CN113512004B - 一种2-氟-5-三氟甲基嘧啶的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物合成技术领域，提供了一种2‑氟‑5‑三氟甲基嘧啶的合成方法。本发明以5‑甲基尿嘧啶为原料，经环氯化反应、还原反应、氯化反应和氟化反应得到目标产物，工艺简洁，原料廉价易得，收率高，整个过程中不会产生重金属污染；且本发明在环氯化反应中使用三氯氧磷进行氯化，氯化反应中使用氯气进行氯化，二者的成本均较低，且环氯化反应中使用五氯化磷回收三氯氧磷，能够进一步降低反应成本。

Description

一种2-氟-5-三氟甲基嘧啶的合成方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种2-氟-5-三氟甲基嘧啶的合成方法。
背景技术
2-氟-5-三氟甲基嘧啶是合成医药的重要中间体，可以用来合成稠环二氢呋喃类化合物，稠环二氢呋喃类化合物可以作为G蛋白偶联受体GPR119调节剂，用于治疗糖尿病，肥胖症及血脂障碍类疾病。此外，2-氟-5-三氟甲基嘧啶还可以作为合成治疗阿尔莫茨海默病和精神分裂症的药物的中间体。
目前，本领域报道的2-氟-5-三氟甲基嘧啶的合成方法主要有以下几种：
专利WO2009150240A中介绍了一种-氟-5-三氟甲基嘧啶的合成方法，其中以2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶为原料，采用锌粉进行还原，反应式如下：
Figure BDA0003175607220000011
该方法的缺点是原料价格昂贵，同时通过实验发现收率非常低，主要原因是锌粉与原料作用会产生氯化锌，在一定温度下氯化锌会使三氟甲基水解，得到2-氯嘧啶-5-羧酸副产物。
专利US20050234046中采用2-氯-5-甲基嘧啶为原料，以四氯化碳为溶剂，用氯化砜进行氯化，得到二氯-5-三氯甲基嘧啶，之后使用五氟化锑进行氟化得到2-氯-5-三氟甲基嘧啶。反应式如下：
Figure BDA0003175607220000012
该方法的缺点是使用“蒙特利尔议定书”禁止使用的四氯化碳为溶剂，且使用氯化砜进行氯化，氯化砜的成本大大高于氯气，同时五氟化锑的成本也很高，且会产生重金属污染。
总之，目前本领域中合成2-氟-5-三氟甲基嘧啶的方法存在工艺复杂、原料成本高、收率低等问题。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种2-氟-5-三氟甲基嘧啶的合成方法。本发明提供的合成方法工艺简洁、原料廉价易得、收率高、不会产生重金属污染。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
一种2-氟-5-三氟甲基嘧啶的合成方法，包括以下步骤：
将5-甲基尿嘧啶、三氯氧磷和五氯化磷混合进行环氯化反应，得到2,4-二氯-5-甲基嘧啶；
将所述2,4-二氯-5-甲基嘧啶和锌粉混合进行还原反应，得到2-氯-5-甲基嘧啶；
将所述2-氯-5-甲基嘧啶和引发剂混合，通入氯气进行氯化反应，得到2-氯-5-三氯甲基嘧啶；
将所述2-氯-5-三氯甲基嘧啶和氟化氢混合进行氟化反应，得到2-氟-5-三氟甲基嘧啶。
优选的，所述5-甲基尿嘧啶、三氯氧磷和五氯化磷的摩尔比为1:(1～10):(1～5)。
优选的，所述环氯化反应在催化剂条件下进行，所述催化剂为三乙胺盐酸盐；所述5-甲基尿嘧啶和催化剂的摩尔比为1:(0.05～1.0)。
优选的，所述环氯化反应的温度为50～120℃，时间为5～15h。
优选的，所述2,4-二氯-5-甲基嘧啶和锌粉的摩尔比为1:(1.0～3.0)。
优选的，所述还原反应的温度为90～105℃，时间为4～10h。
