CN109096128A - 一种氨基聚乙二醇丙酸的制备方法 - Google Patents

一种氨基聚乙二醇丙酸的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109096128A
CN109096128A CN201810029981.0A CN201810029981A CN109096128A CN 109096128 A CN109096128 A CN 109096128A CN 201810029981 A CN201810029981 A CN 201810029981A CN 109096128 A CN109096128 A CN 109096128A
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
formulas
polyethylene glycol
amino
tert
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201810029981.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109096128B (zh
Inventor
沈军伟
章方良
张建齐
罗福林
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Genscript Biotech Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Genscript Biotech Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Genscript Biotech Co Ltd filed Critical Jiangsu Genscript Biotech Co Ltd
Priority to CN201810029981.0A priority Critical patent/CN109096128B/zh
Publication of CN109096128A publication Critical patent/CN109096128A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109096128B publication Critical patent/CN109096128B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/06—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton from hydroxy amines by reactions involving the etherification or esterification of hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • C07C209/74—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton by halogenation, hydrohalogenation, dehalogenation, or dehydrohalogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种氨基聚乙二醇丙酸的制备方法。该制备方法包括:1)将如式I‑2所示的双苄基氨基聚乙二醇丙酸叔丁酯进行催化氢化反应得到如式I‑3所示的氨基聚乙二醇丙酸叔丁酯；2)如式I‑3所示的氨基聚乙二醇丙酸叔丁酯在酸性条件下水解，得到如式I所示的氨基聚乙二醇丙酸。本发明解决了现有技术收率低、危险性高和难以放大生产的缺点。本发明的制备方法，反应条件温和，操作简单，中间体不需提纯即可直接进行下一步反应，总收率高达87‑92％，终产品纯度高达97‑99.5％，为氨基聚乙二醇丙酸的制备提供了一条安全高效的合成路线。

