CN109563032B - 作为ppar激动剂的吡咯烷衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类作为PPAR激动剂的吡咯烷衍生物，及其在治疗PPAR受体相关通路的一些疾病(比如非酒精性脂肪性肝炎及并发纤维化、胰岛素抵抗、原发性胆汁性胆管炎、血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心血管疾病、肥胖症等)中的应用。具体公开了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐。

Description

作为PPAR激动剂的吡咯烷衍生物
技术领域
本发明涉及一类作为PPAR激动剂的吡咯烷衍生物，及其在治疗PPAR受体相关通路的一些疾病(比如非酒精性脂肪性肝炎及并发纤维化、胰岛素抵抗、原发性胆汁性胆管炎、血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心血管疾病、肥胖症等)中的应用。具体涉及式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐。
背景技术
非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是发达国家或地区最常见的肝脏疾病，是指过多的脂肪以甘油三酯的形式堆积在肝脏中(脂肪变性＞5％的肝细胞组织)。除了有过多脂肪外，NAFLD的患者伴有肝细胞损伤和炎症(脂肪性肝炎)，后者即NASH(Nonalcoholic steatohepatitis)。NAFLD中单纯的脂肪变性和短期的发病率或死亡率的增加没有相关性，但一旦进展到NASH则显著提高肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌(HCC)的风险。由于NASH引起的肝硬化是肝移植日益增加的一个原因。在NASH患者中肝病所致的发病率和死亡率都大大增加，并且和心血管疾病发病率和死亡率增加密切相关。对无症状的中年男性患者的诊断显示：46％的患者为非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，12.2％为NASH。NAFLD患者多为男性、老年人、高血压患者和糖尿病人。60-76％的糖尿病人患有NAFLD，22％患有NASH。NAFLD的小儿患者也在逐年增长，肥胖儿童中有38-53％患有NAFLD。在中国，非酒精性脂肪肝发病已经增至第一。
目前尚无FDA批准的药物治疗该疾病，中国临床常用多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素、熊去氧胆酸、甘草酸等护肝药物。
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是细胞核激素受体超家族的成员，其是调节基因表达的配体-激活的转录因子，主要有3个亚型：PPAP Alpha主要在棕色脂肪组织、肝脏、心脏和骨骼肌中表达，在胆酸、脂类及糖的代谢中发挥主要作用；PPAP Delta表达特异性不明显，可能具有抗炎作用；Gamma对胰岛素抵抗有一定作用。该受体与多种疾病状态有关，包括血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉粥样化形成、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖症、炎症、关节炎、癌症、阿尔茨海默病、皮肤病、呼吸疾病、眼部病症、IBD(应激性肠病)、溃疡性结肠炎及克罗恩病。从PPAR多种对肝脏功能有益的条件机理来看，PPAR激动剂是治疗脂肪肝最有效的潜在药物之一。
如下化合物为已有文献报道的PPAR激动剂化合物。
Figure GPA0000262013900000041
发明内容
本发明提供了式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐，
Figure GPA0000262013900000042
其中，
R1选自H、NH2，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、5～6元杂芳基；
R2、R3分别独立地选自H、卤素、OH、NH2，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的C1-3烷基；
X选自NH、O、S；
当X选自O或S时，R4选自H，或选自任选被1、2或3个R取代的C1-6烷基；
当X选自NH时，R4选自H、C1-6烷基，或选自任选被1、2或3个R取代的C1-6烷基-S(＝O)2-、-C1-6烷基-S(＝O)2OH；
或者，结构单元R4-X-选自：
Figure GPA0000262013900000043
Figure GPA0000262013900000044
Figure GPA0000262013900000051
R5选自H、卤素、OH、NH2、CN、COOH，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基、C1-6烷基-S(＝O)-、C1-6烷基-S(＝O)2-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基；
n选自0、1、2或3；
环A选自苯基、萘基、5～6元杂芳基；
L1选自单键、-C(＝O)-、-O-、-NH-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-、-S(＝O)2-、-S(＝O)-、-(CRR)1-3-；
L2选自单键、-(CRR)1-3-、-C(＝O)-、-O-、-S-、-NH-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-、-S(＝O)2-、-S(＝O)-；
L3选自-(CRR)-、-C(＝O)-；
L4选自单键、-(CRR)1-3-；
R选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、C(＝O)NH2，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C1-6烷基、C1-6杂烷基；
R’选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3、N(CH3)2；
“杂”表示杂原子或杂原子团，选自-C(＝O)NH-、-NH-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2NH-、-S(＝O)NH-、-O-、-S-、＝O、＝S、-O-N＝、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-NHC(＝O)NH-；
以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。
本发明的一些方案中，上述R选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、C(＝O)NH2，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷氨基、N，N’-二(C1-3烷基)氨基。
本发明的一些方案中，上述R选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、C(＝O)NH2、Me、CF3、CHF2、CH2F、
Figure GPA0000262013900000052
本发明的一些方案中，上述R1选自H、NH2，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基、环戊烷基、吖丁啶基、吡咯烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、苯基、吡唑基、吡啶基、环己烷基。
本发明的一些方案中，上述R1选自H、NH2，或选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et、
Figure GPA0000262013900000053
Figure GPA0000262013900000061
本发明的一些方案中，上述R1选自H、NH2、Me、Et、
Figure GPA0000262013900000062
Figure GPA0000262013900000063
本发明的一些方案中，上述R2、R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的Me、Et。
本发明的一些方案中，上述R2、R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、Me、Et。
本发明的一些方案中，上述当X选自O或S时，R4选自H，或选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et、
Figure GPA0000262013900000064
本发明的一些方案中，上述当X选自O或S时，R4选自H、Me、Et、
Figure GPA0000262013900000065
本发明的一些方案中，上述当X选自NH时，R4选自H、C1-4烷基，或选自任选被1、2或3个R取代的C1-4烷基-S(＝O)2-、-C1-3烷基-S(＝O)2OH。
本发明的一些方案中，上述当X选自NH时，R4选自H、Me、Et、
Figure GPA0000262013900000066
Figure GPA0000262013900000067
本发明的一些方案中，上述R5选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH，或选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et、
Figure GPA0000262013900000068
Figure GPA0000262013900000069
本发明的一些方案中，上述R5选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、CF3、
Figure GPA00002620139000000610
Figure GPA0000262013900000071
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA0000262013900000072
选自：
Figure GPA0000262013900000073
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA0000262013900000074
选自：
Figure GPA0000262013900000075
Figure GPA0000262013900000076
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA0000262013900000077
选自：
Figure GPA0000262013900000078
Figure GPA0000262013900000079
本发明的一些方案中，上述环A选自：苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、异恶唑基、异噻唑基。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA00002620139000000710
选自：
Figure GPA00002620139000000711
Figure GPA00002620139000000712
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA00002620139000000713
选自
Figure GPA00002620139000000714
Figure GPA00002620139000000715
本发明的一些方案中，上述L2选自单键、-CH2-、-CH2CH2-、-C(＝O)-、-O-、-S-、-NH-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-、-S(＝O)2-、-S(＝O)-。
本发明的一些方案中，上述L3选自-CH2-、-C(＝O)-。
本发明的一些方案中，上述结构单元-L1-L2-选自：单键、-CH2-、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)-CH2-、-C(＝O)O-CH2-、-CH2CH2O-。
本发明的一些方案中，上述L4选自单键、-CH2-、-CH2CH2-。
本发明的一些方案中，上述R选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、C(＝O)NH2，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷氨基、N，N’-二(C1-3烷基)氨基，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、C(＝O)NH2、Me、CF3、CHF2、CH2F、
Figure GPA0000262013900000081
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R1选自H、NH2，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基、环戊烷基、吖丁啶基、吡咯烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、苯基、吡唑基、吡啶基、环己烷基，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R1选自H、NH2，或选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et、
Figure GPA0000262013900000082
Figure GPA0000262013900000083
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R1选自H、NH2、Me、Et、
Figure GPA0000262013900000084
Figure GPA0000262013900000085
Figure GPA0000262013900000086
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R2、R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的Me、Et，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R2、R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、Me、Et，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述当X选自O或S时，R4选自H，或选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et、
