JP6969001B2 - Ｐｐａｒアゴニストとして用いられるピロリジン誘導体の非晶質及びその製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、ＰＰＡＲアゴニストとして用いられるピロリジン誘導体の非晶質及びその製造方法に関する。

非アルコール性脂肪性肝疾患（Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ Ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ、ＮＡＦＬＤ）は先進国や先進地域において最も一般的肝臓疾患であり、過剰な脂肪がトリグリセリドの形で肝臓に蓄積される（脂肪変性＞５％の肝細胞組織）ことを言う。過剰な脂肪に加えて、ＮＡＦＬＤの患者において肝細胞傷害と炎症（脂肪性肝炎）を伴う。後者はＮＡＳＨ（Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ）である。ＮＡＦＬＤにおける単純な脂肪変性は短期の発病率又は死亡率の増加とは関連性がないが、ＮＡＳＨまで進行すると、肝硬変、肝不全と肝細胞癌（ＨＣＣ）のリスクが顕著に向上する。ＮＡＳＨに起因する肝硬変は肝臓移植が増えてきている一つの原因であるので、ＮＡＳＨ患者では肝疾患による発病率と死亡率が全て大幅に増加しており、心血管疾患の発病率と死亡率増加にも密接に関連している。無症状の中年男性患者に対する診断によれば、４６％の患者は非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）であり、１２．２％はＮＡＳＨであることが分かった。ＮＡＦＬＤ患者の多くは男性、高齢者、高血圧患者及び糖尿病患者である。糖尿病患者では６０〜７６％がＮＡＦＬＤに、２２％がＮＡＳＨに罹患している。ＮＡＦＬＤの幼児患者も毎年増加しており、肥満児では３８〜５３％がＮＡＦＬＤに罹患している。中国では、非アルコール性脂肪肝の発病が１位に上昇している。

現在、前記疾患を治療する、ＦＤＡに認められている薬物がなく、中国で臨床上はポリエンホスファチジルコリン、シリマリン、ウルソデスオキシコール酸、グリチルリチン酸等の肝臓保護薬を用いることが多い。

ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は遺伝子発現を調節するリガンド活性化転写因子である核ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーである。主として３種類のサブタイプがある。ＰＰＡＰ Ａｌｐｈａは主として褐色脂肪組織、肝臓、心臓及び骨格筋に発現され、コール酸、脂質及び糖の代謝に主な役割を果たしている。ＰＰＡＰ Ｄｅｌｔａによる特異性発現が目立たず、抗炎症作用を有する可能性がある。ＰＰＡＰ Ｇａｍｍａはインスリン抵抗に対してある程度の役割を果たしている。前記受容体は、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化、アテローム形成、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心血管疾患、高血圧、肥満症、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚疾患、呼吸障害、眼疾患、ＩＢＤ（炎症性大腸疾患）、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む複数の疾患の状態に関与する。ＰＰＡＲによる肝機能に役立つ複数の条件メカニズムから見れば、ＰＰＡＲアゴニストは脂肪肝治療に最も有効な潜在的薬物の一つである。

下記の化合物は既存文献によるＰＰＡＲアゴニスト化合物である。

本発明の第１の目的は、従来技術の不足を解決するために、式（Ｉ）で示される化合物の非晶質を提供することである。前記非晶質は、かなりの安定性を有し、さらに一定の薬学的潜在力を有し、式（Ｉ）で示される化合物を臨床用薬品として開発するために実行性のある選択可能な原料薬を提供した。

本発明の前記目的は下記のような技術的手段により実現される。

粉末Ｘ線回折スペクトル（ＸＲＰＤ）に鋭い回折ピークを有していないことを特徴とする、式（Ｉ）で示される化合物の非晶質。

非晶質（Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ）は熱力学的高エネルギー状態に属し、熱力学的に準安定状態の構造であり、その化合物を構成する基本粒子が３次元空間においてランダムに配向され、粉末Ｘ線回折スペクトルは非晶質形態を判断する最も直観的な方式の一つであることが周知されている。具体的には、化合物が非晶質の形態で存在する場合、その粉末Ｘ線回折スペクトルは通常、鋭い回折ピークを有していないことを示し、即ち、ＸＲＰＤスペクトルに回折ピークを有していないこと、又は一つ又は複数のブロードで緩やかな回折ピーク（業界では常に生き生きとして「ｂｒｅａｄ ｐｅａｋ」と呼ばれる）を有することを示す。前記非晶質ＸＲＰＤスペクトルにおけるブロードで緩やかな回折ピークは、結晶型ＸＲＰＤスペクトルにおける狭くて鋭い回折ピークに相対する言い方であり、一般的には、非晶質ＸＲＰＤスペクトルにおけるブロードで緩やかな回折ピークの２θ角の範囲は５°、さらにその以上になってもよいことが分かっている。