Description

一种氨基聚乙二醇丙酸的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种氨基聚乙二醇丙酸的制备方法。
背景技术
聚乙二醇(Polyethylene glycol,PEG)是由环氧乙烷开环聚合而成，其分子式中氧元素与碳元素的比例高达1:2。这种独特的结构赋予其极好的水溶性和生物相容性。将聚乙二醇偶联到多肽或蛋白药物表面，可以增加药物的水溶性，延长药物半衰期，降低药物免疫原性，并且聚乙二醇毒性低，可由肾脏排出，不会在体内累积。为方便聚乙二醇与药物偶联，需提前将聚乙二醇进行修饰。氨基聚乙二醇丙酸就是这样一种修饰性聚乙二醇试剂，带有氨基和羧基双官能团，具备天然氨基酸类似的化学反应性能，可以很方便的与多肽或蛋白药物相偶联。
氨基聚乙二醇丙酸现有合成技术如PCT专利申请WO2016059622，如文献Journalof Chemical Research,2016,40,368-370,都是以聚乙二醇为起始原料，与丙烯酸叔丁酯进行缩合引入丙酸片段，羟基用甲磺酰基或对甲苯磺酰基保护，再与叠氮化钠反应，得到叠氮聚乙二醇丙酸叔丁酯，接着用兰尼镍还原叠氮基，最后在酸性条件下水解叔丁酯，得到目标化合物氨基聚乙二醇丙酸。由于兰尼镍遇空气容易燃烧且叠氮化钠具有爆炸风险，该方法不利于放大生产。为了避免上述风险，现有技术如专利申请CN107235848A采用氢氧化铵为氨化试剂，20℃～50℃下，反应24-48h，得到氨基聚乙二醇叔丁酯，水解后得到目标化合物氨基聚乙二醇丙酸，收率为32％-86％。该方法以氢氧化铵作为氨化试剂，反应生成的高一级胺的反应活性比原来的胺要高，故该步氨化反应往往得到一级、二级、三级和季铵盐的混合物，产物分离提纯困难，不利于工业化放大生产。
现有技术的工艺路线如下：
发明内容
为了解决现有技术中的问题，本发明提供一种安全性好、收率高、纯度高、易于工业化放大生产的氨基聚乙二醇丙酸的制备方法。
在一方面，本发明提供一种如式I所示的氨基聚乙二醇丙酸的制备方法，其中n选自1-10的整数，包括以下步骤：
1)将如式I-2所示的双苄基氨基聚乙二醇丙酸叔丁酯进行催化氢化反应得到如式I-3所示的氨基聚乙二醇丙酸叔丁酯；
2)如式I-3所示的氨基聚乙二醇丙酸叔丁酯在酸性条件下水解，得到如式I所示的氨基聚乙二醇丙酸。
在本发明的一个实施方案中，优选的，n选自1、2或3。
在本发明的一个实施方案中，其中步骤1)催化氢化反应的催化剂为6％的钯碳，催化剂用量为式I-2化合物重量的3％～10％。
在本发明的一个实施方案中，其中步骤1)中的反应温度为10℃～80℃。
在本发明的一个实施方案中，其中步骤2)中所述酸选自盐酸、硫酸、乙酸或三氟乙酸。
在另一方面，本发明提供一种如式I-2所示的双苄基氨基聚乙二醇丙酸叔丁酯的制备方法，其中n选自1-10的整数，包括：在碱和催化剂存在的条件下，将如式I-1所示的双苄基氨基聚乙二醇与丙烯酸叔丁酯反应，得到如式I-2所示的双苄基氨基聚乙二醇丙酸叔丁酯。
在本发明的一个实施方案中，优选的，n选自1、2或3。
在本发明的一个实施方案中，其中如式I-1所示的双苄基氨基聚乙二醇与丙烯酸叔丁酯的摩尔比为1:1～5。
在本发明的一个实施方案中，其中所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠。
在本发明的一个实施方案中，其中所述催化剂选自四丁基氟化铵、四丁基溴化铵、苄基三甲基溴化铵或十六烷基三甲基氯化铵。
在又一方面，本发明提供一种如式I-1所示的双苄基氨基聚乙二醇的制备方法，其中n选自1-10的整数，包括：在碱性条件下，由双苄基氯乙胺盐酸盐与聚乙二醇反应得到。
在本发明的一个实施方案中，优选的，n选自1、2或3。
在本发明的一个实施方案中，其中所述碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钾或氢化钠。
在本发明的一个实施方案中，其中反应温度为-20℃～80℃。
进一步地，本发明提供一种如式I所示的氨基聚乙二醇丙酸的制备方法，其中n选自1-10的整数，包括以下步骤：
1)在碱和催化剂存在的条件下，将如式I-1所示的双苄基氨基聚乙二醇与丙烯酸叔丁酯反应得到如式I-2所示的双苄基氨基聚乙二醇丙酸叔丁酯；
2)将如式I-2所示的双苄基氨基聚乙二醇丙酸叔丁酯进行催化氢化反应得到如式I-3所示的氨基聚乙二醇丙酸叔丁酯；
3)如式I-3所示的氨基聚乙二醇丙酸叔丁酯在酸性条件下水解，得到如式I所示的氨基聚乙二醇丙酸。
在本发明的一个实施方案中，优选的，n选自1、2或3。
