MXPA06011691A - Compuestos de aril sulfonamida y sulfonilo como moduladores de los receptores activados por el proliferador del peroxisoma y metodos para tratar trastornos metabolicos. - Google Patents

Compuestos de aril sulfonamida y sulfonilo como moduladores de los receptores activados por el proliferador del peroxisoma y metodos para tratar trastornos metabolicos.

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Abstract

Se describen compuestos de aril sulfonamida y sulfonilo de formula (I) (ver formula (I)) como moduladores de los receptores activados por el proliferador de peroxisoma, composiciones farmaceuticas que comprende los mismos, y metodos para tratar la enfermedad utilizando los mismos.

Description

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los proliferadores de peroxisomas conforman un grupo estructuralmente diverso de compuestos que, cuando se administran a ciertos animales (por ej., a roedores), han mostrado que producen un aumento significativo en el número y en el tamaño de los peroxisomas hepáticos y renales, como así también incrementos concomitantes en la capacidad de los peroxisomas para metabolizar ácidos grasos por medio de una mayor expresión de las enzimas que se requieren para el ciclo de la oxidación (3-Lazarow y Firnxi. Ann. Rev. Cell Biol. 1 :489-530 (1985); Vamecq y Draye, Essays Biochem. 24:1115-225 (1989); y Nelali y otros., 48:5316-5324 (1988)). Los compuestos que activan o interactúan de alguna otra forma con uno o más de los PPARs han participado en la regulación de los niveles de triglicéridos y colesterol en modelos animales. Los compuestos incluidos en este grupo son de la clase de los fibratos de fármacos hipolipidémicos, herbicidas y ftalato plastificantes (Reddy y Lalwani. Crit. Rev. Toxicol. 12:1 -58 (1983)). La proliferación de los peroxisomas también se puede producir mediante factores dietarios o fisiológicos tales como una dieta rica en grasas y la aclimatación al frío.
Los procesos biológicos modulados por PPAR son los modulados por receptores o combinación de receptores que responden a los ligandos de los receptores de PPAR. Estos procesos incluyen, por ejemplo, el transporte de lípidos plasmáticos y catabolismo de ácidos grasos, la regulación de la sensibilidad a la insulina y de los niveles sanguíneos de glucosa relacionados con la hipoglucemia /hiperinsulinemia (que es el resultado de, por ejemplo, el funcionamiento anormal de las células beta pancreáticas, la presencia de tumores secretores de insulina y/o de la hipoglucemia autoinmune resultante de la formación de autoanticuerpos contra la insulina, el receptor de insulina o autoanticuerpos que son estimuladores de las células beta pancreáticas), diferenciación de macrófagos que lleva a la formación de placas ateroscleróticas, respuesta inflamatoria, carcinogénesis, hiperplasia y diferenciación de adipocitos.
Los subtipos de PPAR incluyen PPAR-alfa, PPAR-delta (conocido también como NUC1 , PPAR-beta, y FAAR) y dos isoformas PPAR-gamma. Estos PPAR pueden regular la expresión de genes que son el blanco mediante la unión a elementos de secuencias de ADN, calificados como elementos de respuesta PPAR (PPRE). Hasta la fecha, los PPER se han identificado en los facilitadores de la expresión de gran cantidad de genes que codifican proteínas que regulan el metabolismo lipídico lo cual sugiere que los PPAR desempeñan un rol fundamental en la cascada de señalización adipogénica y en la homeostasis de los lípidos (H. Séller y W. Wahli, Trends Endoodn. Met 291-296, 4 (1993)).
La identificación de un miembro de la superfamilia de receptores nucleares de hormonas activados por estas sustancias químicas (Isseman y Green. Nature 347-645-650 (1990) permitió comprender el mecanismo mediante el cual la proliferación de peroxisomas ejerce su acción pleotrópica.
Nature 347-645-650 (1990)). Posteriormente se demostró que el receptor calificado como PPAR-alfa (o de manera alternativa, PPARa) se activaba mediante una variedad de ácidos grasos de longitud de cadena larga o mediana y estimulaba la expresión de genes que codificaban para las enzimas acil-CoA oxidasa e hidratasa-deshidrogenasa en ratas (todas éstas, enzimas necesarias para la ß-oxidación peroxisomal), como así también para el citocromo P450 4A6 en conejos, una cohidroxilasa de ácidos grasos (Gottlicher y otros. Proc. Nati. Acad. Sci. USA S9:4653-4657 (1992); Tugwood y otros, EMBO J 1 1 :433-439 (1992); Bardoí y otros, Biochem. Biophys. Res. Comm. 192:37-45 (1993): Muerhoff y otros, J Biol. Chem. 267:19051.19053 (1992); y Marcus y otros. Proc. Nati. Acad Sci. USA 90(12):5723-5727 (1993).
Se ha demostrado clínicamente que activadores del receptor nuclear PPAR-gamma (o de manera alternativa PPARy), como por ejemplo troglitazona, incrementan la acción de la insulina, reducen los niveles de glucosa sérica y poseen efectos pequeños pero significativos en la reducción de los niveles séricos de triglicéridos en pacientes con diabetes Tipo 2. Véase, por ejemplo D. E. Kelly y otros. Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes, 90-96. 5 (2), (1998); M. D. Johnson y otros., Ann. Pharmacother.. 337-348. 32 (3), (1997): y M. Leutenegger y otros., Curr. Ther. Res., 403-416, 58 (7), (1997).
PPAR-delta (o de manera alternativa PPAR5) se encuentra ampliamente expresado en el cuerpo y se ha demostrado que conforma un blanco molecular valioso para el tratamiento de la dislipidemia y de otras enfermedades. Por ejemplo, en un estudio reciente efectuado con monos rhesus obesos resistentes a la insulina, se demostró que un compuesto PPAR-delta potente y selectivo disminuye los niveles de VLDL e incrementa los de HDL mediante un mecanismo dependiente de la dosis (Oliver y otros., Proc. Nati. Acad. Sci. U.S., 4.98: 5305, 2001 ).
Dado que existen tres isoformas de PPAR y todas ellas han demostrado desempeñar un rol de gran importancia en el mantenimiento de la homeostasis energética y de otros procesos biológicos fundamentales para el organismo, y que estas isoformas conforman blancos moleculares relevantes para el tratamiento de enfermedades metabólicas y de otra clase, (véase Willson y otros., J. Med. Chem. 43: 527-550 (2000)), en el arte se busca poder identificar compuestos capaces de ¡nteractuar de manera selectiva con una sola de las isoformas PPAR o compuestos factibles de ¡nteractuar con múltiples isoformas PPAR. Se podría hallar una gran variedad de usos para dichos compuestos, como por ejemplo, en el tratamiento o prevención de la obesidad, diabetes, dislipidemia, síndrome metabólico X y otros usos.
RESUMEN DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con compuestos con estructura de arilosulfonamida y sulfonilo que son útiles como moduladores de PPAR y con métodos para el tratamiento de trastornos metabólicos. Una realización de la invención la conforman los compuestos que poseen la Fórmula estructural (1 ) o un N-óxido, profármaco, metabolito, sal, éster, amida o solvato de uso farmacéutico aceptable: donde: G-i se selecciona del grupo que consta de -(CRiR2)n-, -Z(CR R2)n-. - (CR1R2)Z- y (CR1R2)rZ(CR1R2)s-, donde Z es O, S o NR3; n es 1-5; r y s son cada uno, independientemente 0 o 1 , donde R-? y cada R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroalquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido o juntos pueden formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido: r y s no son 0: cada R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido y heteroalquilo opcionalmente sustituido; A, Xi, y X2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, halógeno, heterolaquilo opcionalmente sustituido, cicloheteroalquilo opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, hidroxi, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, nitro, ciano y NH2: G2 es un resto cíclico de 5, 6 o 7 miembros que tiene la estructura: o donde Yi es C-R6 o N y Y2 es C- R6 o N; cada R y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, halógeno, perhaloalquilo inferior, hidroxi, heteroalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, nitro, ciano, perhaloalcoxi inferior, NH2, y -C(0)-0-Rn donde R es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido, a condición de que R4 no sea hidroxi o NH2 cuando Y-i es N y R5 no es hidroxi o NH2 cuando Y2es N; W se selecciona independientemente del grupo que consta de -CR7R8 y un resto -CR7 unido junto a ^ o Y^mediante un doble enlace; R6 se selecciona independientemente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, hidroxi y perhaloalquilo inferior, o es nulo cuando Y-i o Y2 está unidos a W mediante un doble enlace; cada u vale 1 ó 2, y cada t vale 1 ó 2 a condición de que cuando ambos Yi e Y2 son N, uno de los R ÓR5 pueden tomarse juntos con un W para formar un resto en puente opcionalmente sustituido de 1 o 2 átomos de carbono; cada R7 y Re se selecciona independientemente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, ciano, halógeno, perhaloalquilo inferior. NH2 y un resto que puede tomarse junto con R4 y R5 forma un puente de 1 o 2 átomos de carbono a condición de que R7 y R8 no sean hidroxi o NH2 cuando se encuentra unido a un átomo de carbono de un anillo adyacente a un átomo de nitrógeno de un anillo; p vale 1 , 2 o 3 a condición de que el resto G2 esté formado por un anillo de 5, 6 o 7 miembros; G3 se selecciona del grupo que consta de un enlace, un doble enlace, -(CRgR10)m- carbonilo y -(CR9R10) donde m vale 0, 1 o 2 y donde cada R9 y cada R 0 es un hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, perhaloalquilo inferior, ciano y nitro; y G4 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloheteroalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, arilo fusionado opcionalmente sustituido, heteroarilo fusionado opcionalmente sustituido y cicloalquilo fusionado opcionalmente sustituido; a condición de que cuando G3 es un enlace, G puede estar unido covalentemente a G2. En ciertas realizaciones de la invención, existe además la condición de que cuando G4 es dicho cicloheteroalquilo opcionalmente sustituido, esos sustituyentes opcionales son no cíclicos. Una realización de preferencia de la invención es un compuesto que tiene la formula estructural (I), donde G1 es -(CR-iR2)n- Otra realización de preferencia de la presente invención es un compuesto que posee la formula estructural (I) donde cada R-i y cada R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consta de hidrógeno, metilo, etilo y propilo, o juntos pueden formar un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Otra realización de preferencia de la presente invención es un compuesto que posee la formula estructural (I) donde cada R-i y cada R2 son cada uno hidrógeno. Otra realización de preferencia de la presente invención es un compuesto que posee la formula estructural (I) n= 1. Una realización de preferencia de la presente invención es un compuesto que posee la formula estructural (I) donde d es -CH2 y A se elige del grupo que consta de alquilo inferior, cicloalquilo opcionalmente sustituido cicloheteroalquilo opcionalmente sustituido, hidroxi, NH2 y heteroalquilo opcionalmente sustituido donde dicho heteroalquilo está unido al anillo fenilo en un átomo de carbono y dicho heteroalquilo contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consta de O, N y S. Otra realización de la invención es un compuesto que tiene la fórmula estructural del grupo que consta de: Otra realización de preferencia de la invención la conforman compuestos de las estructuras (ll)-(IV) donde A se selecciona del grupo que consta de alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, halógeno, heteroalquilo opcionalmente sustituido, cicioheteroalquilo opcionalmente sustituido, perhaloalquilo inferior, hidroxi y NH2. Otra realización de preferencia de la invención es un compuesto de estructura (ll)-(IV) donde A se selecciona del grupo que consta de alquilo inferior, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicioheteroalquilo opcionalmente sustituido, hidroxi, NH2 y heteroalquilo opcionalmente sustituido donde dicho heteroalquilo está unido al anillo fenilo en un átomo de carbono y dicho heteroalquilo contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consta de O, N y S Otra realización de preferencia de la invención es un compuesto de estructura (ll)-(IV) donde A se selecciona del grupo que consta de alquilo inferior y un heteroalquilo opcionalmente sustituido. Otra realización de preferencia de la invención es un compuesto de estructura (ll)-(IV) donde A , y X2 se seleccionan cada uno, independientemente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, perhaloalquilo inferior y halógeno, Otra realización de preferencia de la invención es un compuesto de estructura (ll)-(IV) donde al menos uno de A, Xi y X2 es metilo.
Otra realización de la invención es un compuesto donde G2 se selecciona del grupo que consta de: donde cada !¾, cada R5, cada R7 y cada R8 se selecciona independientemente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, halógeno, perhaloalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, nitro, ciano, carboxi y NH2, o juntos pueden formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido; cada Q es cada uno independientemente -CR7R8-, a condición de que R4) R5, R7 y R8 no sean hidroxi o NH2 cuando se unen a un átomo de carbono de un anillo adyacente a un átomo de nitrógeno de un anillo; q vale 1 o 2.
Otra realización de la invención es un compuesto donde A se selecciona del grupo que consta de alquilo inferior, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloheteroalquilo opcionalmente sustituido, hidroxi, NH2, y heteroalquilo opcionalmente sustituido, donde dicho heteroalquilo se une al anillo fenilo en un átomo de carbono y dicho heteroalquilo contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consta de O, N y S. Otra realización de la invención es un compuesto de formula estructural (I), donde p vale 2: cada W es CR7R8 o es un resto -CR7- unido a Y2 mediante un doble enlace; y Yi es N. Esta realización se prefiere aún más cuando, de manera adicional, Yi es N. Otra realización de la invención es un compuesto de formula estructural (I), donde cada W es CR7R8 y Y2 es N. Esta realización se prefiere aún más cuando, de manera adicional, Yi es N. Otra realización de la invención es un compuesto de formula estructural (I), donde G2 está formado por al menos un centro quiral. Otra realización de la invención es un compuesto que tiene la formula estructural seleccionada del grupo que consta de: Otra realización de la invención es un compuesto de fórmula estructural (I), donde G3 es un enlace. Ora realización de la invención es un compuesto de fórmula estructural (I), donde G es un arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilo fusionado opcionalmente sustituido o heteroarilo fusionado opcionalmente sustituido. Otra realización de la invención es un compuesto de fórmula estructural (I), donde G4 posee una formula estructural seleccionada del grupo que consta de: donde cada X7, cada X8 y cada Xg se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, halógeno, heteroalquilo inferior opcionalmente sustituido, perhaloalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, perhaloalcoxi inferior, nitro, ciano, NH2 y -C02R12, donde F½ se selecciona del grupo que consta de alquilo inferior opcionalmente sustituido e H; además, siempre que cuando X7 y X8 estén presentes en posiciones de anillos adyacentes de G , X7 y X8 pueden formar juntos un arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo alifático o anillo heteroalifático. Otra realización de la invención es un compuesto donde X7 se selecciona del grupo que consta de halógeno, perhaíoalquilo inferior o perhaloalcoxi inferior y X8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, perhaíoalquilo inferior y perhaloalcoxi inferior. Otra realización de la invención es un compuesto donde el compuesto es un modulador hPPAR-delta. Otra realización de la invención es un compuesto donde el compuesto es un modulador selectivo hPPAR-delta. Otra realización de la invención es un compuesto donde el compuesto modula a hPPAR-delta y tiene un valor de EC5o inferior a 5 µ? medido mediante un ensayo funcional de células. Otra realización de la presente invención es un compuesto que posee una formula estructural seleccionada del grupo que consta de: o un N-óx¡do, profármaco, metabolito, sal, éster, amida o solvato de uso farmacéutico aceptable, donde: Gi es -(CR1R2)n- donde n vale de 1 a 5 y cada Ri y cada R2 es cada uno independientemente hidrógeno, flúor, alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroaiquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido y perhaloalquilo inferior o juntos pueden formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido; A, Xi y X2 se seleccionan cada uno del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, halógeno, heteroaiquilo opcionalmente sustituido, cicioheteroalquilo opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, hidroxi, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, nitro, ciano y NH2: cada R4, cada R5, cada R7 y cada Re se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, halógeno, perhaloalquilo inferior, hidroxi, heteroaiquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, nitro, ciano, perhaloalcoxi inferior, NH2 y -C(0)-0-Rn, donde Rn es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido; R6 se selecciona de entre el grupo que consta de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, hidroxi y Ci-4 perhaloalquilo; u vale 1 o 2; t vale 1 o 2; G3 se selecciona del grupo que consta de un enlace, un doble enlace, -(CRgR-io)m- carbonilo y donde m vale 0, 1 o 2 y donde cada Rg y cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, perhaloalquilo inferior, ciano y nitro: y G4 se selecciona del grupo que consiste en arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloheteroalquilo opcionalmente sustituido cicloalquenilo opcionalmente sustituido, arilo fusionado opcionalmente sustituido, heteroarilo fusionado opcionalmente sustituido y cicloalquilo fusionado opcionalmente sustituido: a condición de que cuando G4 es dicho cicloheteroalquilo opcionalmente sustituido, dichos sustituyentes opcionales no son ciclos: y además con la condición de que cuando G3 es un enlace, G4 se puede unir por un enlace covalente a G2.
Otra realización de la invención es un compuesto donde A se selecciona del grupo que consta de alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, halógeno, heteroalquilo opcionalmente sustituido, cicloheteroalquilo opcionalmente sustituido, perhaloalquilo inferior, hidroxi y NH2. Otra realización de la invención es un compuesto donde A se selecciona del grupo que consta de alquilo inferior, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloheteroalquilo opcionalmente sustituido, hidroxi, NH2 y heteroalquilo opcionalmente sustituido donde dicho heteroalquilo se encuentra unido al anillo fenilo en un átomo de carbono y dicho heteroalquilo contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consta de O, N y S.
Otra realización de la invención es un compuesto donde A se selecciona del grupo que consta de alquilo inferior y un heteroalquilo opcionalmente sustituido. Otra realización de la invención es un compuesto donde A, X-i y X2 son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, halógeno, heteroalquilo inferior opcionalmente sustituido, perhaloalquilo, perhaioaicoxi y alcoxi inferior opcionalmente sustituido. Otra realización de la invención es un compuesto donde A, X-i y X2 son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consta de hidrógeno y metilo y al menos uno de A, X1 y X2 es metilo. Otra realización de la invención es un compuesto donde n= 1. Otra realización de la invención es un compuesto donde R-? y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo inferior o juntos forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido. Otra realización de la invención es un compuesto donde Ri y R2 son cada uno hidrógeno. Otra realización de la invención es un compuesto que tiene la estructura Otra realización de la invención es un compuesto donde al menos uno de R4, R5, R7 y R8 no es hidrógeno.
[0046] Otra realización de la invención es un compuesto donde al menos uno de R4l R5, R7 y R8 es un alquilo inferior.
[0047] Otra realización de la invención es un compuesto donde al menos uno de R4, R5, R7 y R8 es metilo. Sin embargo, otra realización de la invención es un compuesto donde al menos dos de R l R5, R7 y R8 son metilo.
[0048] Otra realización de la invención es un compuesto donde al menos dos de R4, R5, R7 y R8 que son metilo, tienen orientación cis entre si.
[0049] Otra realización de la invención es un compuesto donde R y R7 son metilo y están unidos al anillo de piperazina en las posiciones 2 y 6.
[0050] Otra realización de la invención es un compuesto donde R4 y R7 son grupos metilo con orientación cis entre si.
[0051] Otra realización de la invención es un compuesto donde R4 y R5 son metilos.
[0052] Otra realización de la invención es un compuesto donde R4 y R5 son grupos metilo con orientación cis entre si.
[0053] Otra realización de la invención es un compuesto donde al menos dos de R4) R5, R7 y R8 son metilo con orientación cis entre si.
[0054] Otra realización de la invención es un compuesto donde G3 es un enlace.
[0055] Otra realización de la invención es un compuesto donde G4 posee una formula estructural seleccionada del grupo que consta de: donde cada X7, X8 y X9 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, halógeno, perhaloalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, perhaloalcoxi inferior, nitro, ciano, NH2, y CO2R-i2 donde R 2 es un alquilo inferior opcionalmente sustituido e H; X7 y X8, cuando están presentes en sitios adyacentes de G4, pueden formar juntos un arilo, heteroarilo, anillo alifático o heteroalifático donde cada X7, X8 y Xg se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, halógeno, perhaloalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, perhaloalcoxi inferior, nitro, ciano, NH2, y CO2Ri2 donde F½ es un alquilo inferior opcionalmente sustituido e H; X7 y X8, cuando están presentes en sitios adyacentes de G4, pueden formar juntos un arilo, heteroarilo, anillo alifático o heteroalifático Otra realización de la invención es un compuesto donde G3 un enlace. Otra realización de la invención es un compuesto donde el compuesto es un modulador hPPAR-delta. Otra realización de la invención es un compuesto donde el compuesto es un modulador hPPAR-delta, selectivo. Otra realización de la invención es un compuesto donde el compuesto modula a hPPAR-delta y tiene un valor de EC50 inferior a 5 µ? medido mediante un ensayo funcional de células. Otra realización de la invención es un compuesto que tiene la estructura o un N-óxido, profármaco, metabolito, sal, éster, amida o solvato de uso farmacéutico aceptable, donde: X es C o N: R-I3 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, CrC alquilo y C1-C4 alquilo mono o múltiple sustituido con flúor; cada R14 se selecciona cada uno del grupo que consta de hidrógeno, C C3 alquilo; i es 0, 1 o 2 R15 se selecciona del grupo que consta de halógeno, perhalometilo y perhalometoxi y R-I6 se selecciona de entre el grupo que consta de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, y alcoxi inferior. Otra realización de la invención es un compuesto donde R 3 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, metilo, perfluorometilo, difluorometilo y -CH2CF3. tra realización de la invención es un compuesto donde R14 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, metilo, etilo e isopropilo. Otra realización de la invención es un compuesto donde i= 2y R-14 se selecciona del grupo que consta de metilo. Otra realización de la invención es un compuesto donde dos restos R 4 tienen orientación cis entre si. Otra realización de la invención es un compuesto donde dos restos R-i4 están unidos al anillo piperazina en las posiciones 2 y 6. Otra realización de la invención es un compuesto donde dos restos Ru están unidos al anillo de piperazina en las posiciones 2 y 3.
Otra realización de la invención es un compuesto donde R13 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, metilo, perfluorometilo, difluorometilo y -CH2-CF3. Otra realización de la invención es un compuesto donde R-|5 se selecciona del grupo que consta de halógeno, perfluorometilo y perfluorometoxi. Otra realización de la invención es un compuesto donde R13 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, metilo, perfluorometilo, difluorometilo y -CH2-CF3. Otra realización de la invención es un compuesto donde el compuesto es un modulador hPPAR-delta. Otra realización de la invención es un compuesto donde el compuesto es un modulador hPPAR-delta selectivo. Otra realización de la invención es un compuesto donde el compuesto modula a hPPAR-delta y tiene un valor de EC5o inferior a 5 µ? medido mediante un ensayo funcional de células. Otra realización de la invención es un compuesto que tiene una estructura o es un N-óxido, profármaco, metabolito, sal, éster, amida o solvato aceptables para uso farmacéutico, donde la estructura se selecciona del grupo que consta de las estructuras que aquí se exhiben como Ejemplos I- Otra realización de la invención es un compuesto o un N-óxido, profármaco, metabolito, sal, éster, amida o solvato aceptables para uso farmacéutico seleccionados del grupo que consta de: ?? Otra realización de la invención es un compuesto o un N-óxido, profármaco, metabolito, sal, éster, amida o solvato donde el compuesto es de la estructura A-B-C donde los restos A, B y C se seleccionan independientemente de las columnas respectivas de la Tabla 1. Se prevé que los compuestos de esta realización posean actividad moduladora PPAR-delta.
CUADR01 Los expertos en la técnica reconocerán que en la Tabla 1 se revelan los compuestos individuales como si todas las combinaciones de los restos A, B y C fueran creadas individualmente. A modo de ilustración se incluyen a continuación los ejemplos específicos de los compuestos de esa realización tal como se los revela más arriba en la Tabla 1 : El resto A extraído de la fila 2, el resto B extraído de fila 4 y el resto C extraído de la fila 9 se combinan y forman en forma conjunta el siguiente ejemplo específico: El resto A extraído de la fila 2, el resto B extraído de la fila 4 y el resto C extraído de la fila 7 se combinan y forman en forma conjunta el siguiente ejemplo específico: OCF3 El resto A extraído de la fila 6, el resto B extraído de fila 9 y el resto C extraído de la fila 43 se combinan y forman en forma conjunta el siguiente ejemplo específico: Otra realización de la invención es un compuesto para ser usado en el tratamiento de una enfermedad o estado que mejora mediante la modulación ejercida por un hPPAR-delta. Otra realización de la invención es una composición farmacéutica compuesta que posee un compuesto de fórmula estructural (I). Otra realización de la invención es una composición farmacéutica que además comprende un diluyente o vehículo aceptable para uso farmacéutico. Otra realización de la invención es una composición para ser usada en el tratamiento de una enfermedad o estado que mejora mediante la modulación ejercida por un hPPAR-delta. Las enfermedades o estados específicos incluyen pero no se limitan a la dislipemia, síndrome metabólíco X, insuficiencia cardiaca, hipercolesterolemia, enfermedad cardiovascular, diabetes tipo II Mellitus, diabetes tipo I, hiperlipidemia, resistencia a la insulina, obesidad, anorexia, bulimia, inflamación, heridas y anorexia nerviosa. Otra realización de la invención es un compuesto para ser usado en la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de una enfermedad o condición que mejora mediante la modulación ejercida por un hPPAR-delta. Otra realización de la invención es un compuesto, un profármaco aceptable para uso farmacéutico, metabolito activo para uso farmacéutico o sal aceptable para uso farmacéutico con un valor de EC50 inferior a 5 µ? medido mediante un ensayo funcional de células. Otra realización de la invención es un método para elevar los niveles de HDL a un sujeto mediante la administración de una cantidad terapéutica de un compuesto de la invención. Otra realización de la invención es el uso de un compuesto modulador de hPPAR-delta de la invención para la fabricación de un medicamento para la elevación de los niveles de HDL en un paciente que lo necesita. Otra realización de la invención es un método para tratar la Diabetes Tipo 2, disminuir la resistencia a la insulina o hacer disminuir la presión arterial en un sujeto y comprende la administración de una cantidad terapéutica de un compuesto de la invención. Otra realización de la invención es el uso de un compuesto modulador de hPPAR-delta de la invención para fabricar un medicamento para el tratamiento de la Diabetes Tipo 2, disminuir la resistencia a la insulina o hacer descender la presión arterial a un paciente que lo necesita. Otra realización de la invención es un método para disminuir los niveles de LDLc a un sujeto mediante la administración de una cantidad terapéutica de un compuesto de la invención. Otra realización de la invención es el uso de un compuesto modulador de hPPAR-delta de la invención para la fabricación de un medicamento para la disminución de los niveles de LDLc a un paciente que lo necesita. Otra realización de la invención es un método para cambiar el tamaño de la partícula de LDL de densidad baja a normal en un sujeto mediante la administración de una cantidad terapéutica de un compuesto modulador de hPPAR-delta de la invención. Otra realización de la invención es el uso de un compuesto de la invención modulador de hPPAR-delta para la fabricación de un medicamento para llevar el tamaño de las partículas de LDL de densidad baja a normal en un paciente que lo necesita. Otra realización de la invención es un método para tratar enfermedades ateroscleróticas incluyendo enfermedades vasculares, cardiopatías coronarias, enfermedades cerebrovasculares y enfermedades de los vasos periféricos en un sujeto mediante la administración de una cantidad terapéutica de un compuesto modulador de hPPAR-delta de la invención. Otra realización de la invención es el uso de un compuesto modulador de hPPAR-delta de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades ateroscleróticas incluyendo enfermedades vasculares, cardiopatías coronarias, enfermedades cerebrovasculares y enfermedades vasculares periféricas a un paciente que lo necesita. Otra realización de la invención es un método para tratar enfermedades inflamatorias incluyendo artritis reumatoidea, asma, osteoartritis y enfermedades autoinmunes mediante la administración de una cantidad terapéutica de un compuesto modulador de hPPAR-delta de la invención. Otra realización de la invención es el uso de un compuesto modulador de hPPAR-delta de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, incluyendo artritis reumatoidea, asma, osteoartritis y enfermedades autoinmunes en un paciente que lo necesita. Otra realización de la invención es un método de tratamiento de una enfermedad o estado mediado por hPPAR-delta mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención o una sal, éster, amida o profármaco aceptables para uso farmacéutico. Otra realización de la invención es un método para modular la función de los receptores activadores de la proliferación de los peroxisomas (PPAR) que comprende el contacto de dichos PPAR con un compuesto de la Reivindicación 1 y el monitoreo del cambio en el fenotipo y proliferación celulares, actividad de los PPAR, o enlace de dichos PPAR con un compuesto que se una naturalmente. Otra realización de la invención es un método para modular la función de los receptores activadores de la proliferación de los peroxisomas, donde el PPAR se selecciona del grupo que consiste en PPAR-alfa, PPAR-delta y PPAR-gamma. Otra realización de la invención es un método para el tratamiento de una enfermedad que comprende la identificación de un paciente que lo requiere, y la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención a ese paciente donde la enfermedad se selecciona de un grupo que comprende la obesidad, diabetes, hiperinsulinemia, síndrome metabólico X, síndrome del ovario poliquístico, climaterio, trastornos asociados con el estrés oxidativo, respuesta inflamatoria a heridas en los tejidos, patogénesis del enfisema, lesión en órganos asociada con la isquemia, lesión cardíaca provocada por doxorrubicina, hepatotoxicidad provocada por fármacos, aterosclerosis y lesión pulmonar hipertóxica.
Otra realización de la invención es un compuesto con fórmula estructural (I) que modula la función de los receptores activadores de la proliferación de los peroxisomas (PPAR). Otra realización de la invención es el compuesto de la invención que modula la función' del receptor activador de la proliferación de peroxisomas (PPAR), donde el PPAR se selecciona del grupo que consiste en PPARa, PPAR5 y PPARy. Otra realización de la invención es un compuesto para ser usado en el tratamiento de una enfermedad o estado que mejora mediante la modulación de PPARa, PPAR5 y PPARy. Las enfermedades o estados específicos incluyen pero no se limitan a la dislipemia, síndrome metabólico X, insuficiencia cardiaca, hipercolesterolemia, enfermedad cardiovascular, diabetes tipo II Mellitus, diabetes tipo I, hiperlipidemia resistente a la insulina, obesidad, anorexia, bulimia, inflamación y anorexia nervosa. Otra realización de la invención es un compuesto o composición para su uso en la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de una enfermedad o condición que mejora mediante la modulación de un PPARa, PPAR5 y PPARy.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención revela que los compuestos de sulfonamida fenilo alquilo sustituidos también sustituidos con un resto ácido o éster pueden modular por lo menos la función de un receptor (PPAR) activador de la proliferación de los peroxisomas. Los compuestos descritos en el presente pueden activar tanto a PPAR-delta como PPAR-gamma o PPAR-alfa y PPAR- delta, o los tres subtipos PPAR, o activar predominantemente de manera selectiva h PPAR-gamma, hPPAR-alfa o hPPAR-delta La presente invención se relaciona con un método para modular la función de al menos un receptor (PPAR) activador de los peroxisomas que comprende el paso de contactar el PPAR con un compuesto de Fórmula I tal como se describe aquí. Se puede monitorear el cambio en el fenotipo y proliferación celulares, la actividad de los PPAR, la expresión de los PPAR o el enlace de los PPAR con un componente natural del enlace. Esos métodos pueden ser modos de tratamiento de la enfermedad, ensayos biológicos, ensayos celulares y ensayos bioquímicos o similares. La presente invención describe los métodos para el tratamiento de una enfermedad incluyendo la identificación de un paciente que requiera el • mismo, y la administración a ese paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula 1 , tal como se describe en la presente. De este modo, en ciertas realizaciones, la enfermedad a tratarse por medio de los métodos de la presente invención se selecciona entre el grupo que comprende obesidad, diabetes, hiperinsulinemia, síndrome metabólico X, síndrome del ovario poliquístico, climaterio, trastornos asociados con el estrés oxidativo, respuesta inflamatoria a heridas en los tejidos, patogénesis del enfisema, lesión en órganos asociada con la isquemia, lesión cardíaca provocada por doxorrubicina, hepatotoxicidad provocada por fármacos, aterosclerosis y lesión pulmonar hipertóxica.
TERMINOLOGÍA QUÍMICA Un grupo "acetilo" se refiere al grupo -C(=O)CH3. El termino "acilo" incluye sustituyentes alquilo, arilo o heteroarilo unidos al compuesto a través de un grupo funcional carbonilo (ej. -C(O)-alquilo, -C(O)-arilo, etc.). Un grupo "alcoxi se refiere a un grupo RO-, donde R es como se define aquí. El grupo alcoxi también podría ser un "alcoxi inferior" con entre 1 a 5 átomos de carbono. El grupo alcoxi de los compuestos de la invención puede designarse como "C,-C4 alkoxi" o designaciones similares. Un grupo alcoxi puede sustituirse opcionalmente en un átomo de carbono con uno o más grupos o sustituyentes reemplazando un átomo de hidrógeno. Los grupos y sustituyentes que pueden reemplazar átomos de hidrógeno incluyen pero no se limitan a halógeno, perhaloalquilo, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, perfluoroalquilo, ciano, carbonilo, carboxi, carboxiester, éter, amino, tiocarbonilo. O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, O-carboxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato y nitro.
Un grupo "alcoxialcoxi" se refiere a un grupo -, donde R es como se define aquí. Un grupo "alcoxialquilo" se refiere a un grupo , donde R y R' son como se define aquí. Como se usa aquí, el término "alquilo" se refiere a un grupo idrocarbonado alifático. El resto alquilo puede ser un grupo "alquilo saturado", lo cual significa que no contiene ningún resto alqueno o alquino. El resto alquilo también puede ser un resto "alquilo insaturado", lo cual significa que contiene por lo menos un resto alqueno o alquino. Un resto "alqueno" se refiere a un grupo que consiste en por lo menos dos átomos de carbono y por lo menos un doble enlace carbono-carbono, y un resto "alquino" se refiere a un grupo que consiste en por lo menos dos átomos de carbono y por lo menos un enlace triple carbono-carbono. El resto alquilo, ya sea saturado o insaturado, puede ser ramificado, de cadena lineal o cíclico. El resto "alquilo" puede tener entre 1 y 40 átomos de carbono (siempre que aparezca en el presente, un rango numérico entre "1 y 40" se refiere a cada entero en dicho rango: por ejemplo: "1 a 40 átomos de carbono" significa que el grupo alquilo puede consistir en 1 átomo de carbono. 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta inclusive 40 átomos de carbono, aunque la definición actual comprende la aparición del término "alquilo" donde no se designa un rango. numérico). El grupo alquilo puede ser un "alquilo medio" con entre 1 y 20 átomos de carbono. El grupo alquilo puede ser un "alquilo inferior" con entre 1 y 5 átomos de carbono. El grupo alquilo de los compuestos de la invención puede designarse como "CrC4 alquilo" o designaciones similares. Solo a modo de ejemplo, "C C4 alquilo" indica que hay entre uno y cuatro átomos de carbono en la cadena alquilo, es decir, se selecciona la cadena alquilo entre el grupo que comprende metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, ¡so-butilo, sec-butilo, y t-butilo. Los grupos alquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, de ninguna manera, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, hexiio, etenilo, propenilo, butenilo, ciclopropilo, ciclohexilo, y similar. Un grupo alquilo puede sustituirse opcionalmente con uno o más grupos o sustituyentes reemplazando un átomo de hidrógeno. Los grupos y sustituyentes que pueden reemplazar átomos de hidrógeno incluyen pero no se limitan a halógeno, perhaloalquilo, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, perfluoroalquilo, ciano, carbonilo, carboxi, carboxiester, éter, amino, tiocarbonilo, O-tiocarbonilo, N-tiocarbamilo, C-amido. N-amida, S-sulfonamida, N-sulfonamida, C-carboxi, O-carboxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato y nitro. El término "alquilamino" se refiere al grupo -NRR', donde R y R' son como se define aquí. R y R' tomados juntos, pueden formar opcionalmente un sistema de anillo cíclico. El término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo que se sustituye en los dos extremos (es decir un di-radical). Así, metileno, (-CH2-) etileno (-CH2CH2-) y propileno (-CH2CH2CH2-) son ejemplos de grupos alquílenos. De manera similar, los grupos "alquenilenos" y "alquinilenos" se refieren a restos alquenos y alquinos di-radicales, respectivamente. Un grupo alquileno puede ser opcionalmente sustituido. Una "amida" es un resto químico con fórmula -C(O)NHR o -NHC(O)R, donde R está opcionalmente sustituida que se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ( unido a través de un anillo carbonado) y heteroalicíclico (unido a través de un anillo carbonado). Una amida puede ser un aminoácido o una molécula peptídica unida a una molécula de la presente invención que, por consiguiente, constituye un profármaco. Cualquier cadena lateral con grupos amino, hidroxi o carboxilo de los compuestos de la presente invención se pueden transformar en una amida. Los procedimientos y grupos específicos a ser utilizados para lograr dichas amidas son conocidos por quienes dominan el arte y se pueden encontrar fácilmente en fuentes de referencia como Greene y Wuts. Grupos Protectores en Síntesis Orgánica, 3er Ed. John Wiley & Sons, New York, NY, 1999 que aquí se incorpora en su totalidad a modo de referencia. Un grupo "C-amido se refiere a un grupo -C(=O)-NR2 en el que R es como se define aquí. Un grupo "N-amido se refiere a un grupo RC(=O)NH- en el que R es como se define aquí. El término "aromático" o "arilo" se refiere a un grupo aromático que posee al menos un anillo con un sistema de electrón pi conjugado e incluye ambos grupos arilo carbocíclico (por ej. fenilo) y arilo heterocícliclo (o "heteroarilo" o "heteroaromático") (por ej., piridina). El término incluye grupos monocícliclos o policíclicos de anillos fusionados (es decir, anillos que comparten pares de átomos de carbono adyacentes). El término "carbocíclico" se refiere a un compuesto que contiene una o más estructuras unidas mediante enlaces covalentes y los átomos que constituyen el anillo son todos carbonos. De este modo, el término distingue entre anillos carbocíclicos y heterocíclicos en los cuales la estructura del anillo contiene al menos un átomo que no es carbono. Un grupo arilo o aromático puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos o sustituyentes que reemplazan a un átomo de hidrógeno. Los grupos y sustituyentes que pueden reemplazar a átomos de hidrógeno incluyen, pero no se limitan, a halógenos, perhaloalquilo, heteroalquilo, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, perfluoroalquilo, ciano, carbonilo, carboxi, carboxiester, éter, amina, tiocarbonilo. O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, O-carboxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato y nitro. Un grupo "O-carbamilo" se refiere a un grupo -OC(=0)-NR, en el que R es como se define aquí. Un grupo "N-carbamilo" se refiere a un grupo ROC(=0)NH- en el que R es como se define aquí. Un grupo ?-carboxi" se refiere a un grupo RC(=O)O- , donde R es como se define aquí. Un grupo "C-carbox¡" se refiere a un grupo -C(=O)OR- , donde R es como se define aquí.
[0123] Un grupo "ciano" se refiere a un grupo -CN.