Figure GPA0000262013900000091
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述当X选自O或S时，R4选自H、Me、Et、
Figure GPA0000262013900000092
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述当X选自NH时，R4选自H、C1-4烷基，或选自任选被1、2或3个R取代的C1-4烷基-S(＝O)2-、-C1-3烷基-S(＝O)2OH，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述当X选自NH时，R4选自H、Me、Et、
Figure GPA0000262013900000093
Figure GPA0000262013900000094
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R5选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH，或选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et、
Figure GPA0000262013900000095
Figure GPA0000262013900000096
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述R5选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、CF3、
Figure GPA0000262013900000097
Figure GPA0000262013900000098
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA0000262013900000099
选自：
Figure GPA00002620139000000910
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA00002620139000000911
选自：
Figure GPA00002620139000000912
Figure GPA00002620139000000913
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA0000262013900000101
选自：
Figure GPA0000262013900000102
Figure GPA0000262013900000103
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自：苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、异恶唑基、异噻唑基，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA0000262013900000104
选自：
Figure GPA0000262013900000105
Figure GPA0000262013900000106
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA0000262013900000107
选自
Figure GPA0000262013900000108
Figure GPA0000262013900000109
其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述L2选自单键、-CH2-、-CH2CH2-、-C(＝O)-、-O-、-S-、-NH-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-、-S(＝O)2-、-S(＝O)-，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述L3选自-CH2-、-C(＝O)-，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元-L1-L2-选自：单键、-CH2-、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)-CH2-、-C(＝O)O-CH2-，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述L4选自单键、-CH2-、-CH2CH2-，其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure GPA0000262013900000111
其中，R1、R2、R3、R5、L1、L2、L3、L4如上述所定义。
本发明还提供了下式所示化合物，其选自：
Figure GPA0000262013900000112
Figure GPA0000262013900000121
Figure GPA0000262013900000131
Figure GPA0000262013900000141
Figure GPA0000262013900000151
本发明的一些方案中，上述化合物，其选自：
Figure GPA0000262013900000152
Figure GPA0000262013900000161
Figure GPA0000262013900000171
Figure GPA0000262013900000181
Figure GPA0000262013900000191
Figure GPA0000262013900000201
Figure GPA0000262013900000211
Figure GPA0000262013900000221
Figure GPA0000262013900000231
本发明还有一些方案是由上述各变量任意组合而来。
本发明还提供了一种药物组合物，包括治疗有效量上述化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的载体。
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐或上述组合物在制备治疗PPAR受体相关病症的药物上的应用。
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐或上述组合物在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎及并发纤维化、胰岛素抵抗、原发性胆汁性胆管炎、血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心血管疾病、肥胖症的药物上的应用。
技术效果
本发明公开了一类作为PPAR激动剂的吡咯烷衍生物式(I)及其制备方法，该系列化合物能够用于治疗PPAR受体相关通路的一些疾病(比如非酒精性脂肪性肝炎及并发纤维化、胰岛素抵抗、原发性胆汁性胆管炎、血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心血管疾病、肥胖症等)。与传统PPAR激动剂相比，该系列激动剂活性更好、选择性更高，所显示出的药效也更优。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.，″PharmaceuticalSalts″，Journal of Pharmaceutical Science 66：1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本文所用的“药学上可接受的盐”属于本发明化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢根、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸盐、羟基、羟萘、羟乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁、酒石酸和对甲苯磺酸。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
本发明的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键。外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，用楔形键和虚线键
Figure GPA0000262013900000251
表示一个立体中心的绝对构型，用波浪线
Figure GPA0000262013900000252
表示楔形键或虚线键
Figure GPA0000262013900000253
用
Figure GPA0000262013900000254
表示立体中心的相对构型。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考Remington：The Science and Practice of Pharmacy，21st Ed.，Lippincott，Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。酮取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当一个取代基可以连接到一个环上的一个以上原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合，例如，结构单元
Figure GPA0000262013900000261
表示取代基R可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
Figure GPA0000262013900000262
中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成
Figure GPA0000262013900000263
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成
Figure GPA0000262013900000264
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，术语“杂”表示杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，包括碳(C)和氢(H)以外的原子以及含有这些杂原子的原子团，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)、硼(B)、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O)2-，以及任选被取代的-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2N(H)-或-S(＝O)N(H)-。
除非另有规定，“环”表示被取代或未被取代的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。所谓的环包括单环、联环、螺环、并环或桥环。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5～7元环”是指环绕排列5～7个原子。除非另有规定，该环任选地包含1～3个杂原子。因此，“5～7元环”包括例如苯基、吡啶和哌啶基；另一方面，术语“5～7元杂环烷基环”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
除非另有规定，术语“杂环”或“杂环基”意指稳定的含杂原子或杂原子团的单环、双环或三环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族的)，它们包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中上述任意杂环可以稠合到一个苯环上形成双环。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。该杂环可以附着到任何杂原子或碳原子的侧基上从而形成稳定的结构。如果产生的化合物是稳定的，本文所述的杂环可以发生碳位或氮位上的取代。杂环中的氮原子任选地被季铵化。一个优选方案是，当杂环中S及O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。另一个优选方案是，杂环中S及O原子的总数不超过1。如本文所用，术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”意指稳定的5、6、7元单环或双环或7、8、9或10元双环杂环基的芳香环，它包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。值得注意的是，芳香杂环上S和O原子的总数不超过1。桥环也包含在杂环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N或S)连接两个不相邻的碳原子或氮原子时形成桥环。优选的桥环包括但不限于：一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和一个碳-氮基。值得注意的是，一个桥总是将单环转换成三环。桥环中，环上的取代基也可以出现在桥上。
杂环化合物的实例包括但不限于：吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并巯基呋喃基、苯并巯基苯基、苯并恶唑基、苯并恶唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯、噌啉基十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基，八氢异喹啉基、恶二唑基、1，2，3-恶二唑基、1，2，4-恶二唑基、1，2，5-恶二唑基、1，3，4-恶二唑基、恶唑烷基、恶唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯并黄嘌呤基、酚恶嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并恶唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基，6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、异噻唑基噻吩基、噻吩并恶唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基。还包括稠环和螺环化合物。