在本发明的一个实施方案中，其中步骤1)中如式I-1所示的双苄基氨基聚乙二醇与丙烯酸叔丁酯的摩尔比为1:1～5。
在本发明的一个实施方案中，其中步骤1)中所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠。
在本发明的一个实施方案中，其中步骤1)中所述催化剂选自四丁基氟化铵、四丁基溴化铵、苄基三甲基溴化铵或十六烷基三甲基氯化铵。
在本发明的一个实施方案中，其中步骤2)催化氢化反应的催化剂为6％的钯碳，催化剂用量为式I-2化合物的3％～10％。
在本发明的一个实施方案中，其中步骤2)中的反应温度为10℃～80℃。
在本发明的一个实施方案中，其中步骤3)中所述酸选自盐酸、硫酸、乙酸或三氟乙酸。
在又一方面，本发明提供一种如式I-1所示的双苄基氨基聚乙二醇的制备方法，其中n选自1-10的整数，包括：在碱性条件下，由双苄基氯乙胺盐酸盐与聚乙二醇反应得到。
在本发明的一个实施方案中，优选的，n选自1、2或3。
在本发明的一个实施方案中，其中所用的碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钾或氢化钠。
在本发明的一个实施方案中，其中反应温度为-20℃～80℃。
更进一步地，本发明提供一种如式I所示的氨基聚乙二醇丙酸的制备方法，其中n选自1-10的整数，包括以下步骤：
1)在碱性条件下，由双苄基氯乙胺盐酸盐与聚乙二醇反应得到如式I-1所示的双苄基氨基聚乙二醇；
2)在碱和催化剂存在的条件下，将如式I-1所示的双苄基氨基聚乙二醇与丙烯酸叔丁酯反应得到如式I-2所示的双苄基氨基聚乙二醇丙酸叔丁酯；
3)将如式I-2所示的双苄基氨基聚乙二醇丙酸叔丁酯进行催化氢化反应得到如式I-3所示的氨基聚乙二醇丙酸叔丁酯；
4)如式I-3所示的氨基聚乙二醇丙酸叔丁酯在酸性条件下水解，得到如式I所示的氨基聚乙二醇丙酸。
在本发明的一个实施方案中，优选的，n选自1、2或3。
在本发明的一个实施方案中，其中步骤1)所用的碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钾或氢化钠。
在本发明的一个实施方案中，其中步骤1)反应温度为-20℃～80℃。
在本发明的一个实施方案中，其中步骤2)中如式I-1所示的双苄基氨基聚乙二醇与丙烯酸叔丁酯的摩尔比为1:1～5。
在本发明的一个实施方案中，其中步骤2)中所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠。
在本发明的一个实施方案中，其中步骤2)中所述催化剂选自四丁基氟化铵、四丁基溴化铵、苄基三甲基溴化铵或十六烷基三甲基氯化铵。
在本发明的一个实施方案中，其中步骤3)催化氢化反应的催化剂为6％的钯碳，催化剂用量为式I-2化合物重量的3％～10％。
在本发明的一个实施方案中，其中步骤3)中的反应温度为10℃～80℃。
在本发明的一个实施方案中，其中步骤4)中所述酸选自盐酸、硫酸、乙酸或三氟乙酸。
本发明进一步提供如式I-1所示的化合物，其中n选自1-10的整数；优选地，n选自1、2或3。
本发明进一步提供如式I-2所示的化合物，其中n选自1-10的整数；优选地，n选自1、2或3。
本发明进一步提供如式I-3所示的化合物，其中n选自1-10的整数；优选地，n选自1、2或3。
本发明又一步提供如式I-1所示的化合物在制备如式I所示的氨基聚乙二醇丙酸中的用途，其中n选自1-10的整数；优选地，n选自1、2或3。
本发明又一步提供如式I-2所示的化合物在制备如式I所示的氨基聚乙二醇丙酸中的用途，其中n选自1-10的整数；优选地，n选自1、2或3。
本发明又一步提供如式I-3所示的化合物在制备如式I所示的氨基聚乙二醇丙酸中的用途，其中n选自1-10的整数；优选地，n选自1、2或3。
本发明所述双苄基氯乙胺盐酸盐可通过下述反应进行制备：
即，在碱性条件(例如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠)下，乙醇胺与苄溴在-10～80℃的温度下反应得到双苄基乙醇胺，随后双苄基乙醇胺与氯化亚砜在-20～60℃的温度下反应得到。
本发明的有益效果
本发明解决了现有技术收率低、危险性高和难以放大生产的缺点。本发明的制备方法，反应条件温和，操作简单，中间体不需提纯即可直接进行下一步反应，总收率高达87-92％，终产品纯度高达97-99.5％，为氨基聚乙二醇丙酸的制备提供了一条安全高效的合成路线。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明的一些方面进行详细描述，应该理解，所述描述仅是例示性的，并不构成本发明的保护范围的限制。除非另有说明，下文描述的实施例的试剂均为市售产品。