优选的，所述引发剂为偶氮二异丁腈和/或过氧化苯甲酰；所述2-氯-5-甲基嘧啶、氯气和引发剂的摩尔比为1:(3～6):(0.005～0.1)。
优选的，所述氯化反应在紫外光照或加热条件下进行；当所述氯化反应在加热条件下进行时，所述氯化反应的温度为100～170℃，时间为36～48h；
当所述氯化反应在紫外光照条件下进行时，所述紫外光照条件由高压汞灯提供。
优选的，所述2-氯-5-三氯甲基嘧啶和氟化氢的摩尔比为1.0:(1～30)。
优选的，所述氟化反应的温度为90～150℃，时间为15～30h。
本发明提供了一种2-氟-5-三氟甲基嘧啶的合成方法，包括以下步骤：将5-甲基尿嘧啶、三氯氧磷和五氯化磷混合进行环氯化反应，得到2,4-二氯-5-甲基嘧啶；将所述2,4-二氯-5-甲基嘧啶和锌粉混合进行还原反应，得到2-氯-5-甲基嘧啶；将所述2-氯-5-甲基嘧啶和引发剂混合，通入氯气进行氯化反应，得到2-氯-5-三氯甲基嘧啶；将所述2-氯-5-三氯甲基嘧啶和氟化氢混合进行氟化反应，得到2-氟-5-三氟甲基嘧啶。本发明以5-甲基尿嘧啶为原料，经环氯化反应、还原反应、氯化反应和氟化反应得到目标产物，工艺简洁，原料廉价易得，收率高，整个过程中不会产生重金属污染；且本发明在环氯化反应中使用三氯氧磷为进行氯化，氯化反应中使用氯气进行氯化，二者的成本均较低，且环氯化反应中使用五氯化磷回收三氯氧磷，能够进一步降低反应成本。
具体实施方式
本发明提供了一种2-氟-5-三氟甲基嘧啶的合成方法，包括以下步骤：
将5-甲基尿嘧啶、三氯氧磷和五氯化磷混合进行环氯化反应，得到2,4-二氯-5-甲基嘧啶；
将所述2,4-二氯-5-甲基嘧啶和锌粉混合进行还原反应，得到2-氯-5-甲基嘧啶；
将所述2-氯-5-甲基嘧啶和引发剂混合，通入氯气进行氯化反应，得到2-氯-5-三氯甲基嘧啶；
将所述2-氯-5-三氯甲基嘧啶和氟化氢混合进行氟化反应，得到2-氟-5-三氟甲基嘧啶。
本发明将5-甲基尿嘧啶、三氯氧磷和五氯化磷混合进行环氯化反应，得到2,4-二氯-5-甲基嘧啶。在本发明中，所述5-甲基尿嘧啶、三氯氧磷和五氯化磷的摩尔比优选为1:(1～10):(1～5)，更优选为1:(2～2.5):(1.5～2.5)；所述环氯化反应优选在催化剂条件下进行，所述催化剂优选为三乙胺盐酸盐；所述5-甲基尿嘧啶和催化剂的摩尔比优选为1:(0.05～1.0)，更优选为1:(0.1～0.2)。
在本发明中，所述环氯化反应的温度优选为50～120℃，更优选为100～110℃，时间优选为5～15h，更优选为7～8h。
在本发明的具体实施例中，优选先将5-甲基尿嘧啶、三氯氧磷和催化剂混合，然后升温至环氯化反应的温度进行反应，之后再降温至40℃，并加入五氯化磷保温反应。本发明先将5-甲基尿嘧啶与三氯氧磷反应生成目标化合物和副产物偏磷酸(反应式如式a所示)，然后加入五氯化磷与偏磷酸反应生成三氯氧磷(反应式如式b所示)，从而实现三氯氧磷的回收和重复使用；本发明对加入五氯化磷后保温反应的时间没有特殊要求，保证偏磷酸完全反应生成三氯氧磷即可，在本发明的具体实施例中，保温反应的时间可以为2h。
Figure BDA0003175607220000041
在本发明中，所述环氯化反应的总反应式如式I所示：
Figure BDA0003175607220000042
环氯化反应完成后，本发明优选将所得产物料液进行减压蒸馏，首先通过减压蒸馏将环氯化反应中生成的三氯氧磷蒸馏回收，然后继续减压蒸馏，得到2,4-二氯-5-甲基嘧啶。
得到2,4-二氯-5-甲基嘧啶后，本发明将所述2,4-二氯-5-甲基嘧啶和锌粉混合进行还原反应，得到2-氯-5-甲基嘧啶。在本发明中，所述2,4-二氯-5-甲基嘧啶和锌粉的摩尔比优选为1:(1.0～3.0)，更优选为1:(1.4～1.5)；所述还原反应的温度优选为90～105℃，更优选为95～100℃，时间优选为4～10h，更优选为5～6h；所述还原反应的溶剂优选为水，本发明对所述溶剂的用量没有特殊要求，能够使还原反应顺利进行即可。
