JP2019527730A - Ｐｐａｒアゴニストであるピロリジン誘導体 - Google Patents

Ｐｐａｒアゴニストであるピロリジン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2019527730A
JP2019527730A JP2019523157A JP2019523157A JP2019527730A JP 2019527730 A JP2019527730 A JP 2019527730A JP 2019523157 A JP2019523157 A JP 2019523157A JP 2019523157 A JP2019523157 A JP 2019523157A JP 2019527730 A JP2019527730 A JP 2019527730A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
group
mmol
added
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2019523157A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6754899B2 (ja
Inventor
チリャン ヨアン，
チリャン ヨアン，
超峰 龍
超峰 龍
チカン チアン，
チカン チアン，
小新 陳
小新 陳
海鷹 賀
海鷹 賀
星 劉
星 劉
暁 張
暁 張
劉　志強
志強 劉
イェン ワン，
イェン ワン，
雷雷 高
雷雷 高
チョン コン，
チョン コン，
健 黎
健 黎
曙輝 陳
曙輝 陳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangdong Raynovent Biotech Co Ltd
Original Assignee
Guangdong Raynovent Biotech Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangdong Raynovent Biotech Co Ltd filed Critical Guangdong Raynovent Biotech Co Ltd
Publication of JP2019527730A publication Critical patent/JP2019527730A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6754899B2 publication Critical patent/JP6754899B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

ＰＰＡＲアゴニストであるピロリジン誘導体、及び非アルコール性脂肪性肝炎及び併発する線維化、インスリン抵抗、原発性胆汁性胆管炎、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化、高トリグリセリド血症、心血管疾患、肥満症等のようなＰＰＡＲ受容体に関連する経路のある疾患の治療における使用が開示されている。具体的に、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩が開示されている。【選択図】なし