具体的には、前記式（Ｉ）で示される化合物の非晶質の粉末Ｘ線回折スペクトルは２θ角が１０〜２５°の間にブロードで緩やかな回折ピークがある。

本発明の一つの具体的な態様において、前記式（Ｉ）で示される化合物の非晶質はその粉末Ｘ線回折スペクトルが図１に示す通りである。

本発明の一態様において、前記非晶質は、その示差走査熱量曲線（ＤＳＣ）が６９．２８±３℃及び２３９．３３±３℃において２つの吸熱ピークの開始点を有する。

本発明の一つの具体的な態様において、前記非晶質は、そのＤＳＣスペクトルが図２に示す通りである。

本発明の一態様において、前記非晶質は、その熱重量曲線（ＴＧＡ）が１２０．００±３℃において重量が０．９９５８％減少する。

本発明の一つの具体的な態様において、前記非晶質は、そのＴＧＡスペクトルが図３に示す通りである。

本発明の第２の目的は、式（Ｉ）の化合物を溶剤に添加して加熱撹拌し、又は再結晶して得ることを含む式（Ｉ）の化合物の非晶質の製造方法であって、前記溶剤がメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル及びｎ−ヘプタンから選ばれ、前記加熱撹拌における撹拌温度が２５℃〜４５℃であり、前記加熱撹拌（パルピング）の時間が２時間〜４８時間であり、前記製造方法で化合物と溶剤の質量／体積比が１：３．５〜６ｇ／ｍＬである式（Ｉ）の化合物の非晶質の製造方法を提供することである。

前記方法はプロセスが安定しており、反応条件が穏やかであり、原料を入手しやすく、式（Ｉ）の化合物の非晶質を大規模で工業的に生産するのに用いられる。

驚いたことに、一般的な非晶質形態として存在する化合物の安定性が良くなく、薬学的特性が悪い等のデメリットとは異なり、本発明に記載の式（Ｉ）の化合物の非晶質は高い安定性を有し、具体的には、前記式（Ｉ）の化合物の非晶質は高温、高湿等の条件で高い安定性を有することが示されている。既存の安定性データに基づき、式（Ｉ）の化合物の非晶質は一定の薬学的潜在力を有すると判断できる。

さらに、本発明に記載の式（Ｉ）の化合物の非晶質はＰＰＡＲ関連経路におけるサイトカインに対する阻害効果が顕著になり、ＣＣｌ_４により誘導されるＣ５７ＢＬ／６マウス急性肝損傷試験及びＭＣＤ食誘導性ｄｂ／ｄｂマウスＮＡＳＨモデルにより、式（Ｉ）の化合物の肝損傷、ＮＡＳ Ｓｃｏｒｅ及び肝繊維化に対する改善効果が顕著になることが発見された。

以上のことから、本発明に係る式（Ｉ）で示される化合物の非晶質は良い安定性を有し、一定の薬学的潜在力を有することが分かった。このため、検出手段により、式（Ｉ）で示される化合物が原料薬及び／又は制剤製品に一部又は全部として非晶質で存在することが証明された場合、本発明が提供した式（Ｉ）で示される化合物の非晶質が用いられていると見なすべきである。前記検出手段は、前記に言及された粉末Ｘ線回折に加えて、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、赤外分光法（ＩＲ）、ラマン分光法（Ｒａｍａｎ）、固体核磁気共鳴法（ＳＳＮＭＲ）等の方法及び本発明に記載の式（Ｉ）で示される化合物の非晶質が用いられていることを証明できる他のすべての検出方法をさらに含むことができる。そして、スペクトル減算法等のような当業者がよく使っている方法で、例えば薬物添加剤等による影響を取り除くことができる。
［定義及び説明］

特に断りのない限り、本明細書に用いられる以下の用語と句は下記の意味を含む。一つの特定の句又は用語は、特に定義されていない場合、不確定か不明であると考えられるものではなく、一般的な意味で理解すべきである。本明細書に商品名が現れる場合、その対応する商品又はその活性成分を表すことを意図する。

本発明の中間体化合物は、以下に挙げられる具体的な実施の態様、他の化学合成法と組み合わせられた実施の態様、及び当業者に周知である等価の置き換え方式を含む、当業者に周知である複数の合成方法により調製することができる。好ましい実施の態様は、本発明の実施例が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本発明の具体的な実施の態様の化学反応は適当な溶剤において完成されるものであり、前記溶剤は本発明の化学変化及びその必要な試薬と材料に適しなければならない。本発明の化合物を得るために、当業者は従来の実施の態様に基づき合成ステップ又は反応フローを変形又は選択することが必要である場合がある。

以下に実施例により本発明を詳しく説明するが、これらの実施例は本発明を何らか制限するものではない。

本発明に用いられる全ての溶剤は市販のものであり、さらに精製することなく使用できる。

本発明に用いられる溶剤は市販品として入手できる。本発明は下記の略語を用いる。ＤＣＭはジクロロメタン、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＥｔＯＨはエタノール、ＭｅＯＨはメタノール、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸、ｍｐは融点、ＥｔＳＯ_３Ｈはエタンスルホン酸、ＭｅＳＯ_３Ｈはメタンスルフォン酸、ＡＴＰはアデノシン三リン酸、ＨＥＰＥＳは４−ヒドロキシエチルピペラジニルエタンスルホン酸、ＥＧＴＡはエチレングリコールビス（2-アミノエチルエーテル）四酢酸、ＭｇＣｌ_２は塩化マグネシウム、ＭｎＣｌ_２は塩化第一マンガン、ＤＴＴはジチオスレイトールである。