实施例1：氨基三乙二醇丙酸的制备
在20升的玻璃反应釜中依次加入500g乙醇胺，10L乙腈和2200g碳酸钾。反应液冷却至-10℃，向反应液中滴加2800g苄溴，滴加时间为5h。加料完毕，反应液升温至50℃，继续反应3.0h，HPLC检测显示原料已反应完全。反应液过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液浓缩后得到1920g淡黄色固体。
在20升的玻璃反应釜中加入上步得到的1920g淡黄色油状液体和10L二氯甲烷，反应液冷却至-10℃，向反应液中滴加1060g氯化亚砜，滴加时间为3h。加料完毕，反应液升温至40℃，继续反应5.0h，HPLC检测显示原料已反应完全。室温下，向反应液中加入5L乙酸乙酯，反应液中析出大量固体，过滤后得到2350g白色固体。
在50升的玻璃反应釜中加入10L二乙二醇和10L四氢呋喃。反应液冷却至-10℃，向反应液中分批加入820g氢化钠(含量60％)，加料时间为2h。加料完毕，向反应液中一次性加入上步得到的2350g白色固体。反应液升温至50℃，继续反应5.0h，HPLC检测显示原料已反应完全。反应液冷却至-10℃，滴加冰水淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩后得到2600g淡黄色油状液体。
在50升的玻璃反应釜中加入上步得到的2600g淡黄色油状液体，400g四丁基溴化铵和10L二氯甲烷。室温下，向反应液中加入预先配制的氢氧化钠水溶液(1650g氢氧化钠溶于5.0L蒸馏水中)。冷却至0℃，向反应液中滴加3150g丙烯酸叔丁酯，加料时间为2h～3h。加料完毕，继续室温反应16h，HPLC检测显示原料已反应完全。反应液静止分液，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩后得到3550g淡黄色油状液体。
在50升的不锈钢反应釜中依次加入上步得到的3550g淡黄色油状液体，20L甲醇和225g钯碳。向反应釜中通入氢气，调节氢气压力至0.2MPa。反应液加热至50℃，继续反应12h，HPLC检测显示原料已反应完全。过滤除去钯碳，滤液蒸干后得到2080g黄色油状液体。
在10升的玻璃反应釜中加入上步得到的2080g黄色油状液体和4L 6M的盐酸溶液。室温下反应3h，HPLC检测显示原料已反应完全。反应液浓缩蒸干，用1M氢氧化钠溶液中和至中性，再次浓缩蒸干，二氯甲烷溶解样品，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩蒸干后得到1650g无色油状物。HPLC检测显示产品纯度为97％，反应总收率为91％。
质谱：(M+1)+＝222.2,(2M+1)+＝443.3
核磁：1HNMR(400Hz,D2O):δ3.692～3.614(m,12H)；3.138(t,J＝4.8Hz,2H)；2.485(t,J＝6.0Hz,2H)
实施例2：氨基四乙二醇丙酸的制备
在20升的玻璃反应釜中依次加入440g乙醇胺，8.0L乙腈和2190g碳酸钠。反应液冷却至0℃，向反应液中滴加2492g苄溴，滴加时间为5h。加料完毕，反应液升温至50℃，继续反应3.0h，HPLC检测显示原料已反应完全。反应液过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液浓缩后得到1700g淡黄色固体。
在20升的玻璃反应釜中加入上步得到的1700g淡黄色油状液体和8.0L二氯甲烷，反应液冷却至0℃，向反应液中滴加966g氯化亚砜，滴加时间为2h。加料完毕，反应液升温至50℃，继续反应3.0h，HPLC检测显示原料已反应完全。室温下，向反应液中加入4L乙酸乙酯，反应液中析出大量固体，过滤后得到2000g白色固体。
在50升的玻璃反应釜中加入12L三乙二醇和12L四氢呋喃。反应液冷却至0℃，向反应液中分批加入610g氢化钠(含量60％)，加料时间为2h。加料完毕，向反应液中一次性加入上步得到的2000g白色固体。反应液升温至50℃，继续反应5.0h，HPLC检测显示原料已反应完全。反应液冷却至-10℃，滴加冰水淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩后得到2500g淡黄色油状液体。