在本发明中，所述还原反应的反应式如式II所示：
Figure BDA0003175607220000051
还原反应完成后，本发明优选将所得产物料液进行后处理，所述后处理的方法优选为：将所得产物料液用二氯甲烷萃取，取二氯甲烷相；将所述二氯甲烷相蒸馏，得到粗产物，将所述粗产物进行重结晶，得到2-氯-5-甲基嘧啶；所述重结晶用溶剂优选为石油醚。
得到2-氯-5-甲基嘧啶后，本发明将所述2-氯-5-甲基嘧啶和引发剂混合，通入氯气进行氯化反应，得到2-氯-5-三氯甲基嘧啶。在本发明中，所述引发剂优选为偶氮二异丁腈和/或过氧化苯甲酰；所述2-氯-5-甲基嘧啶、氯气和引发剂的摩尔比优选为1:(3～6):(0.005～0.1)，更优选为1:(4.5～4.6):(0.01～0.05)；所述氯化反应优选在加热和/或紫外光照或引发剂条件下进行；当所述氯化反应在加热条件下进行时，所述氯化反应的温度优选为100～170℃，更优选为130～140℃，时间优选为36～48h，更优选为40～42h。当所述氯化反应在紫外光照条件下进行时，所述紫外光照的条件由高压汞灯提供，所述高压汞灯的功率优选为450W。在本发明的具体实施例中，所述氯化反应可以在单独加热的条件下进行，也可以在单独紫外光照的条件下进行，或者在“加热+紫外光照”的条件下进行。
在本发明的具体实施例中，优选将所述2-氯-5-甲基嘧啶和引发剂混合，然后加热升温至130℃，之后缓慢通入氯气并升温，控制温度为130～140℃进行氯化反应；当反应液中2-氯-5-三氯甲基嘧啶的含量≥92％时，停止通入氯气。
在本发明中，所述氯化反应的反应式如式III所示：
Figure BDA0003175607220000052
氯化反应完成后，本发明无需进行后处理，直接将所得产物进行下一步反应即可。
得到2-氯-5-三氯甲基嘧啶后，本发明将所述2-氯-5-三氯甲基嘧啶和氟化氢混合进行氟化反应，得到2-氟-5-三氟甲基嘧啶。在本发明中，所述所述2-氯-5-三氯甲基嘧啶和氟化氢的摩尔比优选为1.0:(1～30)，更优选为1.0:(15～16)；，所述氟化反应的温度优选为90～150℃，更优选为100～135℃，时间优选为15～30h，更优选为20～24h；所述氟化反应优选在衬镍高压釜中进行。
在本发明的具体实施例中，优选先将2-氯-5-三氯甲基嘧啶加入衬镍高压釜中，然后降温至0℃，之后加入氟化氢并缓慢升温至氟化反应的温度进行反应；在本发明的具体实施例中，优选在1h内升温至氟化反应的温度。
在本发明中，所述氟化反应的反应式如式IV所示：
Figure BDA0003175607220000061
氟化反应完成后，本发明优选将所得产物料液进行后处理，所述后处理优选包括以下步骤：将所得产物料液降温后进行氮气吹扫，除去氯化氢和过量的氟化氢，之后使用氢氧化钾将产物料液中和至中性，得到中性料液；将所述中性料液用二氯甲烷萃取，得到二氯甲烷相；将所述二氯甲烷相进行蒸馏回收二氯甲烷，得到粗产物；将所述粗产物进行减压精馏，得到2-氟-5-三氟甲基嘧啶。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。
实施例1
取5-甲基尿嘧啶75g(0.59mol)，三氯氧磷236g，三乙胺盐酸盐16.5g(0.12mol)，加入到反应瓶中，升温到100℃～110℃，回流反应5h，降温至40℃，加入五氯化磷248(1.19mol)，保温反应2h。反应完成后，减压蒸馏回收三氯氧磷，继续减压蒸馏，得到2,4-二氯-5-甲基嘧啶88g(0.54mol)，收率91.5％。
实施例2