El término "cicloalquilo" se refiere a un radical mono o policíclico que sólo contiene carbono e hidrógeno y que puede ser saturado o parcial o totalmente insaturado. Un grupo cicloalquilo puede sustituirse opcionalmente. Los grupos cicloalquilo de preferencia incluyen grupos que contienen entre tres y doce átomos que forman anillos, preferentemente, 5 a 10 átomos que forman anillos. Los ejemplos a modo ilustrativo de los grupos cicloalquilo incluyen los siguientes restos: co oo o oo co y sim ·ilares. Un grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos o sustituyentes que reemplazan a un átomo de hidrógeno. Los grupos y sustituyentes que pueden reemplazar a átomos de hidrógeno incluyen, pero no se limitan, a halógenos, perhaloalquilo, hidroxi, alcoxi, paerhaloalcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltío, perfluoroalquilo, ciano, carbonilo, carboxi. carboxiéster, éter, amina, tiocarbonilo, O-tiocarbamilo, N- tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, O-carboxi, ¡socianato, tiocianato, isotiocianato y nitro. El término "éster" se refiere a un resto químico con formula -COORe, donde Re está opcionalmente sustituido y se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloaiquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono de un anillo) y heteroalicíclico (unido a través de un carbono de un anillo). Cualquier cadena lateral con grupos amino, hidroxi o carboxilo de los compuestos de la presente invención se pueden transformar en un éster. Los procedimientos y grupos específicos para lograr producir dichos ésteres son conocidos por quienes dominan el arte y se pueden encontrar fácilmente en las fuentes de referencias como Greene y Wuts, Grupos Protectores en Síntesis Orgánica, 3er Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999 que se incorpora en su totalidad a modo de referencia. El término "halo" o, de manera alternativa, "halógeno" significan fluorado, clorado, bromado o yodado. Los grupos halogenados de preferencia son fluorado, clorado y bromado. Los términos "haloalquilo", "haloalquenilo", "haloalquinilo" y "haloalcoxi" incluyen las estructuras alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi que están sustituidas con uno o más grupos halo o con sus combinaciones. Los términos "fluoroalquilo" y "fluoroalcoxi" incluyen los grupos haloalquilo y haloalcoxi, respectivamente, en el que el halógeno es flúor. Los términos "heteroalquilo", "heteroalquenilo" y "heteroalquinilo" incluyen radicales alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituidos que tienen uno o más átomos de la cadena del esqueleto seleccionados de entre un átomo que no sea carbono, por ej., oxígeno, nitrógeno, azufre, fósforo o sus combinaciones. El heteroátomo en el grupo heteroalquilo puede encontrase en la cadena del esqueleto o en un extremo de ésta (por ej., ambos -CH2-0-CH3 y -CH3-CH2-OH son grupos heteroalquilo). Un grupo heteroalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos o sustituyentes que reemplazan a un átomo de hidrógeno. Los grupos y sustituyentes que pueden reemplazar a átomos de hidrógeno incluyen, pero no se limitan, a halógenos, perhaloalquilo, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, arüoxi, mercapto, alquiltio, ariltio, perfluoroalquilo, ciano, carbonilo, carboxi, carboxiester, éter, amina, tiocarbonilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, O-carboxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato y nitro. Los términos "heteroarilo" o, alternativamente, "heteroaromático" se refieren a un grupo arilo que incluye uno o más anillos con heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Un grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido. Un resto "heteroaromático" o "heteroarilo" que contiene N se refiere a un grupo aromático en el cual al menos un átomo del esqueleto del anillo es nitrógeno. El grupo heteroarilo policíclico puede estar fusionado o no. Los ejemplos a modo ilustrativo de los grupos heteroarilo incluyen los siguientes restos: y similares. Un grupo heteroalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos o sustituyentes que reemplazan a un átomo de hidrógeno. Los grupos y sustituyentes que pueden reemplazar a átomos de hidrógeno incluyen, pero no se limitan, a halógenos, perhaloalquilo, hidroxi, alcoxi, paerhaloalcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, perfluoroalquilo, ciano, carbonilo, carboxi, carboxiester, éter, amina, tiocarbonilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, O-carboxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato y nitro. El término "heterociclo" se refiere a grupos heteroaromáticos y heteroalicíclicos que contienen de uno a cuatro heteroátomos cada uno seleccionados entre O, S y N, donde cada grupo heterocíclico posee entre 4 y 10 átomos en su sistema de anillo con la condición de que el anillo de dicho grupo no contenga dos átomos adyacentes de O o S. Los grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen que tienen sólo 4 átomos en el sistema de anillo, pero los grupos heterocíclicos aromáticos deben poseer al menos 5 átomos en el sistema de anillo. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillo de bencenos fusionados. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 4 miembros es el azetidinilo (derivado de azetidina). Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 5 miembros es tiazolilo. Un ejemplo de grupo heterocíclico de 6 miembros es piridilo y un ejemplo de uno de 10 miembros es quinolinilo. Ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiraniio, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiraniio, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo. Ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos son piridinilo, ¡midazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, tiazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzidimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Los grupos que figuran a continuación, derivados de los grupos que figuran más arriba, pueden estar unidos a C o N según sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-il (unido a N) o pirrol -3-il (unido a C).
Además, un grupo derivado de imidazol puede ser ¡midazol-1-il o imidazol-3-il (ambos unidos a N) o imidazol-2-il, imidazol-4-il o imidazol-5-il (todos unidos a C). Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillo de benzenos fusionados y sistemas de anillos sustituidos con uno o más restos oxo (=0) como en pirrolidin-2-ona. Un grupo heteroalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos o sustituyentes que reemplazan a un átomo de hidrógeno. Los grupos y sustituyentes que pueden reemplazar a átomos de hidrógeno incluyen, pero no se limitan, a halógenos, perhaloalquilo, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, perfluoroalquilo, ciano, carbonilo, carboxi, carboxiester, éter, amina, tiocarbonilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, C-carboxi, O-carboxi, ¡socianato, tiocianato, isotiocianato y nitro. Un grupo cicloheteroalquilo se refiere a un grupo cicloalquilo que incluye al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los radicales pueden estar fusionados con un arilo o heteroarilo. Ejemplos a modo ilustrativo de los grupos cicloheteroalquilo incluyen: y similares.
Un grupo cicloheteroalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos o sustituyentes que reemplazan a un átomo de hidrógeno. Los grupos y sustituyentes que pueden reemplazar a átomos de hidrógeno incluyen, pero no se limitan, a halógenos, perhaloalquilo, hidroxi, alcoxi, perhaloalcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, perfluoroalquilo, ciano, carbonilo, carboxi, carboxiester, éter, amina, tiocarbonilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, C-carboxi, O-carboxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato y nitro.
El término "cadena hidrocarbonada" se refiere a una serie de átomos de carbono unidos por enlaces covalentes. Una cadena hidrocarbonada saturada o ¡nsaturada puede poseer carbonos con hibridización sp3, sp2 y sp. Una cadena hidrocarbonada puede ser parte de un resto lineal o cíclico. Las cadenas hidrocarbonadas se pueden encontrar en estructuras con anillos bicíclicos. El término "cadena hidrocarbonada que incluye un heteroátomo" se refiere a una cadena hidrocarbonada con átomos sustituidos que no son carbono. El término "anillo de miembros" comprende a cualquier estructura cíclica. El término "de miembros" se utiliza para denotar el número de átomos del esqueleto que conforman el anillo. De esta manera, por ejemplo, ciclohexilo, piridina, pirano y tiopirano son anillos de 6 miembros y ciclopentilo, pirrol, furano y tiopentano son de 5. Un grupo "isocianato" se refiere a un grupo -NCO. Un grupo "isotiocianato" se refiere a un grupo -NCS. Un grupo "mercaptoalquilo" se refiere a un grupo RSR, donde R y R son como se definen aquí. Un grupo "mercaptomercaptilo" se refiere a un grupo RSRS- , donde R es como se define aquí. Un grupo "mercaptilo" se refiere a un grupo RS- , donde R es como se define aquí. Los términos "nucleófilo" y "electrófilo", como se utilizan aquí, poseen los significados habituales relacionados con la química orgánica de síntesis y/o física. Los carbonos electrofilos típicamente comprenden uno o más restos alquilo, alquenilo, alquinilo o átomos de carbono aromáticos (con hibridización sp3, sp2 o sp) sustituidos con cualquier átomo o grupo que tenga una electronegatividad de Pauling superior a la del átomo de carbono mismo. Los ejemplos de átomos de carbono eletrófilos incluyen, pero no se limitan, a carbonilos (aldheídos, cetonas, ásteres, amidas), oximas, hidrazonas, epóxidos, aziridinas, haluros de alquilo, alquenilo y arilo, acilos, sulfonatos (arilo, alquilo y similares). Otros ejemplos de átomos de carbono electrófilos incluyen a carbonos insaturados conjugados electrónicamente con grupos aceptares de electrones, siendo ejemplos de éstos el carbono 6 en las cetonas alfa insaturadas o los átomos de carbono en los grupos arilo sustituidos con flúor. Los métodos para generar carbonos electrófilos, especialmente para que rindan de manera precisa productos controlados, son conocidos por quienes dominan el arte de la síntesis orgánica. Otros electrófilos que aquí encuentran un amplio uso incluyen, a modo de ejemplo, los haluros de sulfonilo. El término "resto" se refiere a un segmento específico o grupo funcional de una molécula. Los restos químicos a menudo son entidades químicas reconocidas insertadas o adjuntas a una molécula. El término "de no unión" se refiere a un par electrónico solitario. El término "perhaloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi donde todos los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de halógeno. El término "perhaloalquilo" se refiere a un grupo alquilo donde todos los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de halógeno. El término perfluoroalquilo se refiere a un perhaloalquilo donde dicho halógeno es flúor.
Los sustituyentes R o R' cuando aparecen solos y sin un número de designación se refieren a un sustituyente opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroalquilo, heteroariio (unido a través de un carbono de un anillo) y cicloheteroalquilo (unido a través de un carbono de un anillo). El término "enlace simple" se refiere a una unión entre dos átomos, o dos restos cuando los átomos unidos por el enlace se consideran parte de una estructura mayor. En caso de que G3 se designe como un "enlace", la estructura que se muestra abajo (lado derecho) es la deseada: la entidad designada como G3 pasa a ser un enlace único que conecta G2 y G4: Un grupo "sulfinilo" se refiere a un grupo -S(=0)-R en el que R es como se define aquí. Un grupo "sulfonilo" se refiere a un grupo -S(=O2)-R en el que R es como se define aquí. Un grupo "N-sulfonamido "se refiere a un grupo RS(=O)3NH- en el que R es como se define aquí. Un grupo "S-sulfonamido" se refiere a un grupo -S(=0)2-NR2 en el que R es como se define aquí.
Un grupo "N-tiocarbamilo" se refiere a un grupo ROC(=S)NH- en el que R es como se define aquí. Un grupo ?-tiocarbamilo" se refiere a un grupo -OC(=S)-NR, en el que R es como se define aquí. Un grupo "tiocianato" se refiere a un grupo -CNS. Un grupo "trihalometansulfonamido" se refiere a un grupo X3CS(0)2NR- donde X es un halógeno y R como se define aquí. Un grupo "trihalometansulfonilo" se refiere a un grupo X3CS(=O)2- donde X es un halógeno. Un grupo "trihalometoxi" se refiere a un grupo X3CO- donde X es un halógeno. A menos que se especifique otra cosa, cuando se considera que un sustituyente está "opcionalmente sustituido" significa que el sustituyente es un grupo que se puede sustituir con uno o más grupos seleccionados de manera individual e independiente de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, heteroalquilo, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, O-carboxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, perhaloalquilo, perfluoroalquilo, perhaloalcoxi, sililo, trihalometansulfonilo y amino, incluyendo grupos amino mono y bi -sustituidos y los derivados protectores correspondientes. Los grupos protectores que pueden formar los derivados protectores de los sustituyentes anteriores son conocidos por quienes dominan el arte y pueden encontrarse en las fuentes de referencias como Greene y Wuts. Numerosas realizaciones de la presente invención se nombran utilizando un sistema convencional de numeración de anillos. Un anillo de piperazina que forma parte de una estructura de una realización molecular de preferencia de la invención utiliza el siguiente esquema de numeración atómica: Numerosas realizaciones de la presente invención poseen uno o más centros quirales y cada centro puede existir con la configuración R o S lo cual da lugar a la formación de muchas formas enantioméricas y diastereoméricas de la misma formula molecular. La presente invención incluye todas las formas diastereoméricas, enaniíoméricas y epiméricas como así también las mezclas apropiadas correspondientes. Sólo a modo de ilustración, un resto G2 puede comprender alguna de todas las configuraciones siguientes: donde los sustituyentes R4, R5, R7, Rs son como se definen acá. Los estereoisómeros se pueden obtener, si así se desea, mediante métodos conocidos en el arte, como por ejemplo, la separación de estereoisómeros mediante columnas cromatofráficas quirales. Además, los compuestos de la presente invención pueden existir como isómeros geométricos. La presente invención incluye todos los isómeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E), zusammen (Z) como así también sus mezclas apropiadas. En algunas situaciones, los compuestos pueden existir como tautomeros. Todos los tautomeros se incluyen en la Formula 1 y esta invención los provee. De manera adicional, los compuestos de la presente invención pueden existir tanto en las formas no solvatadas como en las solvatadas con solventes aceptables para uso farmacéutico como agua, etanol, y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las no solvatadas para los propósitos de la presente invención.
MÉTODOS PARA MODULAR LA FUNCIÓN DE LAS PROTEÍNAS En otro aspecto, la presente invención se relaciona con el método para modular la función de al menos un receptor activador de la proliferación de los peroxisomas (PPAR) y comprende el paso necesario para contactar el PPAR con un compuesto de la Formula 1 tal como se describe aquí. Se pude monitorear el cambio en el fenotipo y proliferación celulares, actividad del PPAR o unión del PPAR con un compuesto de unión natural. Dichos métodos pueden ser modos de tratamiento de la enfermedad, ensayos biológicos, ensayos celulares, ensayos bioquímicos o similares. En ciertas realizaciones, el PPAR se puede seleccionar del grupo que consiste en PPARa PPAR5 o PPARy. El término "activar" se refiere a incrementar la función celular de un PPAR. El término "activar" se refiere a incrementar la función celular de un PPAR. La función de un PPAR puede ser el resultado de la interacción con un compuesto natural de unión o de la actividad catalítica. El término "fenotipo celular" se refiere al aspecto externo de la célula o tejido o de la función de la célula o tejido. Ejemplos del fenotipo celular o tisular son el tamaño de la célula (reducción o incremento), proliferación celular (mayor o menor número de células), diferenciación celular (cambio o ausencia de cambio en la forma celular), supervivencia celular, apoptosis (muerte celular) o de la utilización de un nutriente metabólico (por ej., captación de glucosa). Los cambios o la ausencia de ellos en el fenotipo celular se miden fácilmente mediante técnicas conocidas en el arte. El término "proliferación celular" se refiere a la velocidad a la cual se divide un grupo de células. Una persona que domina el arte puede cuantificar el número de células que crecen en un vaso contando el número de células presentes en un área definida utilizando un microscopio óptico. De manera alternativa, las velocidades de proliferación celular se pueden cuantificar mediante equipos de laboratorio que miden por vía óptica la densidad celular en un medio apropiado. El término "contactar" tal como se utiliza aquí se refiere a reunir a un compuesto de esta invención y a un PPAR que se tenga como objetivo en tal forma que el compuesto pueda afectar la actividad del PPAR ya sea directamente, es decir mediante la interacción con el PPAR mismo o de manera indirecta, es decir ¡nteractuando con otra molécula en la cual la actividad de PPAR sea dependiente. Dicho "contacto" se puede lograr en un tubo de ensayo, una placa de petri o un organismo de prueba (por ej., murinos, hámsters o primates) o similares. En un tubo de ensayo, el contacto puede implicar sólo a un compuesto y un PPAR de interés o puede involucrar células enteras. Las células también se pueden mantener o hacer crecer en placas de cultivo y ponerlas en contacto con un compuesto en dicho ambiente. En este contexto, la capacidad de un compuesto en particular para afectar un trastorno relacionado con un PPAR, es decir la EC50 del compuesto se puede determinar antes de intentar utilizar el compuesto in vivo con organismos vivos complejos. Respecto de las células que se encuentran fuera del organismo, existen múltiples métodos conocidos por quienes dominan el arte para poner los PPARs en contacto con los compuestos que incluyen, pero no se limitan, a las técnicas de microinyección celular directa y los numerosos transportadores de transmembrana. El término "modular" se refiere a la capacidad de un compuesto de la invención para alterar la función de un PPAR. Un modulador puede activar la actividad de un PPAR. El término "modular" también se refiere a poder alterar la función de un PPAR mediante el incremento o disminución de la probabilidad de que se forme un complejo entre un PPAR y un compuesto de unión natural. Un modulador puede incrementar la probabilidad de que dicho complejo se forme entre el PPAR y el compuesto natural de unión, puede incrementar o disminuir la probabilidad de que se forme un complejo entre el PPAR y el compuesto de unión natural dependiendo de la concentración del compuesto expuesto al PPAR y/o puede disminuir la probabilidad de que se forme un complejo entre el PPAR y el compuesto de unión natural. El término "monitorear" se refiere a observar el efecto cuando se agrega el compuesto de la invención en las células del método. El efecto se puede manifestar en un cambio en el fenotipo o proliferación celulares, en al actividad de PPAR o en la interacción entre un PPAR y un compuesto natural de unión. Por supuesto, el término "monitorear" incluye la detección de si efectivamente ha ocurrido un cambio o no.
ENSAYOS BIOLÓGICOS: ENSAYOS DE TRANSFECCIÓN Los compuestos se pueden seleccionar según la potencia funcional mediante ensayos transitorios efectuados en células CV-1 o en otra clase de células por su capacidad para activar a los subtipos de PPAR (ensayo de transactivación). Se utilizó un sistema receptor quimérico establecido con anterioridad para poder comparar la actividad transcripcional de los subtipos de receptores en el mismo elemento de respuesta sintética y para evitar que la activación endógena de los receptores complique la interpretación de los resultados. Véase, por ejemplo, Lehmann, J. M. Moore, L, B.: Smith-Oliver, T. A.: Wilkinson, W. O.; Willson, T. 3V1 ; Kliewer. S. A, An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proloferator-activated receptor ? (PPARy, J. Biol. Chem. 1995, 270, 12953-6. Los dominios de unión de ligandos para PPAR-alfa, PPAR-gamma y PPAR-delta en murinos y humanos se fusionan al dominio de unión del factor de transcripción GAL4 DNA se transfectaron provisoriamente a células CV-J con vectores de expresión para la respectiva quimera PPAR junto con un informe de construcción con cuatro o cinco copias del sitio de unión de GAL4 DNA de la transmisión de expresión de la luciferasa. Luego de transcurridas 8-16 hs, las células se pasan a placas con múltiples pocilios y se cambia el medio a DME libre de rojo fenol suplementado con suero de ternero sin lípidos. Luego de 4 horas de permanecer en las placas, las células se trataron con compuestos o DMSO al 1% durante 20-24 horas. Luego se ensayó la actividad de la luciferasa con Britelite (Perkin Elmer) siguiendo ias instrucciones del protocolo del fabricante y se midió con Perkin Elmer Viewlux o Molecular Devices Acquest (véase, por ejemplo Kliewer, S. A. y otros., Cell 1995, 83, 813-819). En el ensayo de hPPAR-?, se usa rosiglitazona como control positivo. En el ensayo de hPPAR-a se usa Wy-14643 como control positivo, en el ensayo de hPPAR-d se utiliza GW7647 como control positivo.
ENFERMEDADES A LAS QUE APUNTA EL TRATAMIENTO En otro aspecto, la presente invención se relaciona con el método para tratar una enfermedad que comprende la identificación de un paciente y la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Formula 1 , tal como se describe aquí. El tercer subtipo de PPARs, PPARó (PPARp, NUC1), se expresa ampliamente en el cuerpo y ha demostrado ser un blanco molecular valioso para el tratamiento de la dislipidemia y de otras enfermedades. Por ejemplo, en un estudio reciente efectuado en monos rhesus obesos resistentes a la insulina, un potente y selectivo compuesto PPAR d demostró disminuir los niveles de VLDL y aumentar el de HDL en forma dependiente de la dosis (Oliver y otros., Proc. Nati. Acad. Sci. U. S. A. 98: 5305, 2001 ).
Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de una enfermedad o estado que mejora mediante la modulación, activación o inhibición de un hPPAR-delta. Las enfermedades y estados específicos modulados por un PPAR-delta y para los que los compuestos y composiciones son útiles, incluyen, pero no se limitan, a la dislipidemia, síndrome X, insuficiencia cardíaca, hipercolesterolemia, enfermedad cardiovascular, diabetes mellitus tipo II, resistencia a la insulina, hiperlipidemia, obesidad, anorexia bulimia, inflamación, anorexia nerviosa y modulación en la curación de heridas. Los compuestos de la invención también pueden utilizarse (a) para incrementar los niveles de HDL en un sujeto; (b) para el tratamiento de la diabetes Tipo 2, disminuyendo la resistencia a la insulina o la presión sanguínea en un sujeto; (c) disminuir los niveles de LDLc, (d) desplazar el tamaño de las partículas de LDL de densas pequeñas a normales; (e) tratar las enfermedades ateroscleróticas incluyendo la enfermedad vascular, insuficiencia coronaria, enfermedad cerebrovascular y vascular periférica, y (f) para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias que incluyen a la artritis reumatoidea, asma, osteoartritis y enfermedad autoinmune. Los compuestos de la invención también pueden utilizarse para trata, mejorar o prevenir una enfermedad o estado seleccionado del grupo que consta de obesidad, diabetes, hiperinsulinemia, síndrome metabólico X, síndrome ovárico poliquístico, trastornos climatéricos asociados con el estrés oxidativo, respuesta inflamatoria secundaria al daño tisular, patogénesis del enfisema, isquemia asociada al daño orgánico, daño cardíaco inducido por la doxorrubicina, hepatotoxicidad inducida por fármacos, aterosclerosis y daño pulmonar hipertóxico.
MÉTODOS DE TRATAMIENTO. DOSIFICACIONES Y TERAPIAS DE COMBINACIÓN El término "paciente" significa todos los mamíferos incluyendo los seres humanos. Los ejemplos de pacientes incluyen a seres humanos, vacas, perros, gatos, cabras, ovejas, cerdos y conejos. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" tal como se utiliza aquí se refiere a la cantidad de compuesto administrada que aliviará en cierto grado a uno o más de los síntomas de la enfermedad, estado o trastorno tratado. Con referencia al tratamiento de la diabetes o dislipidemia, una cantidad terapéuticamente efectiva se refiere a aquella que posee el efecto de (1 ) reducir los niveles sanguíneos de glucosa; (2) normalizar los lípidos, por ej., triglicéridos, lipoproteínas de baja densidad; (3) aliviar hasta cierto grado (o, preferiblemente eliminar) uno o más de los síntomas asociados con la enfermedad, condición o estado a ser tratado; y/o incrementar los niveles de HDL. Las composiciones que contienen los compuestos aquí descritos se pueden administrar de manera profiláctica y /o como tratamientos terapéuticos. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones se pueden administrar a un paciente que ya está padeciendo una enfermedad, condición o trastorno mediado o modulado por PPARs o en los que estos compuestos tienen participación y que incluyen, pero no se limitan a las enfermedades metabólicas, condiciones o trastornos descritos con anterioridad en una cantidad suficiente para curar o al menos detener los síntomas de la enfermedad, trastorno o condición de forma parcial. Las cantidades efectivas para este uso dependerán de la gravedad y del curso de la enfermedad, trastorno o condición, terapia previa, estado de salud del paciente y respuesta a los fármacos y de la evaluación del médico tratante. Se considera comprendido en el arte poder determinar dichas cantidades terapéuticamente efectivas mediante experimentación de rutina (por ej., un ensayo inicial de escalamiento de dosis). En aplicaciones profilácticas, las composiciones que contienen los compuestos aquí descritos se administran a un paciente susceptible o que de algún modo se encuentra en riesgo de padecer una enfermedad en particular, trastorno o condición mediada, modulada o que implica la participación de PPARs que incluyen, pero no se limitan a las enfermedades metabólicas, condiciones o trastornos descritos más arriba. Dicha cantidad se define como "cantidad o dosis efectiva para la profilaxis". En el presente uso, las cantidades precisas también dependen del estado de salud, peso y demás características relacionadas del paciente. Se considera comprendido en el arte poder determinar dichas cantidades terapéuticamente efectivas mediante experimentación de rutina (por ej., un ensayo inicial de escalamiento de dosis). Los términos "facilitar"o "facilitador" significan incrementar o prolongar el efecto deseado tanto en la duración como en el efecto deseado. Por consiguiente, en relación al incremento del efecto de los agentes terapéuticos, el término "facilitador" se refiere a la capacidad para aumentar o prolongar, tanto sea en potencia o duración, el efecto de otros agentes terapéuticos en un sistema. Una "cantidad efectiva facilitadora", tal como se utiliza aquí, se refiere a una cantidad adecuada para incrementar el efecto de otro agente terapéutico en un sistema deseado. Cuando se las utiliza en un paciente, las cantidades efectivas para este uso dependerán de la gravedad y curso de la enfermedad, trastorno o condición (incluyendo, pero no limitándose, a los trastornos metabólicos), terapia previa, estado de salud del paciente, respuesta a los fármacos y evaluación del médico tratante. Se considera dentro del arte determinar dichas cantidades facilitadoras mediante experimentación de rutina. Luego de lograda la mejoría en el estado del paciente, y si fuese necesario, se administra una dosis de mantenimiento. Posteriormente, la dosis, la frecuencia de administración o ambas se pueden reducir en función de los síntomas, hasta un nivel en que se puede mantener el estado de mejoría de la enfermedad, trastorno o condición. Cuando se ha logrado el alivio de los síntomas hasta el nivel deseado, el tratamiento puede cesar. Sin embargo, los pacientes pueden requerir la administración intermitente del tratamiento a largo plazo en función de la recurrencia de los síntomas. La cantidad de un agente dado que corresponderá con dicha cantidad variará dependiendo de factores como el compuesto en particular de que se trate, tipo de enfermedad y nivel de gravedad, identidad del sujeto o huésped (por ej., peso) que requiere tratamiento. No obstante, el tratamiento puede determinar en una forma rutinaria conocida en el arte en función de las circunstancias particulares propias del caso, por ej., el agente específico que se administra, la vía de administración, la condición a ser tratada y el sujeto o huésped a quien se lo dirige. Sin embargo, en términos generales, las dosis utilizadas para el tratamiento de adultos humanos se encontrarán en el rango de 0,02-5000 mg por día y preferentemente entre 1-1500 mg por día. La dosis deseada se puede presentar de manera conveniente como una dosis única o como dosis divididas administradas en intervalos de tiempo apropiados, por ejemplo divididas en dos, tres, cuatro o más subdosis diarias. En algunos casos, puede resultar apropiado administrar al menos uno de los compuestos descritos aquí (o una sal, éster, amida, profármaco o solvato de uso farmacéutico aceptable) en combinación con otro agente terapéutico. Tan sólo a modo de ejemplo, si uno de los efectos colaterales que sufre un paciente al recibir uno de los compuestos aquí mencionados es la hipertensión, puede ser apropiado administrar un agente antihipertensivo en combinación con el agente terapéutico inicial. O, también a modo de ejemplo, la efectividad terapéutica de uno de los compuestos aquí descritos puede incrementarse mediante la administración de un adyuvante (por ej., el adyuvante por sí mismo puede aportar un beneficio terapéutico mínimo, pero en combinación con otro agente terapéutico, aumenta el beneficio global para el paciente). O también, sólo a modo de ejemplo, el beneficio alcanzado por un paciente se puede incrementar mediante la administración de uno de los compuestos aquí descritos con otro agente terapéutico (que también incluye un régimen terapéutico) que además posee un beneficio terapéutico. A modo de ejemplo, en un tratamiento para la diabetes que implica la administración de uno de los compuestos aquí descritos, se puede obtener un beneficio terapéutico mayor al proporcionar al paciente otro agente terapéutico para tratar esta patología. En cualquier caso, independientemente de la patología, trastorno o condición médica a ser tratada, el beneficio global alcanzado por el paciente simplemente puede ser el resultado de la sumatoria de los dos agentes terapéuticos o se puede lograr un beneficio sinérgico. Entre los ejemplos específicos, aunque no únicos, de posibles terapias de combinación se incluye el uso del compuesto de formula (I) con: (a) estatina y/o otros fármacos que reducen los niveles lipidíeos como por ejemplo los inhibidores de MTP y los reguladores ascendentes de LDLR: (b) agentes antidiabéticos, por ej., metformina, sulfonilureas o moduladores de PPAR-gamma, PPAR-alfa y PPAR alfa/gamma (por ejemplo tiazolidíndionas como la Pioglitazona y Rosiglítazona): y ( c) agentes antihipertensivos como los antagonistas de la angiotensina, por ej., telmisartán, antagonistas de los canales de calcio, por ej., lacidipina e inhibidores de la ECA, por ej., enalapril. En todos los casos, los múltiples agentes terapéuticos (uno de los cuales es uno de los compuestos aquí descritos) se pueden administrar en cualquier orden o también de manera simultánea. Si se administran simultáneamente, los múltiples agentes terapéuticos pueden suministrarse en una forma única, unificada o en formas múltiples (sólo a modo de ejemplo, ya sea como una única pildora o como dos pildoras separadas). Uno de los agentes terapéuticos puede suministrase en dosis múltiples, o ambos pueden suministrase en múltiples dosis. Si la administración no es simultánea, el tiempo transcurrido entre el suministro de las dosis múltiples puede variar de más de cero semanas a menos de cuatro semanas.
VÍAS DE ADMINISTRACIÓN Las vías de administración adecuadas pueden incluir, por ejemplo, la oral, rectal, transmucosa, pulmonar, oftálmica o intestinal; las vías parenterales incluyen la intramuscular, subcutánea, intravenosa, las inyecciones intramedulares, como así también las intratecales, intraventriculares directas, intraperitoneales, intranasales o las inyecciones infraoculares. De manera alternativa, se puede administrar el compuesto en forma local en lugar de sistémica, por ejemplo, por medio de una inyección del compuesto directamente en un órgano, a menudo vehiculizado a través de una formulación con acción de depósito o acción prolongada o por vía tópica en la forma de una crema o parche transdérmico. Además, se puede administrar el fármaco por medio de un sistema de liberación del fármaco dirigido hacia un blanco específico, por ejemplo en un liposoma recubierto con un anticuerpo específico para el órgano. Los liposomas se dirigirán al blanco y serán captados por el órgano en forma específica.
COMPOSICIÓN/FORMULACIÓN Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden fabricar en una forma sabida, por ej. mediante procesos convencionales de mezclado, disolución, granulación, grageado, levigación, emulsificación, encapsulamiento, atrapamiento o compresión. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas a ser utilizadas en virtud de la presente invención pueden formularse de manera convencional usando una o más vehículos de uso fisiológico aceptable que comprendan excipientes y sustancias auxiliares que faciliten el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que posean uso farmacéutico. La formulación adecuada depende de la vía de administración seleccionada. Cualesquiera de las bien conocidas técnicas, vehículos y excipientes pueden utilizarse como adecuados en el sentido que se entiende en el arte; es decir en Remington's Pharmaceutical Sciences.
Para las inyecciones intravenosas, los agentes de la invención se pueden formular en soluciones acuosas, preferentemente en buffers compatibles con los medios fisiológicos tal como la solución de Hanks, Ringer o la salina fisiológica. Para la administración a través de la vía transmucosa, en las formulaciones se utilizan sustancias penetrantes apropiadas para penetrar la barrera a fin de que sean permeables. Dichas sustancias penetrantes son conocidas en general en el arte. Dichos excipientes son conocidos en general en el arte. Para la administración oral, los compuestos se pueden formular fácilmente combinando los principios activos con vehículos de uso farmacéutico aceptable o excipientes conocidos en el arte. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener mezclando uno o más excipientes sólidos con uno o más compuestos de la invención, pulverizando opcionalmente la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos luego de agregar sustancias auxiliares adecuadas, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos para grageas. Los excipientes adecuados por excelencia son las sustancias de relleno tales como los azúcares que incluyen lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones con celulosa tales como, por ejemplo: almidón de maíz, de trigo, de arroz, de papa, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, u otras tales como: polivinilpirrolidona (PVP o povidona) o fosfato de calcio. Si se desea, se pueden agregar agentes disgregantes tales como la croscarmellosa sódica con enlaces entrecruzados, polivinilpirrolidona, agar, ácido algínico o una de sus sales como el alginato de sodio. Los núcleos de las grageas están provistos de cubiertas adecuadas. Para este fin, se pueden utilizar soluciones concentradas de azúcar que pueden opcionalmente contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes. Se pueden agregar colorantes y pigmentos a los comprimidos o cubiertas a las grageas para identificarlas o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de principios activos. Las preparaciones farmacéuticas que se pueden utilizar por vía oral incluyen las cápsulas de encastre hechas de gelatina como así también las cápsulas blandas, selladas de gelatina y un plastificante como el glicerol o sorbitol. Las cápsulas de encastre pueden contener los principios activos en mezclas con sustancias de relleno como la lactosa, aglutinantes como los almidones, y/o lubricantes como el talco o el estearato de magnesio y opcionalmente pueden incluir, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los principios activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, se pueden agregar estabilizantes. Todas las formulaciones destinadas a la administración por vía oral deben presentarse en dosificaciones adecuadas para tal vía.
Para la administración bucal o sublingual, las composiciones pueden presentarse en forma de comprimidos, pastillas o geles formulados de manera convencional. Para la administración por vía inhalatoria, los compuestos para el uso según la presente invención se liberan de manera conveniente en la forma de una presentación en aerosol contenido en envases presurizados o de un atomizador utilizando un propelente adecuado, por ej., diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de los aerosoles presurizados, la unidad de dosificación se puede determinar mediante una válvula que entrega una cantidad medida. Las cápsulas o cartuchos de por ej., gelatina para uso en in inhalador o insuflador se pueden formular de manera que contengan una mezcla del compuesto en polvo y una base en polvo adecuada como lactosa o almidón. Los compuestos se pueden formular para la administración por vía parenteral mediante inyección, por ej., inyección en bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en formas farmacéuticas unitarias, es decir, en ampollas o en envases con múltiples dosis con el agregado de un conservante. Las composiciones pueden tomar la forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación como por ejemplo agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión.
Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen las soluciones acuosas de los compuestos activos en formas solubles en agua. Además, se pueden preparar suspensiones de los compuestos activos en forma de suspensiones oleosas para inyección. Entre los solventes o vehículos lipofílicos adecuados se encuentran los aceites grasos como el de sésamo, ésteres sintéticos de ácidos grasos como el oleato de etilo, triglicéridos o liposomas. Las suspensiones para inyección acuosas duden contener sustancias que incrementan la viscosidad de la suspensión como carboximetilcelulosa sódica, sorbitol o dextrano. De manera opcional, la suspensión también puede contener estabilizantes adecuados o agentes que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones muy concentradas. De manera alternativa, el principio activo puede estar en forma de polvo para la reconstitución con un vehículo adecuado, por ej., agua estéril, apirógena antes de utilizarlo. Los compuestos también se pueden formular en composiciones de uso rectal tales como supositorios o enemas de retención, es decir con bases convencionales para uso en supositorios tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Además de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos también se pueden formular como preparaciones con acción de depósito. Dichas formulaciones de larga duración de acción se pueden administrar mediante implantación (por ejemplo subcutánea o intramuscularmente) o por inyección intramuscular. Por consiguiente, los compuestos se pueden formular con materiales poliméricos o hidrofóbicos aptos (por ejemplo como una emulsión en un aceite apto) o resinas de intercambio iónico, o como derivados solubles en pequeñas cantidades, por ejemplo, como una sal soluble en pequeña cantidad. Un vehículo farmacéutico para los compuestos hidrofóbicos de la invención es un sistema de cosolventes que consta de alcohol bencílico, un surfactante no polar, un polímero orgánico soluble en agua y una fase acuosa. El sistema de cosolventes puede estar compuesto por un 10% de etanol, 10% de polietilenglicol 300, 10% de polietilenglicol 40 aceite de ricino (PEG-40 aceite de ricino) con 70% de una solución acuosa. Este sistema de cosolventes también disuelve compuestos hidrofóbicos y produce baja toxicidad cuando se administra por vía sistémica. Naturalmente, las proporciones de un sistema de cosolventes se pueden variar en gran medida sin que se alteren las características de solubilidad y toxicidad. Además, la identidad de los componentes del sistema de cosolventes puede variar: por ejemplo, se pueden utilizar otros surfactantes no polares de baja toxicidad en lugar de PEG-40 aceite de ricino, se puede variar la proporción del polietilenglicol 300, otros polímeros biocompatibles pueden reemplazar al polietilenglicol, por ej., con polivinilpirrolidona y se pueden incluir otros azúcares o polisacáridos en la solución acuosa. De manera alternativa, se pueden emplear otros sistemas de liberación para los compuestos farmacéuticos hidrofóbicos. Los liposomas y emulsiones son ejemplos bien conocidos de vehículos de liberación o transportadores para sustancias hidrofobicas. También se pueden emplear ciertos solventes orgánicos como la N-metilpirrolidona, aunque a expensas de un alto grado de toxicidad. Además, los compuestos se pueden liberar utilizando un sistema de liberación sostenida como las matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen el agente terapéutico. Se han establecido varios sistemas de liberación sostenida muy bien conocidos por quienes dominan el arte. La cápsula de liberación sostenida puede, en función de su composición química, liberar los compuestos durante varias semanas hasta más de 100 días. Dependiendo de la composición química y de la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, se pueden utilizar estrategias adicionales para la estabilización de proteínas. Muchos de los compuestos de la invención se pueden proveer en la forma de sales con contraiones compatibles. Se pueden formar sales de uso farmacéutico compatible con muchos ácidos que incluyen, aunque no se limitan, al clorhídrico, sulfúrico, acético, tartárico, málico, succínico etc. Las sales tienden a ser más solubles en solventes acuosos o en otros solventes protónicos que los correspondientes ácidos o bases libres.
SÍNTESIS DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar utilizando técnicas estándares de síntesis conocidas por quienes dominan el arte o empleando métodos de uso conocidos en el arte en combinación con métodos aquí descritos. A modo de guía, se pueden utilizar los siguientes métodos de síntesis.
FORMACIÓN DE UN ENLACE COVALENTE MEDIANTE LA REACCIÓN DE UN ELECTRÓFILO CON UN NUCLEÓFILO En la Tabla titulada "Ejemplos de Enlaces Covalentes y Precursores" se muestran ejemplos seleccionados de enlaces covalentes y de los grupos funcionales precursores de los que se obtienen. Los grupos funcionales precursores se muestran como grupos electrofílicos y nucleofílicos. El grupo funcional en la sustancia orgánica se puede unir directamente o a través de un separador o enlazador según se define a continuación.
CUADRO 2 Ejemplos de Enlaces Covalentes y Precursores Producto de Enlace Electrófilo Nucleófilo Cova lente Carboxamidas Esteres activados aminas /anilinas Carboxamidas acil azidas aminas /anilinas Carboxamidas halogenuros de acilo aminas /anilinas Esteres halogenuros de acilo alcoholes /fenoles Esteres acilo nitrilos alcoholes /fenoles Carboxamidas acilo nitrilos aminas /anilinas Iminas Aldehidos aminas /anilinas Hidrazonas aldehidos o cetonas Hidrazinas Oximas aldehidos o cetonas Hidroxilaminas Alquil aminas halogenuros de aminas /anilinas alquilo Esteres halogenuros de ácidos carboxílicos alquilo Tioésteres halogenuros de Tioles alquilo Eteres halogenuros de alcoholes /fenoles alquilo Tioéteres sulfonatos de alquilo Tioles Esteres sulfonatos de alquilo ácidos carboxílicos Eteres sulfonatos de alquilo alcoholes /fenoles Esteres Anhídridos alcoholes /fenoles Carboxamidas Anhídridos aminas /anilinas Tiofenoles halogenuros de arilo Tioles Aril aminas halogenuros de arilo Aminas En general, las sustancias electrófilas sobre un átomo de carbono son susceptibles del ataque de nucleofilos complementarios incluyendo los nucleofilos sobre un átomo de carbono en el que un nucleófilo que está atacando aporta un par de electrones al carbono electrófilo a fin de formar un nuevo enlace entre el nucleófilo y el carbono electrófilo. Entre los nucleofilos sobre un átomo de carbono adecuados se incluyen, aunque no se limitan, a los alquilos, alquenilos, aritos y reactivo de Grignard con grupo alquinilo, organo-litio, organo-zinc, alquilo, alquenilo, arilo y reactivos alquinilo-estaño (organoestannanos), alquilo, alquenilo, arilo y reactivos alquinilo-borano (organoboranos y organoboronatos) estos nucleofilos sobre un átomo de carbono poseen la ventaja de ser estables desde el punto de vista cinético en agua o en solventes orgánicos polares. Otros nucleofilos sobre un átomo de carbono incluyen reactivos de complejos de fósforo, enol y enolato; esos nucleofilos sobre un átomo de carbono poseen las ventajas de ser relativamente sencillos de generar a partir de precursores bien conocidos para quienes dominan el arte de la química orgánica de síntesis. Los nucleofilos sobre un átomo de carbono, cuando se utilizan en conjunto con los elecrófilos sobre un átomo de carbono dan lugar a nuevos enlaces carbono-carbono entre el nucleófilo sobre un átomo de carbono y el electrófilo sobre un átomo de carbono. Entre los nucleofilos que no son sobre un átomo de carbono que se pueden acoplar con electrófilos sobre un átomo de carbono se incluyen, aunque no se limitan, a las aminas primarias y secundarias, tioles, tiolatos, tioeteres, alcoholes, alcoxidos, azidas, semicarbazidas y similares. Cuando se utilizan estos nucleófilos que no son sobre un átomo de carbono en combinación con electrófilos sobre un átomo de carbono dan lugar a enlaces con heteroátomos (C-X-C), en los cuales X es un heteroátomo como por ej., oxígeno o nitrógeno.