１．１ 粉末Ｘ線回折（Ｘ−ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ、ＸＲＰＤ）
計器の型番：ブルカーＤ８ ａｄｖａｎｃｅ（Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ）Ｘ線回折計
測定方法：約１０〜２０ｍｇの試料をＸＲＰＤの検出に用いる。
詳細なＸＲＰＤパラメータは下記の通りである。
Ｘ線管：Ｃｕ，ｋα，（λ＝１．５４０５６Å）
管電圧：４０ｋＶ、管電流：４０ｍＡ
発散スリット：０．６０ｍｍ
センサスリット：１０．５０ｍｍ
散乱防止スリット：７．１０ｍｍ
走査範囲：４〜４０ｄｅｇ
ステップ角：０．０２ｄｅｇ
ステップ幅：０．１２秒
試料パン回転数：１５ｒｐｍ

１．２ 示差熱分析（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ、ＤＳＣ）
計器の型番：ＴＡ Ｑ２０００差示走査熱量計
測定方法：試料（〜１ｍｇ）をＤＳＣアルミニウム製るつぼに置き測定を行い、方法としては、５０ｍＬ／ｍｉｎ Ｎ_２条件で、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で、試料を２５℃から３５０℃まで加熱する。

１．３ 熱重量分析（Ｔｈｅｒｍａｌｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ、ＴＧＡ）
計器の型番：ＴＡ Ｑ５０００ＩＲ熱重量分析計
測定方法：試料（２〜５ｍｇ）をＴＧＡ白金るつぼに量り取り測定を行い、２５ｍＬ／ｍｉｎ Ｎ_２条件で、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で、試料を室温から３５０℃まで加熱する。

式（Ｉ）の化合物の非晶質のＣｕ−Ｋα線のＸＲＰＤスペクトルである。 式（Ｉ）の化合物の非晶質のＤＳＣスペクトルである。 式（Ｉ）の化合物の非晶質のＴＧＡスペクトルである。

以下に実施例により本発明を詳しく説明するが、本発明を何らか不利な制限することを意味するものではない。本明細書は本発明を詳しく説明したが、なかでもその具体的実施の態様も開示されている。当業者にとって、本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなく、本発明の具体的な実施の態様を種々変更及び改善することは明らかである。

実施例１：式（Ｉ）の化合物の製造

ステップ１：化合物Ｂの製造
２５℃で５０Ｌの反応釜にアセトニトリル（３０Ｌ）を添加し、撹拌を始動した後、化合物Ａ（２．００ｋｇ、１３．３２ｍｏｌ、１．０ｅｑ）と、ブロモイソ酪酸エチル（７．７９ｋｇ、３９．９５ｍｏｌ、３．０ｅｑ）と、炭酸カリウム（５．５２ｋｇ、３９．９５ｍｏｌ、３．０ｅｑ）とを添加した。反応液を８０℃で１６時間撹拌した。反応温度を２５℃まで下げた後ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（５Ｌ）に溶解させた。ケーキを酢酸エチル（５Ｌ×２）で洗浄し、酢酸エチル溶液を合わせた。薄層クロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により有機相に原料スポットＡがないことが検出されるまで、合わせた有機相を水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、５Ｌ／次）で洗浄した。有機相を飽和食塩水（５Ｌ×２）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。化合物Ｂ１．５１ｋｇを得、収率は４２．９％であった。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ ９．８５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，２Ｈ），４．３１−４．２３（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）．

ステップ２：化合物Ｃの製造
ドライアイス−エタノール浴（−６０℃）にて、エタノール（１２Ｌ）に塩化水素ガス（３．６７ｋｇ、１００．５４ｍｏｌ、５．３ｅｑ）を導入し、システム温度を０℃以下に制御した。５０Ｌの反応釜にエタノール（１３Ｌ）及び新しく製造された塩化水素エタノール溶液を添加し、撹拌を始動させ、自然に２５℃に昇温した。その後、化合物Ｂ（５．０１ｋｇ、１８．９７ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加した。原料を完全に溶解させた後、分割してｐ−メチルチオアセトフェノン（２．８３ｋｇ、１７．０７ｍｏｌ、０．９ｅｑ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応系を吸引ろ過し、ケーキを酢酸エチル（３０Ｌ）に溶解させ、水（１０Ｌ×２）、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、８Ｌ×２）及び飽和食塩水（８Ｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（１．５ｋｇ）で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、化合物Ｃ６．１０ｋｇを得、収率は７６．８％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４１３．１ ［Ｍ＋１］．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１５．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１５．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，４Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）．