除非另有规定，术语“烃基”或者其下位概念(比如烷基、烯基、炔基、芳基等等)本身或者作为另一取代基的一部分表示直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，可以是完全饱和的(如烷基)、单元或多元不饱和的(如烯基、炔基、芳基)，可以是单取代或多取代的，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)，可以包括二价或多价原子团，具有指定数量的碳原子(如C1-C12表示1至12个碳，C1-12选自C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12；C3-12选自C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12。)。“烃基”包括但不限于脂肪烃基和芳香烃基，所述脂肪烃基包括链状和环状，具体包括但不限于烷基、烯基、炔基，所述芳香烃基包括但不限于6-12元的芳香烃基，例如苯、萘等。在一些实施例中，术语“烃基”表示直链的或支链的原子团或它们的组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以包括二价和多价原子团。饱和烃原子团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、异丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子团的同系物或异构体。不饱和烃基具有一个或多个双键或三键，其实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基，3-丁炔基，以及更高级的同系物和异构体。
除非另有规定，术语“杂烃基”或者其下位概念(比如杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基等等)本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一些实施例中，术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的烃原子团或其组合物，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一个典型实施例中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。杂原子或杂原子团可以位于杂烃基的任何内部位置，包括该烃基附着于分子其余部分的位置，但术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3。
除非另有规定，术语“环烃基”、“杂环烃基”或者其下位概念(比如芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基等等)本身或与其他术语联合分别表示环化的“烃基”、“杂烃基”。此外，就杂烃基或杂环烃基(比如杂烷基、杂环烷基)而言，杂原子可以占据该杂环附着于分子其余部分的位置。环烃基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环基的非限制性实例包括1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基，3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃吲哚-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基，1-哌嗪基和2-哌嗪基。
除非另有规定，术语“烷基”用于表示直链或支链的饱和烃基，可以是单取代(如-CH2F)或多取代的(如-CF3)，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。烷基的例子包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(如，n-丙基和异丙基)，丁基(如，n-丁基，异丁基，s-丁基，t-丁基)，戊基(如，n-戊基，异戊基，新戊基)等。
除非另有规定，“烯基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳碳双键的烷基，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。烯基的例子包括乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，丁间二烯基，戊间二烯基，己间二烯基等。
除非另有规定，“炔基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳碳三键的烷基，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。炔基的例子包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基等。
除非另有规定，环烷基包括任何稳定的环状或多环烃基，任何碳原子都是饱和的，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、降冰片烷基、[2.2.2]二环辛烷、[4.4.0]二环癸烷等。
除非另有规定，环烯基包括任何稳定的环状或多环烃基，该烃基在环的任何位点含有一个或多个不饱和的碳-碳双键，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烯基的实例包括，但不限于，环戊烯基、环己烯基等。
除非另有规定，环炔基包括任何稳定的环状或多环烃基，该烃基在环的任何位点含有一个或多个碳-碳三键，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，术语“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”意在包括但不仅限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。除非另有规定，卤代烷基的实例包括但不仅限于：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。
“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有特定数目碳原子的上述烷基，除非另有规定，C1-6烷氧基包括C1、C2、C3、C4、C5和C6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。
除非另有规定，术语“芳基”表示多不饱和的芳族烃取代基，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价，它可以是单环或多环(比如1至3个环；其中至少一个环是芳族的)，它们稠合在一起或共价连接。术语“杂芳基”是指含有一至四个杂原子的芳基(或环)。在一个示范性实例中，杂原子选自B、N、O和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接到分子的其余部分。芳基或杂芳基的非限制性实施例包括苯基、萘基、联苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、恶唑基、苯基-恶唑基、异恶唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、吲哚基、异喹啉基、喹喔啉基、喹啉基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一个芳基和杂芳基环系的取代基选自下文所述的可接受的取代基。
除非另有规定，芳基在与其他术语联合使用时(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)包括如上定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳烷基”意在包括芳基附着于烷基的那些原子团(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(如亚甲基)已经被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-(1-萘氧基)丙基等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1，1-二-(4′-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOD代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；BOC代表叔丁基羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；SOCl2代表氯化亚砜；CS2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2，5-二酮；n-Bu4NF代表氟化四丁基铵；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；LDA代表二异丙基胺基锂。
化合物经手工或者
Figure GPA0000262013900000312
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
具体实施方式
实施例1：化合物1
Figure GPA0000262013900000311
第一步：化合物1-c
化合物1-a(5.00g，30.08mmol，1.00eq)和化合物1-b(4.52g，30.08mmol，1.00eq)在盐酸/甲醇(4N，40.01mL，5.32eq)溶液中20℃搅拌16小时。将反应液减压浓缩得到粗品。粗品用二氯甲烷/甲醇溶液(1∶1，50mL)洗涤得到化合物1-c。
MS m/z(ESI)：298.9[M+1].
第二步：化合物1-e
化合物1-c(2.00g，6.70mmol，1.00eq)，化合物1-d(2.99g，13.40mmol，2.49mL，2.00eq)，碳酸钾(1.85g，13.40mmol，2.00eq)和碘化钾(111.26mg，670.00umol，0.10eq)在二甲基亚砜(30.00mL)溶液中氮气保护下90℃搅拌12小时。向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。合并的有机相用水(20mL*2)和饱和食盐水(20mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到化合物1-e。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.98-7.94(m，2H)，7.71(d，J＝15.8Hz，1H)，7.42(d，J＝15.8Hz，1H)，7.34-7.29(m，2H)，7.28(s，2H)，2.55(s，3H)，2.28(s，6H)，1.52(s，9H)，1.46(s，6H).
第三步：化合物1-f
化合物1-e(300.00mg，680.91umol，1.00eq)，2-(甲氨基)乙酸(151.65mg，1.70mmol，2.50eq)和多聚甲醛(368.02mg，4.09mmol，6.00eq)在甲苯(10.00mL)溶液中氮气保护下110℃搅拌12小时。混合物减压浓缩。残余物用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到化合物1-f。
MS m/z(ESI)：498.3[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.65(d，J＝8.5Hz，2H)，7.14(d，J＝8.5Hz，2H)，6.86(s，2H)，3.93-3.85(m，1H)，3.66(q，J＝7.0Hz，1H)，3.03(t，J＝8.7Hz，2H)，2.97-2.91(m，1H)，2.80-2.73(m，1H)，2.48(s，3H)，2.42(s，3H)，2.18(s，6H)，1.51(s，9H)，1.41(s，6H).
第四步：化合物1
氮气保护下，向化合物1-f(100.00mg，200.93umol，1.00eq)的二氯甲烷(5.00mL)溶液中0℃滴加三氟乙酸(1.50mL)。混合物在20℃下搅拌1h。混合物减压浓缩。残余物溶于乙酸乙酯(30mL)。有机相用水(10mL*2)和饱和食盐水(10mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1∶2)纯化，得到化合物1。
MS m/z(ESI)：442.1[M+1].
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.74(d，J＝8.5Hz，2H)，7.27(d，J＝8.5Hz，2H)，6.91(s，2H)，4.02(td，J＝6.7，9.0Hz，1H)，3.63(q，J＝7.4Hz，1H)，3.07(t，J＝9.3Hz，1H)，2.99(t，J＝8.4Hz，1H)，2.77(dd，J＝6.0，9.3Hz，1H)，2.60(t，J＝8.3Hz，1H)，2.51(br.s.，3H)，2.31(s，3H)，2.12(s，6H)，1.34(s，6H)。
实施例2：化合物2
Figure GPA0000262013900000321
第一步：化合物2-b
氮气保护下，在0℃向化合物1-e(200.00mg，453.94umol，1.00eq)和2-a129.32mg，544.73umol，1.20eq)的甲苯(3.00mL)溶液中滴加三氟乙酸(50.00uL)。混合物在20℃下搅拌1小时。混合物用饱和碳酸氢钠溶液调至pH～7。有机相减压浓缩。残余物用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)纯化。得到化合物2-b。
MS m/z(ESI)：574.3[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.67(d，J＝8.5Hz，2H)，7.40-7.36(m，2H)，7.32(t，J＝7.3Hz，2H)，7.26-7.22(m，1H)，7.14(d，J＝8.5Hz，2H)，6.88(s，2H)，3.93-3.85(m，1H)，3.75-3.62(m，3H)，3.11(t，J＝8.9Hz，1H)，3.01(t，J＝8.7Hz，1H)，2.89(dd，J＝6.9，9.2Hz，1H)，2.82(dd，J＝6.3，9.3Hz，1H)，2.48(s，3H)，2.18(s，6H)，1.50(s，9H)，1.41(s，6H).
第二步：化合物2
向化合物2-b(100.00mg，174.28umol，1.00eq)的乙酸乙酯(2.00mL)溶液中20℃加入盐酸/乙酸乙酯溶液(4N，217.85uL，5.00eq)。混合物在20℃下搅拌8小时。混合物减压浓缩，残余物用制备型高效液相色谱纯化，得到化合物2。
MS m/z(ESI)：518.3[M+1].