在50升的玻璃反应釜中加入上步得到的2500g淡黄色油状液体，350g四丁基氟化铵和10L二氯甲烷。室温下，向反应液中加入预先配制的氢氧化钠水溶液(1200g氢氧化钠溶于4.0L蒸馏水中)。冷却至0℃，向反应液中滴加1920g丙烯酸叔丁酯，加料时间为1h。加料完毕，继续室温反应12h，HPLC检测显示原料已反应完全。反应液静止分液，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩后得到3300g淡黄色油状液体。
在50升的不锈钢反应釜中依次加入上步得到的3300g淡黄色油状液体，20L甲醇和165g钯碳。向反应釜中通入氢气，调节氢气压力至0.2MPa。反应液加热至50℃，继续反应12h，HPLC检测显示原料已反应完全。过滤除去钯碳，滤液蒸干后得到2080g黄色油状液体。
在10升的玻璃反应釜中加入上步得到的2080g棕色油状液体和4L 6M的盐酸溶液。室温下反应3h，HPLC检测显示原料已反应完全。反应液浓缩蒸干，用1M氢氧化钠溶液中和至中性，再次浓缩蒸干，二氯甲烷溶解样品，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后，析出大量固体，过滤烘干后得到1660g白色粉末。
HPLC检测显示产品纯度为99％。反应总收率为87％。
质谱：(M+1)+＝266.25,(2M+1)+＝531.35
核磁：1HNMR(400Hz,D2O):δ3.684～3.605(m,16H)；3.141(t,J＝4.8Hz,2H)；2.387(t,J＝6.4Hz,2H)
实施例3：氨基五乙二醇丙酸的制备
在20升的玻璃反应釜中依次加入300g乙醇胺，6.0L乙腈和1200g碳酸钾。反应液冷却至0℃，向反应液中滴加1850g苄溴，滴加时间为5.5h。加料完毕，反应液升温至50℃，继续反应3.0h，HPLC检测显示原料已反应完全。反应液过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液浓缩后得到1180g淡黄色固体。
在20升的玻璃反应釜中加入上步得到的1180g淡黄色油状液体和6.0L二氯甲烷，反应液冷却至0℃，向反应液中滴加660g氯化亚砜，滴加时间为2.5h。加料完毕，反应液升温至40℃，继续反应5.0h，HPLC检测显示原料已反应完全。室温下，向反应液中加入3L乙酸乙酯，反应液中析出大量固体，过滤后得到1445g白色固体。
20升的玻璃反应釜中加入6.0L四乙二醇。反应液冷却至0℃，向反应液中分批加入500g氢化钠(含量60％)，加料时间为3h。加料完毕，向反应液中一次性加入上步骤得到的1445g白色固体。反应液升温至40℃，继续反应6.0h，HPLC检测显示原料已反应完全。反应液冷却至-10℃，滴加冰水淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩后得到2020g淡黄色油状液体。
在20升的玻璃反应釜中加入上步得到的2020g淡黄色油状液体，250g四丁基溴化铵和6.0L二氯甲烷。室温下，向反应液中加入预先配制的氢氧化钠水溶液(980g氢氧化钠溶于3.0L蒸馏水中)。冷却至0℃，向反应液中滴加1880g丙烯酸叔丁酯，加料时间为1.5h。加料完毕，继续室温反应12h，HPLC检测显示原料已反应完全。反应液静止分液，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩后得到2600g淡黄色油状液体。
在50升的不锈钢反应釜中依次加入上步得到的2600g淡黄色油状液体，18L甲醇和120g钯碳。向反应釜中通入氢气，调节氢气压力至0.2MPa。反应液加热至50℃，继续反应12h，HPLC检测显示原料已反应完全。过滤除去钯碳，滤液蒸干后得到1740g黄色油状液体。
在10升的玻璃反应釜中加入上步得到的1740g棕色油状液体和3.0L 6M的盐酸溶液。室温下反应3h，HPLC检测显示原料已反应完全。反应液浓缩蒸干，用1M氢氧化钠溶液中和至中性，再次浓缩蒸干，二氯甲烷溶解样品，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后，析出大量固体，过滤烘干后得到1400g白色固体粉末。HPLC检测显示产品纯度为99.5％，反应总收率为92％。
质谱：(M+1)+＝310.20,(2M+1)+＝619.40。
核磁：1HNMR(400Hz,D2O):δ3.600～3.680(m,20H)；3.131(t,J＝4.8Hz,2H)；2.382(t,J＝6.4Hz,2H)。