ステップ３：化合物Ｄの製造
５０Ｌの反応釜にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５Ｌ）を添加し、撹拌を始動させ、トリメチルスルホキソニウムヨージド（３．７８ｋｇ、１６．０１ｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加した後、０℃まで降温し、分割してカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．７９ｋｇ、１６．０１ｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加した。０℃で３０分間撹拌した後、化合物Ｃ（５．５ｋｇ、１３．３４ｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５Ｌ）溶液を緩やかに添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。反応液を緩やかに氷水（０〜５℃、３０Ｌ）に加えた後、石油エーテル／酢酸エチル（１：１、１０Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機相を水（１０Ｌ×２）及び飽和食塩水（１０Ｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（２ｋｇ）で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、化合物Ｄ５．４８ｋｇを得、収率は９６．３％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４２７．２ ［Ｍ＋１］．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８１−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８３−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップ４：化合物のＥの製造
乾燥した５０Ｌの反応釜にエタノール（３５．０Ｌ）を添加し、撹拌を始動させた後、化合物Ｄ（５．４５ｋｇ、１２．７９ｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び氷醋酸（２．３０ｋｇ、３８．３７ｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を８０℃まで加熱した後、分割して亜鉛粉末（２．４５ｋｇ、３８．３７ｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。得られた懸濁液を８０℃で１６時間攪拌を続けた。反応液をろ過し、ケーキを酢酸エチル（３Ｌ×２）で洗浄し、有機相を合わせ減圧濃縮した。濃縮液を酢酸エチル（１０Ｌ）に溶解させ、５０Ｌの分液ロートに吸い込んだ。５０Ｌの分液ロートに酢酸エチル（１５Ｌ）及び水（１０Ｌ）を汲み込み、５分間撹拌した後静置し分液した。有機相を順に１０％炭酸ナトリウム水溶液（１０Ｌ×２）及び飽和食塩水（１０Ｌ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、化合物Ｅ５．１５ｋｇを得、収率は９２．９％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４２９．２ ［Ｍ＋１］．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，６Ｈ），１．９４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）

ステップ５：化合物のＦの製造
５０Ｌの反応釜に無水ジクロロメタン（２０Ｌ）を添加し、撹拌を始動させた後、化合物Ｅ（５．２１ｋｇ、１２．０２ｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び２，６−ジメチルピリジン（４．５０ｋｇ、４２．０７ｍｏｌ、３．５ｅｑ）を添加し、０℃まで降温した。反応液にトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（８．０１ｋｇ、３６．０６ｍｏｌ、３．０ｅｑ）を滴下し、０℃で３０分間ほど攪拌を続けた。反応液を取り薄層クロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で検出した。５０Ｌの分液ロートに冷水（５〜１０℃、１０Ｌ）を汲み込み、その後撹拌下にて反応液を汲み込み、５分間撹拌した後分液した。有機相を飽和食塩水（１０Ｌ）で洗浄し、減圧濃縮した。濃縮液をメタノール／水（２：１、３０Ｌ）の混合溶液に添加し、２０分間ほど撹拌し、黄色い固体が析出した。混合物をろ過し、減圧し蒸発乾固させ、黄色い固体粗生成物を得た。
５０Ｌの反応釜に無水トルエン（３５Ｌ）を添加し、撹拌を始動させ、減圧し蒸発乾固させた粗生成物を反応釜に添加した。０℃まで降温し、ジクロロジシアノベンゾキノン（２．９９ｋｇ、１３．２２ｍｏｌ、１．１ｅｑ）を分割して反応釜に添加し、０℃で１時間攪拌を続けた。反応液を取り薄層クロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で検出した。１２０Ｌのバケットに水（５０Ｌ）及び亜硫酸ナトリウム（３．００ｋｇ）を添加し、透明になるまで撹拌した後、反応液を緩やかに当該亜硫酸ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチル（１５Ｌ）を添加した。速やかに１０分間撹拌し、大量の黄色い固体が析出し、吸引ろ過し、ケーキを石油エーテル／酢酸エチル（３：１、１０Ｌ×２）で洗浄した。ろ液を合わせ有機相を分離させた。有機相を５％亜硫酸ナトリウム溶液（１０Ｌ×２）及び飽和食塩水（１０Ｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（２．００ｋｇ）で乾燥した。ろ過し、減圧濃縮（４０〜５０℃）した。粗生成物４．２９ｋｇを得た。その後、粗生成物を１２Ｌの無水エタノールに加え、２５℃で０．５時間撹拌した後、ろ過した。ケーキを回収し減圧乾燥し、化合物Ｆ３．５０ｋｇを得、収率は６９．９％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４２７．２ ［Ｍ＋１］．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ ７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）．

ステップ６：化合物Ｇの製造
乾燥した５０Ｌの反応釜に２−メチルテトラヒドロフラン（３０Ｌ）を添加し、撹拌を始動させ、化合物Ｆ（３．０ｋｇ、６．５０ｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びトリフルオロ酢酸（３７．０５ｇ、０．３３ｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を添加した後、Ｎ−メトキシメチル−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（１．８５ｋｇ、７．８０ｍｏｌ、１．２ｅｑ）を緩やかに添加し、内部の温度を３０℃以下に制御した。滴下終了後、２５℃で１２時間攪拌を続けた。反応液を５０Ｌの分液ロートに汲み込み、順に５％炭酸ナトリウム水溶液（１０Ｌ×２）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１０Ｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（２ｋｇ）で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、化合物Ｇ３．９２ｋｇを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５６０．０ ［Ｍ＋１］．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２０（ｍ，９Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．３６（ｍ，６Ｈ），３．０７−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０３（ｍ，６Ｈ），１．３６−１．２２（ｍ，９Ｈ）．

ステップ７：化合物Ｈの製造
化合物Ｇ（３．９２ｋｇ、５．０４ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を無水エタノール（２０Ｌ）で溶解させ、５０Ｌの反応釜に添加し、撹拌を始動させた。水酸化ナトリウム（６０４．８ｇ、１５．１２ｍｏｌ、３．０ｅｑ）を水（６Ｌ）に溶解させた後、緩やかに反応液に添加した。添加終了後、２５℃で１６時間攪拌を続けた。反応液を減圧濃縮し、大部分の溶剤（エタノール）を除去した。濃縮後の液体を５０Ｌの分液ロートに汲み込み、撹拌を始動させた後、酢酸エチル（２０Ｌ）を汲み込み、１０％の硫酸水素カリウム水溶液（１０Ｌ×２）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１０Ｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（１．５ｋｇ）で乾燥し、減圧濃縮した。およそ溶剤が約８Ｌ残るまで濃縮し、大量の固体が析出し、濃縮を停止し、２５℃まで下げた。濃縮された懸濁液をろ過し、ケーキを酢酸エチル（２Ｌ×３）で洗浄し、蒸発乾固させ、真空乾燥箱で減圧乾燥し、化合物Ｈ２．４４ｋｇを得、収率は８９．８５％であった。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５３２．１ ［Ｍ＋１］．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ ７．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．０、８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．０８（ｍ，５Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９３−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．４８−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５７−２．４９（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．１３（ｍ，６Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

ステップ８：化合物Ｉの製造
乾燥した５０Ｌの反応釜にアセトニトリル（２４Ｌ）及びイソプロピルアルコール（６Ｌ）を添加し、撹拌を始動させた後、化合物Ｈ（３．０４ｋｇ、５．６５ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加した。８０℃で（Ｓ）−（−）−（１−ナフチル）エチルアミン（７２４．７９ｇ）を緩やかに加えた。添加終了後、８０℃で１時間攪拌を続けた。加熱を停止し、自然に冷却させ、３０℃で１６時間攪拌を続けた。撹拌を停止し、吸引ろ過し、ケーキをイソプロピルアルコール（２Ｌ×２）で洗浄し、蒸発乾固させた後、固体を回転蒸発装置に移し減圧乾燥し、化合物Ｉ１．６３ｋｇを得た。
キラル分離条件：キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ；移動相：４０％メタノール（０．０５％ＤＥＡ）−ＣＯ_２；流速：４ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
化合物Ｉの対応する保持時間：１．６０４分間。

ステップ９：化合物Ｊの製造
乾燥した５０Ｌの反応釜に無水エタノール（３０Ｌ）及び無水メタノール（４．５Ｌ）を添加し、撹拌を始動させ、化合物Ｉ（２．９３ｋｇ、４．１７ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を添加した。８０℃に昇温し１時間撹拌し、加熱を停止し、自然に冷却させ、３０℃で１６時間攪拌を続けた。懸濁液を吸引ろ過し、ケーキをエタノール（２Ｌ×２）で洗浄した後減圧乾燥した。残留物にメタノール（１．５Ｌ）及び酢酸エチル（１５Ｌ）を添加し、撹拌後５０Ｌの分液器に吸い込んだ。有機相を１０％の硫酸水素カリウム水溶液（１０Ｌ×５）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５Ｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（１ｋｇ）で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、化合物Ｊ０．９７ｋｇを得た。
キラル分離条件：キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ；移動相：４０％メタノール（０．０５％ＤＥＡ）−ＣＯ_２；流速：４ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
化合物Ｊの対応する保持時間：１．５７６分間。

ステップ１０：式（Ｉ）の化合物の製造
乾燥した５０Ｌの反応釜に無水ジクロロメタン（７Ｌ）を添加し、撹拌を始動させ、化合物Ｊ（７００ｇ、１．３１ｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びトリエチルアミン（１．３３ｋｇ、１３．１ｍｏｌ、１０．０ｅｑ）を添加した。０℃で反応液にフェニルクロロホルメート（２．２４ｋｇ、１３．１ｍｏｌ、１０．０ｅｑ）を滴下した。添加終了後、０℃で１時間攪拌を続けた。反応液に炭酸カリウム（５４３．３７ｇ、３．９４ｍｏｌ、３．０ｅｑ）の純水（３Ｌ）溶液を添加し、４０℃に昇温し２０分間攪拌を続けた。その後水酸化リチウム（１６５．６０ｇ、３．９４ｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加し、２５℃で２０分間攪拌を続けた。反応混合物を分液し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（２Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（５００ｇ）で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。濃縮液を酢酸エチル（１．５Ｌ）で溶解させた後、高速撹拌下にてｎ−ヘプタン（５．６Ｌ）を緩やかに加えた。添加んだ後、３０分間攪拌を続け、ろ過した。ケーキをｎ−ヘプタン／酢酸エチル（４：１、３．５Ｌ×３）に添加し、３０分間速やかに撹拌しパルピングし、ろ過した。得られたケーキをｔ−ブチルメチルエーテル（５Ｌ）で溶解させ、順に５％硫酸水素カリウム水溶液（１．５Ｌ×２）、イオン交換水（１Ｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（３００ｇ）で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた固体を真空オーブンで乾燥させ（４０〜４５℃）、式（Ｉ）の化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５８４．１ ［Ｍ＋２３］．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）δｐｐｍ ７．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），４．１３−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．４、１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．４９（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７１−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）．
キラル分離条件：キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ；移動相：４０％ ｏｆ ｍｅｔｈａｎｏｌ（０．０５％ＤＥＡ）ｉｎ ＣＯ_２；流速：２．８ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
式（Ｉ）の化合物の対応する保持時間：２．０１８分間。

実施例２．式（Ｉ）の化合物の非晶質の製造
温度を２５℃に制御し、粗生成物として薄黄色の固体である式（Ｉ）の化合物（３１０．５ｇ）を３Ｌ反応フラスコに加えた後、ｎ−ヘプタン（１５００ｍＬ）を添加し、添加終了後、反応液を２５℃で２ｈ撹拌し、ろ過し、ケーキをｎ−ヘプタン（５００ｍＬ）で洗浄した後、ろ過し粗生成物を得、粗生成物を真空乾燥箱で乾燥させ、ＸＲＰＤによりその形態を検出し、得られた最終生成物の形態は非晶質であった。
得られた最終生成物のＣｕ−Ｋα線のＸＲＰＤスペクトルは図１に示す通りであり、ＤＳＣスペクトルは図２に示す通りであり、ＴＧＡスペクトルは図３に示す通りである。

実施例３．式（Ｉ）の化合物の非晶質の製造
式（Ｉ）の化合物（４０．０ｍｇ）を秤量し４．０ｍＬのガラス瓶に添加し、１５０μＬの酢酸エチルを添加し、それを懸濁液にした。マグネチックスターラー上で４０℃で２日間撹拌した後、試料を遠心分離させ、上澄み液をヒュームフードに置き溶剤が揮発乾燥するまで揮発させた。その後得られた固体を４０℃の真空乾燥箱に置き一晩乾燥させた。得られた最終生成物は実施例１と同様な非晶質であった。

実施例４．式（Ｉ）の化合物の非晶質の製造
式（Ｉ）の化合物（３９．９ｍｇ）を秤量し４．０ｍＬのガラス瓶に添加し、１５０μＬのテトラヒドロフランを添加し、それを懸濁液にした。マグネチックスターラー上で４０℃で２日間撹拌した後、試料を遠心分離させ、上澄み液をヒュームフードに置き溶剤が揮発乾燥するまで揮発させた。その後得られた固体を４０℃の真空乾燥箱に置き一晩乾燥させた。得られた最終生成物は実施例１と同様な非晶質であった。

実施例５：式（Ｉ）の化合物の非晶質の高温、高湿条件における固体安定性試験
並行して式（Ｉ）の化合物の非晶質試料を２組秤量し、１組あたり約１００ｍｇであり、ガラス試料瓶の底部に置き、薄く伸ばした。試料をアルミホイルで瓶口を密封し、アルミホイルに刺して小さな穴を開け、試料が雰囲気ガスと十分に接触できることを確保し、４０℃／７５％湿度条件の恒温恒湿チャンバに置いた。前記条件で置かれる試料を１０日目、３０日目、６０日目、９０日目にサンプリングし検出し、検出結果と０日目の初期検出結果を比較させ、ＨＰＬＣ分析方法は表１に示す通りであり、試験の結果を表２に示す。

以上の試験データから、本発明が提供した式（Ｉ）の化合物の非晶質は高温、高湿条件で含有量及び不純物の状況の顕著な変化が発見されず、高い高温、高湿安定性を有することが判明した。