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm 7.62-7.55(m，4H)，7.53-7.47(m，3H)，7.14(d，J＝8.5Hz，2H)，6.94(s，2H)，4.49(s，2H)，4.46-4.40(m，1H)，3.90-3.81(m，1H)，3.79-3.71(m，2H)，3.61-3.50(m，2H)，2.49(s，3H)，2.19(s，6H)，1.42(s，6H).
实施例3：化合物3
Figure GPA0000262013900000331
第一步
化合物3-a
将化合物2-b(1.00g，1.74mmol，1.00eq)和1-氯乙基氯甲酸甲酯(746.30mg，5.22mmol，3.00eq)的1，2-二氯乙烷(10.00mL)溶液在80℃搅拌8小时。混合物减压浓缩。然后向残余物中加入甲醇(10.00mL)，加热到80℃搅拌1小时。混合物减压浓缩。残余物用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化。得到化合物3-a。
MS m/z(ESI)：442.1[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.57(d，J＝8.5Hz，2H)，7.09(d，J＝8.5Hz，2H)，6.91(s，2H)，4.22(q，J＝8.2Hz，1H)，3.94-3.74(m，6H)，3.71-3.52(m，2H)，2.47(s，3H)，2.11(s，6H)，1.40(d，J＝4.8Hz，6H).
第二步：化合物3
向化合物3-a(100.00mg，226.46umol，1.00eq)的乙醇(3.00mL)溶液中20℃下加入氢氧化钠溶液(2N，339.69uL，3.00eq)。混合物在20℃下搅拌1小时。混合物用盐酸溶液(1N)中和至pH～7，然后减压浓缩。残余物中加入甲醇(20mL)，混合物在20℃下搅拌10分钟，然后过滤，滤液减压浓缩。残余物用制备型高效液相色谱法纯化，得到化合物3。
MS m/z(ESI)：428.2[M+1].
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm 7.64(d，J＝8.5Hz，2H)，7.19(d，J＝8.5Hz，2H)，6.93(s，2H)，4.40(q，J＝7.8Hz，1H)，3.87-3.68(m，3H)，3.53-3.43(m，2H)，2.51(s，3H)，2.20(s，6H)，1.39(s，6H).
实施例4和5：化合物4和5
Figure GPA0000262013900000341
第一步：化合物4-a
氮气保护下，向化合物2-b(50.00mg，87.14umol，1.00eq)的1，2-二氯乙烷(10.00mL)溶液中20℃加入氯甲酸甲酯(12.35mg，130.71umol，1.50eq)。混合物在80℃下搅拌12小时。混合物减压浓缩。残余物用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到化合物4-a。
MS m/z(ESI)：564.3[M+23].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.70(t，J＝8.9Hz，2H)，7.18(d，J＝8.0Hz，2H)，6.81(s，2H)，4.07-3.82(m，3H)，3.76-3.50(m，6H)，2.50(s，3H)，2.16(s，6H)，1.49(s，9H)，1.39-1.35(m，6H).
第二步：化合物4-b
向化合物4-a(100.00mg，184.60umol，1.00eq)的二氯甲烷(2.00mL)溶液中20℃下加入三氟乙酸(500.00uL)。混合物在20℃下搅拌2小时。混合物减压浓缩。残余物用硅胶柱层析法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)纯化，得到化合物4-b。
MS m/z(ESI)：486.2[M+1].
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm 7.76(d，J＝8.0Hz，2H)，7.23(d，J＝8.5Hz，2H)，6.93(s，2H)，4.39-4.28(m，1H)，3.96-3.86(m，2H)，3.74(s，3H)，3.66(dd，J＝8.9，10.7Hz，1H)，3.60-3.52(m，2H)，2.52(s，3H)，2.16(s，6H)，1.38(s，6H).
第三步：化合物4和5
化合物4-b(35mg)通过手性分离得到化合物4；化合物5。
化合物4：
MS m/z(ESI)：508.1[M+23].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.65(br.s.，2H)，7.12(d，J＝8.03Hz，2H)，6.78(s，2H)，3.96-3.84(m，3H)，3.66(s，3H)，3.60-3.48(m，3H)，2.42(s，3H)，2.08(br.s.，6H)，1.33(br.s.，6H).
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.，3um；流动相：40％ofmethanol(0.05％DEA)in CO2。
化合物4对应的保留时间：4.766分钟(峰1)。
化合物5：
MS m/z(ESI)：508.1[M+23].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.65(br.s.，2H)，7.11(br.s.，2H)，6.78(br.s.，2H)，3.93-3.84(m，3H)，3.65-3.55(m，6H)，2.42(br.s.，3H)，2.08(br.s.，6H)，1.34(br.s.，6H).
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.，3um；流动相：40％ofmethanol(0.05％DEA)in CO2。
化合物5对应的保留时间：5.434分钟(峰2)。
实施例6：化合物6
Figure GPA0000262013900000351
第一步：化合物6-a
向化合物2-b(1.00g，1.74mmol，1.00eq)的二氯甲烷(10.00mL)溶液中缓慢加入氯甲酸乙酯(378.26mg，3.49mmol，331.81uL，2.00eq)。混合物在25℃搅拌16小时。混合物减压浓缩，残余物用快速柱层析法纯化，得到化合物6-a。
MS m/z(ESI)：578.2[M+23].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.70(t，J＝8.41Hz，2H)，7.17(d，J＝8.03Hz，2H)，6.81(s，2H)，4.16-4.10(m，2H)，3.99-3.91(m，3H)，3.66-3.53(m，3H)，2.49(s，3H)，2.15(br.s.，6H)，1.48(s，9H)，1.36(br.s.，6H)，1.27-1.24(m，3H).
第二步：化合物6-b
向化合物6-a(390.00mg，701.78umol，1.00eq)的二氯甲烷(10.00mL)溶液中缓慢加入三氟乙酸(923.40mg，8.10mmol，599.61uL，11.54eq)。混合物在20℃搅拌3小时。混合物减压浓缩，残余物用制备型高效液相色谱法纯化，得到化合物6-b。
MS m/z(ESI)：500.2[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.76-7.72(m，2H)，7.20(d，J＝8.28Hz，2H)，6.88(s，2H)，4.17(q，J＝7.03Hz，2H)，4.01-3.92(m，3H)，3.61-3.53(m，1H)，2.50(s，3H)，2.18(br.s.，6H)，1.46(s，6H)，1.27(t，J＝7.03Hz，3H).
第三步：化合物6
化合物6-b(100mg)通过手性分离，得到化合物6(24.30mg，产率：24.30％)。
MS m/z(ESI)：522.1[M+23].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.72(t，J＝8.16Hz，2H)，7.19(d，J＝8.03Hz，2H)，6.86(br.s.，2H)，4.17(q，J＝7.03Hz，2H)，4.01-3.91(m，3H)，3.62-3.53(m，3H)，2.50(s，3H)，2.16(br.s.，6H)，1.45(br.s.，6H)，1.27(t，J＝7.03Hz，3H).
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.，3um；流动相：40％ofmethanol(0.05％DEA)in CO2。
化合物6对应的保留时间：5.198分钟(峰2)。
实施例7：化合物7
Figure GPA0000262013900000371
第一步：化合物7-a
氮气保护下，向化合物2-b(1.00g，1.74mmol，1.00eq)的二氯甲烷(10.00mL)溶液中20℃加入氯甲酸异丙酯(426.47mg，3.48mmol，484.63uL，2.00eq)。混合物在25℃下搅拌16小时。混合物减压浓缩。残余物用快速柱层析法(30.6％，乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物7-a。
MS m/z(ESI)：592.2[M+23].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.73-7.68(m，2H)，7.18(d，J＝8.28Hz，2H)，6.81(s，2H)，4.95(dt，J＝12.30，6.15Hz，1H)，4.05-3.88(m，3H)，3.71-3.51(m，3H)，2.50(s，3H)，2.15(br.s.，6H)，1.48(s，9H)，1.37(d，J＝2.76Hz，6H)，1.28-1.26(m，6H).