Claims (13)

1.一种如式I所示的氨基聚乙二醇丙酸的制备方法，其中n选自1-10的整数，包括以下步骤：
1)将如式I-2所示的双苄基氨基聚乙二醇丙酸叔丁酯进行催化氢化反应得到如式I-3所示的氨基聚乙二醇丙酸叔丁酯；
2)如式I-3所示的氨基聚乙二醇丙酸叔丁酯在酸性条件下水解，得到如式I所示的氨基聚乙二醇丙酸。
。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，n选自1、2或3。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤1)中催化氢化反应的催化剂为6％的钯碳，催化剂用量为式I-2化合物重量的3％～10％。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤1)中的反应温度为10℃～80℃。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤2)中所述酸选自盐酸、硫酸、乙酸或三氟乙酸。
6.如权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于，如式I-2所示的双苄基氨基聚乙二醇丙酸叔丁酯通过以下步骤制备得到：在碱和催化剂存在的条件下，将如式I-1所示的双苄基氨基聚乙二醇与丙烯酸叔丁酯反应，得到如式I-2所示的双苄基氨基聚乙二醇丙酸叔丁酯；
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，其中如式I-1所示的双苄基氨基聚乙二醇与丙烯酸叔丁酯的摩尔比为1:1～5。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠。
9.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂选自四丁基氟化铵、四丁基溴化铵、苄基三甲基溴化铵或十六烷基三甲基氯化铵。
10.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，如式I-1所示的双苄基氨基聚乙二醇主要通过以下步骤制备得到：在碱性条件下，由双苄基氯乙胺盐酸盐与聚乙二醇反应得到；
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钾或氢化钠。
12.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为-20℃～80℃。
13.如式I-2所示的双苄基氨基聚乙二醇丙酸叔丁酯的制备方法,其特征在于包括以下步骤：在碱和催化剂存在的条件下，将如式I-1所示的双苄基氨基聚乙二醇与丙烯酸叔丁酯反应，得到如式I-2所示的双苄基氨基聚乙二醇丙酸叔丁酯；其中n选自1-10的整数；
CN201810029981.0A 2018-01-12 2018-01-12 一种氨基聚乙二醇丙酸的制备方法 Active CN109096128B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810029981.0A CN109096128B (zh) 2018-01-12 2018-01-12 一种氨基聚乙二醇丙酸的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810029981.0A CN109096128B (zh) 2018-01-12 2018-01-12 一种氨基聚乙二醇丙酸的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109096128A true CN109096128A (zh) 2018-12-28
CN109096128B CN109096128B (zh) 2021-03-09