USO DE GRUPOS PROTECTORES El término "grupo protector" se refiere a restos químicos que bloquean a algunos o todos los restos reactivos y evitan que dichos grupos participen en reacciones químicas hasta que se retiren los grupos protectores. Se prefiere que cada grupo protector se elimine de una forma diferente. Los grupos protectores que se dividen en condiciones de reacción completamente distintas cumplen con el requerimiento de extracción diferencial. Los grupos protectores se pueden eliminar mediante tratamiento con un ácido, una base o por hidrogenólisis Los grupos como tritii, dimetoxitritil, acetal y t-butildimetilsilil son lábiles a los ácidos y se pueden utilizar para proteger restos reactivos carboxi e hidroxi en presencia de grupos amino protegidos con grupos Cbz, los cuales se pueden extraer mediante hidrogenólisis y grupos Fmoc que son lábiles a las bases. Restos reactivos de ácido carboxílico e hidroxi se pueden bloquear con grupos lábiles a las bases tales como, sin que sean los únicos, metilo, etilo y acetilo en presencia de aminas bloqueadas con grupos lábiles a los ácidos tales como carbamato de t-butilo o con carbamatos que ambos son ácidos y bases estables pero extraibles mediante hidrólisis. Restos reactivos de ácido carboxílico e hidroxi también pueden bloquearse con grupos protectores extraibles mediante hidrólisis tales como el grupo bencilo, mientras que los grupos amino capaces de crear enlaces con el hidrógeno se pueden bloquear con grupos lábiles a las bases como Fmoc. Los restos reactivos de ácido carboxílico se pueden proteger mediante la conversión a derivados de ésteres simples tal como se ejemplifica aquí, o pueden bloquearse con grupos protectores extraibles mediante oxidación como 2,4-dimetoxibencilo, mientras que los grupos amino coexistentes se pueden bloquear con carbamatos de sililo lábiles al fluoruro. Los grupos alilo de bloqueo son útiles en presencia de grupos protectores ácido y base dado que los primeros son estables y se pueden extraer posteriormente mediante catalizadores de metales o pi-ácido. Por ejemplo, un ácido carboxílico bloqueado con alilo puede desprotegerse mediante una reacción catalizada con Pd° en presencia de carbamato de t-butilo lábil a los ácidos o grupos protectores amino acetato lábil a las bases. Sin embargo, otra forma de grupo protector es una resina a la cual se une un compuesto o intermediario. En tanto el residuo esté unido a la resina, ese grupo funcional está bloqueado y no puede reaccionar. Una vez liberado de la resina, el grupo funcional está disponible para reaccionar. En forma típica, la selección de los grupos de bloqueo /protección se pueden seleccionar de: TB0 5 En Greene y Wuts se describen otros grupos protectores. Grupos protectores en Síntesis Orgánica. 3er Ed., John Wiley & Sons, New York, NY. 1999, el cual se cita como referencia en su totalidad.
MÉTODOS GENERALES DE SÍNTESIS PARA PREPARAR COMPUESTOS Las realizaciones moleculares de la presente invención se pueden sintetizar mediante técnicas estándares de síntesis que sean conocidas por quienes dominan el arte. Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar utilizando los procedimientos generales de síntesis establecidos en los esquemas l-XXII. Se establecen procedimientos específicos de síntesis en los esquemas subsiguientes.
PREPARACIÓN DE LOS EJEMPLOS 1-233: ESQUEMA I l-A ESQUEMA II II-C ESQUEMA III HCCÜH'f.í OH ESQUEMA IV IV-B ESQUEMA V El3N ESQUEMA VI Ví-F ESQUEMA VII ESQUEMA VIII V,"-C V.ll-D vm-F vn,.E ESQUEMA IX ESQUEMA X X-E X-F ESQUEMA XII Xll-C Xil-D ArSO-C! XII -G X - 3r <sr Cl X'í-E X=B=or-C: ESQUEMA XIII Xlll-A X1M-C Xlll-D XUI'G XIII .p ESQUEMA XIV HN NH Pd(OAc)2 B1NAP XIV-D XJV-C ESQUEMA XV ESQUEMA XVI í. NBS, AIBM 2. KCN 3. , AcOH ?-,? ESQUEMA XVII ESQUEMA XVIII SO;CI SO,CI 2. jCO-.. MeOH ESQUEMA XIX ESQUEMA XX ESQUEMA XXI X t-S -OH ESQUEMA XXII XXI ! BBr-, ' 7BC Se pueden prever numerosas realizaciones moleculares adicionales de la invención. Los siguientes ejemplos reflejan a las realizaciones moleculares ya descritas, pero ofrecen varias características adicionales. Entre ellas, y sólo a modo de ejemplo, son los carbonos cuaternarios o de hibridizacion sp2 en la posición Y2: hibridizacion sp2 en la cual la conexión entre G4 y R5 puede tener lugar entre cualquier átomo presente en R5 y cualquier átomo presente en G4.
Las realizaciones moleculares de la presente invención que incorporan átomos de carbono cuaternarios y de hibridizacion sp2 se pueden sintetizar utilizando los métodos citados en J. Med. Chem. 1999, 42, 4778 y las referencias a las que allí se hace lugar.
COMPUESTOS DE AR1LQ-SULFONA Realizaciones moleculares adicionales de la invención presentan un enlace carbono-azufre que une G2 a un resto sulfona arilo Los siguientes esquemas de síntesis se pueden emplear para sintetizar un gran espectro de dichos compuestos de sulfona.
ESQUEMA GENERAL Esquema específico: Compuestos de interés SÍNTESIS DE LAS REALIZACIONES MOLECULARES EJEMPLO 1 Ácido {3-[4-(4-Cloro-fenil-piperidin-l-sulfonil]-4-met¡l-fenil}-acético.
Paso 1 Etil éster del ácido (3-clorosulfonil-4-metil-fenil)-acético l-A-l. Se agregó lentamente p-tolilacetato de etilo (25,0 g. 0,14 mmol) al ácido clorosulfónico enfriado (30 ml_) a 0°C. Después de completar el agregado, la mezcla se sacó del baño de hielo y se agitó en forma continua durante la noche. La solución de la reacción se agregó por goteo en 250 ml_ de hielo y se extrajo con cloroformo (2 x 100 ml_). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Luego de eliminar el solvente, el producto bruto se purificó mediante cromatografía para obtener 19 g de producto intermediario. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d ppm: 7,95 (s, 1H), 7,54 (d, 1 H), 7,37 (d, 1 H), 4,17 (q, 2H), 3,69 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), 1 ,25 (t, 3H).
Paso 2 Etil éster del ácido {3-[4-(4-Clorofenil)-piperidin-l-sulfonil]-4-metil-fenil}-acético 1-B-l. A una solución del intermediario l-A-l (260 mg, 0,93 mmol, 1 ,0 equiv.) en THF (2 mL) se agregó 4-(4-clorofenil-piperidina (181 mg, 0,93 mmol, 1 ,0 equiv.) seguido por Et3N (1 ,86 mmol 2,0 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo, identificado como intermediario 1-B-1 se purificó mediante cromatografía. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d ppm: 7,81 (s, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 7,25 (m, 3H), 7,11 (d, 2H), 4,16 (q, 2H), 3,83 (d, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,55 (m, H), 1 ,83 (d, 2H), 1 ,74 (m, 2H), 1 ,25 (t, 2H).
Paso 3 Acido {3-[4-(4-Cloro-fenil-piperidin-l-sulfonil-4-metil-feni]}-acético. Se disolvió éster etílico 1-B-1 (1 ,0 equiv.) en 3 mL de THF/MeOH (3:1 ), y luego se agregó LiOH 1 N (5,0 equiv.). La mezcla resultante se agitó a 40 °C durante 2 horas. El solvente orgánico se evaporó en atmósfera de N2. Al residuo se le agregó HCI N (5,0 equiv.) y luego se extrajo con EtOAc (5 mL). Las capas orgánicas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre Na2S04. El solvente se evaporó para obtener el compuesto del Ejemplo 1. 1H NMR (400MHz, CDC13) d ppm 7,81 (s, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 7,29 (d, 1 H), 7,22 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 3,84 (d, 2H), 3,69 (s, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,62 (s 3H), 2,53 (t, 1 H), 1 ,82 (d, 2H), 1 ,70 (m, 2H).
EJEMPLO 2 Ácido {5-[4-(4-Clorofenil)-piperidin-l-sulfonil-2-metil-fenil}-acético. El compuesto del Ejemplo 2 se preparó de acuerdo con el método descrito para la preparación del Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, CD3OH-c 3) d ppm: 7,64 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,43 (d, 1 H), 7,30 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 3,90 (d, 2H), 3,81 (s, 2H), 2,45 (m, 3H), 2,41 (s,3H), 1,84 (d, 2H), 1 ,79 (t, 2H).
EJEMPLO 3 Ácido {3-[4-(4-Trifluorometil-fenil)-piperazin-l-sulfonil]-fenil}-acético. El compuesto del Ejemplo 3 se sintetizó de acuerdo con el Esquema II.
Paso 1 Metil éster del ácido (3-Mercapto-fenil)-acético !l-A-3. A una solución de ácido 3-mercaptofenil acético (10 g) en 100 mL de metanol se agregó HCI concentrado (cantidad catalítica). La solución de la reacción se calentó a reflujo durante 5 horas. La solución se evaporó hasta sequedad a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y la solución se lavó con H20 (2 veces), se secó sobre Na2S04, y se evaporó hasta sequedad para obtener 6,13 g del intermediario ll-A-3.
Paso 2 Metil éster del ácido (3-clorosulfonil-fenil)-acético ll-B-3. Una solución de ll-A-3 del Paso 1 (6,13 g) en 30 mL de CH3CN se enfrió hasta 0°C. A la solución enfriada se agregó KN03, seguido del agregado cuidadoso de S02CI2 con agitación. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 15 minutos, se sacó la solución de la reacción del baño de hielo y se agitó durante otras 4 horas. La mezcla entonces se diluyó con éter (100 mL) y se neutralizó con Na2C03' saturado hasta lograr un pH 8. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con éter. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04 para obtener el intermediario ll-B-3. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d ppm: 8,01 (m, 2H), 7,74 (d, 1 H), 7,62 (t, 1 H), 3,78 (s, 3H), 3,71 (s, 2H). Paso 3 etil éster del ácido {3-[4-(4-Trifluorometü-fenil)-piperazin-]-sulfonil]-fenil}-acético ll-C-3. A una solución de ll-B-3 del Paso 2 en THF (2 mL), se agregó N (a, a, a-trifluoro-p-tolil)piperazina (187 mg, 0,81 mmol, 1 ,0 equiv.), seguido de Et3N (1 ,61 mmol, 2,0 equiv.). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d ppm: 7,75 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,48 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,22 (m, 4H).
Paso 4 Ácido {3-[4-(4-Trifluorometil-fenil)-piperazin-l-sulfonil]-fenil}-acético. El compuesto del Ejemplo 3 se preparó a partir de ll-C-3 de acuerdo con el método descrito para la preparación del Ejemplo 1. Paso 3. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d ppm: 7,75 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,48 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,22 (m, 4H).
EJEMPLO 4 Ácido {3-[4-(5-Trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-sulfonil]-fenil}=acético. El compuesto del Ejemplo 4 se preparó de acuerdo con el método descrito para la preparación del Ejemplo 3. H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm: 8,19 (s, 1 H), 7,73 (m, 2H), 7.63 (d, 1 H), 7,58 (m, 2H), 6,61 (d, 1 H), 3,79 (t, 4H), 3,73 (s, 4H), 3,76 (s, 2H).
EJEMPLO 5 Ácido {2-Metil-5-[4-(4-trifluorometil-fenil)-[1 ,4]diazepan-1 -sulfonil]-fenil}-acético. El compuesto del Ejemplo 5 se preparó de acuerdo con el método descrito para la preparación del Ejemplo 3. H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1H NMR (400 MHz, CDC13) d ppm, 7,63 (s, 1 H), 7,58 (1 H), 7,40 (d, 2H), 7,30 (d, 1 H), 6,65 (d, 2H), 3.71 (m, 4H), 3,68 (s,2H), 3,47 (t, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,09 (t, 2H).
EJEMPLO 6 Ácido {5-[2-lsopropíI-4-(5-trífluorometiI-píridín-2-íl)-piperazin-l-sulfonil]-2-metil-fenil}-acético. El compuesto del Ejemplo 6 se sintetizó de acuerdo con el Esquema III.
Paso 1 Metil éster del ácido [5-(4-Bencil-2-isopropil-piperazin-l-sulfonil)- 2-metil-fenii]-acético lll-C-6. A una solución del intermediario del éster metílico del ácido (5-clorosulfonil-2-metil-fenil)-acético (Ejemplo 2, Paso 1) (176 mg, 0,67 mmol, 1 ,0 equiv.) en 2 mL de THF se agregó el intermediario l-bencil-3-isopropil-piperazina lll-B-6 (145 mg, 0,67 mmol, 1,0 equiv.), seguido de Et3N (93 pL, 2 equiv). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se extrajo. El residuo se disolvió en una cantidad mínima de CHCI3 y se purificó mediante cromatografía con un sistema de solventes de MeOH / CH2C12 (2:98) para obtener lll-C-6 (233 mg). H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm: 7,63 (m, 2H), 7,30 (m, 6H), 3,74 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,43 (d, 1 H), 3,41 (m, 1 H), 3,30 (t, 1 H), 3,21 (d, 1H), 2,71 (d, 1 H), 2,59 (d, 1 H), 2,42 (s, 3H), 1 ,79 (m, 2H), 0,98 (d, 3H), 0,80 (d, 3H).
Paso 2 Metil éster del ácido [5-(2-lsopropil-piperazin-l-sulfonil)-2-metil]-fenil]-acético lll-D-6. A una solución de III.C-6 (233 mg) en 4,4% de ácido fórmico / MeOH (10 mL) se agregó Pd-C (160 mg). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La muestra de la reacción se filtró a través de un tapón de celite y el solvente se evaporó hasta lograr la sequedad. El residuo se disolvió en CH2C12, y la solución se lavó con Na2CO3 saturado, H20 y salmuera. La solución se secó (Na2SO4) y el solvente se extrajo in vacuo para obtener III-D-8 (92 mg).
Paso 3 Metil éster del ácido {5-[2-lsopropil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-sulfonil]-2-metil-fenil}-acético lll-E-6. A una solución de lll-D-6 (90 mg, 0,25 mmol) en tolueno (10 mL) se agregó 2-cloro-5-(trifluorometil) piridina, seguido de Et3N (35 pL, 0,50 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 150 °C en un matraz hermético a alta presión durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en una cantidad pequeña de diclorometano y se purificó mediante cromatografía. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm: 8,36 (s, H), 7,75 (s, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,28 (d, 1 H), 6,47 (d, 1 H), 4,39 (d, 1 H), 3,95 (bt, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,71 (m, 1 H), 3,30 (m, 1 H), 2,93 (dd, 1 H), 2,80 (di, 1 H), 2,38 (s, 3H), 2,01 (m, H), 1 ,06 (d, 3H), 0,98 (d, 3H).
Paso 4 Ácido {5-[2-lsopropil-4-(5-trifluorometil-pir¡din-2-il)-piperaz¡n-1-sulfonil]-2-metil-fenil}-acético. El compuesto del Ejemplo 6 se preparó a partir de lll-E-6 de acuerdo con el método descrito para la preparación del Ejemplo 1 , Paso 3. 1H NMR (1400 MHz, CDC13) d ppm: 8,35 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,70 (d1H), 7,60 (d, IH), 7,28(d, IH),6,47 (d, 1 H), 4,39 (d, 1 H), 3,95 (bt, 2H), 3,71 (m, 1 H), 3,71 (s, 2H), 3,30 (m, 1 H), 2,93 (dd, 1 H), 2,80 (dt, 1 H), 2,38 (s, 2H), 2,01 (m, 1 H), 1 ,06 (d, 2H), 0,98 (d, 3H).
EJEMPLO 7 Acido {5-[2-Etil]-4-(5-trifluorometiI-piridin-2-il)-piperazin-l-sulfoniI]-2-metil-fenil}-acético. El compuesto del Ejemplo 7 se preparó de acuerdo con el método descrito para la preparación del Ejemplo 6. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm: 8,39 (s, 1H), 7,75 (s, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,61 (d, 1 H), 7,32 (d, 1 H), 6,51 (d, 1 H), 4,20 (d, 1 H), 4,15 (d, 1 H), 4,00 -(bt, 1 H), 3,82 (d, 1 H), 3,72 (s, 3H), 3,30 (m, 1 H), 3,09 (dd, 1 H), 2,91 (dt, 1 H), 2,39 (s, 2H), 1 ,59 (q, 2H), 0,98 (t, 3H).
EJEMPLO 8 Ácido {2-Metil-5-[4-(5 rifluorometiI^íridin-2-¡l)-[l,4]diazepan-l-sulfonil]-fenil}-acético. El compuesto del Ejemplo 8 se preparó de acuerdo con el método descrito para la preparación del Ejemplo 3. H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm: 8,35 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,58 (t, 1 H), 7,28 (d, 2H), 6,50 (d, H), 3,96 (t, 4H), 3,79 (t, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,23 (t, 2H), 2,39 (s, 3H).
EJEMPLO 9 Ácido {5-[4-(3-Cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-[l,4]diazepan-l-sulfoniI]-fenil}-2-metil-fenil) acético. El compuesto del Ejemplo 9 se preparó de acuerdo con el método descrito para la preparación del Ejemplo 3. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm: 8,28 (s, IH), 7,72(s, IH),7,70(t, 1 H), 7,35 (d, 2H), 3,95 (t, 4H), 3,78 (s, 2H), 3,69 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,08 (m, 2H).
EJEMPLO 10 Ácido S,S-{5-[4-(3-Fluorofenil)-2,5-diaza-biciclo[2,2,1]heptan-l-sulfoni!]-2-metil-fenil} acético. El compuesto del Ejemplo 10 se preparó de acuerdo con el método descrito para la preparación del Ejemplo 3. El compuesto posee la estereoquímica absoluta indicada. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm: 7,62 (s, 1 H), 7,62 (d, 1 H),7,27(d, 1 H), 7,11 (q, 1H), 6,41 (t, 1 H), 6,20 (d, 1 H), 6.08(d, 1 H), 4,56 (s, 1 H), 4,29(s, 1 H), 3,72 (d, 2H), 3,53 (d, 1 H), 3,41 (d, 1 H), 3,35 (d, 1 H), 3,17 (d, 1H), 2,41 (s, 3H), 1 ,90 (d, 1H), 1 ,59 (d, 1 H).
EJEMPLO 11 Ácido S,S-{5-[4-(4-Flurofenil)-2,5-diaza-biciclo[2,2,1]heptano-l-sulfonil]-2-metil-fenil} acético. El compuesto del Ejemplo 11 se preparó de acuerdo con el método descrito para la preparación del Ejemplo 3. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm: 7,68 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,91 (t, 2H), 6,40 (m, 2H), 4,56 (s, 1H), 4,29 (s, 1H), 3,72 (d, 2H), 3,53 (d, 1H), 3,47 (d, 1H), 3,31 (d, 1H), 3,18 (s, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,90 (d, 1H), 1,59 (d, 1H).
EJEMPLO 12 Ácido {2-Metil-5-(4-(3-trifIuorometil-piridin-2-iI)-[1,4]diazepan-l-sulfonil]-fenil}-acético. El compuesto del Ejemplo 12 se preparó de acuerdo con el método descrito para la preparación del Ejemplo 3.1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm: 8,33 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 6,87 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,67 (t, 2H), 3,61 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,48 (1, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,08 (m, 2H).
EJEMPLO 13 Ácido [2-Metil-5-(4-piridin-4-iI)-[i,4]diazepan-l-sulfonil)-fen¡l]-acético. El compuesto del Ejemplo 12 se preparó de acuerdo con el método descrito para la preparación del Ejemplo 3. 1H NMR (400 MHz,-CDCI3) d ppm: 8,38 (s, 1 H), 7,60 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 6,43 (d, H), 3,95 (bt, 2H), 3,79 (s, H), 3,74 (m, 1 H), 3,70 (s, 1 H), 3,42 (t, 2H), 3,22 (t, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,10 (m, 2H). EJEMPLO 14 Ácido {2-Metil-5-[4-(4 rifluorometil-pirimidin-2-il)-piperazin-l-su!fonil]-fenil}-acético. El compuesto del Ejemplo 14 se preparó de acuerdo con el método descrito para la preparación del Ejemplo 3. H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm: 8,48 (d, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,38 (d, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 4,00 (t, 4H), 3,73 (s, 2H), 3,11 (t, 4H), 2,39 (s, 3H).
EJEMPLO 15 Ácido {2-Metil-5-[3-(4-trifIuorometil-fenil)-piperidin-1-sulfonil]-fenil}-acético. El compuesto del Ejemplo 15 se preparó de acuerdo con el método descrito para la preparación del Ejemplo 3. (400 MHz, CDCI3) d ppm: 7,62 (t, 4H), 7,40 (d, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,29 (d, H), 3,83 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,00 (m, 1 H), 2,44 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,00 (d, 1 H), 1 ,82 (m, 2H), 1 ,42 (m, 1 H).
EJEMPLO 16 Ácido {2-Metil-5-[3-(3-trifluorometil-fenil)-piperidin-l-sulfonil]-fenil}-acético. El compuesto del Ejemplo 16 se preparó de acuerdo con el método descrito para la preparación del Ejemplo 3. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm: 7,61 (s, IH), 7,60 (s, IH), 7,51 (d, 1 H), 7,41 (m, 3H), 7,40 (t, 1 H), 3.84 (bt, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,99 (bt, 1 H), 2,44 (s, 1 H), 2,32 (d, 2H), 2,00 (d, 1 H), 1 ,82 (m, 2H), 1 ,43 (m, 1 H).
EJEMPLO 17 Ácido [5-(4-Benzoxazol-2-il-piperazin-l-sulfoniI)-2-metil]-fenil]-acético. El compuesto del Ejemplo 17 se sintetizó de acuerdo con el Esquema IV.
Paso 1 2-Piperazin-1-il-benzoxazoI IV-A-17. A una solución de piperazina (2,24 g, 26 mmol, 1 equiv.) en tolueno se agregó 2-clorobenzoxazol (1 ,0 g, 6,51 mmol, 1 equiv.), seguido de Et3N (3,62 mL, 4 equiv.). La mezcla resultante se agitó a 40 °C durante 5 horas. El solvente se extrajo a presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc. La solución se lavó con H2O (x 4), salmuera y se secó sobre Na2SO4. El solvente se evaporó a presión reducida para obtener 0,87 g de intermediario IV-A-17.
Paso 2 Metil éster del ácido [5-(4-Benzoxazol-2-il-piperazin-l-sulfonil)-2-rnetil-fenilj-acético ¡V-B-17. Se preparó el metil éster del ácido [5-(4-Benzooxazol-2-il-piperazin-l-sulfonil)-2-metil-fenil]-acético de acuerdo con el procedimiento delineado para el Ejemplo 3, Paso 3.
Paso 3 Ácido [5-(4-Benzoxazol-2-il-piperazin-!-sulfoniI)-2-metíl-fenil]-acético. El compuesto del Ejemplo 17 se preparó de acuerdo con el método descrito para la preparación del Ejemplo 3. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm: 7,61 (m, 2H), 7,47 (d, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 7,30 (m, 2H), 7,08 (m, 1 H), 3,74 (bm, 6H), 3,20 (bm, 4H), 2,40 (s,3H).
EJEMPLO 18 Ácido [5-(4-Benzotiazol-2-il-piperazin-l-sulfonil)-2-metíl-fenil]-acético. El compuesto del Ejemplo 18 se preparó de acuerdo con el método descrito para la preparación del Ejemplo 17. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm: 7,60 (m, 4H), 7,38 (d, 1 H), 7,35 (t, 1H), 7,15 (t, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,74 (t, 4H), 3,20 (t, 4H), 2,40 (s, 3H).
EJEMPLO 19 Ácido {2-Metil-5-[2-metil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -sulfonil]-fenil}-acético.
Paso 1 3-Metil-1-(5-trifluorometíl-piridin-2-il)-piperazina. Una solución de 2-cloro-5-trifluorometilpirid¡na (2,34 g, 12,9 mmol, 1 ,0 equiv.), 2-metipiperazina (2,59 g, 25,8 mmol, 2,0 equiv.) y trietilamina (5,4 mL, 38,7 mmol, 3,0 equiv.) en tolueno (20 mL) se selló en un tubo de reacción de alta presión de 50 mL. La mezcla de la reacción se calentó a 150 °C con agitación. Después de agitar a 150 °C durante 20 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se diluyó con CH2CI2 (200 mL). La mezcla orgánica se lavó con agua (100 mL x 2), salmuera y luego se secó sobre Na2S04. Después de filtrar y extraer el solvente, se obtuvo 3,05 g (rendimiento del 96%) del intermediario deseado en forma de un sólido amarillo brillante que se utilizó sin purificación. 1H NMR (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 8,42 (m, 1 H), 7,65 (dd, 1H), 6,66 (d, 1 H), 4,26 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 2,94 (m, 3H), 2,60 (dd, 1H), 1,18 (d, 3H).
Paso 2 Metil éster del ácido {2-Metil-5-[2-metil-4-(5-(trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-fenil}-acético. A una solución de metil éster del ácido (5-Clorosulfonil-2-metil-fenil)-acético (316 mg, 1 ,2 mmol, 1,0 equiv.) y el producto del paso 1 (295 mg, 1,2 mmol, 1 ,0 equiv.) en THF (10 ml_) se agregó Et3N (334,5 µ?_, 2,4 mmol, 2,0 equiv.) y una cantidad catalítica de DMAP. La mezcla resultante se calentó a 55 °C y se agitó a la misma temperatura durante 6 horas. La mezcla de la reacción se concentró en nitrógeno. El residuo se diluyó con acetato de etilo (20 mL) y luego se lavó con agua, NaHC03, salmuera y se secó sobre Na2SO . Luego de extraer el solvente, el producto bruto se purificó mediante cromatografía para obtener el metil éster intermediario deseado (417 mg, rendimiento del 89%). 1 NMR (400 MHz, CDC13), d (ppm): ): 8,33 (d, 1H), 7,67 (d, 1 H), 7,63 (dd, 1H), 7,59 (dd, 1 H), 7,28 (d,1H), 6,51 (d, 1 H), 4,22 (m, 2H), 4,02 (d, H), 3,75 (dt, 1 H), 3,69 (s, 5H), 3,26 (m, 2H), 3,01 (td, 1H), 2,35 (s, 3H), 1 ,08 (d, 3H).
Paso 3 Ácido {2-Metil-5-[2-metil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-sulfonil]-fenil}-acético. A una solución del producto del paso 2 (417 mg, 0,88 mmol, 1 ,0 equiv.) en THF/MeOH (3:1 ) (5 mL) se agregó solución de LiOH 1 N acuoso (1 ,8 mL, 1 ,8 mmol, 2,0 equiv.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y media y después se concentró en atmósfera de nitrógeno. El residuo se diluyó con agua (5 mL) y luego se particionó con éter dietílico (5 mL). Después de la separación, la solución acuosa se neutralizó con HCI 1N (1 ,8 mL, 1 ,8 mmol, 2,0 equiv) y se extrajo con acetato de etilo (10 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de extraer el solvente, se obtuvo 407 mg (rendimiento del 99%) del compuesto deseado. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm: 8,36 (d, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,67 (d, 1H), 7,62 (d, 1 H), 7,33 (d, 1 H), 6,55 (d, 1 H), 4,20 (d,2H), 4,03 (d, 1 H), 3,78 (d, 1 H), 3,75 (s, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,03 (td, 1 H), 2,41 (s, 3H), 1 ,13 (d,3H).
EJEMPLO 20 Ácido {5^2,6-Dimetil-4-(5-trifluorometil-p¡ridin-2-il)-piperazin-l-sulfonil]-2-metil-fenil}-acético. El compuesto del Ejemplo 20 se preparó siguiendo el procedimiento para el compuesto del Ejemplo 19. 1H NMR (400 MHz, CDC13), d (ppm): 8,35 (d, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,67 (d, H), 7,60 (d, 1 H), 7,30 (d, 1 H), 6,52 (d, 1 H), 4,24 (m, 2H), 4,00 (d, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,05 (dd, 2H), 2,38 (s, 3H), 1 ,40 (d, 6H).
EJEMPLO 21 Ácido SR y RS-{5-[2,5-Dimetil-4-(5-trifluoromet¡I-piridin-2-il)- piperazin-¡-suSfonil]-2-metil-fenil}-acético. El compuesto del Ejemplo 21 se preparó siguiendo el procedimiento para el compuesto del Ejemplo 19. 1H NMR (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 8,40 (s, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,68 (d, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 7,36 (d, 1 H), 6,60 (d, 1 H), 4,64 (m, 1 H), 4,29 (m, 1 H), 4,07 (d, 1 H), 3,77 (s, 2H), 3,58 (d, 1 H), 3,37 (td, 2H), 2,41 (s, 3H), 1 ,22 (d, 3H), 1 ,00 (d, 3H).
EJEMPLO 22 Ácido {5-Metil-3-[4-(3-cIoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin- l-sulfonil]-fenil}-acético. El compuesto del Ejemplo 22 se preparó siguiendo el procedimiento para el compuesto del Ejemplo 19 utilizando metil éster del ácido (3-clorosulfonil-5-metil]- fenil)-acético. 1H NMR (400 MHz, CDC13), d (ppm): 8,37 (s, 1 ?), 7,75 (s, 1 H), 7,51 (s, 2H), 7,35 (s, 1 H), 3,71 (s, 2H), 3,59-3,56 (m, 2H), 3,20-3,17 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), ESMS (M+H): 477,9 EJEMPLO 23 Ácido {2-Metil-5-[3-metil-4-(5 rifluorometiI-piridin-2-il)-piperazin- 1-sulfonil]-fenil}-acético.
Paso 1 Se sintetizó metil éster del ácido 2-Metil-5-(3-metil-piperazin-l-sulfonil)-fenil]-acético siguiendo el procedimiento para la preparación del intermediario del Ejemplo 19, Paso 2, mediante la utilización de 2 equivalentes de 2-metil-piperazina con un rendimiento del 95% . 1H NMR (400MHz, CDCI3), d ppm: 7,60 (s, 1H), 7,58 (d, 1 H), 7,37 (d, 1 H), 3,73 (s, 5H), 3,64 (m, 2H), 2,99 (m,3H), 2,33 (s, 3H), 2,30 (td, 1 H), 1 ,95 (t, 1 H), 1 ,06(d, 3H).
Paso 2 Se sintetizó metil éster del ácido {2-metil-5-[3-metil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-fenil}-acético siguiendo el procedimiento para la preparación del intermediario del Ejemplo 19, Paso 1, con un rendimiento del 2%. 1H NMR (400 MHz, CDC13), d (ppm): 8,35 (d, 1H), 7,59-(m, 3H), 7,33 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 4,63 (m, 1 H), 4,22 (d, 1H), 3,81 (d, 1 H), 3,70 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 3,62 (d, H), 3,29 (td, 1 H), 2,54 (dd, 1 H), 2,37 (s, 3H), 2,35 (m, 1 H), 1 ,31 (d, 3H).
Paso 3 Ácido {2-Metil-5-[3-metíl-4-(5-trifluorometiI-piridin-2-il)-piperazin-l-sulfonil]-fenil}-acético. El compuesto del Ejemplo 23 se sintetizó siguiendo el procedimiento para la preparación del intermediario del Ejemplo 19, Paso 3, con un rendimiento del 96%. H NMR (400 MHz, CDC13), d (ppm): 8,36 (d, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,34 (d, 1 H), 6,55 (d, 1H), 4,62 (m, 1 H), 4,21 (d, 1H), 3,81 (m, 1 H), 3,73 (s, 2H), 3,62 (m, 1 H), 3,29 (td, 1 H), 2,53 (dd, 1 H), 2,38 (s, 3H), 2,37 (m, 1H), 1 ,31 (d, 3H). Ácido [5-(4-Benzoxazol-2-il-2,6-dimetil-piperazin-1-sulfonil)-2-metil-fenil]-acético. El compuesto del Ejemplo 24 se preparó de acuerdo con el método descrito para la preparación del Ejemplo 17. H NMR (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 7,67 (s, 1 H),7,62(d, 1H),7,25 (d, 1 H), 7,24{d, 1H), 7,11 (m, 2H), 6,98 (t, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,82 (d, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,99 (dd, 2H), 2,31 (s, 3H), 1 ,36 (d, 6H).
EJEMPLO 25 Ácido [5-(4-Benzotiazol-2-il-2,6-dimetil-piperazin-l-sulfonil)-2-metii-íenil]-acético. El compuesto del Ejemplo 25 se preparó de acuerdo con el método descrito para la preparación del Ejemplo 17. H NMR (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 7,65 (s, 1 H), 7,60 (d, H), 7,49 (d, 1 H), 7,42 (d, H), 7,24 (t, 1 H), 7,22 (d, 1 H), 7,03 (t, 1 H), 4,20 (m, 2H), 3,68 (d, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,5 (dd, 2H), 2,28 (s, 3H), 1 ,36 (d, 6H).
EJEMPLO 26 Ácido [5-(4-Benzoxazol-2-il-piperazin-l-sulfonil)-2-metil-fenil]-acético. El compuesto del Ejemplo 26 se preparó de acuerdo con el método descrito para la preparación del Ejemplo 17. H NMR (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 7,59 (s, 1 H), 7,52 (d, 2H), 7,28 (d, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7,14 (d, 1 H), 7,11 (t, 1 H), 6,97 (t, 1 H), 3,79 (t, 2H), 3,72 (t, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,30 (t, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,00 (q, 2H).
EJEMPLO 27 [5-(4-Benzotiazol-2-il-[1,4]diazepan-l-sulfonil)-2-metil-fenil]-acético. El compuesto del Ejemplo 27 se preparó de acuerdo con el método descrito para la preparación del Ejemplo 17. 1H NMR (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 7,58 (s, 1 H), 7,52 (m, 2H), 7,45 (d, 1 H), 7,23-{t, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,02 (t, 1 H), 3,81 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,48 (t,2H) , 3,27 (t, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,04 (q, 2H).
EJEMPLO 28 {5-[4-(5-Ciano-piridin-2-il)-piperazin-l-suIfonil]-2-metil-fenil}-acético. El compuesto del Ejemplo 28 se preparó de acuerdo con el método descrito para la preparación del Ejemplo 17. 1H NMR (400 MHz, MeOH-D4) d 8,36 (d, 1 H), 7,69 (dd, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,59 (dd, 1 H), 7,42 (d, 1 H), 6,82 (d, 1 H), 3,80-3,78 (m, 4H), 3,76 (s, 2H), 3,07-3,04 (m, 4H), 2,38 (s, 3H); LCMS: 401 ,0 (m + 1 )+.
EJEMPLO 29 Metil éster del ácido (R)-l-(3-Carboximetil]-4-met¡l-benzenosulfonil)=4-{5=trif!uorometíl]=p!ridin=2-i!)=piperazin-2-carboxílico.
Paso 1 Se combinó ácido o-Tolilacético (2,0 g, 13,3 mmol) con bromuro de p-nitrobencilo (5,8 g, 26,8 mmol) y l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (2,4 m!_, 16,0 mmol) en 65 m!_ de benceno, y se agitó a 50 °C durante 20 horas. Después de este período la mezcla heterogénea se filtró por gravedad y el filtrado se evaporó in vacuo. El residuo se combinó con CH2C12 y se lavó con HC1 1 N (2 x 25ml_) y NaHC03 saturado (2 x 25ml_), y la solución de CH2C12 resultante se secó sobre Na2S04 anhidro. El sólido bruto se purificó utilizando cromatografía de flash en gel de sílice (EtOAc/Hexano 0-10%) para obtener 3,61 g (95%) del intermediario en la forma de un sólido blanco. H NMR (400MHz, CDCI3) d 8,16 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,22-7,16 (m, 4H), 5,21 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,30 (s, 3H).
Paso 2 Se disolvió 4-nitro-bencil éster del ácido o-tolilacético (2,3 g, 8,1 mmol) en 13 mL de CHCL3 anhidro. A esta solución agitada a -20 °C se agregó ácido clorosulfónico (2,8 g, 24,0 mmol) durante un período de 10 minutos. Luego se dejó entibiar la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Después de este período la mezcla de reacción se combinó con agua helada y la capa resultante se extrajo con abundante CH2CI2. La capa de CH2C12 se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04 anhidro. El producto bruto se purificó utilizando cromatografía de flash en gel de sílice (EtOAc/Hex al 0-30%) para obtener 0,84 g (27%) de 4-nitro-bencil éster del ácido (5-clorosulfonil-2-metil-fenil)-acético, intermediario IX-A en la forma de un sólido cristalino, blanco. 1H NMR (400MHz, CDC13) d 8,22 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 7,49-7,44 (m, 3H), 5,26 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 2,42 (s, 3H).
Paso 3 1 -ter-butil éster 2-metil éster del ácido ( R)-piperazin-1 ,2-dicarboxílico (120 mg, 0,49 mmol) y 2-Bromo-5-trifluorometil-piridina (133 mg, 0,59 mmol) se disolvieron en 2,0 mL de tolueno anhidro (desgasificado). En una ampolla aparte provista de un septo, se colocó tri(dibenc¡lidenacetona)dipaladio (0) (22 mg, 0,024 mmol), cloruro de 1,3-bis(2,6-di-i-propilfenil)imidazolio (42 mg, 0,1 mmol) y f-butoxido de sodio (57 mg, 0,59 mmol). Esta ampolla "catalítica" estaba equipada con un agitador magnético y se lavó con nitrógeno seco. La solución de reacción luego se transfirió a la ampolla catalítica y la mezcla se agitó a 100 °C durante 5 horas. Después de este período la mezcla se combinó con 20 ml_ de hexano/EtOAc (2:1 ) y se pasó por una almohadilla de Celite. El filtrado resultante se evaporó in vacuo y se purificó utilizando cromatografía de flash en gel de sílice (EtOAc/Hexano al 0-20%) para obtener 110 mg (58%) de 1 -ter-butil áster 2-metil áster del ácido (R)-4-(5-Trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 ,2-dicarboxílico, intermediario IX-B, en la forma de un residuo amarillo. 1H NMR (400MHz, CDC13) d 8,39-8,38 (m, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 6,68 (m, 1 H), 4,89-4,68 (m, 2H), 4,29 (dd, 1 H), 3,95 (dd, 1 H), 3,69 (s, 3H), 3,43-3,26 (m, 2H), 3,12-2,97 (m, 1 H), 1 ,51 -1 ,46 (m, 9H).
Paso 4 Se combinó 1 -ter-butil 2-metil áster del ácido (R)-4-(5-Trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 ,2-dicarboxílico, IX-B (1 10 mg, 0,28 mmol) con 2,0 ml_ de TFA/ CH2C12 al 25% y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de este período la mezcla de la reacción se combinó con 25 ml_ de CH2C12 y se lavó con NaHCO3 saturado (2 x 10 ml_) y salmuera. La capa de CH2CI2 resultante se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó in vacuo para obtener la amina en bruto. La amina en bruto se purificó utilizando cromatografía de flash en gel de sílice (MeOH/ CH2C12 al 0-10%) para obtener 77 mg (94%) de 2-carboxílico en la forma de metil áster del ácido (R)-4-(5-Trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-carboxílico en la forma de un residu o amarillo. Este material se combinó con 4-nitro-bencil áster del ácido (5- Clorosulfonil-2-metil-fenil)-acético, IX-A (102 mg, 0,27 mmol) y trietilamina (46 µ?_, 0,33 mmol) en 2,0 mL de THF anhidro y se agitó a 60 °C durante 5 horas. Después de este tiempo la mezcla de reacción se evaporó in vacuo y el residuo resultante se combinó con 30 mL de benceno. La mezcla heterogénea resultante se filtró con lavados con beceno. El filtrado entonces se evaporó in vacuo y se purificó utilizando cromatografía de flash en gel de sílice (EtOAc/Hexano al 0-30%) para obtener 87 mg (51 %) de metil éster del ácido (R)-l-[4-Metil-3-(4-nitro-benciloxicarbonilmetil)-bencenosulfonil]-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-carboxílico, intermediario IX-C en la forma de un residuo amarillo. 1H NMR (400 MHz, CDC3) d 8,33 (s, 1 H), 8,20 (d, 2H), 7,67-7,60 (m, 3H), 7,45 (d, 2H), 7,32 (d, 1 H), 6,62 (d, 1 H), 5,22 (s, 2H), 4,82 (d, 1 H), 4,76-4,75 (m, 1 H). 4,37 (d, 1 H), 3,80-3,77 (m, 3H), 3,46-3,39 (m, 4H), 3,38-3,27 (m, 1 H), 3,07-3,00 (m, 1 H), 2,35 (s, 3H).
Paso 5 Se combinó metil éster del ácido (R)-l-[4-Metil-3-(4-nitro-benc¡loxicarbonilmetil)-bencenosulfonil]-4-(5-tr¡fluorometil-pir¡midin-2-il)-piperazin-2-carboxílico (87 mg, 0,14 mmol) con Pd/C al 10% (75 mg), ciclohexadieno (260 µ?, 2,8 mmol) y 2,0 mL de etanol dentro de una ampolla cubierta con Teflón de 8 mL. Esta mezcla se agitó a 70 °C durante 6 horas y luego se pasó por un tapón de Celite (con lavados de MeOH). El filtrado resultante se evaporó in vacuo, y el residuo bruto se purificó utilizando cromatografía de flash en gel de sílice (MeOH/ CH2CI2 al 0-10% ) para obtener 39 mg (56%) de metil éster del ácido (R)-l-(3-Carboximetil-4-metil-bencenosulfonil)-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-carboxílico en la forma de un residuo amarillo. H NMR (400MHz, d6-DMSO) d 12,4 (bs, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 7,81-7,78 (m, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,60-7,58 (m, 1 H), 7,38 (d, 1 H), 6,88 (d, H), 4,78-4,72 (m, 2H), 4,28-4.25 (m, 1 H), 3,72-3,65 (m, 3H), 3,38-3,23 (m, 6H), 2,97-2,90 (m, 1 H), 2,29 (s, 3H), ESMS (M+H): 501 ,9.
EJEMPLO 30 Ácido {5-[4-(4-Etil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-2-metil-fenil}-acético. El compuesto del Ejemplo 30 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento delineado para el Ejemplo 17. 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) d 7,61 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,47 (d, 1 H), 7,03 (d, 2H), 6,81 (d, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,14-3,12 (m, 4H), 2,99-2,97 (m, 4H), 2,45 (d, 2H), 1 ,10 (t, 3H), ESMS (M+H): 403,04 EJEMPLO 31 Ácido {5-[4-(4-lsopropil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-2-met¡l- fenil}-acético. El compuesto del Ejemplo 31 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento delineado para el Ejemplo 17. 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) d 7,60 (s, 1 H), 7,06 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,14-3,11 (m, 4H), 2,99- 2,96 (m, 4H), 2,78-2,75 (m, 1 H), 2,32 (s, 3H), 1 ,13 (d, 6H), ESMS (M+H): 417,01.
EJEMPLO 32 Ácido {5-[4-(4-ter-Butil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-2-metü- fenil}-acético. El compuesto del Ejemplo 32 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento delineado para el Ejemplo 17. 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) d 7,63 (s, 1 H), 7,58-7,56 (m, 1 H), 7,49-7,47 (m, 1 H), 7,22 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,16-3,14 (m, 4H), 3,01-3,00 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 1 ,23 (s, 9H), ESMS (M+H): 431 ,04 EJEMPLO 33 Ácido {5-[4-(2-Fluoro-4-trif luorometil-fenil)-piperazin-1 -sulfonil-2-metil-fenil}-acético. El compuesto del Ejemplo 33 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento delineado para el Ejemplo 7. 1H N R (400MHz, d6-DMSO) d 7,59-7,53 (m„ 3H), 7,46 (t, 2H), 7,18 (t, 1 H), 3,68 (bs, 2H), 3,20-3,17 (m, 4H), 3,02 (m, 1 H), 2,33 (s, 3H), ESMS (M+H): 460,93.
EJEMPLO 34 Ácido {5-[4-(3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-2-metil-fenil}-acético. El compuesto del Ejemplo 34 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento delineado para el Ejemplo 17. 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) d 7,60 (s, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 6,81 (d, 1 H), 4,10 (bs, 1 H), 3,73 (s, 2H), 3,43-3,41 (m, 4H), 3,17-3,16 (m, 2H), 2,69 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), ESMS (M+H): 460,93.
EJEMPLO 35 Ácido {2-Metil-5-[4-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-fenil}-acético. El compuesto del Ejemplo 35 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento delineado para el Ejemplo 17. 1H NMR (400MHz, d6- DMSO) d 7,60 (s, 1 H), 3,71-3,68 (m, 4H), 2,96-2,93 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), ESMS (M+H): 443,95.
EJEMPLO 36 Ácido {2=Metil)-5-{4=(trifluorometil-piridín-2-il)-piperazin-1 -sulfonil]-fenil}-acético. El compuesto del Ejemplo 36 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento delineado para el Ejemplo 17. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) d 7,73 (t, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,56-7,53 (m, 1 H), 7,44 (d, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 3,74 (s, 2H), 3,67-3,64 (m, 4H), 2,97-2,96 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), ESMS (M+H): 443,94.
EJEMPLO 37 Metil éster del ácido (S)-l-(3-Carboximetil-4-metil-bencenosulfonil)-4-(5-trifluorometil^iridin-2-il)-piperazín-2-carboxílico. El compuesto del Ejemplo 37 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento delineado para el Ejemplo 29. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 8,30 (s, 1 H), 7,71- 7,68 (m, 2H), 7,63-7,61 (m, H), 7,37 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 4,88-4,85 (m, 1H), 4,75(m, 1H), 4,35-4,32 (m, 1H), 3,80-3.77 (m, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,51-3,44 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,31-3,27 (m, 1H), 3,04-2,98 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), ESMS (M+H): 501,92.
EJEMPLO 38 Ácido {5-[3,3-Dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin- 1-suIfonil]-2-metil-fenil}-acético. El compuesto del Ejemplo 38 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento delineado para el Ejemplo 23. H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8,46 (m, 1H), 7,80-7,77 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,67-7,64 (m, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,67-3,65 (m, 2H), 3,26-3,23 (m, 2H), 2,97 (s,2H), 2,45 (s,3H), 1,51 (s,6H), ESMS (M+H): 472,0 EJEMPLO 39 Ácido {5-[2,2-Dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-2-metil-fenil}-acético. El compuesto del Ejemplo 39 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento delineado para el Ejemplo 17. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8,35 (m, 1 H), 7,69-7,61 (m, 3H), 7,31 (d, 1 H), 6,51 (d, 1 H), 3,72-3,63 (m, 8H), 2,38 (s, 3H), 1 ,38 (s, 6H), ESMS (M+H): 472,0.
EJEMPLO 40 Ácido (S)-{5-[3-W!etoximetiI-4-(5-trifluorornetil-piridin-2-il)-piperazin-l-sulfonil]-2-metil-fenil-acético. El compuesto del Ejemplo 40 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento delineado para el Ejemplo 23. H NMR (400MHz, CD3OD) d 8,51 (s, 1 H), 7,99-7,96 (m, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,44 (d, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 4,60-4,56 (m, 1 H), 4,51-4,47 (m, 1 H), 3,76 (s, 2H), 3,71 -3,68 (m, 1 H), 3,57-3,53 (m, 1 H), 2,98-2,93 (m, 1 H), 2,73-2,48 (m, 5H), 2,43 (s, 6H), ESMS (M+H): 488,0.
EJEMPLO 41 Metil éster del ácido (R)-4-(3-Carboximetil-4-metil-bencenosulfonil)-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-carboxílico. El compuesto del Ejemplo 41 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento delineado para el Ejemplo 29.1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8,35 (m, 1H), 7,70-7,67 (m, 1H), 7,62-7,59 (m, 2H), 6,66 (d, 1H), 5,52 (m, 1H), 4,35-4,32 (m, 1H), 3,89-3,81 (m, 2H), 3,74 (m, 5H), 3,58-3,51 (m, 1H), 2,64-2,60 (m, 1H), 2,50-2,44 (m, 1 H), 2,39 (s, 3H), ESMS (M+H): 502,0 EJEMPLO 42 Metil éster del ácido (S)-4-(3-Carboximetil-4-metil-bencenosulfonil)-1-(5 rifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-carboxílico. El compuesto del Ejemplo 42 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento delineado para el Ejemplo 29. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8,37 (m, 1H), 7,81-7,79 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,65-7,63 (m, 1H), 7,48 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 5,55 (m, 1H), 4,33-4,30 (m, 1H), 4,15-4,12 (m, 1H), 3,85-3,84 (m, 1H), 3,81 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3,47-3,41 (m, 1H), 2,67-2,63 (m, 1H), 2,50-2,44 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), ESMS (M+H): 501 ,98.
EJEMPLO 43 Ácido [2-Metil-5-(4-tiazol-2-il-piperidin-l-sulfonil)-feníl]-acético.
Paso 1 Una mezcla del compuesto VI-A-43 (13,8 g), P2S5 (15,4 g) y NaMCO3 anhidro (17,9 g) en etilenglicol dimetil éter (207 ml_) se agitó a 60 °C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se filtró y concentró hasta alrededor de 1/3 del volumen original, luego se vertió en un baño de agua /hielo. El sólido amarillo claro que precipitó se recolectó por filtrado y se secó para dar 13,5 g del intermediario X-B-43.
Paso 2 Una mezcla del compuesto VI-B-43 (0,51 g) y 2-bromoacetaldehído dietil acetal (0,43 g) en EtOH anhidro (30 ml_) se dejó en reflujo durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para obtener 0,3 g de intermediario M-C-43 en forma de aceite amarillo.
Paso 3 El compuesto VI-C-43 (0,3g) se agitó en una solución de HBr en HOAc (33%, 10 ml_) a 10 °C durante una hora, luego se concentró para obtener 0,3 g del intermediario VI-D-43 en forma de un sólido amarillo claro.
Pasos 4 y 5 Ácido [2- etil-5-(4-tiazol-2-il-p¡peridin-l-sulfonil)-fenil]-acético. El compuesto del Ejemplo 43 se sintetizó a partir del intermediario VI-D-43 de acuerdo con el método descrito para la preparación del Ejemplo 17, Pasos 2 y 3. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm, 7,84 (m, 1 H),7,70(s, 1 H),7,67 (d, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,34 (d, 1 H), 3,94 (d, 2H), 3,74 (s, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,15 (m, 2H), 1 ,94 (t, 2H), 1 ,26 (m,1 H).
EJEMPLO 44 {5-[4-(5-Yodo-pirimidin-2-il)-piperazin-1-sulfon¡l]-2-metil-fenil}-acético.
Paso 1 2-Piperazin-1-il-pirimidina. Una mezcla de 2-cloropirimidina (10 g) y piperazina (25 g) en DMF (100 ml_) se agitó a 75 °C durante 30 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con CH2C12 y se lavó con agua. La solución de CH2CI2 se secó y concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con CH2C12/MeOH (40:1 ) para obtener 6,4 g de 2-Piperazin-1-il-pir¡m¡dina.
Paso 2 5-Yodo-2-piperazin-1-il-pirimidina. 2-Piperazin-1 -il-pir¡mid¡na del Paso 1 (0,5 g) se colocó en el recipiente de reacción, seguido del agregado de l2 (0,21 g), HIO4H20 (0,095 g), HOAc (1 ,25 mL), H20 (0,25 mL), y H2S04 (0,0375 mL). La mezcla luego se calentó a 100 °C durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con CH2CI y se lavó con agua. La solución de CH2C!2 se secó y concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para obtener 0,5 g de 5-Yodo-2-piperazin-1-il-pirimidina.
Paso 3 y 4 {5-[4-(5-Yodo-pírimidin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-2-metil-fenil}-acético. El compuesto del Ejemplo 44 se sintetizó a partir de 5-Yodo-2-piperazin-1-il-pirimidina de acuerdo con el método descrito para la preparación del Ejemplo 17. Pasos 2 y 3. LCMS: 503,0 (M+l)+.
EJEMPLO 45 Ácido {2-Metil-5-[4-(4-trifluorometil-fenil)-3,6-dihidro-2H-pir¡din-l-sulfonil]-fenil}-acético.
Paso 1 4-(4-Trifluorometil=fenil)=1 ,2,3,6-tetrahidro-piridina. El compuesto 4-(4-Tr¡fluorometil-fenil)-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridina se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos para el Ejemplo 48, Pasos 1-4.
Paso 2 Etil éster del ácido {2-Metil-5-[4-(4-trifluorometil-fen¡I)-3,6-dihidro-2H-piridin-l-sulfonil]-fenil}-acético. Se agregó Metil 2-(5-clorosulfonil-2-metil)fenil acetato (0,2 g) y K2C03 (0,5 g) a una solución de 4-(4-Trifluorometil-fenil)-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridina (0,2 g) en 5-Yodo-2-piperazin-l-il-pirimidina (10 mL). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de la reacción entonces se filtró y concentró para dar etil éster del ácido {2-metil-5-[4-(4-trifluorometil-fenil)-3,6-d¡hidro-2H-p¡ridin-l -sulfonil-fenil)-acético, que se usó directamente en el siguiente paso.
Paso 3 Ácido {2-Metil-5-[4-(4-tr¡fIuorometil-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-]-sulfonil]-fenil}-acético. El compuesto del Ejemplo 45 se sintetizó a partir del compuesto del Paso 2 de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 1. Paso 3. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d ppm, 7,67 (m, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,26 (m, 3H), 6,04 (s, 1 H), 3,79 (d, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,49 (t, 2H), 2,61 (bt. 2H), 2,39 (s, 3H). Ácido {2-MetiI-5-[4-(4-trifluorometil-tiazol-2-il)-piperidin-1 -sulfonil]-fenil}-acético. El compuesto del Ejemplo 46 se preparó siguiendo el procedimiento descrito para el compuesto del Ejemplo 43. 43. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm, 7,64 (d, 1 H) 7,63 (s, 1 H), 7,52 (d, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 3,91 (d, 2H), 3,76 (s, 2H), 2,79 (t, 1 H), 2,47 (t, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,13 (d, 2H), 1 ,86 (t, 2H), LCMS: 449,0 (M+l)+.
EJEMPLO 47 Ácido {2-Metil-5-[4-(pirimid-2-il)-piperidin-l-sulfonil]-fenil}-acético. El compuesto del Ejemplo 47 se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 17. 1H NMR (400 Hz, CDC13) d ppm, 8,39 (bs, 2H), 7,68 (s, 1 H), 7,63 (d, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 4,19 (bs, 4H), 4,01 (s, 2H), 3,14 (sb, 4H), 2,44 (s, 3H), LCMS: 377,0 (M+1 )+.
EJEMPLO 48 Ácido {2-Metil-5-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperidin-l-sulfonil]-fenil}-acético.
Paso 1 l-Metil-4-trifluorometil]-benceno V1I-A-48: A una solución de p-trifluorometilanilina (80,6 g) en HCI concentrado (152,1 g) y agua (200 mL) enfriada a 0 °C se agregó por goteo una solución de NaN02 (39,7 g) en agua (90 mL) durante un período de 30 minutos. La temperatura se mantuvo en 0-5 °C durante el agregado de la solución de NaN02. Después de agitar a 0-5 °C durante una hora, la mezcla de reacción fría se filtró para eliminar un sólido amarillo insoluble. El filtrado luego se trató con urea hasta que el papel de almidón-KI no viró al azul, después se agregó una solución de Kl acuosa (124,5 g) durante un período de 1-1 hora y media. La mezcla de reacción se agitó durante otra hora más, se decoloró agregando solución de NaHS03 saturado, luego se extrajo 3 veces con éter de petróleo. La solución de éter de petróleo combinada se secó y concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para obtener 75,7 g de intermediario VII-A-48 en forma de un aceite rojo.
Paso 2 Mg recientemente activado (preparado al lavarlo sucesivamente con HCI diluido, acetona y éter, luego secado a temperatura ambiente) (6g) en THF (10 mL) se purgó con nitrógeno durante 30 minutos, luego se agregó un pequeño cristal de yodo. A la mezcla se agregó por goteo una solución del compuesto VII-A-48 (32,6 g) en THF anhidro (100 mL) durante 1 hora. La temperatura se mantuvo aproximadamente entre 35~38°C durante el agregado. Después de agitar durante otra hora más, se agregó por goteo una solución de 1-bencil-4-piperidona (25 g) en THF anhidro (50 mL) durante una hora. La temperatura se mantuvo en aproximadamente 35-38 °C. Después de agitar durante otra hora, la reacción se enfrió en un baño de agua con hielo y se agregó por goteo solución acuosa de NH4CI, y luego se extrajo con THF. La solución de THF combinada se secó y concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para obtener 2,7 g del compuesto VII-B-48 como un sólido amarillo.
Paso 3 Se agregó HCI concentrado (40 ml_) a una solución del compuesto Vll-B-48 (7 g) en p-dioxano (10 ml_). La mezcla entonces se puso a reflujo hasta que se consumió todo el material de inicio, aproximadamente 4 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se trató con Na2C03 hasta pH 9, y luego se extrajo con EtOAc. La solución de EtOAc combinada se secó y concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para obtener 3,8 g del compuesto VI!-C-48 en forma de sólido amarillo.
Paso 4 Una solución de cloroformato de etilo (6,2 g) en THF se agregó por goteo a una solución enfriada del compuesto VII-C-48 (9,2 g) en THF anhidro (50mL). La temperatura se mantuvo aproximadamente entre -15 ~ -7 °C durante el agregado de la solución de cloroformato de etilo. Después de agitar a - 7°C durante 3 horas, la mezcla de la reacción se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en MeOH (100 mL) y se puso a reflujo durante 2 horas. La eliminación de MeOH dio el compuesto bruto VII-D-48 en la forma de sólido amarillo que se usó directamente en el siguiente paso de la reacción.
Paso 5 Una solución del compuesto en bruto VII-D-4S de la reacción precedente en MeOH (50 ml_) se agregó a una suspensión de Pd/C (2,8 g) en MeOH (30 mL). La mezcla luego se trató con hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche. Después de filtrar el catalizador, la solución de MeOH se concentró para dar el compuesto bruto Vll-E-48 que se usó directamente en el siguiente paso de la reacción.
Pasos 6 y 7 Ácido {2- etil-5-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperidin=1- sulfonil]-fenil}-acético. El compuesto del Ejemplo 48 se sintetizó a partir de Vll-E-48 de acuerdo con el método descrito para la preparación del Ejemplo 17. Pasos 2 y 3. 1H NMR (400 MHz, CDC!3) d ppm, 7,69 (s, H), 7,67 (d, H), 7,66 (d, 1 H), 7,44 (d, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 4,01 (d, 2H), 3,85 (s, 2H), 2,57 (m, 1 H), 2,50 (s, 3H), 2,41 (m, 2H), 1 ,94 (m, 4H), LCMS: 442,0 (M+l)+.
EJEMPLO 49 Ácido {5-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-piperidin-1-sulfonil]-2-metil-fenil}-acético.
Paso 1 Se agregó 3,4-Dicloroanilina (15 g) a una solución agitada de H2SO4 concentrado (27,2 g) en agua (350 ml_). La mezcla se calentó a 80 °C y se agitó a 80 °C durante 10 minutos. La mezcla se enfrió por debajo de 5 °C, y se agregó por goteo una solución de NaNO2 (6,4 g) en agua (40 mL). Después del agregado de NaN02 se agitó durante una hora, luego se agregó por goteo una solución de Kl (15,4 g) en agua (40 mL). La mezcla se agitó durante otros 30 minutos, luego se calentó en un baño de agua a 40 °C durante otros 30 minutos. La mezcla finalmente se extrajo con CH2CI2. La solución de CH2CI2 combinada se secó sobre CaCI2 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con éter de petróleo para dar 20 g del compuesto X-A-49 en un rendimiento del 79%.
Paso 2 Se agregó por goteo cloroformato de etilo (7 g) a una solución agitada de l-bencil-4-piperidona (10 g) en benceno (60 mL) a 0°C. Se dejó entibiar la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La solución se filtró para eliminar el sólido insoluble. El filtrado se concentró y purificó mediante cromatografía en columna. La columna primero se eluyó con éter de petróleo para eliminar el benceno, luego con éter de petróleo/5-Yodo-2-piperazin-1-il-pirimidina (9:2) para extraer el cloruro de.bencilo y finalmente con dietil éter para obtener 7 g del compuesto X-B-49.
Paso 3 Se agregó una solución de n-BuLi 3M en hexano (24 mL) a THF anhidro (60 mL) a -78°C, seguido del agregado por goteo de una solución del compuesto X-A-49 (15 g) en THF anhidro (10 mL). La mezcla se agitó durante una hora, luego se agregó el compuesto X-B-49 por goteo. La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante una hora más y luego se dejó entibiar gradualmente a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la reacción se enfrió mediante el agregado por goteo de una solución de NH4CI acuoso saturado. La capa orgánica separada se puso aparte. La capa acuosa se concentró para eliminar la mayor parte del THF, luego se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL). La solución orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con éter de petróleo/EtOAc (5:1 ) para dar 9,5 g del compuesto X-C-49 en un rendimiento del 54%.
Paso 4 Se agregó A1 C13 (19,5 g) a una solución de Et3S¡H (25 g) en DCM (46 mL) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos, seguido del agregado por goteo de una solución del compuesto X-C-49 (9,2 g) en 5-yodo-2-piperazin-l-il-pirimidina (184 mL). Después de agitar a 0°C durante otra hora, se eliminó el baño de enfriamiento y la agitación continuó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de la reacción se vertió en Na2C03, después se filtró a través de Celite. El filtrado se extrajo con 5-Yodo-2- piperazin-1-il-pirimidina. La solución DCM combinada se secó sobre K2C03 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con 5-Yodo-2-piperazin-1-il-pirimidina/MeOH/NH4OH (250:32:2) para dar el compuesto X-D-49.
Paso 5 Ácido {5-[4-(3,4-Dic!oro-fenil)-piperidin-1-sulfonil]-2=metil-fenil)-acético. El compuesto del Ejemplo 49 se sintetizó a partir de X-D-49 de acuerdo con el método descrito para la preparación del Ejemplo 17. Pasos 2 y 3. H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm, 7,63 (s, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,38 (d, 2H), 7,20 (s, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 3,94 (d, 2H), 3,76 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,34 (m, 2H), 1 ,86 (t, 2H), 1 ,73 (t, 2H), LCMS: 442,0 (M+lf.
EJEMPLO 50 Ácido {5-[4-(4-Cloro-tiazol-2-il)-piperazin-!-sulfonil]-2-metil-fenil} acético Paso 1 Síntesis de 2,4-Dicloro-tiazol: se calentó una mezcla de tiazol-2,4-diona (25g), POCI3 (130mL) y pirldina (17mL) recién destilada a 120°C durante 3 horas. Luego de enfriarla a temperatura ambiente, se retiró el exceso de POCI3 bajo presión reducida. El residuo se volcó en hielo/agua, y se lo extrajo con éter. La solución combinada de éter se lavó con una mezcla de solución acuosa de NaOH al 5% y agua, luego se secó. La extracción del solvente proporcionó el intermedio deseado en un rendimiento del 70%.
Paso 2 Síntesis de ácido {5-[4-(4-Cloro-tiazol-2-il)-piperazin-l-sulfoni!]-2-metil-fenil} acético. Se preparó el compuesto del Ejemplo 50 a partir del intermedio del Paso 1 siguiendo el procedimiento descrito en la preparación del Ejemplo 17. H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm. 7,59 (s, 1 H), 7,56 (d, 1 H), 7,42 (d, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 3,73 (s, 2H), 3,47 (t, 4H), 2,97 (t, 4H), 2,29 (s, 3H), LCMS: 416,0 (M+1 )+.
EJEMPLO 51 Ácido {5-[4-(4,5-Dicloro-tiazol-2-il)-piperazin-l-sulfonil]-2-metil-fenil} acético. Se preparó el compuesto del Ejemplo 51 siguiendo el procedimiento del compuesto del Ejemplo 50. ? NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm. 7,59 (s, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,53 (d, 1 H), 7,43 (d. 1 H), 4,04 (s, 2H), 3,44 (t, 4H), 2,98 (t, 4H), 2,48 (s, 3H), LCMS: 450,0 (M+l)+.
EJEMPLO 52 Ácido [2-Metil-5-(4-piramidin-2-il-piperazin-l-sulfonil)-fenil] acético. Se preparó el compuesto del Ejemplo 52 siguiendo el procedimiento del compuesto del Ejemplo 17. ? NMR (400 MHz. CDC13) d ppm. 8,18 (bs, 2H), 7,82 (s, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,36 (d, 1 H), 3,80 (s, 2H), 3,72 (t, 4H), 3,10 (t, 4H), 2,33 (s, 3H), LCMS: 377,0 (M+1 )+.
EJEMPLO 53 Ácido {2-Metil-5-[4-(4-trifluorometil-tiazol-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-fenil} acético.
Paso 1 Ter-butil éster ácido 4-(4-TrifIuorometil-tiazol-2-il)-piperazin carboxílico: se dejó en reflujo durante toda la noche una mezcla del ter-butil éster del ácido 4-tiocarbamoil-piperazin-1 -carboxílico (0,2 g), 1 ,1 ,1-trifluoro-3-bromo-acetona (0,19 g) y trietilamina (0,33 g) en xileno (20 ml_). Luego de enfriar a temperatura ambiente, la solución se concentró y se purificó mediante cromatografía para proporcionar 0,3 g del intermedio deseado en la forma de un aceite amarillo. Paso 2 l-(4-Trifluorometil-tiazol-2-il) piperazina: El intermedio del paso 1 (0,5 g) se agitó en una mezcla de TFA (10 mL) y CH2CI2 (40 mL) a temperatura ambiente durante 2 h, luego se concentró. Para retirar el TFA restante el residuo se redisolvió en CH2CI2 (50 mL) y se lo concentró nuevamente para proporcionar 0,3 g del intermediario 1 -(4-Trifluorometil-tiazol-2-il) piperazina en la forma de aceite amarillo claro.
Paso 3 Ácido {2-Metil-5-[4-(4-trifluorometil-tiazol-2-il)-piperazin-l-sulfonil]-fenil} acético. Se sintetizó el compuesto del Ejemplo 53 de l-(4-Trifluorometil-tiazol-2-il) piperazina de acuerdo al método descrito en la preparación del Ejemplo 17. ? NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm. 7,59 (s, 1 H), 7,45 (m, 1 H), 7,43 (m, 1 H), 7,30 (m, H), 3,55 (t, 4H), 3,04 (t, 4H), 2,68 (s, 2H), 2,34 (s, 3H).
EJEMPLO 54 Ácido {5-[4-(3-Cloro-5-trifluorometil-piridin-2-iI)-p¡perazin-l-sulfonil]-2-metíl-fenil} acético. Se preparó el compuesto del Ejemplo 54 siguiendo el método descrito para la preparación del compuesto del Ejemplo 17. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm. 8,50 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,59 (s, IH),7,54 (d, 1 H), 7,43 (d, 1 H), 3,73 (s,2H), 3,48 (t,4H), 3,02 (t, 4H), 2,31 (s, 3H). LCMS: 480,0 (M+l)+.
EJEMPLO 55 Ácido {5-[4-(5-Bromo-tiazol-2-il)-piperazin-l-sulfonil]-2-metil-fenil} acético. Se sintetizó el compuesto del Ejemplo 55 de acuerdo al método descrito para la preparación del Ejemplo 53. H NMR (400 MHz, CDC13) d ppm. 7,81 (s, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,42 (d, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 3,76 (s, 2H), 3,43 (t, 4H), 3,00 (t, 4H), 2,31 (s, 3H). LCMS: 460,0 (M+l)+.
EJEMPLO 56 Ácido {2-Metii-5-í4-(5-niíro-piridin-2-ii)-piperazin-]-sulfonil-fenil} acético. Se sintetizó el compuesto del Ejemplo 56 siguiendo el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 17. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d ppm. 9,01 (s, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,61 (d, 1 H), 7,39 (d, 1 H), 6,54 (d, 1 H), 3,90 (t, 4H), 3,76 (s, 2H), 3,15 (t, 4H), 2,41 (s, 3H), LCMS: 421 ,0 (M+l)+.
EJEMPLO 57 Ácido {5-[4-(5-CIoro-pirimidin-2-iI)-piperazin-I-sulfoniI]-2-metil-fenil} acético.
Paso 1 Se sintetizó 2-Piperazin-1-il-pirimidina siguiendo el método descrito para la preparación del Intermediario IV-A- 7 del Ejemplo 7, Paso 1.
Paso 2 Se agregó una solución de anhídrido acético (28,5 g) in CH2C12 (80 mL) por goteo a una solución del compuesto XII-A-57 (30 g) en CH2C12 (150 mL). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora, luego se agregó una solución de trietilamina (28 g) en CH2C12 (80 mL). La mezcla se agitó durante otra hora antes de lavarla tres veces con salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró para dar 36,1 g de sólido amarillo XII-B-57.
Paso 3 l-[4-(5-Bromo-pir¡midin-2-H)-piperazin-l-il] etanona XII-C-57: se calentó una solución de l-(4-Pirimidin-2-il-piperazin-l-il)-etanona XII-B-57 (4,1 g) en ácido acético (10 mL) a 90°C durante 30 minutos. L solución de la reacción se agregó a una solución de bromo (3,4 g) y anhídrido acético (5 mL). El matraz de reacción se cubrió a fin de evitar la exposición a la luz y se mantuvo la temperatura a 85~90°C mientras se agregaba el bromo. La mezcla de la reacción se agitó a 85~90°C durante otras 3 horas. Luego de enfriarla a temperatura ambiente, el sólido separado se filtró y lavó con éter de petróleo. Obteniéndose 3,8 g de sólido marrón amarillento XII-C-57.
Paso 4 Se calentó a reflujo durante la noche, una mezcla del compuesto XII-C-57 (1 ,2 g), ácido clorhídrico concentrado (15 mL) y agua (15 mL). Luego de enfriarla a temperatura ambiente, la solución fue neutralizada con hidróxido de sodio acuoso y extraída con acetato de etilo. La solución de acetato etilo combinada se secó y concentró para arrojar 0,7 g de sólido amarillo claro XII-D-57.
Paso 5, 6 Se sintetizo el compuesto del Ejemplo 57 de XII-D-57 de acuerdo al método descrito para la preparación del Ejemplo 1 , Paso 2, 3. 1H NMR (400 MHz. CDCI3) d ppm. 8,21 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,37 (d, 1 H), 7,00 (s, 1H), 3,93 (t, 4H), 3,75 (s, 2H), 3,08 (t, 4H), 2,41 (s, 3H), LCMS: 411 ,0 (M+l)+.
EJEMPLO 58 Ácido {5-[4-(5-Bromo-pirimidin-2-il)-p¡perazin-l-sulfonil]-2-metil-fenil} acético. Se sintetizó el compuesto del Ejemplo 58 de acuerdo al método descrito para la preparación del Ejemplo 57. El intermediario XII-C-58 requerido se preparó de la siguiente manera: l-[4-(5-Cloro-pirimidin-2-il)-piperazin-l-il]-etanona XIII-C-58-: se calentó una mezcla de l-(4-Pirimidin-2-il-piperazin-1 -il)-etanona XII-B-58 (2,0 g) y NCS (1 ,3 g) en CC14 (50 mL) a reflujo toda la noche. El matraz se resguardó de la luz para minimizar las reacciones secundarias de ios radicales libres. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la solución se lavó con salmuera saturada y se la secó. Al extraer el solvente, se obtuvieron 2,0 g de XII-C-58. Ácido {5-[4-(5-Bromo-pirimidin-2-il)-piperazin-l-sulfonil]-2-metil-fenil} acético. H NMR (400 MHz. CDCI3) d ppm. 8,42 (s, 2H), 7,71 (s, 1 H), 7,52(d, 1 H), 7,40 (d, H), 4,00 (t, 4H), 3,71 (s, 2H), 2,90 (t, 4H), 2.28 (s, 3H).
EJEMPLO 59 Ácido {2-Metil-5-[4-(5-trif1uoronietil-pirimidin-2-il)-piperazin-l-suIfonil]-fenil} acético. El compuesto del Ejemplo 59 se sintetizó de acuerdo al Esquema XIII.
Paso 1 Se dejó en reflujo 5-Metil (IH,3H)-pirimidin-2,4-diona (3 g) en POCI3 (20 ml_) durante 3 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se lo virtió en hielo/agua y se extrajo con CH2CI2. El CH2CI2 combinado se secó y se concentró para dar 2,3 g de producto bruto que luego fue purificado mediante cromatografía en columna, eluído mediante éter de petróleo /EtOAc (10:1 ) para proporcionar 2 g de compuesto XIII-A-59.
Paso 2 Se agregó una solución de concentrado NH OH (4,4 mL) en agua (20 mL) a una suspensión del compuesto XIII-A-59 (2 g) y Zn (2,4 g) en benceno (8 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante toda la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se filtró y se extrajo dos veces con éter. La solución de éter combinada se secó y se concentró para dar 1 ,0 g de producto bruto con una pureza superior al 90% que fue por lo tanto utilizado en el paso siguiente.
Paso 3 Se hizo burbujear HCI gaseoso a través de una solución del compuesto XIII-B-59 (2,0 g) en CC14 (250 mL) hasta que precipita un sólido de la solución, seguido por el agregado de S02CI2 (20 mL). Luego la mezcla se dejó en reflujo durante 72 horas bajo radiación de una lámpara de mercurio a alta presión de 250W. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la solución se filtró y concentró. El residuo fue purificado por cromatografía en columna, eluído mediante éter de petróleo /EtOAc (20-10:1 ) para proporcionar 0,6 g de compuesto XIII-C-59.
Paso 4 Bajo una atmósfera de nitrógeno se mezcló el compuesto Xlll-C-59 (1 ,0 g) y SbF5 en un tubo sellado y luego se lo calentó lentamente a 150°C durante 15 minutos. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se volcó en hielo y luego se extrajo con éter. La solución de éter combinada se lavó con agua y NaHC03 acuoso. La extracción del solvente proporcionó 0,3 g de compuesto XIII-D-59 bruto.
Paso 5 Ácido {2-Metil-5-[4-(5-trifluorometil-pirimidin-2-íl)-piperazin-l-sulfonil]-fenil} acético. El compuesto del Ejemplo 59 se sintetizó a partir del XIII-D-59 de acuerdo a la preparación del Ejemplo 17. Pasos 2 y 3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm. 8,69 (s, 2H), 7,59 (s, 1 H), 7,52 (d, 1 H), 7,41 (d, 1 H), 3,93 (t, 4H), 3,73 (s, 2H), 2,97 (t, 4H), 2,29 (s, 3H), LCMS: 445,0 (M+l)+.
EJEMPLO 61 Ácido {5-[4-(5-Bromo-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-2-metil-fenil} acético. Se sintetizó el compuesto del Ejemplo 61 de acuerdo ai Esquema VIII Paso 1 El metil éster del ácido {2-Metil-5-[4-(5-nitro-piridin-2-il)-piperazin-I-sulfonil]-fenil} acético VIII-C-61 fue sintetizado siguiendo el procedimiento del Ejemplo 17.
Paso 2 Se calentó a reflujo una mezcla del compuesto VIII-C-61 (5,0 g), Fe (2,3 g) y NH4C1 (3,1 g) en agua (40 mL) y se calentó MeOH (110 mL) a reflujo. La mezcla de la reacción caliente se filtró. Se lavó el residuo sólido insoluole en MeOH caliente. Se evaporó la solución combinada de MeOH. El residuo negro resultante se disolvió en cloroformo y se dejó en reflujo con carbón activado durante 15 minutos. La eliminación del carbón proporcionó una solución roja que se concentró y purificó por cromatografía en columna para obtener 2,2 g de compuesto VIII-D-61.
Paso 3 Se agregó por goteo una solución de NaNO2 (0,5 g) en agua (2 mL) a una suspensión del compuesto VIII-D-61 (3,0 g) H2SO4 (2 mL) diluido a -3°C. La mezcla se agitó durante 20 min. Luego se agregó por goteo la solución de diazonio a una solución de CuBr (1 ,27 g) en HBr (3 mL) precalentada a 60°C. La mezcla se agitó a 50~60°C durante 40 min. Luego de llevarla a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se extrajo con CH2C12. La solución combinada de CH2C12 se secó y se concentró para proporcionar 0,3 g de VIII-E-61.
Paso 4 Ácido {5-[4-(5-Bromo-piridin-2-il)-piperazin-I-sulfonil]-2-metil- fenil} acético. Se sintetizó el compuesto del Ejemplo 61 a partir de VII-E-61 siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Paso 3. LCMS: 456,0 (M+l)+.
EJEMPLO 62 Ácido {5-[4-(5-Cloro-piridin-2-il)-piperazin-l-sulfonii]-2-metil- fenil} acético. Se sintetizó el compuesto del Ejemplo 62 de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 61. H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm. 8,05 (s, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,53 (d, 2H), 7,41 (d, 1 H), 6,81 (d, 1 H), 4,26 (s, 2H), 3,72 (t, 4H), 2,92 (t, 4H), 2,30 (s, 3H). LCMS: 410,0 (M+l)+.
EJEMPLO 63 Ácido {5-[4-(5-Fluoro-pirimidin-2-il)-piperazin-l»suifonil]-2-metil-fenil} acético.
Paso 1 Dicloro-5-fluoro-pirimidina: Se calentó una mezcla de 2,4-diol 5-fluoro-pirimidina (0,04 mol; 5,2g.) en Et3N.HCI (1 ,65 g, 0,012 mol) y POCI3 (21 ,5 g, 0,14 mol) a reflujo durante 3 horas. Luego de enfriarla a aproximadamente 30~40°C, se agregó por goteo a la mezcla de la reacción una solución de PCI5 (20,85 g, 0,1 mol) en POCI3 (8 mL) durante un período de 1 hora. La temperatura se mantuvo en alrededor de 50°C durante el agregado d PCI durante el agregado de PCI5/POCI3. La mezcla se agitó durante otra hora a 50-60°C. Luego se extrajo POCI3 bajo presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc (25mL) y se calentó para dejar en reflujo durante 15 minutos, filtrado para retirar el sólido insoluble. El filtrado se evaporó y purificó de 50-60°C. Luego se eliminó el POCI3 bajo presión reducida. El residuo fue disuelto con EtOAc (25mL), se calentó a reflujo durante 15 minutos y luego se filtró para eliminar el sólido insoluble. El filtrado se evaporó y purificó por cromatografía en columna para proporcionar 3,1 g de 2,4-dicloro-5-fluoro-pirimidina como aceite incoloro que se cristalizó a una sustancia incolora luego de permanecer a menos de 25°C.
Paso 2 2-Cloro-5-fluoro-pirímidina: Se agregó por goteo una solución de HOAc (2,4g. 0,04 mol) en THF (15 mL a una mezcla calentada a reflujo de dicloro-5-fluoro-pirimidina (3,34 g, 0,02 mol) y Zn (7,8g, 0,12 mol) en THF (40 mL) durante 1 hora. La mezcla se dejó en reflujo durante otras 9 h. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la solución se filtró para eliminar un sólido insoluble. La solución que contenía 2-cloro-5-fluoro-pirimidina se utilizó directamente en la reacción del paso siguiente.
Paso 3 Ácido {5-[4-(5-Fluoro-pirimidin-2-il)-piperazin-l-sulfonil]-2-metil-fenil} acético. El compuesto del Ejemplo 63 se sintetizó a partir del intermediario del Paso 2 de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 17. Pasos 2 y 3.1H NMR (400MHz, CDC13) d ppm. 8,17 (s, 2H), 7,61 (s, 1 H), 7,56 (d, 1 H), 7,34 (d, 1 H), 3,89 (t, 4H), 3,72 (s, 2H), 3,08 (t, 4H), 2,38 (s, 3H).
EJEMPLO 64 Ácido {5-t4-(2-Cloro-5-fluoro- pirimidin-4-iI)-piperazin-l-sulfonil]-2-metil-fenil} acético. Se sintetizó el compuesto del Ejemplo 64 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 63. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d ppm. 7,96 (s, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,40 (d, H), 3,94 (t, 4H), 3,77 (s, 2H), 3,15 (t, 4H), 2,42 (s, 3H).
EJEMPLO 66 Ácido ^-Metil-S-ÍS-trifluorometil-S'.e'-dihídro- H-[2,4']bipiridinil-1'-sulfonil)-fenil] acético. Se sintetizó el compuesto del Ejemplo 66 de acuerdo al método descrito para la preparación del Ejemplo 45. 1 H NMR (400 MHz. CDC13) d ppm. 8,82 (s, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,66 (d, 1 H), 7,48 (d, 1 H), 7,38 (d, 1 H), 6,68 (s, 1 H), 3,90 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,40 (t, 2H), 2,74 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), LCMS: 441 ,0 (M+l)+.
EJEMPLO 67 Ácido [5-(4-(Benzo[l,3]dioxol-4-il)-piperazin-l-sulfonil)-2-metil-fenil] acético: Se sintetizó el compuesto del Ejemplo 67 de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 17. 1H NMR (400 MHz, MeOH-D4) d 7,60 (s, 1 H), 7,55 (dd, 1 H), 7,42 (d, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 6,73 (s, 2H), 5,91 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,05-3,00 (m, 4H), 2,59-2,57 (m, 4H), 2,40 (s, 3H).
EJEMPLO 68 Ácido {5-[4-(3-Fiuoro-4-(trifIuorometii-fenil)-2,6-dimetii-piperazin-l-sulfonil]-2-metil-fenil} acético. 1-(3-Fluoro-4-frifluorometil-phenyl)-3,5-dimetil-piperazina . Se sintetizó el compuesto l-(3-Fluoro-4-tr¡fluorometil-fenil)-3,5-dimetil-piperaz¡na de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 29. Paso 3 comenzando con cis-2,6-dimetil piperazina. H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,38 (m, 1 H),6,64-6,57 (m, 2H), 3,57 (dd, 2H), 3,02-2,94 (m, 2H), 2,42-2,36 (m, 2H), 1 ,14 (d, 6H); LCMS 277,4 (M+l)+.
Paso 2 Ácido {5-[4-(3-Fiuoro-4-triluorometil-fenil)-2,6-dimetiI-piperazin-l-sulfonil]-2-metil-fenil} acético. Se sintetizó el compuesto del Ejemplo 68 a partir del producto del Paso 1 de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 19 (Pasos 2 t 3). 1H NMR (400 MHz, Me'OH-Dj) d 7,71 (s, 1 H), 7,64-7,62 (m, 1 H), 7,38-7,30 (m, 2H), 6,62 (s, IH), 6,59 (d, 1 H), 4,25-4,15 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,46 (d, 2H), 3,90 (dd, 2H), 2,33 (s, 3H), 1 ,40 (d, 6H).
EJEMPLO 69 Ácido {2-Metil-5-[( ?)-3-metil-4-(5-tr¡fluoromet¡I-piridin-2-il)-piperaz¡n-l-sulfonil]-fenil} acético: el Ejemplo 69 es un enantiómero único del Ejemplo 23. Se sintetizó a partir de (/?)-2-Metilpiperaz¡na siguió el mismo procedimiento y proporcionó datos de 1H NMR idénticos. Ácido {2-Metil-5-[(S)-3-metil-4-(5-trifluoromeril-pirídin-2-il)- piperazin-l-sulfonil]-fenil} acético: El Ejemplo 70 es el enantiómero del Ejemplo 69. Se sintetizó a partir de (S)-2-Metilpiperazina siguió el mismo procedimiento y exhibió data 1H NMR idéntica.
EJEMPLO 72 Ácido {2-metil-5-[3,5-dimetlil-4-(5-trifluorometii-piridin-2-il)- piperazin-I-suIfonil]-fenil} acético. Se sintetizó el compuesto del Ejemplo 72 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 23. 1H NMR (400 MHz, CDC13), d (ppm): 8,39 (s, 1 H), 7,59 (m, 2H), 7,33 (d, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 6,51 (d, 1 H), 4,54 (b, 2H), 3,66 (d, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,50 (dd, 2H), 2,37 (s, 3H), 1 ,37 (d, 6H).
EJEMPLO 73 Ácido [5-(4-Benzofuran-5-il-2-metil-piperazin-l-sulfonil)-2-metil-fenil] acético Paso 1 1-Benzofuran-5-il-3-metil-piperazina. A una solución de 5-bromobenzofurano (250 mg. 1 ,27 mmol, 1 ,0 equiv.) y 2-metilpiperazina (508,4 mg, 5,08 mmol, 4,0 equiv.) en tolueno (7 ml_) se agregó PdCI2[P(o-Tol)3]2 (30 mg. 0,04 mmol, 0,04 equiv.) seguido de fer-butoxido de sodio (183 mg. 1 ,91 mmol. 1 ,5 equiv.). Se calentó la mezcla resultante a 100°C agitando bajo atmósfera de nitrógeno. Luego se agitó a la misma temperatura durante 16 horas, ia mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se la diluyó con acetato de etilo (100 mL). La solución resultante se lavó con agua, salmuera y luego se secó sobre Na2S0 . Luego de extraer el solvente, se purificó el producto bruto por cromatografía para proporcionar 132 mg (rendimiento del 48%) de l-Benzofuran-5-il-3-metil-piperazina. 1H NMR (400 MHz, CDC13), d (ppm): 7,56 (d, 1 H), 7,39(d, 1 H), 7,10 (d,1 H), 7,00 (dd, IH),6,69(m, 1 H), 3,44 (d, 2H), 306 (m, 3H), 2,72 (dt, 1 H), 2,38 (d, 1 H), 1 ,14 (d,3H).
Paso 2 Ácido [5-(4-Benzofuran-5-il-2-metil-piperazin-I-sulfonil)-2-metil-fenil] acético. El compuesto del Ejemplo 73 se sintetizó a partir de I-Benzofuran-5-il-3-metil-piperazina de acuerdo al método descrito para la preparación del Ejemplo 17 en los Pasos 2 y 3. 1H NMR (400 MHz. CDC13). d (ppm): 7,69 (s, IH), 7,66(dd, IH), 7,57(d, 1 H), 7,36(d, 1 H), 7,31 (d, 1 H), 7,01 (d, H), 6,87 (dd, 1 H), 6,67 (dd, 1 H), 4,21 (m, 1 H), 3,74 (d, 1 H), 3,71 (s, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,18 (d, 1 H), 2,87 (dd, 1 H), 2,74 (dt, 1 H), 2,37 (s, 3H), 1 ,25 (d, 3H).
EJEMPLO 74 Paso 1 Se agitó una mezcla de 3,6-dicloropiridazina (10 g, 67 mmol), yoduro de sodio (13,5 g, 90 mmol) y 45% Hl acuoso (60 mmol) a 40°C durante 4 h. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se la virtió en solución de NaOH fría. La mezcla (pH>9) se agitó durante 10 min y se extrajo con CH2CI2 (100mL x 3). La solución orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó y se concentró en vacío para proporcionar 6-cloro-3-yodopiridazina 13,6 g. 85%.
Paso 2 Se agitó una mezcla de 6-cloro-3-yodopiridaz¡na (12,0 g ,50 mmol), acetato de clorodifluorometil etilo (45 g. 280 mmol), KF (168 g, 290 mmol), Cul (14,4 g. 76 mmol) en DMF (600 mL) a 120°C durante 5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró en vacío. El residuo se disolvió en CH2CI2 (500 mL) y se lavó con salmuera. La solución se concentró en vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 2,9 g. de 3-cloro-6-trifluorometilpiridazina.
Paso 3 El compuesto del Paso 3 se preparó a partir de 3-cloro-6-trifluorometilpiridazina de acuerdo al método descrito para el Ejemplo 44. Paso 1 para proporcionar 3-p¡perazin-1 -il-6-trifluorometilpiridazina.
Paso 4 El compuesto del Ejemplo 74 se preparó a partir de 3-piperazin-1 -il- 6-trifluorometilpiridazina de acuerdo al método descrito para el Ejemplo 1. Pasos 2 y 3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6). d (ppm): 7,79 (d, 1 H), 7,60 (s,IH), 7,54 (d, 1 H), 7,43 (d,IH), 7,36 (d,IH), 3,81 (t, 4H), 3,72 (s, 2H), 3,00 (t, 4H), 2,3 (s, 3H).
EJEMPLO 75 Ácido {2-metoxi-5-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-sulfonil]-fenil} acético Paso 1 Metil éster del ácido (5-Clorosulfonil-2-metoxi-fenil) acético: Se enfrió CISO3H (10 mL. 150mmoL 10-equiv.) a 0°C. A este ácido clorosulfonico frío se le agregó el metil éster del ácido (2-Metoxi-fenil) acético (2,7 g. 15 mmol, 1 ,0 equiv.) por goteo agitando a la misma temperatura. Luego de retirar el baño de enfriamiento, se agitó la mezcla de la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de la reacción se virtió lentamente en agua helada y luego se la extrajo con acetato de etilo (125 mL X 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S04. Luego de extraer el solvente, se obtuvieron 3,93 g (rendimiento del 94%) del intermediario deseado, el cual se utilizó en el próximo paso sin ser purificado. 1H NMR (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 7,97 (dd, 1 H), 7,86 (d, 1 H), 7,02 (d, 1 H, 3,93 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,70 (s, 2H).
Paso 2 Ácido {2-Metoxi-5-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-sulfonil]-fenil} acético: Se sintetizó el compuesto del Ejemplo 75 a partir del intermediario del Paso 1 de acuerdo al método descrito para la preparación del Ejemplo 3 (Pasos 3 y 4). H NMR (400 MHz. CDCI3). d (ppm): 7,72 (dd, 1 H), 7,62 (d,IH), 7,46 (d, 2H), 6,99 (d, 1 H), 6,86 (d, 2H), 3,90(s, 3H), 3,71 (s, 2H), 3,33 (m,4H), 3,15 (m,4H).
EJEMPLO 78 Ácido {2-Metoxi-5-[4-(5-trifIuorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-sulfonil]-fenil} acético. Se sintetizó el compuesto del Ejemplo 76 de acuerdo al método descrito para la preparación del Ejemplo 75. 1H NMR (400 MHz, CDC13), d (ppm): 8,34 (d, 1 H), 7,70 (dd, 1 H), 7,60 (m, 2H), 6,97 (d, 1H), 6,59 (d, H), 3,89 (s, 3H), 3,74 (m, 4H), 3,69 (s, 2H), 3,09 (m, 4H).
EJEMPLO 77 Ácido {2-Metoxi-5-[2-metil-4-(5-trifluoromet¡I-p¡ridín-2-il)-piperazin-l-sulfonil]-feníl} acético. Se sintetizó el compuesto del Ejemplo 77 de acuerdo al método descrito para la preparación del Ejemplo 19 utilizando el metil éster del ácido (5-Clorosulfonil-2-metoxi-fenil) acético. H NMR (400MHz, CDCI3), d (ppm): 8,33 (d, 1 H), 7,75 (dd, 1 H), 7,67 (d, 1 H), 7,58 (dd, H), 6,91 (d, 1 H), 6,51 (d, 1 H), 4,21 (m, 1 H), 4,16 (m, 1 H), 3,98 (m, 1 H), 3,87 (s, 3H), 3,71 (m, 1 H), 3,68 (s, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,01 (dt, 1 H), 1 ,09 (d,3H). Ácido {5-[2.6-Dimetil-4-(5-trifIuorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-sulfonil]-2-metoxi- fenil} acético. Se sintetizó el compuesto del Ejemplo 78 de acuerdo al método descrito para la preparación del Ejemplo 20 utilizando éster metilo del ácido (5-Clorosulfonil-2-metoxi-fenil) acético. 1H NMR (400 MHz. CDCI3). d (ppm): 8,31 (m, 1 H), 7,75 (dd, 1 H), 7,68 (d, 1 H), 7,56 (dd, 1 H), 6,88 (d, 1 H), 6,48 (d, 1 H), 4,19 (m, 2H), 3,95 (md, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 3,05 (dd, 2H), 1 ,36 (d, 6H).
EJEMPLO 79 Ácido {4-Metoxi-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-sulfonil]-feniI} acético. El compuesto del Ejemplo 79 se sintetizó de acuerdo al método descrito para la preparación del Ejemplo 75 utilizando el metil éster del ácido (3-Clorosuifonil-4-metoxi-fenil) acético. 1H NMR (400 MHz, CDC13), d (ppm): 7,83 (d, 1 H), 7,48 (m, 3H), 7,00 (d, 1 H), 6,91 (d, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,39 (m, 4H), 3,32 (m, 4H).
EJEMPLO 80 Ácido {4-Metroxi-3-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-sulfonil]-fenil} acético. El compuesto del Ejemplo 80 se sintetizó de acuerdo al método descrito para la preparación del Ejemplo 76 utilizando el metil éster del ácido (3-Clorosulfonil-4-metoxi-fenil) acético. 1H NMR (400 MHz. CDC13), d (ppm): 8,37 (d, H), 7,81 (d, 1 H), 7,63 (dd, 1 H), 7,46 (dd, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 6,64 (d, 1 H), 3,90 (s, 3H), 3,72 (m, 4H), 3,64 (s, 2H), 3,34 (m, 4H).
EJEMPLO 81 Ácido {4-Metoxi-3-[2-metil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazin-l-sulfonil]-fenil} acético. El compuesto del Ejemplo 81 se sintetizó de acuerdo al método descrito para la preparación del Ejemplo 77 utilizando el metil éster del ácido (3-Clorosulfonil-4-metoxi-fenil) acético. 1H N R (400 MHz. CDC13), d (ppm): 8,36 (d, 1 H), 7,86 (d, 1 H), 7,61 (dd, 1 H), 7,44 (dd, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 6,58 (d, 1 H), 4,26 (m, 2H), 4,08 (d, 1 H), 3,91 (s, 3H), 3,87 (d, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,39 (dt, 1 H), 3,20 (dd, IH), 2,97(dt, 1 H), 1 ,10 (d,3H).
EJEMPLO 82 Ácido {3-[2.6-Dimet¡I-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin- l-sulfonil]-4-metoxi-fenil} acético. El compuesto del Ejemplo 82 se sintetizó de acuerdo al método descrito para la preparación del Ejemplo 78 utilizando metil éster del ácido (3-Clorosulfonil-4-metoxi-fenil) acético. 1H NMR (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 8,35 (s, 1 H), 7,89(m, 1 H), 7,61 (dd, 1 H), 7,44(dd, 1H), 6,97(d, 1 H), 6,59 (d, 1 H), 4,16 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 2,98 (dd, 2H), 1 ,42 (d, 6H).
EJEMPLO 83 Ácido {5-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-2,6-dimetil-piperaz¡n-l-suIfonil]-2-metil-fenil}acético. El compuesto del Ejemplo 83 se sintetizó de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 92. 1H NMR (400 MHz, MeOH-D4) d 7,74 (s, 1 H), 7,67(d, 1 H), 7,36(d, 1 H), 7,28(d, 1 H), 6,93(d, 1 H), 6,76 (dd, 1 H), 4,25-4,15 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,32 (d, 2H), 2,72 (dd, 2H), 2,39 (s,3H), 1 ,47 (d, 6H): LCMS 470,9 (M+1 )+.
EJEMPLO 84 Ácido {3-Dimetiaminometil-5-[4-(4-trifluorometil-fen¡l)-piperazin-l-sulfonil]-fenil} acético.
Paso 1 Metil éster del ácido (3-Bromometil-5-clorosulfonil-fenil)-acético. Se calentó para reflujo durante 30 horas una mezcla de metil éster del ácido (3-Clorosulfonil-5-metil-fenil)-acético (5,64 g. 21 ,5 mmol, 1 ,0 equiv.), NBS (4,2 g. 23,6 mmol, 1 ,1 equiv.) y AIBN (106 mg, 0,64 mmol, 0,03 equiv.) en benceno (100 mL). La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se la diluyó con acetato de etilo (500 mL). La mezcla orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2S04. Luego de extraer el solvente, el producto bruto fue purificado por cromatografía para proporcionar 3,24 g (rendimiento del 44%) de metil éster del ácido (3-Bromometil-5-clorosulfonil-fenil)-acético. 1H NMR (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 8,01 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 4,56 (s. 2H), 3,80 (s, 2H), 3,79 (s, 3H).
Paso 2 Metil éster del ácido {3-Bromometil-5-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-sulfonil]-fenil }-acético. Se sintetizó el compuesto de acuerdo al método descrito para la preparación de ll-C-3 en el Ejemplo 3. Paso 3 utilizando 4-(4-trifluorometilfenil)-piperazina. 1H NMR (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 7,76 (s, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,51 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,76(s, 5H), 3,39 (m, 4H), 3,23 (m, 4H).
Meíil éster del ácido {3-Dimetilaminometil-5-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-sulfonil]-fenil}-acético. Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas una mezcla del intermedio del Paso 2 (209,7 mg, 0,39 mmol, 1 ,0 equiv.) y dimetilamina (0,39 mL of 2,0 M en THF, 0,78 mmol. 2,0 equiv.) en THF (5 mL). Se concentró la reacción bajo presión reducida y el residuo se diluyó en acetato de etilo (20 mL). La mezcla orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4). Luego de extraer el solvente, se purificó el producto bruto por cromatografía para proporcionar 143 mg (rendimiento del 73%) de metil éster del ácido {3-Dimetilaminometil-5-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-sulfonil]- ¡Esta página no es parte del documento! US200501 751 / 2005-115983 2/2 Fecha: Dic. 8, 2005 Recibió: IB Dirección: Bureau international de G???? 34, chemin des Colombettes Geneve 20 1211 CH fenil}-acético. 1H NMR (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 7,67 (s, 1 H), 7,63 (s 7,54 (s. 1 H), 7,49 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 3,74 (s, 5H), 3,51 (s, 2H), 3,36 (m 3,21 (m, 4H), 2,27 (s, 6H).
Paso 4 Ácido {3-Dimetilaminometil-5-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-sulfonil]-fenil}-acético. Se sintetizó el compuesto ácido{3-Dimetilaminometil-5-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperaz¡n-l-sulfonil]-fen¡l}-acético de acuerdo al método descrito para la preparación del Ejemplo 1 en Paso 3. 1H NMR (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 7,95 (s, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,50 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,36 (m, 4H), 3,21 (m, 4H), 2,54 (s, 6H).
EJEMPLO 85 Ácido {3-MetoximetiI-5-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazín-1-sulfonil]-fenil}-acético.
Paso 1 Metil éster del ácido {3-Metoximetil-5-[4-(4-trifluorornetil-feniI)-piperazin-l-sulfonil]-fenil}-acético. Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas una mezcla del producto del Ejemplo 84, Paso 2 (176 mg, 0,33 mmol, 1 ,0 equiv.) y metóxido de sodio (1 ,0 ml_ de 0,5 M solución en MeOH, 1 ,0 mmol, 3 equiv.) en MeOH/THF (2/3) (5 ml_). La mezcla de la reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo (30 ml_). La mezcla orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. Luego de extraer el solvente, el producto bruto se purificó por cromatografía para proporcionar 20 mg (rendimiento del 12%) de metil éster del ácido {3-Metoximet¡l-5-[4-(4-trifluoromet¡l-fenil)-p¡perazin-l-sulfonil]-fenil)-acético. 1H NMR (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 7,70 (s, 1H), 7,67 (s, 1 H), 7,55 (s, 1H), 7,50 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 4,55 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,38 (m, 4H), 3,22 (m. 4H).
Paso 2 Ácido {3-Metoximetil-5-[4-(4-trífluorometil-fenil)-piperazin-l-sulfonil]-fenil}-acético. Se sintetizó el compuesto del Paso 1 de acuerdo al método descrito para la preparación del Ejemplo 1 en Paso 3. 1H N R (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 7,71 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,50 (d, 2H), 6,91 (d. 2H), 4,55 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,37 (m, 4H), 3,21 (m, 4H).
EJEMPLO 86 HO Ácido {2-MetiI-5-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-I-sulfonil]- fenil}-acético. Se sintetizó el compuesto del Ejemplo 86 de acuerdo al Esquema XV.
Paso 1 3-Cloro-pirazin-1-ol XV-A-86. Se colocó ácido acético (300 mi) en un matraz de base redonda de tres cuellos de 1000 mi. A esto se le agregó 2-cloropirazina (142 g, 1 ,24 mol). A la mezcla se agregó 30% oxidol (250 mi). La solución resultante se agitó durante 22 h manteniendo la temperatura a 65-75°C. La solución se enfrió y se concentró a un tercio de su volumen, se diluyó con una cantidad igual de agua y concentrado. El residuo se extrajo cuatro veces con CH2CI2 y las capas orgánicas combinadas, secadas y concentradas por evaporación en vacío usando evaporador rotatorio. Esto resultó en 74,4 g (46%) de compuesto XV-A-86 en forma de sólido blanco.
Paso 2 2,5-Dicloro-pirazina XV-B-86. Se colocó dicloruro de fosforil (115 g. 0,75 mol) en un matraz de base redonda de tres cuellos de 250 mi. A la mezcla se agregó XV-A-86 (39 g, 0,30 mol), mientras se la calentaba a una temperatura de 60-70 °C. La solución resultante se calentó para reflujo, con agitación, durante otra hora. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la solución resultante fue cuidadosamente vertida en 3000 g de hielo picado agitando y se extrajo cuatro veces con 800 mi CH2CI2 y las capas orgánicas combinadas y concentradas por evaporación en vacío usando evaporador rotatorio. El residuo se purificó con eluente a través de una columna con un sistema solvente 1 :10 EtOAc/PE. Las fracciones recolectadas se combinaron y se concentraron por evaporación en vacío utilizando evaporador rotatorio. Esto resultó en 16,5 g (37%) de compuesto XV-B-86 en forma de líquido incoloro.
Paso 3 2-Cloro-5-yodo-pirazina XV-C-86. Se colocó 45% de ácido hidriódico (60 mi) en un matraz de base redonda de tres cuellos de 250 mi. A esto se agregó iodido de sodio (25 g, 0,17 mol). A la mezcla se le agregó XV-B-86 (10,5 g. 0,07 mol). Se permitió que la solución resultante reaccionara a temperatura ambiente. Se ajustó ei pH a >8 mediante el agregado de 20g NaOH en 50g de hielo para proporcionar XV-C-86.
Paso 4 5'-Cloro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipirazinil XV-D-86. Se colocó isopropanol (150 mL) en un matraz de base redonda de 250 mi. A la mezcla se le agregó XV-C-86 (5 g, 0,02 mol). A la mezcla se le agregó Cul (0,2 g, 1 mmol). A la mezcla se le agregó glicol de etileno (2,0 g, 0,03 mol), fosfato de potasio anhidro (6,5 g) y piperazina (1 ,3 g, 0,02 mol). La solución resultante se agitó durante 14 h manteniendo la temperatura a 80-85°C. La solución resultante se concentró en vacío. Al residuo se le agregó 40 mL de agua y luego se la extrajo cuatro veces con 200 mL CH2CI2. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice. Las fracciones recolectadas se combinaron y se concentraron en vacío para proporcionar XV-D-86.
Paso 5 & 6 Ácido {2-Metil-5-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-sulfonil]-fenil}-acético. El compuesto del Ejemplo 86 se preparó a partir del compuesto del Paso 4 siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 1 , Paso 2 y 3. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5:8,31 (s, 1 H), 8,19 (d 1 H), 7,62 (d 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,38 (d, 1 H), 3,77(s, 2H), 3,48 (t, 4H), 3,16(t, 4H), 2,42 (s, 3H).
EJEMPLO 87 Ácido {2-Wletil-5-[4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazin-l-sulfonil]-fenil}-acético. El compuesto ácido {2-metil-5-[4-(4-trifluorometoxi-fenil)-p¡perazin-l-sulfonil]-fenil)-acético se sintetizó de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 92. 1H NMR (400 MHz, MeOH-D4) d 7,64 (d, 1H), 7,58 (dd, 1 H), 7,42 (d, 1 H), 7,10 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 3,70 (s,2H), 3,24-3,22 (m, 4H), 3,14-3,11 (m, 4H), 2,41 (s, 3H), LCMS 458,9 (M+l)+.
EJEMPLO 88 Ácido {3-Etilaminometil-5-[4-(4-trifluorometil-fen¡l)-piperazin-l-sulfonil]-fen¡l}-acético. El compuesto del Ejemplo 88 se sintetizó de acuerdo al método descrito para la preparación del Ejemplo 84. H NMR (400 MHz, DMSO), d (ppm): 7,76 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,38 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,28 (m, 4H), 3,13 (m, 4H), 2,97 (q, 2H), 1 ,33 (t, 3H).
EJEMPLO 89 Ácido {3-[(2-Metoxi-etilamino)-metil]-5-[4-(4-trifluorometil- fenil)-piperazin-l-sulfonil]- fenil}-acético. El compuesto del Ejemplo 89 se sintetizó de acuerdo al método descrito para la preparación del Ejemplo 84. 1H NMR (400 MHz, DMSO), d (ppm), 7,41 (s, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,36 (s, 1H), 7,19 (d, 2H), 6,65 (d, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,34 (t, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,07 (m, 4H), 2,92 (m, 4H), 2,77 (t, 2H).
EJEMPLO 90 Ácido {5-[4-(3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-3-(S)-metil- piperazin-l-sulfonil]-2-metil-fenil}-acético.
Paso 1 Metil éster {5-[4-(3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-3-(S -metil-piperazin-l-sulfonil]-2-metil-feni!}. El compuesto metil éster {5-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fen¡l])-3-(S)-met¡l-piperazin-]-sulfonil]-2-metil-fenil} se sintetizó de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 29 pasos 3 y 4 en el Esquema IX utilizando 4-bromo-2-fluoro-l-trifluorometil-benceno y éster ferbutilo del ácido 3-Metil-piperazin-1-carboxílico.
Paso 2 Ácido {5-[4-(3-FIuoro-4-trifluorometiI-fenil)-3-(S)-metil-piperazin-l-sulfonil]-2-metil-fenil}-acético. El compuesto del Ejemplo 90 se sintetizó del compuesto del Paso 1 de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 1 , Paso 3. 1H NMR (400 MHz, MeOH-D4) d 7,64 (s, 1H), 7,59, (dd, 1 H), 7,45(d, 1 H), 7,39 (d, 1 H), 7,33(d, 1 H), 7,17 (t, 1 H). 3,85-3,80 (m. 1 H), 3,76 (s, 2H), 3,46-3,07 (m, 4H), 2,98-2,94 (m, 1 H), 2,84-2,79 (m, 1 H), 2,42 (s, 3H), 1 ,08 (d, 3H): LCMS 474,9 (M+l)+.
EJEMPLO 91 Ácido {3-(2-Hidroxi-etoximetil)-5-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]- fenil}- acético. A una solución de glicol de etileno (0,2 mL, 3,6 mmol, 10 equiv.) en THF (5 mL) se le agregó hidruro de sodio (68 mg of 60% en aceite mineral, 1 ,7 mmol. 5 equiv) en tres porciones. Luego de agitar durante 5 min, el producto del Ejemplo 84, Paso 2 (196 mg, 0,37 mmol, 1 ,0 equiv.) se agregó con agitación. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se la desactivó con HCI 1 n (1 ,7 mL). La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con agua, salmuera y se la secó sobre Na2 SO4. Luego de extraer el solvente, se obtuvo 17,3 mg (rendimiento del 10% yield) del producto deseado. 1H NMR (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 7,68 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,50 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 4,63 (s, 2H), 3,81 (t, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,36 (m, 4H), 3,20 (m, 4H).
EJEMPLO 92 Ácido {3-[4-(4-Trifluorometoxi, fenil)-piperazin-l-sulfonil]-fenil}-acético.
Paso 1 l-(4-Trifluorometoxi-fenil)-piperazina. El compuesto 1 -(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazina se sintetizó de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 29, Paso 3.
Paso 2 Ácido {3-[4-(4-TrifIuorometixo-fenil)-piperazin-I-sulfonil]-fenil}-acético. El compuesto del Ejemplo 92 se sintetizó a partir del producto del Paso 1 de acuerdo al método descrito para la preparación del Ejemplo 1 , Pasos 2 y 3. H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,73-7,70 (m, 2H), 7,56-7,50 (m, 2H), 7,12 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,26-3,16 (m, 8H): LCMS 444,8 (M+l)+.
EJEMPLO 93 Ácido {5-[4-(3-Cloro-4-trifluorometiI-fenil)-piperazin-l-sulfonil]-2-metil-fenil}-acético. El compuesto del Ejemplo 93 se sintetizó de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 92 utilizando benceno 4-bromo-2-cloro-1-trifluoromet¡l y piperazina. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,62 (s, H), 7,60 (d, H), 7,48 (d, H), 7,37 (d, H), 6,86 (d, 1 H), 6,70 (dd, 1 H), 3,74 (s, 2H), 3,36-3,33 (m, 4H), 3,15-3,13 (m, 4H), 2,40 (s, 3H); LCMS 476,9 (M+l)+.
EJEMPLO 94 Ácido {5-[3-Etil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-sulfonil]-2-metil-fenil}-acético. El compuesto del Ejemplo 94 se sintetizó de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 90. H NMR (400 MHz, MeOH-D4) d 8,30 (s, 1H), 7,66 (d, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,41 (d, 1H), 6,80 (d, 1 H), 4,49 (s, 1 H), 4,34 (d, 1 H), 3,75 (s, 2H), 3,34-3,14 (m, 3H), 2,44-2,30 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 1 ,90-1 ,82 (m, 1 H), 1 ,73-1 ,66 (m, 1 H), 0,92 (t, 3H); LCMS 471 ,9 (M+l)+.
EJEMPLO 95 Ácido {2-Wletil-5-[4-(8-trifluoromeíil-piridin-3-il)-piperazin-i- sulfoniI]-fenil}-acétíco. El compuesto del Ejemplo 95 se sintetizó de acuerdo al Esquema XIV.
Paso 1 5-Bromo-2-yodo-pir¡dina XIV-A-95. Se colocó Hl al 45% (110 mi) en un matraz de base redonda de tres cuellos de 250 mi. A lo anterior se le agregó Nal ( 5 g, 0,10 mol) y 2,5-dibromopiridina (20 g, 0,08 mol). La solución resultante se agitó durante 17 h mientras se mantenía la temperatura a 115- 125°C. Luego de enfriar a temperatura ambiente, se ajustó al pH a >8 mediante el agregado de 2 Og NaOH en 200 g de hielo. La solución resultante se extrajo tres veces con CH2CI2 (100 mL 4 veces) y las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con 50 mi de solución NaCI saturada, y luego se secaron con Na2S04. La solución orgánica se concentró en vacío para proporcionar XIV-A-95, 23,2 g.
Paso 2 5-Bromo-2-trifluorometil-piridina XIV-B-95. So colocó NMP (80 mi) en un matraz de base redonda de tres cuellos de 250 mi purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno. A lo anterior se le agregó KF (6,8 g. 0,12 mol) y Cul (15 g, 0,08 mol). Luego de agitar 5-10 min, se agregó XIV-A-95 (11 g, 0,04 mol) y DIF2CCO2Et (18 g, 0,12 mol). La solución resultante se agitó durante 6 h manteniendo la temperatura a 115-125°C. Luego de enfriar, se agregó 300 mi CH2CI2 al sistema de reacción. La capa orgánica se lavó con una solución de NaCI saturada (80 mi x 5) y se secó con Na2S04. Luego de extraer el solvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna (eluente: PE:EtOAc= 10:1 ) y se recolectó (4,65 g, 53,1 %) del compuesto XIV-B-95 en forma de amarillo sólido (m.p.:38-40°C).
Paso 3 (6-TrifIuorometN-piridin-3-il) piperazina XIV-C-95. Se agregó tolueno (15 mL), Pd (OAc)2 (25 mg. 0,11 mmol) y BINAP (90 mg, 0,14 mmol) en un matraz de base redonda de tres cuellos de 50 mi purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno. La mezcla de la reacción se calentó hasta alcanzar 40-50°C. Después de agitarla durante 10 min, se agregó ter-butóxido de sodio (1 ,5 g, 20 mmol), piperazina (1g, 15 mmol), XIV-B-95 (2,2 g, 10mmol). La solución resultante se calentó durante 18 h mientras se mantuvo la temperatura a 110°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó 50 mL CH2CI2 al sistema de reacción. La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2S0 y se concentró en vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluente: primero utilizando PE:EtOAc=1 :1. luego utilizando MeOH para recolectar el producto para proporcionar 0,8 g (36%) de XIV-C-95 en forma de líquido amarillo.
Paso 4 & 5 Ácido {2-Metil-5-[4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-piperazin-l-sulfonil]-fenil}-acético XIV-D-95. A partir del producto del Paso 3 se preparó el compuesto del Ejemplo 95 siguiendo los procedimientos descritos para el Ejemplo 1 , Pasos 2 y 3. H NMR (400MHz, CDCI3): 8,18 (s, 1 H), 7,46 (d, H), 7,28 (d, 1 H), 7,49(s, 1 H), 7,42 (d, 1 H), 7,13(d, 1 H), 3,59(s, 2H), 3,31(t, 4H), 3,06(t, 4H), 2,30 (s, 3H).
EJEMPLO 96 Ácido {3-[4-(4-Trifluorometil-fenil)-p¡perazin-l-sulfonil]-fenil}-acético. Se calentó a reflujo durante 12 h una mezcla de metil éster del ácido {3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-sulfonil]-fenil}-acético, ll-C-3, (4,06 g, 9,48 mmol, 1 ,0 equiv.), NBS (2,5 g, 14,2 mmol, 1 ,5 equiv.) y AIBN (47 mg. 0,25 mmol, 0,03 equiv.) en benceno (80 mL). La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se diluyó con acetato de etilo (500 mL). La mezcla orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2S0 . Luego de extraer el solvente, el producto bruto se purificó mediante cromatografía para proporcionar 3,66 g (rendimiento 74%) del metil éster del ácido {3-[4-(4-Trifluorometil-fenil)-piperazin-l-sulfonil]-fenil}-acético. El compuesto del Ejemplo 96 se sintetizó a partir del metil éster del ácido {3-[4-(4-Trifluorometil-fenil)-piperazin-l-sulfonil]-fenil} -acético de acuerdo al método descrito para la preparación del Ejemplo 1 , Paso 3 . 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,78 (d, 1 H), 7,73 (m, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,06 (d, 1 H), 3,77 (s, 2H), 3,23 (m, 4H), 3,16 (m, 4H).
EJEMPLO 97 Ácido {5-[4-(2-Bromo)-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-suifonil]-2-metil-fenii}-acético. El compuesto del Ejemplo 97 se sintetizó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 96. 1H NMR (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 7,77 (d, 1 H), 7,62 (m, 2H), 7,52 (dd, 1 H), 7,38 (d, H), 7,06 (d, 1 H), 3,77 (s, 2H), 3,22 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 2,42 (s, 3H).
EJEMPLO 98 Ácido {5-[2-Etil-4-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-sulfonil]-2-metiI-fenil}-acético. El compuesto del Ejemplo 98 se sintetizó de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 92. H NMR (400MHz. MeOH-D4) d 7,73 (d, 1 H), 7,65 (dd, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 7,33 (d, 1H), 6,86 (d, 1 H), 6,73 (dd, 1 H), 4,89-3,95 (m, 1 H), 3,85-3,82 (m, 1 H), 3,72 (s, 2H), 3,54-3,46 (m, 2H), .3,40-3,30 (m, 1 H), 2,92 (dd, 1 H), 2,74-2,65 (m, 1 H), 2,34 (s, 3H), 1 ,73-1 ,57 (2H), 0,94 (t, 3H); LCMS 504,8 (M+1 )+. Ácido {5-[4-(4-trifluorometiI-feniI)-3-(S)-metil-piperazin-1-sulfonil]-2-metil-fenil)-acético. El compuesto del Ejemplo 99 se sintetizó de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 92. 1H NMR (400MHz, MeOH-D4) d 7,64(d, 1H),7,60(dd, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 7,1 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 4,82-3,95 (m, 1 H), 3,77 (s, 2H), 3,58-3,55 (m, 1 H), 3,37-3,25 (m, 2H), 3,19-3,13 (m, 1 H), 2,78 (dd, 1 H), 2,67-2,60 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 1 ,06 (d, 3H): LCMS 472,9 (M+l)+.
EJEMPLO 100 Ácido {5-[2,6-Dimetil-4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazin-l-sulfonil]-2-metil-fenil}-acético. El compuesto del Ejemplo 100 se sintetizó de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 92. 1H NMR (400 MHz, MeOH-D ) d 7,72 (d, 1 H), 7,66 (dd, 1 H), 7,36 (d, 1 H), 7,08 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 4,20-4,16 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,31-3,27 (m, 2H), 2,61 (dd, 2H), 2,37 (s, 3H), 1 ,47 (d, 6H); LCMS 487,0 (M+1 )+.
EJEMPLO 101 Ácido {5-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-2-(S)-metil-piperazin-I-sulfonil]- 2-metil-fen¡I}-acético. El compuesto del Ejemplo 101 se sintetizó de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 92. 1H NMR (400 MHz, MeOH-D4) d 7,71 (d, 1 H), 7,64 (dd, 1 H), 7,37 (d, 1 H), 7,26 (d, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 6,76 (dd, 1 H), 4,20-4,16 (m, 1 H), 3,77-3,72 (m, 1 H), 3,73 (s, 2H), 3,47-3,44 (m, 1 H), 3,39-3,30 (m, 2H), 2,89-2,85 (dd, 1 H), 2,74-2,68 (m, 1 H), 2,37 (s, 3H), 1 ,18 (d, 3H); LCMS 456,9 (M+1 )+.
EJEMPLO 102 Acido {5-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-3-(S)-metil-piperazin-l-sulfonil]- 2-metil-fen¡l}-acético. El compuesto del Ejemplo 102 se sintetizó de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 90.1H NMR (400 MHz, MeOH-D) d 7,63 (d, 1H), 7,60 (dd, H), 7,44 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 4,03-4,00 (m, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,67-3,64 (m, 1H), 3,47-3,44 (m, 1H), 3,40-3,20 (m, 1H), 3,17-3,12 (m, 1H), 2,71-2,68 (dd, 1H), 2,56-2,51 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,10 (d, 3H); LCMS 456,9 (M+l)+.
EJEMPLO 103 Ácido {5-[2,6-(S,S)-Dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-2-metil-fenil}-acético. El compuesto del Ejemplo 103 se sintetizó de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 90. 1H NMR (400 MHz, MeOH-D4) d 8,29 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,61 {dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 4,22-4,17 (m, 2H), 3,78 (dd, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,47 (dd, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,30 (d, 6H): LCMS 471,8 (M+l)+.
EJEMPLO 104 Ácido RS y SR- {5-[2,3-Dimetil-4-(5-trifluorometil-pir¡din-2-il)-piperazin-J-sulfonil]-2-metil-fenil}-acético. Síntesis de 2,3-Dimetil-l-(5-trifIuorometil-piridin-2-il) piperazina. El compuesto 2,3-D¡metil-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il) piperazina se sintetizó de acuerdo a los procedimientos descritos para los Pasos 1 y 2 de la siguiente manera.
Paso 1 2,3-Dimetilpiperazina. 2,56 g de 2,3-dimetil-pirazina (23,67 mmol) se disolvieron en 00 mL de etanol con 2,1 g 0% paladio en carbón activado. La mezcla de la reacción se hidrogenó bajo presión (55-60 psi) durante 3 días. El sólido se filtró y se eliminó. El filtrado se concentró para proporcionar 3,0g de 2,3-dimetilpiperazina, que fue utilizada sin purificar. 1H NMR (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 2,95 (m, 4H), 2,74 (m, 2H), 1 ,04 (d, 6H).
Paso 2 2,3-Dimetil-l-(5-triflurometil-piridin-2-il) piperazina. El compuesto se preparó con 2,3-dimetilpiperazina de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 6, Paso 3. 1H NMR (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 8,39 (d, 1 H), 7,60 (dd, 1 H), 6,55 (d, 1 H), 436 (b, 1 H), 4,06 (m, 1 H), 3,13 (m, 1 H), 3,07 (m, 2H), 2,90 (dt, 1 H), 1 ,12(dd,6H).