実施例６：式（Ｉ）の化合物の非晶質の高湿条件における固体の物理的安定性試験
並行して式（Ｉ）の化合物の非晶質を２組秤量し、１組あたり約１００ｍｇであり、ガラス試料瓶の底部に置き、薄く伸ばし、アルミホイルで瓶口を密封し、アルミホイルに刺して小さな穴を開け、試料が雰囲気ガスと十分に接触できることを確保した。製造された試料をそれぞれ、２５℃／９２．５％の相対条件で置き、試料の１０日目の物理的安定性を調べた。同時に、個別に式（Ｉ）の化合物の非晶質の約１００ｍｇを１組秤量し、ガラス試料瓶の底部に置き、スクリューキャップで封止した後、−２０℃の条件で保存し、対照品として用いられた。１０日目に、全ての試料を取り出し、室温まで戻し、試料の外観の変化を観察し、ＸＲＰＤで試料の形態を検出した。加速試料と対照試料との比較により、式（Ｉ）の化合物の非晶質の固体の物理的安定性を判断した。以下の表３は式（Ｉ）の化合物の非晶質の固体の物理的安定性試験の結果であった。

以上の試験データから、本発明が提供した式（Ｉ）の化合物の非晶質は高湿条件における形態及び性状の変化が発見されず、高い高湿安定性を有することが判明した。

実施例７：式（Ｉ）の化合物の非晶質の異なる溶剤における安定性試験
約２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の非晶質を複数組取り、それぞれ、０．３〜０．４ｍＬの以下の表における単一又は混合溶剤を加え、４０℃の条件で撹拌した。２日間撹拌した後、試料が溶液状態又は溶液に近い状態であると、ろ過後溶剤を自然に揮発させ除去した。試料が懸濁液のままであると、試料を遠心分離させ、沈殿物を回収し、上澄み液をヒュームフードに置き溶剤が揮発乾燥するまで揮発させた。その後、得られた沈殿物と、溶剤が揮発乾燥した固体とを４０℃の真空乾燥箱に置き一晩乾燥させた。全ての試料中の固体を回収し、ＸＲＰＤでその状態を検出した。結果を表４に示す。

以上の試験データから、本発明が提供した式（Ｉ）の化合物の非晶質は一般的な溶剤において形態の変化が発生せず、高い安定性を有することが判明した。

生物活性試験
試験例８：インビトロ評価
ＰＰＡＲアゴニスト活性生体外試験原理
核ホルモン受容体（ＮＨＲ）試験

ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒのＮＨＲタンパク質相互作用と核移行試験は、均一で非撮像の試験中の細胞核の核ホルモン受容体の活性化能を検出するためのものである。当該技術はＥＴＣと言われ、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸから開発されるものである。

ＮＨＲタンパク質テストは、活性化状態における標準長さのＮＨＲタンパク質、ステロイド受容体コアクチベータペプチド（ＳＲＣＰ）を含有する領域、一つ又は複数の標準のＬＸＸＬＬアクションシーケンス配列を有する細胞核融合タンパク質のタンパク質間相互作用に基づき検出した。

ＮＨＲがＥＦＣテストシステムのＰｒｏＬｉｎｋＴＭ成分に標識され、ＳＲＣＰ領域と酵素受容体成分（ＥＡ）が融合し細胞核に発現した。リガンドに結合される場合、ＮＨＲは細胞核に移行しＳＲＣＰ領域が得られ、ここに相補的な作用が発生し、１当量の活性化ガラクトシダーゼ（−Ｇａｌ）が生成するとともに、化学的な光信号も生成した。この経路に関連する利益は、化合物のインキュベート時間を低減することと、ＮＨＲターゲットに対して直接テストすることと、標準長さのヒトＮＨＲ配列を用いることと、タンパク質間相互作用の分断に基づき何らかの全く新規な化合物を選択することとを含む。

ＮＨＲＮＴ試験では、一つのＮＨＲの細胞質と細胞核の仕切りとの間における移行が検出された。受容体がＥＦＣテストシステムのＰｒｏＬｉｎｋＴＭ成分に標識され、同時にＥＡと細胞核の配列とが融合し、ＥＡの細胞核に対する発現が制限された。ＮＨＲの細胞核への移行によりＥＡとの相補的な作用が発生し、１当量の活性化ガラクトシダーゼ（−Ｇａｌ）が生成すると共に、化学的な光信号も生成した。

［細胞の処理］
１．ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒＮＨＲ細胞株は標準操作に従い冷凍庫から展開された。
２．細胞を２０μＬ／ｗｅｌｌの白い３８４ウェル細胞培養用プレートに接種し、テスト前に３７℃で適切な時間インキュベートした。培養基に血清を濾別する活性炭、グルカンを含有し、ホルモン発現のレベルが低減された。

［アゴニスト試験パターン］
１．アゴニスト活性測定について、細胞は化合物と共にインキュベートされ応答を誘導することが必要である。
２．緩衝溶液から化合物をライブラリー溶液に配合し、５倍希釈した。
３．５倍希釈した化合物の溶液５μＬを細胞に加えて、３７℃（又は室温）で３〜１６時間インキュベートした。最終の媒体濃度が１％であることを確保した。