取实施例1中得到的2,4-二氯-5-甲基嘧啶70g(0.43mol)，锌粉84g(1.28mol)，水700g，加入反应瓶，在95℃～105℃下回流反应5h，反应完成后，将产物料液用二氯甲烷萃取，将二氯甲烷相蒸馏回收二氯甲烷，将所得粗产物用石油醚重结晶，得到2-氯-5-甲基嘧啶45g(0.35mol)，收率81.4％。
实施例3
将实施例2中得到的2-氯-5-甲基嘧啶450g(3.5mol)加入反应瓶中，加入引发剂偶氮二异丁腈14g(0.085mol)，加热升温到130℃，同时用高压汞灯进行光照，开始通入氯气，缓慢升温并通氯，控制温度为130℃～140℃，当2-氯-5-三氯甲基嘧啶含量≥92％时，停止通氯，得产物2-氯-5-三氯甲基嘧啶811g(3.5mol)，直接进入下一步氟化反应。
实施例4
将实施例3中得到的2-氯-5-三氯甲基嘧啶811g(3.5mol)加入衬镍高压釜中，降温到0℃，加入氟化氢900g(45.0mol)，缓慢升温至140℃保温6h，降温，氮气吹扫除去氯化氢和过量的氟化氢，用氢氧化钾中和至中性，二氯甲烷萃取，蒸馏回收二氯甲烷，减压精馏，得到2-氟-5-三氟甲基嘧啶560g(3.07mol)，纯度99％，收率88％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种2-氟-5-三氟甲基嘧啶的合成方法，其特征在于，步骤为：
将5-甲基尿嘧啶、三氯氧磷和五氯化磷混合进行环氯化反应，得到2,4-二氯-5-甲基嘧啶；
将所述2,4-二氯-5-甲基嘧啶和锌粉混合进行还原反应，得到2-氯-5-甲基嘧啶；所述还原反应的溶剂为水；
将所述2-氯-5-甲基嘧啶和引发剂混合，通入氯气进行氯化反应，得到2-氯-5-三氯甲基嘧啶；
将所述2-氯-5-三氯甲基嘧啶和氟化氢混合进行氟化反应，得到2-氟-5-三氟甲基嘧啶；所述引发剂为偶氮二异丁腈和/或过氧化苯甲酰；所述2-氯-5-甲基嘧啶、氯气和引发剂的摩尔比为1:(3～6):(0.005～0.1)；所述氯化反应在紫外光照和/或加热条件下进行；当所述氯化反应在加热条件下进行时，所述氯化反应的温度为100～170℃，时间为36～48h。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述5-甲基尿嘧啶、三氯氧磷和五氯化磷的摩尔比为1:(1～10):(1～5)。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述环氯化反应在催化剂条件下进行，所述催化剂为三乙胺盐酸盐；所述5-甲基尿嘧啶和催化剂的摩尔比为1:(0.05～1.0)。
4.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述环氯化反应的温度为50～120℃，时间为5～15h。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述2,4-二氯-5-甲基嘧啶和锌粉的摩尔比为1:(1.0～3.0)。
6.根据权利要求1或5所述的合成方法，其特征在于，所述还原反应的温度为90～105℃，时间为4～10h。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，当所述氯化反应在紫外光照条件下进行时，所述紫外光照条件由高压汞灯提供。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述2-氯-5-三氯甲基嘧啶和氟化氢的摩尔比为1.0:(1～30)。
9.根据权利要求1或8所述的合成方法，其特征在于，所述氟化反应的温度为90～150℃，时间为15～30h。
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