第二步：化合物7-b
向化合物7-a(800.00mg，1.40mmol，1.00eq)的二氯甲烷(10.00mL)溶液中加入三氟乙酸(3.09g，27.09mmol，2.01mL，19.29eq)。混合物在25℃下搅拌3小时。混合物减压浓缩。残余物用制备型高效液相色谱法纯化，得到化合物7-b。
MS m/z(ESI)：514.2[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.76-7.74(m，2H)，7.20(d，J＝8.28Hz，2H)，6.88(s，2H)，4.97-4.94(m，1H)，4.02-3.90(m，1H)，3.58-3.55(m，1H)，2.50(s，3H)，2.17(br.s.，6H)，1.46(s，6H)，1.25(br.s.，6H).
第三步：化合物7
化合物7-b(100mg)通过手性分离，得到化合物7。
MS m/z(ESI)：536.1[M+23].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.74(t，J＝9.29Hz，2H)，7.21(d，J＝8.28Hz，2H)，6.88(br.s.，2H)，4.97(dt，J＝12.30，6.15Hz，1H)，4.07-3.92(m，3H)，3.64-3.53(m，3H)，2.52(s，3H)，2.18(d，J＝4.27Hz，6H)，1.47(br.s.，6H)，1.27(br.s.，6H).
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.，3um；流动相：40％ofmethanol(0.05％DEA)in CO2。
化合物7对应的保留时间：4.639分钟(峰2)。
实施例8：化合物8
Figure GPA0000262013900000381
第一步：化合物8-b
化合物1-c(7.00g，23.46mmol，1.00eq)，化合物8-a(18.30g，93.84mmol，13.76mL，4.00eq)，碳酸钾(9.73g，70.38mmol，3.00eq)和碘化钾(1.17g，7.04mmol，0.30eq)在二甲基亚砜(30.00mL)溶液中氮气保护下110℃搅拌16小时。向反应液中加入乙酸乙酯(70.00mL)，用水(400mL*3)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)纯化，得到化合物8-b。
MS m/z(ESI)：413.1[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.95(d，J＝8.28Hz，2H)，7.71(d，J＝15.56Hz，1H)，7.42(d，J＝15.56Hz，1H)，7.31-7.28(m，4H)，4.30(q，J＝7.28Hz，2H)，2.54(s，3H)，2.25(s，6H)，1.50(s，6H)，1.36(t，J＝7.15Hz，3H).
第二步：化合物8-c
氮气保护下，向化合物8-b(7.60g，18.42mmol，1.00eq)和N-甲氧甲基-1-苯基-N-(三甲基硅乙基)甲胺(5.25g，22.10mmol，1.20eq)的二氯甲烷(40.00mL)溶液中0℃下加入三氟乙酸(1.53g，13.45mmol，0.73eq)。混合物在25℃下搅拌16小时。混合物用饱和碳酸氢钠溶液中和至pH＝7，然后用水和二氯甲烷(1∶1，200mL)处理，水相用二氯甲烷(200mL*2)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用快速柱层析法(23.1％，乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物8-c。
MS m/z(ESI)：546.6[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.67(d，J＝8.53Hz，2H)，7.39-7.37(m，2H)，7.32(t，J＝7.53Hz，2H)，7.30-7.24(m，1H)，7.14(d，J＝8.53Hz，2H)，6.88(s，2H)，4.28(q，J＝7.03Hz，2H)，3.90-3.88(m，1H)，3.71-3.65(m，3H)，3.11(t，J＝9.03Hz，1H)，3.02(t，J＝8.78Hz，1H)，2.90(dd，J＝9.03，7.03Hz，1H)，2.82(dd，J＝9.29，6.27Hz，1H)，2.48(s，3H)，2.15(s，6H)，1.45(s，6H)，1.35(t，J＝7.03Hz，3H).
第三步：化合物8-d
向干燥的烧瓶中加入化合物8-c(1.00g，1.83mmol，1.00eq)，1，2-二氯乙烷(2.00mL)和氯甲酸苄酯(937.77mg，5.50mmol，781.48uL，3.00eq)。混合物在80℃下搅拌16小时，然后减压浓缩。残余物用快速柱层析法(32.5％，乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物8-d。
MS m/z(ESI)：590.3[M+1].
第四步：化合物8-e
向干燥的烧瓶中加入化合物8-d(680.00mg，1.15mmol，1.00eq)和1，4-二氧六环(5.00mL)。然后加入氢氧化锂(82.63mg，3.45mmol，3.00eq)和水(1.00mL)。混合物在25℃搅拌16小时。混合物用1N稀盐酸调至pH＝3，用水和乙酸乙酯(1∶1，50mL)处理。水相用乙酸乙酯(20mL*2)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用制备型高效液相色谱法纯化，得到化合物8-e。
MS m/z(ESI)：562.2[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.75(dd，J＝15.18，8.16Hz，2H)，7.40-7.35(m，5H)，7.21(t，J＝7.65Hz，2H)，6.89(s，2H)，5.19(d，J＝3.51Hz，2H)，4.06-3.98(m，2H)，3.75-3.61(m，2H)，2.52(s，3H)，2.19(s，6H)，1.48(d，J＝1.76Hz，6H).
第五步：化合物8
化合物8-e(50mg)通过手性分离得到化合物8。
MS m/z(ESI)：584.1[M+23].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.72(dd，J＝15.56，8.28Hz，2H)，7.37-7.33(m，5H)，7.19(t，J＝7.40Hz，2H)，6.86(s，2H)，5.17-5.13(m，2H)，4.04-3.95(m，3H)，3.76-3.59(m，3H)，2.50(s，3H)，2.16(s，6H)，1.45(br.s.，6H).
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.，3um；流动相：40％ofethanol(0.05％DEA)in CO2；流速：2.8mL/min；柱温：40℃。
化合物8对应的保留时间：4.956分钟(峰2)。
实施例9：化合物9
Figure GPA0000262013900000391
第一步：化合物9-a
氮气保护下，向化合物8-c(500.00mg，940.36umol，1.00eq)的二氯甲烷(10.00mL)溶液中缓慢加入氯甲酸苯酯(294.47mg，1.88mmol，235.57uL，2.00eq)。混合物在25℃下搅拌16小时。混合物减压浓缩。残余物用快速柱层析法(40.6％，乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物9-a。
MS m/z(ESI)：576.2[M+1].
第二步：化合物9
向烧瓶中加入化合物9-a(500.00mg，868.48umol，1.00eq)，乙醇(3.00mL)和1，4-二氧六环(1.00mL)。然后加入氢氧化锂(62.40mg，2.61mmol，3.00eq)和H2O(1.00mL)。混合物在40℃搅拌16小时。混合物用1N稀盐酸调至pH＝2，用水/乙酸乙酯(1∶1，50mL)处理。水相用乙酸乙酯(50mL*2)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用快速柱层析法(二氯甲烷)纯化，然后产物通过手性分离得到化合物9。
MS m/z(ESI)：570.1[M+23].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.75(t，J＝7.78Hz，2H)，7.40-7.36(m，2H)，7.24-7.16(m，5H)，6.88(d，J＝6.78Hz，2H)，4.16-4.10(m，3H)，3.88-3.71(m，3H)，2.49(br.s.，3H)，2.12(br.s.，6H)，1.33(br.s.，6H).