Description

本発明は、ＰＰＡＲアゴニストであるピロリジン誘導体、及び非アルコール性脂肪性肝炎及び併発する線維化、インスリン抵抗、原発性胆汁性胆管炎、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化、高トリグリセリド血症、心血管疾患、肥満症等のようなＰＰＡＲ受容体に関連する経路のある疾患の治療における使用に関する。具体的に、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
非アルコール性脂肪性肝疾患（Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ、ＮＡＦＬＤ）は先進国や先進地域において最も一般的肝臓疾患であり、過剰な脂肪がトリグリセリドの形で肝臓に蓄積される（脂肪変性＞５％の肝細胞組織）ことを言う。過剰な脂肪に加えて、ＮＡＦＬＤの患者において肝細胞傷害と炎症（脂肪性肝炎）を伴い、後者はＮＡＳＨ（Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ）である。ＮＡＦＬＤにおける単純な脂肪変性は短期の発病率又は死亡率の増加とは関連性がないが、ＮＡＳＨまで進行すると、肝硬変、肝不全と肝細胞癌（ＨＣＣ）のリスクが顕著に向上する。ＮＡＳＨに起因する肝硬変は肝臓移植が増えてきている一つの原因であるので、ＮＡＳＨ患者では肝疾患による発病率と死亡率が全て大幅に増加しており、心血管疾患の発病率と死亡率増加にも密接に関連している。無症状の中年男性患者に対する診断によれば、４６％の患者は非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）であり、１２．２％はＮＡＳＨであることが分かった。ＮＡＦＬＤ患者の多くは男性、高齢者、高血圧患者及び糖尿病患者である。糖尿病患者では６０〜７６％がＮＡＦＬＤに、２２％がＮＡＳＨに罹患している。ＮＡＦＬＤの幼児患者も毎年増加しており、肥満児では３８〜５３％がＮＡＦＬＤに罹患している。中国では、非アルコール性脂肪肝の発病が１位に上昇している。
現在、前記疾患を治療する、ＦＤＡに認められている薬物がなく、中国で臨床上はポリエンホスファチジルコリン、シリマリン、ウルソデスオキシコール酸、グリチルリチン酸等の肝臓保護薬を用いることが多い。
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は遺伝子発現を調節するリガンド活性化転写因子である核ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーである。主として３種類のサブタイプがある。ＰＰＡＰ Ａｌｐｈａは主として褐色脂肪組織、肝臓、心臓及び骨格筋に発現され、コール酸、脂質及び糖の代謝に主な役割を果たしている。ＰＰＡＰ Ｄｅｌｔａによる特異性発現が目立たず、抗炎症作用を有する可能性がある。ＰＰＡＰ Ｇａｍｍａはインスリン抵抗に対してある程度の役割を果たしている。前記受容体は、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化、アテローム形成、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心血管疾患、高血圧、肥満症、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚疾患、呼吸障害、眼疾患、ＩＢＤ（炎症性大腸疾患）、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む複数の疾患の状態に関与する。ＰＰＡＲによる肝機能に役立つ複数の条件メカニズムから見れば、ＰＰＡＲアゴニストは脂肪肝治療に最も有効な潜在的薬物の一つである。
下記の化合物は報告されているＰＰＡＲアゴニスト化合物である。
Figure 2019527730
本発明は、式（Ｉ）に示される化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2019527730
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２から選ばれ、又は１つ、２つもしくは３つのＲに置換された下記のものであるＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３〜６員環のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５〜６員環のヘテロアリール基から選ばれる。
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２から選ばれ、又はそれぞれ独立に１つ、２つもしくは３つのＲに置換されたＣ１−３アルキル基から選ばれる。
ＸはＮＨ、Ｏ、Ｓから選ばれる。
ＸがＯ又はＳから選ばれる場合、Ｒ４はＨから選ばれ、又は１つ、２つもしくは３つのＲに置換されたＣ１−６アルキル基から選ばれる。
ＸがＮＨから選ばれる場合、Ｒ４はＨ、Ｃ１−６アルキル基から選ばれ、又は１つ、２つもしくは３つのＲに置換されたＣ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨから選ばれる。
又は、構造単位Ｒ４−Ｘ−は
Figure 2019527730
から選ばれる。
Ｒ５はＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨから選ばれ、又は１つ、２つもしくは３つのＲに置換された下記のものであるＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基から選ばれる。
ｎは０、１、２又は３から選ばれる。
環Ａはフェニル基、ナフチル基、５〜６員環のヘテロアリール基から選ばれる。
Ｌ１は単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−（ＣＲＲ）１−３−から選ばれる。
Ｌ２は単結合、−（ＣＲＲ）１−３−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）−から選ばれる。
Ｌ３は−（ＣＲＲ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれる。
Ｌ４は単結合、−（ＣＲＲ）１−３−から選ばれる。
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選ばれ、又は１つ、２つもしくは３つのＲ’に置換された下記のものであるＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基から選ばれる。
Ｒ’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２から選ばれる。
「ヘテロ」とはヘテロ原子又はヘテロ原子団を示し、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｏ−Ｎ＝、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−と−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−から選ばれる。
以上の何れの場合においても、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に１、２又は３から選ばれる。
本発明の一態様において、前記ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選ばれ、又は１つ、２つもしくは３つのＲ’に置換された下記のものであるＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルチオ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ’−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基から選ばれる。
本発明の一態様において、前記ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｍｅ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、
Figure 2019527730
から選ばれる。
本発明の一態様において、前記Ｒ１はＨ、ＮＨ２から選ばれ、又は１つ、２つもしくは３つのＲに置換された下記のものであるＣ１−６アルキル基、シクロペンタニル基、アゼチジン基、ピロリジル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロフラニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、フェニル基、ピラゾリル基、ピリジニル基、シクロヘキサン基から選ばれる。
本発明の一態様において、前記Ｒ１はＨ、ＮＨ２から選ばれ、又は１つ、２つもしくは３つのＲに置換された下記のものであるＭｅ、Ｅｔ、
Figure 2019527730
から選ばれる。
本発明の一態様において、前記Ｒ１はＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、
Figure 2019527730
から選ばれる。
本発明の一態様において、前記Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２から選ばれ、又はそれぞれ独立に１つ、２つもしくは３つのＲに置換されたＭｅ、Ｅｔから選ばれる。
本発明の一態様において、前記Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔから選ばれる。
本発明の一態様において、前記ＸがＯ又はＳから選ばれる場合、Ｒ４はＨから選ばれ、又は１つ、２つもしくは３つのＲに置換された下記のものであるＭｅ、Ｅｔ、
Figure 2019527730
から選ばれる。
本発明の一態様において、前記ＸがＯ又はＳから選ばれる場合、Ｒ４はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、
Figure 2019527730
から選ばれる。
本発明の一態様において、前記ＸがＮＨから選ばれる場合、Ｒ４はＨ、Ｃ１−４アルキル基から選ばれ、又は１つ、２つもしくは３つのＲに置換されたＣ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨから選ばれる。
本発明の一態様において、前記ＸがＮＨから選ばれる場合、Ｒ４はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、
Figure 2019527730
から選ばれる。
本発明の一態様において、前記Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨから選ばれ、又は１つ、２つもしくは３つのＲに置換された下記のものであるＭｅ、Ｅｔ、
Figure 2019527730
から選ばれる。
本発明の一態様において、前記Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＦ３、
Figure 2019527730
から選ばれる。
本発明の一態様において、前記構造単位
Figure 2019527730
から選ばれる。
本発明の一態様において、前記構造単位
Figure 2019527730
から選ばれる。
本発明の一態様において、前記構造単位
Figure 2019527730
から選ばれる。
本発明の一態様において、前記環Ａはフェニル基、ナフチル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基から選ばれる。
本発明の一態様において、前記構造単位
Figure 2019527730
から選ばれる。
本発明の一態様において、前記構造単位
Figure 2019527730
から選ばれる。
本発明の一態様において、前記Ｌ２は単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）−から選ばれる。
本発明の一態様において、前記Ｌ３は−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれる。
本発明の一態様において、前記構造単位−Ｌ１−Ｌ２−は単結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−から選ばれる。
本発明の一態様において、前記Ｌ４は単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−から選ばれる。
本発明の一態様において、前記ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選ばれ、又は１つ、２つもしくは３つのＲ’に置換された下記のものであるＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルチオ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ’−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基から選ばれ、他の変数は上述のように定義される。
本発明の一態様において、前記ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｍｅ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、
Figure 2019527730
から選ばれ、他の変数は上述のように定義される。
本発明の一態様において、Ｒ１はＨ、ＮＨ２から選ばれ、又は１つ、２つもしくは３つのＲに置換された下記のものであるＣ１−６アルキル基、シクロペンタニル基、アゼチジン基、ピロリジル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロフラニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、フェニル基、ピラゾリル基、ピリジニル基、シクロヘキサン基から選ばれ、他の変数は上述のように定義される。
本発明の一態様において、Ｒ１はＨ、ＮＨ２から選ばれ、又は１つ、２つもしくは３つのＲに置換された下記のものであるＭｅ、Ｅｔ、
Figure 2019527730
から選ばれ、他の変数は上述のように定義される。
本発明の一態様において、前記Ｒ１はＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、
Figure 2019527730
から選ばれ、他の変数は上述のように定義される。
本発明の一態様において、前記Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２から選ばれ、又はそれぞれ独立に１つ、２つもしくは３つのＲに置換されたＭｅ、Ｅｔから選ばれ、他の変数は上述のように定義される。
本発明の一態様において、前記Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔから選ばれ、他の変数は上述のように定義される。
本発明の一態様において、前記ＸがＯ又はＳから選ばれる場合、Ｒ４はＨから選ばれ、又は１つ、２つもしくは３つのＲに置換された下記のものであるＭｅ、Ｅｔ、
Figure 2019527730
から選ばれ、他の変数は上述のように定義される。
本発明の一態様において、前記ＸがＯ又はＳから選ばれる場合、Ｒ４はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、
Figure 2019527730
から選ばれ、他の変数は上述のように定義される。
本発明の一態様において、前記ＸがＮＨから選ばれる場合、Ｒ４はＨ、Ｃ１−４アルキル基から選ばれ、又は１つ、２つもしくは３つのＲに置換されたＣ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨから選ばれ、他の変数は上述のように定義される。
本発明の一態様において、前記ＸがＮＨから選ばれる場合、Ｒ４はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、
Figure 2019527730
から選ばれ、他の変数は上述のように定義される。
本発明の一態様において、前記Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨから選ばれ、又は１つ、２つもしくは３つのＲに置換された下記のものであるＭｅ、Ｅｔ、
Figure 2019527730
から選ばれ、他の変数は上述のように定義される。
本発明の一態様において、前記Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＦ３、
Figure 2019527730
から選ばれ、他の変数は上述のように定義される。
本発明の一態様において、前記構造単位
Figure 2019527730
から選ばれ、他の変数は上述のように定義される。
本発明の一態様において、前記構造単位
Figure 2019527730
から選ばれ、他の変数は上述のように定義される。
本発明の一態様において、前記構造単位
Figure 2019527730
から選ばれ、他の変数は上述のように定義される。
本発明の一態様において、前記環Ａはフェニル基、ナフチル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基から選ばれ、他の変数は上述のように定義される。
本発明の一態様において、前記構造単位
Figure 2019527730
から選ばれ、他の変数は上述のように定義される。
本発明の一態様において、前記構造単位
Figure 2019527730
から選ばれ、他の変数は上述のように定義される。
本発明の一態様において、前記Ｌ２は単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）−から選ばれ、他の変数は上述のように定義される。
本発明の一態様において、前記Ｌ３は−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれ、他の変数は上述のように定義される。
本発明の一態様において、前記構造単位−Ｌ１−Ｌ２−は単結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−から選ばれ、他の変数は上述のように定義される。
本発明の一態様において、前記Ｌ４は単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−から選ばれ、他の変数は上述のように定義される。
本発明の一態様において、前記化合物またはその薬学的に許容される塩は
Figure 2019527730
から選ばれる。
なかでも、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４は上述のように定義される。
本発明は、以下のものから選ばれる下式で示される化合物をさらに提供する。
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
本発明の一態様において、前記化合物は、以下のものから選ばれる。
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
本発明の別の実施の態様は、前記各変数が任意に組合せられたものである。
本発明は、活性成分及び薬学的に許容される担体として治療上の有効量の前記化合物又はその薬学的に許容される塩を含む薬物組成物をさらに提供する。
本発明は、前記化合物又はその薬学的に許容される塩又は前記組成物の、ＰＰＡＲ受容体関連障害を治療する薬物の調製における使用をさらに提供する。
本発明は、前記化合物又はその薬学的に許容される塩又は前記組成物の、非アルコール性脂肪性肝炎及び併発する線維化、インスリン抵抗、原発性胆汁性胆管炎、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化、高トリグリセリド血症、心血管疾患、肥満症を治療する薬物の調製における使用をさらに提供する。
本発明では、ＰＰＡＲアゴニストであるピロリジン誘導体（式（Ｉ））及びその調製方法が開示されている。当該シリーズの化合物は、非アルコール性脂肪性肝炎及び併発する線維化、インスリン抵抗、原発性胆汁性胆管炎、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化、高トリグリセリド血症、心血管疾患、肥満症等のようなＰＰＡＲ受容体に関連する経路のある疾患を治療するために用いられる。従来のＰＰＡＲアゴニストに比べ、当該シリーズのアゴニストの活性がよりよく、選択性がより高く、示される薬効もより優れている。
［定義及び説明］
特に断りのない限り、本明細書に用いられる以下の用語と句は以下の意味を有するものである。一つの特定の用語又は句は、特に定義されていない場合、不確定か不明であると考えられるものではなく、一般的な意味で理解すべきである。本明細書に商品名が現れる場合、その対応する商品又はその活性成分を表すことが意図される。ここで用いられる「薬学的に許容される」とは、信頼できる医学的判断の範囲内で、過大な毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題若しくは合併症なしに、ヒト及び動物の組織と接触させるのに適している妥当な利益／リスク比と釣り合ったそれらの化合物、薬剤、材料、組成物、賦形剤、及び／又は剤型をいう。
「薬学的に許容される塩」とは、本発明において見出される特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒性の酸又は塩基から調製される本発明に係る化合物の塩を言う。本発明の化合物が相対的に酸性の官能基を含有する場合、純粋な溶液又は適切な不活性溶剤中で、このような化合物の中性形態を十分な量の塩基と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アンモニアもしくはマグネシウム塩又は同様の塩を含む。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能基を含有する場合、純粋な溶液又は適切な不活性溶剤中で、このような化合物の中性形態を十分な量の酸と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸等のような無機酸から誘導される無機酸塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マイレン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸とメタンスルフォン酸等のような有機酸から誘導される有機酸塩が挙げられる。さらに、アルギニン等のようなアミノ酸の塩、及びクルクロン酸等のような有機酸の塩（Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６６：１−１９（１９７７）を参照）も挙げられる。本発明のある種の特定の化合物は、化合物を、塩基または酸の塩のどちらかに変換することを可能にする、塩基性および酸性双方の官能基を含有する。
好ましくは、従来のやり方で塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を単離することにより化合物の中性形態を再度生成する。化合物の親形態は、極性溶媒中の溶解度などの一部の物理的特性において、種々の塩形態とは異なる。
本明細書に用いられる「薬学的に許容される塩」は本発明に係る化合物の誘導体に属する。なかでも、酸又は塩基と塩を生成することで前記親化合物を改質させることができる。薬学的に許容される塩の例には、塩基例えばアミンの無機酸塩又は有機酸塩、酸基例えばカルボン酸のアルカリ金属塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。薬学的に許容される塩は、通常の無毒性の塩又は親化合物の第４級アンモニウム塩、例えば無毒性の無機酸又は有機酸によって形成される塩を含む。通常の無毒性の塩は、無機酸と有機酸から誘導される塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。前記無機酸又は有機酸は、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、炭酸水素イオン、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマール酸、グルコヘプトース、グルコン酸、グルタミン酸、エタノール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシ、ヒドロキシナフタレン、イセチオン酸、乳酸、乳糖、ドデシルスルホン酸、マイレン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、蓚酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サルチル酸、ステアリン酸、ホリナートカルシウム、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、ガロタンニン酸、酒石酸とｐ−トルエンスルホン酸から選ばれる。
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基又は塩基を含有する親化合物から通常の化学的方法で合成される。一般的に、このような塩の調製方法では、水、有機溶剤又は両者の混合物において、これらの遊離酸又は遊離塩基の形の化合物と化学量論的に適切な塩基又は酸との反応により調製される。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリル等の非水系媒体が好ましい。
塩の形態のほかに、本発明が提供する化合物はさらにプロドラッグの形態がある。本明細書に説明される化合物のプロドラッグは生理条件下で化学変化を起こしやすく本発明の化合物に転換される。なお、プロドラッグは生体内において化学的又は生化学的に本発明の化合物に変換されることが可能である。
本発明のある化合物は、非溶媒和された形態、又は水和形態を含む、溶媒和された形態で存在し得る。一般的に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、全て本発明の範囲に含まれる。
本発明のある化合物は、不斉炭素（光学中心）または二重結合を有することができる。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体及び個々の異性体は全て本発明の範囲に含まれる。
特に断りのない限り、ウェッジ結合と点線結合
Figure 2019527730
でステレオセンターの絶対配置を表し、波線
Figure 2019527730
でウェッジ結合又は点線結合
Figure 2019527730
を表し、
Figure 2019527730
でステレオセンターの相対配置を表す。本明細書に記載の化合物がエチレン性二重結合又は他の幾何非対称中心を含有する場合、特に断りのない限り、それらはＥ、Ｚ幾何異性体を含む。同様に、全ての互変異性の形態は、何れも本発明の範囲に含まれる。
本発明の化合物は特定の幾何又は立体異性体の形態として存在し得る。本発明で想定されるこのような化合物の全ては、シス異性体とトランス異性体、（−）−と（＋）−エナンチオマー、（Ｒ）−と（Ｓ）−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、及びそのラセミ混合物と他の混合物、例えばエナンチオマー又はジアステレオマーが多く含まれる混合物を含む。これらの混合物は全て本発明の範囲内に属する。アルキル基等の置換基に別の不斉炭素原子が存在し得る。全ての異性体及びそれらの混合物は、全て本発明の範囲に含まれる。
不斉合成、キラル試薬又は他の従来技術で光学活性の（Ｒ）−異性体と（Ｓ）−異性体及びＤ異性体とＬ異性体を調製できる。本発明の化合物の特定のエナンチオマーを所望する場合、不斉合成により調製し、又は不斉補助基により誘導体化し、得られたジアステレオマー混合物を分離させ、補助基を開裂して純粋な所望のエナンチオマーを得る。あるいは、分子がアミノ基のような塩基性官能基を有する場合、またはカルボキシル基のような酸性官能基を有する場合には、適切な光学活性な酸または塩基とジアステレオマーの塩が形成され、続いて当分野でよく知られている常法によりジアステレオマーを分割した後、純粋なエナンチオマーが回収される。なお、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は通常クロマトグラフィーで完成される。前記クロマトグラフィーはキラル固定相により、任意に化学誘導法と組み合わせる（例えば、アミンからカルバメートが生成される。）。
本発明の化合物は、このような化合物を構成する１つまたは複数の原子に、天然には存在しない比率の原子同位体を含んでもよい。例えば、化合物は、トリチウム（３Ｈ），ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、炭素１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射標識してもよい。放射性であるか否かにかかわらず、本発明の化合物の全ての同位体のバリエーションが全て本発明の範囲に含まれる。
「薬学的に許容される担体」とは、本発明の有効量の活性物質を送達でき、活性物質の生物活性を乱さず、宿主又は患者に毒副作用がない何れの制剤又は担体媒体をいう。代表的な担体は、水、油、野菜とミネラル、クリームベース、洗剤基質、軟膏基質等を含む。これらの基質は、懸濁剤、粘着付与剤、経皮吸収促進剤等を含む。それらの制剤は化粧品分野又は一部の薬物分野の技術者に周知である。担体の他の情報については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）を参照でき、前記文献の内容は引用により本明細書に取り込まれる。
「賦形剤」は通常、効果的な薬物組成物の調製に要求される担体、希釈剤及び／又は媒体をいう。
薬物又は薬理活性剤について、「有効量」又は「治療上の有効量」とは、非毒性ではあるが、所望の治療効果を達成するのに十分な薬物又は薬剤の量をいう。本発明中の経口剤形について、組成物における活性物質の「有効量」とは、当該組成物における他の活性物質と併用される時に所期の効果を達成するために必要とされる使用量をいう。有効量の決定は、対象によって異なり、対象の年齢、一般的健康状態にも、具体的な活性物質にも依存する。個別のケースで適切な有効量は当業者によって通常試験に応じて決定される。
「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」又は「活性剤」は化学的な実体に関し、目標の乱れ、疾患又は障害を効果的に治療することができる。
「任意」又は「任意に」とは、その後に説明される事件又は状況は可能であるが、必ずしも現れる必要がないことを意味する。それに、前記説明は、その中に記載される事件又は状況が発生する具合及び前記事件又は状況が発生しない具合を含む。
「置換された」とは特定の原子における何れか一つ又は複数の水素原子が置換基に置換されたことをいう。特定の原子の価数が正常であり置換された化合物が安定していれば、重水素と水素の改変体を含んでもよい。置換基がケトン基（即ち＝Ｏ）である場合、二つの水素原子が置換されたことを意味する。ケトンの置換が芳香族基に発生することはない。「任意に置換された」とは、置換されても、置換されていなくてもよいことをいう。特に断りのない限り、置換基の種類と数は化学的に実現できれば適宜採用できる。
何れの変数、例えばＲが化合物の組成又は構造に１回以上現れる場合、いずれの場合においてもその定義は全て独立している。このため、例えば、１つの基が０〜２個のＲに置換された場合、前記基が任意に２つ以下のＲに置換され、いずれの場合においてもＲが全て独立に選択される。なお、置換基及び／又はその改変体の組合せは、このような組合せでなければ安定した化合物が生成しない場合のみに許容される。
連結基の数が０である場合、例えば−（ＣＲＲ）０−である場合、前記連結基が単結合であることを表す。
その中の一つの変数が単結合から選ばれる場合、それに接続される二つの基が直接接続されることを表す。例えばＡ−Ｌ−ＺにおいてＬが単結合を表す場合、前記構造が実際的にＡ−Ｚであることを表す。
置換基が一つ欠損する場合、前記置換基は存在しないことを表す。例えばＡ−ＸにおいてＸが欠損する場合、前記構造は実際的にＡであることを表す。一つの置換基が一つの環における一つ以上の原子に接続できる場合、この置換基がこの環における任意の原子に接続できる。例えば、構造単位
Figure 2019527730
又は
Figure 2019527730
は、置換基Ｒはシクロヘキシル基又はシクロヘキサジエンにおけるいずれかの位置に置換されてもよいことを表す。挙げられた置換基に、どの原子を介して置換された基に接続されるかを特定しない場合、こうした置換基はその任意の原子を介して結合されてもよい。例えば、ピリジニル基は置換基としてピリジン環における何れかの炭素原子を介して置換される基に接続され得る。挙げられた連結基の連結方向が特定されていない場合、その連結方向は任意である。例えば、
Figure 2019527730
において、連結基Ｌが−Ｍ−Ｗ−である場合、−Ｍ−Ｗ−は左から右への読取順序と同じ方向に従い環Ａと環Ｂを接続させて構成してもよく
Figure 2019527730
、左から右への読取順序と反対の方向に従い環Ａと環Ｂを接続させて構成してもよい
Figure 2019527730
。前記連結基、置換基及び／又はその改変体の組合せは、このような組合せでなければ安定した化合物が生成しない場合のみに許容される。
特に断りのない限り、「ヘテロ」は、ヘテロ原子又はヘテロ原子団（即ちヘテロ原子を含有する原子団）を表し、炭素（Ｃ）と水素（Ｈ）以外の原子、及びこれらのヘテロ原子を含有する原子団を含む。例えば、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−、及び任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−を含む。
特に断りのない限り、「環」は、置換又は無置換のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基、アリール基もしくはヘテロアリール基を表す。いわゆる環は、単環、架橋環、スピロ環、縮合環又は橋かけ環を含む。環における原子の数は通常環員数として定義される。例えば、「５〜７員環」とは取り囲んで配列される５〜７個の原子をいう。特に断りのない限り、前記環は、１〜３個のヘテロ原子を任意に含む。このため、「５〜７員環」とは、例えばフェニル基、ピリジル基及びピペリジニル基が挙げられる。別の態様において、「５〜７員のヘテロシクロアルキル環」は、ピリジニル基とピペリジニル基を含むが、フェニル基を含まない。「環」は少なくとも一つの環を含有する環系をさらに含み、そのうちのそれぞれの「環」は、全て独立して前記定義に該当する。
特に断りのない限り、「ヘテロ環」又は「ヘテロ環基」とは、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を安定して含有する単環、ビシクロ環又はトリシクロ環を意味する。それらは飽和、一部不飽和又は不飽和（芳香族）のものであってもよく、炭素原子と、独立してＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１つ、２つ、３つ又は４つの環ヘテロ原子とを含む。なかでも、前記何れのヘテロ環は一つのベンゼン環に縮合されビシクロ環を形成してもよい。窒素と硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されてもよい（即ちＮＯとＳ（Ｏ）ｐであり、ｐは１又は２である。）。窒素原子は置換又は無置換であってもよい（即ちＮ又はＮＲであり、なかでも、ＲはＨ又は本明細書で定義された他の置換基である。）。前記ヘテロ環は、何れのヘテロ原子又は炭素原子のペンダント基に付着して安定した構造を形成することができる。生成した化合物が安定する場合、本明細書に記載のヘテロ環は炭素サイト又は窒素サイトに置換を行うことが可能である。ヘテロ環中の窒素原子が任意に４級化される。一つの好ましい実施形態では、ヘテロ環にＳ及びＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子が互いに隣接しない。別の好ましい実施形態では、ヘテロ環にＳ及びＯ原子の総数が１を超えない。本明細書に用いられるように、「芳香族ヘテロ環基」又は「ヘテロアリール基」とは、安定した５員、６員、７員の単環もしくはビシクロ環又は７員、８員、９員もしくは１０員のビシクロヘテロ環基の芳香環を意味し、炭素原子と、独立してＮ、ＯとＳから選ばれる１つ、２つ、３つ又は４つの環ヘテロ原子とを含む。窒素原子は置換又は無置換であってもよい（即ちＮ又はＮＲであり、なかでも、ＲはＨ又は本明細書で定義された他の置換基である。）。窒素と硫ヘテロ原子は任意に酸化されてもよい（即ちＮＯとＳ（Ｏ）ｐであり、ｐは１又は２である。）。なお、芳香族ヘテロ環におけるＳとＯ原子の総数は１を超えない。橋かけ環もヘテロ環の定義に含まれる。一つ又は複数の原子（即ちＣ、Ｏ、Ｎ又はＳ）が隣接しない二つの炭素原子又は窒素原子に接続される時に、橋かけ環が形成される。好ましい橋かけ環は、一つの炭素原子、二つの炭素原子、一つの窒素原子、二つの窒素原子と一つの炭素−窒素結合が挙げられるが、これらに限定されるものではない。なお、橋は常に単環をトリシクロ環に変換させる。橋かけ環において、環における置換基が橋に現れてもよい。
ヘテロ環化合物の例には、アクリジニル基、アゾシニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾテトラゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリニル基、カルバゾリル基、４ａＨ−カルバゾリル基、カルボリニル基、クロマニル基、クロメニル基、シンノリニル基、デカヒドロキノリニル基、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル基、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラニル基、フラニル基、フラザニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、１Ｈ−インダゾリル基、インドレニル基、インドリニル基、インドリジニル基、インドリル基、３Ｈ−インドリル基、イソベンゾフラニル基、イゾポルフィリンル基、イソインドリニル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、モルホリニル基、ナフチリジニル基、オクタヒドロイソキノリニル基、オキサジアゾリル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，２，５−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、オキシインドリル基、ピリミジニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル基、フェノキサジニル基、フタラジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピペリドニル基、４−ピペリドニル基、ピペロニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリジル基、ピラゾリニル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、ピリドオキサゾール基、ピリドイミダゾール基、ピリドチアゾール基、ピリジニル基、ピロリジル基、ピロリニル基、２Ｈ−ピロリル基、ピロリル基、キナゾリニル基、キノリニル基、４Ｈ−キノリジニル基、キノキサリル基、キヌクリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラゾリル基、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，２，５−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、チアントレニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チエニル基、チエノオキサゾリル基、チエノチアゾリル基、チエノイミダゾリル基、チエニル基、トリアジニル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、１，２，５−トリアゾリル基、１，３，４−トリアゾリル基及びキサンテニル基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。縮環とスピロ環化合物をさらに含む。
特に断りのない限り、「炭化水素基」又はその下位概念（例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基等）そのものは、又は別の置換基の一部として直鎖、分岐鎖もしくは環状の炭化水素原子団又はその組合せを表し、アルキル基のような完全飽和のものであってもよく、アルケニル、アルキニル、アリールのような一価又は多価不飽和のものであってもよく、一置換又は多置換のものであってもよく、メチルのような一価のもの、メチレンのような二価のもの、又はメチンのような多価のものであってもよく、二価又は多価の原子団を含み、所定の数の炭素原子を有してもよい（例えばＣ１−Ｃ１２は、１〜１２の炭素を表し、Ｃ１−１２は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１とＣ１２から選ばれる。Ｃ３−１２は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１とＣ１２から選ばれる。）。「炭化水素基」は、脂肪炭化水素基と芳香炭化水素基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。前記脂肪炭化水素基は、鎖状と環状を含み、具体的に、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。前記芳香炭化水素基は、ベンゼン、ナフタレン等のような６〜１２員の芳香炭化水素基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。一実施形態において、「炭化水素基」は、直鎖又は分岐鎖の原子団又はそれらの組合せを表し、完全飽和のものであってもよく、一価又は多価不飽和のものであってもよく、二価と多価の原子団を含んでもよい。飽和炭化水素原子団の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソプロピル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、及びｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等の原子団の同族体又は異性体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。不飽和炭化水素基は一つ又は複数の二重結合又は三重結合を有する。その例は、ビニル、２−プロぺニル、ブテニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエン）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−プロピニル、３−プロピニル、３−ブチニル、及びより高級の同族体と異性体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
特に断りのない限り、「ヘテロ炭化水素基」又はその下位概念（例えばヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアリール基等）そのものは、又は別の用語と組み合わせて安定した直鎖、分岐鎖もしくは環状の炭化水素原子団又はその組合せを表し、一定の数の炭素原子と少なくとも一つのヘテロ原子から構成される。一実施形態において、「ヘテロアルキル」そのものは、又は別の用語と組み合わせて安定した直鎖、分岐鎖の炭化水素原子団又はその組成物を表し、一定の数の炭素原子と少なくとも一つのヘテロ原子から構成される。一つの実施の形態において、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる。なかでも、窒素と硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に４級化される。ヘテロ原子又はヘテロ原子団は、前記炭化水素基が分子の他の部分に付着する位置を含むヘテロ炭化水素基の何れの内部位置に位置することができるが、「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」と「アルキルチオ基」（又はチオアルコキシ基）は常用の表現に属し、それぞれ１つの酸素原子、アミノ基又は硫黄原子を介して分子の他の部分に結合されるそれらのアルキル基を言う。例は−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３と-ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されるものではない。二つ以下のヘテロ原子は連続的なもの、例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３であってもよい。
特に断りのない限り、「シクロ炭化水素基」、「ヘテロ環炭化水素基」又はアリール、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基等のようなその下位概念そのものは、又は他の用語と組み合わせて環化される「炭化水素基」、「ヘテロ炭化水素基」をそれぞれ表示する。なお、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルのようなヘテロ炭化水素基又はヘテロ環炭化水素基から言えば、ヘテロ原子は前記ヘテロ環が分子の他の部分に付着する位置を占めることができる。シクロ炭化水素基の例には、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−シクロヘキセニル基、３−シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ヘテロ環基の非限定的な例には、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフランインドール−３−イル、テトラヒドロチオフェン−２−イル、テトラヒドロチオフェン−３−イル、１−ピペラジニルと２−ピペラジニルが挙げられる。
特に断りのない限り、「アルキル基」は、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を表示するためのものであり、−ＣＨ２Ｆのような一置換のもの又は−ＣＦ３のような多置換のものであってもよく、メチルのような一価のもの、メチレンのような二価のもの又はメチンのような多価のものであってもよい。アルキル基の例はメチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、ｎ−プロピルとイソプロピルのようなプロピル基、ｎ−ブチル基、イソプロピル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基のようなブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基のようなペンチル基等が挙げられる。
特に断りのない限り、「アルケニル基」は、鎖の何れのサイトに一つ又は複数の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基を意味する。一置換又は多置換のものであってもよく、一価、二価又は多価のものであってもよい。アルケニル基の例はビニル、プロぺニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル等が挙げられる。
特に断りのない限り、「アルキニル基」は、鎖の何れのサイトに一つ又は複数の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基を意味する。一置換又は多置換のものであってもよく、一価、二価又は多価のものであってもよい。アルキニル基の例は、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基等が挙げられる。
特に断りのない限り、シクロアルキル基は、いかなる安定した環状又は多環式炭化水素基を含む。何れの炭素原子は飽和のものであり、一置換又は多置換のものであってもよく、一価、二価又は多価のものであってもよい。これらのシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、ノルボルニル、［２．２．２］ビシクロオクタン、［４．４．０］ビシクロペンタン等挙げられるが、これらに限定されない。
特に断りのない限り、シクロアルケニル基は、いかなる安定した環状又は多環式炭化水素基を含む。前記炭化水素基は環の何れのサイトに一つ又は複数の不飽和の炭素−炭素二重結合を含有し、一置換又は多置換のものであってもよく、一価、二価又は多価のものであってもよい。これらのシクロアルケニル基の例には、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基等が挙げられるが、これらに限定されない。
特に断りのない限り、シクロアルキニル基は、いかなる安定した環状又は多環式炭化水素基を含む。前記炭化水素基は環の何れのサイトに一つ又は複数の炭素−炭素三重結合を含有し、一置換又は多置換のものであってもよく、一価、二価又は多価のものであってもよい。
特に断りのない限り、「ハロゲン化物」又は「ハロゲン」そのものは、又は別の置換基の一部としてフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。なお、「ハロゲン化アルキル基」とは、モノハロゲン化アルキル基と多ハロゲン化アルキル基を含むことが意図される。例えば、「ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基」とは、トリフルオロメチル、２、２、２−トリフルオロエチル、４−クロロブチルと３−ブロモプロピル等を含むことが意図されるが、これらのみに限定されない。特に断りのない限り、ハロゲン化アルキル基の例には、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチルが挙げられるが、これらのみに限定されない。
「アルコキシ基」とは、酸素橋を介して接続される特定の数の炭素原子を有する前記アルキルを表す。特に断りのない限り、Ｃ１−６アルコキシは、Ｃ１アルコキシ、Ｃ２アルコキシ、Ｃ３アルコキシ、Ｃ４アルコキシ、Ｃ５アルコキシ及びＣ６アルコキシを含む。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ及びＳ−ペンチルオキシが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
特に断りのない限り、「アリール基」は、高度不飽和の芳香族炭化水素置換基を表し、一置換又は多置換のものであってもよく、一価、二価又は多価のものであってもよく、単環又は多環（例えば１〜３つの環、そのうちの少なくとも一つの環は芳香族のものである）であってもよく、それらが縮合し、又は共有結合する。「ヘテロアリール基」」とは１〜４のヘテロ原子を含有するアリール基、又は環をいう。一実施の形態において、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれ、なかでも、窒素と硫黄原子が任意に酸化され、窒素原子が任意に４級化される。ヘテロアリール基はヘテロ原子を介して分子の他の部分に結合されてもよい。アリール基又はヘテロアリール基の非限定的な例には、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピラジニル基、オキサゾリル基、フェニル−オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、フラニル基、チエニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソキノリニル基、キノキサリル基、キノリニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基、１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、３−ピラゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、ピラジニル基、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、２−フェニル−４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、２−フラニル基、３−フラニル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピリジニル基、３−ピリジニル基、４−ピリジニル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ベンゾチアゾリル基、プリニル基、２−ベンゾイミダゾリル基、５−インドリル基、１−イソキノリニル基、５−イソキノリニル基、２−キノキサリル基、５−キノキサリル基、３−キノリニル基及び６−キノリニル基が挙げられる。前記いずれかのアリールとヘテロアリール環系の置換基は以下に記載される許容できる置換基から選ばれる。
特に断りのない限り、アリール基がアリールオキシ基、アリールチオ基、アラルキル基のような他の用語と併用される時に、以上のように定義されるアリール基とヘテロアリール環を含む。このため、「アラルキル基」とは、ベンジル基、フェネチル基、ピリジルメチル基等のようなアリール基に付着されるアルキル基のそれらの原子団を含むことが意図される。メチレンのような中の炭素原子が例えば、酸素原子によって置換されたそれらのアルキル基、例えばフェノキシメチル、２−ピリジロキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピル等を含む。
「離脱基」」とは、他の官能基又は原子によって親核置換反応のような置換反応を介して置換されてもよい官能基又は原子をいう。例えば、代表的な離脱基は、トリフルオロメタンスルホネート基；塩素、臭素、ヨウ素；メタンスルホネート基、トルエンスルホネート基、ｐ−ブロモベンゼンスルホネート基、ｐ−トルエンスルホネート基等のようなスルホネート基；アセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基等のようなアシルオキシ基を含む。
「保護基」は、「アミノ基の保護基」、「ヒドロキシ基の保護基」又は「メルカプト基の保護基」が挙げられるが、これらに限定されるものではない。「アミノ基の保護基」」とは、アミノ基の窒素サイトにおける副反応を阻止することに好適に利用できる保護基をいう。代表的なアミノ基の保護基は、ホルミル基；アルカノイル基（例えばアセチル、トリクロロアセチル又はトリフルオロアセチル）のようなアシル基；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）のようなアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）と９−フルオレンメトキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）のようなアリールメトキシカルボニル基；ベンジル基（Ｂｎ）、トリチル基（Ｔｒ）、１，１−ジ−（４’−メトキシフェニル）メチル基のようなアリールメチル基；トリメチルシリル基（ＴＭＳ）とｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ）のようなシリル基等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。「ヒドロキシ基の保護基」」とは、ヒドロキシ基の副反応を阻止することに好適に利用できる保護基をいう。代表的なヒドロキシ基の保護基は、メチル基、エチル基とｔ−ブチル基のようなアルキル基；アルカノイル基（例えばアセチル基）のようなアシル基；ベンジル基（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル基（ＰＭＢ）、９−フルオレンメチル基（Ｆｍ）及びジフェニルメチル基（ジフェニルメチル、ＤＰＭ）のようなアリールメチル基；トリメチルシリル基（ＴＭＳ）とｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ）のようなシリル基等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物は、以下に挙げられる具体的な実施の態様、他の化学合成法と組み合わせて形成される実施の態様、及び当業者に周知である等価の置き換え方式を含む、当業者に周知である複数の合成方法により調製することができる。好ましい実施の態様は、本発明の実施例が挙げられるが、これに限定されるものではない。
本発明に用いられる溶剤は市販品として入手できる。本発明は以下の略語を用いる。ａｑは水を表し、ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェートを表し、ＥＤＣはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を表し、ｍ−ＣＰＢＡは３−クロロ過安息香酸を表し、ｅｑは当量、等量を表し、ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールを表し、ＤＣＭはジクロロメタンを表し、ＰＥは石油エーテルを表し、ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを表し、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを表し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを表し、ＥｔＯＨはエタノールを表し、ＭｅＯＤはメタノールを表し、ＣＢｚはアミノ基の保護基であるベンジルオキシカルボニル基を表し、ＢＯＣはアミノ基の保護基であるｔ−ブチルカルボニルを表し、ＨＯＡｃは酢酸を表し、ＮａＣＮＢＨ３はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを表し、ｒ．ｔ．は室温を表し、Ｏ／Ｎは一晩を表し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し、Ｂｏｃ２Ｏはジ−ｔ−ブチルジカーボネートを表し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表し、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを表し、ＳＯＣｌ２は塩化チオニルを表し、ＣＳ２は二硫化炭素を表し、ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸を表し、ＮＦＳＩはＮ−フルオロ−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ベンゼンスルホンアミドを表し、ＮＣＳは１−クロロピロリジン−２，５−ジオンを表し、ｎ−Ｂｕ４ＮＦはテトラブチルアンモニウムフルオライドを表し、ｉＰｒＯＨは２−プロパノールを表し、ｍｐは融点を表し、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを表す。
化合物は手動で名付けられ、又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアで名付けられ、市販化合物はベンダー名を用いる。
実施例１：化合物１
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物１−ｃ］
化合物１−ａ（５．００ｇ、３０．０８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び化合物１−ｂ（４．５２ｇ、３０．０８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を塩酸／メタノール（４Ｎ、４０．０１ｍＬ、５．３２ｅｑ）溶液に２０℃で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン／メタノール溶液（１：１、５０ｍＬ）で洗浄し、化合物１−ｃを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９８．９［Ｍ＋１］．
［ステップ２：化合物１−ｅ］
化合物１−ｃ（２．００ｇ、６．７０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、化合物１−ｄ（２．９９ｇ、１３．４０ｍｍｏｌ、２．４９ｍＬ、２．００ｅｑ）、炭酸カリウム（１．８５ｇ、１３．４０ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）及びヨウ化カリウム（１１１．２６ｍｇ、６７０．００ｕｍｏｌ、０．１０ｅｑ）をジメチルスルホキシド（３０．００ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で９０℃で１２時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出した。併せた有機相を水（２０ｍＬ＊２）と飽和食塩水（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製し、化合物１−ｅを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９８−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ）．
［ステップ３：化合物１−ｆ］
化合物１−ｅ（３００．００ｍｇ、６８０．９１ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）、２−（メチルアミノ）酢酸（１５１．６５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑ）及びパラホルムアルデヒド（３６８．０２ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ、６．００ｅｑ）をトルエン（１０．００ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で１１０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物１−ｆを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９８．３［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｓ，２Ｈ），３．９３−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９７−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）．
［ステップ４：化合物１］
窒素雰囲気下で、化合物１−ｆ（１００．００ｍｇ、２００．９３ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジクロロメタン（５．００ｍＬ）溶液に０℃でトリフルオロ酢酸（１．５０ｍＬ）を滴下した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物が酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解した。有機相を水（１０ｍＬ＊２）と飽和食塩水（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：２）で精製し、化合物１を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４２．１［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｔｄ，Ｊ＝６．７，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ）。
実施例２：化合物２
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物２−ｂ］
窒素雰囲気下で、０℃で化合物１−ｅ（２００．００ｍｇ、４５３．９４ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び化合物２−ａ（１２９．３２ｍｇ、５４４．７３ｕｍｏｌ、１．２０ｅｑ）のトルエン（３．００ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（５０．００ｕＬ）を滴下した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ〜７まで調整した。有機相を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）で精製した。化合物２−ｂを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７４．３［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），３．９３−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６２（ｍ，３Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．９，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．３，９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）．
［ステップ２：化合物２］
化合物２−ｂ（１００．００ｍｇ、１７４．２８ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）の酢酸エチル（２．００ｍＬ）溶液に２０℃で塩酸／酢酸エチル溶液（４Ｎ、２１７．８５ｕＬ、５．００ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で８時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製し、化合物２を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１８．３［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δｐｐｍ７．６２−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．５３−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．４６−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ）．
実施例３：化合物３
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物３−ａ］
化合物２−ｂ（１．００ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び１−クロロエチルクロロメチルホルメート（７４６．３０ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）の１，２−ジクロロエタン（１０．００ｍＬ）溶液を８０℃で８時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。その後、残留物にメタノール（１０．００ｍＬ）を加え、８０℃まで加熱し１時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製した。化合物３−ａを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４２．１［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．７４（ｍ，６Ｈ），３．７１−３．５２（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６Ｈ）．
［ステップ２：化合物３］
化合物３−ａ（１００．００ｍｇ、２２６．４６ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）のエタノール（３．００ｍＬ）溶液に２０℃で水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ、３３９．６９ｕＬ、３．００ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を塩酸溶液（１Ｎ）でｐＨ〜７まで中和した後、減圧濃縮した。残留物にメタノール（２０ｍＬ）を加え、混合物を２０℃で１０分間撹拌した後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製し、化合物３を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２８．２［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δｐｐｍ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．６８（ｍ，３Ｈ），３．５３−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）．
実施例４と実施例５：化合物４と化合物５
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物４−ａ］
窒素雰囲気下で、化合物２−ｂ（５０．００ｍｇ、８７．１４ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）の１，２−ジクロロエタン（１０．００ｍＬ）溶液に２０℃でクロロメチルホルメート（１２．３５ｍｇ、１３０．７１ｕｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製し、化合物４−ａを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６４．３［Ｍ＋２３］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｓ，２Ｈ），４．０７−３．８２（ｍ，３Ｈ），３．７６−３．５０（ｍ，６Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３９−１．３５（ｍ，６Ｈ）．
［ステップ２：化合物４−ｂ］
化合物４−ａ（１００．００ｍｇ、１８４．６０ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジクロロメタン（２．００ｍＬ）溶液に２０℃でトリフルオロ酢酸（５００．００ｕＬ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製し、化合物４−ｂを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８６．２［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δｐｐｍ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），４．３９−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．５２（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ）．
［ステップ３：化合物４と化合物５］
化合物４−ｂ（３５ｍｇ）をキラル分離することで、化合物４と化合物５を得た。
化合物４：
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０８．１［Ｍ＋２３］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），３．９６−３．８４（ｍ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．４８（ｍ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），１．３３（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）．
キラル分離条件：キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ；移動相：４０％ ｏｆ ｍｅｔｈａｎｏｌ （０．０５％ ＤＥＡ） ｉｎ ＣＯ２。
化合物４の対応する保持時間：４．７６６分間（ピーク１）。
化合物５：
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０８．１［Ｍ＋２３］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．１１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．７８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．９３−３．８４（ｍ，３Ｈ），３．６５−３．５５（ｍ，６Ｈ），２．４２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．０８（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），１．３４（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）．
キラル分離条件：キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ；移動相：４０％ ｏｆ ｍｅｔｈａｎｏｌ （０．０５％ ＤＥＡ） ｉｎ ＣＯ２。
化合物５の対応する保持時間：５．４３４分間（ピーク２）。
実施例６：化合物６
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物６−ａ］
化合物２−ｂ（１．００ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジクロロメタン（１０．００ｍＬ）溶液に緩やかにエチルクロロホルメート（３７８．２６ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ、３３１．８１ｕＬ、２．００ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物６−ａを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７８．２［Ｍ＋２３］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７０（ｔ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｓ，２Ｈ），４．１６−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．９１（ｍ，３Ｈ），３．６６−３．５３（ｍ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），１．２７−１．２４（ｍ，３Ｈ）．
［ステップ２：化合物６−ｂ］
化合物６−ａ（３９０．００ｍｇ、７０１．７８ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジクロロメタン（１０．００ｍＬ）溶液に緩やかにトリフルオロ酢酸（９２３．４０ｍｇ、８．１０ｍｍｏｌ、５９９．６１ｕＬ、１１．５４ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製し、化合物６−ｂを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５００．２［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７６−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ），４．０１−３．９２（ｍ，３Ｈ），３．６１−３．５３（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）．
［ステップ３：化合物６］
化合物６−ｂ（１００ｍｇ）をキラル分離することで、化合物６（２４．３０ｍｇ、収率：２４．３０％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２２．１［Ｍ＋２３］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７２（ｔ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ），４．０１−３．９１（ｍ，３Ｈ），３．６２−３．５３（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），１．４５（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）．
キラル分離条件：キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ；移動相：４０％ ｏｆ ｍｅｔｈａｎｏｌ （０．０５％ ＤＥＡ） ｉｎ ＣＯ２。
化合物６の対応する保持時間：５．１９８分間（ピーク２）。
実施例７：化合物７
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物７−ａ］
窒素雰囲気下で、化合物２−ｂ（１．００ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジクロロメタン（１０．００ｍＬ）溶液に２０℃でイソプロピルクロロホルメート（４２６．４７ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、４８４．６３ｕＬ、２．００ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０．６％、酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、化合物７−ａを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９２．２［Ｍ＋２３］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７３−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｄｔ，Ｊ＝１２．３０，６．１５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．８８（ｍ，３Ｈ），３．７１−３．５１（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ，６Ｈ），１．２８−１．２６（ｍ，６Ｈ）．
［ステップ２：化合物７−ｂ］
化合物７−ａ（８００．００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジクロロメタン（１０．００ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（３．０９ｇ、２７．０９ｍｍｏｌ、２．０１ｍＬ、１９．２９ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製し、化合物７−ｂを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１４．２［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７６−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），４．９７−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５５（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）．
［ステップ３：化合物７］
化合物７−ｂ（１００ｍｇ）をキラル分離することで、化合物７を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３６．１［Ｍ＋２３］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７４（ｔ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．９７（ｄｔ，Ｊ＝１２．３０，６．１５Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−３．９２（ｍ，３Ｈ），３．６４−３．５３（ｍ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝４．２７Ｈｚ，６Ｈ），１．４７（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），１．２７（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）．
キラル分離条件：キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ；移動相：４０％ ｏｆ ｍｅｔｈａｎｏｌ （０．０５％ ＤＥＡ） ｉｎ ＣＯ２。
化合物７の対応する保持時間：４．６３９分間（ピーク２）。
実施例８：化合物８
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物８−ｂ］
化合物１−ｃ（７．００ｇ、２３．４６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、化合物８−ａ（１８．３０ｇ、９３．８４ｍｍｏｌ、１３．７６ｍＬ、４．００ｅｑ）、炭酸カリウム（９．７３ｇ、７０．３８ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）及びヨウ化カリウム（１．１７ｇ、７．０４ｍｍｏｌ、０．３０ｅｑ）をジメチルスルホキシド（３０．００ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で１１０℃で１６時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（７０．００ｍＬ）を加え、水（４００ｍＬ＊３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１）で精製し、化合物８−ｂを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１３．１［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１５．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１５．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，４Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）．
［ステップ２：化合物８−ｃ］
窒素雰囲気下で、化合物８−ｂ（７．６０ｇ、１８．４２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＮ−メトキシメチル−１−フェニル−Ｎ−（トリメチルシリルエチル）メチルアミン（５．２５ｇ、２２．１０ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）のジクロロメタン（４０．００ｍＬ）溶液に０℃でトリフルオロ酢酸（１．５３ｇ、１３．４５ｍｍｏｌ、０．７３ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ＝７まで中和した後、水とジクロロメタン（１：１、２００ｍＬ）で処理し、水相をジクロロメタン（２００ｍＬ＊２）で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２３．１％、酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、化合物８−ｃを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４６．６［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ），３．９０−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６５（ｍ，３Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．０３，７．０３Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．２９，６．２７Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）．
［ステップ３：化合物８−ｄ］
乾燥したフラスコに化合物８−ｃ（１．００ｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、１，２−ジクロロエタン（２．００ｍＬ）及びベンジルクロロホルメート（９３７．７７ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ、７８１．４８ｕＬ、３．００ｅｑ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３２．５％、酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、化合物８−ｄを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９０．３［Ｍ＋１］．
［ステップ４：化合物８−ｅ］
乾燥したフラスコに化合物８−ｄ（６８０．００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び１，４−ジオキサン（５．００ｍＬ）を加えた。その後、水酸化リチウム（８２．６３ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）及び水（１．００ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を１Ｎ希塩酸でｐＨ＝３まで調整し、水と酢酸エチル（１：１、５０ｍＬ）で処理した。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ＊２）で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製し、化合物８−ｅを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６２．２［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１５．１８，８．１６Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ，２Ｈ），４．０６−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．６１（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，６Ｈ）．
［ステップ５：化合物８］
化合物８−ｅ（５０ｍｇ）をキラル分離することで、化合物８を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５８４．１［Ｍ＋２３］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１５．５６，８．２８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｓ，２Ｈ），５．１７−５．１３（ｍ，２Ｈ），４．０４−３．９５（ｍ，３Ｈ），３．７６−３．５９（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）．
キラル分離条件：キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ；移動相：４０％ ｏｆ ｅｔｈａｎｏｌ （０．０５％ ＤＥＡ） ｉｎ ＣＯ２；流速：２．８ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
化合物８の対応する保持時間：４．９５６分間（ピーク２）。
実施例９：化合物９
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物９−ａ］
窒素雰囲気下で、化合物８−ｃ（５００．００ｍｇ、９４０．３６ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジクロロメタン（１０．００ｍＬ）溶液に緩やかにフェニルクロロホルメート（２９４．４７ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、２３５．５７ｕＬ、２．００ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０．６％、酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、化合物９−ａを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７６．２［Ｍ＋１］．
［ステップ２：化合物９］
フラスコに化合物９−ａ（５００．００ｍｇ、８６８．４８ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）、エタノール（３．００ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（１．００ｍＬ）を加えた。その後、水酸化リチウム（６２．４０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）及びＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）を加えた。混合物を４０℃で１６時間撹拌した。混合物を１Ｎ希塩酸でｐＨ＝２まで調整し、水／酢酸エチル（１：１、５０ｍＬ）で処理した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ＊２）で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）で精製した後、生成物をキラル分離することで、化合物９を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７０．１［Ｍ＋２３］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７５（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１６（ｍ，５Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，２Ｈ），４．１６−４．１０（ｍ，３Ｈ），３．８８−３．７１（ｍ，３Ｈ），２．４９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．１２（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），１．３３（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）．
キラル分離条件：キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ；移動相：４０％ ｏｆ ｅｔｈａｎｏｌ （０．０５％ ＤＥＡ） ｉｎ ＣＯ２；流速：２．８ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
化合物９の対応する保持時間：４．７０９分間（ピーク２）。
実施例１０：化合物１０
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物１０−ａ］
化合物８−ｃ（５．００ｇ、９．１６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のトルエン（５０．００ｍＬ）溶液に２５℃で１−クロロメチルクロロホルメート（３．９３ｇ、２７．４８ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。その後、混合物を減圧濃縮した。残留物がメタノール（５０．００ｍＬ）に溶解した。前記溶液を８０℃で１時間撹拌した。混合物をそのまま減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜８５：１５）で精製した。化合物１０−ａを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５６．３［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），４．３２−４２６（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．６５（ｍ，５Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，６Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）．
［ステップ２：化合物１０−ｂ］
化合物１０−ａ（４００．００ｍｇ、８７７．９４ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジクロロメタン（１０．００ｍＬ）溶液に０℃でイソプロピルクロロホルメート（１４０．３２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１３７．５７ｕＬ、１．５０ｅｑ）及びトリエチルアミン（１７７．６８ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、２４３．３９ｕＬ、２．００ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜８０：２０）で精製した。化合物１０−ｂを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２６．２［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．５３，１７．５７Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，２Ｈ），４．１１−３．４１（ｍ，７Ｈ），２．６６−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，３Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１２．０５Ｈｚ，６Ｈ），１．３８−１．３０（ｍ，６Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，３Ｈ），１．１５−１．０５（ｍ，１１Ｈ）。
［ステップ３：化合物１０−ｃ］
化合物１０−ｂ（１００．００ｍｇ、１９０．２２ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）のエタノール（５．００ｍＬ）及び水（５．００ｍＬ）の溶液に０℃水酸化リチウム（１３．６７ｍｇ、５７０．６７ｕｍｏｌ、３．００ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜８０：２０）で精製し、化合物１０−ｃを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９８．１［Ｍ＋１］．
［ステップ４：化合物１０］
化合物をキラル超臨界クロマトグラフィーで分離し、化合物１０を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９８．２［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．５３，１７．５７Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１２．３０Ｈｚ，２Ｈ），４．１８−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．６７−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｑｄ、Ｊ＝６．５５，１２．９９Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，３Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝１３．８０Ｈｚ，６Ｈ），１．４６−１．４３（ｍ，６Ｈ），１．１８（ｄｄ，Ｊ＝６．７８，１０．０４Ｈｚ，６Ｈ）．
キラル分離条件：キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ；移動相：４０％ ｏｆ ｍｅｔｈａｎｏｌ （０．０５％ ＤＥＡ） ｉｎ ＣＯ２；流速：２．８ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
化合物１０の対応する保持時間：４．１８８分間（ピーク２）。
実施例１１：化合物１１
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物１１−ａ］
１００ｍＬの乾燥した丸底フラスコに化合物１０−ａ（３００．００ｍｇ、６５８．４６ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）、トリエチルアミン（１９９．８９ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、２７３．８２ｕＬ、３．００ｅｑ）及びジクロロメタン（１０．００ｍＬ）を加えた。その後、ｎ−アミルクロロホルメート（２４７．９１ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑ）を加えた。混合物を１５℃で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜３：１）で精製し、化合物１１−ａを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９２．１［Ｍ＋２３］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．６３（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），４．０８−３．４４（ｍ，１０Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｂｒ．ｓ，６Ｈ），１．５７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３４−１．２５（ｍ，７Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
［ステップ２：化合物１１−ｂ］
化合物１１−ａ（２００．００ｍｇ、３５１．０３ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）のエタノール（２．００ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（７３．６５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）を加えた。混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物を飽和硫酸水素カリウム溶液でｐＨ＝２〜３まで調整した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加えた。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ＊２）で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を分取型薄層カラムクロマトフラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）で精製し、化合物１１−ｂを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６４．１［Ｍ＋２３］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１３−３．１４（ｍ，８Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６Ｈ），２．０２（ｓ，４Ｈ），１．６７−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．２７（ｍ，６Ｈ），０．９２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）．
［ステップ３：化合物１１］
化合物をキラル超臨界クロマトグラフィーで分離し、化合物１１を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３６．１［Ｍ＋２３］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．６５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．１１（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．０８−３．３７（ｍ，１０Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｂｒ．ｓ，６Ｈ），１．５６（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），０．９４−０．６７（ｍ，６Ｈ）．
キラル分離条件：キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ；移動相：４０％ ｏｆ ｅｔｈａｎｏｌ （０．０５％ ＤＥＡ） ｉｎ ＣＯ２。
化合物１１の対応する保持時間：５．２９４分間（ピーク２）。
実施例１２：化合物１２
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物１２−ａ］
化合物１０−ａ（１００．００ｍｇ、２１９．４９ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジクロロメタン（５．００ｍＬ）溶液に緩やかに（２−クロロフェニル）クロロホルメート（８３．８５ｍｇ、４３８．９７ｕｍｏｌ、６１．２０ｕＬ、２．００ｅｑ）及びトリエチルアミン（４４．４２ｍｇ、４３８．９７ｕｍｏｌ、６０．８５ｕＬ、２．００ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で４時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５２．６％、酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、化合物１２−ａを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３２．１［Ｍ＋２３］．
［ステップ２：化合物１２］
フラスコに化合物１２−ａ（１８０．００ｍｇ、２９５．００ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びエタノール（６．００ｍＬ）を加えた。その後、水酸化リチウム（２１．２０ｍｇ、８８５．００ｕｍｏｌ、３．００ｅｑ）及び水（２．００ｍＬ）を加えた。混合物を４０℃で５時間撹拌した。混合物を１Ｎ希塩酸でｐＨ＝３まで調整し、水／酢酸エチル（１：１、２０ｍＬ）で処理した。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ＊２）で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製し、化合物１２を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０４．１［Ｍ＋２３］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．５３，６．７８Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．０３，１．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），７．１６−７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，２Ｈ），４．１５−４．０３（ｍ，３Ｈ），３．７９−３．６５（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，６Ｈ），１．４０−１．３９（ｍ，６Ｈ）．
実施例１３と実施例１４：化合物１３と化合物１４
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物１３−ａ］
窒素雰囲気下で、４−クロロフェノール（４２．３３ｍｇ、３２９．２３ｕｍｏｌ、３２．３１ｕＬ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１５．００ｍＬ）溶液に、０℃でトリホスゲン（９７．７０ｍｇ、３２９．２３ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を滴下した後、緩やかにトリエチルアミン（３３．３１ｍｇ、３２９．２３ｕｍｏｌ、４５．６３ｕＬ、１．００ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応終了後、混合物をろ過し、ケーキをテトラヒドロフラン（５ｍＬ＊２）で洗浄した。ろ液に２５℃で化合物１０−ａ（１５０．００ｍｇ、３２９．２３ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びトリエチルアミン（３３．３１ｍｇ、３２９．２３ｕｍｏｌ、４５．６３ｕＬ、１．００ｅｑ）を加えた。混合物を減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝２２．７％）で精製した。化合物１３−ａを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１０．１［Ｍ＋１］．
［ステップ２：化合物１３−ｂ］
化合物１３−ａ（２５５．００ｍｇ、４１７．９２ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）のエタノール（６．００ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（２１．２０ｍｇ、８８５．００ｕｍｏｌ、３．００ｅｑ）及びＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）を加えた。混合物を４０℃で１６時間撹拌した。混合物を１Ｎ希塩酸でｐＨ＝２まで調整し、水／酢酸エチル（１：１、２０ｍＬ）で処理した。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ＊２）で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製し、化合物１３−ｂを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０４．１［Ｍ＋２３］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．５３，６．７８Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．０３，１．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），７．１６−７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，２Ｈ），４．１５−４．０２（ｍ，３Ｈ），３．７９−３．６５（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，６Ｈ），１．４０−１．３９（ｍ，６Ｈ）．
［ステップ３：化合物１３と化合物１４］
化合物１３−ｂ（３０．００ｍｇ、５１．５４ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）をキラル超臨界流体クロマトグラフィーで分離精製し、化合物１３と化合物１４を得た。
化合物１３：
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５８２．１［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６７（ｔ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．５３，４．０２Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，２Ｈ），４．０７−４．００（ｍ，３Ｈ），３．７９−３．６５（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，６Ｈ），１．３９（ｂｒ．ｓ，６Ｈ）．
キラル分離条件：キラルカラム：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ；移動相：４０％ ｏｆ ｅｔｈａｎｏｌ （０．０５％ ＤＥＡ） ｉｎ ＣＯ２；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
化合物１３の対応する保持時間：５．７１５分間（ピーク１）。
化合物１４：
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５８２．１［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６８（ｔ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．５３，４．０２Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，２Ｈ），４．０６−４．００（ｍ，３Ｈ），３．７９−３．６３（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，６Ｈ），１．３９−１．３８（ｍ，６Ｈ）．
キラル分離条件：キラルカラム：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ；移動相：４０％ ｏｆ ｅｔｈａｎｏｌ （０．０５％ ＤＥＡ） ｉｎ ＣＯ２；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
化合物１４の対応する保持時間：９．９９４分間（ピーク２）。
実施例１５：化合物１５
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物１５−ａ］
５０ｍＬの乾燥した丸底フラスコに２０℃で化合物１０−ａ（３００．００ｍｇ、６５８．４６ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ジイソプロピルエチルアミン（１７０．２０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２３０．００ｕＬ、２．００ｅｑ）及びトリクロロメタン（５．００ｍＬ）を加えた。その後、ｐ−メトキシフェニルクロロホルメート（１８４．２９ｍｇ、９８７．６９ｕｍｏｌ、１４７．４３ｕＬ、１．５０ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。水相をジクロロメタン（１０ｍＬ＊３）で抽出した。併せた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１〜２：１）で精製し、化合物１５−ａを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０６．２［Ｍ＋２３］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８１−６．７８（ｍ，４Ｈ），４．０８−３．９９（ｍ，５Ｈ），３．７５−３．５９（ｍ，７Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｂ．ｒ．ｓ．，１Ｈ），１．３５−１．３４（ｍ，６Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［ステップ２：化合物１５］
反応フラスコに化合物１５−ａ（１５０．００ｍｇ、２４７．６３ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）、水酸化リチウム（５９．３１ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑ）、エタノール（２．００ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）及び水（１．００ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で２０時間撹拌した。水酸化リチウム（５９．３１ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑ）を追加し、混合物を２０℃で３０時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、飽和硫酸水素カリウム溶液でｐＨ＝２〜３まで調整した後、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）を加えた。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を分取型薄層カラムクロマトフラフィ（酢酸エチル）で精製し、化合物１５を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７８．２［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δｐｐｍ７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８５−６．８０（ｍ，４Ｈ），４．３１−４．００（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．５０（ｍ，７Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｂ．ｒ．ｓ，６Ｈ），１．３８−１．３６（ｍ，６Ｈ）．
実施例１６と実施例１７：化合物１６と化合物１７
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物１６−ａ］
化合物１０−ａ（４００．００ｍｇ、８７７．９４ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジクロロメタン（１０．００ｍＬ）溶液に０℃で安息香酸クロリド（１８５．１２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１５２．９９ｕＬ、１．５０ｅｑ）及びトリエチルアミン（１７７．６８ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、２４３．３９ｕＬ、２．００ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜８０：２０）で精製した。化合物１６−ａを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６０．１［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．２８（ｍ，７Ｈ），７．１７−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．６８（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，２Ｈ），４．０１−３．５１（ｍ，５Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝１８．５７Ｈｚ，３Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ），１．３６−１．３０（ｍ，６Ｈ），１．２９−１．２３（ｍ，３Ｈ）。
［ステップ２：化合物１６−ｂ］
化合物１６−ａ（５００．００ｍｇ、８９３．３０ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）のエタノール（１０．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５．００ｍＬ）溶液に２０℃で水酸化リチウム（２１３．９５ｍｇ、８．９３ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ＊３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜８０：２０）で精製し、化合物１６−ｂを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３２．１［Ｍ＋１］．
