TW202227456A

TW202227456A - Ａｐｏｌ１抑制劑及其使用方法

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Publication number: TW202227456A
Application number: TW110131630A
Authority: TW
Inventors: 莎曼沙安格爾; 麥可艾倫布魯德尼; 景蓉曹; 約翰Ｅ寇奇倫; 裘 H 柯米; 雷斯里Ａ達金; 艾琳娜多爾吉赫; 布雷德Ｄ麥克斯威爾; 蘇甘希 S 那莎庫瑪; 哈德恩歐道得; 潔西卡霍華歐森; 提摩西Ｊ森特; 明清水; 史蒂芬大衛史東; 王浩軒; 俊勉安
Original assignee: 美商維泰克斯製藥公司
Priority date: 2020-08-26
Filing date: 2021-08-26
Publication date: 2022-07-16
Also published as: EP4204423A1; MX2023002269A; CL2023000536A1; UY39395A; PE20231106A1; DOP2023000042A; ECSP23020167A; AU2021333776A1; CA3190609A1; CO2023003026A2; IL300298A; AR123355A1; KR20230057386A; US11866446B2; CN116547287A; WO2022047031A1; BR112023003423A2; US20220106327A1; JP2023539194A; CR20230132A

Abstract

本揭示案提供選自式 I化合物、其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物及前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的至少一種實體、包含該至少一種實體之組合物及使用該至少一種實體之方法，包括用於治療APOL1介導之疾病的用途，該等疾病包括胰臟癌、局灶性節段性腎小球硬化(FSGS)及/或非糖尿病性腎病(NDKD)。

Description

APOL1抑制劑及其使用方法

本揭示案提供可抑制脂蛋白元L1 (APOL1)之化合物及使用彼等化合物治療APOL1介導之疾病的方法，該等疾病如胰臟癌、局灶性節段性腎小球硬化(FSGS)及/或非糖尿病性腎病(NDKD)。在一些實施例中，FSGS及/或NDKD與2种常見 APOL1遺傳變異體(G1：S342G:I384M及G2：N388del:Y389del)中之至少一者相關。在一些實施例中，胰臟癌與升高之APOL1水準(例如，胰臟癌組織中升高之APOL1水準)相關。

FSGS為一種罕見腎病，據估計全球發病率為0.2至1.1/100,000/年。FSGS為造成蛋白尿及腎功能進行性衰退之足細胞(腎小球臟層上皮細胞)疾病。NDKD為涉及足細胞或腎小球血管床損傷而不可歸因於糖尿病之腎病。NDKD為以高血壓及腎功能進行性衰退為特徵之疾病。人類遺傳學支持G1及G2 APOL1變異體在誘導腎病中之因果作用。具有2個 APOL1對偶基因之個體發展終末期腎病(ESKD)之風險增加，包括原發性(特發性) FSGS、人類免疫缺陷病毒(HIV)相關之FSGS、NDKD、動脈性腎硬化、狼瘡性腎炎、微量白蛋白尿及慢性腎病。參見P. Dummer等人, Semin Nephrol.35(3): 222-236 (2015)。

FSGS及NDKD可基於潛在病因分為不同亞組。FSGS之一個同質亞組之特徵為在稱為G1及G2之脂蛋白元L1 (APOL1)基因中存在獨立的共同序列變異體，稱作「APOL1風險對偶基因」。G1編碼一對相關之非同義胺基酸變化(S342G及I384M)，G2編碼蛋白質之C端附近之2個胺基酸缺失(N388del:Y389del)，且G0為祖先(低風險)對偶基因。在具有APOL1遺傳風險變異體之患者中亦發現NDKD之獨特表型。在APOL1介導之FSGS及NDKD兩者中，與患有不具有或僅具有1個APOL1遺傳風險變異體之相同疾病的患者相比，在具有兩個風險對偶基因之患者中出現更高水準之蛋白尿及更加速之腎功能損失。或者，在AMKD中，在具有一個風險對偶基因之患者中亦可出現更高水準之蛋白尿及加速之腎功能損失。參見G. Vajgel等人, J. Rheumatol., 2019年11月, jrheum.190684。

APOL1為僅在人類、大猩猩及狒狒中表現之44 kDa蛋白質。APOL1基因在人類之多個器官(包括肝及腎)中表現。APOL1主要由肝產生且含有允許其分泌至血流中之信號肽，該APOL1在血流中循環，與高密度脂蛋白之亞組結合。APOL1負責對抗侵襲性寄生蟲布氏布氏錐蟲( Trypanosoma brucei brucei， T. b. brucei)之保護。APOL1由布氏布氏錐蟲內吞且轉運至溶酶體，在溶酶體中該APOL1插入溶酶體膜中且形成導致寄生蟲腫脹及死亡之孔。

儘管溶解布氏布氏錐蟲之能力由所有3種APOL1變異體(G0、G1及G2)共享，但APOL1 G1及G2變異體賦予對抗已進化出抑制APOL1 G0之血清抗性相關蛋白(SRA)之寄生蟲物種的額外保護；APOL1 G1及G2變異體賦予對抗導致昏睡病之錐蟲物種的額外保護。G1及G2變異體逃避SRA之抑制；G1賦予對抗布氏岡比亞錐蟲( T. b. gambiense) (導致西非昏睡病)之額外保護，而G2賦予對抗布氏羅德西亞錐蟲( T. b. rhodesiense) (導致東非昏睡病)之額外保護。

在腎臟中，APOL1在足細胞、內皮細胞(包括腎小球內皮細胞)及一些腎小管細胞中表現。APOL1 G1或G2 (而非G0)在基因轉殖小鼠中之足細胞特異性表現誘導結構及功能變化，包括蛋白尿、腎功能下降、足細胞異常及腎小球硬化。與此等數據一致，APOL1之G1及G2變異體對誘導FSGS及加速其在人類中之進展起到主因作用。具有APOL1風險對偶基因(亦即，對於APOL1 G1或APOL1 G2對偶基因而言純合或複合雜合)之個體發展FSGS之風險增加，且若該等個體發展FSGS，則處於腎功能快速衰退之風險下。因此，對APOL1之抑制可能在帶有APOL1風險對偶基因之個體中具有積極影響。

儘管APOL1之正常血漿濃度相對較高且在人類中可變化至少20倍，但循環APOL1與腎病並無因果關係。然而，據信腎臟中之APOL1造成腎病(包括FSGS及NDKD)之發展。在某些情況下，諸如干擾素或腫瘤壞死因子-α之促炎性細胞激素可使APOL1蛋白合成增加約200倍。另外，若干項研究已顯示，APOL1蛋白可在細胞膜中形成pH閘控之Na ⁺/K ⁺孔，從而引起細胞內K ⁺之淨流出，最終導致局部及全身發炎反應之活化、細胞腫脹及死亡。

與歐洲血統之人相比，新近撒哈拉以南非洲血統之人發生ESKD之風險實質上更高。在美國，ESKD所致之女性壽命損失年數幾乎與乳癌一般多且所致之男性壽命損失年數多於結腸直腸癌。

FSGS及NDKD由作為腎小球濾過障壁之一部分的足細胞損傷所引起，從而導致蛋白尿。蛋白尿患者發展終末期腎病(ESKD)及發展蛋白尿相關併發症(諸如感染或血栓栓塞事件)之風險更高。對於FSGS或NDKD不存在標準化治療方案或批准之藥物。當前，FSGS及NDKD用對症治療(包括使用腎素血管收縮素系統阻斷劑控制血壓)管控，且可向患有FSGS及嚴重蛋白尿之患者提供高劑量類固醇。用於NDKD之當前治療選項針對於控制血壓及阻斷腎素血管收縮素系統。

單獨或與其他免疫抑制劑組合之皮質類固醇在少數患者中誘導緩解(例如，在少數患者中緩解蛋白尿)且與眾多副作用相關。然而，即使在最初對皮質類固醇及/或免疫抑制劑治療有反應之患者中，緩解亦常常不持久。由此，患者、尤其具有2個 APOL1風險對偶基因之新近撒哈拉以南非洲血統之個體經歷快速疾病進展，從而導致終末期腎病(ESRD)。因此，對於FSGS及NDKD之治療存在未滿足之醫療需求。說明性地，鑑於APOL1在誘導及加速腎病進展中起主因作用之證據，抑制APOL1對患有APOL1介導之腎病的患者、尤其攜帶兩個 APOL1風險對偶基因(亦即，對於 G1或 G2對偶基因而言純合或複合雜合)之彼等患者應具有積極影響。

另外， APOL1為多種癌症中異常表現之基因(Lin等人, Cell Death andDisease (2021), 12:760)。最近發現，人胰臟癌組織中之APOL1與鄰近組織相比異常升高，且與胰臟癌患者之不良預後相關。在活體內及活體外實驗中，敲低APOL1顯著抑制癌細胞增殖且促進胰臟癌細胞凋亡。

本揭示案之一個態樣提供至少一種化合物，該至少一種化合物係選自式 I、 IIa、 IIb、 IIIa、 IIIb、 IVa、 IVb、 Va、 Vb、 I'、 IIa'、 IIb'、 IIIa'、 IIIb'、 IVa'、 IVb'、 Va'、 Vb'、 I ₀ 、 IIa ₀ 、 IIb ₀ 、 IIIa ₀ 、 IIIb ₀ 、 IVa ₀ 、 IVb ₀ 、 Va ₀ 、 Vb ₀ 、 I' ₀ 、 IIa' ₀ 、 IIb' ₀ 、 IIIa' ₀ 、 IIIb' ₀ 、 IVa' ₀ 、 IVb' ₀ 、 Va' ₀ 及 Vb' ₀ 化合物(例如，選自式 I ₀ 、 IIa ₀ 、 IIb ₀ 、 IIIa ₀ 、 IIIb ₀ 、 IVa ₀ 、 IVb ₀ 、 Va ₀ 、 Vb ₀ 、 I' ₀ 、 IIa' ₀ 、 IIb' ₀ 、 IIIa' ₀ 、 IIIb' ₀ 、 IVa' ₀ 、 IVb' ₀ 、 Va' ₀ 及 Vb' ₀ 化合物)、其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，該等化合物可用於治療由APOL1介導之疾病，諸如FSGS及NDKD。舉例而言，至少一種化合物為由式 I表示之化合物：

其中 X ¹ 、 X ² 、 R ¹ 、 R ^3a 、 R ^3b 、 R ⁴ 、 R ⁵ 、 k及 m如本文揭示之實施例所定義。

在一些實施例中，本揭示案之至少一種化合物為由以下結構式表示之化合物：

式 I其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中： X ¹ 係選自S及-C R ^2a 且 X ² 係選自S及-C R ^2b ，其中： X ¹ 及 X ² 中之一者為S；當 X ¹ 為S時，則 X ² 為-C R ^2b ；且當 X ² 為S時，則 X ¹ 為-C R ^2a ； R ¹ 係選自氫、鹵素、-OH、氰基、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₃-C ₆環烷基及苯基，其中： R ¹ 之C ₁-C ₆烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、-OH、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)、-N(C ₁-C ₄烷基) ₂及C ₁-C ₄烷氧基之基團取代； R ¹ 之C ₁-C ₆烷氧基視情況經1至3個獨立地選自鹵素之基團取代； R ¹ 之C ₃-C ₆環烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、-OH、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)、-N(C ₁-C ₄烷基) ₂、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄烷氧基、-C(=O)NH ₂、-C(=O)NH(C ₁-C ₄烷基)及-C(=O)N(C ₁-C ₄烷基) ₂之基團取代；且 R ¹ 之苯基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、-OH、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)、-N(C ₁-C ₄烷基) ₂、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄烷氧基、-C(=O)NH ₂、-C(=O)NH(C ₁-C ₄烷基)及-C(=O)N(C ₁-C ₄烷基) ₂之基團取代； R ^2a 係選自氫、鹵素、氰基、-OH、=O及C ₁-C ₆烷基，其中： R ^2a 之C ₁-C ₆烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、-OH及C ₁-C ₄烷氧基之基團取代； R ^2b 係選自氫、鹵素、氰基、-OH、=O及C ₁-C ₆烷基； R ^3a 係選自鹵素、氰基、-OH、C ₁-C ₆烷基及=O；其中： R ^3a 之C ₁-C ₆烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基及-OH之基團取代； R ^3b 係選自C ₁-C ₂烷基及=O；其中： R ^3b 之C ₁-C ₂烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基及-OH之基團取代；當 R ^3a 係選自鹵素、氰基、-OH、C ₁-C ₆烷基時或當 R ^3b 係選自C ₁-C ₂烷基時，

在每次出現時為單鍵；或替代地，當 R ^3a 為=O時或當 R ^3b 為=O時，

在每次出現時為雙鍵； R ⁴ 係選自C ₁-C ₆烷基、-C(=O)O(C ₁-C ₄烷基)、C ₂-C ₆炔基及

，其中： R ⁴ 之C ₁-C ₆烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、-OH、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)、-N(C ₁-C ₄烷基) ₂、C ₁-C ₄烷氧基、-C(=O)NH ₂、-C(=O)NH(C ₁-C ₄烷基)、-C(=O)N(C ₁-C ₄烷基) ₂、C ₃-C ₆環烷基、5至10員雜環基、苯基及5至10員雜芳基之基團取代；環 A係選自C ₃-C ₁₂碳環基、3至12員雜環基、C ₆及C ₁₀芳基及5至10員雜芳基，其中環 A視情況經1、2、3、4或5個 R ^a 基團取代；其中： R ^a 在每次出現時獨立地選自鹵素、氰基、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₁-C ₆鹵烯基、C ₁-C ₆鹵烷氧基、-C(=O)N R ^hR ⁱ 、-N R ^hR ⁱ 、-N R ^h C(=O) R ^k 、-N R ^h C(=O)O R ^k 、-N R ^h C(=O)N R ⁱR ^j 、-N R ^h S(=O) _p R ^k 、-O R ^k 、-OC(=O) R ^k 、-OC(=O)O R ^k 、-OC(=O)N R ^hR ⁱ 、-[O(CH ₂) _q ] _rO(C ₁-C ₆烷基)、-S(=O) _pR ^k 、-S(=O) _p N R ^hR ⁱ 、-C(=O)O R ^k 、C ₃-C ₁₂碳環基、3至12員雜環基、C ₆及C ₁₀芳基及5至10員雜芳基；其中： R ^a 之C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基及C ₂-C ₆烯基各自視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：C ₆至C ₁₀芳基(視情況經1至3個 R ^m 基團取代)、5至10員雜環基(視情況經1至3個 R ^m 基團取代)、5至10員雜芳基(視情況經1至3個 R ^m 基團取代)、氰基、-C(=O) R ^k 、-C(=O)O R ^k 、-C(=O)N R ^hR ⁱ 、-N R ^hR ⁱ 、-N R ^h C(=O) R ^k 、-N R ^h C(=O)O R ^k 、-N R ^h C(=O)N R ⁱR ^j 、-N R ^h S(=O) _pR ^k 、-O R ^k 、-OC(=O) R ^k 、-OC(=O)O R ^k 、-OC(=O)N R ^hR ⁱ 、-S(=O) _pR ^k 、-S(=O) _p N R ^hR ⁱ 及C ₃-C ₆碳環基(視情況經1至3個 R ^m 基團取代)； R ^a 之C ₃-C ₁₂碳環基、3至12員雜環基、C ₆及C ₁₀芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、C ₁-C ₄烷基、-N R ^hR ⁱ 及-O R ^k 之基團取代；其中： R ^h 、 R ⁱ 及 R ^j 在每次出現時各自獨立地選自氫、C ₁-C ₄烷基、C ₆-C ₁₀芳基及C ₃-C ₆環烷基；其中： R ^h 、 R ⁱ 及 R ^j 中之任一者之C ₁-C ₄烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基及-OH之基團取代； R ^k 在每次出現時各自獨立地選自氫、C ₁-C ₄烷基、5至10員雜環基及C ₃-C ₆碳環基；其中： R ^k 中之任一者之C ₁-C ₄烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基及-OH之基團取代； R ^m 在每次出現時獨立地選自鹵素、氰基、側氧基、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、-S(=O) _pR ^k 及-O R ^k ；其中： R ^m 之C ₁-C ₆烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基及-OH之基團取代； R ⁵ 係選自C ₁-C ₆烷基、-C(=O)O(C ₁-C ₄烷基)、C ₃-C ₁₂碳環基、3至12員雜環基、C ₆及C ₁₀芳基及5至10員雜芳基；其中： R ⁵ 之C ₁-C ₆烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、-OH、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)、-N(C ₁-C ₄烷基) ₂、C ₁-C ₄烷氧基、-C(=O)NH ₂、-C(=O)NH(C ₁-C ₄烷基)及-C(=O)N(C ₁-C ₄烷基) ₂之基團取代； R ⁵ 之C ₃-C ₁₂碳環基、3至12員雜環基、C ₆及C ₁₀芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、氰基、-OH、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基) (視情況經-OH取代)、-N(C ₁-C ₄烷基) ₂、C ₁-C ₅烷基(視情況經-OH取代)、C ₁-C ₄烷氧基、-C(=O)NH ₂、-C(=O)NH(C ₁-C ₄烷基)、-NHC(=O)(C ₁-C ₄烷基)、-C(=O)(C ₁-C ₄烷氧基)及-C(=O)N(C ₁-C ₄烷基) ₂； k為選自0、1及2之整數，其中：當 R ^3a 係選自鹵素、氰基、-OH及C ₁-C ₆烷基時，k為1或2；且當 R ^3a 為=O時，k為1； m為選自0、1及2之整數，其中：當 R ^3b 係選自C ₁-C ₂烷基時，m為1或2；且當 R ^3b 為=O時， m為1； p為選自1及2之整數；且 q及 r各自為選自1、2、3及4之整數。

在一些實施例中， R ⁴ 係選自C ₁-C ₆烷基及

。

在一些實施例中， R ⁵ 係選自C ₁-C ₆烷基、-C(=O)O(C ₁-C ₄烷基)、C ₃-C ₁₂碳環基、3至12員雜環基、C ₆及C ₁₀芳基及5至10員雜芳基，其中： R ⁵ 之C ₁-C ₆烷基視情況經1至3個選自鹵素、氰基、-OH、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)、-N(C ₁-C ₄烷基) ₂、C ₁-C ₄烷氧基、-C(=O)NH ₂、-C(=O)NH(C ₁-C ₄烷基)及-C(=O)N(C ₁-C ₄烷基) ₂之基團取代； R ⁵ 之C ₃-C ₁₂碳環基、3至12員雜環基、C ₆及C ₁₀芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1至3個選自鹵素、氰基、-OH、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)、-N(C ₁-C ₄烷基) ₂、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄烷氧基、-C(=O)NH ₂、-C(=O)NH(C ₁-C ₄烷基)及-C(=O)N(C ₁-C ₄烷基) ₂之基團取代。

在一些實施例中，本揭示案之至少一種化合物(例如，至少一種式 I化合物)為由以下結構式表示之化合物：

式 I ₀ 其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中： X ¹ 及 X ² 各自選自S及-C R ² ，其中： X ¹ 及 X ² 中之一者為S；當 X ¹ 為S時，則 X ² 為-C R ^2b ；且當 X ² 為S時，則 X ¹ 為-C R ^2a ； R ¹ 係選自鹵素、氰基、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₃-C ₆環烷基及苯基；其中： R ¹ 之C ₁-C ₆烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、-OH、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)、-N(C ₁-C ₄烷基) ₂及C ₁-C ₄烷氧基之基團取代； R ¹ 之C ₁-C ₆烷氧基視情況經1至3個獨立地選自鹵素之基團取代； R ¹ 之C ₃-C ₆環烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、-OH、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)、-N(C ₁-C ₄烷基) ₂、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄烷氧基、-C(=O)NH ₂、-C(=O)NH(C ₁-C ₄烷基)及-C(=O)N(C ₁-C ₄烷基) ₂之基團取代；且 R ¹ 之苯基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、-OH、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)、-N(C ₁-C ₄烷基) ₂、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄烷氧基、-C(=O)NH ₂、-C(=O)NH(C ₁-C ₄烷基)及-C(=O)N(C ₁-C ₄烷基) ₂之基團取代； R ^2a 係選自氫、鹵素、氰基、-OH、=O及C ₁-C ₆烷基；其中： R ^2a 之C ₁-C ₆烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、-OH及C ₁-C ₄烷氧基之基團取代； R ^2b 係選自氫、鹵素、氰基、-OH、=O及C ₁-C ₆烷基； R ^3a 係選自鹵素、氰基、-OH、C ₁-C ₆烷基及=O；其中： R ^3a 之C ₁-C ₆烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基及-OH之基團取代； R ^3b 係選自C ₁-C ₂烷基及=O；其中： R ^3b 之C ₁-C ₂烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基及-OH之基團取代；當 R ^3a 係選自鹵素、氰基、-OH、C ₁-C ₆烷基時或當 R ^3b 係選自C ₁-C ₂烷基時，

在每次出現時為雙鍵； R ⁴ 係選自C ₁-C ₆烷基及

；其中： R ⁴ 之C ₁-C ₆烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、-OH、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)、-N(C ₁-C ₄烷基) ₂、C ₁-C ₄烷氧基、-C(=O)NH ₂、-C(=O)NH(C ₁-C ₄烷基)、-C(=O)N(C ₁-C ₄烷基) ₂、C ₃-C ₆環烷基、5至10員雜環基、苯基及5至10員雜芳基之基團取代；環 A係選自C ₃-C ₁₂碳環基、3至12員雜環基、C ₆及C ₁₀芳基及5至10員雜芳基，其中環 A視情況經1、2、3、4或5個 R ^a 基團取代；其中： R ^a 在每次出現時獨立地選自鹵素、氰基、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₁-C ₆鹵烯基、C ₁-C ₆鹵烷氧基、-C(=O)N R ^hR ⁱ 、-N R ^hR ⁱ 、-N R ^h C(=O) R ^k 、-N R ^h C(=O)O R ^k 、-N R ^h C(=O)N R ⁱR ^j 、-N R ^h S(=O) _p R ^k 、-O R ^k 、-OC(=O) R ^k 、-OC(=O)O R ^k 、-OC(=O)N R ^hR ⁱ 、-[O(CH ₂) _q ] _rO(C ₁-C ₆烷基)、-S(=O) _pR ^k 、-S(=O) _p N R ^hR ⁱ 、C ₃-C ₁₂碳環基、3至12員雜環基、C ₆及C ₁₀芳基及5至10員雜芳基；其中： R ^a 之C ₁-C ₆烷基及C ₂-C ₆烯基各自視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：氰基、-C(=O) R ^k 、-C(=O)O R ^k 、-C(=O)N R ^hR ⁱ 、-N R ^hR ⁱ 、-N R ^h C(=O) R ^k 、-N R ^h C(=O)O R ^k 、-N R ^h C(=O)N R ⁱR ^j 、-N R ^h S(=O) _pR ^k 、-O R ^k 、-OC(=O) R ^k 、-OC(=O)O R ^k 、-OC(=O)N R ^hR ⁱ 、-S(=O) _pR ^k 、-S(=O) _p N R ^hR ⁱ 及C ₃-C ₆環烷基； R ^a 之C ₃-C ₁₂碳環基、3至12員雜環基、C ₆及C ₁₀芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1至3個選自鹵素、氰基、C ₁-C ₄烷基、-N R ^hR ⁱ 及-O R ^k 之基團取代；其中： R ^h 、 R ⁱ 及 R ^j 在每次出現時各自獨立地選自氫、C ₁-C ₄烷基及C ₃-C ₆環烷基；其中： R ^h 、 R ⁱ 及 R ^j 中之任一者之C ₁-C ₄烷基視情況經1至3個選自鹵素、氰基及-OH之基團取代； R ^k 在每次出現時各自獨立地選自氫、C ₁-C ₄烷基及C ₃-C ₆環烷基；其中： R ^k 中之任一者之C ₁-C ₄烷基視情況經1至3個選自鹵素、氰基及-OH之基團取代； R ⁵ 係選自C ₁-C ₆烷基、-C(=O)O(C ₁-C ₄烷基)、C ₃-C ₁₂碳環基、3至12員雜環基、C ₆及C ₁₀芳基及5至10員雜芳基；其中： R ⁵ 之C ₁-C ₆烷基視情況經1至3個選自鹵素、氰基、-OH、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)、-N(C ₁-C ₄烷基) ₂、C ₁-C ₄烷氧基、-C(=O)NH ₂、-C(=O)NH(C ₁-C ₄烷基)及-C(=O)N(C ₁-C ₄烷基) ₂之基團取代； R ⁵ 之C ₃-C ₁₂碳環基、3至12員雜環基、C ₆及C ₁₀芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1至3個選自鹵素、氰基、-OH、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)、-N(C ₁-C ₄烷基) ₂、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄烷氧基、-C(=O)NH ₂、-C(=O)NH(C ₁-C ₄烷基)及-C(=O)N(C ₁-C ₄烷基) ₂之基團取代；當 R ^3a 係選自鹵素、氰基、-OH、C ₁-C ₆烷基時， k為選自0、1及2之整數；或替代地，當 R ^3a 為=O時， k為選自0及1之整數；當 R ^3b 係選自C ₁-C ₂烷基時， m為選自0、1及2之整數；且當 R ^3b 為=O時， m為選自0及1之整數； p為選自1及2之整數；且 q及 r各自為選自1、2、3及4之整數。

在本揭示案之一個態樣中，式 I化合物係選自化合物1至391 (例如，選自化合物1至220)，使得至少一種實體係選自化合物1至391 (例如，選自化合物1至220)、彼等化合物中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之溶劑合物及前述任一者之氘化衍生物。

在一些實施例中，本揭示案提供包含至少一種實體之醫藥組合物，該至少一種實體係選自式 I、 IIa、 IIb、 IIIa、 IIIb、 IVa、 IVb、 Va、 Vb、 I'、 IIa'、 IIb'、 IIIa'、 IIIb'、 IVa'、 IVb'、 Va'、 Vb'、 I ₀ 、 IIa ₀ 、 IIb ₀ 、 IIIa ₀ 、 IIIb ₀ 、 IVa ₀ 、 IVb ₀ 、 Va ₀ 、 Vb ₀ 、 I' ₀ 、 IIa' ₀ 、 IIb' ₀ 、 IIIa' ₀ 、 IIIb' ₀ 、 IVa' ₀ 、 IVb' ₀ 、 Va' ₀ 及 Vb' ₀ 化合物(例如，選自式 I ₀ 、 IIa ₀ 、 IIb ₀ 、 IIIa ₀ 、 IIIb ₀ 、 IVa ₀ 、 IVb ₀ 、 Va ₀ 、 Vb ₀ 、 I' ₀ 、 IIa' ₀ 、 IIb' ₀ 、 IIIa' ₀ 、 IIIb' ₀ 、 IVa' ₀ 、 IVb' ₀ 、 Va' ₀ 及 Vb' ₀ 化合物)、其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物可包含選自化合物1至391 (例如，選自化合物1至220)、彼等化合物中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、前述任一者之溶劑合物及前述任一者之氘化衍生物的至少一種化合物。此等組合物可進一步包括至少一種額外活性醫藥成分及/或至少一種載劑。

本揭示案之另一個態樣提供治療APOL1介導之疾病(例如，APOL1介導之腎病)的方法，該等方法包括向有需要之個體投與至少一種實體或包含該至少一種實體之醫藥組合物，該至少一種實體係選自式 I、 IIa、 IIb、 IIIa、 IIIb、 IVa、 IVb、 Va、 Vb、 I'、 IIa'、 IIb'、 IIIa'、 IIIb'、 IVa'、 IVb'、 Va'、 Vb'、 I ₀ 、 IIa ₀ 、 IIb ₀ 、 IIIa ₀ 、 IIIb ₀ 、 IVa ₀ 、 IVb ₀ 、 Va ₀ 、 Vb ₀ 、 I' ₀ 、 IIa' ₀ 、 IIb' ₀ 、 IIIa' ₀ 、 IIIb' ₀ 、 IVa' ₀ 、 IVb' ₀ 、 Va' ₀ 及 Vb' ₀ 化合物(例如，選自式 I ₀ 、 IIa ₀ 、 IIb ₀ 、 IIIa ₀ 、 IIIb ₀ 、 IVa ₀ 、 IVb ₀ 、 Va ₀ 、 Vb ₀ 、 I' ₀ 、 IIa' ₀ 、 IIb' ₀ 、 IIIa' ₀ 、 IIIb' ₀ 、 IVa' ₀ 、 IVb' ₀ 、 Va' ₀ 及 Vb' ₀ 化合物)、其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該等方法包括投與選自化合物1至391 (例如，選自化合物1至220)、其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的至少一種實體。

本揭示案之另一個態樣提供治療APOL1介導之癌症(例如，胰臟癌)的方法，該等方法包括向有需要之個體投與至少一種實體或包含該至少一種實體之醫藥組合物，該至少一種實體係選自式 I、 IIa、 IIb、 IIIa、 IIIb、 IVa、 IVb、 Va、 Vb、 I'、 IIa'、 IIb'、 IIIa'、 IIIb'、 IVa'、 IVb'、 Va'、 Vb'、 I ₀ 、 IIa ₀ 、 IIb ₀ 、 IIIa ₀ 、 IIIb ₀ 、 IVa ₀ 、 IVb ₀ 、 Va ₀ 、 Vb ₀ 、 I' ₀ 、 IIa' ₀ 、 IIb' ₀ 、 IIIa' ₀ 、 IIIb' ₀ 、 IVa' ₀ 、 IVb' ₀ 、 Va' ₀ 及 Vb' ₀ 化合物(例如，選自式 I ₀ 、 IIa ₀ 、 IIb ₀ 、 IIIa ₀ 、 IIIb ₀ 、 IVa ₀ 、 IVb ₀ 、 Va ₀ 、 Vb ₀ 、 I' ₀ 、 IIa' ₀ 、 IIb' ₀ 、 IIIa' ₀ 、 IIIb' ₀ 、 IVa' ₀ 、 IVb' ₀ 、 Va' ₀ 及 Vb' ₀ 化合物)、其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該等方法包括投與選自化合物1至391 (例如，選自化合物1至220)、其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的至少一種實體。

本揭示案之另一個態樣提供治療FSGS及/或NDKD之方法，該等方法包括向有需要之個體投與至少一種實體或包含該至少一種實體之醫藥組合物，該至少一種實體係選自式 I、 IIa、 IIb、 IIIa、 IIIb、 IVa、 IVb、 Va、 Vb、 I'、 IIa'、 IIb'、 IIIa'、 IIIb'、 IVa'、 IVb'、 Va'、 Vb'、 I ₀ 、 IIa ₀ 、 IIb ₀ 、 IIIa ₀ 、 IIIb ₀ 、 IVa ₀ 、 IVb ₀ 、 Va ₀ 、 Vb ₀ 、 I' ₀ 、 IIa' ₀ 、 IIb' ₀ 、 IIIa' ₀ 、 IIIb' ₀ 、 IVa' ₀ 、 IVb' ₀ 、 Va' ₀ 及 Vb' ₀ 化合物(例如，選自式 I ₀ 、 IIa ₀ 、 IIb ₀ 、 IIIa ₀ 、 IIIb ₀ 、 IVa ₀ 、 IVb ₀ 、 Va ₀ 、 Vb ₀ 、 I' ₀ 、 IIa' ₀ 、 IIb' ₀ 、 IIIa' ₀ 、 IIIb' ₀ 、 IVa' ₀ 、 IVb' ₀ 、 Va' ₀ 及 Vb' ₀ 化合物)、其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該等方法包括投與選自化合物1至391 (例如，選自化合物1至220)、其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的至少一種實體。

在一些實施例中，治療方法包括向有需要之個體投與至少一種額外活性劑，該至少一種額外活性劑與至少一種實體在同一醫藥組合物中或呈單獨之組合物形式，該至少一種實體係選自式 I、 IIa、 IIb、 IIIa、 IIIb、 IVa、 IVb、 Va、 Vb、 I'、 IIa'、 IIb'、 IIIa'、 IIIb'、 IVa'、 IVb'、 Va'、 Vb'、 I ₀ 、 IIa ₀ 、 IIb ₀ 、 IIIa ₀ 、 IIIb ₀ 、 IVa ₀ 、 IVb ₀ 、 Va ₀ 、 Vb ₀ 、 I' ₀ 、 IIa' ₀ 、 IIb' ₀ 、 IIIa' ₀ 、 IIIb' ₀ 、 IVa' ₀ 、 IVb' ₀ 、 Va' ₀ 及 Vb' ₀ 化合物(例如，選自式 I ₀ 、 IIa ₀ 、 IIb ₀ 、 IIIa ₀ 、 IIIb ₀ 、 IVa ₀ 、 IVb ₀ 、 Va ₀ 、 Vb ₀ 、 I' ₀ 、 IIa' ₀ 、 IIb' ₀ 、 IIIa' ₀ 、 IIIb' ₀ 、 IVa' ₀ 、 IVb' ₀ 、 Va' ₀ 及 Vb' ₀ 化合物)、其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該等方法包括在同一醫藥組合物中或在單獨之組合物中投與選自化合物1至391 (例如，選自化合物1至220)、其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的至少一種實體與至少一種額外活性劑。

亦提供抑制APOL1之方法，該等方法包括向有需要之個體投與至少一種實體或包含該至少一種實體之醫藥組合物，該至少一種實體係選自式 I、 IIa、 IIb、 IIIa、 IIIb、 IVa、 IVb、 V、 Vb、 I'、 IIa'、 IIb'、 IIIa'、 IIIb'、 IVa'、 IVb'、 Va'、 Vb'、 I ₀ 、 IIa ₀ 、 IIb ₀ 、 IIIa ₀ 、 IIIb ₀ 、 IVa ₀ 、 IVb ₀ 、 Va ₀ 、 Vb ₀ 、 I' ₀ 、 IIa' ₀ 、 IIb' ₀ 、 IIIa' ₀ 、 IIIb' ₀ 、 IVa' ₀ 、 IVb' ₀ 、 Va' ₀ 及 Vb' ₀ 化合物(例如，選自式 I ₀ 、 IIa ₀ 、 IIb ₀ 、 IIIa ₀ 、 IIIb ₀ 、 IVa ₀ 、 IVb ₀ 、 Va ₀ 、 Vb ₀ 、 I' ₀ 、 IIa' ₀ 、 IIb' ₀ 、 IIIa' ₀ 、 IIIb' ₀ 、 IVa' ₀ 、 IVb' ₀ 、 Va' ₀ 及 Vb' ₀ 化合物)、其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，抑制APOL1之方法包括投與投與選自化合物1至391 (例如，選自化合物1至220)、其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的至少一種實體或包含該至少一種實體之醫藥組合物。

本申請案主張2020年8月26日申請之美國臨時專利申請案第63/070,705號之優先權益，該臨時專利申請案之內容以全文引用之方式併入本文中。定義

術語「選自(selected from)」及「自……選出」在本文中可互換使用。

如本文所用，術語「APOL1」意指脂蛋白元L1蛋白且術語「 APOL1」意指脂蛋白元L1基因。

術語「APOL1介導之疾病」係指與異常APOL1 (例如，某些 APOL1遺傳變異體；APOL1水準升高)相關之疾病或疾患。在一些實施例中，APOL1介導之疾病為APOL1介導之腎病。在一些實施例中，APOL1介導之疾病與具有兩個 APOL1風險對偶基因之患者，例如對於 G1或 G2對偶基因而言純合或復合雜合之患者相關。在一些實施例中，APOL1介導之疾病與具有一個 APOL1風險對偶基因之患者相關。

術語「APOL1介導之腎病」係指損害腎功能且可歸因於APOL1之疾病或疾患。在一些實施例中，APOL1介導之腎病與具有兩個 APOL1風險對偶基因之患者，例如對於 G1或 G2對偶基因而言純合或復合雜合之患者相關。在一些實施例中，APOL1介導之腎病係選自ESKD、NDKD、FSGS、HIV相關之腎病變、動脈性腎硬化、狼瘡性腎炎、微量白蛋白尿及慢性腎病。在一些實施例中，APOL1介導之腎病為慢性腎病或蛋白尿。

如本文所用，術語「FSGS」意指局灶性節段性腎小球硬化，其為造成蛋白尿及腎功能進行性衰退之足細胞(腎小球臟層上皮細胞)疾病，且與2种常見 APOL1遺傳變異體(G1：S342G:I384M及G2：N388del:Y389del)相關。

如本文所用，術語「NDKD」意指非糖尿病性腎病，其特徵為嚴重高血壓及腎功能進行性衰退，且與2种常見 APOL1遺傳變異體(G1：S342G:I384M及G2：N388del:Y389del)相關。

術語「ESKD」及「ESRD」在本文中可互換使用以指代終末期腎病或終末期腎臟疾病。ESKD/ESRD為腎病之最後階段，亦即，腎衰竭，且意指腎臟已停止正常工作，以致於患者在不進行透析或腎移植之情況下無法存活。在一些實施例中，ESKD/ESRD與兩個 APOL1風險對偶基因相關。

當提及本揭示案之化合物時，除非另外指示為立體異構體之集合(例如，外消旋體之集合、順式/反式立體異構體之集合或( E)及( Z)立體異構體之集合)，否則術語「化合物」係指具有相同化學結構之分子之集合，例外為在該等分子之組成原子中可能存在同位素變化。因此，熟習此項技術者將明確，含有指示之氘原子之由特定化學結構表示之化合物亦將含有較少量之在彼結構中之一或多個指定氘位置處具有氫原子的同位素體。此類同位素體在本揭示案之化合物中之相對量將取決於許多因素，包括用於製造該化合物之試劑之同位素純度及在用於製備該化合物之各個合成步驟中併入同位素之效率。然而，如上文所陳述，此類同位素體總計之相對量將少於化合物之49.9%。在其他實施例中，此類同位素體總計之相對量將少於化合物之47.5%、少於40%、少於32.5%、少於25%、少於17.5%、少於10%、少於5%、少於3%、少於1%或少於0.5%。

如本文所用，「視情況經取代」與片語「經取代或未經取代」可互換。一般而言，術語「經取代」，無論是否前置有術語「視情況」，係指給定結構中之氫基團經指定取代基之基團置換。除非另有指示，否則「視情況經取代」之基團可在該基團之各可取代位置處具有取代基，且當任何給定結構中之一個以上位置可經選自指定基團之一個以上取代基取代時，在每個位置處之取代基可相同或不同。本揭示案所設想之取代基之組合為得以形成穩定或化學上可行之化合物的彼等。

術語「同位素體」係指化學結構與參考化合物僅在其同位素組成上不同之物質。另外，除非另有說明，否則本文所描繪之結構亦意在包括不同之處僅為存在一或多個同位素富集原子之化合物。舉例而言，除氫由氘或氚置換或碳由 ¹³C或 ¹⁴C置換以外具有本發明結構之化合物在本揭示案之範疇內。

除非另有指示，否則本文所描繪之結構亦意在包括結構之所有異構形式，例如，外消旋混合物、順式/反式異構體、幾何(或構形)異構體，諸如( Z)及( E)雙鍵異構體以及( Z)及( E)構形異構體。因此，本發明化合物之幾何及構形混合物在本揭示案之範疇內。除非另有說明，否則本揭示案之化合物之所有互變異構形式在本揭示案之範疇內。

如本文所用，術語「互變異構體」係指化合物之兩種或更多種異構體中之一者，該等異構體一起平衡存在且藉由分子內原子(例如，氫原子)或基團之遷移而容易地互換。

如本文所用，「立體異構體」係指對映異構體及非對映異構體。

如本文所用，「氘化衍生物」係指具有與參考化合物相同之化學結構，但一或多個氫原子經氘原子(「D」或「 ²H」)置換之化合物。將認識到，取決於合成中使用之化學材料的來源，在合成之化合物中出現天然同位素豐度之一些變化。儘管有此種變化，但與本文所述之氘化衍生物之穩定同位素取代的程度相比，天然豐富之穩定氫同位素之濃度較小且無關緊要。因此，除非另有說明，否則當提及本揭示案之化合物之「氘化衍生物」時，至少一個氫由遠高於其天然同位素豐度(典型地為約0.015%)之氘置換。在一些實施例中，本揭示案之氘化衍生物對於各氘原子之同位素富集因數為至少3500 (在各指定氘处52.5%氘併入量)、至少4500 (67.5%氘併入量)、至少5000 (75%氘併入量)、至少5500 (82.5%氘併入量)、至少6000 (90%氘併入量)、至少6333.3 (95%氘併入量)、至少6466.7 (97%氘併入量)或至少6600 (99%氘併入量)。

如本文所用，術語「同位素富集因數」意指指定同位素之同位素豐度與天然豐度之間的比率。

如本文所用，術語「烷基」或「脂族」意指完全飽和之直鏈(亦即，直鏈或無支鏈)或支鏈、經取代或未經取代之烴鏈。除非另有規定，否則烷基含有1至20個烷基碳原子。在一些實施例中，烷基含有1至10個脂族碳原子。在一些實施例中，烷基含有1至8個脂族碳原子。在一些實施例中，烷基含有1至6個烷基碳原子，且在一些實施例中，烷基含有1至4個烷基碳原子。在其他實施例中，烷基含有1至3個烷基碳原子，且在其他實施例中，烷基含有1至2個烷基碳原子。在一些實施例中，烷基經取代。在一些實施例中，烷基未經取代。在一些實施例中，烷基為線性或直鏈或無支鏈。在一些實施例中，烷基有支鏈。

如本文所用，術語「環烷基」或「環狀烷基」係指完全飽和之單環C _3-8烴或螺環、稠合或橋聯雙環或三環C _8-14烴，其中該雙環系統中之任何個別環具有3至7個成員。在一些實施例中，環烷基經取代。在一些實施例中，環烷基未經取代。在一些實施例中，環烷基為C ₃至C ₁₂環烷基。在一些實施例中，環烷基為C ₃至C ₈環烷基。在一些實施例中，環烷基為C ₃至C ₆環烷基。單環環烷基之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。

如本文所用，術語「碳環基」或「環脂族」涵蓋術語「環烷基」或「環狀烷基」，且係指完全飽和或部分飽和(如其中含有一或多個不飽和單元但不為芳族)之單環C _3-8烴或螺環、稠合或橋聯雙環或三環C _8-14烴，其中該雙環系統中之任何個別環具有3至7個成員。雙環碳環基包括與苯基稠合之單環碳環之組合。在一些實施例中，碳環基經取代。在一些實施例中，碳環基未經取代。在一些實施例中，碳環基為C ₃至C ₁₂碳環基。在一些實施例中，碳環基為C ₃至C ₁₀碳環基。在一些實施例中，碳環基為C ₃至C ₈碳環基。

如本文所用，術語「雜烷基」或「雜脂族」係指如上文所定義之烷基或脂族基團，其中一個或兩個碳原子獨立地經氧、硫、氮、磷或矽中之一或多者置換。

如本文所用，術語「烯基」意指含有一或多個雙鍵之直鏈(亦即，直鏈或無支鏈)、支鏈、經取代或未經取代之烴鏈。在一些實施例中，烯基經取代。在一些實施例中，烯基未經取代。在一些實施例中，烯基為直鏈。在一些實施例中，烯基有支鏈。

如本文所用，術語「雜環」、「雜環基」、「雜環脂族」或「雜環狀」意指非芳族(亦即，完全飽和或部分飽和，如其中含有一或多個不飽和單元但不為芳族)、單環或螺環、稠合或橋聯雙環或三環系統，其中一或多個環成員為獨立選擇之雜原子。雙環雜環基包括以下單環組合：與單環雜環基稠合之單環雜芳基；與另一個單環雜環基稠合之單環雜環基；與苯基稠合之單環雜環基；與單環碳環基/環烷基稠合之單環雜環基；及與單環碳環基/環烷基稠合之單環雜芳基。

在一些實施例中，雜環包含經一或多個側氧基取代之環原子(例如，C=O基團、S=O基團或SO ₂基團)。

在一些實施例中，「雜環」、「雜環基」、「雜環脂族」或「雜環狀」基團具有3至14個環成員，其中一或多個環成員為獨立地選自氧、硫、氮及磷之雜原子。在一些實施例中，雙環或三環系統中之各環含有3至7個環成員。在一些實施例中，雜環具有至少一個不飽和碳碳鍵。在一些實施例中，雜環具有至少一個不飽和碳氮鍵。在一些實施例中，雜環具有一個獨立地選自氧、硫、氮及磷之雜原子。在一些實施例中，雜環具有一個為氮原子之雜原子。在一些實施例中，雜環具有一個為氧原子之雜原子。在一些實施例中，雜環具有兩個各自獨立地選自氮及氧之雜原子。在一些實施例中，雜環具有三個各自獨立地選自氮及氧之雜原子。在一些實施例中，雜環經取代。在一些實施例中，雜環未經取代。在一些實施例中，雜環基為3至12員雜環基。在一些實施例中，雜環基為3至10員雜環基。在一些實施例中，雜環基為3至8員雜環基。在一些實施例中，雜環基為5至10員雜環基。在一些實施例中，雜環基為5至8員雜環基。在一些實施例中，雜環基為5或6員雜環基。單環雜環基之非限制性實例包括哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、氮雜環丁烷基、四氫噻吩基1,1-二氧化物等。

術語「雜原子」意指氧、硫、氮、磷或矽中之一或多者(包括例如氮、硫、磷或矽之任何氧化形式；任何鹼性氮之四級化形式；或者，雜環之可取代氮，例如，N (如在3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH (如在吡咯啶基中)或NR ⁺(如在N-取代之吡咯啶基中))。

如本文所用，術語「不飽和」意指部分具有一或多個不飽和單元或不飽和度。不飽和為化合物中並非所有可用之價鍵由取代基飽和且因此化合物含有雙鍵或參鍵之狀態。

如本文所用，術語「烷氧基」或「硫烷基」係指如先前所定義之烷基，其中烷基之一個碳分別經氧(「烷氧基」)或硫(「硫烷基」)原子置換，前提條件為氧及硫原子連接於兩個碳原子之間。烷氧基之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、甲基甲氧基及類似基團。「環狀烷氧基」係指含有至少一個烷氧基但不為芳族之單環、螺環、雙環、橋聯雙環、三環或橋聯三環烴。環狀烷氧基之非限制性實例包括四氫哌喃基、四氫呋喃基、氧雜環丁烷基、8-氧雜雙環[3.2.1]辛基及氧雜環庚烷基。在一些實施例中，「烷氧基」及/或「硫烷基」基團經取代。在一些實施例中，「烷氧基」及/或「硫烷基」基團未經取代。

如本文所用，術語「鹵烷基」、「鹵烯基」及「鹵烷氧基」分別係指經一或多個鹵素原子取代之直鏈或支鏈烷基、烯基或烷氧基。鹵烷基之非限制性實例包括-CHF ₂、-CH ₂F、-CF ₃、-CF ₂-，及全鹵烷基，諸如-CF ₂CF ₃。鹵烷氧基之非限制性實例包括-OCHF ₂、-OCH ₂F、-OCF ₃及-OCF ₂。

術語「鹵素」包括F、Cl、Br及I，亦即，分別為氟、氯、溴及碘。

術語「胺基烷基」意指經胺基取代或含有胺基之烷基。

如本文所用，「胺基」係指為一級、二級或三級胺之基團。

如本文所用，「羰基」基團係指C=O。

如本文所用，「氰基」或「腈」基團係指-C≡N。

如本文所用，「羥基」基團係指-OH。

如本文所用，「硫醇」基團係指-SH。

如本文所用，「三級」及「第三」各自係指三級。

如本文所用，「芳族基團」或「芳族環」係指含有具有由[4n+2]個p軌道電子組成之非定域π電子軌道之共軛平面環系統的化學基團，其中n為在0至6之範圍內的整數。芳族基團之非限制性實例包括芳基及雜芳基。

單獨使用或作為如「芳基烷基」、「芳基烷氧基」或「芳氧基烷基」之較大部分之一部分的術語「芳基」係指具有總共五個至十四個環成員之單環或螺環、稠合或橋聯雙環或三環系統，其中系統中之每個環為僅含有碳原子之芳族環且其中雙環或三環系統中之各環含有3至7個環成員。芳基之非限制性實例包括苯基(C ₆)及萘基(C ₁₀)環。在一些實施例中，芳基經取代。在一些實施例中，芳基未經取代。

單獨使用或作為如「雜芳基烷基」或「雜芳基烷氧基」之較大部分之一部分的術語「雜芳基」係指具有總共五個至十四個環成員之單環或螺環、稠合或橋聯雙環或三環系統，其中系統中之至少一個環為芳族，系統中之至少一個環含有一或多個雜原子，且其中雙環或三環系統中之各環含有3至7個環成員。雙環雜芳基包括以下單環組合：與另一個單環雜芳基稠合之單環雜芳基；及與苯基稠合之單環雜芳基。在一些實施例中，雜芳基經取代。在一些實施例中，雜芳基具有一或多個選自氮、氧及硫之雜原子。在一些實施例中，雜芳基具有一個雜原子。在一些實施例中，雜芳基具有兩個雜原子。在一些實施例中，雜芳基為具有五個環成員之單環系統。在一些實施例中，雜芳基為具有六個環成員之單環系統。在一些實施例中，雜芳基未經取代。在一些實施例中，雜芳基為3至12員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為3至10員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為3至8員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為5至10員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為5至8員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為5或6員雜芳基。單環雜芳基之非限制性實例為吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、異噁唑基等。

在一些實施例中，雜芳基包含經一或多個側氧基取代之環原子(例如，C=O基團、S=O基團或SO ₂基團)。說明性地，雜芳基之非限制性實例為苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基團。

適用於含氮基團(諸如胺基)之保護基之非限制性實例包括例如胺基甲酸三級丁酯(Boc)、苯甲基(Bn)、四氫哌喃基(THP)、胺基甲酸9-茀基甲酯(Fmoc)、胺基甲酸苯甲酯(Cbz)、乙醯胺、三氟乙醯胺、三苯基甲胺、苯亞甲胺及對甲苯磺醯胺。添加(一般稱作「保護」之過程)及移除(一般稱作「脫保護」之過程)此類胺保護基之方法在此項技術中為熟知的且可在例如P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme, 1994 (藉此以全文引用之方式併入)中以及Greene及Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第 3 版(John Wiley & Sons, New York, 1999)及第 4 版(John Wiley & Sons, New Jersey, 2014)中可得。

可用於本揭示案之方法中之適合溶劑之非限制性實例包括但不限於水、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、二氯甲烷或「氯化甲烷」(CH ₂Cl ₂)、甲苯、乙腈(MeCN)、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、乙酸甲酯(MeOAc)、乙酸乙酯(EtOAc)、庚烷、乙酸異丙酯(IPAc)、乙酸三級丁酯( t-BuOAc)、異丙醇(IPA)、四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(2-Me THF)、甲基乙基酮(MEK)、三級丁醇、乙醚(Et ₂O)、甲基三級丁基醚(MTBE)、1,4-二噁烷及 N-甲基吡咯啶酮(NMP)。

可用於本揭示案之方法中之適合鹼之非限制性實例包括但不限於1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、三級丁醇鉀(KOtBu)、碳酸鉀(K ₂CO ₃)、 N-甲基嗎啉(NMM)、三乙胺(Et ₃N；TEA)、二異丙基乙胺( i-Pr ₂EtN；DIPEA)、吡啶、氫氧化鉀(KOH)、氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鋰(LiOH)及甲醇鈉(NaOMe；NaOCH ₃)。

本揭示案包括所公開之化合物的醫藥學上可接受之鹽。化合物之鹽在酸與化合物之鹼性基團(諸如胺基官能基)或鹼與化合物之酸性基團(諸如羧基官能基)之間形成。

如本文所用，術語「醫藥學上可接受」係指在合理醫學判斷之範疇內，適用於與人類及其他哺乳動物之組織接觸而無過度毒性、刺激性、過敏反應及類似反應，且與合理效益/風險比相稱之組分。「醫藥學上可接受之鹽」意指在向接受者投與後能夠直接或間接提供本揭示案之化合物的任何無毒鹽。適合之醫藥學上可接受之鹽為例如S. M. Berge等人, J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1至19中所揭示之彼等。

通常用於形成醫藥學上可接受之鹽的酸包括無機酸，諸如二硫化氫、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸及磷酸；以及有機酸，諸如對甲苯磺酸、水楊酸、酒石酸、雙酒石酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、苯磺酸(besylic acid)、反丁烯二酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、甲酸、麩胺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸(benzenesulfonic acid)、乳酸、草酸、對溴苯磺酸、碳酸、丁二酸、檸檬酸、苯甲酸及乙酸，以及相關無機及有機酸。此類醫藥學上可接受之鹽因此包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽(decanoate)、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、癸酸鹽(caprate)、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、β-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、杏仁酸鹽及其他鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之酸加成鹽包括與諸如鹽酸及氫溴酸之無機酸形成之彼等，以及與諸如順丁烯二酸之有機酸形成之彼等。

衍生自適當鹼的醫藥學上可接受之鹽包括鹼金屬、鹼土金屬、銨及N ⁺(C _1-4烷基) ₄鹽。本揭示案亦設想本文所揭示之化合物之任何鹼性含氮基團的四級化。鹼金屬及鹼土金屬鹽之適合非限制性實例包括鈉、鋰、鉀、鈣及鎂。醫藥學上可接受之鹽的其他非限制性實例包括使用諸如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低級烷基磺酸鹽及芳基磺酸鹽之相對離子形成之銨、四級銨及胺陽離子。醫藥學上可接受之鹽的其他適合非限制性實例包括苯磺酸鹽及葡萄糖胺鹽。

術語「患者」及「個體」在本文中可互換使用且係指動物，包括人類。

術語「有效劑量」及「有效量」在本文中可互換使用，且係指化合物產生所需作用之投與量(例如，改善FSGS及/或NDKD之症狀、減輕FSGS及/或NDKD之嚴重性或FSGS及/或NDKD之症狀、及/或減少FSGS及/或NDKD之進展或FSGS及/或NDKD之症狀)。有效劑量之確切量將取決於治療目的，且將由熟習此項技術者使用已知技術可確定(參見例如Lloyd (1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding)。

如本文所用，術語「治療」及其同根詞係指減緩或停止疾病進展。如本文所用，「治療」及其同根詞包括但不限於以下：完全或部分緩解、腎衰竭(例如，ESRD)及疾病相關併發症(例如，水腫、感染易感性或血栓栓塞事件)之風險降低。根據此項技術中已知或後續開發之方法及技術，可容易地評價此等症狀中之任一者之嚴重性的改善或減輕。

術語「約」及「大約」當結合組合物或劑型之成分之劑量、量或重量百分比使用時，包括指定劑量、量或重量百分比之值，或一般熟習此項技術者所認可之提供等效於自該指定劑量、量或重量百分比獲得之藥理作用之劑量、量或重量百分比之範圍。

選自式 I、 IIa、 IIb、 IIIa、 IIIb、 IVa、 IVb、 Va、 Vb、 I'、 IIa'、 IIb'、 IIIa'、 IIIb'、 IVa'、 IVb'、 Va'、 Vb'、 I ₀ 、 IIa ₀ 、 IIb ₀ 、 IIIa ₀ 、 IIIb ₀ 、 IVa ₀ 、 IVb ₀ 、 Va ₀ 、 Vb ₀ 、 I' ₀ 、 IIa' ₀ 、 IIb' ₀ 、 IIIa' ₀ 、 IIIb' ₀ 、 IVa' ₀ 、 IVb' ₀ 、 Va' ₀ 及 Vb' ₀ 化合物(例如，選自式 I ₀ 、 IIa ₀ 、 IIb ₀ 、 IIIa ₀ 、 IIIb ₀ 、 IVa ₀ 、 IVb ₀ 、 Va ₀ 、 Vb ₀ 、 I' ₀ 、 IIa' ₀ 、 IIb' ₀ 、 IIIa' ₀ 、 IIIb' ₀ 、 IVa' ₀ 、 IVb' ₀ 、 Va' ₀ 及 Vb' ₀ 化合物)、其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的至少一種實體可例如每天一次、每天兩次或每天三次投與，用於治療FSGS。在一些實施例中，式 I、 IIa、 IIb、 IIIa、 IIIb、 IVa、 IVb、 Va、 Vb、 I'、 IIa'、 IIb'、 IIIa'、 IIIb'、 IVa'、 IVb'、 Va'、 Vb'、 I ₀ 、 IIa ₀ 、 IIb ₀ 、 IIIa ₀ 、 IIIb ₀ 、 IVa ₀ 、 IVb ₀ 、 Va ₀ 、 Vb ₀ 、 I' ₀ 、 IIa' ₀ 、 IIb' ₀ 、 IIIa' ₀ 、 IIIb' ₀ 、 IVa' ₀ 、 IVb' ₀ 、 Va' ₀ 及 Vb' ₀ 化合物(例如，選自式 I ₀ 、 IIa ₀ 、 IIb ₀ 、 IIIa ₀ 、 IIIb ₀ 、 IVa ₀ 、 IVb ₀ 、 Va ₀ 、 Vb ₀ 、 I' ₀ 、 IIa' ₀ 、 IIb' ₀ 、 IIIa' ₀ 、 IIIb' ₀ 、 IVa' ₀ 、 IVb' ₀ 、 Va' ₀ 及 Vb' ₀ 化合物)係選自化合物1至391 (例如，選自化合物1至220)、其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，選自式 I、 IIa、 IIb、 IIIa、 IIIb、 IVa、 IVb、 Va、 Vb、 I'、 IIa'、 IIb'、 IIIa'、 IIIb'、 IVa'、 IVb'、 Va'、 Vb'、 I ₀ 、 IIa ₀ 、 IIb ₀ 、 IIIa ₀ 、 IIIb ₀ 、 IVa ₀ 、 IVb ₀ 、 Va ₀ 、 Vb ₀ 、 I' ₀ 、 IIa' ₀ 、 IIb' ₀ 、 IIIa' ₀ 、 IIIb' ₀ 、 IVa' ₀ 、 IVb' ₀ 、 Va' ₀ 及 Vb' ₀ 化合物(例如，選自式 I ₀ 、 IIa ₀ 、 IIb ₀ 、 IIIa ₀ 、 IIIb ₀ 、 IVa ₀ 、 IVb ₀ 、 Va ₀ 、 Vb ₀ 、 I' ₀ 、 IIa' ₀ 、 IIb' ₀ 、 IIIa' ₀ 、 IIIb' ₀ 、 IVa' ₀ 、 IVb' ₀ 、 Va' ₀ 及 Vb' ₀ 化合物)、其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的至少一種實體每天一次投與。在一些實施例中，選自化合物1至391 (例如，選自化合物1至220)、其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的至少一種實體每天一次投與。在一些實施例中，選自式 I、 IIa、 IIb、 IIIa、 IIIb、 IVa、 IVb、 Va、 Vb、 I'、 IIa'、 IIb'、 IIIa'、 IIIb'、 IVa'、 IVb'、 Va'、 Vb'、 I ₀ 、 IIa ₀ 、 IIb ₀ 、 IIIa ₀ 、 IIIb ₀ 、 IVa ₀ 、 IVb ₀ 、 Va ₀ 、 Vb ₀ 、 I' ₀ 、 IIa' ₀ 、 IIb' ₀ 、 IIIa' ₀ 、 IIIb' ₀ 、 IVa' ₀ 、 IVb' ₀ 、 Va' ₀ 及 Vb' ₀ 化合物(例如，選自式 I ₀ 、 IIa ₀ 、 IIb ₀ 、 IIIa ₀ 、 IIIb ₀ 、 IVa ₀ 、 IVb ₀ 、 Va ₀ 、 Vb ₀ 、 I' ₀ 、 IIa' ₀ 、 IIb' ₀ 、 IIIa' ₀ 、 IIIb' ₀ 、 IVa' ₀ 、 IVb' ₀ 、 Va' ₀ 及 Vb' ₀ 化合物)、其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的至少一種實體每天兩次投與。在一些實施例中，選自化合物1至391 (例如，選自化合物1至220)、其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的至少一種實體每天兩次投與。在一些實施例中，選自式 I、 IIa、 IIb、 IIIa、 IIIb、 IVa、 IVb、 Va、 Vb、 I'、 IIa'、 IIb'、 IIIa'、 IIIb'、 IVa'、 IVb'、 Va'、 Vb'、 I ₀ 、 IIa ₀ 、 IIb ₀ 、 IIIa ₀ 、 IIIb ₀ 、 IVa ₀ 、 IVb ₀ 、 Va ₀ 、 Vb ₀ 、 I' ₀ 、 IIa' ₀ 、 IIb' ₀ 、 IIIa' ₀ 、 IIIb' ₀ 、 IVa' ₀ 、 IVb' ₀ 、 Va' ₀ 及 Vb' ₀ 化合物(例如，選自式 I ₀ 、 IIa ₀ 、 IIb ₀ 、 IIIa ₀ 、 IIIb ₀ 、 IVa ₀ 、 IVb ₀ 、 Va ₀ 、 Vb ₀ 、 I' ₀ 、 IIa' ₀ 、 IIb' ₀ 、 IIIa' ₀ 、 IIIb' ₀ 、 IVa' ₀ 、 IVb' ₀ 、 Va' ₀ 及 Vb' ₀ 化合物)、其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的至少一種實體每天三次投與。在一些實施例中，選自化合物1至391 (例如，選自化合物1至220)、其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的至少一種實體每天三次投與。

在一些實施例中，2 mg至1500 mg或5 mg至1000 mg選自式 I、 IIa、 IIb、 IIIa、 IIIb、 IVa、 IVb、 Va、 Vb、 I'、 IIa'、 IIb'、 IIIa'、 IIIb'、 IVa'、 IVb'、 Va'、 Vb'、 I ₀ 、 IIa ₀ 、 IIb ₀ 、 IIIa ₀ 、 IIIb ₀ 、 IVa ₀ 、 IVb ₀ 、 Va ₀ 、 Vb ₀ 、 I' ₀ 、 IIa' ₀ 、 IIb' ₀ 、 IIIa' ₀ 、 IIIb' ₀ 、 IVa' ₀ 、 IVb' ₀ 、 Va' ₀ 及 Vb' ₀ 化合物(例如，選自式 I ₀ 、 IIa ₀ 、 IIb ₀ 、 IIIa ₀ 、 IIIb ₀ 、 IVa ₀ 、 IVb ₀ 、 Va ₀ 、 Vb ₀ 、 I' ₀ 、 IIa' ₀ 、 IIb' ₀ 、 IIIa' ₀ 、 IIIb' ₀ 、 IVa' ₀ 、 IVb' ₀ 、 Va' ₀ 及 Vb' ₀ 化合物)、其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的至少一種實體每天一次、每天兩次或每天三次投與。在一些實施例中，2 mg至1500 mg或5 mg至1000 mg選自化合物1至391 (例如，選自化合物1至220)、其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的至少一種實體每天一次、每天兩次或每天三次投與。

一般熟習此項技術者將認識到，當揭示化合物之量時，該化合物之醫藥學上可接受之鹽形式的相對量為等效於該化合物之游離鹼之濃度的量。本文所揭示之化合物、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及氘化衍生物之量基於參考化合物之游離鹼形式。舉例而言，「1000 mg選自式 I化合物及其醫藥學上可接受之鹽的至少一種化合物」包括1000 mg式 I化合物及等效於1000 mg式 I化合物的式 I化合物之醫藥學上可接受之鹽的濃度。

如本文所用，術語「周圍條件」意指室溫、露天條件及不受控制之濕度條件。

如本文所用，術語「結晶形式」及「形式」可互換地指在晶格中具有特定分子堆積排列之晶體結構(或多晶型物)。結晶形式可藉由一或多種表徵技術鑑別且彼此區分，該或該等技術包括例如X射線粉末繞射(XRPD)、單晶X射線繞射、固態核磁共振(SSNMR)、差示掃描量熱法(DSC)、紅外輻射(IR)及/或熱重分析(TGA)。因此，如本文所用，術語「化合物[X]之形式A」或「化合物[X]形式A」係指可藉由一或多種表徵技術鑑別且與化合物I之其他結晶形式區分之獨特結晶形式，該或該等技術包括例如X射線粉末繞射(XRPD)、單晶X射線繞射、SSNMR、差示掃描量熱法(DSC)、紅外輻射(IR)及/或熱重分析(TGA)。

如本文所用，術語「SSNMR」係指固態核磁共振之分析型表徵方法。可在周圍條件下或在替代性條件下(例如，275 K下)對樣品中所存在之任何磁活性同位素記錄SSNMR光譜。小分子活性醫藥成分之活性同位素之典型實例包括 ¹H、 ²H、 ¹³C、 ¹⁹F、 ³¹P、 ¹⁵N、 ¹⁴N、 ³⁵Cl、 ¹¹B、 ⁷Li、 ¹⁷O、 ²³Na、 ⁷⁹Br及 ¹⁹⁵Pt。

如本文所用，術語「XRPD」係指X射線粉末繞射之分析型表徵方法。可在周圍條件下使用繞射儀以透射或反射幾何學記錄XRPD圖樣。

如本文所用，術語「X射線粉末繞射圖」、「X射線粉末繞射圖樣」及「XRPD圖樣」可互換地指實驗獲得之繪製信號位置(橫座標上)對信號強度(縱座標上)之圖樣。對於非晶形材料，X射線粉末繞射圖可包括一或多個寬信號；且對於結晶材料，X射線粉末繞射圖可包括一或多個描繪在X射線粉末繞射圖之橫座標上之信號，各信號由其以度2θ (° 2θ)量測之角度值鑑別，其可表述為「在......度2θ處之信號」、「在......之一或多個2θ值處之信號」及/或「在選自......之至少......個2θ值處之信號」。

如本文所用，「信號」或「峰」係指XRPD圖樣中以計數量測之強度處於局部最大值之點。一般熟習此項技術者將認識到，XRPD圖樣中之一或多個信號(或峰)可重疊，且可例如對肉眼不明顯可見。實際上，一般熟習此項技術者將認識到，一些業內認可之方法能夠且適於確定信號是否存在於圖樣中，諸如裏特沃爾德精修(Rietveld refinement)。

如本文所用，「在......度2θ處之信號」、「在......之2θ值處之信號」及/或「在選自......之至少......個2θ值處之信號」係指如在X射線粉末繞射實驗中所量測並觀察到之X射線反射位置(° 2θ)。

角度值之可重複性在±0.2° 2θ範圍內，亦即，角度值可在所列舉之角度值+0.2度2θ處、角度值-0.2度2θ處或在彼兩個端點(角度值+0.2度2θ及角度值-0.2度2θ)之間的任一值處。

如本文所用，術語「信號強度」及「峰強度」可互換地指在給定X射線粉末繞射圖內之相對信號強度。可影響相對信號或峰強度之因素包括樣品厚度及較佳定向(例如，結晶粒子不隨機分佈)。

如本文所用，術語「DSC」係指差示掃描量熱法之分析方法。

如本文所用，術語「TGA」係指熱重(或熱解重量)分析之分析方法。

如本文所用，「結晶水合物」為在晶格中包含化學計量或非化學計量水之晶體形式。在非化學計量水合物之情況下，結晶水合物中所存在之水量可隨至少相對濕度(「RH」)而變化。水之存在(或不存在)或水之不同量可引起X射線繞射圖峰位置偏移或峰之出現或消失。水之存在(或不存在)或水之不同量可引起質子、碳、氟、磷、氮、氯(或其他NMR活性核)固態NMR光譜中之峰偏移或甚至新峰出現。 化合物及組合物

在一些實施例中，本揭示案之至少一種實體為由以下結構式表示之化合物：

式 I其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中： X ¹ 係選自S及-C R ^2a 且 X ² 係選自S及-C R ^2b ，其中： X ¹ 及 X ² 中之一者為S；當 X ¹ 為S時，則 X ² 為-C R ^2b ；且當 X ² 為S時，則 X ¹ 為-C R ^2a ； R ¹ 係選自鹵素、氰基、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₃-C ₆環烷基及苯基，其中： R ¹ 之C ₁-C ₆烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、-OH、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)、-N(C ₁-C ₄烷基) ₂及C ₁-C ₄烷氧基之基團取代； R ¹ 之C ₁-C ₆烷氧基視情況經1至3個獨立地選自鹵素之基團取代； R ¹ 之C ₃-C ₆環烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、-OH、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)、-N(C ₁-C ₄烷基) ₂、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄烷氧基、-C(=O)NH ₂、-C(=O)NH(C ₁-C ₄烷基)及-C(=O)N(C ₁-C ₄烷基) ₂之基團取代；且 R ¹ 之苯基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、-OH、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)、-N(C ₁-C ₄烷基) ₂、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄烷氧基、-C(=O)NH ₂、-C(=O)NH(C ₁-C ₄烷基)及-C(=O)N(C ₁-C ₄烷基) ₂之基團取代； R ^2a 係選自氫、鹵素、氰基、-OH、=O及C ₁-C ₆烷基，其中： R ^2a 之C ₁-C ₆烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、-OH及C ₁-C ₄烷氧基之基團取代； R ^2b 係選自氫、鹵素、氰基、-OH、=O及C ₁-C ₆烷基； R ^3a 係選自鹵素、氰基、-OH、C ₁-C ₆烷基及=O；其中： R ^3a 之C ₁-C ₆烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基及-OH之基團取代； R ^3b 係選自C ₁-C ₂烷基及=O；其中： R ^3b 之C ₁-C ₂烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基及-OH之基團取代；當 R ^3a 係選自鹵素、氰基、-OH、C ₁-C ₆烷基時或當 R ^3b 係選自C ₁-C ₂烷基時，

在某些實施例中，本揭示案之化合物由以下結構式中之一者表示：

式 IIa式 IIb其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中： R ^2a 係選自氫、鹵素、氰基及C ₁-C ₄烷基；其中： R ^2a 之C ₁-C ₄烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、-OH及C ₁-C ₂烷氧基之基團取代； R ^2b 係選自氫、鹵素、氰基及C ₁-C ₄烷基；且 k為選自0、1及2之整數；且本文未具體定義之所有其他變數如前述實施例所定義。

在某些實施例中，在本揭示案之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽中， R ⁴ 係選自C ₁-C ₄烷基及

；其中： R ⁴ 之C ₁-C ₄烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、-OH、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)、-N(C ₁-C ₄烷基) ₂、C ₁-C ₂烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、5至6員雜環基、苯基及5至6員雜芳基之基團取代；且本文未具體定義之所有其他變數如前述實施例中之任一者所定義。

在某些實施例中，在本揭示案之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽中， R ⁴ 係選自C ₁-C ₂烷基及

；其中： R ⁴ 之C ₁-C ₂烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、-OH及5至6員雜環基之基團取代；且本文未具體定義之所有其他變數如前述實施例中之任一者所定義。

在某些實施例中，在本揭示案之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽中， R ⁴ 係選自-CH ₃、-CH ₂OH及(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基；且本文未具體定義之所有其他變數如前述實施例中之任一者所定義。

式 IIIa式 IIIb其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中：環 A在每次出現時係選自C ₃-C ₆環烷基、5至10員雜環基、苯基及5至10員雜芳基；其中每一者視情況經1、2、3、4或5個 R ^a 基團取代；且本文未具體定義之所有其他變數如前述實施例中之任一者所定義。

在某些實施例中，在本揭示案之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽中，環 A係選自環丙基、5至10員雜環基、苯基及5至9員雜芳基；其中每一者視情況經1、2、3、4或5個 R ^a 基團取代；且本文未具體定義之所有其他變數如前述實施例中之任一者所定義。

在某些實施例中，在本揭示案之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽中，環 A係選自環丙基、含有1至3個選自N及O之雜原子的5至10員雜環基、苯基及含有1至3個選自N及O之雜原子的5至9員雜芳基；其中每一者視情況經1、2、3、4或5個 R ^a 基團取代；且本文未具體定義之所有其他變數如前述實施例中之任一者所定義。

在某些實施例中，在本揭示案之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽中，環 A係選自環丙基、含有1至3個選自N及O之雜原子的5員雜環基、含有1至3個選自N及O之雜原子的6員雜環基、含有1至3個選自N及O之雜原子的9員雜環基、含有1至3個選自N及O之雜原子的10員雜環基、苯基、含有1至3個選自N及O之雜原子的5員雜芳基、含有1至3個選自N及O之雜原子的6員雜芳基、及含有1至3個選自N及O之雜原子的9員雜芳基；其中每一者視情況經1、2、3、4或5個 R ^a 基團取代；且本文未具體定義之所有其他變數如前述實施例中之任一者所定義。

在某些實施例中，在本揭示案之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽中，環 A係選自

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；其中每一者視情況經1、2、3、4或5個 R ^a 基團取代；且本文未具體定義之所有其他變數如前述實施例中之任一者所定義。

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及

在某些實施例中，在本揭示案之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽中， R ⁴ 係選自-CH ₃及環 A；其中環 A係選自

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及

在某些實施例中，在本揭示案之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽中， R ⁵ 係選自C ₁-C ₄烷基、-C(=O)O(C ₁-C ₂烷基)、C ₃-C ₆環烷基及5至10員雜環基；其中： R ⁵ 之C ₁-C ₄烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、-OH及C ₁-C ₂烷氧基之基團取代；且 R ⁵ 之C ₃-C ₆環烷基及5至10員雜環基各自視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、-OH、C ₁-C ₂烷基及C ₁-C ₂烷氧基之基團取代；且本文未具體定義之所有其他變數如前述實施例中之任一者所定義。

在某些實施例中，在本揭示案之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽中， R ⁵ 係選自C ₁-C ₂烷基、-C(=O)O(C ₁-C ₂烷基)、環丙基、環丁基及5至6員雜環基；其中： R ⁵ 之C ₁-C ₂烷基視情況經1至3個獨立地選自F、Cl、Br、氰基、-OH及C ₁-C ₂烷氧基之基團取代；且 R ⁵ 之環丙基、環丁基及5至6員雜環基各自視情況經1至3個獨立地選自F、Cl、Br、氰基、-OH、C ₁-C ₂烷基及C ₁-C ₂烷氧基之基團取代；且本文未具體定義之所有其他變數如前述實施例中之任一者所定義。

在某些實施例中，在本揭示案之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽中， R ⁵ 係選自-CH ₃、-CH ₂CH ₃、-CH ₂OH、-C(=O)OCH ₃、-CH ₂OCH ₃、-CH(CH ₃) ₂、環丙基、二氟環丙基及四氫-2H-哌喃基；且本文未具體定義之所有其他變數如前述實施例中之任一者所定義。

式 IVa式 IVb其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽；且本文未具體定義之所有其他變數如前述實施例中之任一者所定義。

在某些實施例中，在本揭示案之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽中， R ¹ 係選自氫、鹵素、氰基、-OH、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄烷氧基及C ₃-C ₆環烷基；其中： R ¹ 之C ₁-C ₄烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、-OH及C ₁-C ₂烷氧基之基團取代； R ¹ 之C ₁-C ₄烷氧基視情況經1至3個獨立選擇之鹵素基團取代；且 R ¹ 之C ₃-C ₆環烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、-OH及C ₁-C ₂烷氧基之基團取代；且本文未具體定義之所有其他變數如前述實施例中之任一者所定義。

在某些實施例中，在本揭示案之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽中， R ¹ 係選自F、Cl、Br、C ₁-C ₄烷基及C ₃-C ₆環烷基；其中： R ¹ 之C ₁-C ₄烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素及-OH之基團取代；且 R ¹ 之C ₃-C ₆環烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素及-OH之基團取代；且本文未具體定義之所有其他變數如前述實施例中之任一者所定義。

在某些實施例中，在本揭示案之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽中， R ¹ 係選自Cl、Br、-CH ₃、-CF ₃、-CH ₂CH ₃、-CH(CH ₃) ₂、-CH ₂CHF ₂、-CH ₂CH(CH ₃) ₂、二氟環丁基及環己基；且本文未具體定義之所有其他變數如前述實施例中之任一者所定義。

在某些實施例中，在本揭示案之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽中， R ¹ 為Cl；且本文未具體定義之所有其他變數如前述實施例中之任一者所定義。

在某些實施例中，在本揭示案之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽中， R ^3a 係選自鹵素、-OH及C ₁-C ₄烷基；其中： R ^3a 之C ₁-C ₄烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素及-OH之基團取代；且本文未具體定義之所有其他變數如前述實施例中之任一者所定義。

在某些實施例中，在本揭示案之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽中， R ^3a 係選自F、Cl、Br、-OH及C ₁-C ₂烷基；其中： R ^3a 之C ₁-C ₂烷基視情況經1至3個獨立地選自F、Cl及-OH之基團取代；且本文未具體定義之所有其他變數如前述實施例中之任一者所定義。

在某些實施例中，在本揭示案之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽中， R ^3a 係選自F、-OH、-CH ₃、-CHF ₂及-CH ₂OH；且本文未具體定義之所有其他變數如前述實施例中之任一者所定義。

式 Va式 Vb其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽；且本文未具體定義之所有其他變數如前述實施例中之任一者所定義。

在某些實施例中，在本揭示案之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽中， R ^a 在每次出現時獨立地選自鹵素、氰基、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₄烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₁-C ₆鹵烷氧基、-C(=O)N R ^hR ⁱ 、-N R ^hR ⁱ 、-N R ^h C(=O) R ^k 、-O R ^k 、-[O(CH ₂) _q ] _rO(C ₁-C ₆烷基)、-S(=O) ₂ R ^k 、-S(=O) ₂ N R ^hR ⁱ 、C ₃-C ₆環烷基、5至10員雜環基、苯基及5至8員雜芳基；其中： R ^a 之C ₁-C ₆烷基視情況經1至3個獨立地選自氰基、-C(=O)N R ^hR ⁱ 、-N R ^hR ⁱ 、-N R ^h C(=O) R ^k 、-N R ^h C(=O)O R ^k 、-N R ^h C(=O)N R ⁱR ^j 、-N R ^h S(=O) _pR ^k 、-O R ^k 、-S(=O) ₂ R ^k 、-S(=O) _p N R ^hR ⁱ 及C ₃-C ₆環烷基之基團取代； R ^a 之C ₃-C ₆環烷基、5至10員雜環基、苯基及5至8員雜芳基各自視情況經1至3個獨立地選自鹵素、C ₁-C ₂烷基及-O R ^k 之基團取代；其中： R ^h 、 R ⁱ 及 R ^j 在每次出現時各自獨立地選自氫、C ₁-C ₂烷基、環丙基及環丁基；其中： R ^h 、 R ⁱ 及 R ^j 中之任一者之C ₁-C ₂烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素及-OH之基團取代； R ^k 在每次出現時各自獨立地選自氫及C ₁-C ₄烷基；其中： R ^k 之C ₁-C ₄烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素及-OH之基團取代；且 q及 r各自為選自1、2及3之整數；且本文未具體定義之所有其他變數如前述實施例中之任一者所定義。

在某些實施例中，在本揭示案之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽中， R ^a 在每次出現時獨立地選自鹵素、氰基、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₄烷氧基、C ₁-C ₄鹵烷基、C ₁-C ₄鹵烷氧基、-C(=O)N R ^hR ⁱ 、-N R ^hR ⁱ 、-N R ^h C(=O) R ^k 、-O R ^k 、-[O(CH ₂) _q ] _rO(C ₁-C ₄烷基)、-S(=O) ₂ R ^k 、-S(=O) ₂ N R ^hR ⁱ 、環丙基、環丁基、5至6員雜環基、苯基及5至6員雜芳基；其中： R ^a 之C ₁-C ₆烷基視情況經1至3個獨立地選自氰基、-C(=O)N R ^hR ⁱ 、-N R ^hR ⁱ 、-O R ^k 、環丙基及環丁基之基團取代； R ^a 之環丙基、環丁基、5至6員雜環基、苯基及5至6員雜芳基各自視情況經1至3個獨立地選自鹵素、-CH ₃、-OH及-OCH ₃之基團取代；其中： R ^h 及 R ⁱ 在每次出現時各自獨立地選自氫、-CH ₃、環丙基及環丁基；其中： R ^h 及 R ⁱ 中之任一者之-CH ₃視情況經1至3個獨立地選自F、Cl及-OH之基團取代； R ^k 在每次出現時各自獨立地選自氫及-CH ₃；其中： R ^k 之-CH ₃視情況經1至3個獨立地選自鹵素及-OH之基團取代；且本文未具體定義之所有其他變數如前述實施例中之任一者所定義。

在某些實施例中，在本揭示案之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽中， R ^a 在每次出現時獨立地選自F、Cl、Br、氰基、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₂烷氧基、C ₁-C ₂鹵烷基、-C(=O)N R ^hR ⁱ 、-N R ^hR ⁱ 、-N R ^h C(=O) R ^k 、-O R ^k 、-[O(CH ₂) _q ] _rO(C ₁-C ₂烷基)、-S(=O) ₂ R ^k 、-S(=O) ₂ N R ^hR ⁱ 、環丙基、環丁基、5員雜環基、苯基及6員雜芳基；其中： R ^a 之C ₁-C ₆烷基視情況經1至3個獨立地選自氰基、-C(=O)N R ^hR ⁱ 、-O R ^k 及環丙基之基團取代； R ^a 之環丙基、環丁基、5至6員雜環基、苯基及5至6員雜芳基各自視情況經1至3個獨立地選自鹵素、-CH ₃、-OH及-OCH ₃之基團取代；其中： R ^h 及 R ⁱ 在每次出現時各自獨立地選自氫、-CH ₃及環丙基；其中： R ^h 及 R ⁱ 中之任一者之-CH ₃視情況經1至3個獨立地選自F、Cl及-OH之基團取代； R ^k 在每次出現時各自獨立地選自氫及-CH ₃；且 q及 r各自為選自1及2之整數；且本文未具體定義之所有其他變數如前述實施例中之任一者所定義。

在某些實施例中，在本揭示案之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽中， R ^a 在每次出現時獨立地選自F、氰基、-OH、-CH ₃、-CF ₃、-CH(CH ₃) ₂、-(CH ₂) ₂OH、-(CH ₂) ₂OCH ₃、-CH ₂CH(OH)C ₂H ₅、-CH ₂C(CH ₃)(CH ₂OH) ₂、-OCH ₃、-OCH ₂CH ₃、-[O(CH ₂) ₂] ₂OCH ₃、-CH ₂C(=O)NHCH ₃、-(CH ₂) ₂SO ₂CH ₃、-CH ₂C(=O)N(CH ₃) ₂、-CH ₂(環丙基)、-C(=O)NH ₂、-C(=O)NH(環丙基)、-NH ₂、-NHCH ₃、-N(CH ₃) ₂、-NHC(CH ₃) ₂CH ₂OH、-NHC(=O)CH ₃、-SO ₂CH ₃、-SO ₂NH ₂、環丙基、2-甲氧基苯基、N-甲基哌嗪基、四氫-2H-哌喃基、甲基吡唑基、吡啶基及四氫噻吩基1,1-二氧化物；且本文未具體定義之所有其他變數如前述實施例中之任一者所定義。

式 I'

式 IIa'式 IIb'

式 IIIa'式 IIIb'

式 IVa'式 IVb'

式 Va'式 Vb'其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽；且本文未具體定義之所有其他變數如前述實施例中之任一者所定義。

在某些實施例中，本揭示案之至少一種化合物係選自表I中所描繪之化合物1至220、其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。表I之化合物中之波形線(亦即，

)描繪兩個原子之間的鍵，且指示分子集合，諸如外消旋混合物、順式/反式異構體或( E)/( Z)異構體之混合立體化學的位置。表I之化合物中與原子相鄰之星號(例如，

)指示分子中之掌性位置。

在某些實施例中，本揭示案之至少一種化合物係選自表II中所描繪之化合物221至391、其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。表II之化合物中之波形線(亦即，

)描繪兩個原子之間的鍵，且指示分子集合，諸如外消旋混合物、順式/反式異構體或( E)/( Z)異構體之混合立體化學的位置。表II之化合物中與原子相鄰之星號(例如，

)指示分子中之掌性位置。

在某些實施例中，本揭示案之至少一種化合物係選自表I或表II中所描繪之化合物1至391、其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。

在某些實施例中，本揭示案之至少一種化合物係選自表III中所描繪之化合物、其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。表III之化合物中之波形線(亦即，

)描繪兩個原子之間的鍵，且指示分子集合，諸如外消旋混合物、順式/反式異構體或( E)/( Z)異構體之混合立體化學的位置。表III之化合物中與原子相鄰之星號(例如，

)指示分子中之掌性位置。表 I. 化合物 1 至 220

表 II. 化合物 221 至 391

表 III. 表 I 及表 II 中某些化合物之推斷立體化學

* 使用外消旋起始物質，所描繪之立體化學係相對於2種對映異構體之混合物而言 ¹3:2混合物 ²4.5:1混合物 ³2:1混合物 ⁴3:1混合物 ⁵5:1混合物 ⁶3.5:1混合物 ⁷2:1混合物

本揭示案之一些實施例包括以下之衍生物：化合物1至391 (例如，化合物1至220)或式 I、 IIa、 IIb、 IIIa、 IIIb、 IVa、 IVb、 Va、 Vb、 I'、 IIa'、 IIb'、 IIIa'、 IIIb'、 IVa'、 IVb'、 Va'、 Vb'、 I ₀ 、 IIa ₀ 、 IIb ₀ 、 IIIa ₀ 、 IIIb ₀ 、 IVa ₀ 、 IVb ₀ 、 Va ₀ 、 Vb ₀ 、 I' ₀ 、 IIa' ₀ 、 IIb' ₀ 、 IIIa' ₀ 、 IIIb' ₀ 、 IVa' ₀ 、 IVb' ₀ 、 Va' ₀ 及 Vb' ₀ 化合物(例如，式 I ₀ 、 IIa ₀ 、 IIb ₀ 、 IIIa ₀ 、 IIIb ₀ 、 IVa ₀ 、 IVb ₀ 、 Va ₀ 、 Vb ₀ 、 I' ₀ 、 IIa' ₀ , IIb' ₀ , IIIa' ₀ , IIIb' ₀ 、 IVa' ₀ 、 IVb' ₀ 、 Va' ₀ 及 Vb' ₀ 化合物)、其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，衍生物為矽衍生物，其中選自以下之化合物中之至少一個碳原子已由矽置換：化合物1至391 (例如，化合物1至220)或式 I、 IIa、 IIb、 IIIa、 IIIb、 IVa、 IVb、 Va、 Vb、 I'、 IIa'、 IIb'、 IIIa'、 IIIb'、 IVa'、 IVb'、 Va'、 Vb'、 I ₀ 、 IIa ₀ 、 IIb ₀ 、 IIIa ₀ 、 IIIb ₀ 、 IVa ₀ 、 IVb ₀ 、 Va ₀ 、 Vb ₀ 、 I' ₀ 、 IIa' ₀ 、 IIb' ₀ 、 IIIa' ₀ 、 IIIb' ₀ 、 IVa' ₀ 、 IVb' ₀ 、 Va' ₀ 及 Vb' ₀ 化合物(例如，式 I ₀ 、 IIa ₀ 、 IIb ₀ 、 IIIa ₀ 、 IIIb ₀ 、 IVa ₀ 、 IVb ₀ 、 Va ₀ 、 Vb ₀ 、 I' ₀ 、 IIa' ₀ 、 IIb' ₀ 、 IIIa' ₀ 、 IIIb' ₀ 、 IVa' ₀ 、 IVb' ₀ 、 Va' ₀ 及 Vb' ₀ 化合物)、其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，衍生物為硼衍生物，其中選自以下之化合物中之至少一個碳原子已由硼置換：化合物1至391 (例如，化合物1至220)或式 I、 IIa、 IIb、 IIIa、 IIIb、 IVa、 IVb、 Va、 Vb、 I'、 IIa'、 IIb'、 IIIa'、 IIIb'、 IVa'、 IVb'、 Va'、 Vb'、 I ₀ 、 IIa ₀ 、 IIb ₀ 、 IIIa ₀ 、 IIIb ₀ 、 IVa ₀ 、 IVb ₀ 、 Va ₀ 、 Vb ₀ 、 I' ₀ 、 IIa' ₀ 、 IIb' ₀ 、 IIIa' ₀ 、 IIIb' ₀ 、 IVa' ₀ 、 IVb' ₀ 、 Va' ₀ 及 Vb' ₀ 化合物(例如，式 I ₀ 、 IIa ₀ 、 IIb ₀ 、 IIIa ₀ 、 IIIb ₀ 、 IVa ₀ 、 IVb ₀ 、 Va ₀ 、 Vb ₀ 、 I' ₀ 、 IIa' ₀ 、 IIb' ₀ 、 IIIa' ₀ 、 IIIb' ₀ 、 IVa' ₀ 、 IVb' ₀ 、 Va' ₀ 及 Vb' ₀ 化合物)、其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，衍生物為磷衍生物，其中選自以下之化合物中之至少一個碳原子已由磷置換：化合物1至391 (例如，化合物1至220)或式 I、 IIa、 IIb、 IIIa、 IIIb、 IVa、 IVb、 Va、 Vb、 I'、 IIa'、 IIb'、 IIIa'、 IIIb'、 IVa'、 IVb'、 Va'、 Vb'、 I ₀ 、 IIa ₀ 、 IIb ₀ 、 IIIa ₀ 、 IIIb ₀ 、 IVa ₀ 、 IVb ₀ 、 Va ₀ 、 Vb ₀ 、 I' ₀ 、 IIa' ₀ 、 IIb' ₀ 、 IIIa' ₀ 、 IIIb' ₀ 、 IVa' ₀ 、 IVb' ₀ 、 Va' ₀ 及 Vb' ₀ 化合物(例如，式 I ₀ 、 IIa ₀ 、 IIb ₀ 、 IIIa ₀ 、 IIIb ₀ 、 IVa ₀ 、 IVb ₀ 、 Va ₀ 、 Vb ₀ 、 I' ₀ 、 IIa' ₀ 、 IIb' ₀ 、 IIIa' ₀ 、 IIIb' ₀ 、 IVa' ₀ 、 IVb' ₀ 、 Va' ₀ 及 Vb' ₀ 化合物)、其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，衍生物為矽衍生物，其中選自以下之化合物中之一個碳原子已由矽或矽衍生物(例如，-Si(CH ₃) ₂-或-Si(OH) ₂-)置換：化合物1至391 (例如，化合物1至220)或式 I、 IIa、 IIb、 IIIa、 IIIb、 IVa、 IVb、 Va、 Vb、 I'、 IIa'、 IIb'、 IIIa'、 IIIb'、 IVa'、 IVb'、 Va'、 Vb'、 I ₀ 、 IIa ₀ 、 IIb ₀ 、 IIIa ₀ 、 IIIb ₀ 、 IVa ₀ 、 IVb ₀ 、 Va ₀ 、 Vb ₀ 、 I' ₀ 、 IIa' ₀ 、 IIb' ₀ 、 IIIa' ₀ 、 IIIb' ₀ 、 IVa' ₀ 、 IVb' ₀ 、 Va' ₀ 及 Vb' ₀ 化合物(例如，式 I ₀ 、 IIa ₀ 、 IIb ₀ 、 IIIa ₀ 、 IIIb ₀ 、 IVa ₀ 、 IVb ₀ 、 Va ₀ 、 Vb ₀ 、 I' ₀ 、 IIa' ₀ 、 IIb' ₀ 、 IIIa' ₀ 、 IIIb' ₀ 、 IVa' ₀ 、 IVb' ₀ 、 Va' ₀ 及 Vb' ₀ 化合物)、其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。由矽置換之碳可為非芳族碳。在其他實施例中，氟已由矽衍生物(例如，-Si(CH ₃) ₃)置換。在一些實施例中，本揭示案之矽衍生物可包含一或多個由氘置換之氫原子。在一些實施例中，選自以下之化合物之矽衍生物可具有併入雜環中之矽：化合物1至391 (例如，化合物1至220)或式 I、 IIa、 IIb、 IIIa、 IIIb、 IVa、 IVb、 Va、 Vb、 I'、 IIa'、 IIb'、 IIIa'、 IIIb'、 IVa'、 IVb'、 Va'、 Vb'、 I ₀ 、 IIa ₀ 、 IIb ₀ 、 IIIa ₀ 、 IIIb ₀ 、 IVa ₀ 、 IVb ₀ 、 Va ₀ 、 Vb ₀ 、 I' ₀ 、 IIa' ₀ 、 IIb' ₀ 、 IIIa' ₀ 、 IIIb' ₀ 、 IVa' ₀ 、 IVb' ₀ 、 Va' ₀ 及 Vb' ₀ 化合物(例如，式 I ₀ 、 IIa ₀ 、 IIb ₀ 、 IIIa ₀ 、 IIIb ₀ 、 IVa ₀ 、 IVb ₀ 、 Va ₀ 、 Vb ₀ 、 I' ₀ 、 IIa' ₀ 、 IIb' ₀ 、 IIIa' ₀ 、 IIIb' ₀ 、 IVa' ₀ 、 IVb' ₀ 、 Va' ₀ 及 Vb' ₀ 化合物)、其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，衍生物為硼衍生物，其中選自以下之化合物中之一個碳原子已由硼或硼衍生物置換：化合物1至391 (例如，化合物1至220)或式 I、 IIa、 IIb、 IIIa、 IIIb、 IVa、 IVb、 Va、 Vb、 I'、 IIa'、 IIb'、 IIIa'、 IIIb'、 IVa'、 IVb'、 Va'、 Vb'、 I ₀ 、 IIa ₀ 、 IIb ₀ 、 IIIa ₀ 、 IIIb ₀ 、 IVa ₀ 、 IVb ₀ 、 Va ₀ 、 Vb ₀ 、 I' ₀ 、 IIa' ₀ 、 IIb' ₀ 、 IIIa' ₀ 、 IIIb' ₀ 、 IVa' ₀ 、 IVb' ₀ 、 Va' ₀ 及 Vb' ₀ 化合物(例如，式 I ₀ 、 IIa ₀ 、 IIb ₀ 、 IIIa ₀ 、 IIIb ₀ 、 IVa ₀ 、 IVb ₀ 、 Va ₀ 、 Vb ₀ 、 I' ₀ 、 IIa' ₀ 、 IIb' ₀ 、 IIIa' ₀ 、 IIIb' ₀ 、 IVa' ₀ 、 IVb' ₀ 、 Va' ₀ 及 Vb' ₀ 化合物)、其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，衍生物為磷衍生物，其中選自以下之化合物中之一個碳原子已由磷或磷衍生物置換：化合物1至391 (例如，化合物1至220)或式 I、 IIa、 IIb、 IIIa、 IIIb、 IVa、 IVb、 Va、 Vb、 I'、 IIa'、 IIb'、 IIIa'、 IIIb'、 IVa'、 IVb'、 Va'、 Vb'、 I ₀ 、 IIa ₀ 、 IIb ₀ 、 IIIa ₀ 、 IIIb ₀ 、 IVa ₀ 、 IVb ₀ 、 Va ₀ 、 Vb ₀ 、 I' ₀ 、 IIa' ₀ 、 IIb' ₀ 、 IIIa' ₀ 、 IIIb' ₀ 、 IVa' ₀ 、 IVb' ₀ 、 Va' ₀ 及 Vb' ₀ 化合物(例如，式 I ₀ 、 IIa ₀ 、 IIb ₀ 、 IIIa ₀ 、 IIIb ₀ 、 IVa ₀ 、 IVb ₀ 、 Va ₀ 、 Vb ₀ 、 I' ₀ 、 IIa' ₀ 、 IIb' ₀ 、 IIIa' ₀ 、 IIIb' ₀ 、 IVa' ₀ 、 IVb' ₀ 、 Va' ₀ 及 Vb' ₀ 化合物)、其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。