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.，3um；流动相：40％ofethanol(0.05％DEA)in CO2；流速：2.8mL/min；柱温：40℃。
化合物9对应的保留时间：4.709分钟(峰2)。
实施例10：化合物10
Figure GPA0000262013900000401
第一步：化合物10-a
向化合物8-c(5.00g，9.16mmol，1.00eq)的甲苯(50.00mL)溶液中25℃下加入氯甲酸-1-氯甲酯(3.93g，27.48mmol，3.00eq)。混合物在80℃下搅拌16小时。然后混合物减压浓缩。残余物溶于甲醇(50.00mL)。该溶液在80℃下搅拌1小时。混合物直接减压浓缩。残余物用快速柱层析法(二氯甲烷∶甲醇＝100∶0～85∶15)纯化。得到化合物10-a。
MS m/z(ESI)：456.3[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.59(d，J＝8.53Hz，2H)，7.12(d，J＝8.53Hz，2H)，6.93(s，2H)，4.32-426(m，2H)，4.23-4.21(m，1H)，3.91-3.65(m，5H)，2.50(s，3H)，2.15(s，6H)，1.42(d，J＝5.52Hz，6H)，1.36(t，J＝7.03Hz，3H).
第二步：化合物10-b
向化合物10-a(400.00mg，877.94umol，1.00eq)的二氯甲烷(10.00mL)溶液中0℃下加入氯甲酸异丙酯(140.32mg，1.32mmol，137.57uL，1.50eq)和三乙胺(177.68mg，1.76mmol，243.39uL，2.00eq)。混合物在20℃搅拌2小时。混合物减压浓缩。残余物用快速柱层析法(二氯甲烷∶甲醇＝100∶0～80∶20)。得到化合物10-b。
MS m/z(ESI)：526.2[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.68(d，J＝8.53Hz，1H)，7.58(d，J＝8.53Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.53，17.57Hz，2H)，6.75(d，J＝9.54Hz，2H)，4.11-3.41(m，7H)，2.66-2.47(m，2H)，2.43(d，J＝1.51Hz，3H)，2.06(d，J＝12.05Hz，6H)，1.38-1.30(m，6H)，1.27(t，J＝7.28Hz，3H)，1.15-1.05(m，11H)。
第三步：化合物10-c
向化合物10-b(100.00mg，190.22umol，1.00eq)的乙醇(5.00mL)和水(5.00mL)溶液中0℃加入氢氧化锂(13.67mg，570.67umol，3.00eq)。混合物在20℃搅拌2小时。混合物减压浓缩。残余物用快速柱层析法(二氯甲烷∶甲醇＝100∶0～80∶20)纯化，得到化合物10-c。
MS m/z(ESI)：498.1[M+1].
第四步：化合物10
化合物通过手性超临界色谱法分离得到化合物10。
MS m/z(ESI)：498.2[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.77(d，J＝8.28Hz，1H)，7.68(d，J＝8.53Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.53，17.57Hz，2H)，6.86(d，J＝12.30Hz，2H)，4.18-3.85(m，4H)，3.67-3.62(m，2H)，2.69(qd，J＝6.55，12.99Hz，1H)，2.51(d，J＝2.01Hz，3H)，2.17(d，J＝13.80Hz，6H)，1.46-1.43(m，6H)，1.18(dd，J＝6.78，10.04Hz，6H).
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.，3um；流动相：40％ofmethanol(0.05％DEA)in CO2；流速：2.8mL/min；柱温：40℃。
化合物10对应的保留时间：4.188分钟(峰2)。
实施例11：化合物11
Figure GPA0000262013900000421
第一步：化合物11-a
向100mL干燥的圆底烧瓶中加入化合物10-a(300.00mg，658.46umol，1.00eq)，三乙胺(199.89mg，1.98mmol，273.82uL，3.00eq)和二氯甲烷(10.00mL)。然后加入氯甲酸正戊酯(247.91mg，1.65mmol，2.50eq)。混合物在15℃下搅拌2小时。混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，搅拌10分钟。有机相用饱和食盐水(10mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用硅胶柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1至3∶1)纯化，得到化合物11-a。
MS m/z(ESI)：592.1[M+23].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(t，J＝11.2Hz，2H)，7.10(d，J＝7.6Hz，2H)，6.75(s，2H)，4.08-3.44(m，10H)，2.43(s，3H)，2.06(br s，6H)，1.57(t，J＝6.8Hz，6H)，1.34-1.25(m，7H)，0.83(t，J＝6.4Hz，3H).
第二步：化合物11-b
向化合物11-a(200.00mg，351.03umol，1.00eq)的乙醇(2.00mL)，四氢呋喃(2.00mL)和H2O(1.00mL)溶液中加入氢氧化锂(73.65mg，1.76mmol，5.00eq)。混合物在50℃搅拌3小时。混合物用饱和硫酸氢钾溶液调至pH＝2～3，然后加入乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)。水相用乙酸乙酯(10mL*2)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用制备型薄层层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1)纯化，得到化合物11-b。
MS m/z(ESI)：564.1[M+23].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(t，J＝8.8Hz，2H)，7.20(d，J＝8.0Hz，2H)，6.87(d，J＝2.8Hz，2H)，4.13-3.14(m，8H)，2.51(s，3H)，2.18(d，J＝5.2Hz，6H)，2.02(s，4H)，1.67-1.64(m，2H)，1.35-1.27(m，6H)，0.92(br.s.，3H).
第三步：化合物11
化合物通过手性超临界色谱法分离得到化合物11。
MS m/z(ESI)：536.1[M+23].1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(br s，2H)，7.11(br d，J＝7.28Hz，2H)，6.78(br s，2H)，4.08-3.37(m，10H)，2.42(s，3H)，2.07(br s，6H)，1.56(brd，J＝7.04Hz，3H)，1.31(br s，4H)，0.94-0.67(m，6H).
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.，3um；流动相：40％ofethanol(0.05％DEA)in CO2。
化合物11对应的保留时间：5.294分钟(峰2)。
实施例12：化合物12
Figure GPA0000262013900000431
第一步
化合物12-a
向化合物10-a(100.00mg，219.49umol，1.00eq)的二氯甲烷(5.00mL)溶液中缓慢加入(2-氯苯基)氯甲酸酯(83.85mg，438.97umol，61.20uL，2.00eq)和三乙胺(44.42mg，438.97umol，60.85uL，2.00eq)。混合物在25℃下搅拌4小时。混合物减压浓缩。残余物用快速柱层析法(52.6％，乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物12-a。
MS m/z(ESI)：632.1[M+23].
第二步：化合物12
向烧瓶中加入化合物12-a(180.00mg，295.00umol，1.00eq)和乙醇(6.00mL)。然后加入氢氧化锂(21.20mg，885.00umol，3.00eq)和水(2.00mL)。混合物在40℃搅拌5小时。混合物用1N稀盐酸调至pH＝3，用水/乙酸乙酯(1∶1，20mL)处理。水相用乙酸乙酯(20mL*2)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用制备型高效液相色谱法纯化，得到化合物12。
MS m/z(ESI)：604.1[M+23].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.69(dd，J＝8.53，6.78Hz，2H)，7.36(dd，J＝8.03，1.25Hz，1H)，7.20(s，
2H)，7.16-7.13(m，3H)，6.86(d，J＝7.28Hz，2H)，4.15-4.03(m，3H)，3.79-3.65(m，3H)，2.44(s，3H)，2.12(d，J＝4.77Hz，6H)，1.40-1.39(m，6H).