Paso 3 Ácido {5-[2,3-Dimetil-4-(5-tr¡fluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-sulfonil]-2-metil-fenii}-acético. El compuesto ácido{5-[2,3-Dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-sulfonil]-2-metil-fenil)-acético se sintetizó de acuerdo al método descrito para el Ejemplo 1 (Pasos 2 y 3). 1H NMR (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 8,33 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,57 (m, 2H), 7,24 (d, 1 H), 6,41 (d, 1 H), 4,38 (m, 1 H), 3,97 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,32 (m, 1 H), 3,23 (m, 1 H), 3,08 (m, 1 H), 2,33 (s, 3H), 1 ,41 (d,3H), 1 ,18 (d, 3H).
EJEMPLO 105 Ácido RS y SR {3-[2,3-Dimetil-4-(5-trifluoromet¡l-piridin-2-iI)-piperazin-l-sulfonil]-fenil}-acético. El compuesto ácido {3-[2,3-Dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-p¡perazin-1-sulfonil]-fenil)-acético se sintetizó de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 104. 1H NMR (400 MHz, CDC13), d (ppm): 8,34 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,69 (m, 1 H), 7,57 (dd, 1H), 7,43 (m, 2H), 6,43 (d, 1 H), 4,37 (m, 2H), 3,99 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,08 (m, 1 H), ,42 (d, 3H), , 8 (d, 3H).
EJEMPLO 106 Ácido RS y SR-{3-[2,3-Dimetil-4-(5-trifluorometiI-piridin-2-iI)-piperazin-l-sulfonil]-5-metil-fenil}-acético. El compuesto ácido {3-[2.3-Dimetil-4-(5-trifluoromet¡l-pirid¡n-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-5-metil-fenil}-acét¡co se sintetizó de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 104. H NMR (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 8,32 (s, 1 H), 7,57 (dd, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 6,41 (d, 1 H), 4,39 (m, 1 H), 3,97 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,34 (m, 1 H), 3,24 (m, 1 H), 3,11 (m, 1 H), 2,34 (s, 3H), 1 ,42 (d, 3H), 1 ,18 (d, 3H).
EJEMPLO 107 Ácido {5-[4-(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-2,6-dimetil-piperazin-í-sulfonil]-2-metil-fenil}-acético. El compuesto ácido {5-[4-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-2,6-dimetil-piperazin-l-sulfon¡l]-2-metil-fenil}-acético se sintetizó de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 92. 1H NMR (400 MHz, MeOH-D4) d 7,70 (d, 1 H), 7,62 (dd, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 7,29 (d, 1 H), 6,86 (d, 1 H), 6,73 (dd, 1 H), 4,22-4,17 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,44 (dd, 2H), 2,91 (dd, 2H), 2,33 (s, 3H), 1 ,41 (d, 6H): LCMS 504,9 (M+l)+.
EJEMPLO 108 Ácido {5-[3,5-(S,S)-Dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-2-metil-fenil}-acético. El compuesto ácido {5-[3,5-(S.S)-dimet¡l-4-(5-tr¡fluoromet¡l-piridin-2-il)-piperazin-l-sulfonil]-2-met¡l-fenil)-acético se sintetizó de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 90. 1H NMR (400 MHz, MeOH-D4) d 8,33 (s, 1H), 7,75-7,65 (m, 3H), 7,44 (d, 1 H), 6,67 (d, 1 H), 4,37-4,32 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,60-3,59 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 1 ,03 (d, 6H): LCMS 472,2 (M+l)+.
EJEMPLO 109 Ácido {3-[2,6-D¡metiI-4-(4-(trifluorometoxí-fenil)-piperazin-l-sulfonil]-fenil}-acético. El compuesto ácido {3-[2,6-dimetil-4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazin-l-su!fonil]-fenil}-acético se sintetizó de acuerdo al procedimiento descrito para el Ejemplo 92. 1H NMR (400 MHz, MeOH-D4) d 7,84 (s, 1 H), 7,79-7,76 (m, 1 H), 7,54-7,50 (m, 2H), 7,09 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 4,21-4,17 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,32-3,28 (m, 2H), 2,60 (dd, 2H), 1 ,47 (d, 6H): LCMS 472,9 (M+l)+.
EJEMPLO 110 Ácido {3-[2,6-DimetiI-4-(4-tr¡fluorometoxi-fenil)-piperazin-l-sulfonil]-5-metil-fenil}-acético. El compuesto ácido {3-[2,6-dimetil-4-(4-trifluorometoxi-fenil)-p¡peraz¡n- 1 -sulfon¡l]-5-metil-fenil)-acético se sintetizó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 68. H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,60 (d, 2H), 7,36 (s, 1 H), 7,08 (d, 2H), 6,89-6,85 (m, 2H), 4,20-4,17 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,29 (d, 2H), 2,62 (dd, 2H), 2,40 (s, 3H), 1 ,47 (d, 6H); LCMS 486,9 (M+l)+.
EJEMPLO 111 Ácido {3-[2,6-Dimetil-4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazin-l-sulfonil]-5-trifluorometil-fenil}-acético. H NMR (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 8,03 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,10 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,24 (d, 2H), 2,67 (dd, 2H), 1 ,49 (d, 6H).
EJEMPLO 112 Ácido {3-[4-(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-2,6-dimetil- piperazin-l-sulfonil]-5-metil-feniI]}-acético. El compuesto ácido {3-[4-(3- cloro-4-trifluorometil-fenil)-2,6-dimet¡l-piperazin-1-sulfonil]-5-metil-feni se sintetizó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 68. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,60 (s, 1H), 7,54 (s, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 6,85 (d, 1 H), 6,72 (dd, 1 H), 4,22-4,18 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,44 (dd, 2H), 2,95 (dd, 2H), 2,35 (s, 3H), 1 ,42 ,(d, 6H): LCMS 504,9 (M+l)+: EJEMPLO 113 Ácido {3-[4-(3-Fluoro-4-trifIuorometil-fenil)-2,6-dimetil- piperazin-l-sulfonil]-fenil}-acético. El compuesto ácido (3-[4-(3-fluoro-4- trifluorometil-fenil)-2,6-dimetil-piperazin-l-sulfonil]-fenil}-acético se sintetizó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 68. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,83 (s, 1 H), 7,77-7,74 (m, 1 H), 7,52-7,45 (m, 2H), 7,37 (t, 1 H), 6,65 (s, H), 6,65- 6,62 (m, 1 H), 4,22-4,18 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,52 (d, 2H), 2,86 (dd, 2H), 1 ,42 (d, 6H); LCMS 474,8 (M+1 f.
EJEMPLO 114 Ácido {3-[4-(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-2,6-dimetil-piperazin-1-sulfonil]-fen¡l}-acético. El compuesto ácido {3-[4-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-2,6-dimet¡l-p¡perazin-l-sulfonil]- fenil}- acético se sintetizó de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 68. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,82 (s, 1 H), 7,77-7,74 (m, 1 H), 7,48-7,44 (m, 3H), 6,90 (d, 1 H), 6,77 (dd, 1 H), 4,22-4,18 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,50 (d, 2H), 2,89 (dd, 2H), 1 ,42 (d, 6H): LCMS 490,8 (M+l)+.
PREPARACION DE LOS EJEMPLOS 115-146: Los Ejemplos 115-146 se prepararon a partir de metil éster del ácido (3-Clorosulfonil-fenil)-acético de acuerdo al siguiente procedimiento general.
A) Síntesis paralela de intermediarios de sulfonamida piperazina. Se disolvió metil éster del ácido (3-Clorosulfonil-fenil)-acético (11 ,73 g. 47,17 mmol) en THF (75 mL) y la solución resultante se distribuyó en 32 tubos cargados con piperazinas sustituidas por varios grupos, G3 y G4 (1 ,47 mmol, 1 ,0 equiv) (cada una con 2,5 mL de solución). A cada una de las 32 mezclas de reacción se le agregó NEt3 (411 µ[_. 2,95 mmol, 2,0 equiv) seguida por una cantidad catalítica de DMAP y 5 mL de THF. Las suspensiones resultantes se calentaron hasta alcanzar los 55°C y se agitaron a esa temperatura durante 18 horas. Las mezclas de la reacción se concentraron bajo flujo de N2. Los residuos se diluyeron con acetato de etilo (15 mL) y luego se lavaron con agua, NaHCO3 saturado, salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Luego de extraer el solvente, el producto bruto se purificó mediante cromatografía para proporcionar los pares de intermediarios deseados con un rendimiento de 20-75%.
B) Síntesis paralela de los Ejemplos 115 — 146. Los intermediarios anteriores fueron cargados en 32 tubos, respectivamente. A cada tubo se le agregó THF/MeOH (3:1 ) (5 mL) y luego la correspondiente cantidad de LiOH 1 N (2,0 equiv) a cada una de las soluciones resultantes. Las mezclas resultantes se agitaron a temperatura ambiente durante 6 horas y luego se las concentró bajo flujo de N2. Los residuos se particionaron con éter dietílico (5 mL) y H20 (5 mL). Luego de la separación, las soluciones acuosas se neutralizaron con las correspondientes cantidades de HCI 1 N (2,0 equiv) y se extrajeron con acetato de etilo (10 mL). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Luego de extraer el solvente, se obtuvieron los productos 115-146 con rendimientos de 50-85%. A continuación se describe sus datos 1H NMR.
EJEMPLO 115 Ácido {3-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-piperazin-l-sulfonil]-fenil}-acético. 1H NMR (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 7,72 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,26 (dd, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 6,68 (dd, 1 H), 3,76 (s, 2H), 3,21 (d, 4H), 3,15 (d, 4H).
EJEMPLO 116 Ácido {3-[4-(4-Cloro-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-fenil}-acético. 1 H NMR (400 MHz. CDCI3), d (ppm): 7,72 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,19 (d. 2H), 6,78 (d, 2H), 3,74 (s. 2H), 3,19 (m, 8H). Ácido {3-[4-(2,4-Dimetil-fenil)-piperazin-l-sulfonil]-fenil}-acético. 1H NMR (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 7,73 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 6,97 (m, 2H), 6,90 (d, 1 H), 3,77 (s, 2H), 3,17 (b, 4H), 2,94 (m, 4H), 2,26 (s, (s, 3H).
EJEMPLO 118 Ácido [3-(3-metil-4-/7?-tolil-piperazin-l-sulfonil)-fenil]-acético. H NMR (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 7,69 (m, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,13 (t, 1 H), 6,73 (d, 1 H), 6,68 (m, 2H), 3,80 (m, 1 H), 3,73 (s, 2H), 3,47 (m, 1 H), 3,22 (m, 3H), 2,95 (m, 1 H), 2,79 (m, 1 H), 2,29 (s, 3H), 1 ,09 (s, 3H).
EJEMPLO 119 Ácido {3-[4-(3,4-Dimetil-fenil)-piperazin-l-sulfonil]-fenil}-acético. 1H NMR (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 7,72 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,00 (d, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 6,61 (d, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,18 (s, 8H), 2,21 (s, 3H), 2,17(s, 3H).
EJEMPLO 120 Ácido {3-[4-(5-Cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1-sulfon¡l]-fenil}-acético. H NMR (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 7,72 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,05 (d, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 3,77 (s, 2H), 3,18 (s, 4H), 2,95 (m, 4H), 2,13 (s, 3H).
EJEMPLO 121 Ácido [3-(4-fenetil-piperazin-l-sulfonil)-feniI]-acético. H NMR (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 7,70 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,28 (m, 5H), 3,70 (s, 2H), 3,32 (s, 4H), 2,94 (m, 6H).
EJEMPLO 122 Ácido {3-[4-(4-Ciano-fenil)-piperazin-l-sulfonil]-fenil}-acétíco. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 7,72 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,47 (d, 2H), 6,81 (d, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,39 (m, 4H), 3,16 (m, 4H. Ácido {3-[4-(4-Fluoro-benzil)-piperazin-l-sulfonil]-fenil}- acéíico. 1H NMR (400 MHz, CDCI3). d (ppm): 7,67 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 3,741 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,06 (s, 4H), 2,57 (s, 4H).
EJEMPLO 124 Ácido {3-[4-(4-Metoxi-fenil)-piperazin-I-sulfonil]-fenil}-acético. 1 H NMR (400 MHz. CDCI3), d (ppm): 7,72 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 6,82 (m, 5H), ,76 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,17 (m, 4H), 3,1 1 (m, 4H). Ácido {3-[4-(3-Bromo-fenil)-piperazin-l-sulfonil]-fenil}-acético. 1H NMR (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 7,72 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,09 (m, 1 H), 6,98 (m, 2H), 6,76 (m, 1 H), 3,76 (s, 2H), 3,23 (m, 4H), 3,16 (m, 4H).
EJEMPLO 126 Ácido {3-[4-(4-fer-butil-fenil)-piperazin-l-sulfonil]-fenil}-acético. 1H NMR (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 7,72 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,27 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,19 (m, 8H), 1,29 (s, 9H).
EJEMPLO 127 Ácido {3-[4-(3,4-?????????-????)-???TG3???-?-5???????]-?????}-acético. 1H NMR (400 MHz. CDCI3), d (ppm): 7,72 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 6,76 (d, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,42 (d, 1 H), 3,82 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,15 (m, 8H).
EJEMPLO 128 Ácido {3-[4-(2-Nitro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-sulfonil]-fenil}-acético. H NMR (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 8,06 (s, 1 H), 7,72 (m, 3H), 7,56 (m, 2H), 7,18 (d, 1 H), 3,77 (s, 2H), 3,20 (m, 8H).
EJEMPLO 129 Ácido {3-[4-(2-Metoxi-fenil)-piperazin-l-sulfonil]-fenil}-acético. H NMR (400 MHz. CDCI3), d (ppm): 7,71 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,02 (m, 1 H), 6,90 (m, 2H), 6,83 (d, 1 H), 3,79 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 3,19 (m, 4H), 3,1 1 (m, H).
EJEMPLO 130 Ácido [3-(4-Ciclohexil-piperazin-l-sulfonil)-fenil]-acético. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 7,62 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,92 (m, 4H), 2,62 (m, 1 H), 1 ,88 (m, 2H), 1 ,80 (m, 2H), 1 ,63 (m, 1 H), 1 ,25 (m,4H), 1 ,08 (m, 1 H).
EJEMPLO 131 Ácido {3-[4-(2,5-Dimetil-fenil)-piperazin-l-sulfonil]-fenil}-acético. 1H NMR (400 MHz, CDCi3), d (ppm): 7,74 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,03 (d, 1 H), 6,81 (m, 3H), 3,77 (s, 2H), 3,17 (m, 4H), 2,96 (m, 4H), 2,30 (s, 1 H), 2,13(S,3H).
EJEMPLO 132 Ácido [3-(4-Ciclohexilmetil-piperazin-l-sulfonil)-fenil]-acético. H NMR (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 7,64 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,12 (m, 4H), 2,67 (m, 4H), 2,29 (d, 2H), 1 ,66 (m, 5H), 1 ,48 (m, 1 H), 1 ,13 (m, 3H), 0,88 (m, 2H).
EJEMPLO 133 Ácido {3-[4-(2-Ciano-fenil)-piperazin-l-sulfoniI]-fenil}-acético. 1H NMR (400 MHz, CDCI3). d (ppm): 7,74 (m, 2H), 7,54 (m, 4H), 7,06 (t, 1 H), 7,00 (d, H), 3,75 (s, 2H), 3,23 (m, 8H).
EJEMPLO 134 Ácido (3-{4-[(4-Cloro-fenil)-fenil-metil]-piperazin-l-sulfonil}-fenil)-acético. 1H NMR (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 7,67 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,25 (m, 9H), 4,21 (s, H), 3,78 (s, 2H), 3,04 (s, 4H), 2,46 (s, 4H).
EJEMPLO 135 Ácido {3-[4-(4-Nitro-fenil)-piperazin-l-sulfonil]-fenil}-acético. H NMR (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 8,10 (d, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 6,78 (d, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,50 (m, 4H), 3,18 (m, 4H).
EJEMPLO 136 Ácido {3-[4-(Furan-2-carbonil)-piperazin-1 -sulfonil]-fenil}-acético. 1H NMR (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 7,68 (m, 2H), 7,45 (m, 1 H), 7,02 (m, 1 H), 6,46 (m, 1 H), 3,89 (b, 4H), 3,73 (s, 2H), 3,09 (m, 4H).
EJEMPLO 137 Ácido {3-[4-(3-Metoxi-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-fenil} acético. H NMR (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 7,72 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,16 (t, 1 H), 6,49 (m, 2H), 6,40 (s, 1 H), 3,77 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 3,23 (m, 4H), 3,16 (m, 4H).
EJEMPLO 138 Ácido (3-{4-[Bis-(4-fluoro-fenil) -metil]-piperazin-l-sulfoniI}-fenil) acético. 1H NMR (400 MHz. CDCI3), d (ppm): 7,68 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,26 (t, 4H), 6,94 (t, 4H), 4,22 (s, 1 H), 3,77 (s, 2H), 3,03 (s, 4H), 2,44 (m, 4H).
EJEMPLO 139 Ácido (3-[4-(3-Cloro-fenil)-piperazin-l-sulfoniI]-fenil}-acético. 1H NMR (400MHz, CDCI3), d (ppm): 7,70 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,15 (t, 1 H), ,82 (m, 2H), 6,73 (d, 1 H), 3,74 (s, 2H), 3,23 (m, 4H), 3,16 (m,4H).
EJEMPLO 140 Ácido {3-[4-(2-Cloro-fenil)-piperazin-l-sulfonil]-fenil}- acético. 1H NMR (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 7,72 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,33 (m, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 7,00 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,22 (s, 4H), 3,12 (m, 4H).
EJEMPLO 141 Ácido {3-[4-(2-Fluoro-feniI)-piperazin-1-sulfonil]-fenil}-acético. 1 H NMR (400 MHz, CDC13), d (ppm): 7,72 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,02 (m, 4H), 3,76 (s, 2H), 3,20 (m, 4H), 3,15 (m, 4H).
EJEMPLO 142 Ácido {3-[4-(2-Etoxi-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-fenil}-acético. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 7,72 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 6,98 (m, 1 H), 6,90 (m, 2H), 6,82 (d, 1 H), 4,10 (q, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,20 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 1 ,38 (t, 3H).
EJEMPLO 143 Ácido {3-[4-(3-Fenil-alil)-piperazin-1-sulfonil]-fenil}-acético. H NMR (400 MHz, CDC13), d (ppm): 7,62 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,27 (m, 5H), 6,54 (d, 1 H), 6,12 (m, 1 H), 3,58 (s, 2H), 3,27 (d, 2H), 3,13 (s, 4H), 2,74 (s, 4H).
EJEMPLO 144 Ácido {3-[4-(4-Fluoro-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-fenii}-acético. H NMR (400 MHz, d (ppm): 7,72 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,83 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,15 (m, 8H).
EJEMPLO 145 Ácido [3-(4-Fenil-piperazin-l-sulfon¡l)-feníl]-acét¡co. 1H NMR (400 MHz, CDCI3), d ppm: 7,72 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 6,89 (m, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,22 (m, 4H), 3,18 (m, 4H). Ácido [3-(4-Bencihidril-piperazin-l-sulfonil)-fenil]-acético. H NMR (400 MHz, CDCI3), 5 (ppm): 7,69 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,33 (m, 4H), 7,25 (m, 4H), 7, 7 (m, 2H), 4,22 (s, 1 H), 3,77 (s, 2H), 3,04 (s, 4H), 2,47 (s, 4H).
PREPARACION DE LOS EJEMPLOS 147-165 Los Ejemplos 147-165 se prepararon a partir del etil éster del ácido (3-Clorosulfonil-4-met¡l-fen¡l)-acético como se indica en el Ejemplo 1 , paso 1 , de acuerdo con el procedimiento general expuesto más abajo.
A) Síntesis en paralelo de los intermediarios sulfonamida piperazina Diecinueve ampollas de solución separadas se cargaron con el intermediario precedente (0,72 mmol, 1 ,0 equiv.) en 3 mL de THF. A cada ampolla se agregó la piperazina correspondiente (0,72 mmol, 1 ,0 equiv.) y luego trietilamina (1 ,45 mmol, 2,0 equiv.) y una cantidad catalítica de DMAP. Las mezclas de reacción se agitaron a 40 °C durante la noche. El solvente se evaporó y los residuos se purificaron mediante cromatografía.
B) Síntesis en paralelo de los Ejemplos 147-165. Se disolvieron ésteres de etilo (1 ,0 equiv.) en 2 mL de THF/MeOH (3:1 ), y luego se agregó LiOH 1 N (5,0 equiv.). Las mezclas resultantes se agitaron a 40 °C durante 3 horas. El solvente orgánico se evaporó bajo N2 y los residuos se diluyeron con agua (2 mL). Las capas acuosas se extrajeron con éter (2 mL). Después de eliminar las capas orgánicas, las capas acuosas se neutralizaron por medio de HCI 1 N (5,0 equiv.) y luego se extrajeron con acetato de etilo (5 mL). Las capas orgánicas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre Na2S04. La extracción del solvente proporcionó los compuestos 147-165.
EJEMPLO 147 Ácido {3-[4-(4-Cloro-fenil)-piperazin-1 -sulfonil]-4-metil-fenil}-acético. H NMR (400 MHz, CDC13) d ppm, 2,62 (s, 3H), 3,16 (m, 4H), 3,31 (m, 4H), 3,68 (s, 2H), 6,79 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,30 (d, 1 H), 7,38 (d, 1 H), 7,84 (s, 1 H).
EJEMPLO 148 Ácido {3-[4-(2,4-Dimetil-fenil)-piperazin-1 -sulfonil]-4-metil-fenil}-acético.1H NMR (400 MHz, CDC13) d ppm, 2,21 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,90 (m, 4H), 3,31 (m, 4H), 3,69 (s, 2H), 6,89 (d, 1H), 6,97 (d, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,86 (s, 1H).
EJEMPLO 149 Ácido [4-Metil-3-(3-metil-4-m-toIil-piperazin-l-sulfonil)-fenil]-acético.1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1,00 (d, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 3,02 (m, 1H), 3,19 (m, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,80 (m, 1H), 6,72 (m, 3H), 7,13 (t, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,37 (s, 1H).
EJEMPLO 150 Ácido {3-[4-(3,4-Dimetil-fenil)-p¡perazín-1-sulfonil]-4-metil-fenil}-acético. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d ppm, 2,20 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,17 (m, 4H), 3,34 (m, 4H), 3,70 (s, 2H), 6,67 (d, 1 H),6,74(s, 1 H),7,04(d, H), 7,31 (d, 1 H), 7,41 (d, 1 H), 7,86 (s, 1 H).
EJEMPLO 151 Ácido {3-[4-(5-Cloro-2-metil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-4 metil-feni!}-acético. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm, 2,22 (s, 3H), 2,66 (s 3H), 2,82 (m, 4H), 3,34 (m, 4H), 3,73 (s, 2H), 6,95 (s, 1 H), 6,78 (d, H), 7,09 (d 1 H), 7,34 (d, 1 H), 7,43 (d, 1 H), 7,88 (s, 1 H).
EJEMPLO 152 Ácido [4-Met¡I-3-(4-fenetiI-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-acético. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d ppm, 2,58 (s, 3H), 2,90 (m, 8H), 3,42 (m, 4H), 3,62 (s, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,28 (m, 4H), 7,40 (d, 1 H), 7,81 (s, 1 H).
EJEMPLO 153 Ácido{3-[4-(4-Ciano-fen¡l)-piperazin-]-suIfonil]-4-metil-fenil}-acético. H NMR (400 MHz, CDC13) d ppm, 2,64 (s, 3H), 3,33 (m, 4H), 3,38 (m, 4H), 3,71 (s, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,32 (d, 1 H), 7,41 (d, H), 7,49 (d, 2H), 7,86 (s, 1 H).
EJEMPLO 154 Ácido {3-[4-(4-Fluoro-bencil)-piperazin-l-sulfonil]-4-metil-fenil}-acético. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm: 2,53 (s, 3H), 2,74 (m, 4H), 3,32 (m, 4H), 3,60 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 7,00 (t, 2H), 7,26 (m, 3H),7,35 (d, 1 H), 7,76 (s, 1 H).
EJEMPLO 155 Ácido {3-[4-(4-Metoxi-fenil)-piperazin-l-sulfonil]-4-metil-fenil}-acético. 1H NMR (400 Hz, CDC13) d ppm, 2,65 (s, 3H), 3,11 (m, 4H), 3,34 (m, 4H), 3,70 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 6,84 (d, 2H), 6,91 (d, 2H),7,29(d, 1 H), 7,41 (d, IH),7,85(s, 1 H).
EJEMPLO 156 Ácido {3-[4-(4-ter-Butil-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-4-metil-fenil}-acético. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm, 1 ,28 (s, 9H), 2,63 (s, 3H), 3,18 (m, 4H), 3,31 (m, 4H), 3,68 (s, 2H), 6,84 (d, 2H), 7,30 (d, 3H), 7,40 (d, 1 H), 7,85(s, 1 H).
EJEMPLO 157 Ácido {3-[4-(3,4-Dimetoxi-fenil)-piperazin-l-sulfonil]-4-metil]-fenil}-acético. H NMR (400 MHz, CDC13) d ppm, 2,65 (s, 3H), 3,12 (m, 4H), 3,34 (m, 4H), 3,71 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3.88 (s,.3H), 6,47 (d, H), 6,56 (s, H), 6,79 (d, 1 H), 7,32 (d, 1 H), 7,42 (d, 1 H), 7,86 (s, 1 H). Ácido {4-Metil-3-[4-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-sulfonil]-fenil}-acético. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm, 2,64 (s, 3H), 3,32 (m, 4H), 3,37 (m, 4H), 3,72 (s, 2H), 7,20 (d, 1 H), 7,32 (d, 1 H),7,43(d, 1 H),7,72(d, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 8,10 (s, H).
EJEMPLO 159 {3-[4-(2-Metoxi-fenil)-piperazin-l-sulfonil]-4-metü-fenil}-acético. H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm, 2,66 (s, 3H), 3,12 (m, 4H), 3,35 (m, 4H), 3,69 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,86-6,93 (m, 3H), 7,04 (t, 1 H), 7,31 (d, 1 H), 7,41 (d, H), 7,83 (s, 1H).
EJEMPLO 160 Ácido {3-[4-(2, 5-Dimetil-fenil)-piperazin-l-sulfonil]-4-rnetil-fenii}-acético. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d ppm. 2,05 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,93 (m, 4H), 3,32 (m, 4H), 3,70 (s, 2H), 6,79 (s, 2H), 6,82 (d, 1 H), 7,04 (d, 1 H), 7,32 (d, 1 H), 7,41 (d, 1 H), 7,86 (s, 1 H).
EJEMPLO 161 Ácido [3-(4-Ciclohexilmetil-piperazin-l-sulfonil)-4-metil-fenil]-acético. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d ppm, 0,89-0,92 (q, 2H), 1 ,15-1 ,18 (ra, 4H), 1 ,62-1 ,74 (m, 4H), 2,47 (d, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,85 (m, 4H), 3,39 (m, 4H), 3,39 (s, 2H), 7,25 (d, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H).
EJEMPLO 162 Acido {3-[4-(2-Ciano-fenil)-píperazin-1-sulfonil]-4-metil-fenil}- acético. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm, 2,63 (s, 3H), 3,24 (m, 4H), 3,37 (m, 4H), 3,69 (s, 2H), 6,99 (d, 1 H), 7,05 (t, 1 H), 7,29 (d, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 7,50 (t, 1 H), 7,56 (d, 1 H), 7,83 (s, 1 H).
EJEMPLO 163 Ácido [4-Metil]-3-(2,3,5,6-tetrahidro-[1 ,2]bipirazinil-4-sulfonil)- fenil]-acético. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm, 2,74 (s, 3H), 3,29 (t, 4H), 3,65 (m, 6H), 7,29 (d, 1 H), 7,42 (d, 1 H), 7,83 (d, 2H), 8,07 (s, 1 H), 8,1 (s, 1 H). Ácido {3-[4-(4-Cloro-fenil)-fenil-metil]-piperazin-1-sulfonil}-4- metil]-fenil)-acético. H NMR (400 MHz, CDC13) d ppm, 2,44 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 3,18 (m, 4H), 3,66 (s, 2H), 7,19-7,32 (m, 10H), 7,38 (d, 1 H), 7,78 (s, 1 H).
EJEMPLO 165 Acido {3-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-4-metil-fenil}-acético. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d ppm, 2,64 (s, 3H), 3,2 (m, 4H), 3,32 (m, 4H), 3,72 (s, 2H), 6,72 (d, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 7,32 (m, 2H), 7,41 (d, 1 H), 7,86 (s, 1 H).
PREPARACIÓN DE LOS EJEMPLOS 166-174 A) Metil éster del ácido (5-Clorosulfonil-3-metil-fenil)-acético Una solución de metil éster del ácido (3-mercapto-fenil)-acético (10,45 g, 57,3 mmol, 1 ,0 equiv.) en MeCN (200 mL) se enfrió hasta 0°C. A esta solución fría se le agregó KNO3 (14,5 g, 143,3 mmol, 2,5 equiv) y luego S02CI3 (11 ,7 mL, 143,3 mmol, 2,5 equiv.) con agitación. La suspensión resultante se agitó vigorosamente a 0 °C durante 3,0 horas y luego se diluyó con éter (200 mL). La mezcla se neutralizó con Na2C03 saturado a pH 7-8. Después de la separación, la solución acuosa se extrajo con éter (200 mL x 2) y la solución orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO . Después de extraer el solvente, se obtuvo 1 1 ,73 g (rendimiento del 82%) del intermediario deseado en forma de aceite marrón, adecuado para el uso sin purificación. 1 NMR (400 MHz, CDC13), d (ppm): 7,97 (m, 1 H), 7,68 (d, 1 H), 7,62 (t, 1 H), 3,76 (s, 2H), 3,75 (s, 3H).
B) Síntesis en paralelo de los Ejemplos 166-174. Los compuestos de los Ejemplos 166-174 se prepararon a partir de ácido (5-Clorosulfonil-3-metil-fenil)-acético utilizando el método de los Ejemplos 115- 65.
EJEMPLO 186 Ácido {3-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-piperazin-1 -sulfonil]-5-metil-fenil}-acético. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d ppm, 2,43 (s, 3H), 3,17 (m, 4H), 3,21 (m, 4H), 3,71 (s, 2H), 6,69 (d, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,51 (s, 2H).
EJEMPLO 167 Ácido {3-[4-(4-C(oro-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-5-metil-fenil}-acético. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d ppm, 2,41 (s, 3H), 3,22 (m, 8H), 6,88 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,38 (s, 1 H), 7,51 (s, 2H).
EJEMPLO 168 [3-Metil-5-(3-metil-4-m-tolil-piperazin-l-suIfonil)-feni!]-acético. 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm, 1 ,12 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,28 (m, 4H), 3,51 (m, 1 H), 3,70 (s, 2H), 3,82 (m, 2H), 7,25 (m, 4H), 7,35 (s, 1 H), 7,52 (m, 2H).
EJEMPLO 169 Ácido {3-[4-(3,4-Dimetil-fenil)-piperazin-l-sulfonil]-5-metil-fenil}-acético. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm, 2,19 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,22 (m, 8H), 3,71 (s, 2H), 7,03 (d, 1 H), 7,24 (m, 3H), 7,35 (s, H), 7,52 (m, 2H), EJEMPLO 170 Ácido {3-[4-(2,4-Difluoro-fenil)-3-metil-piperazin-l-sulfonil]-5-metil]-fenil}-acético. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d ppm, 2,44 (s, 3H), 3,10 (m, 4H), 3,19 (m, 4H), 3,71 (s, 2H), 6,80 (m, 2H), 6,89 (m, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,52 (s, 2H). Ácido {3-[4-(3-Cloro-fenil)-piperazin-I-sulfonil]-5-metil-fenil}-acético. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d ppm, 2,44 (s, 3H), 3,20 (m, 4H), 3,28 (m, 4H), 3,71 (s, 2H), 6,77 (s, 1 H), 6,87 (d, 2H), 7,17 (t, 1 H), 7,37 (s, 1 H),7,52 (s, 2H).
EJEMPLO 172 Ácido {3-4-(2-Fluoro-fenil)-piperazin-l-sulfonil]-5-metil-fenil}-acético. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm, 2,42 (s,3H), 3,17 (m, 4H), 3,20 (m, 4H), 3,70 (s, 2H), 6,91 (t, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 7,06 (t, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,51 (d, 2H).
EJEMPLO 173 Ácido {3-[4-(4-FIuoro-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-5-metil-fenil}-acético. 1H NMR (4,00 MHz, CDCI3) d ppm: 2,42 (s, 3H), 3,21 (m, 4H), 3,24 (m, 4H), 3,71 (s, 2H), 6,99 (m, 4H), 7,36 (s, 1 H), 7,51 (m, 2H).
EJEMPLO 174 [3-Metil-5-(4-fenil-piperazin-l-sulfonil)-fenil]-acético . 1H NMR (400 MHz, CDC13) d ppm, 2,41 (s, 3H), 3,19 (m, 4H), 3,23 (m, 4H), 3,70 (s, 2H), 6,90 (m, 3H), 7,23 (d, 2H), 7,31 (s, 1 H), 7,51 (s, 2H).
PREPARACIÓN DE LOS EJEMPLOS 175-183 A) Metil éster del ácido (5-Clorosulfonil-2-metil-fenll)-acético. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Esquema I al clorosulfonilar metil éster del ácido 2-metil-fenil-acético para dar el producto en forma de un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d ppm, 7,84 (d, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,42 (d, 1 H), 3,75 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 2,43 (s, 3H). 8) Síntesis en paralelo de los intermediarios sulfonamida piperazina Soluciones de intermediarios como metil éster del ácido (5- Clorosulfonil-2-metil-fenil)-acético (0,76 mmol, 1 ,0 equiv.) en 4 mL de THF se cargaron en 9 ampollas de reacción, respectivamente. A cada ampolla se le agregó la piperazina correspondiente (0,76 mmol, 1 ,0 equiv.), seguido de trietilamina (1 ,52 mmol, 2,0 equiv.) y una cantidad catalítica de DMAP. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó y los residuos se purificaron mediante cromatografía.
C) Síntesis en paralelo de los Ejemplos 175-183. Se prepararon los compuestos de los Ejemplos 175-183 a partir de los citados intermediarios utilizando los métodos empleados para preparar los Ejemplos 115-174. Los datos de NMR de los compuestos 175-183 se describen más abajo. Ácido {5-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-piperazin-l-su!fonil]-2-rnetil-fenil}-acético. H NMR (400 MHz, CDC13) d ppm, 2,40 (s, 3H), 3,14 (m, 4H), 3,21 (m, 4H), 3,76 (s, 2H), 6,66 (d, 1 H), 6,89 (d, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,38 (d, 1 H), 7,64 (d, 1 H), 7,66 (s, 1 H).
EJEMPLO 176 Ácido {5-[4-(4-Cloro-fenil-piperazin-l-sulfonil]-2-metil-fenii}-acético. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d ppm, 2,40 (s, 3H), 3,17 (m, 4H), 3,19 (m, 4H), 3,76 (s, 2H), 6,79 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,38 (d, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,61 (s. 1 H).
EJEMPLO 177 [2-Metil-5-(3-metil-4-m-tolil-píperaz¡n-l-sulfonil)-feniI]-acético. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d ppm, 1,08 (d, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 2,90 (d, 1H), 3,18 (t, 2H), 3,21 (d, 1H), 3,48 (d, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,80 (m, 1H).
EJEMPL0178 Ácido [2-Metil]-5-(4-fenetil]-piperazin-l-sulfonil)-fenil]-acético. 1H NMR (400 MHz, CDC13), d ppm: 2,37 (s, 3H), 2,76-2,85 (m, 8H), 3,18 (m, 4H), 3,64 (s, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,28 (t, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,59 (s, 1H).
EJEMPLO 179 Ácido {5-[4-(3,4-Dimetoxi-fenil)-piperazin-l-sulfonil]-2-metil-fenil}-acético. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d ppm, 2,40 (s, 3H), 3,12-3,20 (m, 8H), 3,73 (s, 2H), 3,81 (s, 6H), 6,79 (d, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,26 (d, 1H), 7,37 (d, 1 H), 7,61 (d, 1 H), 7,63 (s, 1 H). Ácido {5-[4-(2,4-Difluoro-fenil)-p»perazín-l-sulfonil]-2-metil-fenil}-acético. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm, 2,40 (s, 3H), 3,09 (m, 4H), 3,18 (m, 4H), 3,77 (s, 2H), 6.78 (m, 2H), 6,89 (d, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,62 (d, 1 H), 7,64 (s, 1 H).
EJEMPLO 181 Ácido [2-Metil-5-(4-fenil-piperazin-l-sulfonil)-fenil]-acético. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d ppm, 2,40 (s, 3H), 3,15 (m, 4H), 3,21 (m, 4H), 3,75 (s, 2H), 6,89 (m, 3H), 7,23 (d, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,37 (d, 1 H),7,61 (d, 1 H), 7,62 (s, 1 H).
EJEMPLO 182 Ácido {2-Metil-5-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-iI)-piperazin-l-sulfonil]-fenil}-acético. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm, 2,39 (s, 3H), 3,09 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 3,72 (s, 2H), 6,59 (d, 1 H), 7,32 (d, 1 H), 7,59 (d, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 8,34 (s, 1 H).
EJEMPLO 183 Ácido {2-Metii-5-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-l-sulfoniI]-fenil}-acético. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d ppm, 2,40 (s, 3H), 3,18 (m, 4H), 3,34 (m, 4H), 3,76 (s, 2H), 6,88 (d, 2H), 7,37 (d, H), 7,48 (d, 2H), 7,61 (d, H), 7,64 (s, 1 H).
SÍNTESIS DE LOS EJEMPLOS 184 Y 185 Los Ejemplos 183 y 184 se prepararon a partir del intermediario haluro de sulfonilo y la piperidina correspondiente en lugar de piperazina.
EJEMPLO 184 Ácido{3-[4-(4-Cloro-fenil)-piperidin-I-sulfoniI]-fenil}-acético. 1 H NMR (400 MHz, CDC13) d ppm, 7,72 (s, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 3,95 (d, 2H), 3,76 (s, 2H), 2,39 {t, 3H), 1 ,82 (m, 4H).
EJEMPLO 185 Ácido {3-[4-(4-Cloro-feníl)-piperidin-l-sulfonil]-5-metil-fenil}- acético. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d ppm, 7,51 (s, 2H), 7,36 (s, 1 H), 7,24 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 3,95 (d, 2H), 3,71 (s, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,40 (t, 3H), 1 ,82 (m, 4H).
EJEMPLO 186 El Ejempiu I DO se preparu ue acuerno con el Esquema XXI.
Paso 1 Metil éster del ácido 3-(3-Dimetiltiocarbamoiloxi-feniI)-propiónico. A una solución de metil3-(3-hidroxifenil) propionato (9,31 g, 51 ,7 mmol, 1 ,0 equiv.) en dioxano (100 mL), se agregó cloruro de dimetiltiocarbamoilo (7,66 g, 62,0 mmol, 1 ,2 equiv.), Et3N (14,4 mL, 103,4 mmol, 2,0 equiv.) y DMAP (0,63 g, 5,2 mmol, 0,1 equiv.). La mezcla resultante se agitó y calentó hasta 100 °C durante la noche. El color de la solución viró lentamente de amarillo a marrón durante el transcurso del tiempo. La mezcla de la reacción se diluyó con EtOAc (150 mL), y se lavó secuencialmente con agua, salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de extraer el solvente, el producto en bruto se purificó mediante cromatografía para obtener 9,6 g de aceite amarillo. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d ppm, 7,29 (t, 1 H), 7,19 (d, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 3,65 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 2,94 (t, 2H), 2,64 (t, 2H).
Paso 2 Metil éster del ácido 3-(3-Dimetiltiocarbamoilsulfanil-fenil)-propiónico. Un matraz de reacción a alta presión se cargó con el producto del Ejemplo 186, paso 1 (4,40 g, 16,4 mmol) y tetradecano (30 mL). El matraz se selló y la mezcla de reacción se calentó hasta 250 °C en un baño de arena con agitación durante la noche. El matraz de reacción se retiró de la fuente de calor y se enfrió a temperatura ambiente. Luego de la decantación del tetradecano, el residuo se lavó con hexano (2 x 10 mL). El compuesto se secó bajo vacío y se purificó mediante cromatografía para obtener 3,9 g de aceite amarillo. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d ppm, 7,33 (t, 1 H), 7,30 (d, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,21 (d, 1H), 3,66 (d, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,94 (t, 2H), 2,63 (t, 2H).