本揭示案之另一個態樣提供包含至少一種化合物之醫藥組合物，該至少一種化合物係根據選自以下之任一式：式 I、 IIa、 IIb、 IIIa、 IIIb、 IVa、 IVb、 Va、 Vb、 I'、 IIa'、 IIb'、 IIIa'、 IIIb'、 IVa'、 IVb'、 Va'、 Vb' 、 I ₀ 、 IIa ₀ 、 IIb ₀ 、 IIIa ₀ 、 IIIb ₀ 、 IVa ₀ 、 IVb ₀ 、 Va ₀ 、 Vb ₀ 、 I' ₀ 、 IIa' ₀ 、 IIb' ₀ 、 IIIa' ₀ 、 IIIb' ₀ 、 IVa' ₀ 、 IVb' ₀ 、 Va' ₀ 及 Vb' ₀ (例如，式 I ₀ 、 IIa ₀ 、 IIb ₀ 、 IIIa ₀ 、 IIIb ₀ 、 IVa ₀ 、 IVb ₀ 、 Va ₀ 、 Vb ₀ 、 I' ₀ 、 IIa' ₀ 、 IIb' ₀ 、 IIIa' ₀ 、 IIIb' ₀ 、 IVa' ₀ 、 IVb' ₀ 、 Va' ₀ 及 Vb' ₀ 化合物)及化合物1至391 (例如，化合物1至220)、其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，向有需要之患者投與包含至少一種化合物之醫藥組合物，該至少一種化合物係選自式 I、 IIa、 IIb、 IIIa、 IIIb、 IVa、 IVb、 Va、 Vb、 I'、 IIa'、 IIb'、 IIIa'、 IIIb'、 IVa'、 IVb'、 Va'、 Vb'、 I ₀ 、 IIa ₀ 、 IIb ₀ 、 IIIa ₀ 、 IIIb ₀ 、 IVa ₀ 、 IVb ₀ 、 Va ₀ 、 Vb ₀ 、 I' ₀ 、 IIa' ₀ 、 IIb' ₀ 、 IIIa' ₀ 、 IIIb' ₀ 、 IVa' ₀ 、 IVb' ₀ 、 Va' ₀ 及 Vb' ₀ (例如，式 I ₀ 、 IIa ₀ 、 IIb ₀ 、 IIIa ₀ 、 IIIb ₀ 、 IVa ₀ 、 IVb ₀ 、 Va ₀ 、 Vb ₀ 、 I' ₀ 、 IIa' ₀ 、 IIb' ₀ 、 IIIa' ₀ 、 IIIb' ₀ 、 IVa' ₀ 、 IVb' ₀ 、 Va' ₀ 及 Vb' ₀ 化合物) 及化合物1至391 (例如，化合物1至220)、其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。

醫藥組合物可進一步包含至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，至少一種醫藥學上可接受之載劑係選自醫藥學上可接受之媒劑及醫藥學上可接受之佐劑。在一些實施例中，至少一種醫藥學上可接受劑係選自醫藥學上可接受之填充劑、崩解劑、表面活性劑、黏合劑及潤滑劑。

亦應了解，本揭示案之醫藥組合物可用於組合療法中；亦即，本文所述之醫藥組合物可進一步包含至少一種額外活性治療劑。或者，包含至少一種化合物之醫藥組合物可作為單獨之組合物在包含至少一種其他活性治療劑之組合物同時、之前或之後投與，該至少一種化合物係選自式 I、 IIa、 IIb、 IIIa、 IIIb、 IVa、 IVb、 Va、 Vb、 I'、 IIa'、 IIb'、 IIIa'、 IIIb'、 IVa'、 IVb'、 Va'、 Vb'、 I ₀ 、 IIa ₀ 、 IIb ₀ 、 IIIa ₀ 、 IIIb ₀ 、 IVa ₀ 、 IVb ₀ 、 Va ₀ 、 Vb ₀ 、 I' ₀ 、 IIa' ₀ 、 IIb' ₀ 、 IIIa' ₀ 、 IIIb' ₀ 、 IVa' ₀ 、 IVb' ₀ 、 Va' ₀ 及 Vb' ₀ 化合物(例如，選自式 I ₀ 、 IIa ₀ 、 IIb ₀ 、 IIIa ₀ 、 IIIb ₀ 、 IVa ₀ 、 IVb ₀ 、 Va ₀ 、 Vb ₀ 、 I' ₀ 、 IIa' ₀ 、 IIb' ₀ 、 IIIa' ₀ 、 IIIb' ₀ 、 IVa' ₀ 、 IVb' ₀ 、 Va' ₀ 及 Vb' ₀ 化合物)、其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，包含選自化合物1至391 (例如，選自化合物1至220)、其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的至少一種化合物之醫藥組合物可作為單獨之組合物在包含至少一種其他活性治療劑之組合物同時、之前或之後投與。

如上文所述，本文所揭示之醫藥組合物可視情況進一步包含至少一種醫藥學上可接受之載劑。至少一種醫藥學上可接受之載劑可選自佐劑及媒劑。如本文所用，至少一種醫藥學上可接受之載劑包括適於所需特定劑型之任何及所有溶劑、稀釋劑、其他液體媒劑、分散助劑、懸浮助劑、表面活性劑、等張劑、增稠劑、乳化劑、防腐劑、固體黏合劑及潤滑劑。Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版, 2005, D.B. Troy編, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia，及 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, J. Swarbrick及J. C. Boylan編, 1988至1999, Marcel Dekker, New York揭示用於調配醫藥組合物之各種載劑及其製備之已知技術。除非任何習用載劑因諸如產生任何非所需之生物作用或另外以有害方式與醫藥組合物中之任何其他組分相互作用而與本揭示案之化合物不相容，否則預期該載劑之使用處於本揭示案之範疇內。適合之醫藥學上可接受之載劑的非限制性實例包括但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸及山梨酸鉀)、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽及電解質(諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉及鋅鹽)、膠狀二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、羊毛脂、糖(諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖)、澱粉(諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉)、纖維素及其衍生物(諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素)、粉末狀黃蓍膠、麥芽、明膠、滑石、賦形劑(諸如可可脂及栓劑蠟)、油(諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油)、二醇(諸如丙二醇及聚乙二醇)、酯(諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯)、瓊脂、緩衝劑(諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁)、海藻酸、無熱原水、等張鹽水、林格氏溶液(Ringer's solution)、乙醇、磷酸鹽緩衝溶液、無毒相容性潤滑劑(諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)、著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、調味劑、芳香劑、防腐劑及抗氧化劑。

在本揭示案之一些實施例中，本文所述之化合物及醫藥組合物用於治療FSGS及/或NDKD。在一些實施例中，FSGS由APOL1介導。在一些實施例中，NDKD由APOL1介導。

在一些實施例中，本揭示案之方法包括向有需要之患者投與選自以下之至少一種實體：式 I、 IIa、 IIb、 IIIa、 IIIb、 IVa、 IVb、 Va、 Vb、 I'、 IIa'、 IIb'、 IIIa'、 IIIb'、 IVa'、 IVb'、 Va'、 Vb'、 I ₀ 、 IIa ₀ 、 IIb ₀ 、 IIIa ₀ 、 IIIb ₀ 、 IVa ₀ 、 IVb ₀ 、 Va ₀ 、 Vb ₀ 、 I' ₀ 、 IIa' ₀ 、 IIb' ₀ 、 IIIa' ₀ 、 IIIb' ₀ 、 IVa' ₀ 、 IVb' ₀ 、 Va' ₀ 及 Vb' ₀ 化合物(例如，式 I ₀ 、 IIa ₀ 、 IIb ₀ 、 IIIa ₀ 、 IIIb ₀ 、 IVa ₀ 、 IVb ₀ 、 Va ₀ 、 Vb ₀ 、 I' ₀ 、 IIa' ₀ 、 IIb' ₀ 、 IIIa' ₀ 、 IIIb' ₀ 、 IVa' ₀ 、 IVb' ₀ 、 Va' ₀ 及 Vb' ₀ 化合物)、其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，式 I化合物係選自化合物1至391 (例如，選自化合物1至220)、其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該有需要之患者具有 APOL1遺傳變異體，亦即G1：S342G:I384M及G2：N388del:Y389del。

本揭示案之另一個態樣提供抑制APOL1活性之方法，該方法包括使該APOL1與選自以下之至少一種實體接觸：式 I、 IIa、 IIb、 IIIa、 IIIb、 IVa、 IVb、 Va、 Vb、 I'、 IIa'、 IIb'、 IIIa'、 IIIb'、 IVa'、 IVb'、 Va'、 Vb'、 I ₀ 、 IIa ₀ 、 IIb ₀ 、 IIIa ₀ 、 IIIb ₀ 、 IVa ₀ 、 IVb ₀ 、 Va ₀ 、 Vb ₀ 、 I' ₀ 、 IIa' ₀ 、 IIb' ₀ 、 IIIa' ₀ 、 IIIb' ₀ 、 IVa' ₀ 、 IVb' ₀ 、 Va' ₀ 及 Vb' ₀ 化合物(例如，式 I ₀ 、 IIa ₀ 、 IIb ₀ 、 IIIa ₀ 、 IIIb ₀ 、 IVa ₀ 、 IVb ₀ 、 Va ₀ 、 Vb ₀ 、 I' ₀ 、 IIa' ₀ 、 IIb' ₀ 、 IIIa' ₀ 、 IIIb' ₀ 、 IVa' ₀ 、 IVb' ₀ 、 Va' ₀ 及 Vb' ₀ 化合物)、其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，抑制APOL1活性之方法包括使該APOL1與選自化合物1至391 (例如，選自化合物1至220)、其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的至少一種實體接觸。 非限制性例示性實施例 1

本揭示案之一些實施例包括但不限於： 1. 一種由以下結構式表示之化合物：

式 I其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中： X ¹ 係選自S及-C R ^2a 且 X ² 係選自S及-C R ^2b ，其中： X ¹ 及 X ² 中之一者為S；當 X ¹ 為S時，則 X ² 為-C R ^2b ；且當 X ² 為S時，則 X ¹ 為-C R ^2a ； R ¹ 係選自氫、鹵素、氰基、-OH、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₃-C ₆環烷基及苯基，其中： R ¹ 之C ₁-C ₆烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、-OH、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)、-N(C ₁-C ₄烷基) ₂及C ₁-C ₄烷氧基之基團取代； R ¹ 之C ₁-C ₆烷氧基視情況經1至3個獨立地選自鹵素之基團取代； R ¹ 之C ₃-C ₆環烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、-OH、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)、-N(C ₁-C ₄烷基) ₂、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄烷氧基、-C(=O)NH ₂、-C(=O)NH(C ₁-C ₄烷基)及-C(=O)N(C ₁-C ₄烷基) ₂之基團取代；且 R ¹ 之苯基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、-OH、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)、-N(C ₁-C ₄烷基) ₂、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄烷氧基、-C(=O)NH ₂、-C(=O)NH(C ₁-C ₄烷基)及-C(=O)N(C ₁-C ₄烷基) ₂之基團取代； R ^2a 係選自氫、鹵素、氰基、-OH、=O及C ₁-C ₆烷基，其中： R ^2a 之C ₁-C ₆烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、-OH及C ₁-C ₄烷氧基之基團取代； R ^2b 係選自氫、鹵素、氰基、-OH、=O及C ₁-C ₆烷基； R ^3a 係選自鹵素、氰基、-OH、C ₁-C ₆烷基及=O；其中： R ^3a 之C ₁-C ₆烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基及-OH之基團取代； R ^3b 係選自C ₁-C ₂烷基及=O；其中： R ^3b 之C ₁-C ₂烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基及-OH之基團取代；當 R ^3a 係選自鹵素、氰基、-OH、C ₁-C ₆烷基時或當 R ^3b 係選自C ₁-C ₂烷基時，

，其中： R ⁴ 之C ₁-C ₆烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、-OH、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)、-N(C ₁-C ₄烷基) ₂、C ₁-C ₄烷氧基、-C(=O)NH ₂、-C(=O)NH(C ₁-C ₄烷基)、-C(=O)N(C ₁-C ₄烷基) ₂、C ₃-C ₆環烷基、5至10員雜環基、苯基及5至10員雜芳基之基團取代；環 A係選自C ₃-C ₁₂碳環基、3至12員雜環基、C ₆及C ₁₀芳基及5至10員雜芳基，其中環 A視情況經1、2、3、4或5個 R ^a 基團取代；其中： R ^a 在每次出現時獨立地選自鹵素、氰基、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₁-C ₆鹵烯基、C ₁-C ₆鹵烷氧基、-C(=O)N R ^hR ⁱ 、-N R ^hR ⁱ 、-N R ^h C(=O) R ^k 、-N R ^h C(=O)O R ^k 、-N R ^h C(=O)N R ⁱR ^j 、-N R ^h S(=O) _p R ^k 、-O R ^k 、-OC(=O) R ^k 、-OC(=O)O R ^k 、-OC(=O)N R ^hR ⁱ 、-[O(CH ₂) _q ] _rO(C ₁-C ₆烷基)、-S(=O) _pR ^k 、-S(=O) _p N R ^hR ⁱ 、-C(=O)O R ^k 、C ₃-C ₁₂碳環基、3至12員雜環基、C ₆及C ₁₀芳基及5至10員雜芳基；其中： R ^a 之C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基及C ₂-C ₆烯基各自視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：C ₆至C ₁₀芳基(視情況經1至3個 R ^m 基團取代)、5至10員雜環基(視情況經1至3個 R ^m 基團取代)、5至10員雜芳基(視情況經1至3個 R ^m 基團取代)、氰基、-C(=O) R ^k 、-C(=O)O R ^k 、-C(=O)N R ^hR ⁱ 、-N R ^hR ⁱ 、-N R ^h C(=O) R ^k 、-N R ^h C(=O)O R ^k 、-N R ^h C(=O)N R ⁱR ^j 、-N R ^h S(=O) _pR ^k 、-O R ^k 、-OC(=O) R ^k 、-OC(=O)O R ^k 、-OC(=O)N R ^hR ⁱ 、-S(=O) _pR ^k 、-S(=O) _p N R ^hR ⁱ 及C ₃-C ₆碳環基(視情況經1至3個 R ^m 基團取代)； R ^a 之C ₃-C ₁₂碳環基、3至12員雜環基、C ₆及C ₁₀芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、C ₁-C ₄烷基、-N R ^hR ⁱ 及-O R ^k 之基團取代；其中： R ^h 、 R ⁱ 及 R ^j 在每次出現時各自獨立地選自氫、C ₁-C ₄烷基、C ₆-C ₁₀芳基及C ₃-C ₆環烷基；其中： R ^h 、 R ⁱ 及 R ^j 中之任一者之C ₁-C ₄烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基及-OH之基團取代； R ^k 在每次出現時各自獨立地選自氫、C ₁-C ₄烷基、5至10員雜環基及C ₃-C ₆碳環基；其中： R ^k 中之任一者之C ₁-C ₄烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基及-OH之基團取代； R ^m 在每次出現時獨立地選自鹵素、氰基、側氧基、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、-S(=O) _pR ^k 及-O R ^k ；其中： R ^m 之C ₁-C ₆烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基及-OH之基團取代； R ⁵ 係選自C ₁-C ₆烷基、-C(=O)O(C ₁-C ₄烷基)、C ₃-C ₁₂碳環基、3至12員雜環基、C ₆及C ₁₀芳基及5至10員雜芳基；其中： R ⁵ 之C ₁-C ₆烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、-OH、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)、-N(C ₁-C ₄烷基) ₂、C ₁-C ₄烷氧基、-C(=O)NH ₂、-C(=O)NH(C ₁-C ₄烷基)及-C(=O)N(C ₁-C ₄烷基) ₂之基團取代； R ⁵ 之C ₃-C ₁₂碳環基、3至12員雜環基、C ₆及C ₁₀芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、氰基、-OH、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基) (視情況經-OH取代)、-N(C ₁-C ₄烷基) ₂、C ₁-C ₅烷基(視情況經-OH取代)、C ₁-C ₄烷氧基、-C(=O)NH ₂、-C(=O)NH(C ₁-C ₄烷基)、-NHC(=O)(C ₁-C ₄烷基)、-C(=O)(C ₁-C ₄烷氧基)及-C(=O)N(C ₁-C ₄烷基) ₂； k為選自0、1及2之整數，其中：當 R ^3a 係選自鹵素、氰基、-OH及C ₁-C ₆烷基時，k為1或2；且當 R ^3a 為=O時，k為1； m為選自0、1及2之整數，其中：當 R ^3b 係選自C ₁-C ₂烷基時，m為1或2；且當 R ^3b 為=O時， m為1； p為選自1及2之整數；且 q及 r各自為選自1、2、3及4之整數。 2. 根據實施例1之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物由以下結構式中之一者表示：

式 IIa式 IIb或其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中： R ^2a 係選自氫、鹵素、氰基及C ₁-C ₄烷基；其中： R ^2a 之C ₁-C ₄烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、-OH及C ₁-C ₂烷氧基之基團取代； R ^2b 係選自氫、鹵素、氰基及C ₁-C ₄烷基；且 k為選自0、1及2之整數；且本文未具體定義之所有其他變數如實施例1所定義。 3. 根據實施例1或實施例2之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ⁴ 係選自C ₁-C ₄烷基及

；其中： R ⁴ 之C ₁-C ₄烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、-OH、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)、-N(C ₁-C ₄烷基) ₂、C ₁-C ₂烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、5至6員雜環基、苯基及5至6員雜芳基之基團取代；且本文未具體定義之所有其他變數如實施例1或實施例2所定義。 4. 根據實施例1至3中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ⁴ 係選自C ₁-C ₂烷基及

；其中： R ⁴ 之C ₁-C ₂烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、-OH及5至6員雜環基之基團取代；且本文未具體定義之所有其他變數如實施例1至3中任一項所定義。 5. 根據實施例1至4中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ⁴ 係選自-CH ₃、-CH ₂OH及(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基；且本文未具體定義之所有其他變數如實施例1至4中任一項所定義。 6. 根據實施例1至4中任一項之化合物，其中該化合物由以下結構式中之一者表示：

式 IIIa式 IIIb其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中：環 A在每次出現時係選自C ₃-C ₆環烷基、5至10員雜環基、苯基及5至10員雜芳基；其中每一者視情況經1、2、3、4或5個 R ^a 基團取代；且本文未具體定義之所有其他變數如實施例1至5中任一項所定義。 7. 根據實施例1至4及6中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中環 A係選自環丙基、5至10員雜環基、苯基及5至9員雜芳基；其中每一者視情況經1、2、3、4或5個 R ^a 基團取代；且本文未具體定義之所有其他變數如實施例1至6中任一項所定義。 8. 根據實施例1至4、6及7中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中環 A係選自環丙基、含有1至3個選自N及O之雜原子的5至10員雜環基、苯基及含有1至3個選自N及O之雜原子的5至9員雜芳基；其中每一者視情況經1、2、3、4或5個 R ^a 基團取代；且本文未具體定義之所有其他變數如實施例1至7中任一項所定義。 9. 根據實施例1至4及6至8中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中環 A係選自環丙基、含有1至3個選自N及O之雜原子的5員雜環基、含有1至3個選自N及O之雜原子的6員雜環基、含有1至3個選自N及O之雜原子的9員雜環基、含有1至3個選自N及O之雜原子的10員雜環基、苯基、含有1至3個選自N及O之雜原子的5員雜芳基、含有1至3個選自N及O之雜原子的6員雜芳基、及含有1至3個選自N及O之雜原子的9員雜芳基；其中每一者視情況經1、2、3、4或5個 R ^a 基團取代；且本文未具體定義之所有其他變數如實施例1至8中任一項所定義。 10. 根據實施例1至4及6至9中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中環 A係選自

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及

；其中每一者視情況經1、2、3、4或5個 R ^a 基團取代；且本文未具體定義之所有其他變數如實施例1至9中任一項所定義。 11. 根據實施例1至4及6至10中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中環 A係選自

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及

；其中每一者視情況經1、2、3、4或5個 R ^a 基團取代；且本文未具體定義之所有其他變數如實施例1至4及6至10中任一項所定義。 12. 根據實施例1至4及6至11中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ⁴ 係選自-CH ₃及環 A；其中環 A係選自

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及

；其中每一者視情況經1、2、3、4或5個 R ^a 基團取代；且本文未具體定義之所有其他變數如實施例1至4及6至11中任一項所定義。 13. 根據實施例1至12中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ⁵ 係選自C ₁-C ₄烷基、-C(=O)O(C ₁-C ₂烷基)、C ₃-C ₆環烷基及5至10員雜環基；其中： R ⁵ 之C ₁-C ₄烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、-OH及C ₁-C ₂烷氧基之基團取代；且 R ⁵ 之C ₃-C ₆環烷基及5至10員雜環基各自視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、-OH、C ₁-C ₂烷基及C ₁-C ₂烷氧基之基團取代；且本文未具體定義之所有其他變數如實施例1至12中任一項所定義。 14. 根據實施例1至13中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ⁵ 係選自C ₁-C ₂烷基、-C(=O)O(C ₁-C ₂烷基)、環丙基、環丁基及5至6員雜環基；其中： R ⁵ 之C ₁-C ₂烷基視情況經1至3個獨立地選自F、Cl、Br、氰基、-OH及C ₁-C ₂烷氧基之基團取代；且 R ⁵ 之環丙基、環丁基及5至6員雜環基各自視情況經1至3個獨立地選自F、Cl、Br、氰基、-OH、C ₁-C ₂烷基及C ₁-C ₂烷氧基之基團取代；且本文未具體定義之所有其他變數如實施例1至13中任一項所定義。 15. 根據實施例1至14中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ⁵ 係選自-CH ₃、-CH ₂CH ₃、-CH ₂OH、-C(=O)OCH ₃、-CH ₂OCH ₃、-CH(CH ₃) ₂、環丙基、二氟環丙基及四氫-2H-哌喃基；且本文未具體定義之所有其他變數如實施例1至14中任一項所定義。 16. 根據實施例1至4及6至15中任一項之化合物，其中該化合物由以下結構式中之一者表示：

式 IVa式 IVb其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽；且本文未具體定義之所有其他變數如實施例1至4及6至15中任一項所定義。 17. 根據實施例1至16中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ¹ 係選自氫、鹵素、氰基、-OH、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄烷氧基及C ₃-C ₆環烷基；其中： R ¹ 之C ₁-C ₄烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、-OH及C ₁-C ₂烷氧基之基團取代； R ¹ 之C ₁-C ₄烷氧基視情況經1至3個獨立選擇之鹵素基團取代；且 R ¹ 之C ₃-C ₆環烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、-OH及C ₁-C ₂烷氧基之基團取代；且本文未具體定義之所有其他變數如實施例1至16中任一項所定義。 18. 根據實施例1至17中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ¹ 係選自F、Cl、Br、C ₁-C ₄烷基及C ₃-C ₆環烷基；其中： R ¹ 之C ₁-C ₄烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素及-OH之基團取代；且 R ¹ 之C ₃-C ₆環烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素及-OH之基團取代；且本文未具體定義之所有其他變數如實施例1至17中任一項所定義。 19. 根據實施例1至18中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ¹ 係選自F、Cl、Br、C ₁-C ₄烷基及C ₃-C ₆環烷基；其中： R ¹ 之C ₁-C ₄烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素及-OH之基團取代；且本文未具體定義之所有其他變數如實施例1至18中任一項所定義。 20. 根據實施例1至18中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ¹ 係選自Cl、Br、-CH ₃、-CF ₃、-CH ₂CH ₃、-CH(CH ₃) ₂、-CH ₂CHF ₂、-CH ₂CH(CH ₃) ₂、二氟環丁基及環己基。 21. 根據實施例1至20中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ¹ 為Cl；且本文未具體定義之所有其他變數如實施例1至20中任一項所定義。 22. 根據實施例1至21中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ^3a 係選自鹵素、-OH及C ₁-C ₄烷基；其中： R ^3a 之C ₁-C ₄烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素及-OH之基團取代；且本文未具體定義之所有其他變數如實施例1至21中任一項所定義。 23. 根據實施例1至22中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ^3a 係選自F、Cl、Br、-OH及C ₁-C ₂烷基；其中： R ^3a 之C ₁-C ₂烷基視情況經1至3個獨立地選自F、Cl及-OH之基團取代；且本文未具體定義之所有其他變數如實施例1至22中任一項所定義。 24. 根據實施例1至23中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ^3a 係選自F、-OH、-CH ₃、-CHF ₂及CH ₂OH；且本文未具體定義之所有其他變數如實施例1至23中任一項所定義。 25. 根據實施例1至4及6至24中任一項之化合物，其中該化合物由以下結構式中之一者表示：

式 Va式 Vb其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽；且本文未具體定義之所有其他變數如實施例1至4及6至24中任一項所定義。 26. 根據實施例1至4及6至25中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ^a 在每次出現時獨立地選自鹵素、氰基、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₄烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₁-C ₆鹵烷氧基、-C(=O)N R ^hR ⁱ 、-N R ^hR ⁱ 、-N R ^h C(=O) R ^k 、-O R ^k 、-[O(CH ₂) _q ] _rO(C ₁-C ₆烷基)、-S(=O) ₂ R ^k 、-S(=O) ₂ N R ^hR ⁱ 、C ₃-C ₆環烷基、5至10員雜環基、苯基及5至8員雜芳基；其中： R ^a 之C ₁-C ₆烷基視情況經1至3個獨立地選自氰基、-C(=O)N R ^hR ⁱ 、-N R ^hR ⁱ 、-N R ^h C(=O) R ^k 、-N R ^h C(=O)O R ^k 、-N R ^h C(=O)N R ⁱR ^j 、-N R ^h S(=O) _pR ^k 、-O R ^k 、-S(=O) ₂ R ^k 、-S(=O) _p N R ^hR ⁱ 及C ₃-C ₆環烷基之基團取代； R ^a 之C ₃-C ₆環烷基、5至10員雜環基、苯基及5至8員雜芳基各自視情況經1至3個獨立地選自鹵素、C ₁-C ₂烷基及-O R ^k 之基團取代；其中： R ^h 、 R ⁱ 及 R ^j 在每次出現時各自獨立地選自氫、C ₁-C ₂烷基、環丙基及環丁基；其中： R ^h 、 R ⁱ 及 R ^j 中之任一者之C ₁-C ₂烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素及-OH之基團取代； R ^k 在每次出現時各自獨立地選自氫及C ₁-C ₄烷基；其中： R ^k 之C ₁-C ₄烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素及-OH之基團取代；且 q及 r各自為選自1、2及3之整數；且本文未具體定義之所有其他變數如實施例1至4及6至25中任一項所定義。 27. 根據實施例1至4及6至26中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ^a 在每次出現時獨立地選自鹵素、氰基、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₄烷氧基、C ₁-C ₄鹵烷基、C ₁-C ₄鹵烷氧基、-C(=O)N R ^hR ⁱ 、-N R ^hR ⁱ 、-N R ^h C(=O) R ^k 、-O R ^k 、-[O(CH ₂) _q ] _rO(C ₁-C ₄烷基)、-S(=O) ₂ R ^k 、-S(=O) ₂ N R ^hR ⁱ 、環丙基、環丁基、5至6員雜環基、苯基及5至6員雜芳基；其中： R ^a 之C ₁-C ₆烷基視情況經1至3個獨立地選自氰基、-C(=O)N R ^hR ⁱ 、-N R ^hR ⁱ 、-O R ^k 、環丙基及環丁基之基團取代； R ^a 之環丙基、環丁基、5至6員雜環基、苯基及5至6員雜芳基各自視情況經1至3個獨立地選自鹵素、-CH ₃、-OH及-OCH ₃之基團取代；其中： R ^h 及 R ⁱ 在每次出現時各自獨立地選自氫、-CH ₃、環丙基及環丁基；其中： R ^h 及 R ⁱ 中之任一者之-CH ₃視情況經1至3個獨立地選自F、Cl及-OH之基團取代； R ^k 在每次出現時各自獨立地選自氫及-CH ₃；其中： R ^k 之-CH ₃視情況經1至3個獨立地選自鹵素及-OH之基團取代；且本文未具體定義之所有其他變數如實施例1至4及6至26中任一項所定義。 28. 根據實施例1至4及6至27中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ^a 在每次出現時獨立地選自F、Cl、Br、氰基、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₂烷氧基、C ₁-C ₂鹵烷基、-C(=O)N R ^hR ⁱ 、-N R ^hR ⁱ 、-N R ^h C(=O) R ^k 、-O R ^k 、-[O(CH ₂) _q ] _rO(C ₁-C ₂烷基)、-S(=O) ₂ R ^k 、-S(=O) ₂ N R ^hR ⁱ 、環丙基、環丁基、5員雜環基、苯基及6員雜芳基；其中： R ^a 之C ₁-C ₆烷基視情況經1至3個獨立地選自氰基、-C(=O)N R ^hR ⁱ 、-O R ^k 及環丙基之基團取代； R ^a 之環丙基、環丁基、5至6員雜環基、苯基及5至6員雜芳基各自視情況經1至3個獨立地選自鹵素、-CH ₃、-OH及-OCH ₃之基團取代；其中： R ^h 及 R ⁱ 在每次出現時各自獨立地選自氫、-CH ₃及環丙基；其中： R ^h 及 R ⁱ 中之任一者之-CH ₃視情況經1至3個獨立地選自F、Cl及-OH之基團取代； R ^k 在每次出現時各自獨立地選自氫及-CH ₃；且 q及 r各自為選自1及2之整數；且本文未具體定義之所有其他變數如實施例1至4及6至27中任一項所定義。 29. 根據實施例1至4及6至28中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ^a 在每次出現時獨立地選自F、氰基、-OH、-CH ₃、-CF ₃、-CH(CH ₃) ₂、-(CH ₂) ₂OH、-(CH ₂) ₂OCH ₃、-CH ₂CH(OH)C ₂H ₅、-CH ₂C(CH ₃)(CH ₂OH) ₂、-OCH ₃、-OCH ₂CH ₃、-[O(CH ₂) ₂] ₂OCH ₃、-CH ₂C(=O)NHCH ₃、-(CH ₂) ₂SO ₂CH ₃、-CH ₂C(=O)N(CH ₃) ₂、-CH ₂(環丙基)、-C(=O)NH ₂、-C(=O)NH(環丙基)、-NH ₂、-NHCH ₃、-N(CH ₃) ₂、-NHC(CH ₃) ₂CH ₂OH、-NHC(=O)CH ₃、-SO ₂CH ₃、-SO ₂NH ₂、環丙基、2-甲氧基苯基、N-甲基哌嗪基、四氫-2H-哌喃基、甲基吡唑基、吡啶基及四氫噻吩基1,1-二氧化物；且本文未具體定義之所有其他變數如實施例1至4及6至28中任一項所定義。 30. 根據實施例1之化合物，其中該化合物由以下結構式中之一者表示：

式 I'

式 IIa'式 IIb'

式 IIIa'式 IIIb'

式 IVa'式 IVb'

式 Va'式 Vb'其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽；且本文未具體定義之所有其他變數如前述實施例中任一項所定義。 31. 一種化合物，該化合物係選自表I之化合物、其互變異構體、彼等化合物及互變異構體之氘化衍生物、及前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。 32. 一種化合物，該化合物係選自表II之化合物、其互變異構體、彼等化合物及互變異構體之氘化衍生物、及前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。 33. 一種化合物，該化合物係選自表III之化合物、其互變異構體、彼等化合物及互變異構體之氘化衍生物、及前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。 34. 一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含根據實施例1至33中任一項之至少一種化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。 35. 一種治療局灶性節段性腎小球硬化及/或非糖尿病性腎病之方法，該方法包括向有需要之患者投與根據實施例1至33中任一項之至少一種化合物或根據實施例34之醫藥組合物。 36. 根據實施例1至33中任一項之至少一種化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽或根據實施例34之醫藥組合物的用途，其係用於製造供治療局灶性節段性腎小球硬化及/或非糖尿病性腎病用之藥劑。 37. 根據實施例1至33中任一項之至少一種化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽或根據實施例34之醫藥組合物，其係用於治療局灶性節段性腎小球硬化及/或非糖尿病性腎病。 38. 一種抑制APOL1活性之方法，該方法包括使該APOL1與根據實施例1至33中任一項之至少一種化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽或根據實施例34之醫藥組合物接觸。 39. 根據實施例1至33中任一項之至少一種化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽或根據實施例34之醫藥組合物的用途，其係用於製造供抑制APOL1活性用之藥劑。 40. 根據實施例1至33中任一項之至少一種化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽或根據實施例34之醫藥組合物，其係用於抑制APOL1活性。 41. 一種治療APOL1介導之疾病(例如，APOL1介導之腎病)的方法，該方法包括向有需要之患者投與根據實施例1至33中任一項之至少一種化合物或根據實施例34之醫藥組合物。 42. 根據實施例41之方法，其中該APOL1介導之疾病為癌症。 43. 根據實施例41或實施例42之方法，其中該APOL1介導之疾病為胰臟癌。 44. 根據實施例1至33中任一項之至少一種化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽或根據實施例34之醫藥組合物的用途，其係用於製造供治療APOL1介導之疾病(例如，APOL1介導之腎病)用之藥劑。 45. 根據實施例44之用途，其中該APOL1介導之疾病為癌症。 46. 根據實施例44或實施例45之用途，其中該APOL1介導之疾病為胰臟癌。 47. 根據實施例1至33中任一項之至少一種化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽或根據實施例34之醫藥組合物，其係用於治療APOL1介導之疾病(例如，APOL1介導之腎病)。 48. 根據實施例47之供使用之至少一種化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中該APOL1介導之疾病為癌症。 49. 根據實施例47或實施例48之供使用之至少一種化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中該APOL1介導之疾病為胰臟癌。 50. 一種抑制APOL1活性之方法，該方法包括使該APOL1與根據實施例1至33中任一項之至少一種化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽或根據實施例34之醫藥組合物接觸。 51. 根據實施例1至33中任一項之至少一種化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽或根據實施例34之醫藥組合物的用途，其係用於製造供抑制APOL1活性用之藥劑。 52. 根據實施例1至33中任一項之至少一種化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽或根據實施例34之醫藥組合物，其係用於抑制APOL1活性。 53. 根據實施例1至33中任一項之至少一種化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽的矽衍生物。 54. 一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含實施例53之矽衍生物。 55. 一種治療局灶性節段性腎小球硬化及/或非糖尿病性腎病之方法，該方法包括向有需要之患者投與根據實施例53之矽衍生物或根據實施例54之醫藥組合物。 56. 根據實施例53之矽衍生物或根據實施例54之醫藥組合物之用途，其係用於製造供治療局灶性節段性腎小球硬化及/或非糖尿病性腎病用之藥劑。 57. 根據實施例53之矽衍生物或根據實施例54之醫藥組合物，其係用於治療局灶性節段性腎小球硬化及/或非糖尿病性腎病。 58. 一種治療APOL1介導之疾病(例如，APOL1介導之腎病)的方法，該方法包括向有需要之患者投與根據實施例53之矽衍生物或根據實施例54之醫藥組合物。 59. 根據實施例58之方法，其中該APOL1介導之疾病為癌症。 60. 根據實施例58或實施例59之方法，其中該APOL1介導之疾病為胰臟癌。 61. 根據實施例53之矽衍生物或根據實施例54之醫藥組合物之用途，其係用於製造供治療APOL1介導之疾病(例如，APOL1介導之腎病)用之藥劑。 62. 根據實施例61之用途，其中該APOL1介導之疾病為癌症。 63. 根據實施例61或實施例62之用途，其中該APOL1介導之疾病為胰臟癌。 64. 根據實施例53之矽衍生物或根據實施例54之醫藥組合物，其係用於治療APOL1介導之疾病(例如，APOL1介導之腎病)。 65. 根據實施例64之供使用之矽衍生物或醫藥組合物，其中該APOL1介導之疾病為癌症。 66. 根據實施例64或實施例65之供使用之矽衍生物或醫藥組合物，其中該APOL1介導之疾病為胰臟癌。 67. 根據實施例1至33中任一項之至少一種化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽的硼衍生物。 68. 一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含實施例67之硼衍生物。 69. 一種治療局灶性節段性腎小球硬化及/或非糖尿病性腎病之方法，該方法包括向有需要之患者投與根據實施例67之硼衍生物或根據實施例68之醫藥組合物。 70. 根據實施例67之硼衍生物或根據實施例68之醫藥組合物之用途，其係用於製造供治療局灶性節段性腎小球硬化及/或非糖尿病性腎病用之藥劑。 71. 根據實施例67之硼衍生物或根據實施例68之醫藥組合物，其係用於治療局灶性節段性腎小球硬化及/或非糖尿病性腎病。 72. 一種治療APOL1介導之疾病(例如，APOL1介導之腎病)的方法，該方法包括向有需要之患者投與根據實施例67之硼衍生物或根據實施例68之醫藥組合物。 73. 根據實施例72之方法，其中該APOL1介導之疾病為癌症。 74. 根據實施例72或實施例73之方法，其中該APOL1介導之疾病為胰臟癌。 75. 根據實施例67之硼衍生物或根據實施例68之醫藥組合物之用途，其係用於製造供治療APOL1介導之疾病(例如，APOL1介導之腎病)用之藥劑。 76. 根據實施例75之用途，其中該APOL1介導之疾病為癌症。 77. 根據實施例75或實施例76之用途，其中該APOL1介導之疾病為胰臟癌。 78. 根據實施例67之硼衍生物或根據實施例68之醫藥組合物，其係用於治療APOL1介導之疾病(例如，APOL1介導之腎病)。 79. 根據實施例78之供使用之硼衍生物或醫藥組合物，其中該APOL1介導之疾病為癌症。 80. 根據實施例78或實施例79之供使用之硼衍生物或醫藥組合物，其中該APOL1介導之疾病為胰臟癌。 81. 根據實施例1至33中任一項之至少一種化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽的磷衍生物。 82. 一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含實施例81之磷衍生物。 83. 一種治療局灶性節段性腎小球硬化及/或非糖尿病性腎病之方法，該方法包括向有需要之患者投與根據實施例81之磷衍生物或根據實施例82之醫藥組合物。 84. 根據實施例81之磷衍生物或根據實施例82之醫藥組合物之用途，其係用於製造供治療局灶性節段性腎小球硬化及/或非糖尿病性腎病用之藥劑。 85. 根據實施例81之磷衍生物或根據實施例82之醫藥組合物，其係用於治療局灶性節段性腎小球硬化及/或非糖尿病性腎病。 86. 一種治療APOL1介導之疾病(例如，APOL1介導之腎病)的方法，該方法包括向有需要之患者投與根據實施例81之磷衍生物或根據實施例82之醫藥組合物。 87. 根據實施例86之方法，其中該APOL1介導之疾病為癌症。 88. 根據實施例86或實施例87之方法，其中該APOL1介導之疾病為胰臟癌。 89. 根據實施例81之磷衍生物或根據實施例82之醫藥組合物之用途，其係用於製造供治療APOL1介導之疾病(例如，APOL1介導之腎病)用之藥劑。 90. 根據實施例89之用途，其中該APOL1介導之疾病為癌症。 91. 根據實施例89或實施例90之用途，其中該APOL1介導之疾病為胰臟癌。 92. 根據實施例81之磷衍生物或根據實施例82之醫藥組合物，其係用於治療APOL1介導之疾病(例如，APOL1介導之腎病)。 93. 根據實施例92之供使用之磷衍生物或醫藥組合物，其中該APOL1介導之疾病為癌症。 94. 根據實施例92或實施例93之供使用之磷衍生物或醫藥組合物，其中該APOL1介導之疾病為胰臟癌。 95. 一種治療患者之方法；用於治療患者之實體(例如，化合物、互變異構體、氘化衍生物、醫藥學上可接受之鹽、矽衍生物、硼衍生物、磷衍生物)或醫藥組合物；或如本文中之任何實施例所述之治療患者之實體或醫藥組合物之用途，其中該患者具有2個 APOL1風險對偶基因。 96. 一種治療患者之方法；用於治療患者之實體(例如，化合物、互變異構體、氘化衍生物、醫藥學上可接受之鹽、矽衍生物、硼衍生物、磷衍生物)或醫藥組合物；或如本文中之任何實施例所述之治療患者之實體或醫藥組合物之用途，其中該患者具有1個 APOL1風險對偶基因。 非限制性例示性實施例 2

本揭示案之一些實施例/條款包括但不限於： 1. 一種由以下結構式表示之化合物：

在每次出現時為雙鍵； R ⁴ 係選自C ₁-C ₆烷基及

；其中： R ⁴ 之C ₁-C ₆烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、-OH、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)、-N(C ₁-C ₄烷基) ₂、C ₁-C ₄烷氧基、-C(=O)NH ₂、-C(=O)NH(C ₁-C ₄烷基)、-C(=O)N(C ₁-C ₄烷基) ₂、C ₃-C ₆環烷基、5至10員雜環基、苯基及5至10員雜芳基之基團取代；環 A係選自C ₃-C ₁₂碳環基、3至12員雜環基、C ₆及C ₁₀芳基及5至10員雜芳基，其中環 A視情況經1、2、3、4或5個 R ^a 基團取代；其中： R ^a 在每次出現時獨立地選自鹵素、氰基、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₁-C ₆鹵烯基、C ₁-C ₆鹵烷氧基、-C(=O)N R ^hR ⁱ 、-N R ^hR ⁱ 、-N R ^h C(=O) R ^k 、-N R ^h C(=O)O R ^k 、-N R ^h C(=O)N R ⁱR ^j 、-N R ^h S(=O) _p R ^k 、-O R ^k 、-OC(=O) R ^k 、-OC(=O)O R ^k 、-OC(=O)N R ^hR ⁱ 、-[O(CH ₂) _q ] _rO(C ₁-C ₆烷基)、-S(=O) _pR ^k 、-S(=O) _p N R ^hR ⁱ 、C ₃-C ₁₂碳環基、3至12員雜環基、C ₆及C ₁₀芳基及5至10員雜芳基；其中： R ^a 之C ₁-C ₆烷基及C ₂-C ₆烯基視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：氰基、-C(=O) R ^k 、-C(=O)O R ^k 、-C(=O)N R ^hR ⁱ 、-N R ^hR ⁱ 、-N R ^h C(=O) R ^k 、-N R ^h C(=O)O R ^k 、-N R ^h C(=O)N R ⁱR ^j 、-N R ^h S(=O) _pR ^k 、-O R ^k 、-OC(=O) R ^k 、-OC(=O)O R ^k 、-OC(=O)N R ^hR ⁱ 、-S(=O) _pR ^k 、-S(=O) _p N R ^hR ⁱ 及C ₃-C ₆環烷基； R ^a 之C ₃-C ₁₂碳環基、3至12員雜環基、C ₆及C ₁₀芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1至3個選自鹵素、氰基、C ₁-C ₄烷基、-N R ^hR ⁱ 及-O R ^k 之基團取代；其中： R ^h 、 R ⁱ 及 R ^j 在每次出現時各自獨立地選自氫、C ₁-C ₄烷基及C ₃-C ₆環烷基；其中： R ^h 、 R ⁱ 及 R ^j 中之任一者之C ₁-C ₄烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基及-OH之基團取代； R ^k 在每次出現時各自獨立地選自氫、C ₁-C ₄烷基及C ₃-C ₆環烷基；其中： R ^k 中之任一者之C ₁-C ₄烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基及-OH之基團取代； R ⁵ 係選自C ₁-C ₆烷基、-C(=O)O(C ₁-C ₄烷基)、C ₃-C ₁₂碳環基、3至12員雜環基、C ₆及C ₁₀芳基及5至10員雜芳基；其中： R ⁵ 之C ₁-C ₆烷基視情況經1至3個選自鹵素、氰基、-OH、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)、-N(C ₁-C ₄烷基) ₂、C ₁-C ₄烷氧基、-C(=O)NH ₂、-C(=O)NH(C ₁-C ₄烷基)及-C(=O)N(C ₁-C ₄烷基) ₂之基團取代； R ⁵ 之C ₃-C ₁₂碳環基、3至12員雜環基、C ₆及C ₁₀芳基及5至10員雜芳基各自視情況經1至3個選自鹵素、氰基、-OH、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)、-N(C ₁-C ₄烷基) ₂、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄烷氧基、-C(=O)NH ₂、-C(=O)NH(C ₁-C ₄烷基)及-C(=O)N(C ₁-C ₄烷基) ₂之基團取代；當 R ^3a 係選自鹵素、氰基、-OH、C ₁-C ₆烷基時， k為選自0、1及2之整數；或替代地，當 R ^3a 為=O時， k為選自0及1之整數；當 R ^3b 係選自C ₁-C ₂烷基時， m為選自0、1及2之整數；且當 R ^3b 為=O時， m為選自0及1之整數； p為選自1及2之整數；且 q及 r各自為選自1、2、3及4之整數。 2. 根據條款1之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物由以下結構式中之一者表示：

式 IIa ₀ 式 IIb ₀ 或其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中： R ^2a 係選自氫、鹵素、氰基及C ₁-C ₄烷基；其中： R ^2a 之C ₁-C ₄烷基視情況經1至3個選自鹵素、-OH及C ₁-C ₂烷氧基之基團取代； R ^2b 係選自氫、鹵素、氰基及C ₁-C ₄烷基；且 k為選自0、1及2之整數；且本文未具體定義之所有其他變數如條款1所定義。 3. 根據條款1或條款2之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ⁴ 係選自C ₁-C ₄烷基及

；其中： R ⁴ 之C ₁-C ₄烷基視情況經1至3個選自鹵素、氰基、-OH、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)、-N(C ₁-C ₄烷基) ₂、C ₁-C ₂烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、5至6員雜環基、苯基及5至6員雜芳基之基團取代；且本文未具體定義之所有其他變數如條款1或條款2所定義。 4. 根據條款1至3中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ⁴ 係選自C ₁-C ₂烷基及

；其中： R ⁴ 之C ₁-C ₂烷基視情況經1至3個選自鹵素、氰基、-OH及5至6員雜環基之基團取代；且本文未具體定義之所有其他變數如條款1至3中任一項所定義。 5. 根據條款1至4中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ⁴ 係選自-CH ₃、-CH ₂OH及(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基；且本文未具體定義之所有其他變數如條款1至4中任一項所定義。 6. 根據條款1至4中任一項之化合物，其中該化合物由以下結構式中之一者表示：

式 IIIa ₀ 式 IIIb ₀ 其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述之醫藥學上可接受之鹽，其中：環 A在每次出現時係選自C ₃-C ₆環烷基、5至10員雜環基、苯基及5至10員雜芳基；其中每一者視情況經1、2、3、4或5個 R ^a 基團取代；且本文未具體定義之所有其他變數如條款1至5中任一項所定義。 7. 根據條款1至4及6中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中環 A係選自環丙基、5至10員雜環基、苯基及5至9員雜芳基；其中每一者視情況經1、2、3、4或5個 R ^a 基團取代；且本文未具體定義之所有其他變數如條款1至6中任一項所定義。 8. 根據條款1至4、6及7中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中環 A係選自環丙基、含有1至3個選自N及O之雜原子的5至10員雜環基、苯基及含有1至3個選自N及O之雜原子的5至9員雜芳基；其中每一者視情況經1、2、3、4或5個 R ^a 基團取代；且本文未具體定義之所有其他變數如條款1至7中任一項所定義。 9. 根據條款1至4及6至8中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中環 A係選自環丙基、含有1至3個選自N及O之雜原子的5員雜環基、含有1至3個選自N及O之雜原子的6員雜環基、含有1至3個選自N及O之雜原子的9員雜環基、含有1至3個選自N及O之雜原子的10員雜環基、苯基、含有1至3個選自N及O之雜原子的5員雜芳基、含有1至3個選自N及O之雜原子的6員雜芳基、及含有1至3個選自N及O之雜原子的9員雜芳基；其中每一者視情況經1、2、3、4或5個 R ^a 基團取代；且本文未具體定義之所有其他變數如條款1至8中任一項所定義。 10. 根據條款1至4及6至9中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中環 A係選自

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；其中每一者視情況經1、2、3、4或5個 R ^a 基團取代；且本文未具體定義之所有其他變數如條款1至9中任一項所定義。 11. 根據條款1至4及6至10中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中環 A係選自

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；其中每一者視情況經1、2、3、4或5個 R ^a 基團取代；且本文未具體定義之所有其他變數如條款1至4及6至10中任一項所定義。 12. 根據條款1至4及6至11中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ⁴ 係選自-CH ₃及環 A；其中環 A係選自

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；其中每一者視情況經1、2、3、4或5個 R ^a 基團取代；且本文未具體定義之所有其他變數如條款1至4及6至11中任一項所定義。 13. 根據條款1至12中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ⁵ 係選自C ₁-C ₄烷基、-C(=O)O(C ₁-C ₂烷基)、C ₃-C ₆環烷基及5至10員雜環基；其中： R ⁵ 之C ₁-C ₄烷基視情況經1至3個選自鹵素、氰基、-OH及C ₁-C ₂烷氧基之基團取代；且 R ⁵ 之C ₃-C ₆環烷基及5至10員雜環基各自視情況經1至3個選自鹵素、氰基、-OH、C ₁-C ₂烷基及C ₁-C ₂烷氧基之基團取代；且本文未具體定義之所有其他變數如條款1至12中任一項所定義。 14. 根據條款1至13中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ⁵ 係選自C ₁-C ₂烷基、C(=O)O(C ₁-C ₂烷基)、環丙基、環丁基及5至6員雜環基；其中： R ⁵ 之C ₁-C ₂烷基視情況經1至3個選自F、Cl、Br、氰基、-OH及C ₁-C ₂烷氧基之基團取代；且 R ⁵ 之環丙基、環丁基及5至6員雜環基各自視情況經1至3個選自F、Cl、Br、氰基、-OH、C ₁-C ₂烷基及C ₁-C ₂烷氧基之基團取代；且本文未具體定義之所有其他變數如條款1至13中任一項所定義。 15. 根據條款1至14中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ⁵ 係選自-CH ₃、-CH ₂CH ₃、-CH ₂OH、-C(=O)OCH ₃、-CH ₂OCH ₃、-CH(CH ₃) ₂、環丙基、二氟環丙基及四氫-2H-哌喃基；且本文未具體定義之所有其他變數如條款1至14中任一項所定義。 16. 根據條款1至4及6至15中任一項之化合物，其中該化合物由以下結構式中之一者表示：

式 IVa ₀ 式 IVb ₀ 其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述之醫藥學上可接受之鹽；且本文未具體定義之所有其他變數如條款1至4及6至15中任一項所定義。 17. 根據條款1至16中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ¹ 係選自氫、鹵素、氰基、-OH、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄烷氧基及C ₃-C ₆環烷基；其中： R ¹ 之C ₁-C ₄烷基視情況經1至3個選自鹵素、氰基、-OH及C ₁-C ₂烷氧基之基團取代； R ¹ 之C ₁-C ₄烷氧基視情況經1至3個鹵素基團取代；且 R ¹ 之C ₃-C ₆環烷基視情況經1至3個選自鹵素、氰基、-OH及C ₁-C ₂烷氧基之基團取代；且本文未具體定義之所有其他變數如條款1至16中任一項所定義。 18. 根據條款1至17中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ¹ 係選自F、Cl、Br、C ₁-C ₄烷基及C ₃-C ₆環烷基；其中： R ¹ 之C ₁-C ₄烷基視情況經1至3個選自鹵素及-OH之基團取代；且 R ¹ 之C ₃-C ₆環烷基視情況經1至3個選自鹵素及-OH之基團取代；且本文未具體定義之所有其他變數如條款1至17中任一項所定義。 19. 根據條款1至18中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ¹ 係選自F、Cl、Br、C ₁-C ₄烷基及C ₃-C ₆環烷基；其中： R ¹ 之C ₁-C ₄烷基視情況經1至3個選自鹵素及-OH之基團取代；且本文未具體定義之所有其他變數如條款1至18中任一項所定義。 20. 根據條款1至18中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ¹ 係選自Cl、Br、-CH ₃、-CF ₃、-CH ₂CH ₃、-CH(CH ₃) ₂、-CH ₂CHF ₂、-CH ₂CH(CH ₃) ₂、二氟環丁基及環己基。 21. 根據條款1至20中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ¹ 為Cl；且本文未具體定義之所有其他變數如條款1至20中任一項所定義。 22. 根據條款1至21中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ^3a 係選自鹵素、-OH及C ₁-C ₄烷基；其中： R ^3a 之C ₁-C ₄烷基視情況經1至3個選自鹵素及-OH之基團取代；且本文未具體定義之所有其他變數如條款1至21中任一項所定義。 23. 根據條款1至22中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ^3a 係選自F、Cl、Br、-OH及C ₁-C ₂烷基；其中： R ^3a 之C ₁-C ₂烷基視情況經1至3個選自F、Cl及-OH之基團取代；且本文未具體定義之所有其他變數如條款1至22中任一項所定義。 24. 根據條款1至23中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ^3a 係選自F、-OH、-CH ₃、-CHF ₂及CH ₂OH；且本文未具體定義之所有其他變數如條款1至23中任一項所定義。 25. 根據條款1至4及6至24中任一項之化合物，其中該化合物由以下結構式中之一者表示：

式 Va ₀ 式 Vb ₀ 其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述之醫藥學上可接受之鹽；且本文未具體定義之所有其他變數如條款1至4及6至24中任一項所定義。 26. 根據條款1至4及6至25中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ^a 在每次出現時獨立地選自鹵素、氰基、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₄烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₁-C ₆鹵烷氧基、-C(=O)N R ^hR ⁱ 、-N R ^hR ⁱ 、-N R ^h C(=O) R ^k 、-O R ^k 、-[O(CH ₂) _q ] _rO(C ₁-C ₆烷基)、-S(=O) ₂ R ^k 、-S(=O) ₂ N R ^hR ⁱ 、C ₃-C ₆環烷基、5至10員雜環基、苯基及5至8員雜芳基；其中： R ^a 之C ₁-C ₆烷基視情況經1至3個選自氰基、-C(=O)N R ^hR ⁱ 、-N R ^hR ⁱ 、-N R ^h C(=O) R ^k 、-N R ^h C(=O)O R ^k 、-N R ^h C(=O)N R ⁱR ^j 、-N R ^h S(=O) _pR ^k 、-O R ^k 、-S(=O) ₂ R ^k 、-S(=O) _p N R ^hR ⁱ 及C ₃-C ₆環烷基之基團取代； R ^a 之C ₃-C ₆環烷基、5至10員雜環基、苯基及5至8員雜芳基各自視情況經1至3個選自鹵素、C ₁-C ₂烷基及-O R ^k 之基團取代；其中： R ^h 、 R ⁱ 及 R ^j 在每次出現時各自獨立地選自氫、C ₁-C ₂烷基、環丙基及環丁基；其中： R ^h 、 R ⁱ 及 R ^j 中之任一者之C ₁-C ₂烷基視情況經1至3個選自鹵素及-OH之基團取代； R ^k 在每次出現時各自獨立地選自氫及C ₁-C ₄烷基；其中： R ^k 之C ₁-C ₄烷基視情況經1至3個選自鹵素及-OH之基團取代；且 q及 r各自為選自1、2及3之整數；且本文未具體定義之所有其他變數如條款1至4及6至25中任一項所定義。 27. 根據條款1至4及6至26中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ^a 在每次出現時獨立地選自鹵素、氰基、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₄烷氧基、C ₁-C ₄鹵烷基、C ₁-C ₄鹵烷氧基、-C(=O)N R ^hR ⁱ 、-N R ^hR ⁱ 、-N R ^h C(=O) R ^k 、-O R ^k 、-[O(CH ₂) _q ] _rO(C ₁-C ₄烷基)、-S(=O) ₂ R ^k 、-S(=O) ₂ N R ^hR ⁱ 、環丙基、環丁基、5至6員雜環基、苯基及5至6員雜芳基；其中： R ^a 之C ₁-C ₆烷基視情況經1至3個選自氰基、-C(=O)N R ^hR ⁱ 、-N R ^hR ⁱ 、-O R ^k 、環丙基及環丁基之基團取代； R ^a 之環丙基、環丁基、5至6員雜環基、苯基及5至6員雜芳基各自視情況經1至3個選自鹵素、-CH ₃、-OH及-OCH ₃之基團取代；其中： R ^h 及 R ⁱ 在每次出現時各自獨立地選自氫、-CH ₃、環丙基及環丁基；其中： R ^h 及 R ⁱ 中之任一者之-CH ₃視情況經1至3個選自F、Cl及-OH之基團取代； R ^k 在每次出現時各自獨立地選自氫及-CH ₃；其中： R ^k 之-CH ₃視情況經1至3個選自鹵素及-OH之基團取代；且本文未具體定義之所有其他變數如條款1至4及6至26中任一項所定義。 28. 根據條款1至4及6至27中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ^a 在每次出現時獨立地選自F、Cl、Br、氰基、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₂烷氧基、C ₁-C ₂鹵烷基、-C(=O)N R ^hR ⁱ 、-N R ^hR ⁱ 、-N R ^h C(=O) R ^k 、-O R ^k 、-[O(CH ₂) _q ] _rO(C ₁-C ₂烷基)、-S(=O) ₂ R ^k 、-S(=O) ₂ N R ^hR ⁱ 、環丙基、環丁基、5員雜環基、苯基及6員雜芳基；其中： R ^a 之C ₁-C ₆烷基視情況經1至3個選自氰基、-C(=O)N R ^hR ⁱ 、-O R ^k 及環丙基之基團取代； R ^a 之環丙基、環丁基、5至6員雜環基、苯基及5至6員雜芳基各自視情況經1至3個選自鹵素、-CH ₃、-OH及-OCH ₃之基團取代；其中： R ^h 及 R ⁱ 在每次出現時各自獨立地選自氫、-CH ₃及環丙基；其中： R ^h 及 R ⁱ 中之任一者之-CH ₃視情況經1至3個選自F、Cl及-OH之基團取代； R ^k 在每次出現時各自獨立地選自氫及-CH ₃；且 q及 r各自為選自1及2之整數；且本文未具體定義之所有其他變數如條款1至4及6至27中任一項所定義。 29. 根據條款1至4及6至28中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ^a 在每次出現時獨立地選自F、氰基、-OH、-CH ₃、-CF ₃、-CH(CH ₃) ₂、-(CH ₂) ₂OH、-(CH ₂) ₂OCH ₃、-CH ₂CH(OH)C ₂H ₅、-CH ₂C(CH ₃)(CH ₂OH) ₂、-OCH ₃、-OCH ₂CH ₃、-[O(CH ₂) ₂] ₂OCH ₃、-CH ₂C(=O)NHCH ₃、-(CH ₂) ₂SO ₂CH ₃、-CH ₂C(=O)N(CH ₃) ₂、-CH ₂(環丙基)、-C(=O)NH ₂、-C(=O)NH(環丙基)、-NH ₂、-NHCH ₃、-N(CH ₃) ₂、-NHC(CH ₃) ₂CH ₂OH、-NHC(=O)CH ₃、-SO ₂CH ₃、-SO ₂NH ₂、環丙基、2-甲氧基苯基、N-甲基哌嗪基、四氫-2H-哌喃基、甲基吡唑基、吡啶基及四氫噻吩基1,1-二氧化物；且本文未具體定義之所有其他變數如條款1至4及6至28中任一項所定義。 30. 根據條款1之化合物，其中該化合物由以下結構式中之一者表示：

式 I' ₀

式 IIa' ₀ 式 IIb' ₀

式 IIIa' ₀ 式 IIIb' ₀

式 IVa' ₀ 式 IVb' ₀

式 Va' ₀ 式 Vb' ₀ 其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述之醫藥學上可接受之鹽；且本文未具體定義之所有其他變數如前述條款中任一項所定義。 31. 一種化合物，該化合物係選自表I之化合物、其互變異構體、彼等化合物及互變異構體之氘化衍生物、及前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。 32. 一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含根據條款1至31中任一項之至少一種化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。 33. 一種治療局灶性節段性腎小球硬化及/或非糖尿病性腎病之方法，該方法包括向有需要之患者投與根據條款1至31中任一項之至少一種化合物或根據條款32之醫藥組合物。 34. 根據條款1至31中任一項之至少一種化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽或根據條款32之醫藥組合物的用途，其係用於製造供治療局灶性節段性腎小球硬化及/或非糖尿病性腎病用之藥劑。 35. 根據條款1至31中任一項之至少一種化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽或根據條款32之醫藥組合物，其係用於治療局灶性節段性腎小球硬化及/或非糖尿病性腎病。 36. 一種抑制APOL1活性之方法，該方法包括使該APOL1與根據條款1至31中任一項之至少一種化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽或根據條款32之醫藥組合物接觸。 37. 根據條款1至31中任一項之至少一種化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽或根據條款32之醫藥組合物的用途，其係用於製造供抑制APOL1活性用之藥劑。 38. 根據條款1至31中任一項之至少一種化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽或根據條款32之醫藥組合物，其係用於抑制APOL1活性。 39. 根據條款1至31中任一項之至少一種化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽的矽衍生物。 40. 一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含條款39之矽衍生物。 41. 一種治療局灶性節段性腎小球硬化及/或非糖尿病性腎病之方法，該方法包括向有需要之患者投與根據條款39之矽衍生物或根據條款40之醫藥組合物。 42. 根據條款39之矽衍生物或根據條款40之醫藥組合物之用途，其係用於製造供治療局灶性節段性腎小球硬化及/或非糖尿病性腎病用之藥劑。 43. 根據條款39之矽衍生物或根據條款40之醫藥組合物，其係用於治療局灶性節段性腎小球硬化及/或非糖尿病性腎病。 44. 根據條款1至31中任一項之至少一種化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽的硼衍生物。 45. 一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含條款44之硼衍生物。 46. 一種治療局灶性節段性腎小球硬化及/或非糖尿病性腎病之方法，該方法包括向有需要之患者投與根據條款44之硼衍生物或根據條款45之醫藥組合物。 47. 根據條款44之硼衍生物或根據條款45之醫藥組合物之用途，其係用於製造供治療局灶性節段性腎小球硬化及/或非糖尿病性腎病用之藥劑。 48. 根據條款44之硼衍生物或根據條款45之醫藥組合物，其係用於治療局灶性節段性腎小球硬化及/或非糖尿病性腎病。 49. 根據條款1至31中任一項之至少一種化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽的磷衍生物。 50. 一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含條款48之磷衍生物。 51. 一種治療局灶性節段性腎小球硬化及/或非糖尿病性腎病之方法，該方法包括向有需要之患者投與根據條款48之磷衍生物或根據條款49之醫藥組合物。 52. 根據條款48之磷衍生物或根據條款49之醫藥組合物之用途，其係用於製造供治療局灶性節段性腎小球硬化及/或非糖尿病性腎病用之藥劑。 53. 根據條款48之磷衍生物或根據條款49之醫藥組合物，其係用於治療局灶性節段性腎小球硬化及/或非糖尿病性腎病。實例

為可更全面地理解本文所述之揭示內容，陳述以下實例。應了解，此等實例僅出於說明性目的，且不應解釋為以任何方式限制本揭示案。

本揭示案之化合物可根據標準化學實踐或如本文所述來製得。貫穿以下合成方案及在製備式 I、 IIa、 IIb、 IIIa、 IIIb、 IVa、 IVb、 Va、 Vb、 I'、 IIa'、 IIb'、 IIIa'、 IIIb'、 IVa'、 IVb'、 Va'、 Vb'、 I ₀ 、 IIa ₀ 、 IIb ₀ 、 IIIa ₀ 、 IIIb ₀ 、 IVa ₀ 、 IVb ₀ 、 Va ₀ 、 Vb ₀ 、 I' ₀ 、 IIa' ₀ 、 IIb' ₀ 、 IIIa' ₀ 、 IIIb' ₀ 、 IVa' ₀ 、 IVb' ₀ 、 Va' ₀ 及 Vb' ₀ 化合物、化合物1至391、其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的描述中，使用以下縮寫：縮寫AIBN = 偶氮二異丁腈 ARP = 即用型檢定板 BBBPY = 4,4′-二-三級丁基-2,2′-聯吡啶 BF ₃= 三氟化硼 BF ₃.OEt ₂= 三氟化硼合二乙醚 Boc ₂O = 二碳酸二-三級丁酯 CBzCl = 氯甲酸苯甲酯 CDMT = 2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪 DAST = 三氟化二乙胺基硫 DBU = 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯 DCM = 二氯甲烷 DIBAL-H = 氫化二異丁基鋁 DIPEA = N,N-二異丙基乙胺或N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺 DMAP = 二甲基胺基吡啶 DMA = 二甲基乙醯胺 DME = 二甲氧基乙烷 DMEM = 達爾伯克改良伊格爾培養基(Dulbecco's modified Eagle's medium) DMF = 二甲基甲醯胺 DMPU = N,N'-二甲基丙烯脲 DMSO = 二甲亞碸 DPPA = 二苯基磷醯基疊氮化物 EtOAc = 乙酸乙酯 EtOH = 乙醇 Et ₂O = 乙醚 FBS = 胎牛血清 FLU = 螢光值 HATU = [二甲基胺基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-二甲基-銨(六氟化磷離子) HDMC = 六氟磷酸 N-[(5-氯-3-氧橋-1 H-苯并三唑-1-基)-4-嗎啉基亞甲基]- N-甲基甲銨 HEPES = 4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸 HBSS = 漢克氏平衡鹽溶液(Hank's balanced salt solution) IPA = 異丙醇 Ir[df(CF ₃)ppy] ₂(dtbbpy)PF ₆= 六氟化磷 LDA = 二異丙基胺基鋰 LED = 發光二極體 MeCN = 乙腈 MeI = 碘甲烷 MeOH = 甲醇 MsOH = 甲烷磺酸 MTBE或TBME = 甲基三級丁基醚 n-BuLi = 正丁基鋰 NBS = n-溴代丁二醯亞胺 NMM = N-甲基嗎啉 NMP = N-甲基吡咯啶 PBS = 磷酸鹽緩衝鹽水 Pd(dppf) ₂Cl ₂= [1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) PdCl ₂(PPh ₃) ₂= 二氯化雙(三苯基膦)鈀(II) PP = 聚丙烯 PTSA = 對甲苯磺酸單水合物 T3P = 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物 TBAF = 氟化四正丁基銨 TBSCl = 氯化三級丁基二甲基矽烷 TEA = 三乙胺 Tet = 四環素 TFA或TFAA = 三氟乙酸 TfOH = 三氟甲磺酸 THF = 四氫呋喃 2-Me-THF = 2=甲基四氫呋喃 THP = 四氫哌喃 TMSCl = 氯化三甲基矽烷 TMSS = 參(三甲基矽基)矽烷實例 1. 化合物之合成

所有特定及通用化合物以及所揭示之用於製備彼等化合物之中間物視為本文所揭示之揭示內容之一部分。 起始物質之合成

製備描述化合物1至391之合成中所用之中間物的合成途徑。 通用方案

在一些實施例中，用於製備式 I化合物之過程包括方案1-6中所述之反應。

方案1展示用於製備式 I化合物之過程。 R ¹ 、 R ³ 、 R ⁴ 、 R ⁵ 、 X ¹ 、 X ² 、 m及 k如上文所定義。式 1-1之胺基酮可經歷與式 1-2之醛反應以得到式 1-3之哌啶酮。在一些實施例中，反應可在諸如L-脯胺酸之胺催化劑存在下、在諸如三乙胺之鹼及硫酸鎂試劑存在下發生。可使用用於製備哌啶酮之任何適合方法來製備式 1-3化合物。可使用執行皮克太特-斯彭格勒反應(Pictet-Spengler reaction)之任何適合條件自式 1-3之哌啶酮及式 1- 4之醇製備式 1-3化合物。舉例而言，可在諸如三氟甲基磺酸之酸及諸如1,4-二噁烷之溶劑存在下進行反應。在替代性實施例中，可使用諸如甲烷磺酸之酸。可在諸如二氯甲烷之溶劑中在加熱(例如，40℃)存在下進行反應。方案 1

方案2描繪用於製備式 2-3化合物之過程。PG ¹為任何適合之氮保護基。舉例而言，在一些實施例中，PG ¹為三氟乙酸酯基。可使用任何適合之苯甲基氧化方法自 2-1製備式 2-2化合物。舉例而言，在一些實施例中，在氣球壓力下之氧氣、N-羥基鄰苯二甲醯胺及二乙酸鈷催化劑存在下進行反應。在一些實施例中，在乙腈存在下進行反應。可在加熱(例如，60℃)存在下進行反應。可使用用於將酮還原成醇之任何適合方法自式 2-2化合物製備式 2-3化合物。舉例而言，可在諸如硼烷之還原劑存在下使用科里-巴克什-柴田催化劑(Corey-Bakshi-Shibata catalyst) (CBS催化劑)。在替代性實施例中，可使用過渡金屬催化之轉移氫化系統。在掌性配位體存在下，過渡金屬轉移氫化反應可促成酮之不對稱還原。方案 2

方案3展示用於製備式 3-4化合物之過程。PG ²為任何適合之醇保護基，例如THP。可使用用於將鹵化物與烷基硼酸鹽偶合之任何適合方法將式 3-1之雜環溴化物與式 3-2之三氟硼酸鹽偶合。舉例而言，在一些實施例中，可在諸如二環己基-[2-(2,6-二異丙氧基苯基)苯基]磷烷甲烷磺酸N-甲基-2-苯基-苯胺鈀(II)之催化劑系統及諸如Cs ₂CO ₃之鹼存在下進行反應。可在加熱(例如，100℃)存在下進行反應。在一些實施例中，在諸如甲苯之溶劑中進行反應。可使用用於移除醇保護基之任何適合方法來製備式 3-4化合物。舉例而言，在PG ²為THP之情況下，可使用在諸如甲醇之溶劑中之酸，諸如對甲苯磺酸。可在室溫下進行反應。方案 3

方案4展示自式 3-1之芳基鹵化物製備式 4-5之醇的過程。用於對雜芳基溴進行鋰-鹵素交換(諸如用正丁基鋰處理)之任何適合試劑可用於原位產生雜芳基有機金屬試劑。可在諸如THF或乙醚之溶劑中在低溫(例如，0至-78℃)下進行反應。在諸如三氟硼合二乙醚之路易斯酸(Lewis acid)存在下有機金屬試劑與諸如環氧乙烷之環氧化物加成得到式 4-2之醇。在一些實施例中，可在連續流條件下進行鋰鹵素交換反應。

在用於製備式 4-2化合物之替代性過程中，式 4-3之醛可經歷與諸如式 4-4偶極體之試劑的威悌反應(Wittig reaction)以得到式 4-5之烯醇醚。在一些實施例中，在諸如三級丁醇鉀之鹼存在下在諸如乙醚之溶劑中進行反應。在一些實施例中，可藉由用諸如HCl之酸處理將式 4-5之烯醇醚轉化為式 4-6化合物。在一些實施例中，可使用用於將醛還原成醇之任何適合試劑自式 4-6化合物製備式 4-2化合物，例如，可使用甲醇中之硼氫化鈉。方案 4

方案5展示用於製備式 1-1化合物之過程。PG ³為任何適合之氮保護基。可用任何適合之氮保護基保護式 5-1化合物。舉例而言，在PG ³為Boc基團之情況下，可使用用於將Boc基團添加至胺上之任何適合試劑。可使用任何適合之醯胺偶合試劑自式 5-2化合物及N-甲基N-甲氧基胺製備式 5-3化合物(溫勒伯醯胺(Weinreb amide))。舉例而言，可在諸如二氯甲烷之溶劑中在T3P及DIPEA存在下進行反應。可藉由添加諸如碘化甲基鎂之有機金屬試劑自式 5-3化合物製備式 5-5化合物。可在諸如THF之溶劑中在低溫(例如，0℃)下進行反應。可使用用於移除氮保護基之任何適合方法自式 5-5化合物製備式 1-1化合物。舉例而言，在PG ³為Boc之情況下，可使用HCl於1,4-二噁烷中之溶液。方案 5

方案6展示自式 6-1之N-保護之β-胺基酸製備式 1-3化合物之替代性過程。PG ⁴可為Boc或任何適合之氮保護基。可在諸如THF之溶劑中使用諸如CDI之試劑將化合物 6-2二鎂鹽與式 6-1化合物偶合。式 6-3化合物與式 6-4之醛縮合得到式 6-5化合物。在一些實施例中，可藉由在諸如二氯甲烷之溶劑中用諸如TFA之酸處理式 6-3化合物，繼而添加式 6-4之醛來進行反應。可藉由在諸如二氯甲烷之溶劑中用諸如甲烷磺酸之酸處理自式 6-5化合物製備式 1-3化合物。可在加熱(例如，回流條件)存在下進行反應。方案 6

S1 之製備 2-(3- 噻吩基 ) 乙醇 ( S1)

2-(3-噻吩基)乙醇( S1)獲自商業來源。 S2 之製備 2-(5- 氯 -3- 噻吩基 ) 乙醇 ( S2)

步驟 1. 合成三級丁基 - 二甲基 -[2-(3- 噻吩基 ) 乙氧基 ] 矽烷 ( C1)

向2-(3-噻吩基)乙醇 S1(18 g，140.4 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液中依序添加咪唑(12 g，176.3 mmol)及三級丁基-氯-二甲基-矽烷(24 g，159.2 mmol)。觀察到放熱。在室溫下攪拌反應混合物3小時。用MTBE (500 mL)稀釋反應混合物且用水(200 mL)、0.5 N HCl (200 mL)、水(200 mL)及鹽水(200 mL)洗滌。乾燥有機層，過濾，且在真空中濃縮。將有機層溶解於庚烷中且通過矽膠塞；用1-5% MTBE/庚烷洗滌。移除溶劑，得到三級丁基-二甲基-[2-(3-噻吩基)乙氧基]矽烷 C1(34 g，99%)。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.28 - 7.13 (m, 1H), 7.04 - 6.91 (m, 2H), 3.80 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.90 - 2.75 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), -0.00 (s, 6H)。步驟 2. 合成三級丁基 -[2-(5- 氯 -3- 噻吩基 ) 乙氧基 ]- 二甲基 - 矽烷 ( C2)

向冷卻至0℃之2,2,6,6-四甲基哌啶(36 mL，213.3 mmol)於四氫呋喃(200 mL)中之溶液中添加己基鋰溶液(92 mL，2.3 M，211.6 mmol)。在-78℃下攪拌反應物30分鐘。經20分鐘將三級丁基-二甲基-[2-(3-噻吩基)乙氧基]矽烷 C1(34 g，138.8 mmol)於THF (150 mL)中之溶液添加至反應物中。在-30℃下攪拌反應物45分鐘。將反應物冷卻至-78℃且逐份添加1,1,1,2,2,2-六氯乙烷(54 g，228.1 mmol)。將反應物升溫至室溫且攪拌隔夜。用飽和氯化銨(125 mL)淬滅反應物，用水(100 mL)稀釋，用EtOAc (500 mL)萃取，且用EtOAc (100 mL)反萃取。用0.5 N HCl (200 mL)、水(300 mL)及鹽水(200 mL)洗滌合併之有機層。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且濃縮，得到粗產物三級丁基-[2-(5-氯-3-噻吩基)乙氧基]-二甲基-矽烷 C2。步驟 3. 合成 2-(5- 氯 -3- 噻吩基 ) 乙醇 ( S2)

向三級丁基-[2-(5-氯-3-噻吩基)乙氧基]-二甲基-矽烷 C2(12.5 g，42.89 mmol)於2-Me-THF (120 mL)中之溶液中添加TBAF (63 mL，1 M，於THF中，63.00 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。將反應物分配於EtOAc (400 mL)與水(400 mL)之間。分離各層，且用EtOAc (200 mL)萃取有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：0-50% EtOAc/庚烷)純化，得到產物2-(5-氯-3-噻吩基)乙醇 S2(4.5 g，58%)。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 6.82 (d, J= 0.9 Hz, 2H), 3.89 - 3.71 (m, 2H), 2.79 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.05 (s, 1H)。LCMS m/z162.91 [M+H] ⁺。 S3 之製備 2-[5-( 三氟甲基 )-3- 噻吩基 ] 乙醇 ( S3)

步驟 1. 合成 2-[2-[5-( 三氟甲基 )-3- 噻吩基 ] 乙氧基 ] 四氫哌喃 (C5)

向4-溴-2-(三氟甲基)噻吩 C3(9 g，38.96 mmol)、二環己基-[2-(2,6-二異丙氧基苯基)苯基]磷烷甲烷磺酸N-甲基-2-苯基-苯胺鈀(2+) (1.8 g，2.117 mmol)及三氟(2-四氫哌喃-2-基氧基乙基)硼酸鉀 C4(10 g，42.36 mmol)之混合物中添加甲苯(75 mL)及水(25 mL)。使氮氣在反應物之頂部通過，隨後添加Cs ₂CO ₃(40 g，122.8 mmol)。添加回流冷凝器，且在100℃下加熱反應物48小時。用EtOAc (150 mL)及水(100 mL)稀釋反應物。分離兩層且用EtOAc (100 mL)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機物，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：0-20% EtOAc/庚烷)純化，得到產物2-[2-[5-(三氟甲基)-3-噻吩基]乙氧基]四氫哌喃 C5(9 g，82%)。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.37 (t, J= 1.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 4.62 (dd, J= 4.2, 2.8 Hz, 1H), 3.96 (dt, J= 9.6, 6.7 Hz, 1H), 3.75 (ddd, J= 11.3, 8.0, 3.4 Hz, 1H), 3.62 (dt, J= 9.6, 6.5 Hz, 1H), 3.55 - 3.41 (m, 1H), 2.93 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 1.83 (ddd, J= 14.2, 6.6, 3.4 Hz, 1H), 1.73 (td, J= 9.0, 4.2 Hz, 1H), 1.66 - 1.50 (m, 4H)。步驟 2. 合成 2-[5-( 三氟甲基 )-3- 噻吩基 ] 乙醇 (S3)

在室溫下向2-[2-[5-(三氟甲基)-3-噻吩基]乙氧基]四氫哌喃 C5(1.8 g，6.100 mmol)於MeOH (25 mL)中之攪拌溶液中添加4-甲基苯磺酸單水合物(1.2 g，6.309 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。用水(100 mL)稀釋反應混合物且用MTBE (2 x 100 mL)萃取。用稀NaHCO ₃(10 mL NaHCO ₃及10 mL水)及鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下蒸發，得到粗化合物。藉由矽膠層析法(梯度：0-30% EtOAc/庚烷)純化，得到產物2-[5-(三氟甲基)-3-噻吩基]乙醇 S3(820 mg，69%)。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.35 (p, J= 1.3 Hz, 1H), 7.23 (dt, J= 1.7, 0.9 Hz, 1H), 3.85 (td, J= 7.1, 6.5, 2.7 Hz, 2H), 2.87 (td, J= 6.4, 0.8 Hz, 2H), 2.06 (d, J= 4.3 Hz, 1H)。 S3 之替代性製備 2-[5-( 三氟甲基 )-3- 噻吩基 ] 乙醇 ( S3)

將4-溴-2-(三氟甲基)噻吩 C3(50.13 g，217.0 mmol)於Et ₂O (500 mL)中之溶液冷卻至-78℃，且以適於保持溫度低於-68℃之速率添加nBuLi (91 mL，2.48 M，225.7 mmol)。攪拌反應物20分鐘，且以保持溫度低於-70℃之速率添加環氧乙烷(14 g，317.8 mmol)。以保持溫度低於-68℃之速率添加BF ₃.OEt ₂(28 mL，226.9 mmol)。BF ₃.OEt ₂添加為高度放熱的。在-78℃下攪拌反應物1小時，接著傾倒至500 mL 1 N HCl中且用500 mL Et ₂O萃取。用MgSO ₄乾燥萃取物，過濾，且在真空中蒸發。藉由管柱層析法(1600 g：等度梯度：10% CH3CN-DCM)純化，得到2-[5-(三氟甲基)-3-噻吩基]乙醇 S3(22.48 g，53%)。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.36 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.88 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.55 (t, J = 5.4 Hz, 1H) ppm。19F NMR (282 MHz, 氯仿- d) δ -55.36 ppm。 S4 之製備 2-(5- 乙基 -3- 噻吩基 ) 乙醇 ( S4)

步驟 1. 合成 5- 溴噻吩 -3- 甲醛 (C7)

在0℃下向噻吩-3-甲醛 C6(50 g，40.717 mL，0.4458 mol)於DMF (500 mL)中之攪拌溶液中添加NBS (119.02 g，0.6687 mol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。用冰冷水(600 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (2 x 600 mL)萃取。經Na ₂SO ₄乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：0-2% EtOAc/石油醚)純化，得到產物5-溴噻吩-3-甲醛 C7(39.2 g，44%)。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 9.77 (s, 1H), 7.99 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.505 (d, J=1.6 Hz, 1H)。步驟 2. 合成 2- 溴 -4-[(E)-2- 甲氧基乙烯基 ] 噻吩 (C8)

在0℃下向氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻(115.1 g，0.3358 mol)於乙醚(450.00 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加三級丁醇鉀(1 M，於THF中) (381 mL，1 M，0.3810 mol)。在0℃下攪拌反應物1小時。添加5-溴噻吩-3-甲醛 C7(45 g，0.2215 mol)於乙醚(90 mL)中之溶液，接著在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。在0℃下用NH ₄Cl溶液(900 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (2 x 700 mL)萃取。經Na ₂SO ₄乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(溶離液：石油醚)純化，得到產物2-溴-4-[(E)-2-甲氧基乙烯基]噻吩 C8(44.1 g，82%)。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.25 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.05 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 5.72 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 5.22 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 3.77 (d, J= 2.8 Hz, 3H), 3.64 (d, J=5.2 Hz, 3H)。NMR顯示E與Z異構體之1:1混合物。步驟 3. 合成 2-(5- 溴 -3- 噻吩基 ) 乙醛 (C9)

在0℃下向2-溴-4-[( E)-2-甲氧基乙烯基]噻吩 C8(14.1 g，0.0602 mol)於1,4-二噁烷(141.00 mL)中之攪拌溶液中添加HCl (60.200 mL，4 M，於二噁烷中，0.2408 mol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。在0℃下用飽和NaHCO ₃淬滅反應混合物且用EtOAc萃取。經Na ₂SO ₄乾燥有機層，過濾且濃縮，得到2-(5-溴-3-噻吩基)乙醛 C9(13.1 g，89%)。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 9.72 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.94 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 3.66 (d, J= 1.6 Hz, 2H)。步驟 4. 合成 2-(5- 溴 -3- 噻吩基 ) 乙醇 (C10)

在0℃下向2-(5-溴-3-噻吩基)乙醛 C9(38.5 g，0.1524 mol)於MeOH (390 mL)中之攪拌溶液中添加NaBH ₄(13.3 g，0.3515 mol)。攪拌反應物1小時。用冰水(400 mL)淬滅反應混合物且在真空中濃縮以移除MeOH。用水(500 mL)稀釋粗殘餘物且用EtOAc (3 x 300 mL)萃取。經Na ₂SO ₄乾燥分離之有機層，過濾且濃縮。藉由管柱層析法用中性氧化鋁(溶離液：35% EtOAc/石油醚)純化，得到呈淡黃色液體狀之產物2-(5-溴-3-噻吩基)乙醇 C10(30.2 g，84%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 7.20 (t, J= 0.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J=1.2 Hz, 1H), 4.64 (q, J=5.2 Hz, 1H), 3.59-3.55 (m, 2H), 2.67 (t, J= 6.8 Hz, 2H)。步驟 5. 合成 2-[2-(5- 溴 -3- 噻吩基 ) 乙氧基 ] 四氫哌喃 (C11)

在室溫下向2-(5-溴-3-噻吩基)乙醇 C10(8 g，0.0328 mol)於THF (80. mL)中之攪拌溶液中添加3,4-二氫-2H-哌喃(3.7696 g，3.8 mL，0.0448 mol)及PTSA (259 mg，0.0015 mol)，接著在室溫下攪拌反應混合物16小時。用飽和K ₂CO ₃水溶液(300 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (2 x 600 mL)萃取。經Na ₂SO ₄乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：0-5% EtOAc/石油醚)純化，得到產物2-[2-(5-溴-3-噻吩基)乙氧基]四氫哌喃 C11(10.1 g，90%)。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 6.95 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 0.8, 1H), 4.59 (t, J= 2.8 Hz, 1H), 3.94-3.74 (m, 2H), 3.60-3.46 (m, 2H), 2.85 (q, J= 6.4 Hz, 2H), 1.80-1.61 (m, 6H)。LCMS m/z291.03 [M+H] ⁺。步驟 6. 合成 2-[2-(5- 乙基 -3- 噻吩基 ) 乙氧基 ] 四氫哌喃 (C12)

在-76℃下向2-[2-(5-溴四氫噻吩-3-基)乙氧基]四氫哌喃 C11(25 g，0.0719 mol)於THF (250.00 mL)中之攪拌溶液中添加n-BuLi (2.5 M，於己烷中) (46.1 mL，2.5 M，0.1153 mol)。攪拌反應物1小時。在-76℃下添加碘乙烷(24.832 g，12.8 mL，0.1592 mol)，接著將反應溫度緩慢升至室溫，接著攪拌16小時。用NH ₄Cl溶液(500 mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc (2 x 300 mL)萃取。經Na ₂SO ₄乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：0-3% EtOAc/石油醚)純化，得到產物2-[2-(5-乙基-3-噻吩基)乙氧基]四氫哌喃 C12(13.2 g，59%)。LCMS m/z241.21 [M+H] ⁺。步驟 7. 合成 2-(5- 乙基 -3- 噻吩基 ) 乙醇 (S4)

在室溫下向2-[2-(5-乙基-3-噻吩基)乙氧基]四氫哌喃 C12(4.4 g，0.0142 mol)於MeOH (44 mL)中之攪拌溶液中添加PTSA (3.0 g，0.0174 mol)且攪拌反應物2小時。用飽和NaHCO ₃溶液(150 mL)淬滅反應混合物，用EtOAc (2 x 150 mL)萃取，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析法用中性氧化鋁(溶離液：10% EtOAc/石油醚)純化，得到產物2-(5-乙基-3-噻吩基)乙醇 S4(1.1 g，45%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 6.90 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.62-4.58 (m, 1H), 3.59-3.55 (m, 2H), 2.77-2.71 (m, 2H), 2.64 (t, J= 7.2, 2H), 1.22-1.85 (m, 3H)。 S5 之製備 2-(5- 乙基 -2- 噻吩基 ) 乙醇 ( S5)

步驟 1. 合成 2-(5- 乙基 -2- 噻吩基 ) 乙醇 (S5)

在0℃下經45分鐘向2-乙基噻吩 C13(54 g，466.9 mmol)於無水THF (1 L)中之溶液中添加含n-BuLi之己烷(255 mL，2.2 M，561.0 mmol)。得到淺黃色/橙色溶液。添加期間之溫度範圍為0-10℃。在室溫下攪拌混合物30分鐘。冷卻至0℃後，經30分鐘添加環氧乙烷溶液(200 mL，2.9 M，580.0 mmol)。在0℃下攪拌反應物2小時，接著升溫至室溫。用水(700 mL)及飽和NH ₄Cl (200 mL)淬滅反應混合物且蒸發THF。用EtOAc (1 x 400 mL；2 x 150 mL)萃取產物。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾且在真空中濃縮。使有機層通過矽膠塞，同時用DCM (1000 mL)、80% EtOAc/庚烷(2 x 200 mL)及DCM (2 x 250 mL)洗滌，得到2-(5-乙基-2-噻吩基)乙醇 S5(71.25 g，93%)。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 6.69 (dt, J= 3.4, 0.9 Hz, 1H), 6.64 (dt, J= 3.3, 1.0 Hz, 1H), 3.84 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.08 - 2.97 (m, 2H), 2.82 (qd, J= 7.5, 1.0 Hz, 2H), 1.31 (t, J= 7.5 Hz, 4H)。 S6 之製備 2-[5-( 三氟甲基 )-2- 噻吩基 ] 乙醇 ( S6)

步驟 1. 合成 2-(5- 碘 -2- 噻吩基 ) 乙醇 (C15)

在0℃下向NIS (104.83 g，0.4680 mol)於DCM (1000 mL)中之攪拌溶液中添加2-(2-噻吩基)乙醇 C14(50 g，0.3900 mol)。將反應物升溫至室溫且攪拌16天。用DCM (500 mL)稀釋反應混合物，用飽和硫代硫酸鈉、鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，且在真空中濃縮。藉由管柱層析法(溶離液：20% EtOAc/石油醚)純化，得到產物2-(5-碘-2-噻吩基)乙醇 C15(62 g，56%)。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.08 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.57-6.56 (m, 1H), 3.82 (q, J= 6 Hz, 2H), 3.05 (q, J= 6.4 Hz, 2H)。LCMS m/z254.89 [M+H] ⁺。步驟 2. 合成 2-[2-(5- 碘 -2- 噻吩基 ) 乙氧基 ] 四氫哌喃 (C16)

在室溫下向2-(5-碘-2-噻吩基)乙醇 C15 (15 g，0.0525 mol)及3,4-二氫-2H-哌喃(6.6284 g，0.0788 mol)於THF (60 mL)中之攪拌溶液中添加PTSA (1.3604 g，1.2714 mL，0.0079 mol)。在氬氣球壓力下攪拌反應物16小時。在減壓下濃縮反應混合物。藉由矽膠層析法(溶離液：5% EtOAc/石油醚)純化，得到產物2-[2-(5-碘-2-噻吩基)乙氧基]四氫哌喃 C16(12.8 g，68%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 7.14 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.59 (t, J=3.6 Hz, 1H), 3.80-3.76 (m, 1H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.54-3.50 (m, 1H), 3.48-3.41 (m, 1H), 3.03 (t, J= 6 Hz, 2H), 1.75-1.69 (m, 1H), 1.61-1.59 (m, 1H), 1.51-1.42 (m, 4H)。步驟 3. 合成 2-[2-[5-( 三氟甲基 )-2- 噻吩基 ] 乙氧基 ] 四氫哌喃 (C17)

向2-[2-(5-碘-2-噻吩基)乙氧基]四氫哌喃 C16(10 g，0.0219 mol)及2,2-二氟-2-氟磺醯基-乙酸甲酯(12.63 g，0.0657 mol)於DMF (40 mL)中之攪拌溶液中添加溴化銅(I)二甲硫醚錯合物99% (2.241 g，0.0109 mol)。在100℃下攪拌反應物16小時。將反應物升溫至室溫，用EtOAc (100 mL)稀釋，過濾，且用EtOAc (50 mL)洗滌。用冷卻之鹽水溶液洗滌濾液，經Na ₂SO ₄乾燥，且在減壓下濃縮。藉由管柱層析法用中性氧化鋁(溶離液：5% EtOAc/石油醚)純化，得到產物2-[2-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]乙氧基]四氫哌喃 C17(2.9 g，41%)。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.25 (s, 1H), 6.82-6.81(m, 1H), 4.63 (t, J=3.6 Hz, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.78-3.75 (m, 1H), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.51-3.48 (m, 1H), 3.12 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.73-1.64 (m, 1H), 1.65-1.51 (m, 4H)。GCMS: 87.26%, m/z:280 [M] ⁺。步驟 4. 合成 2-[5-( 三氟甲基 )-2- 噻吩基 ] 乙醇 (S6)

在室溫下向2-[2-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]乙氧基]四氫哌喃 C17(5.8 g，0.0170 mol)於MeOH (100 mL)中之攪拌溶液中添加PTSA (2.93 g，0.0170 mol)。攪拌反應物16小時。在減壓下濃縮反應混合物。藉由管柱層析法用中性氧化鋁(溶離液：10% EtOAc/石油醚)純化，得到產物2-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]乙醇 S6(2.3 g，61%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 7.52-7.51 (m, 1H), 6.99-6.98 (m, 1H), 4.92 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 3.65-3.61 (m, 2H), 2.98 (t, J= 6 Hz, 2H)。 ¹⁹F NMR (376.22 MHz, DMSO-d ₆) δ -53.53 (s, 3F)。GCMS: 88.56% m/z: 196.0 [M] ⁺。 S7 之製備 2-[5-( 三氟甲基 )-2- 噻吩基 ] 丙 -1- 醇 (S7)

步驟 1. 合成 2-(2- 噻吩基 ) 乙酸乙酯乙醇 (C19)

在室溫下向2-(2-噻吩基)乙酸 C18(100 g，703.35 mmol)於乙醇(2000 mL)中之攪拌溶液中添加HCl (水溶液) (50 mL，36% (w/v)，493.68 mmol)。在70℃下攪拌反應混合物12小時。濃縮混合物，且用EtOAc (1000 mL)稀釋所得粗物質，用5% Na ₂CO ₃水溶液(3 x 200 mL)及鹽水(200 mL)洗滌。乾燥有機層且濃縮，得到所需產物2-(2-噻吩基)乙酸乙酯 C19(100 g，82%)。 ¹H NMR (氯仿- d, 400 MHz) δ 7.22-7.21 (dd, J= 1.2 Hz, J= 3.6 Hz, 1H), 6.97-6.95 (m, 2H), 4.21-4.16 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 1.30-1.26 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。LCMS m/z171.26 [M+H] ⁺。步驟 2. 合成 2-(2- 噻吩基 ) 丙酸乙酯 (C20)

在-78℃下向2-(2-噻吩基)乙酸乙酯 C19(1.36 g，7.99 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加(二異丙基胺基)鋰(8 mL，1 M，8.000 mmol)。15分鐘後，添加MeI (500 μL，8.032 mmol)且在-78℃下攪拌反應混合物2小時。用飽和NH ₄Cl (50 mL)淬滅反應物且用EtOAc萃取。乾燥有機層且濃縮成油狀物。藉由矽膠層析法(梯度：0至25% EtOAc/庚烷)純化，得到產物2-(2-噻吩基)丙酸乙酯 C20(1.04 g，71%)。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 2H), 4.18 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 4.02 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 1.60 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.28 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。步驟 3. 合成 2-(5- 碘 -2- 噻吩基 ) 丙酸乙酯 (C21)

向2-(2-噻吩基)丙酸乙酯 C20(35 g，143.99 mmol)於乙酸(350 mL)中之攪拌溶液中添加N-碘代丁二醯亞胺(38.875 g，172.79 mmol)。在100℃下攪拌反應混合物1小時。濃縮混合物，且用EtOAc (700 mL)稀釋所得粗物質，依序用水(300 mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(300 mL)、飽和硫代硫酸鈉溶液(300 mL)及鹽水溶液(250 mL)洗滌。經Na ₂SO ₄乾燥有機層，過濾且濃縮，得到粗產物。藉由矽膠層析法(溶離液：3% EtOAc/石油醚)純化，得到產物2-(5-碘-2-噻吩基)丙酸乙酯 C21(30 g，42%)。 ¹H NMR (氯仿- d, 400 MHz) δ 7.08 (d, J= 4 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 4 Hz, 1H), 4.19-4.13 (m, 2H), 3.98-3.92 (m, 1H), 1.55-1.51 (m, 3H), 1.28-1.24 (m, 3H)。LCMS m/z309.9 [M+H] ⁺。步驟 4. 合成 2-[5-( 三氟甲基 )-2- 噻吩基 ] 丙酸乙酯 (C22)

在氮氣氛圍下向2-(5-碘-2-噻吩基)丙酸乙酯 C21(5 g，9.9629 mmol)及2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(9.57 g，49.814 mmol)於DMF (50 mL)中之攪拌溶液中添加CuI (2.2768 g，11.955 mmol)。在100℃下攪拌反應混合物12小時。經Celite®過濾混合物且用乙醚(2 x 100 mL)洗滌Celite®墊。用冷水(100 mL)淬滅濾液。分離兩層且用乙醚(2 x 50 mL)萃取水層。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，乾燥且濃縮。藉由矽膠層析法(溶離液：3% EtOAc/石油醚)純化，得到產物2-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]丙酸乙酯 C22(2 g，58%)。 ¹H NMR (氯仿- d, 400 MHz) δ 7.29-7.26 (m, 1H), 6.92-6.90 (m, 1H), 4.21-4.15 (m, 2H), 3.99-3.96 (m, 1H), 1.57-1.53 (m, 3H), 1.23-1.27(m, 3H)。GCMS: m/z: 252.1 [M] ⁺ 步驟 5. 合成 2-[5-( 三氟甲基 )-2- 噻吩基 ] 丙 -1- 醇 (S7)

在0℃下向2-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]丙酸乙酯 C22(12 g，41.701 mmol)於THF (250 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加DIBAL-H (35.584 mL，25% (w/v)，62.5 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物2小時。在0℃下用飽和NH ₄Cl溶液(300 mL)緩慢淬滅混合物，且經Celite®過濾懸浮液且用EtOAc (2 x 200 mL)洗滌Celite®墊。使濾液分層。用EtOAc (2 x 200 mL)萃取水層。用鹽水(200 mL)洗滌合併之有機層，經Na ₂SO ₄乾燥且濃縮。藉由矽膠層析法(溶離液：3% EtOAc/石油醚)純化，得到粗產物。使用掌性SFC分離將外消旋化合物2-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]丙-1-醇(1.6 g，7.3067 mmol)與二甲基過烷基化副產物分離。管柱：Daicel Chiralpak ® AD-H，30 x 250 mm；移動相：10%甲醇/己烷混合物(7:3)，90%二氧化碳。流量：90 g/min。2-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]丙-1-醇 S7(3.64 g)。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.52 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 4.97 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.51 (t, J=6.0 Hz, 2H) 3.17 (m, 1H), 1.27 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。GCMS: m/z: 210.0 [M] ⁺。 S8 之製備 2- 甲基 -2-[5-( 三氟甲基 )-2- 噻吩基 ] 丙 -1- 醇 (S8)

由於上文所述之步驟2中之過烷基化，在 S7之SFC純化期間作為副產物獲得 S8。 S9 、 S10 及 S11 之製備 2- 甲基 -2-[5-( 氯 )-2- 噻吩基 ] 丙 -1- 醇 (S9) 2-[5-( 氯 )-2- 噻吩基 ] 丙 -1- 醇 (S10 [ 對映異構體 -1] 、 S11 [ 對映異構體 -2])

步驟 1. 合成 2-(5- 氯 -2- 噻吩基 ) 丙酸乙酯 (C24)

向2-(2-噻吩基)丙酸乙酯 C20 (1 g，4.1139 mmol)於乙酸(10 mL)中之攪拌溶液中添加N-氯代丁二醯亞胺 C23(549.34 mg，4.1139 mmol)。在100℃下攪拌反應混合物1小時。濃縮混合物，且用EtOAc (25 mL)稀釋所得粗物質，用水(10 mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)、飽和硫代硫酸鈉溶液(10 mL)及鹽水溶液(10 mL)洗滌。經Na ₂SO ₄乾燥有機層，過濾且濃縮，得到粗產物。藉由矽膠層析法(溶離液：3% EtOAc/石油醚)純化，得到產物2-(5-氯-2-噻吩基)丙酸乙酯 C24 (700 mg，60%)。 ¹H NMR (氯仿- d, 400 MHz): δ = 6.75-6.73 (m, 1H), 6.71-6.69 (m, 1H), 4.20-4.14 (m, 2H), 3.88-3.73 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 1.55-1.53 (t, J= 2.8 Hz, 3H), 1.30-1.221 (m, 3H)。GCMS: m/z: 218.0 [M] ⁺ 步驟 2. 合成 2-(5- 氯 -2- 噻吩基 )-2- 甲基 - 丙 -1- 醇及 2-(5- 氯 -2- 噻吩基 ) 丙 -1- 醇 (S9) 及 (C25)

在0℃下向2-(5-氯-2-噻吩基)丙酸乙酯 C24(25 g，86.877 mmol)於THF (500 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加DIBAL-H (74.135 mL，25% (w/v)，130.32 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物2小時。在0℃下用飽和NH ₄Cl溶液(300 mL)緩慢淬滅混合物，且經Celite®過濾懸浮液且用EtOAc (2 x 200 mL)洗滌Celite®墊。使濾液分成兩層。用EtOAc (2 x 200 mL)萃取水層。用鹽水(200 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠層析法(溶離液：3% EtOAc/石油醚)純化，得到 S92-(5-氯-2-噻吩基)-2-甲基-丙-1-醇(410 mg，2%)。 ¹H NMR (氯仿- d, 400 MHz) δ 6.76-6.75 (d, J= 4 Hz, 1H), 6.67-6.65 (t, J= 4 Hz, 1H), 3.54-3.52 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 1.47-1.43 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 1.34 (s, 6H)。GCMS: m/z: 190.0 [M] ⁺；及2-(5-氯-2-噻吩基)丙-1-醇 C25(12 g，72%)。 ¹H NMR (氯仿- d, 400 MHz) δ 6.76-6.75 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.66-6.65 (dd, J= 4.4 Hz, 1H), 3.71-3.61 (m, 2H), 3.15-3.10 (m, 1H), 1.57-1.52 (m, 1H), 1.34-1.31 (t, J= 6 Hz, 3H)。GCMS: m/z: 176.0 [M] ⁺。注意：在 C20合成期間由於過烷基化而作為副產物形成二甲基化合物 (S9)。步驟 3. 合成 2-(5- 氯 -2- 噻吩基 ) 丙 -1- 醇 (S10) 及 (S11)

藉由掌性SFC分離將外消旋化合物2-(5-氯-2-噻吩基)丙-1-醇 C25(12 g，62.492 mmol)分離成組成性對映異構體。管柱：Daicel Chiralpak ® AD-H，30 x 250 mm；移動相：10%甲醇/己烷混合物(7:3)，90%二氧化碳。流量：90 g/min。2-(5-氯-2-噻吩基)丙-1-醇 S10(4 g，35%)。 ¹H NMR (氯仿- d, 400 MHz) δ 6.76-6.75 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.66-6.65 (dd, J= 3.6 Hz, 1H), 3.73-3.61 (m, 2H), 3.17-3.10 (m, 1H),1.52-1.49 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 1.32-1.30 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。GCMS: m/z: 176.0 [M] ⁺；及2-(5-氯-2-噻吩基)丙-1-醇 S11(3.75 g，34%)。 ¹H NMR (氯仿- d, 400 MHz) δ 6.76-6.75 (d, J= 4 Hz, 1H), 6.66-6.65 (dd, J= 3.6 Hz, 1H), 3.73-3.61 (m, 2H), 3.15-3.10 (q, J= 6.8 Hz, 1H),1.51-1.48 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 1.33-1.30 (d, J= 7.2Hz, 3H)。GCMS: m/z: 176.0 [M] ⁺。 S12 及 S13 之製備 2-(5- 乙基 -2- 噻吩基 ) 丙 -1- 醇 (S12 對映異構體 -1) 及 (S13 對映異構體 -2)

步驟 1. 合成 2-(5- 乙醯基 -2- 噻吩基 ) 丙酸乙酯 (C26)

在0℃下向2-(2-噻吩基)丙酸乙酯 C20(80 g，336.92 mmol)於DCM (1500 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加乙醯氯(39.671 g，35.934 mL，505.38 mmol)，繼而在0℃下添加AlCl ₃(67.388 g，505.38 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物2小時。用冰水(1000 mL)緩慢淬滅混合物，分離兩層，且用DCM (2 x 500 mL)萃取水層。用鹽水(500 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥。藉由矽膠層析法(梯度：0-5% EtOAc/石油醚)純化，得到產物2-(5-乙醯基-2-噻吩基)丙酸乙酯 C26(60 g，73%)。 ¹H NMR (氯仿- d, 400 MHz) δ 7.56-7.54 (t, J= 4.0 Hz, 1H), 6.99-6.98 (m, 1H), 4.20-4.14 (m, 2H), 4.01-3.96 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.60-1.56 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.28-1.23 (m, 3H)。LCMS m/z227.1 [M+H] ⁺。步驟 2. 合成 2-(5- 乙基 -2- 噻吩基 ) 丙酸乙酯 (C27)

在0℃下向2-(5-乙醯基-2-噻吩基)丙酸乙酯 C26(60 g，245.79 mmol)於TFA (400 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加三乙基-矽烷(42.870 g，58.9 mL，368.69 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。濃縮反應物且用冰水(500 mL)淬滅，且用EtOAc (3 x 500 mL)萃取。用鹽水(250 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗產物。藉由矽膠層析法(梯度：0-3% EtOAc/石油醚)純化，得到產物2-(5-乙基-2-噻吩基)丙酸乙酯 C27(50 g，82%)。 ¹H NMR (氯仿- d, 400 MHz) δ 6.73-6.72 (dd, J= 3.6 Hz, 1H), 6.62-6.60 (m, 1H), 4.18-4.13 (m, 2H), 3.93-3.88 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 2.82-2.78 (m, 2H), 1.55-1.53 (d, J=7.2 Hz, 3H) 1.30-1.23 (m, 6H)。LCMS m/z213.2 [M+H] ⁺。步驟 3. 合成 2-(5- 乙基 -2- 噻吩基 ) 丙 -1- 醇 (C28)

在0℃下向2-(5-乙基-2-噻吩基)丙酸乙酯 C27(50 g，200.18 mmol)於THF (1000 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加DIBAL-H (25%，於甲苯中) (227.75 mL，25% (w/v)，400.36 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物2小時。在0℃下用飽和NH ₄Cl溶液(500 mL)緩慢淬滅混合物且用EtOAc (2 x 500 mL)萃取。用鹽水(250 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：0-5% EtOAc/石油醚)純化，得到產物2-(5-乙基-2-噻吩基)丙-1-醇 C28(31 g，89%)。 ¹H NMR (氯仿- d, 400 MHz): δ 6.69-6.68 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.64-6.62 (m, 1H), 3.72-3.60 (m, 2H), 3.18-3.13 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.83-2.77 (m, 2H),1.61-1.5 (m, 1H), 1.35-1.28 (m, 6H)。LCMS m/z171.02 [M+H] ⁺。步驟 4. 合成 2-(5- 乙基 -2- 噻吩基 ) 丙 -1- 醇 (S12) 及 (S13)

藉由掌性SFC分離將外消旋化合物2-(5-乙基-2-噻吩基)丙-1-醇 C28(31 g，178.06 mmol)分離成組成性對映異構體。管柱：Daicel Chiralpak ® AD-H，30 x 250 mm；移動相：10%甲醇/己烷混合物(7:3)，85%二氧化碳。2-(5-乙基-2-噻吩基)丙-1-醇 S12(13.45 g，43%)。 ¹H NMR (氯仿- d, 400 MHz): δ = 6.69-6.68 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 6.63-6.62 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 3.73-3.61 (m, 2H), 3.19-3.14 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.83-2.78 (m, 2H), 1.54-1.47 (m, 1H), 1.35-1.27 (m, 6H)。LCMS m/z171.1 [M+H] ⁺；及2-(5-乙基-2-噻吩基)丙-1-醇 S13(11.35 g，37%)。 ¹H NMR (氯仿- d, 400 MHz): δ 6.68-6.67 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 3.73-3.61 (m, 2H), 3.20-3.12 (m, 1H), 2.83-2.77 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 1.54-1.45 (m, 1H), 1.33-1.27 (m, 6H)。LCMS m/z171.1 [M+H] ⁺。 S14 之製備 2-(5- 甲基 -3- 噻吩基 ) 乙醇 (S14)

在室溫下於密封管中向2-(5-溴-3-噻吩基)乙醇 C10(2.5 g，0.0098 mol)於1,4-二噁烷(16.000 mL)中之攪拌溶液中添加K ₂CO ₃(4.9 g，0.036 mol)。用氬氣使反應混合物脫氣10分鐘。添加Xphos Pd G2 (457 mg，580.83 μmol)且再次脫氣5分鐘。添加三甲基硼氧環烷(THF中之50%溶液) (24.605 mL，50% (w/v)，0.0980 mol)且加熱至80℃持續16小時。用水(200 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (3 x 150 mL)萃取。經Na ₂SO ₄乾燥合併之有機層，過濾，且在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(溶離液：20% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色液體狀之產物 S142-(5-甲基-3-噻吩基)乙醇(950 mg，66%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 6.87 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.59 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 3.58-3.53 (m, 2H), 2.63 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.38 (d, J= 0.8 Hz, 3H)。 S15 之製備 2-(5- 甲基 -2- 噻吩基 ) 乙醇 (S15)

步驟 1. 合成 2-(5- 溴 -2- 噻吩基 ) 乙醇 (C30)

在-10℃下將2-(2-噻吩基)乙醇 C29(15 g，0.1170 mol)於DMF (150.00 mL)中之溶液逐滴添加至NBS (20.824 g，0.1170 mol)於DMF中之溶液中。在室溫下攪拌反應物16小時。用水(300 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (3 x 200 mL)萃取。用6% KOH溶液、冰水(2 x 150 mL)及鹽水(150 mL)洗滌合併之有機層。經硫酸鈉乾燥有機層且濃縮。藉由管柱層析法(溶離液：10% EtOAc/石油醚)純化，得到產物2-(5-溴-2-噻吩基)乙醇 C30(20.5 g，79%)。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 6.89 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.64 - 6.28 (m, 1H), 3.82 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.99 (t, J= 6.0 Hz, 2H)。步驟 2. 合成 2-[2-(5- 溴 -2- 噻吩基 ) 乙氧基 ] 四氫哌喃 (C31)

向2-(5-溴-2-噻吩基)乙醇 C30(20 g，0.0869 mol)及3,4-二氫-2H-哌喃(10.969 g，0.1304 mol)於THF (80 mL)中之攪拌溶液中添加PTSA (603 mg，0.5636 mL，0.0035 mol)，且在室溫下攪拌反應物24小時。用EtOAc稀釋反應混合物，用飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)、水及鹽水洗滌。分離有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：0-5% EtOAc/石油醚)純化，得到2-[2-(5-溴-2-噻吩基)乙氧基]四氫哌喃 C31(18.5 g，64%)。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 6.86 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.61-6.60 (m, 1H), 4.62 (t, J= 3.6 Hz, 1H), 3.99-3.50 (m, 4H), 3.05-3.01 (m, 2H), 1.73-1.50 (m, 6H)。步驟 3. 合成 2-[2-(5- 甲基 -2- 噻吩基 ) 乙氧基 ] 四氫哌喃 (C32)

在-78℃下向2-[2-(5-溴-2-噻吩基)乙氧基]四氫哌喃 C31(19 g，0.0555 mol)於THF (380.00 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (33.320 mL，2.5 M，0.0833 mol)。在-78℃下攪拌反應物1小時。在-78℃下逐滴添加碘甲烷(15.755 g，6.9101 mL，0.1110 mol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。用飽和NH ₄Cl溶液淬滅反應混合物且用水稀釋。用EtOAc (2 x 250 mL)萃取水層。藉由矽膠層析法(溶離液：100%石油醚)純化，得到2-[2-(5-甲基-2-噻吩基)乙氧基]四氫哌喃 C32(19 g，130%)。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 6.61 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 6.55-6.54 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.96-3.50 (m, 4H), 3.03 (t, J= 2.8 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.72-1.42 (m, 6H)。步驟 4. 合成 2-(5- 甲基 -2- 噻吩基 ) 乙醇 (S15)

在室溫下向2-[2-(5-甲基-2-噻吩基)乙氧基]四氫哌喃 C32(14 g，0.0532 mol)於MeOH (280.00 mL)中之溶液中添加PTSA (10.9 g，10.187 mL，0.0633 mol)。攪拌反應物24小時。用EtOAc (500 mL)稀釋反應混合物，接著用水(200 mL)洗滌。用飽和碳酸氫鈉水溶液(2 x 100 mL)洗滌有機層。用EtOAc (2 x 100 mL)再次萃取水層。經Na ₂SO ₄乾燥合併之有機層。藉由矽膠層析法(梯度：0-15% EtOAc/石油醚)純化，得到2-(5-甲基-2-噻吩基)乙醇 S15(6.56 g，82%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 6.61 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.58-6.57 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.73 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 3.58-3.53 (m, 2H), 2.82 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H)。 S16 之製備 乙酸 [4-(2- 羥乙基 )-2-( 三氟甲基 )-3- 噻吩基 ] 甲酯 (S16)

步驟 1. 合成三級丁基 - 二甲基 -[2-[5-( 三氟甲基 )-3- 噻吩基 ] 乙氧基 ] 矽烷 (C33)

向2-[5-(三氟甲基)-3-噻吩基]乙醇 S3(500 mg，2.498 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物中添加咪唑(190 mg，2.791 mmol)，繼而添加TBSCl (420 mg，2.787 mmol)，立即沈澱出白色固體。過濾固體，且用1 N HCl (10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌有機層，用MgSO ₄乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：0-30% EtOAc/庚烷)純化，得到產物三級丁基-二甲基-[2-[5-(三氟甲基)-3-噻吩基]乙氧基]矽烷 C33，假定為定量的且未經進一步純化即繼續使用。步驟 2. 合成三級丁基 - 二甲基 -[2-[5-( 三氟甲基 )-2- 三甲基矽基 -3- 噻吩基 ] 乙氧基 ] 矽烷 (C34)

將三級丁基-二甲基-[2-[5-(三氟甲基)-3-噻吩基]乙氧基]矽烷 C33於THF (10 mL)中之混合物冷卻至-78℃，且添加二級丁基鋰(2.3 mL，1.4 M，3.220 mmol)，繼而添加TMSCl (3 mL，1 M，3.000 mmol)。5分鐘後，用飽和氯化銨水溶液淬滅黃色混合物。用水(10 mL)及MTBE (10 mL)稀釋混合物。用鹽水洗滌有機層，用MgSO ₄乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：0-10% EtOAc/庚烷)純化，得到三級丁基-二甲基-[2-[5-(三氟甲基)-2-三甲基矽基-3-噻吩基]乙氧基]矽烷 C34(400 mg，42%)。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.41 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 2H), 2.87 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.36 (s, 9H), -0.00 (d, J= 2.2 Hz, 6H)。步驟 3. 合成 4-[2-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧乙基 ]-2-( 三氟甲基 )-5- 三甲基矽基 - 噻吩 -3- 甲醛 (C35)

向冷卻至-78℃之三級丁基-二甲基-[2-[5-(三氟甲基)-2-三甲基矽基-3-噻吩基]乙氧基]矽烷 C34(400 mg，1.024 mmol)於THF (10 mL)中之混合物中添加二級丁基鋰(1.2 mL，1.4 M，1.680 mmol)，繼而添加DMF (3 mL，1 M，3.000 mmol)。5分鐘後，用飽和氯化銨水溶液淬滅黃色混合物。用EtOAc (20 mL)及水(20 mL)稀釋混合物且進行分離。用鹽水(20 mL)洗滌有機層，用MgSO ₄乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(溶離液：100%庚烷)純化，得到產物4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧乙基]-2-(三氟甲基)-5-三甲基矽基-噻吩-3-甲醛 C35。濃縮混合物，用庚烷(5 mL)稀釋且用水(5 mL)洗滌。使有機層通過相分離器，濃縮，且直接套入下一步。步驟 4. 合成 [4-[2-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧乙基 ]-2-( 三氟甲基 )-5- 三甲基矽基 -3- 噻吩基 ] 甲醇 (C36)

在MeOH (1 mL)中稀釋4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧乙基]-2-(三氟甲基)-5-三甲基矽基-噻吩-3-甲醛 C35，且向混合物中添加NaBH ₄(7 mg，0.1850 mmol)。10分鐘後，濃縮混合物，且在庚烷(2 mL)及水(2 mL)中再稀釋。分離有機層且再用庚烷萃取水層。使有機層通過相分離器且濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：0-10% EtOAc/庚烷)純化，得到產物 C36。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 4.65 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 4.00 - 3.72 (m, 2H), 3.34 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 2.97 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 0.82 (s, 10H), 0.36 (s, 9H)。步驟 5. 合成乙酸 [4-[2-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧乙基 ]-2-( 三氟甲基 )-5- 三甲基矽基 -3- 噻吩基 ] 甲酯 (C37)

向含[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧乙基]-2-(三氟甲基)-5-三甲基矽基-3-噻吩基]甲醇 C36之DCM (4 mL)中添加DMAP (2 mg，0.016 mmol)及DIPEA (50 µL，0.2871 mmol)，繼而添加Ac2O (30 µL，0.3180 mmol)。濃縮混合物，用庚烷(5 mL)稀釋且用水(5 mL)洗滌。使有機層通過相分離器且濃縮得到產物，將其直接套入下一步。步驟 6. 合成乙酸 [4-(2- 羥乙基 )-2-( 三氟甲基 )-3- 噻吩基 ] 甲酯 (S16)

用EtOAc (2 mL)稀釋來自步驟5之乙酸[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧乙基]-2-(三氟甲基)-5-三甲基矽基-3-噻吩基]甲酯 C37，且向混合物中添加TBAF之THF溶液(1 mL，1 M，1.000 mmol)且攪拌混合物。攪拌反應物48小時。再用EtOAc (3 mL)稀釋混合物，用水洗滌，通過相分離器且濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：0-60% EtOAc/庚烷)純化，得到產物乙酸[4-(2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-3-噻吩基]甲酯 S16(35 mg，12%)。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.26 (s, 1H), 5.14 (d, J= 1.1 Hz, 2H), 3.86 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.97 - 2.74 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.80 (s, 1H)。LCMS m/z269.21 [M+H] ⁺。 S17 之製備 1- 甲基三唑 -4- 甲醛 ( S17)

1-甲基三唑-4-甲醛 S17獲自商購來源。 S18 之製備 1-(2- 甲基磺醯基乙基 ) 三唑 -4- 甲醛 ( S18)

步驟 1. 合成 1- 疊氮基 -2- 甲基磺醯基 - 乙烷 ( C40)

在0℃下將2-甲基磺醯基乙醇 C38(5 g，0.04 mol)及二苯基磷醯基疊氮化物 C39(8.8614 g，0.0322 mol)於甲苯(50 mL)中之溶液攪拌10分鐘，且在0℃下經10分鐘逐滴添加DBU (5.5 g，5.42 mL，0.04 mol)，且在室溫下攪拌反應物16小時。用水(25 mL)及EtOAc (100 mL)淬滅反應混合物且攪拌20分鐘。分離有機層且用EtOAc (2 x 100 mL)再次萃取水層。經Na ₂SO ₄乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：0-100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到1-疊氮基-2-甲基磺醯基-乙烷 C40(5.2 g，86%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 3.77-3.73 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 3.44-3.42 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H)。步驟 2. 合成 1-(2- 甲基磺醯基乙基 ) 三唑 -4- 甲醛 ( S18)

將3,3-二乙氧基丙-1-炔(555 µL，3.897 mmol)、1-疊氮基-2-甲基磺醯基- 乙烷 C40(600 mg，4.022 mmol)、CuSO ₄(15 mg，0.09398 mmol)、1- (1-苯甲基三唑-4-基)-N,N-雙[(1-苯甲基三唑-4-基)甲基]甲胺(100 mg，0.1885 mmol)及抗壞血酸鈉(700 mg，3.974 mmol)於MeOH (12 mL)/水(3 mL)中之混合物加熱至60℃，持續2小時。將反應物冷卻至室溫，濃縮，且在EtOAc (100 mL)及水(50 mL)中稀釋。分離各層且用EtOAc (50 mL)萃取水層。合併各層且乾燥，在1 N HCl (20 mL)中稀釋，且攪拌隔夜。此時，濃縮溶液得到1-(2-甲基磺醯基乙基)三唑-4-甲醛(鹽酸鹽) S18(553 mg，59%)。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄ ) δ 8.07 (s, 1H), 5.58 - 5.45 (m, 1H), 4.89 - 4.82 (m, 2H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.24 (s, 3H)。LCMS m/z204.47 [M+H] ⁺。 S19 之製備 1-(2- 甲基磺醯基乙基 ) 吡唑 -4- 甲醛 ( S19)

在60℃下攪拌1H-吡唑-4-甲醛 C42(10 g，104.1 mmol)、11-甲基磺醯基乙烯 C41(10 mL，114.2 mmol)及K ₂CO ₃(25 g，180.9 mmol)於THF (200 mL)中之溶液。攪拌隔夜後，將混合物冷卻至室溫且濃縮至乾。將產物懸浮於乙醚(100 mL)中以濕磨產物且攪拌2小時。過濾產物且乾燥隔夜，得到11-(2-甲基磺醯基乙基)吡唑-4-甲醛 S19(20.28 g，83%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.80 (s, 1H), 8.54 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 4.64 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.80 - 3.67 (m, 2H), 2.96 (d, J= 0.7 Hz, 3H)。LCMS m/z203.01 [M+H] ⁺。 S20 之製備 1-[2-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧乙基 ] 吡唑 -4- 甲醛 ( S20)

步驟 1. 合成三級丁基 -(2- 碘乙氧基 )- 二甲基 - 矽烷 ( C44)

在0℃下向2-碘乙醇 C43(2 g，0.0116 mol)及咪唑(1.58 g，0.0232 mol)於DCM (40 mL)中之攪拌溶液中添加三級丁基-氯-二甲基-矽烷(1.9 g，0.0126 mol)。將反應物升溫至室溫且攪拌4小時。用DCM (100 mL)稀釋反應混合物，用飽和NaHCO ₃及鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，且在減壓下濃縮，得到三級丁基-(2-碘乙氧基)-二甲基-矽烷 C44(2.5 g，68%)。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 3.83 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.20 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.08 (s, 6H)。步驟 2. 合成 1-[2-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧乙基 ] 吡唑 -4- 甲醛 ( S20)

向1H-吡唑-4-甲醛 C42(20 g，208.1 mmol)及K ₂CO ₃(115 g，832.1 mmol)於MeCN (200 mL)中之溶液中添加三級丁基-(2-碘乙氧基)-二甲基-矽烷 C44(65 g，227.1 mmol)。將反應物加熱至80℃。攪拌反應物5小時。將反應物冷卻至50℃且攪拌16小時。使反應混合物達到周圍溫度，過濾，且用MeCN (200 mL)洗滌固體。棄去固體且濃縮濾液。將殘餘物分配於EtOAc (400 mL)與水(400 mL)之間。分離有機層，用水(400 mL)及鹽水(400 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(800 g管柱，0-80% EtOAc/己烷)純化，得到呈淡黃色油狀之產物1-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧乙基]吡唑-4-甲醛 S20(46 g，87%)。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 9.86 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 4.25 (dd, J= 5.5, 4.5 Hz, 2H), 3.96 (dd, J= 5.5, 4.5 Hz, 2H), 0.83 (s, 9H), -0.06 (s, 6H)。LCMS m/z255.14 [M+H] ⁺。 S21 之製備 1-[3-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -2-[[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧甲基 ]-2- 甲基 - 丙基 ] 吡唑 -4- 甲醛 (S21)

步驟 1. 合成 2-( 溴甲基 )-2- 甲基 - 丙 -1,3- 二醇 (C46)

在0℃下向(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲醇 C45(10 mL，100.3 mmol)於THF (70 mL)中之混合物中添加溴化氫(14 mL，48% (w/w)，123.7 mmol)。攪拌24小時後，將混合物濃縮至最小體積，在DCM/MeOH中稀釋，且用飽和碳酸氫鈉淬滅過量HBr。分離各層，且用Na ₂SO ₄乾燥有機層，過濾，用甲醇沖洗且濃縮，得到2-(溴甲基)-2-甲基-丙-1,3-二醇 C46(13.6682 g，74%)。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄ ) δ 3.47 (d, J= 1.1 Hz, 6H), 0.96 (s, 3H)。步驟 2. 合成 [2-( 溴甲基 )-3-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -2- 甲基 - 丙氧基 ]- 三級丁基 - 二甲基 - 矽烷 (C47)

向2-( 溴甲基)-2-甲基-丙-1,3-二醇 C46(10 g，54.09 mmol)於DCM (200 mL)中之混合物中添加咪唑(7.7 g，113.1 mmol)，繼而添加TBSCl (17 g，112.8 mmol)。5分鐘後，混合物沈澱出白色結晶固體。過濾混合物，用DCM沖洗且濃縮。用庚烷(25 mL)稀釋混合物以進一步沈澱咪唑/咪唑鹽酸鹽，過濾，且再用庚烷(10 mL)沖洗固體。濃縮混合物，再沈澱出固體。稀釋混合物且用庚烷(50 mL)再濃縮兩次，得到[2-(溴甲基)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-2-甲基-丙氧基]-三級丁基-二甲基-矽烷 C47(22.246 g, 100%) ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 3.44 (s, 4H), 3.40 (s, 2H), 0.94 (s, 3H), 0.89 (s, 18H), 0.04 (d, J= 1.2 Hz, 12H)。步驟 3. 合成 1-[3-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -2-[[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧甲基 ]-2- 甲基 - 丙基 ] 吡唑 -4- 甲醛 (S21)

向小瓶中添加含1H-吡唑-4-甲醛 C42(2 g，20.81 mmol)、K ₂CO ₃(4 g，28.94 mmol)及[2-(溴甲基)-3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-2-甲基-丙氧基]-三級丁基-二甲基-矽烷 C47(9.5 g，23.08 mmol)之DMF (20 mL)。將混合物加熱至130℃。3小時後，將混合物冷卻至室溫，用水(100 mL)及庚烷(100 mL)稀釋。混合各層，且用庚烷(2 x 100 mL)洗滌水層。用水(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，且經Na ₂SO ₄乾燥有機層且濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：0-60% EtOAc:庚烷)純化，得到產物1-[3-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-2-[[三級丁基(二甲基)矽基]氧甲基]- 2-甲基-丙基]吡唑-4-甲醛 S21(2.39 mg，23%)。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 9.85 (s, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.43 - 3.29 (m, 4H), 0.91 (s, 18H), 0.84 (s, 3H), 0.05 (d, J= 0.6 Hz, 12H)。LCMS m/z427.31 [M+H] ⁺。 S22 之製備 2-[(2- 羥基 -1,1- 二甲基 - 乙基 ) 胺基 ] 嘧啶 -5- 甲醛 ( S22)

步驟 1. 合成 2-[(2- 羥基 -1,1- 二甲基 - 乙基 ) 胺基 ] 嘧啶 -5- 甲酸乙酯 ( C49)

在室溫下向2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯 C48(25 g，0.1340 mol)於乙醇(750 mL)中之攪拌溶液中添加2-胺基-2-甲基-丙-1-醇(14.333 g，15.412 mL，0.1608 mol)，繼而添加DIPEA (34.637 g，46.681 mL，0.2680 mol)。在80℃下攪拌反應物8小時。將反應物升溫至室溫且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(溶離液：70% EtOAc/石油醚)純化，得到2-[(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)胺基]嘧啶-5-甲酸乙酯 C49(18 g，55%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.70 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 4.86 (t, J= 6 Hz, 1H), 4.25 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 3.52 (d, J= 6 Hz, 2H), 1.32 (s, 6H), 1.28 (t, J= 6.8 Hz, 3H)。LCMS m/z240.27 [M+H] ⁺。步驟 2. 合成 2-[[2-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1,1- 二甲基 - 乙基 ] 胺基 ] 嘧啶 -5- 甲酸乙酯 ( C50)

在室溫下向2-[(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)胺基]嘧啶-5-甲酸乙酯 C49(10 g，0.0410 mol)及三級丁基-氯-二甲基-矽烷(9.2694 g，0.0615 mol)於DCM (500 mL)中之攪拌溶液中添加咪唑(8.3735 g，0.1230 mol)，繼而添加DMAP (1.0018 g，0.0082 mol)，且攪拌16小時。在減壓下濃縮反應物。用水(500 mL)及戊烷(500 mL)稀釋粗物質。分離有機層，用水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，且在減壓下濃縮，得到2-[[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1,1-二甲基-乙基]胺基]嘧啶-5-甲酸乙酯 C50(14.9 g，100%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.70 (s, 2H), 7.46 (s, 1H), 4.25 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.28 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 0.82 (s, 9H), -0.06 (s, 6H)。LCMS m/z354.3 [M+H] ⁺。步驟 3. 合成 [2-[[2-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1,1- 二甲基 - 乙基 ] 胺基 ] 嘧啶 -5- 基 ] 甲醇 ( C51)

在-78℃下於氮氣下向2-[[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1,1-二甲基-乙基]胺基]嘧啶-5-甲酸乙酯 C50(15 g，0.0411 mol)於THF (600 mL)中之攪拌溶液中緩慢添加DIBAL-H (1 M，於甲苯中) (205.50 mL，1 M，0.2055 mol)。在-78℃下攪拌反應物30分鐘，接著升溫至室溫且攪拌4小時。在0℃下用飽和NH ₄Cl (500 mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc (2 x 500 mL)萃取化合物。用1 N HCl (100 mL)、鹽水洗滌有機層，經Na ₂SO ₄乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(溶離液：50% EtOAc/石油醚)純化，得到[2-[[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1,1-二甲基-乙基]胺基]嘧啶-5-基]甲醇 C51(6 g，46%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.19 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 4.99 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.27 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 1.30 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), -0.03 (s, 6H)。LCMS m/z312.23 [M+H] ⁺。步驟 4. 合成 2-[[2-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 -1,1- 二甲基 - 乙基 ] 胺基 ] 嘧啶 -5- 甲醛 ( C52)

在室溫下向[2-[[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1,1-二甲基-乙基]胺基]嘧啶-5-基]甲醇 C51(120 mg，271.55 μmol)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中添加MnO ₂(851.98 mg，0.0098 mol)，且攪拌6小時。經Celite®過濾反應物且用DCM (10 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到2-[[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1,1-二甲基-乙基]胺基]嘧啶-5-甲醛 C52(90 mg，99%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.71 (s, 1H), 8.71 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 1.34 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), -0.05 (s, 6H)。LCMS m/z310.22 [M+H] ⁺。步驟 5. 合成 2-[(2- 羥基 -1,1- 二甲基 - 乙基 ) 胺基 ] 嘧啶 -5- 甲醛 (S22)

在室溫下向2-[[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基-1,1-二甲基-乙基]胺基]嘧啶-5-甲醛 C52(2.9 g，0.0087 mol)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中添加TBAF (1 M，於THF中) (21.700 mL，1 M，0.0217 mol)，且攪拌2小時。用EtOAc (100 mL)稀釋反應物，用鹽水溶液洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，且在減壓下濃縮。用戊烷洗滌粗化合物且乾燥，得到2-[(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)胺基]嘧啶-5-甲醛 S22(1.47 g，86%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.72 (s, 1H), 8.71 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 4.87 (t, J= 6 Hz, 1H), 3.54 (d, J= 6 Hz, 2H), 1.33 (s, 6H)。LCMS m/z196.35 [M+H] ⁺。 S23 之製備 (3S)-3- 胺基丁酸 ( S23)

(3S)-3-胺基丁酸( S23)獲自商業來源。 S24 之製備 4- 胺基戊 -2- 酮鹽酸鹽 ( S24)

4-胺基戊-2-酮鹽酸鹽( S24)獲自商業來源。 S25 之製備 (4S)-4- 胺基戊 -2- 酮鹽酸鹽 ( S25)

步驟 1. 合成 (3S)-3-( 三級丁氧基羰基胺基 ) 丁酸 ( C53)

經15分鐘向(3 S)-3-胺基丁酸 S23(100 g，969.7 mmol)於二噁烷(600 mL)中之溶液中添加NaOH水溶液(950 mL，1 M，950.0 mmol)，繼而添加Boc ₂O (300 g，1.375 mol)。在室溫下攪拌反應混合物12小時。用MTBE (1 L)及水(300 mL)分配反應物。分離各層，且用MTBE (500 mL)再次萃取水層。接著用1 N HCl酸化水層直至pH = 2且用DCM (3 x 600 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之(3 S)-3-(三級丁氧基羰基胺基)丁酸 C53(176 g，89%)。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 4.92 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 2.56 (dd, J= 5.5, 2.9 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.25 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。步驟 2. 合成 N-[(1S)-3-[ 甲氧基 ( 甲基 ) 胺基 ]-1- 甲基 -3- 側氧基 - 丙基 ] 胺基甲酸三級丁酯 ( C54)

向(3 S)-3-(三級丁氧基羰基胺基)丁酸 C53(160 g，787.3 mmol)於DCM (1.5 L)中之溶液中添加N-甲氧基甲胺(鹽酸鹽) (81 g，830.4 mmol)，繼而經10分鐘添加DIPEA (560 mL，3.215 mol)。將反應混合物冷卻至0℃且經45分鐘添加T3P (600 g，50% (w/w)，於EtOAc中，942.9 mmol)。添加後，移除冷卻浴且在室溫下攪拌反應物1小時。將反應混合物冷卻至10℃且添加1 N NaOH水溶液(700 mL)，且攪拌溶液15分鐘。分離有機相，用飽和氯化銨水溶液(200 mL)及鹽水(200 mL)洗滌，乾燥，經矽膠塞過濾，且在真空中濃縮，得到呈透明無色黏性油狀之N-[(1 S)-3-[甲氧基(甲基)胺基]-1-甲基-3-側氧基-丙基]胺基甲酸三級丁酯 C54(180 g，93%)。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 5.30 (s, 1H), 4.06 (ddd, J= 14.3, 9.7, 6.0 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.71 (dd, J= 15.6, 5.2 Hz, 1H), 2.54 (dd, J= 15.7, 5.7 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.24 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。步驟 3. 合成 N-[(1S)-1- 甲基 -3- 側氧基 - 丁基 ] 胺基甲酸三級丁酯 ( C55)

在0℃下經40分鐘向N-[(1 S)-3-[甲氧基(甲基)胺基]-1-甲基-3-側氧基-丙基]胺基甲酸三級丁酯C54 (220 g，893.2 mmol)於THF (4 L)中之溶液中添加碘(甲基)鎂(900 mL，3 M，2.700 mol)。在0℃下攪拌所得反應混合物4小時。用飽和氯化銨溶液(2 L)、繼而用MTBE (1 L)及水(2 L)淬滅反應物。攪拌混合物30分鐘且分離有機層。用MTBE (1 L)萃取水相，且用飽和氯化銨溶液(1 L)洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：0-70% EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之產物N-[(1 S)-1-甲基-3-側氧基-丁基]胺基甲酸三級丁酯 C55(115 g，64%)。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 4.83 (s, 1H), 4.12 - 3.87 (m, 1H), 2.69 (dd, J= 16.5, 5.2 Hz, 1H), 2.63 - 2.47 (m, 1H), 2.15 (d, J= 2.3 Hz, 3H), 1.43 (d, J= 2.4 Hz, 9H), 1.20 (dd, J= 6.8, 2.4 Hz, 3H)。步驟 4. 合成 (4S)-4- 胺基戊 -2- 酮 ( 鹽酸鹽 ) ( S25)

經3分鐘向N-[(1 S)-1-甲基-3-側氧基-丁基]胺基甲酸三級丁酯 C55(16.3 g，80.18 mmol)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加氯化氫(50 mL，4 M，於二噁烷中，200.0 mmol)。在室溫下攪拌反應物5小時，接著在減壓下濃縮。將殘餘物與EtOH (2 x 30 mL)共蒸發且在真空下乾燥，得到呈粉紅色黏性油狀之(4 S)-4-胺基戊-2-酮(鹽酸鹽) S25(12 g，98%)。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 8.06 (s, 3H), 3.48 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 2.88 (dd, J= 18.0, 5.8 Hz, 1H), 2.75 (dd, J= 18.0, 7.2 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.17 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。 S26 之製備 ( 方法 A) (2S,6S)-2- 甲基 -6-(1- 甲基三唑 -4- 基 ) 哌啶 -4- 酮 ( S26)

步驟 1. 合成 (2S)-2- 甲基 -6-(1- 甲基三唑 -4- 基 ) 哌啶 -4- 酮 ( C56)

向( 4 S )-4-胺基戊-2-酮(鹽酸鹽) S25(12 g，78.48 mmol)於EtOH (300 mL)中之混合物中添加1-甲基三唑-4-甲醛 S17(9 g，81.01 mmol)、L-脯胺酸(2 g，17.37 mmol)、硫酸鎂(12 g，99.69 mmol)及TEA (13 mL，93.27 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。過濾混合物且在減壓下濃縮。用飽和碳酸氫鈉溶液(150 mL)淬滅粗殘餘物且用DCM (3 x 100 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：0-60%之20% MeOH/DCM之DCM溶液)純化，得到5:1順反比之產物(2 S)-2-甲基-6-(1-甲基三唑-4-基)哌啶-4-酮 C56(6.7 g，44%)。另外， S25立體中心之對映異構體比率降至約85%。

C56中主要(CIS)立體異構體之NMR： ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.47 (s, 1H), 4.26 (dd, J= 10.3, 4.9 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.17 (dqd, J= 12.2, 6.2, 3.0 Hz, 1H), 2.73 - 2.56 (m, 2H), 2.47 (ddd, J= 14.2, 3.0, 1.6 Hz, 1H), 2.21 (dd, J= 14.2, 11.7 Hz, 2H), 1.28 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。

C56中立體異構體指定之NMR合理化：應注意，使用4.26 ppm (C5-亞甲基質子)處之峰的NMR偶合常數數據將 C56中之主要組分指定為順式立體異構體。假設 C6處之三唑在最低能量構形中佔據赤道位置。C4處之軸向CH與C5 ( J= 10.3 Hz)處之CH質子中之一者之間的偶合指示由卡普拉斯方程定義之180°關係。在後續再結晶步驟中移除次要反式產物，得到 S26。步驟 2. 合成 (2S,6S)-2- 甲基 -6-(1- 甲基三唑 -4- 基 ) 哌啶 -4- 酮 ( S26)

將5:1順反比之(2 S)-2-甲基-6-(1-甲基三唑-4-基)哌啶-4-酮 C56(6.7 g)於MTBE ( 100mL)中之溶液加熱至回流，持續30分鐘。緩慢添加乙醇直至所有固體溶解(20 mL)。使溶液回流30分鐘且緩慢冷卻隔夜。結晶出固體，用MTBE (30 mL)稀釋，過濾且在真空下乾燥，得到呈白色固體狀之(2 S,6 S)-2-甲基-6-(1-甲基三唑-4-基)哌啶-4-酮 S26(3.2 g，48%)，對映異構體比率≥85%，除非另有注釋，否則將其用於所有其他利用 S26作為起始物質之化合物(不包括經歷SFC純化之實例)。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.45 (s, 1H), 4.23 (dd, J= 10.3, 4.9 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.14 (ddp, J= 12.2, 6.1, 3.1 Hz, 1H), 2.71 - 2.52 (m, 2H), 2.44 (ddd, J= 14.1, 3.0, 1.5 Hz, 1H), 2.27 - 2.00 (m, 2H), 1.26 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。 S26 之替代性製備 ( 方法 B) ((2S,6S)-2- 甲基 -6-(1- 甲基三唑 -4- 基 ) 哌啶 -4- 酮 ( S26)

步驟 1. 合成雙 [(3- 三級丁氧基 -3- 側氧基 - 丙醯基 ) 氧基 ] 鎂 ( C109)

在冰浴中將3-三級丁氧基-3-側氧基-丙酸 C108(321.51 g，1.907 mol)於THF (2 L)中之溶液冷卻至5℃，且添加Mg(OEt) ₂(111.33 g，953.5 mmol)。在0℃下攪拌反應物30分鐘，自冷卻浴中取出且在室溫下攪拌隔夜。經Celite®塞過濾反應物且再用THF洗滌該塞。在真空中蒸發澄清無色濾液，得到糊狀固體。用1 L乙醚濕磨固體且過濾。用Et ₂O洗滌濾餅且在真空中乾燥。在真空中再次蒸發濾液，接著用少量Et ₂O濕磨且過濾，得到第二批產物。將該等批次合併且在真空中乾燥，得到呈白色固體狀之雙[(3-三級丁氧基-3-側氧基-丙醯基)氧基]鎂 C109(294.49 g，90%)。 ¹H NMR (300 MHz, 甲醇- d ₄ ) δ 4.92 (s, 4H), 1.48 (s, 18H) ppm。步驟 2. 合成 (5S)-5-( 三級丁氧基羰基胺基 )-3- 側氧基 - 己酸三級丁酯 ( C111)

向(3S)-3-(三級丁氧基羰基胺基)丁酸 C110(170.15 g，837.2 mmol)於THF (1.5 L)中之溶液中添加CDI (149.8 g，923.8 mmol)。乳白色懸浮液在此後數分鐘內變澄清。觀察到氣體逸出。在室溫下攪拌反應物3小時。添加雙[(3-三級丁氧基-3-側氧基-丙醯基)氧基]鎂 C109(172.19 g，502.6 mmol)。形成另一種乳白色懸浮液，攪拌30分鐘後變澄清。攪拌反應物48小時。將反應物傾倒至1.5 L之1 N HCl中且用MTBE (1 L)萃取。確認pH值約為pH 3。用飽和NaHCO ₃水溶液洗滌萃取物，分離，用MgSO ₄乾燥，過濾且在真空中蒸發，得到(5S)-5-(三級丁氧基羰基胺基)-3-側氧基-己酸三級丁酯 C111(248.5 g，98.5%)。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 4.90 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 4.04 (dt, J = 13.8, 6.6 Hz, 1H), 3.47 - 3.22 (m, 2H), 2.76 (qd, J = 17.0, 5.7 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm。步驟 3. 合成 (2S,3R,6S)-6- 甲基 -2-(1- 甲基三唑 -4- 基 )-4- 側氧基 - 哌啶 -3- 甲酸三級丁酯 ( C112)

向(5S)-5-(三級丁氧基羰基胺基)-3-側氧基-己酸三級丁酯 C111(248.5 g，824.5 mmol)於DCM (1.5 L)中之溶液中添加TFA (240 mL，3.115 mol)，且攪拌反應物隔夜。在25℃下真空蒸發反應物。用500 mL戊烷濕磨剩餘固體且過濾。用戊烷洗滌濾餅，且自濾餅中脫除大部分溶劑。將濾餅轉移回反應燒瓶中且溶解於1 L DCM中。

添加1-甲基三唑-4-甲醛 S17(120.7 g，1.086 mol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。添加鹽水(100 mL)且添加6N NaOH直至當振盪漏斗時水層保持鹼性。分離有機層且用DCM (1 L)萃取水層。合併有機層，用MgSO ₄乾燥，且經矽膠塞過濾。用含10% MeOH之EtOAc溶離該塞。在真空中蒸發濾液，得到固體，用MTBE (500 mL)濕磨且過濾。用MTBE洗滌濾餅且在真空中乾燥，得到一批產物。濃縮來自濕磨之母液。過濾沈澱之固體，得到第二批產物。將該等批次合併，得到(2S,3R,6S)-6-甲基-2-(1-甲基三唑-4-基)-4-側氧基-哌啶-3-甲酸酯 C112(105.45 g，43%)。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.48 (s, 1H), 4.52 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.61 (dd, J = 11.0, 1.0 Hz, 1H), 3.21 (ddd, J = 11.7, 6.1, 2.9 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 13.7, 2.9 Hz, 1H), 2.37 - 2.13 (m, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.29 (d, J = 6.3 Hz, 3H) ppm。步驟 4. 合成 (2S,6S)-2- 甲基 -6-(1- 甲基三唑 -4- 基 ) 哌啶 -4- 酮 (S26)

向(2S,3R,6S)-6-甲基-2-(1-甲基三唑-4-基)-4-側氧基-哌啶-3-甲酸三級丁酯 C112(70.59 g，239.8 mmol)於DCM (750 mL)中之溶液中添加MsOH (62 mL，955.4 mmol)，且將反應物加熱至回流持續6小時。冷卻反應物且傾倒至分液漏斗中。添加鹽水(約100 mL)。添加6N NaOH直至振盪後水層保持鹼性。分離有機層且用DCM (2 x 500 mL)萃取水層。合併有機層，用MgSO ₄乾燥，過濾且在真空中蒸發，得到(2S,6S)-2-甲基-6-(1-甲基三唑-4-基)哌啶-4-酮 S26(43.74 g，94%)。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.46 (s, 1H), 4.20 (dd, J = 10.1, 5.1 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.11 (dqd, J = 12.3, 6.2, 3.0 Hz, 1H), 2.73 - 2.48 (m, 2H), 2.40 (ddd, J = 14.1, 3.0, 1.5 Hz, 1H), 2.25 - 2.00 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 3H) ppm。 S27-S29 之製備

使用適當醛及針對中間物 S26所述之方法(方法A)自中間物 S25在單個步驟中製備中間物 S27-S29(見表1)。藉由上文所述之方法製備或自商業來源獲得醛。關於中間物S26 (藉由方法A製備)，在步驟1中觀察到對映異構純之起始物質(4 S)-4-胺基戊-2-酮(鹽酸鹽) S25之部分立體化學侵蝕，導致在步驟1中產生未分離之立體異構體混合物。在各種情況下，順式產物為主要異構體。此種混合物藉由使用波形鍵表示。對方法之任何修改在表1及隨附之腳註中註明。表 1. 中間物 S27-S29 之製備方法、結構及物理化學數據

產物	*醛試劑*	方法	¹ *H NMR*
*S27*		製備 S26 ^1,2,3,4	¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.45 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.97 (dd, J= 11.5, 3.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.07 (dqd, J= 12.3, 6.2, 2.9 Hz, 1H), 2.53 (ddd, J= 14.0, 3.4, 2.0 Hz, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 2.14 (ddd, J= 14.1, 11.6, 1.1 Hz, 1H), 1.23 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。
*S28*		製備 S26 ^2,4,5	¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.40 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.02 (dd, J= 9.6, 5.5 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.12 (dtt, J= 12.1, 6.1, 3.0 Hz, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.17 (dd, J= 14.1, 11.6 Hz, 1H), 1.26 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。
*S29*	*S18*	製備 S26 ^2,4,5	¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.58 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.60 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 4.00 (dd, J= 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.65 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.10 (dqd, J= 12.1, 6.0, 2.9 Hz, 1H), 2.58 - 2.51 (m, 4H), 2.48 - 2.37 (m, 2H), 2.17 (dd, J= 14.1, 11.6 Hz, 1H), 1.26 (d, J= 6.1 Hz, 3H)。
*S30*	*C42*	製備 S26 ^4,5	¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.60 (s, 2H), 4.05 (dd, J= 11.6, 3.4 Hz, 1H), 3.10 (ddd, J= 11.8, 6.0, 2.9 Hz, 1H), 2.63 - 2.34 (m, 3H), 2.18 (dd, J= 14.0, 11.5 Hz, 1H), 1.26 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。

1. 經週末攪拌反應物(步驟1) 2. 用水及飽和碳酸氫鈉溶液稀釋粗殘餘物且經相分離器用DCM (5x)萃取。(步驟1) 3. 藉由矽膠層析法(梯度：0-50%之20% MeOH/DCM之DCM溶液)純化，得到產物。(步驟1) 4. 經由層析法清除次要異構體且不進行步驟2。 5. 藉由矽膠層析法(梯度：0-100%之20% MeOH/DCM之DCM溶液)純化，得到產物。(步驟1) 化合物 1 (2'S,6'S,7S)-2- 氯 -2'- 甲基 -6'-(1- 甲基三唑 -4- 基 ) 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ] ( 1)

向( 2 S ,6 S)-2-甲基-6-(1-甲基三唑-4-基)哌啶-4-酮 S26(1380 mg，7.11 mmol，藉由方法 A製備 S26)於DCM (30 mL)中之溶液中添加2-(5-氯-3-噻吩基)乙醇 S2(1100 μL，8.894 mmol)，繼而添加MsOH (3 mL，46.23 mmol)。將反應物加熱至回流持續90分鐘，屆時冷卻至室溫且用2 N NaOH淬滅直至pH值達到14。用DCM (20 mL)稀釋混合物且分離有機層，用鹽水(30 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：0-25%之20% MeOH/DCM之DCM溶液)純化，得到呈淺黃色油狀之產物(2' S,6' S,7 S)-2-氯-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶] 1(1162 mg，48%)，比率＞8:1。推斷所觀察之次要異構體為化合物1之對映異構體，此係因為藉由方法A製備之 S26含有少量之其他順式對映異構體。應注意，經由NOE NMR研究指定化合物1中之相對立體化學。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.42 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.41 (dd, J= 11.8, 2.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.02 - 3.86 (m, 2H), 3.30 (ddt, J= 12.7, 6.3, 3.2 Hz, 1H), 2.70 - 2.49 (m, 2H), 2.35 (dt, J= 13.6, 2.6 Hz, 1H), 2.06 (dt, J= 13.7, 2.5 Hz, 1H), 1.79 (dd, J= 13.6, 11.8 Hz, 1H), 1.42 (dd, J= 13.7, 11.3 Hz, 1H), 1.31 - 1.19 (m, 1H), 1.12 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LCMS m/z339.0 [M+H] ⁺。 化合物 1 ( 鹽酸鹽 ) 之替代性製備 (2'S,6'S,7S)-2- 氯 -2'- 甲基 -6'-(1- 甲基三唑 -4- 基 ) 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ] 鹽酸鹽 ( 1)

向含(2 S,6 S)-2-甲基-6-(1-甲基三唑-4-基)哌啶-4-酮 S26(205 mg，1.055 mmol)之DCM (5 mL)中添加2-(5-氯-3-噻吩基)乙醇 S2(150 µL，1.213 mmol)，繼而添加MsOH (300 µL，4.623 mmol)。將混合物加熱至回流持續10分鐘，屆時冷卻至室溫且用2 N NaOH淬滅直至pH值達到14。用DCM (5 mL)稀釋混合物，且分離有機層且在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：0-25%之20% MeOH/DCM之DCM溶液)純化，得到產物，將其立即溶解於最少之DCM中且用HCl (100 µL，4 M，於二噁烷中，0.4000 mmol)處理。在真空中濃縮混合物，且將殘餘物與DCM (5 mL)共沸並乾燥，得到呈淺黃色固體狀之(2' S,6' S,7 S)-2-氯-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶] (鹽酸鹽) 1(171.6 mg，43%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.46 (s, 1H), 9.24 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.67 (t, J= 11.1 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.95 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.72 (s, 1H), 2.61 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 2.46 - 2.32 (m, 2H), 2.25 (d, J= 15.1 Hz, 1H), 2.01 - 1.86 (m, 1H), 1.29 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z339.0 [M+H] ⁺ 化合物 2 (2'S,6'S,7S)-2'- 甲基 -6'-(1- 甲基三唑 -4- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ] ( 2)

向(2 S,6 S)-2-甲基-6-(1-甲基三唑-4-基)哌啶-4-酮 S26(250 mg，1.287 mmol)及2-[5-(三氟甲基)-3-噻吩基]乙醇 S3(350 mg，1.748 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加MsOH (500 μL，7.705 mmol)，且將反應物加熱至40℃。16小時後，再添加MsOH (200 µL，3.082 mmol)且繼續加熱反應物隔夜。用水(4 mL)及DCM (5 mL)稀釋混合物且用NaOH水溶液(2 mL，6 M，12.00 mmol)淬滅。分離混合物，用DCM (2 x 5 mL)萃取，通過相分離器，且在真空中濃縮有機物。藉由矽膠層析法(梯度：0-10% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體狀之(2' S,6' S,7 S)-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)-2-(三氟甲基)螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶] 2(445 mg，93%)。應注意，經由NOE NMR研究指定化合物2中之相對立體化學。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.46 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.47 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 4.08 (d, J= 3.3 Hz, 3H), 4.00 (s, 2H), 3.36 (s, 1H), 2.72 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 2.41 (d, J= 14.2 Hz, 1H), 2.12 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 1.86 (t, J= 12.7 Hz, 1H), 1.49 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 1.15 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z373.07 [M+H] ⁺ 化合物 3-16

如針對化合物 1及 2所述，用經分離之哌啶酮 (S26 、 S29 或 C56)及相關噻吩乙醇自單個氧雜-皮克特-施彭格勒(Oxa-Pictet Spengler)步驟來製備化合物 3-16(見表2)。藉由上文所述之方法製備或自商業來源獲得噻吩乙醇及哌啶酮。在使用 S26之實例中，藉由方法 A製備 S26，因此所使用之哌啶酮可含有少量之其他順式異構體。對方法之任何修改在表2及隨附之腳註中註明。表 2. 化合物 3-16 之製備方法、結構及物理化學數據.

產物	*哌啶酮及噻吩乙醇*	方法	¹ *H NMR* ； *LCMS m/z [M+H] ⁺*
化合物 3	S26； S14	化合物 1 ^1,2,3	¹H NMR (300 MHz, 甲醇- d ₄ ) δ 8.03 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.92 - 4.85 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.99 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 1H), 2.64 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.50 (d, J= 15.1 Hz, 1H), 2.42 (d, J= 1.1 Hz, 3H), 2.37 - 2.27 (m, 2H), 1.88 (dd, J= 14.8, 12.3 Hz, 1H), 1.39 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。LCMS m/z319.2 [M+H] ⁺
化合物 4	S26； S5	化合物 1 ^2,3	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.36 (d, J = 23.7 Hz, 2H), 8.31 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.63 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.93 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.57 (s, 1H), 2.80 - 2.66 (m, 4H), 2.43 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.20 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 LCMS m/z333.2 [M+H] ⁺
化合物 5	S29； S5	化合物 1 ^1,3,4,5	¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.24 - 8.96 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.54 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 4.44 (t, J= 10.9 Hz, 1H), 3.91 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 3.67 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.51 (s, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.81 - 2.67 (m, 4H), 2.41 (d, J= 13.8 Hz, 1H), 2.13 - 1.98 (m, 3H), 1.29 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.22 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。LCMS m/z424.18 [M+H] ⁺
化合物 6	S26； S4	化合物 1 ^2,3	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.58 - 9.19 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.66 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.92 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.58 (s, 1H), 2.76 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.20 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.95 (dd, J = 14.4, 12.2 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。LCMS m/z333.2 [M+H] ⁺
化合物 7	C56； S2	化合物 1 ^6,7,8,9	¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.43 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.62 (dd, J= 11.6, 2.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.94 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.48 (s, 1H), 2.60 (td, J= 5.5, 2.6 Hz, 2H), 2.33 (dt, J= 13.5, 2.6 Hz, 1H), 2.08 (dt, J= 14.4, 2.2 Hz, 1H), 1.93 (dd, J= 14.5, 6.1 Hz, 1H), 1.84 (dd, J= 13.5, 11.7 Hz, 1H), 1.46 (d, J= 7.1 Hz, 3H)。LCMS m/z339.09 [M+H] ⁺
化合物 8	S26； S6	化合物 1 ^2,3	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.41 (d, J = 26.0 Hz, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.71 - 4.57 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.00 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.59 (s, 1H), 2.91 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.58 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.14 (dt, J = 25.5, 14.1 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。 LCMS m/z373.16 [M+H] ⁺
化合物 9	S29； S6	化合物 1 ^1,3,4,5	¹H NMR (300 MHz, 甲醇- d ₄ ) δ 7.97 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.74 - 4.68 (m, 1H), 4.65 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.04 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.78 (s, 1H), 3.70 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.93 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.40 - 2.31 (m, 2H), 2.21 (d, J= 14.5 Hz, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 1H), 1.39 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。LCMS m/z464.1 [M+H] ⁺
化合物 10	S26； S12	化合物 1 ^2,3	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.40 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.96 (dd, J = 11.4, 4.6 Hz, 1H), 3.64 - 3.48 (m, 2H), 2.94 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.77 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.39 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.10 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS m/z347.24 [M+H] ⁺
化合物 11	S26； S13	化合物 1 ^2,3	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.36 (d, J = 22.0 Hz, 2H), 8.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.64 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.96 (dd, J = 11.5, 4.6 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 2.76 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.05 - 1.89 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS m/z347.24 [M+H] ⁺
化合物 12	S26； S10	化合物 1 ^2,3	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.46 (d, J = 26.5 Hz, 2H), 8.33 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.63 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.99 (dd, J = 11.5, 4.5 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 11.5, 6.8 Hz, 2H), 2.98 (dd, J = 10.6, 5.5 Hz, 1H), 2.10 (dt, J = 40.8, 13.6 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。 LCMS m/z353.16 [M+H] ⁺
化合物 13	S26； S11	化合物 1 ^2,3	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.43 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 6.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.73 - 4.54 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.99 (dd, J = 11.6, 4.6 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 11.6, 6.8 Hz, 2H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.31 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.07 (dt, J = 52.7, 14.0 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。[1] LCMS m/z353.16 [M+H] ⁺
化合物 14	S26； S7	化合物 1 ^2,3	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.41 (d, J = 25.4 Hz, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.71 - 4.60 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.06 - 3.97 (m, 1H), 3.62 (dd, J = 11.7, 6.8 Hz, 2H), 3.14 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.40 - 1.96 (m, 3H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS m/z387.16 [M+H] ⁺
化合物 15	S26； S9	化合物 1 ^2,3	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.49 (d, J = 53.8 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.64 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.59 (s, 1H), 2.48 (s, 1H), 2.25 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 LCMS m/z367.16 [M+H] ⁺
化合物 16	S26； S8	化合物 1 ^2,3	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.51 (d, J = 23.4 Hz, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.67 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.62 (s, 1H), 2.60 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.37 - 2.27 (m, 1H), 2.27 - 2.06 (m, 2H), 1.31 (t, J = 6.5 Hz, 9H)。 LCMS m/z401.16 [M+H] ⁺
S31	S30； S2	化合物 1 ^8,10	¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.57 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 4.22 (dd, J= 11.6, 2.5 Hz, 1H), 3.95 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.38 - 3.13 (m, 1H), 2.61 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.40 - 2.16 (m, 1H), 2.16 - 1.99 (m, 1H), 1.71 (dd, J= 13.6, 11.6 Hz, 1H), 1.41 (dd, J= 13.7, 11.3 Hz, 1H), 1.13 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LCMS m/z324.02 [M+1] ⁺

1. 攪拌反應物30分鐘。 2. 完成後，濃縮混合物且在MeOH中稀釋。不進行進一步處理。 3. 藉由反相HPLC (方法：C18 Waters Sunfire管柱(30 x 150 mm，5微米)；梯度：MeCN/含5 mM HCl之H ₂O)純化，得到呈鹽酸鹽形式之產物。 4. 經由相分離器收集有機層且在氮氣下乾燥。 5. 純化後，將產物置於0.6 mL水中，冷凍，且凍乾隔夜得到。 6. 攪拌反應物隔夜。 7. 一旦反應完成，即分離有機層，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮。 8. 藉由矽膠層析法(梯度：0-20% MeOH/DCM)純化，得到產物。 9. 用富集為來自 S26純化之兩種異構體之混合物的 C56進行反應。將化合物 7作為皮克特-施彭格勒反應之次要產物分離成單一非對映異構體。如 S26之方法 A所述，觀察到 S25立體中心之差向異構化，從而以對映異構體之混合物提供此化合物。 10. 50分鐘後，用飽和NaHCO ₃溶液淬滅反應物且用DCM (6x)萃取。經Na ₂SO ₄乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。 化合物 17 [(2'S,6'S,7S)-2'- 甲基 -6'-(1- 甲基三唑 -4- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-3- 基 ] 甲醇 (17)

步驟 1. 合成乙酸 [(2S,6S)-2'- 甲基 -6'-(1- 甲基三唑 -4- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-3- 基 ] 甲酯 ( C57)

向(2S,6S)-2-甲基-6-(1-甲基三唑-4-基)哌啶-4-酮 S26(10 mg，0.05148 mmol)及乙酸[4-(2-羥乙基)-2-(三氟甲基)-3-噻吩基]甲酯 S16(18 mg，0.06710 mmol)於DCM (500 µL)中之混合物中添加MsOH (30 µL，0.4623 mmol)，且將混合物加熱至40℃。攪拌4小時後，用飽和NaHCO ₃溶液淬滅反應物，分離各層且將混合物濃縮至乾，得到粗 C57。步驟 2. 合成 [(2S,6S)-2'- 甲基 -6'-(1- 甲基三唑 -4- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-3- 基 ] 甲醇 (17)

用MeOH (2 mL)稀釋粗物質 C57且向混合物中添加NaOH (20 μL，6 M，0.1200 mmol)。攪拌反應物5分鐘。濃縮混合物，在DCM中再稀釋且用鹽水洗滌。使有機層通過相分離器且濃縮。矽膠層析法(梯度：0-20% MeOH-DCM)得到作為母體之 17。

用乙醚(1 mL)稀釋來自脫保護之 17(母體)且添加HCl (13 μL，4 M，於二噁烷中，0.05200 mmol)，立即沈澱出白色固體。濃縮混合物，且與乙醚共沸三次，得到 [(2S,6S)-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)-2-(三氟甲基)螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-3-基]甲醇 17(鹽酸鹽) (10.9 mg，45%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.35 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 3.62 (s, 1H), 2.73 (s, 2H), 2.34 (s, 2H), 1.91 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 1.29 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z403.13 [M+H] ⁺。 化合物 18 2-[4-[(2S,6S)-2- 氯 -6'- 甲基 - 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-2'- 基 ] 吡唑 -1- 基 ]-N,N- 二甲基 - 乙醯胺 (18)

向(2S,6S)-2-氯-2'-甲基-6'-(1H-吡唑-4-基)螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃--7,4'-哌啶] S31(20 mg，0.05865 mmol)於DMF (280 μL)中之溶液中添加Cs ₂CO ₃(57 mg，0.1749 mmol)。在室溫下添加2-溴-N,N-二甲基-乙醯胺(7.6 µL，0.07050 mmol)。攪拌反應物1小時。用飽和NaHCO ₃溶液淬滅反應物且用EtOAc (4x)萃取。經Na ₂SO ₄乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由反相HPLC (方法：C18 Waters Sunfire管柱(30 x 150 mm，5微米)；梯度：MeCN/H ₂O)純化，得到2-[4-[(2S,6S)-2-氯-6'-甲基-螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-2'-基]吡唑-1-基]-N,N-二甲基-乙醯胺 18(6.2 mg，23%)。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.50 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.17 (dd, J= 11.6, 2.5 Hz, 1H), 3.93 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.25 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.60 (td, J= 5.4, 1.8 Hz, 2H), 2.25 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.70 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 1.47 - 1.32 (m, 1H), 1.11 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LCMS m/z409.19 [M+H] ⁺。 化合物 19 (2S)-2- 氯 -2'- 甲基 -6'-(1- 甲基吡唑 -4- 基 ) 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ] ( 19)

將(4 S)-4-胺基戊-2-酮鹽酸鹽 S25(25 mg，0.1817 mmol)及TEA (30 µL，0.2152 mmol)於MeCN (1.000 mL)中之溶液添加至1-甲基吡唑-4-甲醛(22.01 mg，0.20 mmol)、MgSO ₄(25 mg，0.2077 mmol)及L-脯胺酸(5 mg，0.043 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。在40℃下經由Genevac蒸發反應混合物直至乾燥，得到粗 C58。向其中添加2-(5-氯-3-噻吩基)乙醇 S2(25 µL，0.2080 mmol)於二噁烷(750.0 µL)中之溶液，繼而添加TfOH (80 µL，0.90 mmol)於二噁烷(750.0 µL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物30分鐘。再添加三氟甲磺酸(50 µL，0.5650 mmol)且繼續攪拌10分鐘。將反應物置於氮氣流下直至體積減半。用NaOH (1.5 mL，2 M，3.000 mmol)淬滅剩餘溶液且用DCM (1.500 mL)稀釋。攪拌所得雙相混合物數分鐘，接著通過相分離器。用氮氣吹掃有機層。藉由反相HPLC (方法：C18 Waters Sunfire管柱(30 x 150 mm，5微米)；梯度：MeCN/含0.1%三氟乙酸之H ₂O)純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之(2S)-2-氯-2'-甲基-6'-(1-甲基吡唑-4-基)螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶] 19(6.6 mg，11%)。藉由掌性SFC分析(方法：AD-H管柱(4.6 x 100 mm)；梯度：10% MeOH/5 mM氨與90% CO ₂)確定化合物 19為88%對映異構體比率。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.91 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.49 (t, J= 11.2 Hz, 1H), 3.93 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.93 (td, J= 13.9, 6.9 Hz, 1H), 2.60 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.35 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 2.21 (q, J= 13.9 Hz, 2H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.24 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。LCMS m/z338.17 [M+H] ⁺ 化合物 20 2- 氯 -2'- 甲基 -6'-(3- 吡啶基 ) 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ] ( 20)

將4-胺基戊-2-酮鹽酸鹽 S24(25 mg，0.1817 mmol)於EtOH (1 mL)中之溶液添加至吡啶-3-甲醛(19.5 mg，17.06 µL，0.1817 mmol)、MgSO ₄(25 mg，0.2077 mmol)及L-脯胺酸(5 mg，0.04343 mmol)中。添加TEA (30 µL，0.2152 mmol)且在室溫下經3天攪拌反應物。在氮氣流下蒸發反應混合物，得到粗 C59。向其中添加2-(5-氯-3-噻吩基)乙醇 S2(25 µL，0.2075 mmol)於二噁烷(750 µL)中之溶液，繼而添加新鮮製備之TfOH (100 µL，1.130 mmol)於二噁烷(750 µL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物30分鐘。將反應物置於氮氣流下直至體積減半。用NaOH (1.5 mL，2 M，3.000 mmol)淬滅剩餘溶液且用DCM (1.500 mL)稀釋。攪拌所得雙相混合物數分鐘，接著通過相分離器。用氮氣吹掃有機層。藉由反相HPLC (方法：C18 Waters Sunfire管柱(30 x 150 mm，5微米)；梯度：MeCN/含0.1%三氟乙酸之H ₂O)純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之2-氯-2'-甲基-6'-(3-吡啶基)螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶] 20(34.4 mg，56%)。藉由掌性SFC分析(方法：AD-H管柱(4.6 x 100 mm)；梯度：10% MeOH/5 mM氨與90% CO ₂)確定化合物 20為94%順式對映異構體及6%反式對映異構體。 ¹H NMR (300 MHz, 甲醇- d ₄ ) δ 8.87 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.74 (dd, J= 5.2, 1.5 Hz, 1H), 8.36 - 8.27 (m, 1H), 7.77 (dd, J= 8.1, 5.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.93 - 4.88 (m, 1H), 4.03 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.90 (dqd, J= 13.4, 6.7, 3.1 Hz, 1H), 2.67 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.51 (dt, J= 14.5, 2.9 Hz, 1H), 2.46 - 2.30 (m, 2H), 1.93 (dd, J= 14.8, 12.2 Hz, 1H), 1.41 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。LCMS m/z335.14 [M+H] ⁺。 化合物 21 (2S)-2- 氯 -2'- 甲基 -6'-(2- 甲基 -4- 吡啶基 ) 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ] ( 21)

將(4 S)-4-胺基戊-2-酮鹽酸鹽 S25(34.40 mg，0.2500 mmol)於EtOH (1 mL)中之溶液添加至2-甲基吡啶-4-甲醛(30.28 mg，0.2500 mmol)、MgSO ₄(45 mg，0.3739 mmol)及L-脯胺酸(7 mg，0.06080 mmol)中。添加TEA (40 µL，0.2870 mmol)且在室溫下攪拌反應物隔夜。在35-40℃之間經由Genevac蒸發反應混合物，得到粗 C60。向 C60中添加2-(5-氯-3-噻吩基)乙醇 S2(35 µL，0.2905 mmol)於二噁烷(1 mL)中之溶液，繼而添加新鮮製備之TfOH (130 µL，1.469 mmol)於二噁烷(1 mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物30分鐘。在40℃下經由Genevac蒸發反應混合物。用NaOH (1.7 mL，2 M，3.400 mmol)淬滅殘餘物且用DCM (1.7 mL)稀釋。攪拌所得雙相混合物數分鐘，接著通過相分離器。用氮氣吹掃有機層。藉由反相HPLC (方法：C18 Waters Sunfire管柱(30 x 150 mm，5微米)；梯度：MeCN/含0.1%三氟乙酸之H ₂O)純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之(2S)-2-氯-2'-甲基-6'-(2-甲基-4-吡啶基)螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶] 21(19.3 mg，21%)。藉由掌性SFC分析(方法：AD-H管柱(4.6 x 100 mm)；梯度：10% MeOH/5 mM氨與90% CO ₂)確定化合物 21為77%對映異構體比率。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.28 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.55 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.57 (t, J= 11.5, 9.8 Hz, 1H), 3.97 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.6 (1H 隱藏於水峰下方), 3.17 - 2.84 (m, 1H), 2.61 (q, J= 5.3 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.43 - 2.13 (m, 3H), 1.90 (t, J= 13.3 Hz, 1H), 1.29 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LCMS m/z349.14 [M+H]+ 化合物 22-172

遵循針對化合物 19、 20或 21所述之方法在兩步、一鍋程序中製備呈三氟乙酸鹽形式之化合物 22-172(見表3)。使用中間物 S24或 S25、適當醛及噻吩乙醇 S2。藉由上文所述之方法製備或自商業來源獲得醛。在步驟1反應條件下觀察到對映異構純之起始物質(4 S)-4-胺基戊-2-酮(鹽酸鹽) S25之部分立體化學侵蝕，導致產生未分離之2,6-反式哌啶對映異構體混合物。此由順式哌啶酮中間物(如先前在 S26之方法A製備中所述)及後續2,6反式哌啶終產物之混合物產生，其中2及6取代基呈順式且2及4取代基呈反式。對方法之任何修改在表3及隨附之腳註中註明。表 3. 化合物 22-172 之製備方法、結構及物理化學數據

產物	*起始物質及醛*	方法	*¹H NMR* *；LCMS* m/z [M+H] ⁺
化合物22	S25；	化合物19 ¹	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 7.55 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.12 (dd, J= 11.9, 2.7 Hz, 1H), 3.90 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.30 - 3.15 (m, 1H), 2.57 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.22 (d, J= 13.9 Hz, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.79 (t, J= 12.9 Hz, 1H), 1.46 (t, J= 12.6 Hz, 1H), 1.10 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LCMS m/z338.17 [M+H] ⁺.
化合物23	S25；	化合物20	¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.02 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.60 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.35 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.96 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.64 (s, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.61 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.34 - 2.23 (m, 3H), 1.87 (t, J= 13.3 Hz, 1H), 1.28 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z405.13 [M+H] ⁺。
化合物24	S25；	化合物21	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.12 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.94 - 7.89 (m, 2H), 7.68 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.70 - 4.60 (m, 1H), 3.97 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.65 (s, 1H), 2.61 (q, J= 5.0 Hz, 2H), 2.41 - 2.22 (m, 3H), 1.89 (t, J= 13.3 Hz, 1H), 1.28 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z359.12 [M+H] ⁺。
化合物25	S25；	化合物21	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.25 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.60 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.76 (t, J= 10.8 Hz, 1H), 3.99 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.68 (s, 1H), 2.62 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.42 - 2.26 (m, 3H), 1.93 (t, J= 13.3 Hz, 1H), 1.30 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z389.15 [M+H] ⁺。
化合物26	S25；	化合物21	¹H NMR (300 MHz, 甲醇- d ₄ ) δ 8.72 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.96 (dd, J= 12.5, 2.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.05 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.92 (s, 1H), 2.68 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.55 (dd, J= 14.3, 2.3 Hz, 1H), 2.43 (dtd, J= 12.7, 7.3, 6.3, 2.5 Hz, 2H), 1.89 (t, J= 13.6 Hz, 1H), 1.41 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。LCMS m/z389.15 [M+H] ⁺。
化合物27	S25；	化合物21	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.09 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 8.66 - 8.50 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.87 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.55 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.60 (t, J= 11.1 Hz, 1H), 3.97 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.66 (s, 1H), 2.81 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.31 (dd, J= 28.1, 14.2 Hz, 3H), 1.90 (t, J= 13.3 Hz, 1H), 1.28 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z391.13 [M+H] ⁺。
化合物28	S25；	化合物21	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.16 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.56 - 7.27 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.96 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.62 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 2.28 (d, J= 15.6 Hz, 3H), 1.90 (t, J= 13.3 Hz, 1H), 1.28 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LCMS m/z405.13 [M+H] ⁺。
化合物29	S25；	化合物19	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.55 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.77 - 4.66 (m, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 3H), 2.62 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.51 (d, J= 14.3 Hz, 由DMSO溶劑遮蔽之峰, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.27 (d, J= 14.3 Hz, 1H), 2.06 (t, J= 13.4 Hz, 1H), 1.83 (t, J= 13.3 Hz, 1H), 1.29 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z339.21 [M+H] ⁺。
化合物30	S25；	化合物19 ²	LCMS m/z335.19 [M+H] ⁺。
化合物31	S24；	化合物19 ^1,3,4	¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.57 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 4.22 (dd, J= 11.7, 2.5 Hz, 1H), 3.94 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.28 (dtd, J= 11.6, 6.1, 5.3, 3.6 Hz, 1H), 2.61 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.24 (dt, J= 13.7, 2.6 Hz, 1H), 2.07 (dt, J= 13.8, 2.5 Hz, 1H), 1.74 (dd, J= 13.7, 11.7 Hz, 1H), 1.44 (dd, J= 13.8, 11.4 Hz, 1H), 1.14 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LCMS m/z324.02 [M+H] ⁺。
化合物32	S24；	化合物19 ^1,3,4	¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.13 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.25 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 3.97 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.49 - 3.33 (m, 7H), 2.62 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.15 (dd, J= 23.1, 13.7 Hz, 2H), 1.98 - 1.74 (m, 2H), 1.18 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。LCMS m/z418.12 [M+H] ⁺。
化合物33	S25；	化合物20	¹H NMR (300 MHz, 甲醇- d ₄ ) δ 7.78 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.81 (dd, J= 3.0 Hz, 在水峰下方, 1H), 4.03 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.87 (dtq, J= 12.8, 6.5, 2.9 Hz, 1H), 2.67 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.51 (dt, J= 14.6, 2.8 Hz, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 1.88 (dd, J= 14.8, 12.3 Hz, 1H), 1.41 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。LCMS m/z377.14 [M+H] ⁺。
化合物34	S25；	化合物20	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.28 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 8.82 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.45 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 4.63 (t, J= 11.2 Hz, 1H), 3.98 (七重峰, J= 5.9, 5.4 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.58 (s, 1H), 2.61 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.46 - 2.18 (m, 2H), 1.98 (ddd, J= 65.1, 14.4, 12.3 Hz, 2H), 1.30 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z365.17 [M+H] ⁺。
化合物35	S25；	化合物20	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 13.25 (s, 1H), 9.07 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.62 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 8.7, 1.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.65 (q, J= 8.8 Hz, 1H), 3.97 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.67 (s, 1H), 2.61 (q, J= 4.8 Hz, 2H), 2.32 (dd, J= 23.3, 11.3 Hz, 3H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.28 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z374.16 [M+H] ⁺。
化合物36	S25；	化合物21	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.02 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.49 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.02 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.53 - 4.43 (m, 1H), 4.11 (dd, J= 5.7, 3.6 Hz, 2H), 3.95 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.76 - 3.69 (m, 2H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 3.58 (dd, J= 5.7, 3.7 Hz, 2H), 3.48 - 3.42 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.64 - 2.57 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 3H), 1.87 (t, J= 13.3 Hz, 1H), 1.27 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z365.17 [M+H] ⁺。
化合物37	S25；	化合物21	¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.65 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.48 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.96 (dd, J= 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.96 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.64 (s, 1H), 2.61 (s, 2H), 2.34 - 2.21 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.92 - 1.80 (m, 1H), 1.27 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z392.13 [M+H] ⁺。
化合物38	S25；	化合物21	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.37 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.72 (t, J= 11.4 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.95 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.67 - 3.55 (m, 1H), 2.61 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.47 - 2.45 (m, 1H), 2.31 - 2.15 (m, 2H), 1.83 (dd, J= 14.5, 12.3 Hz, 1H), 1.27 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LCMS m/z339.16 [M+H] ⁺。
化合物39	S25；	化合物21	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.86 (s, 1H), 9.03 (d, J= 10.1 Hz, 1H), 8.63 - 8.31 (m, 1H), 7.21 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 6.93 (t, J= 4.1 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.45 (q, J= 10.2, 9.6 Hz, 1H), 3.94 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.60 (s, 1H), 2.59 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 2.29 - 2.19 (m, 3H), 1.92 - 1.80 (m, 1H), 1.26 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z405.09 [M+H] ⁺。
化合物40	S25；	化合物21	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.19 - 9.07 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.78 - 8.70 (m, 1H), 8.60 - 8.55 (m, 1H), 8.25 - 8.20 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.59 (dd, J= 8.4, 4.7 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.61 (t, J= 11.2 Hz, 1H), 3.96 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.62 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.31 (dd, J= 27.8, 13.8 Hz, 2H), 1.84 (t, J= 13.3 Hz, 1H), 1.28 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LCMS m/z401.11 [M+H] ⁺。
化合物41	S25；	化合物21	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.17 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.54 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 4.61 (t, J= 11.2 Hz, 1H), 3.97 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.65 (s, 1H), 2.79 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 2.61 (s, 2H), 2.39 - 2.19 (m, 3H), 1.91 (t, J= 13.3 Hz, 1H), 1.29 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LCMS m/z391.13 [M+H] ⁺。
化合物42	S25；	化合物21 ¹	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.52 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.21 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 5H), 3.18 (s, 1H), 2.58 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.11 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 2.03 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.35 (t, J= 13.1 Hz, 1H), 1.06 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z403.14 [M+H] ⁺。

化合物43	S25；	化合物21	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.53 (s, 1H), 9.16 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 9.04 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.74 - 4.61 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.66 - 3.52 (m, 1H), 2.63 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.57 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.25 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 1.94 (dt, J= 30.8, 13.5 Hz, 2H), 1.33 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LCMS m/z350.14 [M+H] ⁺。
化合物44	S25；	化合物21	LCMS m/z382.1 [M+H] ⁺。
化合物45	S25；	化合物19 ¹¹	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.24 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.01 (s, 2H), 8.88 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.97 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.66 (s, 1H), 2.61 (t, J= 4.9 Hz, 2H), 2.41 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 2.29 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.29 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。LCMS m/z336.18 [M+H] ⁺。
化合物46	S25； S19	化合物19	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.95 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.54 (q, J= 9.0, 7.9 Hz, 3H), 3.93 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.68 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.57 (s, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.64 - 2.56 (m, 2H), 2.38 - 2.31 (m, 1H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 1H), 1.25 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z430.1 [M+H] ⁺。

化合物47	S25；	化合物20	¹H NMR (300 MHz, 甲醇- d ₄ ) δ 7.99 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.77 (dd, J= 12.7, 2.8 Hz, 1H), 4.03 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.89 (dt, J= 11.3, 7.8 Hz, 1H), 2.67 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.52 - 2.37 (m, 2H), 2.31 - 2.18 (m, 1H), 1.89 (t, J= 13.5 Hz, 1H), 1.41 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。LCMS m/z377.18 [M+H] ⁺。
化合物48	S25；	化合物20	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 13.37 (s, 1H), 9.07 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.66 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.47 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.77 (t, J= 11.2 Hz, 1H), 3.98 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.68 (s, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.48 - 2.25 (m, 3H), 1.92 (t, J= 13.3 Hz, 1H), 1.28 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z389.19 [M+H] ⁺。
化合物49	S25；	化合物20	¹H NMR (300 MHz, 甲醇- d ₄ ) δ 8.30 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J= 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.71 (dd, J= 12.5, 3.0 Hz, 1H), 4.02 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (dddd, J= 15.6, 9.1, 6.9, 3.3 Hz, 1H), 2.66 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.48 - 2.22 (m, 3H), 1.87 (dd, J= 14.9, 12.3 Hz, 1H), 1.38 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。LCMS m/z365.17 [M+H] ⁺。
化合物50	S25；	化合物20	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.09 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.64 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 4.53 - 4.42 (m, 1H), 3.96 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 2.60 (t, 2H), 2.26 (d, J= 7.8 Hz, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.88 (t, J= 13.4 Hz, 1H), 1.27 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z391.13 [M+H] ⁺。
化合物51	S25；	化合物21	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.25 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.41 (dd, J= 12.5, 2.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.51 - 4.40 (m, 1H), 3.94 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 2.60 (s, 2H), 2.24 (d, J= 10.4 Hz, 3H), 1.86 (t, J= 13.4 Hz, 1H), 1.26 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z368.11 [M+H] ⁺。
化合物52	S25；	化合物21	¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.92 (s, 1H), 8.80 (d, J= 2.9 Hz, 2H), 8.63 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.64 (s, 1H), 2.61 (s, 2H), 2.40 - 2.20 (m, 4H), 1.86 (t, J= 13.6 Hz, 1H), 1.30 - 1.22 (m, 3H), 1.05 (ddt, J= 23.3, 5.6, 2.9 Hz, 4H)。LCMS m/z376.14 [M+H] ⁺。
化合物53	S25；	化合物21	¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.41 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 9.07 - 8.83 (m, 1H), 8.26 - 8.10 (m, 2H), 7.96 (dd, J= 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.83 (t, J= 11.1 Hz, 1H), 4.01 (h, J= 6.3 Hz, 2H), 3.61 (s, 1H), 2.63 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.58 - 2.54 (m, 在DMSO下方, 1H), 2.27 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 1.98 (dt, J= 27.4, 13.3 Hz, 2H), 1.33 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z360.12 [M+H] ⁺。

化合物54	S25；	化合物21	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.93 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.45 (t, J= 11.0 Hz, 1H), 3.95 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.63 (s, 1H), 2.60 (t, 2H), 2.31 - 2.19 (m, 3H), 1.86 (t, J= 13.4 Hz, 1H), 1.25 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z365.17 [M+H] ⁺。
化合物55	S24；	化合物19 ^1,3,4	¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 8.49 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.68 (dd, J= 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.17 (dd, J= 11.6, 2.4 Hz, 1H), 3.98 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.38 - 3.24 (m, 1H), 2.63 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 1.71 (dd, J= 13.6, 11.6 Hz, 1H), 1.46 (dd, J= 13.7, 11.3 Hz, 1H), 1.14 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z349.0 [M+H] ⁺。
化合物56	S24； S20	化合物19 ^1,3,4,5	¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.49 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 3H), 3.99 - 3.90 (m, 4H), 3.35 - 3.18 (m, 1H), 2.61 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.22 (dt, J= 13.8, 2.6 Hz, 1H), 2.06 (dt, J= 13.8, 2.5 Hz, 1H), 1.73 (t, J= 12.7 Hz, 1H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), 1.13 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LCMS m/z368.03 [M+H] ⁺。
化合物57	S25；	化合物20	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.86 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.38 (s, 2H), 6.99 - 6.85 (m, 3H), 4.41 (t, J= 11.1 Hz, 1H), 3.93 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 2.60 (q, J= 4.9 Hz, 2H), 2.41 - 2.16 (m, 3H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 1.25 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z351.17 [M+H] ⁺。
化合物58	S25；	化合物21	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.61 (s, 1H), 9.24 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.86 (t, J= 11.1 Hz, 1H), 4.01 (tt, J= 11.9, 6.3 Hz, 2H), 3.62 (s, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.62 (dd, J= 12.0, 6.1 Hz, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.29 (d, J= 14.5 Hz, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.34 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z350.14 [M+H] ⁺。
化合物59	S25；	化合物21	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.35 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.77 (d, J= 11.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.55 (t, J= 11.5 Hz, 1H), 3.98 (h, J= 6.2 Hz, 2H), 3.56 (s, 1H), 2.67 - 2.59 (m, 2H), 2.37 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 2.24 (d, J= 14.3 Hz, 1H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.29 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z351.13 [M+H] ⁺。
化合物60	S25；	化合物21	¹H NMR (300 MHz, 甲醇- d ₄ ) δ 8.42 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.66 - 4.55 (m, 1H), 4.00 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.81 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.66 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.49 - 2.20 (m, 3H), 1.89 - 1.75 (m, 1H), 1.37 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。LCMS m/z365.13 [M+H] ⁺。

化合物61	S25；	化合物21	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.10 (s, 1H), 8.91 (s, 3H), 8.44 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.65 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.66 (s, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 2H), 2.41 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 2.28 (d, J= 14.2 Hz, 1H), 1.90 (t, J= 13.3 Hz, 1H), 1.28 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z416.1 [M+H] ⁺。
化合物62	S25；	化合物21 ^1,6	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.17 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.05 - 3.89 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.09 (s, 1H), 2.61 - 2.55 (m, 2H), 2.00 (dd, J= 23.1, 13.5 Hz, 2H), 1.47 (t, J= 12.4 Hz, 1H), 1.27 (t, J= 12.4 Hz, 1H), 1.03 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z389.15 [M+H] ⁺。
化合物63	S25；	化合物21	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.55 (s, 1H), 9.25 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.94 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.97 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.08 - 3.95 (m, 2H), 3.64 (s, 1H), 2.66 - 2.61 (m, 2H), 2.74 - 2.54 (m, 1H), 2.28 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.94 (t, J= 13.3 Hz, 1H), 1.32 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z379.17 [M+H] ⁺。
化合物64	S25；	化合物19 ⁷	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.10 (s, 1H), 8.69 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 8.57 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.61 (t, 1H), 3.97 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.96 - 2.89 (m, 1H), 2.52 (d, 在DMSO下方, 1H), 2.64 - 2.57 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (d, J= 18.5 Hz, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.28 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z349.19 [M+H] ⁺。
化合物65	S25；	化合物19	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.97 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.61 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.53 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 7.35 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.60 (t, J= 11.1 Hz, 1H), 3.96 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.61 (s, 1H), 2.61 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 2.46 (d, 在DMSO下方, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 1.81 (t, J= 13.3 Hz, 1H), 1.28 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z400.16 [M+H] ⁺。
化合物66	S24；	化合物19 ⁸	¹H NMR (300 MHz, 甲醇- d ₄) δ 6.76 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.98 (dd, J= 12.7, 3.1 Hz, 1H), 4.00 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.83 (ddd, J= 12.3, 6.5, 2.9 Hz, 1H), 2.66 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.60 (dt, J= 14.5, 2.8 Hz, 1H), 2.38 (dt, J= 14.8, 2.8 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.23 (dd, J= 14.4, 12.6 Hz, 1H), 1.83 (dd, J= 14.7, 12.3 Hz, 1H), 1.39 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。LCMS m/z339.16 [M+H] ⁺。
化合物67	S25；	化合物20	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 13.33 (s, 1H), 9.15 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 8.60 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.85 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.30 (dd, J= 8.4, 1.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.69 (t, J= 10.8 Hz, 1H), 3.98 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.69 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 2.63 - 2.59 (m, 2H), 2.43 - 2.24 (m, 3H), 1.92 (dd, J= 14.5, 12.2 Hz, 1H), 1.29 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z374.16 [M+H] ⁺。
化合物68	S25；	化合物21	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.82 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.63 (d, J= 9.8 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.39 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 4.39 (q, J= 6.2 Hz, 1H), 3.93 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.57 (q, J= 9.1, 6.8 Hz, 1H), 2.59 (t, 2H), 2.22 (d, J= 9.9 Hz, 3H), 1.81 (t, J= 13.3 Hz, 1H), 1.25 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。LCMS m/z351.13 [M+H] ⁺。
化合物69	S25；	化合物21	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.29 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 8.82 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 4.62 (t, J= 11.2 Hz, 1H), 4.14 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.98 (q, J= 5.8 Hz, 2H), 3.58 (s, 1H), 2.61 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.40 (d, J= 14.5 Hz, 1H), 2.25 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.98 - 1.81 (m, 1H), 1.35 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 1.29 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z379.12 [M+H] ⁺。
化合物70	S25；	化合物21	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.45 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.09 - 7.99 (m, 2H), 7.61 - 7.55 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 3.97 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.68 (s, 1H), 2.61 (d, J= 14.1 Hz, 3H), 2.34 (t, J= 13.6 Hz, 1H), 2.27 (d, J= 14.5 Hz, 1H), 1.87 (t, J= 13.4 Hz, 1H), 1.29 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z401.11 [M+H] ⁺。
化合物71	S25；	化合物21	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.19 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.52 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.60 (t, J= 11.0 Hz, 1H), 3.97 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.65 (s, 1H), 2.85 (dq, J= 7.5, 3.7 Hz, 1H), 2.61 (s, 2H), 2.28 (h, J= 13.5 Hz, 3H), 1.91 (t, J= 13.3 Hz, 1H), 1.29 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 0.70 (h, J= 4.6 Hz, 2H), 0.58 (q, J= 3.8, 3.2 Hz, 2H)。LCMS m/z417.14 [M+H] ⁺。
化合物72	S24；	化合物19 ^1,3,4,9	¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.62 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.60 (dd, J= 12.1, 2.8 Hz, 1H), 3.94 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 2.61 (d, J= 3.1 Hz, 2H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 2.20 - 2.01 (m, 2H), 1.70 (dd, J= 14.1, 11.7 Hz, 1H), 1.26 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LCMS m/z325.01 [M+H] ⁺。
化合物73	S24；	化合物20	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.82 (s, 1H), 9.25 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 8.72 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.47 (t, J= 11.1 Hz, 1H), 3.94 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.62 - 3.51 (m, 由水遮蔽, 1H), 2.61 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.41 (d, J= 14.5 Hz, 1H), 2.24 (s, 4H), 2.10 (t, J= 13.6 Hz, 1H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.27 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LCMS m/z338.17 [M+H] ⁺。

化合物74	S24；	化合物20	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.11 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.76 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.01 (p, J= 4.7, 4.1 Hz, 4H), 3.93 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.50 (s, 1H), 2.60 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 2.39 - 2.13 (m, 3H), 1.80 (dd, J= 14.4, 12.2 Hz, 1H), 1.24 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z380.16 [M+H] ⁺。
化合物75	S25；	化合物21	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.93 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.49 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 4.45 (t, J= 11.1 Hz, 1H), 3.94 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.13 (s, 6H), 2.60 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 2.26 (d, J= 13.8 Hz, 2H), 1.84 (t, J= 13.3 Hz, 1H), 1.25 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LCMS m/z379.17 [M+H] ⁺。
化合物76	S25；	化合物21 ¹⁰	LCMS m/z366.12 [M+H] ⁺。
化合物77	S25；	化合物19	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.30 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.53 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.64 (t, 1H), 3.99 (h, J= 6.2 Hz, 2H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 2.62 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.43 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.26 (d, J= 14.5 Hz, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.31 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z349.23 [M+H] ⁺。

化合物78	S25；	化合物21	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.37 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.91 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 4.82 (t, J= 11.5 Hz, 1H), 3.98 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.72 (s, 1H), 2.62 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.42 - 2.18 (m, 3H), 1.93 (t, J= 13.3 Hz, 1H), 1.30 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LCMS m/z431.01 [M+H] ⁺。
化合物79	S25；	化合物21 ¹¹	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.28 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.60 (t, J= 11.1 Hz, 1H), 3.94 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 3.58 (s, 1H), 2.60 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.44 - 2.15 (m, 3H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.26 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LCMS m/z325.12 [M+H] ⁺。
化合物80	S25；	化合物21	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.94 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.96 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.63 (dt, J= 9.5, 4.7 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.46 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.28 (m, 1H), 3.95 - 3.91 (m, 2H), 3.65 - 3.49 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.62 - 2.57 (m, 2H), 2.33 - 2.17 (m, 3H), 1.96 - 1.70 (m, 1H), 1.25 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z365.13 [M+H] ⁺。
化合物81	S25；	化合物19	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.11 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.52 - 7.41 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 4.54 (t, J= 11.3 Hz, 1H), 3.97 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.65 (s, 1H), 2.64 - 2.58 (m, 2H), 2.27 (dt, J= 20.9, 13.8 Hz, 3H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.28 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z334.19 [M+H] ⁺。
化合物82	S25；	化合物19	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.07 (s, 1H), 8.88 (s, 2H), 8.78 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.71 - 4.61 (m, 1H), 3.96 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.98 - 2.89 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.61 (dd, J= 8.5, 4.8 Hz, 2H), 2.38 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 2.28 (d, J= 14.5 Hz, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 1H), 1.28 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。LCMS m/z350.22 [M+H] ⁺。
化合物83	S25；	化合物19	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.37 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.69 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.92 (td, J= 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 7.4, 4.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.00 (dp, J= 11.6, 5.9, 5.5 Hz, 2H), 3.60 (s, 1H), 2.63 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 2.46 (d, J= 14.3 Hz, 1H), 2.26 (d, J= 14.3 Hz, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.97 - 1.89 (m, 1H), 1.32 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z335.19 [M+H] ⁺。
化合物84	S24；	化合物20	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 11.42 (s, 1H), 9.29 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 8.93 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 7.75 (dd, J= 8.8, 5.7 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.65 - 6.57 (m, 2H), 4.74 (t, J= 11.3 Hz, 1H), 3.98 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.39 - 2.26 (m, 2H), 1.94 - 1.80 (m, 1H), 1.30 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。注意：1H似乎隱藏於DMSO下方且1H隱藏於水下方。LCMS m/z404.14 [M+H] ⁺。
化合物85	S24；	化合物20 ^1,6	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 7.56 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 1H), 3.89 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.64 - 3.29 (m, 在水下方, 1H), 3.22 - 3.11 (m, 1H), 2.57 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 2.20 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 2.02 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 1.72 (t, J= 12.6 Hz, 1H), 1.37 (t, J= 12.5 Hz, 1H), 1.06 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z324.17 [M+H] ⁺。
化合物86	S25；	化合物20	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 13.37 (s, 1H), 9.36 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.90 - 8.72 (m, 1H), 7.60 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.58 (t, J= 11.1 Hz, 1H), 3.97 (tp, J= 11.8, 5.6 Hz, 2H), 3.55 (s, 1H), 2.61 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.39 - 1.75 (m, 3H), 1.28 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。注意：1H隱藏於DMSO峰下方。LCMS m/z352.17 [M+H] ⁺。
化合物87	S25；	化合物21	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.51 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 3.94 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.62 (s, 1H), 2.60 (t, 2H), 2.57 - 2.47 (m, 隱藏於DMSO下方, 1H), 2.24 (d, J= 14.1 Hz, 1H), 2.16 (t, J= 13.5 Hz, 1H), 2.05 (tt, J= 8.8, 4.1 Hz, 1H), 1.80 (t, J= 13.4 Hz, 1H), 1.26 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 1.10 - 1.01 (m, 2H), 0.80 - 0.70 (m, 2H)。LCMS m/z365.13 [M+H] ⁺。

化合物88	S25；	化合物21	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 13.86 (s, 1H), 9.38 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 8.87 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 8.64 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.92 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.60 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 2H), 3.60 (s, 1H), 2.65 - 2.60 (m, 2H), 2.37 - 2.07 (m, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 1H), 1.29 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.25 (d, J= 6.2 Hz, 1H)。LCMS m/z380.16 [M+H] ⁺。
化合物89	S25；	化合物21	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.97 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.79 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.47 (t, J= 11.1 Hz, 1H), 3.95 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.61 (s, 1H), 3.06 (s, 6H), 2.60 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.35 - 2.17 (m, 3H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.26 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。LCMS m/z378.17 [M+H] ⁺。
化合物90	S25；	化合物21	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.96 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.50 (t, J= 11.0 Hz, 1H), 4.25 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.93 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.67 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.55 (s, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.59 (s, 2H), 2.36 (d, J= 14.3 Hz, 1H), 2.28 - 2.11 (m, 2H), 1.79 (t, J= 13.3 Hz, 1H), 1.25 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。LCMS m/z382.15 [M+H] ⁺。

化合物91	S25；	化合物21 ¹²	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.55 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.95 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.64 (s, 1H), 2.66 (q, J= 7.6 Hz, 3H), 2.61 (s, 2H), 2.31 - 2.13 (m, 2H), 1.82 (t, J= 13.2 Hz, 1H), 1.27 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.19 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。LCMS m/z353.16 [M+H] ⁺。
化合物92	S25；	化合物19 ¹³	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.56 (s, 1H), 9.33 (dd, J= 4.9, 1.6 Hz, 1H), 9.27 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 7.94 (dd, J= 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J= 8.5, 4.9 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.94 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 4.02 (tt, J= 11.9, 6.3 Hz, 2H), 3.63 (s, 1H), 2.64 (t, J= 5.4 Hz, 3H), 2.30 (d, J= 14.6 Hz, 1H), 2.07 (t, J= 13.4 Hz, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.35 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z336.14 [M+H] ⁺。
化合物93	S25；	化合物19	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.43 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 9.36 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.88 (dd, J= 5.4, 2.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.75 - 4.65 (m, 1H), 3.98 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 3.68 - 3.65 (m, 1H), 2.63 (t, J= 4.7 Hz, 2H), 2.45 (d, J= 15.0 Hz, 在DMSO下方, 1H), 2.29 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 2.22 (t, J= 13.7 Hz, 1H), 1.87 (t, J= 13.4 Hz, 1H), 1.30 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z336.18 [M+H] ⁺。

化合物94	S25；	化合物21	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.29 (d, J= 35.4 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.72 (t, J= 11.1 Hz, 1H), 3.93 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.60 (s, 1H), 2.60 (q, J= 4.7 Hz, 2H), 2.46 - 2.38 (m, 4H), 2.28 - 2.16 (m, 2H), 1.82 (dd, J= 14.4, 12.3 Hz, 1H), 1.25 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。LCMS m/z339.16 [M+H] ⁺。
化合物95	S24； S22	化合物19 ^3,4,14	¹H NMR (300 MHz, 甲醇- d ₄) δ 8.40 (s, 2H), 8.23 (s, 3H), 6.75 (s, 1H), 4.57 (dd, J= 12.5, 3.1 Hz, 1H), 3.99 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.80 (ddd, J= 12.2, 6.6, 2.8 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.69 - 2.63 (m, 2H), 2.45 - 2.20 (m, 3H), 1.81 (dd, J= 14.7, 12.2 Hz, 1H), 1.36 (d, J= 6.6 Hz, 9H)。LCMS m/z423.19 [M+H] ⁺。
化合物96	S25；	化合物21	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.64 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.06 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.86 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.98 (q, J= 5.4 Hz, 2H), 3.62 (s, 1H), 2.62 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.28 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 2.10 (t, J= 13.5 Hz, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 1H), 1.30 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z325.12 [M+H] ⁺。
化合物97	S25；	化合物20	¹H NMR (300 MHz, 甲醇- d ₄) δ 7.97 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.27 (p, J= 7.2 Hz, 1H), 4.71 (dd, J= 12.5, 2.9 Hz, 1H), 3.99 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.78 (s, 1H), 3.65 (dd, J= 13.8, 8.1 Hz, 1H), 3.56 - 3.39 (m, 2H), 3.23 (dd, J= 13.4, 7.7 Hz, 1H), 2.69 (dt, J= 15.4, 6.1 Hz, 4H), 2.58 - 2.44 (m, 1H), 2.38 (dt, J= 14.7 Hz, 1H), 2.19 (dd, J= 14.7, 12.7 Hz, 1H), 1.79 (dd, J= 14.7, 12.2 Hz, 1H), 1.37 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。LCMS m/z442.11 [M+H] ⁺。
化合物98	S25；	化合物21	¹H NMR (300 MHz, 甲醇- d ₄) δ 7.97 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.27 (p, J= 7.2 Hz, 1H), 4.71 (dd, J= 12.5, 2.9 Hz, 1H), 3.99 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.78 (s, 1H), 3.65 (dd, J= 13.8, 8.1 Hz, 1H), 3.56 - 3.39 (m, 2H), 3.23 (dd, J= 13.4, 7.7 Hz, 1H), 2.69 (dt, J= 15.4, 6.1 Hz, 4H), 2.58 - 2.44 (m, 1H), 2.38 (dt, J= 14.7 Hz, 1H), 2.19 (dd, J= 14.7, 12.7 Hz, 1H), 1.79 (dd, J= 14.7, 12.2 Hz, 1H), 1.37 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。LCMS m/z352.17 [M+H] ⁺。
化合物99	S25；	化合物21	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.22 (s, 1H), 8.97 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.01 - 6.90 (m, 4H), 4.38 (t, J= 10.7 Hz, 1H), 3.95 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.60 (s, 1H), 2.60 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.22 (t, J= 16.8 Hz, 3H), 1.86 (t, J= 13.4 Hz, 1H), 1.26 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z380.16 [M+H] ⁺。
化合物100	S25；	化合物21	¹H NMR (300 MHz, 甲醇- d ₄) δ 6.54 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 3.34 (dd, J= 12.7, 3.0 Hz, 1H), 3.13 - 2.99 (m, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 2H), 2.62 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.39 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 2.19 (td, J= 11.6, 11.2, 4.4 Hz, 2H), 1.31 - 1.26 (m, 2H), 1.14 (dt, J= 14.7, 2.7 Hz, 1H), 0.99 (dt, J= 14.5, 2.7 Hz, 1H), 0.83 (dd, J= 14.7, 12.7 Hz, 1H), 0.67 (td, J= 9.7, 8.6, 3.9 Hz, 4H), 0.42 (dd, J= 14.7, 12.2 Hz, 1H), -0.01 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。LCMS m/z408.11 [M+H] ⁺。
化合物101	S24；	化合物20	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.42 (s, 1H), 9.01 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 8.89 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.79 - 8.72 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 4.86 (t, J= 11.3 Hz, 1H), 4.00 (tt, J= 11.4, 5.7 Hz, 2H), 3.64 (s, 1H), 2.63 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.58 - 2.51 (m, 1H), 2.27 (d, J= 14.6 Hz, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.31 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z336.14 [M+H] ⁺。
化合物102	S25；	化合物21	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.23 (s, 1H), 8.98 (d, J= 10.1 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.15 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.93 (q, J= 2.6, 2.2 Hz, 2H), 6.82 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.49 - 4.33 (m, 1H), 4.04 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.94 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.59 (s, 1H), 2.60 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.25 (t, 3H), 1.87 (t, J= 13.3 Hz, 1H), 1.34 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.27 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z394.16 [M+H] ⁺。
化合物103	S24； S21	化合物19 ^1,3,4,5	¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.48 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 3H), 3.94 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.49 (d, J= 11.3 Hz, 2H), 3.32 (d, J= 11.5 Hz, 2H), 3.31 - 3.18 (m, 1H), 2.61 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.22 (dt, J= 13.7, 2.5 Hz, 1H), 2.07 (dd, J= 13.7, 2.6 Hz, 1H), 1.75 - 1.64 (m, 1H), 1.41 (dd, J= 13.8, 11.3 Hz, 1H), 1.13 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.79 (s, 3H)。LCMS m/z426.13 [M+H] ⁺。
化合物104	S25；	化合物20	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.27 - 9.15 (m, 1H), 8.81 (d, J= 11.9 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.51 (t, J= 11.1 Hz, 1H), 3.93 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 2.60 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.38 - 2.08 (m, 3H), 1.81 (dd, J= 14.5, 12.2 Hz, 1H), 1.25 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z339.16 [M+H] ⁺。
化合物105	S25；	化合物21	¹H NMR (300 MHz, 甲醇- d ₄) δ 9.03 (s, 2H), 7.67 (dd, J= 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.17 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J= 8.0, 7.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.92 (dd, J= 12.8, 2.9 Hz, 1H), 4.05 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 4.00 - 3.86 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.69 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.61 (d, J= 14.5 Hz, 1H), 2.51 - 2.30 (m, 2H), 1.90 (dd, J= 14.8, 12.2 Hz, 1H), 1.43 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。LCMS m/z442.11 [M+H] ⁺。
化合物106	S25；	化合物21	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.60 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 6.95 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.77 (t, J= 11.2 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.97 (七重峰, J= 6.1, 5.7 Hz, 2H), 3.62 (s, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.62 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 1H), 2.27 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 2.09 (t, J= 13.5 Hz, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 1H), 1.29 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LCMS m/z369.10 [M+H] ⁺。
化合物107	S25；	化合物21 ^1,6	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.79 (s, 1H), 6.85 (s, 2H), 6.84 - 6.69 (m, 2H), 3.97 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 3.90 (t, J= 5.4 Hz, 3H), 3.11 (s, 1H), 2.59 - 2.55 (m, 2H), 1.99 (d, J= 13.3 Hz, 2H), 1.56 - 1.19 (m, 2H), 1.30 (t , J= 6.9 Hz, 3H), 1.03 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。LCMS m/z394.16 [M+H] ⁺。
化合物108	S25；	化合物20	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.65 (s, 1H), 8.92 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.27 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.81 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.42 - 4.30 (m, 1H), 3.94 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 2.59 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.30 - 2.18 (m, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.86 (t, J= 13.3 Hz, 1H), 1.25 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z364.18 [M+H] ⁺。
化合物109	S25；	化合物21	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.12 (s, 1H), 8.62 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.93 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 13.4, 5.7 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 4.60 (t, J= 11.0 Hz, 1H), 3.97 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.70 - 3.62 (m, 1H), 2.63 - 2.59 (m, 2H), 2.30 (dt, J= 26.0, 12.8 Hz, 3H), 1.91 (t, J= 13.3 Hz, 1H), 1.28 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z377.09 [M+H] ⁺。

化合物110	S24；	化合物20	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.52 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 8.96 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 8.70 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.69 (t, J= 11.3 Hz, 1H), 4.11 - 3.92 (m, 5H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 2.63 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.58 - 2.19 (m, 2H), 1.94 (dt, J= 27.4, 13.5 Hz, 2H), 1.33 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z366.16 [M+H] ⁺。
化合物111	S25；	化合物21	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.38 (s, 1H), 8.92 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.72 (t, J= 11.1 Hz, 1H), 4.42 (dd, J= 13.9, 3.9 Hz, 1H), 4.29 (dd, J= 13.8, 7.1 Hz, 1H), 3.96 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 1H), 3.61 (s, 1H), 2.61 (s, 2H), 2.45 (s, 1H), 2.25 (t, J= 13.4 Hz, 2H), 1.92 - 1.76 (m, 1H), 1.44 - 1.30 (m, 2H), 1.27 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 0.91 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。LCMS m/z397.14 [M+H] ⁺。
化合物112	S25；	化合物21	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.77 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.46 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.50 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.32 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 4.36 (t, J= 11.5 Hz, 1H), 3.98 - 3.93 (m, 2H), 3.59 (s, 1H), 2.62 - 2.58 (m, 2H), 2.37 - 2.19 (m, 2H), 2.05 (t, J= 13.4 Hz, 1H), 1.86 (dd, J= 14.3, 12.3 Hz, 1H), 1.28 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。LCMS m/z351.13 [M+H] ⁺。

化合物113	S25；	化合物21	¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.07 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.47 (t, J= 11.0 Hz, 1H), 3.96 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.88 - 3.50 (m, 在水下方, 1H), 2.61 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.22 (dd, J= 24.7, 11.8 Hz, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.96 - 1.82 (m, 1H), 1.27 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z391.13 [M+H] ⁺。
化合物114	S25；	化合物21	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.92 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.49 (t, J= 11.4 Hz, 1H), 3.95 (t, 2H), 3.90 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 3.54 (s, 1H), 3.46 - 3.41 (m, 2H), 2.90 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 2.61 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 2.44 (d, J= 14.6 Hz, 1H), 2.23 (d, J= 14.5 Hz, 1H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 1.80 (d, J= 13.2 Hz, 3H), 1.60 (tt, J= 12.3, 6.2 Hz, 2H), 1.26 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LCMS m/z408.11 [M+H] ⁺。
化合物115	S25；	化合物21	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.93 (s, 1H), 9.09 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.44 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.23 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.51 (t, J= 11.1 Hz, 1H), 3.96 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.66 (s, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.61 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.26 (dt, J= 28.3, 13.6 Hz, 3H), 1.90 (t, J= 13.3 Hz, 1H), 1.28 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z427.08 [M+H] ⁺。
化合物116	S24；	化合物20	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.46 (s, 1H), 8.99 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 8.79 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.69 (t, J= 11.2 Hz, 1H), 4.00 (dp, J= 17.5, 6.0 Hz, 2H), 3.58 (s, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.63 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 2.25 (d, J= 14.5 Hz, 1H), 2.42 - 2.11 (m, 1H), 1.95 (dt, J= 22.3, 13.5 Hz, 2H), 1.33 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z350.18 [M+H] ⁺。
化合物117	S25；	化合物19	¹H NMR (300 MHz, 甲醇- d ₄) δ 8.60 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.88 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.02 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.09 - 5.02 (m, 1H), 4.04 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.93 (s, 1H), 2.68 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.58 - 2.38 (m, 3H), 1.88 (dd, J= 14.7, 12.2 Hz, 1H), 1.39 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z374.16 [M+H] ⁺。
化合物116	S25；	化合物20	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.27 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 8.77 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.42 (dd, J= 10.9, 2.3 Hz, 1H), 4.52 (t, J= 11.1 Hz, 1H), 3.95 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.56 (s, 1H), 2.60 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 2.34 (dd, J= 75.5, 14.6 Hz, 2H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 1.81 (dd, J= 14.5, 12.2 Hz, 1H), 1.26 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z338.17 [M+H] ⁺。

化合物119	S25；	化合物21	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 13.96 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.96 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 3.60 (s, 1H), 2.60 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 2.26 (d, J= 14.4 Hz, 2H), 1.83 (t, J= 13.2 Hz, 1H), 1.27 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。注意：1H遮蔽於DMSO峰下方。LCMS m/z392.08 [M+H] ⁺。
化合物120	S25；	化合物21	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.87 (s, 1H), 9.23 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.44 (t, J= 11.1 Hz, 1H), 4.08 - 3.82 (m, 2H), 3.52 (s, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 2H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 2.23 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 2.08 (t, J= 13.6 Hz, 1H), 1.92 (dt, J= 10.1, 5.2 Hz, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 1H), 1.26 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 1.02 - 0.88 (m, 2H), 0.77 - 0.58 (m, 2H)。LCMS m/z364.13 [M+H] ⁺。
化合物121	S25；	化合物20	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.10 (s, 1H), 8.99 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J= 7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.32 (t, J= 6.7 Hz, 1H), 4.61 (t, J= 11.2 Hz, 1H), 3.95 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.58 (s, 1H), 2.60 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.24 (ddt, J= 43.3, 26.7, 14.5 Hz, 3H), 1.94 - 1.82 (m, 1H), 1.28 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z351.17 [M+H] ⁺。

化合物122	S25；	化合物21	LCMS m/z379.12 [M+H] ⁺。
化合物123	S25；	化合物20	¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.10 (s, 1H), 8.96 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.32 (dd, J= 8.1, 2.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.80 (t, J= 10.9 Hz, 1H), 3.98 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.69 (s, 1H), 2.62 (q, J= 4.8 Hz, 2H), 2.34 (dd, J= 27.2, 14.5 Hz, 3H), 1.91 (t, J= 13.3 Hz, 1H), 1.29 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LCMS m/z403.1 [M+H] ⁺。
化合物124	S25；	化合物20	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.91 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.43 (t, J= 11.1 Hz, 1H), 3.91 (七重峰, J= 5.8, 5.4 Hz, 2H), 3.53 (s, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.60 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.40 - 2.12 (m, 3H), 1.87 - 1.75 (m, 1H), 1.26 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z396.15 [M+H] ⁺。
化合物125	S25；	化合物21	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.77 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.38 (t, J= 11.4 Hz, 1H), 3.96 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.64 (s, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 2H), 2.27 (dd, J= 31.8, 14.9 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.07 (t, J= 13.5 Hz, 1H), 1.84 (t, J= 13.3 Hz, 1H), 1.26 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LCMS m/z365.13 [M+H] ⁺。

化合物126	S24；	化合物20	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.36 - 9.17 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.79 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 19.9, 7.7 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 4.62 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 4.07 - 3.92 (m, 2H), 3.57 (s, 1H), 2.62 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.35 (dd, J= 79.8, 14.4 Hz, 2H), 1.98 (dt, J= 35.2, 13.8 Hz, 2H), 1.32 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z349.19 [M+H] ⁺。
化合物127	S25；	化合物21	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.45 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.38 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.73 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 4.50 (t, J= 11.4 Hz, 1H), 4.01 (dp, J= 18.3, 6.2, 5.4 Hz, 2H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 3.18 (s, 6H), 2.63 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.55 - 2.48 (m, 隱藏於DMSO下方, 1H), 2.26 (d, J= 14.5 Hz, 1H), 1.95 (dt, J= 25.4, 13.5 Hz, 2H), 1.34 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LCMS m/z379.12 [M+H] ⁺。
化合物128	S25；	化合物21 ¹	¹H NMR (300 MHz, 甲醇- d ₄) δ 7.62 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.91 (dd, J= 12.8, 3.3 Hz, 1H), 4.01 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.83 (dddt, J= 13.2, 9.6, 6.7, 3.0 Hz, 1H), 3.00 (q, J= 7.7 Hz, 2H), 2.67 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.56 (dt, J= 14.4, 2.8 Hz, 1H), 2.46 - 2.33 (m, 2H), 1.90 (dd, J= 14.8, 12.3 Hz, 1H), 1.45 - 1.35 (m, 6H)。LCMS m/z352.17 [M+H] ⁺。

化合物129	S25；	化合物21 ¹⁵	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.20 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.61 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.53 (t, J= 11.5 Hz, 1H), 3.95 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 1H), 3.56 - 3.18 (m, 4H), 3.12 - 3.02 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.61 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 2.42 (t, J= 13.7 Hz, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 2H), 1.87 (t, J= 13.4 Hz, 1H), 1.27 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z434.16 [M+H] ⁺。
化合物130	S25；	化合物21 ¹	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 7.36 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.50 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 3.93 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.54 (s, 1H), 2.60 (s, 2H), 2.39 (d, J= 14.9 Hz, 1H), 2.23 (d, J= 13.9 Hz, 2H), 2.10 (s, 1H), 1.87 - 1.75 (m, 1H), 1.26 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.07 (s, 2H), 0.96 (s, 2H)。未觀察到可交換物。LCMS m/z364.13 [M+H] ⁺。
化合物131	S25；	化合物21	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.27 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 8.76 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.39 (t, J= 11.4 Hz, 1H), 4.29 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 4.09 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.94 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 2.60 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.39 (d, J= 15.1 Hz, 1H), 2.23 (d, J= 16.9 Hz, 1H), 2.17 (q, J= 5.7 Hz, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.80 (t, J= 13.4 Hz, 1H), 1.26 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z380.12 [M+H] ⁺。

化合物132	S25；	化合物21	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.08 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.36 (t, J= 11.4 Hz, 1H), 3.95 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 3.66 (s, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 2H), 2.40 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.22 (q, J= 14.1, 13.2 Hz, 2H), 1.82 (t, J= 13.4 Hz, 1H), 1.27 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z339.16 [M+H] ⁺。
化合物133	S25；	化合物21	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.39 (s, 1H), 8.93 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.74 (t, J= 11.0 Hz, 1H), 3.96 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.61 (s, 1H), 2.62 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 2.47 - 2.17 (m, 3H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.27 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z382.15 [M+H] ⁺。
化合物134	S24；	化合物20	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.70 (s, 1H), 9.31 - 9.09 (m, 1H), 7.00 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.75 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 3.95 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.61 (s, 1H), 2.61 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.33 (d, J= 1.3 Hz, 3H), 2.60 - 2.08 (m, 3H), 1.82 (dd, J= 14.4, 12.2 Hz, 1H), 1.28 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LCMS m/z339.16 [M+H] ⁺。
化合物135	S25；	化合物20 ⁷	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.40 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.81 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.87 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.61 (t, J= 11.3 Hz, 1H), 3.95 (s, 5H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 2.63 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.49 - 2.44 (m, 部分由DMSO遮蔽, 1H), 2.28 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 2.11 (t, J= 13.4 Hz, 1H), 1.95 (t, J= 13.3 Hz, 1H), 1.34 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LCMS m/z365.17 [M+H] ⁺。
化合物136	S25；	化合物19	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.81 (s, 1H), 8.39 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.34 (t, J= 11.2 Hz, 1H), 3.94 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.64 (s, 1H), 2.59 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.21 (dd, J= 23.1, 12.6 Hz, 3H), 1.88 - 1.77 (m, 1H), 1.24 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。LCMS m/z352.21 [M+H] ⁺。
化合物137	S25；	化合物21	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.77 (s, 1H), 9.08 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.38 (t, J= 11.4 Hz, 1H), 3.95 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.60 (s, 1H), 2.60 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.26 (d, J= 13.9 Hz, 2H), 2.16 (t, J= 13.4 Hz, 1H), 1.87 (t, J= 13.3 Hz, 1H), 1.27 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LCMS m/z380.16 [M+H] ⁺。
化合物138	S25；	化合物21	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.38 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.43 (t, J= 11.2 Hz, 1H), 4.09 - 3.91 (m, 2H), 3.68 - 3.50 (m, 1H), 3.17 (s, 6H), 2.63 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 1.93 (dt, J= 21.5, 13.5 Hz, 2H), 1.33 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.16 (q, J= 7.0 Hz, 1H)。LCMS m/z393.16 [M+H] ⁺。
化合物139	S25；	化合物19	LCMS m/z349.23 [M+H] ⁺。
化合物140	S25；	化合物21 ¹⁴	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.37 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.73 (t, J= 11.0 Hz, 1H), 3.93 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.91 - 3.84 (m, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.46 (td, J= 11.5, 2.4 Hz, 2H), 3.16 - 3.04 (m, 1H), 2.60 (dd, J= 8.4, 4.5 Hz, 2H), 2.47 - 2.42 (m, 在DMSO下方, 1H), 2.23 (dt, J= 13.5, 6.2 Hz, 2H), 1.91 (d, J= 13.3 Hz, 2H), 1.83 (t, J= 13.3 Hz, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.26 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z409.11 [M+H] ⁺。
化合物141	S25；	化合物21	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.93 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.34 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.78 (t, J= 10.8 Hz, 1H), 3.99 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.71 (s, 1H), 2.62 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 2.46 - 2.21 (m, 3H), 1.92 (t, J= 13.3 Hz, 1H), 1.29 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z391.09 [M+H] ⁺。
化合物142	S25；	化合物19	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.80 (s, 1H), 8.38 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.31 (t, J= 11.1 Hz, 1H), 3.94 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.62 (s, 1H), 2.60 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.25 (d, J= 14.3 Hz, 2H), 2.19 - 2.10 (m, 4H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.25 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。LCMS m/z352.21 [M+H] ⁺。
化合物143	S24；	化合物20 ^1,6	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.42 (dd, J= 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 4.61 (dd, J= 11.5, 2.5 Hz, 1H), 3.99 (七重峰, J= 6.0 Hz, 2H), 3.18 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 2.59 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.51 - 1.90 (m, 2H), 1.41 (ddd, J= 79.2, 13.2, 11.3 Hz, 2H), 1.07 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z374.16 [M+H] ⁺。
化合物144	S25；	化合物21	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.70 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.94 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.68 - 3.53 (m, 1H), 2.60 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.31 - 2.08 (m, 6H), 2.08 - 2.04 (m, 3H), 1.86 - 1.75 (m, 1H), 1.27 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。LCMS m/z353.16 [M+H] ⁺。
化合物145	S25；	化合物21 ²	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.59 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.63 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.60 (t, J= 11.0 Hz, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.58 (s, 1H), 2.74 - 2.56 (m, 3H), 2.31 (d, J= 14.7 Hz, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.93 - 1.81 (m, 1H), 1.35 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z366.12 [M+H] ⁺。

化合物146	S25；	化合物21	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.16 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.00 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.75 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.73 (t, J= 11.2 Hz, 1H), 3.98 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.68 (s, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.61 (d, J= 4.5 Hz, 2H), 2.39 (d, J= 14.5 Hz, 1H), 2.30 (t, J= 13.5 Hz, 2H), 1.91 (t, J= 13.3 Hz, 1H), 1.29 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z412.09 [M+H] ⁺。
化合物147	S25；	化合物20	¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.12 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 8.72 - 8.54 (m, 1H), 8.05 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.87 (m, 1H), 7.79 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.67 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 4.67 (t, J= 10.5 Hz, 1H), 3.97 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.68 (s, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.35 - 2.24 (m, 3H), 1.90 (t, J= 13.3 Hz, 1H), 1.29 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LCMS m/z413.12 [M+H] ⁺。
化合物148	S25；	化合物21	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.16 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.67 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.61 - 4.47 (m, 1H), 3.98 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.69 - 3.59 (m, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.39 - 2.24 (m, 3H), 1.94 (t, J= 13.3 Hz, 1H), 1.30 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LCMS m/z400.12 [M+H] ⁺。

化合物149	S25；	化合物21	¹H NMR (300 MHz, 甲醇- d ₄) δ 7.77 - 7.54 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.96 (s, 3H), 4.18 (s, 4H), 4.03 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.98 - 3.84 (m, 1H), 2.67 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.58 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 2.42 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 2.37 - 2.23 (m, 1H), 1.88 (s, 1H), 1.41 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z380.12 [M+H] ⁺。
化合物150	S25；	化合物21 ¹	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 6.95 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.95 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.58 - 3.45 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 4H), 2.22 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 2.13 (s, 6H), 1.77 (t, J= 13.3 Hz, 1H), 1.26 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。未觀察到可交換物。LCMS m/z352.17 [M+H] ⁺。
化合物151	S24；	化合物20	¹H NMR (300 MHz, 甲醇- d ₄) δ 7.69 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.68 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.64 (dd, J= 12.4, 3.0 Hz, 1H), 4.03 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.83 - 3.72 (m, 1H), 2.67 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.57 - 2.45 (m, 1H), 2.38 (dt, J= 14.5, 2.6 Hz, 1H), 2.14 (dd, J= 14.1, 12.9 Hz, 1H), 1.86 (dd, 1H), 1.41 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。LCMS m/z351.17 [M+H] ⁺。
化合物152	S25；	化合物19 ¹⁷	由於立體異構體之複雜混合物，NMR未整合 LCMS m/z338.21 [M+H] ⁺。

化合物153	S25；	化合物21 ¹	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 6.99 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.60 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 3.96 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.6 (1H 在水峰下方), 2.65 - 2.47 (m, 5H), 2.23 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 2.11 (t, J= 13.3 Hz, 1H), 1.82 (t, J= 13.2 Hz, 1H), 1.28 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 1.18 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。LCMS m/z352.17 [M+H] ⁺。
化合物154	S25；	化合物21	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.94 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 1H), 3.92 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.59 - 3.48 (m, 1H), 2.59 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.27 - 2.18 (m, 3H), 1.82 - 1.71 (m, 1H), 1.23 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LCMS m/z368.15 [M+H] ⁺。
化合物155	S24；	化合物20	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.92 - 9.60 (m, 1H), 9.35 - 9.09 (m, 1H), 8.01 - 7.95 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 3.95 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.61 (s, 1H), 2.60 (q, J= 5.1 Hz, 3H), 2.25 (d, J= 14.3 Hz, 1H), 2.13 (d, J= 1.3 Hz, 3H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 1.87 - 1.75 (m, 1H), 1.28 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LCMS m/z339.16 [M+H] ⁺。
化合物156	S24；	化合物20	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.17 (s, 1H), 9.01 - 8.60 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.56 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 3.94 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 2.60 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.25 (s, 2H), 1.83 (dd, J= 14.4, 12.3 Hz, 1H), 1.25 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z338.17 [M+H] ⁺。
化合物157	S25；	化合物21	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.22 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.94 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.70 (s, 1H), 2.60 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.36 - 2.22 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.84 (t, J= 13.4 Hz, 1H), 1.24 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。LCMS m/z339.12 [M+H] ⁺。
化合物158	S24；	化合物20	¹H NMR (300 MHz, 甲醇- d ₄) δ 7.80 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.56 (dd, J= 12.6, 2.8 Hz, 1H), 4.16 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 4.01 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.84 (q, J= 5.5 Hz, 3H), 2.66 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.45 - 2.34 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.15 (dd, J= 14.8, 12.6 Hz, 1H), 1.80 (dd, J= 14.9, 12.2 Hz, 1H), 1.37 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。LCMS m/z382.15 [M+H] ⁺。
化合物159	S24；	化合物20 ¹²	¹H NMR (300 MHz, 甲醇- d ₄) δ 7.79 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.94 - 4.89 (dd, 在水下方, 1H), 4.06 - 3.90 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.70 - 2.64 (m, 5H), 2.55 (dt, J= 14.6, 2.7 Hz, 1H), 2.46 - 2.28 (m, 2H), 1.92 (dd, J= 14.8, 12.3 Hz, 1H), 1.42 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。LCMS m/z352.17 [M+H] ⁺。
化合物160	S25；	化合物21	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.99 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.78 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.27 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 4.64 - 4.54 (m, 1H), 3.94 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.6 (1H 在水峰下方), 2.60 (t, 2H), 2.23 (q, J= 12.2, 11.0 Hz, 3H), 1.93 - 1.83 (m, 1H), 1.28 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LCMS m/z351.13 [M+H] ⁺。
化合物161	S24；	化合物20	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.12 (s, 1H), 8.95 - 8.65 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.56 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 3.94 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.65 (s, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 2H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (d, J= 13.0 Hz, 2H), 1.90 - 1.76 (m, 1H), 1.25 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z340.2 [M+H] ⁺。
化合物162	S25；	化合物21 ¹	¹H NMR (300 MHz, 甲醇- d ₄) δ 7.19 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.97 - 4.88 (m, 在水下方, 1H), 4.01 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 1H), 3.03 (dd, J= 13.4, 7.0 Hz, 1H), 2.66 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.57 (s, 1H), 2.35 (d, J= 14.8 Hz, 2H), 1.87 (t, J= 13.3 Hz, 1H), 1.39 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.30 (dd, J= 7.0, 1.6 Hz, 6H)。LCMS m/z366.16 [M+H] ⁺。
化合物163	S25；	化合物21	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.93 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.26 (t, J= 11.4 Hz, 1H), 4.07 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.91 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.51 (s, 1H), 2.59 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.22 (dd, J= 29.3, 12.9 Hz, 5H), 1.84 - 1.71 (m, 1H), 1.23 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。LCMS m/z380.12 [M+H] ⁺。

化合物164	S25；	化合物21	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.40 (s, 1H), 9.00 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 8.61 (q, J= 2.7 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 4.94 (t, J= 11.2 Hz, 1H), 4.04 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.78 - 3.61 (m, 1H), 2.63 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 2,6 (1H 在DMSO峰下方) 2.58 (s, 3H), 2.24 (dd, J= 14.0, 10.2 Hz, 1H), 2.08 - 1.79 (m, 2H), 1.32 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。LCMS m/z350.14 [M+H] ⁺。
化合物165	S25；	化合物21	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 13.16 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.70 (t, J= 10.9 Hz, 1H), 3.97 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.56 (s, 1H), 2.62 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.56 (s, 1H), 2.24 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 2.06 (t, J= 13.4 Hz, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.30 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LCMS m/z392.08 [M+H] ⁺。
化合物166	S25；	化合物21	¹H NMR (300 MHz, 甲醇- d ₄) δ 7.12 (dd, J= 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.01 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 2H), 4.90 (t, J= 2.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (td, J= 6.7, 1.5 Hz, 2H), 3.42 - 3.30 (m, 1H), 3.03 - 2.85 (m, 2H), 2.66 (td, J= 14.5, 3.3 Hz, 2H), 2.44 (dt, J= 14.2, 2.6 Hz, 1H), 2.18 (dd, J= 14.5, 12.3 Hz, 1H), 1.31 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z380.16 [M+H] ⁺。

化合物167	S25；	化合物20	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.26 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 8.94 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 8.56 - 8.50 (m, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.40 (dd, J= 7.7, 4.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.84 (t, J= 11.3 Hz, 1H), 4.02 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.65 (dq, J= 20.5, 5.7, 5.0 Hz, 1H), 2.62 (dt, J= 5.5, 3.2 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.47 - 2.19 (m, 2H), 1.93 (ddd, J= 66.7, 14.5, 12.1 Hz, 2H), 1.32 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z349.19 [M+H] ⁺。
化合物168	S25；	化合物21 ²	由於立體異構體之複雜混合物，NMR未標註。LCMS m/z374.11 [M+H] ⁺。
化合物169	S24；	化合物20	¹H NMR (300 MHz, 甲醇- d ₄) δ 7.79 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 8.1, 6.9 Hz, 1H), 7.21 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.21 (dd, J= 12.5, 3.0 Hz, 1H), 4.10 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.89 (dtq, J= 12.6, 6.2, 3.1 Hz, 1H), 2.73 - 2.61 (m, 3H), 2.50 - 2.37 (m, 2H), 2.34 (dd, J= 14.6, 12.7 Hz, 1H), 1.93 (dd, J= 14.8, 12.3 Hz, 1H), 1.42 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。LCMS m/z374.16 [M+H] ⁺。

化合物170	S25；	化合物20 ¹⁰	LCMS m/z389.1 [M+H] ⁺。
化合物171	S24；	化合物20 ¹²	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.52 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.99 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.90 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 3.69 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 2.71 - 2.56 (m, 3H), 2.32 - 2.05 (m, 2H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.28 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z339.16 [M+H] ⁺。
化合物172	S25；	化合物20	¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.67 (s, 1H), 9.17 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.91 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 8.16 (dd, J= 3.9, 2.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.85 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.59 (s, 1H), 2.63 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.44 (s, 1H), 2.26 (d, J= 14.1 Hz, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.32 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LCMS m/z351.17 [M+H] ⁺。

1. 得到呈游離鹼形式之產物。 2. 將產物分離成具有未知絕對立體化學之3:2非對映異構體混合物。 3. 在40℃下用氮氣吹掃來自步驟1之混合物。 4. 藉由矽膠層析法(梯度：0-100%之20% MeOH/DCM之DCM溶液)純化，得到產物。 5. 在反應期間將TBS脫保護(步驟2)。 6. 純化後產物不純，且藉由反相HPLC (方法：C18 Waters Sunfire管柱(30 x 150 mm，5微米)；梯度：MeCN/含10 mM氫氧化銨之H ₂O)再純化。 7. 將產物分離成具有未知絕對立體化學之4.5:1非對映異構體混合物。 8. 步驟1在室溫下攪拌一週。 9. 用2 N NaOH小心地將pH值調節至pH 7，隨後進行DCM萃取。 10. 將產物分離成具有未知絕對立體化學之2:1非對映異構體混合物。 11. 將產物分離成具有未知絕對立體化學之3:1非對映異構體混合物。 12. 將產物分離成具有未知絕對立體化學之5:1非對映異構體混合物。 13. 將產物分離成具有未知絕對立體化學之3.5:1非對映異構體混合物。 14. 純化後產物不純，且藉由反相HPLC (方法：C18 Waters Sunfire管柱(30 x 150 mm，5微米)；梯度：MeCN/含0.2%甲酸之H ₂O)再純化。得到呈甲酸鹽形式之產物。 15. 得到呈雙三氟乙酸鹽形式之產物。 16. 將產物分離成具有未知絕對立體化學之4:1非對映異構體混合物。 17. 得到立體異構體之複雜混合物。 化合物 173 (2S)-2- 氯 -2'- 甲基 -6'-(1- 甲基三唑 -4- 基 ) 螺 [6,7- 二氫噻吩并 [3,2-c] 哌喃 -4,4'- 哌啶 ] (173)

步驟 1. 合成 1-[(2S)-2- 氯 -2'- 甲基 -6'-(1- 甲基三唑 -4- 基 ) 螺 [6,7- 二氫噻吩并 [3,2-c] 哌喃 -4,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙酮 (C61)

向2-(5-氯-2-噻吩基)乙醇 S2(410 mg，2.521 mmol)及(2S)-2-甲基-6-(1-甲基三唑-4-基)哌啶-4-酮 C56(420 mg，2.141 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加甲烷磺酸(800 μL，12.33 mmol)。將所得混合物加熱至40℃持續40分鐘。再添加甲烷磺酸(800 µL，12.33 mmol)且繼續再加熱反應物30分鐘。將反應物冷卻至室溫，用水稀釋，且用2 N NaOH溶液鹼化。經由相分離器用DCM (3 x 20 mL)萃取混合物，且在真空中濃縮有機層，得到粗(2S)-2-氯-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)螺[6,7-二氫噻吩并[3,2-c]哌喃-4,4'-哌啶]。

將粗(2S)-2-氯-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)螺[6,7-二氫噻吩并[3,2-c]哌喃-4,4'-哌啶]於含DIPEA (600 µL，3.445 mmol)之DCM (9 mL)中之溶液冷卻至0℃。經2分鐘緩慢添加TFAA (390 µL，2.806 mmol)，且在0℃下攪拌反應物。15分鐘後，用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應物且用DCM (3x)萃取。經硫酸鈉乾燥有機物且在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：0-50% EtOAc/庚烷)純化，得到單一主要產物1-[(2S)-2-氯-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)螺[6,7-二氫噻吩并[3,2-c]哌喃-4,4'-哌啶]-1'-基]-2,2,2-三氟-乙酮 C61(450 mg，43%)。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.58 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.40 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.89 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.20 (dd, J= 14.9, 6.4 Hz, 1H), 2.80 - 2.61 (m, 2H), 2.45 (dd, J= 14.8, 8.4 Hz, 1H), 2.38 - 2.13 (m, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.41 - 1.12 (m, 3H)。步驟 2. 合成 (2S)-2- 氯 -2'- 甲基 -6'-(1- 甲基三唑 -4- 基 ) 螺 [6,7- 二氫噻吩并 [3,2-c] 哌喃 -4,4'- 哌啶 ] (173)

用NaOH (400 µL，2 M，0.8000 mmol)處理1-[(2S)-2-氯-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)螺[6,7-二氫噻吩并[3,2-c]哌喃-4,4'-哌啶]-1'-基]-2,2,2-三氟-乙酮 C61(20 mg，0.04415 mmol)於MeOH (1 mL)中之溶液。將溶液加熱至50℃持續3小時，屆時冷卻至室溫且攪拌隔夜。經由相分離器用DCM (3x)萃取反應物且在真空中濃縮有機物，得到呈灰白色薄膜狀之(2S)-2-氯-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)螺[6,7-二氫噻吩并[3,2-c]哌喃-4,4'-哌啶] 173(14.0 mg，91%)，對映異構體比率約為85%。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.41 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.40 (dd, J= 11.8, 2.7 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.96 (td, J= 5.7, 2.0 Hz, 2H), 3.28 (dtd, J= 12.6, 6.3, 2.5 Hz, 1H), 2.85 - 2.60 (m, 2H), 2.18 (dt, J= 13.5, 2.6 Hz, 1H), 1.89 (dt, J= 13.7, 2.5 Hz, 1H), 1.80 (dd, J= 13.6, 11.9 Hz, 1H), 1.44 (dd, J= 13.7, 11.4 Hz, 1H), 1.11 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z339.1 [M+H] ⁺ S32 之製備 (2S,4S,6S)-2- 甲基 -6-(1- 甲基三唑 -4- 基 )-1-(2,2,2- 三氟乙醯基 )-2'-( 三氟甲基 ) 螺 [ 哌啶 -4,7'- 噻吩并 [2,3-c] 哌喃 ]-4'- 酮 (S32)

步驟 1. 合成 2,2,2- 三氟 -1-[(2'S,6'S,7S)-2'- 甲基 -6'-(1- 甲基三唑 -4- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ] 乙酮 (C62)

向冷卻至-15℃之(2'S,6'S,7S)-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)-2-(三氟甲基)螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶] 2(1260 mg，3.352 mmol)溶解於DCM (25 mL)中之溶液中添加DIPEA (800 µL，4.593 mmol)，繼而添加TFAA (550 µL，3.957 mmol)。5分鐘後，用1 N HCl (25 mL)淬滅混合物且分離各相。用MgSO ₄乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：0-50% EtOAc/庚烷)純化，得到 2,2,2-三氟-1-[(2'S,6'S,7S)-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)-2-(三氟甲基)螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-1'-基]乙酮 C62(1444 mg，90%)。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄ ) δ 7.93 (s, 1H), 7.27 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.46 (h, J= 7.1 Hz, 1H), 4.11 (d, J= 1.4 Hz, 3H), 3.96 (td, J= 5.6, 1.7 Hz, 2H), 3.04 (s, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 3H), 2.51 (s, 1H), 2.09 (dd, J= 14.7, 7.3 Hz, 1H), 1.23 (q, J= 9.6, 8.4 Hz, 3H)。LCMS m/z469.14 [M+H] ⁺。步驟 2. 合成 (2S,4S,6S)-2- 甲基 -6-(1- 甲基三唑 -4- 基 )-1-(2,2,2- 三氟乙醯基 )-2'-( 三氟甲基 ) 螺 [ 哌啶 -4,7'- 噻吩并 [2,3-c] 哌喃 ]-4'- 酮 (S32)

向2,2,2-三氟-1-[(2'S,6'S,7S)-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)-2-(三氟甲基)螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-1'-基]乙酮 C62(708 mg，1.511 mmol)於乙腈(10 mL)中之混合物中添加N-羥基鄰苯二甲醯亞胺(165 mg，1.011 mmol)及四水合二乙酸鈷(35 mg，0.1405 mmol)，接著用氧氣球真空吹掃混合物三次。將混合物加熱至60℃且攪拌。一個半小時後，將反應物冷卻至室溫。用氮氣真空吹掃混合物三次，接著用MTBE (25 mL)及飽和碳酸氫鹽水溶液(25 mL)稀釋。分離各層，且用NaHCO ₃水溶液(2 x 50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌有機層。用Na ₂SO ₄乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：0-50% EtOAc/庚烷)純化，得到(2S,4S,6S)-2-甲基-6-(1-甲基三唑-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙醯基)-2'-(三氟甲基)螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]哌喃]-4'-酮 S32(207 mg，26%)， ¹H NMR (300 MHz, 甲醇- d ₄ ) δ 7.98 (s, 1H), 7.80 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 2.95 (dd, J= 14.8, 9.8 Hz, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.22 (dd, J= 14.8, 8.4 Hz, 1H), 1.29 (s, 1H), 1.19 (d, J= 14.9 Hz, 3H)。LCMS m/z483.45 [M+H] ⁺。 中間物 S33-S36 之製備

使用如針對中間物 S32所述之TFAA保護及苯甲基氧化自相關化合物在兩個步驟中製備中間物酮 S33-S36(見表4)。對方法之任何修改在表4及隨附之腳註中註明。表 4. 酮中間物 S33-S36 之製備方法、結構及物理化學數據

產物	*化合物起始物質*	*¹H NMR* *；LCMS* m/z [M+H] ⁺
S33	*化合物1 ^2,3,4,9*	¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.63 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.45 (q, J= 7.5 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.36 (dd, J= 15.1, 6.3 Hz, 1H), 2.80 (dd, J= 15.5, 8.7 Hz, 1H), 2.05 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 1.27 (s, 3H)。 LCMS m/z449.04 [M+H] ⁺。
S34	*化合物22 ^{1,5,2,6,7,9,10}*	LCMS m/z448.0 [M+H] ⁺。
S35	*化合物19 ^1,2,5,8,9,11*	LCMS m/z448.05 [M+H] ⁺
S36	*化合物173 ^{1,8,9,12,13,14}*	¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 5.80 - 5.44 (m, 1H), 7.47 - 6.97 (m, 1H), 7.53 (d, J= 42.1 Hz, 1H), 4.42 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 4.33 (d, J= 2.6 Hz, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.36 (dd, J= 14.9, 5.2 Hz, 1H), 2.64 (dd, J= 15.1, 8.6 Hz, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.16 (s, 1H), 1.32 (d, J= 7.0 Hz, 3H)。LCMS m/z449.12 [M+H] ⁺

1. 在0℃下添加TFAA (步驟1) 2. 在45℃下攪拌反應物(步驟2) 3. 用水(10 mL)淬滅混合物且分離各層。用1 N HCl (10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌有機層，用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。(步驟1) 4. 攪拌反應物18小時(步驟2) 5. 藉由矽膠層析法(0-100% EtOAc:庚烷)純化，得到產物(步驟1) 6. 在1 N HCl之前用水淬滅(步驟1) 7. 攪拌反應物45分鐘(步驟1) 8. 用DCM、水及飽和碳酸氫鈉稀釋反應物。用DCM (3x)萃取且經由相分離器收集(步驟1) 9. 用DCM、水及飽和碳酸氫鈉稀釋反應物。用DCM (3x)萃取且經由相分離器收集(步驟2) 10. 藉由矽膠層析法(0-100% EtOAc/庚烷)純化，得到產物(步驟2) 11. 藉由矽膠層析法(0-80% EtOAc/庚烷)純化，得到產物(步驟2) 12. 藉由矽膠層析法(0-45% EtOAc/庚烷)純化，得到產物(步驟2) 13. 攪拌反應物隔夜(步驟2) 14. S36具有約85%對映異構體比率 S33 之製備

步驟 1. 合成 1-[(2'S,6'S,7S)-2- 氯 -2'- 甲基 -6'-(1- 甲基三唑 -4- 基 ) 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙酮 (C154)

向冷卻至3℃之(2'S,6'S,7S)-2-氯-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶] 1(15.0 g，43.82 mmol)及DIPEA (10 mL，57.41 mmol)於DCM (150 mL)中之混合物中添加TFAA (6.4 mL，46.04 mmol)。5分鐘後，用1 N HCl (100 mL)淬滅混合物，且分離各相。用鹽水(100 mL)洗滌有機層，用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。將固體懸浮於TBME (100 mL)中且加熱至回流。30分鐘後，將混合物冷卻至0℃，且10分鐘後，將物質過濾且再用冷TBME沖洗。乾燥產物，得到1-[(2'S,6'S,7S)-2-氯-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-1'-基]-2,2,2-三氟-乙酮 C154(15.532 g，81%)。LCMS m/z計算值435.18 [M+H] ⁺。步驟 2. 合成 (2S,4S,6S)-2'- 氯 -2- 甲基 -6-(1- 甲基三唑 -4- 基 )-1-(2,2,2- 三氟乙醯基 ) 螺 [ 哌啶 -4,7'- 噻吩并 [2,3-c] 哌喃 ]-4'- 酮 (S33)

向1-[(2'S,6'S,7S)-2-氯-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-1'-基]-2,2,2-三氟-乙酮( C154) (4.5 g，10.24 mmol)於乙腈(70 mL)中之混合物中添加N-羥基鄰苯二甲醯亞胺(1.2 g，7.36 mmol)及四水合二乙酸鈷(550 mg，0.216 mmol)，接著用氧氣球真空吹掃混合物三次。將混合物加熱至45℃且攪拌18小時，隨後冷卻至室溫。用DCM、水及飽和碳酸氫鈉稀釋反應物，接著用DCM (3 x 150 mL)萃取且經由相分離器收集。用Na ₂SO ₄乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：0-50% EtOAc/庚烷)純化，得到(2S,4S,6S)-2'-氯-2-甲基-6-(1-甲基三唑-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙醯基)螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]哌喃]-4'-酮 S33(3.50 g，68%)。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.61 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.34 (dd, J = 15.1, 6.2 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 15.1, 8.3 Hz, 1H), 2.70 - 2.43 (m, 1H), 2.16 (s, 1H), 1.27 (d, J = 7.3 Hz, 3H)。LCMS m/z449.12 [M+H] ⁺。 化合物 174 (2'S,4S,6'S,7S)-2- 氯 -2'- 甲基 -6'-(1- 甲基三唑 -4- 基 ) 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-4- 醇 ( 174)

步驟 1. 合成 1-[(2'S,4S,6'S,7S)-2- 氯 -4- 羥基 -2'- 甲基 -6'-(1- 甲基三唑 -4- 基 ) 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙酮 (C63)

向含(2S,4S,6S)-2'-氯-2-甲基-6-(1-甲基三唑-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙醯基)螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]哌喃]-4'-酮 S33(3.5 g，7.025 mmol)之DCM (60 mL)中添加1,2,3,4,5-五甲基環戊烷四氯化銠(2+) (24 mg，0.03821 mmol)及N-[(1R,2R)-2-胺基-1,2-二苯基-乙基]-4-甲基-苯磺醯胺(27 mg，0.074 mmol)於DCM (7 mL)中之溶液，繼而添加甲酸(1.4 mL，37.11 mmol)及三乙胺(2.1 mL，15.07 mmol)之溶液。燒瓶配備有空氣球以捕獲CO ₂廢氣副產物。兩小時後，用飽和碳酸氫鈉水溶液(150 mL)洗滌混合物。分離有機相，通過相分離器且濃縮。矽膠純化(管柱：120 g矽膠，梯度：0-45% EtOAc/庚烷)得到呈淺灰白色泡沫狀之1-[(2'S,4S,6'S,7S)-2-氯-4-羥基-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-1'-基]-2,2,2-三氟-乙酮 C63(3.3 g，86%)。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.59 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.46 (dt, J= 9.1, 3.1 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.03 - 3.80 (m, 2H), 3.10 (dd, J= 15.1, 7.3 Hz, 1H), 2.65 (ddd, J= 15.1, 8.1, 2.2 Hz, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.21 - 2.08 (m, 1H), 2.08 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 1.40 - 1.19 (m, 3H)。LCMS m/z451.05 [M+H] ⁺。

應注意，使用NMR NOE研究及對使用此催化劑及配位體系統進行還原之文獻理解來指定醇 C63之立體化學。(參考：New Chiral Rhodium and Iridium Complexes with Chiral Diamine Ligands for Asymmetric Transfer Hydrogenation of Aromatic Ketones. Kunihiko Murata, Takao Ikariya及Ryoji Noyori. The Journal of Organic Chemistry 1999 64 (7), 2186-2187)。步驟 2. 合成 (2'S,4S,6'S,7S)-2- 氯 -2'- 甲基 -6'-(1- 甲基三唑 -4- 基 ) 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-4- 醇 (174)

向1-[(2'S,4S,6'S,7S)-2-氯-4-羥基-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-1'-基]-2,2,2-三氟-乙酮 C63(3.33 g，100%)於MeOH (50 mL)中之溶液中添加NaOH (40 mL，2 M，80.00 mmol)，且在60℃下攪拌混合物。40分鐘後，用飽和氯化銨水溶液(約50 mL)將混合物稀釋至pH 10且用MTBE (5 x 100 mL)及乙酸乙酯(1 x 75 mL)萃取。用飽和NaCl水溶液洗滌合併之有機層，經Na ₂SO ₄乾燥且濃縮。將殘餘物置於EtOH中且汽提(3x)，得到白色固體。將固體轉移至小瓶中且在55℃下真空乾燥隔夜，得到非晶形(2'S,4S,6'S,7S)-2-氯-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-4-醇 174(2.1817 g，87%)。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄ ) δ 7.82 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.46 (t, J= 3.8 Hz, 1H), 4.34 - 4.28 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.04 (dd, J= 12.2, 3.6 Hz, 1H), 3.81 (dd, J= 12.2, 4.1 Hz, 1H), 3.36 - 3.25 (m, 1H), 2.39 (dt, J= 13.8, 2.6 Hz, 1H), 2.17 (dt, J= 13.7, 2.6 Hz, 1H), 1.71 (dd, J= 13.9, 11.9 Hz, 1H), 1.45 (dd, J= 13.7, 11.4 Hz, 1H), 1.16 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LCMS m/z355.03 [M+H] ⁺。 化合物 175 及 176 (2S)-2- 氯 -2'- 甲基 -6'-(1- 甲基咪唑 -4- 基 ) 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-4- 醇 (175) [ 非對映異構體 -1] 及 (176) [ 非對映異構體 -2]

步驟 1. 合成 1-[(2S)-2- 氯 -4- 羥基 -2'- 甲基 -6'-(1- 甲基吡唑 -4- 基 ) 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙酮 (C64) [ 非對映異構體 -1] 及 (C65) [ 非對映異構體 -2]

將含( R)-(+)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷溶液(40 μL，1 M，0.04000 mmol) (於THF中之1 M溶液)之THF (1 mL)冷卻至0℃且用硼烷四氫呋喃(220 µL，1 M，0.2200 mmol)處理。4分鐘後，緩慢添加(2S,4S,6S)-2'-氯-2-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙醯基)螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]哌喃]-4'-酮 S35(50 mg，0.1023 mmol)於THF (300 µL)中之溶液，且在0℃下攪拌反應物。15分鐘後，製得( R)-(+)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷溶液(40 µL，1 M，0.04000 mmol)及硼烷四氫呋喃(220 µL，1 M，0.2200 mmol)之另一份溶液且添加至反應物中。30分鐘後，用2 N HCl淬滅反應物，移除冰浴，且劇烈攪拌混合物24小時。經由相分離器用DCM (3x)萃取反應物。經由旋轉蒸發濃縮有機物。藉由矽膠層析法(0-60% EtOAc/庚烷)純化，得到外消旋中間物。

SFC分離(使用10% MeOH w/5 mM氨之AD-H管柱)得到1-[(2S)-2-氯-4-羥基-2'-甲基-6'-(1-甲基吡唑-4-基)螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-1'-基]-2,2,2-三氟-乙酮 (C64) [ 非對映異構體 -1](50 mg，101%) ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.40 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.52 - 4.37 (m, 2H), 4.00 - 3.76 (m, 5H), 2.74 - 2.48 (m, 2H), 2.27 (s, 1H), 1.81 (dd, J= 14.9, 6.8 Hz, 1H), 1.28 (s, 3H)。LCMS m/z450.07 [M+H] ⁺；1-[(2S)-2-氯-4-羥基-2'-甲基-6'-(1-甲基吡唑-4-基)螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-1'-基]-2,2,2-三氟-乙酮 (C65) [ 非對映異構體 -2](34 mg，62%) ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.43 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.56 - 4.40 (m, 2H), 4.02 - 3.79 (m, 5H), 2.71 (ddd, J= 15.1, 8.1, 2.3 Hz, 1H), 2.37 (dd, J= 15.1, 6.4 Hz, 1H), 2.08 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 1.95 (dd, J= 14.6, 6.9 Hz, 1H), 1.27 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。LCMS m/z450.03 [M+H] ⁺。步驟 2. 合成 (2S)-2- 氯 -2'- 甲基 -6'-(1- 甲基咪唑 -4- 基 ) 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-4- 醇 (175) [ 非對映異構體 -1] 及 (176) [ 非對映異構體 -1]

將含1-[(2'S,4S,6'S,7S)-2-氯-4-羥基-2'-甲基-6'-(1-甲基吡唑-4-基)螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-1'-基]-2,2,2-三氟-乙酮( C64) (50 mg，0.094 mmol)之MeOH (2 mL)用NaOH (1 mL，1 M，1.000 mmol)處理且加熱至40℃持續30分鐘。再添加NaOH (1 mL，1 M，1.000 mmol)且將反應物加熱至50℃。再過兩小時後，用DCM稀釋反應物。分離有機相，通過相分離器且濃縮。將物質置於MTBE (3 mL)中，且用含氯化氫(28 µL，4 M，0.1120 mmol)之二噁烷逐滴處理。形成白色沈澱物。濃縮溶液，且將殘餘物置於水中，在-78℃下冷凍，且經週末凍乾，得到(2S)-2-氯-2'-甲基-6'-(1-甲基吡唑-4-基)螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-4-醇(鹽酸鹽) (175) [ 非對映異構體 -1](37.9 mg，98%)。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄ ) δ 7.72 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.52 - 4.45 (m, 2H), 4.03 (dd, J= 12.2, 3.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (dd, J= 12.2, 4.0 Hz, 1H), 3.69 - 3.58 (m, 1H), 2.47 (dt, J= 14.5, 2.8 Hz, 1H), 2.33 (dt, J= 14.4, 2.8 Hz, 1H), 1.98 (t, J= 13.7 Hz, 1H), 1.71 (t, J= 13.1 Hz, 1H), 1.30 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。LCMS m/z353.99 [M+H] ⁺。

將含1-[(2'S,4R,6'S,7S)-2-氯-4-羥基-2'-甲基-6'-(1-甲基吡唑-4-基)螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-1'-基]-2,2,2-三氟-乙酮( C65) (34 mg，0.07 mmol)之MeOH (1.5 mL)用NaOH (800 µL，1 M，0.8 mmol)處理且加熱至40℃持續30分鐘。再添加NaOH (800 µL，1 M，0.8 mmol)且將反應物加熱至50℃。再過兩小時後，將反應物冷卻至室溫，用DCM稀釋。分離有機相，通過相分離器且濃縮。將物質置於MTBE (1.5 mL)中且用HCl (22 µL，4 M，0.08800 mmol)逐滴處理。形成白色沈澱物。經由旋轉蒸發濃縮溶液，且將殘餘物置於水中，在-78℃下冷凍，且凍乾隔夜，得到呈白色粉末狀之(2S)-2-氯-2'-甲基-6'-(1-甲基吡唑-4-基)螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-4-醇(鹽酸鹽) (176) [ 非對映異構體 -2](26.7 mg，96%)。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄ ) δ 7.81 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.71 (dd, J= 12.6, 2.9 Hz, 1H), 4.50 (t, J= 3.6 Hz, 1H), 4.05 (dd, J= 12.3, 3.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (dd, J= 12.2, 3.9 Hz, 1H), 3.71 (dtq, J= 13.4, 6.8, 2.9 Hz, 1H), 2.53 (dt, J= 14.4, 2.8 Hz, 1H), 2.42 (dt, J= 14.8, 2.8 Hz, 1H), 2.21 (dd, J= 14.4, 12.6 Hz, 1H), 1.72 (dd, J= 14.8, 12.2 Hz, 1H), 1.35 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。LCMS m/z354.04 [M+H] ⁺。 化合物 177 (2'S,4R,6'S,7S)-2- 氯 -2'- 甲基 -6'-(1- 甲基三唑 -4- 基 ) 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-4- 醇 ] ( 177)

步驟 1. 合成 (2'S,4R,6'S,7S)-2- 氯 -2'- 甲基 -6'-(1- 甲基三唑 -4- 基 ) 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-4- 醇 ] (177)

向冷卻至0℃之四氫呋喃(500 µL)中添加(3aR)-1-甲基-3,3-二苯基-3a,4,5,6-四氫吡咯并[1,2-c][1,3,2]噁唑硼烷((R)-CBS催化劑) (25 µL，1 M，0.025 mmol)，繼而添加硼烷四氫呋喃(250 µL，1 M，0.25 mmol)。攪拌5分鐘後，逐滴添加(2S,4S,6S)-2'-氯-2-甲基-6-(1-甲基三唑-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙醯基)螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]哌喃]-4'-酮 S33(25 mg，0.05570 mmol)於THF (1000 µL)中之溶液。在0℃下攪拌混合物1小時。濃縮混合物，用MeOH (1.5 mL)稀釋且用NaOH (100 µL，6 M，0.6000 mmol)淬滅。將混合物升溫至50℃且攪拌隔夜。藉由反相HPLC (方法：C18 Waters Sunfire管柱(30 x 150 mm，5微米)；梯度：MeCN/含5 mM HCl之H ₂O)純化，得到(2'S,4R,6'S,7S)-2-氯-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-4-醇(鹽酸鹽) 177(3.0 mg，13%)。 ¹H NMR (300 MHz, 甲醇- d ₄ ) δ 8.11 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.90 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 4.51 (t, J= 3.6 Hz, 1H), 4.13 (d, J= 2.2 Hz, 3H), 4.07 (dd, J= 12.2, 3.5 Hz, 1H), 3.87 (dd, J= 12.3, 3.9 Hz, 1H), 3.74 (ddt, J= 13.0, 9.4, 6.4 Hz, 1H), 2.78 - 2.51 (m, 1H), 2.51 - 2.19 (m, 2H), 1.87 (ddd, J= 30.8, 14.7, 12.2 Hz, 1H), 1.39 (dd, J= 6.6, 3.1 Hz, 3H)。LCMS m/z355.03 [M+H] ⁺。 化合物 178-182

使用如針對化合物 174-177所述之還原及脫保護方法自表5中之酮中間物在兩個或三個步驟中製備化合物 178-182(見表5)。經由用NaOH水解製得最終化合物。對此等方法之任何修改在表5及隨附之腳註中註明。表 5. 化合物 178-182 之製備方法、結構及物理化學數據

產物	*酮中間物*	*還原方法*	*¹H NMR* *；LCMS* m/z [M+H] ⁺
化合物178	S34	化合物 175 及176 ^6,7	¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.31 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.45 (t, J= 3.2 Hz, 1H), 4.23 (dd, J= 11.6, 2.6 Hz, 1H), 4.01 (dd, J= 12.2, 3.1 Hz, 1H), 3.88 (dd, J= 12.2, 3.4 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.22 (dtt, J= 12.5, 6.1, 3.2 Hz, 1H), 2.23 (dt, J= 13.4, 2.6 Hz, 1H), 2.10 (dt, J= 13.9, 2.6 Hz, 1H), 1.83 (dd, J= 13.4, 11.6 Hz, 1H), 1.30 (dd, J= 14.0, 11.4 Hz, 1H), 1.11 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LCMS m/z354.04 [M+H] ⁺
化合物179	S34	化合物 175 及176 ^6,7	¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.34 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.42 (t, J= 2.7 Hz, 1H), 4.14 (dd, J= 11.8, 2.5 Hz, 1H), 4.03 (dd, J= 12.4, 2.8 Hz, 1H), 3.92 (dd, J= 12.4, 2.7 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.44 - 3.26 (m, 1H), 2.39 (dd, J= 13.9, 2.8 Hz, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.68 (dd, J= 13.9, 11.7 Hz, 1H), 1.49 (dd, J= 13.4, 11.3 Hz, 1H), 1.13 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z354.04 [M+H] ⁺
化合物180	S32	化合物 177 ^4,5	¹H NMR (300 MHz, 甲醇- d ₄ ) δ 7.89 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 4.59 (t, J= 3.8 Hz, 1H), 4.45 (dd, J= 12.0, 2.7 Hz, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 4H), 3.87 (dd, J= 12.3, 4.1 Hz, 1H), 3.51 - 3.34 (m, 1H), 2.47 (dt, J= 14.0, 2.7 Hz, 1H), 2.27 (dt, J= 13.8, 2.7 Hz, 1H), 1.95 (ddd, J= 34.7, 13.9, 12.0 Hz, 1H), 1.57 (ddd, J= 29.0, 14.0, 11.6 Hz, 1H), 1.21 (dd, J= 6.5, 4.0 Hz, 3H)。LCMS m/z388.87 [M+H] ⁺
化合物181 (注意：獲得非晶形形式)	S32	化合物 *174* ^1,2,3	¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄ ) δ 7.83 (s, 1H), 7.46 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.58 (t, J= 3.8 Hz, 1H), 4.34 (dd, J= 11.8, 2.6 Hz, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 5H), 3.86 (dd, J= 12.2, 4.2 Hz, 1H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 2.46 - 2.41 (m, 1H), 2.26 - 2.19 (m, 1H), 1.78 (dd, J= 13.8, 11.9 Hz, 1H), 1.53 (dd, J= 13.6, 11.5 Hz, 1H), 1.17 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z389.14 [M+H] ⁺。
化合物182	S36	化合物 *174* ^3,2,8,9,10	¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.43 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.53 (t, J= 2.9 Hz, 1H), 4.37 (dd, J= 11.8, 2.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.99 (dd, J= 13.8, 2.8 Hz, 2H), 3.35 (ddt, J= 12.7, 6.4, 3.2 Hz, 1H), 2.25 (dt, J= 13.9, 2.6 Hz, 1H), 1.86 (dt, J= 13.5, 2.5 Hz, 1H), 1.69 (dd, J= 13.9, 11.8 Hz, 1H), 1.54 (dd, J= 13.5, 11.3 Hz, 1H), 1.12 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LCMS m/z355.08 [M+H] ⁺。

1. 在酮中間物之前添加甲酸及三乙胺(步驟1) 2. 矽膠純化(0-60% EtOAc/庚烷)得到產物(步驟1) 3. 未用EtOH洗滌產物(步驟2) 4. 攪拌反應物15分鐘，隨後進行淬滅 5. 用NaOH及MeOH淬滅後，在40℃下攪拌四小時(步驟2) 6. 在兩個單獨之反應中用CBS-( S)催化劑及CBS-( R)催化劑進行步驟1。然而，兩個反應均以較差非對映異構體比率進行，且因此將其合併以製得外消旋體，如步驟2藉由SFC進行分離。 7. 用DCM萃取後，藉由矽膠層析法(梯度：0-20% MeOH/DCM)純化，得到產物(步驟3) 8. 攪拌反應物隔夜(步驟1) 9. 用NaOH及MeOH淬滅後，在50℃下攪拌兩小時(步驟2) 10. 化合物 182含有約15%之非對映異構體，該非對映異構體經由與 S36中存在之 S36之對映異構體區分而產生。 化合物 181 (2S,4S,4'S,6S)-2- 甲基 -6-(1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2'-( 三氟甲基 )-4',5'- 二氫螺 [ 哌啶 -4,7'- 噻吩并 [2,3-c] 哌喃 ]-4'- 醇 ( 181) ，非晶形形式

步驟 1. 合成 2,2,2- 三氟 -1-[(2'S,4S,6'S,7S)-4- 羥基 -2'- 甲基 -6'-(1- 甲基三唑 -4- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ] 乙烯酮 (C153)

向含(2S,4S,6S)-2-甲基-6-(1-甲基三唑-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙醯基)-2'-( 三氟甲基)螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]哌喃]-4'-酮 S32(2.23 g，4.63 mmol)之DCM (20 mL)中添加1,2,3,4,5-五甲基環戊烷四氯化銠(2+) (7 mg，0.002 mmol)及N-[(1R,2R)-2-胺基-1,2-二苯基-乙基]-4-甲基-苯磺醯胺(8.5 mg，0.005 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液，繼而添加甲酸(0.9 mL，5.15 mmol)及三乙胺(1.3 mL，2.01 mmol)之溶液。燒瓶配備有空氣球以捕獲CO ₂廢氣副產物。三小時後，用飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)洗滌混合物。分離有機相，通過相分離器且濃縮。矽膠純化(管柱：40 g矽膠，梯度：0-50% EtOAc/庚烷)得到呈白色固體狀之2,2,2-三氟-1-[(2'S,4S,6'S,7S)-4-羥基-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)-2-(三氟甲基)螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-1'-基]乙烯酮 C153(2.27 g，100%)。LCMS m/z485.11 [M+H] ⁺。步驟 2. 合成 (2'S,4S,6'S,7S)-2'- 甲基 -6'-(1- 甲基三唑 -4- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-4- 醇 (181)

向2,2,2-三氟-1-[(2'S,4S,6'S,7S)-4-羥基-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)-2-(三氟甲基)螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-1'-基]乙烯酮 C153(2.27 g，4.63 mmol)於MeOH (45 mL)中之溶液中添加NaOH (8 mL，6 M，48.00 mmol)，且在60℃下攪拌混合物。75分鐘後，用飽和氯化銨水溶液(約40 mL)、水(40 mL)將混合物稀釋至pH 10，且用MTBE (100 mL)萃取。再用MTBE (2 x 50 mL)萃取水層，且用飽和NaCl水溶液洗滌合併之有機層，經MgSO ₄乾燥且濃縮，得到非晶形(2'S,4S,6'S,7S)-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)-2-(三氟甲基)螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-4-醇 181(1.84 g，88%)。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.48 (s, 1H), 7.39 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 11.7, 2.5 Hz, 1H), 4.09 (s, 4H), 4.01 (dd, J = 12.5, 2.7 Hz, 1H), 3.43 (ddd, J = 11.2, 6.4, 2.5 Hz, 1H), 2.48 (dt, J = 13.8, 2.6 Hz, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 1.77 (dd, J = 13.9, 11.8 Hz, 1H), 1.63 (s, 1H), 1.28 (s, 1H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z389.09 [M+H] ⁺。 化合物 183 (2'S,6'S,7S)-2- 氯 -4,4- 二氟 -2'- 甲基 -6'-(1- 甲基三唑 -4- 基 ) 螺 [5H- 噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ] (183)

步驟 1. 合成 1-[(2'S,6'S,7S)-2- 氯 -4,4- 二氟 -2'- 甲基 -6'-(1- 甲基三唑 -4- 基 ) 螺 [5H- 噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙酮 (C66)

將(2S,4S,6S)-2'-氯-2-甲基-6-(1-甲基三唑-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙醯基)螺[ 哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]哌喃]-4'-酮 S33(40 mg，0.08912 mmol)溶解於DCM (100 µL)中，且添加DAST (35 µL，0.2649 mmol)。將反應物加熱至40℃且攪拌3小時。再添加DAST (35 µL，0.2649 mmol)且經週末攪拌。用DCM稀釋溶液且傾倒至NaHCO ₃水溶液中，同時在0℃下攪拌。分離有機相，通過相分離器且濃縮，得到粗1-[(2'S,6'S,7S)-2-氯-4,4-二氟-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)螺[5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-1'-基]-2,2,2-三氟-乙酮C 66(41 mg，42%)。LCMS m/z468.71 [M+H] ⁺。步驟 2. 合成 (2'S,6'S,7S)-2- 氯 -4,4- 二氟 -2'- 甲基 -6'-(1- 甲基三唑 -4- 基 ) 螺 [5H- 噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ] (183)

將[(2'S,6'S, 7S)-2-氯-4,4-二氟-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)螺[5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-1'-基]-2,2,2-三氟-乙酮 C66於6M NaOH水溶液(10當量)中攪拌五小時。經由旋轉蒸發移除溶劑。藉由反相HPLC (方法：使用10 mM氫氧化銨之C18 Waters Sunfire管柱(30 x 150 mm，5微米))純化，得到(2'S,6'S,7S)-2-氯-4,4-二氟-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)螺[5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶] 183(2 mg，6%)。LCMS m/z375.11 [M+H] ⁺。 化合物 184 及 185 (2'S,6'S,7S)-2- 氯 -4-( 二氟甲基 )-2'- 甲基 -6'-(1- 甲基三唑 -4- 基 ) 螺 [5H- 噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-4- 醇 (184) [ 非對映異構體 -1] 及 (185) [ 非對映異構體 -2]

向(2S,4S,6S)-2'-氯-2-甲基-6-(1-甲基三唑-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙醯基)螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]哌喃]-4'-酮 S33(65 mg，0.1448 mmol)於MeCN (2.4 mL)中之溶液中添加DMPU (34 µL，0.2822 mmol)，繼而添加[溴(二氟)甲基]-三甲基-矽烷(35 mg，0.1723 mmol)及PPh ₃(40 µL，0.1726 mmol)。在55℃下加熱所得溶液。四小時後，將反應物冷卻至室溫。添加KOH水溶液(720 μL，1 M，0.7200 mmol)且攪拌反應物48小時。用碳酸氫鈉及DCM淬滅反應物。分離有機相，通過相分離器。藉由反相HPLC (方法：C18 Waters Sunfire管柱(30 x 150 mm，5微米)；梯度：MeCN/含0.1%三氟乙酸之H ₂O)進行純化。

仍存在一些雜質。藉由矽膠層析法(梯度：0-20% MeOH/DCM)純化，得到兩種分離之非對映異構體(2'S,6'S,7S)-2-氯-4-(二氟甲基)-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)螺[5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-4-醇(三氟乙酸鹽) 184 [ 非對映異構體 -1] (4.3 mg，6%)。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄ ) δ 7.94 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.97 (t, J= 55.2 Hz, 1H), 4.57 (dd, J= 12.3, 2.9 Hz, 1H), 4.10 (s, 4H), 3.81 (dt, J= 12.6, 2.2 Hz, 1H), 3.60 - 3.42 (m, 1H), 2.60 (dt, J= 14.4, 2.7 Hz, 1H), 2.18 (dt, J= 14.1, 2.6 Hz, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.69 (dd, J= 14.2, 11.8 Hz, 1H), 1.26 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z405.02 [M+H] ⁺。(2'S,6'S,7S)-2-氯-4-(二氟甲基)-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)螺[5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-4-醇(三氟乙酸鹽) 185 [ 非對映異構體 -2] (8.5 mg，11%)。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄ ) δ 8.06 (s, 1H), 7.04 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 5.98 (t, J= 55.1 Hz, 1H), 4.91 - 4.86 (m, 1H), 4.20 - 4.05 (m, 4H), 3.90 - 3.71 (m, 2H), 2.64 - 2.33 (m, 3H), 1.85 (dd, J= 14.8, 12.2 Hz, 1H), 1.40 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。LCMS m/z405.02 [M+H] ⁺。 S37 之製備 4- 胺基己 -2- 酮鹽酸鹽 ( S37)

步驟 1. 合成 N-[1-( 對甲苯基磺醯基 ) 丙基 ] 胺基甲酸三級丁酯 ( C68)

在0℃下向胺基甲酸三級丁酯 C67(20 g，0.1639 mol)及4-甲基苯亞磺酸鹽(53 g，0.3313 mol)於MeOH (120 mL)及H ₂O (240 mL)中之溶液中逐滴添加丙醛(15.082 g，19 mL，0.2545 mol)及甲酸(76.921 g，65 mL，1.6211 mol)。在室溫下攪拌反應混合物24小時。過濾反應混合物，用水(100 mL)洗滌且乾燥，得到N-[1-(對甲苯基磺醯基)丙基]胺基甲酸三級丁酯 C68(46 g，85%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 7.82 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.48-7.40 (m, 2H), 4.63-4.56 (m, 1H), 2.39 (d, J= 14.4 Hz, 3H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.69-1.61 (m, 1H), 1.17 (s, 9H), 0.91 (t, J= 7.2 Hz, 3H)，呈灰白色固體。步驟 2. 合成 2- 乙醯基 -3-( 三級丁氧基羰基胺基 ) 戊酸三級丁酯 ( C69)

在室溫下向NaH (2.5 g，60% (w/w)，0.0625 mol)於THF (160 mL)中之溶液中逐份添加N-[1-(對甲苯基磺醯基)丙基]胺基甲酸三級丁酯 C68(10 g，0.0303 mol)且攪拌5分鐘，接著逐滴添加含3-側氧基丁酸三級丁酯(5.1001 g，5.4 mL，0.0319 mol)之THF (40 mL)且在相同溫度下攪拌2小時。用NH ₄Cl溶液(150 mL)淬滅反應混合物且用DCM (2 x 300 mL)萃取。經無水Na ₂SO ₄乾燥有機層，在減壓下濃縮且乾燥，得到呈黃色膠狀之粗2-乙醯基-3-(三級丁氧基羰基胺基)戊酸三級丁酯 C69(11 g，98%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 6.72-6.56 (m, 1H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.58-3.44 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.48-1.15 (m, 20H), 0.85-0.76 (m, 3H)。LCMS m/z316.27 [M+H] ⁺。步驟 3. 合成 4- 胺基己 -2- 酮 ( S37)

將2-乙醯基-3-(三級丁氧基羰基胺基)戊酸三級丁酯 C69(11 g，0.0296 mol)於10% HCl水溶液(120 mL，10% (w/v)，0.3291 mol)中之溶液加熱至110℃且攪拌2小時。用乙醚(4 x 50 mL)萃取反應混合物。在減壓下蒸發水性部分且乾燥，得到呈淺棕色液體狀之4-胺基己-2-酮 S37(鹽酸鹽) (3.92 g，85%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.00 (s, 3H), 3.38-3.30 (m, 1H), 2.89-2.73 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.63-1.49 (m, 2H), 0.91 (t, J= 10.4 Hz, 3H)。LCMS m/z116.3 [M+H] ⁺。 S38 之製備 4- 胺基 -5- 甲基 - 己 -2- 酮鹽酸鹽 ( S38)

步驟 1. 合成 N-[2- 甲基 -1-( 對甲苯基磺醯基 ) 丙基 ] 胺基甲酸三級丁酯 ( C71)

在室溫下向2-甲基丙醛(18.652 g，23.610 mL，0.2535 mol)及胺基甲酸三級丁酯 C70(20 g，0.1690 mol)於MeOH (200 mL)及水(50 mL)中之攪拌溶液中添加對甲苯亞磺酸鈉(60.835 g，0.3380 mol)，繼而添加甲酸(79.370 g，65.057 mL，1.6900 mol)，接著在室溫下攪拌反應混合物24小時。過濾反應混合物，用水(200 mL)及乙醚(50 mL)洗滌，且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之粗N-[2-甲基-1-(對甲苯基磺醯基)丙基]胺基甲酸三級丁酯 C71(45 g，73%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 7.81 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 4.58 (q, J= 5.7 Hz, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 4H), 1.14 (s, 9H), 1.00 (s, 6H)。步驟 2. 合成 2- 乙醯基 -3-( 三級丁氧基羰基胺基 )-4- 甲基 - 戊酸三級丁酯 ( C72)

在室溫下向NaH (2.1998 g，0.0550 mol)於THF (100.00 mL)中之攪拌溶液中添加N-[2-甲基-1-(對甲苯基磺醯基)丙基]胺基甲酸三級丁酯 C71(10 g，0.0275 mol)且攪拌反應物20分鐘。在室溫下添加含3-側氧基丁酸三級丁酯(5.3270 g，5.6074 mL，0.0330 mol)之THF (30.000 mL)且攪拌2小時。在10℃下將反應混合物傾倒至飽和氯化銨(500 mL)中且用EtOAc (2 x 200 mL)萃取。經無水Na ₂SO ₄乾燥合併之有機層且過濾，在減壓下濃縮，得到呈棕色液體狀之粗2-乙醯基-3-(三級丁氧基羰基胺基)-4-甲基-戊酸三級丁酯 C72(11 g，45%)。LCMS m/z330.2 [M+H] ⁺。步驟 3. 合成 4- 胺基 -5- 甲基 - 己 -2- 酮 ( S38)

將2-乙醯基-3-(三級丁氧基羰基胺基)-4-甲基-戊酸三級丁酯 C72(15 g，0.0319 mol)於HCl (290 mL，10% (w/v)，0.7954 mol)中之溶液加熱至110℃持續3小時。在減壓下濃縮反應混合物，獲得粗化合物(6.2 g)。用正戊烷(2 x 100 mL)滴定反應物且在真空下乾燥，得到呈棕色半固體狀之4-胺基-5-甲基-己-2-酮 S38(鹽酸鹽) (5.1 g，96%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 7.96 (br s, 3H), 3.34-3.28 (m, 1H), 2.86-2.75 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.94-1.86 (m, 1H), 0.88 (s, 6H) LCMS m/z130.2 [M+H] ⁺。 S39 之製備 氯化 (1- 環丁基 -3- 側氧基 - 丁基 ) 銨 ( S39)

步驟 1. 合成 N-[ 環丁基 ( 對甲苯基磺醯基 ) 甲基 ] 胺基甲酸三級丁酯 ( C74)

在0℃下向對甲苯亞磺酸鈉(27.843 g，0.1547 mol)及胺基甲酸三級丁酯 C73(鹽酸鹽) (12 g，0.0773 mol)於MeOH (120.00 mL)及水(240.00 mL)中之混合物中添加甲酸(12.20 g，10.00 mL，0.2598 mol)及環丁烷甲醛 C77(10 g，0.1177 mol)。在室溫下於氮氣下攪拌混合物48小時。在真空下過濾白色沈澱物，用水(3 x 50 mL)洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之N-[環丁基(對甲苯基磺醯基)甲基]胺基甲酸三級丁酯 C74(25 g，93%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 7.82 (d, J= 9.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 4.72 (t, J= 9.3 Hz, 1H), 2.86-2.82 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.01-1.73 (m, 6H), 1.18 (s, 9H)。步驟 2. 合成 2-[( 三級丁氧基羰基胺基 )- 環丁基 - 甲基 ]-3- 側氧基 - 丁酸三級丁酯 ( C75)

在0℃下向N-[環丁基(對甲苯基磺醯基)甲基]胺基甲酸三級丁酯 C74(25 g，0.0722 mol)及3-側氧基丁酸三級丁酯(鹽酸鹽) (15.5 g，0.0788 mol)於THF (550 mL)中之混合物中添加NaH (5.35 g，60% (w/w)，0.133 mmol)。在室溫下於氮氣下攪拌混合物48小時，且在真空下過濾白色沈澱物，用水(3 x 5 mL)洗滌且乾燥，得到呈淺黃色油狀之2-[(三級丁氧基羰基胺基)-環丁基-甲基]-3-側氧基-丁酸三級丁酯 C75(25 g，99%)。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d): δ 4.30-4.11 (m, 1H), 3.46 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.94-1.74 (m, 6H), 1.48-1.44 (m, 18H)。LCMS m/z342.13 [M+1] ⁺。步驟 3. 合成氯化 (1- 環丁基 -3- 側氧基 - 丁基 ) 銨 ( S39)

在室溫下向2-[(三級丁氧基羰基胺基)-環丁基-甲基]-3-側氧基-丁酸三級丁酯 C75(25 g，0.0718 mol)於水(100 mL)中之混合物中添加HCl (100 mL，5 M，0.5000 mol)。在110℃下於氮氣下攪拌混合物16小時。用水(100 mL)稀釋反應混合物且用乙醚(3 x 100 mL)洗滌。在真空下蒸發水層且乾燥，得到呈淺棕色半固體狀之氯化(1-環丁基-3-側氧基-丁基)銨 S39(12.81 g，100%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 7.86 (brs, 3H), 3.40-3.36 (m, 1H), 2.69-2.67 (m, 2H), 2.51-2.43 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.97-1.68 (m, 6H)。LCMS m/z142.2 [M+H] ⁺。 S40 之製備 4- 胺基 -5- 甲氧基 - 戊 -2- 酮鹽酸鹽 ( S40)

步驟 1. 合成 2- 甲氧基乙醛 ( C77)

將1,1,2-三甲氧基乙烷 C76(20 g，0.1631 mol)於HCl水溶液(300 mL，0.5 M，0.1500 mol)中之攪拌溶液加熱至55℃持續4小時。將反應混合物冷卻至室溫且用過量NaCl鹽飽和。用DCM (5 x 500 mL)萃取反應物。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，且在低於25℃下真空蒸發，得到呈黃色液體狀之粗2-甲氧基乙醛 C77(10 g，66%)。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ: 9.73 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.52 (s, 3H)。步驟 2. 合成 N-[2- 甲氧基 -1-( 對甲苯基磺醯基 ) 乙基 ] 胺基甲酸三級丁酯 ( C78)

在0℃下向胺基甲酸三級丁酯(2.2 g，0.0186 mol)於MeOH (10 mL)及水(20 mL)中之攪拌溶液中添加對甲苯亞磺酸鈉(6.7 g，0.0368 mol)、2-甲氧基乙醛 C77(2 g，0.0243 mol)及甲酸(8.784 g，7.20 mL，0.1889 mol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。用DCM (3 x 100 ml)萃取反應混合物。經Na ₂SO ₄乾燥合併之有機萃取物，過濾且在真空下蒸發。藉由矽膠層析法(溶離液：20% EtOAc/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之N-[2-甲氧基-1-(對甲苯基磺醯基)乙基]胺基甲酸三級丁酯 C78(5 g，68%)。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ: 7.78 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.32 (d, J= 8 Hz, 2H),4.99-4.94 (m, 1H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.42 (s, 3H),2.42 (s, 3H), 1.26 (s, 9H)。LCMS m/z330.36 [M+H] ⁺。步驟 3. 合成 2- 乙醯基 -3-( 三級丁氧基羰基胺基 )-4- 甲氧基 - 丁酸三級丁酯 ( C79)

在0℃下向NaH (1 g，57% (w/w)，0.0238 mol)於THF (35 mL)中之攪拌溶液中添加3-側氧基丁酸三級丁酯(2.35 g，2.4737 mL，0.0147 mol)。在0℃下攪拌反應物30分鐘。在0℃下將N-[2-甲氧基-1-(對甲苯基磺醯基)乙基]胺基甲酸三級丁酯 C78(5 g，0.0126 mol)於THF (35 mL)中之溶液逐滴添加至反應物中。在室溫下攪拌反應物3小時。用冰冷水(100 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (2 x 150 mL)萃取。經Na ₂SO ₄乾燥合併之有機萃取物，過濾且在真空下蒸發，得到呈淺黃色液體狀之2-乙醯基-3-(三級丁氧基羰基胺基)-4-甲氧基-丁酸三級丁酯 C79(5 g，72%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ: 5.55-5.41 (m, 1H), 3.78 (dd, J= 16.4 Hz, 1H), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.37-3.30 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.49-1.41 (m, 18H)。步驟 4. 合成 4- 胺基 -5- 甲氧基 - 戊 -2- 酮 ( S40)

在55℃下將2-乙醯基-3-(三級丁氧基羰基胺基)-4-甲氧基-丁酸三級丁酯 C79(18 g，0.0473 mol)於HCl水溶液(200 mL，1 M，0.2000 mol)中之溶液攪拌3小時。冷卻至室溫後，用乙醚(2 x 100 mL)洗滌混合物。在真空下蒸發水層，得到4-胺基-5-甲氧基-戊-2-酮 S40(鹽酸鹽) (7.4 g，93%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ: 8.17 (brs, 3H), 3.64-3.54 (m, 1H), 3.47-3.40 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.83 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H)。LCMS m/z132.2 [M+H] ⁺。 S41 之製備 2- 乙基 -6-(1- 甲基三唑 -4- 基 ) 哌啶 -4- 酮 ( S41)

將4-胺基己-2-酮 S37(鹽酸鹽) (298 mg，1.965 mmol)溶解於EtOH (9 mL)中，且向其中添加TEA (280 µL，2.009 mmol)、1-甲基三唑-4-甲醛 S17(225 mg，2.025 mmol)、L-脯胺酸(47 mg，0.4082 mmol)及MgSO ₄(255 mg，2.119 mmol)。在室溫下攪拌反應物16小時。過濾混合物，濃縮，用飽和NaHCO ₃水溶液(50 mL)淬滅，且用DCM (5 x 20 mL)萃取。用MgSO ₄乾燥合併之有機層，過濾，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：0-10% MeOH/DCM)純化，得到 2-乙基-6-(1-甲基三唑-4-基)哌啶-4-酮 S41(162 mg，38%)。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.46 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.22 (ddd, J= 10.3, 5.0, 2.0 Hz, 1H), 4.09 (d, J= 2.1 Hz, 3H), 2.93 (dtd, J= 11.8, 6.3, 2.9 Hz, 1H), 2.77 - 2.56 (m, 2H), 2.48 (ddd, J= 14.1, 2.9, 1.6 Hz, 1H), 2.16 (dd, J= 14.1, 11.7 Hz, 1H), 1.74 - 1.50 (m, 2H), 0.98 (td, J= 7.6, 2.0 Hz, 3H)。LCMS m/z209.08 [M+H] ⁺。在分離期間清除次要反式異構體。 S42 之製備 2- 異丙基 -6-(1- 甲基三唑 -4- 基 ) 哌啶 -4- 酮 ( S42)

將4-胺基-5-甲基-己-2-酮 S38(鹽酸鹽) (500 mg，3.018 mmol)溶解於EtOH (15 mL)中，且向其中添加TEA (430 µL，3.085 mmol)、1-甲基三唑-4-甲醛 S17(350 mg，3.150 mmol)、L-脯胺酸(72 mg，0.6254 mmol)及MgSO ₄(392 mg，3.257 mmol)。在室溫下攪拌反應物3天。過濾混合物，濃縮，且用飽和碳酸氫鹽水溶液(50 mL)淬滅，且用DCM (5 x 20 mL)萃取。經MgSO ₄乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。粗 ¹H NMR顯示約5.5:1非對映異構體比率。藉由矽膠層析法(梯度：0-5% MeOH/DCM)純化，得到 =2-異丙基-6-(1-甲基三唑-4-基)哌啶-4-酮 S42(272 mg，38%)。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.45 (s, 1H), 4.19 (dd, J= 11.0, 4.2 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.79 (ddd, J= 11.8, 5.7, 2.9 Hz, 1H), 2.73 - 2.54 (m, 2H), 2.46 (ddd, J= 13.9, 2.8, 1.7 Hz, 1H), 2.21 (dd, J= 13.9, 11.8 Hz, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.78 (dt, J= 13.2, 6.6 Hz, 1H), 0.98 (t, J= 6.5 Hz, 6H)。在分離期間清除次要反式異構體。 S43 之製備 2- 環丁基 -6-(1- 甲基三唑 -4- 基 ) 哌啶 -4- 酮 ( S43)

向4-胺基-4-環丁基丁-2-酮 S39(鹽酸鹽) (1260 mg，7.092 mmol)於EtOH (38 mL)中之溶液中添加TEA (1.0 mL，7.175 mmol)、1-甲基三唑-4-甲醛 S17(835 mg，7.516 mmol)、L-脯胺酸(168 mg，1.459 mmol)及MgSO ₄(919 mg，7.635 mmol)。在室溫下攪拌反應物24小時。過濾混合物，濃縮，且用飽和碳酸氫鹽水溶液(50 mL)淬滅，且用DCM (5 x 20 mL)萃取。用MgSO ₄乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：0-3% MeOH/DCM)純化，得到2-環丁基-6-(1-甲基三唑-4-基)哌啶-4-酮 S43(849 mg，48%)。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.45 (s, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.92 (ddd, J= 11.5, 8.6, 2.8 Hz, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 2H), 2.49 - 2.30 (m, 2H), 2.23 - 1.70 (m, 8H)。在分離期間清除次要反式異構體。 S44 之製備 2-( 甲氧基甲基 )-6-(1- 甲基三唑 -4- 基 ) 哌啶 -4- 酮 ( S40)

向4-胺基-5-甲氧基-戊-2-酮 S40(鹽酸鹽) (750 mg，4.474 mmol)於EtOH (22 mL)中之溶液中添加TEA (650 µL，4.664 mmol)、1-甲基三唑-4-甲醛 S17(520 mg，4.680 mmol)、L-脯胺酸(107 mg，0.9294 mmol)及MgSO ₄(590 mg，4.902 mmol)。在室溫下攪拌反應物16小時。過濾混合物，濃縮，且用飽和碳酸氫鹽水溶液(50 mL)淬滅，且用DCM (7 x 20 mL)萃取。用硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：0-12% MeOH/DCM)純化，得到2-(甲氧基甲基)-6-(1-甲基三唑-4-基)哌啶-4-酮 S44(373 mg，37%)。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.47 (s, 1H), 4.24 (dd, J= 10.1, 5.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.48 (dd, J= 9.2, 3.3 Hz, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 4H), 3.25 (ddt, J= 10.9, 7.4, 3.8 Hz, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 3H), 2.40 - 2.28 (m, 2H)。LCMS m/z225.06 [M+H] ⁺。將產物分離成5:1非對映異構體比率之混合物。 化合物 186 2- 氯 -2'- 乙基 -6'-(1- 甲基三唑 -4- 基 ) 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ] (186)

向2-乙基-6-(1-甲基三唑-4-基)哌啶-4-酮 S41(31 mg，0.1414 mmol)及2-(5-氯-3-噻吩基)乙醇(26 mg，0.1599 mmol) S2於DCM (700 µL)中之混合物中添加MsOH (37 µL，0.5702 mmol)，且將混合物加熱至40℃持續4小時，接著在室溫下攪拌72小時。用飽和NaHCO ₃溶液淬滅反應物且用DCM (6x)萃取。經無水Na ₂SO ₄乾燥合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：0-10% MeOH/DCM)純化。將最終產物溶解於MeCN及水中且進行凍乾，得到2-氯-2'-乙基-6'-(1-甲基三唑-4-基)螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶] 186(42.2 mg，75%)。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.43 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.40 (dd, J= 11.8, 2.7 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.00 - 3.89 (m, 2H), 3.15 - 2.99 (m, 1H), 2.74 - 2.49 (m, 2H), 2.36 (dt, J= 13.5, 2.6 Hz, 1H), 2.10 (dt, J= 13.7, 2.5 Hz, 1H), 1.96 - 1.74 (m, 2H), 1.42 (qt, J= 11.1, 4.9 Hz, 3H), 0.94 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。LCMS m/z353.05 [M+H] ⁺。 化合物 187 2'- 乙基 -6'-(1- 甲基三唑 -4- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ] (187)

向2-乙基-6-(1-甲基三唑-4-基)哌啶-4-酮 S41(31 mg，0.1414 mmol)及2-[5-(三氟甲基)-3-噻吩基]乙醇(31 mg，0.1580 mmol) S3於DCM (700 µL)中之混合物中添加MeOH (37 µL，0.5702 mmol)，且將混合物加熱至40℃持續3小時。向溶液中添加MsOH (11 µL)且在40℃下攪拌1.5小時，接著在35℃下攪拌3.5天。向溶液中添加MsOH (11 µL)且在50℃下攪拌5 天，在此期間溶劑蒸發。用飽和NaHCO ₃溶液淬滅反應物且用DCM (6x)萃取。經無水Na ₂SO ₄乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由反相HPLC (方法：C18 Waters Sunfire管柱(30 x 150 mm，5微米)；梯度：MeCN/含0.1%三氟乙酸之H ₂O)純化，得到2'-乙基-6'-(1-甲基三唑-4-基)-2-(三氟甲基)螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶] (三氟乙酸鹽) 187(33.5 mg，46%)。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.89 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.94 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.98 (h, J= 6.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 1H), 2.93 - 2.64 (m, 3H), 2.49 - 2.34 (m, 2H), 2.19 - 2.04 (m, 2H), 1.94 (s, 1H), 1.67 (dt, J= 14.5, 7.8 Hz, 1H), 1.00 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。LCMS m/z387.16 [M+H] ⁺。 化合物 188-193

使用噻吩乙醇中間物 S2及 S3以及哌啶酮( S42-S44)在氧雜-皮克特-施彭格勒反應中以一個步驟製備化合物 188-193(見表6)。對方法之任何修改在表6及隨附之腳註中註明。表 6. 化合物 188-193 之製備方法、結構及物理化學數據

產物	*哌啶酮*	方法	*¹H NMR* *；LCMS* m/z [M+H] ⁺
化合物188		化合物186 ^1,2,3	¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.47 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.43 (dd, J= 11.9, 2.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.95 (td, J= 5.4, 1.4 Hz, 2H), 2.95 (ddd, J= 11.6, 6.5, 2.4 Hz, 1H), 2.80 - 2.52 (m, 2H), 2.36 (dt, J= 13.6, 2.6 Hz, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.84 (dd, J= 13.6, 11.8 Hz, 1H), 1.66 (dt, J= 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.47 (dd, J= 13.6, 11.6 Hz, 1H), 0.95 (dd, J= 9.1, 6.8 Hz, 6H)。LCMS m/z367.04 [M+H] ⁺。
化合物189		化合物186 ^4,5	¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.86 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.91 (dd, J= 12.7, 3.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.94 (q, J= 5.3 Hz, 2H), 3.63 (t, J= 10.9 Hz, 1H), 2.87 - 2.50 (m, 4H), 2.36 (d, J= 14.2 Hz, 1H), 2.17 (t, J= 16.2 Hz, 3H), 2.09 - 1.87 (m, 5H), 1.77 (d, J= 9.0 Hz, 2H)。LCMS m/z379.06 [M+H] ⁺。
化合物190		化合物186 ^3,8	¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.52 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.49 (dd, J= 11.9, 2.7 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.95 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.60 - 3.38 (m, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.61 (q, J= 5.1 Hz, 2H), 2.38 (dd, J= 13.7, 2.8 Hz, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 2H), 1.61 (dd, J= 13.6, 11.7 Hz, 1H)。LCMS m/z369.07 [M+H] ⁺。
化合物191		化合物187 ^3,6,7,8	¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.78 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.75 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.97 (q, J= 5.1 Hz, 2H), 3.39 - 3.20 (m, 1H), 2.73 (q, J= 5.7, 5.2 Hz, 2H), 2.42 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 2.23 (d, J= 14.2 Hz, 1H), 2.08 - 1.76 (m, 2H), 1.00 (dd, J= 11.8, 6.8 Hz, 6H)。LCMS m/z401.11 [M+H] ⁺。
化合物192		化合物187 ^{5, 9}	¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.91 (s, 1H), 7.16 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 4.97 (dd, J= 12.8, 3.0 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.99 (七重峰, J= 5.6 Hz, 2H), 3.79 - 3.53 (m, 1H), 2.92 - 2.68 (m, 3H), 2.61 (q, J= 8.1 Hz, 1H), 2.40 (d, J= 14.5 Hz, 1H), 2.26 (d, J= 14.7 Hz, 1H), 2.02 (td, J= 24.1, 21.4, 13.0 Hz, 6H), 1.80 (p, J= 9.3, 8.2 Hz, 2H)。LCMS m/z413.21 [M+H] ⁺。
化合物193		化合物187 ^5,10	¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.97 (s, 1H), 7.20 - 7.06 (m, 1H), 5.07 (dd, J= 12.7, 3.2 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.98 (h, J= 6.1 Hz, 3H), 3.71 (dd, J= 10.2, 3.3 Hz, 1H), 3.57 (dd, J= 10.2, 5.6 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.93 - 2.63 (m, 3H), 2.47 (d, J= 14.9 Hz, 1H), 2.44 - 2.25 (m, 1H), 2.20 (s, 1H) LCMS m/z403.04 [M+H] ⁺。

1. 在40℃下攪拌反應物22小時 2. 再添加MsOH (31 µL，4當量)，且在40℃下攪拌反應物4小時，接著在室溫下攪拌隔夜 3. 藉由反相HPLC (方法：C18 Waters Sunfire管柱(30 x 150 mm，5微米)；梯度：MeCN/含0.2%甲酸之H ₂O)純化，得到產物 4. 在40℃下攪拌反應物4小時 5. 藉由反相HPLC (方法：C18 Waters Sunfire管柱(30 x 150 mm，5微米)；梯度：MeCN/含0.1%三氟乙酸之H ₂O)純化，得到產物 6. 再添加MsOH (11 µL，1.3當量)至反應物中，且在80℃下攪拌24小時 7. 在40℃下攪拌反應物2.5小時 8. 在65℃下攪拌反應物4天 9. 在60℃下攪拌反應物5天 化合物 194 2- 氯 -2',6'- 二甲基 - 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ] (194)

步驟 1. 合成 2- 氯 -2',6'- 二甲基 - 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ] (194)

向2,6-二甲基哌啶-4-酮 C80(鹽酸鹽) (40 mg，0.2444 mmol)及2-(5-氯-3-噻吩基)乙醇 S2(39.75 mg，30.23 µL，0.2444 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸(91.70 mg，54.07 µL，0.6110 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。用NaOH (2 M)淬滅反應物，接著用DCM萃取。藉由反相HPLC (方法：C18 Waters Sunfire管柱(30 x 150 mm，5微米)；梯度：MeCN/含5 mM HCl之H ₂O)純化，得到2-氯-2',6'-二甲基-螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶] (三氟乙酸鹽) 194。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 9.87 (s, 1H), 8.98 - 8.36 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.90 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.64 (q, J= 5.4 Hz, 2H), 2.35 - 1.79 (m,4H), 1.35 (d, J= 6.6 Hz, 6H)。LCMS m/z272.03 [M+H] ⁺。 化合物 195 及 196

如針對化合物 194所述用相關哌啶酮及噻吩乙醇自單個氧雜-皮克特-施彭格勒步驟製備化合物 195及 196(見表7)。藉由上文所述之方法製備或自商業來源獲得噻吩乙醇。哌啶酮獲自商業來源。對方法之任何修改在表7及隨附之腳註中註明。表 7. 化合物 195-196 之製備方法、結構及物理化學數據

產物	*噻吩乙醇* *及哌啶酮*	方法	*¹H NMR* *；LCMS* m/z [M+H] ⁺
化合物195		化合物194	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.35 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.94 (七重峰, J= 5.9, 5.4 Hz, 2H), 3.75 - 3.64 (m, 1H), 3.57 (s, 1H), 2.87 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 2.22 (dd, J= 15.2, 6.2 Hz, 1H), 2.12 (t, J= 13.3 Hz, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.47 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.29 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LCMS m/z. 306.24 [M+H] ⁺
化合物196		化合物194	LCMS m/z306.24 [M+H] ⁺

S45 之製備 1-[(2R,6S)-2',6'- 二甲基螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙酮 (S45)

步驟 1. 合成 (2R,6S)-2',6'- 二甲基螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ] (C83)

在0℃下向(2S,6R)-2,6-二甲基哌啶-4-酮 C82(900 mg，7.076 mmol)於二噁烷(21 mL)中之溶液中添加2-(3-噻吩基)乙醇 S1(850 mg，6.631 mmol)，繼而添加三氟甲磺酸(2 g，13.33 mmol)。將反應物升溫至室溫。攪拌2小時後，反應完成。用飽和碳酸氫鈉溶液小心地淬滅反應物。將反應混合物分配於DCM與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。分離有機相，通過相分離器，且經由旋轉蒸發濃縮，得到粗(2R,6S)-2',6'-二甲基螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶] C83(1.059 g，定量)。LCMS m/z238.11 [M+H] ⁺。步驟 2. 合成 1-[(2R,6S)-2',6'- 二甲基螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙酮 (S45)

將(2R,6S)-2',6'-二甲基螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶] C83溶解於DCM (12.7 mL)中，且添加Boc ₂O (1.4 g，6.415 mmol)及DIPEA (1.7 g，13.15 mmol)。攪拌反應物五小時，但僅觀察到少量轉化。將反應混合物濃縮至乾且再溶解於DCM (12.7 mL)中。在0℃下向此溶液中添加TEA (1.34 g，13.24 mmol)及TFAA (1.8 g，8.570 mmol)。將反應物升溫至室溫且攪拌兩小時直至反應完成。用飽和碳酸氫鈉淬滅反應物且用EtOAc (2x)萃取。用鹽水洗滌有機物，經Na ₂SO ₄乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(管柱：24g矽膠，梯度：0-50% EtOAc/庚烷)純化，得到1-[(2R,6S)-2',6'-二甲基螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-1'-基]-2,2,2-三氟-乙酮 S45(1 g，67%)。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.19 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 4.47 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 3.85 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.68 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.50 (dd, J= 14.4, 8.2 Hz, 2H), 1.97 (dd, J= 14.7, 6.6 Hz, 2H), 1.49 (dd, J= 20.4, 6.6 Hz, 6H)。LCMS m/z334.05 [M+H] ⁺。

在純化期間亦分離出400 mg經boc保護之化合物。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.18 (dd, J= 7.6, 5.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 4.36 (h, J= 7.1 Hz, 2H), 3.88 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.68 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.49 - 2.31 (m, 2H), 1.83 (dd, J= 14.5, 7.0 Hz, 2H), 1.51 (d, J= 25.0 Hz, 9H), 1.33 (d, J= 6.8 Hz, 6H)。 化合物 197 (2R,6S)-2- 溴 -2',6'- 二甲基 - 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ] ( 197)

步驟 1. 合成 1-[(2R,6S)-2- 溴 -2',6'- 二甲基 - 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙酮 (S46)

向1-[(2R,6S)-2',6'-二甲基螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-1'-基]-2,2,2-三氟-乙酮 S45(1 g，3.000 mmol)溶解於MeCN (10.7 mL)中之溶液中添加NBS (610 mg，3.427 mmol)，且在65℃下攪拌反應物1小時。濃縮溶液且溶解於DCM中。用硫代硫酸鈉水溶液及DCM淬滅反應物。分離有機相，通過相分離器且在真空中濃縮，且濾出固體NBS。藉由矽膠層析法(梯度：0-60% EtOAc/庚烷)純化，得到產物1-[(2R,6S)-2-溴-2',6'-二甲基-螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-1'-基]-2,2,2-三氟-乙酮 S46(1.12 g，76%)。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 6.74 (s, 1H), 4.61 - 4.32 (m, 2H), 3.83 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.65 - 2.40 (m, 4H), 1.88 (dd, J= 14.9, 6.5 Hz, 2H), 1.43 (d, J= 6.9 Hz, 6H)。LCMS m/z412.05 [M+H] ⁺。步驟 2. 合成 (2R,6S)-2- 溴 -2',6'- 二甲基 - 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ] (197)

向1-[(2R,6S)-2-溴-2',6'-二甲基-螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-1'-基]-2,2,2-三氟-乙酮 S46(1.12 g，2.716 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加NaOH水溶液(1.5 mL，2 M，3.000 mmol)。將反應物加熱至40℃。攪拌反應物30分鐘。分離有機相，通過相分離器，且在真空中濃縮。藉由反相HPLC (方法：C18 Waters Sunfire管柱(30 x 150 mm，5微米)；梯度：MeCN/含0.1%三氟乙酸之H ₂O)純化，得到(2R,6S)-2-溴-2',6'-二甲基-螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶] (三氟乙酸鹽) 197(11.9 mg，1%)。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 9.43 (s, 1H), 8.79 - 8.07 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.90 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.64 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 2.66 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.17 (d, J= 14.4 Hz, 2H), 1.93 (dd, J= 14.5, 12.2 Hz, 2H), 1.35 (d, J= 6.6 Hz, 6H)。LCMS m/z316.18 [M+H] ⁺。 化合物 198 (2R,6S)-2-(3,3-二氟環丁基)-2',6'-二甲基-螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶] ( 198 )

步驟 1. 合成 1-[(2R,6S)-2-(3,3- 二氟環丁基 )-2',6'- 二甲基 - 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙酮 (C84)

在惰性氛圍下向Ir[df(CF ₃)ppy] ₂(dtbbpy)PF ₆(六氟化磷離子) (3 mg，0.002971 mmol)、二氯(二甲氧基乙烷)鎳(4 mg, 0.01820 mmol)及4-三級丁基-2-(4-三級丁基-2-吡啶基)吡啶(5 mg，0.01863 mmol)中添加1-[(2R,6S)-2-溴-2',6'-二甲基-螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-1'-基]-2,2,2-三氟-乙酮 S46(65 mg，0.1577 mmol)、雙(三甲基矽基)矽基-三甲基-矽烷(61 µL，0.1963 mmol)及2,6-二甲基吡啶(41.64 mg，45.01 µL，0.3886 mmol)溶解於DME (2 mL)中之溶液。添加3-溴-1,1-二氟-環丁烷(158 µL，1.571 mmol)。密封所得混合物且在Sigma SynLED光反應器中於翻滾攪拌下照射隔夜。將反應小瓶開封且在氮氣流下蒸發。用2 mL水及2 mL DCM稀釋所得殘餘物且攪拌數分鐘。使雙相混合物通過平行疏水性濾板。在真空中濃縮DCM層。藉由反相HPLC (方法：C18 Waters Sunfire管柱(30 x 150 mm，5微米)；梯度：MeCN/含0.1%三氟乙酸之H ₂O)純化，得到經TFA保護之中間物 C84。LCMS m/z424.18 [M+H] ⁺。步驟 2. 合成 (2R,6S)-2-(3,3- 二氟環丁基 )-2',6'- 二甲基 - 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ] (198)

向含1-[(2R,6S)-2-(3,3-二氟環丁基)-2',6'-二甲基-螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-1'-基]-2,2,2-三氟-乙酮(15.5 mg，0.037 mmol) C84之DCM (2 mL)中添加6 M NaOH (10當量)。將反應物加熱至40℃且攪拌5小時。分離有機相，通過相分離器，且在真空中濃縮。藉由反相HPLC (方法：C18 Waters Sunfire管柱(30 x 150 mm，5微米)；梯度：MeCN/含0.1%三氟乙酸之H ₂O)純化，得到脫保護之產物(2R,6S)-2-(3,3-二氟環丁基)-2',6'-二甲基-螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶] (三氟乙酸鹽) 198(5.6 mg，8%)。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 6.50 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 3.84 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.73 - 3.28 (m, 3H), 2.97 (tdd, J= 14.3, 7.3, 4.1 Hz, 2H), 2.79 - 2.35 (m, 5H), 2.10 (d, J= 13.8 Hz, 2H), 2.02 - 1.74 (m, 2H), 1.28 (d, J= 6.6 Hz, 7H)。 化合物 199-202

如針對化合物 198所述使用適當試劑且使用光氧化還原方法及脫保護方法自中間物 S47製備化合物 199-202(見表8)。烷基溴獲自商業來源。對方法之任何修改在表8中註明。表 8. 化合物 199-202 之製備方法、結構及物理化學數據

產物	*烷基溴*	方法	*¹H NMR* *；LCMS* m/z [M+H] ⁺
化合物199		化合物198	¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 9.55 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 6.48 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 3.90 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.93 - 2.45 (m, 4H), 2.27 - 1.76 (m, 4H), 1.49 - 1.17 (m, 9H)。LCMS m/z266.28 [M+H] ⁺。
化合物200		化合物198	¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 9.51 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 6.49 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 3.90 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.12 (七重峰, J= 6.9 Hz, 1H), 2.64 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.27 - 1.82 (m, 4H), 1.34 (dd, J= 9.0, 6.7 Hz, 12H)。LCMS m/z280.32 [M+H] ⁺。
化合物201		化合物198	¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 6.44 (s, 1H), 3.90 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.84 - 3.49 (m, 2H), 2.83 - 2.47 (m, 5H), 2.18 (d, J= 14.5 Hz, 2H), 2.02 - 1.78 (m, 3H), 1.35 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 0.96 (d, J= 6.6 Hz, 6H)。LCMS m/z294.32 [M+H] ⁺。
化合物202		化合物198	¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 9.60 (s, 1H), 8.57 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.74 (s, 1H), 2.64 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 2.26 - 1.68 (m, 9H), 1.61 - 1.04 (m, 11H)。LCMS m/z320.5 [M+H]+。

化合物 203 (2R,6S)-2-(2,2- 二氟乙基 )-2',6'- 二甲基 - 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ] (203)

步驟 1. 合成 (2R,6S)-2',6'- 二甲基螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-1'- 甲酸三級丁酯 (C85)

向(2R,6S)-2',6'-二甲基螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶] C83於DCM (4 mL)中之溶液中添加Boc ₂O (525 µL，2.285 mmol)及DIPEA (597 µL，3.427 mmol)。攪拌反應物隔夜直至反應完成。用飽和碳酸氫鈉淬滅反應物且用EtOAc (2x)萃取。用鹽水洗滌有機物，經無水Na ₂SO ₄乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(管柱：24 g矽膠，梯度：0-30% EtOAc/庚烷)純化，得到(2R,6S)-2',6'-二甲基螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯 C85(210 mg，54%)。LCMS m/z338.1 [M+H] ⁺；步驟 2. 合成 (2R,6S)-2- 溴 -2',6'- 二甲基 - 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-1'- 甲酸三級丁酯 (C86)

向(2R,6S)-2',6'-二甲基螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯 C85(140 mg，0.4148 mmol)於MeCN (1.5 mL)中之溶液中添加NBS (84 mg，0.4720 mmol)。在65℃下攪拌反應物1小時。用硫代硫酸鈉溶液及DCM淬滅反應物。分離有機相，通過相分離器，且在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：0-30% EtOAc/庚烷)純化，得到產物(2R,6S)-2-溴-2',6'-二甲基-螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯 C86(120 mg，69%)。LCMS m/z416.14 [M+H] ⁺。步驟 3. 合成 (2R,6S)-2-(2,2- 二氟乙基 )-2',6'- 二甲基 - 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-1'- 甲酸三級丁酯 (C87)

向小瓶中添加呈固體狀之Ir[df(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6 (六氟化磷離子) (3 mg，0.002971 mmol)、二氯(二甲氧基乙烷)鎳(4 mg，0.01820 mmol)及4-三級丁基-2-(4-三級丁基-2-吡啶基)吡啶(5 mg，0.01863 mmol)。用N ₂(3x)吹掃及再填充小瓶。向小瓶中依序添加(2R,6S)-2-溴-2',6'-二甲基-螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯 C86(70 mg，0.1680 mmol)、雙(三甲基矽基)矽基-三甲基-矽烷(51 mg，0.2051 mmol)、2,6-二甲基吡啶(45 mg，0.4200 mmol)及DME (2 mL)。用N ₂(3x)吹掃且添加2-溴-1,1-二氟-乙烷(244 mg，1.683 mmol)。用默克整合光反應器(Merck Integrated Photoreactor)、寶藍(450 nm) LED燈照射反應物7小時。應用100% LED光功率。攪拌速率為1000 rpm。用飽和碳酸氫鈉水溶液及DCM淬滅反應物，且經由相分離器收集有機層。在真空中濃縮溶劑，得到粗(2R,6S)-2-(2,2-二氟乙基)-2',6'-二甲基-螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯 C87(8 mg，12%)。LCMS m/z402.23 [M+H] ⁺。步驟 4. 合成 (2R,6S)-2-(2,2- 二氟乙基 )-2',6'- 二甲基 - 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ] (203)

向(2R,6S)-2-(2,2-二氟乙基)-2',6'-二甲基-螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶 ]-1'-甲酸三級丁酯 C87(8 mg，0.02 mmol)於二噁烷(350 µL)中之溶液中添加含HCl (630 µL，4 M，2.520 mmol)之二噁烷。攪拌反應物3小時。在真空中移除溶劑。藉由反相HPLC (方法：C18 Waters Sunfire管柱(30 x 150 mm，5微米)；梯度：MeCN/含0.1%三氟乙酸之H ₂O)純化，得到(2R,6S)-2-(2,2-二氟乙基)-2',6'-二甲基-螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶] (三氟乙酸鹽) 203(6.1 mg，78%)。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 9.81 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.93 (tt, J= 56.4, 4.4 Hz, 1H), 3.90 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.30 (td, J= 16.7, 4.5 Hz, 3H), 2.67 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.30 - 1.75 (m, 4H), 1.36 (d, J= 6.5 Hz, 6H)。LCMS m/z302.22 [M+H] ⁺。 化合物 204 及 205 (2R,6S)-2- 氯 -2',6'- 二甲基 - 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ] (204) 及 (2R,6S)-2- 氯 -2',6'- 二甲基 - 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-4- 醇 (205)

步驟 1. 合成 (2R,6S)-2- 氯 -2',6'- 二甲基 - 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ] (204)

向(2S,6R)-2,6-二甲基哌啶-4-酮(鹽酸鹽) C82(98 mg，0.5989 mmol)及2-(5-氯-3-噻吩基)乙醇 S2(100 µL，0.8184 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加MsOH (200 μL，3.082 mmol)，且在40℃下攪拌混合物1小時。將混合物冷卻至室溫，且用NaOH水溶液將pH值調節至pH 14。再用DCM (2 mL)萃取水層。使合併之有機層通過相分離器且在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：0-10% MeOH/DCM)純化，得到產物，將其於乙醚(4 mL)中稀釋。添加HCl (200 µL，4 M，0.8000 mmol)以使產物鹽化，過濾固體，再用乙醚沖洗且乾燥，得到(2R,6S)-2-氯-2',6'-二甲基-螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶] (鹽酸鹽) 204(102 mg，55%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.21 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 8.82 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.89 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.36 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 2.58 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.17 (d, J= 14.1 Hz, 2H), 1.82 (dd, J= 14.3, 12.2 Hz, 2H), 1.27 (d, J= 6.5 Hz, 6H)。LCMS m/z272.09 [M+H] ⁺。步驟 2. 合成 1-[(2R,6S)-2- 氯 -2',6'- 二甲基 - 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙酮 (C88)

向(2R,6S)-2-氯-2',6'-二甲基-螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶] (鹽酸鹽) 204(319 mg，1.173 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加TFAA (750 mg，3.571 mmol)及TEA (600 mg，5.929 mmol)。在室溫下攪拌反應物30分鐘。用碳酸氫鈉及DCM淬滅反應物。分離有機相，通過相分離器，且在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：0-50% EtOAc/庚烷)純化，得到產物1-[(2R,6S)-2-氯-2',6'-二甲基-螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-1'-基]-2,2,2-三氟-乙酮 C88(388 mg，85%)。LCMS m/z368.08 [M+H] ⁺。步驟 3. 合成 (2R,6S)-2'- 氯 -2,6- 二甲基 -1-(2,2,2- 三氟乙醯基 ) 螺 [ 哌啶 -4,7'- 噻吩并 [2,3-c] 哌喃 ]-4'- 酮 (C89)

向1-[( 2R,6S)-2-氯-2',6'-二甲基-螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-1'-基]-2,2,2-三氟-乙酮 C88於MeCN (10 mL)中之溶液中添加四水合乙酸鈷(128 mg，0.5139 mmol)及N-羥基鄰苯二甲醯亞胺(168 mg，1.030 mmol)。用氧氣(3x)吹掃及抽空反應物，接著在氧氣球下加熱至45℃。攪拌反應物7小時。用水及DCM稀釋反應物。分離有機相，通過相分離器，且在真空中濃縮。將物質置於最少量之DCM中，且固體開始自溶液中析出。傾析出液體。藉由矽膠層析法(梯度：0-60% EtOAc/庚烷)純化，得到(2R,6S)-2'-氯-2,6-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙醯基)螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]哌喃]-4'-酮 C89(122 mg，31%)。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.21 (s, 1H), 4.63 - 4.39 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 2.69 (dd, J= 14.4, 8.1 Hz, 2H), 2.07 - 1.80 (m, 2H), 1.48 (d, J= 6.9 Hz, 6H)。LCMS m/z382.03 [M+H] ⁺。步驟 4. 合成 1-[(2R,6S)-2- 氯 -4- 羥基 -2',6'- 二甲基 - 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙酮 (C90)

向(2R,6S)-2'-氯-2,6-二甲基-1-(2,2,2-三氟乙醯基)螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]哌喃]-4'-酮 C89(122 mg，0.3195 mmol)於DCM (2.44 mL)及MeOH (620 μL)中之溶液中添加NaBH ₄(73 mg，1.930 mmol)。攪拌反應物45分鐘。用HCl水溶液及DCM淬滅反應物。分離有機相，通過相分離器，且在真空中濃縮，得到1-[(2R,6S)-2-氯-4-羥基-2',6'-二甲基-螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-1'-基]-2,2,2-三氟-乙酮 C90(122 mg，98%)。LCMS m/z384.28 [M+H] ⁺。步驟 5. 合成 (2R,6S)-2- 氯 -2',6'- 二甲基 - 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-4- 醇 (205)

向1-[(2R,6S)-2-氯-4-羥基-2',6'-二甲基-螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-1'-基]-2,2,2-三氟-乙酮 C90(122 mg，0.3195 mmol)於MeOH (620 µL)中之溶液中添加6M NaOH (10當量)。將反應物加熱至40℃且攪拌5小時。用水及DCM淬滅反應物。經由相分離器分離有機層且在真空中濃縮，得到純(2R,6S)-2-氯-2',6'-二甲基-螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-4-醇 205(55 mg，57%)。 ¹H NMR (300 MHz, 甲醇- d ₄ ). δ 6.85 (s, 1H), 4.43 (t, J= 3.9 Hz, 1H), 3.96 (dd, J= 12.2, 3.7 Hz, 1H), 3.73 (dd, J= 12.1, 4.2 Hz, 1H), 3.22 - 2.92 (m, 2H), 2.14 - 1.96 (m, 2H), 1.38 - 1.16 (m, 3H), 1.08 (dd, J= 6.5, 4.1 Hz, 6H)。LCMS m/z288.06 [M+H] ⁺。 化合物 206 (2R,6S)-2- 氯 -2',6'- 二環丙基 - 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ] (206)

步驟 1. 合成 (2R,6S)-2- 氯 -2',6'- 二環丙基 - 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ] (206)

向2,6-二環丙基哌啶-4-酮 C91(30 mg，0.1674 mmol)於DCM (1000 µL)中之溶液中添加2-(5-氯-3-噻吩基)乙醇 S2(25 µL)，繼而添加MsOH (44 µL，0.6780 mmol)，且在回流下攪拌混合物。5分鐘後，冷卻混合物，用NaOH水溶液(150 μL，6 M，0.9000 mmol)將pH值調節至pH 14，且分離有機層並濃縮。矽膠純化(梯度：0-20% MeOH/DCM)得到順式與反式異構體之混合物。SFC純化得到(2R,6S)-2-氯-2',6'-二環丙基-螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶] 206(5.6 mg，10%)。 ¹H NMR (300 MHz, 甲醇- d ₄ ) δ 6.66 (s, 1H), 3.84 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.57 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 2H), 2.06 (ddd, J= 11.5, 9.0, 2.4 Hz, 2H), 1.54 (dd, J= 13.3, 11.5 Hz, 2H), 0.87 - 0.69 (m, 2H), 0.62 - 0.39 (m, 4H), 0.37 - 0.21 (m, 2H), 0.21 - 0.04 (m, 2H)。LCMS m/z324.02 [M+H]+。 化合物 207 (2R,6S)-2',6'- 二甲基 -2-( 三氟甲基 ) 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ] (207)

步驟 1. 合成 (2R,6S)-2',6'- 二甲基 -2-( 三氟甲基 ) 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ] (207)

向冷卻至0℃之(2S,6R)-2,6-二甲基-4-側氧基-哌啶-1-甲酸三級丁酯 C92(300 mg，1.320 mmol)及2-[5-(三氟甲基)-3-噻吩基]乙醇 S3(300 mg，1.483 mmol)於二噁烷(4.5 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸(345 µL，3.899 mmol)。將反應物升溫至室溫。10分鐘後觀察到縮酮形成。攪拌溶液6小時。用DCM稀釋溶液且用2 M Na ₂CO ₃洗滌。用DCM (3x)萃取反應物，用Na ₂SO ₄乾燥，過濾，且在真空中移除DCM，得到粗(2R,6S)-2',6'-二甲基-2-(三氟甲基)螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶] 207(400 mg，71%)。LCMS m/z306.06 [M+H] ⁺。步驟 2. 合成 (2R,6S)-2',6'- 二甲基 -2-( 三氟甲基 ) 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-1'- 甲酸三級丁酯 (C93)

向(2R,6S)-2',6'-二甲基-2-(三氟甲基)螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶] 207(400 mg，71%)於DCM (8 mL)中之溶液中添加boc酸酐(1.5 mL，6.529 mmol)及DIPEA (670 µL，3.847 mmol)。攪拌反應物四天直至觀察到完全轉化。在真空中濃縮溶劑。藉由矽膠層析法(梯度：0-30% EtOAc/庚烷)純化，得到產物(2R,6S)-2',6'-二甲基-2-(三氟甲基)螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯 C93(440 mg，82%)。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.11 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 4.47 - 4.25 (m, 2H), 3.89 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.67 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.43 (ddd, J= 15.5, 8.5, 2.3 Hz, 2H), 1.79 (dd, J= 14.5, 6.9 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.33 (d, J= 6.8 Hz, 6H)。步驟 3. 合成 (2R,6S)-2',6'- 二甲基 -2-( 三氟甲基 ) 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ] (207)

向(2R,6S)-2',6'-二甲基-2-(三氟甲基)螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯 C93(20 mg，0.049 mmol)溶解於二噁烷(100 µL)中之溶液中添加含HCl (100 µL，4 M，0.4000 mmol)之二噁烷。在室溫下攪拌反應物1小時。在真空中濃縮溶劑。藉由反相HPLC (方法：C18 Waters Sunfire管柱(30 x 150 mm，5微米)；梯度：MeCN/含0.1%三氟乙酸之H ₂O)純化，得到(2R,6S)-2',6'-二甲基-2-(三氟甲基)螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶] (三氟乙酸鹽) 207(6.6 mg，32%)。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 9.55 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.16 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 3.94 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.74 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.38 - 1.84 (m, 4H), 1.37 (d, J= 6.6 Hz, 6H)。LCMS m/z306.24 [M+H] ⁺。 化合物 208 [(2R,6S)-2',6'- 二甲基 -2-( 三氟甲基 ) 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-3- 基 ] 甲醇 (208)

步驟 1. 合成 (2R,6S)-3- 甲醯基 -2',6'- 二甲基 -2-( 三氟甲基 ) 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-1'- 甲酸三級丁酯 (C94)

在-78℃下於N ₂下向(2R,6S)-2',6'-二甲基-2-(三氟甲基)螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯 C93(420 mg，1.036 mmol)於THF (6 mL)中之溶液中添加 s-BuLi (1 mL，1.4 M，1.400 mmol)。攪拌反應物30分鐘，繼而添加DMF (160 µL，2.066 mmol)。攪拌反應物30分鐘且升溫至室溫。用NH ₄Cl及DCM淬滅反應物。分離有機相，通過相分離器且濃縮，得到粗(2R,6S)-3-甲醯基-2',6'-二甲基-2-(三氟甲基)螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯 C94。LCMS m/z434.32 [M+H] ⁺。步驟 2. 合成 (2R,6S)-3-( 羥甲基 )-2',6'- 二甲基 -2-( 三氟甲基 ) 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-1'- 甲酸三級丁酯 (C95)

攪拌反應物30分鐘。用碳酸氫鈉水溶液及DCM淬滅反應物。分離有機相，通過相分離器且在真空中濃縮，得到粗(2R,6S)-3-(羥甲基)-2',6'-二甲基-2-(三氟甲基)螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-1'-甲酸三級丁酯 C95LCMS m/z436.35 [M+H] ⁺。步驟 3. 合成 (2R,6S)-2',6'- 二甲基 -2-( 三氟甲基 ) 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-3- 基 ] 甲醇 (208)

向粗 C95於二噁烷(2 mL)中之溶液中添加含HCl (2.5 mL，4 M，10.00 mmol)之二噁烷。攪拌反應物1小時。在真空中移除溶劑。藉由反相HPLC (方法：C18 Waters Sunfire管柱(30 x 150 mm，5微米))純化，得到(2'S,6'R)-2',6'-二甲基-2-(三氟甲基)螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-3-基]甲醇 208(192 mg，55%)。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 4.66 (d, J= 1.4 Hz, 2H), 3.98 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.17 (dtt, J= 12.6, 6.3, 3.1 Hz, 2H), 2.75 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.19 - 1.97 (m, 2H), 1.35 (dd, J= 13.5, 11.4 Hz, 2H), 1.10 (d, J= 6.4 Hz, 6H)。LCMS m/z336.08 [M+H]+。 化合物 209 (2'S,6'R,7S)-2- 氯 -6'- 甲基 - 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-2'- 甲酸甲酯 (209)

步驟 1. 合成 (2S)-2-( 三苯甲基胺基 ) 丁二酸二甲酯 (C97)

向(2S)-2-胺基丁二酸二甲酯 C96(鹽酸鹽) (2000 mg，10.12 mmol)及 DIPEA(3.7 mL，21.24 mmol)於DCM (40 mL)中之混合物中添加[氯(二苯基)甲基]苯(3 g，10.76 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。用水淬滅混合物，分離各相，且用MgSO ₄乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：0-30% EtOAc/庚烷)純化，得到(2S)-2-(三苯甲基胺基)丁二酸二甲酯(3.11 g，75%) C97。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.59 - 7.43 (m, 6H), 7.35 - 7.24 (m, 6H), 7.24 - 7.13 (m, 3H), 3.70 (s, 4H), 3.28 (s, 3H), 2.95 (d, J= 10.1 Hz, 1H), 2.67 (dd, J= 14.7, 5.4 Hz, 1H), 2.53 (dd, J= 14.7, 7.0 Hz, 1H)。LCMS m/z402.23 [M+H] ⁺。步驟 2. 合成 (2S)-5- 二甲氧基磷醯基 -4- 側氧基 -2-( 三苯甲基胺基 ) 戊酸甲酯 (C98)

向冷卻至-78℃之[甲氧基(甲基)磷醯基]氧基甲烷(2 mL，18.46 mmol)於THF (90 mL)中之混合物中逐滴添加二級丁基鋰溶液(13.5 mL，1.4 M，18.90 mmol)。在此溫度下5分鐘後，逐滴添加(2S)-2-(三苯甲基胺基)丁二酸二甲酯 C97(3100 mg，7.683 mmol)於THF (10 mL)中之溶液，且再攪拌混合物10分鐘，接著用AcOH (1.3 mL，22.86 mmol)淬滅。用水(100 mL)及乙醚(100 mL)稀釋混合物。移除有機層，隨後用水(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，用MgSO ₄乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：0-20% MeOH/DCM)純化，得到(2S)-5-二甲氧基磷醯基-4-側氧基-2-(三苯甲基胺基)戊酸甲酯 C98(1580 mg，41%)。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.56 - 7.42 (m, 6H), 7.30 (t, J= 1.6 Hz, 3H), 7.28 - 7.16 (m, 6H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.07 (d, J= 22.6 Hz, 2H), 2.91 (dd, J= 16.7, 4.6 Hz, 2H), 2.79 (dd, J= 16.7, 6.9 Hz, 1H)。LCMS m/z494.31 [M+H] ⁺。步驟 3. 合成 (E,2S)-4- 側氧基 -2-( 三苯甲基胺基 ) 庚 -5- 烯酸甲酯 (C99)

向(2S)-5-二甲氧基磷醯基-4-側氧基-2-(三苯甲基胺基)戊酸甲酯 C98(553 mg，1.108 mmol)於MeCN (30 mL)中之混合物中添加碳酸鉀(170 mg，1.230 mmol)，繼而添加乙醛(200 µL，3.564 mmol)。將混合物升溫至50℃且攪拌隔夜。將混合物冷卻至室溫，濃縮，且在乙酸乙酯(50 mL)及水(30 mL)及鹽水(10 mL)中再稀釋。分離有機層，用鹽水(30 mL)洗滌，用MgSO ₄乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：0-40% EtOAc/庚烷)純化，得到(E,2S)-4-側氧基-2-(三苯甲基胺基)庚-5-烯酸甲酯 C99(282 mg，61%)。LCMS m/z412.27 [M+H] ⁺。步驟 4. 合成 (2S,6S)-6- 甲基 -4- 側氧基 - 哌啶 -2- 甲酸甲酯 ( C100) 及 (2S,6R)-6- 甲基 -4- 側氧基 - 哌啶 -2- 甲酸甲酯 ( C101)

在室溫下向(E,2S)-4-側氧基-2-(三苯甲基胺基)庚-5-烯酸甲酯 C99(187 mg，0.4203 mmol)於甲醇(30 mL)中之混合物中添加鹽酸(7500 µL，2 M，15.00 mmol)。攪拌混合物10分鐘。形成中間物(E,2S)-2-胺基-4-側氧基-庚-5-烯酸甲酯。向混合物中添加水(15 mL)及DIPEA (4500 μL，25.84 mmol)且攪拌反應物15分鐘。用EtOAc (60 mL)、水(60 mL)稀釋混合物，且分離各層。用EtOAc (2 x 50 mL)萃取水層，且用MgSO ₄乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：0-10% MeOH/DCM)純化，得到呈順式:反式異構體之2:1混合物形式之 C100及 C101(28 mg，39%)。

C100 [ 非對映異構體 -1] ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 3.75 (s, 3H), 3.64 (dd, J= 12.2, 3.5 Hz, 1H), 2.97 (dqd, J= 12.3, 6.2, 2.9 Hz, 1H), 2.72 - 2.53 (m, 2H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.08 (ddd, J= 14.2, 11.7, 1.0 Hz, 1H), 1.24 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。LCMS m/z172.0 [M+H] ⁺。

C101 [ 非對映異構體 -2] ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 4.06 (dd, J= 6.6, 3.7 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H)), 3.32 - 3.15 (m, 1H), 2.72 - 2.53 (m, 2H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.08 (ddd, J= 14.2, 11.7, 1.0 Hz, 1H), 1.17 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。LCMS m/z172.0 [M+H] ⁺。步驟 5. 合成 (2'S,6'S,7S)-2- 氯 -6'- 甲基 - 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-2'- 甲酸甲酯 (209)

向 C100及 C101(28 mg，0.1636 mmol) (2:1順式:反式)於DCM (1000 µL)中之混合物中添加2-(5-氯-3-噻吩基)乙醇 S2(25 µL，0.2021 mmol)，繼而添加MsOH (50 µL，0.7705 mmol)，且使混合物回流5分鐘。冷卻混合物，且用NaOH水溶液(150 µL，6 M，0.90 mmol)將pH值調節至pH 14，且分離有機層並濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：0-20% MeOH/DCM)純化，得到(2'S,6'S,7S)-2-氯-6'-甲基-螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-2'-甲酸甲酯 209(24 mg，68%)。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 6.57 (s, 1H), 3.92 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.84 (dd, J= 11.9, 2.8 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.12 (dtd, J= 12.7, 6.4, 2.6 Hz, 1H), 2.69 - 2.51 (m, 2H), 2.40 (dt, J= 13.7, 2.7 Hz, 1H), 1.98 (dt, J= 13.7, 2.6 Hz, 1H), 1.62 (dd, J= 13.6, 11.9 Hz, 1H), 1.33 (dd, J= 13.7, 11.3 Hz, 1H), 1.12 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z316.01 [M+H] ⁺。在分離期間清除次要2,6-反式異構體。 化合物 210 (2- 氯 -6'- 甲基 - 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-2'- 基 ) 甲醇 ( 210 )

步驟 1. 合成苯甲酸 [(2- 氯 -6'- 甲基 - 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-2'- 基 ] 甲酯 ( C105)

向4-胺基戊-2-酮 C102(50 mg，0.36 mmol)於EtOH (1.5 mL)中之溶液中添加Et ₃N (51 µL，0.3659 mmol)，繼而添加苯甲酸2-2-側氧基乙酯 C103(65 mg，0.396 mmol)、L-脯胺酸(9 mg，0.07817 mmol)及MgSO ₄(45 mg，0.3739 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。過濾混合物，濃縮，且用飽和碳酸氫鈉(50 mL)淬滅且用DCM (75 mL)萃取。再使用DCM (4 x 50 mL)洗滌水層，接著用MgSO ₄乾燥合併之有機層，過濾且濃縮，得到粗中間物(苯甲酸(6-甲基-4-側氧基哌啶-2-基)甲酯) C104，其未經進一步純化即用於下一步中。

向來自第一步之 C104混合物中添加2-(5-氯-3-噻吩基)乙醇 S2(50 µL，0.4043 mmol)、MsOH (100 µL，1.541 mmol)及DCM (1 mL)。在40℃下攪拌混合物隔夜。將混合物之pH值調節至約pH 10，接著將混合物相分離。藉由矽膠層析法(梯度：0-20% MeOH/DCM)純化，得到苯甲酸[(2'S,6'S,7S)-2-氯-6'-甲基-螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-2'-基]甲酯 C105(12 mg，7%)。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 8.15 - 7.94 (m, 2H), 7.60 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.37 (dd, J= 10.9, 4.2 Hz, 1H), 4.18 (dd, J= 10.9, 8.0 Hz, 1H), 3.93 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.61 - 3.44 (m, 1H), 3.21 (ddd, J= 11.4, 6.3, 2.4 Hz, 1H), 2.62 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.09 (td, J= 13.3, 2.5 Hz, 2H), 1.57 - 1.34 (m, 2H), 1.14 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z392.02 [M+H] ⁺。步驟 2. 合成 (2- 氯 -6'- 甲基 - 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-2'- 基 ) 甲醇 ( 210)

向 C105(10 mg，0.02552 mmol)於甲醇(1 mL)中之混合物中添加NaOH (100 µL，2 M，0.2000 mmol)，且在室溫下攪拌混合物5分鐘。藉由反相HPLC (方法：C18 Waters Sunfire管柱(30 x 150 mm，5微米)；梯度：MeCN/含5 mM HCl之H ₂O)純化，得到(2-氯-6'-甲基-螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-2'-基)甲醇(鹽酸鹽) 210(5.5 mg，66%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.83 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.90 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 3.66 (dd, J= 11.8, 3.9 Hz, 1H), 3.53 (dd, J= 11.6, 5.3 Hz, 1H), 3.34 (s, 2H), 2.58 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.15 (t, J= 14.4 Hz, 3H), 1.78 (q, J= 12.8 Hz, 2H), 1.27 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z288.14 [M+H] ⁺。 S47 之製備 (2S,6S)-2- 環丙基 -6- 甲基 - 哌啶 -4- 酮 (S47)

向(4S)-4-胺基戊-2-酮(鹽酸鹽) S25(150 mg，1.090 mmol)於Et ₃N (153 µL，1.098 mmol)及EtOH (9 mL)中之混合物中添加環丙烷甲醛(90 µL，1.204 mmol)、L-脯胺酸(25 mg，0.2171 mmol)及MgSO ₄(130 mg，1.080 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。過濾混合物，濃縮且在飽和碳酸氫鹽水溶液(3 mL)中稀釋，用水(7 mL)稀釋且用DCM (2 x 10 mL)萃取。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機層，用MgSO ₄乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：0-20% MeOH/DCM)純化，得到(2S,6S)-2-環丙基-6-甲基-哌啶-4-酮 S47(65 mg，39%)。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 2.79 (dqd, J= 12.2, 6.1, 3.0 Hz, 1H), 2.35 (ddd, J= 14.0, 3.1, 2.1 Hz, 1H), 2.27 - 2.13 (m, 2H), 2.02 (ddd, J= 14.0, 11.6, 1.1 Hz, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.80 (s, 1H), 1.12 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 0.78 (qt, J= 8.2, 4.9 Hz, 1H), 0.59 - 0.27 (m, 2H), 0.23 - -0.03 (m, 2H)。LCMS m/z154.05 [M+1] ⁺。 中間物 S48-S53 之製備

使用適當醛及針對中間物 S47所述之方法自中間物 S25或 S24在單個步驟中製備中間物 S48-S53。藉由上文所述之方法製備或自商業來源獲得醛。在此方法中，觀察到對映異構純之起始物質(4S)-4-胺基戊-2-酮(鹽酸鹽) S25之部分立體化學侵蝕，導致產生未分離之立體異構體混合物，其中順式產物為主要異構體。對方法之任何修改在表9及隨附之腳註中註明。表 9. 中間物 S48-S53 之製備方法、結構及物理化學數據

產物	*醛試劑* 及胺	方法	*¹H NMR*
S48	S25；	製備 S47 ^1,2	¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 3.03 - 2.85 (m, 1H), 2.73 - 2.51 (m, 1H), 2.53 - 2.37 (m, 1H), 2.37 - 2.19 (m, 2H), 2.19 - 1.98 (m, 1H), 1.74 (s, 1H), 1.73 - 1.58 (m, 1H), 1.49 (ttd, J= 12.1, 8.0, 4.2 Hz, 1H), 1.22 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 1.18 - 1.03 (m, 1H)。LCMS m/z190.09 [M+H] ⁺。
S49	S24；	製備 S47 ^1,2,3	¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 2.92 (dqd, J= 12.3, 6.2, 2.9 Hz, 1H), 2.61 (ddd, J= 11.8, 6.0, 2.8 Hz, 1H), 2.41 - 2.25 (m, 2H), 2.12 - 1.98 (m, 2H), 1.69 (dq, J= 13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.20 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 0.94 (dd, J= 9.2, 6.8 Hz, 6H)。
S50	S24；	製備 S47 ^1,2,3	¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 2.98 (dqd, J= 12.2, 6.2, 2.9 Hz, 1H), 2.77 (ddt, J= 12.5, 6.4, 3.3 Hz, 1H), 2.36 (ddt, J= 14.4, 9.9, 2.4 Hz, 2H), 2.15 - 1.98 (m, 2H), 1.69 - 1.41 (m, 2H), 1.22 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 0.95 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。
S51	S24；	製備 S47 ^1,2,3	¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 4.08 - 3.85 (m, 2H), 3.35 (td, J= 11.8, 2.2 Hz, 2H), 2.92 (dqd, J= 12.2, 6.2, 2.8 Hz, 1H), 2.65 (ddd, J= 11.9, 6.3, 2.8 Hz, 1H), 2.35 (ddt, J= 14.4, 11.6, 2.4 Hz, 2H), 2.12 - 1.97 (m, 2H), 1.73 - 1.63 (m, 1H), 1.63 - 1.52 (m, 2H), 1.46 - 1.30 (m, 2H), 1.19 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。
S52	S24；	製備 S47 ^1,2,3	¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 2.89 (dqd, J= 12.2, 6.1, 3.0 Hz, 1H), 2.45 (ddd, J= 14.0, 3.1, 2.2 Hz, 1H), 2.36 - 2.23 (m, 2H), 2.13 (ddd, J= 13.9, 11.6, 1.0 Hz, 1H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.22 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 0.89 (qt, J= 8.3, 5.0 Hz, 1H), 0.61 - 0.46 (m, 2H), 0.20 (qq, J= 8.0, 3.9, 3.4 Hz, 2H)。
S53	S24；	製備 S47 ^4,5	¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 2.94 (dqd, J= 12.3, 6.1, 2.7 Hz, 1H), 2.75 (ddd, J= 11.7, 8.8, 2.7 Hz, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.37 - 2.23 (m, 3H), 2.07 (ddd, J= 13.8, 11.3, 7.9 Hz, 2H), 2.01 - 1.83 (m, 3H), 1.83 - 1.61 (m, 3H), 1.19 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。LCMS m/z167.95 [M+H] ⁺。

1. 攪拌反應物隔夜。 2. 藉由矽膠層析法(梯度：0-10% MeOH/DCM)純化，得到產物。 3. 完成後，濃縮混合物，在DCM中再稀釋且過濾。 4. 完成後，將混合物傾倒至飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)中且用水(3 mL)及乙酸乙酯(30 mL)稀釋。 5. 反應物未純化，套入下一步。 化合物 211 (2S,6S)-2- 氯 -2'- 環丙基 -6'- 甲基 - 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ] (211)

向(2S,6S)-2-環丙基-6-甲基-哌啶-4-酮 S47(65 mg，0.4242 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物中添加2-(5-氯-3-噻吩基)乙醇(75 µL)，繼而添加MsOH (130 µL，2.003 mmol)，且使混合物回流40分鐘。冷卻混合物，用NaOH (500 µL，6 M，3.000 mmol)將pH值調節至pH 14，且分離有機層並濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：0-20% MeOH/DCM)純化，得到游離鹼。將游離鹼於乙醚及HCl (100 µL，4 M，於二噁烷中，0.4000 mmol)中再稀釋，屆時沈澱出白色固體。濃縮混合物，得到(2S,6S)-2-氯-2'-環丙基-6'-甲基-螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶] 211(鹽酸鹽) (15.2 mg，11%)。 ¹H NMR (300 MHz, 甲醇- d ₄ ) δ 6.74 (s, 1H), 3.92 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.65 - 3.51 (m, 1H), 2.75 (ddd, J= 12.6, 9.8, 3.0 Hz, 1H), 2.63 (dd, J= 6.1, 4.9 Hz, 2H), 2.35 (ddt, J= 23.2, 14.7, 2.8 Hz, 2H), 1.85 (dd, J= 14.6, 12.3 Hz, 1H), 1.70 (dd, J= 14.6, 12.2 Hz, 1H), 1.36 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.93 (ddt, J= 13.1, 9.5, 4.2 Hz, 1H), 0.81 - 0.64 (m, 2H), 0.64 - 0.53 (m, 1H), 0.44 - 0.26 (m, 1H)。LCMS m/z298.05 [M+H] ⁺。 化合物 212-218

如針對化合物 211所述用經分離之哌啶酮(見表9)及 S2自單個氧雜-皮克特-施彭格勒步驟製備化合物 212-218(見表10)。藉由上文所述之方法製備或自商業來源獲得噻吩乙醇及哌啶酮。如先前在哌啶酮中間物之製備中所述，觀察到對映異構純之起始物質(4S)-4-胺基戊-2-酮(鹽酸鹽) S25之部分立體化學侵蝕，導致產生未分離之立體異構體混合物，其中順式產物為主要異構體。對方法之任何修改在表10及隨附之腳註中註明。表 10. 化合物 212-218 之製備方法、結構及物理化學數據.

產物	哌啶酮	方法	*¹H NMR* *；LCMS m/z [M+H] ⁺*
化合物212	*S48*	化合物211 ^1,2,3	¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 9.00 (d, J= 23.3 Hz, 2H), 3.90 (d, J= 4.6 Hz, 2H), 3.51 (s, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.57 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 2.24 (d, J= 15.6 Hz, 2H), 1.94 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 1.75 (d, J= 13.3 Hz, 2H), 1.57 (s, 1H), 1.27 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。LCMS m/z334.15 [M+H] ⁺。
化合物213	*S48*	化合物211 ^1,2,3	¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.92 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 3.96 - 3.82 (m, 2H), 3.45 (s, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.59 (s, 2H), 2.31 - 2.24 (m, 1H), 2.21 (s, 1H), 2.08 (d, J= 13.1 Hz, 2H), 1.76 (dd, J= 28.8, 15.3 Hz, 4H), 1.27 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z333.96 [M+H] ⁺。
化合物214	*S49*	化合物211 ⁴	¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d)δ 6.58 (s, 1H), 3.91 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.10 (dddd, J= 12.6, 8.9, 6.4, 2.5 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J= 11.5, 6.8, 2.4 Hz, 1H), 2.60 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.10 (dt, J= 13.5, 2.5 Hz, 1H), 2.02 (dt, J= 13.6, 2.6 Hz, 1H), 1.58 (dt, J= 13.4, 6.7 Hz, 2H), 1.31 (ddd, J= 13.5, 11.4, 4.3 Hz, 2H), 1.10 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.94 (dd, J= 12.7, 6.7 Hz, 6H)。LCMS m/z300.08 [M+H] ⁺。
化合物215	*S50*	化合物211 ⁴	¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 6.58 (s, 1H), 3.92 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.16 (dt, J= 9.4, 3.6 Hz, 1H), 3.00 - 2.85 (m, 1H), 2.61 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.14 - 1.96 (m, 2H), 1.49 - 1.42 (m, 2H), 1.41 - 1.26 (m, 3H), 1.13 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.95 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。LCMS m/z286.04 [M+H] ⁺。
化合物216	*S51*	化合物211 ⁴	¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 6.56 (s, 1H), 4.07 - 3.92 (m, 2H), 3.89 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.35 (tt, J= 11.7, 2.6 Hz, 2H), 3.07 (dtd, J= 12.6, 6.3, 2.4 Hz, 1H), 2.76 (ddd, J= 11.5, 6.9, 2.4 Hz, 1H), 2.58 (td, J= 5.4, 1.3 Hz, 2H), 2.06 (ddt, J= 20.3, 13.5, 2.5 Hz, 2H), 1.69 (dt, J= 12.4, 2.6 Hz, 1H), 1.64 - 1.59 (m, 1H), 1.52 - 1.29 (m, 4H), 1.26 (dd, J= 10.2, 3.1 Hz, 1H), 1.08 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z342.06 [M+H] ⁺。
化合物217	*S52*	化合物211 ⁴	¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 6.56 (s, 1H), 3.87 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.03 (dtd, J= 12.5, 6.3, 2.5 Hz, 1H), 2.58 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.22 - 2.02 (m, 2H), 1.98 (dt, J= 13.7, 2.5 Hz, 1H), 1.54 (dd, J= 13.3, 11.1 Hz, 1H), 1.37 (dd, J= 13.6, 11.3 Hz, 1H), 1.10 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 0.77 (ddq, J= 13.2, 8.5, 4.8 Hz, 1H), 0.55 - 0.36 (m, 2H), 0.26 - 0.04 (m, 2H)。LCMS m/z298.1 [M+H] ⁺。
化合物218	*S53*	化合物211 ^4,5	¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 6.56 (s, 1H), 3.91 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.08 (q, J= 4.9, 4.2 Hz, 1H), 2.96 - 2.75 (m, 1H), 2.59 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.28 - 2.04 (m, 2H), 2.08 - 1.81 (m, 4H), 1.74 (dq, J= 16.8, 8.3, 7.8 Hz, 3H), 1.42 - 1.23 (m, 2H), 1.16 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 1.08 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。LCMS m/z312.05 [M+H] ⁺。

1. 用飽和碳酸氫鈉水溶液調節反應物之pH值，分離有機層，且在真空中移除溶劑。 2. 藉由反相HPLC (方法：C18 Waters Sunfire管柱(30 x 150 mm，5微米)；梯度：MeCN/含5 mM HCl之H ₂O)純化，得到產物。 3. 在純化期間分離化合物212及213。 4. 管柱層析後化合物未用HCl鹽化 5. 反應進行5分鐘 化合物 219 (2S,6R)-2- 氯 -2'- 甲基 -6'-( 四氫哌喃 -4- 基甲基 ) 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ] (219)

向2-四氫哌喃-4-基乙醛(23.99 mg，0.1872 mmol)、MgSO4 (35 mg，0.2908 mmol)及L-脯胺酸(5 mg，0.04343 mmol)之小瓶中添加(4S)-4-胺基戊-2-酮(鹽酸鹽) S28(28 mg，0.1872 mmol)于EtOH (1 mL)中之溶液。將三乙胺(30 µL，0.2152 mmol)添加至各小瓶中。在室溫下經週末攪拌反應物。在氮氣流下蒸發反應混合物。添加2-(5-氯-3-噻吩基)乙醇(25 µL，0.2075 mmol)於二噁烷(750 µL)中之溶液。添加三氟甲磺酸(100 µL，1.130 mmol)於二噁烷(750 µL)中之溶液。在室溫下攪拌所得混合物30分鐘。用 NaOH (2.0 mL，2 M，4.000 mmol)及DCM (1.5 mL)淬滅反應混合物，且攪拌所得雙相混合物數分鐘。使混合物通過25 µM聚丙烯濾板，且分離所得DCM層並蒸發。藉由反相HPLC (方法：C18 Waters Sunfire管柱(30 x 150 mm，5微米)；梯度：MeCN/含0.1%三氟乙酸之H ₂O)純化，得到(2S,6R)-2-氯-2'-甲基-6'-(四氫哌喃-4-基甲基)螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶] (三氟乙酸鹽) 219(22.8 mg，32%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.56 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.90 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.81 (d, J= 11.4 Hz, 2H), 3.55 - 3.20 (m, 4H), 2.62 - 2.55 (m, 2H), 2.24 (t, J= 14.0 Hz, 2H), 1.76 - 1.38 (m, 7H), 1.23 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 1.28 - 1.03 (m, 2H)。LCMS m/z356.23 [M+H] ⁺。 S54 之製備 (2S,6S)-2'- 氯 -2- 環丙基 -6- 甲基 -1-(2,2,2- 三氟乙醯基 ) 螺 [ 哌啶 -4,7'- 噻吩并 [2,3-c] 哌喃 ]-4'- 酮 (S54)

步驟 1. 合成 1-[(2S,6S)-2- 氯 -2'- 環丙基 -6'- 甲基 - 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙酮 (C106)

向(2'S,6'S,7S)-2-氯-2'-環丙基-6'-甲基-螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶] 211(鹽酸鹽) (30 mg，0.08974 mmol)於DCM (1 mL)中之混合物中添加DIPEA (50 μL，0.2871 mmol)，繼而添加三氟乙酸酐(15 μL，0.1079 mmol)。攪拌反應物2小時。用1 N HCl淬滅混合物，分離且濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：0-30% EtOAc/庚烷)純化，得到1-[(2S,6S)-2-氯-2'-環丙基-6'-甲基-螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-1'-基]-2,2,2-三氟-乙酮 C106(31 mg，87%)。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 6.59 (s, 1H), 4.60 - 3.95 (m, 1H), 3.82 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.25 (s, 1H), 2.57 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.50 (dd, J= 16.1, 8.1 Hz, 2H), 2.07 (d, J= 15.1 Hz, 2H), 1.62 - 1.19 (m, 3H), 1.18 - 0.85 (m, 1H), 0.86 - 0.38 (m, 3H), 0.32 (dq, J= 9.2, 4.7 Hz, 1H)。LCMS m/z394.04 [M+H] ⁺。基於NMR，產物為兩種旋轉異構體之混合物。步驟 2. 合成 (2S,6S)-2'- 氯 -2- 環丙基 -6- 甲基 -1-(2,2,2- 三氟乙醯基 ) 螺 [ 哌啶 -4,7'- 噻吩并 [2,3-c] 哌喃 ]-4'- 酮 (S54)

向1-[(2S,6S)-2-氯-2'-環丙基-6'-甲基-螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-1'-基]-2,2,2-三氟-乙酮 C106(30 mg，0.07617 mmol)於乙腈(500 µL)中之混合物中添加N-羥基鄰苯二甲醯亞胺(8 mg，0.04904 mmol)及四水合二乙酸鈷(2 mg，0.008029 mmol)。用氧氣球真空吹掃混合物三次。將混合物加熱至45℃且攪拌。6小時後，將反應物冷卻至室溫。用氮氣真空吹掃混合物三次，接著用MTBE (3 mL)及飽和碳酸氫鹽(3 mL)稀釋。分離各層，且用水(2 x 2 mL)及鹽水(20 mL)洗滌有機層。用Na ₂SO ₄乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：0-30% EtOAc/庚烷)純化，得到(2S,6S)-2'-氯-2-環丙基-6-甲基-1-(2,2,2-三氟乙醯基)螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]哌喃]-4'-酮(13 mg，41%) S54。LCMS m/z408.0 [M+H] ⁺。 化合物 220 (2'S,6'S,7S)-2- 氯 -2'- 環丙基 -6'- 甲基 - 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-4- 醇 ) ( 226)

步驟 1. 合成 1-[(2S,6S)-2- 氯 -2'- 環丙基 -4- 羥基 -6'- 甲基 - 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙酮 (C107)

向(2S,6S)-2'-氯-2-環丙基-6-甲基-1-(2,2,2-三氟乙醯基)螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]哌喃]-4'-酮 S54於MeOH (0.5 mL)中之溶液中添加NaBH ₄(1 mg，0.02643 mmol)。1小時後，用MTBE (5 mL)稀釋混合物，用飽和鹽水洗滌且濃縮，得到粗1-[(2'S,6'S,7S)-2-氯-2'-環丙基-4-羥基-6'-甲基-螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-1'-基]-2,2,2-三氟-乙酮 C107。步驟 2. 合成 (2S,6S)-2- 氯 -2'- 環丙基 -6'- 甲基 - 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-4- 醇 (220)

將粗1-[(2'S,6'S,7S)-2-氯-2'-環丙基-4-羥基-6'-甲基-螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-1'-基]-2,2,2-三氟-乙酮 C107用NaOH (500 µL，6 M，3.000 mmol)稀釋，繼而用MeOH (0.5 mL)稀釋，且在50℃下攪拌混合物。40分鐘後，將混合物冷卻至室溫，用DCM (5 mL)稀釋且用飽和氯化銨水溶液將pH值調節至pH 10。分離有機相，通過相分離器且濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：0-20% MeOH/DCM)純化，得到(2S,6S)-2-氯-2'-環丙基-6'-甲基-螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-4-醇 220(6 mg，24%)。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 6.60 (s, 1H), 4.20 (q, J= 3.1 Hz, 1H), 3.74 (dd, J= 12.3, 2.9 Hz, 1H), 3.63 (dd, J= 12.3, 2.8 Hz, 1H), 3.01 - 2.71 (m, 1H), 2.12 - 1.70 (m, 4H), 1.46 (t, J= 12.2 Hz, 1H), 1.37 - 1.19 (m, 1H), 1.19 - 1.02 (m, 1H), 0.92 (dd, J= 6.3, 3.4 Hz, 3H), 0.61 (t, J= 10.9 Hz, 1H), 0.28 (dt, J= 9.9, 6.2 Hz, 2H), -0.08 (dd, J= 9.0, 4.4 Hz, 2H)。LCMS m/z314.07 [M+H] ⁺。 化合物 221 (2S,4S,6S)-2'- 氯 -2- 乙炔基 -6- 甲基 -4',5'- 二氫螺 [ 哌啶 -4,7'- 噻吩并 [2,3-c] 哌喃 ]

步驟 1. 合成 (S)-7- 甲基 -1,4- 二氧雜 -8- 氮雜螺 [4.5] 癸烷 -8- 甲酸三級丁酯

向(2S)-2-甲基-4-側氧基-哌啶-1-甲酸三級丁酯 C113(40 g，183.80 mmol)於甲苯(1000 mL)中之溶液中添加乙二醇(22.916 g，21 mL，361.82 mmol)及PPTS (7.5 g，29.248 mmol)。在迪安-斯達克條件(Dean-Stark condition)下使混合物回流72小時。接著將混合物冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉(300 mL)淬滅，且用EtOAc (2 x 500 mL)萃取。經Na ₂SO ₄乾燥合併之有機層且濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度：0-5% EtOAc:庚烷)純化，得到呈黃色液體狀之(7S)-7-甲基-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯 C114(35 g，67%)。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃) δ 4.49-4.44 (m, 1H), 4.03-3.88 (m, 5H), 3.12-3.02 (m, 1H), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.68-1.56 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 3H)，LCMS m/z258.31 [M+1] ⁺。步驟 2. 合成 (7S,9S)-7- 乙炔基 -9- 甲基 -1,4- 二氧雜 -8- 氮雜螺 [4.5] 癸烷 -8- 甲酸三級丁酯 ( C115)

i. 在室溫下向(S)-7-甲基-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯 C114(14 g，53.862 mmol)於乙醚(210 mL)中之溶液中添加TMEDA (7.5460 g，10 mL，63.638 mmol)。將反應物冷卻至-78℃，接著緩慢添加二級丁基鋰(60 mL，1.4 M，84.000 mmol)。在-78℃下攪拌反應物2小時。緩慢添加DMF (7.8635 g，8.5 mL，105.43 mmol)，同時將溫度維持於-78℃，且攪拌1小時。接著將反應物升溫至室溫且攪拌1小時。用飽和氯化銨溶液(100 mL)淬滅混合物且用乙酸乙酯(2 x 200 mL)萃取。濃縮合併之有機層。藉由矽膠層析法(梯度：0-50% EtOAc:庚烷)純化，得到呈淺黃色液體狀之粗(9S)-7-甲醯基-9-甲基-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯(20 g，65%)。中間物未藉由LCMS電離，且藉由 ¹H NMR觀察到物質為非對映異構體之混合物，因此將粗產物用於下一步。

ii. 在室溫下向溶解於MeOH (300 mL)中之來自前一步驟之粗產物中添加1-重氮-1-二甲氧基磷醯基-丙-2-酮(17 g，75.217 mmol)及K ₂CO ₃(15 g，106.36 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。過濾反應混合物且用EtOAc (50 mL)洗滌。濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法(0-5% EtOAc:庚烷)純化，得到呈無色液體狀之經分離之單一立體異構體(7S,9S)-7-乙炔基-9-甲基-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯 C115(9.4 g，59%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 5.032-5.014 (m, 1H), 4.23-4.19 (m, 1H), 3.97-3.93 (m, 2H), 3.84-3.80 (m, 2H), 3.11-3.10 (m, 1H), 1.95-1.78 (m, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H)，LCMS m/z282.35 [M+1] ⁺ 步驟 3. 合成 (2'S,6'S,7S)-2- 氯 -2'- 乙炔基 -6'- 甲基 - 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ] ( 221)

向(7S,9S)-7-乙炔基-9-甲基-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸三級丁酯 C115(25 mg，0.08886 mmol)及2-(5-氯-3-噻吩基)乙醇 (20 µL，0.1986 mmol)於DCM (0.5 mL)中之混合物中添加MsOH (40 µL，0.6164 mmol)。將混合物加熱至40℃持續2小時。使混合物冷卻至室溫，接著用飽和碳酸氫鹽水溶液及1 N NaOH水溶液將pH值調節至pH 11。再添加DCM (2 mL)，且分離有機層並濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：0-10% MeOH:DCM)純化，得到呈黃色油狀之(2'S,6'S,7S)-2-氯-2'-乙炔基-6'-甲基-螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶] 221(14 mg，50%)。 ¹H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 6.67 (s, 1H), 3.90 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.84 (dt, J = 11.8, 2.6 Hz, 1H), 3.05 (dqd, J = 13.0, 6.4, 2.6 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 2.59 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.20 (dt, J = 13.8, 2.7 Hz, 1H), 1.97 (dt, J = 13.8, 2.6 Hz, 1H), 1.71 (dd, J = 13.8, 11.8 Hz, 1H), 1.32 (dd, J = 13.8, 11.5 Hz, 1H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。藉由NOE之LCMS m/z282.09 [M+1] ⁺NMR分析確認2,4-反式 2,6-順式立體化學。 S55 之製備 (2S,4S,6S)-2'- 氯 -2- 乙炔基 -6- 甲基 -1-(2,2,2- 三氟乙醯基 ) 螺 [ 哌啶 -4,7'- 噻吩并 [2,3-c] 哌喃 ]-4'(5'H)- 酮

步驟 1. 合成 1-[(2'S,6'S,7S)-2- 氯 -2'- 乙炔基 -6'- 甲基 - 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙酮 (C116)

將(2'S,6'S,7S)-2-氯-2'-乙炔基-6'-甲基-螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶] 221(6.91 g，24.5 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液冷卻至0℃。添加DIPEA (8.5 mL，48.80 mmol)，繼而添加TFAA (4.3 mL，30.93 mmol)，且攪拌混合物1分鐘。用1 N HCl (50 mL)淬滅混合物，且分離有機層。用1 N HCl水溶液(50 mL)洗滌有機層，經MgSO ₄乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：0-5% EtOAc:庚烷)純化，得到呈白色-粉紅色結晶固體狀之粗產物。將此物質懸浮於TBME (28 mL)中且在回流下攪拌，使固體完全溶解。將溶液冷卻至0℃且攪拌15分鐘。過濾所得固體且用冷TBME沖洗。濃縮所得母液，且將再結晶過程重複兩次，得到三批白色固體。濃縮合併之批次，得到1-[(2'S,6'S,7S)-2-氯-2'-乙炔基-6'-甲基-螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-1'-基]-2,2,2-三氟-乙酮 C116(7.42 g，80%)。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 6.60 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.40 (p, J = 7.4, 6.9 Hz, 1H), 3.83 (td, J = 5.6, 2.2 Hz, 2H), 2.68 - 2.52 (m, 4H), 2.37 (dt, J = 23.7, 14.2 Hz, 3H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。LCMS m/z378.07 [M+1] ⁺ 步驟 2. 合成 1-[(2'S,6'S,7S)-2- 氯 -2'- 乙炔基 -6'- 甲基 - 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙酮 (S55)

向1-[(2'S,6'S,7S)-2-氯-2'-乙炔基-6'-甲基-螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-1'-基]-2,2,2-三氟-乙酮 C116(5.0 g，13.18 mmol)於MeCN (50 mL)中之溶液中添加N-羥基鄰苯二甲醯亞胺(3.0 g，18.39 mmol)及四水合乙酸鈷(II) (330 mg，1.325 mmol)。用氧氣球真空吹掃混合物六次，且將氧氣球置放於隔膜中以維持氧氣氛圍。將混合物加熱至55℃且攪拌隔夜。將混合物冷卻至室溫，接著用氮氣真空吹掃三次且用MTBE (200 mL)及飽和碳酸氫鹽(100 mL)稀釋。分離各層，且用飽和碳酸氫鹽(4 x 100 mL)洗滌有機層。添加鹽水(100 mL)且分離各層。用MgSO ₄乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：0-10% EtOAc:庚烷)純化，得到呈白色結晶固體狀之(2S,4S,6S)-2'-氯-2-乙炔基-6-甲基-1-(2,2,2-三氟乙醯基)螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]哌喃]-4'-酮 S55(2.67 g，52%)。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.19 (s, 1H), 5.26 (d, J = 21.5 Hz, 1H), 4.38 (tt, J = 11.1, 5.8 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 1.2 Hz, 2H), 2.77 (dd, J = 15.2, 8.3 Hz, 1H), 2.65 - 2.45 (m, 3H), 2.43 - 2.27 (m, 1H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。 化合物 222 (2'S,4S,6'S,7S)-2- 氯 -2'- 乙炔基 -6'- 甲基 - 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-4- 醇 (222)

步驟 1. 合成 1-[(2'S,4S,6'S,7S)-2- 氯 -2'- 乙炔基 -4- 羟基 -6'- 甲基 - 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙酮 (C117)

向N-[(1R,2R)-2-胺基-1,2-二苯基-乙基]-4-甲基-苯磺醯胺(80 mg，0.2183 mmol)於MeCN (15 mL)中之溶液中添加二氯(五甲基環戊二烯基)銠(III)二聚體(65 mg，0.1035 mmol)。在室溫下攪拌混合物5分鐘，接著添加5:2甲酸-三乙胺複合物(3 mL，7.144 mmol)。5分鐘後，將混合物冷卻至0℃，且添加含(2S,4S,6S)-2'-氯-2-乙炔基-6-甲基-1-(2,2,2-三氟乙醯基)螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]哌喃]-4'-酮 S55(2670 mg，6.809 mmol)之MeCN (70 mL)。在0℃下攪拌混合物2小時，接著使其升溫至室溫且攪拌72小時。用乙酸乙酯(20 mL)稀釋混合物，接著用1 N HCl (20 mL)、飽和碳酸氫鈉(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌。用MgSO ₄乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：0-40% EtOAc:庚烷)純化，得到呈白色固體狀之1-[(2'S,4S,6'S,7S)-2-氯-2'-乙炔基-4-羥基-6'-甲基-螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-1'-基]-2,2,2-三氟-乙酮 C117(2.27 g，85%)。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 6.85 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.48 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 3.86 (qd, J = 12.5, 3.1 Hz, 2H), 2.75 - 2.46 (m, 3H), 2.37 (dd, J = 14.6, 6.8 Hz, 1H), 2.20 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。LCMS m/z 394.13 [M+1] ⁺ 步驟 2. 合成 (2'S,4S,6'S,7S)-2- 氯 -2'- 乙炔基 -6'- 甲基 - 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-4- 醇 (222)

向1-[(2'S,4S,6'S,7S)-2-氯-2'-乙炔基-4-羥基-6'-甲基-螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-1'-基]-2,2,2-三氟-乙酮 C117(1.5 g，3.809 mmol)於MeOH (7.5 mL)中之溶液中添加NaOH (4 mL，6 M，24.00 mmol)。在室溫下攪拌混合物15分鐘，接著過濾且再用水沖洗並濃縮，得到呈白色固體狀之(2'S,4S,6'S,7S)-2-氯-2'-乙炔基-6'-甲基-螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-4-醇 222(1.07 g，88%)。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 6.84 (s, 1H), 4.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.04 - 3.80 (m, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.21 (dd, J = 11.4, 5.7 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 1H), 1.74 - 1.63 (m, 1H), 1.45 (dd, J = 13.4, 11.3 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z298.07 [M+1] ⁺。 化合物 223 (2'S,6'S,7S)-2- 氯 -2'- 乙炔基 -4,4- 二氟 -6'- 甲基 - 螺 [5H- 噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ] (223)

步驟 1. 合成 1-[(2'S,6'S,7S)-2- 氯 -2'- 乙炔基 -4,4- 二氟 -6'- 甲基 - 螺 [5H- 噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙酮 (C118)

將(2S,4S,6S)-2'-氯-2-乙炔基-6-甲基-1-(2,2,2-三氟乙醯基)螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]哌喃]-4'-酮 S55(1690 mg，4.314 mmol)於DAST (5 mL，37.84 mmol)中之混合物加熱至40℃且攪拌隔夜。添加另一份DAST (5 mL，37.84 mmol)，且將反應物加熱至40℃持續36小時。將混合物冷卻至室溫且逐滴添加至維持於0℃之飽和碳酸氫鈉之攪拌溶液(25 mL)中。用DCM (25 mL)稀釋混合物且分離各層。再用DCM (25 mL)萃取水層，且用MgSO ₄乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：0-40% ETOAc:庚烷)純化，得到呈橙色油狀之1-[(2'S,6'S,7S)-2-氯-2'-乙炔基-4,4-二氟-6'-甲基-螺[5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-1'-基]-2,2,2-三氟-乙酮 C118(1.34 g，73%)。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 6.99 (s, 1H), 5.29 (d, J = 44.5 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 2.70 (dd, J = 15.2, 8.3 Hz, 1H), 2.60 (s, 1H), 2.50 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.32 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z414.07 [M+1] ⁺ 步驟 2. 合成 (2'S,6'S,7S)-2- 氯 -2'- 乙炔基 -4,4- 二氟 -6'- 甲基 - 螺 [5H- 噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ] (223)

向1-[(2'S,6'S,7S)-2-氯-2'-乙炔基-4,4-二氟-6'-甲基-螺[5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-1'-基]-2,2,2-三氟-乙酮 C118(1.36 g，3.287 mmol)於MeOH (25 mL)中之混合物中添加NaOH (2.5 mL，6 M，15.00 mmol)。將反應物加熱至50℃持續1小時。將混合物冷卻至室溫且用TBME (30 mL)及水(30 mL)稀釋。用鹽水(50 mL)洗滌有機層且用MgSO ₄乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：0-10% MeOH:DCM)純化，得到呈棕色油狀之(2'S,6'S,7S)-2-氯-2'-乙炔基-4,4-二氟-6'-甲基-螺[5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶] 223(970 mg，84%)。 ¹H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 7.07 (s, 1H), 4.10 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 3.85 (dd, J = 11.7, 3.0 Hz, 1H), 3.12 - 2.97 (m, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.30 (dt, J = 13.8, 2.9 Hz, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 1.76 (dd, J = 13.7, 11.8 Hz, 1H), 1.44 - 1.30 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。LCMS m/z317.99 [M+1] ⁺ C120 之製備 N- 重氮胺磺醯氟

合成 N- 重氮胺磺醯氟 (C120)

向冷卻至0℃之NaN ₃(1.95 g，30.00 mmol)於水(60 mL)中之混合物中添加MTBE (60 mL)，繼而添加2,3-二甲基咪唑-3-鎓-1-磺醯氟(三氟甲烷磺酸鹽) (11.8 g，35.95 mmol) C119之MeCN (3 mL)溶液。劇烈攪拌10分鐘後，分離各層30分鐘，且移除有機層，通過相分離器且置放於錐形瓶中並陳化隔夜。此時，用移液管移除在燒瓶底部形成之紅色溶液，且用DMSO (60 mL)稀釋有機層。觀察到雙相混合物。添加乙腈(約25 mL)直至觀察到均勻混合物。最終總體積約為150 mL。此反應混合物未經純化或表徵即用於後續疊氮化物形成。基於文獻先例 ^x估計產率約為活性試劑之90%。基於此，估計濃度約為0.18 M。 化合物 224 (2'S,4S,6'S,7S)-2- 氯 -2'-[1-[[4-( 羥甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 三唑 -4- 基 ]-6'- 甲基 - 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-4- 醇 (224)

步驟 1. 合成 [4-( 疊氮甲基 ) 苯基 ] 甲醇 (C123)

向[4-(胺基甲基)苯基]甲醇 C121及KHCO ₃水溶液(400 µL，3 M)之混合物中添加N-重氮胺磺醯氟 C120(1.7 mL，0.18 M)之MTBE/DMSO/MeCN溶液，且在室溫下攪拌反應物2小時。此時，基於文獻先例 ^x假設反應完成且未進一步表徵，且[4-(疊氮甲基)苯基]甲醇 C123直接用於下一步中。步驟 2. 合成 (2'S,4S,6'S,7S)-2- 氯 -2'-[1-[[4-( 羥甲基 ) 苯基 ] 甲基 ] 三唑 -4- 基 ]-6'- 甲基 - 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-4- 醇 (224)

在持續快速攪拌下，將步驟1中形成之約三分之一雙相懸浮液(700 µL)添加至(2'S,4S,6'S,7S)-2-氯-2'-乙炔基-6'-甲基- 螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-4-醇 222於DMSO (0.1 mL)中之溶液中，添加350 µL pH 5緩衝水溶液(抗壞血酸鈉(350 µL，0.125 M):磷酸二鈉:檸檬酸1:4:2，0.125 M，基於抗壞血酸鈉)及100 µL CuSO ₄水溶液(100 µL，0.035 M):3-[4-[[雙[[1-(3-羥丙基)三唑-4-基]甲基]胺基]甲基]三唑-1-基]丙-1-醇1:1，且在50℃下攪拌混合物隔夜。此時，將反應物冷卻至室溫，接著在真空中乾燥以移除高揮發性溶劑。接著使所得溶液或懸浮液通過濾膜以藉由反相HPLC純化。(方法：Waters XSelect CSH C18 OBD製備型管柱；19 x 100 mm，5微米；梯度：乙腈/含10 mM氫氧化銨之水。) 匯集含產物之級分且濃縮，得到呈黃色固體狀之(2'S,4S,6'S,7S)-2-氯-2'-[1-[[4-(羥甲基)苯基]甲基]三唑-4-基]-6'-甲基-螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-4-醇 224(3.5 mg，21%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.97 (s, 1H), 7.30 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 6.96 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.39 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.38 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 11.9, 4.2 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 11.7, 5.1 Hz, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.27 (s, 1H), 2.17 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.54 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.23 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.00 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z 461.12 [M+1] ⁺ 化合物 225 (4-((4-((2S,4S,6S)-2'- 氯 -4',4'- 二氟 -2- 甲基 -4',5'- 二氫螺 [ 哌啶 -4,7'- 噻吩并 [2,3-c] 哌喃 ]-6- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 甲醇 (225)

步驟 1. 合成 [4-( 疊氮甲基 ) 苯基 ] 甲醇 (C123)

向[4-(胺基甲基)苯基]甲醇 C121及KHCO ₃水溶液(400 µL，3 M)之混合物中添加N-重氮胺磺醯氟 C120(1.7 mL，0.18 M)之MTBE/DMSO/MeCN溶液，且在室溫下攪拌反應物2小時。此時，基於文獻先例 ^x假設反應完成且未進一步表徵，且[4-(疊氮甲基)苯基]甲醇 C123直接用於下一步中。步驟 2. 合成 (4-((4-((2S,4S,6S)-2'- 氯 -4',4'- 二氟 -2- 甲基 -4',5'- 二氫螺 [ 哌啶 -4,7'- 噻吩并 [2,3-c] 哌喃 ]-6- 基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 甲醇 (225)

在持續快速攪拌下，將步驟1中形成之約三分之一雙相懸浮液(700 µL)添加至(2'S,6'S,7S)-2-氯-2'-乙炔基-4,4-二氟-6'-甲基-螺[5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶] 223於DMSO (0.1 mL)中之溶液中，添加350 µL pH 5緩衝水溶液(抗壞血酸鈉(350 µL，0.125 M):磷酸二鈉:檸檬酸1:4:2，0.125 M，基於抗壞血酸鈉)及100 µL CuSO ₄水溶液(100 µL，0.035 M):3-[4-[[雙[[1-(3-羥丙基)三唑-4-基]甲基]胺基]甲基]三唑-1-基]丙-1-醇1:1，且在50℃下攪拌混合物隔夜。此時，將反應物冷卻至室溫，接著在真空中乾燥以移除高揮發性溶劑。接著使所得溶液或懸浮液通過濾膜以藉由反相HPLC純化。(方法：Waters XSelect CSH C18 OBD製備型管柱；19 x 100 mm，5微米；梯度：乙腈/含10 mM氫氧化銨之水。) 匯集含產物之級分且濃縮，得到呈黃色固體狀之(4-((4-((2S,4S,6S)-2'-氯-4',4'-二氟-2-甲基-4',5'-二氫螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]哌喃]-6-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)甲醇 225(3.5 mg，21%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.29 (d, J = 2.3 Hz, 4H), 5.52 (s, 2H), 5.20 (s, 1H), 4.47 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.33 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.66 (dd, J = 13.5, 11.7 Hz, 1H), 1.30 (dd, J = 13.6, 11.3 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LCMS m/z 481.12 [M+1] ⁺ 化合物 226-371

遵循針對化合物224及225所述之方法製備呈母體或三氟乙酸鹽形式之化合物226-371 (見表 11)。使用 222或 223及適當胺，其中胺原位轉化為疊氮化物以環加成至所需三唑。表 11. 化合物 226-371 之製備方法、結構及物理化學數據

產物	*起始物質及胺*	*NMR* *、LCMS*
化合物226	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.40 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.43 - 4.34 (m, 2H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 11.3, 2.5 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.8, 4.3 Hz, 2H), 3.64 (dd, J = 11.9, 5.2 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.25 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.58 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.31 - 1.20 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z 429.15 (M+1) ⁺
化合物227	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.41 - 4.23 (m, 3H), 4.11 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.8, 4.2 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 11.9, 5.2 Hz, 2H), 3.29 (s, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.28 (s, 1H), 2.18 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.57 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 10.2 Hz, 3H), 1.31 - 1.12 (m, 2H), 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z 439.17 (M+1) ⁺
化合物228	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.44 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.43 - 4.36 (m, 1H), 4.12 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.8, 4.3 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 11.8, 5.2 Hz, 1H), 3.15 - 3.06 (m, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.28 (s, 1H), 2.22 (dt, J = 20.0, 9.8 Hz, 3H), 2.06 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.58 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.30 - 1.20 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z 461.12 (M+1) ⁺
化合物229	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.46 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.39 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.8, 4.3 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.64 (dd, J = 11.8, 5.3 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 5.9, 3.5 Hz, 2H), 3.40 (dd, J = 5.7, 3.6 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.10 (s, 1H), 2.24 (s, 1H), 2.17 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.56 (dd, J = 13.4, 11.6 Hz, 1H), 1.30 - 1.20 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LCMS m/z 443.15 (M+1) ⁺
化合物230	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.40 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 11.8, 4.3 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 11.7, 5.4 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.21 (s, 0H), 3.10 (s, 1H), 2.28 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 2.19 (s, 1H), 2.16 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.56 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.29 - 1.16 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.94 (dd, J = 6.9, 1.5 Hz, 6H)。LCMS m/z 454.17 (M+1) ⁺
化合物231	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.42 (s, 1H), 4.39 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.9, 4.2 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 11.8, 5.2 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.09 (s, 1H), 2.33 (s, 1H), 2.21 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.63 - 1.52 (m, 1H), 1.31 - 1.16 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LCMS m/z 509.12 (M+1) ⁺

化合物232	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.3, 6.9 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.90 (s, 2H), 4.37 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 11.9, 4.2 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 11.9, 5.2 Hz, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.24 (s, 1H), 2.15 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.58 - 1.47 (m, 1H), 1.22 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 0.98 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z 471.14 (M+1) ⁺
化合物233	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.40 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.13 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.8, 4.2 Hz, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.11 (s, 2H), 2.26 (s, 1H), 2.21 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.65 - 1.52 (m, 1H), 1.27 (dd, J = 13.5, 11.3 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.76 - 0.63 (m, 3H)。LCMS m/z 411.14 (M+1) ⁺
化合物234	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.55 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.25 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 5.41 (s, 1H), 4.39 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.8, 4.3 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 11.9, 5.2 Hz, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.29 (s, 1H), 2.20 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.25 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。LCMS m/z 472.14 (M+1) ⁺
化合物235	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 6.95 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.65 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.43 - 4.36 (m, 1H), 4.09 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 11.9, 4.2 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 11.8, 5.3 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.08 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.14 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.54 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.24 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z 474.21 (M+1) ⁺
化合物236	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.42 (s, 1H), 4.39 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.8, 4.2 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 11.8, 5.3 Hz, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.31 (s, 1H), 2.19 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 1H), 1.24 (dd, J = 13.3, 11.4 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z 457.15 (M+1) ⁺
化合物237	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.38 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 11.7, 4.2 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 11.9, 5.2 Hz, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.28 (s, 1H), 2.17 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.04 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.55 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z 450.19 (M+1) ⁺
化合物238	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1H), 7.99 - 7.89 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 5.42 (s, 1H), 4.39 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.9, 4.2 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 11.8, 5.1 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.09 (s, 1H), 2.30 (s, 1H), 2.19 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 1H), 1.29 - 1.16 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z 509.12 (M+1) ⁺
化合物239	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.37 (s, 3H), 4.40 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.9, 4.2 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 11.9, 5.3 Hz, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 4H), 3.10 (s, 1H), 2.24 (s, 1H), 2.19 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.58 (s, 4H), 1.45 (s, 2H), 1.31 - 1.16 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z 466.18 (M+1) ⁺
化合物240	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.39 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.12 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.8, 4.2 Hz, 1H), 3.64 (dt, J = 12.2, 4.7 Hz, 3H), 3.54 (td, J = 7.9, 7.5, 3.6 Hz, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.10 (s, 1H), 2.29 (s, 1H), 2.19 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.62 - 1.51 (m, 1H), 1.38 - 1.21 (m, 5H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z 469.20 (M+1) ⁺
化合物241	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 7.26 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 7.00 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.67 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.39 (s, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 3.92 (dd, J = 11.9, 4.2 Hz, 1H), 3.68 - 3.61 (m, 1H), 3.61 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.09 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.52 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.23 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LCMS m/z 424.20 (M+1) ⁺
化合物242	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.28 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.8, 4.2 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 11.8, 5.2 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.29 (s, 1H), 2.19 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.57 (dd, J = 13.3, 11.7 Hz, 1H), 1.31 - 1.16 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.61 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 0.48 (t, J = 2.9 Hz, 2H)。LCMS m/z 425.18 (M+1) ⁺
化合物243	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 1H), 8.07 - 7.95 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 6.07 (s, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.37 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 11.9, 4.2 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 11.9, 5.3 Hz, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.27 (s, 1H), 2.15 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.57 - 1.46 (m, 1H), 1.27 - 1.16 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LCMS m/z 472.18 (M+1) ⁺
化合物244	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.39 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.9, 4.2 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.64 (dd, J = 11.9, 5.3 Hz, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.23 (s, 1H), 2.18 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.63 - 1.50 (m, 1H), 1.30 - 1.20 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LCMS m/z 385.17 (M+1) ⁺
化合物245	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (s, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.41 (s, 1H), 4.38 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 11.8, 4.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.63 (dd, J = 11.8, 5.2 Hz, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.28 (s, 1H), 2.17 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.54 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.28 - 1.16 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z 479.18 (M+1) ⁺
化合物246	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.90 (s, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.23 - 4.08 (m, 2H), 3.93 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.64 (dd, J = 11.8, 5.3 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.24 (s, 1H), 2.19 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.63 - 1.52 (m, 1H), 1.31 - 1.16 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LCMS m/z 415.15 (M+1) ⁺
化合物247	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.39 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.12 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.9, 4.2 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 11.8, 5.2 Hz, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.26 (s, 1H), 2.20 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.62 - 1.51 (m, 1H), 1.26 (dd, J = 13.3, 11.1 Hz, 1H), 1.08 - 1.00 (m, 8H)。LCMS m/z 413.17 (M+1) ⁺
化合物248	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.87 (s, 2H), 5.41 (s, 1H), 4.38 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 11.8, 4.3 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 11.9, 5.2 Hz, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.29 (s, 1H), 2.17 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.54 (dd, J = 13.3, 11.6 Hz, 1H), 1.29 - 1.16 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LCMS m/z 438.14 (M+1) ⁺
化合物249	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 6.98 - 6.85 (m, 4H), 5.47 (s, 2H), 4.38 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 11.7, 4.2 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 11.9, 5.2 Hz, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.25 (s, 1H), 2.17 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.58 - 1.48 (m, 1H), 1.22 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.00 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LCMS m/z 487.21 (M+1) ⁺
化合物250	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.45 (d, J = 20.5 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.9, 4.2 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 11.9, 5.2 Hz, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.73 (h, J = 7.7 Hz, 1H), 2.27 (s, 1H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 2.05 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.97 (qd, J = 7.3, 6.7, 4.4 Hz, 2H), 1.90 - 1.70 (m, 4H), 1.57 (dd, J = 14.3, 10.7 Hz, 1H), 1.26 (dd, J = 13.3, 11.1 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z 409.19 (M+1) ⁺
化合物251	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.98 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.59 - 5.45 (m, 1H), 4.35 (d, J = 34.4 Hz, 4H), 4.13 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.51 (s, 7H), 2.23 (d, J = 12.7 Hz, 4H), 2.05 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.58 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.27 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z 463.19 (M+1) ⁺
化合物252	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 4H), 4.11 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 4.0 Hz, 0H), 3.13 - 3.07 (m, 1H), 2.17 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.65 - 1.53 (m, 1H), 1.27 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.12 (s, 6H), 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z 427.21 (M+1) ⁺

化合物253	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.50 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.12 (dd, J = 11.7, 2.5 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.9, 4.1 Hz, 1H), 3.09 (dt, J = 9.0, 4.0 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 13.2, 2.8 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.64 - 1.51 (m, 1H), 1.35 - 1.21 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z 456.15 (M+1) ⁺
化合物254	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.47 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.52 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.12 (dd, J = 11.7, 2.6 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 12.0, 4.1 Hz, 1H), 3.10 (q, J = 5.7, 4.2 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.32 - 2.10 (m, 4H), 2.03 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.68 (s, 1H), 1.58 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.42 (ddd, J = 10.5, 8.5, 4.1 Hz, 1H), 1.34 - 1.23 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z 452.18 (M+1) ⁺
化合物255	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.53 (s, 1H), 4.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 11.7, 2.5 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.9, 4.1 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.20 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.59 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.29 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 4H)。LCMS m/z 380.12 (M+1) ⁺

化合物256	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.39 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 13.6, 6.0 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 13.4, 7.8 Hz, 2H), 3.93 (dd, J = 11.9, 4.1 Hz, 1H), 3.26 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.33 (s, 1H), 2.19 (dt, J = 13.6, 2.6 Hz, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.58 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.28 (dd, J = 13.4, 11.2 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS m/z 413.17 (M+1) ⁺
化合物257	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.46 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.39 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.9, 4.2 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.64 (dd, J = 11.9, 5.2 Hz, 1H), 3.47 - 3.39 (m, 2H), 3.09 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.26 (s, 1H), 2.18 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.57 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.26 (dd, J = 13.4, 11.3 Hz, 1H), 1.10 - 1.00 (m, 6H)。LCMS m/z 413.17 (M+1) ⁺
化合物258	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.43 (dt, J = 12.7, 6.3 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.25 (ddd, J = 13.7, 6.8, 2.3 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.9, 4.2 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 11.8, 5.3 Hz, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.53 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 2.24 (s, 1H), 2.16 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.54 (td, J = 13.0, 5.2 Hz, 1H), 1.23 (q, J = 12.3 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS m/z 440.21 (M+1) ⁺
化合物259	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.76 - 6.70 (m, 2H), 5.38 (s, 3H), 4.38 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 11.8, 4.2 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 11.9, 5.2 Hz, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.26 (s, 1H), 2.17 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.60 - 1.48 (m, 1H), 1.23 (dd, J = 13.4, 11.2 Hz, 1H), 1.00 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z 447.17 (M+1) ⁺
化合物260	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.74 (s, 3H), 6.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.52 (dd, J = 13.9, 4.1 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.18 (s, 1H), 4.12 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.97 - 3.84 (m, 2H), 3.64 (dd, J = 11.9, 5.2 Hz, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.23 (s, 1H), 2.17 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.57 (s, 1H), 1.30 - 1.16 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z 505.19 (M+1) ⁺
化合物261	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.19 (ddt, J = 17.6, 10.0, 4.5 Hz, 3H), 6.97 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.47 - 4.37 (m, 2H), 4.37 - 4.27 (m, 1H), 4.13 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.9, 4.2 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 11.8, 5.3 Hz, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.31 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.24 (s, 1H), 2.18 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.57 (td, J = 12.4, 6.6 Hz, 1H), 1.31 - 1.16 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z 475.20 (M+1) ⁺
化合物262	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.75 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.39 (s, 1H), 4.08 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 11.8, 4.3 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 11.8, 5.2 Hz, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.08 (s, 1H), 2.23 (s, 1H), 2.14 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.58 - 1.48 (m, 1H), 1.29 - 1.19 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LCMS m/z 447.17 (M+1) ⁺
化合物263	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 5H), 8.27 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.52 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.73 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 12.1, 4.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.32 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.19 (t, J = 13.8 Hz, 1H), 1.82 (t, J = 13.4 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z 413.12 (M+1) ⁺
化合物264	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.53 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.44 (td, J = 8.0, 7.3, 3.1 Hz, 3H), 3.99 (dd, J = 12.2, 4.0 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 12.1, 4.9 Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.26 (s, 2H), 2.45 (s, 1H), 2.33 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.21 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 1.94 (dt, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 1.83 (dd, J = 14.3, 12.3 Hz, 1H), 1.58 (dq, J = 14.0, 7.4 Hz, 1H), 1.51 - 1.41 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。LCMS m/z 427.16 (M+1) ⁺
化合物265	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 8.92 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.02 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.70 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.42 (s, 1H), 3.99 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 12.1, 4.9 Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 3.18 - 3.03 (m, 2H), 3.02 - 2.85 (m, 2H), 2.46 (s, 1H), 2.33 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 2.15 (s, 1H), 1.84 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。LCMS m/z 473.13 (M+1) ⁺
化合物266	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.55 (s, 2H), 5.50 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.56 (dt, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 12.0, 3.9 Hz, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.69 (dd, J = 12.1, 4.8 Hz, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.46 (td, J = 11.8, 10.7, 2.7 Hz, 2H), 2.30 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.17 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.81 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 1.54 (dtd, J = 13.2, 9.0, 4.0 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。LCMS m/z 531.19 (M+1) ⁺
化合物267	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.03 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.69 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.33 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.99 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.71 (dd, J = 12.0, 4.9 Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.24 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.45 (s, 1H), 2.33 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 1.84 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.28 - 1.17 (m, 1H)。LCMS m/z 439.22 (M+1) ⁺
化合物268	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 8.91 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.88 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.52 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 4H), 3.98 (dd, J = 12.1, 4.0 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 12.0, 4.9 Hz, 1H), 3.61 (s, 1H), 2.45 (s, 1H), 2.31 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 1.83 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z 489.16 (M+1) ⁺

化合物269	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.69 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 3.99 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 3.82 - 3.65 (m, 2H), 3.68 - 3.63 (m, 1H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 3.45 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 2.72 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 2.45 (s, 1H), 2.33 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 1.99 - 1.78 (m, 2H), 1.61 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。LCMS m/z 425.18 (M+1) ⁺
化合物270	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.53 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.42 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.00 (dd, J = 12.1, 4.0 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 12.0, 4.9 Hz, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.03 (s, 2H), 2.47 (s, 1H), 2.33 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.21 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 1.84 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.73 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 0.54 (t, J = 3.0 Hz, 2H)。LCMS m/z 439.17 (M+1) ⁺
化合物271	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.51 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.69 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.41 (s, 1H), 3.98 (dd, J = 12.0, 3.9 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 12.0, 4.7 Hz, 1H), 3.62 (s, 1H), 2.45 (s, 1H), 2.31 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.19 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 1.82 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。LCMS m/z 461.16 (M+1) ⁺
化合物272	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.02 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.71 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.9, 4.8 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.45 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.20 (t, J = 13.7 Hz, 1H), 1.83 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。LCMS m/z 436.19 (M+1) ⁺
化合物273	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.69 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.99 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 9.7 Hz, 3H), 3.65 (s, 1H), 3.27 (td, J = 11.0, 2.7 Hz, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.45 (s, 1H), 2.33 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.21 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.80 (s, 1H), 1.67 (ddq, J = 20.7, 13.9, 6.9 Hz, 2H), 1.53 (s, 1H), 1.41 (s, 2H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 12.3 Hz, 1H)。LCMS m/z 453.17 (M+1) ⁺
化合物274	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.82 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.66 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 4.46 (dt, J = 17.9, 5.3 Hz, 3H), 4.19 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 11.9, 4.2 Hz, 1H), 3.68 (td, J = 13.7, 13.0, 6.5 Hz, 1H), 2.34 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.27 (s, 1H), 2.15 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.82 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z 449.20 (M+1) ⁺
化合物275	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (s, 1H), 9.29 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.60 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.5, 2.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.68 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 1H), 2.45 (s, 1H), 2.31 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.18 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 1.82 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。LCMS m/z 448.16 (M+1) ⁺
化合物276	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.69 - 8.60 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.88 (s, 2H), 5.52 (s, 1H), 4.72 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 12.0, 4.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.32 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。LCMS m/z 433.17 (M+1) ⁺

化合物277	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 8.72 (s, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.02 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.50 (s, 1H), 4.69 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.45 (s, 1H), 2.31 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 1.82 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z 447.17 (M+1) ⁺
化合物278	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 1H), 8.88 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.29 (dt, J = 10.8, 8.3 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.95 - 6.86 (m, 3H), 5.61 (s, 2H), 5.51 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.98 (dd, J = 12.0, 3.9 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 12.0, 4.8 Hz, 1H), 3.62 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.31 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.20 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 1.82 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z 461.16 (M+1) ⁺
化合物279	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 9.30 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.78 - 6.70 (m, 3H), 5.55 (s, 2H), 4.69 (s, 1H), 4.41 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 12.0, 3.9 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 12.1, 4.8 Hz, 1H), 3.62 (s, 1H), 2.45 (s, 1H), 2.31 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。LCMS m/z 447.17 (M+1) ⁺
化合物280	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 9.23 (dd, J = 5.1, 1.7 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 8.4, 4.9 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.55 (s, 1H), 4.73 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 12.1, 4.1 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 12.0, 4.9 Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.32 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.22 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 1.84 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。LCMS m/z 433.13 (M+1) ⁺
化合物281	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 8.92 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.24 (m, 5H), 7.05 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.71 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 4.62 - 4.46 (m, 2H), 4.43 (s, 1H), 4.00 (dd, J = 12.1, 4.0 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 12.0, 4.9 Hz, 1H), 3.63 (s, 1H), 2.44 (s, 1H), 2.33 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.21 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 1.84 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。LCMS m/z 461.16 (M+1) ⁺
化合物282	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 8.93 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.03 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.70 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.42 (s, 1H), 3.99 (dd, J = 12.1, 3.9 Hz, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 3H), 3.63 (s, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.45 (s, 1H), 2.32 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.21 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 1.84 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z 399.17 (M+1) ⁺
化合物283	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 8.97 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.66 - 6.32 (m, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.04 (td, J = 16.1, 3.0 Hz, 2H), 4.75 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.00 (dd, J = 12.1, 4.0 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 12.1, 4.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.33 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.23 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 1.85 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z 405.13 (M+1) ⁺
化合物284	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 8.91 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.70 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 2H), 4.29 (dd, J = 13.9, 7.1 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 12.1, 4.0 Hz, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 2H), 3.64 (s, 1H), 2.45 (s, 1H), 2.33 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.22 (td, J = 14.1, 13.5, 4.6 Hz, 1H), 1.84 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 1.39 - 1.21 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。LCMS m/z 413.17 (M+1) ⁺

化合物285	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.65 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.97 (dd, J = 11.9, 3.9 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.44 (s, 1H), 2.30 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.16 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 1.81 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.5 Hz, 4H)。LCMS m/z 449.20 (M+1) ⁺
化合物286	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.73 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 4.42 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 12.2, 4.0 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.9, 4.9 Hz, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.19 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.45 (s, 1H), 2.33 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.22 (dd, J = 14.5, 12.7 Hz, 1H), 1.84 (dd, J = 14.4, 12.2 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z 394.16 (M+1) ⁺
化合物287	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 8.93 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.70 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 4.52 - 4.39 (m, 3H), 4.11 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 12.0, 5.0 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 10.1, 5.4 Hz, 1H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.44 (s, 1H), 2.35 (dd, J = 16.6, 9.3 Hz, 2H), 2.22 (td, J = 13.7, 5.0 Hz, 1H), 2.09 (dd, J = 16.6, 6.2 Hz, 1H), 1.84 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.03 (dd, J = 6.8, 4.7 Hz, 6H)。LCMS m/z 480.22 (M+1) ⁺
化合物288	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.69 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 12.1, 4.8 Hz, 1H), 3.09 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.72 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.49 - 2.35 (m, 1H), 2.32 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z 412.17 (M+1) ⁺
化合物289	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.42 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 12.1, 4.0 Hz, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 3H), 3.54 - 3.47 (m, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.33 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 1.85 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.50 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。LCMS m/z 457.19 (M+1) ⁺

化合物290	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.67 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.09 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.98 (dd, J = 11.9, 3.9 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 12.1, 4.8 Hz, 1H), 3.61 (s, 1H), 2.44 (s, 1H), 2.31 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.20 (dd, J = 14.4, 12.7 Hz, 1H), 1.83 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。LCMS m/z 449.15 (M+1) ⁺
化合物291	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.26 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.50 (s, 1H), 4.70 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.99 (dd, J = 12.1, 3.9 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 12.0, 4.8 Hz, 1H), 3.62 (s, 1H), 2.45 (s, 1H), 2.32 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.20 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 1.83 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z 422.11 (M+1) ⁺
化合物292	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.85 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.72 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 12.1, 4.0 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 12.1, 4.8 Hz, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.32 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 1.83 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。LCMS m/z 432.13 (M+1) ⁺
化合物293	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.83 (dt, J = 11.2, 2.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.51 (s, 1H), 4.70 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.99 (dd, J = 12.1, 4.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 12.0, 4.8 Hz, 1H), 3.63 (s, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.31 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 1.83 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z 479.18 (M+1) ⁺
化合物294	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.71 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 12.1, 4.8 Hz, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.20 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 1.83 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z 446.17 (M+1) ⁺
化合物295	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 2H), 5.56 (s, 2H), 4.68 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 12.1, 3.9 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 12.0, 4.7 Hz, 1H), 2.44 (s, 1H), 2.30 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.18 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 1.82 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。LCMS m/z 461.16 (M+1) ⁺
化合物296	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.26 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.73 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 3.80 - 3.67 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.54 - 2.45 (m, 1H), 2.33 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.85 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。LCMS m/z 446.17 (M+1) ⁺
化合物297	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.73 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 12.0, 4.1 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 12.1, 4.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.46 (s, 1H), 2.32 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.84 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。LCMS m/z 450.19 (M+1) ⁺

化合物298	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.13 - 8.04 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.84 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 5.52 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.99 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 12.0, 4.8 Hz, 1H), 3.63 (s, 1H), 2.45 (s, 1H), 2.31 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.20 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 1.83 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。LCMS m/z 468.16 (M+1) ⁺
化合物299	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.02 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.68 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.44 (dd, J = 10.8, 7.0 Hz, 3H), 3.99 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 12.0, 4.9 Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.25 (q, J = 5.9, 5.4 Hz, 1H), 2.45 (s, 1H), 2.33 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 1.93 (dq, J = 13.7, 7.4 Hz, 1H), 1.83 (dd, J = 14.5, 12.2 Hz, 1H), 1.58 (dq, J = 14.2, 7.4 Hz, 1H), 1.47 (dt, J = 13.1, 6.4 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.86 (dd, J = 11.0, 6.7 Hz, 3H)。LCMS m/z 427.21 (M+1) ⁺

化合物300	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.44 (dd, J = 13.8, 3.5 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 2H), 3.93 (dd, J = 11.8, 4.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.64 (dd, J = 11.8, 5.3 Hz, 1H), 3.29 (s, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.24 (s, 1H), 2.19 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.58 (dd, J = 13.3, 11.7 Hz, 1H), 1.30 - 1.16 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LCMS m/z 415.15 (M+1) ⁺
化合物301	222 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1H), 7.24 - 7.07 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.74 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.39 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.9, 4.2 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 11.8, 5.2 Hz, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.26 (s, 1H), 2.17 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.56 (dd, J = 13.4, 11.7 Hz, 1H), 1.25 (dd, J = 13.3, 11.2 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LCMS m/z 479.18 (M+1) ⁺
化合物302	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 6.77 - 6.70 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.21 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 4.10 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.32 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.66 (dd, J = 13.5, 11.7 Hz, 1H), 1.36 - 1.21 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LCMS m/z 467.13 (M+1) ⁺
化合物303	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.15 (td, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 10.2, 6.3 Hz, 3H), 5.55 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 13.7, 3.9 Hz, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 3H), 4.17 - 4.10 (m, 1H), 3.88 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.07 (s, 1H), 2.30 (s, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.13 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.69 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.32 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LCMS m/z 525.23 (M+1) ⁺
化合物304	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 3H), 5.65 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.44 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.38 - 4.11 (m, 4H), 3.08 (s, 1H), 2.32 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.14 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 1H), 1.33 (s, 1H), 1.04 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z 495.16 (M+1) ⁺
化合物305	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.76 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 4.10 (dd, J = 11.7, 2.5 Hz, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 2.12 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.66 (dd, J = 13.6, 11.6 Hz, 1H), 1.32 (dd, J = 13.7, 11.2 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z 467.17 (M+1) ⁺

化合物306	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.53 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.35 (td, J = 7.9, 7.3, 2.7 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.25 (td, J = 5.6, 1.6 Hz, 2H), 3.09 (s, 1H), 2.35 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.14 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.91 (dq, J = 13.5, 7.5 Hz, 1H), 1.72 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 1.62 - 1.30 (m, 3H), 1.05 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。LCMS m/z 447.12 (M+1) ⁺
化合物307	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.49 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 4.18 - 4.11 (m, 1H), 3.27 - 2.84 (m, 6H), 2.35 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.14 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.83 (q, J = 12.2, 10.7 Hz, 1H), 1.71 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.39 - 1.28 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LCMS m/z 493.13 (M+1) ⁺
化合物308	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 7.05 - 6.91 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.56 (td, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 4.11 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 3.83 (dt, J = 11.7, 4.4 Hz, 2H), 3.50 - 3.43 (m, 2H), 3.02 (d, J = 19.3 Hz, 1H), 2.32 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.94 (dd, J = 13.1, 3.8 Hz, 2H), 1.66 (dd, J = 13.5, 11.7 Hz, 1H), 1.54 (dtd, J = 12.9, 9.0, 4.0 Hz, 2H), 1.42 - 1.23 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LCMS m/z 551.20 (M+1) ⁺
化合物309	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 4H), 4.18 - 4.10 (m, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 2H), 3.24 (td, J = 11.7, 2.2 Hz, 2H), 3.08 (s, 1H), 2.34 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.04 (ddd, J = 11.5, 7.6, 4.0 Hz, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 1H), 1.39 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.36 - 1.25 (m, 1H), 1.24 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 1.20 (dd, J = 12.1, 4.4 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LCMS m/z 459.18 (M+1) ⁺
化合物310	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.86 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.32 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 2H), 4.26 (dd, J = 5.6, 2.9 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.33 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.70 (dd, J = 13.6, 11.6 Hz, 1H), 1.32 (dd, J = 13.6, 11.3 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z 509.16 (M+1) ⁺
化合物311	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.32 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 11.7, 2.5 Hz, 1H), 3.76 (td, J = 8.0, 5.5 Hz, 1H), 3.69 - 3.58 (m, 2H), 3.48 - 3.42 (m, 1H), 3.07 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.71 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.34 (dt, J = 13.9, 2.5 Hz, 1H), 2.13 (dd, J = 13.8, 2.7 Hz, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.70 (dd, J = 13.6, 11.6 Hz, 1H), 1.59 (dt, J = 13.1, 6.6 Hz, 1H), 1.33 (dd, J = 13.6, 11.3 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z 445.18 (M+1) ⁺
化合物312	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.27 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 11.7, 2.6 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.10 - 3.03 (m, 1H), 3.01 (s, 2H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.71 (dd, J = 13.5, 11.7 Hz, 1H), 1.34 (dd, J = 13.6, 11.2 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.70 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 0.51 (q, J = 4.1 Hz, 2H)。LCMS m/z 495.18 (M+1) ⁺
化合物313	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 3H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.23 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.33 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.73 - 1.62 (m, 1H), 1.37 - 1.26 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z 481.17 (M+1) ⁺
化合物314	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 11.7, 2.6 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 11.4, 4.0 Hz, 2H), 3.26 (td, J = 11.1, 2.9 Hz, 2H), 3.08 - 2.95 (m, 2H), 2.33 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.12 (dd, J = 13.7, 2.8 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.75 - 1.49 (m, 3H), 1.42 (s, 1H), 1.47 - 1.36 (m, 1H), 1.39 - 1.27 (m, 1H), 1.26 - 1.09 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z 473.22 (M+1) ⁺
化合物315	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.71 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.44 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 4.10 (dd, J = 11.7, 2.5 Hz, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.25 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.63 (dd, J = 13.5, 11.6 Hz, 1H), 1.36 - 1.21 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LCMS m/z 469.20 (M+1) ⁺
化合物316	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 9.5, 2.6 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.32 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.21 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.33 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.72 - 1.61 (m, 1H), 1.36 - 1.21 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LCMS m/z 468.16 (M+1) ⁺
化合物317	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 - 8.61 (m, 3H), 8.10 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.22 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.39 - 2.31 (m, 1H), 2.12 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.75 - 1.64 (m, 1H), 1.38 - 1.27 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LCMS m/z 453.17 (M+1) ⁺
化合物318	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.21 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 4.12 (dd, J = 11.7, 2.5 Hz, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.33 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.67 (dd, J = 13.5, 11.6 Hz, 1H), 1.30 (dd, J = 13.6, 11.2 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LCMS m/z 467.17 (M+1) ⁺
化合物319	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.29 (td, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 6.94 - 6.83 (m, 3H), 5.51 (s, 2H), 4.21 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 4.12 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.10 - 2.98 (m, 1H), 2.38 - 2.29 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.68 (dd, J = 13.5, 11.6 Hz, 1H), 1.32 (dd, J = 13.6, 11.3 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z 481.21 (M+1) ⁺
化合物320	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 - 6.64 (m, 3H), 5.45 (s, 2H), 4.22 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 4.12 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.34 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 1.68 (dd, J = 13.5, 11.6 Hz, 1H), 1.31 (dd, J = 13.5, 11.3 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LCMS m/z 467.17 (M+1) ⁺

化合物321	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 5.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.91 (s, 2H), 4.22 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 11.8, 2.6 Hz, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.35 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.12 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.71 (dd, J = 13.6, 11.6 Hz, 1H), 1.33 (dd, J = 13.6, 11.2 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z 453.13 (M+1) ⁺
化合物322	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 5H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 5.78 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 13.9, 4.0 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 13.8, 8.5 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 11.7, 2.5 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.36 - 2.27 (m, 1H), 2.14 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.69 (ddd, J = 13.5, 11.6, 5.6 Hz, 1H), 1.33 (dd, J = 13.8, 11.0 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z 481.21 (M+1) ⁺
化合物323	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.48 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 11.8, 2.5 Hz, 1H), 3.71 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.07 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.38 - 2.30 (m, 1H), 2.12 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.70 (dd, J = 13.5, 11.6 Hz, 1H), 1.33 (dd, J = 13.6, 11.3 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z 419.17 (M+1) ⁺
化合物324	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.62 - 6.27 (m, 1H), 4.91 (td, J = 15.7, 3.3 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 4.16 (dd, J = 11.7, 2.6 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.35 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.70 (dd, J = 13.5, 11.6 Hz, 1H), 1.33 (dd, J = 13.5, 11.3 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LCMS m/z 425.13 (M+1) ⁺
化合物325	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.00 (dd, J = 5.7, 1.9 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 10.3 Hz, 3H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 2.13 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.70 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.32 (dtq, J = 26.5, 13.4, 6.3 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。LCMS m/z 433.17 (M+1) ⁺
化合物326	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.21 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 4.09 (dd, J = 11.7, 2.5 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.10 - 2.99 (m, 1H), 2.31 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.10 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.65 (dd, J = 13.6, 11.6 Hz, 1H), 1.30 (dd, J = 13.6, 11.2 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z 469.20 (M+1) ⁺

化合物327	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.37 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 4.12 (td, J = 13.5, 13.0, 4.7 Hz, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.14 - 3.00 (m, 2H), 2.88 - 2.72 (m, 1H), 2.42 - 2.26 (m, 2H), 2.22 - 2.06 (m, 2H), 1.70 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.33 (dd, J = 13.6, 11.3 Hz, 1H), 1.07 - 0.99 (m, 9H)。LCMS m/z 500.22 (M+1) ⁺
化合物328	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.01 - 6.89 (m, 1H), 4.49 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 4.12 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.32 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.68 (dd, J = 13.5, 11.7 Hz, 1H), 1.32 (dd, J = 13.6, 11.3 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z 432.13 (M+1) ⁺
化合物329	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.65 (d, J = 21.8 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 11.6, 2.6 Hz, 1H), 3.74 (ddd, J = 11.5, 5.0, 2.5 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 10.9 Hz, 3H), 3.07 (s, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.12 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.90 - 1.63 (m, 3H), 1.49 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 1.34 (dd, J = 13.6, 11.3 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LCMS m/z 477.19 (M+1) ⁺

化合物330	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.21 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 4.09 (q, J = 7.4 Hz, 3H), 3.04 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.32 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 2.11 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.67 (dd, J = 13.6, 11.6 Hz, 1H), 1.42 - 1.21 (m, 4H), 1.01 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LCMS m/z 469.20 (M+1) ⁺
化合物331	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.22 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 4.12 (dd, J = 11.7, 2.5 Hz, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.41 - 2.27 (m, 1H), 2.11 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.68 (dd, J = 13.5, 11.6 Hz, 1H), 1.32 (dd, J = 13.6, 11.3 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LCMS m/z 442.16 (M+1) ⁺
化合物332	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.82 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.22 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 3.12 - 3.04 (m, 1H), 2.35 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.70 (dd, J = 13.5, 11.7 Hz, 1H), 1.33 (dd, J = 13.6, 11.2 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z 452.18 (M+1) ⁺

化合物333	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.81 (dt, J = 11.1, 2.3 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.72 - 6.62 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.22 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.05 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.34 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 2.11 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.68 (dd, J = 13.6, 11.7 Hz, 1H), 1.32 (dd, J = 13.5, 11.3 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LCMS m/z 499.18 (M+1) ⁺
化合物334	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.22 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 4.16 - 3.97 (m, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.34 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.11 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.69 (dd, J = 13.5, 11.7 Hz, 1H), 1.44 - 1.29 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z 466.22 (M+1) ⁺
化合物335	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.03 - 6.87 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 4.21 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 4.15 - 4.04 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.04 (s, 1H), 2.32 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.66 (dd, J = 13.6, 11.7 Hz, 1H), 1.30 (dd, J = 13.6, 11.3 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z 481.17 (M+1) ⁺

化合物336	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.00 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.22 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 4.19 - 4.04 (m, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.35 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.69 (dd, J = 13.5, 11.6 Hz, 1H), 1.32 (dd, J = 13.5, 11.3 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LCMS m/z 466.18 (M+1) ⁺
化合物337	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.22 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 11.7, 2.6 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.39 - 2.26 (m, 2H), 2.23 - 2.16 (m, 3H), 2.12 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 3H), 1.70 (dd, J = 13.6, 11.7 Hz, 1H), 1.32 (dd, J = 13.5, 11.2 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LCMS m/z 470.15 (M+1) ⁺
化合物338	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.53 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.35 (td, J = 7.7, 7.2, 2.2 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.25 (td, J = 5.8, 1.6 Hz, 2H), 3.08 (s, 1H), 2.34 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.91 (dt, J = 13.5, 6.9 Hz, 1H), 1.70 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.62 - 1.49 (m, 1H), 1.45 (dt, J = 13.7, 6.6 Hz, 1H), 1.39 - 1.23 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。LCMS m/z 447.21 (M+1) ⁺

化合物339	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.21 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.32 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.10 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.76 - 1.60 (m, 1H), 1.40 - 1.24 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LCMS m/z 456.15 (M+1) ⁺
化合物340	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.48 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 11.7, 2.5 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.52 (dd, J = 5.9, 3.5 Hz, 2H), 3.41 (dd, J = 5.7, 3.6 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.14 - 2.97 (m, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.33 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.70 (dd, J = 13.6, 11.6 Hz, 1H), 1.33 (dd, J = 13.6, 11.3 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z 463.15 (M+1) ⁺
化合物341	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.06 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.07 (s, 1H), 2.33 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.22 (s, 5H), 2.14 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.80 - 1.62 (m, 1H), 1.35 - 1.16 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z 483.24 (M+1) ⁺

化合物342	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.28 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 13.7, 3.3 Hz, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 3H), 4.14 (dd, J = 11.5, 2.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 5H), 3.07 (s, 1H), 2.33 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.71 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.33 (dd, J = 13.5, 11.3 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LCMS m/z 449.15 (M+1) ⁺
化合物343	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.46 - 4.28 (m, 2H), 4.28 - 4.18 (m, 2H), 4.12 (dd, J = 11.8, 2.6 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.28 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.34 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.72 (dd, J = 26.7, 14.3 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.51 - 1.27 (m, 4H), 1.19 (dd, J = 23.4, 11.5 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z 459.18 (M+1) ⁺
化合物344	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.46 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.18 - 3.03 (m, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.34 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 2.23 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 2.14 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.70 (dd, J = 13.5, 11.6 Hz, 1H), 1.32 (dd, J = 13.6, 11.3 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z 481.08 (M+1) ⁺

化合物345	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.88 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.37 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.29 - 4.18 (m, 2H), 4.13 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.45 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 3.07 (s, 1H), 2.35 - 2.23 (m, 3H), 2.14 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.69 (dd, J = 13.6, 11.6 Hz, 1H), 1.38 - 1.25 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.95 (dd, J = 6.9, 1.4 Hz, 6H)。LCMS m/z 474.17 (M+1) ⁺
化合物346	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.21 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 2.10 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.74 - 1.60 (m, 1H), 1.32 (dd, J = 13.4, 11.4 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LCMS m/z 492.14 (M+1) ⁺
化合物347	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.72 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.54 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 4.22 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 4.18 - 4.03 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.06 (s, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 2H), 2.12 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.70 (dd, J = 13.6, 11.6 Hz, 1H), 1.46 - 1.25 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LCMS m/z 529.12 (M+1) ⁺

化合物348	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 2H), 6.95 - 6.84 (m, 2H), 5.71 (s, 1H), 4.90 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 6.2, 3.4 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 3.06 (s, 1H), 2.33 (d, J = 30.9 Hz, 2H), 2.13 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.73 - 1.60 (m, 1H), 1.32 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LCMS m/z 511.19 (M+1) ⁺
化合物349	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 4.20 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.30 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.08 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.74 - 1.62 (m, 1H), 1.38 - 1.16 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LCMS m/z 491.15 (M+1) ⁺
化合物350	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.56 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.28 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.22 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.35 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.82 - 1.64 (m, 1H), 1.33 (dd, J = 13.6, 11.2 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LCMS m/z 492.14 (M+1) ⁺

化合物351	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.66 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.05 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.29 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.13 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.67 (dd, J = 13.6, 11.6 Hz, 1H), 1.31 (dd, J = 13.5, 11.3 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LCMS m/z 494.21 (M+1) ⁺
化合物352	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.22 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 2H), 2.12 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.68 (dd, J = 13.5, 11.6 Hz, 1H), 1.38 - 1.28 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LCMS m/z 477.15 (M+1) ⁺
化合物353	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.21 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.40 - 2.28 (m, 2H), 2.14 (s, 4H), 1.67 (dd, J = 13.6, 11.6 Hz, 1H), 1.30 (dd, J = 13.6, 11.3 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z 470.15 (M+1) ⁺

化合物354	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.16 (dddd, J = 19.9, 17.9, 11.2, 4.8 Hz, 3H), 7.02 - 6.90 (m, 1H), 4.75 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.32 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.13 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.69 (dd, J = 13.7, 11.6 Hz, 1H), 1.33 (dd, J = 13.6, 11.3 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LCMS m/z 499.18 (M+1) ⁺
化合物355	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.22 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.06 (s, 1H), 2.35 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.74 - 1.63 (m, 1H), 1.31 (dd, J = 13.5, 11.3 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LCMS m/z 529.16 (M+1) ⁺
化合物356	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.23 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 3.07 (s, 1H), 2.34 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 2.13 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.71 (dd, J = 13.5, 11.6 Hz, 1H), 1.59 (q, J = 6.5, 5.6 Hz, 4H), 1.45 (s, 2H), 1.41 - 1.26 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z 429.15 (M+1) ⁺

化合物357	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.23 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.15 - 3.02 (m, 3H), 2.35 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.70 (dd, J = 13.7, 11.7 Hz, 1H), 1.34 (dd, J = 13.6, 11.3 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.62 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 0.48 (q, J = 4.1 Hz, 2H)。LCMS m/z 445.18 (M+1) ⁺
化合物358	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.09 (s, 2H), 4.20 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.30 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.64 (dd, J = 13.5, 11.7 Hz, 1H), 1.38 - 1.19 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LCMS m/z 491.18 (M+1) ⁺
化合物359	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.36 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.07 (s, 1H), 2.34 (s, 2H), 2.13 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.93 (p, J = 6.5 Hz, 2H), 1.70 (dd, J = 13.6, 11.6 Hz, 1H), 1.32 (dd, J = 13.6, 11.3 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z 419.13 (M+1) ⁺

化合物360	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.21 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.04 (s, 1H), 2.32 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 2.11 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.75 - 1.58 (m, 1H), 1.30 (dd, J = 13.5, 11.2 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LCMS m/z 482.16 (M+1) ⁺
化合物361	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.35 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.07 (s, 1H), 2.33 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 2.13 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.70 (dd, J = 13.6, 11.6 Hz, 1H), 1.32 (dd, J = 13.6, 11.2 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LCMS m/z 405.13 (M+1) ⁺
化合物362	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 5.47 (s, 2H), 4.21 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.02 (d, J = 19.8 Hz, 1H), 2.33 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 2.11 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.66 (dd, J = 13.6, 11.6 Hz, 1H), 1.31 (dd, J = 13.6, 11.3 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z 499.18 (M+1) ⁺

化合物363	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.45 (dd, J = 13.8, 3.6 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 13.3, 8.9 Hz, 3H), 4.14 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.26 (s, 2H), 3.07 (s, 1H), 2.33 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 2.13 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.70 (dd, J = 13.5, 11.6 Hz, 1H), 1.38 - 1.27 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z 435.16 (M+1) ⁺
化合物364	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.24 (d, J = 12.4 Hz, 4H), 4.14 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.35 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.70 (dd, J = 13.6, 11.6 Hz, 1H), 1.34 (dd, J = 13.6, 11.2 Hz, 1H), 1.08 - 1.01 (m, 9H)。LCMS m/z 433.17 (M+1) ⁺
化合物365	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.21 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.33 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 2.11 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.67 (dd, J = 13.5, 11.6 Hz, 1H), 1.31 (dd, J = 13.5, 11.3 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z 458.10 (M+1) ⁺
化合物366	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.21 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.33 (t, J = 13.7 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.66 (dd, J = 13.6, 11.6 Hz, 1H), 1.35 - 1.23 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LCMS m/z 507.17 (M+1) ⁺
化合物367	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.38 (dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.32 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.13 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.69 (dd, J = 13.6, 11.7 Hz, 1H), 1.32 (dd, J = 13.6, 11.2 Hz, 1H), 1.13 (s, 6H), 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LCMS m/z 447.17 (M+1) ⁺
化合物368	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.33 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.12 - 2.96 (m, 2H), 2.89 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.34 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 2.30 - 2.05 (m, 4H), 1.69 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 1.39 - 1.28 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LCMS m/z 472.18 (M+1) ⁺

化合物369	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (d, J = 90.8 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.40 (d, J = 306.9 Hz, 2H), 4.19 (dt, J = 29.2, 9.8 Hz, 3H), 3.07 (s, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.35 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.71 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.40 - 1.29 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LCMS m/z 400.12 (M+1) ⁺
化合物370	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.73 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 13.5, 5.9 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 4.17 - 4.07 (m, 2H), 3.30 - 3.19 (m, 2H), 3.08 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.34 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 2.17 - 1.99 (m, 2H), 1.70 (dd, J = 13.5, 11.6 Hz, 1H), 1.33 (dd, J = 13.6, 11.1 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS m/z 433.17 (M+1) ⁺
化合物371	223 ；	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.45 (dd, J = 13.9, 3.5 Hz, 1H), 4.27 - 4.10 (m, 4H), 3.79 (s, 1H), 3.07 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.34 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.71 (dd, J = 13.5, 11.7 Hz, 1H), 1.39 - 1.28 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LCMS m/z 435.16 (M+1) ⁺

^xSharpless, K. B.等人 Nature, 2019, 574,86-89 S56 之製備 1-[(2S,6S)-6- 甲基 -4- 側氧基 -2- 哌啶基 ] 環丙烷甲酸甲酯 ( S56)

標準方法 C ：用蒸餾處理環化製備哌啶酮

將(4 S)-4-胺基戊-2-酮(鹽酸) S25(1.25 g，8.2 mmol)於EtOH (50 mL)中之攪拌溶液冷卻至0℃。接著添加Et ₃N (2.28 g，3.2 mL，22.0 mmol)、MgSO ₄(950 mg，7.7 mmol)、L-脯胺酸(490 mg，4.0 mmol)及1-甲醯基環丙烷甲酸甲酯 C124(1 g，7.6 mmol)。30分鐘後，使反應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌24小時。在真空下蒸餾反應混合物，得到呈棕色稠油狀之粗產物。藉由矽膠急驟管柱層析法(用12% MeOH/DCM溶離)純化粗物質，得到呈淺黃色油狀之產物1-[(2S,6S)-6-甲基-4-側氧基-2-哌啶基]環丙烷甲酸甲酯 S56(600 mg，37%產率)。在此等條件下觀察到對映異構純之起始物質(4S)-4-胺基戊-2-酮(鹽酸鹽) S25之部分立體化學侵蝕，導致產生未分離之立體異構體混合物，其中順式產物為主要異構體。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.58 (s, 3H), 2.90-2.86 (m, 1H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.30-2.13 (m, 3H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.10-0.94 (m, 8H)。LCMS m/z212.1 [M+H] ⁺。 S57 之製備 N-[1-[(2S,6S)-6- 甲基 -4- 側氧基 -2- 哌啶基 ] 環丙基 ] 胺基甲酸三級丁酯 ( S57)

標準方法 D ：用水性淬滅處理環化製備哌啶酮

在室溫下向(4S)-4-胺基戊-2-酮(鹽酸) (1 g，6.5 mmol) S25於EtOH (20 mL)中之攪拌溶液中添加L-脯胺酸(150 mg，1.3 mmol)、MgSO ₄(783 mg，6.4 mmol)、Et ₃N (718.74 mg，1 mL，7.0 mmol)及N-(1-甲醯基環丙基)胺基甲酸三級丁酯 C125(1.2 g，6.4 mmol)。在室溫下攪拌反應物料16小時。用飽和NaHCO ₃(50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (3 x 100 mL)萃取。用0.15 N HCl水溶液(3 x 50 mL)洗滌合併之有機層，接著藉由使用1 N NaOH溶液將水層pH值調節至12。用EtOAc (3 x 100 mL)萃取水層，且經Na ₂SO ₄乾燥合併之有機層，過濾且在真空下蒸發，得到粗物質。藉由管柱層析法使用100-200目矽膠純化粗物質且用4% MeOH/DCM溶離，得到N-[1-[(2S,6S)-6-甲基-4-側氧基-2-哌啶基]環丙基]胺基甲酸三級丁酯 S57(800 mg，46%產率)。在此等條件下觀察到對映異構純之起始物質(4S)-4-胺基戊-2-酮(鹽酸鹽) S25之部分立體化學侵蝕，導致產生未分離之立體異構體混合物，其中順式產物為主要異構體。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.11 (brs, 1H), 2.74 (brs, 1H), 2.49 (brs, 1H), 2.18-2.0 (m, 5H), 1.36 (s, 9H), 1.09 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.75-0.60 (m, 4H)。LCMS m/z269.2 [M+H] ⁺。 S58 之製備 N-[1-[(2S,6S)-6- 甲基 -4- 側氧基 -2- 哌啶基 ] 環丙基 ] 胺基甲酸三級丁酯 ( S58)

步驟 1. 1-( 二甲基胺基 )-N- 甲氧基 -N- 甲基 - 環丙烷甲醯胺 (C128)

在0℃下向1-(二甲基胺基)環丙烷甲酸 C126(500 mg，0.0038 mol)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (2.226 g，3.00 mL，0.0169 mol)及N-甲氧基甲胺(鹽酸) C127(453 mg，0.0046 mol)。攪拌反應混合物10分鐘，且在0℃下緩慢添加T3P (3.12 g，2.92 mL，50% w/w，0.0049 mol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。用DCM (25 mL)稀釋反應混合物且冷卻至0℃。緩慢添加1 N NaOH溶液(10 mL)，且分離有機層且用飽和NH ₄Cl溶液(10 mL)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾，且在減壓下濃縮，獲得粗物質。藉由管柱層析法使用100-200目矽膠純化粗物質且用70% EtOAc/石油醚溶離，得到呈棕色液體狀之1-(二甲基胺基)-N-甲氧基-N-甲基-環丙烷甲醯胺 C128(300 mg，44%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.62 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 0.82-0.80 (m, 4H)。LCMS m/z 173.22 [M+H] ⁺。步驟 2. 1-( 二甲基胺基 ) 環丙烷甲醛 (S58)

在0℃下向LAH (988 mg，0.0255 mol)於乙醚(50 mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加1-(二甲基胺基)-N-甲氧基-N-甲基-環丙烷甲醯胺 C128(2 g，0.0102 mol)。在0℃下攪拌反應混合物4小時。用水(3.2 mL)、1 N NaOH溶液(3.2 mL)及水(3.2 mL)淬滅反應物。經Celite®墊過濾反應物料且用乙醚(30 mL)洗滌。在真空下蒸發濾液，得到呈無色油狀之粗1-(二甲基胺基)環丙烷甲醛 S58(1.4 g，97%)。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 9.01 (s, 1H), 2.63 (s, 6H), 1.28-1.14 (m, 4H)。 中間物 S59-S62

使用標準方法C或D自中間物 S25在單個步驟中製備中間物 S59-S62(見表12)。藉由上文所述之方法製備或自商業來源獲得相應醛。在步驟1中觀察到對映異構純之起始物質(4 S)-4-胺基戊-2-酮(鹽酸鹽) S25之部分立體化學侵蝕，導致在步驟1中產生未分離之立體異構體混合物。在各種情況下，順式產物為主要異構體。對方法之任何修改在表12及隨附之腳註中註明。表 12. 中間物 S59-S62 之結構及物理化學數據

*中間物*	結構	*醛試劑*	方法	*¹H NMR* *；LCMS m/z [M+H] ⁺*
S59			C	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.09-4.01 (m, 2H), 2.78-2.65 (m, 1H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.25-1.97 (m, 4H), 1.68-1.60 (m, 1H), 1.43-1.32 (m, 1H), 1.20-1.18 (m, 6H), 1.11-0.87 (m, 3H)
S60			D	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.09-4.01 (m, 2H), 2.78-2.65 (m, 1H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.25-1.97 (m, 4H), 1.68-1.60 (m, 1H), 1.43-1.32 (m, 1H), 1.20-1.18 (m, 6H), 1.11-0.87 (m, 3H)；198.1
S61			D	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.80-2.75 (m, 2H), 2.33-2.22 (m, 3H), 2.13-2.11 (m, 2H), 1.23-1.00 (m, 7H)；179.2
S62			D ¹	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.09-4.01 (m, 2H), 2.78-2.65 (m, 1H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.25-1.97 (m, 4H), 1.68-1.60 (m, 1H), 1.43-1.32 (m, 1H), 1.20-1.18 (m, 6H), 1.11-0.87 (m, 3H)；198.1

注意： 1) 處理程序修改為：用飽和NaHCO ₃(50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (4 x 300 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾且在真空下蒸發，得到粗物質。 化合物 372 1-[(2'S,6'S,7S)-2- 氯 -6'- 甲基 - 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-2'- 基 ] 環丙烷甲酸甲酯 ( 372)

標準方法 E ：製備螺哌啶

向1-[(2S,6S)-6-甲基-4-側氧基-2-哌啶基]環丙烷甲酸甲酯 S56(100 mg，0.473 mmol)及2-(5-氯-3-噻吩基)乙醇 S2(92 mg，0.57 mmol，1.2當量)於DCM (2.2 mL)中之混合物中添加MsOH (250 µL，3.85 mmol，8當量)，且將混合物加熱至40℃。5小時後，用飽和NaHCO ₃溶液淬滅反應物且用DCM (6x)萃取。經Na ₂SO ₄乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。用矽膠管柱純化粗物質且用0至100% EtOAc/庚烷溶離，得到1-[(2'S,6'S,7S)-2-氯-6'-甲基-螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-2'-基]環丙烷甲酸甲酯 372(123 mg，69%)。歸因於製備 S56時對映異構體純度之部分侵蝕，將 372亦分離成對映異構體之混合物，其中(2'S,6'S,7S)構型為主要對映異構體。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 6.56 (s, 1H), 3.88 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.04 (dtd, J = 12.9, 6.5, 2.5 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 11.8, 2.5 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.00 (ddt, J = 17.5, 13.4, 2.5 Hz, 2H), 1.70 (dd, J = 13.3, 11.7 Hz, 2H), 1.40 - 1.16 (m, 3H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.04 - 0.92 (m, 1H), 0.77 (ddd, J = 9.7, 5.4, 2.6 Hz, 1H)。LCMS m/z356.15 [M+H] ⁺。 化合物 373-378

使用標準方法E自相應哌啶酮試劑在單個步驟中製備化合物 373-378(見表13)。歸因於製備哌啶酮試劑時對映異構體純度之部分侵蝕，將化合物分離成對映異構體之混合物，其中(2'S,6'S,7S)構型為主要對映異構體。對方法之任何修改在表13及隨附之腳註中註明。表 13. 化合物 373-378 之結構及物理化學數據

*化合物*	結構	*哌啶酮試劑*	*¹H NMR* *；LCMS* m/z [M+H] ⁺
373			¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 6.58 (s, 1H), 3.88 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.17 (dd, J = 10.3, 5.1 Hz, 1H), 2.59 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.34 (dd, J = 11.8, 2.3 Hz, 1H), 2.09 - 1.93 (m, 2H), 1.62 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.45 - 1.28 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.71 - 0.60 (m, 1H), 0.60 - 0.45 (m, 2H), 0.45 - 0.37 (m, 1H)；356.15
374 ¹			¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 8.40 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.10 (qd, J = 7.2, 2.7 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.29 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.66 - 2.46 (m, 3H), 2.24 - 1.82 (m, 3H), 1.81 - 1.68 (m, 2H), 1.68 - 1.54 (m, 1H), 1.30 - 1.06 (m, 7H), 0.87 - 0.69 (m, 1H)；370.31
375 ¹			¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 8.43 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.08 (qd, J = 7.1, 2.3 Hz, 2H), 3.87 (td, J = 5.6, 3.1 Hz, 2H), 3.70 - 3.28 (m, 2H), 2.78 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.61 (q, J = 5.0, 4.4 Hz, 2H), 2.38 - 2.07 (m, 3H), 1.95 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 1.70 (s, 1H), 1.53 (dt, J = 8.9, 4.4 Hz, 1H), 1.39 (dd, J = 6.5, 1.7 Hz, 3H), 1.33 - 0.97 (m, 5H)；370.31
376 ²			¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 8.44 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 3.87 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.78 - 3.45 (m, 2H), 3.38 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 3.15 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.16 (td, J = 10.4, 9.0, 2.8 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.82 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.02 (s, 1H), 0.65 (p, J = 5.6 Hz, 2H), 0.51 (t, J = 9.5 Hz, 1H)；342.32
377 ²			¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 8.26 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.13 - 3.60 (m, 2H), 3.44 (ddd, J = 12.0, 6.5, 2.8 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 12.0, 2.8 Hz, 1H), 2.61 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 2.26 (dt, J = 14.2, 2.7 Hz, 1H), 2.19 - 2.01 (m, 2H), 1.76 (dd, J = 14.4, 11.9 Hz, 1H), 1.53 - 1.32 (m, 3H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.06 - 0.82 (m, 1H)；323.26
378 ³			¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄ ) δ 6.75 (s, 1H), 3.95 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.70 (ddt, J = 13.3, 6.8, 3.4 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.64 (td, J = 5.4, 1.5 Hz, 2H), 2.42 (s, 6H), 2.30 (ddt, J = 14.4, 9.2, 2.7 Hz, 2H), 1.98 (dd, J = 14.5, 12.4 Hz, 1H), 1.80 (dd, J = 14.9, 12.2 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.27 - 1.04 (m, 2H), 0.93 (dd, J = 11.3, 4.8 Hz, 1H), 0.75 (dd, J = 11.0, 5.0 Hz, 1H)；341.37

注意： 1) 用矽膠層析法分離化合物 374及 375且用含0%至70% EtOAc/EtOH (3:1)之庚烷溶離，繼而進行反相HPLC。方法：Waters XSelect CSH C18 OBD製備型管柱；30 x 150 mm，5微米。梯度：乙腈/含0.2%甲酸之水。 2) 藉由反相HPLC純化。方法：Waters XSelect CSH C18 OBD製備型管柱；30 x 150 mm，5微米。梯度：乙腈/含0.2%甲酸之水。 3) 藉由反相HPLC純化。方法：Waters XSelect CSH C18 OBD製備型管柱；30 x 150 mm，5微米。梯度：乙腈/含0.1%三氟乙酸之水。 化合物 379 N-[1-[(2'S,6'S,7S)-2- 氯 -6'- 甲基 - 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-2'- 基 ] 環丙基 ] 乙醯胺 ( 379)

在0℃下，向1-[(2'S,6'S,7S)-2-氯-6'-甲基-螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-2'-基]環丙胺 373(14.5 mg，0.044 mmol)於DCM (200 µL)中之混合物中添加N,N-二乙基乙胺(20 µL，0.13 mmol)及乙醯氯(3 µL，0.04 mmol)。30分鐘後，用飽和NaHCO ₃溶液淬滅反應物且用EtOAc (4x)萃取。經Na ₂SO ₄乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由反相HPLC (方法：Waters XSelect CSH C18 OBD製備型管柱；30 x 150 mm，5微米；梯度：乙腈/含5 mM鹽酸之水)純化，得到產物N-[1-[(2'S,6'S,7S)-2-氯-6'-甲基-螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-2'-基]環丙基]乙醯胺(鹽酸鹽) 379(4.9 mg，27%產率)。歸因於製備 373時對映異構體純度之部分侵蝕，將 379分離成對映異構體之混合物，其中(2'S,6'S,7S)構型為主要對映異構體。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 9.40 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.69 (s, 1H), 3.36 (s, 1H), 2.61 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.29 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.20 - 1.97 (m, 5H), 1.86 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.18 (s, 1H), 1.08 (s, 1H), 0.96 (s, 1H)。LCMS m/z355.28 [M+H] ⁺。暫時指定N-醯化位點。 化合物 380 [1-[(2'S,6'S,7S)-2- 氯 -6'- 甲基 - 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-2'- 基 ] 環丙基 ] 甲醇 ( 380)

步驟 1. 1-[(2'S,6'S,7S)-2- 氯 -6'- 甲基 - 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-2'- 基 ] 環丙烷甲酸 (C129)

向1-[(2'S,6'S,7S)-2-氯-6'-甲基-螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-2'-基]環丙烷甲酸甲酯 372(82 mg，0.22 mmol)於THF (500 µL)中之混合物中添加LiOH (26 mg，1.1 mmol)之水溶液(500 μL)。將反應混合物加熱至50℃持續2小時，且再添加THF (1 mL)以幫助溶解起始物質。加熱近3天後，將反應物冷卻至室溫。接著濃縮反應混合物以移除溶劑且再溶解於DMSO中。藉由反相HPLC (方法：Waters XSelect CSH C18 OBD製備型管柱；30 x 150 mm，5微米；梯度：乙腈/含5 mM鹽酸之水)純化，分離成1-[(2'S,6'S,7S)-2-氯-6'-甲基-螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-2'-基]環丙烷甲酸 C129(58 mg，77%產率)。歸因於製備 372時對映異構體純度之部分侵蝕，將 C129分離成對映異構體之混合物，其中(2'S,6'S,7S)構型為主要對映異構體。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.89 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.22 - 1.84 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.27 - 1.11 (m, 2H), 1.02 (s, 1H)。LCMS m/z342.27 [M+H] ⁺。步驟 2. [1-[(2'S,6'S,7S)-2- 氯 -6'- 甲基 - 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-2'- 基 ] 環丙基 ] 甲醇 ( 380)

將1-[(2'S,6'S,7S)-2-氯-6'-甲基-螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-2'-基]環丙烷甲酸 C129(15 mg，0.044 mmol)溶解於小瓶中之THF (200 µL)中。在氮氣下將小瓶冷卻至0℃。緩慢添加硼烷四氫呋喃複合物(175 µL，1 M，0.1750 mmol)，且觀察到明顯鼓泡。使混合物緩慢升溫至室溫。4小時後，用飽和NaHCO ₃溶液淬滅反應物且用DCM (5x)萃取。經Na ₂SO ₄乾燥合併之有機層，過濾，且在真空中濃縮。藉由反相HPLC (方法：Waters XSelect CSH C18 OBD製備型管柱；30 x 150 mm，5微米；梯度：乙腈/含0.2%甲酸之水)純化，得到產物[1-[(2'S,6'S,7S)-2-氯-6'-甲基-螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-2'-基]環丙基]甲醇(甲酸鹽) 380(6.9 mg，42%產率)。歸因於製備 C129時對映異構體純度之部分侵蝕，將 380分離成對映異構體之混合物，其中(2'S,6'S,7S)構型為主要對映異構體。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇- d ₄ ) δ 6.74 (s, 1H), 3.93 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.86 (dd, J = 11.7, 1.5 Hz, 1H), 3.66 - 3.47 (m, 1H), 3.24 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 12.4, 2.6 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.27 (ddt, J = 16.7, 14.2, 2.8 Hz, 2H), 2.10 (dd, J = 14.6, 12.5 Hz, 1H), 1.85 (dd, J = 14.7, 12.2 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.93 - 0.79 (m, 1H), 0.79 - 0.67 (m, 1H), 0.56 (ddt, J = 17.2, 9.5, 5.4 Hz, 2H)。LCMS m/z328.28 [M+H] ⁺。 化合物 381 (2'R,6'S,7S)-2- 氯 -2'- 環丙基 -6'-(1- 甲基三唑 -4- 基 ) 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ] ( 381)

步驟 1. (2S,3R,6R)-6- 環丙基 -2-(1- 甲基三唑 -4- 基 )-4- 側氧基 - 哌啶 -3- 甲酸三級丁酯 (C131)

向(3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-3-環丙基-丙酸 C130(500 mg，2.181 mmol)於THF (4.5 mL)中之溶液中添加CDI (390 mg，2.405 mmol)，且在室溫下攪拌混合物3小時。添加雙[(3-三級丁氧基-3-側氧基-丙醯基)氧基]鎂 C109(449 mg，1.310 mmol)。20小時後，用MBTE (10 mL)及1 N HCl (3 mL)稀釋反應物。分離有機層，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(3 mL)及鹽水(3 mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到(5R)-5-(三級丁氧基羰基胺基)-5 -環丙基-3-側氧基-戊酸三級丁酯。

將粗物質溶解於DCM (4 mL)中且添加TFA (1 mL，13 mmol)。1小時30分鐘後，將溶液與DCM (4 mL)共沸三次。

將來自第二步之粗物質溶解於DCM (4 mL)中且添加1-甲基三唑-4-甲醛(250 mg，2.250 mmol)。經2天攪拌后，將混合物直接加載至矽膠管柱上以進行純化(梯度：0-10% MeOH/DCM)。匯集含產物之級分且濃縮，得到(2S,3R,6R)-6-環丙基-2-(1-甲基三唑-4-基)-4-側氧基-哌啶-3-甲酸三級丁酯 C131(432 mg，62%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 10.17 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.09 - 4.04 (m, 1H), 2.67 - 2.64 (m, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.95 (dq, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 0.57 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 2H), 0.32 - 0.24 (m, 2H)。步驟 2. (2'R,6'S,7S)-2- 氯 -2'- 環丙基 -6'-(1- 甲基三唑 -4- 基 ) 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ] (381)

向(2S,3R,6R)-6-環丙基-2-(1-甲基三唑-4-基)-4-側氧基-哌啶-3-甲酸三級丁酯 C131(25 mg，0.078 mmol)於DCM (0.5 mL)中之混合物中添加MsOH (20 μL，0.3082 mmol)且使反應物回流。1小時後，添加2-(5-氯-3-噻吩基)乙醇 S2(20 mg，0.1230 mmol)。攪拌反應物隔夜。將混合物冷卻至室溫且再用DCM (2 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(2 mL)稀釋。分離有機層且加載至矽膠管柱上以進行純化(梯度：0-10% MeOH/DCM)。發現含產物之級分仍低於所需之純度閾值，因此濃縮合併之級分且在 DMSO中再稀釋。藉由反相HPLC純化。方法：Waters XSelect CSH C18 OBD製備型管柱；30 x 150 mm，5微米。梯度：乙腈/含0.1%三氟乙酸之水。用DCM (1 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(1 mL)稀釋含產物之級分。乾燥有機層，得到(2'R,6'S,7S)-2-氯-2'-環丙基-6'-(1-甲基三唑-4-基)螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶] 381(5.3 mg，18%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.45 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.35 (dd, J = 11.7, 2.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.99 - 3.85 (m, 2H), 2.68 - 2.50 (m, 2H), 2.38 - 2.25 (m, 2H), 2.20 (dt, J = 13.6, 2.6 Hz, 1H), 1.80 (dd, J = 13.5, 11.7 Hz, 2H), 1.65 (dd, J = 13.6, 11.4 Hz, 1H), 0.79 (qt, J = 8.5, 4.9 Hz, 1H), 0.46 (tdd, J = 10.3, 8.3, 5.4 Hz, 2H), 0.23 - 0.12 (m, 2H)。LCMS m/z365.3 [M+H] ⁺。 化合物 382 (2'R,4S,6'S,7S)-2- 氯 -2'- 環丙基 -6'-(1- 甲基三唑 -4- 基 ) 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-4- 醇 ( 382)

步驟 1. (2R,6S)-2- 環丙基 -6-(1- 甲基三唑 -4- 基 ) 哌啶 -4- 酮 (C132)

向(2S,3R,6R)-6-環丙基-2-(1-甲基三唑-4-基)-4-側氧基-哌啶-3-甲酸三級丁酯 C131(400 mg，1.248 mmol)於氯仿(8 mL)中之混合物中添加2,2,2-三氟乙酸(500 μL，6.490 mmol)且使反應物回流。攪拌隔夜後，將混合物冷卻至室溫，用DCM (10 mL)稀釋，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)洗滌。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾且濃縮，接著在DCM中最少地稀釋且加載至矽膠管柱上以進行純化(梯度：0-10% MeOH/DCM)。匯集含產物之級分且濃縮，得到(2R,6S)-2-環丙基-6-(1-甲基三唑-4-基)哌啶-4-酮 C132(90 mg，33%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.50 (s, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.67 - 2.64 (m, 2H), 2.61 - 2.56 (m, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.19 (ddd, J = 11.6, 8.7, 3.0 Hz, 1H), 0.95 (ddt, J = 13.2, 8.4, 4.1 Hz, 1H), 0.59 - 0.52 (m, 2H), 0.33 - 0.21 (m, 2H)。步驟 2. (2'R,6'S,7S)-2- 氯 -2'- 環丙基 -6'-(1- 甲基三唑 -4- 基 ) 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ] (381)

向(2R,6S)-2-環丙基-6-(1-甲基三唑-4-基)哌啶-4-酮 C132(45 mg，0.20 mmol)及2-(5-氯-3-噻吩基)乙醇(43 mg，0.26 mmol)於DCM (1000 µL)中之混合物中添加MsOH (90 µL，1.4 mmol)且使混合物回流。攪拌隔夜後，將混合物冷卻至室溫且用飽和碳酸氫鈉水溶液(1 mL)淬滅。分離各層，且將有機層直接加載至矽膠管柱上以進行純化(梯度：0-10% MeOH/DCM)。匯集含產物之級分且濃縮，得到呈黃色油狀之(2'R,6'S,7S)-2-氯-2'-環丙基-6'-(1-甲基三唑-4-基)螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶] 381(74 mg，90%產率)。LCMS m/z365.15 [M+H] ⁺。步驟 3. 1-[(2'R,6'S,7S)-2- 氯 -2'- 環丙基 -6'-(1- 甲基三唑 -4- 基 ) 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙酮 (C133)

向冷卻至0℃之含(2'R,6'S,7S)-2-氯-2'-環丙基-6'-(1-甲基三唑-4-基)螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶] 381(74 mg，0.203 mmol)之DCM (1 mL)中添加DIPEA (50 µL，0.2871 mmol)，繼而添加TFAA (30 µL，0.2158 mmol)。35分鐘後，用1 N HCl (1 mL)淬滅混合物。分離有機層且通過相分離器。將有機層加載至矽膠管柱上以進行純化(梯度：0-50% EtOAc/庚烷)。匯集含產物之級分且濃縮，得到呈白色固體狀之1-[(2'R,6'S,7S)-2-氯-2'-環丙基-6'-(1-甲基三唑-4-基)螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-1'-基]-2,2,2-三氟-乙酮 C133(51mg，50%產率)。LCMS m/z461.31 [M+H] ⁺。步驟 4. (2R,4S,6S)-2'- 氯 -2- 環丙基 -6-(1- 甲基三唑 -4- 基 )-1-(2,2,2- 三氟乙醯基 ) 螺 [ 哌啶 -4,7'- 噻吩并 [2,3-c] 哌喃 ]-4'- 酮 (C134)

將1-[(2'R,6'S,7S)-2-氯-2'-環丙基-6'-(1-甲基三唑-4-基)螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-1'-基]-2,2,2-三氟-乙酮 C133(51 mg，0.102 mmol)於氯苯(1 mL)中之混合物用氮氣真空吹掃5次。此時，添加5,5-二甲基-1,3-二溴乙內醯脲(20 mg，0.07 mmol)及2-[(E)-(1-氰基-1-甲基-乙基)偶氮]-2-甲基-丙腈(1.5 mg，0.009 mmol)，且將混合物再次真空吹掃5次。將混合物加熱至75℃。15分鐘後，將混合物冷卻至室溫且與飽和碳酸氫鈉水溶液(1 mL)混合。分離有機層，用乙酸乙酯(1 mL)洗滌水層，且用硫酸鎂乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。將物質乾燥隔夜以移除殘餘溶劑。

在火焰乾燥之燒瓶中用DMSO (1 mL)稀釋粗泡沫狀物且用氮氣真空吹掃5次。將混合物加熱至60℃，添加三乙胺(75 µL，0.54 mmol)，且將深棕色溶液進一步加熱至65℃ (內部溫度)。75分鐘後，將混合物冷卻至室溫且用水(5 mL)及乙酸乙酯(5 mL)稀釋。用乙酸乙酯(2 x 5 mL)洗滌水層，接著用硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。用最少之DCM稀釋粗物質且加載至矽膠管柱上以進行純化(梯度：0-50% EtOAc/庚烷)。匯集含產物之級分且濃縮，得到呈白色固體狀之(2R,4S,6S)-2'-氯-2-環丙基-6-(1-甲基三唑-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙醯基)螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]哌喃]-4'-酮 C134(16 mg，32%)。LCMS m/z475.21 [M+H] ⁺。步驟 5. 1-[(2'R,4S,6'S,7S)-2- 氯 -2'- 環丙基 -4- 羥基 -6'-(1- 甲基三唑 -4- 基 ) 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙酮 (C135)

向5:2二乙基乙胺/甲酸(20 µL，0.04763 mmol)於ACN (500 µL)中之混合物中添加N-[(1R,2R)-2-胺基-1,2-二苯基-乙基]-4-甲基-苯磺醯胺(0.12 mg，3.274E-4 mmol)及1,2,3,4,5-五甲基環戊烷四氯化銠(2+) (0.1 mg，1.592E-4 mmol)於ACN (50 µL)中之溶液。5分鐘後，將溶液添加至(2R,4S,6S)-2'-氯-2-環丙基-6-(1-甲基三唑-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙醯基)螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]哌喃]-4'-酮 C134(16 mg，0.03203 mmol)中，且在-10℃下攪拌反應物並緩慢升溫隔夜。此時，濃縮混合物且直接加載至矽膠管柱上以進行純化(梯度：0-50% EtOAc/庚烷)。匯集含產物之級分且濃縮，得到1-[(2'R,4S,6'S,7S)-2-氯-2'-環丙基-4-羥基-6'-(1-甲基三唑-4-基)螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-1'-基]-2,2,2-三氟-乙酮 C135(15 mg，100%)。LCMS m/z477.24 [M+H] ⁺。步驟 6. (2'R,4S,6'S,7S)-2- 氯 -2'- 環丙基 -6'-(1- 甲基三唑 -4- 基 ) 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-4- 醇 (382)

將1-[(2'R,4S,6'S,7S)-2-氯-2'-環丙基-4-羥基-6'-(1-甲基三唑-4-基)螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-1'-基]-2,2,2-三氟-乙酮 C135(15 mg，0.03 mmol)溶解於MeOH (0.2 mL)中且加熱至60℃，屆時添加NaOH (50 µL，6 M，0.30 mmol)。攪拌7小時後，觀察到幾乎完全轉化。用水(1 mL)稀釋混合物。藉由反相HPLC (方法：Waters XSelect CSH C18 OBD製備型管柱；30 x 150 mm，5微米；梯度：乙腈/含0.1%三氟乙酸之水)純化，得到呈白色固體狀之(2'R,4S,6'S,7S)-2-氯-2'-環丙基-6'-(1-甲基三唑-4-基)螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-4-醇(三氟乙酸鹽) 382(11.7 mg，74%產率，經2個步驟)。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.03 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.49 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.04 (dd, J = 12.2, 3.3 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 12.2, 3.7 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.64 - 2.50 (m, 2H), 2.28 (dd, J = 14.8, 12.6 Hz, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.02 (dd, J = 8.7, 4.8 Hz, 1H), 0.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 0.65 - 0.59 (m, 1H), 0.42 (s, 1H)。LCMS m/z381.28 [M+H] ⁺。 化合物 383 (2'R,4S,6'S,7S)-2- 氯 -2'- 環丙基 -6'-(1- 甲基三唑 -4- 基 ) 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-4- 醇 ( 383)

向(2R,6S)-2-環丙基-6-(1-甲基三唑-4-基)哌啶-4-酮 C132(45 mg，0.20 mmol)及2-[5-(三氟甲基)-3-噻吩基]乙醇 S3(52 mg，0.27 mmol)於DCM (1000 µL)中之混合物中添加MsOH (90 µL，1.387 mmol)且使混合物回流。攪拌隔夜後，將混合物冷卻至室溫且用飽和碳酸氫鈉水溶液(1 mL)淬滅。分離各層，且將有機層直接加載至矽膠管柱上以進行純化(梯度：0-10% MeOH/DCM)。匯集含產物之級分且濃縮；然而，UPLC分析指示存在中間物。將產物溶解於DMSO中。藉由反相HPLC (方法：Waters XSelect CSH C18 OBD製備型管柱；30 x 150 mm，5微米；梯度：乙腈/含5 mM鹽酸之水)純化，得到呈白色固體狀之(2'R,6'S,7S)-2'-環丙基-6'-(1-甲基三唑-4-基)-2-(三氟甲基)螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶] (鹽酸鹽) 383(18.7 mg，21%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.05 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.90 - 4.87 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.03 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.99 (s, 1H), 2.78 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 17.3 Hz, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.03 (s, 1H), 0.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 0.66 - 0.61 (m, 1H), 0.40 (s, 1H)。LCMS m/z399.3 [M+H] ⁺。 化合物 384 (2'S,6'S,7S)-2',4- 二甲基 -6'-(1- 甲基三唑 -4- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 螺 [5H- 噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-4- 醇 ( 384)

向冷卻至0℃之(2S,4S,6S)-2-甲基-6-(1-甲基三唑-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙醯基)-2'-(三氟甲基)螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]哌喃]-4'-酮 S32(53 mg，0.1036 mmol)於乙醚(1 mL)中之混合物中添加溴(甲基)鎂(35 µL，3.4 M，0.1190 mmol)。在0℃下攪拌混合物5分鐘，接著用飽和氯化銨(2 mL)淬滅且用TBME (3 mL)稀釋。用鹽水洗滌有機層且經MgSO ₄乾燥，過濾且濃縮成粗殘餘物。

向於MeOH (1 mL)中稀釋之粗殘餘物中添加NaOH (50 µL，6 M，0.3000 mmol)。在60℃下攪拌混合物2小時。藉由反相HPLC (方法：C18 Waters Sunfire管柱(30x150 mm，5微米)；梯度：MeCN/含0.1%三氟乙酸之H ₂O)直接純化反應混合物，得到呈透明玻璃質固體狀之產物(2'S,6'S,7S)-2',4-二甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)-2-(三氟甲基)螺[5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-4-醇(三氟乙酸鹽) 384(10.6 mg，20%)。LCMS m/z403.27 [M+1] ⁺。 化合物 385 (2S,4S,4'S,6S)-2'- 氯 -4',5',5'- 三氘 -2- 甲基 -6-(1- 甲基三唑 -4- 基 ) 螺 [ 哌啶 -4,7'- 噻吩并 [2,3-c] 哌喃 ]-4'- 醇 ( 385)

步驟 1. (2S,4S,6S)-2'- 氯 -5',5'- 二氘 -2- 甲基 -6-(1- 甲基三唑 -4- 基 )-1-(2,2,2- 三氟乙醯基 ) 螺 [ 哌啶 -4,7'- 噻吩并 [2,3-c] 哌喃 ]-4'- 酮 (C137)

向40 mL小瓶中添加(2S,4S,6S)-2'-氯-2-甲基-6-(1-甲基三唑-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙醯基)螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]哌喃]-4'-酮 C136(404 mg，0.817 mmol)，繼而添加D ₂O (1.9 mL)及MeCN (5.6 mL)。接著添加吡咯啶(7 µL，0.08 mmol)。再添加MeCN (1 mL)及二噁烷(2 mL)，且將反應混合物加熱至75℃。18小時後，用水洗滌混合之反應物且用EtOAc (3x)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾，且在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：0至50% EtOAc/庚烷)純化，得到(2S,4S,6S)-2'-氯-5',5'-二氘-2-甲基-6-(1-甲基三唑-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙醯基)螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]哌喃]-4'-酮 C137(366 mg，97%)。LCMS m/z451.15 [M+H] ⁺。基於 ¹H NMR，97.5% D。步驟 2. 1-[(2S,4S,4'S,6S)-2'- 氯 -4',5',5'- 三氘 -4'- 羥基 -2- 甲基 -6-(1- 甲基三唑 -4- 基 ) 螺 [ 哌啶 -4,7'- 噻吩并 [2,3-c] 哌喃 ]-1- 基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙酮 (C138)

向HCOOH-d4 (23 µL，0.6095 mmol)及三乙胺(32 µL，0.23 mmol)於DCM (500 µL)中之混合物中添加1,2,3,4,5-五甲基環戊烷四氯化銠(2+) (0.195 mg，3.104E-4 mmol)及N-[(1R,2R)-2-胺基-1,2-二苯基-乙基]-4-甲基-苯磺醯胺(0.222 mg，6.058E-4 mmol)於DCM (60 µL)中之溶液。5分鐘後，添加含(2S,4S,6S)-2'-氯-5',5'-二氘-2-甲基-6-(1-甲基三唑-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙醯基)螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]哌喃]-4'-酮 C137(50 mg，0.11 mmol)之DCM (500 µL)。在室溫下攪拌所得橙色反應混合物隔夜。用飽和碳酸氫鈉水溶液、1 N HCl及鹽水洗滌反應物，且單獨用EtOAc萃取水層。經Na ₂SO ₄乾燥合併之有機層，過濾，且在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：0-50% EtOAc/庚烷)純化，得到產物1-[(2S,4S,4'S,6S)-2'-氯-4',5',5'-三氘-4'-羥基-2-甲基-6-(1-甲基三唑-4-基)螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]哌喃]-1-基]-2,2,2-三氟-乙酮 C138(45.8 mg，93%)。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.59 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.68 - 4.39 (m, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 3H), 3.10 (dd, J = 15.1, 7.4 Hz, 1H), 2.64 (ddd, J = 15.1, 8.1, 2.2 Hz, 2H), 2.12 (s, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.44 - 1.25 (m, 3H)。LCMS m/z454.17 [M+H] ⁺。步驟 3. (2S,4S,4'S,6S)-2'- 氯 -4',5',5'- 三氘 -2- 甲基 -6-(1- 甲基三唑 -4- 基 ) 螺 [ 哌啶 -4,7'- 噻吩并 [2,3-c] 哌喃 ]-4'- 醇 ( 385)

向1-[(2S,4S,4'S,6S)-2'-氯-4',5',5'-三氘-4'-羥基-2-甲基-6-(1-甲基三唑-4-基)螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]哌喃]-1-基]-2,2,2-三氟-乙酮 C138(45.8 mg，0.1008 mmol)於MeOH (800 µL)中之溶液用NaOH水溶液(170 µL，6 M，1.020 mmol)處理且加熱至60℃。1小時後，冷卻反應小瓶且用飽和NaHCO ₃水溶液淬滅且用EtOAc (4x)萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機層且在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：0-12% MeOH/DCM)純化，得到產物(2S,4S,4'S,6S)-2'-氯-4',5',5'-三氘-2-甲基-6-(1-甲基三唑-4-基)螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]哌喃]-4'-醇 385(24.3 mg，61%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.45 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.38 (dd, J = 11.7, 2.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.47 (s, 1H), 3.37 (dqd, J = 12.7, 6.4, 2.5 Hz, 1H), 2.40 (dt, J = 13.9, 2.6 Hz, 1H), 2.03 (dt, J = 13.5, 2.6 Hz, 1H), 1.69 (dd, J = 13.9, 11.8 Hz, 1H), 1.50 (dd, J = 13.5, 11.3 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z358.13 [M+H] ⁺。 化合物 476-1 之製備

向500 mL三頸RBF中添加甲苯(125 mL)及丙炔酸甲酯(10.09 g，1.0當量)。在室溫下緩慢添加TMSN ₃(27.65 g，2.0當量)。將混合物加熱至85-90℃持續24小時。將溶液冷卻至0℃且用THF (200 mL)稀釋。將固體NaNO ₂(10.76 g，1.3當量)添加至混合物中。向其中逐滴添加2.4 M HCl (水溶液) (63 mL，1.3當量)，同時將內部溫度保持於0-10℃。添加後，在0-10℃下攪拌混合物1小時。分離各層，且用THF (2 x 200 mL)萃取水層。用3% NaHCO ₃(水溶液) (100 mL)洗滌合併之有機萃取物。用THF (2 x 100 mL)萃取水層。經Na ₂SO ₄乾燥合併之有機萃取物，過濾，且在減壓下濃縮。用己烷(200 mL)洗滌粗殘餘物且在室溫下攪拌1小時。過濾混合物，且用己烷(2 x 100 mL)洗滌固體，得到白色粉末(12.3 g，81%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.53 (s,1H),3.83 (s, 3H)。 化合物 477-1a 之製備

向500 mL三頸圓底燒瓶中添加THF (200 mL)、 476-1(14.8 g，1.0當量)及Na ₂CO ₃(18.6 g，1.5當量)，繼而緩慢逐份添加 ¹³CD ₃I (20.0 g，1.2當量)。在25℃下攪拌混合物48小時。反應完成(TLC 1:1乙酸乙酯:己烷)後，經Na ₂SO ₄墊過濾混合物。用DCM及THF沖洗濾餅。在真空下濃縮濾液，繼而溶解於DCM (145 mL)中且用5% Na ₂SO ₃(水溶液) (80 mL)洗滌。用DCM (4 x 80 mL)萃取水相。濃縮合併之有機萃取物且用己烷(6 x 300 mL)洗滌。藉由過濾收集固體且乾燥，得到呈白色粉末狀之 477-1a(8.4 g，50.6%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.70 (d, J= 0.8 Hz, lH), 3.82 (s, 3H), 3.32 (s, 3H)。 化合物 497a 之製備

向圓底燒瓶中添加 477-1a(10.0 g，68.9 mmol)及240 mL無水DCM。將反應混合物冷卻至-70℃。由加料漏斗添加DIBAL (137 mL，1 M，於DCM中，137.8 mmol)。在-70℃下攪拌反應混合物2小時。在-70℃下由加料漏斗添加甲醇(35 mL)且攪拌1小時。緩慢添加酒石酸鈉(40%，170 mL)。在室溫下攪拌混合物隔夜。分離DCM層且用DCM (4 x 150 mL)萃取水層。濃縮合併之有機萃取物，且添加己烷(150 mL)以產生白色漿液，將其過濾且乾燥，得到呈白色固體狀之 497a(7.5 g，94%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 10.14 (s, 1H) 8.09 (s, 1H)。 化合物 495a 之製備

向圓底燒瓶中添加 tBuOH (28.2 g，380.7 mmol)、[2- ¹³C]丙二酸(20.0 g，190.4 mmol)及MeCN (300 mL)。在冰水浴中於5℃下添加含DCC (43.2 g，209.4 mmol)之MeCN (300 mL)。在室溫下攪拌白色漿液隔夜。過濾反應混合物且用MeCN (2 x 30 mL)洗滌。濃縮濾液，得到黃色油狀物，藉由矽膠急驟層析法(100% DCM至4% MeOH/DCM)純化，得到呈無色油狀之 495a(20.7 g，67%產率)。 ¹H NMR(400 MHz, CDCl ₃) δ3.35 (d, J= 132 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H)。 化合物 496a 之製備

向化合物 495a(19.50 g，121.0 mmol)於THF (150 mL)中之溶液中逐份添加Mg(OtBu) ₂(11.46 g，60.50 mmol)。每次添加後，觀察到輕微放熱，圓底燒瓶觸感為溫熱的(約30℃)。在室溫下攪拌混合物隔夜。3小時後，反應物為澄清淺黃色溶液。經由旋轉蒸發濃縮混合物，且將殘餘物溶於乙醚(50 mL)中並再次濃縮。將此重複3次。在真空下乾燥所得固體，得到灰白色固體(21.20 g，102%產率)。在單獨之燒瓶中，用CDI (19.04 g，117.4 mmol)分三份處理含化合物 479(22.13 g，108.9 mmol)之THF (230 mL)。在室溫下於氮氣下攪拌反應物且觀察到氣體逸出。3小時後，添加先前製備之固體鎂鹽(21.20 g)且在室溫下攪拌反應物隔夜。將反應混合物傾倒至1 N HCl (270 mL)中且用EtOAc (2 x 200 mL)萃取。用飽和碳酸氫鈉(200 mL)及鹽水(200 mL)洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，且經由旋轉蒸發濃縮，得到棕色油狀物(粗，35.5 g)。將此物質溶於THF (100 mL)中且用1 N NaOH (100 mL)處理並在室溫下攪拌0.5小時。用水(300 mL)稀釋此溶液且用EtOAc (3 x 300 mL)萃取。用0.5 HCl (100 mL)及鹽水(200 mL)洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，且經由旋轉蒸發濃縮，得到呈淡黃色油狀之化合物 496a(28.0 g，85%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 6.75 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.83 (p, J= 7.2 Hz, 1H), 3.43 (d, J= 132 Hz, 2 H), 2.66-2.53 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.35 (s, 9H),1.00 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 化合物 498a 之製備

在室溫下向化合物 496a(28.0 g，92.6 mmol)於DCM (110 mL)中之溶液中添加TFA (28.4 mL，370.4 mmol)。20小時後，TLC顯示反應完成。經由旋轉蒸發濃縮混合物，且將殘餘物置於DCM (100 mL)中並再次濃縮。將此重複3次。在真空下乾燥所得固體，得到粉紅色固體(35.0 g)。將固體立即溶解於DCM中(220 mL (超聲處理以溶解所有固體))且用化合物 497a(10.13 g，88.0 mmol)處理。在室溫下攪拌反應物隔夜。TLC顯示 497a完全消耗且形成產物。用飽和碳酸氫鈉(270 mL)淬滅反應物且用DCM (3 x 300 mL)萃取。用鹽水(200 mL)洗滌有機萃取物且經由旋轉蒸發濃縮，得到粗固體(23.0 g)。在室溫下將粗固體於MTBE (70 mL)中濕磨1小時。經由真空過濾收集白色固體，用冷MTBE (2 x 20 mL)洗滌，且在高真空下乾燥，得到呈白色固體狀之化合物 498a(14.1 g，53%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃): δ 7.46 (s, 1H), 4.50 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.59 (dd, J= 11.2, 132 Hz, 1H), 3.21-3.16 (m, 1H) 2.55-2.50 (m, 1H), 2.22-2.16 (m, 1H), 2.00-1.90 (br, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.27 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。 化合物 499a 及 500a 之製備

向化合物 498a(14.1，47.1 mmol)於DCM (180 mL)中之溶液中添加MsOH (15.3 mL，235.5 mmol)。將反應物加熱至40℃隔夜且藉由TLC監測直至反應完成，得到化合物 499a。將反應混合物冷卻至室溫且用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，分離各層，且用DCM (5 x 120 mL)萃取水層。經由旋轉蒸發濃縮合併之有機萃取物，得到呈淺黃色固體狀之化合物 499a(粗，9.15g)。將粗固體於MTBE (60 mL)中濕磨3小時，接著過濾，得到白色固體(8.30 g)，藉由矽膠急驟層析法(2-3% MeOH/DCM)進一步純化，得到純化合物 500a(6.80 g，72%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃): δ 7.45 (s, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.84-2.72 (m, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H + 2 x 0.5H), 2.21- 2.14 (m, 2 x 0.5H), 2.06-1.90 (br s 1H), 1.25 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。 化合物 386 (2S,4S,4'S,6S)-2- 甲基 -6-(1-(1 ¹³C) 甲基三唑 -4- 基 )-2'-( 三氟甲基 ) 螺 [(5 ¹³C) 氮雜環己烷 -4,7'-4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 ]-4'- 醇 (386)

步驟 1. 合成 (2S,4S,6S)-2- 甲基 -6-(1-( 甲基 - ¹³C -d ₃)-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2'-( 三氟甲基 )-4',5'- 二氫螺 [ 哌啶 -4,7'- 噻吩并 [2,3-c] 哌喃 ]-5- ¹³C (C140)

向配備有磁性攪拌器、加熱套、溫度探針、水冷回流冷凝器及氮氣入口/出口之500 mL三頸燒瓶中裝入(2S,6S)-2-甲基-6-(1-(甲基- ¹³C-d ₃)-1H-1,2,3-三唑-4-基)哌啶-4-酮-5- ¹³C C139(10.4 g，52.20 mmol)及二氯甲烷(180 mL)，且攪拌5分鐘。將2-[5-(三氟甲基)-3-噻吩基]乙醇(12.5 g，63.71 mmol)添加至混合物中，繼而添加甲烷磺酸(24 mL，369.8 mmol)。將所得反應混合物升溫至40℃，且在此溫度下攪拌5天。用冰/水浴將反應混合物冷卻至0℃，且用6 N NaOH溶液鹼化直至pH = 11.5。用DCM (2 x 100 mL)萃取反應混合物。經MgSO ₄乾燥合併之有機部分，過濾，且在減壓下濃縮。用MTBE (200 mL)處理粗殘餘物，陳化1小時，接著經中型燒結漏斗過濾，用MTBE (50 mL)洗滌，且在真空下乾燥，得到12 g呈白色固體狀之一批所需產物。在減壓下濃縮母液。藉由矽膠層析法(梯度：0-20% MeOH:DCM)純化，得到5.7 g呈白色固體狀之第二批所需產物。合併兩批經分離之產物，得到呈白色固體狀之(2S,4S,6S)-2-甲基-6-(1-(甲基- ¹³C-d ₃)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2'-(三氟甲基)-4',5'-二氫螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]哌喃]-5- ¹³C (17.7 g，90%) C140。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.44 (t, J = 0.7 Hz, 1H), 7.12 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 4.44 (dt, J = 11.8, 2.8 Hz, 1H), 4.04 - 3.89 (m, 2H), 3.33 (dtd, J = 12.7, 6.4, 2.5 Hz, 1H), 2.79 - 2.61 (m, 2H), 2.38 (ddt, J = 131.3, 13.5, 2.6 Hz, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 2.05 - 1.57 (m, 1H), 1.49 (dd, J = 13.7, 11.3 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 ¹⁹F NMR (376 MHz, 氯仿-d) δ -55.30。LCMS m/z 378.07 [M+1] ⁺。步驟 2. 合成 2,2,2- 三氟 -1-((2S,4S,6S)-2- 甲基 -6-(1-( 甲基 - ¹³C -d ₃)-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2'-( 三氟甲基 )-4',5'- 二氫螺 [ 哌啶 -4,7'- 噻吩并 [2,3-c] 哌喃 ]-1- 基 -5- ¹³C) 乙 -1- 酮 ( C141)

向配備有磁性攪拌器、溫度探針及氮氣入口/出口之500 mL三頸燒瓶中裝入(2S,4S,6S)-2-甲基-6-(1-(1 ¹³C)甲基三唑-4-基)-2'-(三氟甲基)螺[(5 ¹³C)氮雜環己烷-4,7'-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃] (17.5 g，46.37 mmol)及DCM (200 mL)，攪拌5分鐘，接著用冰/水浴冷卻至0℃。向混合物中添加N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(13 mL，74.63 mmol)，繼而添加2,2,2-三氟乙酸(2,2,2-三氟乙醯基)酯(7.5 mL，53.96 mmol)。在此溫度下攪拌所得反應混合物1小時。用飽和NaHCO ₃溶液(100 mL)淬滅反應混合物。分離各層，且用2 MHCl水溶液(2 x 60 mL)、水(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌有機層，接著經MgSO ₄乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(0-100% EtOAc:庚烷)純化，得到呈白色泡沫狀之2,2,2-三氟-1-((2S,4S,6S)-2-甲基-6-(1-(甲基- ¹³C-d ₃)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2'-(三氟甲基)-4',5'-二氫螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]哌喃]-1-基-5- ¹³C)乙-1-酮 C141(21 g，96%)。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.59 (s, 1H), 7.12 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.52 - 4.32 (m, 1H), 3.91 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.24 (ddd, J = 130.5, 14.8, 7.4 Hz, 1H), 2.88 - 2.59 (m, 2H), 2.55 - 2.38 (m, 1H), 2.07 (d, J = 21.9 Hz, 1H), 1.49 - 1.00 (m, 3H)。 ¹⁹F NMR (376 MHz, 氯仿-d) δ -55.41, -68.97。LCMS m/z 474.02 [M+1] ⁺。步驟 3. 合成 (2S,4S,6S)-2- 甲基 -6-(1-( 甲基 - ¹³C -d ₃)-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-1-(2,2,2- 三氟乙醯基 )-2'-( 三氟甲基 ) 螺 [ 哌啶 -4,7'- 噻吩并 [2,3-c] 哌喃 ]-4'(5'H)- 酮 -5- ¹³C ( C142)

第一步 - 光化學溴化：向配備有磁性攪拌器、100 W CFL光源及氮氣入口/出口之1L燒瓶中裝入2,2,2-三氟-1-((2S,4S,6S)-2-甲基-6-(1-(甲基- ¹³C-d ₃)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2'-(三氟甲基)-4',5'-二氫螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]哌喃]-1-基-5- ¹³C)乙-1-酮 C141(21 g，44.36 mmol)及乙腈(400 mL)。經由氣體分散管用氮氣流將所得反應混合物脫氣15分鐘。向混合物中添加N-溴代丁二醯亞胺(10.2 g，57.31 mmol)，繼而添加AIBN (200 mg，1.218 mmol)。在100W CFL照射下攪拌所得反應混合物4小時。用10重量%亞硫酸氫鈉水溶液(200 mL)淬滅反應混合物，攪拌10分鐘，接著添加MTBE (300 mL)。分離有機相，用飽和碳酸氫鈉水溶液(200 mL)及鹽水(200 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，過濾且濃縮，得到呈褐色泡沫狀之1-((2S,4S,6S)-4'-溴- 2-甲基-6-(1-(甲基- ¹³C-d ₃)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2'-(三氟甲基)-4',5'-二氫螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]哌喃]-1-基-5- ¹³C)-2,2,2-三氟乙-1-酮(25 g，102%)。此粗物質未經進一步純化即用於下一步中。LCMS m/z 553.94 [M+1] ⁺

第二步 - 科恩布盧姆氧化 (Kornblum Oxidation) ：將1-((2S,4S,6S )- 4'-溴-2-甲基-6-(1-(甲基- ¹³C-d ₃)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2'-(三氟甲基)-4',5'-二氫螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]哌喃]-1-基-5- ¹³C)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮(25 g，102%)及二甲亞碸(200 mL)之混合物攪拌5分鐘。向反應混合物中添加Et ₃N (45 mL，322.9 mmol)。將所得反應混合物升溫至75℃且攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，分配於MTBE (約400 mL)、飽和NaHCO ₃水溶液(約200 mL)及水(約400 mL)之間，且攪拌10分鐘。分離有機相，且用MTBE (2 x 200 mL)萃取水層。用飽和NaHCO ₃溶液(約200 mL)洗滌合併之有機相，經MgSO ₄乾燥，過濾且濃縮，得到呈褐色泡沫狀之由5:1比率之酮(2S,4S,6S)-2-甲基-6-(1-(甲基- ¹³C-d ₃)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙醯基)-2'-(三氟甲基)螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]哌喃]-4'(5'H) -酮-5- ¹³C C142及醇2,2,2-三氟-1-((2S,4S,6S)-4'-羥基-2-甲基-6-(1-(甲基- ¹³C-d ₃)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2'-(三氟甲基)-4',5'-二氫螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]哌喃]-1-基-5- ¹³C)乙-1-酮(21 g，97%)組成之產物。此酮及醇(5:1)之粗物質未經進一步純化即用於下一步。LCMS m/z 487.95 [M+1] ⁺。

第三步 - 氧化：將來自第二步之粗物質(21 g，42.91 mmol) (酮及醇之混合物，約5:1比率)及DCM (200 mL)之溶液攪拌5分鐘，接著冷卻至0℃。向反應混合物中添加固體NaHCO ₃(2.4 g，28.57 mmol)，繼而添加含KBr (1.5 g，12.60 mmol)之水(25 mL)。向反應混合物中添加4-乙醯胺基-TEMPO (480 mg，2.250 mmol)，繼而經30分鐘極緩慢地添加NaOCl (30 mL，12% (w/w)，58.32 mmol)，同時維持內部溫度低於7℃。攪拌所得反應混合物1小時。用1 M Na ₂S ₂O ₃水溶液(100 mL)淬滅反應混合物。分離有機相，用飽和NaHCO ₃水溶液(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經MgSO ₄乾燥，接著過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：0-100% EtOAc:庚烷)純化，得到呈白色固體狀之(2S,4S,6S)-2-甲基-6-(1-(甲基- ¹³C-d ₃)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙醯基)-2'-(三氟甲基)螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]哌喃]-4'(5'H)-酮-5- ¹³C C142(14 g，66%)。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.73 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.47 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.40 (ddd, J = 131.1, 15.0, 5.8 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 15.0, 8.5 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 15.1, 8.5 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 23.2 Hz, 1H), 1.26 (s, 3H)。 ¹⁹F NMR (376 MHz, 氯仿-d) δ -55.96, -68.87。LCMS m/z 488.01 [M+1] ⁺ 步驟 4. 合成 2,2,2- 三氟 -1-((2S,4S,4'S,6S)-4'- 羥基 -2- 甲基 -6-(1-( 甲基 - ¹³C -d ₃)-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2'-( 三氟甲基 )-4',5'- 二氫螺 [ 哌啶 -4,7'- 噻吩并 [2,3-c] 哌喃 ]-1- 基 -5- ¹³C) 乙 -1- 酮 ( C143)

在MeCN (120 mL)中製備二氯(五甲基環戊二烯基)銠(III)二聚體 (72 mg，0.1146 mmol)及(R,R)-TsDPEN (90 mg，0.2456 mmol)之溶液，接著在室溫下攪拌1小時。整份添加甲酸-Et ₃N (15.8 mL，237.0 mmol，5:2商業溶液)，接著將反應物冷卻至-15℃。

在單獨之燒瓶中，將含(2S,4S,6S)-2-甲基-6-(1-(甲基- ¹³C-d ₃)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙醯基)-2'-(三氟甲基)螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]哌喃]-4'(5'H)-酮-5- ¹³C C142(14 g，28.44 mmol)之ACN (120 mL)冷卻至-15℃，接著添加至先前製備之溶液中，同時小心地將內部溫度維持在-17℃與-20℃之間。

將所得反應混合物升溫至-10℃且在此溫度下攪拌6小時。用飽和NaHCO ₃溶液(200 mL)淬滅反應混合物且在室溫下攪拌6小時。接著用MTBE (2 x 200 mL)萃取反應混合物。用1 N HCl (200mL)及鹽水(200mL)洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於DCM (約200 mL)中，用3-巰基丙基乙基硫化物二氧化矽(SPM32f金屬清除樹脂) (6 g)處理，在室溫下攪拌2小時，接著過濾且用DCM (60 mL)洗滌。濃縮合併之濾液。藉由矽膠層析法(梯度：0-100% EtOAc:庚烷)純化，得到呈白色泡沫狀之2,2,2-三氟-1-((2S,4S,4'S,6S)-4'-羥基-2-甲基-6-(1-(甲基- ¹³C-d ₃)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2'-(三氟甲基)-4',5'-二氫螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]哌喃]-1-基-5- ¹³C)乙-1-酮 C143(13 g，93%)。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.60 (s, 1H), 7.38 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.58 (dt, J = 9.1, 3.3 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.99 (dd, J = 12.4, 3.2 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 12.4, 3.4 Hz, 1H), 3.17 (ddd, J = 131.1, 15.2, 7.0 Hz, 1H), 2.68 (ddd, J = 132.9, 15.2, 8.3 Hz, 2H), 2.20 (s, 1H), 2.10 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 1.33 (s, 3H)。 ¹⁹F NMR (376 MHz, 氯仿-d) δ -55.56, -68.96。LCMS m/z490.05 [M+1] ⁺。步驟 5. 合成 (2S,4S,4'S,6S)-2- 甲基 -6-(1-( 甲基 - ¹³C -d ₃)-1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2'-( 三氟甲基 )-4',5'- 二氫螺 [ 哌啶 -4,7'- 噻吩并 [2,3-c] 哌喃 ]-5- ¹³C-4'- 醇 (386)

將2,2,2-三氟-1-((2S,4S,4'S,6S)-4'-羥基-2-甲基-6-(1-(甲基- ¹³C-d ₃)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2'-(三氟甲基)-4',5'-二氫螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]哌喃]-1-基-5- ¹³C)乙-1-酮 C143(13 g，26.56 mmol)及MeOH (120 mL)之溶液攪拌5分鐘。向反應混合物中整份添加NaOH水溶液(45 mL，6 M，270.0 mmol)。將所得反應混合物升溫至60℃且在此溫度下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，接著分配於冷水(100 mL)與MTBE (200 mL)之間且攪拌20分鐘。接著分離有機相。用MTBE (2 x 100 mL)萃取水相。用冷水(60 mL)、鹽水(100 mL)洗滌合併之有機相，經MgSO ₄乾燥，過濾且濃縮。在80℃下於真空烘箱中乾燥殘餘物14小時，得到呈白色固體狀之(2S,4S,4'S,6S)-2-甲基-6-(1-(甲基- ¹³C-d ₃)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2'-(三氟甲基)-4',5'-二氫螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]哌喃]-5- ¹³C-4'-醇 386(9.5 g，90%)。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.83 (t, J = 0.7 Hz, 1H), 7.46 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 4.35 (dt, J = 11.8, 2.9 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 12.2, 3.6 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 12.2, 4.2 Hz, 1H), 3.35 (ddd, J = 11.5, 6.3, 3.2 Hz, 1H), 2.64 - 2.17 (m, 2H), 1.78 (ddd, J = 127.7, 13.8, 11.8 Hz, 1H), 1.53 (dd, J = 13.6, 11.4 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 ¹⁹F NMR (376 MHz, 甲醇-d4) δ -56.94。LCMS m/z 394.1 [M+1] ⁺。 S63 之製備 (2S,3R,6R)-2-(1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-4- 側氧基 -6- 苯基哌啶 -3- 甲酸三級丁酯

步驟 1.向(3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-3-苯基-丙酸 C144(500 mg，1.885 mmol)於THF (4.5 mL)中之溶液中添加CDI (340 mg，2.097 mmol)，且在室溫下攪拌混合物2.5小時。接著添加雙[(3-三級丁氧基-3-側氧基-丙醯基)氧基]鎂 C109(390 mg，1.138 mmol)，且在室溫下繼續攪拌20小時。用TBME (10 mL)及1 N HCl (3 mL)稀釋反應物。分離有機層且用飽和碳酸氫鈉(3 mL)、鹽水(3 mL)洗滌。用硫酸鎂乾燥有機層，過濾且濃縮，得到呈白色結晶固體狀之(2S,3R,6R)-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4-側氧基-6-苯基哌啶-3-甲酸三級丁酯 S63，其立即進入步驟2。

步驟 2.向溶解於DCM (4 mL)中之來自第一步之白色結晶固體中添加TFA (900 μL，11.68 mmol)。攪拌混合物1小時，接著濃縮混合物且與DCM (3 x 4 mL)共沸，得到(5R)-5-胺基-3-側氧基-5-苯基-戊酸三級丁酯之粗混合物，其直接進入步驟3。

步驟 3.向溶解於DCM (4 mL)中之來自步驟2之粗混合物中添加1-甲基三唑-4-甲醛 S17(225 mg，2.025 mmol)，且在室溫下攪拌混合物2小時。用飽和碳酸氫鈉(2 mL)淬滅混合物。添加6 N NaOH以將pH值調節至＞9。分離有機層且濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：0-10% MeOH:DCM)純化，得到(2S,3R,6R)-2-(1-甲基三唑-4-基)-4-側氧基-6-苯基哌啶-3-甲酸三級丁酯 S63(347 mg，52%)。觀察到呈酮與烯醇互變異構體之混合物形式的此物質。LCMS m/z357.23 [M+H] ⁺ S64 之製備 1-[(2'S,6'R,7S)-2- 氯 -2'-(1- 甲基三唑 -4- 基 )-6'- 苯基 - 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙酮 (S64)

步驟 1. 合成 (2S,6R)-2-(1- 甲基三唑 -4- 基 )-6- 苯基 - 哌啶 -4- 酮 (C145)

向(2S,3R,6R)-2-(1-甲基三唑-4-基)-4-側氧基-6-苯基-哌啶-3-甲酸三級丁酯 S63(320 mg，0.8978 mmol)溶解於DCM (5 mL)中之混合物中添加MsOH (300 µL，4.623 mmol)。使混合物回流1小時，接著冷卻至室溫且用飽和碳酸氫鈉(5 mL)淬滅。分離有機層，且再用DCM (3 x 5 mL)萃取水層。用MgSO ₄乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(0-10% MeOH:DCM)純化，得到呈黃色油狀之(2S,6R)-2-(1-甲基三唑-4-基)-6-苯基-哌啶-4-酮 C145(98 mg，43%)。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.53 (s, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 3H), 4.41 (dd, J = 9.8, 5.2 Hz, 1H), 4.18 - 4.14 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.65 (d, J = 7.6 Hz, 2H)。步驟 2. 合成 (2'S,6'R,7S)-2- 氯 -2'-(1- 甲基三唑 -4- 基 )-6'- 苯基 - 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ] ( C146)

向(2S,6R)-2-(1-甲基三唑-4-基)-6-苯基-哌啶-4-酮 C145(49 mg，0.1912 mmol )及2-(5-氯-3-噻吩基)乙醇 S2(40 mg，0.2459 mmol)溶解於DCM (1000 µL)中之混合物中添加MsOH (90 µL，1.387 mmol)。使混合物回流隔夜，接著冷卻至室溫且用飽和碳酸氫鈉(1 mL)淬滅。藉由矽膠層析法(梯度：0-10% MeOH:DCM)直接純化有機層，得到呈白色結晶固體狀之(2'S,6'R,7S)-2-氯-2'-(1-甲基三唑-4-基)-6'-苯基-螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶] C146(46 mg，57%)。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.48 (s, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.24 (td, J = 5.3, 4.8, 2.4 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.58 (dd, J = 11.7, 2.6 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.02 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.72 - 2.54 (m, 2H), 2.44 (dt, J = 13.6, 2.6 Hz, 1H), 2.22 (dt, J = 13.6, 2.6 Hz, 1H), 1.86 (ddd, J = 21.7, 13.6, 11.7 Hz, 3H)。LCMS m/z401.15 [M+1] ⁺ 步驟 3. 合成 1-[(2'S,6'R,7S)-2- 氯 -2'-(1- 甲基三唑 -4- 基 )-6'- 苯基 - 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙酮 (S64)

將(2'S,6'R,7S)-2-氯-2'-(1-甲基三唑-4-基)-6'-苯基-螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶] C146溶解於DCM (1 mL)中之溶液冷卻至0℃。添加DIPEA (25 µL，0.1435 mmol)，繼而添加TFAA (20 µL，0.1439 mmol)。攪拌混合物20分鐘，接著用1 N HCl (1 mL)淬滅。使有機層通過相分離器。藉由矽膠層析法(0-50% EtOAc:庚烷)純化，得到呈透明油狀之1-[(2'S,6'R,7S)-2-氯-2'-(1-甲基三唑-4-基)-6'-苯基-螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-1'-基]-2,2,2-三氟-乙酮 S64(52 mg，52%)。LCMS m/z497.26 [M+1] ⁺ 化合物 387 (2'S,4S,6'R,7S)-2- 氯 -2'-(1- 甲基三唑 -4- 基 )-6'- 苯基 - 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-4- 醇 (387)

步驟 1. 合成 (2S,4S,6R)-2'- 氯 -2-(1- 甲基三唑 -4- 基 )-6- 苯基 -1-(2,2,2- 三氟乙醯基 ) 螺 [ 哌啶 -4,7'- 噻吩并 [2,3-c] 哌喃 ]-4'- 酮 (C147)

在氮氣氛圍下向1-[(2'S,6'R,7S)-2-氯-2'-(1-甲基三唑-4-基)-6'-苯基-螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-1'-基]-2,2,2-三氟-乙酮 S64(52 mg，0.09901 mmol)於氯苯(1 mL)中之溶液中添加5,5-二甲基-1,3-二溴乙內醯脲(20 mg，0.06995 mmol)及2-[(E)-(1-氰基-1-甲基-乙基)偶氮]-2-甲基-丙腈(1.5 mg，0.009135 mmol)。將混合物加熱至75℃持續15分鐘。將混合物冷卻至室溫且用飽和碳酸氫鈉(1 mL)淬滅。分離有機層，用MgSO ₄乾燥，過濾且濃縮，得到粗泡沫狀物。

在氮氣氛圍下將粗泡沫狀物溶解於DMSO (1 mL)中。將混合物加熱至60℃且添加三乙胺(75 µL，0.5381 mmol)。將深棕色溶液加熱至65℃且攪拌75分鐘。將混合物冷卻至室溫，且用乙酸乙酯(5 mL)及水(5 mL)稀釋。再用乙酸乙酯(2 x 5 mL)洗滌水層。用Na ₂SO ₄乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：0-50% EtOAc:庚烷)純化，得到呈淺黃色固體狀之(2S,4S,6R)-2'-氯-2-(1-甲基三唑-4-基)-6-苯基-1-(2,2,2-三氟乙醯基)螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]哌喃]-4'-酮 C147(21 mg，39%)。LCMS m/z511.21 [M+1] ⁺ 步驟 2. 合成 1-[(2'S,4S,6'R,7S)-2- 氯 -4- 羥基 -2'-(1- 甲基三唑 -4- 基 )-6'- 苯基 - 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙酮 (C148)

向5:2甲酸-三乙胺複合物(20 µL，0.04763 mmol)於MeCN (500 µL)中之混合物中添加N-[(1R,2R)-2-胺基-1,2-二苯基-乙基]-4-甲基-苯磺醯胺(0.12 mg，3.274E ^-4mmol)及二氯(五甲基環戊二烯基)銠(III)二聚體(0.1 mg，1.592E ^-4mmol)溶解於MeCN (50 µL)中之溶液。5分鐘後，將所得溶液添加至在-10℃下冷卻之(2S,4S,6R)-2'-氯-2-(1-甲基三唑-4-基)-6-苯基-1-(2,2,2-三氟乙醯基)螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]哌喃]-4'-酮 C147(21 mg，0.03908 mmol)於MeCN (500 µL)中之溶液。將反應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌隔夜。濃縮混合物且藉由矽膠層析法(梯度：0-50% EtOAc:庚烷)純化，得到呈白色固體狀之1-[(2'S,4S,6'R,7S)-2-氯-4-羥基-2'-(1-甲基三唑-4-基)-6'-苯基-螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-1'-基]-2,2,2-三氟-乙酮 C148。LCMS m/z514.94 [M+1] ⁺ 步驟 3. 合成 (2'S,4S,6'R,7S)-2- 氯 -2'-(1- 甲基三唑 -4- 基 )-6'- 苯基 - 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ]-4- 醇 (387)

將1-[(2'S,4S,6'R,7S)-2-氯-4-羥基-2'-(1-甲基三唑-4-基)-6'-苯基-螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-1'-基]-2,2,2-三氟-乙酮 C148溶解於MeOH (250 µL)中之溶液加熱至60℃。接著添加NaOH (75 µL，6 M，0.4500 mmol)，且繼續回流3小時。用MTBE (3 mL)及飽和氯化銨(3 mL)稀釋混合物。分離有機層，且再用MTBE (2 x 3 mL)萃取水層。使合併之有機層通過相分離器且濃縮，得到呈白色固體狀之(2'S,4S,6'R,7S)-2-氯-2'-(1-甲基三唑-4-基)-6'-苯基-螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶]-4-醇 387(13.8 mg，82%)。 ¹H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.88 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.60 - 4.47 (m, 2H), 4.37 (dd, J = 11.8, 2.6 Hz, 1H), 4.12 (dt, J = 11.5, 3.4 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 2.49 (dt, J = 13.9, 2.6 Hz, 1H), 2.35 - 2.22 (m, 1H), 1.89 (ddd, J = 13.8, 11.8, 1.5 Hz, 2H)。LCMS m/z417.26 [M+1] ⁺。 S65 之製備 2-( 二氟甲基 )-6-(1- 甲基三唑 -4- 基 ) 哌啶 -4- 酮 (S65)

向冷卻至0℃之4-胺基-5,5-二氟-戊-2-酮(鹽酸鹽) C149(250 mg，1.440 mmol)於乙醇(15 mL)中之溶液中添加1-甲基三唑-4-甲醛 S17(175 mg，1.512 mmol)、L-脯胺酸(35 mg，0.3040 mmol)及Et ₃N (210 µL，1.507 mmol)。將混合物升溫至室溫且保持72小時。濃縮混合物，且溶解於DCM (10 mL)及飽和碳酸氫鈉(5 mL)中。再用DCM (2 x 10 mL)萃取水層，且濃縮合併之有機層。藉由矽膠層析法(梯度：0-10% MeOH:DCM)純化，得到呈黃色油狀之2-(二氟甲基)-6-(1-甲基三唑-4-基)哌啶-4-酮 S65(303 mg，91%)。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.51 (s, 1H), 5.78 (tdd, J = 56.0, 16.1, 4.3 Hz, 1H), 4.30 (dt, J = 9.8, 4.7 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 1H), 2.60 (s, 1H), 2.43 (dd, J = 14.4, 11.9 Hz, 1H), 2.30 (s, 1H)。LCMS m/z231.18 [M+H] ⁺。將產物分離成4:1非對映異構體比率之混合物。 化合物 388 2- 氯 -2'-( 二氟甲基 )-6'-(1- 甲基三唑 -4- 基 ) 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ] (388)

向2-(二氟甲基)-6-(1-甲基三唑-4-基)哌啶-4-酮 S65(140 mg，0.6081 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加2-(5-氯-3-噻吩基)乙醇 S2(100 µL，0.8085 mmol)，繼而添加MsOH (200 µL，3.082 mmol)。使混合物回流隔夜。將混合物冷卻至室溫且用飽和碳酸氫鈉淬滅。分離有機層且濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：0-10% MeOH:DCM)純化，得到呈黃色油狀之2-氯-2'-(二氟甲基)-6'-(1-甲基三唑-4-基)螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶] 388(139 mg，53%)。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.47 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.66 (td, J = 56.5, 5.2 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 11.8, 2.7 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.98 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.64 - 3.51 (m, 1H), 2.65 (td, J = 5.5, 3.1 Hz, 2H), 2.41 - 2.36 (m, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 2.13 (dd, J = 14.8, 6.6 Hz, 1H), 1.84 (dd, J = 13.6, 11.8 Hz, 1H)。LCMS m/z375.14 [M+1] ⁺。 化合物 389 2'-( 二氟甲基 )-6'-(1- 甲基三唑 -4- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 螺 [4,5- 二氫噻吩并 [2,3-c] 哌喃 -7,4'- 哌啶 ] (389)

向2-(二氟甲基)-6-(1-甲基三唑-4-基)哌啶-4-酮 S65(140 mg，0.6081 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加2-[5-(三氟甲基)-3-噻吩基]乙醇 S3(160 mg，0.8155 mmol)，繼而添加MsOH (200 µL，3.082 mmol)。使混合物回流48小時。將混合物冷卻至室溫且用飽和碳酸氫鈉淬滅。分離有機層且濃縮。藉由反相HPLC (方法：C18 Waters Sunfire管柱(30x150 mm，5微米)；梯度：MeCN/含0.1%三氟乙酸之H ₂O)純化，得到產物，藉由用DCM稀釋，繼而用飽和碳酸氫鈉洗滌來中和。使溶液通過相分離器，且乾燥有機層，得到呈透明油狀之2'-(二氟甲基)-6'-(1-甲基三唑-4-基)-2-(三氟甲基)螺[4,5-二氫噻吩并[2,3-c]哌喃-7,4'-哌啶] 389(12 mg，5%)。 ¹H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.49 (s, 1H), 7.16 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 5.68 (td, J = 56.4, 5.1 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.02 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 2.75 (td, J = 5.4, 2.8 Hz, 2H), 2.43 (dt, J = 13.7, 2.7 Hz, 1H), 2.25 (dd, J = 13.4, 2.7 Hz, 1H), 1.91 (dd, J = 13.6, 11.7 Hz, 1H), 1.72 - 1.66 (m, 1H)。LCMS m/z409.21 [M+1] ⁺ 化合物 390 (2'S,4S,6'S,7R)-2'- 甲基 -6'-(1- 甲基三唑 -4- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 螺 [6,7- 二氫噻吩并 [3,2-c] 哌喃 -4,4'- 哌啶 ]-7- 醇 (390)

步驟 1. 合成 2,2,2- 三氟 -1-[(2'S,4S,6'S)-2'- 甲基 -6'-(1- 甲基三唑 -4- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 螺 [6,7- 二氫噻吩并 [3,2-c] 哌喃 -4,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ] 乙酮 (C150)

在0℃下向(2'S,4S,6'S)-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)-2-(三氟甲基)螺[6,7-二氫噻吩并[3,2-c]哌喃-4,4'-哌啶] 8(900 mg，2.365 mmol) (使用「方法 B」經由S26中間物製備)及DIPEA (550 µL，3.158 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中逐滴添加TFAA (400 µL，2.878 mmol)。30分鐘後，用飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)稀釋反應物，且使混合物通過相分離器，同時用DCM (2 x 10 mL)萃取。在真空中濃縮有機物。藉由矽膠層析法(梯度：0-50% EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色泡沫狀之2,2,2-三氟-1-[(2'S,4S,6'S)-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)-2-(三氟甲基)螺[6,7-二氫噻吩并[3,2-c]哌喃-4,4'-哌啶]-1'-基]乙酮 C150(1.03 g，91%)。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.59 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.42 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.92 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.24 (dd, J = 14.8, 6.5 Hz, 1H), 2.96 - 2.73 (m, 2H), 2.48 (dd, J = 14.9, 8.4 Hz, 1H), 2.40 - 1.93 (m, 2H), 1.52 - 0.94 (m, 3H)。LCMS m/z469.07 [M+H] ⁺。步驟 2. 合成 (2S,4S,6S)-2- 甲基 -6-(1- 甲基三唑 -4- 基 )-1-(2,2,2- 三氟乙醯基 )-2'-( 三氟甲基 ) 螺 [ 哌啶 -4,4'- 噻吩并 [3,2-c] 哌喃 ]-7'- 酮 (C151)

向2,2,2-三氟-1-[(2'S,4S,6'S)-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)-2-(三氟甲基)螺[6,7-二氫噻吩并[3,2-c]哌喃-4,4'-哌啶]-1'-基]乙酮 C150(1.03 g，2.153 mmol)於乙腈(18 mL)中之混合物中添加N-羥基鄰苯二甲醯亞胺(260 mg，1.594 mmol)及四水合二乙酸鈷(120 mg，0.4818 mmol)，接著用氧氣球真空吹掃混合物三次。將反應物加熱至45℃且在氧氣球氛圍下攪拌隔夜。將混合物冷卻至室溫，用氮氣真空吹掃三次，接著用水(10 mL)及飽和碳酸氫鹽水溶液(20 mL)稀釋。用DCM (3 x 20 mL)萃取混合物，且經硫酸鈉乾燥有機物並在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：0-40% EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色泡沫狀之(2S,4S,6S)-2-甲基-6-(1-甲基三唑-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙醯基)-2'-(三氟甲基)螺[哌啶-4,4'-噻吩并[3,2-c]哌喃]-7'-酮 C151(440 mg，42%)。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 8.03 - 7.38 (m, 2H), 5.64 (s, 1H), 4.51 - 4.30 (m, 3H), 4.13 (s, 3H), 3.48 - 3.35 (m, 1H), 2.67 (dd, J = 15.2, 8.5 Hz, 1H), 2.24 (s, 2H), 1.47 - 0.91 (m, 3H)。LCMS m/z483.11 [M+H] ⁺。步驟 3. 合成 2,2,2- 三氟 -1-[(2'S,4S,6'S,7R)-7- 羥基 -2'- 甲基 -6'-(1- 甲基三唑 -4- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 螺 [6,7- 二氫噻吩并 [3,2-c] 哌喃 -4,4'- 哌啶 ]-1'- 基 ] 乙烯酮 (C152)

向N-[(1R,2R)-2-胺基-1,2-二苯基-乙基]-4-甲基-苯磺醯胺(1.5 mg，0.004093 mmol)及1,2,3,4,5-五甲基環戊烷;四氯化銠(2+) (1 mg，0.001592 mmol)於ACN (200 µL)中之預混合溶液中添加甲酸(40 µL，1.060 mmol)及TEA (50 µL，0.3587 mmol)之溶液。10分鐘後，將混合物冷卻至0℃，且添加(2S,4S,6S)-2-甲基-6-(1-甲基三唑-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙醯基)-2'-(三氟甲基)螺[哌啶-4,4'-噻吩并[3,2-c]哌喃]-7'-酮 C151(80 mg，0.1653 mmol)於ACN (1.5 mL)中之溶液。在0℃下攪拌反應物，且1小時後，用飽和碳酸氫鹽水溶液淬滅且經由相分離器用DCM (2 x 3 mL)萃取。在真空中濃縮有機物。藉由矽膠層析法(梯度：0-30% EtOAc/DCM)純化，得到呈無色薄膜狀之2,2,2-三氟-1-[(2'S,4S,6'S,7R)-7-羥基-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)-2-(三氟甲基)螺[6,7-二氫噻吩并[3,2-c]哌喃-4,4'-哌啶]-1'-基]乙酮 C152(65 mg，81%)。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.77 - 7.26 (m, 2H), 5.57 (s, 1H), 4.78 - 4.67 (m, 1H), 4.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.94 (ddd, J = 41.9, 12.2, 3.7 Hz, 2H), 3.16 (dd, J = 15.0, 6.1 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 15.1, 8.5 Hz, 1H), 2.44 - 1.98 (m, 3H), 1.55 - 0.83 (m, 3H)。LCMS m/z485.09 [M+H] ⁺。步驟 4. 合成 (2'S,4S,6'S,7R)-2'- 甲基 -6'-(1- 甲基三唑 -4- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 螺 [6,7- 二氫噻吩并 [3,2-c] 哌喃 -4,4'- 哌啶 ]-7- 醇 (390)

向2,2,2-三氟-1-[(2'S,4S,6'S,7R)-7-羥基-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)-2-(三氟甲基)螺[6,7-二氫噻吩并[3,2-c]哌喃-4,4'-哌啶]-1'-基]乙烯酮 C152(65 mg，0.1331 mmol)於MeOH (1.3 mL)中之溶液中添加NaOH (900 µL，2 M，1.800 mmol)，且將混合物加熱至50℃。50分鐘後，將混合物冷卻至室溫，用水(2 mL)稀釋，且經由相分離器用DCM (2 x 3 mL)萃取。在真空中濃縮有機物，得到透明薄膜。將殘餘物置於DCM及庚烷中且汽提，得到呈白色泡沫狀之(2'S,4S,6'S,7R)-2'-甲基-6'-(1-甲基三唑-4-基)-2-(三氟甲基)螺[6,7-二氫噻吩并[3,2-c]哌喃-4,4'-哌啶]-7-醇 390(48.3 mg，91%)。 ¹H NMR (300 MHz, 氯仿- d) δ 7.45 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.40 (dt, J = 11.8, 1.9 Hz, 1H), 4.10 - 3.93 (m, 6H), 3.45 - 3.33 (m, 1H), 2.25 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.58 (dd, J = 13.3, 11.5 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS m/z389.1 [M+H] ⁺。 化合物 391

步驟 1.向化合物 500a(8.84 g，44.4 mmol)及 489a(9.50 g，57.7 mmol)於DCM (250 mL)中之混合物中添加MsOH (34.6 mL，532.8 mmol)。將混合物加熱至40℃且攪拌隔夜。TLC顯示反應完成。將混合物冷卻至0℃，用水(200 mL)稀釋且用NaOH水溶液(6 N，100 mL)淬滅。分離混合物，且用DCM (3 x 300 mL)萃取水層。用鹽水(300 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，且經由旋轉蒸發濃縮，得到棕色油狀物(粗，20.0 g)，藉由急驟管柱層析法(DCM/丙酮(1:2)，接著5% MeOH/DCM及0.5% NH ₄OH)進一步純化，得到純化合物 501b(14.50 g，94%產率)。HPLC：在254 nm下99.5%。LCMS: 346.20 (M+1)。 ¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.42 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.43 - 4.39 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.81-3.79 (m, 1H), 3.33-3.28 (m, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.50-2.46 (m, 0.5H) 2.22-2.19 (m, 0.5H), 2.07-2.03 (m, 1H), 1.93-1.89 (m, 1H), 1.84 (br s, 1H), 1.68-1.63 (m, 1H), 1.44-1.40 (m, 1H), 1.11 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。

步驟 2.在冰水浴中向化合物 501b(11.4 g，33.0 mmol)及DIPEA (17.2 mL，99.0 mmol)於DCM (170 mL)中之混合物中逐滴添加TFAA (7.80 mL，56.1 mmol)。添加完成後，將混合物升溫至室溫且攪拌2小時。TLC顯示反應完成。在冰水浴中用水(100 mL)淬滅反應混合物。攪拌雙相混合物15分鐘，分離，接著再用DCM (50 mL)萃取水層。用0.5 M HCl水溶液(50 mL)、飽和NaHCO ₃(50 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到棕色固體(粗16.3 g)。用MTBE (40 mL)處理固體且在0℃下攪拌1小時以打碎塊狀物。經由真空過濾收集白色固體，用冷MTBE (2 x 10 mL)洗滌且在高真空下乾燥，得到呈白色固體狀之化合物 502b(12.6 g，86%產率)。HPLC：在230 nm下99.0%。LCMS: 442.20 (M+1)。 ¹H NMR (500 MHz, CDCl ₃) δ 7.59 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.57 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.88 (dt, J= 144 Hz及5.5 Hz, 2H), 3.17 (d, J= 144 Hz, 2H), 2.59 (d, J= 125 Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.35 (m, 3H)。

步驟 3.在250 mL三頸圓底燒瓶中，將化合物 502b(10.70 g，24.21 mmol)溶解於氯苯(160 mL)中。在室溫下經由氣體分散管用氮氣噴射溶液10分鐘。添加 DDH (4.85 g，16.95 mmol)及AIBN (0.32 g，1.94 mmol)。用N ₂再噴射所得懸浮液5分鐘，接著加熱至75-80℃持續4小時。HPLC顯示殘餘起始物質(約2%)，與所需溴化物異構體相比微不足道。將混合物冷卻至20℃，接著用飽和NaHCO ₃(160 mL)處理且攪拌25分鐘。分離各層。用DCM (2 x 150 mL)萃取水層。經硫酸鈉乾燥合併之有機萃取物且經由旋轉蒸發濃縮，得到棕色油狀物 503b(粗，14.5g)，其直接用於下一步中。

步驟 4.將粗化合物 503b(14.5 g)溶解於DMSO (120 mL)中，接著用三乙胺(15.2 mL，109 mmol)處理。攪拌溶液且加熱至75℃。2小時後，TLC顯示轉化完成。將混合物冷卻至20℃，接著分配於水(200 mL)與EtOAc (200 mL)之間。分離各層。用EtOAc (2 x 200 mL)萃取水層。依次用0.5 N HCl水溶液(150 mL)、鹽水(150 mL)洗滌合併之有機萃取液，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到11.0 g粗固體。用EtOAc/MTBE (20 mL/20 mL)處理固體且在室溫下攪拌1小時以打碎塊狀物。經由真空過濾收集淡黃色固體，用冷MTBE (2 x 10 mL)洗滌且在高真空下乾燥，得到化合物 504b(6.40 g，58%產率)。HPLC：在230 nm下95.4%。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.14 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 5.54 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.02 (m, 3H)。

步驟 5.向250 mL圓底燒瓶中添加含(Cp*RhCl ₂) ₂(130 mg，0.21 mmol)及TsDPEN (116 mg，0.32 mmol)之CH ₃CN (50 mL)。用N ₂將混合物脫氣5分鐘。接著添加Et ₃N (4.2 mL，30 mmol)及HCO ₂H (2.8 mL，74.8 mmol)。在冰鹽水浴中冷卻所得混合物。在另一個燒瓶中，將化合物 504b(3.10 g，6.80 mmol)溶解於無水CH ₃CN/無水DCM (20 mL/20 mL)中，且用N ₂將溶液脫氣5分鐘。經由滴液漏斗將所得溶液逐滴添加至上述催化劑溶液中，在化合物 504b加成期間使內部溫度保持於約0℃。化合物 504b加成之後，在0℃至2℃ (內部溫度)下攪拌反應混合物4小時。TLC顯示反應幾乎完成。添加飽和NaHCO ₃溶液(50 mL)，且移除冷卻浴。攪拌混合物2小時且用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機萃取物，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且濃縮至乾。藉由矽膠急驟管柱層析法用EtOAc/DCM (1/10至1/3)溶離來純化產物。合併產物級分且在真空中濃縮，得到呈白色泡沫狀之產物 505b(2.90 g，93%產率)。HPLC: 98.3%。LCMS: 458.21 (M+1)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃): δ 7.59 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.53 (br s, 1H), 4.64 (d, J= 8.4 Hz, 0.5H), 4.47 (m, 1H), 4.25 (d, J= 8.0 Hz 0.5H), 4.16-4.00 (m, 2H), 3.80 (m, 0.5H), 3.65 (m, 0.5H), 3.26 (m, 0.5H), 2.93 (m, 0.5H), 2.81 (m, 0.5H), 2.51-2.45 (m, 1H), 2.16-2.03 (m, 1.5H), 1.29 (br s, 3H)。

步驟 6.向250 mL燒瓶中裝入溶解於MeOH (100 mL)及水(25 mL)中之化合物 505b(6.44 g，14.07 mmol)。添加固體NaOH (6.5 g，162.5 mmol)，且將攪拌之反應混合物升溫至60℃ (油浴溫度)持續3小時。TLC顯示反應完成。將反應混合物冷卻至室溫，接著濃縮至乾。藉由矽膠急驟管柱層析法用MeOH/DCM/NH ₄OH (7/93/0.5)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之化合物 391(4.35 g，86%產率)。HPLC: 99.4%。LCMS: 362.21 (M+1)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 7.88 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.37 (t, J= 3.2 Hz, 1H), 4.57 (d, J= 5.2 Hz, 0.5H), 4.20 (d, J= 5.2 Hz, 0.5H), 4.12-4.05 (m, 2H), 3.82-3.71 (m, 1H), 3.47-3.41 (m, 0.5H), 3.15 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 3.11-3.06 (m, 1H), 2.33-1.97 (m, 1.5H), 1.75-1.68 (m, 0.5H), 1.43-1.36 (m, 0.5H), 1.27-1.21 (m, 1H), 1.01 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。固態 NMR 實驗 ( 化合物 174 及 181 形式 )

使用配備有Bruker-Biospin 4mm HFX探針之Bruker-Biospin 400 MHz寬口徑光譜儀。將樣品裝填至4-mm ZrO ₂旋轉器中，且以典型地設定為12.5 kHz之旋轉速度在魔角旋轉(MAS)條件下旋轉。使用 ¹H MAS T ₁飽和恢復弛豫實驗來量測質子弛豫時間，以設定 ¹³C及 ³¹P交叉極化(CP) MAS實驗之適當循環延遲。使用 ¹⁹F MAS T ₁飽和恢復弛豫實驗來量測氟弛豫時間，以設定 ¹⁹F MAS實驗之適當循環延遲。將碳以及磷CPMAS實驗之CP接觸時間設定為2 ms。採用具有線性斜坡(自50%至100%)之CP質子脈衝。碳哈特曼-漢恩(Hartmann-Hahn)匹配針對外部參考樣品(甘胺酸)進行最佳化，而磷哈特曼-漢恩匹配針對實際樣品進行最佳化。使用TPPM15去偶合序列在約100 kHz之場強度下用質子去偶合來記錄所有碳、磷及氟光譜。 K2 之製備

將THF (3720 mL，6.2體積)裝入5 L玻璃燒瓶中，接著在20℃下添加 K1(600 g，3.47 mol，576.92 mL，藉由Q-NMR 92.6%純度，1當量)。將混合物冷卻至0℃且將Mg(OEt) ₂(198.46 g，1.73 mol，0.5當量)裝入反應器中。在0-5℃下攪拌所得混合物10分鐘，接著升溫至20℃且攪拌18小時，得到乳白色懸浮液。在40℃下減壓蒸餾混濁溶液以移除THF (3.1 L)。添加正己烷(3.1 L)，且攪拌混合物2小時，得到稠漿液。過濾漿液，且用正己烷(1 x 300 mL)洗滌濾餅。在40℃下真空乾燥固體16小時，得到533.6 g K2-Mg 鹽(89.8%產率)。 K7 之製備

步驟 1.將 K3(600 g，2.85 mol，1當量，藉由Q-NMR 96.5%純度)溶解於5000 mL玻璃燒瓶中之無水THF (3660 mL)中。經15分鐘將CDI (508.15 g，3.13 mol，1.1當量)分5份裝入燒瓶中，得到溶液。在18℃下攪拌所得反應混合物2.5小時。經8分鐘將 K2-Mg 鹽(755.77 g，2.02 mol，91.7%純度，0.71當量)分5份添加至反應器中。在18℃下攪拌所得懸浮液18小時。用甲基三級丁基醚(1.8 L，3體積)稀釋反應混合物且用2 N HCl (7.1 L)處理以將pH值調節至2.0 - 3.0。分離有機層。合併有機層且用飽和碳酸氫鈉(3.3 L)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機層且過濾，且在40℃下減壓蒸發濾液，得到862.3 g K4(96.9%產率)。

步驟 2 及 3.將 K4(570.0 g，1.83mol，藉由Q-NMR 96.7%純度，1當量)於二氯甲烷(2850 mL，5體積)中之溶液冷卻至5℃。在0-5℃下，經80分鐘添加三氟乙酸(859.15 g，7.54 mol，557.89 mL，4.12當量 = 4當量/0.97)。在5℃下攪拌所得溶液1小時，接著升溫至20℃且攪拌18小時。以固體形式整份裝入 K5(180.76 g，1.59 mol，97.8%純度，0.87當量)，且在20℃下攪拌所得溶液18小時。用飽和鹽水(1.14 L，2體積)稀釋反應混合物，冷卻至5至10℃，接著用6 N氫氧化鈉(950 mL)調節至pH 10。分離有機層且經硫酸鈉(400 g)乾燥。在30℃下減壓蒸餾所得溶液以移除DCM (1 L)。裝入MTBE (1.14 L)，且在減壓下將混合物蒸發至乾，得到533.5 g灰白色固體。用甲基三級丁基醚(3.2 L，6體積)稀釋殘餘物且在10-20℃下攪拌24小時。過濾混合物，且用新鮮甲基三級丁基醚(453 mL，0.85體積)洗滌濾餅且在45℃下真空乾燥1小時，得到290.4 g K6(62.0%產率)。

步驟 4.在3000 mL三頸圓底燒瓶中，在30-35℃下向HCl水溶液(6 M，1.52 L，8.83當量)中分九份添加 K6(303 g，1.03 mol，1當量)。在35℃下攪拌混合物1小時。得到淺黃色溶液。TLC及LCMS分析指示 K6完全反應。HPLC (外標法)指示殘留約0.03%之 K6。當反應完成時，將混合物冷卻至5℃且裝入3 g固體K ₃PO ₄。以保持溫度低於30℃之速率逐份裝入1.11 g 45% KOH溶液。裝入156 g 45% KOH，使得pH值為11-12。用DCM (6 x 900 mL)萃取混合物。經硫酸鈉(300 g)乾燥合併之有機層且在25℃下真空濃縮，直至獲得濃稠之產物漿液。添加正庚烷(200 mL)，且在25℃下進一步濃縮混合物以移除溶劑(200 mL)。將此過程重複三次。過濾所得溶液，且用正庚烷(200 mL)洗滌濾餅。在40℃下真空乾燥固體10小時，得到186 g K7(92.9%產率)。 K8 之製備

步驟 1 (J2) ：在攪拌下於氮氣下將 J1(85.0 kg，663.1 mol，1.0當量)溶解於1000 L反應器中之DMF (162.3 kg)中，接著冷卻至-10 - 0℃。在氮氣下於攪拌下將NBS (122.7 kg，689.6 mol，1.04當量)溶解於單獨500 L反應器中之DMF (241.0 kg)中。經5小時將NBS溶液緩慢添加至1000 L反應器中，同時維持溫度在-10-0℃之間。添加後，將反應混合物在-10-0℃下保持1-2小時。將飽和NaCl水溶液(480 kg)添加至反應混合物中，繼而添加EtOAc (460.7 kg)，且攪拌反應混合物30分鐘。分離有機層且用EtOAc (230.4 kg)萃取水層。合併有機層且用0.5 N HCl (420.0 kg)洗滌。分離後，添加飽和NaCl溶液(300 kg)，且攪拌混合物30分鐘。分離各相且在40-50℃下濃縮有機層，得到呈棕色液體狀之 J2(147.95 kg，92.3%純度，75% QNMR，80.78%產率)。

步驟 2 (J3) ：在氮氣下於攪拌下在1000 L反應器中用AcOH (349.65 kg)及Ac ₂O (82.05 kg，803.7mol，1.5當量)處理 J2(147.95 kg，QNMR 75%，535.8 mol，1.0當量)。將混合物加熱至90-100℃持續5-10小時且直至藉由GC殘留少於0.5%之 J2。將混合物冷卻至35-40℃。將NIS (138.6 kg，616.2 mol，1.15當量)添加至1000 L反應器中，且在35-40℃下攪拌混合物6-10小時。當殘留少於0.5%之中間物時，將混合物冷卻至20-30℃且轉移至3000 L反應器中。添加MTBE/庚烷(250 kg/226.4 kg)及水(333 kg)之混合物。攪拌混合物30分鐘，接著分離。用MTBE/庚烷(250 kg/226.4 kg)之混合物萃取水層。合併有機層，且添加13% NaHSO ₃水溶液(510.6 kg)。攪拌混合物30分鐘後，分離各層，且用1 M NaOH (461.8kg)及水(333kg)洗滌有機層。在40-60℃下濃縮有機層，得到呈棕色液體狀之 J3(220.75 kg，92.3%純度，85.57% QNMR，94%產率)。

步驟 3 (J4) ：在氮氣下於攪拌下將 J3(111 kg，85.57% QNMR，252.2 mol ，1.0當量)、CuI (12.06 kg，63.3 mol，0.25當量)及2,6-二甲基吡啶(6.78 kg，63.3 mol，0.25當量)溶解於3000 L反應器中之DMAc (356.25 kg)中，接著加熱至85-100℃。將氟磺醯基二氟乙酸甲酯(MFSDA，194.65 kg，1013.2 mol，4.0當量)添加至3000 L反應器中，同時維持溫度在85-100℃之間。將反應混合物在90-95℃下保持1-4小時後，殘留少於5.0%之 J3且將反應混合物冷卻至5-15℃。在另一個3000 L反應器中，裝入水(1140 kg)及正庚烷(439.3 kg)，且將混合物冷卻至10-20℃。在10-20℃下在此反應器中淬滅反應物，且攪拌所得混合物30分鐘。過濾各層，接著分離。用正庚烷(220 kg)萃取水相，且用20% NaCl (570 kg)洗滌合併之有機物且用MgSO ₄(9.5 kg，10% w/w)乾燥。過濾混合物且在35-45℃下濃縮，得到粗 J4。對另外三個批次之 J4(109.8 kg，QNMR 85.57%) + (110.2 kg，QNMR 85.1%) + (108.15 kg，QNMR 85.1%)重複此相同程序。合併總共四個批次之粗 J4且蒸餾，得到呈黃色液體狀之 J4(246.5 kg，89.6%純度，87% QNMR，67.7%產率)。

步驟 4 (J5) ：在3000 L反應器中於攪拌下將NaOH (61.63 kg，1540.8 mol，2.28當量)溶解於水(493 kg)中。裝入 J4(246.5 kg，87% QNMR，676.2 mol，1.0當量)及溴化四丁基銨(TBAB，12.33 kg，38.25 mol，0.057當量)，繼而裝入2-MeTHF (1059.95 kg)。將反應混合物加熱至65-75℃且在彼溫度下保持1-4小時，屆時藉由HPLC分析殘留少於1.0%之 J4。將反應混合物冷卻至30℃，且分離各相。用水(739.5 kg)洗滌有機層兩次且經MgSO ₄(36.98 kg)乾燥。過濾混合物且在40-50℃下濃縮至乾。添加正庚烷(167.6 kg)，且再次濃縮混合物以移除殘餘水。將此過程重複一次，得到呈黃色液體狀之 J5(203.2 kg，89.46% QNMR，94.57%純度，97.72%產率)。

步驟 5 (J6/K8) ：在氮氣下於攪拌下將 J5(203.2 kg，89.46% QNMR，660.8 mol ，1.0當量)溶解於2000 L反應器中之THF (817.2 kg)中。將溶液冷卻至-50至-30℃且裝入n-BuLi (377.5 kg，1387.7 mol，2.1當量)，同時維持溫度在-50至-30℃之間。將反應混合物在-50至-30℃下保持1-2小時後，殘留少於1.0%之 J5。在15℃下將混合物淬滅至20% NH ₄Cl水溶液(671.9 kg)中，且攪拌所得混合物30分鐘並分離。用EtOAc (817 kg)萃取水相。用20% NH ₄Cl水溶液(671.9 kg)，繼而用20% NaCl水溶液(408.6 kg)洗滌合併之有機相兩次，接著在40-55℃下濃縮至乾。添加THF (100 kg)，且濃縮混合物以移除殘餘水。將此過程重複一次，得到呈黃色液體狀之 J6/K8(147.8 kg，89.71%純度，83.62% QNMR，95.41%產率)。

步驟 6 (J7) ：在氮氣下於攪拌下將 J6/K8(147.8 kg，83.62% QNMR，627.0 mol，1.0當量)及三乙胺(95.2kg，940.5mol，1.5當量)溶解於3000 L反應器中之 THF (587.0 kg)中。將混合物冷卻至-10-0℃。將3,5-二硝基苯甲醯氯(173.5 kg，752.4 mol，1.2當量)溶解於單獨1000 L反應器中之THF (587.0 kg)中，且在-10-5℃下將所得溶液轉移至3000 L反應器中。將反應混合物升溫至10-20℃且攪拌1.5-2小時後，殘留小於1.0%之 J6/K8。將8% NaHCO ₃水溶液(667.4 kg)及EtOAc (500 kg)添加至3000 L反應器中。攪拌混合物30分鐘，接著分離。用8% NaHCO ₃水溶液(667.4 kg)洗滌有機層，繼而用10% NaCl水溶液(680 kg)洗滌，接著在40-55℃下濃縮。添加正庚烷(168 kg)，且在40-55℃下濃縮混合物。添加EtOAc (300 kg)及正庚烷(420 kg)，且在攪拌下將混合物加熱至65-75℃持續1-2小時。將漿液冷卻至15-25℃，攪拌1-2小時，接著過濾。用EtOAc (450 kg)與EtOH (352 kg)之組合處理固體，且在攪拌下將所得混合物加熱至65-75℃持續1-2小時。將混合物冷卻至5-10℃，攪拌1-2小時，且過濾。用EtOH (50 kg)洗滌濾餅且在40-50℃下乾燥，得到呈淡黃色固體狀之 J7(206.4 kg，99.04%純度，83.59%產率)。

步驟 7 (K8) ：在攪拌下將LiOH·H ₂O (66.57 kg，1586.5 mol，3.0當量)溶解於3000 L反應器中之水(619.2 kg)中。裝入 J7(206.4 kg，528.8 mol，1.0當量)及 THF(928.8 kg)。在30-40℃下攪拌混合物3小時後，殘留少於1%之 J7。分離各層，且在40-55℃下濃縮THF層。添加MTBE (1548 kg)，且用8% NaHCO ₃水溶液(668.7 kg)洗滌所得混合物兩次，接著用20% NaCl水溶液(743 kg)洗滌。經MgSO ₄(20.64kg，10%w/w)乾燥混合物1-2小時且過濾。在40-50℃下濃縮有機相。添加正庚烷(138 kg)，且濃縮混合物以移除殘餘MTBE。將此過程重複一次，且濃縮所得溶液，得到呈淺黃棕色液體狀之 K8(89.9 kg，98.61% QNMR，99.24%純度，86.72%產率)。 化合物 181 磷酸鹽水合物

步驟 1.將 K7(70 g，0.360 mol，1.0當量)及2-[5-三氟甲基)-3-噻吩基]乙醇 K8(74.2 g，0.378 mol，1.05當量)於二氯甲烷(210 mL，3體積)中之溶液冷卻至5℃。將甲烷磺酸(210.6 mL，3.24 mol，9當量)裝入反應器中，同時維持內部溫度低於30℃。將所得反應混合物加熱至39℃。18小時後，HPLC分析指示大於99%轉化為 K9。將反應混合物冷卻至30℃，裝入二氯甲烷(280 mL，4體積)，且進一步冷卻至0℃。用4 N氫氧化鈉(830 mL)將pH值調節至pH 10。分離有機層，且用DCM (350 mL，5體積)反萃取水相。用水(350 mL，5體積)洗滌合併之有機物且在減壓下濃縮至3.5總體積。向批料中裝入MTBE (5體積)且在減壓下濃縮至3.5總體積。將此放入/取出循環再重複三次，且用MTBE (6.5體積)稀釋所得3.5體積混合物，得到10體積混合物。將漿液加熱至50℃且攪拌5小時，接著經2小時裝入正庚烷(700 mL，10體積)。經5小時將所得懸浮液冷卻至20℃且攪拌18小時。過濾懸浮液，用1:2 MTBE/正庚烷(2 x 140 mL，2 x 2體積)洗滌，且在真空下乾燥，同時在50℃下用氮氣吹洗18小時，得到103 g K9(77%產率)。

步驟 2.將 K9(50 g，0.134 mol，1.0當量)及三乙胺(22.5 mL，0.161 mol，1.2當量)於二氯甲烷(380 mL，7.6體積)中之溶液冷卻至5℃。在5℃下，將三氟乙酸酐(20.5 mL，0.148 mol，1.1當量)裝入反應器中，同時保持內部溫度低於15℃。在5℃下攪拌所得反應混合物1小時，屆時HPLC顯示99.8%轉化為 K10。在5℃下向反應混合物中裝入水(200 mL，4體積)。分離有機層且依序用5% NaHCO ₃(200 mL，4體積)、2 N HCl (2 x 200 mL，2 x 4體積)及水(2 x 200 mL，2 x 4體積)洗滌。在減壓下將有機層濃縮至3.5總體積。裝入MTBE (400 mL，8體積)，且在減壓下將批料濃縮至3.5體積。將此放入/取出循環再重複兩次，且在最後一個循環後將混合物濃縮至3體積。將溶液加熱至40℃且經1小時裝入正庚烷(190 mL，2體積)。經2小時將批料冷卻至20℃，得到懸浮液。經2小時裝入正庚烷(500 mL，10體積)，且攪拌所得懸浮液18小時。過濾懸浮液，用5% MTBE/正庚烷(2 x 125 mL，2 x 2.5體積)洗滌，且在真空下乾燥，同時在50℃下用氮氣吹洗18小時，得到53 g K10(84%產率)。

步驟 3.將 K10(70 g，149.4 mmol，1.0當量)及1,3-二溴-5,5'-二甲基乙內醯脲(29.9 g，104.6 mmol，0.7當量)於無水氯苯(280 L，4體積)中之懸浮液用表面下氮氣泡噴射60分鐘。將混合物加熱至75℃，且在彼溫度下經60分鐘裝入偶氮二異丁腈(0.49 g，3 mmol，0.02當量)於無水氯苯(70 mL，1體積)中之製備溶液。在75℃下攪拌2小時後，HPLC分析顯示轉化為 K11。將反應混合物冷卻至60℃，且經30分鐘裝入無水、脫氣DMSO (350 mL，5體積)，繼而經30分鐘裝入無水、脫氣三乙胺(104 mL，747 mmol，5當量)。用氮氣充分吹掃反應器頂部空間，且將批料加熱至75℃。15小時後，HPLC分析顯示＞99% K11轉化為 K12。將批料冷卻至20℃且用二氯甲烷(210 mL，3體積)稀釋。將批料進一步冷卻至5℃且裝入水(350 mL，5體積)，同時保持溶液溫度低於30℃。分離有機層，且用二氯甲烷(210 mL，3體積)反萃取水層。合併有機相且依序用2 N HCl (350 mL，5體積)及水(2 x 350 mL，2 x 5體積)洗滌。在減壓下將有機相濃縮至3總體積。向溶液中裝入IPA (560 mL，8體積)且在減壓下濃縮至3體積。將此放入/取出循環再重複兩次，得到3體積溶液，用IPA (70 mL，1體積)進一步稀釋。將所得4體積混合物加熱至75℃，得到均勻溶液，接著冷卻至50℃。在50℃下將溶液接種(0.1重量%)，攪拌1小時，且經2小時進一步冷卻至20℃。在20℃下再攪拌18小時後，經1小時向漿液中裝入正庚烷(70 mL，1體積)。在20℃下攪拌漿液4小時，過濾，用1:1 IPA/正庚烷(2 x 70 mL，2 x 2體積)洗滌，且在真空下乾燥，同時在50℃下用氮氣吹洗18小時，得到31.2 g K12(43%產率，來自 K10)。將乾燥之 K12懸浮於IPA (93 mL，3體積)中，加熱至80℃，且在彼溫度下攪拌2小時。經1小時將溶液冷卻至70℃且攪拌1小時。經5小時將懸浮液冷卻至20℃且在彼溫度下攪拌18小時。過濾懸浮液，用1:1 IPA/正庚烷(2 x 35 mL，2 x 0.5體積)洗滌，且在真空下乾燥，同時在50℃下用氮氣吹洗18小時，得到28.8 g K12(40%產率，來自 K10)。

步驟 5.將氯化五甲基環戊二烯基銠(III)二聚體(154 mg，0.002當量)及(R,R)- TsDPEN (182 mg，0.004當量)於乙腈(240 mL，4體積)中合併，且用氮氣噴射混合物，同時在20℃下攪拌1小時。將混合物冷卻至-15℃，且經30分鐘添加甲酸(27.0 mL，5.5當量)及三乙胺(38.1 mL，2.2當量)之製備混合物，且在-15℃下攪拌所得紅色/橙色溶液15分鐘。單獨製備 K12(60 g，1.0當量)於乙腈(240 mL，4體積)中之溶液，且經45分鐘添加至冷催化劑溶液中。將混合物用表面下氮氣泡噴射15分鐘，在-15℃下攪拌20小時，升溫至0℃，且再攪拌20小時。將溫度調節至20℃，且向混合物中裝入MTBE (360 mL，6體積)及18% NaCl (水溶液) (360 mL，6體積)。將各相混合，且分離各相。依序用18% NaCl (水溶液) (2 x 360 mL，6體積)、4% NaHCO ₃(水溶液) (360 mL，6體積)及18% NaCl (水溶液) (180 mL，3體積)洗滌有機相。在減壓下將反應溶液濃縮至3總體積，接著藉由添加MTBE (360 mL，6體積)且在減壓下濃縮至3體積將溶劑交換為MTBE。將此放入/取出循環再重複3次。將所得溶液用MTBE稀釋至4總體積，且裝入DCM (240 mL，4體積)及MTBE預洗滌之SiliaMetS DMT樹脂(30g，50重量%)。在20℃下劇烈攪拌混合物2小時。在真空下過濾樹脂漿液。用2:1 DCM:MTBE溶液(120 mL，2體積)沖洗反應燒瓶，且將沖洗液轉移至樹脂。混合所得漿液，接著在真空下過濾。用2:1 DCM:MTBE溶液(120 mL，2體積)藉由將其添加至樹脂中，混合，接著在真空下過濾來再次沖洗樹脂。將沖洗液與原始濾液合併，且轉移回使用2:1 DCM:MTBE (30 mL，0.5體積)作為轉移後之最後沖洗液的反應燒瓶中。將濾液與MTBE預洗滌之SiliaMetS DMT樹脂(30 g，50重量%)合併，且在20℃下劇烈攪拌2小時。將樹脂漿液置於真空下。使用2:1 DCM:MTBE溶液(120 mL，2體積)沖洗反應燒瓶，且將沖洗液轉移至玻璃料中之樹脂。混合漿液且在真空下過濾。將2:1 DCM:MTBE溶液(120 mL，2體積)裝入玻璃料中之樹脂中，且混合漿液，接著在真空下過濾。使用2:1 DCM:MTBE (30 mL，0.5體積)作為沖洗液，將合併之濾液轉移回反應燒瓶中。將濾液與MTBE預洗滌之SiliaMetS DMT樹脂(30 g，50重量%加載量)合併，且劇烈攪拌18小時。在真空下過濾所得樹脂漿液。用 2:1 DCM:MTBE溶液(120 mL，2體積)沖洗反應燒瓶。將沖洗液添加至玻璃料中之樹脂中，且混合漿液，接著在真空下過濾。將2:1 DCM:MTBE溶液(120 mL，2體積)添加至玻璃料中之樹脂中，且混合漿液，接著在真空下過濾。將合併之濾液轉移至燒瓶中，接著濃縮至3總體積(180 mL)之溶液。添加MTBE (480 mL，8體積)，且將溶液濃縮至3總體積(180 mL)。將此放入/取出循環再重複兩次。將所得溶液用MTBE稀釋至5體積(300 mL)，加熱至50℃且攪拌3小時。經60分鐘添加正庚烷(240 mL，4體積)，且將漿液在50℃下再維持1小時。經3小時將漿液冷卻至20℃且攪拌隔夜。在真空下過濾漿液。用1:1 MTBE:庚烷(2 x 60 mL，2 x 1體積)沖洗濾餅，且在50℃下真空乾燥固體18小時，得到58.5 g K13(83%產率)。

步驟 6.將 K13(43.5 g，89 mmol，1 當量)與甲醇(150.0 mL，3體積)合併且攪動直至觀察到完全溶解。經30分鐘逐滴添加6 N NaOH (89 mL，6當量)，且將混合物加熱至60℃並攪拌1小時，屆時達成完全轉化為化合物 181。將反應溶液冷卻至15℃且用乙酸異丙酯(250 mL，5.75體積)處理。接著添加水(100 mL，2.3體積)，且攪動混合物30分鐘。分離各相，且用乙酸異丙酯(250 mL，5.75體積)反萃取水相。合併有機物且用10% NaCl (水溶液) (2 x 250 mL，2 x 5.75體積)及水(250 mL，5.75體積)洗滌。將有機物濃縮至4.0總體積(174 mL)。向溶液中裝入MTBE (11.5體積，500 mL)且再次濃縮至4.0體積。將此放入/取出循環再重複三次。添加MTBE (75 mL，1.75體積)，得到5.75體積、250 mL溶液。在20℃下攪拌同時，經2小時添加水(3.2 mL，180 mmol，2當量)，誘導結晶。在20℃下攪拌漿液1小時，接著加熱至50℃且在彼溫度下攪拌3小時。將懸浮液冷卻至20℃且攪拌18小時。在真空下過濾漿液，且用MTBE (100 mL，2.3體積)洗滌濾餅。在50℃下真空乾燥固體18小時，得到29 g化合物 181游離形式單水合物( 化合物 181.H ₂O ) (81%產率)。

步驟 7. 方法 A.將1當量化合物 181游離形式單水合物裝入反應器中，繼而裝入6體積MEK。在20℃下開始攪動。一旦獲得澄清溶液，將溶液精濾且裝回反應器中。將水(0.2體積)添加至澄清溶液中且繼續攪動。添加1重量%化合物 181 磷酸鹽作為晶種。在單獨之容器中，用3.8體積MEK稀釋1.02當量之85重量%磷酸。接著經3小時將此磷酸溶液緩慢添加至反應器中。在20℃下攪動最終漿液2小時，接著在真空下過濾。用3體積MEK洗滌所得濕餅。在80℃下通氮氣下真空乾燥濕餅，得到化合物 181磷酸鹽水合物( 化合物 181.H ₃PO ₄ ) (約90%產率)。

方法 B.將1當量化合物 181游離形式單水合物裝入反應器中，繼而裝入6體積MEK。在20℃下開始攪動，且一旦獲得澄清溶液，將溶液精濾且裝回反應器中。將水(0.2體積)添加至澄清溶液中且繼續攪拌。在單獨之容器中，用3.8體積MEK稀釋1.02當量之85重量%磷酸。接著經3小時將此磷酸溶液緩慢添加至反應器中。在20℃下攪動最終漿液2小時，接著在真空下過濾。用3體積MEK洗滌所得濕餅。在80℃下通氮氣下真空乾燥濕餅，得到化合物 181磷酸鹽水合物( 化合物 181.H ₃PO ₄) (約90%產率)。

注意：化合物 181磷酸鹽水合物為結晶水合物。 XRPD 及 VH-XRPD

使用配備有密封管源及PIXcel 1D Medipix-3偵測器之PANalytical Empyrean系統(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)，在室溫(25 ± 2℃)下以透射模式獲取化合物 181磷酸鹽水合物之粉末X射線粉末繞射(XRPD)繞射圖( 圖 1)。X射線發生器利用銅輻射(1.54060 Å)在45 kV之電壓及40 mA之電流下操作。將粉末置放於樣品台AP CHC台及CHC室中。CHC室連接至收集相對濕度之水泵。室中之相對濕度以增量逐步變化，自5%開始持續1小時，接著增至10%且保持1小時，繼而10%相對濕度(RH)逐步增至60%且各保持1小時，其中60%至90%跳躍且保持1小時。接著將CHC室在90%下再保持1小時，接著自90%降至80%且保持3小時，接著自80%降至70%且保持3小時，接著自70%降至60%且保持3小時，接著自60%至10%逐步降低10% RH且每一步保持1小時，且最後自10%降至5%且保持1小時。在小時時間點處，在約3°至約40° 2θ之範圍內進行XRPD收集，其中步長為0.0131303°且每步49秒。

可變濕度 XRPD (VH-XRPD) ：觀察到化合物 181磷酸鹽水合物具有全部(± 0.2 °2θ內)在5-90%相對濕度下之連續峰位移( 圖 2，表14)。表 14. 來自化合物 181 磷酸鹽水合物之 XRPD 繞射圖之峰列表

XRD 峰	相對濕度40%	相對濕度5%	相對濕度90%
角(°2θ ±0.2)	強度%	角(°2θ ±0.2)	強度%	角(°2θ ±0.2)	強度%
1	19.9	100.0	19.9	100.0	19.9	100.0
2	8.6	76.2	8.6	79.2	8.6	65.3
3	28.3	64.3	28.3	69.4	28.3	60.9
4	20.4	56.7	20.4	61.9	20.4	55.2
5	21.0	43.0	22.8	37.1	21.0	48.7
6	22.8	41.4	17.2	31.9	27.8	44.9
7	17.2	38.3	21.9	30.1	22.8	40.9
8	27.8	37.2	21.1	29.7	17.2	40.5
9	26.4	28.4	27.0	29.3	19.5	30.9
10	17.8	27.2	15.7	23.7	25.5	30.6
11	15.7	26.8	27.8	22.9	17.8	29.2
12	25.5	26.2	25.8	18.2	15.8	26.6
13	19.5	25.8	16.9	17.6	21.9	25.8
14	21.9	25.5	17.8	17.1	16.9	24.1
15	27.1	23.3	19.6	16.7	27.1	23.2
16	16.9	22.7	26.4	15.9	26.4	22.5
17	21.7	20.1	25.1	15.2	25.1	20.0
18	25.1	19.4	25.4	15.1	25.9	16.1
19	25.9	16.6	22.1	14.3	25.3	15.1
20	19.7	14.7	17.7	14.2	13.0	13.7
21	22.0	13.6	12.9	12.6	20.6	13.4
22	13.0	13.1	18.5	12.2	18.5	12.1
23	25.3	12.7	27.4	11.6	11.5	10.4
24	18.5	12.3	11.5	11.5	17.6	10.4
25	17.6	11.9			27.4	10.4
26	11.5	11.5			13.1	10.2
27	27.4	11.0
28	13.2	10.1

TGA

使用TA Instruments Q5000 TGA對化合物 181磷酸鹽水合物進行熱重分析。在氮氣吹掃下，以10℃/min之加熱速率自周圍溫度至250℃掃描重量約為1-10 mg之樣品。TGA熱譜圖顯示自周圍溫度直至150℃約有0.5%重量損失( 圖 3)。 DSC

使用TA Instruments Q2000 DSC對化合物 181磷酸鹽水合物進行差示掃描量熱法(DSC)分析。將重量在1-10 mg之間的樣品稱重至帶有針孔之鋁捲邊密封盤中。將此盤置放於量熱計單元中之樣品位置。將空盤置放於參考位置。關閉量熱計單元，且使氮氣流通過該單元。將程式設定為每60秒調節0.32°，接著以2℃/min之速率加熱至300℃之溫度。熱譜圖顯示在226℃及251℃附近有兩個吸熱峰( 圖 4)。 SSNMR

在275K及43%相對濕度(RH)下以12.5 kHz旋轉且使用金剛烷作為參考來獲取化合物 181磷酸鹽水合物之 ¹³C CPMAS ( 圖 5，表15)。表 15. 來自化合物 181 磷酸鹽水合物之 ¹³ C CPMAS 之峰列表

峰編號	化學位移 [ppm]	強度 [ 相對 ]
1	146.3	42.1
2	145.8	45.6
3	144.0	42.5
4	141.7	58.3
5	139.3	51.8
6	129.4	46.4
7	128.6	52.3
8	126.6	46.8
9	73.6	87.5
10	73.2	83.2
11	66.1	38.9
12	64.3	43.7
13	62.7	55.1
14	62.1	62.3
15	48.9	44.6
16	47.3	70.8
17	45.4	50.6
18	43.0	39.6
19	41.6	48.8
20	38.4	100.0
21	36.7	48.3
22	16.0	94.4

在275K及0%、6%、22%、43%、53%、75%及100%相對濕度(RH)下以12.5 kHz旋轉且使用金剛烷作為參考來獲取化合物 181磷酸鹽水合物之 ¹⁹F MAS ( 圖 6 、圖 7；表16、表17)。表 16. 來自在 43% RH 下化合物 181 磷酸鹽水合物之 ¹⁹ F MAS 之峰列表

峰編號	化學位移 [ppm]	強度 [ 相對 ]
1	-53.8	11.0
2	-57.4	12.5

表 17. 相對濕度對化合物 181 磷酸鹽水合物 之 ¹⁹ F MAS 的影響

RH [%]	峰 1 [ppm]	峰 2 [ppm]
0	-53.4	-57.6
6	-53.6	-57.5
22	-53.8	-57.5
33	-53.8	-57.4
43	-53.8	-57.4
53	-53.8	-57.4
75	-53.9	-57.4
100	-53.9	-57.4

在275K及0%、6%、22%、43%、53%、75%及100%相對濕度(RH)下以12.5 kHz旋轉且使用金剛烷作為參考來獲取化合物 181磷酸鹽水合物之 ³¹P CPMAS ( 圖 8 、圖 9；表18、表19)。表 18. 來自在 43% RH 下化合物 181 磷酸鹽水合物 之 ³¹ P CPMAS 之峰列表

峰編號	化學位移 [ppm]	強度 [ 相對 ]
1	4.2	46.4
2	2.6	100.0

表 19. 相對濕度對化合物 181 磷酸鹽水合物 之 ³¹ P CPMAS 的影響

RH [%]	峰 1 [ppm]	峰 2 [ppm]
0	6.1	2.6
6	5.1	2.6
22	4.4	2.6
33	4.2	2.6
43	4.2	2.6
53	4.1	2.5
75	4.0	2.5
100	3.8	2.5

化合物 181 游離形式單水合物之替代性製備

將非晶形化合物 181(30 mg)添加至鹽水(1 mL)中。在溫和渦旋以查看物質是否會溶解之後，形成白色乳狀沈澱物。在周圍溫度下使樣品靜置隔夜。使用0.22 μm PVDF Eppendorf過濾管過濾固體物質，同時用冰冷水沖洗。在真空烘箱中於45℃下乾燥樣品隔夜。濕餅及乾燥之物質均為結晶化合物 181游離形式單水合物。 XRPD

使用配備有密封管源及PIXcel 1D Medipix-3偵測器之PANalytical Empyrean系統(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)，在室溫下以透射模式獲取化合物 181游離形式單水合物之粉末X射線粉末繞射(XRPD)繞射圖( 圖 10，表20)。X射線發生器利用銅輻射(1.54060 Å)在45 kV之電壓及40 mA之電流下操作。將粉末樣品置放於具有麥拉膜(mylar film)之96孔樣品架上且加載至儀器中。在約3°至約40° 2θ之範圍內掃描樣品，其中步長為0.0131303且每步49秒。表 20. 來自化合物 181 游離形式單水合物之 XRPD 繞射圖之峰列表

XRD 峰	角 (°2θ ±0.2)	強度 %
1	16.7	100.0
2	21.7	37.0
3	8.7	23.3
4	12.8	18.4
5	19.8	15.9
6	25.8	15.8
7	13.8	15.1
8	15.5	12.7
9	24.3	12.7

TGA

使用TA5500 Discovery TGA對化合物 181游離形式單水合物進行熱重分析。在氮氣吹掃下，以10℃/min之加熱速率自周圍溫度至250℃掃描重量約為1-10 mg之樣品。TGA熱譜圖顯示自周圍溫度直至100℃約有3-4%重量損失( 圖 11)。 DSC

使用TA Instruments Q2000 DSC對化合物 181游離形式單水合物進行差示掃描量熱分析。將重量在1-10 mg之間的樣品稱重至帶有針孔之鋁捲邊密封盤中。將此盤置放於量熱計單元中之樣品位置。將空盤置放於參考位置。關閉量熱計單元，且使氮氣流通過該單元。將程式設定為每60秒調節0.32°，接著以2℃/min之速率加熱至300℃之溫度。熱譜圖顯示在61℃、94℃及111℃附近有三個吸熱峰( 圖 12)。 SSNMR

在275K及43%相對濕度(RH)下以12.5 kHz旋轉且使用金剛烷作為參考來獲取化合物 181游離形式單水合物之 ¹³C CPMAS ( 圖 13，表21)。另外，在275K下以12.5 kHz旋轉且使用金剛烷作為參考來獲取脫水(在旋轉器中80℃下隔夜(2x)，80℃下與P ₂O ₅週末培育)後化合物 181游離形式單水合物之 ¹³C CPMAS ( 圖 14，表22)。表 21. 來自化合物 181 游離形式單水合物之 ¹³ C CPMAS 之峰列表

峰編號	化學位移 [ppm]	強度 [ 相對 ]
1	149.6	57.4
2	149.4	33.3
3	135.3	63.4
4	129.6	28.0
5	127.7	23.3
6	126.2	26.9
7	74.4	100.0
8	68.1	40.7
9	61.6	47.1
10	49.8	47.2
11	47.8	33.0
12	47.0	36.0
13	39.3	41.7
14	35.1	43.2
15	24.9	55.8

表 22. 來自脫水化合物 181 游離形式單水合物之 ¹³ C CPMAS 之峰列表

峰編號	化學位移 [ppm]	強度 [ 相對 ]
1	150.9	33.4
2	150.0	53.9
3	135.3	64.6
4	129.6	30.1
5	127.2	29.2
6	126.6	32.6
7	74.7	100.0
8	68.4	14.9
9	61.5	38.6
10	50.7	48.5
11	48.8	22.2
12	48.3	41.7
13	47.5	23.4
14	47.2	41.7
15	36.8	45.2
16	35.8	42.5
17	25.6	56.2

在275K及43%相對濕度(RH)下以12.5 kHz旋轉且使用金剛烷作為參考來獲取化合物 181游離形式單水合物之 ¹⁹F MAS ( 圖 15，表23)，其中扣除 ¹⁹F背景。另外，在275K下以12.5 kHz旋轉且使用金剛烷作為參考來獲取脫水(在旋轉器中80℃下隔夜(2x)，80℃下與P2O5週末培育)後化合物 181游離形式單水合物之 ¹⁹F MAS ( 圖 16，表24)，其中扣除 ¹⁹F背景。表 23. 來自化合物 181 游離形式單水合物之 ¹⁹ F MAS 之峰列表

峰編號	化學位移 [ppm]	強度 [ 相對 ]
1	-55.8	12.5

表 24. 來自脫水化合物 181 游離形式單水合物之 ¹⁹ F MAS 之峰列表

峰編號	化學位移 [ppm]	強度 [ 相對 ]
1	-55.5	12.5

化合物 181 磷酸鹽甲醇溶劑合物

將非晶形化合物 181(50 mg)添加至MEK (0.3 mL)中。向其中添加0.27 mL 0.5 M H ₃PO ₄於MeOH中之儲備溶液。將樣品在周圍溫度下靜置隔夜。使用0.22 μm PVDF Eppendorf過濾管過濾固體，且用4:1正庚烷/MEK (v/v)洗滌，在冰上冷卻。隨後用正庚烷進行洗滌，得到白色固體粉末。濕物質之XRPD顯示產物為化合物 181磷酸鹽甲醇溶劑合物。 XRPD

使用配備有密封管源及PIXcel 3D Medipix-3偵測器之PANalytical Empyrean系統(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)，在室溫下以透射模式獲取化合物 181磷酸鹽甲醇溶劑合物之粉末X射線粉末繞射(XRPD)繞射圖( 圖 17，表25)。X射線發生器利用銅輻射(1.54060 Å)在45 kV之電壓及40 mA之電流下操作。將粉末樣品置放於具有麥拉膜之96孔樣品架上且加載至儀器中。在約3°至約40° 2θ之範圍內掃描樣品，其中步長為0.0131303°且每步49秒。表 25. 來自化合物 181 磷酸鹽甲醇溶劑合物之 XRPD 繞射圖之峰列表

XRD 峰	角 (°2θ ±0.2)	強度 %
1	15.8	100.0
2	20.7	89.2
3	12.7	59.5
4	8.5	54.2
5	19.5	45.5
6	18.7	36.8
7	13.9	35.6
8	10.2	30.3
9	22.5	29.5
10	21.5	27.4
11	3.9	26.4
12	20.0	24.9
13	19.2	24.5
14	24.9	24.0
15	19.6	23.3
16	21.8	21.5
17	27.4	21.3
18	12.9	21.0
19	25.2	20.8
20	14.8	20.7
21	17.3	18.0
22	9.6	17.8
23	20.4	17.0
24	17.6	15.9
25	16.0	15.5
26	11.4	13.9
27	18.4	13.7
28	25.5	12.5
29	27.9	12.2
30	27.6	11.1
31	12.5	10.8
32	23.5	10.7

SSNMR

在275K下以12.5 kHz旋轉且使用金剛烷作為參考來獲取化合物 181磷酸鹽甲醇溶劑合物之 ¹³C CPMAS ( 圖 18，表26)。表 26. 來自化合物 181 磷酸鹽甲醇溶劑合物之 ¹³ C CPMAS 之峰列表

峰編號	化學位移 [ppm]	強度 [ 相對 ]
1	146.8	54.0
2	145.8	50.8
3	143.9	47.8
4	140.6	82.3
5	139.5	66.0
6	129.4	71.6
7	128.5	56.2
8	127.9	58.2
9	126.7	46.5
10	73.8	94.9
11	72.2	95.2
12	66.3	66.8
13	64.2	61.7
14	62.8	69.1
15	61.6	77.9
16	49.7	56.9
17	48.5	80.3
18	47.1	100.0
19	45.5	57.9
20	43.0	51.0
21	40.5	73.1
22	40.1	65.6
23	38.9	66.2
24	37.7	62.1
25	36.8	58.6
26	17.7	78.3
27	15.7	78.5

在275K下以12.5 kHz旋轉且使用金剛烷作為參考來獲取化合物 181磷酸鹽甲醇溶劑合物之 ¹⁹F MAS ( 圖 19，表27)，其中扣除 ¹⁹F背景。表 27. 來自化合物 181 磷酸鹽甲醇溶劑合物之 ¹⁹ F MAS 之峰列表

峰編號	化學位移 [ppm]	強度 [ 相對 ]
1	-54.7	11.8
2	-57.7	12.5

在275K下以12.5 kHz旋轉且使用金剛烷作為參考來獲取化合物 181磷酸鹽甲醇溶劑合物之 ³¹P CPMAS ( 圖 20，表28)。表 28. 來自化合物 181 磷酸鹽甲醇溶劑合物之 ³¹ P CPMAS 之峰列表

峰編號	化學位移 [ppm]	強度 [ 相對 ]
1	2.5	93.9
2	1.8	100.0

化合物 181 磷酸鹽 MEK 溶劑合物

將化合物 181磷酸鹽水合物(25 mg)添加至HPLC小瓶中之2-丁酮(MEK) (1 mL)中。混合樣品且形成漿液。將漿液用小攪拌棒置放於5℃之冷室中11天。在室溫下使用0.22 μm PVDF Eppendorf過濾管離心及過濾固體物質。濕餅樣品之XRD顯示其為化合物 181磷酸鹽MEK溶劑合物。 XRPD

使用配備有密封管源及PIXcel 1D Medipix-3偵測器之PANalytical Empyrean系統(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)，在室溫(25 ± 2℃)下以透射模式獲取化合物 181磷酸鹽MEK溶劑合物之粉末X射線粉末繞射(XRPD)繞射圖( 圖 21，表29)。X射線發生器利用銅輻射(1.54060 Å)在45 kV之電壓及40 mA之電流下操作。將粉末樣品置放於具有麥拉膜以及覆於樣品上之凱通膠帶(Kapton tape)之96孔樣品架上且加載至儀器中。在約3°至約40° 2θ之範圍內掃描樣品，其中步長為0.0131303°且每步49秒。表 29. 來自化合物 181 磷酸鹽 MEK 溶劑合物之 XRPD 繞射圖之峰列表

XRD 峰	角 (°2θ ±0.2)	強度 %
1	20.1	100.0
2	15.4	85.7
3	8.6	80.8
4	15.7	36.5
5	19.4	32.1
6	18.2	32.0
7	21.7	30.8
8	21.9	29.0
9	13.2	28.6
10	23.8	25.9
11	10.8	25.1
12	10.5	24.1
13	21.0	23.0
14	22.8	21.7
15	17.5	18.8
16	18.4	18.2
17	26.7	16.8
18	22.4	14.4
19	3.8	12.4
20	8.3	11.0
21	16.5	10.6

SSNMR

在275K下以12.5 kHz旋轉且使用金剛烷作為參考來獲取化合物 181磷酸鹽MEK溶劑合物之 ¹³C CPMAS ( 圖 22，表30)。表 30. 來自化合物 181 磷酸鹽 MEK 溶劑合物之 ¹³ C CPMAS 之峰列表

峰編號	化學位移 [ppm]	強度 [ 相對 ]
1	146.6	36.9
2	145.8	41.2
3	144.1	34.3
4	143.6	32.3
5	142.0	55.2
6	140.9	20.2
7	139.4	41.6
8	138.4	26.0
9	130.7	16.3
10	129.6	52.8
11	128.7	46.9
12	128.0	32.6
13	126.5	54.5
14	73.7	79.9
15	73.2	86.8
16	66.3	60.6
17	64.3	35.0
18	63.3	25.6
19	62.7	48.2
20	62.3	73.8
21	50.4	31.2
22	48.8	54.4
23	48.4	32.8
24	47.4	57.8
25	46.3	24.0
26	45.5	42.2
27	44.3	23.2
28	43.3	31.7
29	42.3	28.9
30	41.9	40.4
31	38.4	100.0
32	37.5	56.0
33	36.8	48.4
34	35.3	23.6
35	29.5	24.2
36	16.0	74.8
37	15.2	33.7
38	7.4	44.5

在275K下以12.5 kHz旋轉且使用金剛烷作為參考來獲取化合物 181磷酸鹽MEK溶劑合物之 ¹⁹F MAS ( 圖 23，表31)，其中扣除 ¹⁹F背景。表 31. 來自化合物 181 磷酸鹽 MEK 溶劑合物之 ¹⁹ F MAS 之峰列表

峰編號	化學位移 [ppm]	強度 [ 相對 ]
1	-53.6	10.0
2	-55.2	5.2
3	-57.2	12.5

在275K下以12.5 kHz旋轉且使用金剛烷作為參考來獲取化合物 181磷酸鹽MEK溶劑合物之 ³¹P CPMAS ( 圖 24，表32)。表 32. 來自化合物 181 磷酸鹽 MEK 溶劑合物 之 ³¹ P CPMAS 之峰列表

峰編號	化學位移 [ppm]	強度 [ 相對 ]
1	4.8	94.7
2	2.7	15.7
3	0.1	100.0

化合物 181 磷酸鹽水合物之替代性製備

在N ₂吹掃下將2.05 g化合物 181磷酸鹽甲醇溶劑合物在50℃下乾燥21小時。所得固體為化合物 181磷酸鹽水合物。 化合物 174 半水合物

步驟 1 .在0℃下經1小時用甲烷磺酸(14384 g，149.7 mol，7當量)處理 K7(4153 g，1當量，藉由Q-NMR 81.11%純度，21.53 mmol，1當量)及 K8(3651 g，22.45 mmol，1.05當量)於二氯甲烷(33.2L，8體積)中之溶液。在40℃下加熱所得混合物。14小時後，分析顯示 K7消耗量＞99%。將反應混合物冷卻至10℃且用4 N氫氧化鈉(40 L)調節至pH 10。分離有機層，經硫酸鈉(1.5 kg)乾燥，且在25℃下減壓蒸發，得到呈灰白色固體狀之 K14(8.1 kg)。將此固體懸浮於甲基三級丁基醚(22 L)中，在10℃下攪拌2.5小時，接著過濾。用甲基三級丁基醚(4 L)洗滌濾餅且在真空下乾燥，同時在20℃下用氮氣吹洗18小時，得到純化之5950 g K14(96.8%產率)。

步驟 2.將 K14(5937 g，17.52 mol，1當量)及 N,N-二異丙基乙胺(3967 mL，22.78 mol，1.3當量)於二氯甲烷(59 L，10體積)中之溶液冷卻至0-5℃且經40分鐘用三氟乙酸酐(2680 mL，19.27 mol，1.1當量)處理，同時保持反應溫度低於14℃。在0-10℃下攪拌所得反應混合物。2小時後，HPLC分析指示＞99.5%轉化。將反應混合物冷卻至5℃且用飽和鹽水(27 L)稀釋。用6 N氫氧化鈉溶液(5 L)將所得混合物調節至pH 10，同時保持溫度低於12℃。攪拌所得混合物20分鐘，接著分離各層。依序用2 N HCl (3 x 22 L)、水(3 x 22 L)及鹽水(22 L)洗滌有機層，接著經硫酸鈉(1 kg)乾燥且在30℃下減壓蒸發，得到粗物質 K15(7519 g)。在50℃下將粗物質懸浮於甲基三級丁基醚(16 L)與正庚烷(8 L)之混合物中持續5小時，接著經5小時冷卻至20℃。在20℃下攪拌18小時後，過濾懸浮液。用甲基三級丁基醚(8 L)與正庚烷(4 L)之混合物洗滌濾餅，接著在真空下乾燥，同時在20℃下用氮氣吹洗18小時，得到6824 g K15(94.1%產率)。

步驟 3 及 4.在100 L夾套玻璃反應器中將 K15(5879 g，13.52 mol，1當量)、偶氮二異丁腈(178 g，1.082 mol，0.08當量)及1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(2900 g，10.14 mol，0.75當量)於氯苯(41.2 L，7體積)中之懸浮液用氮氣噴射20分鐘。接著將反應混合物加熱至70℃。30分鐘後，HPLC分析指示＞99%轉化為 K16。將反應物冷卻至45℃，用無水二甲亞碸(41.2 L，7體積)及三乙胺(9.42 L，67.55 mol，5當量)處理，且在65℃下加熱。12小時後，HPLC分析指示 K16完全消耗。將反應混合物冷卻至0℃且分成相等之兩半。用冰冷水(22 L)處理每一半，同時保持溫度低於15℃，接著用乙酸乙酯(2 x 20 L)萃取。用乙酸乙酯(18 L)萃取水層。用水(2 x 24 L)、鹽水(24 L)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉(2 kg)乾燥，接著在50℃下減壓蒸發，得到半固體殘餘物，在50℃下將其與甲醇(2 x 4 L)共蒸發，得到呈深棕色固體狀之粗產物(6.65 kg)。在65℃下用甲醇(32 L)濕磨殘餘物5小時，經5小時冷卻至15℃，接著過濾，得到3643 g K17 。在65℃下用丙酮與甲醇之1:2混合物(18 L)濕磨此固體5小時，經5小時冷卻至20℃，接著過濾。在20℃下用丙酮與甲醇之1:2混合物(2 x 3 L)沖洗濾餅，繼而用甲醇(3 L)沖洗。在20℃下於氮氣對流下乾燥產物18小時，得到2780 g K17(45.8%產率)。

步驟 5.在20℃下將 N-[(1 R,2 R)-2-胺基-1,2-二苯基-乙基]-4-甲基-苯磺醯胺(22.1 g，0.06 mol，0.01當量)及二氯-(1,2,3,4,5-五甲基環戊-2,4-二烯-1-基)銠二聚體(18.26 g，0.03 mol，0.005當量)於乙腈(12 L)中之溶液攪拌30分鐘，接著冷卻至-5℃。在0℃下將此溶液添加至 K17(2704 g，6.024 mol，1當量)於乙腈(16 L)中之懸浮液及甲酸(1.25 L，33.13 mol，5.5當量)與三乙胺(1.85 L，13.25 mol，2.2當量)之混合物(預混合且預冷卻至0℃)中。在0℃下攪拌所得混合物且藉由HPLC監測反應進程。31小時後，HPLC分析指示＞99.9%轉化為 K18。用碳酸氫鈉(2.1 kg)於水(30 L)中之溶液稀釋反應混合物。在10℃下攪拌所得混合物15分鐘，接著升溫至15℃且用甲基三級丁基醚(12 L)稀釋。在15℃下攪拌所得混合物15分鐘。分離各層且用甲基三級丁基醚(12 L)萃取水層。依序用1N HCl (2 x 11 L)及鹽水(2 x 11 L)洗滌合併之有機層。在第二次鹽水洗滌期間，使用固體碳酸氫鈉(288 g)將鹽水層之pH值調節至約8。經無水硫酸鈉(2 kg)乾燥有機層且在減壓下蒸發，得到3.4 kg粗 K18。在20℃下將粗 K18於甲基三級丁基醚(35 L)中之溶液用SiliaMetS DMT (1.7 kg)處理18 小時，接著過濾。用甲基三級丁基醚(5 L)沖洗濾餅。在50℃下連續3輪用SiliaMetS DMT (1.7 kg，0.5體積)處理合併之濾液5小時。在處理之間將混合物冷卻至20℃且過濾。在45℃下減壓蒸發最終濕磨後之濾液，得到2.4 kg K18(68.9%產率)。

步驟 6.在100 L夾套玻璃反應器中在20℃下經20分鐘分4等份用6 N氫氧化鈉(5.0 L，29.71 mol，7.5當量，預冷卻至5℃)處理 K18(1785.8 g (針對NMR純度校正)，3.96 mol)於甲醇(12.5 L，7體積)中之溶液。在40℃下攪拌所得溶液。1.5小時後，LC-MS分析指示＞99.9%轉化。將反應混合物冷卻至5-10℃且用6 N HCl (4 L)調節至pH 10至11。在37℃下減壓下部分蒸發反應混合物以移除甲醇。用乙酸異丙酯(18 L)及水(2 L)稀釋混合物。將所得懸浮液加熱至46℃，得到澄清相。在46℃下攪拌15分鐘後，分離各層。在40℃下用乙酸異丙酯(10 L)萃取水層。在40℃下用半飽和鹽水(10 L)洗滌合併之有機層，繼而用水(5 L)洗滌。在40℃下將有機層減壓蒸發至乾，得到1298 g粗化合物 174(化合物 174) (約92%產率)。

步驟 7.在40℃下減壓下將化合物 174(1207 g，3.4 mol (針對約90% ¹HNMR純度校正)，1當量)與甲基乙基酮(4 L)共蒸發。將殘餘物溶解於甲基乙基酮(6 L)中且過濾(約8 µm孔隙率)。將濾液與水(40 mL，2.2 mol，0.65當量)一起裝入反應器中。將所得溶液加熱至60-62℃。經1小時將正庚烷(6 L，5體積)裝入熱溶液中，同時將溫度維持於60-62℃。將所得混合物接種(1 g，約0.1重量%)且在62℃下加熱1小時。經5小時將所得溶液冷卻至20℃。在20℃下攪拌18小時後，在20℃下經Whatman 113號濾紙過濾懸浮液。用正庚烷與甲基乙基酮之4:1混合物(3 L)以2等份洗滌濾餅。在氮氣對流下於20℃下乾燥產物3小時，得到1091.5 g呈白色粉末狀之化合物 174半水合物 (化合物 174.0.5 H ₂O) (86.1%產率)。 化合物 174 磷酸鹽半水合物之製備 1

在10 mL小瓶中稱量628 mg化合物 174半水合物，繼而添加約7.6 mL 2-MeTHF。將經由與約0.42 mL 6 M H ₃PO ₄(水溶液)及約4.6 mL MeOH混合而預調配之約3.7 mL 0.5 M H ₃PO ₄逐滴添加至小瓶中。在周圍溫度下用磁性攪拌棒攪拌混合物兩天。接著經由離心收集固體且在40℃真空烘箱中乾燥隔夜。回收之總固體為670 mg。 化合物 174 磷酸鹽半水合物之製備 2

將1當量化合物 174半水合物裝入反應器中，繼而裝入8體積2-MeTHF。在40℃下攪動混合物。在40℃下將澄清溶液用1重量%化合物 174磷酸鹽半水合物接種。在單獨之容器中，用0.35體積水、3體積2-MeTHF及0.6體積丙酮稀釋1.02當量之85重量%磷酸。接著經2小時將此磷酸溶液緩慢添加至反應器中。接著經5小時將所得漿液冷卻至20℃。在20℃下攪動最終漿液不小於2小時，接著在真空下過濾。用3體積2-MeTHF洗滌所得濕餅。在50℃下通氮氣下真空乾燥濕餅，得到約94%之化合物 174磷酸鹽半水合物。 XRPD

使用配備有密封管源及PIXcel 3D Medipix-3偵測器之PANalytical Empyrean系統(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)，在室溫(25 ± 2℃)下以透射模式記錄X射線粉末繞射(XRPD)光譜( 圖 24，表33)。X射線發生器利用銅輻射(1.54060 Å)在45 kV之電壓及40 mA之電流下操作。將粉末樣品置放於具有麥拉膜之96孔樣品架上且加載至儀器中。在約3°至約40° 2θ之範圍內掃描樣品，其中步長為0.0131303°且每步49秒。表 33. 來自化合物 174 磷酸鹽半水合物之 XRPD 繞射圖之峰列表

編號	位置 [±0.2 ， °2θ]	相對強度 [%]
1	9.1	100.0
2	16.7	77.4
3	18.7	68.1
4	20.0	43.3
5	15.7	41.9
6	14.9	39.0
7	18.4	36.1
8	10.1	32.8
9	20.2	32.4
10	15.2	27.0
11	23.9	25.7
12	20.7	25.6
13	23.6	24.6
14	16.3	23.9
15	17.1	23.4
16	21.0	21.4
17	26.2	20.5
18	22.0	20.4
19	21.2	19.8
20	19.8	19.0
21	27.4	18.1
22	17.8	18.0
23	10.2	17.1
24	21.6	16.6
25	24.1	15.8
26	13.2	15.3
27	25.5	14.9
28	25.7	14.8
29	18.9	12.5
30	20.4	12.0
31	22.7	11.8
32	22.3	11.7
33	17.9	11.1
34	8.8	11.0
35	19.6	10.6
36	27.0	10.5
37	10.5	10.3
38	27.2	10.1

TGA

使用來自TA Instrument之TA Discovery 550 TGA對化合物 174磷酸鹽半水合物進行熱重分析。在氮氣吹掃下，以10℃/min之加熱速率自25℃至350℃掃描重量為1-10 mg之樣品。由Thermal Advantage Q Series ^TM軟體收集數據，且由Trios及/或Universal Analysis軟體(TA Instruments, New Castle, DE)進行分析。熱譜圖顯示自周圍溫度直至150℃有2.4%重量損失( 圖 25)。 DSC

使用TA Discovery 550 DSC對化合物 174磷酸鹽半水合物進行DSC。將重量在1-10 mg之間的樣品稱重至帶有針孔之鋁捲邊密封盤中。將此盤置放於量熱計單元中之樣品位置。將空盤置放於參考位置。關閉量熱計單元，且使氮氣流通過該單元。將加熱程式設定為以10℃/min之加熱速率將樣品加熱至250℃之溫度。當運行完成時，由Trios及/或Universal Analysis軟體(TA Instruments, New Castle, DE)分析數據。熱譜圖顯示在123℃及224℃附近有兩個吸熱峰( 圖 26)。 SSNMR

在275K下以12.5 kHz旋轉且使用金剛烷作為參考來獲取化合物 174磷酸鹽半水合物之 ¹³C CPMAS ( 圖 27，表34)。另外，在275K下以12.5 kHz旋轉且使用金剛烷作為參考來獲取脫水後化合物 174磷酸鹽半水合物之 ¹³C CPMAS ( 圖 28，表35)。表 34. 來自化合物 174 磷酸鹽半水合物之 ¹³ C CPMAS 之峰列表

峰編號	化學位移 [ppm]	強度 [ 相對 ]
1	144.7	17.8
2	143.5	16.3
3	142.9	20.7
4	141.3	53.4
5	140.6	4.3
6	140.2	19.6
7	139.7	20.0
8	139.1	21.1
9	136.8	30.3
10	135.9	27.0
11	129.5	20.2
12	127.6	22.6
13	127.1	29.4
14	126.6	30.0
15	125.6	24.1
16	125.1	21.1
17	123.7	20.8
18	73.0	36.2
19	72.5	100.0
20	66.1	29.9
21	65.4	32.8
22	63.4	32.1
23	62.8	17.5
24	61.4	28.2
25	50.5	62.2
26	48.4	30.7
27	47.7	41.4
28	46.9	34.6
29	43.9	21.2
30	42.6	21.0
31	40.8	20.6
32	40.5	21.9
33	39.9	31.2
34	39.4	20.8
35	39.0	26.3
36	38.6	28.0
37	37.4	23.9
38	36.7	24.6
39	36.1	23.7
40	34.6	22.34
41	18.4	27.3
42	16.6	34.58
43	15.8	31.5
44	15.3	35.4

表 35. 來自脫水化合物 174 磷酸鹽半水合物之 ¹³ C CPMAS 之峰列表

峰編號	化學位移 [ppm]	強度 [ 相對 ]
1	144.7	23.3
2	144.1	18.6
3	143.0	33.0
4	141.3	31.2
5	140.7	17.7
6	140.2	27.1
7	139.5	14.1
8	138.6	16.1
9	138.3	18.2
10	136.8	29.8
11	129.0	22.5
12	127.5	53.1
13	125.6	42.3
14	124.7	27.6
15	123.9	22.3
16	73.3	100.0
17	73.0	55.6
18	72.2	58.5
19	66.5	60.3
20	65.0	46.4
21	64.1	57.4
22	62.4	10.5
23	61.2	46.6
24	50.2	34.2
25	48.5	60.9
26	47.6	39.0
27	46.5	39.4
28	46.1	29.9
29	45.3	26.1
30	44.0	20.1
31	42.9	46.8
32	40.6	32.6
33	39.3	53.4
34	38.5	54.1
35	37.0	33.9
36	36.6	29.5
37	34.5	21.6
38	16.5	89.0

在275K下以12.5 kHz旋轉且使用金剛烷作為參考來獲取化合物 174磷酸鹽半水合物之 ¹³C CPMAS ( 圖 29A，表36A)。另外，在275K下以12.5 kHz旋轉且使用金剛烷作為參考來獲取脫水後化合物 174磷酸鹽半水合物之 ³¹P CPMAS ( 圖 29B，表36B)。表 36A . 來自化合物 174 磷酸鹽半水合物之 ³¹ P CPMAS 之峰列表

峰編號	化學位移 [ppm]	強度 [ 相對 ]
1	3.1	100.0
2	-1.1	70.6
3	-1.8	28.0

表 36B. 來自脫水化合物 174 磷酸鹽半水合物之 ³¹ P CPMAS 之峰列表

峰編號	化學位移 [ppm]	強度 [ 相對 ]
1	5.6	81.9
2	4.4	100.0
3	3.2	85.0
4	3.0	96.7

化合物 174 半水合物之替代性製備

將100 mg非晶形化合物 174添加玻璃小瓶中。向其中添加0.4 mL MEK，且所有固體溶解。接著添加3 µL水以幫助形成半水合物。向此混合物中直接添加0.25 mL正庚烷。在周圍溫度下攪拌18小時後，過濾固體，同時用1:4 MEK/正庚烷(v/v)沖洗，繼而用100%正庚烷沖洗。收集固體，在真空烘箱(60℃)中乾燥隔夜，且進行表徵。 XRPD

使用配備有密封管源及PIXcel 1D Medipix-3偵測器之PANalytical Empyrean系統(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)，在室溫(25 ± 2℃)下以透射模式記錄X射線粉末繞射(XRPD)光譜( 圖 30，表37)。X射線發生器利用銅輻射(1.54060 Å)在45 kV之電壓及40 mA之電流下操作。將粉末樣品置放於具有麥拉膜之96孔樣品架上且加載至儀器中。在約3°至約40° 2θ之範圍內掃描樣品，其中步長為0.0131303°且每步49秒。表 37. 來自化合物 174 半水合物之 XRPD 繞射圖之峰列表 ( 室溫 )

編號	位置 [±0.2 ， °2θ]	相對強度 [%]
1	17.1	100.0
2	20.4	87.3
3	19.1	74.1
4	6.5	66.2
5	5.7	46.8
6	14.4	32.6
7	12.1	25.6
8	11.4	22.3
9	25.5	22.0
10	12.3	20.5
11	18.9	19.9
12	9.4	19.9
13	22.4	19.7
14	21.8	18.8
15	15.8	17.7
16	22.7	14.5
17	22.4	14.2
18	20.8	12.9
19	25.0	12.4
20	26.1	12.1
21	29.0	12.0
22	26.1	11.8
23	27.0	11.8
24	19.3	11.5
25	25.1	11.2
26	25.3	11.1
27	6.2	10.9
28	27.9	10.9
29	28.4	10.7
30	15.7	10.0

另外，在原位可變溫度XRPD (VT-XRPD)之一項測試中，觀察到化合物 174半水合物在升高之溫度下顯示峰位移。使用配備有密封管源及PIXcel 1D Medipix-2偵測器之PANalytical Empyrean系統(Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts)，在30-90℃下以反射模式記錄可變溫度X射線粉末繞射(VT-XRPD)光譜。溫度自30℃至90℃以10℃之增量逐步變化，在各溫度下保持1小時，繼而進行XRD收集。用室內氮氣吹掃樣品室。X射線發生器利用銅輻射(1.54060 Å)在45 kV之電壓及40 mA之電流下操作。在約3°至約40° 2θ之範圍內掃描樣品，其中步長為0.0131303°且每步49.725秒。

分別在以下條件下發現三種不同XRPD圖樣：(1)周圍溫度至30℃；(2) 40-50℃；及(3) 60-90℃。在周圍溫度及濕度下再平衡後，樣品恢復至其初始形式。自周圍溫度至30℃之XRPD光譜與在室溫(25 ± 2℃)下收集之XRPD光譜相同(± 0.2 °2θ內)。表38列出在40-50℃之間觀察之峰，且表39列出在60-90℃之間觀察之峰。表 38. 來自化合物 174 半水合物之 XRPD 繞射圖之峰列表 (40-50℃)

編號	位置 [±0.2 ， °2θ]	相對強度 [%]
1	20.1	100.0
2	19.0	85.2
3	11.3	58.1
4	5.6	56.8
5	22.3	56.2
6	25.1	45.7
7	24.8	43.1
8	27.8	42.5
9	22.1	40.3
10	17.2	32.5
11	9.5	30.8
12	11.9	29.1
13	18.7	28.0
14	15.6	23.2
15	20.9	22.6
16	6.6	22.5
17	21.9	21.6
18	23.9	21.4
19	22.6	21.2
20	29.9	20.6
21	19.6	20.1
22	30.0	19.8
23	26.6	19.7
24	25.9	19.5
25	28.9	18.4
26	26.2	17.1
27	26.9	16.3
28	27.0	16.2
29	28.7	15.6
30	19.3	15.3
31	28.3	14.5
32	14.4	12.4
33	17.8	12.3
34	25.5	11.6
35	23.4	11.0
36	23.1	11.0
37	29.4	10.9
38	24.2	10.6

表 39. 來自化合物 174 半水合物之 XRPD 繞射圖之峰列表 (60-90℃)

編號	位置 [±0.2 ， °2θ]	相對強度 [%]
1	19.8	100.0
2	19.2	72.1
3	5.5	62.0
4	21.8	60.5
5	11.0	50.3
6	27.2	48.3
7	24.7	46.0
8	19.0	44.5
9	22.0	40.6
10	24.3	40.4
11	17.3	35.5
12	11.7	28.8
13	9.6	28.7
14	29.3	24.2
15	29.3	23.4
16	21.0	21.8
17	26.8	20.7
18	23.5	20.5
19	15.5	20.0
20	6.7	19.9
21	27.4	18.0
22	25.1	17.7
23	25.8	16.4
24	23.0	15.8
25	29.9	15.1
26	14.4	14.8
27	25.9	14.4
28	28.3	14.3
29	17.8	13.2
30	15.6	13.0
31	25.6	12.3
32	20.3	12.3
33	22.6	12.2

TGA

使用來自TA Instrument之TA Discovery 550 TGA對化合物 174半水合物進行熱重分析。在氮氣吹掃下，以10℃/min之加熱速率自25℃至300℃掃描重量約為1-10 mg之樣品。由Thermal Advantage Q SeriesTM軟體收集數據，且由Trios及/或Universal Analysis軟體(TA Instruments, New Castle, DE)進行分析。熱譜圖顯示自周圍溫度直至150℃有2.4%重量損失( 圖 31)。 DSC

使用TA Instruments Q2000 DSC對化合物 174半水合物進行DSC。將重量在1-10 mg之間的樣品稱重至帶有針孔之鋁捲邊密封盤中。將此盤置放於量熱計單元中之樣品位置。將空盤置放於參考位置。關閉量熱計單元，且使氮氣流通過該單元。將加熱程式設定為以10℃/min之加熱速率將樣品加熱至300℃之溫度。當運行完成時，由Trios及/或Universal Analysis軟體(TA Instruments, New Castle, DE)分析數據。熱譜圖顯示在77℃、107℃及125℃附近有吸熱峰( 圖 32)。 SSNMR

在275K下以12.5 kHz旋轉且使用金剛烷作為參考來獲取化合物 174半水合物之 ¹³C CPMAS ( 圖 33，表40)。另外，在275K下以12.5 kHz旋轉且使用金剛烷作為參考來獲取脫水(在旋轉器中在周圍溫度下經週末且在80℃下隔夜)後化合物 174半水合物之 ¹³C CPMAS ( 圖 34，表41)。表 40. 來自化合物 174 半水合物之 ¹³ C CPMAS 之峰列表

峰編號	化學位移 [ppm]	強度 [ 相對 ]
1	150.9	32.6
2	147.6	38.4
3	142.7	44.5
4	140.9	47.7
5	139.8	65.2
6	133.2	56.1
7	131.9	25.5
8	124.7	42.9
9	124.2	40.7
10	123.4	27.4
11	74.6	100.0
12	67.9	58.3
13	65.0	48.6
14	64.0	39.3
15	61.9	44.1
16	49.7	48.6
17	49.4	39.6
18	48.2	38.3
19	47.4	34.0
20	46.4	42.4
21	43.9	33.0
22	43.2	28.9
23	40.3	35.4
24	38.4	41.0
25	35.8	36.3
26	22.6	70.0
27	21.9	61.5

表 41. 來自脫水化合物 174 半水合物之 ¹³ C CPMAS 之峰列表

峰編號	化學位移 [ppm]	強度 [ 相對 ]
1	151.9	20.5
2	147.2	17.3
3	142.2	23.6
4	141.5	25.6
5	139.4	34.1
6	132.9	29.6
7	130.7	14.4
8	125.5	21.1
9	124.4	24.0
10	121.1	17.5
11	74.6	100.0
12	67.6	39.4
13	64.1	58.3
14	61.8	30.9
15	49.9	24.8
16	49.2	25.8
17	47.7	42.9
18	47.3	39.9
19	46.6	30.3
20	45.2	26.8
21	44.3	33.9
22	39.8	26.2
23	38.5	26.3
24	35.3	22.2
25	22.6	41.1
26	22.4	43.6

實例 3. 用於偵測及量測化合物之 APOL1 抑制劑特性的檢定 MultiTox-Fluor 多重細胞毒性檢定

MultiTox-Fluor多重細胞毒性檢定為同時量測培養孔中之活細胞及死細胞數目之單試劑添加、均質螢光檢定。該檢定藉由偵測兩種不同蛋白酶活性來量測細胞活力及細胞毒性。活細胞蛋白酶活性限於完整活細胞，且使用螢光、細胞滲透肽甘胺醯基-苯丙胺醯基胺基氟香豆素(GF-AFC)受質進行量測。受質進入完整細胞，在其中其裂解產生與活細胞數目成比例之螢光信號。此種活細胞蛋白酶活性標誌物在膜完整性損失及滲漏至周圍培養基中之後變得無活性。第二種細胞非滲透性螢光肽受質(雙AAF-R110受質)用於量測自膜完整性已損失之細胞中釋放之死細胞蛋白酶。死細胞與活細胞之比率用於將數據標準化。

簡言之，在加濕之37℃培育箱中將tet可誘導性基因轉殖APOL1 T-REx-HEK293細胞株在10.03、3.24、1.13、0.356、0.129、0.042、0.129、0.0045、0.0015、0.0005 µM 3-(2-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基)-N-((3S,4R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙烯醯胺存在下一式兩份與50 ng/mL tet一起培育24小時以誘導APOL1。將MultiTox試劑添加至各孔中，且再放回培育箱中持續30分鐘。在EnVision讀板器上讀取板。死細胞與活細胞之比率用於進行標準化，且使用Genedata Screener (Basel, Switzerland)軟體導入、分析及擬合數據。使用對照百分比、無tet (100%活力)及50 ng/mL經處理之tet (0%活力)對數據進行標準化，且使用Smart Fit擬合。用於MultiTox檢定之試劑、方法及完整方案描述於下文。表 42. Multi-Tox 檢定中使用之試劑

試劑	目錄編號	供應商
384孔，透明，平底組織培養物處理，聚D離胺酸塗佈	356663	Corning (Corning, NY)
384孔圓底聚丙烯板	3656	CoStar (Corning, NY)
通用板蓋	250002	Thermo Fisher (Waltham)
用於Bravo 384孔之Axygen 30 µL尖端	VT-384-31UL-R-S	Corning (Corning, NY)
MultiTox-Fluor多重細胞毒性檢定	G9202	Promega (Madison, WI)
225 cm ²燒瓶，斜頸，經處理，通風蓋	431082	Corning (Corning, NY)
達爾伯克氏磷酸鹽緩衝鹽水(Dulbecco's Phosphate-Buffered Saline，DPBS)，不含鈣及鎂	14190-136	Thermo Fisher (Waltham)
達爾伯克氏改良伊格爾培養基(Dulbecco's Modified Eagle Medium，DMEM)，高葡萄糖，不含麩醯胺，不含丙酮酸鈉	11960-077	Thermo Fisher (Waltham)
胎牛血清(FBS)，不含四環素，來自美國	631368	Takara (Kusatsu, Japan)
L-麩醯胺，200 mM	25030-081	Thermo Fisher (Waltham)
青黴素-鏈黴素，10,000單位/毫升	15140-122	Thermo Fisher (Waltham)
殺稻瘟菌素S HCl，10 mg/mL	A11139-03	Thermo Fisher (Waltham)
四環素鹽酸鹽	T7660-5G	Sigma (St. Louis, MO)
嘌呤黴素二鹽酸鹽，10 mg/mL	A11138-03	Thermo Fisher (Waltham)
胰蛋白酶-EDTA	25300-054	Thermo Fisher (Waltham)

表 43. Multi-Tox 檢定中使用之設備

儀器	型號	供應商	地點
Bravo	16050-101	Agilent Technologies	Santa Clara, CA
Multidrop Combi	N/A	Thermo Scientific	Waltham, MA
EnVision	N/A	PerkinElmer	Waltham, MA

Multi-Tox 檢定方案

使含有tet可誘導性表現系統(T-REx™；Invitrogen, Carlsbad, CA)及腺相關病毒位點1 pAAVS1-Puro-APOL1 G0或pAAVS1-Puro-APOL1 G1或pAAVS1-Puro-APOL1 G2純系G0 DC2.13、G1 DC3.25及G2 DC4.44之人胚腎(HEK293)細胞株在T-225燒瓶中以約90%匯合度於細胞生長培養基(DMEM、10%不含Tet之FBS、2 mM L-麩醯胺、100單位/毫升之青黴素-鏈黴素、5 µg/mL殺稻瘟菌素S HCl、1 µg/mL嘌呤黴素二鹽酸鹽)中生長。用DPBS洗滌細胞，接著用胰蛋白酶處理以自燒瓶中解離。培養基用於淬滅胰蛋白酶，接著將細胞以200g成團且再懸浮於新鮮細胞檢定培養基(DMEM、2%不含Tet之FBS、2 mM L-麩醯胺、100單位/毫升青黴素-鏈黴素)中。對細胞進行計數且稀釋至1.17 x 10 ⁶個細胞/毫升。使用Multidrop分配器將20 µL細胞(23,400個/孔)分配至384孔聚D-離胺酸塗佈之板的每個孔中。接著將板在室溫下培育1小時。

需要四環素來誘導APOL1表現。在細胞檢定培養基中將1 mg/mL tet儲備液於水中稀釋至250 ng/mL (5X)。使用Multidrop分配器將60 µL細胞檢定培養基(無tet對照)分配至第1列及第24列且將60 µL 5X tet分配至384-PP圓底板中之第2列至第23列。

使用模板384_APOL1Cell_DR10n2_50uM_v3定制來自Global Compound Archive之即用型檢定板。將化合物以200 nL分配於DMSO中。在MultiTox檢定中最終最高濃度為10 µM，10點3倍稀釋，一式兩份。

將20 µL自5X tet板轉移至ARP且混合，接著將5 µL 5X tet及化合物轉移至細胞板且使用Bravo混合。將細胞板置放於加濕之37℃ 5% CO ₂培育箱中持續24小時。

根據製造商之方案進行MultiTox-Fluor多重細胞毒性檢定。細胞與tet及化合物一起培育24小時後，使用Multidrop分配器將25 µL 1x MultiTox試劑添加至各孔中；將板置放於板振盪器(600 rpm)上持續2分鐘，接著短暫離心且放回37℃培育箱中持續30分鐘。使用EnVision讀板器讀取細胞活力(激發：400 nm，發射：486 nm)及細胞毒性(激發：485 nm，發射：535 nm)。報告死(細胞毒性)與活(活力)細胞之比率。在Genedata中導出及分析數據。使用對照百分比、無tet (100%活力)及50 ng/mL經處理之tet (0%活力)對數據進行標準化，且在Genedata中使用Smart Fit設置來擬合。使用 APOL1 重組蛋白進行布氏布氏錐蟲溶解檢定

布氏布氏錐蟲為一種血流寄生蟲，歸因於HDL粒子中APOL1蛋白之存在，人類、大猩猩及狒狒對其免疫。該蛋白質經由位於寄生蟲之鞭毛袋中之TbHpHb受體由寄生蟲吸收，且由HDL粒子中所含之Hpr蛋白結合，從而觸發寄生蟲之受體內吞。

內吞之後，所形成之含有HDL粒子之囊泡自早期成熟至晚期內體，隨後成熟至溶酶體。囊泡腔中伴隨之pH值變化觸發APOL1蛋白插入晚期內體/溶酶體之膜中，藉此觸發溶酶體膜透化且作為進一步下游事件，錐蟲溶解。布氏布氏錐蟲對所有三種 APOL1變異體(G0、G1及G2)引起之溶解為敏感的。

布氏布氏錐蟲溶解檢定為使用重組APOL1蛋白變異體，繼而藉由將AlamarBlue試劑(通用代謝氧化還原指示劑)添加至檢定孔中進行活力之螢光偵測方法的寄生蟲溶解檢定(AlamarBlue檢定)。

簡言之，AlamarBlue活性化合物刃天青為可由吸光度追蹤之藍色、水溶性、無毒及細胞滲透性分子，其由各種代謝路徑還原為可由吸光度或熒光追蹤之红色化合物試鹵靈。該檢定允許藉由在標準曲線上用已知量之接種錐蟲/孔插入螢光值(FLU)，在溶解結束時相對於未處理之條件來計算活力百分比(各孔中殘留之活錐蟲之百分比)。 試劑與材料 布氏布氏錐蟲 (ATCC ，目錄編號 PRA-382)○ Lister 427 VSG 221血流形式。解凍/擴展培養基(ATCC培養基2834改良型HMI-9培養基)

IMDM	250 mL	76.3%
FBS	25 mL	7.63%
血清+	25 mL	7.63%
HMI-9	25 mL	7.63%
次黃嘌呤	2.5 mL	0.763%
	總共327.5 mL

檢定培養基(無酚紅/無FBS)：使用當天製作

IMDM無酚紅	250 mL	82.6%
血清+	25 mL	8.26%
HMI-9	25 mL	8.26%
次黃嘌呤	2.5 mL	0.826%
	總共302.5 mL

HMI-9 (10X)

浴銅靈二磺酸	280 mg
半胱胺酸	1820 mg
丙酮酸鈉(100x)	100 mL
尿嘧啶	100 mg
胞嘧啶	100 mg
2-巰基乙醇	140 μL
水	900 mL
	總共1000 mL

次黃嘌呤儲備液(100x) -9 (10X)

氫氧化鈉	0.8 g
次黃嘌呤	2.72 g
水	200 mL
	總共200 mL

表 44. 用於溶解檢定中之布氏布氏錐蟲培養基試劑

IMDM	酚紅丙酮酸鈉 L-麩醯胺 25 mM HEPES	Life Technologies，目錄編號12440
IMDM	無酚紅丙酮酸鈉 L-麩醯胺 25 mM HEPES	Life Technologies，目錄編號21056
FBS	熱滅活	Sigma-Aldrich，目錄編號F8317-500 mL
血清+	培養基補充物	Sigma-Aldrich，目錄編號14008C
浴銅靈二磺酸		Sigma-Aldrich，目錄編號B1125-1G
半胱胺酸		Sigma-Aldrich，目錄編號C7352-25G
丙酮酸鈉溶液	100x	Sigma-Aldrich，目錄編號S8636-100ml
尿嘧啶		Sigma-Aldrich，目錄編號U1128-25G
胞嘧啶		Sigma-Aldrich，目錄編號C3506-1G
2-巰基乙醇		Sigma-Aldrich，目錄編號M3148-25ml
次黃嘌呤		Sigma，目錄編號H9636
氫氧化鈉		Sigma-Aldrich，目錄編號S8045-500G

表 45. 用於布氏布氏錐蟲溶解檢定中之材料

T75/T175	Nunc ^TM未經處理之燒瓶非TC處理帶過濾器之通風/白色蓋	T75 Thermo-Fisher目錄編號156800 T175 Thermo-Fisher目錄編號159926
檢定板	384孔黑色透明底非無菌非TC處理	Corning ^®目錄編號3762
聚丙烯儲存板		Corning ^®目錄編號3656
板蓋	透明通用無菌蓋	Thermo-Fisher目錄編號250002
Bravo尖端	用於384孔之30 μL尖端	Axygen目錄編號VT-384-31UL-R-S
E1-Clip尖端移液管12通道可調2-125 μL		Thermo-Fisher目錄編號4672070BT
尖端	125 μL E1-Clip無菌過濾器	Thermo-Fisher目錄編號94420153
尖端	125 μL E1-Clip無菌(非過濾器)	Thermo-Fisher目錄編號94410153

設備 ○ E1-Clip尖端移液管12通道可調2-125 μL，目錄編號4672070BT ○ ThermoFisher MultiDrop 384，目錄編號5840300 ○ Multidrop ○ Agilent Bravo，目錄編號G5409A ○ Bravo ○ SpectraMax M5 即用型檢定板(ARP) ○ ARP有兩種格式： 10 mM最終最高濃度，2.5倍稀釋。 5 mM最終最高濃度，3倍稀釋。 ▪ 兩者均具有10點劑量反應。 ▪ 在黑色檢定板中最終0.1% DMSO。 ▪ 化合物在黑色檢定板中稀釋1000倍。 ▪ 各板設計成用於一式兩份之14種化合物。 ○ 在最終黑色檢定板中： ● 第1列：僅培養基(無APOL1) (100%存活) ● 第2-23列：0.05 μg/mL APOL1 (約EC ₉₀) (使用 APOL1 10%存活) ● 第24列：0.1 μg/mL APOL1 (EC ₁₀₀) (約0%存活) 檢定程序 布氏布氏錐蟲培養 方案 A步驟1，第1天 ○ 在35℃下解凍細胞不超過2分鐘。 ○ 將一個小瓶輕輕地再懸浮於20 mL預熱培養基中且在37℃及5% CO ₂下於T75燒瓶中培育。 ○ 不移除冷凍保護劑。步驟2，第4天 ○ 在室溫下以800xg離心5分鐘。 ○ 再懸浮於1 mL培養基中。 ○ 進行1:25倍稀釋(10 μL/240 μL培養基)。 ○ 在血球計上計數(添加寄生蟲後)。 ● 靜置1-2分鐘使寄生蟲沈降。 ● 計數應為約100個活運動寄生蟲/16格或約25 x 10 ⁶個寄生蟲/燒瓶。 ○ 藉由在20 mL培養基中添加1 x 10 ⁶個寄生蟲/T75燒瓶使寄生蟲傳代。 ○ 藉由在46.6 mL培養基中添加2.33 x 10 ⁶個寄生蟲/T175燒瓶使寄生蟲傳代。 ● 每個T75燒瓶應足以用於約1.5 x 384孔檢定板。 ● 每個T175燒瓶應足以用於約3.8 x 384孔檢定板。步驟3，第6天 ○ 以800xg離心5分鐘。 ● 每個75起始燒瓶，再懸浮於3 mL檢定培養基(無酚紅，無FBS)中。 ● 每個175燒瓶，再懸浮於7 mL檢定培養基(無酚紅，無FBS)中。 ○ 進行1:25倍稀釋。 ○ 由血球計進行計數。 ● 每個T75燒瓶設置應具有約75 x 10 ⁶個寄生蟲/燒瓶(驗證倍增時間 = 8.7小時 ± 1小時)。 ● 每個T175燒瓶設置應具有約175 x 10 ⁶個寄生蟲/燒瓶(驗證倍增時間 = 8.7小時 ± 1小時)。 ● 每個384孔板需要46 x 10 ⁶個寄生蟲(每孔120,000個寄生蟲)。方案 B步驟1，第1天 ○ 在35℃下解凍細胞不超過2分鐘。 ○ 將一個小瓶輕輕地再懸浮於20 mL預熱培養基中且在37℃及5% CO ₂下於T75燒瓶中培育。 ○ 不移除冷凍保護劑。步驟2，第2天 ○ 在室溫下以800xg離心5分鐘。 ○ 再懸浮於1 mL培養基中。 ○ 進行1:25倍稀釋(10 μL/240 μL培養基)。 ● 靜置1-2分鐘使寄生蟲沈降。 ● 計數應為約100個活運動寄生蟲/16格或約8 x 10 ⁶個寄生蟲/燒瓶。 ○ 藉由在20 mL培養基中添加1.25 x 10 ⁶個寄生蟲/T75燒瓶使寄生蟲傳代。 ● 對於每個T75燒瓶設置，應具有約1.5 x 384孔檢定板。 ● 對於每個T175燒瓶設置，應具有約3.8 x 384孔檢定板。步驟3，第5天 ○ 以800xg離心5分鐘。 ● 每個T75起始燒瓶，再懸浮於3 mL檢定培養基(無酚紅，無FBS)中。 ● 每個T175起始燒瓶，再懸浮於7 mL檢定培養基(無酚紅，無FBS)中。 ○ 進行1:25倍稀釋。 ○ 由血球計進行計數。 ● 每個T75燒瓶應具有約75 x 10 ⁶個寄生蟲/燒瓶(驗證倍增時間：7.7小時 ± 1小時)。 ● 每個T175燒瓶應具有約175 x 10 ⁶個寄生蟲/燒瓶(驗證倍增時間：7.7小時 ± 1小時)。 溶解檢定設置APOL1 G1蛋白 ○ 自-70℃取出1.2 mg/mL APOL1蛋白儲備液之等分試樣。 ○ 確定實驗所需之量： ● 每個384孔板需要11.5 mL之0.1 μg/mL APOL1。 ● 每個384孔板需要0.5 mL之0.2 μg/mL APOL1用作對照。 ○ 在檢定培養基中進行初始1:10稀釋(10 μL/90 μL) (現為120 μg/mL)。 ● 對於約EC ₅₀，使用最終濃度為0.05 μg/mL之APOL1。對於每批新使用之蛋白質需要確定此值。 ● 添加30毫升/孔之0.1 μg/mL濃度之2X APOL1。溶液A：對於0.1 μg/mL 2X儲備液，在10 mL中量測8.33 μL (120 μg/mL)。溶液B：對於0.2 μg/mL 2X儲備液對照，在10 mL中量測16.67 μL (120 μg/mL)。 Multidrop ○ 黑色檢定板(384孔黑色孔透明底，目錄編號3762)。第1列：分配30微升/孔之檢定培養基(無APOL1)。第2-23列：分配30微升/孔之溶液A (0.1 μg/mL APOL1)。第24列：分配30微升/孔之溶液B (0.2 μg/mL APOL1)。 ○ 儲存板(聚丙烯儲存板，Corning ^®目錄編號3656)。第1-24列：每孔分配80 μL檢定培養基(無APOL1) (30 mL培養基/板)。 Bravo：化合物轉移 ○ 將儲存板、即用型檢定板(ARP)及黑色檢定板置放於平台上。 ● 將20 μL自儲存板轉移至ARP且混合。 ● 將6 μL自ARP轉移至黑色檢定板且混合。 ▪ ● 黑色檢定板現準備用於錐蟲添加。

錐蟲添加：如布氏布氏錐蟲培養部分之步驟3中所述，一旦黑色檢定板已添加化合物，開始收集錐蟲。 ○ 對錐蟲進行計數且在檢定培養基(無酚紅且無FBS)中以5 x 10 ⁶/mL製備。 ● 每個384孔板需要9.2 mL之5 x 10 ⁶個錐蟲/毫升(46 x 10 ⁶/板)。 ○ 使用E1-Clip多通道12通道2-125 μL可調移液管，將24 μL之5 x 10 ⁶個錐蟲混合物添加至384孔板之各孔中。 ○ 一旦添加完成，在表面上輕敲板以確保液體在各孔內。 ○ 將板置放於板振盪器上持續約10秒且振盪以確保均勻分佈且任何邊緣不留下液滴。 ○ 在37℃及5% CO ₂下於培育箱中置放隔夜(16小時)。 ○ 各孔應包括60 μL： 30 μL 2X APOL1培養基、6 μL 10X化合物及24 μL錐蟲溶液。 AlamarBlue添加 ○ 在培育箱中隔夜16小時後，自儲存於冰箱中之瓶取出所需量之AlamarBlue (2.3毫升/板)，且在37℃水浴中短暫升溫。 ○ 使用E1-Clip多通道12通道2-125 μL可調移液管添加6微升/孔。 ○ 避光且在37℃及5% CO ₂下將板培育2.5小時。 ○ 在SpectraMax (Softmax Pro 6.4軟體，激發：555 nm，發射：585 nm)上讀取。 化合物 1 至 390 之效力數據

式 I化合物適用作APOL1活性抑制劑。下表46說明使用上文所述之程序的化合物1至390之IC ₅₀。在下表46中，以下含義適用。對於IP ₅₀(亦即，細胞增殖之IC ₅₀)及IC ₉₀：「+++」意指≤ 50 nM；「++」意指介於50 nM與500 nM之間；「+」意指≥ 500 nM。N.D. = 未確定。表 46. 化合物 1 至 390 之效力數據

化合物編號	Multi-Tox 檢定	錐蟲檢定
IC ₉₀(nM)	IP ₅₀(nM)	最大活性(%)	IP ₅₀(nM)	最大活性(%)
1	+++	+++	99.3	+++	124.1
2	+++	+++	100.0	+++	117.3
3	+++	+++	99.7	+++	107.0
4	+++	+++	99.3	+++	117.5
5	++	++	100.0	++	111.0
6	+++	+++	99.7	+++	102.5
7	++	++	96.0	+	92.0
8	+++	+++	100.0	++	105.5
9	++	+++	100.0	++	108.0
10	+++	+++	99.7	++	101.0
11	+++	+++	99.3	+++	101.5
12	+++	+++	99.3	+++	102.0
13	+++	+++	99.0	+++	100.0
14	++	+++	99.3	+++	102.5
15	+++	+++	99.0	+++	101.0
16	++	+++	100.0	++	99.5
17	+++	+++	100.0	++	102.0
18	+++	+++	99.5	++	103.0
19	+++	+++	99.3	+++	106.7
20	+++	+++	99.4	+++	115.7
21	+++	+++	99.7	+++	108.0
22	+++	+++	99.7	+++	128.7
23	+++	+++	99.7	+++	115.7
24	+++	+++	100.0	+++	107.0
25	+++	+++	100.0	+++	109.0
26	+++	+++	100.0	+++	110.0
27	+++	+++	100.3	+++	112.0
28	+++	+++	100.0	+++	104.0
29	+++	+++	100.0	+++	109.0
30	+++	+++	99.0	+++	124.3
31	+++	+++	100.0	+++	123.0
32	+++	+++	99.6	+++	116.3
33	+++	+++	98.7	+++	111.0
34	+++	+++	99.0	+++	115.0
35	+++	+++	99.3	+++	111.0
36	+++	+++	100.0	+++	117.5
37	+++	+++	99.7	+++	113.5
38	+++	+++	100.0	+++	112.0
39	+++	+++	99.7	+++	116.0
40	+++	+++	100.0	+++	118.5
41	+++	+++	99.7	+++	111.5
42	+++	+++	99.7	+++	110.5
43	+++	+++	100.0	+++	103.0
44	+++	+++	99.5	+++	105.5
45	+++	+++	100.0	+++	103.3
46	+++	+++	99.0	+++	107.7
47	+++	+++	99.3	+++	100.5
48	+++	+++	99.0	+++	101.5
49	+++	+++	99.7	+++	103.5
50	+++	+++	99.7	+++	103.0
51	+++	+++	99.7	+++	102.5
52	+++	+++	99.7	+++	103.5
53	+++	+++	99.3	++	106.0
54	+++	+++	100.0	+++	102.5
55	+++	+++	99.7	+++	111.5
56	+++	+++	99.8	+++	115.7
57	+++	+++	99.7	+++	105.0
58	+++	+++	99.7	+++	100.5
59	+++	+++	99.3	+++	116.5
60	+++	+++	99.7	+++	102.5
61	+++	+++	99.7	+++	105.0
62	+++	+++	99.3	+++	95.0
63	+++	+++	99.8	+++	104.0
64	+++	+++	100.0	+++	101.0
65	+++	+++	99.5	+++	105.3
66	+++	+++	99.8	+++	102.7
67	+++	+++	99.7	+++	105.0
68	+++	+++	99.7	+++	105.5
69	+++	+++	99.7	+++	110.0
70	+++	+++	99.3	+++	104.0
71	+++	+++	100.0	+++	103.5
72	+++	+++	99.7	+++	118.3
73	+++	+++	99.8	+++	110.3
74	+++	+++	99.2	++	109.7
75	+++	+++	100.0	+++	105.0
76	+++	+++	99.3	+++	105.5
77	+++	+++	99.0	+++	110.0
78	+++	+++	99.7	+++	102.5
79	++	+++	99.7	+++	97.5
80	+++	+++	99.7	+++	100.5
81	+++	+++	99.7	+++	100.7
82	+++	+++	99.7	+++	106.3
83	+++	+++	99.0	+++	111.0
84	+++	+++	99.8	+++	112.3
85	+++	+++	99.3	+++	99.5
86	+++	+++	99.5	+++	112.0
87	+++	+++	99.3	+++	100.0
88	+++	+++	99.3	+++	98.0
89	+++	+++	99.3	+++	101.0
90	+++	+++	100.0	+++	104.5
91	+++	+++	100.0	+++	109.5
92	+++	+++	100.0	+++	103.0
93	+++	+++	99.3	++	112.0
94	+++	+++	100.0	+++	104.0
95	+++	+++	99.8	++	106.3
96	+++	+++	99.8	+++	104.0
97	+++	+++	99.0	+++	104.5
98	+++	+++	99.0	+++	110.5
99	+++	+++	99.0	+++	102.0
100	+++	+++	99.3	+++	99.0
101	+++	+++	100.0	++	114.3
102	+++	+++	99.8	+++	112.0
103	+++	+++	99.6	++	117.7
104	++	+++	99.3	++	100.5
105	++	+++	99.3	+++	72.0
106	+++	+++	99.7	+++	107.0
107	+++	+++	99.7	+++	92.5
108	++	+++	99.0	+++	94.5
109	++	+++	100.0	++	100.0
110	++	+++	99.2	++	115.0
111	++	+++	99.3	++	98.5
112	+++	+++	100.0	++	112.0
113	++	+++	100.0	++	97.0
114	++	+++	99.7	++	95.0
115	++	+++	99.3	++	100.0
116	++	+++	99.4	++	100.7
117	++	+++	99.0	+++	100.7
118	++	+++	99.3	++	98.0
119	++	+++	99.7	++	97.5
120	++	+++	99.0	++	91.5
121	++	+++	99.0	++	97.5
122	++	+++	99.7	++	105.5
123	++	+++	100.0	+++	103.5
124	++	++	99.3	++	103.5
125	++	+++	99.7	++	103.0
126	++	++	99.4	++	114.7
127	++	++	99.3	++	107.0
128	++	++	99.3	++	107.0
129	++	++	100.0	+++	88.0
130	++	++	99.0	++	101.5
131	++	++	99.3	++	111.0
132	++	++	99.3	++	91.5
133	++	++	99.7	++	111.0
134	++	++	99.2	++	96.7
135	++	++	98.0	++	94.0
136	++	++	98.7	++	100.3
137	++	++	98.7	++	84.5
138	++	++	98.0	++	104.5
139	++	++	98.0	+	98.3
140	++	++	99.7	++	101.5
141	++	++	96.3	++	90.0
142	++	++	99.0	++	83.7
143	++	++	98.0	++	101.0
144	+	++	98.0	++	101.5
145	+	++	97.7	++	88.0
146	++	++	97.0	++	88.0
147	+	++	92.3	++	93.5
148	++	++	97.0	++	92.5
149	+	++	95.7	+	95.0
150	+	++	96.3	+	87.0
151	+	++	96.2	+	85.7
152	+	++	98.0	+	92.7
153	+	++	96.0	+	89.5
154	+	+	94.0	+	96.5
155	+	++	95.2	+	97.0
156	+	+	93.0	+	85.0
157	+	++	96.3	+	95.0
158	+	+	90.4	+	75.5
159	+	+	92.2	+	63.5
160	+	+	94.3	+	97.5
161	+	+	92.4	+	73.0
162	+	+	92.0	+	81.0
163	+	+	92.7	+	79.5
164	+	+	91.7	+	85.0
165	+	+	92.0	+	61.0
166	+	+	96.7	+	57.5
167	+	+	89.7	+	73.0
168	+	+	89.0	+	54.5
169	+	+	86.8	+	61.0
170	+	+	89.7	+	71.5
171	+	+	71.8	+	14.0
172	+	+	52.0	+	64.5
173	+++	+++	99.5	+++	116.0
174	+++	+++	99.8	+++	104.2
175	+++	+++	100.0	+++	105.5
176	+++	+++	100.0	+++	115.5
177	+++	+++	100.0	++	107.3
178	+++	+++	99.7	+++	101.0
179	+++	+++	99.0	+++	119.5
180	+++	+++	99.8	+++	102.5
181	+++	+++	99.8	+++	101.9
182	+++	+++	100.0	+++	113.0
183	+++	+++	99.5	++	105.5
184	++	+++	99.3	++	100.5
185	+++	+++	99.5	++	99.0
186	++	+++	99.3	++	104.0
187	+++	+++	100.0	++	106.5
188	++	++	99.0	++	108.0
189	+	++	97.0	+	87.5
190	++	++	99.0	+	92.5
191	++	++	99.7	++	108.0
192	++	++	99.0	++	100.5
193	++	++	99.0	++	100.5
194	++	++	98.7	++	117.3
195	+	+	76.0	+	50.7
196	++	++	99.0	++	111.0
197	++	++	99.0	++	106.5
198	++	++	98.7	++	99.3
199	++	+++	99.3	++	110.3
200	+	++	97.0	++	98.7
201	+	++	95.0	+	76.7
202	+	+	94.7	+	19.0
203	+++	+++	99.3	+++	102.3
204	++	++	99.0	++	112.0
205	++	+++	99.3	++	105.7
206	++	+++	99.3	++	104.0
207	++	+++	100.0	+++	108.0
208	++	+++	99.5	++	103.3
209	+	+	76.7	++	100.3
210	+	+	92.2	+	103.5
211	++	+++	99.6	++	113.3
212	+++	+++	99.0	+++	101.3
213	++	++	99.5	++	98.7
214	++	+++	99.3	++	108.7
215	++	+++	99.3	++	112.5
216	+	++	97.7	++	103.7
217	+++	+++	99.2	+++	110.4
218	++	+++	99.3	++	111.0
219	+	+	88.7	+	71.0
220	+++	+++	99.3	+++	110.0
221	++	+++	99.0
222	++	++	100.0
223	+	+	93.0
224	++	++	99.0
225	++	++	97.0
226	++	++	100.0
227	++	++	100.0
228	++	++	100.0
229	++	++	98.0
230	+	++	98.0
231	++	++	95.0
232	++	+++	100.0
233	++	++	100.0
234	++	+++	100.0
235	++	+++	100.0
236	++	+++	100.0
237	++	+++	99.0
238	++	++	100
239	++	++	97.0
240	+	++	95.0
241	++	+++	97.0
242	++	++	97.0
243	++	++	98.0
244	++	++	100.0
245	++	+++	99.0
246	++	++	97.0
247	+	++	91.0
248	++	+++	101.0
249	+	++	92.0
250	++	+++	95.0
251	++	++	99.0
252	++	+++	100.0
253	++	+++	100.0
254	+	+	92.0
255	++	++	100.0
256	++	++	96.0
257	++	+++	101.0
258	+	++	98.0
259	++	++	100.0
260	++	+++	99.0
261	++	++	100.0
262	++	++	99.0
263	+	+	86.0
264	++	+++	100.0
265	++	++	99.0
266	++	+++	100.0
267	++	++	99.0
268	++	++	99.0
269	++	++	99.0
270	+	++	93.0
271	++	+++	97.0
272	+	++	95.0
273	++	+++	101.0
274	++	++	97.0
275	+	++	94.0
276	++	++	100.0
277	++	+++	100.0
278	++	+++	100.0
279	++	++	97.0
280	++	++	99.0
281	++	++	99.0
282	++	+++	99.0
283	++	++	101.0
284	++	++	101.0
285	++	++	98.0
286	++	+++	98.0
287	++	++	96.0
288	++	++	97.0
289	+	+	83.0
290	++	++	99.0
291	++	++	100.0
292	++	++	99.0
293	+++	+++	100.0
294	++	++	100.0
295	++	+++	99.0
296	++	++	99.0
297	++	+++	99.0
298	+	++	95.0
299	++	+++	99.0
300	++	++	100.0
301	+++	+++	99.0
302	++	++	94.0
303	++	++	99.0
304	++	++	99.0
305	++	+++	100.0
306	+	+	99.0
307	++	+++	99.0
308	+	++	95.0
309	++	++	97.0
310	+	++	94.0
311	++	+++	99.0
312	+	+	91.0
313	++	++	98.0
314	+++	+++	99.0
315	++	++	98.0
316	+	++	95.0
317	++	++	98.0
318	+++	+++	99.0
319	++	++	95.0
320	+	++	95.0
321	++	+++	99.0
322	++	++	97.0
323	++	+++	100.0
324	+	++	96.0
325	++	+++	98.0
326	++	++	97.0
327	++	+++	98.0
328	++	+++	100.0
329	+	+	90.0
330	++	+++	99.0
331	++	+++	98.0
332	++	++	96.0
333	++	++	97.0
334	+	++	96.0
335	+	++	96.0
336	++	+++	99.0
337	++	+++	99.0
338	+++	+++	99.0
339	++	++	97.0
340	++	++	98.0
341	+	++	98.0
342	++	++	98.0
343	++	++	97.0
344	++	+++	99.0
345	++	+++	99.0
346	++	++	99.0
347	++	++	96.0
348	+	++	97.0
349	+	++	91.0
350	++	+++	99.0
351	++	+++	98.0
352	++	+++	99.0
353	+++	+++	100.0
354	++	++	99.0
355	++	++	98.0
356	++	++	99.0
357	++	++	99.0
358	+++	+++	98.0
359	+++	+++	98.0
360	++	++	99.0
361	++	+++	98.0
362	++	++	98.0
363	++	+++	99.0
364	+	++	95.0
365	++	+++	99.0
366	+	++	95.0
367	+++	+++	99.0
368	+	++	96.0
369	+	++	98.0
370	++	++	99.0
371	++	+++	99.0
372	+	+	92.0
373	++	+++	99.0
374	++	+++	99.0
375	++	+++	99.0
376	++	++	99.0
377	+	++	98.0
378	++	+++	99.0
379	+	+	94.0
380	++	+++	99.0
381	+++	+++	100.0
382	++	+++	100.0
383	+++	+++	100.0
384	+++	+++	100.0
385	+++	+++	100.0	+++	103.5
386	+++	+++	100.0
387	+	+	94.0
388	+	+	90.0
389	+	++	99.0
390	+++	+++	99.0

其他實施例

本揭示案僅提供所揭示之主題之例示性實施例。熟習此項技術者自本揭示案及申請專利範圍將容易地認識到，可在不背離如以下申請專利範圍中所界定之本揭示案之精神及範疇的情況下，在其中作出各種改變、修改及變化。

圖 1描繪化合物 181磷酸鹽水合物在25 ± 2℃及40% RH下之XRPD繞射圖。圖 2描繪化合物 181磷酸鹽水合物在25 ± 2℃及5% RH (黑色跡線)或90% (灰色跡線)下之XRPD繞射圖。圖 3描繪化合物 181磷酸鹽水合物之TGA熱譜圖。圖 4描繪化合物 181磷酸鹽水合物之DSC曲線。圖 5描繪化合物 181磷酸鹽水合物之固態 ¹³C NMR光譜。圖 6描繪化合物 181磷酸鹽水合物在43% RH下之固態 ¹⁹F NMR光譜。圖 7描繪相對濕度對化合物 181磷酸鹽水合物之固態 ¹⁹F NMR光譜的影響。圖 8描繪化合物 181磷酸鹽水合物在43% RH下之固態 ³¹P NMR光譜。圖 9描繪相對濕度對化合物 181磷酸鹽水合物之固態 ³¹P NMR光譜的影響。圖 10描繪化合物 181游離形式單水合物之XRPD繞射圖。圖 11描繪化合物 181游離形式單水合物之TGA熱譜圖。圖 12描繪化合物 181游離形式單水合物之DSC曲線。圖 13描繪化合物 181游離形式單水合物之固態 ¹³C NMR光譜。圖 14描繪脫水化合物 181游離形式單水合物之固態 ¹³C NMR光譜。圖 15描繪化合物 181游離形式單水合物之固態 ¹⁹F NMR光譜。圖 16描繪脫水化合物 181游離形式單水合物之固態 ¹⁹F NMR光譜。圖 17描繪化合物 181磷酸鹽甲醇溶劑合物之XRPD繞射圖。圖 18描繪化合物 181磷酸鹽甲醇溶劑合物之固態 ¹³C NMR光譜。圖 19描繪化合物 181磷酸鹽甲醇溶劑合物之固態 ¹⁹F NMR光譜。圖 20描繪化合物 181磷酸鹽甲醇溶劑合物之固態 ³¹P NMR光譜。圖 21描繪化合物 181磷酸鹽MEK溶劑合物之XRPD繞射圖。圖 22描繪化合物 181磷酸鹽MEK溶劑合物之固態 ¹³C NMR光譜。圖 23描繪化合物 181磷酸鹽MEK溶劑合物之固態 ¹⁹F NMR光譜。圖 24描繪化合物 174磷酸鹽半水合物之XRPD繞射圖。圖 25描繪化合物 174磷酸鹽半水合物之TGA熱譜圖。圖 26描繪化合物 174磷酸鹽半水合物之DSC曲線。圖 27描繪化合物 174磷酸鹽半水合物之固態 ¹³C NMR光譜。圖 28描繪脫水化合物 174磷酸鹽半水合物之固態 ¹³C NMR光譜。圖 29A描繪化合物 174磷酸鹽半水合物之固態 ³¹P NMR光譜。圖 29B描繪脫水化合物 174磷酸鹽半水合物之固態 ³¹P NMR光譜。圖 30描繪化合物 174半水合物之XRPD繞射圖。圖 31描繪化合物 174半水合物之TGA熱譜圖。圖 32描繪化合物 174半水合物之DSC曲線。圖 33描繪化合物 174半水合物之固態 ¹³C NMR光譜。圖 34描繪脫水化合物 174半水合物之固態 ¹³C NMR光譜。

Claims

一種由以下結構式表示之化合物：
式 I其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中： X ¹ 係選自S及-C R ^2a 且 X ² 係選自S及-C R ^2b ，其中： X ¹ 及 X ² 中之一者為S；當 X ¹ 為S時，則 X ² 為-C R ^2b ；且當 X ² 為S時，則 X ¹ 為-C R ^2a ； R ¹ 係選自氫、鹵素、氰基、-OH、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₃-C ₆環烷基及苯基，其中： R ¹ 之該C ₁-C ₆烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、-OH、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)、-N(C ₁-C ₄烷基) ₂及C ₁-C ₄烷氧基之基團取代； R ¹ 之該C ₁-C ₆烷氧基視情況經1至3個獨立地選自鹵素之基團取代； R ¹ 之該C ₃-C ₆環烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、-OH、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)、-N(C ₁-C ₄烷基) ₂、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄烷氧基、-C(=O)NH ₂、-C(=O)NH(C ₁-C ₄烷基)及-C(=O)N(C ₁-C ₄烷基) ₂之基團取代；且 R ¹ 之該苯基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、-OH、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)、-N(C ₁-C ₄烷基) ₂、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄烷氧基、-C(=O)NH ₂、-C(=O)NH(C ₁-C ₄烷基)及-C(=O)N(C ₁-C ₄烷基) ₂之基團取代； R ^2a 係選自氫、鹵素、氰基、-OH、=O及C ₁-C ₆烷基，其中： R ^2a 之該C ₁-C ₆烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、-OH及C ₁-C ₄烷氧基之基團取代； R ^2b 係選自氫、鹵素、氰基、-OH、=O及C ₁-C ₆烷基； R ^3a 係選自鹵素、氰基、-OH、C ₁-C ₆烷基及=O；其中： R ^3a 之該C ₁-C ₆烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基及-OH之基團取代； R ^3b 係選自C ₁-C ₂烷基及=O；其中： R ^3b 之該C ₁-C ₂烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基及-OH之基團取代；當 R ^3a 係選自鹵素、氰基、-OH、C ₁-C ₆烷基時或當 R ^3b 係選自C ₁-C ₂烷基時，
在每次出現時為單鍵；或者，當 R ^3a 為=O時或當 R ^3b 為=O時，
在每次出現時為雙鍵； R ⁴ 係選自C ₁-C ₆烷基、-C(=O)O(C ₁-C ₄烷基)、C ₂-C ₆炔基及
，其中： R ⁴ 之該C ₁-C ₆烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、-OH、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)、-N(C ₁-C ₄烷基) ₂、C ₁-C ₄烷氧基、-C(=O)NH ₂、-C(=O)NH(C ₁-C ₄烷基)、-C(=O)N(C ₁-C ₄烷基) ₂、C ₃-C ₆環烷基、5至10員雜環基、苯基及5至10員雜芳基之基團取代；環 A係選自C ₃-C ₁₂碳環基、3至12員雜環基、C ₆及C ₁₀芳基及5至10員雜芳基，其中環 A視情況經1、2、3、4或5個 R ^a 基團取代；其中： R ^a 在每次出現時獨立地選自鹵素、氰基、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₁-C ₆鹵烯基、C ₁-C ₆鹵烷氧基、-C(=O)N R ^hR ⁱ 、-N R ^hR ⁱ 、-N R ^h C(=O) R ^k 、-N R ^h C(=O)O R ^k 、-N R ^h C(=O)N R ⁱR ^j 、-N R ^h S(=O) _p R ^k 、-O R ^k 、-OC(=O) R ^k 、-OC(=O)O R ^k 、-OC(=O)N R ^hR ⁱ 、-[O(CH ₂) _q ] _rO(C ₁-C ₆烷基)、-S(=O) _pR ^k 、-S(=O) _p N R ^hR ⁱ 、-C(=O)O R ^k 、C ₃-C ₁₂碳環基、3至12員雜環基、C ₆及C ₁₀芳基及5至10員雜芳基；其中： R ^a 之該C ₁-C ₆烷基、該C ₁-C ₆烷氧基及該C ₂-C ₆烯基各自視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：C ₆至C ₁₀芳基(視情況經1至3個 R ^m 基團取代)、5至10員雜環基(視情況經1至3個 R ^m 基團取代)、5至10員雜芳基(視情況經1至3個 R ^m 基團取代)、氰基、-C(=O) R ^k 、-C(=O)O R ^k 、-C(=O)N R ^hR ⁱ 、-N R ^hR ⁱ 、-N R ^h C(=O) R ^k 、-N R ^h C(=O)O R ^k 、-N R ^h C(=O)N R ⁱR ^j 、-N R ^h S(=O) _pR ^k 、-O R ^k 、-OC(=O) R ^k 、-OC(=O)O R ^k 、-OC(=O)N R ^hR ⁱ 、-S(=O) _pR ^k 、-S(=O) _p N R ^hR ⁱ 及C ₃-C ₆碳環基(視情況經1至3個 R ^m 基團取代)； R ^a 之該C ₃-C ₁₂碳環基、該3至12員雜環基、該C ₆及C ₁₀芳基及該5至10員雜芳基各自視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、C ₁-C ₄烷基、-N R ^hR ⁱ 及-O R ^k 之基團取代；其中： R ^h 、 R ⁱ 及 R ^j 在每次出現時各自獨立地選自氫、C ₁-C ₄烷基、C ₆-C ₁₀芳基及C ₃-C ₆環烷基；其中： R ^h 、 R ⁱ 及 R ^j 中之任一者之該C ₁-C ₄烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基及-OH之基團取代； R ^k 在每次出現時各自獨立地選自氫、C ₁-C ₄烷基、5至10員雜環基及C ₃-C ₆碳環基；其中： R ^k 中之任一者之該C ₁-C ₄烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基及-OH之基團取代； R ^m 在每次出現時獨立地選自鹵素、氰基、側氧基、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、-S(=O) _pR ^k 及 -OR ^k ；其中： R ^m 之該C ₁-C ₆烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基及-OH之基團取代； R ⁵ 係選自C ₁-C ₆烷基、-C(=O)O(C ₁-C ₄烷基)、C ₃-C ₁₂碳環基、3至12員雜環基、C ₆及C ₁₀芳基及5至10員雜芳基；其中： R ⁵ 之該C ₁-C ₆烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、-OH、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)、-N(C ₁-C ₄烷基) ₂、C ₁-C ₄烷氧基、-C(=O)NH ₂、-C(=O)NH(C ₁-C ₄烷基)及-C(=O)N(C ₁-C ₄烷基) ₂之基團取代； R ⁵ 之該C ₃-C ₁₂碳環基、該3至12員雜環基、該C ₆及C ₁₀芳基及該5至10員雜芳基各自視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、氰基、-OH、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基) (視情況經-OH取代)、-N(C ₁-C ₄烷基) ₂、C ₁-C ₅烷基(視情況經-OH取代)、C ₁-C ₄烷氧基、-C(=O)NH ₂、-C(=O)NH(C ₁-C ₄烷基)、-NHC(=O)(C ₁-C ₄烷基)、-C(=O)(C ₁-C ₄烷氧基)及-C(=O)N(C ₁-C ₄烷基) ₂； k為選自0、1及2之整數，其中：當 R ^3a 係選自鹵素、氰基、-OH及C ₁-C ₆烷基時，k為1或2；且當 R ^3a 為=O時，k為1； m為選自0、1及2之整數，其中：當 R ^3b 係選自C ₁-C ₂烷基時，m為1或2；且當 R ^3b 為=O時， m為1； p為選自1及2之整數；且 q及 r各自為選自1、2、3及4之整數。
如請求項1之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物由以下結構式中之一者表示：
式 IIa式 IIb或其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中： R ^2a 係選自氫、鹵素、氰基及C ₁-C ₄烷基；其中： R ^2a 之C ₁-C ₄烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、-OH及C ₁-C ₂烷氧基之基團取代； R ^2b 係選自氫、鹵素、氰基及C ₁-C ₄烷基；且 k為選自0、1及2之整數。
如請求項1或請求項2之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ⁴ 係選自C ₁-C ₄烷基及
；其中： R ⁴ 之該C ₁-C ₄烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、-OH、-NH ₂、-NH(C ₁-C ₄烷基)、-N(C ₁-C ₄烷基) ₂、C ₁-C ₂烷氧基、C ₃-C ₆環烷基、5至6員雜環基、苯基及5至6員雜芳基之基團取代。
如請求項1至4中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ⁴ 係選自C ₁-C ₂烷基及
；其中： R ⁴ 之該C ₁-C ₂烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、-OH及5至6員雜環基之基團取代。
如請求項1至4中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ⁴ 係選自-CH ₃、-CH ₂OH及(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基。
如請求項1至4中任一項之化合物，其中該化合物由以下結構式中之一者表示：
式 IIIa式 IIIb或其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中：環 A在每次出現時係選自C ₃-C ₆環烷基、5至10員雜環基、苯基及5至10員雜芳基；其中每一者視情況經1、2、3、4或5個 R ^a 基團取代。
如請求項1至4及6中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中環 A係選自環丙基、5至10員雜環基、苯基及5至9員雜芳基；其中每一者視情況經1、2、3、4或5個 R ^a 基團取代。
如請求項1至4、6及7中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中環 A係選自環丙基、含有1至3個選自N及O之雜原子的5至10員雜環基、苯基及含有1至3個選自N及O之雜原子的5至9員雜芳基；其中每一者視情況經1、2、3、4或5個 R ^a 基團取代。
如請求項1至4及6至8中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中環 A係選自環丙基、含有1至3個選自N及O之雜原子的5員雜環基、含有1至3個選自N及O之雜原子的6員雜環基、含有1至3個選自N及O之雜原子的9員雜環基、含有1至3個選自N及O之雜原子的10員雜環基、苯基、含有1至3個選自N及O之雜原子的5員雜芳基、含有1至3個選自N及O之雜原子的6員雜芳基、及含有1至3個選自N及O之雜原子的9員雜芳基；其中每一者視情況經1、2、3、4或5個 R ^a 基團取代。
如請求項1至4及6至9中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中環 A係選自
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；其中每一者視情況經1、2、3、4或5個 R ^a 基團取代。
如請求項1至4及6至10中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中環 A係選自
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及
；其中每一者視情況經1、2、3、4或5個 R ^a 基團取代。
如請求項1至4及6至11中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ⁴ 係選自-CH ₃及環 A；其中環 A係選自
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及
；其中每一者視情況經1、2、3、4或5個 R ^a 基團取代。
如請求項1至12中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ⁵ 係選自C ₁-C ₄烷基、-C(=O)O(C ₁-C ₂烷基)、C ₃-C ₆環烷基及5至10員雜環基；其中： R ⁵ 之該C ₁-C ₄烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、-OH及C ₁-C ₂烷氧基之基團取代；且 R ⁵ 之該C ₃-C ₆環烷基及該5至10員雜環基各自視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、-OH、C ₁-C ₂烷基及C ₁-C ₂烷氧基之基團取代。
如請求項1至13中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ⁵ 係選自C ₁-C ₂烷基、C(=O)O(C ₁-C ₂烷基)、環丙基、環丁基及5至6員雜環基；其中： R ⁵ 之該C ₁-C ₂烷基視情況經1至3個獨立地選自F、Cl、Br、氰基、-OH及C ₁-C ₂烷氧基之基團取代；且 R ⁵ 之該環丙基、該環丁基及該5至6員雜環基各自視情況經1至3個獨立地選自F、Cl、Br、氰基、-OH、C ₁-C ₂烷基及C ₁-C ₂烷氧基之基團取代。
如請求項1至14中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ⁵ 係選自-CH ₃、-CH ₂CH ₃、-CH ₂OH、-C(=O)OCH ₃、-CH ₂OCH ₃、-CH(CH ₃) ₂、環丙基、二氟環丙基及四氫-2H-哌喃基。
如請求項1至15中任一項之化合物，其中該化合物由以下結構式中之一者表示：
式 IVa式 IVb或其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1至16中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ¹ 係選自氫、鹵素、氰基、-OH、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄烷氧基及C ₃-C ₆環烷基；其中： R ¹ 之該C ₁-C ₄烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、-OH及C ₁-C ₂烷氧基之基團取代； R ¹ 之該C ₁-C ₄烷氧基視情況經1至3個獨立選擇之鹵素基團取代；且 R ¹ 之該C ₃-C ₆環烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素、氰基、-OH及C ₁-C ₂烷氧基之基團取代。
如請求項1至17中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ¹ 係選自F、Cl、Br、C ₁-C ₄烷基及C ₃-C ₆環烷基；其中： R ¹ 之該C ₁-C ₄烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素及-OH之基團取代；且 R ¹ 之該C ₃-C ₆環烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素及-OH之基團取代。
如請求項1至18中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ¹ 係選自F、Cl、Br、C ₁-C ₄烷基及C ₃-C ₆環烷基；其中： R ¹ 之該C ₁-C ₄烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素及-OH之基團取代；且 R ¹ 之該C ₃-C ₆環烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素及-OH之基團取代。
如請求項1至16中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ¹ 係選自Cl、Br、-CH ₃、-CF ₃、-CH ₂CH ₃、-CH(CH ₃) ₂、-CH ₂CHF ₂、-CH ₂CH(CH ₃) ₂、二氟環丁基及環己基。
如請求項1至20中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ¹ 為Cl。
如請求項1至21中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ^3a 係選自鹵素、-OH及C ₁-C ₄烷基；其中： R ^3a 之該C ₁-C ₄烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素及-OH之基團取代。
如請求項1至22中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ^3a 係選自F、Cl、Br、-OH及C ₁-C ₂烷基；其中： R ^3a 之該C ₁-C ₂烷基視情況經1至3個獨立地選自F、Cl及-OH之基團取代。
如請求項1至23中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ^3a 係選自F、-OH、-CH ₃、-CHF ₂及CH ₂OH。
如請求項1至4及6至24中任一項之化合物，其中該化合物由以下結構式中之一者表示：
式 Va式 Vb或其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1至4及6至25中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ^a 在每次出現時獨立地選自鹵素、氰基、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₄烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₁-C ₆鹵烷氧基、-C(=O)N R ^hR ⁱ 、-N R ^hR ⁱ 、-N R ^h C(=O) R ^k 、-O R ^k 、-[O(CH ₂) _q ] _rO(C ₁-C ₆烷基)、-S(=O) ₂ R ^k 、-S(=O) ₂ N R ^hR ⁱ 、C ₃-C ₆環烷基、5至10員雜環基、苯基及5至8員雜芳基；其中： R ^a 之該C ₁-C ₆烷基視情況經1至3個獨立地選自氰基、-C(=O)N R ^hR ⁱ 、-N R ^hR ⁱ 、-N R ^h C(=O) R ^k 、-N R ^h C(=O)O R ^k 、-N R ^h C(=O)N R ⁱR ^j 、-N R ^h S(=O) _pR ^k 、-O R ^k 、-S(=O) ₂ R ^k 、-S(=O) _p N R ^hR ⁱ 及C ₃-C ₆環烷基之基團取代； R ^a 之該C ₃-C ₆環烷基、該5至10員雜環基、該苯基及該5至8員雜芳基各自視情況經1至3個獨立地選自鹵素、C ₁-C ₂烷基及-O R ^k 之基團取代；其中： R ^h 、 R ⁱ 及 R ^j 在每次出現時各自獨立地選自氫、C ₁-C ₂烷基、環丙基及環丁基；其中： R ^h 、 R ⁱ 及 R ^j 中之任一者之該C ₁-C ₂烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素及-OH之基團取代； R ^k 在每次出現時各自獨立地選自氫及C ₁-C ₄烷基；其中： R ^k 之該C ₁-C ₄烷基視情況經1至3個獨立地選自鹵素及-OH之基團取代；且 q及 r各自為選自1、2及3之整數。
如請求項1至4及6至26中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ^a 在每次出現時獨立地選自鹵素、氰基、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₄烷氧基、C ₁-C ₄鹵烷基、C ₁-C ₄鹵烷氧基、-C(=O)N R ^hR ⁱ 、-N R ^hR ⁱ 、-N R ^h C(=O) R ^k 、-O R ^k 、-[O(CH ₂) _q ] _rO(C ₁-C ₄烷基)、-S(=O) ₂ R ^k 、-S(=O) ₂ N R ^hR ⁱ 、環丙基、環丁基、5至6員雜環基、苯基及5至6員雜芳基；其中： R ^a 之該C ₁-C ₆烷基視情況經1至3個獨立地選自氰基、-C(=O)N R ^hR ⁱ 、-N R ^hR ⁱ 、-O R ^k 、環丙基及環丁基之基團取代； R ^a 之該環丙基、該環丁基、該5至6員雜環基、該苯基及該5至6員雜芳基各自視情況經1至3個獨立地選自鹵素、-CH ₃、-OH及-OCH ₃之基團取代；其中： R ^h 及 R ⁱ 在每次出現時各自獨立地選自氫、-CH ₃、環丙基及環丁基；其中： R ^h 及 R ⁱ 中之任一者之該-CH ₃視情況經1至3個獨立地選自F、Cl及-OH之基團取代； R ^k 在每次出現時各自獨立地選自氫及-CH ₃；其中： R ^k 之該-CH ₃視情況經1至3個獨立地選自鹵素及-OH之基團取代。
如請求項1至4及6至27中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ^a 在每次出現時獨立地選自F、Cl、Br、氰基、C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₂烷氧基、C ₁-C ₂鹵烷基、-C(=O)N R ^hR ⁱ 、-N R ^hR ⁱ 、-N R ^h C(=O) R ^k 、-O R ^k 、-[O(CH ₂) _q ] _rO(C ₁-C ₂烷基)、-S(=O) ₂ R ^k 、-S(=O) ₂ N R ^hR ⁱ 、環丙基、環丁基、5員雜環基、苯基及6員雜芳基；其中： R ^a 之該C ₁-C ₆烷基視情況經1至3個獨立地選自氰基、-C(=O)N R ^hR ⁱ 、-O R ^k 及環丙基之基團取代； R ^a 之該環丙基、該環丁基、該5至6員雜環基、該苯基及該5至6員雜芳基各自視情況經1至3個獨立地選自鹵素、-CH ₃、-OH及-OCH ₃之基團取代；其中： R ^h 及 R ⁱ 在每次出現時各自獨立地選自氫、-CH ₃及環丙基；其中： R ^h 及 R ⁱ 中之任一者之該-CH ₃視情況經1至3個獨立地選自F、Cl及-OH之基團取代； R ^k 在每次出現時各自獨立地選自氫及-CH ₃；且 q及 r各自為選自1及2之整數。
如請求項1至4及6至28中任一項之化合物、互變異構體、氘化衍生物或醫藥學上可接受之鹽，其中 R ^a 在每次出現時獨立地選自F、氰基、-OH、-CH ₃、-CF ₃、-CH(CH ₃) ₂、-(CH ₂) ₂OH、-(CH ₂) ₂OCH ₃、-CH ₂CH(OH)C ₂H ₅、-CH ₂C(CH ₃)(CH ₂OH) ₂、-OCH ₃、-OCH ₂CH ₃、-[O(CH ₂) ₂] ₂OCH ₃、-CH ₂C(=O)NHCH ₃、-(CH ₂) ₂SO ₂CH ₃、-CH ₂C(=O)N(CH ₃) ₂、-CH ₂(環丙基)、-C(=O)NH ₂、-C(=O)NH(環丙基)、-NH ₂、-NHCH ₃、-N(CH ₃) ₂、-NHC(CH ₃) ₂CH ₂OH、-NHC(=O)CH ₃、-SO ₂CH ₃、-SO ₂NH ₂、環丙基、2-甲氧基苯基、N-甲基哌嗪基、四氫-2H-哌喃基、甲基吡唑基、吡啶基及四氫噻吩基1,1-二氧化物。
如請求項1之化合物，其中該化合物由以下結構式中之一者表示：
式 I'
式 IIa'式 IIb'
式 IIIa'式 IIIb'
式 IVa'式 IVb'
式 Va'式 Vb'或其互變異構體、彼化合物或互變異構體之氘化衍生物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
一種化合物，該化合物係選自：

其互變異構體、彼等化合物及互變異構體之氘化衍生物、及前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含如請求項1至31中任一項之至少一種實體及醫藥學上可接受之載劑。
一種治療局灶性節段性腎小球硬化及/或非糖尿病性腎病之方法，該方法包括向有需要之患者投與如請求項1至31中任一項之至少一種實體或如請求項32之醫藥組合物。
一種抑制APOL1活性之方法，該方法包括使該APOL1與如請求項1至31中任一項之至少一種實體或如請求項32之醫藥組合物接觸。
一種如請求項1至31中任一項之至少一種實體的矽衍生物。
一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含如請求項35之矽衍生物。
一種治療局灶性節段性腎小球硬化及/或非糖尿病性腎病之方法，該方法包括向有需要之患者投與如請求項35之矽衍生物或如請求項36之醫藥組合物。
一種如請求項1至31中任一項之至少一種實體的硼衍生物。
一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含如請求項38之硼衍生物。
一種治療局灶性節段性腎小球硬化及/或非糖尿病性腎病之方法，該方法包括向有需要之患者投與如請求項38之硼衍生物或如請求項39之醫藥組合物。
一種如請求項1至31中任一項之至少一種實體的磷衍生物。
一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含如請求項41之磷衍生物。
一種治療局灶性節段性腎小球硬化及/或非糖尿病性腎病之方法，該方法包括向有需要之患者投與如請求項41之磷衍生物或如請求項42之醫藥組合物。
一種治療APOL1介導之疾病的方法，該方法包括向有需要之患者投與如請求項1至31中任一項之至少一種實體或如請求項32之醫藥組合物。
如請求項44之方法，其中該APOL1介導之疾病為癌症。
如請求項44或請求項45之方法，其中該APOL1介導之疾病為胰臟癌。
如請求項44之方法，其中該APOL1介導之疾病為APOL1介導之腎病。