前記PPARと自然な結合パートナーとの結合を含む、前記PPAR機能を調整する方法。
  93. 式中PPARはPPARアルファ、PPARデルタ、PPARガンマからなる群より選択される、請求項92の方法。
  94. その治療を要する患者の識別、及び肥満症、糖尿病、インシュリン過剰症、代謝症候群X、多嚢胞性卵巣症候群、更年期、酸化的ストレスに関連した異常、組織の損傷に対する炎症反応、肺気腫の病原、虚血に関連した内臓の損傷、ドキソルビシンから誘発された心臓の損傷、薬剤から誘発された肝毒性、アテローム性動脈硬化、及び毒性の高い肺の損傷からなる群より選択される疾患または状態の前記患者に対する請求項71の薬効のある量の化合物の投与を含む、前記の疾患または状態を治療する方法。
  95. 式中その化合物がペルオキシソーム増殖活性化受容体(PPAR)機能を調整する、請求項71の化合物。
  96. 式中前記PPARがPPARα、PPARδ、及びPPARγからなる群より選択される、請求項95の化合物。
  97. PPARの調整により改善する疾患または状態の治療において投与される、請求項95の化合物。
  98. 前記の疾患または状態が異常脂質血症、代謝症候群X、心不全、コレステロール過剰血症、心血管疾患、II型糖尿病、I型糖尿病、インシュリン抵抗性・高脂血症、肥満症、拒食症・過食症、炎症、神経性無食欲症及び治癒を要する傷である請求項95の化合物。
  99. 式中前記PPARがPPARα、PPARδ、及びPPARγからなる群より選択される請求項95の化合物。
  100. PPARの調整により改善する疾患または状態の予防または治療のため、薬剤の製造元において使用される請求項71の化合物。
  101. 式中前記PPARがPPARα、PPARδ、及びPPARγからなる群より選択される、請求項100の化合物。
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