实施例13和14：化合物13和14
Figure GPA0000262013900000441
第一步
化合物13-a
氮气保护下，向4-氯苯酚(42.33mg，329.23umol，32.31uL，1.00eq)的四氢呋喃(15.00mL)溶液中0℃滴加三光气(97.70mg，329.23umol，1.00eq)的四氢呋喃(3mL)溶液，然后缓慢加入三乙胺(33.31mg，329.23umol，45.63uL，1.00eq)。混合物在25℃下搅拌2小时。反应完毕，混合物过滤，滤饼用四氢呋喃(5mL*2)洗涤。滤液中25℃下加入化合物10-a(150.00mg，329.23umol，1.00eq)和三乙胺(33.31mg，329.23umol，45.63uL，1.00eq)。混合物减压浓缩。残余物用快速柱层析法(乙酸乙酯/石油醚＝22.7％)纯化。得到化合物13-a。
MS m/z(ESI)：610.1[M+1].
第二步：化合物13-b
向化合物13-a(255.00mg，417.92umol，1.00eq)的乙醇(6.00mL)溶液中加入氢氧化锂(21.20mg，885.00umol，3.00eq)和H2O(2.00mL)。混合物在40℃搅拌16小时。混合物用1N稀盐酸调至pH＝2，用水/乙酸乙酯(1∶1，20mL)处理。水相用乙酸乙酯(20mL*2)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用制备型高效液相色谱法纯化，得到化合物13-b。
MS m/z(ESI)：604.1[M+23].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.69(dd，J＝8.53，6.78Hz，2H)，7.36(dd，J＝8.03，1.25Hz，1H)，7.20(s，2H)，7.16-7.13(m，3H)，6.86(d，J＝7.28Hz，2H)，4.15-4.02(m，3H)，3.79-3.65(m，3H)，2.44(s，3H)，2.12(d，J＝4.77Hz，6H)，1.40-1.39(m，6H).
第三步：化合物13和14
化合物13-b(30.00mg，51.54umol，1.00eq)通过手性超临界流体色谱分离纯化，得到化合物13；化合物14。
化合物13：
MS m/z(ESI)：582.1[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.67(t，J＝8.66Hz，2H)，7.26-7.24(m，2H)，7.13(dd，J＝8.53，4.02Hz，2H)，7.03(d，J＝7.94Hz，2H)，6.83(d，J＝6.27Hz，2H)，4.07-4.00(m，3H)，3.79-3.65(m，3H)，2.43(s，3H)，2.11(d，J＝5.77Hz，6H)，1.39(br s，6H).
手性拆分条件：手性柱：Lux Cellulose-2 l50×4.6mm I.D.，3μm；流动相：40％ofethanol(0.05％DEA)in CO2；流速：2.5mL/min；柱温：40℃。
化合物13对应的保留时间：5.715分钟(峰1)。
化合物14：
MS m/z(ESI)：582.1[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.68(t，J＝8.41Hz，2H)，7.27-7.24(m，2H)，7.13(dd，J＝8.53，4.02Hz，2H)，7.03(d，J＝7.94Hz，2H)，6.84(d，J＝6.27Hz，2H)，4.06-4.00(m，3H)，3.79-3.63(m，3H)，2.43(s，3H)，2.12(d，J＝5.52Hz，6H)，1.39-1.38(m，6H).
手性拆分条件：手性柱：Lux Cellulose-2 150×4.6mm I.D.，3μm；流动相：40％ofethanol(0.05％DEA)in CO2；流速：2.5mL/min；柱温：40℃。
化合物14对应的保留时间：9.994分钟(峰2)。
实施例15：化合物15
Figure GPA0000262013900000451
第一步：化合物15-a
向50mL干燥的圆底烧瓶中20℃下加入化合物10-a(300.00mg，658.46umol，1.00eq)，二异丙基乙基胺(170.20mg，1.32mmol，230.00uL，2.00eq)和三氯甲烷(5.00mL)。然后加入对甲氧基氯甲酸苯酯(184.29mg，987.69umol，147.43uL，1.50eq)。混合物在20℃下搅拌2小时。混合物加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)，搅拌10分钟。水相用二氯甲烷(10mL*3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用硅胶柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1至2∶1)纯化，得到化合物15-a。
MS m/z(ESI)：606.2[M+23].
1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 7.65(dd，J＝10.4，9.2Hz，2H)，7.12(dd，J＝8.8，4.8Hz，2H)，6.99(d，J＝8.8Hz，2H)，6.81-6.78(m，4H)，4.08-3.99(m，5H)，3.75-3.59(m，7H)，2.43(s，3H)，2.08(s，3H)，2.07(s，3H)，1.55(b.r.s.，1H)，1.35-1.34(m，6H)，1.19(t，J＝6.8Hz，1H).
第二步：化合物15
向反应瓶中加入化合物15-a(150.00mg，247.63umol，1.00eq)，氢氧化锂(59.31mg，2.48mmol，10.00eq)，乙醇(2.00mL)，四氢呋喃(2.00mL)和水(1.00mL)。混合物在20℃搅拌20小时。补加氢氧化锂(59.31mg，2.48mmol，10.00eq)，混合物在20℃搅拌30小时。混合物用水(5mL)稀释，用饱和硫酸氢钾溶液调至pH＝2～3，然后加入乙酸乙酯(10mL*3)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用制备型薄层层析法(乙酸乙酯)纯化，得到化合物15。
MS m/z(ESI)：578.2[M+1].
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm 7.64(dd，J＝8.4，6.8Hz，2H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94(dd，J＝10.0，8.0Hz，2H)，6.85-6.80(m，4H)，4.31-4.00(m，1H)，3.86-3.85(m，1H)，3.84-3.50(m，7H)，2.39(s，3H)，2.06(b.r.s，6H)，1.38-1.36(m，6H).
实施例16和17：化合物16和17
Figure GPA0000262013900000461
第一步：化合物16-a
向化合物10-a(400.00mg，877.94umol，1.00eq)的二氯甲烷(10.00mL)溶液中0℃下加入苯甲酰氯(185.12mg，1.32mmol，152.99uL，1.50eq)和三乙胺(177.68mg，1.76mmol，243.39uL，2.00eq)。混合物在20℃搅拌2小时。混合物减压浓缩。残余物用快速柱层析法(二氯甲烷∶甲醇＝100∶0～80∶20)。得到化合物16-a。
MS m/z(ESI)：560.1[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.71(d，J＝8.53Hz，1H)，7.58-7.28(m，7H)，7.17-6.99(m，2H)，6.82-6.68(m，2H)，4.19(br d，J＝7.28Hz，2H)，4.01-3.51(m，5H)，2.42(d，J＝18.57Hz，3H)，2.05(s，6H)，1.36-1.30(m，6H)，1.29-1.23(m，3H)。
第二步：化合物16-b
向化合物16-a(500.00mg，893.30umol，1.00eq)的乙醇(10.00mL)和H2O(5.00mL)溶液中20℃加入氢氧化锂(213.95mg，8.93mmol，10.00eq)。混合物在20℃搅拌2小时。混合物用二氯甲烷(20mL*3)萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用快速柱层析法(二氯甲烷∶甲醇＝100∶0～80∶20)纯化，得到化合物16-b。
MS m/z(ESI)：532.1[M+1].
第三步：化合物16和17
化合物18-b(400mg，752.36umol，1.00eq)通过手性超临界色谱法分离得到化合物16；化合物17。化合物16：
MS m/z(ESI)：532.5[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.80(d，J＝8.28Hz，1H)，7.62-7.55(m，3H)，7.44-7.41(m，3H)，7.23(d，J＝8.28Hz，1H)，7.11(d，J＝8.28Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.82(s，1H)，4.31(dd，J＝11.92，8.91Hz，1H)，4.18-4.15(m，1H)，3.99-3.93(m，3H)，3.77-3.64(m，1H)，2.49(d，J＝19.32Hz，3H)，2.15(s，6H)，1.43(br.s.，6H).