［ステップ３：化合物１６と化合物１７］
化合物１８−ｂ（４００ｍｇ、７５２．３６ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）をキラル超臨界クロマトグラフィーで分離し、化合物１６と化合物１７を得た。
化合物１６：
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３２．５［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１１．９２、８．９１Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．９３（ｍ，３Ｈ），３．７７−３．６４（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝１９．３２Ｈｚ，３Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）．
キラル分離条件：キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ；移動相：４０％ ｏｆ ｅｔｈａｎｏｌ （０．０５％ ＤＥＡ） ｉｎ ＣＯ２；流速：２．８ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
化合物１６の対応する保持時間：６．６７３分間（ピーク２）。
化合物１７：
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３２．１［Ｍ＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２８Ｈｚ，２Ｈ），４．３２−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．６６（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝１９．５８Ｈｚ，３Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）．
キラル分離条件：キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ；移動相：４０％ ｏｆ ｅｔｈａｎｏｌ （０．０５％ ＤＥＡ） ｉｎ ＣＯ２；流速：２．８ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
化合物１７の対応する保持時間：４．９９２分間（ピーク１）。
実施例１８：化合物１８
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物１８−ａ］
化合物１０−ａ（４００．００ｍｇ、８７７．９４ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジクロロメタン（５．００ｍＬ）溶液に塩化メタンスルホニル（２０１．１４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１３５．９１ｕＬ、２．００ｅｑ）及びトリエチルアミン（１７７．６８ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、２４３．４０ｕＬ、２．００ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４６．１％、酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、化合物１８−ａを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３４．１［Ｍ＋１］．
［ステップ２：化合物１８］
丸底フラスコに化合物１８−ａ（１１０．００ｍｇ、２０６．１１ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びジオキサン（１．００ｍＬ）を加えた。その後、水酸化リチウム（１４．８１ｍｇ、６１８．３３ｕｍｏｌ、３．００ｅｑ）及び水（１．００ｍＬ）を加えた。混合物を４０℃で１６時間撹拌した。混合物を１Ｎ希塩酸でｐＨ＝３まで調整し、水／酢酸エチル（１：１、５０ｍＬ）を加えた。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ＊２）で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製した。得られた生成物をキラル分離することで、化合物１８を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２８．１［Ｍ＋２３］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δｐｐｍ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），４．６２−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，６Ｈ）．
キラル分離条件：キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ−３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ；移動相：４０％ ｏｆ ｅｔｈａｎｏｌ （０．０５％ ＤＥＡ） ｉｎ ＣＯ２。
化合物１８の対応する保持時間：５．８５３分間（ピーク２）。
実施例１９：化合物１９
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物１９−ａ］
スルフリルジアミド（４２１．９０ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ、２６２．０５ｕＬ、５．００ｅｑ）のジオキサン（１０．００ｍＬ）溶液に２５℃で化合物１０−ａ（４００．０３ｍｇ、８７８．００ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加えた。混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜８０：２０）で精製し、化合物１９−ａを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．４８−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，２Ｈ），３．８４−３．５６（ｍ，９Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝４．０２Ｈｚ，６Ｈ），１．３７−１．３４（ｍ，３Ｈ）．
［ステップ２：化合物１９−ｂ］
化合物１９−ａ（６５０．００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のエタノール（１０．００ｍＬ）及び水（５ｍＬ）溶液に２０℃で水酸化リチウム（２９１．１５ｍｇ、１２．１６ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ＊３）で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜８０：２０）で精製し、化合物１９−ｂを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０７．１［Ｍ＋１］．
［ステップ３：化合物１９］
化合物１９−ｂ（４００．００ｍｇ、７８９．５１ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）をキラル分離することで、化合物１９を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０７．１［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．４８−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，２Ｈ），３．９１−３．４７（ｍ，９Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝４．０２Ｈｚ，６Ｈ），１．３８−１．３２（ｍ，３Ｈ）．
キラル分離条件：キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ；移動相：４０％ ｏｆ ｅｔｈａｎｏｌ （０．０５％ ＤＥＡ） ｉｎ ＣＯ２；流速：２．８ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
化合物１９の対応する保持時間：４．２２７分間（ピーク２）。
実施例２０：化合物２０
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物２０−ａ］
化合物１０−ａ（４００．００ｍｇ、８７７．９４ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）のトルエン（１０．００ｍＬ）溶液に２５℃でトリエチルアミン（１７７．６８ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、２４３．３９ｕＬ、２．００ｅｑ）及びカルボニルジイミダゾール（２１３．５４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。その後、テトラヒドロピロール（９３．６６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１１０．１９ｕＬ、１．５０ｅｑ）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜７５：２５）で精製し、化合物２０−ａを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５３．３［Ｍ＋１］
［ステップ２：化合物２０−ｂ］
化合物２０−ａ（４５０．００ｍｇ、８１４．１６ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）のエタノール（５．００ｍＬ）及び水（５ｍＬ）溶液に２０℃で水酸化リチウム（１９４．９９ｍｇ、８．１４ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑ）を加えた。混合物を４５℃で１６時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ＊３）で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜７５：２５）で精製し、化合物２０−ｂを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２５．１［Ｍ＋１］．
［ステップ３：化合物２０］
化合物２０−ｂ（１００．００ｍｇ、３１９．５８ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）をキラル分離することで、化合物２０−ｃ（７０．０ｍｇ、収率：１７．５０％）と化合物２０を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），４．０３−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．７５−３．６３（ｍ，３Ｈ），３．３９（ｂｒ．ｄｄ，Ｊ＝５．５２，１０．７８Ｈｚ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），１．８５（ｂｒ．ｄｄ，Ｊ＝５．９０，１３．６８Ｈｚ，４Ｈ），１．４３（ｂｒ．ｓ，６Ｈ）．
キラル分離条件：キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ−３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ；移動相：４０％ ｏｆ ｅｔｈａｎｏｌ （０．０５％ ＤＥＡ） ｉｎ ＣＯ２；流速：２．８ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
化合物２０の対応する保持時間：３．３６２分間（ピーク２）。
実施例２１：化合物２１
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物２１−ａ］
乾燥した丸底フラスコに化合物１０−ａ（５００．００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ジクロロメタン（５．００ｍＬ）、アセチルクロライド（８６．１５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、７８．３２ｕＬ、１．００ｅｑ）及びトリエチルアミン（２２２．１０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、３０４．２４ｕＬ、２．００ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、化合物２１−ａを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９８．１［Ｍ＋１］．
［ステップ２：化合物２１］
丸底フラスコに化合物２１−ａ（１３０．００ｍｇ、２６１．２３ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びジオキサン（１．００ｍＬ）を加えた。その後、水酸化リチウム（１８．７７ｍｇ、７８３．６８ｕｍｏｌ、３．００ｅｑ）及び水（１．００ｍＬ）を加えた。混合物を４０℃で１６時間撹拌した。混合物を１Ｎ希塩酸でｐＨ＝３まで調整し、水／酢酸エチル（１：１、２０ｍＬ）を加えた。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ＊２）で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１１．３％、ジクロロメタン／メタノール）で精製した。得られた生成物をキラル分離することで、化合物２１を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７０．１［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．７７（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，９Ｈ），１．４０−１．３８（ｍ，６Ｈ）．
キラル分離条件：キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ−３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ；移動相：４０％ ｏｆ ｅｔｈａｎｏｌ （０．０５％ ＤＥＡ） ｉｎ ＣＯ２；流速：２．８ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
化合物２１の対応する保持時間：３．４３０分間（ピーク２）。
実施例２２と実施例２３：化合物２２と化合物２３
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物２２−ａ］
化合物８−ｃ（５００．００ｍｇ、９１６．２０ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）のエタノール（５．００ｍＬ）溶液に０℃で水素化ホウ素ナトリウム（３４．６６ｍｇ、９１６．２０ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物に酢酸エチル／水（１：１、５０ｍＬ）を加えた。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ＊２）で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、化合物２２−ａを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４８．１［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δｐｐｍ７．３４（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝４．２７Ｈｚ，６Ｈ），７．２４（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，３Ｈ），４．３０−４．２３（ｍ，３Ｈ），３．３２−３．１８（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ），２．７１−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．３３（ｍ，３Ｈ），２．０４（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）， １．３３（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）．
［ステップ２：化合物２２−ｂ］
トリエチルヒドロシリル（６３６．８６ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ、８７２．４１ｕＬ、５．００ｅｑ）を化合物２２−ａ（６００．００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジクロロメタン（５．００ｍＬ）溶液に加えた後、トリフルオロ酢酸（６２４．４８ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ、４０５．５１ｕＬ、５．００ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物に飽和炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２２−ｂを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３２．１［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．２９−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，２Ｈ），３．６３−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６８（ｍ，３Ｈ），２．５８−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ），１．６０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ），１．３０−１．２７（ｍ，３Ｈ）．
［ステップ３：化合物２２−ｃ］
乾燥した丸底フラスコに化合物２２−ｂ（１８５．００ｍｇ、３４７．９１ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ジクロロメタン（５．００ｍＬ）及びクロロメチルホルメート（１６４．３９ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１３４．７５ｕＬ、５．００ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３４．６％、酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、化合物２２−ｃを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２２．１［Ｍ＋２３］．
［ステップ４：化合物２２と化合物２３］
乾燥した丸底フラスコに化合物２２−ｃ（８９．００ｍｇ、１７８．１２ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びエタノール（５．００ｍＬ）を加えた。その後、水酸化リチウム（１２．８０ｍｇ、５３４．３６ｕｍｏｌ、３．００ｅｑ）及び水（１．００ｍＬ）を加えた。混合物を４０℃で１６時間撹拌した。混合物を１Ｎ希塩酸でｐＨ＝３まで調整した後、水／酢酸エチル（１：１、３０ｍＬ）を加えた。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ＊２）で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた化合物をキラル分離することで、化合物２２と化合物２３を得た。
化合物２２：
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７２．１［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δｐｐｍ７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．２８，１０．５４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝１０．１６Ｈｚ，１Ｈ），２．９４−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１３．０５Ｈｚ，１Ｈ），２．４５−２．４３（ｍ，５Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）．
化合物２３：
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９４．１［Ｍ＋２３］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．０９−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ，２Ｈ），３．７９−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１４．０５Ｈｚ，１Ｈ），２．３９−２．３２（ｍ，５Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ）．
キラル分離条件：キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ−３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ；移動相：４０％ ｏｆ ｍｅｔｈａｎｏｌ （０．０５％ ＤＥＡ） ｉｎ ＣＯ２。
化合物２２の対応する保持時間：４．０９２分間（ピーク１）と化合物２３の対応する保持時間：４．５９４分間（ピーク２）
実施例２４：化合物２４
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物２４−ｂ］
化合物２４−ａ（１５．００ｇ、１２２．８３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の塩酸／メタノール（４Ｎ、１００．００ｍＬ）溶液に２０℃で化合物１−ａ（２０．４２ｇ、１２２．８３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物をろ過し、ケーキが酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、水（１０００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ＊３）で抽出した。併せた有機相を水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、化合物２４−ｂを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７０．９［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），２．６０−２．５３（ｓ，３Ｈ）．
［ステップ２：化合物２４−ｃ］
化合物２４−ｂ（５．００ｇ、１８．４９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のアセトニトリル（３０．００ｍＬ）溶液に２０℃で化合物のブロモイソプロピオン酸ｔ−ブチル（１２．３８ｇ、５５．４７ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）及び炭酸カリウム（７．６７ｇ、５５．４７ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）で精製し、化合物２４−ｃを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１３．０［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．９６（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１５．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１５．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｔｄ，Ｊ＝１．２２、７．８４Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
［ステップ３：化合物２４−ｄ］
化合物２４−ｃ（５．３０ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジクロロメタン（２５．００ｍＬ）溶液に０℃でＮ−（メトキシメチル）−１−フェニル−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）メチルアミン（６．１０ｇ、２５．７０ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）及びＴＦＡ（２．２０ｇ、１９．２８ｍｍｏｌ、１．４３ｍＬ、１．５０ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物をそのまま減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜６０：４０）で精製し、化合物２４−ｄを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４６．１［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．０８（ｍ，３Ｈ），６．９４−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．７１−６．６６（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．６２（ｍ，３Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ），２．８９−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．４３（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
［ステップ４：化合物２４−ｅ］
化合物２４−ｄ（４．００ｇ、７．３３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジクロロメタン（３０．００ｍＬ）溶液に２０℃でフェニルクロロホルメート（３．４４ｇ、２１．９９ｍｍｏｌ、２．７５ｍＬ、３．００ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜６０：４０）で精製し、化合物２４−ｅを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９８．０［Ｍ＋２３］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．０２，８．５４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１２（ｍ，６Ｈ），６．９６−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．１４，８．１６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．０４（ｍ，３Ｈ），３．９７−３．６７（ｍ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，６Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
［ステップ５：化合物２４−ｆ］
化合物２４−ｅ（３．００ｇ、５．２１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジクロロメタン（２０．００ｍＬ）溶液に２０℃でトリフルオロ酢酸（１１．８８ｇ、１０４．２２ｍｍｏｌ、７．７２ｍＬ、２０．００ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９０：１０）で精製し、化合物２４−ｆを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２０．０［Ｍ＋１］．
［ステップ６：化合物２４］
化合物２４−ｆ（１．００ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をキラル分離することで、化合物２４を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７０（ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．０５（ｍ，６Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝５．９０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−３．９２（ｍ，３Ｈ），３．８８−３．５８（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．５５−１．４０（ｍ，６Ｈ）．
キラル分離条件：キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ；移動相：４０％ ｏｆ ｅｔｈａｎｏｌ （０．０５％ ＤＥＡ） ｉｎ ＣＯ２；流速：２．８ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
化合物２４の対応する保持時間：６．６９８分間（ピーク２）
実施例２５、２６：化合物２５、２６
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物２５−ａ］
化合物１−ａ（３０．００ｇ、１８０．４６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジクロロメタン（２００．００ｍＬ）溶液に２０℃でトリメチルクロロシラン（２３．５３ｇ、２１６．５５ｍｍｏｌ、２７．３６ｍＬ、１．２０ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。その後、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３８．５４ｇ、２１６．５５ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００／１〜１００／３０）で精製し、化合物２５−ａを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８８−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）．
［ステップ２：化合物２５−ｂ］
化合物２５−ａ（３０．００ｇ、１２２．３８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のトルエン（２５０．００ｍＬ）溶液に２０℃でトリフェニルホスフィン（３２．１０ｇ、１２２．３８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加えた。混合物を８０℃で１７時間撹拌した。混合物をろ過し、ケーキを酢酸エチル（２５０ｍＬ＊３）で洗浄し、有機相を合わせ、濃縮し、化合物２５−ｂを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８９−７．７０（ｍ，１５Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）．
［ステップ３：化合物２５−ｃ］
化合物１−ｂ（４０．００ｇ、２６６．３５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジメチルスルホキシド（４００．００ｍＬ）溶液に２０℃で炭酸カリウム（１１０．４４ｇ、７９９．０５ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）、２−ブロモイソ酪酸エチル（２０７．８１ｇ、１．０７ｍｏｌ、１５６．２５ｍＬ、４．００ｅｑ）及びヨウ化カリウム（４４．２１ｇ、２６６．３５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加えた。混合物を１３０℃で４時間撹拌した。混合物に水（１Ｌ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ＊６）で抽出した。併せた有機相を水（１Ｌ）と飽和食塩水（１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜１００：５０）で精製し、化合物２５−ｃを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．８５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，２Ｈ），４．３１−４．２３（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）．
［ステップ４：化合物２５−ｅ］
化合物２５−ｄ（５８．３６ｇ、１７０．２５ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（５０．００ｍＬ）溶液に０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９．１０ｇ、１７０．２５ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。その後、化合物２５−ｃ（３０．００ｇ、１１３．５０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で１７時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜１００／２０）で精製し、化合物２５−ｅを得た。
［ステップ５：化合物２５−ｆ］
化合物２５−ｅ（１５ｇ、５１．３０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２００．００ｍＬ）溶液に２０℃で１０−カンファースルホン酸（１７．８８ｇ、７６．９５ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で１７時間撹拌した。混合物に飽和炭酸ナトリウム（５００ｍＬ、４Ｎ）溶液を加え、酢酸エチル（５００ｍＬ＊２）で抽出した。併せた有機相を飽和食塩水（５００ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、化合物２５−ｆを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．８０−９．６９（ｍ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），２．１２−２．１０（ｍ，６Ｈ），１．４０−１．３８（ｍ，６Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２８−１．２７（ｍ，１Ｈ）．
［ステップ６：化合物２５−ｇ］
窒素雰囲気下で、化合物２５−ｂ（５．００ｇ、９．８５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（５０．００ｍＬ）溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１１ｇ、９．８５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。その後、化合物２５−ｆ（２．７４ｇ、９．８５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加えた。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００／１〜１００／３０）で精製し、化合物２５−ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）．
［ステップ７：化合物２５−ｈ］
化合物２５−ｇ（１．００ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジクロロメタン（６０．００ｍＬ）溶液に２０℃でＮ−（メトキシメチル）−１−フェニル−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（３．３３ｇ、１４．０４ｍｍｏｌ、６．００ｅｑ）及びトリフルオロ酢酸（１．６０ｇ、１４．０４ｍｍｏｌ、１．０４ｍＬ、６．００ｅｑ）を加えた。混合物を４０℃で１７時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜１００／３０）で精製し、化合物２５−ｈを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２０（ｍ，９Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．３６（ｍ，６Ｈ），３．０７−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０３（ｍ，６Ｈ），１．３６−１．２２（ｍ，９Ｈ）．
［ステップ８：化合物２５−ｉ］
化合物２５−ｈ（４３０．００ｍｇ、７６８．１９ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジクロロメタン（２０．００ｍＬ）溶液に２０℃でフェニルクロロホルメート（３７５．００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、３００．００ｕＬ、３．１２ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で１７時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜１００／５０）で精製し、化合物２５−ｉを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．０８（ｍ，５Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９３−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．４８−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５７−２．４９（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．１３（ｍ，６Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
［ステップ９：化合物２５−ｊ］
化合物２５−ｉ（１００．００ｍｇ、１６９．５７ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）のエタノール（８．００ｍＬ）溶液に２０℃で水（８．００ｍＬ）及び水酸化リチウム（８１．２２ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ、２０．００ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で１７時間撹拌した。混合物に希塩酸（１Ｎ、１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ＊３）で抽出した。併せた有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製し、化合物２５−ｊを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５８４．１［Ｍ＋２３］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δｐｐｍ７．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），４．１３−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．４９（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７１−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）．
［ステップ１０：化合物２５と化合物２６］
化合物２５−ｊ（２５．００ｍｇ、４４．５１ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）をキラル分離することで、化合物２５と化合物２６を得た。
化合物２５：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，２Ｈ），４．０２−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．０８−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ，６Ｈ）．
化合物２６：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝５．７８Ｈｚ，２Ｈ），４．０５−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．０７−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝３．５２Ｈｚ，６Ｈ）．
キラル分離条件：キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ；移動相：４０％ ｏｆ ｍｅｔｈａｎｏｌ （０．０５％ ＤＥＡ） ｉｎ ＣＯ２；流速：２．８ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
化合物２５の対応する保持時間：２．０１８分間（ピーク１）と化合物２６の対応する保持時間：２．４１０分間（ピーク２）．
実施例２７：化合物２７
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物２７−ａ］
化合物２５−ｈ（６．５０ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のトルエン（６０．００ｍＬ）溶液に２５℃で１−クロロギ酸メチル（３．３２ｇ、２３．２２ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下で１００℃で８時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物にメタノール（５０．００ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、化合物２７−ａを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９６−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝３．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．６，７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５２−２．４９（ｍ，３Ｈ），２．１４−２．０９（ｍ，６Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
［ステップ２：化合物２７−ｂ］
５０ｍＬの反応フラスコに化合物２７−ａ（２５０．００ｍｇ、５３２．３２ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ジイソプロピルエチルアミン（１３７．５９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１８５．９３ｕＬ、２．００ｅｑ）及びジクロロメタン（５．００ｍＬ）溶液を加えた。その後、（４−クロロフェニル）クロロメチルホルメート（１５２．５２ｍｇ、７９８．４８ｕｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）を加えた。水相をジクロロメタン（３＊１０ｍＬ）で抽出し、併せた有機相を飽和硫酸水素カリウム水溶液（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１〜５：１）で精製し、化合物２７−ｂを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．２、４．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８２−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．３８−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．５９-２．４６（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
［ステップ３：化合物２７−ｃ］
化合物２７−ｂ（２６０．００ｍｇ、４１６．５４ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）のエタノール（２．００ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）及び水（１．００ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（２９．９３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で６０時間撹拌した。混合物を飽和硫酸水素カリウム水溶液でｐＨ＝２〜３まで調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。併せた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）で精製し、化合物２７−ｃを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１８．０［Ｍ＋２３］．
［ステップ４：化合物２７］
化合物２７−ｃ（１００．００ｍｇ）をキラル分離することで、化合物２７を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１８．０［Ｍ＋２３］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δｐｐｍ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），４．０１−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．６８（ｍ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ）．
キラル分離条件：キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ；移動相：４０％ ｏｆ ｅｔｈａｎｏｌ （０．０５％ ＤＥＡ） ｉｎ ＣＯ２；流速：４ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
化合物２７の対応する保持時間：１．１４８分間（ピーク１）
実施例２８：化合物２８
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物２８−ａ］
５０ｍＬの反応フラスコに化合物２７−ａ（２５０．００ｍｇ、５３２．３２ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ジイソプロピルエチルアミン（１３７．５９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１８５．９３ｕＬ、２．００ｅｑ）及びジクロロメタン（５．００ｍＬ）溶液を加えた。その後、（４−フルオロフェニル）クロロメチルホルメート（１３９．３８ｍｇ、７９８．４８ｕｍｏｌ、１０４．８０ｕＬ、１．５０ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）を加えた。水相をジクロロメタン（３＊１０ｍＬ）で抽出し、併せた有機相を飽和硫酸水素カリウム水溶液（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜５：１）で精製し、化合物２８−ａを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０３−６．９６（ｍ，４Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８３−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６１-２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
［ステップ２：化合物２８−ｂ］
化合物２８−ａ（２６０．００ｍｇ、４１６．５４ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）のエタノール（２．００ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）及び水（１．００ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（３０．７４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で６０時間撹拌した。混合物を飽和硫酸水素カリウム水溶液でｐＨ＝２〜３まで調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。併せた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）で精製し、化合物２８−ｂを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０２．１［Ｍ＋２３］．
［ステップ３：化合物２８］
化合物２８−ｂ（１００．００ｍｇ）をキラル分離することで、化合物２８を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０２．１［Ｍ＋２３］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δｐｐｍ７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），４．０２−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．６７（ｍ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ）．
キラル分離条件：キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ；移動相：４０％ ｏｆ ｍｅｔｈａｎｏｌ （０．０５％ ＤＥＡ） ｉｎ ＣＯ２；流速：４ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
化合物２８の対応する保持時間：１．８６７分間（ピーク１）
実施例２９と実施例３０：化合物２９と化合物３０
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物２９−ａ］
５０ｍＬの反応フラスコに化合物２７−ａ（２５０．００ｍｇ、５３２．３２ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ジイソプロピルエチルアミン（１３７．６０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）及びトリクロロメタン（５．００ｍＬ）溶液を加えた。その後、（４−ブロモフェニル）クロロメチルホルメート（１８８．０２ｍｇ、７９８．５０ｕｍｏｌ、１１３．９５ｕＬ、１．５０ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で１８時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）を加えた。水相をジクロロメタン（２＊１０ｍＬ）で抽出し、併せた有機相を飽和硫酸水素カリウム水溶液（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）で精製し、化合物２９−ａを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８２−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．３７−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
［ステップ２：化合物２９−ｂ］
化合物２９−ａ（２７０．００ｍｇ、４０３．８０ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）のエタノール（２．００ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）及び水（１．００ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（２９．０１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で６０時間撹拌した。混合物を飽和硫酸水素カリウム水溶液でｐＨ＝２〜３まで調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。併せた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：３）で精製し、化合物２９−ｂを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６６４．０［Ｍ＋２３］．
［ステップ３：化合物２９と化合物３０］
化合物２９−ｂ（１００．００ｍｇ）をキラル分離することで、化合物２９と化合物３０を得た。
化合物２９：
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６６４．０［Ｍ＋２３］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δｐｐｍ７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），３．９８-３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．６６（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ）．
化合物３０：
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６６４．０［Ｍ＋２３］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δｐｐｍ７．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），４．０２−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．７９（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）．
キラル分離条件：キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ；移動相：４０％ ｏｆ ｅｔｈａｎｏｌ （０．０５％ ＤＥＡ） ｉｎ ＣＯ２；流速：４ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
化合物２９の対応する保持時間：１．３７６分間（ピーク１）と化合物３０の対応する保持時間：２．４６２分間（ピーク２）．
実施例３１と実施例３２：化合物３１と化合物３２
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物３１−ａ］
乾燥した丸底フラスコに化合物２２−ｂ（８５０．００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びジクロロメタン（１０．００ｍＬ）を加えた。その後、（４−クロロフェニル）クロロホルメート（６１０．６６ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、４４５．７４ｕＬ、２．００ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０．６％、酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、化合物３１−ａを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９６．１［Ｍ＋１］．
［ステップ２：化合物３１と化合物３２］
化合物３１−ａ（２００．００ｍｇ、３３５．４７ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）及びエタノール（２．００ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（８．０３ｍｇ、３３５．４７ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び水（１．００ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を１Ｎ希塩酸でｐＨ＝２まで調整した後、水／酢酸エチル（１：１、５０ｍＬ）を加えた。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ＊２）で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０．７％、酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、得られた化合物をキラル分離することで、化合物３１と化合物３２を得た。
化合物３１：
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９０．１［Ｍ＋２３］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．２４−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９９−６．９４（ｍ，４Ｈ），６．８３（ｓ，２Ｈ），３．９４−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ）．
化合物３２：
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９０．１［Ｍ＋２３］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９９−６．９４（ｍ，４Ｈ），６．８３（ｓ，２Ｈ），３．９４−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ）．
キラル分離条件：キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ；移動相：４０％ ｏｆ ｅｔｈａｎｏｌ （０．０５％ ＤＥＡ） ｉｎ ＣＯ２；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
化合物３１の対応する保持時間：２．６４４分間（ピーク１）と化合物３２の対応する保持時間：３．０２６分間（ピーク２）．
実施例３３と実施例３４：化合物３３と化合物３４
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物３３−ａ］
窒素雰囲気下で、化合物２−ｂ（７．５０ｇ、１３．７４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジクロロメタン（６０．００ｍＬ）溶液に（４−クロロフェニル）クロロホルメート（５．２５ｇ、２７．４８ｍｍｏｌ、３．８３ｍＬ、２．００ｅｑ）を緩やかに加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４１．５％、酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、化合物３３−ａを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６８（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０３（ｍ，５Ｈ），６．８７−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−３．９６（ｍ，３Ｈ），３．８２−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）
［ステップ２：化合物３３と化合物３４］
フラスコに化合物３３−ａ（７．３０ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジクロロメタン（６０．００ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２３．１０ｇ、２０２．６０ｍｍｏｌ、１５．００ｍＬ、１６．９４ｅｑ）を緩やかに加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０．６％、酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、得られた製品をキラル分離することで、化合物３３（収率：３．６５％）と化合物３４を得た。
化合物３３：
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７６．０［Ｍ＋２３］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７８−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１２（ｍ，５Ｈ），６．９３−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−３．９７（ｍ，３Ｈ），３．８１−３．７７（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．５６−１．５３（ｍ，６Ｈ）
化合物３４：
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７６．０［Ｍ＋２３］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．０３（ｍ，５Ｈ），６．８３（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．７５−６．７２（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．９１（ｍ，３Ｈ），３．７３−３．６９（ｍ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．４７−１．４５（ｍ，６Ｈ）
キラル分離条件：キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ；移動相：４０％ ｏｆ ｅｔｈａｎｏｌ （０．０５％ ＤＥＡ） ｉｎ ＣＯ２。
化合物３３の対応する保持時間：５．０３９分間（ピーク１）と化合物３４の対応する保持時間：６．９８６分間（ピーク２）．
実施例３５：化合物３５
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物３５−ｂ］
窒素雰囲気下で、化合物１０−ａ（１５０．００ｍｇ、３２９．２３ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ジイソプロピルエチルアミン（８５．１０ｍｇ、６５８．４６ｕｍｏｌ、１１５．００ｕＬ、２．００ｅｑ）及び化合物３５−ａ（６８．９６ｍｇ、３９５．０７ｕｍｏｌ、５１．８５ｕＬ、１．２０ｅｑ）を２０℃で１２時間撹拌した。反応液を濃縮し粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製し、化合物３５−ｂを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７７−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．８７（ｍ，２Ｈ），４．３２−４．１７（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．０９（ｍ，３Ｈ），３．８４−３．７７（ｍ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｔ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，６Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ），１．３８−１．３４（ｍ，３Ｈ）．
［ステップ２：化合物３５−ｃ］
化合物３５−ｂ（１８０．００ｍｇ、３０３．１８ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び水酸化リチウム（１２７．２２ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑ）をエタノール（９．００ｍＬ）及び水（３．００ｍＬ）溶液に２５℃で１２時間撹拌した。混合物を１Ｎ希塩酸でｐＨ＝３まで調整し、水と酢酸エチル（１：１、５０ｍＬ）で処理した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出した。併せた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ＊１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製し、化合物３５−ｃを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δｐｐｍ７．６７−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０２（ｍ，５Ｈ），６．８７−６．８６（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．５１（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．０６−２．０５（ｍ，６Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，６Ｈ）．
［ステップ３：化合物３５］
化合物３５−ｃ（１２０ｍｇ）をキラル分離することで、化合物３５を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５８８．１［Ｍ＋２３］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６８（ｔ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．０２，８．５３Ｈｚ，２Ｈ），７．０３−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９９−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，２Ｈ），４．０８−４．０１（ｍ，３Ｈ），３．７０−３．６５（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，６Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ）．
キラル分離条件：キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ；移動相：４０％ ｏｆ ｍｅｔｈａｎｏｌ （０．０５％ ＤＥＡ） ｉｎ ＣＯ２；流速：２．８ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
化合物３５の対応する保持時間：２．４２９分間（ピーク２）。
実施例３６：化合物３６
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物３６−ｂ］
窒素雰囲気下で、化合物１０−ａ（１５０．００ｍｇ、３２９．２３ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）、トリエチルアミン（６６．６３ｍｇ、６５８．４６ｕｍｏｌ、９１．２７ｕＬ、２．００ｅｑ）、オキシ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスホネート（１８７．７７ｍｇ、４９３．８５ｕｍｏｌ、１．５０ｅｑ）及び３６−ａ（８４．２５ｍｇ、４９３．８５ｕｍｏｌ、１．５０ｅｑ）をジクロロメタン（１０．００ｍＬ）溶液に２０℃で１２時間撹拌した。反応液を濃縮し粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製し、化合物３６−ｂを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．０９（ｍ，６Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９７−３．８９（ｍ，３Ｈ），３．６０−３．５８（ｍ，５Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ），１．３４−１．３１（ｍ，６Ｈ），１．２９−１．２５（ｍ，３Ｈ）．
［ステップ２：化合物３６−ｃ］
化合物３６−ｂ（１２０．００ｍｇ、１９７．３１ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び水酸化リチウム（８２．７９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑ）をエタノール（９．００ｍＬ）及び水（３．００ｍＬ）溶液に２５℃で１２時間撹拌した。混合物を１Ｎ希塩酸でｐＨ＝３まで調整し、水と酢酸エチル（１：１、５０ｍＬ）で処理した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出した。併せた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ＊１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製し、化合物３６−ｃを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δｐｐｍ７．７８−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），４．０９−３．９１（ｍ，３Ｈ），３．７７−３．５０（ｍ，５Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ）．
［ステップ３：化合物３６］
化合物３６−ｃ（８０ｍｇ）を高速液体クロマトグラフィーで分離し、化合物３６を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０２．１［Ｍ＋２３］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．０９（ｍ，４Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，２Ｈ），４．０３−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．５９−３．５６（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，６Ｈ），１．３９−１．３５（ｍ，６Ｈ）．
実施例３７：化合物３７
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物３７−ｂ］
窒素雰囲気下で、化合物１０−ａ（４００．００ｍｇ、８７７．９４ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）、トリホスゲン（２０８．４２ｍｇ、７０２．３５ｕｍｏｌ、０．８０ｅｑ）、ジイソプロピルエチルアミン（２２６．９３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、３０６．６６ｕＬ、２．００ｅｑ）及び３７−ａ（１３４．４０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２０．００ｍＬ）溶液に２５℃で１２時間撹拌した。反応液を濃縮し粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製し、化合物３７−ｂを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６５−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１７−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２２−４．０５（ｍ，５Ｈ），３．９３−３．５８（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ），１．３３−１．２５（ｍ，８Ｈ）．
［ステップ２：化合物３７−ｃ］
化合物３７−ｂ（２００．００ｍｇ、３２８．３２ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び水酸化リチウム（１３．７８ｍｇ、３２８．３２ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）をエタノール（６．００ｍＬ）及び水（３．００ｍＬ）溶液に２５℃で１２時間撹拌した。混合物を１Ｎ希塩酸でｐＨ＝３まで調整し、水と酢酸エチル（１：１、５０ｍＬ）で処理した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出した。併せた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ＊１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製し、化合物３７−ｃを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈｚ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．４９−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，６Ｈ）．
［ステップ３：化合物３７］
化合物３７−ｃ（１１０ｍｇ）を高速液体クロマトグラフィーで分離し、化合物３７を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０３．０［Ｍ＋２３］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），４．４７−４．４３（ｍ，３Ｈ），３．９８−３．９０（ｍ，３Ｈ），２．４８（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例３８：化合物３８
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物３８−ａ］
窒素雰囲気下で、化合物３８−ａ（１．００ｇ、７．７８ｍｍｏｌ、８１９．６７ｕＬ、１．００ｅｑ）、トリホスゲン（１．８５ｇ、６．２２ｍｍｏｌ、０．８０ｅｑ）及びトリエチルアミン（７８７．２６ｍｇ、７．７８ｍｍｏｌ、１．０８ｍＬ、１．００ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２０．００ｍＬ）溶液に０℃で１５分間撹拌した後、２０℃まで昇温し１時間撹拌した。反応液をろ過濃縮し、得られた粗生成物をテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）に溶解させ、１０−ａ（１．００ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びジイソプロピルエチルアミン（４２４．５５ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、５７３．７２ｕＬ、１．５０ｅｑ）を加えた。２０℃で１時間撹拌した。反応液を濃縮し粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製し、化合物３８−ｂを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１０．２［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７８（ｄｄ，Ｊ＝３．５２，８．５４Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ，２Ｈ），４．５５−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，２Ｈ），３．９７−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．４３（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，６Ｈ），１．２８（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）
［ステップ２：化合物３８−ｃ］
化合物３８−ｂ（１．００ｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び水酸化リチウム（１１７．８３ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）をエタノール（２０．００ｍＬ）及び水（５．００ｍＬ）の溶液に２０℃で１６時間撹拌した。混合物を１Ｎ希塩酸でｐＨ＝４まで調整し、水と酢酸エチル（１：１、５０ｍＬ）で処理した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物３８−ｃを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５８２．２［Ｍ＋１］．
［ステップ３：化合物３８］
化合物３８−ｃ（２００ｍｇ）をキラル分離することで、化合物３８を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０４．０［Ｍ＋２３］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７４（ｔ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．０９−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，２Ｈ），４．１９−４．０２（ｍ，３Ｈ），３．９０−３．６４（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，６Ｈ），１．４６（ｂｒ．ｓ，６Ｈ）．
キラル分離条件：キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ；移動相：４０％ ｏｆ ｍｅｔｈａｎｏｌ （０．０５％ ＤＥＡ） ｉｎ ＣＯ２；流速：４．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
化合物３８の対応する保持時間：１．６６７分間（ピーク２）。
実施例３９：化合物３９
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物３９−ｂ］
窒素雰囲気下で、化合物３９−ａ（１．００ｇ、９．２５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、トリホスゲン（２．２０ｇ、７．４０ｍｍｏｌ、０．８０ｅｑ）及びトリエチルアミン（１．１２ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ、１．５４ｍＬ、１．２０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２０．００ｍＬ）溶液に０℃で１５分間撹拌した後、２０℃まで昇温し１時間撹拌した。反応液をろ過濃縮し、得られた粗生成物をテトラヒドロフラン（２０．００ｍＬ）に溶解させ、１０−ａ（１．００ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びジイソプロピルエチルアミン（４２４．５５ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、５７３．７２ｕＬ、１．５０ｅｑ）を加えた。２０℃で１時間撹拌した。反応液を濃縮し粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製し、化合物３９−ｂを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１２．１［Ｍ＋２３］．
［ステップ２：化合物３９−ｃ］
化合物３９−ｂ（２００．００ｍｇ、３３９．１３ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び水酸化リチウム（８１．２２ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑ）をエタノール（２０．００ｍＬ）及び水（５．００ｍＬ）の溶液に２０℃で１６時間撹拌した。混合物を１Ｎ希塩酸でｐＨ＝４まで調整し、水と酢酸エチル（１：１、５０ｍＬ）で処理した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物３９−ｃを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６２．２［Ｍ＋１］．
［ステップ３：化合物３９］
化合物３９−ｃ（２００ｍｇ）をキラル分離することで、化合物３９を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６２．２［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７７（ｔ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝６．５４Ｈｚ，２Ｈ），４．２１−４．０５（ｍ，３Ｈ），３．９２−３．６５（ｍ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，６Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ）
キラル分離条件：キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ；移動相：４０％ ｏｆ ｍｅｔｈａｎｏｌ （０．０５％ ＤＥＡ） ｉｎ ＣＯ２；流速：２．８ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
化合物３９の対応する保持時間：３．６９７分間（ピーク２）。
実施例４０：化合物４０
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物４０−ａ］
窒素雰囲気下で、化合物４０−ａ（１．００ｇ、７．３４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、トリホスゲン（１．７４ｇ、５．８７ｍｍｏｌ、０．８０ｅｑ）及びトリエチルアミン（８９１．２８ｍｇ、８．８１ｍｍｏｌ、１．２２ｍＬ、１．２０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２０．００ｍＬ）溶液に０℃で１５分間撹拌した後、２０℃まで昇温し１時間撹拌した。反応液をろ過濃縮し、得られた粗生成物をテトラヒドロフラン（２０．００ｍＬ）に溶解させ、１０−ａ（１．００ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びジイソプロピルエチルアミン（４２４．５５ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、５７３．７２ｕＬ、１．５０ｅｑ）を加えた。２０℃で１時間撹拌した。反応液を濃縮し粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製し、化合物４０−ｂを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８１（ｄ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．５４，１３．３０Ｈｚ，４Ｈ），７．１１−６．９４（ｍ，４Ｈ），４．５８−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．７２（ｍ，３Ｈ），２．８９（ｑ，Ｊ＝６．７４，１３．６９Ｈｚ，１Ｈ），２．５０−２．４８（ｍ，３Ｈ），２．１４−２．０１（ｍ，６Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ），１．２５−１．１８（ｍ，９Ｈ）．
［ステップ２：化合物４０−ｃ］
化合物４０−ｂ（１．００ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び水酸化リチウム（３８７．６７ｍｇ、１６．２０ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑ）をエタノール（２０．００ｍＬ）及び水（５．００ｍＬ）の溶液に２０℃で１６時間撹拌した。混合物を１Ｎ希塩酸でｐＨ＝４まで調整し、水と酢酸エチル（１：１、５０ｍＬ）で処理した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物４０−ｃを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１２．２［Ｍ＋２３］．
［ステップ３：化合物４０］
化合物４０−ｃ（２００ｍｇ）をキラル分離することで、化合物４０を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１２．１［Ｍ＋２３］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６６（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．０８（ｍ，４Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，２Ｈ），４．１３−３．９５（ｍ，３Ｈ），３．８４−３．５６（ｍ，３Ｈ），２．８８−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝６．５４Ｈｚ，６Ｈ），１．３７（ｂｒ．ｓ，６Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）．
キラル分離条件：キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ；移動相：４０％ ｏｆ ｉｓｏ−ｐｒｏｐａｎｏｌ （０．０５％ ＤＥＡ） ｉｎ ＣＯ２；流速：２．８ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
化合物４０の対応する保持時間：２．２４０分間（ピーク２）。
実施例４１：化合物４１
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物４１−ｂ］
窒素雰囲気下で、化合物４１−ａ（１．００ｇ、６．１３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、トリホスゲン（１．４６ｇ、４．９０ｍｍｏｌ、０．８０ｅｑ）及びトリエチルアミン（６２０．８０ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ、８５０．４１ｕＬ、１．００ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２０．００ｍＬ）溶液に０℃で１５分間撹拌した後、２０℃まで昇温し１時間撹拌した。反応液をろ過濃縮し、得られた粗生成物をテトラヒドロフラン（２０．００ｍＬ）に溶解させ、１０−ａ（１．００ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びジイソプロピルエチルアミン（４２４．５５ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、５７３．７２ｕＬ、１．５０ｅｑ）を加えた。２０℃で１時間撹拌した。反応液を濃縮し粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製し、化合物４１−ｂを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４４．１［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８２−７．７３（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄｔ，Ｊ＝２．５１，８．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝３．５２Ｈｚ，２Ｈ），４．５６−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，２Ｈ），３．９６−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．７９（ｍ，４Ｈ），２．０６−２．０２（ｍ，６Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，６Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）
［ステップ２：化合物４１−ｃ］
化合物４１−ｂ（１．００ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び水酸化リチウム（１１１．４６ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）をエタノール（２０．００ｍＬ）及び水（５．００ｍＬ）の溶液に２０℃で１６時間撹拌した。混合物を１Ｎ希塩酸でｐＨ＝４まで調整し、水と酢酸エチル（１：１、５０ｍＬ）で処理した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物４１−ｃを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１６．１［Ｍ＋１］．
［ステップ３：化合物４１］
化合物４１−ｃ（２００ｍｇ）をキラル分離することで、化合物４１を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１６．１［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６９（ｔ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，２Ｈ），４．１５−３．６２（ｍ，６Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，６Ｈ），１．４４−１．３５（ｍ，６Ｈ）
キラル分離条件：キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ；移動相：４０％ ｏｆ ｉｓｏ−ｐｒｏｐａｎｏｌ （０．０５％ ＤＥＡ） ｉｎ ＣＯ２；流速：４．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
化合物４１の対応する保持時間：１．８９９分間（ピーク２）。
実施例４２：化合物４２
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物４２−ｂ］
窒素雰囲気下で、化合物４２−ａ（１．００ｇ、６．８２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、トリホスゲン（１．６２ｇ、５．４６ｍｍｏｌ、０．８０ｅｑ）及びトリエチルアミン（６９０．４８ｍｇ、６．８２ｍｍｏｌ、９４５．８６ｕＬ、１．００ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２０．００ｍＬ）溶液に０℃で１５分間撹拌した後、２０℃まで昇温し１時間撹拌した。反応液をろ過濃縮し、得られた粗生成物をテトラヒドロフラン（２０．００ｍＬ）に溶解させ、１０−ａ（１．００ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びジイソプロピルエチルアミン（４２４．５５ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、５７３．７２ｕＬ、１．５０ｅｑ）を加えた。２０℃で１時間撹拌した。反応液を濃縮し粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製し、化合物４２−ｂを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２８．１［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．７８（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．３８，１０．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．２１（ｍ，５Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝３．７６Ｈｚ，２Ｈ），４．５６−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，２Ｈ），３．９７−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．０６−２．０１（ｍ，６Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，６Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）．
［ステップ２：化合物４２−ｃ］
化合物４２−ｂ（１．００ｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び水酸化リチウム（１１４．２４ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）をエタノール（２０．００ｍＬ）及び水（５．００ｍＬ）溶液に２０℃で１６時間撹拌した。混合物を１Ｎ希塩酸でｐＨ＝４まで調整し、水と酢酸エチル（１：１、５０ｍＬ）で処理した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物４２−ｃを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２２．１［Ｍ＋２３］．
［ステップ３：化合物４２］
化合物４２−ｃ（２００ｍｇ）をキラル分離することで、化合物４２を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６００．１［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７２（ｄ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．１２（ｍ，５Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），４．２１−４．００（ｍ，３Ｈ），３．８３−３．６４（ｍ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）
キラル分離条件：キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ；移動相：４０％ ｏｆ ｉｓｏ−ｐｒｏｐａｎｏｌ （０．０５％ ＤＥＡ） ｉｎ ＣＯ２；流速：２．８ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
化合物４２の対応する保持時間：３．０４５分間（ピーク２）。
実施例４３：化合物４３
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物４３−ｂ］
窒素雰囲気下で、化合物４３−ａ（１．００ｇ、６．１３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、トリホスゲン（１．４６ｇ、４．９０ｍｍｏｌ、０．８０ｅｑ）及びトリエチルアミン（６２０．８０ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ、８５０．４１ｕＬ、１．００ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２０．００ｍＬ）溶液に０℃で１５分間撹拌した後、２０℃まで昇温し１時間撹拌した。反応液をろ過濃縮し、得られた粗生成物をテトラヒドロフラン（２０．００ｍＬ）に溶解させ、１０−ａ（１．００ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びジイソプロピルエチルアミン（４２４．５５ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、５７３．７２ｕＬ、１．５０ｅｑ）を加えた。２０℃で１時間撹拌した。反応液を濃縮し粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製し、化合物４３−ｂを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４４．１［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．０２，８．５４Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．１８（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，３Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．７６，８．７８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ），３．８４−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．６７（ｍ，３Ｈ），２．５０−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．０２−２．０７（ｍ，６Ｈ），１．２８（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）
［ステップ２：化合物４３−ｃ］
化合物４３−ｂ（１．００ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び水酸化リチウム（１１１．３７ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）をエタノール（２０．００ｍＬ）及び水（５．００ｍＬ）の溶液に２０℃で１６時間撹拌した。混合物を１Ｎ希塩酸でｐＨ＝４まで調整し、水と酢酸エチル（１：１、５０ｍＬ）で処理した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物４３−ｃを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１６．１［Ｍ＋１］．
［ステップ３：化合物４３］
化合物４３−ｃ（２００ｍｇ）をキラル分離することで、化合物４３を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１６．０［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７１−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．１２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．９７（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．０１（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），３．８１−３．５６（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｂｒ．ｓ，６Ｈ），１．１８（ｓ，６Ｈ）．
キラル分離条件：キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ；移動相：４０％ ｏｆ ｍｅｔｈａｎｏｌ （０．０５％ ＤＥＡ） ｉｎ ＣＯ２；流速：４．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
化合物４３の対応する保持時間：４．８７６分間（ピーク２）。
実施例４４と実施例４５：化合物４４と化合物４５
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物４４−ａ］
窒素雰囲気下で、化合物１−ｂ（２０．００ｇ、１３３．１８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、２−ブロモイソ酪酸ｔ−ブチル（１１８．８６ｇ、５３２．７２ｍｍｏｌ、９９．０５ｍＬ、４．００ｅｑ）、炭酸カリウム（５５．２２ｇ、３９９．５４ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）及びヨウ化カリウム（２．２１ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）のジメチルスルホキシド（２５０．００ｍＬ）溶液を１１０℃で１６時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液に酢酸エチル／水（１：１、３００ｍＬ）を加えた。有機相を水（２＊３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１１．８％、酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、化合物４４−ａを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．８９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ）．
［ステップ２：化合物４４−ｂ］
水素化ナトリウム（５４７．２５ｍｇ、１３．６８ｍｍｏｌ、６０％ ｐｕｒｉｔｙ、２．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１５．００ｍＬ）溶液に０℃でトリエチルホスホノアセテート（２．３０ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ、２．０４ｍＬ、１．５０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した後、化合物４４−ａ（２．００ｇ、６．８４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を継続して４時間撹拌した。混合物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、化合物４４−ｂを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６３．０［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．５０（ｄ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝１５．８１Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．０５（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ），１．２７−１．２５（ｍ，３Ｈ）．
［ステップ３：化合物４４−ｃ］
アルゴン雰囲気の水素化フラスコにパラジウム炭素（３００．００ｍｇ、１０％ ｐｕｒｉｔｙ）と無水エタノール（５０ｍＬ）を加えた。その後、化合物４４−ｂ（２．００ｇ、５．５２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を水素ガス（５０ｐｓｉ）にて２５℃で４時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、化合物４４−ｃを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８７．１［Ｍ＋２３］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ６．７１（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，２Ｈ），２．５０−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，６Ｈ），１．２１（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）．
［ステップ４：化合物４４−ｄ］
窒素雰囲気下で、テトラヒドロアルミニウムリチウム（４１．６５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）溶液に０℃で化合物４４−ｃ（２００．００ｍｇ、５４８．７３ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ＊３）で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、化合物４４−ｄを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４５．０［Ｍ＋２３］．
［ステップ５：化合物４４−ｅ］
ジメチルスルホキシド（１．７４ｇ、２２．３２ｍｍｏｌ、１．７４ｍＬ、４．００ｅｑ）のジクロロメタン（１５．００ｍＬ）溶液に−７８℃で塩化オキサリル（１．４２ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ、９７６．９２ｕＬ、２．００ｅｑ）を加えた。混合物を−７８℃で５分間撹拌した。その後、化合物４４−ｄ（１．８０ｇ、５．５８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、混合物を−７８℃で４０分間撹拌した。その後、−７８℃でトリエチルアミン（３．３９ｇ、３３．４８ｍｍｏｌ、４．６４ｍＬ、６．００ｅｑ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出した。併せた有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２４．３％、酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、化合物４４−ｅを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４３．２［Ｍ＋２３］．
［ステップ６：化合物４４−ｆ］
化合物２５−ｂ（６．００ｇ、１１．８２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（５０．００ｍＬ）溶液に２０℃でナトリウム−ｔ−ブトキシド（１．３６ｇ、１４．１８ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、化合物４４−ｆを得た。
［ステップ７：化合物４４−ｇ］
化合物４４−ｅ（１．５５ｇ、４．８４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に化合物４４−ｆ（２．０６ｇ、４．８４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加えた。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物に水／酢酸エチル（１：１、５０ｍＬ）を加え、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ＊２）で抽出した。併せた有機相を減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１６．５％、酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、化合物４４−ｇを得た。
［ステップ８：化合物４４−ｈ］
窒素雰囲気下で、化合物４４−ｇ（１．６０ｇ、３．４１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＮ−（メトキシメチル）−１−フェニル−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）メチルアミン（９７２．６４ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）のジクロロメタン（１５０．００ｍＬ）溶液に０℃でトリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物に水／ジクロロメタン（１：１、１００ｍＬ）を加え、水相をジクロロメタン（１００ｍＬ＊２）で抽出した。併せた有機相を減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２７．３％、酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、化合物４４−ｈを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０２．３［Ｍ＋１］．
［ステップ９：化合物４４−ｉ］
化合物４４−ｈ（１．５０ｇ、２．４９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジクロロメタン（１５．００ｍＬ）溶液に（４−クロロフェニル）クロロメチルホルメート（９５２．１３ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ、６９４．９９ｕＬ、２．００ｅｑ）を緩やかに加えた。混合物を２５℃で２０時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５．６％、酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、化合物４４−ｉを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１０．２［Ｍ＋１］．
［ステップ１０：化合物４４と化合物４５］
化合物４４−ｉ（２２０．００ｍｇ、３３０．２０ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びトリフルオロ酢酸（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、４０．９０ｅｑ）のジクロロメタン（５．００ｍＬ）溶液を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５４．２％、酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、得られた製品をキラル分離することで、化合物４４と化合物４５を得た。
化合物４４：
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３２．１［Ｍ＋２３］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．８，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．０９−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９６−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．５２（ｍ，５Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，６Ｈ），１．９３−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４７（ｍ，６Ｈ）．
化合物４５：
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３２．１［Ｍ＋２３］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．０７−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．７７−６．７５（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｄｔ，Ｊ＝２．６，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．３９−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．５１（ｍ，５Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，６Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｂｒ．ｄｄ，Ｊ＝３．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５１−１．４７（ｍ，６Ｈ）．
キラル分離条件：キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ−３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ；移動相：４０％ ｏｆ ｍｅｔｈａｎｏｌ （０．０５％ ＤＥＡ） ｉｎ ＣＯ２；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
化合物４４の対応する保持時間：５．５９２分間（ピーク１）と化合物４５の対応する保持時間：７．５８５分間（ピーク１）
実施例４６：化合物４６
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物４６−ａ］
窒素雰囲気下で、化合物１０−ａ（１５０．００ｍｇ、３２９．２３ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ジイソプロピルエチルアミン（８５．１０ｍｇ、６５８．４６ｕｍｏｌ、１１５．００ｕＬ、２．００ｅｑ）及び４−ブロモフェニルクロロホルメート（９３．０２ｍｇ、３９５．０８ｕｍｏｌ、５６．３８ｕＬ、１．２０ｅｑ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を２０℃で１２時間撹拌した。反応液を濃縮し粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製し、化合物４６−ａを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７６−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１７−４．０９（ｍ，５Ｈ），３．８４−３．７７（ｍ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），１．４４−１．４２（ｍ，６Ｈ），１．３８−１．３６（ｍ，３Ｈ）．
［ステップ２：化合物４６−ｂ］
化合物４６−ａ（１４０．００ｍｇ、２１３．８７ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び水酸化リチウム（８９．７４ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑ）をエタノール（９．００ｍＬ）及び水（３．００ｍＬ）の溶液に２５℃で１２時間撹拌した。混合物を１Ｎ希塩酸でｐＨ＝３まで調整し、水と酢酸エチル（１：１、５０ｍＬ）で処理した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出した。併せた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ＊１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製し、化合物４６−ｂを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δｐｐｍ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１７−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ）．