Family

ID=64796591

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810029981.0A Active CN109096128B (zh) 2018-01-12 2018-01-12 一种氨基聚乙二醇丙酸的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109096128B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115028551A (zh) * 2022-07-15 2022-09-09 成都普康生物科技有限公司 一种叠氮-九甘醇-丙酸的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016059622A2 (en) * 2016-02-04 2016-04-21 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. Specific conjugation linkers, specific immunoconjugates thereof, methods of making and uses such conjugates thereof
WO2017046658A1 (en) * 2016-04-20 2017-03-23 Hangzhou Dac Biotech Co, Ltd Derivatives of amanita toxins and their conjugation to a cell binding molecule
CN107163243A (zh) * 2017-07-12 2017-09-15 湖南华腾制药有限公司 一种聚乙二醇化生物素衍生物的制备方法
CN107235848A (zh) * 2017-07-10 2017-10-10 湖南华腾制药有限公司 一种氨基聚乙二醇丙酸的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016059622A2 (en) * 2016-02-04 2016-04-21 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. Specific conjugation linkers, specific immunoconjugates thereof, methods of making and uses such conjugates thereof
WO2017046658A1 (en) * 2016-04-20 2017-03-23 Hangzhou Dac Biotech Co, Ltd Derivatives of amanita toxins and their conjugation to a cell binding molecule
CN107235848A (zh) * 2017-07-10 2017-10-10 湖南华腾制药有限公司 一种氨基聚乙二醇丙酸的制备方法
CN107163243A (zh) * 2017-07-12 2017-09-15 湖南华腾制药有限公司 一种聚乙二醇化生物素衍生物的制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JAVIER MAGANO等: "Scalable and Cost-Effective Synthesis of a Linker for Bioconjugation with a Peptide and a Monoclonal Antibody", 《SYNTHESIS》 *
RUBINA GIARE PARMAR等: "Novel Endosomolytic Poly(amido amine) Polymer Conjugates for Systemic Delivery of siRNA to Hepatocytes in Rodents and Nonhuman Primates", 《BIOCONJUGATE CHEM.》 *
XUAN WU等: "A new route for the synthesis of 1-amino-3,6,9,12-tetraoxapentadecan-15-oic acid", 《JOURNAL OF CHEMICAL RESEARCH》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115028551A (zh) * 2022-07-15 2022-09-09 成都普康生物科技有限公司 一种叠氮-九甘醇-丙酸的制备方法
CN115028551B (zh) * 2022-07-15 2024-01-05 成都普康生物科技有限公司 一种叠氮-九甘醇-丙酸的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN109096128B (zh) 2021-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104262318B (zh) 一种盐酸奥洛他定的制备方法
CN107417515A (zh) 一种合成达格列净中间体的新方法
CN110950765A (zh) 一种硫酸特布他林的制备方法
JP2008522996A (ja) Ｎ，ｎ−ジメチルアセトアミド（ｄｍａｃ）の製造方法
CN114805314A (zh) 一种恩赛特韦的合成方法
JP5080268B2 (ja) Ｎ，ｎ−ジメチルアセトアミド（ｄｍａｃ）の製造方法
CN109096128A (zh) 一种氨基聚乙二醇丙酸的制备方法
CN106458841A (zh) 用于生产2‑卤素‑丙烯酸酯的方法
CN108440409B (zh) 一种瑞巴匹特的绿色高效制备方法
CN113698315A (zh) 一种2-三氟甲基苯甲酰胺的合成方法
CN109438423A (zh) 一种肺癌靶向化合物azd-3759的合成工艺的新方法
CN103113290B (zh) 一种巴洛沙星中间体的制备方法
CN108530301B (zh) 一种2,4,6-三氟苄胺的合成方法
CN103012176A (zh) 一种长链烷基四羧基阴离子表面活性剂的制备方法
CN106946724B (zh) 单胺基抑制剂类中间体2-乙酰氨基-2-苄基丙二酸单乙酯的合成方法
CN106397516A (zh) 坎格雷洛中间体及其制备方法和应用
CN101575301B (zh) 一种2-氨基-5-氯苯甲酰胺的制备方法
WO2006080401A1 (ja) フッ素化プロリン誘導体の製造方法
CN108623602A (zh) 一种制备和纯化依鲁替尼的方法
CN114409566A (zh) 一种碘佛醇水解物的制备方法
JP2008522999A (ja) Ｎ，ｎ−ジメチルアセトアミド（ｄｍａｃ）の製造方法
CN102993022A (zh) 溴代苯胺的制备方法
CN113512004B (zh) 一种2-氟-5-三氟甲基嘧啶的合成方法
CN114380747B (zh) 一种3-乙酰基吡唑的合成方法
CN117417271B (zh) 一种(3s)-3-[[叔丁氧羰基]氨基]-5-氟-4-氧代戊酸甲酯的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information

Address after: 212132 54 Building, 99 Dingmaojing 15th Road, Zhenjiang New District, Jiangsu Province

Applicant after: Jiangsu Genscript Biotechnology Co. Ltd.

Address before: 212132 Building No. 30, 99 Dingmaojing 15th Road, Zhenjiang New District, Jiangsu Province

Applicant before: Jiangsu Genscript Biotechnology Co. Ltd.

CB02 Change of applicant information
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant