CN115521272A - 一种苯磺酰哌嗪类化合物及其医药用途 - Google Patents

一种苯磺酰哌嗪类化合物及其医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种苯磺酰哌嗪类化合物及其医药用途。本发明提供了一系列苯磺酰哌嗪类化合物，研究发现该系列苯磺酰哌嗪类化合物可以有效提高ABCA1的表达水平，因而具有开发成提高ABCA1表达水平的药物的前景，具有开发成治疗通过提高ABCA1表达水平进而得到缓解的疾病的药物的前景，如开发成降胆固醇、防治动脉粥样硬化的药物。

Description

一种苯磺酰哌嗪类化合物及其医药用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种苯磺酰哌嗪类化合物及其医药用途。
背景技术
心血管疾病(Cardivascular disease,CVD)是指所有与心脏和循环系统相关的疾病，是世界范围内最主要的死亡原因。
动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)是脂质沉积于动脉血管内膜引发的血管炎症，是CVD 的主要病理基础。细胞内胆固醇酯(cholesterol ester,CE)的驻留与泡沫细胞的形成是AS斑块发生和发展的重要原因，而胆固醇主动排出障碍是泡沫细胞形成的重要机制。作为胆固醇的主动转运蛋白，三磷酸腺苷结合盒转运体A1(ATP-binding cassettetransporterA1,ABCA1) 可将胞内胆固醇排出至载脂蛋白AⅠ(apolipoprotein AⅠ,ApoAⅠ)、高密度脂蛋白(high density liprotein,HDL)，是胆固醇逆向转运(reversecholesteroltransport,RCT)中的关键分子。HDL 发挥抗AS作用的主要机制是参与Reversecholesterol transport,RCT过程。ABCA1介导细胞内胆固醇的流出，是RCT的初始步骤及限速步骤，在HDL代谢以及RCT中起重要作用。
研究认为ABCA1不仅能逆向转运细胞内的胆固醇，减少泡沫细胞的形成，而且在AS的慢性炎症反应过程中扮演着重要作用。ABCA1贯穿AS形成的整个过程，靶向ABCA1既可减少脂质沉积又可减弱炎症反应，可作为治疗和预防AS的关键靶点。通过提高ABCA1的表达来降低血浆胆固醇水平成为预防和治疗AS新的方向。因此，寻找ABCA1基因表达上调剂成为发现调节RCT的活性化合物进而开发降低胆固醇水平和防治AS药物的重要途径。
基于ABCA1基因表达上调剂的发现，特提出本发明创造。
发明内容
本发明第一目的在于提供一种苯磺酰哌嗪类化合物，第二目的在于提供该苯磺酰哌嗪类化合物的医药用途。
本发明上述目的通过如下技术方案实现：
一种苯磺酰哌嗪类化合物，其化学结构式为如下结构式中的一种：
Figure BDA0003918891630000011
Figure BDA0003918891630000021
Figure BDA0003918891630000031
Figure BDA0003918891630000041
上述苯磺酰哌嗪类化合物用于制备提高ABCA1表达水平的药物的用途。
上述苯磺酰哌嗪类化合物用于制备治疗通过提高ABCA1表达水平进而得到缓解的疾病的药物的用途。
上述苯磺酰哌嗪类化合物用于制备降低胆固醇水平、防治动脉粥样硬化的药物的用途。
有益效果：
本发明提供了一系列苯磺酰哌嗪类化合物，均为未曾报道的新化合物。研究发现，该系列苯磺酰哌嗪类化合物可以有效提高ABCA1的表达水平，因而具有开发成提高ABCA1表达水平的药物的前景，具有开发成治疗通过提高ABCA1表达水平进而得到缓解的疾病的药物的前景，如开发成降胆固醇、防治动脉粥样硬化的药物。
具体实施方式
下面结合实施例具体介绍本发明实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。
实施例1 2-[4-(2,6-二氯苯磺酰基)-1-哌嗪基]噻唑-5-甲酸甲酯的制备
1.4-(2,6-二氯苯磺酰基)哌嗪甲酸叔丁酯
将1-Boc哌嗪(1.14g，6.11mmoL)溶入20mL THF，将吡啶(9.28mL，117.32mmoL) 和2,6-二氯苯磺酰氯(3.29mL，40.73mmoL)分三次加入反应液中，室温条件下发生反应，由TLC监测反应的进程。反应完全后，减压蒸馏除去THF，向反应液中加入20mL蒸馏水，用EA萃取三次(20mL×3)，合并有机相依次用蒸馏水、饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥。抽滤，滤液减压浓缩，得粗产品黄色油状化合物1.34g，产率为83.0％。得到的粗品未经纯化直接投下步反应。
2.1-(2,6-二氯苯磺酰基)哌嗪
将4-(2,6-二氯苯磺酰基)哌嗪甲酸叔丁酯(1.00g，2.53mmoL)溶于10mL CH2Cl2中，向反应瓶中加入TFA(10mL)，室温搅拌，TLC监测反应进程。反应结束后，冰浴条件下，用饱和Na2CO3水溶液调节pH至成中性。用CH2Cl2萃取三次(20mL×3)，合并有机相依次用蒸馏水、饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥。抽滤，滤液减压浓缩，得粗产品黄棕色油状化合物0.70g，产率为94.0％。得到的粗品未经纯化直接投下步反应。
3.2-[4-(2,6-二氯苯磺酰基)-1-哌嗪基]噻唑-5-甲酸甲酯
2-溴噻唑-5-甲酸甲酯(0.50g，2.26mmoL)溶于5mL DMF中，加入Cs2CO3(1.47g，4.52mmol)，再将1-(2,6-二氯苯磺酰基)哌嗪(0.83g，3.39mmol)加入至反应液中，将温度升至120℃，TLC监测反应的进程。反应完全后，向反应液中加入20mL蒸馏水，用EA萃取三次(20mL×3)，合并有机相依次用蒸馏水、饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥。抽滤，滤液减压浓缩，柱层析分离得到白色粉末固体2-[4-(2,6-二氯苯磺酰基)-1-哌嗪基]噻唑-5-甲酸甲酯，0.85g，产率为86.6％。熔点为158-160℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(s,1H),7.49 (s,1H),7.47(s,1H),7.37-7.33(m,1H),3.83(s,3H),3.57-3.54(m,4H),3.59-3.50(m,4H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ174.16,162.26,147.92,147.87,135.69,134.43,131.69,117.41,48.16, 44.83.HRMS:C15H15Cl2N3O4S2 H for[M+H]+,calculated435.9881 found 435.9936.
实施例2 2-[4-(2,6-二氯苯磺酰基)-1-哌嗪基]噻唑-5-甲酸的制备
将100mg 2-[4-(2,6-二氯苯磺酰基)-1-哌嗪基]噻唑-5-甲酸甲酯溶于2mLTHF中，向反应瓶中加入2mL 10％NaOH水溶液，搅拌5min后，再向反应瓶中加入2mL的EtOH，温度升至60℃，TLC监测实验的进程，大约40min后反应结束，减压蒸馏除去混合溶剂，在冰浴条件下，用1N HCl的水溶液调节剩余反应液的pH至酸性，有大量白色固体析出，减压抽滤，蒸馏水洗涤滤饼，滤饼经真空干燥后得到白色粉末固体2-[4-(2,6-二氯苯磺酰基)-1-哌嗪基]噻唑-5-甲酸，产率为89.4％。熔点为158-160℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.83(s,1H),7.75(d,J＝7.7Hz,2H),7.65(dd,J＝8.8,7.2Hz,1H),3.67-3.65(m,4H),3.52-3.50(m,4H).13CNMR (101MHz,DMSO)δ174.01,163.03,134.98,134.06,132.79,132.65,118.26,48.07,44.87.HRMS: C14H13Cl2N3O4S2 H for[M+H]+,calculated 421.9725found 421.9917.
实施例3 2-[4-(2,6-二氟苯磺酰基)-1-哌嗪基]噻唑-5-甲酸甲酯的制备
根据实施例1步骤的方法制备，第一步磺酰化反应用2,6-二氟苯磺酰氯为原料，得到副标题化合物2-[4-(2,6-二氟苯磺酰基)-1-哌嗪基]噻唑-5-甲酸甲酯，为到白色粉末固体，产率为 83.7％。熔点为198-200℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),7.58-7.51(m,1H),7.05(t, J＝8.7Hz,2H),3.82(s,3H),3.72-3.70(m,4H),3.42-3.40(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3) δ173.97,162.21,161.00,158.42,147.79,117.50,47.87,44.76.HRMS:C15H15F2N3O4S2 H for [M+H]+,calculated 404.0472found 404.0679.
实施例4 2-[4-(2,6-二氟苯磺酰基)-1-哌嗪基]噻唑-5-甲酸的制备
根据实施例2步骤的方法制备，以2-[4-(2,6-二氟苯磺酰基)-1-哌嗪基]噻唑-5-甲酸甲酯为原料，得到副标题化合物2-[4-(2,6-二氟苯磺酰基)-1-哌嗪基]噻唑-5-甲酸，为白色粉末固体，产率为87.7％。熔点为194-196℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.85(m,1H),7.82(s,1H),7.41 (t,J＝9.2Hz,2H),3.72-3.69(m,4H),3.35-3.33(m,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ173.90, 163.01,160.70,158.14,147.74,147.59,136.97,118.28,47.69,44.87.HRMS:C14H13F2N3O4S2 H for[M+H]+,calculated 390.0316found 390.0408.
实施例5 2-[4-(2,6-二氯苯磺酰基)-1-哌嗪基]噻唑-4-甲酸乙酯的制备
根据实施例1步骤的方法制备，第三步取代反应用2-溴噻唑-4-甲酸乙酯为原料，得到副标题化合物2-[4-(2,6-二氯苯磺酰基)-1-哌嗪基]噻唑-4-甲酸乙酯，为白色粉末固体，产率为 84.3％。熔点为138-140℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝2.9Hz,2H),7.46(s,1H), 7.36-7.32(m,1H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),3.65-3.63(m,4H),3.55-3.53(m,4H),1.36(t,J＝7.1 Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.32,161.50,143.96,135.69,134.55,61.25,48.45, 44.93,14.29.HRMS:C16H17Cl2N3O4S2 H for[M+H]+,calculated450.0038found 450.0263.
实施例6 2-[4-(2,6-二氯苯磺酰基)-1-哌嗪基]噻唑-4-甲酸的制备
根据实施例2步骤的方法制备，以2-[4-(2,6-二氯苯磺酰基)-1-哌嗪基]噻唑-4-甲酸乙酯为原料，得到副标题化合物2-[4-(2,6-二氯苯磺酰基)-1-哌嗪基]噻唑-4-甲酸，为白色粉末固体，产率为88.6％。熔点为194-196℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.76(s,1H),7.74(s,2H),7.66 (dd,J＝8.8,7.2Hz,1H),3.58-3.60(m,4H),3.51-3.50(m,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ 170.26,162.59,144.14,134.98,134.08,132.66,48.27,44.95.HRMS:C14H13Cl2N3O4S2 H for [M+H]+,calculated 421.9725found 421.9915.
实施例7 2-[4-(2,6-二氟苯磺酰基)-1-哌嗪基]噻唑-4-甲酸乙酯的制备
根据实施例1步骤的方法制备，第一步磺酰化反应用2,6-二氟苯磺酰氯为原料，第三步取代反应用2-溴噻唑-4-甲酸甲酯为原料，得到副标题化合物2-[4-(2,6-二氟苯磺酰基)-1-哌嗪基]噻唑-4-甲酸乙酯，为白色粉末固体，产率为82.6％。熔点为178-180℃。1HNMR(400MHz, CDCl3)δ7.62-7.53(m,1H),7.47(s,1H),7.05(t,J＝8.7Hz,2H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H), 3.67-3.66(m,4H),3.42-3.39(m,4H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.15,161.48,161.00,158.42,143.94,117.32,115.03,77.36,77.04,76.73,61.26,48.12,44.85, 14.37,14.25.HRMS:C16H17F2N3O4S2 H for[M+H]+,calculated418.0629found 418.0825.
实施例8 2-[4-(2,6-二氟苯磺酰基)-1-哌嗪基]噻唑-4-甲酸的制备
根据实施例2步骤的方法制备，以2-[4-(2,6-二氟苯磺酰基)-1-哌嗪基]噻唑-4-甲酸乙酯为原料，得到副标题化合物2-[4-(2,6-二氟苯磺酰基)-1-哌嗪基]噻唑-4-甲酸，为白色粉末固体，产率为85.4％。熔点为235-238℃。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.89-7.81(m,1H),7.73(s,1H), 7.42(t,J＝9.2Hz,2H),3.63-3.61(m,4H),3.35-3.34(m,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ 170.19,170.19,170.18,170.11,162.63,162.62,162.55,160.88,160.72,160.63,158.17,158.07, 144.22,144.21,144.21,144.14,114.03,113.95,47.90,44.98.HRMS:C14H13F2N3O4S2 H for [M+H]+,calculated 390.0316found 390.0406.
实施例9 5-[4-(2,6-二氯苯磺酰基)-1-哌嗪甲基]-2-呋喃甲酸甲酯的制备
根据实施例1步骤的方法制备，第三步取代反应用5-(氯甲基)呋喃-2-甲酸甲酯为原料，得到副标题化合物5-[4-(2,6-二氯苯磺酰基)-1-哌嗪甲基]-2-呋喃甲酸甲酯，为白色粉末固体，产率为70.2％。熔点为104-106℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(s,1H),7.44(s,1H),7.31 (m,1H),7.11(d,J＝3.4Hz,1H),6.33(d,J＝2.8Hz,1H),3.87(s,3H),3.62(s,2H),3.43(s,4H), 2.56(s,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.04,155.63,144.20,135.70,134.70,132.53,131.72, 118.80,111.14,54.55,52.34,51.92,45.60.ESI-MS,m/z:433.0[M+H]+,455.2[M+Na]+.
实施例10 5-[4-(2,6-二氯苯磺酰基)-1-哌嗪甲基]-2-呋喃甲酸的制备
根据实施例2步骤的方法制备，以5-[4-(2,6-二氯苯磺酰基)-1-哌嗪甲基]-2-呋喃甲酸甲酯为原料，得到副标题化合物5-[4-(2,6-二氯苯磺酰基)-1-哌嗪甲基]-2-呋喃甲酸，为白色粉末固体，产率为82.3％。熔点为242-243℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.73(d,J＝1.0Hz,1H), 7.71(s,1H),7.63(dd,J＝8.9,7.1Hz,1H),7.19(d,J＝3.4Hz,1H),6.53(d,J＝3.4Hz,1H),3.65 (s,2H),3.37-3.35(m,4H),2.53-2.51(m,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ159.71,156.07, 144.86,134.93,134.44,134.34,132.62,118.88,111.74,53.98,52.08,45.71.HRMS: C16H16Cl2N2O5S H for[M+H]+,calculated 419.0157found 419.0249.
实施例11 5-[4-(2,6-二氟苯磺酰基)-1-哌嗪甲基]-2-呋喃甲酸甲酯的制备
根据实施例1步骤的方法制备，第一步磺酰化反应用2,6-二氟苯磺酰氯为原料，第三步取代反应用5-(氯甲基)呋喃-2-甲酸甲酯为原料，得到副标题化合物5-[4-(2,6-二氟苯磺酰基)-1- 哌嗪甲基]-2-呋喃甲酸甲酯，为白色粉末固体，产率为68.2％。熔点为108-110℃。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.53(m,1H),7.45(s,1H),7.42(s,1H),7.21-7.16(m,2H),3.86(s,3H),3.61(s, 2H),3.41(s,4H),2.54(s,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.04,153.63,142.10,134.30, 133.10,131.55,130.71,117.60,110.13,55.53,53.36,50.82,44.30.ESI-MS,m/z:401.1[M+H]+.
实施例12 5-[4-(2,6-二氟苯磺酰基)-1-哌嗪甲基]-2-呋喃甲酸的制备
根据实施例2步骤的方法制备，以5-[4-(2,6-二氟苯磺酰基)-1-哌嗪甲基]-2-呋喃甲酸甲酯为原料，得到副标题化合物5-[4-(2,6-二氟苯磺酰基)-1-哌嗪甲基]-2-呋喃甲酸，为白色粉末固体，产率为72.3％。熔点为 236-238℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.82(s,1H),7.78(s,1H),7.68(m,1H),7.35-7.30(m,1H),3.67(s, 2H),3.39-3.36(m,4H),2.61-2.57(m,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ163.71,159.07,148.81,136.63, 135.66,135.35,133.61,119.78,113.76,54.99,53.18,46.91.ESI-MS,m/z:385.3[M-H]-.
实施例13 4-[4-(2,6-二氯苯磺酰基)-1-哌嗪甲基]苯甲酸甲酯的制备
根据实施例1步骤的方法制备，第三步取代反应用4-氯甲基苯甲酸甲酯为原料，得到副标题化合物4-[4-(2,6-二氯苯磺酰基)-1-哌嗪甲基]苯甲酸甲酯，为白色粉末固体，产率为75.6％。熔点为226-228℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝4.4Hz,2H),7.79(s,2H),7.45(d,J ＝7.7Hz,2H),7.34(t,J＝7.4Hz,1H),4.31(s,2H),4.10-3.91(m,8H),3.14(s,3H).13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ166.14,135.49,134.24,133.30,132.02,131.94,131.72,130.51,60.63,52.49, 51.71,42.86.ESI-MS,m/z:443.1[M+H]+,465.0[M+Na]+.
实施例14 4-[4-(2,6-二氯苯磺酰基)-1-哌嗪甲基]苯甲酸的制备
根据实施例2步骤的方法制备，以4-[4-(2,6-二氯苯磺酰基)-1-哌嗪甲基]苯甲酸甲酯为原料，得到副标题化合物4-[4-(2,6-二氯苯磺酰基)-1-哌嗪甲基]苯甲酸，为白色粉末固体，产率为88.6％。熔点为246-248℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.17(s,1H),8.02(d,J＝7.6Hz, 3H),7.76(d,J＝8.0Hz,3H),7.69-7.65(m,1H),4.46(s,2H),3.92(s,4H),3.14(s,4H).13C NMR (101MHz,DMSO)δ167.36,135.00,134.84,133.82,132.70,131.95,129.99,51.04,42.88.HRMS: C18H18Cl2N2O4S H for[M+H]+,calculated 429.0364found 429.0453.
实施例15 4-[4-(2,6-二氟苯磺酰基)-1-哌嗪甲酰基]苯甲酸甲酯的制备
根据实施例1步骤的方法制备，第一步磺酰化反应用2,6-二氟苯磺酰氯为原料，第三步取代反应用4-(氯羰基)苯甲酸甲酯为原料，得到副标题化合物4-[4-(2,6-二氟苯磺酰基)-1-哌嗪甲酰基]苯甲酸甲酯，为白色粉末固体，产率为65.6％。熔点为221-223℃。1HNMR(400MHz, CDCl3)δ8.13(d,J＝4.4Hz,2H),7.92(d,J＝4.4Hz,2H),7.68-7.63(m,1H),7.22-7.18(m,2H), 4.14-3.95(m,8H),3.17(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.13,138.49,136.22,132.10, 134.32,133.96,132.71,132.55,62.61,53.19,51.66,42.75.ESI-MS,m/z:425.2[M+H]+.
实施例16 4-[4-(2,6-二氟苯磺酰基)-1-哌嗪甲酰基]苯甲酸的制备
根据实施例2步骤的方法制备，以4-[4-(2,6-二氟苯磺酰基)-1-哌嗪甲酰基]苯甲酸甲酯为原料，得到副标题化合物4-[4-(2,6-二氟苯磺酰基)-1-哌嗪甲酰基]苯甲酸，为白色粉末固体，产率为78.6％。熔点为251-253℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.27(s,1H),8.21(d,J＝4.2Hz, 2H),8.03(d,J＝4.2Hz,2H),7.71-7.68(m,1H),7.26-7.23(m,2H),3.92-3.87(m,4H),3.44-3.40(m, 4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ169.36,138.00,136.81,135.86,134.60,133.95,127.99,50.07, 43.68.ESI-MS,m/z:409.3[M-H]-.
实施例17 4-[4-(2,6-二氯苯磺酰基)-1-哌嗪甲酰基]苯甲酸甲酯的制备
根据实施例1步骤的方法制备，第三步取代反应用4-(氯羰基)苯甲酸甲酯为原料，得到副标题化合物4-[4-(2,6-二氯苯磺酰基)-1-哌嗪甲酰基]苯甲酸甲酯，为白色粉末固体，产率为 71.6％。熔点为220-222℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝4.2Hz,2H),7.93(d,J＝4.2 Hz,2H),7.79-7.75(m,1H),7.45-7.40(m,2H),3.91(s,3H),3.88-3.85(m,4H),3.54-3.49(m,4H). 13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.14,138.19,137.26,136.30,135.01,134.91,134.71,133.51, 62.61,51.49,50.70,41.86.ESI-MS,m/z:458.21[M+H].
实施例18 4-[4-(2,6-二氯苯磺酰基)-1-哌嗪甲酰基]苯甲酸的制备
根据实施例2步骤的方法制备，以4-[4-(2,6-二氯苯磺酰基)-1-哌嗪甲酰基]苯甲酸甲酯为原料，得到副标题化合物4-[4-(2,6-二氯苯磺酰基)-1-哌嗪甲酰基]苯甲酸，为白色粉末固体，产率为78.6％。熔点为241-243℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.22(s,1H),8.31(d,J＝4.4 Hz,2H),8.09(d,J＝4.4Hz,2H),7.79-7.72(m,1H),7.56-7.50(m,2H),3.82-3.76(m,4H), 3.54-3.47(m,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.36,134.01,133.80,132.81,131.72,130.92, 128.93,50.03,42.66.ESI-MS,m/z:442.1[M-H]-.
实施例19 4-[4-(2,6-二氯苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯甲酸乙酯的制备
1.4-(4-叔丁氧羰基哌嗪)苯甲酸乙酯的制备
将4-溴苯甲酸乙酯(1.26g，5.48mmoL)溶于2mL甲苯中，加入催化量的BINAP和 Pd(OAc)2，1-Boc-哌嗪(1.53g，8.38mmoL)和Cs2CO3(3.57g，10.96mmoL)，加热至100℃。 TLC(PE:EA＝2:1)监测反应的进程，2h后反应结束，向反应液中加入20mL蒸馏水，用EA 萃取三次(20mL×3)，依次用蒸馏水、饱和食盐水洗涤，有机相无水MgSO4干燥。抽滤，滤液减压浓缩，柱层析分离提纯得到白色粉末固体1.25g，产率为60.3％。熔点为120-122℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝8.9Hz,2H),6.86(d,J＝8.9Hz,2H),4.32(q,J＝7.2Hz, 2H),3.59-3.57(m,4H),3.30-3.28(m,4H),1.48(s,9H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.57,154.67,153.88,131.22,120.80,114.12,80.14,60.44,47.74,28.44,14.45. HRMS:C18H25N2O4 H for[M+H]+,calculated 335.1893found 335.1982.
2.4-(1-哌嗪基)苯甲酸乙酯的制备
根据实施例1第二步方法制备，以4-(4-叔丁氧羰基哌嗪)苯甲酸乙酯为原料，得到副标题化合物4-(1-哌嗪基)苯甲酸乙酯的制备，得粗产品黄棕色油状化合物0.70g，产率为78.0％。得到的粗品未经纯化直接投下步反应。
3.4-[4-(2,6-二氯苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯甲酸乙酯的制备
根据实施例1第一步方法制备，以4-(1-哌嗪基)苯甲酸乙酯、2,6-二氯苯磺酰氯为原料，得到副标题化合物4-[4-(2,6-二氯苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯甲酸乙酯，为淡黄色粉末固体，产率为77.8％。熔点为128-130℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝9.0Hz,2H),7.48(d,J＝ 8.0Hz,2H),7.34(dd,J＝8.5,7.6Hz,1H),6.87(d,J＝9.0Hz,2H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H), 3.58-3.55(m,4H),3.40-3.38(m,4H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 166.52,153.55,135.85,134.66,132.83,131.90,131.34,121.62,114.75,60.63,48.26,45.41,14.52. ESI-MS,m/z:443.1[M+H]+,465.2[M+Na]+.
实施例20 4-[4-(2,6-二氯苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯甲酸的制备
根据实施例2步骤的方法制备，以4-[4-(2,6-二氯苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯甲酸乙酯为原料，得到副标题化合物4-[4-(2,6-二氯苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯甲酸，为白色粉末固体，产率为90.1％。熔点为269-270℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.38(s,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,2H),7.76(s, 1H),7.74(s,1H),7.68-7.64(m,1H),7.03(t,J＝6.7Hz,2H),3.46(s,4H),3.44(d,J＝5.4Hz,4H). 13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.61,153.63,135.04,134.65,134.00,132.72,131.33,131.15, 120.85,114.58,47.45,45.39.ESI-MS,m/z:413.2[M-H]-.
实施例21 4-[4-(2,6-二氟苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯甲酸乙酯的制备
根据实施例19步骤的方法制备，第三步磺酰化反应用2,6-二氟苯磺酰氯为原料得到副标题化合物4-[4-(2,6-二氟苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯甲酸乙酯，为淡黄色粉末固体，产率为87.6％。熔点为130-132℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.48-7.42(m,1H), 7.34-7.30(m,2H),6.83(d,J＝8.8Hz,2H),4.30(q,J＝7.6Hz,2H),3.55-3.53(m,4H),3.38-3.35 (m,4H),1.35(t,J＝7.6Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.52,156.50,138.81,137.60, 135.81,133.90,133.31,123.61,113.72,60.61,47.26,45.47,14.59.ESI-MS,m/z:411.6[M+H]+.
实施例22 4-[4-(2,6-二氟苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯甲酸的制备
根据实施例2步骤的方法制备，以4-[4-(2,6-二氟苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯甲酸乙酯为原料，得到副标题化合物4-[4-(2,6-二氟苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯甲酸，为白色粉末固体，产率为70.1％。熔点为266-268℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.77(s,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,2H), 7.76-7.72(m,1H),7.64-7.60(m,2H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),3.46-3.44(m,8H).13C NMR(101 MHz,DMSO)δ169.01,157.61,138.04,135.65,134.98,133.72,132.36,132.17,120.88,115.56, 48.35,46.37.ESI-MS,m/z:381.5[M-H]-.
实施例23 3-氯-4-[4-(2,6-二氯苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯甲酸乙酯的制备
1.3-氯-4-(4-叔丁氧羰基哌嗪)苯甲酸乙酯的制备
将4-(4-叔丁氧羰基哌嗪)苯甲酸乙酯(1.20g，3.58mmoL)溶于10mL THF中，加入催化量的浓H2SO4，将NCS(0.48g，3.58mmoL)溶于THF中，25℃下缓慢滴加入反应液中，再移至40℃。TLC(PE:EA＝4:1)进行反应进程的监测，反应结束后，减压蒸馏除去THF，向反应液中加入20mL蒸馏水，用EA萃取三次(20mL×3)，依次用蒸馏水、饱和食盐水洗涤，有机层用无水MgSO4干燥。蒸干，柱层析分离得到白色固体1.16g产率为87.6％。熔点为80-82℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝1.8Hz,1H),7.88(dd,J＝8.4,1.9Hz, 1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),3.62-3.59(m,4H),3.08-3.05(m,4H),1.48 (s,9H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.43,154.80,152.94,132.14, 129.24,128.03,125.70,119.69,79.99,61.09,50.83,28.46,14.36.HRMS:C18H25ClN2O4 H for [M+H]+,calculated 369.1503found 369.1606.
2.3-氯-4-(1-哌嗪基)苯甲酸乙酯的制备
根据实施例1第二步方法制备，以2-氯-4-(4-叔丁氧羰基哌嗪)苯甲酸乙酯为原料，得到副标题化合物4-(1-哌嗪基)苯甲酸乙酯的制备，得粗产品黄棕色油状化合物0.68g，产率为73.0％。得到的粗品未经纯化直接投下步反应。
3.3-氯-4-[4-(2,6-二氯苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯甲酸乙酯的制备
根据实施例1第一步方法制备，以3-氯-4-(1-哌嗪基)苯甲酸乙酯、2,6-二氯苯磺酰氯为原料，得到副标题化合物3-氯-4-[4-(2,6-二氯苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯甲酸乙酯，为黄色粉末固体，产率为89.7％。熔点为178-179℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝1.9Hz,1H),7.89 (dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.49(d,J＝8.1Hz,2H),7.36-7.32(m,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),4.35 (q,J＝7.1Hz,2H),3.62-3.60(m,4H),3.20-3.18(m,4H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ165.30,152.35,135.78,134.74,132.65,132.13,131.79,129.29,128.11,126.17, 119.91,61.16,50.80,45.88,14.34.ESI-MS,m/z:477.2[M+H]+,499.1[M+Na]+.
实施例24 3-氯-4-[4-(2,6-二氯苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯甲酸的制备
根据实施例2步骤的方法制备，以3-氯-4-[4-(2,6-二氯苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯甲酸乙酯为原料，得到副标题化合物3-氯-4-[4-(2,6-二氯苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯甲酸，为白色粉末固体，产率为88.3％。熔点为238-240℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.91(s,1H),7.82(d,J＝8.0Hz, 1H),7.77(d,J＝7.8Hz,2H),7.69-7.65(m,1H),7.10(d,J＝8.1Hz,1H),3.50(s,4H),3.09(s,4H). 13C NMR(101MHz,DMSO)δ168.77,148.95,137.34,135.09,134.63,134.00,132.73,131.50, 129.16,126.83,120.17,51.16,46.12.ESI-MS,m/z:447.2[M-H]-.
实施例25 3-溴-4-[4-(2,6-二氯苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯甲酸乙酯的制备
1.3-溴-4-(4-叔丁氧羰基哌嗪)苯甲酸乙酯的制备
根据实施例23第一步方法制备，以4-(4-叔丁氧羰基哌嗪)苯甲酸乙酯为原料，用NBS进行溴代反应，得到副标题化合物3-溴-4-[4-(2,6-二氯苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯甲酸乙酯，为白色粉末固体，产率为90.7％。熔点为72-73℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝1.8Hz,1H), 7.93(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),3.63-3.60(m,4H), 3.07-3.04(m,4H),1.48(s,9H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.25, 154.82,154.34,135.36,129.88,126.28,120.12,118.71,79.97,61.12,51.27,28.46,14.36.HRMS: C18H25BrN2O4 H for[M+H]+,calculated413.0998found 413.1104.
2.3-溴-4-[4-(2,6-二氯苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯甲酸乙酯的制备
根据实施例1第一步方法制备，以3-溴-4-(1-哌嗪基)苯甲酸乙酯、2,6-二氯苯磺酰氯为原料，得到副标题化合物3-溴-4-[4-(2,6-二氯苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯甲酸乙酯，为黄色粉末固体，产率为86.2％。熔点为168-169℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝1.8Hz,1H),7.94 (dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,2H),7.36-7.32(m,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),4.35 (q,J＝7.1Hz,2H),3.63-3.60(m,4H),3.19-3.16(m,4H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ165.13,153.72,135.77,135.34,134.77,132.64,131.78,129.94,126.74,120.35, 118.78,61.19,51.23,45.88,14.34.ESI-MS,m/z:521.1[M+H]+,543.0[M+Na]+.
实施例26 3-溴-4-[4-(2,6-二氯苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯甲酸的制备
根据实施例2步骤的方法制备，以3-溴-4-[4-(2,6-二氯苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯甲酸乙酯为原料，得到副标题化合物3-溴-4-[4-(2,6-二氯苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯甲酸，为白色粉末固体，，产率为91.3％。熔点为258-260℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.11(d,J＝1.3Hz,1H),7.93(d, J＝8.3Hz,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.69-7.65(m,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),3.52(s,4H), 3.17(s,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.50,153.55,135.10,134.88,134.66,133.97, 132.74,130.34,128.20,121.72,118.40,51.19,45.99.ESI-MS,m/z:493.1[M-H]-.
实施例27 3-溴-4-[4-(2,6-二氟苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯甲酸乙酯的制备
根据实施例1第一步方法制备，以3-溴-4-(1-哌嗪基)苯甲酸乙酯、2,6-二氟苯磺酰氯为原料，得到副标题化合物3-溴-4-[4-(2,6-二氟苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯甲酸乙酯，为黄色粉末固体，产率为81.4％。熔点为120-122℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝1.8Hz,1H),7.95 (dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.59-7.52(m,1H),7.09-7.02(m,3H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),3.48(s, 4H),3.22-3.20(m,4H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.84,165.25, 154.19,140.08,134.45,133.24,133.05,132.16,131.13,130.79,127.58,124.85,122.89,121.76, 118.57,111.90,61.29,48.35,45.15,14.39.ESI-MS,m/z:489.2[M+H]+,511.2[M+Na]+.
实施例28 3-溴-4-[4-(2,6-二氟苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯甲酸的制备
根据实施例2步骤的方法制备，以3-溴-4-[4-(2,6-二氟苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯甲酸乙酯为原料，得到副标题化合物3-溴-4-[4-(2,6-二氟苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯甲酸，为白色粉末固体，产率为87.5％。熔点为199-200℃。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.10(s,1H),8.10(d,J＝1.8 Hz,1H),7.95(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.91-7.86(m,1H),7.45(t,J＝9.2Hz,2H),7.30(d,J＝8.4 Hz,1H),3.38-3.36(m,4H),3.23(d,J＝4.3Hz,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.31, 160.73,158.18,153.75,137.10,136.99,136.88,134.90,130.38,127.35,121.80,118.36,114.50, 114.27,114.04,50.75,46.00.HRMS:C17H15BrF2N2O4S H for[M-H]-,calculated 458.9904found 459.0021.
实施例29药理活性测试
1、实验材料
RPMI 1640培养基、MEM培养基及胎牛血清购自Hyclone；G418购自美国Invitrogen公司；荧光素酶检测试剂盒(Luciferase Assay System)购自Promega公司。
2、实验方法
细胞培养：人肝癌细胞株HepG2细胞培养于含10％胎牛血清的MEM培养基中；ABCA1p- LUC HepG2培养于含500μg·mL-1G418和10％胎牛血清的MEM培养基中；所有细胞都在 5％CO2培养箱中37℃贴壁培养。
质粒转染：采用LipofectamineTM2000(Invitrogen)介导的方法，将重组报告基因质粒 pGL3-ABCAp(含有人ABCA1基因上游调控序列)和pcDNA3(含有neo基因)共转染入HepG2细胞。经600μg·mL-1G418处理14天后，带有G418抗性的细胞克隆形成。对形成的细胞克隆进行一系列单克隆化操作，同时跟踪其荧光素酶活性。将高表达荧光素酶且呈现正常细胞周期的稳定细胞克隆命名为ABCA1p-LUC HepG2。
活性筛选：取对数生长期的ABCA1p-LUC HepG2细胞，以细胞数约5×105/mL接种于96 孔透明底白板，每孔加入单细胞悬液100μL。将待测化合物分别用含有5％FBS的RPMI-1640 细胞培养基、含有5％FBS的MEM细胞培养基稀释浓度为100μM、50μM、25μM、12.5μM、6.25μM、3.125μM、1.5625μM、0.78125μM、0.39μM、0.039μM、0.0039μM，共11个浓度。6-8h待细胞贴壁后，移除原培养基，用PBS漂洗细胞一次。每孔分别加入预先用细胞培养基稀释好的一定浓度的化合物溶液200μl，每个化合物每个浓度设两个复孔。18-24h后移除培养基，用PBS轻轻漂洗后，每孔加入25μl细胞裂解液，37℃裂解细胞30-45min。待细胞完全裂解后，每孔迅速加入50μl萤火虫荧光素酶检测试剂，立即将分析白板放入酶标仪中检测。计算待测样品对ABCA1活性的表达率，表达率(％)＝加入化合物后的荧光素酶活性 /加入空白对照样品(DMSO)后的荧光素酶活性×100。
3、实验结果
Figure BDA0003918891630000141
上述试验说明，本发明提供的苯磺酰哌嗪类化合物可以有效提高ABCA1的表达水平，因而具有开发成提高ABCA1表达水平的药物的前景，具有开发成治疗通过提高ABCA1表达水平进而得到缓解的疾病的药物的前景，如开发成降胆固醇、防治动脉粥样硬化的药物。
上述实施例的作用在于具体介绍本发明的实质性内容，但本领域技术人员应当知道，不应将本发明的保护范围局限于该具体实施例。

Claims (4)

1.一种苯磺酰哌嗪类化合物，其特征在于，其化学结构式为如下结构式中的一种：
Figure FDA0003918891620000011
Figure FDA0003918891620000021
Figure FDA0003918891620000031
Figure FDA0003918891620000041
2.权利要求1所述苯磺酰哌嗪类化合物用于制备提高ABCA1表达水平的药物的用途。
3.权利要求1所述苯磺酰哌嗪类化合物用于制备治疗通过提高ABCA1表达水平进而得到缓解的疾病的药物的用途。
4.权利要求1所述苯磺酰哌嗪类化合物用于制备降低胆固醇水平、防治动脉粥样硬化的药物的用途。
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