Paso 3 Metil éster del ácido 3-(3-Mercapto-fenil)-propiónico. A la solución del producto del Ejemplo 186, paso 2 (2,25 g, 8,45 mmol) en MeOH seco (10 mL) se agregó solución de NaOMe 0,5N en MeOH (18,6 mL, 9,30 mmol, equiv. 1.1). La mezcla de reacción se agitó y calentó a 60°C durante 4 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se neutralizó en HCI (9,3 mL). Luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se extrajo mediante EtOAc y luego se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO . El producto bruto se purificó mediante cromatografía para obtener 1 ,59 g de aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm, 7,19 (m, 3H), 7,02 (d, 1 H), 3,66 (s, 3H), 2,93 (t, 2H), 2,62 (t, 2H).
Paso 4 Metil éster del ácido 3-(3-Clorosulfonil-fenil)-propiónico. Una solución del producto del paso 3 precedente (1 ,27 g, 6,50 mmol, equiv. 1 ,0) en CH3CN (35 mL) se enfrió a 0°C. A esta solución de tiofenol enfriada se agregó KN03 (1 ,64 g. 16,25 mmol, equiv. 2,5), y luego SO2C12 (1 ,32 mL, 16,25 mmol. equiv. 2,5). La suspensión resultante se agitó vigorosamente a 0 °C durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con etil éter (50 mL) y luego se agregó a la mezcla Na2CO3 saturado para ajustar el valor de pH a 8. Después del aislamiento de la capa orgánica, la capa acuosa se extrajo con éter etílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y luego se secaron sobre Na2S04. Luego de eliminar el solvente, el producto bruto se purificó mediante cromatografía para obtener 504 mg del producto deseado.
Paso 5 Metil éster del ácido 3-{3-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-piperazin-l-suIfonil-fenil}-propiónico. A una solución del producto del paso 4 precedente (0,87 mmol, 1 ,0 equiv.) en THF (2 mL), se agregó la piperazina correspondiente (0,87 mmol, 1 ,0 equiv.), y luego Et3N (1 ,74 mmol, 2,0 equiv.) y una cantidad catalítica de DMAP. Las mezclas de reacción se agitaron a 40 °C durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía.
Paso 6 Ácido 3-{3-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-piperazin-l-sulfonil]-feniI}-propiónico. El producto del Ejemplo 186, paso 5 precedente, se disolvió en 3 mL de THF/MeOH (3:1 ), y luego se agregó LiOH 1 N (5,0 equiv.). La mezcla resultante se agitó a 40 °C durante 2 horas. El solvente orgánico se evaporó en atmósfera de N2. Al residuo se le agregó HCI 1 N (5,0 equiv.) y luego se extrajo con EtOAc (5 mL). Las capas orgánicas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El residuo fue redisuelto en una cantidad pequeña de EtOAc y se cristalizó para obtener los productos deseados. NMR (400 MHz, CDC13), d ppm, 7,67 (s, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,29 (t, 1 H), 6,94 (d, 1H), 6,70 (d, 1 H), 3,26 (m, 4H), 3,25 (m, 4H), 3,08 (t, 2H), 2,76 (t, 2H). Ácido 3-{3-[4-(4-Cloro-fenil)-piperazin-l-su!fonil]-fenil}-propiónico. El compuesto del Ejemplo 187 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito precedentemente en el Ejemplo 186. H NMR (400 MHz, CDC 3) d ppm, 7,69 (s, 2H), 7,51 (m, 3H), 7,22 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 3,23 (m, 4H), 3,18 (m, 4H), 3,08 (t, 2H), 2,75 (t, 2H).
EJEMPLO 188 El Ejemplo 188 se preparó de acuerdo con el Esquema XXII.
Paso 1 A una solución de cloruro de 3-metoxibenceno sulfonilo (531 mg, 2,57 mmol, 1 ,0 equiv.) en THF (8 mL), se agregó la piperazina correspondiente (2,57 mmol, 1 ,0 equiv.), seguido de Et3N (5,14 mmol, 2,0 equiv.). Se observó la formación de una precipitación y la reacción se produjo en forma instantánea como se muestra mediante la TLC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido se extrajo mediante filtrado. El filtrado se concentró en atmósfera de nitrógeno para dar el producto deseado.
Paso 2 Una solución del producto del paso precedente en DCM (5 mL) se enfrió a -78°C. En atmósfera de N2, se agregó a la solución tribromuro de boro (5 6 yL, 5,46 mmol, 3 equiv.). La mezcla de reacción resultante se agitó a -78 °C durante 1 hora. El matraz de reacción se sacó del baño de acetona/hielo seco y luego se colocó en un baño de hielo para entibiarse hasta O °C con agitación durante otra 0,5 hora. El matraz de reacción se sacó del baño de hielo para entibiarse a temperatura ambiente con agitación durante otras 2 horas. La mezcla de reacción se vertió lentamente en un baño de hielo (200 mL) y el pH se ajustó a pH = 10 con 1 N NaOH. El sólido blanco se filtró para obtener el producto deseado.
Paso 3 A una solución del producto del paso 2 precedente (1 ,5 mmol, 1 equiv.) en CH3CN (5 ml_) se agregó etil bromoacetato (3,0 mmol, 2 equiv.), seguido de CsC03 (3,0 mmol, 2 equiv.), La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 5 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se recogió mediante EtOAc y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2S04. La eliminación del solvente permitió obtener el producto deseado.
Paso 4 El producto del Paso 3 se disolvió en 3 mL de THF/MeOH (1 :3), y luego se agregó LiOH 1 N (5,0 equiv.). La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 3 horas. El solvente orgánico se evaporó en atmósfera de N2 y el residuo se diluyó con agua (2 mL). La capa acuosa se particionó con éter de etilo (2 mL). Después de eliminar la capa orgánica, la capa acuosa se neutralizó por medio de HCI 1 N (5,0 equiv.) y luego se extrajo con EtOAc (5 mL). La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secaron sobre Na2SO4. La extracción del solvente dio Ácido{3-[4[(3,4-Dicloro-feniI)-piperazin-l-sulfonil]-fenoxi)-acét¡co. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d ppm, 7,51 (t, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,30 (d, 1 H), 7,20 (d, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 6,72 (d, 1 H), 4,74 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,24 (m, 4H), 3,18 (m, 4H). Ácido 2-{3-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-piperazin-l"Sulfonil]-fenoxi}-2-metil-propiónico. Preparado como en el Ejemplo 188. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm, 7,43 (m, 2H), 7,29 (t, 2H), 7,09 (d, H), 6,93 (s, 1 H), 6,71 (d, 1 H), 3,25 (m, 4H), 3,18 (m, 4H), 1 ,30 (s, 3H), 1 ,27 (s, 3H).
EJEMPL0 190 Acido {3-[4-(4-Trifluorometil-fenil)-piperazin-1 -sulfonil]-fenoxi}-acético. Preparado como en el Ejemplo 188. 1H NMR (400 MHz, CDC 3) d ppm, 7,46 (d, 2H), 7,43 (t, 2H), 7,35 (s, 1 H), 7,20 (d, 1 H), 6,92 (d, 2H), 4,74 (s, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,21 (m, 4H). Ácido 2-MetiI-2-{3-[4-(4-trifluorometiI-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-fenoxi}-propiónico. Preparado como en el Ejemplo 188. 1 NMR (400 MHz, CDC13), d ppm: 7,51 (d, 2H), 7,44 (t, 2H), 7,31 (s, 1 H), 7,04 (d, 1 H), 6,92 (d, 2H), 3,69 (m, 4H), 3,18 (m, 4H), 1 ,66 (s, 6H).
EJEMPLO 192 3-5-[2,6-Dimetil-4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazin-l-sulfoniI] 2-hidrox¡-fenil}-propiónico.
Paso 1 Cloruro de 2-Oxo-croman-6-sulfonilo. Al ácido clorosulfónico (3,5 mL) a 0 °C se le agregó dihidrocumarina (4,5 g, 3,84 mL, 30 mmol) mediante el agregado por goteo a través de un embudo durante 20 minutos. Una vez completado el agregado, la mezcla de reacción se entibió a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla se vertió cuidadosamente sobre agua helada. La emulsión resultante se enjuagó en un embudo separador y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL), se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título (3,2 g, 43%). Este material se utilizó directamente sin purificación adicional. H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,99-7,94 (m, 2H), 7,28-7,26 (m, 1 H), 3,16 (t, 2H), 2,89 (dd, 2H).
Paso 2 Ácido 3-{5-[2,6-D¡rnetil-4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazin-l-sulfonil]-2-hidroxi-fenil}-propiónico. A una solución de cloruro de 2-Oxo-croman-6-sulfonilo (0,09 g, 0,36 mmol) del paso 1 en 3,6 mL de acetonitrilo se agregó 3,5-D¡metil-l-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazina (0,1 g, 0,36 mmol), y luego se agregó K2C03 sólido (0,15 g, 1 ,1 mmol). Esta mezcla se calentó a 55 °C y se agitó durante la noche. Se agregó MeOH (0,5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Los sólidos se extrajeron mediante filtrado y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (MeOH al 0-10 % en CH3C12) para dar el compuesto del título (0,092 g). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,62 (d, 2H), 7,54 (dd, 1 H), 7,07 (d, 1 H), 6,88-6,84 (m, 2H), 4,14-4,09 (m, 2H), 3,31 -3,27 (m, 2H), 2,91 (t, 2H), 2,58-2,52 (m, 4H), 1 ,42 (d, 6H).
EJEMPLO 193 Ácido 3-{5-[2,6-Dimetil-4-(5-Trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-sulfonil]-2-hidroxi-feniI}-propiónico. El compuesto ácido 3-{5- [2,6-D¡metil-4-(5-trifluorometil-piri^^ propiónico se sintetizó como se delinea en el Ejemplo 192 utilizando cloruro de 2-Oxo-croman-6-sulfonilo y 3,5-Dimet¡l-l-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina. 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8,32 (s, 1 H), 7,74 (dd, 1 H), 7,48-7,42 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 4,12-4,08 (m, 4H), 2,85 (dd, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,32 (t, 2H), 1 ,2 (d, 6H).
EJEMPLO 194 Ácido 3-{5-[2,6-Dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-íl)-piperazin-1-suIfon¡l]-2-metox¡-feniI}-propiónico. A una solución del producto del Ejemplo 193 (0,01 g, 0,02 mmol) en THF/MeOH 1 :1 (0,4 mL) se le agregó TMSCHN2 (30 µ? de una solución 2M en éter, 0,06 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se agregó una solución acuosa de LiOH 1 N (60 µ?, 0,06 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se reacción se desactivó con resina Dowex acídica, los sólidos se extrajeron mediante filtrado y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (MeOH al 0- 0% en CH2C12; dando 0,003 g de producto. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8,25 (s, 1 H), 7,71-7,62 (m, 3H), 7,01 (d, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 4,17 (m, 2H), 3,97 (dd, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,06 (dd, 2H), 2,93-2,89 (m, 2H), 2,58-2,55 (m, 2H), 1 ,35 (d, 6H).
EJEMPLO 195 Ácido {3-[2,6(S,S)-Dimetil-4-(5-tr¡fluorometiI-piridin-2-il)- piperazin-]-sulfonil]-5-metil-fenil}-acéíico. El compuesto del Ejemplo 195 se sintetizó tal como se delinea en el Ejemplo 19 (pasos 2 y 3) utilizando metil éster del ácido (3-clorosulfonil-5-metil-fenil)-acético y (S,S)-3,5-dimetil-l-(5- trifluorometil-piridin-2-¡l)-piperazina. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8,27 (br, s, H), 7,67-7,62 (m, 2H), 7,50 (s, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 6,61 (d, 1H), 4,22-4,17 (m, 2H), 3,78 (dd, 2H), 3,48 (dd, 2H), 2,30 (s, 3H), 1 ,30 (d, 6H).
EJEMPLO 196 Ácido {2-Bromo-3-metil-5-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il- piperazin-l-sulfoni(]-fenil}-acético.
Paso 1 N-(3,5-Dimetilfenil) acetamida. A una solución de 3,5-dimetilbencenamina (20 g, 165,3 mmol) en CH2C12 (200 mL) se agregó anhídrido acético (20,2 g, 198,0 mmol) por goteo con agitación a 0 °C. A esta mezcla se agregó trietilamina (20 g, 198,0 mmol) por goteo con agitación. La solución resultante se agitó durante 3 horas mientras la temperatura se mantenía a 0 °C. La reacción se desactivó con agua, se extrajo con CH2CI2, se secó sobre Na3SO4 y se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título (28 g) en la forma de un sólido naranja.
Paso 2 N-(4-Bromo-3.5-dimetilfenil) acetamida. A una solución de N-(3,5-dimetilfenil) acetamida (2,5 g, 15,3 mmol) in CH2CI2 (100 mL) se agregó metanol (40 mL). La mezcla se agitó 30 minutos. A la mezcla se le agregó Bu NBr3 (8 g, 16,6 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. Al residuo se le agregó 200 mL de H20. La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (3 g, 48%) en forma de sólido blanco.
Paso 3 4-Bromo-3,5-dimetilbencenamína. A una solución de N-(4-bromo-3,5-dimetilfenil) acetamida (3,0 g, 12,40 mmol) en metanol (120 mL) se agregó ácido clorhídrico (30 mL). La solución resultante se agitó durante 3 horas mientras la temperatura se mantuvo a reflujo. La mezcla se enfrió y concentró in vacuo. El pH se ajustó a 9 por agregado de solución saturada de Na2CO3 . La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (2,0 g) en forma de sólido blanco.
Paso 4 2-Bromo-I,3-dimetil-5-nitrobenceno. A una solución de Ti(O-iPr) catalítica A esto le siguió el agregado de una solución de 4-bromo-3,5-dimetilbencenamina (2 g, 8,26 mmol) en metanol (8 mL) que se hizo por goteo con agitación, mientras la temperatura se mantenía entre 0-20 °C. A la mezcla se le agregó metanol (8 mL). A lo precedente se le agregó H2O2 (7,9 g) por goteo y con agitación, mientras se enfriaba a una temperatura de 0-10 °C. La solución resultante se hizo reaccionar con agitación durante 3 horas a temperatura ambiente. La solución resultante se extrajo tres veces con 50 mL de CH2C12 y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con EtOAc/éter de petróleo 1 :100 para obtener el compuesto del título (1 ,6 g) en forma de un sólido blanco.
Paso 5 2-Bromo-]-(bromometil])-3-metil-5-nitrobenceno. A una solución de 2-bromo-1 ,3-dimetil-5-nitrobenceno (1 ,4 g, 6,09 mmol) en CCI4, (30 mL) se agregó NBS (1 ,3 g, 7,30 mmol) y AIBN (0,02 g). La solución resultante se agitó durante 2 horas mientras la temperatura se mantuvo a 95 °C en un baño de aceite. Los sólidos se eliminaron mediante filtrado. El filtrado se lavó con 20 mL de solución de hidróxido de sodio al 10% y 2x10 mL de agua. La mezcla se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título (0,9 g) en forma de sólido amarillo.
Paso 6 2-(2-Bromo-3-metil-5-nitrofenil) acetonitrilo. A una solución de 2-bromo-l-(bromometil])-3-metil-5-nitrobenceno (120g, 32 mmol) en etanol (200 mL) se agregó una solución de cianuro de potasio (2,7 g, 39 mmol) en agua (20 mL). La solución resultante se agitó durante la noche mientras la temperatura se mantenía a reflujo en un baño de aceite. La mezcla se concentró in vacuo. Al residuo se le agregó 200 mL de H2O. La solución resultante se extrajo con CH2CI2 (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (3 g, 31 %) en forma de un aceite negro.
Paso 7 Ácido 2-(2-Bromo-3-metiI-5-nitrofenil) acético. A 2-(2-bromo-3-metil-5-nitrofenil) acetonitrilo (3 g, 12,45 mmol) se agregó ácido sulfúrico (7 mL), seguido de ácido acético (7 mL) y agua (7 mL). La solución resultante se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y luego se desactivó con el agregado de H2O (50 mL). La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL) y las capas orgánicas se combinaron y concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (2 g, 49%) como un sólido marrón.
Paso 8 Acetato de 2-(2-bromo-3-metil-5-nitrofenil) metilo. A una solución de ácido 2-(2-bromo-3-metil-5-nitrofenil) acético (2 g, 6,15 mmol) en MeOH (30 mL) se agregó ácido sulfúrico (1 mL). La solución resultante se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió y concentró in vacuo. Al residuo se le agregó H2O (20 mL). La solución resultante se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (2,8 g) en forma de un sólido negro.
Paso 9 Acetato de 2-(2-bromo-3-metil-5-aminofenil]) metilo. Una mezcla de acetato de 2-(2-bromo-3-metil-5-nitrofenil) metilo (2,8 g, 10 mmol) en agua (35 mL) se calentó a 70 °C. A la mezcla se le agregó hierro (2,8 g, 50 mmol) y luego se le agregó por goteo ácido acético (3 g, 50 mmol) con agitación. La solución resultante se agitó durante 1 hora mientras la temperatura se mantuvo a 95 °C en un baño de aceite. La solución resultante se filtró con EtOAc (3 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron in vacuo para obtener el compuesto del título (2,2 g) en forma de un sólido negro.
Paso 10 Metil éster del ácido (2-Bromo-5-clorosulfonil-3-metil-fenil)-acético. A una solución de acetato de 2-(2-bromo-3 -metíl-5-aminofenil) metilo (2 g, 80 mmol) en acetonitrilo (94 mL) a 0 °C se agregó ácido clorhídrico (4,8 g) seguido del agregado por goteo de ácido acético (9,2 g) y una solución de nitrito de sodio (0,66 g) en agua (5 mL). La solución se saturó con SO2 y se agregó una solución de CuCI2 (1 ,4 g) en agua (5 mL) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desactivó mediante el agregado de 50 mL de H20/hielo. La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 100 mL), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con un sistema de solventes de EtOAc/PE 1 :100 para obtener el compuesto del título (0,5 g) en forma de un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7,89 (s, H), 7,85 (s, 1 H), 4,00 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), Paso 11 Metil éster del ácido {2-Bromo-3-metil-5-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-sulfonil]-fenil}-acético. Este compuesto se preparó como se delinea en el Ejemplo 19 (paso 2) utilizando metil éster del ácido (2-Bromo-5-clorosulfonil-3-metil-fenil)-acético (0,147 g, 0,43 mmol) y 1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina (0,1 g, 0,43 mmol). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8,35 (br, s, 1 H), 7,62-7,60 (m, 1 H), 7,54-7,50 (m, 2H), 6,59 (d, 1 H), 3,87 (s, 2H), 3,76-3,74 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,13-3,10 (m, 4H), 2,49 (s, 3H).
Paso 12 Ácido {2-Bromo-3-metil-5-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-fenil}-acético. Este compuesto se preparó como se delinea en el Ejemplo 19 (paso 3) utilizando metil éster del ácido {2-Bromo-3-metil-5-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-fenil}-acético (0,040 g, 0,07 mmol) y LiOH (0,11 mL, 0,1 mmol). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8,31 (br, s, 1 H), 7,70-7,68 (m, 1 H), 7,61 (d, 2H), 6,86 (d, 1 H), 3,92 (s, 2H), 3,76-3,74 (m, 4H), 3,12-3,09 (m, 4H), 2,50 (s, 3H). · EJEMPLO 197 Ácido {2-Bromo-5-[2,6-dimetil-4-(5-trifluorometíl-piridin-2-il)-píperazin-l-sulfonil]-3-metil-fenil}-acético. El compuesto del Ejemplo 197 se preparó como se delinea en el Ejemplo 196. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8,24 (br, s, 1 H), 7,70-7,61 (m, 3H), 6,67 (d, 1 H), 4,24-4,20 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,17 (dd, 2H), 2,41 (s, 3H), 1 ,37 (d, 6H).
EJEMPLO 198 Ácido {2-Bromo-5-[2,6-dimetil-4-(4-trifIuorometoxi-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-3-metil-fenil}-acético. El compuesto del Ejemplo 198 se preparó como se delinea en el Ejemplo 196. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,68 (s, 1 H), 7,67 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 4,20-4,17 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,28 (m, 2H), 2,67 (dd, 2H), 2,46 (s, 3H), 1 ,47 (d, 6H).
EJEMPLO 199 Ácido {3-Bromo-5-[4-(5-trifIuorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-sulfonil]-fenil} acético.
Paso 1 Metil éster del ácido (3-Bromo-5-clorosulfonil-fenil)-acético. A una solución de ácido 3-nitrobenzoico (12,6 g, 75,4 mmol) en ácido sulfúrico (150 ml_) se le agregó sulfato de plata (11 ,7 g, 37,5 mmol). Esta mezcla se trató con bromo (5,5 ml_). La solución resultante se agitó durante la noche a 130 °C. La mezcla de reacción se enfrió y desactivó mediante el agregado de 300 mL de H20/hielo. La mezcla se filtró y lavó con agua (3 x 50 mL). El pH se ajustó a 10 por agregado de Na2C03 (100 %). Los sólidos se eliminaron por filtrado y el pH del filtrado se ajustó a 2 por agregado de HCI. El producto deseado se aisló por filtración y se lavó con agua (3 x 50 mL) para permitir el compuesto del título (14,6 g) en forma de un sólido blanco.
Paso 2 (3-Bromo-5-nitrofenil) metanol. A una cantidad de borohidruro de sodio (1 ,1 g, 4,47 mmol) en tetrahidrofurano (35 mL) se le agregó ácido 3-bromo-5-nitrobenzoico (3,5 g, 88,77 mmol) en varios lotes, mientras se enfrió a 0-5 °C. Una vez completado el agregado, se agregó por goteo con agitación una solución de eterato de trifluoruro de boro (2,1 mL) en tetrahidrofurano (10 mL) , mientras se enfriaba a una temperatura de 0 °C durante 30 minutos. La solución resultante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Luego se desactivó la mezcla de reacción mediante el agregado de 100 mi de agua helada. La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de Na2C03 al 10% y agua. La mezcla se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título (3 g, 76%) en forma de un sólido blanco.
Paso 3 l-Bromo-3-(bromometil)-5-nitrobenceno. A una solución de (3-bromo-5-nitrofenil) metanol (3 g, 12,9 mmol) en CH2CI2 (40 mL) se agregó por goteo tribromofosfina (4,2 g. 15,5 mmol) con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se desactivó mediante el agregado de agua helada (200 mL). La solución resultante se extrajo con CH2CI2 (3 x 100 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de Na2CO3 saturada y agua. La mezcla se secó sobre MgSO y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con un sistema de solventes de EtOAc/PE 20:1 para obtener el compuesto del título (2 g, 60%) en forma de un sólido amarillo.
Paso 4 2-(3-Bromo-5-nitrofenil) acetonitrilo. El compuesto se preparó tal como se delinea en el Ejemplo 196, paso 6.
Paso 5 Ácido 2-(3-Bromo-5-nitrofenil) acético. El compuesto se preparó tal como se delinea en el Ejemplo 196, paso 7.
Paso 6 Metil 2-(3-bromo-5-nitrofenil) acetato. El compuesto se preparó tal como se delinea en el Ejemplo 196, Paso 8.
Paso 7 Acetato de 2-(3-amino-5-bromofenil) metilo. El compuesto se preparó tal como se delinea en el Ejemplo 196, paso 9.
Paso 8 Metil éster del ácido (3-Bromo-5-clorosulfonil-fenil)-acético.
El compuesto se preparó tal como se delinea en el Ejemplo 196, paso 0. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 8,05 (s, 1 H), 7,86 (s, H), 7,79 (s, 1 H), 3,70 (s, 2H), 3,72 (s, 3H).
Paso 9 Metil éster del ácido {3-Bromo-5-[4-(5-trifluorometii-piridin-2-il)-piperazin-1-sulfonil]-fenil}acético. El compuesto se preparó tal como se delinea en el Ejemplo 196, paso . 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 8,30 (s, br, 1 H), 7,81-7,80 (m, 1 H), 7,66-7,61 (m, 3H), 6,60 (d, 1 H), 3,76 (t, 4H), 3,71 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 3, 13 (t, 4H).
Paso 10 Ácido {3-Bromo-5-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-sulfonil]-fenil}acético. El compuesto se preparó tal como se delinea en el Ejemplo 196, paso 12. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8,32 (s, 1 H), 7,82-7,77 (m, 2H), 7,71-7,68 (m, 2H), 6,85 (d, 2H), 3,75 (t, 4H), 3,74 (s, 2H), 3,12 (t, 4H).
EJEMPLO 200 Ácido {3-Bromo-5-[2,6-dimetil-4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazin-]-sulfonil]-fenil}-acético. El compuesto del Ejemplo 200 se preparó como se delinea en el Ejemplo 199. H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,89 (t, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,08 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 4,20-4,17 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,33-3,31 (m, 2H), 2,65 (dd, 2H), 1 ,47 (d, 6H). Ácido {3-Bromo-5-[4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazin-1-sulfoniI]-fenil}-acético.
El compuesto del Ejemplo 201 se preparó como se delinea en el Ejemplo 199. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,89 (t, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,08 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 4,20-4,17 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,33-3,31 (m, 2H), 2,65 (dd, 2H), 1 ,47 (d, 6H).
EJEMPLO 202 Paso 1 (3-Trifluorometil-fenil)-metanoI. Al hidruro de litio aluminio (37,9 g, 1 ,2 mol, 1 ,2 equiv.) en THF (500 mL) a 0 °C se le agregó por goteo ácido 3-(trifluorometil) benzoico (200 g, 1 ,0 mol) en THF (1000 mL) a 0-10 °C. La mezcla se agitó durante la noche y luego se agregó por goteo ácido sulfúrico al 10% (500 mi) y agua (1000 mL). La solución se filtró y el filtrado se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 mL). La solución orgánica combinada se lavó con agua (500 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título como un aceite naranja ( 80 g, 97 %).
Paso 2 l-Bromometil-3-trifluorometil-benceno. Una solución de (3-Trifluorometil-fenil)-metanol (180 g, 1 ,0 mol, 1 ,0 equiv.) en diclorometano (1000 mL) se enfrió por debajo de 10°C y se agregó por goteo tribromuro de fósforo (360 g, 1 ,30 mol, 1 ,3 equiv.) en 30 minutos. La mezcla se agitó durante la noche y se agregó agua por goteo hasta que no se produjo ningún gas. La solución se lavó con hidrógeno bicarbonato de sodio saturado (2 x 500 mL) y agua (200 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título en forma de líquido marrón rojizo (163 g, 67%).
Paso 3 (3-TrifIuorometil-fenil)-acetonitrilo. A una solución de 1-Bromometil-3-trifluorometil-benceno (163 g, 0,68 mol, 1 ,0 equiv.) en etanol (1000 mL) se agregó cianuro de potasio (54 g, 0,83 mol, 1 ,2 equiv.) en agua (500 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora y media y se concentró in vacuo. El residuo se extrajo con acetato de etilo (3 x 400 mL). La solución orgánica combinada se lavó con agua (3 x 500 mL). La solución se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (130 g, 100%).
Paso 4 Ácido (3-Trifluoromet¡l-fenil)-acético. A una solución de (3-Trifluorometil-fenil)-acetonitrilo (90 g, 0,49 mol, 1 ,0 equiv.) en ácido acético al 50% (410 mL) se le agregó ácido sulfúrico (205 mL) en lotes. La mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla se enfrió y se agregó agua (200 mL). La solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título en forma de un sólido negro.
Paso 5 Métil éster del ácido (3-Tr¡fluorometil-fenil)-acético. A una solución de ácido (3-Trifluorometil-fenil)-acético en metanol (1200 ml_) se le agregó ácido sulfúrico concentrado (50 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La solución se concentró in vacuo y se agregó agua (600 mL) al residuo. La solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 400 mL) y la capa orgánica se lavó con agua. La solución se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo: éter de petróleo=1 :20) para dar el producto (108 g, 100%) en forma de un aceite amarillo.
Paso 6 Metil éster del ácido (3-Nitro-5-trifIuorometil-fenil)-acético. A una solución de metil éster del ácido (3-Trifluorometil-fenil)-acético (14,9 g, 0,068 mol, 1 ,0 equiv.) y Me4NN03 (13,9 g, 0,102 mol, 1 ,5 equiv.) en diclorometano (100 mL) se le agregó por goteo (CF3S02)20 (28,9 g, 0,102 mol, 1 ,5 equiv.) en diclorometano (50 mL). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se calentó a reflujo durante la noche. La solución se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado y la capa orgánica se lavó con agua. La solución se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró in vacuo para obtener el compuesto del título 6,1 g, 34%) en forma de un aceite amarillo.
Paso 7 Metil éster del ácido (3-Amino-5-trifluorometil-fenil)-acético.
Una mezcla de hierro pulverizado (5 g), ácido acético (2 g) y agua (30 mL) se calentó a reflujo. A la mezcla se le agregó metil éster del ácido (3-Nitro-5-trifluorometil-fenil)-acético (2,5 g, 9,5 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La solución se filtró y la torta de filtrado se lavó con agua y acetato de etilo. El filtrado se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró in vacuo para dar un líquido marrón (2,3 g, 100%).
Paso 8 Metil éster del ácido (3-CIorosulfonil-5-trifluorometil-fenil)-acético. A una solución de metil éster del ácido (3-amino-5-trifluorometil-fenil)-acético (2,3 g, 9,8 mmol) en acetonitrilo (120 mL) se le agregó ácido acético (8,2 mL). La solución de la reacción se enfrió a 0 °C durante 30 minutos. Se agregó ácido clorhidrato concentrado (4,1 mL) y luego solución de nitrito de sodio (1 ,5 mL, 0,9 g). La mezcla se hizo reaccionar durante una hora y durante 3-4 horas bajo una atmósfera de S02. La solución de cloruro cúprico hidratado (2,2 g, 2 mL) se agregó por goteo y la mezcla continuó reaccionando durante 3 horas bajo atmósfera de SO2. La reacción se monitoreó mediante TLC (acetato de etilo: éter de petróleo=1 :2). La solución se vertió en agua (500 mL) y se extrajo con acetato de etilo (400 mL). La capa orgánica se lavó hasta que se verificó la ausencia de SO2 y el volumen no disminuyó más. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó para dar un producto bruto marrón rojizo. La cromatografía en columna (acetato de etilo: éter de petróledo=1 :10) proporcionó cristales (1 ,5 g, 48%). 1H NMR (400MHz, CDC13), d (ppm): 8,21 (s, 1 H), 8, 6(s, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 4,02 (s, 2H), 3,77 (s, 3H).
Paso 9 Ácido {3-Trifluorometil-5-[4-(4-trifluorometiI-fenil)-piperazin-1- sulfonil]-fenil}-acético. El compuesto se sintentizó de acuerdo con el procedimiento delineado para el Ejemplo 17. 1H NMR (400 MHz, CDC13), d (ppm): 7,96 (s, 1 H), 7,92 (s, 1H), 7,79 (s, 1 H), 7,47 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,35 (m, 4H), 3,20 (m, 4H).
EJEMPLO 203 Ácido {3-Trifluorometil-5-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazin-l-sulfonil]-fenil}-acético.
El compuesto del Ejemplo 203 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento delineado para el Ejemplo 202. 1H NMR (400 Hz, CDC13), d (ppm): 8,35 (s, H), 7,94 (s, H), 7,91 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,63 (dd, 1 H), 6,61 (d, 1 H), 3,82 (s, 2H), 3,76 (m, 4H), 3,15 (m, 4H).
EJEMPLO 204 Ácido {3-[2,6-Dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-]-sulfonil]-5-trifluoromet¡I-fenil]-acético. El compuesto del Ejemplo 204 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento delineado para el Ejemplo 202. 1H NMR (400 MHz, CDC13), d (ppm): 8,31 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,58(dd, 1 H), 6,51 (d, 1 H), 4,22 (m, 2H), 4,02 (d, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,04 (dd, 2H), 1 ,38 (d, 6H).
EJEMPLO 205 Ácido {2-MetiI-5-[3-trifluorometil-4-(5-tr¡fluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-sulfonil]-fenil}-acético. El compuesto del Ejemplo 205 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento delineado para el Ejemplo 23. 1H NMR (400 MHz, CDC13), d (ppm): 8,36 (s, 1 H), 7,67 (d, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,54 (d, 2H), 7,29 (d, 1 H), 6,62 (d, 1 H), 5,5 (m, 1 H), 4,08 (m, 2H), 3,80 (d, 1 H), 3,59 (s, 2H), 3,56 (m, 1 H), 2,70 (dd, 1 H), 2,49 (dt, H), 2,34 (s,3H). Ácido {5-[2,6-Dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-]-sulfoníl]-2-metoxi-fenil}-acético. El compuesto del Ejemplo 206 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento delineado para el Ejemplo 75. 1H NMR (400 MHz, CDC13), d (ppm): 7,77 (dd, 1 H), 7,68 (d, 1 H), 6,99 (d, 2H), 6,92 (d, 1 H), 6,77 (d, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 3,19 (d, 2H), 2,66 (dd, 2H), 1 ,46 (d, 6H).
EJEMPLO 207 Paso 1 Metil éster del ácido {5-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperaz¡n-l-sulfonil]-2-hidroxi-fenil}- acético. Una solución de metil éster del ácido {5-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-]-sulfonil]-2-metoxi-fenil)-acético (sintetizado de acuerdo con el procedimiento delineado para el Ejemplo 75, pasos 1 y 2) (98,6 mg, 0,21 mmol, 1 ,0 equiv.) en CH2CI2 (3 mL) se enfrió a -78 °C. A la solución fría se le agregó BBr3 (100 pL, 1 ,04 mmol, 5,0 equiv.) con agitación. Después de agitar durante 5 minutos, se eliminó el baño de enfriamiento y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le agregó NaOH 2N (1 ,5 mL) con vigorosa agitación y luego la mezcla de reacción se ajustó a pH 3-4 con NaHCO3 saturado. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (20 mL), se lavó con agua (20 mL) y salmuera 20 mL). La solución orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo para dar el producto deseado (97 mg, 99 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 8,34 (s, 1 H), 7,58 (m, 2H), 7,52 (s, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 6,59 (d, 1 H), 3,76 (s, 3H), 3,74 (t, 4H), 3,72 (s, 2H), 3,09 (t, 4H).
Paso 2 Ácido {5-[4-(5-trifluorometil-p¡ridin-2-il)-piperazin-l-sulfonil]-2-hidroxi-fenil}-acético. El producto del paso 1 se trató con LiOH 1 N en THF/MeOH (3:1 ) para dar el producto deseado (rendimiento del 95%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD), d (ppm): 8,25 (s, 1 H), 7,63 (dd, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,46 (d, H), 6,88 (d, 1 H), 6,77 (d, 1 H), 3,67 (m, 4H), 3,54 (s, 2H), 2,98 (m, 4H). Ácido {5-[4-(4-trifIuorometil-fenil)-piperazin-l-sulfonil]-2-hidroxi-feniI}-acético. El producto del Ejemplo 208 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento delineado para el Ejemplo 207. 1H NMR (400 MHz, CD3OD), d (ppm): 7,59 (d, 1 H), 7,55 (dd, 1 H), 7,43 (d, 2H), 6,99 (d, 2H), 6.94 (d, 1 H), 3,65 (s, 2H), 3,29 (m, 4H), 3,09 (m, 4H).
EJEMPLO 209 Ácido{5-[2,6-Dimetil-4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazin-l-sulfonil]-2-hidroxi-fenil}-acético. El producto del Ejemplo 209 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento delineado para el Ejemplo 207. 1H NMR (400 MHz, CD3OD), d (ppm): 7,67 (d, 1 H), 7,60 (dd, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,89 (m, 3H), 4,15 (m, 2H), 3,64 (d, 2H), 3,29 (d, 2H), 2,64 (dd, 2H), 1 ,45 (d, 6H).
EJEMPLO 210 Ácido {3-[4-(4-Trifluorometil-fenil)-piperazin-l-sulfonil]-bencilsulfan¡l}-acético Paso 1 Cloruro de 3-Bromometil-bencenosulfonilo. A una solución de cloruro de 3-Metil-bencenosulfonilo (5,5 g, 28,8 mmol, 1 ,0 equiv.) en benceno (50 mL) se agregó NBS (5,6 g, 31 ,7 mmol, 1 ,1 equiv.) y AIBN (47 mg, 0,29 mmol, 0,01 equiv.) con agitación. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (200 mL). La mezcla diluida se lavó con agua (1 x 100 mL), salmuera y se secó sobre Na2SO4. Luego de extraer el solvente, el producto bruto se purificó mediante cromatografía para obtener 2,6 g del producto deseado (33%). 1 NMR (400 MHz, CDC13), d (ppm): 8,06 (s, 1 H), 7,98 (d, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,63 (t, 1 H), 4,54 (s, 2H).
Paso 2 l-(3-Bromomet¡l-bencenosulfonil)-4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina. A una solución de cloruro de 3-Bromometil-bencenosulfonilo (2,6 g, 9,65 mmol, 1 ,0 equiv.) y l-(4-Trifluorometil-fenil)-piperazina (2,2 g, 9,7 mmol, 1 ,0 equiv.) en THF (20 mL) se ie agregó Et3N (1 ,34 mL, 9,65 mmol, 1 ,0 equiv.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se diluyó con acetato de etilo (100 mL). La mezcla diluida se lavó con agua (2 x 50 mL), salmuera y se secó sobre Na2SO4. Luego de extraer el solvente, el producto bruto se purificó mediante cromatografía para obtener 4,08 g del producto deseado (99%). 1 NMR (400 MHz, CDC13), d (ppm): 7,81 (t, 1 H), 7,71 (dt, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 7,55 (t, 1 H), 7,47 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,35 (m, 4H), 3,19 (m, 4H).
Paso 3 Metil éster del ácido {3-[4-(4-Trifluorometil-fenil)-piperazin-l-sulfonil]-bencilsulfanil}-acético. A una solución de l-(3-Bromometil-bencenosulfonil)-4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina (306 mg, 0,80 mmol, 1 ,0 equiv.) y metil éster del ácido mercapto acético (127 mg, 1 ,20 mmol, 1 ,5 equiv.) en THF (20 mL) se le agregó Et3N (0,17 mL, 1 ,20 mmol, 1 ,5 equiv.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se diluyó con acetato de etilo (100 mL). La mezcla diluida se lavó con agua (2 x 50 mL), salmuera y se secó sobre Na2SO4. Luego de extraer el solvente, el producto bruto se purificó mediante cromatografía para obtener el producto deseado (248 mg, 63%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3), d (ppm): 7,77 (I, 1 H), 7,69 (di, 1 H), 7,62 (d, 1 H), 7,52 (t, H), 7,47 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,35 (m, 4H), 3,18 (m, 4H), 3,07 (s, 2H).
Paso 4 Ácido {3-[4-(4-Trifluorometíl-fenil)-piperazin-l-sulfonil]-benciIsulfaniI}-acético. El metil éster del ácido {3-[4-(4-Tr¡fluoromet¡l-fenil)-piperazin-1-sulfonil]-bencilsulfanil}-acético se trató con LiOH 1 N en THF/MeOH (3:1 ) para dar el producto deseado (40%). 1H NMR (400 Hz, CD3OD), d (ppm): 7,82 (s, 1 H), 7,73 (d, 1 H), 7,66 (d, 1 H), 7,57 (t, 1 H), 7,50 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,20 (m,4H), 3,12 (s, 2H).
EJEMPLO 211 Paso 1 Metil éster del ácido {3-[4-(4-Trifluorometil-fenil)-piperazin-l-sulfonil]-benciloxi}-acétíco. A una solución de 1-(3-Bromometil-bencenosulfonil)-4-(4-trifluoromet¡l-fenil)-piperaz¡na (1 ,1 g, 2,9 mmol) y metil éster del ácido hidroxi-acetico (2,6 g, 29,2 mmol) en THF (30 mL) se le agregó NaH (60% en aceite mineral) (1 ,2 g, 29,2 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se diluyó con acetato de etilo (200 mL). La mezcla diluida se lavó con agua (2 x 50 mL), salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de extraer el solvente, el producto bruto se purificó mediante cromatografía para dar el producto deseado (1 ,06 g, 77%). 1 NMR (400 MHz, CDC13), d (ppm): 7,83 (s, 1 H), 7,76 (d, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 7,59 (t, 1 H), 7,50 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,37 (m, 4H), 3,21 (m, 4H).