［ステップ３：化合物４６］
化合物４６−ｂ（５０ｍｇ）をキラル分離することで、化合物４６を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５０．０［Ｍ＋２３］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９９−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０９−４．００（ｍ，３Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，６Ｈ），１．３９−１．３８（ｍ，６Ｈ）．
キラル分離条件：キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ；移動相：４０％ ｏｆ ｍｅｔｈａｎｏｌ （０．０５％ ＤＥＡ） ｉｎ ＣＯ２；流速：２．８ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
化合物４６の対応する保持時間：７．９８４分間（ピーク２）。
実施例４７：化合物４７
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物４７−ｂ］
乾燥した丸底フラスコに化合物１−（５−クロロチオフェン−２−イル）−エチルケトン（１０．００ｇ、６２．２６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、４７−ａ（２３．４０ｇ、６２．２６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びジクロロメタン（２００．００ｍＬ）を加え、前記透明溶液を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残留物を得た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）で精製し、化合物４７−ｂを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４０．７［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ）．
［ステップ２：化合物４７−ｃ］
２０℃で乾燥した丸底フラスコに化合物４７−ｂ（１３．００ｇ、５４．２８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、トリフェニルホスフィン（１４．２４ｇ、５４．２８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びトルエン（１００．００ｍＬ）を加え、前記懸濁液を２０℃で２時間撹拌した。室温まで反応系を冷却し、反応系に黄色い沈殿物を生成し、ろ過し、ケーキを酢酸エチル（３＊５０ｍＬ）で洗浄した。化合物４７−ｃを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．９１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．８７（ｍ，６Ｈ），７．７５−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，６Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）．
［ステップ３：化合物４７−ｄ］
２０℃で乾燥した丸底フラスコに化合物４７−ｃ（５．００ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．７３ｇ、１５．４１ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）及びテトラヒドロフラン（３０．００ｍＬ）を加え、前記懸濁液を２０℃で１時間撹拌した。室温まで反応系を冷却し、水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて希釈し、分液後有機相を回収し、水相を酢酸エチル（３＊２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせた。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、残留物を得た。化合物４７−ｄを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７１−７．６８（ｍ，６Ｈ），７．６６−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．４８（ｍ，７Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）．
［ステップ４：化合物４７−ｅ］
２０℃で乾燥した丸底フラスコに化合物４４−ｅ（２．００ｇ、６．２４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、４７−ｄ（２．６３ｇ、６．２４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びテトラヒドロフラン（２０．００ｍＬ）を加え、前記透明溶液を６５℃で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し残留物を得た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜６０：４０）で精製し、化合物４７−ｅを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．４５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｓ，２Ｈ），２．２１−２．２０（ｍ，６Ｈ），１．５１−１．５０（ｍ，９Ｈ），１．４１−１．４０（ｍ，６Ｈ）．
［ステップ５：化合物４７−ｆ］
２０℃で乾燥した丸底フラスコに化合物４７−ｅ（１．００ｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、トリフルオロ酢酸（１２．３１ｍｇ、１０８．００ｕｍｏｌ、７．９９ｕＬ、０．０５ｅｑ）を加え、反応混合物を８０℃まで加熱し、Ｎ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メチルアミン（１．５４ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、１．６６ｍＬ、３．００ｅｑ）を緩やかに反応系に滴下し、８０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜６０：４０）で精製し、化合物４７−ｆを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９６．３［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３８−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．２１（ｍ，４Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），４．４１−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．０８−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７７−２．４８（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），１．９６−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．５１（ｍ，９Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）．
［ステップ６：化合物４７−ｇ］
２０℃で乾燥した丸底フラスコに化合物４７−ｆ（１．１０ｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、フェニルクロロホルメート（１．４４ｇ、９．２０ｍｍｏｌ、１．１５ｍＬ、５．００ｅｑ）及びクロロホルム（１０．００ｍＬ）を加え、前記透明溶液を８０℃で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜６０：４０）で精製し、化合物４７−ｇを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４８．１［Ｍ＋２３］．
［ステップ７：化合物４７−ｈ］
１００ｍＬの反応フラスコに化合物４７−ｇ（２２０．００ｍｇ、３４８．２０ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びジクロロメタン（６．００ｍＬ）を加えた後、トリフルオロ酢酸（３９７．０２ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、２５７．８１ｕＬ、１０．００ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し粗生成物を得た。残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、化合物４７−ｈを得た。
［ステップ８：化合物４７］
化合物４７−ｈ（１７．００ｍｇ、２９．８２ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）をキラル超臨界クロマトグラフィーで分離し、化合物４７を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７０．３［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．５５（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．２１（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，６Ｈ），１．８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１．６８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１．５１（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，６Ｈ）
キラル分離条件：キラルカラム：ＯＪ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：５０％ ｏｆ Ｍｅｔｈａｎｏｌ （０．０５％ ＤＥＡ） ｉｎ ＣＯ２；流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
化合物４７の対応する保持時間：３．７６０分間（ピーク１）。
実施例４８：化合物４８
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物４８−ｂ］
２０℃で化合物４８−ａ（１．００ｇ、４．８１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン溶液（３０．００ｍＬ）に過酸化水素水（５９９．７１ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ、５０８．２３ｕＬ、３０％ ｐｕｒｉｔｙ、１．１０ｅｑ）及び水酸化ナトリウム（２１１．６４ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応液に飽和亜硫酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ＊３）で抽出した。併せた有機相を水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、化合物４８−ｂを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．１３（ｓ，１Ｈ）７．０３（ｓ，１Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）１．２５（ｓ，８Ｈ）．
［ステップ２：化合物４８−ｃ］
０℃でトリホスゲン（９６７．９９ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、０．８０ｅｑ）のテトラヒドロフラン溶液（１０．００ｍＬ）に化合物４８−ｂ（４００．００ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びトリエチルアミン（４１２．６０ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ、５６５．２０ｕＬ、１．００ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、化合物４８−ｃを得た。
［ステップ３：化合物４８−ｄ］
２０℃で化合物４８−ｃ（４１０．２５ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）のジクロロメタン溶液（５０．００ｍＬ）に化合物２７−ａ（１．００ｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＤＩＥＡ（５５０．３８ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ、７４３．７６ｕＬ、２．００ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００／０〜４０／６０）で精製し、化合物４８−ｄを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９４．３［Ｍ＋１］．
［ステップ４：化合物４８］
２０℃で化合物４８−ｄ（５００．００ｍｇ、８４２．１３ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）のエタノール（２０．００ｍＬ）及び水（５．００ｍＬ）の溶液に水酸化リチウム（２０１．６９ｍｇ、８．４２ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を１Ｎ希塩酸（５ｍＬ）で酸化した後、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）を加えて抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し減圧濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィーで分離し、化合物４８を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６６．４［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６１（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，２Ｈ）７．４１（ｓ，１Ｈ）７．２９（ｓ，１Ｈ）７．１０−７．１７（ｍ，２Ｈ）６．７２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）３．６７（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１１．５４Ｈｚ，２Ｈ）３．２８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）２．８４（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１４．５６Ｈｚ，２Ｈ）２．５９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）２．４５（ｓ，３Ｈ）２．１０（ｂｒ．ｓ，６Ｈ）１．４１（ｂｒ．ｓ，６Ｈ）．
実施例４９と実施例５０：化合物４９と化合物５０
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物４９−ｂ］
化合物４９−ａ（１５．００ｇ、１２２．８３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び２−ブロモイソ酪酸エチル（３１．１５ｇ、１５９．６８ｍｍｏｌ、２３．４２ｍＬ、１．３０ｅｑ）のエタノール溶液（１００．００ｍＬ）にナトリウムエトキシド（９．１９ｇ、１３５．１１ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）のエタノール（５０．００ｍＬ）溶液を加えた。窒素雰囲気下で、混合物を９０℃で８時間撹拌した。混合物を希塩酸（１Ｎ）でｐＨ＝６〜７まで酸化した後、酢酸エチル（１００ｍＬ＊３）を加えて抽出した。併せた有機相を水（１００ｍＬ＊３）と飽和食塩水（１００ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０／１）で分離し、化合物４９−ｂを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．９５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），４．２９−４．２４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
［ステップ２：化合物４９−ｃ］
窒素雰囲気下で、化合物のメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（２８．２９ｇ、８２．５４ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１００．００ｍＬ）溶液に０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８．５５ｇ、７６．１６ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。その後、化合物４９−ｂ（１５．００ｇ、６３．４９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（５０．００ｍＬ）溶液を滴下した。混合物に水（１００ｍＬ）を加えてクエンチした後、酢酸エチル（１００ｍＬ＊３）を加えて抽出した。併せた有機相を水（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０／１）で分離し、化合物４９−ｃを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．１０−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７−６．５６（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６８−５．０７（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ），１．２０-１．１５（ｍ，３Ｈ）
［ステップ３：化合物４９−ｄ］
窒素雰囲気下で、化合物４９−ｃ（２２．００ｇ、７５．２５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のクロロホルム（２００．００ｍＬ）溶液に０℃で塩化オキサリル（１９．１０ｇ、１５０．５０ｍｍｏｌ、１３．１７ｍＬ、２．００ｅｑ）を加えた後、エタノール（６．９３ｇ、１５０．５０ｍｍｏｌ、８．７７ｍＬ、２．００ｅｑ）及び水（２．７１ｇ、１５０．５０ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を加え、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。混合物に飽和炭酸ナトリウム溶液を加えてｐＨ７〜８まで調整した。有機相を水（５０ｍＬ＊２）と飽和食塩水（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０／１〜１０／１）で分離し、化合物４９−ｄを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．６４（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．６６（ｍ，２Ｈ），４．３２−４．２６（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
［ステップ４：化合物４９−ｅ］
窒素雰囲気下で、化合物４９−ｄ（２２．００ｇ、８７．９０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び４４−ｆ（３７．４９ｇ、８７．９０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（４００．００ｍＬ）溶液を５０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０／１〜１０／１）で精製し、化合物４９−ｅを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９９．２［Ｍ＋１］．
［ステップ５：化合物４９−ｆ］
窒素雰囲気下で、化合物４９−ｅ（１０．００ｇ、２５．０９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びトリフルオロ酢酸（１４３．０５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、９２．８９ｕＬ、０．０５ｅｑ）のジオキサン（５０．００ｍＬ）溶液に９０℃でＮ−メトキシメチル−１−フェニル−Ｎ−（トリメチルシリルエチル）メチルアミン（８．９４ｇ、３７．６４ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を滴下した。混合物を９０℃で０．５時間撹拌した。混合物に水（５００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ＊３）で抽出した。併せた有機相を水（３００ｍＬ＊３）と飽和食塩水（３００ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０／１〜５／１）で精製し、化合物４９−ｆを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３２．２［Ｍ＋１］．
［ステップ６：化合物４９−ｇ］
窒素雰囲気下で、化合物４９−ｆ（６．００ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びフェニルクロロホルメート（３．５３ｇ、２２．５７ｍｍｏｌ、２．８３ｍＬ、２．００ｅｑ）のクロロホルム（４０．００ｍＬ）溶液を７０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５／１）で精製し、化合物４９−ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．１１（ｍ，６Ｈ），６．８３（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．６６（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，６Ｈ），１．２６−１．２１（ｍ，３Ｈ）．
［ステップ７：化合物４９と化合物５０］
２５℃で化合物４９−ｇ（１．２０ｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のエタノール（５．００ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（４４８．９７ｍｇ、１０．７０ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）の水溶液（２．００ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で８時間撹拌した。混合物に希塩酸（１Ｎ）を加えてｐＨ＝５〜６まで中和した後、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出した。併せた有機相を水（２０ｍＬ＊３）と飽和食塩水（２０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３／１〜１／１）で精製した後、精製生成物をキラル分離することで、化合物４９と化合物５０を得た。
化合物４９：ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３４．３［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７０−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．０４（ｍ，６Ｈ），６．７９−６．６３（ｍ，３Ｈ），３．９３−３．２６（ｍ，５Ｈ），２．８８−２．４９（ｍ，３Ｈ），２．４７−２．４０（ｍ，３Ｈ），１．５６−１．４５（ｍ，６Ｈ）．
化合物５０：ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３４．３［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７２−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．０７（ｍ，９Ｈ），６．８０−６．６０（ｍ，３Ｈ），３．９１−３．７３（ｍ，３Ｈ），３．４２−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．４４（ｍ，３Ｈ），１．５５−１．５０（ｍ，６Ｈ）．
キラル分離条件：キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−５０ｍｍ＊４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ；移動相：４０％ ｏｆ ｅｔｈａｎｏｌ （０．０５％ ＤＥＡ） ｉｎ ＣＯ２；流速：４ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
化合物４９の対応する保持時間：１．９０４分間（ピーク１）と化合物５０の対応する保持時間：２．０７１分間（ピーク２）．
実施例５１と実施例５２：化合物５１と化合物５２
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物５１−ａ］
化合物４４−ｈ（６００．００ｍｇ、９９６．９４ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）のクロロホルム（１０．００ｍＬ）溶液にフェニルクロロホルメート（１５６．０９ｍｇ、９９６．９４ｕｍｏｌ、１２４．８７ｕＬ、１．００ｅｑ）を緩やかに加えた。混合物を７０℃で４時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５１．６％、酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、化合物５１−ａを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５４．４［Ｍ＋２３］．
［ステップ２：化合物５１と化合物５２］
化合物５１−ａ（３６０．００ｍｇ、５６９．７８ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びトリフルオロ酢酸（２．６６ｇ、２３．３０ｍｍｏｌ、１．７３ｍＬ、４０．９０ｅｑ）のジクロロメタン（５．００ｍＬ）溶液を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５４．２％、酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、得られた製品をキラル分離することで、化合物５１と化合物５２を得た。
化合物５１：
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９８．１［Ｍ＋２３］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．３，８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．０５−７．０３（ｍ，３Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８９−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｂｒ．ｄｄ，Ｊ＝８．５，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８０−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４５（ｍ，５Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６Ｈ），１．８０−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
化合物５２：
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９８．１［Ｍ＋２３］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．０７−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８９−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７７−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４５（ｍ，５Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６Ｈ），１．８０−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，６Ｈ）．
キラル分離条件：キラルカラム：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ；移動相：４０％ ｏｆ ｍｅｔｈａｎｏｌ （０．０５％ ＤＥＡ） ｉｎ ＣＯ２；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
化合物５１の対応する保持時間：８．０９２分間（ピーク１）と化合物５２の対応する保持時間：１３．８３４分間（ピーク２）．
実施例５３：化合物５３
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物５３−ｂ］
窒素雰囲気下で、化合物５３−ａ（１．００ｇ、９．１６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びトリエチルアミン（９２６．９０ｍｇ、９．１６ｍｍｏｌ、１．２７ｍＬ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２０．００ｍＬ）溶液に、０℃でトリホスゲン（２．１７ｇ、７．３３ｍｍｏｌ、０．８０ｅｑ）を緩やかに加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物を得た。前記残留物（３６５．４７ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジクロロメタン（５０．００ｍＬ）溶液に２０℃で化合物２７−ａ（１．００ｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５５０．３８ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ、７４３．７６ｕＬ、２．００ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００／０〜４０／６０）で精製し、化合物５３−ｂを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０５．３［Ｍ＋１］．
［ステップ２：化合物５３］
２０℃で化合物５３−ｂ（３００．００ｍｇ、４９６．０６ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）のエタノール（２０．００ｍＬ）及び水（５．００ｍＬ）の溶液に水酸化リチウム（１１８．８１ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物に１Ｎ希塩酸（５ｍＬ）を加えて酸化した後、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィーで分離し、化合物５３を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７７．４［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３２（ｔ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．５４，２．７６Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１６（ｍ，３Ｈ），６．７３（ｓ，２Ｈ），３．５８−３．８８（ｍ，５Ｈ），３．２７−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，６Ｈ），１．４２（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝３．２６Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例５４：化合物５４
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物５４−ｂ］
窒素雰囲気下で、化合物５４−ａ（１．００ｇ、８．７６ｍｍｏｌ、１．０８ｍＬ、１．００ｅｑ）及びトリエチルアミン（８８６．４２ｍｇ、８．７６ｍｍｏｌ、１．２１ｍＬ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１０．００ｍＬ）溶液に、０℃でトリホスゲン（２．０８ｇ、７．０１ｍｍｏｌ、０．８０ｅｑ）を緩やかに加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残留物を得た。化合物２７−ａ（１．００ｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジクロロメタン（５０．００ｍＬ）溶液に２０℃で前記残留物（７５２．４９ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５５０．３８ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ、７４３．７６ｕＬ、２．００ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００／０〜４０／６０）で精製し、化合物５４−ｂを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１０．３［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６１−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｂｒ．ｄｄ，Ｊ＝５．２８，２．７６Ｈｚ，２Ｈ），６．７２−６．８０（ｍ，２Ｈ），４．５０−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．３７（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．１７−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．５８−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝４．０２Ｈｚ，６Ｈ），１．６９−２．０３（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）．
［ステップ２：化合物５４］
２０℃で化合物５４−ｂ（１．２２ｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のエタノール（２０．００ｍＬ）及び水（４．００ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（４７９．１４ｍｇ、２０．０１ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物に１Ｎ希塩酸（５ｍＬ）を加えて酸化した後、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィーで分離し、化合物５４を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５８２．４［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．５６−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．３４−３．７８（ｍ，５Ｈ），３．０８−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．４９−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），２．０６（ｂｒ．ｓ，６Ｈ），１．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１．７７（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１０．０４Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１３．０６Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｂｒ．ｓ，６Ｈ），１．０６−１．２６（ｍ，４Ｈ），０．８９−１．０２（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝６．５４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５５：化合物５５
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物５５−ａ］
化合物４４−ｇ（９００．００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、サルコシン（４２７．７２ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ、２．５０ｅｑ）及びパラホルムアルデヒド（１．０４ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ、６．００ｅｑ）をトルエン（１０．００ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（７０．２％、酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、化合物５５−ａを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２６．２［Ｍ＋１］．
［ステップ２：化合物５５］
化合物５５−ａ（２００．００ｍｇ、３８０．４２ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジクロロメタン（１０．００ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．３０ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ、８４４．１６ｕＬ、３０．００ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で４時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０．３％、酢酸エチル／石油エーテル）で精製した後、高速液体クロマトグラフィーで分離し、化合物５５を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７０．１［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），４．０６−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９２−２．８３（ｍ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），１．８３−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，６Ｈ）
実施例５６：化合物５６
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物５６−ａ］
化合物４４−ｈ（５．００ｇ、８．３１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のトルエン（５０．００ｍＬ）溶液にα−クロロエチルクロロホルメート（３．５６ｇ、２４．９３ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を加えた。反応液を８０℃で１６時間撹拌した。反応液を濃縮し、メタノール（５０．００ｍＬ）を加え、さらに８０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（７６．３％、酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、化合物５６−ａを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．２２（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３８−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．３４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．１８−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ），２．４２−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６Ｈ）．
［ステップ２：化合物５６］
乾燥した反応フラスコに化合物５６−ａ（５００．００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、水酸化リチウム（７６．１６ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）、水（２．００ｍＬ）及びメタノール（６．００ｍＬ）を加えた。反応液を４０℃で１６時間撹拌した。反応液を１Ｎの希塩酸でｐＨ＝６まで調整し、水と酢酸エチル（１：１、２０ｍＬ）で処理し、水相を酢酸エチル（２＊２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取型高速液体クロマトグラフィーで精製し、化合物５６を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５６．１［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）δｐｐｍ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），４．０６−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１４−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．４５（ｍ，６Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），１．８７−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例５７：化合物５７
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物５７−ａ］
化合物４４−ｈ（５００．００ｍｇ、８３０．７９ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液にクロロメチルホルメート（７８５．１０ｍｇ、８．３１ｍｍｏｌ、６４３．５２ｕＬ、１０．００ｅｑ）を緩やかに加えた。混合物を７０℃で３２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２６．６％、酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、化合物５７−ａを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９２．２［Ｍ＋２３］．
［ステップ２：化合物５７］
化合物５７−ａ（３１０．００ｍｇ、５４４．１０ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジクロロメタン（３０．００ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．８６ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ、１．２１ｍＬ、３０．００ｅｑ）を加えた。反応液を２５℃で４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し粗生成物を得、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（７３．３％、酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、生成物を得た。生成物をさらにキラル分離することで、化合物５７を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３６．１［Ｍ＋２３］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），３．７９−３．５５（ｍ，６Ｈ），３．３７−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１３−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．４１（ｍ，５Ｈ），２．１１（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．７３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１．５７−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．４０（ｍ，６Ｈ）．
キラル分離条件：キラルカラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：４０％ ｏｆ ｍｅｔｈａｎｏｌ （０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ） ｉｎ ＣＯ２；流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
化合物５７の対応する保持時間：２．９６４分間（ピーク１）。
実施例５８：化合物５８
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物５８−ａ］
化合物４４−ｈ（５００．００ｍｇ、８３０．７９ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）のクロロホルム（１０．００ｍＬ）溶液にイソプロピルクロロホルメート（１．０２ｇ、８．３１ｍｍｏｌ、１．１６ｍＬ、１０．００ｅｑ）を緩やかに加えた。反応液を７０℃で３２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し粗生成物を得、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４７．６％、酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、化合物５８−ａを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２０．３［Ｍ＋２３］．
［ステップ２：化合物５８］
化合物５８−ａ（１４０．００ｍｇ、２３４．１９ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジクロロメタン（３０．００ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（８０１．０８ｍｇ、７．０３ｍｍｏｌ、５２０．１８ｕＬ、３０．００ｅｑ）を加えた。反応液を２５℃で４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（７３．３％、酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、生成物を得た。生成物をさらにキラル分離することで、化合物５８を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６４．１［Ｍ＋２３］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７８（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），４．８５−４．８２（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１１−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４０（ｍ，５Ｈ），２．１４−２．１１（ｍ，６Ｈ），１．７４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１．５６−１．４１（ｍ，７Ｈ），１．２０−１．１２（ｍ，６Ｈ）．
キラル分離条件：キラルカラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：４０％ ｏｆ ｍｅｔｈａｎｏｌ （０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ） ｉｎ ＣＯ２；流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
化合物５８の対応する保持時間：６．２１７分間（ピーク１）。
実施例５９と実施例６０：化合物５９と化合物６０
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物５９−ａ］
化合物５７−ａ（５００．００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のアセトニトリル（１０．００ｍＬ）溶液に１−ブロモ−２−メトキシエタン（４４１．９９ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、２９８．６４ｕＬ、３．００ｅｑ）及びトリエチルアミン（３２１．７８ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、４４０．７９ｕＬ、３．００ｅｑ）を加えた。反応液を２５℃で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０．３％、酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、化合物５９−ａを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２８．４［Ｍ＋１］．
［ステップ２：化合物５９と化合物６０］
化合物５９−ａ（１５５．００ｍｇ、２９３．７２ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）のメタノール（６．００ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（２１．１０ｍｇ、８８１．１６ｕｍｏｌ、３．００ｅｑ）及び水（２．００ｍＬ）を加えた。反応液を４０℃で１６時間撹拌した。反応液を１Ｎの希塩酸でｐＨ＝６に調整し、水と酢酸エチル（１：１、１５ｍＬ）で処理し、分液し、水相を酢酸エチル（２＊１５ｍＬ）で抽出した。併せた有機相を無水硫酸で乾燥し、ろ過、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８２．３％、酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、生成物を得た。生成物をさらにキラル分離し、化合物５９と化合物６０を得た。
化合物５９：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９９（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．３８−３．２９（ｍ，５Ｈ），３．０７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．９８（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．７５（ｓ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｂｒ．ｄｄ，Ｊ＝５．１，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３５−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），１．８４−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．３８（ｍ，６Ｈ）．
化合物６０：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．６２（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．２８（ｍ，５Ｈ），３．１５−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．７９−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），１．８９−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．３７（ｍ，６Ｈ）．
キラル分離条件：キラルカラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：４０％ ｏｆ ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ） ｉｎ ＣＯ２；流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
化合物５９の対応する保持時間：５．５６４分間（ピーク１）と化合物６０の対応する保持時間：５．９８１分間（ピーク２）。
実施例６１：化合物６１
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物６１］
２０℃で化合物５２（１００．００ｍｇ、１７３．７０ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．００ｍＬ）溶液に化合物６１−ａ（５９．０５ｍｇ、３４７．４０ｕｍｏｌ、３４．７４ｕＬ、２．００ｅｑ）及び無水炭酸カリウム（７２．０２ｍｇ、５２１．１０ｕｍｏｌ、３．００ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーで分離し、化合物６１を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１８．２［Ｍ＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７９（ｄｄ，Ｊ＝３．２６，８．５３Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．８９，７．４０Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，２Ｈ），５．０４（ｓｐｔ、Ｊ＝６．２７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−３．４７（ｍ，４Ｈ），３．３３−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．３４（ｍ，５Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ），１．８５−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝３．２６Ｈｚ，６Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，６Ｈ）。
キラル分離条件：キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ ５０＊４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ；移動相：ｅｔｈａｎｏｌ （０．０５％ ＤＥＡ）；流速：４ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
化合物６１の対応する保持時間：１．７９０分間（ピーク１）。
実施例６２：化合物６２
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物６２−ｂ］
２５℃で化合物６２−ａ（２８．３６ｇ、１４２．４８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のトルエン（３００．００ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（３７．３７ｇ、１４２．４８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応液をろ過し、ケーキをジクロロメタン（２００ｍＬ）で洗浄した後減圧乾燥し、化合物６２−ｂを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８８−７．８６（ｍ，９Ｈ），７．８３−７．８２（ｍ，７Ｈ），７．７８−７．７６（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）．
［ステップ２：化合物６２−ｃ］
２０℃で化合物６２−ｂ（１０．００ｇ、２１．６８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．６５ｇ、３２．５２ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を酢酸エチル（１００ｍＬ＊３）で抽出した。併せた有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、化合物６２−ｃを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８１．１［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），７．５１−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．３８（ｍ，１３Ｈ）．
［ステップ３：化合物６２−ｄ］
２０℃で化合物６２−ｃ（１．０１ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１０．００ｍＬ）溶液に化合物４４−ｅ（８５０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を緩やかに加えた。反応液を５０℃で５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０）で精製し、化合物６２−ｄを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４５．２［Ｍ＋２３］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．８０（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９０−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．０９−６．７７（ｍ，４Ｈ），６．７７−６．７６（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｂｒ．ｓ，６Ｈ），１．５１−１．５０（ｍ，９Ｈ），１．４２−１．４１（ｍ，６Ｈ）
［ステップ４：化合物６２−ｅ］
０℃で化合物６２−ｄ（４７０．００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジクロロメタン（２０．００ｍＬ）溶液にＮ−（メトキシメチル）−１−フェニル−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）メチルアミン（２６４．０６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びトリフルオロ酢酸（１２．６８ｍｇ、１１１．２３ｕｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を加えた。反応液を２５℃で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜４０：６０）で精製し、化合物６２−ｅを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５６．３［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．３１（ｍ，６Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），４．４１−４．３３（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．７２（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．４８−２．３８（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），２．１３−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ）．
［ステップ５：化合物６２−ｆ］
化合物６２−ｅ（２８０．００ｍｇ、５０３．８２ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）のクロロホルム（３０．００ｍＬ）溶液にフェニルクロロメチルホルメート（３９４．４２ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）を緩やかに加えた。反応液を７０℃で４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜３０：７０）で精製し、化合物６２−ｆを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０８．４［Ｍ＋２３］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９１−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．０９−７．０６（ｍ，３Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９２−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），１．６８−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ）．
［ステップ６：化合物６２−ｇ］
２０℃で化合物６２−ｆ（１００．００ｍｇ、１７０．７３ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジクロロメタン（２０．００ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（７７８．６５ｍｇ、６．８３ｍｍｏｌ、５０５．６２ｕＬ、４０．００ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応液を濃縮し粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜６０：４０）で精製し、化合物６２−ｇを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３０．４［Ｍ＋１］．
［ステップ７：化合物６２］
化合物６２−ｇ（２０．００ｍｇ）をキラル超臨界クロマトグラフィーで分離し、化合物６２を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３０．１［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９６−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．１５（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１１．５４Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．２９−５．１６（ｍ，６Ｈ），３．４２（ｓ，１Ｈ），２．１３−１．４８（ｍ，１０Ｈ），１．３３（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，１Ｈ），１．２１−１．１７（ｍ，６Ｈ）．
キラル分離条件：キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ ５０＊４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ；移動相：ｅｔｈａｎｏｌ （０．０５％ ＤＥＡ）；流速：４ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
化合物６２の対応する保持時間：１．６５１分間（ピーク１）。
実施例６３：化合物６３
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物６３−ｂ］
２５℃で化合物６３−ａ（５０．００ｇ、２３０．３８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のトルエン（３００．００ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（６０．４３ｇ、２３０．３８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応液をろ過し、ケーキをジクロロメタン（３００ｍＬ）で洗浄した後減圧乾燥し、化合物６３−ｂを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９９．１［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１３．３Ｈｚ，６Ｈ），７．８２−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．７２−７．６４（ｍ，６Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）．
［ステップ２：化合物６３−ｃ］
２０℃で化合物６３−ｂ（１０．００ｇ、２０．８６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１００．００ｍＬ）溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．５１ｇ、３１．２９ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を酢酸エチル（１００ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、化合物６３−ｃを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９９．１［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．００−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．６８（ｍ，６Ｈ），７．５９−７．４４（ｍ，１０Ｈ），７．０６−６．９８（ｍ，２Ｈ）．
［ステップ３：化合物６３−ｄ］
５０℃で化合物６３−ｃ（１．３０ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２０．００ｍＬ）溶液に化合物４４−ｅ（１．００ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を緩やかに加えた。窒素雰囲気下で、反応液を５０℃で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝７０：１）で精製し、化合物６３−ｄを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６３．２［Ｍ＋２３］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８５−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．７３−６．６９（ｍ，４Ｈ），２．７８−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ）
［ステップ４：化合物６３−ｅ］
０℃で化合物６３−ｄ（９９９．００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジクロロメタン（２０．００ｍＬ）溶液にＮ−（メトキシメチル）−１−フェニル−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）メチルアミン（５３８．９３ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びトリフルオロ酢酸（２５８．８３ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１６８．０７ｕＬ、１．００ｅｑ）を加えた。反応液を２５℃で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０）で精製し、化合物６３−ｅを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７４．３［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０４−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ），４．３７−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．５０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．１５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．５１−２．３０（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｓ，５Ｈ），１．８７（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９２−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．５０（ｍ，９Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ）
［ステップ５：化合物６３−ｆ］
２０℃で化合物６３−ｅ（４１０．００ｍｇ、７１４．６１ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）のクロロホルム（３０．００ｍＬ）溶液にフェニルクロロホルメート（５５９．４３ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ、４４７．５５ｕＬ、５．００ｅｑ）を緩やかに加えた。反応液を７０℃で４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜３０：７０）で精製し、化合物６３−ｆを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４８．３［Ｍ−５６］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．７７，７．７８Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．１６（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｂｒ．ｄｄ，Ｊ＝７．７８，１５．８１Ｈｚ，２Ｈ），３．８４−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．５７（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ），１．８７−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，９Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，６Ｈ）．
［ステップ６：化合物６３−ｇ］
２５℃で化合物６３−ｆ（２００．００ｍｇ、３３１．２８ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジクロロメタン（１０．００ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．５１ｇ、１３．２５ｍｍｏｌ、９８０．５２ｕＬ、４０．００ｅｑ）を加えた。反応液を２５℃で４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜４０：６０）で精製し、化合物６３−ｇを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４８．３［Ｍ＋１］．
［ステップ７：化合物６３］
化合物６３−ｇ（８５ｍｇ）をキラル分離することで、化合物６３を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４８．０［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０１（ｔｄ，Ｊ＝６．０，８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．１０（ｍ，５Ｈ），６．７８（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０２−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｂｒ．ｄｄ，Ｊ＝７．８，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｔｄ，Ｊ＝４．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，６Ｈ），１．９２−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．４１（ｍ，６Ｈ）。
キラル分離条件：キラルカラム：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ；移動相：４０％ ｏｆ Ｍｅｔｈａｎｏｌ （０．０５％ ＤＥＡ） ｉｎ ＣＯ２；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
化合物６３の対応する保持時間：３．６２６分間（ピーク１）。
実施例６４：化合物６４
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物６４−ｂ］
２５℃で化合物６４−ａ（５０．００ｇ、１７９．８９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のトルエン（５００．００ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（４９．５４ｇ、１８８．８８ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を加えた。反応液を２５℃で１２時間撹拌した。反応液をろ過し、ケーキをジクロロメタン（２００ｍＬ）で洗浄した後、減圧乾燥し、化合物６４−ｂを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６１［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８８−７．８４（ｍ，１１Ｈ），７．８２−７．７６（ｍ，６Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ）．
［ステップ２：化合物６４−ｃ］
２０℃で化合物６４−ｂ（１０．００ｇ、１８．５１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１００．００ｍＬ）溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．１２ｇ、２７．７７ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を加えた。反応液を２０℃で０．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、化合物６４−ｃを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９０−７．７７（ｍ，４Ｈ），７．７３−７．６８（ｍ，４Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ，４Ｈ），７．５１−７．４５（ｍ，８Ｈ）．
［ステップ３：化合物６４−ｄ］
５０℃で化合物６４−ｃ（１．４３ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２０．００ｍＬ）溶液に化合物４４−ｅ（１．００ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を緩やかに加えた。反応液を５０℃で２４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜９０：１０）で精製し、化合物６４−ｄを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７９−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８４−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．７９（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）．
［ステップ４：化合物６４−ｅ］
０℃で化合物６４−ｄ（８２４．００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジクロロメタン（２０．００ｍＬ）溶液にＮ−（メトキシメチル）−１−フェニル−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）メチルアミン（４６７．２２ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）及びトリフルオロ酢酸（１８７．００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１２１．４３ｕＬ、１．００ｅｑ）を加えた。反応液を２５℃で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し粗生成物を得、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜２０：８０）で精製し、化合物６４−ｅを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８１（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，５Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ），４．３５−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．６６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．４７−２．３５（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ），１．９４−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，６Ｈ）．
［ステップ５：化合物６４−ｆ］
２５℃で化合物６４−ｅ（２８９．００ｍｇ、４５５．３８ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）のクロロホルム（２０．００ｍＬ）溶液にフェニルクロロホルメート（３５６．４９ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、２８５．１９ｕＬ、５．００ｅｑ）を加えた。反応液を７０℃に加熱し４８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し粗生成物を得、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜４０：６０）で精製し、化合物６４−ｆを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７８−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１１−７．０３（ｍ，３Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８５−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ），１．７９−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３６−１．３３（ｍ，６Ｈ）．
［ステップ６：化合物６４−ｇ］
２５℃で化合物６４−ｆ（１００．００ｍｇ、１５０．４６ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジクロロメタン（１０．００ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（６８６．２２ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ、４４５．６０ｕＬ、４０．００ｅｑ）を加えた。反応液を２５℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し粗生成物を得、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜４０：６０）で精製し、化合物６４−ｇを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１０．１［Ｍ＋１］．
［ステップ７：化合物６４］
化合物６４−ｇ（８５．００ｍｇ、１５５．２２ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）をキラル分離することで、化合物６４を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１０．０［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８６−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０２−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，６Ｈ），１．８６（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，６Ｈ）．
キラル分離条件：キラルカラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ；流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
化合物６４の対応する保持時間：１．９１５分間（ピーク１）。
実施例６５と実施例６６：化合物６５と化合物６６
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物６５−ｂ］
２５℃で化合物６５−ａ（５０．００ｇ、２１４．１４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のトルエン（５００．００ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（５８．９７ｇ、２２４．８５ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を加えた。反応液を窒素ガス雰囲気で２５℃で４８時間撹拌した。反応液をろ過し、ケーキをジクロロメタン（２００ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥し、化合物６５−ｂを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１５．０［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９１−７．８１（ｍ，９Ｈ），７．８０−７．７４（ｍ，６Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ）．
［ステップ２：化合物６５−ｃ］
２０℃で化合物６５−ｂ（１０．００ｇ、２０．１７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１００．００ｍＬ）溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．４０ｇ、３０．２６ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を加えた。反応液を２０℃で０．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、化合物６５−ｃを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９２−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．６７（ｍ，６Ｈ），７．５７−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４８（ｍ，６Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，２Ｈ）．
［ステップ３：化合物６５−ｄ］
５０℃で化合物６５−ｃ（１．２９ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２０．００ｍＬ）溶液に化合物４４−ｅ（１．００ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を緩やかに加えた。反応液を５０℃で２４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し粗生成物を得、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜９０：１０）で精製し、化合物６５−ｄを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７６−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７７−６．７４（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），２．７８−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）
［ステップ４：化合物６５−ｅ］
０℃で化合物６５−ｄ（７０９．００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジクロロメタン（２０．００ｍＬ）溶液にＮ−（メトキシメチル）−１−フェニル−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）メチルアミン（４４１．９９ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）及びトリフルオロ酢酸（１７６．８９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１１４．８７ｕＬ、１．００ｅｑ）を加えた。反応液を２５℃に昇温させ１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し粗生成物を得、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜２０：８０）で精製し、化合物６５−ｅを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８９（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，７Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ），４．３８−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．５０−２．２８（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｓ，４Ｈ），２．１４−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ）．
［ステップ５：化合物６５−ｆ］
２５℃で化合物６５−ｅ（２５１．００ｍｇ、４２５．２９ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）のクロロホルム（２０．００ｍＬ）溶液にフェニルクロロホルメート（３３２．９４ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、２６６．３５ｕＬ、５．００ｅｑ）を加えた。反応液を７０℃に昇温させ４８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し粗生成物を得、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜４０：６０）で精製し、化合物６５−ｆを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４２．４［Ｍ＋１］．
［ステップ６：化合物６５−ｇ］
２５℃で化合物６５−ｆ（８０．００ｍｇ、１２９．００ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジクロロメタン（１０．００ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（５８８．３３ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ、３８２．０３ｕＬ、４０．００ｅｑ）を加えた。反応液を２５℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し粗生成物を得、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）で精製し、化合物６５−ｇを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６４．１［Ｍ＋１］．
［ステップ７：化合物６５と化合物６６］
化合物６５−ｇ（６０．００ｍｇ、１０６．３７ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）をキラル分離することで、化合物６５と化合物６６を得た。
化合物６５：
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６４．１［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０３−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，６Ｈ），１．９０−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，６Ｈ）．
化合物６６：
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６４．１［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．０，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０４−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６０−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，６Ｈ），１．９１−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
キラル分離条件：キラルカラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ；流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
化合物６５の対応する保持時間：１．８３５分間（ピーク１）。化合物６６の対応する保持時間：１．９０５分間（ピーク２）。
実施例６７：化合物６７
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物６７］
乾燥した反応フラスコに化合物５１（５０．００ｍｇ、８６．８５ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びクロロホルム（５．００ｍＬ）を加えた。前記混合物を氷水浴で０℃まで冷却した後、メタクロロ過安息香酸（１４．１１ｍｇ、６９．４８ｕｍｏｌ、０．８０ｅｑ）を緩やかに加えた。氷浴をはずし、２０℃まで自然に昇温し、１時間撹拌した。飽和のチオ硫酸ナトリウム溶液を反応系に滴下し、ヨウ化カリウム試験紙で試験紙の色が変化しないまで検出を行った。その後、前記混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製し、化合物６７を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９２．２［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．００−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｂｒ．ｄｄ，Ｊ＝５．５，７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７８−６．７２（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝３．８，６．９，１０．９Ｈｚ，０．５Ｈ），３．３４−３．２６（ｍ，０．５Ｈ），２．８３−２．７９（ｍ，３Ｈ），２．６８−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１１（ｍ，６Ｈ），１．９３−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４１（ｍ，６Ｈ）．
実施例６８：化合物６８
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物６８］
乾燥した反応フラスコに化合物５１（５０．００ｍｇ、８６．８５ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びクロロホルム（５．００ｍＬ）を加えた。その後、メタクロロ過安息香酸（３５．２６ｍｇ、１７３．７０ｕｍｏｌ、２．００ｅｑ）を緩やかに加えた。２０℃で継続して１時間撹拌した。飽和のチオ硫酸ナトリウム溶液を反応系に滴下し、ヨウ化カリウム試験紙で試験紙の色が変化しないまで検出を行った。その後、前記混合物を酢酸エチル（３＊２０ｍＬ）で抽出した。有機相を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製し、化合物６８を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０８．２［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），７．３６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０２−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７０（ｍ，２．５Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１１．０Ｈｚ，０．５Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１０．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１１．０Ｈｚ，０．５Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．８７−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，６Ｈ），１．９３−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例６９：化合物６９
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物６９−ａ］
予め乾燥しておいた２５０ミリリットルのフラスコに化合物２５−ｆ（８．７０ｇ、３１．２６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びテトラヒドロフラン（１００．００ｍＬ）を加えた。その後、６３−ｃ（１２．４５ｇ、３１．２６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を反応系に加え、前記混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を得た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜２０：８０）で精製し、純粋な化合物６９−ａを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９６−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，２Ｈ），４．３７−４．３４（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．０，６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），１．４８−１．４７（ｍ，６Ｈ），１．３８−１．３６（ｍ，３Ｈ）．
［ステップ２：化合物６９−ｂ］
予め乾燥しておいた１０００ミリリットルのフラスコに化合物６９−ａ（３．３０ｇ、８．２８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びジオキサン（１００．００ｍＬ）を加え、３回窒素置換後トリフルオロ酢酸（８３．０１ｍｇ、７２８．００ｕｍｏｌ、５３．９０ｕＬ、０．０５ｅｑ）を加えた後、前記反応透明溶液を加え、８０℃で５ｍｉｎ加熱撹拌した。その後Ｎ−（メトキシメチル）−１−フェニル−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）メチルアミン（５．９０ｇ、２４．８４ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）のジオキサン（１０．００ｍＬ）溶液を緩やかに加え、反応系を８０℃に保持した。３０ｍｉｎ後に仕込終了後、８０℃で１時間撹拌した。室温まで反応系を冷却し、減圧濃縮し、残留物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜２０：８０）で精製し、生成物の純粋な化合物６９−ｂを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．５，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．１２（ｍ，５Ｈ），７．０２−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６３−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９８（ｍ，６Ｈ），１．６０−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ），０．８４−０．７７（ｍ，３Ｈ）．
［ステップ３：化合物６９−ｃ］
予め乾燥しておいた５０ミリリットルの丸底フラスコに化合物６９−ｂ（１．５３ｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びクロロホルム（１０．００ｍＬ）を加えた。その後、フェニルクロロホルメート（２．２５ｇ、１４．３９ｍｍｏｌ、１．８０ｍＬ、５．００ｅｑ）を加えた。窒素雰囲気下で反応容器を７０℃の油浴に配置し、６時間撹拌した。室温まで反応系を冷却し、減圧濃縮し、残留物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜９０：１０）で精製し、生成物の純粋な化合物６９−ｃを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７６（ｔｄ，Ｊ＝５．９，８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．０７（ｍ，５Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９７−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
［ステップ４：化合物６９−ｄ］
予め乾燥しておいた１００ミリリットルのフラスコに化合物６９−ｃ（１．２４ｇ、２．２１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加えた後、エタノール（９．００ｍＬ）及び水（３．００ｍＬ）を加えて溶解させ、さらに前記反応系に水酸化リチウム（９２５．３５ｍｇ、３８．６４ｍｍｏｌ、１７．５０ｅｑ）を加え、前記混合溶液を４０℃で１６時間撹拌した。飽和硫酸水素カリウム水溶液をｐＨ＝５−６まで反応系に滴下した後、前記混合物に酢酸エチル（３＊１０ｍＬ）を加えて抽出した。有機相を合わせ、順に水（２０ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、残留物を得た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）で精製し、粗生成物を得た。粗生成物を分取型高速液体クロマトグラフィーで精製し、化合物６９−ｄを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３４．３［Ｍ＋１］．
［ステップ５：化合物６９］
化合物６９−ｄ（１４５．００ｍｇ、２７１．７４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をキラル超臨界クロマトグラフィーで分離し、化合物７０を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３４．３［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．００（ｍ，５Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９５−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｂｒ．ｄｄ，Ｊ＝７．５，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，６Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）．
キラル解析条件：キラルカラム：ＡＳ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ；流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
化合物７０の対応する保持時間：３．５６１分間（ピーク１）。
実施例７０：化合物７０
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物７０−ａ］
予め乾燥しておいた２５０ミリリットルのフラスコに化合物２５−ｆ（１８．００ｇ、６４．６７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びテトラヒドロフラン（１００．００ｍＬ）を加えた。その後、化合物６５−ｃ（２６．８３ｇ、６４．６７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を反応系に加え、前記混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を得た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜９０：１０）で精製し、化合物７０−ａを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｓ，０．５Ｈ），７．２４−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，０．５Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），４．４１−４．３５（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ），１．３９−１．３７（ｍ，３Ｈ）．
［ステップ２：化合物７０−ｂ］
乾燥したフラスコに化合物７０−ａ（４．００ｇ、９．６４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びジオキサン（１２０．００ｍＬ）を加えた後、トリフルオロ酢酸（８３．０１ｍｇ、７２８．００ｕｍｏｌ、５３．９０ｕＬ、０．０５ｅｑ）を加え、前記溶液を８０℃で５分間加熱撹拌した後、Ｎ−（メトキシメチル）−１−フェニル−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）メチルアミン（６．８７ｇ、２８．９２ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）のジオキサン（１２０．００ｍＬ）溶液を緩やかに滴下した。仕込終了後８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜９０：１０）で精製し、化合物７０−ｂを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，７Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ），４．２２−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０２−１．９７（ｍ，６Ｈ），１．４１−１．３４（ｍ，６Ｈ），０．９３−０．７５（ｍ，３Ｈ）
［ステップ３：化合物７０−ｃ］
予め乾燥しておいた５０ミリリットルの丸底フラスコに化合物７０−ｂ（１．００ｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びクロロホルム（１０．００ｍＬ）を加えた。その後、フェニルクロロホルメート（１．４３ｇ、９．１２ｍｍｏｌ、１．１４ｍＬ、５．００ｅｑ）を加えた。窒素雰囲気下で反応容器を７０℃の油浴に配置し、６時間撹拌した。室温まで反応系を冷却し、減圧濃縮し、残留物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜９０：１０）で精製し、化合物７０−ｃを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．３，８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９８−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１６（ｍ，６Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，６Ｈ），１．４２−１．３５（ｍ，３Ｈ）．
［ステップ４：化合物７０−ｄ］
乾燥したフラスコに化合物７０−ｃ（５６０．００ｍｇ、９６８．６９ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加えた後、エタノール（６．００ｍＬ）及び水（２．００ｍＬ）を加えて溶解させ、さらに前記反応系に水酸化リチウム（４０６．４６ｍｇ、１６．９７ｍｍｏｌ、１７．５２ｅｑ）を加え、前記混合溶液を４０℃で１６時間撹拌した。飽和硫酸水素カリウム水溶液をｐＨ＝５〜６まで反応系に滴下した後、前記混合物に酢酸エチル（３＊１０ｍＬ）を加えて抽出した。有機相を合わせ、順に水（２０ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、残留物を得た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）で精製し、生成物の粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製し、化合物７０−ｄを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５０．３［Ｍ＋１］．
［ステップ５：化合物７０］
化合物７０−ｄ（１００．００ｍｇ、１８１．８０ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）をキラル超臨界クロマトグラフィーで分離し、化合物７０を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７２．３［Ｍ＋２３］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９５−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｂｒ．ｄｄ，Ｊ＝７．０，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，６Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）．
キラル解析条件：キラルカラム：ＡＳ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ；流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
化合物７０の対応する保持時間：３．８２７分間（ピーク１）。
実施例７１：化合物７１
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物７１−ａ］
乾燥した丸底フラスコに化合物４４−ｈ（５．００ｇ、８．３１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、トリフルオロ酢酸（９．４７ｇ、８３．０８ｍｍｏｌ、６．１５ｍＬ、１０．００ｅｑ）及びジクロロメタン（５０．００ｍＬ）を加え、前記透明溶液を２０℃で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜１０：９０）で分離し、化合物７１−ａを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４６．３［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，６Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），４．４６−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｓ，１Ｈ），３．１７−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），１．９２−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）．
［ステップ２：化合物７１−ｂ］
乾燥した丸底フラスコに化合物７１−ａ（４．１０ｇ、７．５１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、塩化オキサリル（９．５３ｇ、７５．１０ｍｍｏｌ、６．５７ｍＬ、１０．００ｅｑ）及びジクロロメタン（４０．００ｍＬ）を加え、前記透明溶液を２０℃で１時間撹拌した。反応系を減圧濃縮した後エタノール（２０．００ｍＬ）を加え、前記溶液を２０℃で１時間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液をｐＨ＝８〜９まで反応系に滴下した。酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を加えて抽出し、分液後有機相を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。化合物７１−ｂを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７４．３［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．２２（ｍ，７Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），４．３１−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．５３（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．３９（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ），１．７６−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
［ステップ３：化合物７１−ｃ］
２０℃で予め乾燥しておいた１００ミリリットルの丸底フラスコにα−クロロエチルクロロホルメート（７．４８ｇ、５２．３０ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑ）、化合物７１−ｂ（３．００ｇ、５．２３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び無水トルエン（３０．００ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、メタノール（３０．００ｍＬ）を加えて８０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜１０：９０）で精製し、化合物７１−ｃを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８４．２［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２９−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．１８−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，１Ｈ），２．４９−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），１．４０−１．３２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６Ｈ）．
［ステップ４：化合物７１−ｄ］