［阻害剤の試験パターン］
１．活性阻害測定について、予め細胞をアンタゴニストとインキュベートしておいた後、アゴニストでＥＣ８０濃度においてドラッグチャレンジした。
２．緩衝溶液から化合物をライブラリー溶液に配合し、５倍希釈した。
３．５倍希釈した化合物の溶液５μＬを細胞に加えて、３７℃（又は室温）で６０分間インキュベートした。最終の媒体濃度が１％であることを確保した。
４．緩衝溶液で６倍希釈したＥＣ８０アゴニスト５μＬを細胞に加えて、３７℃（又は室温）で３〜１６時間インキュベートした。

［信号の検出］
１．試験の信号は単回添加した１２．５μＬ又は１５μＬ（５０％ｖ／ｖ）ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ供試薬剤の混合物から生成され、当該試薬はその後室温で１時間インキュベートしなければならない。
２．マイクロウェルプレートに生成する化学発光信号をＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ装置で検出した。

［データ解析］
１．化合物の活性はＣＩＢＳデータ解析ソフトにより解析された（ＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ、ＣＡ）。
２．アゴニストパターンの試験について、％活性は以下の式から算出した。
％活性＝１００％×（測定される化合物のＲＬＵ平均値−媒体バックグラウンドのＲＬＵ平均値）／（リガンド最大制御平均値−媒体バックグラウンドのＲＬＵ平均値）
３．アンタゴニストパターンの試験について、％活性は以下の式から算出した。
％阻害＝１００％×（１−（測定される化合物のＲＬＵ平均値−媒体バックグラウンドのＲＬＵ平均値）／（ＥＣ８０コントロール化合物のＲＬＵ平均値−媒体バックグラウンドのＲＬＵ平均値））
４．なお、リガンドの応答は受容体活性の低減につながる（持続的活性ターゲットを有する逆アゴニスト）。これらの逆アゴニストの活性は以下の式から算出した。
％逆アゴニスト活性＝１００％×（（媒体バックグラウンドのＲＬＵ平均値−測定される化合物のＲＬＵ平均値）／（媒体バックグラウンドのＲＬＵ平均値−リガンド最大制御ＲＬＵ平均値））
試験の結果を表５に示す。

コメント１：公知のＰＰＡＲαアゴニストＧＷ７６４７、ＰＰＡＲδアゴニストＬ−１６５，０４１及びＰＰＡＲγアゴニストＴｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅのインビトロプラットフォームにおける最高励起応答値を１００％とし、他の化合物の最高応答値がそれと比べ、対応する最高励起応答値を得た。最高励起応答値が８０％よりも大きいと完全アゴニストであり、５０％以上８０％以下であると部分アゴニストであり、５０％以下であるとアゴニスト効果が不完全であると考えられる。
コメント２：Ａ≦１００ｎＭ；１００ｎＭ＜Ｂ≦１５０ｎＭ；１５０ｎＭ＜Ｃ≦２００ｎＭ；２００ｎＭ＜Ｄ≦２５０ｎＭ；Ｅ＞２５０ｎＭ。
コメント３：１００％≧Ｉ≧８０％；８０％＞ＩＩ≧５０％；ＩＩＩ＜５０％。

以上の試験データから、式（Ｉ）の化合物はＰＰＡＲ Ａｌｐｈａ及びＤｅｌｔａ受容体に対する活性化作用が顕著になり、選択的にＰＰＡＲｇａｍｍａ受容体に対し活性化作用を有することが判明した。

以上の式（Ｉ）の化合物の非晶質の安定性及び活性に対する評価試験から、本分野で薬物の非晶質に対する一般認識とは異なり、本発明が提供した式（Ｉ）の化合物の非晶質は高い化学的性質及び物理的形態の安定性を有し、式（Ｉ）の化合物の非晶質のＰＰＡＲ関連経路におけるサイトカインに対する阻害効果が顕著になり、肝損傷、ＮＡＳ Ｓｃｏｒｅ及び肝繊維化に対する改善効果が顕著になることが分かった。式（Ｉ）の化合物の非晶質は良い薬学的潜在力を有することが分かった。

Claims (5)

1. 粉末Ｘ線回折スペクトルに鋭い回折ピークを有していないことを特徴とする、式（Ｉ）で示される化合物の非晶質。
   

   
2. 前記非晶質の粉末Ｘ線回折スペクトルは２θ角が１０〜２５°の間にブロードで緩やかな回折ピークがあることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物の非晶質。
3. 示差走査熱量曲線が６９．２８±３℃及び２３９．３３±３℃において２つの吸熱ピークの開始点を有する、請求項１に記載の非晶質。
4. 熱重量曲線は１２０．００±３℃において重量が０．９９５８％減少する、請求項１に記載の非晶質。
5. 式（Ｉ）の化合物を溶剤に添加して加熱撹拌し、又は再結晶して得ることを含む式（Ｉ）の化合物の非晶質の製造方法であって、前記溶剤がメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル及びｎ−ヘプタンから選ばれ、前記加熱撹拌における撹拌温度が２５℃〜４５℃であり、パルピングの時間が２時間〜４８時間であり、前記製造方法で化合物と溶剤の質量／体積比が１：３．５〜６ｇ／ｍＬである、式（Ｉ）の化合物の非晶質の製造方法。

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