Paso 2 Ácido {3-[4-(4-Trifluorometil-fenil)-p¡perazin-l-sulfonil]-benciloxi}-acético. El metil éster del ácido{3-[4-(4-Trifluoromet¡l-fen¡l)-piperazin-1-sulfonil]-benciloxi}-acét¡co se trató con LiOH 1 N en THF/MeOH (3:1 ) para dar el producto deseado (rendimiento del 50%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD), d (ppm): 7,84 (s, 1 H), 7,77 (d, 1 H), 7,67 (d, 1 H), 7,60 (t, 1 H), 7,50 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 4,76 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,21 (m, 4H). Ácido 2-Metil-2-{3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-]-sulfonil]-benciIoxi}-propiónico. El producto del Ejemplo 212 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento delineado para el Ejemplo 203. H NMR (400 MHz, CD3OD), d (ppm): 7,83 (s, 1 H), 7,75 (d, 1 H), 7,70 (d, 2H), 7,59 (t, 1 H), 7,50-(d, 2H), 6,91 (d, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,21 (m, 4H), 1 ,62 (s, 6H).
EJEMPLO 213 Ácido {3-Metil-5-[2-(S)-metil-4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazin-l-sulfonilo] fenil}-acético. El compuesto del Ejemplo 213 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 68 utilizando metil éster del ácido (3-clorosulfonil-5-metil-fenil)-acético. 1H NMR (400 MHz, CD3OH) d 7,62 (s, 1 H), 7,58 (s, 1H), 7,37 (s, 1 H), 7,09 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 4,24-4,15 (m, 1 H), 3,77 (d, 1 H), 3,68 (s, 2H), 3,43 (d, 1 H), 3,41-3,36 (m, 2H), 2,82 (dd, 1 H), 2,68 (td, 1 H), 2,41 (s, 3H), 1 ,21 (d, 3H); LCMS 472,9 (M+l)+.
EJEMPLO 214 Ácido {2-Metil-5-[2-(S)-metil-4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazin-l-sulfonil]-fenil}-acético. El compuesto del Ejemplo 214 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 68. 1H NMR (400 MHz, CD3OH) d 7,72 (d, 1 H), 7,64 (dd, 1 H), 7,39 (d, 1 H), 7,09 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 4,32-4,14 (m, 1H), 3,80-3,75 (m, 1 H), 3,74 (s, 2H), 3,50-3,42 (m, 1H), 3,40-3,30 (m, 2H), 2,81 (dd, 1 H), 2,70-2,64 (m, 1 H), 2,38 (s, 3H), 1 ,20 (d, 3H): LCMS 473,5 (M+l)+.
EJEMPLO 215 Ácido {3-[4-(3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-2-(S)-metil-piperazin-l-sulfonil]-fenil}-acético. El compuesto del Ejemplo 215 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 68 utilizando metil éster del ácido (3-clorosulfonil-fenil)-acético. 1H NMR (400 MHz, CD3OH) d 7,82 (s, 1 H), 7,80-7,75 (m, 1 H), 7,53-7,50 (m, 2H), 7,38 (t, 1 H), 6,67 (d, 2H), 4,26 - 4,16 (m, 1 H), 3,80 - 3,74 (m, 1 H), 3,72 (s, 2H), 3,67-3,63 (m, 1H), 3,57-3,51 (m, 1 H), 3,42-3,36 (m, 1 H), 3,02 (dd, 1 H), 2,86 (td, 1 H), 1 ,16 (d, 3H): LCMS 461 ,5 (M+l)+.
EJEMPLO 216 Ácido {3-[4-(3-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)-2-(5)-metil-piperazin-l-sulfoniI]-5-metil-fenil}-acético. El compuesto del Ejemplo 216 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 68 utilizando metil éster del ácido (3-clorosulfonil-5-metil-fenil)-acético. 1H NMR (400 MHz, CD3OH) d 7,58 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,36 (t, H), 7,31 (s, H), 6,67 - 6,63 (m, H), 6,62 (s, 1 H), 4,25-4,15 (m, 1 H), 3,80-3,73 (m, 1 H), 3,65 (s, 2H), 3,62-3,54 (m, 1 H), 3,55-3,47 (m, 1 H), 3,45-3,30 (m, 1 H), 3,06 (dd, 1 H), 2,88 (td, 1 H), 2,37 (s, 3H), 1 ,16 (d, 3H): LC S 475,5 (M+l)+.
EJEMPLO 217 Ácido {5-[4-(3-Fluoro-4-trifluorometíI-fenil)-2-(S)-metil-piperazin-1-suifonil]-2-metil-fenil}-acético. El compuesto del Ejemplo 217 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 68. 1H NMR (400MHz, CD3OH) 57,71 (s, 1 H), 7,68 -7,58 (m, 1 H), 7,38-1 ,32 (m, 2H), 6,66-6,62 (m, 2H), 4,23-4,17 (m, 1 H), 3,80-3,70 (m, 1 H), 3,72 (s, 2H), 3,64-3,55 (m, 1 H), 3,54-3,45 (m, 1 H), 3,42-3,32 (m, 1 H), 3,06 (dd, 2H), 2,88 (td, 2H), 2,35 (s, 3H), 1 ,17 (d, 311 ); LCMS 475,5 (M+l)+.
EJEMPLO 218 Ácido {3-[4-(3-Fluoro-4-trifluoromet¡l-fenil)-3-(S)-metil-piperazin-1-sulfonil]-fenil}-acético. El compuesto del Ejemplo 218 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 90 utilizando metil éster del ácido (3-clorosulfonil-fenil)-acético. 1H NMR (400MHz, CD3OH) d 7,75 (s, 1 H), 7,71-7,68 (m, H), 7,62-7,55 (m, 2H), 7,41 (t, H), 6,75 (s, 1 H), 6,72 (s, H), 4,26-4,18 (m, 1 H), 3,82-3,76 (m, 1 H), 3,76 (s,2H), 3,63-3,55 (m,2H), 3,30-3,15 (m,1 H), 2,61 (dd, 1 H), 2,46 (td, 1 H), 1 ,20 (d, 3H); LCMS 461,5(M+1)+.
EJEMPLO 219 Ácido {3-[4-(3-Fluoro-4-trifluorometiI-fenil)-3-(5)-metil-piperazin-l-suIfonil]-5-metil-fenil}-acético. El compuesto del Ejemplo 219 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 90 utilizando ácido (3-clorosulfon¡l-5-metil]-fenil)-acético. 1H NMR (400 MHz, CD3OH) d 7,53 (s, 1 H), 7,51 (s, 1H), 7,46- 7,35 (m, 2H), 6,73 (s, 1 H), 6,72 (s, 1H), 4,25-4,18 (m, 1 H), 3,80-3,73 (m, 1 H), 3,71 (s, 2H), 3,62-3,54 (m, 2H), 3,21 (td, 2H), 2,61 (dd, 1 H), 2,45 (td, 1 H), 2,44 (s, 3H), 1 ,20 (d, 3H); LCMS 475,5 (M+l)+.
EJEMPLO 220 Ácido {3-[2,6-Dimetil-4-(5-trifIuorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-sulfonil]-fenil}-acético. Se sintetizó el compuesto del Ejemplo 220 de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 68 utilizando metil éster del ácido (3-clorosulfonil-fenil) acético. 1H NMR (400 MHz, CD3OH) d 8,27 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,78-7,73 (m, IH), 7,65(dd, 1 H), 7,51-7,47 (m,2H), 6,75 (d, H), 4,23-4,20 (m, 2H), 4,09 (d, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,01 (dd, 2H), 1 ,36 (d, 6H); LCMS 457,7 (M+l)+.
EJEMPLO 221 Ácido {3-[3(s)-Metil-4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazin-l-sulfonil]-fenil}acético. Se sintetizó el compuesto del Ejemplo 221 de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 90 utilizando metil éster del ácido (3-clorosuIfonil-fenil) acético. 1H NMR (400 MHz, CD3OH) d 7,75 (s, 1 H), 7,71 - 7,68 (m, 1 H), 7,64 - 7,55 (m, 2H), 7,11 (d, 2H), 6,96 - 6,92 (m, 2H), 3,95-3,91 (m, 1 H), 3,76 (s, 2H), 3,63 -3,55 (m, 1 H), 3,38 - -3,32 (m, 1 H), 3,28 - -3,24 (m, 1H), 3,18 -3,12 (m, 1 H), 2,80 (dd, 1 H), 2,67 - -2,61 (m, H), 1 ,05 (d, 3H); LCMS 459,5 (M+l)+.
EJEMPLO 222 Ácido {3-[4-(3-Fluoro-4-trifluorometoxi-fenil)-2,6-dimetil-piperazin-l-sulfonil]-5-metil-fenil}-acético. Se sintetizó el compuesto del Ejemplo 222 de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 68 utilizando metil éster del ácido (3-clorosulfonil-fenil-5-metil-fenil) acético. 1H NMR (400 MHz, CD3OH) d 7,61 (s, H), 7,56 (s, 1 H), 7,35 (t, 11 H), 7,29 (s, 1 H), 6,65 - -6,55 (m, 2H), 4,21 -4,18 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,45 (dd, 2 H), 2,92 (dd, 2H), 2,36 (s, 2H), ,42 (d, 6H): LCMS 488,9 (M+l)+.
EJEMPLO 223 Ácido {3-Metil-5[4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazin-I-sulfonil]-fenil}-acético. Se sintetizó el compuesto del Ejemplo 223 de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 68 utilizando metil éster del ácido (3-clorosulfonil-fenil-5-metil-fenil) acético. 1H NMR (400 MHz, CD3OH) d 7,54 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,44 (s, 1 H) 7,11 (d, 2H), 6,97 (d, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,23-3,21 (m, 4H), 3,14-3,12 (m, 4H), 2,45 (s, 3H); LCMS 459,5 (M+l)+.
EJEMPLO 224 Ácido {3-Metil-5-[3-(s)-metil-4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazin-I-sulfonil]-fenil}-acético. Se sintetizó el compuesto del Ejemplo 224 de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 90 utilizando metil éster del ácido (3-clorosulfonil-5-metil-fenil) acético. 1H NMR (400 MHz, CD3OH) d 7,54 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,11 (d, 2H), 6,98 - 6,92 (m, 2H), 3,97-3,93 (m, 1 H), 3,69 (s, 2H), 3,61 -3,53 (m, 1 H), 3,38-3,32 (m, 1 H), 3,29-3,23 (m, 1H), 3,20 -3,10 - (m, H), 2,80 (dd, 1 H), 2,64 (td, 1 H), 2,44 (s, 3H), 1 ,06 (d, 3H), LCMS 473,5 (M+l)+.
EJEMPLO 225 Ácido {3-Metil-5-[4-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-sulfonil]-fenil}-acético. Se sintetizó el compuesto del Ejemplo 225 de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 3 utilizando metil éster del ácido (3-clorosulfonil-5-metil-fenil) acético. 1H NMR (400 MHz, CD3OH) d 8,31 (s, 1 H), 7,70 (dd, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,41 (s, 1 H), 6,85 (d, 1 H) 3,78 - 3,72 (m, 4H), 3,69 (s, 2H), 3,09-3,00) (m, 4H), 2,43 (s, 3H); LCMS 444,3 (M+l)+.
EJEMPLO 226 Ácido {3-[2-(s)-Metil-4-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperazin-l-sulfonil]-fenil}-acético. Se sintetizó el compuesto del Ejemplo 226 de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 68 utilizando metil éster del ácido (3-clorosulfonil-fenil) acético. H NMR (400MHz. CD3OH) d 7,83 (s, 1 H), 7,77 (d, 1 H), 7,59 - 7,49 (m, 2H), 7,09 (d, 2H), 6,98 - 6,86 (m, 2H), 4,25-4,18 (m, 1 H), 3,81 -3,74(m, IH), 3,75 (s, 2H), 3,50 3,45 (m, 1 H), 3,43-3,33 (m, 2H), 2,81 (dd, 1 H), 2,67 (td, 2H), 1 ,21 (d, 3H); LCMS 458,5 ( +l)+.
EJEMPLO 227 Ácido 2-(3-(-3,5-Dimetil-4-(5-trifIuorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-ilsulfonil)-fenil)-acético. Se sintetizó el compuesto del Ejemplo 227 siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 90. 1H NMR (CD3OD) d ppm. 8,34 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,71 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 6,76 (d, 1 H), 4,61 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,68 (d, 2H), 2,51 (dd, 2H), 1 ,33 (d, 6H).
EJEMPLO 228 Ácido 2-(3-( ,5-Dimetil-4-(5-trifluorometil)p¡ridin-2-il)-piperazin-I-Hsulfonil)-5-metilfenil)-acético. Se sintetizó el compuesto del Ejemplo 228 siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 90. 1H NMR (CD3OD) d ppm. 8,35 (s, 1 H), 7,70 (dd, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,42 (s, IH), 6,77(d, IH), 4,60(m,2H), 3,68 (s, 2H), 2,51 (dd, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,33 (d, 6H).
EJEMPLO 229 Ácido {3-[2,6-DimetiI-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-l-sulfonil]-5-metil-fenil}-acético. Se sintetizó el compuesto del Ejemplo 229 de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 68 utilizando metil éster del ácido (3-clorosulfonil-5-metíl-fenil) acético. H NMR (400 MHz, CD3OH) d 8,25 (s, 1 H), 7,64 (dd, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 6,71 (d, 1 H) 4,23 -4,19 (m, 2H), 3,99 (d, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,09 (dd, 2H), 2,36 (s, 3H), 1 ,36 (d, 6H). LCMS 472,3 (M+1 )+.
EJEMPLO 230 Ácido {2,6-D¡fluoro-3-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-iI)-piperazin-l-sulfonü]-fenil}-acético. Se sintetizó el compuesto del Ejemplo 230 de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 3 pasos 3-4 utilizando metil éster del ácido (3-clorosulfonil-2,6-difluoro-fenil)-acético y l-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina. H NMR (400 MHz : CD3OD) d 8,33 (s, 1 H), 7,88-7,81 (m, 1 H), 7,71 (dd, 1 H), 7,19 (t, 1 H), 6,88 (d, 1 H), 3,77-3,74 (m, 6H), 3,28-3,25 (m, 4H): LCMS 466,4 (M+l)+.
EJEMPLO 231 Ácido {3-[2,6-Dimetíl-4-(5-trifluorometiI-piridin-2-il)-piperazin-l-sulfonil]-2,6-difluoro-fenil}-acético. Se sintetizó el compuesto del Ejemplo 231 de acuerdo al procedimiento del Ejemplo 19 utilizando metil éster del ácido (3-clorosulfonil-2,6-diflouro-fenil) acético. 1H NMR (400 MHz, CD3OH) d 8,33 (s, 1 H), 7,94 -7,88 (m, 1 H), 7,69 (dd, 1 H), 7,16 (t, 1 H), 6,86 (d, 1 H), 4,27 (d, 2H), 4,20-4,10 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,03 (dd, 2H), 1 ,39 (d, 6H); LCMS 494,5 (M+l)+.
EJEMPLO 232 Ácido {3-[2,6-Dimetil-4-(4-trifluorometoxi-fen¡l)-piperazin-l-sulfonil]-2,6-difluoro-fenil}-acético. Se sintetizó el compuesto del Ejemplo 232 de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 68 utilizando metil éster del ácido (3-clorosulfonil-2,6-diflouro-fenil) acético. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7,94-7,87 (m, 1 H), 7,16 (t, 1 H), 7,10 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 4,18-4,10 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,38 (d, 2H), 2,72 (dd, 2H), 1 ,52 (d, 6H): LCMS 508,9 (M+l)+.
EJEMPLO 233 Ácido {3-Metil-5-t3-(4-trifluorometoxi-fen¡l)-3,8-diaza-biciclo[3,2,1]octano-8-sulfonil]-fenil}-acético. Se sintetizó el compuesto del Ejemplo 233 de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 90 utilizando metil éster del ácido (3-clorosulfonil-5-metil-fenil) acético. 1H N R (400 MHz, CD3OD) 7,66 (d, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 4,35-4,32 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,53 (dd, 2H), 2,96 (d, 2H), 2,43 (s, 3H), 1 ,72-1 ,68 (m, 2H), 1 ,52 -1 ,45 (m, 2H). LCMS 484,9 (M+l)+.
ENSAYOS BIOLÓGICOS DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN Los compuestos de los Ejemplos 1-233 se ensayaron para medir su actividad biológica con respecto a sus valores de EC50) y eficacia para modular PPAR-alfa, PPAR-gamma, y PPAR-delta como se establece en el Cuadro 3.
Cuadro 3. Actividad Biológica Aquellos que dominan el arte apreciarán que los compuestos y los usos que se revelan en el presente se pueden utilizar como moduladores de PPAR, brindando un efecto terapéutico. Una persona que domina el arte apreciará que estos métodos y compuestos se adaptan y puedan adaptarse para llevar, a cabo los objetivos y obtener los fines y ventajas mencionadas, al igual que aquellos inherentes al presente. Los métodos, procedimientos y compuestos que se describen aquí son ejemplares y no tienen la intención de limitar el alcance de esta invención. Los cambios y otros usos se les ocurrirán a aquellos expertos en el arte que están comprendidos dentro del espíritu de la invención y se encuentran definidos por el alcance de las reivindicaciones. Será aparente para aquella persona experta en el arte que las modificaciones y sustituciones variables realizadas a la invención reveladas en el presente sin abandonar el espíritu y alcance de la misma. Aquellos que dominan el arte reconocen que los aspectos y realizaciones de la invención establecidas en el presente pueden practicarse en forma separada uno del otro o junto con cada uno. Por lo tanto, las combinaciones de realizaciones separadas se encuentran dentro del alcance de la invención tal como se reivindica aquí. Todas las patentes y publicaciones mencionadas en la especificación son indicios de los niveles de aquellos que dominan el arte al cual corresponde la invención. Todas las patentes y publicaciones se incorporan a la presente a modo de referencia en la misma medida, como si se indicara que cada publicación individual fuera indicada de modo específico e individual para incorporar la misma a modo de referencia. La invención que se describe a modo ilustrativo en la presente puede practicarse ante la falta de cualquier elemento o elementos, limitación o limitaciones que no se revelan específicamente aquí. Así, por ejemplo, en cada instancia del presente cualquiera de los términos "que comprende", "que esencialmente consiste en" y "que consiste en" puede reemplazarse por cualquiera de los otros dos términos. Los términos y expresiones empleados se utilizan como términos de descripción y no de limitación, y no hay intención de que el uso de dichos términos y expresiones indique la exclusión de equivalentes de las características mostradas y descriptas o de partes de las mismas. Se reconoce que varias modificaciones son posibles dentro del alcance de la invención reivindicada. Así, se debería entender que aunque la presente invención ha sido revelada específicamente por ciertas realizaciones y características opcionales, aquellos expertos en el arte pueden recurrir a la modificación y variación de los conceptos aquí revelados, y dichas modificaciones y se considera que dichas modificaciones y variaciones están comprendidas en el alcance de esta invención según se define en las reivindicaciones adjuntas. Además, cuando se describen características o aspectos de la invención en términos de los grupos Markush, los expertos en la técnica reconocerán que la invención también es descripta de ese modo en términos de cualquier miembro individual o subgrupo de miembros del grupo Markush.
Por ejemplo, si X se describe tal como se selecciona del grupo que consiste en bromo, cloro y yodo, las reivindicaciones para que X sea bromo y las reivindicaciones para que X sea bromo y cloro se describen ampliamente. Otras realizaciones se encuentran dentro de las siguientes reivindicaciones

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto que posee la Fórmula estructural (I) o un N-óxido, profármaco, metabolito, sal, éster, amida o solvato de uso farmacéutico aceptable: donde: G se selecciona del grupo que consiste en -(CRiR2)„-, -Z(CR1R2)n-, -(CR1R2)n Z-, y -(CR1R2)r Z(CR1R2)S-, donde Z es O, S, o NR3; n es 1-5: r y s son cada uno, independientemente 0 o 1 , donde R-i y cada R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, hateroalquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido o juntos pueden formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido; r y s no son ambos 0: cada R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido y heteroalquilo opcionalmente sustituido; A, X-i, y X2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, halógeno, heterolaquilo opcionalmente sustituido, cicloheteroalquilo opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, hidroxi, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, nitro, ciano y NH2; G2 es un resto cíclico de 5, 6 o 7 miembros que tiene la estructura donde Y-i es C-R6 o N y Y2 es C-R6 o N: Cada R4l y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, halógeno, perhaloalquilo inferior, hidroxi, heteroalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, nitro, ciano, perhaloalcoxi inferior. NH2. y -C(0)-0-Rii donde Rn es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido, a condición de que R no sea hidroxi o NH2 cuando Yi es N y R5 no es hidroxi o NH2 cuando Y2 es N; W se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno y -CR7R8- y un resto -CR7 unido junto a Y-i o Y2 mediante un doble enlace: R6 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, hidroxi y perhaloalquilo inferior, o es nulo cuando Y-i o Y2 está unidos a W mediante un doble enlace; cada u vale 1 ó 2, y cada t vale 1 ó 2 a condición de que cuando ambos Y-i e Y2 son N, uno de los R4 o R5 pueden tomarse juntos con un W para formar un resto en puente opcionalmente sustituido de 1 o 2 átomos de carbono; cada R7 y Re se seleccionan independientemente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, ciano, halógeno, perhaloalquilo inferior; NH2 y un resto que puede tomarse junto con R4 y R5 forma un puente de 1 o 2 átomos de carbono a condición de que R7 y R8 no sean hidroxi o NH2 cuando se encuentra unido a un átomo de carbono de un anillo adyacente a un átomo de nitrógeno de un anillo; p vale 1 , 2 o 3 a condición de que el resto G2 esté formado por un anillo de 5, 6 o 7 miembros; G3 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, un doble enlace, -(CRgR-io)™- carbonilo y -(CR9Ri0) donde m vale 0, 1 o 2 y donde cada R9 y cada R-m es independientemente un hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, perhaloalquilo inferior, ciano y nitro; y G se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloaiquiio opcionalmente sustituido, cicloheteroalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, arilo fusionado opcionalmente sustituido, heteroarilo fusionado opcionalmente sustituido y cicloaiquiio fusionado opcionalmente sustituido; a condición de que cuando G4 es dicho cicloheteroalquilo opcionalmente sustituido, dichos sustituyentes opcionales son no-cíclicos, a condición de que cuando G3 es un enlace, G4 puede estar unido covalentemente a G2. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque G-? es -(CR-|R2)n- 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque cada R-i y cada R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consta de hidrógeno, metilo, etilo y propilo, o juntos pueden formar un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque cada R-i y cada R2 son cada uno hidrógeno. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque n= 1. 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque G-\ es -CH2- y A se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloheteroalquilo opcionalmente sustituido, hidroxi, NH2, y heteroalquilo opcionalmente sustituido, donde dicho heteroalquilo se une al anillo fenilo en un átomo de carbono y dicho heteroalquilo contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N y S. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque posee una fórmula estructural seleccionada del grupo que consta de: 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque A se selecciona del grupo que consta de alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, halógeno, heteroalquilo opcionalmente sustituido, cicloheteroalquilo opcionalmente sustituido, perhaloalquilo inferior, hidroxi y NH2. 9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque A se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloheteroalquilo opcionalmente sustituido, hidroxi, NH2, y heteroalquilo opcionalmente sustituido, donde dicho heteroalquilo se une al anillo fenilo en un átomo de carbono y dicho heteroalquilo contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N y S. 10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque A se selecciona del grupo que consta de alquilo inferior y dicho heteroalquilo opcionalmente sustituido. 11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A, X-i y X2 se seleccionan cada uno, independientemente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, perhaloalquilo inferior y halógeno. 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque al menos uno de A, Xi y X2 es metilo. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque G2 se selecciona del grupo que consta de: donde cada !¾, cada R5, cada R7 y cada R8 se seleccionan independientemente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, halógeno, perhaloalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, nitro, ciano, carboxi y NH2, o juntos pueden formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido; a condición de que R^ R5, R7 and R8 no sean hidroxi o NH2 cuando se unen a un átomo de carbono de un anillo adyacente a un átomo de nitrógeno de un anillo: cada Q es cada uno independientemente -CR7R8-, y q vale 1 o 2: 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque A se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloheteroalquilo opcionalmente sustituido, hidroxi, NH2, y heteroalquilo opcionalmente sustituido, donde dicho heteroalquüo se une al anillo fenilo en un átomo de carbono y dicho heteroalquüo contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N y S. 15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque p vale 2: cada W es CR7R8 o es un resto -CR7-unido a Y2 mediante un doble enlace; y Y es N. 16. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque donde cada W es -CR7R8-, y Y2 es N. 17. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho G2 está formado por al menos un centro quiral. 18. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porqueposee una fórmula estructural seleccionada del grupo que consta de: 19. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque G3 es un enlace. 20. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque G4 es un arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilo fusionado opcionalmente sustituido o heteroarilo fusionado opcionalmente sustituido. 21. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque G4 posee una fórmula estructural seleccionada del grupo que consta de: donde cada X7, cada X8 y cada Xg se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, halógeno, heteroalquilo inferior opcionalmente sustituido, perhaloalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, perhaloalcoxi inferior, nitro, ciano, NH2 y -CO2R12, donde R12 se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior opcionalmente sustituido e H; además con la condición de que cuando X7 y Xs están presentes en sitios adyacentes de G4, X7 y X8 pueden formar juntos un arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo, o anillo alifático o heteroalifático. 22. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque X7 se selecciona del grupo que consta de halógeno, perhaloalquilo inferior y perhaloalcoxi inferior y X8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, perhaloalquilo inferior y perhaloalcoxi inferior. 23. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto es un modulador de un hPPAR-delta. 24. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque el compuesto es un modulador selectivo de un hPPAR-delta. 25. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque el compuesto modula un hPPAR-delta y tiene un valor de EC50 inferior a 5 µ medido mediante un ensayo funcional de células. 26.- Un compuesto que posee una fórmula estructural seleccionada del grupo que consiste en: o un N-óxido, profármaco, metabolito, sal, éster, amida o solvato de uso farmacéutico aceptable, donde; G-i es -(CRiR2)n,- donde n vale 1 a 5 y cada R-i y cada R2 son independientemente cada uno hidrógeno, fluoro, alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroalquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, y perhaloalquilo inferior o juntos pueden formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido; A, X-i, y X2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, halógeno, heterolaquilo opcionalmente sustituido, cicloheteroalquilo opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, hidroxi, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, nitro, ciano y NH2; cada R , R5 , R7 y R8 se selecciona independientemente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, halógeno, perhaloalquilo inferior, hidroxi, heteroalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, nitro, ciano, perhaloalcoxi inferior, NH2, y -C(0)-0-Rn donde R-n es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido, R6 se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, hidroxi y perhalquilo Ci4: u vale 1 o 2; t vale 1 o 2: G3 se selc ciona del grupo que consiste en un enlace, un enlace doble, -(CR9Rio)m- carbonilo y -(CR9R10) mCR9=CR10-, donde m vale 0, 1 o 2 y donde cada R9 y cada R10 es independientemente un hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, perhaloalquilo inferior, ciano y nitro; y G4 se selecciona del grupo que consta de arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloheteroalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, arilo fusionado opcionalmente sustituido, heteroarilo fusionado opcionalmente sustituido y cicloalquilo fusionado opcionalmente sustituido; a condición de que cuando G4 es dicho cicloheteroalquilo opcionalmente sustituido, esos sustituyentes opcionales son no cíclicos, a condición de que cuando G3 es un enlace, G se puede unir por un enlace covalente a G2. 27. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque A se selecciona del grupo que consta de alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, halógeno, heteroalquilo opcionalmente sustituido, cicloheteroalquilo opcionalmente sustituido, perhaloalquilo inferior, hidroxi y NH2. 28. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque A se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloheteroalquilo opcionalmente sustituido, hidroxi, NH2, y heteroalquilo opcionalmente sustituido, donde dicho heteroalquilo se une al anillo fenilo en un átomo de carbono y dicho heteroalquilo contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N y S. 29 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque A se selecciona del grupo que consta de alquilo inferior y dicho heteroalquilo opcionalmente sustituido. 30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque A , X-i y X2 se seleccionan cada uno, independientemente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, halógeno, heteroalquilo inferior opcionalmente sustituido, perhaloalquilo , perhaloalcoxi y alcoxi inferior opcionalmente sustituido. 31. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque A, Xi y X2 son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consta de hidrógeno y metilo y al menos uno de A, ?? y X2es metilo. 32. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque n= 1. 33.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque Ri y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo inferior o juntos forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido. 34. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque Ri y R2 son cada uno hidrógeno. 35. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque posee la estructura 36.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque al menos uno de R4, R5, R7 y Re no es hidrógeno. 37. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque al menos uno de F , R5, R7 y ¾ es alquilo inferior. 38. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado además porque al menos uno de R4, R5, R7 y R8 es metilo. 39. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque al menos dos de R4, R5, R7 y R8 es metilo. 40. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque al menos dos de R4, R5l R7 y R8 que son metilo tienen orientación cis entre si. 41 . - El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque R y R7 son metilo y están unidos al anillo de piperazina en las posiciones 2 y 6. 42. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado además porque R4 y R7 son grupos metilo con orientación cis entre si. 43. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque R4 y R7 son metilo. 44. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado además porque R4 y R7 son grupos metilo con orientación cis entre si. 45. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque al menos dos de R4, R5, R7 y R8 que son metilo tienen orientación cis entre si. 46. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque G3 es un enlace. 47. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque G4 posee una fórmula estructural seleccionada del grupo que consta de: donde cada X7, X8 y X9 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, halógeno, perhaloalquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, perhaloalcoxi inferior, nitro, ciano, NH2, y CO2R12 donde R12 es un alquilo inferior opcionalmente sustituido e H: X7 y X8, cuando están presentes en sitios adyacentes de G , pueden formar juntos un arilo, heteroarilo, anillo alifático o heteroalifático. 48. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque G3 es un enlace. 49. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque donde el compuesto es un modulador de hPPAR-delta. 50. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado además porque el compuesto es un modulador selectivo de hPPAR-delta. 51. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado además porque el compuesto modula a hPPAR-delta y tiene un valor de EC50 inferior a 5 µ? medido mediante un ensayo funcional de células. 52. - Un compuesto que posee la estructura o un N-óxido, profármaco, metabolito, sal, éster, amida o solvato de uso farmacéutico aceptable: donde: X es C o N: R 3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C C4 alquilo y C C alquilo mono o múltiple sustituido con flúor; cada R14 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C-1-C3 alquilo; i es 0, 1 , ó 2; R15 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, perhalometilo y perhalometoxi; y R 6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, y alcoxl inferior. 53.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado además porque R13 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, metilo, perfluoro metilo, difluorometilo y -CH2-CF3. 54. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado además porque R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo e ¡sopropilo. 55. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado además porque i= 2 y R se selecciona del grupo que consta de metilo. 56. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado además porque los dos restos R tienen orientación cis entre si. 57. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado además porque los dos restos R 4 están unidos al anillo de piperazina en las posiciones 2 y 6. 58. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado además porque los dos restos R-|4 están unidos al anillo de piperazina en las posiciones 2 y 3. 59. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado además porque F½ se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, metilo, perfluorometilo, difluorometilo V -CH2-CF3. 60. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado además porque R15 se selecciona del grupo que consta de halógeno, perfluorometilo y perfluorometoxi. 61. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado además porque R-13 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, metilo, perfluorometilo, difluorometilo y -CH2-CF3. 62.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado además porque el compuesto es un modulador de hPPAR-delta. 63.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado además porque el compuesto es un modulador selectivo de hPPAR-delta. 64.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado además porque el compuesto modula a hPPAR-delta y tiene un valor de EC50 inferior a 5 µ? medido mediante un ensayo funcional de células. 65.- Un compuesto que posee una estructura, o un N-óxido, profármaco, metabolito, sal, éster, amida o solvato aceptables para uso farmacéutico seleccionados del grupo que consiste en: 314 315 316 317 318 322 66.- Un compuesto que posee una estructura, o un N-óxido aceptable para uso farmacológico, un profármaco aceptable para uso farmacológico, un metabolito aceptable para uso farmacológico, una sal aceptable para uso farmacológico, un éster aceptable para uso farmacológico, una amida aceptable para uso farmacológico o un solvato aceptable para uso farmacéutico, donde la estructura se selecciona del grupo que consiste en: 324 325 326 67.- Un compuesto que posee la estructura A-B-C, o un N-óxido aceptable para uso farmacológico, un profármaco aceptable para uso farmacológico, un metabolito aceptable para uso farmacológico, una sal aceptable para uso farmacológico, un éster aceptable para uso farmacológico, una amida o solvato aceptable para uso farmacológico, donde; A se selecciona del grupo que consiste en: B se selecciona del grupo que consiste en: ti tí — f Í—N -M - C se selecciona del grupo que consiste en: 68.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado además porque: B se selecciona del grupo que consiste en: 69. - Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 70. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 69, caracterizada además porque también comprende un diluyente o vehículo aceptable para uso farmacéutico. 71. - Un compuesto que posee la Fórmula estructural (I) o un N-óxido aceptable para uso farmacológico, un profármaco aceptable para uso farmacológico, un metabolito aceptable para uso farmacológico, una sal aceptable para uso farmacológico, un éster aceptable para uso farmacológico, una amida o solvato aceptable para uso farmacológico, donde; G-i se selecciona del grupo que consiste en -(CRiR2)n-, -Z(CRiR2)n-.-(CRiR2)n Z-, y - (CRiR2)r Z(CR1R2)S-, donde Z es O, S, o NR3; n vale 1-5, r y s vale cada uno, independientemente O o 1 , donde cada Ri y cada R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, heteroalquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido o juntos pueden formar un cicloalquilo opcionalmente sustituido: r y s no son ambos 0: cada R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido y heteroalquilo opcionalmente sustituido; A, Xi y X2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, halógeno, heterolaquilo opcionalmente sustituido, cicloheteroalquilo opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, hidroxi, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, nitro, ciano y NH2; G2 es un resto cíclico de 5, 6 o 7 miembros que tiene la estructura donde Y-i es C-R6 o N y Y2 es C-R6 o N; Cada R4, y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, halógeno, perhaloalquilo inferior, hidroxi, heteroalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, nitro, ciano, perhaloalcoxi inferior, NH2 y -C(0)-0-Rii donde R-n es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido, a condición de que R no sea hidroxi o NH2 cuando Y1 es N y R5 no es hidroxi o NH2 cuando Y2 es N; W se selecciona independientemente del grupo que consiste en -CR7R8 y un resto -CR7 unido junto a Y o Y2 mediante un doble enlace; R6 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, hidroxi y perhaloalquilo inferior, o es nulo cuando Yi o Y2 está unido a W mediante un doble enlace, cada u vale 1 ó 2, y cada t vale 1 ó 2 a condición de que cuando ambos Y-i e Y2 son N, uno de los R4 ó R5 pueden tomarse juntos con un W para formar un resto en puente opcionalmente sustituido de 1 ó 2 átomos de carbono; cada R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, ciano, halógeno, perhaloalquilo inferior; NH2 y un resto que puede tomarse junto con R4 y R5 forma un puente de 1 o 2 átomos de carbono a condición de que R7 y R8 no sean hidroxi o NH2 cuando se encuentra unido a un átomo de carbono de un anillo adyacente a un átomo de nitrógeno de un anillo; p vale 1 , 2 o 3 a condición de que el resto G2 esté formado por un anillo de 5, 6 o 7 miembros; G3 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, un doble enlace,-(CRgRio)m- carbonílo y -(CR9R10) donde m vale O, 1 o 2 y donde cada Rg y cada R10 es independientemente un hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, perhaloalquilo inferior, ciano y nitro; y G4 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloheteroalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, arilo fusionado opcionalmente sustituido, heteroarilo fusionado opcionalmente sustituido y cicloalquilo fusionado opcionalmente sustituido; a condición de que cuando G3 es un enlace, G4 puede estar unido covalentemente a G2. 72. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 71 , caracterizado además porque el compuesto es un modulador hPPAR-delta. 73. - El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 72 en la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de una enfermedad o estado que mejora mediante la modulación de un hPPAR-delta. 74. - Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 72. 75. - La composición farmacéutica de la reivindicación 74, caracterizada además porque también comprende un diluyente o vehículo aceptable para uso farmacéutico. 76. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado además porque es útil en el tratamiento de una enfermedad o estado que mejora mediante la modulación de un hPPAR-delta. 77.- El uso como se reclama en la reivindicación 73, en donde dicha enfermedad o estado mediado por hPPAR-delta se selecciona del grupo que consiste en dislipemia, síndrome metabólico X, insuficiencia cardiaca, hipercolesterolemia, enfermedad cardiovascular, diabetes tipo II Mellitus, diabetes tipo I, hiperlipidemia, resistencia a la insulina, obesidad, anorexia, bulimia, inflamación, heridas y anorexia nervosa. 78. - El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 72 para la fabricación de un medicamento para la elevación de los niveles de HDL en un paciente. 79. - El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 72 para fabricar un medicamento para el tratamiento de la Diabetes Tipo 2, disminuir la resistencia a la insulina o hacer descender la presión arterial a un paciente. 80.- El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 72 para la fabricación de un medicamento para la disminución de los niveles de LDLc en un paciente. 81. - El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 72 para la fabricación de un medicamento para llevar el tamaño de las partículas de LDL de densidad baja a normal en un paciente. 82. - El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 72 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades ateroscleróticas incluyendo enfermedades vasculares, cardiopatías coronarias, enfermedades cerebro-vasculares y enfermedades vasculares periféricas a un paciente. 83. - El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 72 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, incluyendo artritis reumatoidea, asma, osteoartritis y enfermedades autoinmunes en un paciente. 84. - El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 72 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o estado mediado por hPPAR-delta en un paciente. 85. - Un método para modular la función de un receptor (PPAR) activador de la proliferación de los peroxisomas que comprende el contacto de dicho PPAR con un compuesto de conformidad con la reivindicación 71 y el monitoreo del cambio en el fenotipo de la célula y proliferación celulares, actividad de dichos PPAR, o enlace de dichos PPAR con un componente de unión natural. 86. - El método de conformidad con la reivindicación 85, caracterizado además porque dicho PPAR se selecciona del grupo que consiste en PPAR-alfa, PPAR-delta y PPAR-gamma. 87.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 71 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o estado en un paciente, en donde dicha enfermedad o estado se selecciona de un grupo que consiste en obesidad, diabetes, hiperinsulinemia, síndrome metabólico X, síndrome del ovario poliquístico, climaterio, trastornos asociados con el estrés oxidativo, respuesta inflamatoria a heridas en los tejidos, patogénesis del enfisema, lesión en órganos asociada con la isquemia, lesión cardíaca provocada por doxorrubicina, hepatotoxicidad provocada por fármacos, aterosclerosis, lesión pulmonar hipertóxica y heridas. 88. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 71 , caracterizado además porque el compuesto modula la función del receptor activador de la proliferación de peroxisomas (PPAR). 89. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 88, caracterizado además porque dicho PPAR se selecciona del grupo que consiste en PPAR-alfa, PPAR-delta y PPAR-gamma. 90. - El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 88 para la fabricación de un medicamento en el tratamiento de una enfermedad o estado que mejora mediante la modulación de un PPAR. 91.- El uso como se reclama en la reivindicación 90, en donde dicha enfermedad o estado es dislipemia, síndrome metabólico X, insuficiencia cardiaca, hipercolesterolemia, enfermedad cardiovascular, diabetes tipo II Mellitus, diabetes tipo I, hiperlipidemia, resistencia a la insulina, obesidad, anorexia, bulimia, inflamación, heridas y anorexia nerviosa. 92.- El uso como se reclama en la reivindicación 90, donde dicho PPAR se selecciona del grupo que consiste en PPARa, PPARó y PPARy. 93.- El uso del compuesto de conformidad con ia reivindicación 71 para su uso en la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de una enfermedad o estado que mejora mediante la modulación ejercida por un PPAR. 94- El uso como se reclama en la reivindicación 93, en donde dicho PPAR se selecciona del grupo que consiste en PPARa, PPARó, y PPARy.
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