２０℃で予め乾燥しておいた１００ミリリットルの丸底フラスコに化合物７１−ｃ（１００．００ｍｇ、２０６．７６ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加えた後、アセチルクロライド（１２．９８ｍｇ、１６５．４１ｕｍｏｌ、１１．８０ｕＬ、０．８０ｅｑ）及びトリエチルアミン（２０．９２ｍｇ、２０６．７６ｕｍｏｌ、２８．６６ｕＬ、１．００ｅｑ）を加え、反応系に大量の白い煙が発生した。反応液を２０℃で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜３０：７０）で精製し、化合物７１−ｄを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２６．３［Ｍ＋１］．
［ステップ５：化合物７１］
予め乾燥しておいた５０ミリリットルのフラスコに化合物７１−ｄ（５０．００ｍｇ、９５．１１ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加えた後、エタノール（６．００ｍＬ）を加え、さらに前記反応系に水酸化リチウム（２２．７８ｍｇ、９５１．１０ｕｍｏｌ、１０．００ｅｑ）及び水（２．００ｍＬ）を加え、前記混合溶液を４０℃で１６時間撹拌した。飽和硫酸水素カリウム水溶液をｐＨ＝６まで反応系に滴下した。酢酸エチルと水（１：１、２０ｍＬ）を加えて抽出し、分液後有機相を回収し、水相を酢酸エチル（３＊１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、残留物を得た。残留物を薄層カラムクロマトフラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、生成物の粗生成物を得、さらに、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製し、化合物７１を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９８．３［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８５（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８３−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．５０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），２．４６（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），２．２０（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．０２（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１．８３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１．６４−１．４１（ｍ，６Ｈ）．
実施例７２：化合物７２
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物７２−ａ］
化合物７１−ｃ（１００．００ｍｇ、２０６．７６ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジクロロメタン（１０．００ｍＬ）溶液にイソアミルクロロホルメート（３１．１４ｍｇ、２０６．７６ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びトリエチルアミン（４１．８４ｍｇ、４１３．５２ｕｍｏｌ、５７．３２ｕＬ、２．００ｅｑ）を加え、前記透明溶液を２０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）で分離し、精製して化合物７２−ａを得た。
［ステップ２：化合物７２］
化合物７２−ａ（５０．００ｍｇ、８３．６４ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）のエタノール溶液（６．００ｍＬ）に水酸化リチウム（２０．０３ｍｇ、８３６．４０ｕｍｏｌ、１０．００ｅｑ）及び水（２．００ｍＬ）を加え、前記混合溶液を４０℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和硫酸水素カリウム水溶液でｐＨ＝６まで調整し、水と酢酸エチル（１：１、２０ｍＬ）で処理した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０／１）で精製し、粗生成物を得、さらに、粗生成物を高速液体クロマトグラフィーで分離し、化合物７２を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７０．４［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８８−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．７４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．９６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．７７−３．６２（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．１９（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，６Ｈ），２．０３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１．５３（ｂｒ．ｓ，６Ｈ），１．４５（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），０．８９（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，６Ｈ）
実施例７３：化合物７３
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物７３−ｂ］
化合物７１−ｃ（１００．００ｍｇ、２０６．７６ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）のメタノール（１０．００ｍＬ）溶液に化合物７３−ａ（２２．３５ｍｇ、３１０．１４ｕｍｏｌ、１．５０ｅｑ）及び酢酸（１．２４ｍｇ、２０．６８ｕｍｏｌ、１．１８ｕＬ、０．１０ｅｑ）を加え、前記透明溶液を２０℃で１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１９．４９ｍｇ、３１０．１４ｕｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を反応系に加え、２０℃で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜１０：９０）で分離し、精製して化合物７３−ｂを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４０．３［Ｍ＋１］．
［ステップ２：化合物７３］
化合物７３−ｂ（１４０．００ｍｇ、２５９．３９ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）のエタノール（１０．００ｍＬ）及び水（５．００ｍＬ）の混合溶液に水酸化リチウム（１２４．２５ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ、２０．００ｅｑ）を加え、前記透明溶液を５０℃で１６時間撹拌した。１Ｎ塩酸水溶液をｐＨ＝６まで反応系に滴下した。酢酸エチル１０ｍＬを加えて水１０ｍＬで希釈し、分液後有機相を回収し、水相を酢酸エチルで（１０ｍＬ＊３）抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、残留物を得た。残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、無色油状粗生成物を得た。粗生成物がシリカゲル薄層プレートで精製し、化合物７３を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１２．３［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），４．７９−４．７１（ｍ，４Ｈ），３．９７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．８３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．９６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．８４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．７１−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），１．８１（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，６Ｈ）
実施例７４：化合物７４
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物７４−ｂ］
２０℃で乾燥した丸底フラスコに化合物７４−ａ（２００．００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、２１０．５３ｕＬ、１．００ｅｑ）、トリエチルアミン（７０４．９１ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ、９６５．６３ｕＬ、３．００ｅｑ）及びテトラヒドロフラン（１０．００ｍＬ）を加えた後、トリホスゲン（５５１．２６ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、０．８０ｅｑ）を加えた。前記懸濁液を２０℃で１時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。化合物７４−ｂを得た。
［ステップ２：化合物７４−ｃ］
２０℃で乾燥した丸底フラスコに化合物７４−ｂ（４６．０８ｍｇ、３１０．１４ｕｍｏｌ、１．５０ｅｑ）、化合物７１−ｃ（１００．００ｍｇ、２０６．７６ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）、トリエチルアミン（４１．８４ｍｇ、４１３．５２ｕｍｏｌ、５７．３２ｕＬ、２．００ｅｑ）及びジクロロメタン（１０．００ｍＬ）を加え、前記透明溶液を２０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜６０：４０）で精製し、化合物７４−ｃを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９６．４［Ｍ＋１］．
［ステップ３：化合物７４−ｄ］
反応フラスコに化合物７４−ｃ（１００．００ｍｇ、１６７．８４ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びエタノール（６．００ｍＬ）を加えた後、水酸化リチウム（４０．２０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑ）及び水（２．００ｍＬ）を加えた。混合物を４０℃で１６時間撹拌した。１Ｎ塩酸水溶液をｐＨ＝６まで反応系に滴下した。酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加えて抽出し、分液後有機相を回収し、水相を酢酸エチル（３＊１０ｍＬ）で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物がシリカゲル薄層プレート（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、化合物７４−ｄを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９０．２［Ｍ＋２３］．
［ステップ４：化合物７４］
化合物７４−ｄ（１４．００ｍｇ、２４．６６ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）をキラル超臨界クロマトグラフィーで分離し、化合物７４を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６８．４［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．２８−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．４１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．１２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．６２（ｓ，１Ｈ），２．５１（ｂｒ．ｓ，５Ｈ），２．０３（ｂｒ．ｓ，６Ｈ），１．７６−１．６５（ｍ，１１Ｈ），１．３５−１．２８（ｍ，６Ｈ）．
キラルカラム：ＡＳ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：３５％ ｏｆ Ｍｅｔｈａｎｏｌ （０．０５％ ＤＥＡ） ｉｎ ＣＯ２；流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ ；カラム温度：４０℃。
化合物７４の対応する保持時間：４．１２０分間（ピーク１）。
実施例７５：化合物７５
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物７５−ａ］
２０℃で乾燥した丸底フラスコに化合物７１−ｃ（２００．００ｍｇ、４１３．５１ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）、塩化メタンスルホニル（７１．０５ｍｇ、６２０．２７ｕｍｏｌ、４８．０１ｕＬ、１．５０ｅｑ）、トリエチルアミン（１２５．５３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１７１．９６ｕＬ、３．００ｅｑ）及びジクロロメタン（１０．００ｍＬ）を加え、前記透明溶液を２０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜６０：４０）で精製し、化合物７５−ａを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５８４．２［Ｍ＋２３］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８９−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），４．３３−４．２７（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．４７（ｍ，６Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），１．９０−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６Ｈ），１．３７−１．３５（ｍ，３Ｈ）．
［ステップ２：化合物７５−ｂ］
１００ｍＬの反応フラスコに化合物７５−ａ（５１．００ｍｇ、９０．７９ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びエタノール（６．００ｍＬ）を加えた後、水酸化リチウム（２１．７４ｍｇ、９０７．８８ｕｍｏｌ、１０．００ｅｑ）及び水（２．００ｍＬ）を加えた。混合物を４０℃で１６時間撹拌した。飽和硫酸水素カリウム水溶液をｐＨ＝６まで反応系に滴下した。酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加えて抽出し、分液後有機相を回収し、水相を酢酸エチル（３＊１０ｍＬ）で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、化合物７５−ｂを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３４．３［Ｍ＋１］．
［ステップ３：化合物７５］
化合物７５−ｂ（１６．００ｍｇ、２９．９８ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）をキラル超臨界クロマトグラフィーで分離し、化合物７５を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３４．３［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．３，９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．５４−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），１．９０−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６Ｈ）
キラル分離条件：キラルカラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：４０％ ｏｆ Ｍｅｔｈａｎｏｌ （０．０５％ ＤＥＡ） ｉｎ ＣＯ２；流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
化合物７５の対応する保持時間：４．７２５分間（ピーク１）。
実施例７６：化合物７６
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物７６−ｂ］
化合物７６−ａ（４８．５０ｇ、３９７．１５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の１，４−ジオキサン（５００．００ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（３８８．２０ｇ、１．１９ｍｏｌ、３．００ｅｑ）及び２−ブロモイソ酪酸エチル（１５４．９３ｇ、７９４．３０ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を加えた。混合物を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ケーキをエタノール（２００ｍＬ＊３）で洗浄した。併せたろ液を減圧濃縮し、化合物７６−ｂを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．８９（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．７８（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．８９（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．２１（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，６Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
［ステップ２：化合物７６−ｃ］
乾燥した反応フラスコにメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（２８．２９ｇ、８２．５３ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）及びテトラヒドロフラン（２００．００ｍＬ）を加えた後、２０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０．６９ｇ、９５．２７ｍｍｏｌ、１．７３ｅｑ）を分割添加した。１時間反応した後、反応液に化合物７６−ｂ（１３．００ｇ、５５．０２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した後、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０）で精製し、化合物７６−ｃを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．４８−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１４−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．０９−５．７３（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．６６（ｍ，３Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ），１．２９−１．２７（ｍ，３Ｈ）．
［ステップ３：化合物７６−ｄ］
化合物７６−ｃ（１６．６５ｇ、６２．９９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のクロロホルム（２００．００ｍＬ）溶液に０℃で緩やかに塩化オキサリル（１５．９９ｇ、１２５．９８ｍｍｏｌ、１１．０３ｍＬ、２．００ｅｑ）を加えた後、エタノール（５．８０ｇ、１２５．９８ｍｍｏｌ、７．３４ｍＬ、２．００ｅｑ）及び水（２．２７ｇ、１２５．９８ｍｍｏｌ、２．２７ｍＬ、２．００ｅｑ）を加えた。前記混合溶液を０℃で１時間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液を反応系に滴下しｐＨ７〜８に調整した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加えて抽出し、分液後有機相を回収し、水相を酢酸エチル（３＊２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、順に水（３＊２０ｍＬ）及び飽和食塩水（３＊２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、化合物７６−ｄを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．７１（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８７−６．８１（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９２−３．９０（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ），１．４０−１．３７（ｍ，３Ｈ）．
［ステップ４：化合物７６−ｅ］
化合物７６−ｄ（１３．９６ｇ、５５．７８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１５０．００ｍＬ）溶液に化合物４４−ｆ（２３．７９ｇ、５５．７８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加えた。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜６０：４０）で精製し、化合物７６−ｅを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９９．１［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９３−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．７６（ｍ，３Ｈ），４．２７−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，６Ｈ），１．２７−１．２５（ｍ，３Ｈ）
［ステップ５：化合物７６−ｆ］
化合物７６−ｅ（６．３１ｇ、１５．８３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の１，４−ジオキサン（３５０．００ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（９０．２７ｍｇ、７９１．５０ｕｍｏｌ、５８．６２ｕＬ、０．０５ｅｑ）を加えた後、緩やかにＮ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メチルアミン（１１．２８ｇ、４７．４９ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を滴下した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜６０：４０）で精製し、化合物７６−ｆを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３２．２［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８９−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７２−６．６６（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．００（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．１１−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．５２−２．５０（ｍ，３Ｈ），１．５５−１．５０（ｍ，６Ｈ），１．２３−１．１８（ｍ，３Ｈ）
［ステップ６：化合物７６−ｇ］
化合物７６−ｆ（４．３３ｇ、８．１４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のクロロホルム（５０．００ｍＬ）溶液に緩やかにフェニルクロロホルメート（６．３７ｇ、４０．７０ｍｍｏｌ、５．１０ｍＬ、５．００ｅｑ）を加え、混合物を７０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜６０：４０）で精製し、化合物７６−ｇを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６２．０［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９２−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．１１（ｍ，６Ｈ），７．０８−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．７８（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．００−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５５−２．５３（ｍ，３Ｈ），２．５１−２．４９（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５９（ｍ，６Ｈ），１．２７−１．２５（ｍ，３Ｈ）．
［ステップ７：化合物７６−ｈ］
化合物７６−ｇ（１．８０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のエタノール（１５．００ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（７６６．４０ｍｇ、３２．００ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑ）及び水（５．００ｍＬ）を加え、混合物を４０℃で４時間撹拌した。飽和硫酸水素カリウム水溶液をｐＨ＝６まで反応系に滴下した。酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加えて抽出し、分液後有機相を回収した。水相を酢酸エチル（３＊１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、残留物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜０：１００）で精製し、生成物の粗生成物を得た。さらに、粗生成物を高速液体クロマトグラフィーで精製し、化合物７６−ｈを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３４．２［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，４Ｈ），６．９１−６．８５（ｍ，２Ｈ），４．００−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５１−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｂｒ．ｓ，６Ｈ）．
［ステップ８：化合物７６］
化合物７６−ｈ（２００．００ｍｇ、３７４．７８ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）をキラル超臨界クロマトグラフィーで分離し、化合物７６を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３４．１［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６５（ｂｒ．ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．９８−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｂｒ．ｓ，６Ｈ）．
キラル分離条件：キラルカラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：５５％ ｏｆ Ｍｅｔｈａｎｏｌ （０．０５％ ＤＥＡ） ｉｎ ＣＯ２；流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃
化合物７６の対応する保持時間：０．７２９分間（ピーク１）。
実施例７７：化合物７７
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物７７−ｂ］
化合物７７−ａ（２５．００ｇ、１８３．６２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の１，４−ジオキサン（５００．００ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（１７９．４８ｇ、５５０．８６ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）及び２−ブロモイソ酪酸エチル（７１．６３ｇ、３６７．２４ｍｍｏｌ、５３．８６ｍＬ、２．００ｅｑ）を加え、９０℃で１時間撹拌した。反応系に酢酸エチル（５００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）を加えて希釈した。有機相を飽和食塩水（３＊５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。化合物７７−ｂを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．８３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．１７（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
［ステップ２：化合物７７−ｃ］
乾燥した反応フラスコにメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（３５．６１ｇ、１０３．８８ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）及びテトラヒドロフラン（２００．００ｍＬ）を加えた後、２０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３．４５ｇ、１１９．８７ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を分割添加した。１時間反応した後、反応液に化合物７７−ｂ（２０．００ｇ、７９．９１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した後、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜１５：１）で精製し、化合物７７−ｃを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３０−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９９−５．６３（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄｑ，Ｊ＝１．３，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６９−３．５７（ｍ，３Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ），１．２１−１．１７（ｍ，３Ｈ）
［ステップ３：化合物７７−ｄ］
化合物７７−ｃ（１３．７２ｇ、４９．２９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のクロロホルム（１５０．００ｍＬ）溶液に０℃で緩やかに塩化オキサリル（１２．５１ｇ、９８．５８ｍｍｏｌ、８．６３ｍＬ、２．００ｅｑ）を加えた後、エタノール（４．５４ｇ、９８．５８ｍｍｏｌ、５．７５ｍＬ、２．００ｅｑ）及び水（１．７８ｇ、９８．５８ｍｍｏｌ、１．７８ｍＬ、２．００ｅｑ）を加えた。前記混合溶液を０℃で１時間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液を反応系に滴下しｐＨ７〜８に調整した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加えて抽出し、分液後有機相を回収し、水相を酢酸エチル（３＊２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、順に水（３＊２０ｍＬ）及び飽和食塩水（３＊２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、化合物７７−ｄを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．６９（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ），１．２７−１．２４（ｍ，３Ｈ）．
［ステップ４：化合物７７−ｅ］
化合物７７−ｄ（１３．４８ｇ、５１．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１５０．００ｍＬ）溶液に化合物４４−ｆ（２１．７５ｇ、５１．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加えた。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜６０：４０）で精製し、化合物７７−ｅを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１３．０［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７８−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ），１．２０−１．１７（ｍ，３Ｈ）．
［ステップ５：化合物７７−ｆ］
化合物７７−ｅ（１０．２３ｇ、２４．８０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の１，４−ジオキサン（３５０．００ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１４１．３７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、９１．８０ｕＬ、０．０５ｅｑ）を加えた後、緩やかにＮ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メチルアミン（１７．６６ｇ、７４．３９ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を滴下した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜６０：４０）で精製し、化合物７７−ｆを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４６．３［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．２７−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１７−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．０７（ｍ，４Ｈ），６．５８（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１０．７Ｈｚ，２Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．６３−４．３６（ｍ，８Ｈ），３．３３（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），２．９４（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１．３９−１．３８（ｍ，６Ｈ），１．３５−１．３５（ｍ，３Ｈ）．
［ステップ６：化合物７７−ｇ］
化合物７７−ｆ（３．００ｇ、５．５０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のクロロホルム（５０．００ｍＬ）溶液に緩やかにフェニルクロロホルメート（４．３０ｇ、２７．４９ｍｍｏｌ、３．４４ｍＬ、５．００ｅｑ）を加え、混合物を７０℃で４時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜６０：４０）で精製し、化合物７７−ｇを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７６．１［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６１（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｑ，Ｊ＝２．０，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９４−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）．
［ステップ７：化合物７７−ｈ］
化合物７７−ｇ（２．５０ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のエタノール（２１．００ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（１．０４ｇ、４３．４０ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑ）及び水（７．００ｍＬ）を加え、混合物を３０℃で１時間撹拌した。飽和硫酸水素カリウム水溶液を反応系に滴下し、ｐＨ＝６まで調整した。酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加えて抽出し、分液後有機相を回収した。水相を酢酸エチル（３＊１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、残留物１．５ｇを得た。残留物から粗生成物０．５ｇを取り出し、高速液体クロマトグラフィーで精製し、化合物７７−ｈを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４８．３［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．５９（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．０６（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．８２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．６９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．９１−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．６８−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１．５１（ｂｒ．ｓ，６Ｈ）．
［ステップ８：化合物７７］
化合物７７−ｈ（１００．００ｇ、１８２．６０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をキラル超臨界クロマトグラフィーで分離し、化合物７７を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４８．１［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．３３（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），７．１３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．０６−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．８８−３．５４（ｍ，５Ｈ），２．８４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．６８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．５０（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），２．１５（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１．５２（ｂｒ．ｓ，６Ｈ）．
キラル分離条件：キラルカラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：５０％ ｏｆ Ｍｅｔｈａｎｏｌ （０．０５％ ＤＥＡ） ｉｎ ＣＯ２；流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ ；カラム温度：４０℃。
化合物７７の対応する保持時間：０．５６４分間（ピーク１）。
実施例７８：化合物７８
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物７８−ｂ］
化合物７８−ａ（４９．５ｇ、３５３．２９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の１，４−ジオキサン（５００．００ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液に２５℃で炭酸セシウム（３４５．３３ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）及び２−ブロモイソ酪酸エチル（１３７．８２ｇ、７０６．５８ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を加えた。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物に水（８００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ＊３）で抽出した。併せた有機相を水（３００ｍＬ＊３）と飽和食塩水（３００ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、粗生成物を得た。化合物７８−ｂを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４４（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．１５（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
［ステップ２：化合物７８−ｃ］
窒素雰囲気下で、反応フラスコにメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（２６．２９ｇ、７６．７０ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）及びテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）を加えた後、０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．９４ｇ、７０．８０ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を分割添加した。反応系を０℃で１時間撹拌した。その後、反応液に化合物７８−ｂ（１５．００ｇ、５９．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を滴下した。反応系を０℃で継続して３０分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ＊３）で抽出した。併せた有機相を水（１００ｍＬ＊３）と飽和食塩水（１００ｍＬ＊３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）で精製し、化合物７８−ｃを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８３．０［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−６．７５（ｍ，３Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．５６（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ），１．２２（ｄｔ，Ｊ＝１．３，７．２Ｈｚ，３Ｈ）
［ステップ３：化合物７８−ｄ］
化合物７８−ｃ（１２ｇ、４２．５１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のクロロホルム（１００ｍＬ）溶液に１５℃で緩やかに塩化オキサリル（１０．７９ｇ、７．４４ｍＬ、８５．０２ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を滴下し、その後順にエタノール（３．９２ｇ、４．９６ｍＬ、８５．０２ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）及び水（１．５３ｇ、８５．０２ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を滴下した。反応混合物を１５℃で継続して３０分間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ＝７〜８に調整した。有機相を水（５０ｍＬ＊２）と飽和食塩水（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、粗生成物を得た。化合物７８−ｄを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．６６（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．７２（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
［ステップ４：化合物７８−ｅ］
化合物７８−ｄ（１２ｇ、４４．７３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）溶液に化合物４４−ｆ（１９．０８ｇ、４４．７３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加えた。混合物を５５℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、粗生成物を得た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）で精製し、化合物７８−ｅを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１７．０［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８５−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１１−６．２９（ｍ，５Ｈ），４．１８（ｄｑ，Ｊ＝３．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，６Ｈ），１．２１（ｄｔ，Ｊ＝４．５，７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
［ステップ５：化合物７８−ｆ］
化合物７８−ｅ（９．８ｇ、２３．５３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１３４．１４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加え、反応系を８０℃に昇温した。その後、反応液にＮ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メチルアミン（１６．７６ｇ、７０．５９ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を８０℃で継続して３０分間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）で精製し、化合物７８−ｆを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５０．１［Ｍ＋１］．
［ステップ６：化合物７８−ｇ］
化合物７８−ｆ（４．５ｇ、８．１９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のクロロホルム（５０ｍＬ）溶液に１５℃でフェニルクロロホルメート（３．８５ｇ、２４．５７ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を加えた。反応系を７０℃で１２時間反応させた。反応混合物を減圧濃縮し、粗生成物を得た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）で精製し、化合物７８−ｇを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５８０．１［Ｍ＋２３］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．０４（ｍ，５Ｈ），６．８９−６．７３（ｍ，３Ｈ），４．１８（ｄｑ，Ｊ＝１．８，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９３−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．５４（ｍ，３Ｈ），３．４１−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ），１．２２−１．１９（ｍ，３Ｈ）。
［ステップ７：化合物７８−ｈ］
化合物７８−ｇ（２．００ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）溶液に緩やかに水酸化リチウム一水和物（４３４．２９ｍｇ、１０．３５ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）の水（４．００ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を２５℃で６時間撹拌した。反応系を飽和硫酸水素カリウム水溶液でｐＨ＝５〜６に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出した。併せた有機相を水（１０ｍＬ＊３）と飽和食塩水（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製し、化合物７８−ｈを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５２．１［Ｍ＋２３］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９６−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．７８（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．５１（ｍ，３Ｈ），３．４４−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．００−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．５１−１．４６（ｍ，６Ｈ）．
［ステップ８：化合物７８］
化合物７８−ｈ（２２０ｍｇ、３９８．８３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をキラル超臨界クロマトグラフィーで分離し、化合物７８を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７４．１［Ｍ＋２３］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．０８（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９６−６．７０（ｍ，３Ｈ），３．９９−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．４７（ｍ，３Ｈ），３．３９−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｂｒ．ｓ，６Ｈ）．
キラル分離条件：キラルカラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ］；流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
化合物７８の対応する保持時間：０．６５１分間（ピーク１）。
実施例７９：化合物７９
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物７９−ｂ］
化合物７９−ａ（２０ｇ、１３３．１７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のアセトン（２００．００ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（６５．０８ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）及びブロモ酢酸エチル（３３．３６ｇ、１９９．７５ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を加えた。混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、化合物７９−ｂを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．９１−９．８５（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．３４−４．２７（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
［ステップ２：化合物７９−ｃ］
メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（３２．６５ｇ、９５．２３ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）溶液に０℃でナトリウムエトキシド（５．６２ｇ、８２．５４ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）を分割添加した後、７９−ｂ（１５．００ｇ、６３．４９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を２０℃で継続して１２時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ＊３）で抽出した。併せた有機相を水（１００ｍＬ＊３）と飽和食塩水（１００ｍＬ＊３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）で精製し、化合物７９−ｃを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６５．１［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．２５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０−３．６７（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，６Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
［ステップ３：化合物７９−ｄ］
化合物７９−ｃ（３．５ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のクロロホルム（３５ｍＬ）溶液に０℃で塩化オキサリル（３．３６ｇ、２．３２ｍＬ、２６．４８ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を滴下した。滴下終了後、順に反応液にエタノール（１．２２ｇ、１．５４ｍＬ、２６．４８ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）及び水（４７７．２２ｍｇ、２６．４８ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を滴下した。混合物を０℃で継続して３０分間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ＝７〜８に調整した．有機相を水（２００ｍＬ＊２）と飽和食塩水（２００ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、粗生成物を得た。化合物７９−ｄを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．６４（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
［ステップ４：化合物７９−ｅ］
化合物７９−ｄ（３．５０ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に１−（４−（メチルチオ）フェニル−２−（トリフェニルｎ−ホスフィノ）エチルケトン４４−ｆ（５．９６ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加えた。混合物を５５℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、粗生成物を得た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）で精製し、化合物７９−ｅを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９９．１［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８８−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．０３（ｍ，０．５Ｈ），６．８３−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．３９−６．２１（ｍ，０．５Ｈ），４．３３−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．２７−４．１８（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，２Ｈ），２．２３−２．１９（ｍ，６Ｈ），１．２９−１．２３（ｍ，３Ｈ）．
［ステップ５：化合物７９−ｆ］
化合物７９−ｅ（３．４ｇ、８．５３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の１，４−ジオキサン（１７０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（４８．６４ｍｇ、４２６．５８ｕｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加え、８０℃に昇温した。その後、反応系に緩やかにＮ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メチルアミン（５．６８ｇ、２５．５９ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を継続して３０分間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）で精製し、化合物７９−ｆを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３２．３［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．５８−３．４５（ｍ，３Ｈ），２．９９−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．４１（ｍ，５Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，６Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
［ステップ６：化合物７９−ｇ］
化合物７９−ｆ（２．６０ｇ、４．８９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液にフェニルクロロホルメート（２．３０ｇ、１４．６７ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を加え、反応系は７０℃で１時間反応させた。混合物を減圧濃縮し、粗生成物を得た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）で精製し、化合物７９−ｇを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６２．３［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，３Ｈ），７．０９−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｄｑ，Ｊ＝１．１，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９１−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，６Ｈ），１．２８−１．２４（ｍ，３Ｈ）。
［ステップ７：化合物７９−ｈ］
化合物７９−ｇ（１．８０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）溶液に０℃で水酸化リチウム一水和物（４０２．８２ｍｇ、１０．３５ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）の水（４．００ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応系を飽和硫酸水素カリウム水溶液でｐＨ＝５〜６に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出した。併せた有機相を水（１０ｍＬ＊３）と飽和食塩水（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）で精製し、化合物７９−ｈを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３４．１［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．０２（ｍ，５Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．７２（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９３−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．５６（ｍ，３Ｈ），３．４０−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，６Ｈ）．
［ステップ８：化合物７９］
原料７９−ｈ（２５０ｍｇ、４６８．４８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をキラル超臨界クロマトグラフィーで分離し、化合物７９を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３４．１［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．０８（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．２７−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．４８（ｍ，３Ｈ），３．３７−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，６Ｈ）．
キラル分離条件：キラルカラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ］；流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
化合物７９の対応する保持時間：０．６００分間（ピーク１）。
実施例８０：化合物８０
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物８０−ａ］
化合物７６−ｂ（１５．００ｇ、６３．４９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムブロマイド（３５．４３ｇ、８２．５４ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）、２−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジ［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］エチルアミン（１４．３７ｇ、４４．４４ｍｍｏｌ、０．７０ｅｑ）のジクロロメタン（１００．００ｍＬ）溶液に飽和炭酸カリウム水溶液（６３．４９ｍｍｏｌ、１００．００ｍＬ、１．００ｅｑ）を加えた。反応系を４０℃で２０時間撹拌した。反応系を（ジクロロメタン／水＝１：１、２００ｍＬ）で希釈した。水相をジクロロメタン（３００ｍＬ＊３）で抽出し、併せた有機相を飽和食塩水（３００ｍＬ＊１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）で精製し、化合物８０−ａを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．２４−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．７５−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．６７−６．５９（ｍ，１Ｈ），６．００−５．５３（ｍ，１Ｈ），５．４７−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄｑ，Ｊ＝４．０，７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０７−３．８２（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，６Ｈ），１．２０−１．１２（ｍ，３Ｈ）．
［ステップ２：化合物８０−ｂ］
アルゴンガス雰囲気で、化合物８０−ａ（４．００ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のエタノール（５０．００ｍＬ）溶液に水酸化パラジウム（４５８．４３ｍｇ、６５３．００ｕｍｏｌ、２０％ ｐｕｒｉｔｙ、０．０５ｅｑ）を加えた。反応系を水素ガス（５０ｐｓｉ）雰囲気で５０℃で５時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ケーキを酢酸エチル（３＊１００ｍＬ）で洗浄した。併せた有機相を減圧濃縮し、化合物８０−ｂを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７９−６．７４（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０３−３．８３（ｍ，４Ｈ），２．７２−２．６４（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
［ステップ３：化合物８０−ｃ］
化合物８０−ｂ（３．００ｇ、９．７３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１８．００ｍＬ）溶液に２Ｎ塩酸水溶液（１８．００ｍＬ）を加えた。反応系を７０℃で３時間撹拌した。混合物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ＊３）で抽出した。併せた有機相を水（１００ｍＬ＊３）と飽和食塩水（１００ｍＬ＊３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。化合物８０−ｃを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．７３（ｓ，１Ｈ），７．００−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．７２−６．６８（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８６−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．６２（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
［ステップ４：化合物８０−ｄ］
化合物８２−ｃ（１．９０ｇ、７．１９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２０．００ｍＬ）溶液に化合物４４−ｆ（３．０７ｇ、７．１９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、前記混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜９０：１０）で精製し、化合物８０−ｄを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８５−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０２（ｍ，３Ｈ），６．８７−６．７７（ｍ，３Ｈ），４．２６−４．２０（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
［ステップ５：化合物８０−ｅ］
化合物８０−ｄ（１．７ｇ、４．１２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２３．４９ｍｇ、２０６．０４ｕｍｏｌ、１５．２６ｕＬ、０．０５ｅｑ）を加え、８０℃に昇温した。その後、反応液にＮ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メチルアミン（２．９３ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を滴下した。滴下終了後、８０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）で精製し、化合物８０−ｅを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７１−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．０５−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．２６−１．２２（ｍ，３Ｈ）．
［ステップ６：化合物８０−ｆ］
化合物８０−ｅ（１．６０ｇ、２．９３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のクロロホルム（２０．００ｍＬ）溶液にフェニルクロロホルメート（２．３０ｇ、１４．６６ｍｍｏｌ、１．８４ｍＬ、５．００ｅｑ）を加え、７０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）で精製し、化合物８０−ｆを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８８（ｂｒ．ｄｄ，Ｊ＝３．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．１１（ｍ，３Ｈ），７．０６−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．７４（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０３−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５１（ｍ，５Ｈ），１．９３−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５４（ｍ，６Ｈ），１．３０−１．２６（ｍ，３Ｈ）．
［ステップ７：化合物８０−ｇ］
化合物８０−ｆ（１．３０ｇ、２．２６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のエタノール（６．００ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（６．００ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（２７０．４０ｍｇ、１１．２９ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）の水（２．００ｍＬ）溶液を加えた。混合物を４０℃で４時間撹拌した。反応系を飽和硫酸水素カリウム水溶液でｐＨ＝５〜６に調整した後、酢酸エチル（３＊１０ｍＬ）で抽出した。併せた有機相を順に水（２０ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、残留物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製し、化合物８０−ｇを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４８．１［Ｍ＋１］．
［ステップ８：化合物８０］
化合物８０−ｇ（４００．００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をキラル超臨界クロマトグラフィーで分離し、化合物８０を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４８．１［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０３−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９３−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，６Ｈ）．
キラル分離条件：キラルカラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ］；流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
化合物８０の対応する保持時間：２．０５４分間（ピーク１）。
実施例８１：化合物８１
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物８１−ａ］
化合物７７−ｂ（２０．００ｇ、７９．９１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムブロマイド（４４．５９ｇ、１０３．８８ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）及び２−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジ［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］エチルアミン（８．０９ｇ、５５．９４ｍｍｏｌ、１７．９１ｍＬ、０．７０ｅｑ）のジクロロメタン（１００．００ｍＬ）溶液に飽和炭酸カリウム水溶液（７９．９１ｍｍｏｌ、１００．００ｍＬ、１．００ｅｑ）を加えた。反応系を４０℃で２０時間撹拌した。反応系を（ジクロロメタン／水＝１：１、２００ｍＬ）で希釈した。水相をジクロロメタン（３００ｍＬ＊３）で抽出し、併せた有機相を飽和食塩水（３００ｍＬ＊１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）で精製し、化合物８１−ａを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．２４−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．７３−６．５７（ｍ，２Ｈ），６．１１−５．３５（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．０７−３．９１（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，６Ｈ），１．２９−１．２４（ｍ，３Ｈ）．
［ステップ２：化合物８１−ｂ］
アルゴンガス雰囲気で、化合物８１−ａ（６．００ｇ、１８．７３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のエタノール（５０．００ｍＬ）溶液に水酸化パラジウム（６５７．５３ｍｇ、９３６．３９ｕｍｏｌ、２０％ ｐｕｒｉｔｙ、０．０５ｅｑ）を加えた。反応系を水素ガス（５０ｐｓｉ）雰囲気で５０℃で５時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ケーキを酢酸エチル（３＊１００ｍＬ）で洗浄した。併せた有機相を減圧濃縮し、化合物８１−ｂを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ６．９８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０２−３．８４（ｍ，４Ｈ），２．６８−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
［ステップ３：化合物８１−ｃ］
化合物８１−ｂ（４．５０ｇ、１３．９６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２４．００ｍＬ）溶液に２５℃で塩酸水溶液（２Ｍ、２４．００ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応系に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ＊３）で抽出した。併せた有機相を水（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。化合物８１−ｃを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．８１（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．２３（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
［ステップ４：化合物８１−ｄ］
化合物８１−ｃ（３．１０ｇ、１１．１４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（３０．００ｍＬ）溶液に化合物４４−ｆ（４．７５ｇ、１１．１４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加えた後、５０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜９０：１０）で精製し、化合物８１−ｄを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０２−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ），１．２０−１．１６（ｍ，３Ｈ）．
［ステップ５：化合物８１−ｅ］
化合物８１−ｄ（３．００ｇ、７．０３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（４０．０９ｍｇ、３５１．５０ｕｍｏｌ、２６．０３ｕＬ、０．０５ｅｑ）を加え、８０℃に昇温した。その後、緩やかにＮ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メチルアミン（５．０１ｇ、２１．０９ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液を滴下し、８０℃で継続して１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）で精製し、化合物８１−ｅを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．１８（ｍ，７Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７３−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．００−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５０−２．３９（ｍ，５Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ），１．２６−１．２０（ｍ，３Ｈ）．
［ステップ６：化合物８１−ｆ］
化合物８１−ｅ（３．６０ｇ、６．４３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のクロロホルム（４０．００ｍＬ）溶液にフェニルクロロホルメート（５．０３ｇ、３２．１５ｍｍｏｌ、４．０２ｍＬ、５．００ｅｑ）を加え、７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）で精製し、化合物８１−ｆを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８７（ｄｄ，Ｊ＝３．３，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１１（ｍ，３Ｈ），６．９４−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０３−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．４６−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．４７（ｍ，５Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．２９−１．２６（ｍ，３Ｈ）．
［ステップ７：化合物８１−ｇ］
化合物８１−ｆ（２．３０ｇ、３．９０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のエタノール（９．００ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（９．００ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（４６７．０３ｍｇ、１９．５０ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）の水（３．００ｍＬ）溶液を加えた後、４０℃で４時間撹拌した。反応系を飽和硫酸水素カリウム水溶液でｐＨ＝５〜６に調整した後、前記混合物を酢酸エチル（３＊１０ｍＬ）で抽出した。併せた有機相を順に水（２０ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、残留物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製し、化合物８１−ｇを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６２．１［Ｍ＋１］．
［ステップ８：化合物８１］
化合物８１−ｇ（４００．００ｍｇ、７１２．１４ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）をキラル超臨界クロマトグラフィーで分離し、化合物８１を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６２．１［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９１−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．０８（ｍ，３Ｈ），６．９９−６．７３（ｍ，３Ｈ），４．０１−２．９８（ｍ，６Ｈ），２．８７−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ），１．９４−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５４（ｍ，６Ｈ）．
キラル分離条件：キラルカラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ］；流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
化合物８１の対応する保持時間：１．１８７分間（ピーク１）。
実施例８２：化合物８２
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物８２−ａ］
化合物７８−ａ（４０．００ｇ、１５７．３３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムブロマイド（３３．７７ｇ、７８．６７ｍｍｏｌ、０．５０ｅｑ）及び２−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジ［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］エチルアミン（１７．８１ｇ、５５．０７ｍｍｏｌ、１７．６３ｍＬ、０．３５ｅｑ）のジクロロメタン（８３．００ｍＬ）溶液に飽和炭酸カリウム溶液（８３．００ｍＬ）を加えた。混合物を４０℃で２０時間撹拌した。反応系を（ジクロロメタン／水＝１：１、５００ｍＬ）で希釈した。水相をジクロロメタン（１００ｍＬ＊３）で抽出し、併せた有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ＊１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）で精製し、化合物８２−ａを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２５．１［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．０４−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｑ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４−６．６３（ｍ，１Ｈ），５．５７−６．０１（ｍ，１Ｈ），５．２９−５．４４（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄｑ，Ｊ＝３．５１，７．１１Ｈｚ，２Ｈ），３．９５−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．８９（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ，６Ｈ），１．１９−１．２４（ｍ，３Ｈ）
［ステップ２：化合物８２−ｂ］
アルゴンガス雰囲気で、化合物８２−ａ（６．００ｇ、１８．５０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のエタノール（３０．００ｍＬ）溶液に水酸化パラジウム（１．３０ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、２０％ ｐｕｒｉｔｙ、０．１０ｅｑ）を加えた。混合物を水素ガス（５０ｐｓｉ）雰囲気で５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ケーキを酢酸エチル（３＊１０ミリリットル）で洗浄した。併せたろ液を減圧濃縮し、化合物８２−ｂを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４９．１［Ｍ＋２３］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６．７２−６．８９（ｍ，３Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，２Ｈ），３．８８−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．８２（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．６６（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．５３（ｍ，６Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）．
［ステップ３：化合物８２−ｃ］
化合物８２−ｂ（５．００ｇ、１５．３２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２８．３４ｍＬ）溶液に塩酸水溶液（２Ｍ、２８．３４ｍＬ、３．７０ｅｑ）を加えた。混合物を７０℃で３時間撹拌した。反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ＊３）で抽出した。併せた有機相を水（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。化合物８２−ｃを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．７３（ｔ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．７３−６．７７（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，２Ｈ），２．７９−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．７２（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ），１．１９−１．２４（ｍ，３Ｈ）．
［ステップ４：化合物８２−ｄ］
化合物８２−ｃ（４．４０ｇ、１５．５９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（４０．００ｍＬ）溶液に化合物４４−ｆ（６．６５ｇ、１５．５９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加えた後、５０℃で５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜６０：４０）で精製し、化合物８２−ｄを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３１．１［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７０−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｔｄ，Ｊ＝６．７８，１５．３１Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．８８（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，２Ｈ），２．６６−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ），１．１８−１．２３（ｍ，３Ｈ）．
［ステップ５：化合物８２−ｅ］
化合物８２−ｄ（４．４０ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（５８．２６ｍｇ、５１１．００ｕｍｏｌ、３７．８３ｕＬ、０．０５ｅｑ）を加え、８０℃に昇温した。その後、反応液にＮ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メチルアミン（７．２８ｇ、３０．６６ｍｍｏｌ、７．８４ｍＬ、３．００ｅｑ）を滴下し、滴下終了後継続して３０分間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜６０：４０）で精製し、化合物８２−ｅを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６４．１［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ），７．０１−７．１７（ｍ，７Ｈ），６．５３−６．７６（ｍ，３Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，２Ｈ），３．３７−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．１５，９．１６Ｈｚ，１Ｈ），２．３６−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，２Ｈ），２．２２−２．３４（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．４２（ｍ，６Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）．
［ステップ６：化合物８２−ｆ］
化合物８２−ｅ（１．５０ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のクロロホルム（１０．００ｍＬ）溶液にフェニルクロロホルメート（１．２５ｇ、７．９８ｍｍｏｌ、９９９．５４ｕＬ、３．００ｅｑ）を加えた後、７０℃で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０）で精製し、化合物８２−ｆを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９４．２［Ｍ＋１］．
［ステップ７：化合物８２−ｇ］
丸底フラスコに２０℃で化合物８２−ｆ（１．１０ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、水酸化リチウム（４４３．０８ｍｇ、１８．５０ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑ）及びエタノール（１０．００ｍＬ）、水（５．００ｍＬ）を加えた後、３０℃で３時間撹拌した。飽和硫酸水素カリウム水溶液をｐＨ＝５まで反応系に滴下した。混合物に水（１０ｍＬ）、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）を加えて抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製し、化合物８２−ｇを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６６．２［Ｍ＋１］．
［ステップ８：化合物８２］
化合物８２−ｇ（５００．００ｍｇ、８８３．９４ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）をキラル超臨界クロマトグラフィーで分離し、化合物８２を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６６．０［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７４−７．８３（ｍ，２Ｈ），６．９８−７．３２（ｍ，８Ｈ），６．６３−６．９０（ｍ，３Ｈ），３．６１−３．９５（ｍ，３Ｈ），３．３９−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．５３（ｍ，５Ｈ），１．４９−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，６Ｈ）．
キラル分離条件：キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ；移動相：４０％ ｏｆ ｉｓｏ−ｐｒｏｐａｎｏｌ （０．０５％ ＤＥＡ） ｉｎ ＣＯ２；流速：２．８ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
化合物８２の対応する保持時間：２．７７２分間（ピーク１）。
実施例８３：化合物８３
Figure 2019527730
［ステップ１：化合物８３−ｂ］
化合物８３−ａ（１５．００ｇ、１０７．０６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０．００ｍＬ）の溶液に炭酸セシウム（５２．３２ｇ、１６０．５９ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）及び２−ブロモイソ酪酸エチル（５２．２１ｇ、２６７．６５ｍｍｏｌ、３９．２５ｍＬ、２．５０ｅｑ）を加えた。混合物を９０℃で２時間撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）を加えて抽出し、分液後有機相を回収し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ＊３）で抽出し、併せた有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）及び飽和硫酸水素カリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、化合物８３−ｂを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５４．９［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１０．２０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｓ，６Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
［ステップ２：化合物８３−ｃ］
メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（２７．２６ｇ、７９．５１ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２００．００ｍＬ）溶液に２０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０．２９ｇ、９１．７４ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を分割添加した。前記混合溶液を１時間反応させた後、化合物８３−ｂ（１５．５５ｇ、６１．１６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。前記反応系に水素化ホウ素ナトリウム（２．００ｇ、５２．８７ｍｍｏｌ、０．８６ｅｑ）を加えた後、水（５０ｍｌ）を加えてクエンチした。酢酸エチル（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）をさらに加えて抽出し、分液後有機相を回収し、水相を酢酸エチルで抽出し（３＊５０ｍＬ）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、残留物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０）で精製し、化合物８３−ｃを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８２．９［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９５−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．６１−６．１５（ｍ，２Ｈ），５．８１−５．３６（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄｑ，Ｊ＝２．１，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７９−３．６７（ｍ，３Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｄｔ，Ｊ＝１．５，７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
［ステップ３：化合物８３−ｄ］
乾燥した反応フラスコに化合物８３−ｃ（８．８４ｇ、３１．３１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加えた後、クロロホルム（１００．００ｍＬ）を加えた。さらに、０℃窒素雰囲気下で前記反応系に塩化オキサリル（７．９５ｇ、６２．６２ｍｍｏｌ、５．４８ｍＬ、２．００ｅｑ）を緩やかに加えて、その後さらに前記混合溶液にエタノール（２．８８ｇ、６２．６２ｍｍｏｌ、３．６５ｍＬ、２．００ｅｑ）、水（１．１３ｇ、６２．６２ｍｍｏｌ、１．１３ｍＬ、２．００ｅｑ）を加えた。前記混合溶液を０℃で１時間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液をｐＨ＝７〜８まで反応系に滴下した。ジクロロメタン（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）を加えて抽出し、分液後有機相を回収し、水相を酢酸エチル（３＊５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、順に水（３＊５０ｍＬ）及び飽和食塩水（３＊５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、化合物８３−ｄを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．７１（ｑ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．００（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．６１（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）３．６５（ｓ，２Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
［ステップ４：化合物８３−ｅ］
乾燥した反応フラスコに化合物８３−ｄ（６．８６ｇ、２５．５７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、化合物４４−ｆ（１０．９１ｇ、２５．５７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加えた後、テトラヒドロフラン（１００．００ｍＬ）を加えた。前記混合溶液を５０℃で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜６０：４０）で精製し、化合物８３−ｅを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１７．１［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８５−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．０８−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５７−６．４７（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４６−２．４３（ｍ，３Ｈ），１．５４−１．５１（ｍ，６Ｈ），１．２１−１．１６（ｍ，３Ｈ）．
［ステップ５：化合物８３−ｆ］
乾燥した反応フラスコに化合物８３−ｅ（３．６９ｇ、８．８６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え後、１，４−ジオキサン（１５０．００ｍＬ）を加えた。さらに前記反応系にトリフルオロ酢酸（５０．５１ｍｇ、４４３．００ｕｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた後、さらに前記混合溶液を１滴／２秒の速度で１，４−ジオキサン（３０．００ｍＬ）に溶解したＮ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メチルアミン（６．３１ｇ、２６．５８ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を滴下した。前記混合溶液を１００℃で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜６０：４０）で精製し、化合物８３−ｆを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５０．１［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．１１（ｍ，５Ｈ），６．９３−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．４１−６．３５（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６１−３．５２（ｍ，３Ｈ），３．０４−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．５９（ｍ，３Ｈ），２．５５−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，６Ｈ），１．２０−１．１７（ｍ，３Ｈ）．
［ステップ６：化合物８３−ｇ］
乾燥した反応フラスコに化合物８３−ｆ（１．８５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びクロロホルム（３０．００ｍＬ）を加えた。その後、フェニルクロロホルメート（２．６４ｇ、１６．８５ｍｍｏｌ、２．１１ｍＬ、５．００ｅｑ）を緩やかに加えた。前記混合溶液を７０℃で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜８５：１５）で精製し、化合物８３−ｇを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５８０．２［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１３（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−６．５３（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｄｑ，Ｊ＝２．０，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９９−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．６１（ｍ，３Ｈ），３．５１−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，６Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）
［ステップ７：化合物８３−ｈ］
乾燥した反応フラスコに化合物８３−ｇ（３２８．００ｍｇ、５６５．８３ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加えた後、エタノール（１５．００ｍＬ）を加え、さらに前記反応系に水酸化リチウム（１３５．５２ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ、１０．００ｅｑ）及び水（５．００ｍＬ）を加え、前記混合溶液を２０℃で１６時間撹拌した。飽和硫酸水素カリウム水溶液をｐＨ＝６まで反応系に滴下した。酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加えて抽出し、分液後有機相を回収し、水相を酢酸エチル（３＊１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、残留物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜６０：４０）で精製し、化合物８３−ｈを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５２．１［Ｍ＋１］．
［ステップ８：化合物８３］
化合物８３−ｈ（１９５．００ｍｇ、３５３．５０ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）をキラル超臨界クロマトグラフィーで分離し、化合物８３を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５２．１［Ｍ＋１］．
１Ｈ ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６６（ｂｒ．ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０８−７．００（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．００−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｂｒ．ｓ，６Ｈ）
キラル分離条件：キラルカラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：４０％ ｏｆ Ｍｅｔｈａｎｏｌ （０．０５％ ＤＥＡ） ｉｎ ＣＯ２；流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
化合物８３の対応する保持時間：０．５４６分間（ピーク１）。
実験例１：ｉｎ ｖｉｔｒｏ評価
ＰＰＡＲアゴニスト活性ｉｎ ｖｉｔｒｏテストの原理
核ホルモン受容体（ＮＨＲ）テスト
ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒのＮＨＲタンパク質相互作用と核移行テストは、均一で非撮像の実験中の細胞核の核ホルモン受容体の活性化能を検出するためのものである。当該技術はＥＴＣと言われ、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸから開発されるものである。
ＮＨＲタンパク質テストは、活性化状態における標準長さのＮＨＲタンパク質、ステロイド受容体コアクチベータペプチド（ＳＲＣＰ）を含有する領域、一つ又は複数の標準のＬＸＸＬＬアクションシーケンス配列を有する細胞核融合タンパク質のタンパク質間相互作用に基づき検出する。
ＮＨＲがＥＦＣテストシステムのＰｒｏＬｉｎｋＴＭ成分に標識され、ＳＲＣＰ領域と酵素受容体成分（ＥＡ）が融合し細胞核に発現した。リガンドに結合される場合、ＮＨＲは細胞核に移行しＳＲＣＰ領域が得られ、ここに相補的な作用が発生し、１当量の活性化ガラクトシダーゼ（−Ｇａｌ）が生成すると共に、化学的な光信号も生成する。この経路に関連する利益は、化合物のインキュベート時間を低減すること、ＮＨＲターゲットに対して直接テストすること、標準長さのヒトＮＨＲ配列を用いること、及びタンパク質間相互作用の分断に基づき何らかの全く新規な化合物を選択することを含む。
ＮＨＲＮＴ実験では、一つのＮＨＲの細胞質と細胞核の仕切りとの間における移行が検出された。受容体がＥＦＣテストシステムのＰｒｏＬｉｎｋＴＭ成分に標識され、同時にＥＡと細胞核の配列とが融合し、ＥＡの細胞核に対する発現が制限された。ＮＨＲの細胞核への移行によりＥＡとの相補的な作用が発生し、１当量の活性化ガラクトシダーゼ（−Ｇａｌ）が生成すると共に、化学的な光信号も生成する。
［細胞処理］
１．ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒＮＨＲ細胞株は標準操作に従い冷凍庫から展開された。
２．細胞を２０ｕＬ／ｗｅｌｌの白い３８４ウェル細胞培養用プレートに接種し、テスト前に３７℃で適切な時間インキュベートした。培養基に血清を濾別する活性炭、グルカンを含有し、ホルモン発現のレベルが低減された。
［アゴニスト実験パターン］
１．アゴニスト活性測定について、細胞に対し化合物と共にインキュベートされ応答を誘導するように要求される。
２．緩衝溶液から化合物をライブラリー溶液に配合し、５倍希釈した。
３．５倍希釈した化合物の溶液５ｕＬを細胞に加えて、３７℃（又は室温）で３〜１６時間インキュベートした。最終の媒体濃度が１％であることを確保した。
［阻害剤の実験パターン］
１．活性阻害測定について、予め細胞をアンタゴニストとインキュベートしておいた後、アゴニストでＥＣ８０濃度においてドラッグチャレンジした。
２．緩衝溶液から化合物をライブラリー溶液に配合し、５倍希釈した。
３．５倍希釈した化合物の溶液５ｕＬを細胞に加えて、３７℃（又は室温）で６０分間インキュベートした。最終の媒体濃度が１％であることを確保した。
４．緩衝溶液で６倍希釈したＥＣ８０アゴニスト５ｕＬを細胞に加えて、３７℃（又は室温）で３〜１６時間インキュベートした。
［信号検出］
１．実験の信号は単回添加した１２．５ｕＬ又は１５ｕＬ（５０％ｖ／ｖ）ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ供試薬剤の混合物から生成され、前記試薬はその後室温で１時間インキュベートしなければならない。
２．マイクロウェルプレートに生成する化学発光信号をＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ装置で検出した。
［データ解析］
１．化合物の活性はＣＩＢＳデータ解析ソフトにより解析された（ＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ、ＣＡ）。
２．アゴニストパターンの実験について、％活性は以下の式から算出した。
％活性＝１００％×（測定される化合物のＲＬＵ平均値−媒体バックグラウンドのＲＬＵ平均値）／（リガンド最大制御平均値−媒体バックグラウンドのＲＬＵ平均値）
３．アンタゴニストパターンの実験について、％活性は以下の式から算出した。
％阻害＝１００％×（１−（測定される化合物のＲＬＵ平均値−媒体バックグラウンドのＲＬＵ平均値）／（ＥＣ８０ コントロール化合物のＲＬＵ平均値−媒体バックグラウンドのＲＬＵ平均値））
４．なお、リガンドの応答は受容体活性の低減につながる（持続的活性ターゲットを有する逆アゴニスト）。これらの逆アゴニストの活性は以下の式から算出した。
％逆アゴニスト活性＝１００％×（（媒体バックグラウンドのＲＬＵ平均値−測定される化合物のＲＬＵ平均値）／（媒体バックグラウンドのＲＬＵ平均値−リガンド最大制御ＲＬＵ平均値））
実験の結果を表１に示す。
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
コメント１：公知のＰＰＡＲαアゴニストＧＷ７６４７、ＰＰＡＲδアゴニストＬ−１６５，０４１及びＰＰＡＲγアゴニストＴｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅのｉｎ ｖｉｔｒｏプラットフォームにおける最高励起応答値を１００％とし、他の化合物の最高応答値に比べ、対応する最高励起応答値を得た。最高励起応答値が８０％よりも大きいと完全アゴニストであり、５０％以上８０％以下であると部分アゴニストであり、５０％以下であるとアゴニスト効果が不完全であると考えられる。
コメント２：Ａ≦１００ｎＭ；１００ｎＭ＜Ｂ≦１５０ｎＭ；１５０ｎＭ＜Ｃ≦２００ｎＭ；２００ｎＭ＜Ｄ≦２５０ｎＭ；Ｅ＞２５０ｎＭ。
コメント３：１００％≧Ｉ≧８０％；８０％＞ＩＩ≧５０％；ＩＩＩ＜５０％。
コメント４：「＊」記号は光学的に純粋な化合物を表す。
コメント５：「ｒａｃ−」記号はトランスのラセミ体化合物を表す。
結論：本発明に係る化合物はＰＰＡＲ ＡｌｐｈａとＤｅｌｔａ受容体に対する活性化作用が顕著になり、選択的にＰＰＡＲ Ｇａｍｍａ受容体に対し活性化作用を有する。
本発明の一態様において、前記化合物は、以下のものから選ばれる。
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
Figure 2019527730
。

［ステップ１：化合物１０−ａ］
化合物８−ｃ（５．００ｇ、９．１６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のトルエン（５０．００ｍＬ）溶液に２５℃で１−クロロエチルクロロホルメート（３．９３ｇ、２７．４８ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。その後、混合物を減圧濃縮した。残留物がメタノール（５０．００ｍＬ）に溶解した。前記溶液を８０℃で１時間撹拌した。混合物をそのまま減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜８５：１５）で精製した。化合物１０−ａを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５６．３［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），４．３２−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．６５（ｍ，５Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，６Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）．
［ステップ２：化合物１０−ｂ］
化合物１０−ａ（４００．００ｍｇ、８７７．９４ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジクロロメタン（１０．００ｍＬ）溶液に０℃でイソプロピルクロロホルメート（１４０．３２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１３７．５７ｕＬ、１．５０ｅｑ）及びトリエチルアミン（１７７．６８ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、２４３．３９ｕＬ、２．００ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜８０：２０）で精製した。化合物１０−ｂを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２６．２［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．５３，１７．５７Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，２Ｈ），４．１１−３．４１（ｍ，７Ｈ），２．６６−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，３Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１２．０５Ｈｚ，６Ｈ），１．３８−１．３０（ｍ，６Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，３Ｈ），１．１５−１．０５（ｍ，１１Ｈ）。
［ステップ３：化合物１０−ｃ］
化合物１０−ｂ（１００．００ｍｇ、１９０．２２ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）のエタノール（５．００ｍＬ）及び水（５．００ｍＬ）の溶液に０℃水酸化リチウム（１３．６７ｍｇ、５７０．６７ｕｍｏｌ、３．００ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜８０：２０）で精製し、化合物１０−ｃを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９８．１［Ｍ＋１］．
［ステップ４：化合物１０］
化合物をキラル超臨界クロマトグラフィーで分離し、化合物１０を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９８．２［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．５３，１７．５７Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１２．３０Ｈｚ，２Ｈ），４．１８−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．６７−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｑｄ、Ｊ＝６．５５，１２．９９Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，３Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝１３．８０Ｈｚ，６Ｈ），１．４６−１．４３（ｍ，６Ｈ），１．１８（ｄｄ，Ｊ＝６．７８，１０．０４Ｈｚ，６Ｈ）．
キラル分離条件：キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ；移動相：４０％ ｏｆ ｍｅｔｈａｎｏｌ （０．０５％ ＤＥＡ） ｉｎ ＣＯ２；流速：２．８ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
化合物１０の対応する保持時間：４．１８８分間（ピーク２）。
［ステップ１：化合物８０−ａ］
化合物７６−ｂ（１５．００ｇ、６３．４９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）トリフェニルホスホニウムブロマイド（３５．４３ｇ、８２．５４ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑ）、２−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジ［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］エチルアミン（１４．３７ｇ、４４．４４ｍｍｏｌ、０．７０ｅｑ）のジクロロメタン（１００．００ｍＬ）溶液に飽和炭酸カリウム水溶液（６３．４９ｍｍｏｌ、１００．００ｍＬ、１．００ｅｑ）を加えた。反応系を４０℃で２０時間撹拌した。反応系を（ジクロロメタン／水＝１：１、２００ｍＬ）で希釈した。水相をジクロロメタン（３００ｍＬ＊３）で抽出し、併せた有機相を飽和食塩水（３００ｍＬ＊１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）で精製し、化合物８０−ａを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．２４−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．７５−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．６７−６．５９（ｍ，１Ｈ），６．００−５．５３（ｍ，１Ｈ），５．４７−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄｑ，Ｊ＝４．０，７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０７−３．８２（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，６Ｈ），１．２０−１．１２（ｍ，３Ｈ）．
［ステップ２：化合物８０−ｂ］
アルゴンガス雰囲気で、化合物８０−ａ（４．００ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のエタノール（５０．００ｍＬ）溶液に水酸化パラジウム（４５８．４３ｍｇ、６５３．００ｕｍｏｌ、２０％ ｐｕｒｉｔｙ、０．０５ｅｑ）を加えた。反応系を水素ガス（５０ｐｓｉ）雰囲気で５０℃で５時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ケーキを酢酸エチル（３＊１００ｍＬ）で洗浄した。併せた有機相を減圧濃縮し、化合物８０−ｂを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７９−６．７４（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０３−３．８３（ｍ，４Ｈ），２．７２−２．６４（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
［ステップ３：化合物８０−ｃ］
化合物８０−ｂ（３．００ｇ、９．７３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１８．００ｍＬ）溶液に２Ｎ塩酸水溶液（１８．００ｍＬ）を加えた。反応系を７０℃で３時間撹拌した。混合物に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ＊３）で抽出した。併せた有機相を水（１００ｍＬ＊３）と飽和食塩水（１００ｍＬ＊３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。化合物８０−ｃを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．７３（ｓ，１Ｈ），７．００−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．７２−６．６８（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８６−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．６２（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
［ステップ４：化合物８０−ｄ］
化合物８０−ｃ（１．９０ｇ、７．１９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２０．００ｍＬ）溶液に化合物４４−ｆ（３．０７ｇ、７．１９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、前記混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜９０：１０）で精製し、化合物８０−ｄを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８５−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０２（ｍ，３Ｈ），６．８７−６．７７（ｍ，３Ｈ），４．２６−４．２０（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
［ステップ５：化合物８０−ｅ］
化合物８０−ｄ（１．７ｇ、４．１２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２３．４９ｍｇ、２０６．０４ｕｍｏｌ、１５．２６ｕＬ、０．０５ｅｑ）を加え、８０℃に昇温した。その後、反応液にＮ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メチルアミン（２．９３ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を滴下した。滴下終了後、８０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）で精製し、化合物８０−ｅを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７１−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．０５−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．２６−１．２２（ｍ，３Ｈ）．
［ステップ６：化合物８０−ｆ］
化合物８０−ｅ（１．６０ｇ、２．９３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のクロロホルム（２０．００ｍＬ）溶液にフェニルクロロホルメート（２．３０ｇ、１４．６６ｍｍｏｌ、１．８４ｍＬ、５．００ｅｑ）を加え、７０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）で精製し、化合物８０−ｆを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８８（ｂｒ．ｄｄ，Ｊ＝３．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．１１（ｍ，３Ｈ），７．０６−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．７４（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０３−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５１（ｍ，５Ｈ），１．９３−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５４（ｍ，６Ｈ），１．３０−１．２６（ｍ，３Ｈ）．
［ステップ７：化合物８０−ｇ］
化合物８０−ｆ（１．３０ｇ、２．２６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のエタノール（６．００ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（６．００ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（２７０．４０ｍｇ、１１．２９ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）の水（２．００ｍＬ）溶液を加えた。混合物を４０℃で４時間撹拌した。反応系を飽和硫酸水素カリウム水溶液でｐＨ＝５〜６に調整した後、酢酸エチル（３＊１０ｍＬ）で抽出した。併せた有機相を順に水（２０ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、残留物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製し、化合物８０−ｇを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４８．１［Ｍ＋１］．
［ステップ８：化合物８０］
化合物８０−ｇ（４００．００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をキラル超臨界クロマトグラフィーで分離し、化合物８０を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４８．１［Ｍ＋１］．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０３−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９３−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，６Ｈ）．
キラル分離条件：キラルカラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ］；流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃。
化合物８０の対応する保持時間：２．０５４分間（ピーク１）。

Claims (30)

  1. 式（Ｉ）に示される化合物及びその薬学的に許容される塩。
    Figure 2019527730
    式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２から選ばれ、又は１つ、２つもしくは３つのＲに置換された下記のものであるＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、３〜６員環のヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５〜６員環のヘテロアリール基から選ばれ、
    Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２から選ばれ、又はそれぞれ独立に１つ、２つもしくは３つのＲに置換されたＣ１−３アルキル基から選ばれ、
    ＸはＮＨ、Ｏ、Ｓから選ばれ、
    ＸがＯ又はＳから選ばれる場合、Ｒ４はＨから選ばれ、又は１つ、２つもしくは３つのＲに置換されたＣ１−６アルキル基から選ばれ、
    ＸがＮＨから選ばれる場合、Ｒ４はＨ、Ｃ１−６アルキル基から選ばれ、又は１つ、２つもしくは３つのＲに置換されたＣ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨから選ばれ、
    又は、構造単位Ｒ４−Ｘ−は
    Figure 2019527730
    から選ばれ、
    Ｒ５はＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨから選ばれ、又は１つ、２つもしくは３つのＲに置換された下記のものであるＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基から選ばれ、
    ｎは０、１、２又は３から選ばれ、
    環Ａはフェニル基、ナフチル基、５〜６員環のヘテロアリール基から選ばれ、
    Ｌ１は単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−（ＣＲＲ）１−３−から選ばれ、
    Ｌ２は単結合、−（ＣＲＲ）１−３−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）−から選ばれ、
    Ｌ３は−（ＣＲＲ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれ、
    Ｌ４は単結合、−（ＣＲＲ）１−３−から選ばれ、
    ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選ばれ、又は１つ、２つもしくは３つのＲ’に置換された下記のものであるＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヘテロアルキル基から選ばれ、
    Ｒ’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２から選ばれ、
    「ヘテロ」とはヘテロ原子又はヘテロ原子団を示し、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｏ−Ｎ＝、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−と−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−から選ばれ、
    以上の何れの場合においても、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に１、２又は３から選ばれる。
  2. ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選ばれ、又は１つ、２つもしくは３つのＲ’に置換された下記のものであるＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルチオ基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ’−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基から選ばれることを特徴とする、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｍｅ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、
    Figure 2019527730
    から選ばれることを特徴とする、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ１はＨ、ＮＨ２から選ばれ、又は１つ、２つもしくは３つのＲに置換された下記のものであるＣ１−６アルキル基、シクロペンタニル基、アゼチジン基、ピロリジル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロフラニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、フェニル基、ピラゾリル基、ピリジニル基、シクロヘキサン基から選ばれることを特徴とする、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ１はＨ、ＮＨ２から選ばれ、又は１つ、２つもしくは３つのＲに置換された下記のものであるＭｅ、Ｅｔ、
    Figure 2019527730
    から選ばれることを特徴とする、請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ１はＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、
    Figure 2019527730
    から選ばれることを特徴とする、請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２から選ばれ、又はそれぞれ独立に１つ、２つもしくは３つのＲに置換されたＭｅ、Ｅｔから選ばれることを特徴とする、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔから選ばれることを特徴とする、請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. ＸがＯ又はＳから選ばれる場合、Ｒ４はＨから選ばれ、又は１つ、２つもしくは３つのＲに置換された下記のものであるＭｅ、Ｅｔ、
    Figure 2019527730
    から選ばれることを特徴とする、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. ＸがＯ又はＳから選ばれる場合、Ｒ４はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、
    Figure 2019527730
    から選ばれることを特徴とする、請求項９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. ＸがＮＨから選ばれる場合、Ｒ４はＨ、Ｃ１−４アルキル基から選ばれ、又は１つ、２つもしくは３つのＲに置換されたＣ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨから選ばれることを特徴とする、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. ＸがＮＨから選ばれる場合、Ｒ４はＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、
    Figure 2019527730
    から選ばれることを特徴とする、請求項１１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨから選ばれ、又は１つ、２つもしくは３つのＲに置換された下記のものであるＭｅ、Ｅｔ、
    Figure 2019527730
    から選ばれることを特徴とする、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＦ３、
    Figure 2019527730
    から選ばれることを特徴とする、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  15. 構造単位
    Figure 2019527730
    から選ばれることを特徴とする、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  16. 構造単位
    Figure 2019527730
    から選ばれることを特徴とする、請求項１５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  17. 構造単位
    Figure 2019527730
    から選ばれることを特徴とする、請求項１６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  18. 環Ａはフェニル基、ナフチル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基から選ばれることを特徴とする、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  19. 構造単位
    Figure 2019527730
    から選ばれることを特徴とする、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  20. 構造単位
    Figure 2019527730
    から選ばれることを特徴とする、請求項１９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  21. Ｌ２は単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）−から選ばれることを特徴とする、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  22. Ｌ３は−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれることを特徴とする、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  23. 構造単位−Ｌ１−Ｌ２−は単結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−から選ばれることを特徴とする、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  24. Ｌ４は単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−から選ばれることを特徴とする、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  25. Figure 2019527730
    から選ばれ、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４が請求項１〜２４のように定義されることを特徴とする、請求項１〜１４、２１〜２４の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  26. 以下のものから選ばれる下式で示される化合物。
    Figure 2019527730
    Figure 2019527730
    Figure 2019527730
    Figure 2019527730
    Figure 2019527730
  27. Figure 2019527730
    Figure 2019527730
    Figure 2019527730
    Figure 2019527730
    Figure 2019527730
    Figure 2019527730
    Figure 2019527730
    Figure 2019527730
    から選ばれることを特徴とする、請求項２６に記載の化合物。
  28. 活性成分及び薬学的に許容される担体として治療上の有効量の請求項１〜２７の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする、薬物組成物。
  29. 請求項１〜２７の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又は請求項２８に記載の組成物の、ＰＰＡＲ受容体関連障害を治療する薬物の調製における使用。
  30. 請求項１〜２７の何れか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、又は請求項２８に記載の組成物の、非アルコール性脂肪性肝炎及び併発する線維化、インスリン抵抗、原発性胆汁性胆管炎、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化、高トリグリセリド血症、心血管疾患、肥満症を治療する薬物の調製における使用。
JP2019523157A 2016-07-12 2017-07-12 Ｐｐａｒアゴニストであるピロリジン誘導体 Active JP6754899B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610547500 2016-07-12
CN201610547500.6 2016-07-12
CN201710087306.9 2017-02-17
CN201710087306 2017-02-17
PCT/CN2017/092583 WO2018010656A1 (zh) 2016-07-12 2017-07-12 作为ppar激动剂的吡咯烷衍生物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2019527730A true JP2019527730A (ja) 2019-10-03
JP6754899B2 JP6754899B2 (ja) 2020-09-16

Family

ID=60952288

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019523157A Active JP6754899B2 (ja) 2016-07-12 2017-07-12 Ｐｐａｒアゴニストであるピロリジン誘導体

Country Status (9)

Country Link
US (1) US10526320B2 (ja)
EP (1) EP3486231B1 (ja)
JP (1) JP6754899B2 (ja)
KR (1) KR102200264B1 (ja)
CN (1) CN109563032B (ja)
AU (1) AU2017297550B2 (ja)
CA (1) CA3030431C (ja)
RU (1) RU2711991C1 (ja)
WO (1) WO2018010656A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11396493B2 (en) 2017-12-21 2022-07-26 Guangdong Raynovent Biotech Co., Ltd. Amorphous pyrrolidine derivative as PPAR agonist and preparation method thereof

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2017273857B2 (en) 2016-06-01 2021-08-19 Athira Pharma, Inc. Compounds
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
CN110156648A (zh) * 2019-05-30 2019-08-23 河北科技大学 一种Elafibranor中间体的制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3637974B2 (ja) * 1993-03-25 2005-04-13 エーザイ株式会社 ピロリジン誘導体
US5665754A (en) * 1993-09-20 1997-09-09 Glaxo Wellcome Inc. Substituted pyrrolidines
WO2002017912A1 (en) * 2000-08-31 2002-03-07 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
CN1625554A (zh) * 2002-02-01 2005-06-08 诺沃挪第克公司 氨基烷基－取代的氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶与氮杂环庚烷的酰胺
DE102005000666B3 (de) * 2005-01-04 2006-10-05 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Sulfonylpyrrolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1702916A1 (en) 2005-03-18 2006-09-20 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) GmbH DPP-IV inhibitors
EP1943215A2 (en) * 2005-10-31 2008-07-16 Brystol-Myers Squibb Company Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods
FR2908766B1 (fr) * 2006-11-20 2009-01-09 Sanofi Aventis Sa Derives de pyrrole,leur preparation et leur utilisation en therapeutique.
WO2016164201A1 (en) * 2015-04-10 2016-10-13 E I Du Pont De Nemours And Company Substituted cyclic amides as herbicides
US11396493B2 (en) * 2017-12-21 2022-07-26 Guangdong Raynovent Biotech Co., Ltd. Amorphous pyrrolidine derivative as PPAR agonist and preparation method thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11396493B2 (en) 2017-12-21 2022-07-26 Guangdong Raynovent Biotech Co., Ltd. Amorphous pyrrolidine derivative as PPAR agonist and preparation method thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN109563032B (zh) 2022-05-20
EP3486231A4 (en) 2019-05-22
KR20190020339A (ko) 2019-02-28
US10526320B2 (en) 2020-01-07
AU2017297550A8 (en) 2019-03-14
EP3486231B1 (en) 2020-05-20
EP3486231A1 (en) 2019-05-22
CA3030431A1 (en) 2018-01-18
AU2017297550B2 (en) 2019-07-11
KR102200264B1 (ko) 2021-01-11
RU2711991C1 (ru) 2020-01-23
US20190225597A1 (en) 2019-07-25
JP6754899B2 (ja) 2020-09-16
AU2017297550A1 (en) 2019-01-31
WO2018010656A1 (zh) 2018-01-18
CN109563032A (zh) 2019-04-02
CA3030431C (en) 2021-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA3055442C (en) Hepatitis b virus surface antigen inhibitor
US11339147B2 (en) Lactam compound as FXR receptor agonist
JP2019527730A (ja) Ｐｐａｒアゴニストであるピロリジン誘導体
CA2950807A1 (en) Dihydropyrimido fused ring derivative as hbv inhibitor
CN102056933B (zh) 作为白三烯a4水解酶调节剂的噻唑并吡啶-2-基氧基-苯基和噻唑并吡嗪-2-基氧基-苯基胺类
JP7123956B2 (ja) スピロ化合物およびその使用
CA3036195A1 (en) Di-substituted pyrazole compounds for the treatment of diseases
CA3062499A1 (en) Benzo[f]pyrido[1,2-d][1,4]oxazepine derivatives and pharmaceutical compositions thereof useful as hepatitis b virus surface antigen inhibitor
CN102459251B (zh) 作为白三烯a4水解酶的调节剂的具有两个稠合双环杂芳基部分的化合物
JP7275444B2 (ja) チエノ［２，３－ｃ］ピリダジン－４（１Ｈ）－オン系誘導体及びその使用
CN111683936B (zh) 多取代苯环化合物、制备方法及其用途
CN111699175B (zh) 前列环素受体受体激动剂
US20190135733A1 (en) Caspase inhibitor and pharmaceutical composition, use and therapeutic method thereof
ES2251514T3 (es) Ligandos del receptor serotonina de aminoalquilpirrolidina y composiciones, sus usos farmaceuticos y metodos para su sintesis.
ES2299039T3 (es) Acidos 4-trifluorometoxifenoxibenceno-4'-sulfonicos, procedimiento para su preparacion y uso en medicamentos.
CN109071429A (zh) 丙啶磺酰胺类化合物及其使用方法
RU2749056C1 (ru) Аморфное производное пирролидина в качестве агониста ppar и способ его получения
TWI839738B (zh) 含氮雜環化合物、其製備方法及應用
Prante et al. Synthesis and in vitro evaluation of iodine labelled pyrazolo [1, 5‐a] pyridines as highly selective dopamine D4 receptor ligands
EP4265609A1 (en) Thyroid hormone receptor beta selective agonist compound, pharmaceutical composition and use thereof
CN116583280A (zh) 用作d1正向别构调节剂的经取代的四氢异喹啉衍生物
CN111057069A (zh) 一种环状化合物、其应用及组合物
JP2023502279A (ja) Ｃｐｓ１を阻害するためのピペラジン化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20190327

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20190327

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20200414

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200707

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20200728

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20200824

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6754899

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250