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.，3um；流动相：40％ofethanol(0.05％DEA)in CO2；流速：2.8mL/min；柱温：40℃。
化合物16对应的保留时间：6.673分钟(峰2)。
化合物17：
MS m/z(ESI)：532.1[M+1]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.80(d，J＝8.28Hz，1H)，7.63-7.54(m，3H)，7.44-7.41(m，3H)，7.24(d，J＝8.28Hz，1H)，7.12(d，J＝8.53Hz，1H)，6.87(d，J＝28Hz，2H)，4.32-4.15(m，2H)，3.96-3.93(m，2H)，3.78-3.66(m，2H)，2.50(d，J＝19.58Hz，3H)，2.16(s，6H)，1.44(br.s.，6H).
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.，3um；流动相：40％ofethanol(0.05％DEA)in CO2；流速：2.8mL/min；柱温：40℃。
化合物17对应的保留时间：4.992分钟(峰1)。
实施例18：化合物18
Figure GPA0000262013900000471
第一步：化合物18-a
向化合物10-a(400.00mg，877.94umol，1.00eq)的二氯甲烷(5.00mL)溶液中加入甲烷磺酰氯(201.14mg，1.76mmol，135.91uL，2.00eq)和三乙胺(177.68mg，1.76mmol，243.40uL，2.00eq)。混合物在25℃搅拌16小时。混合物减压浓缩。残余物用快速柱层析法(46.1％，乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物18-a。
MS m/z(ESI)：534.1[M+1].
第二步：化合物18
向圆底烧瓶中加入化合物18-a(110.00mg，206.11umol，1.00eq)和二氧六环(1.00mL)。然后加入氢氧化锂(14.81mg，618.33umol，3.00eq)和水(1.00mL)。混合物在40℃下搅拌16小时。混合物用1N稀盐酸调至pH＝3，加入水/乙酸乙酯(1∶1，50mL)。水相用乙酸乙酯(20mL*2)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用制备型高效液相色谱法纯化。得到的产物通过手性分离得到化合物18。
MS m/z(ESI)：528.1[M+23].
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm 7.75(d，J＝8.53Hz，2H)，7.22(d，J＝8.28Hz，2H)，6.95(s，2H)，4.62-4.35(m，1H)，3.86-3.82(m，2H)，3.73-3.68(m，1H)，3.57-3.52(m，2H)，3.04(s，3H)，2.51(s，3H)，2.22(s，6H)，1.36(d，J＝5.27Hz，6H).
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak OJ-3 100×4.6mm I.D.，3um；流动相：40％ofethanol(0.05％DEA)in CO2。化合物18对应的保留时间：5.853分钟(峰2)。
实施例19：化合物19
Figure GPA0000262013900000481
第一步：化合物19-a
向硫酰二胺(421.90mg，4.39mmol，262.05uL，5.00eq)的二氧六环(10.00mL)溶液中25℃加入化合物10-a(400.03mg，878.00umol，1.00eq)。混合物在110℃搅拌16小时。混合物减压浓缩。残余物用快速柱层析法(二氯甲烷∶甲醇＝100∶0～80∶20)纯化，得到化合物19-a。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.71(d，J＝8.04Hz，2H)，7.20(d，J＝8.04Hz，2H)，6.88(s，2H)，4.72(s，2H)，4.48-4.38(m，1H)，4.29(q，J＝7.04Hz，2H)，3.84-3.56(m，9H)，2.52(s，3H)，2.17(s，6H)，1.45(d，J＝4.02Hz，6H)，1.37-1.34(m，3H).
第二步：化合物19-b
向化合物19-a(650.00mg，1.22mmol，1.00eq)的乙醇(10.00mL)和水(5mL)溶液中20℃下加入氢氧化锂(291.15mg，12.16mmol，10.00eq)。混合物在20℃下搅拌2小时。混合物用二氯甲烷(20mL*3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用快速柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝100∶0～80∶20)纯化，得到化合物19-b。
MS m/z(ESI)：507.1[M+1].
第三步：化合物19
化合物19-b(400.00mg，789.51umol，1.00eq)通过手性分离得到化合物19。
MS m/z(ESI)：507.1[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.71(d，J＝8.04Hz，2H)，7.20(d，J＝8.04Hz，2H)，6.88(s，2H)，4.72(s，2H)，4.48-4.38(m，1H)，4.29(q，J＝7.04Hz，2H)，3.91-3.47(m，9H)，2.52(s，3H)，2.17(s，6H)，1.45(d，J＝4.02Hz，6H)，1.38-1.32(m，3H).
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.，3um；流动相：40％ofethanol(0.05％DEA)in CO2；流速：2.8mL/min；柱温：40℃。
化合物19对应的保留时间：4.227分钟(峰2)。
实施例20：化合物20
Figure GPA0000262013900000491
第一步：化合物20-a
向化合物10-a(400.00mg，877.94umol，1.00eq)的甲苯(10.00mL)溶液中25℃加入三乙胺(177.68mg，1.76mmol，243.39uL，2.00eq)和羰基二咪唑(213.54mg，1.32mmol，1.50eq)。混合物在80℃搅拌16小时。然后加入四氢吡咯(93.66mg，1.32mmol，110.19uL，1.50eq)。混合物在80℃搅拌2小时。混合物减压浓缩。残余物用快速柱层析法(二氯甲烷∶甲醇＝100∶0～75∶25)纯化，得到化合物20-a。
MS m/z(ESI)：553.3[M+1]
第二步：化合物20-b
向化合物20-a(450.00mg，814.16umol，1.00eq)的乙醇(5.00mL)和水(5mL)溶液中20℃下加入氢氧化锂(194.99mg，8.14mmol，10.00eq)。混合物在45℃下搅拌16小时。混合物用二氯甲烷(20mL*3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用快速柱色谱(二氯甲烷∶甲醇＝100∶0～75∶25)纯化，得到化合物20-b。
MS m/z(ESI)：525.1[M+1].
第三步：化合物20
化合物20-b(100.00mg，319.58umol，1.00eq)通过手性分离得到化合物20-c(70.0mg，产率：17.50％)；化合物20。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(d，J＝8.54Hz，2H)，7.18(d，J＝8.28Hz，2H)，6.89(s，2H)，4.03-3.85(m，3H)，3.75-3.63(m，3H)，3.39(br dd，J＝5.52，10.78Hz，4H)，2.49(s，3H)，2.15(s，6H)，1.85(br dd，J＝5.90，13.68Hz，4H)，1.43(br s，6H).
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak OJ-3 100×4.6mm I.D.，3um；流动相：40％ofethanol(0.05％DEA)in CO2；流速：2.8mL/min；柱温：40℃。
化合物20对应的保留时间：3.362分钟(峰2)。
实施例21：化合物21
Figure GPA0000262013900000501
第一步：化合物21-a
向干燥的圆底烧瓶中加入化合物10-a(500.00mg，1.10mmol，1.00eq)，二氯甲烷(5.00mL)，乙酰氯(86.15mg，1.10mmol，78.32uL，1.00eq)和三乙胺(222.10mg，2.19mmol，304.24uL，2.00eq)。混合物在25℃搅拌2小时。混合物减压浓缩。残余物用快速柱层析法(乙酸乙酯)纯化，得到化合物21-a。
MS m/z(ESI)：498.1[M+1].
第二步：化合物21
向圆底烧瓶中加入化合物21-a(130.00mg，261.23umol，1.00eq)和二氧六环(1.00mL)。然后加入氢氧化锂(18.77mg，783.68umol，3.00eq)和水(1.00mL)。混合物在40℃下搅拌16小时。混合物用1N稀盐酸调至pH＝3，加入水/乙酸乙酯(1∶1，20mL)。水相用乙酸乙酯(20mL*2)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用快速柱层析法(11.3％，二氯甲烷/甲醇)纯化。得到的产物通过手性分离得到化合物21。
MS m/z(ESI)：470.1[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.68(d，J＝8.03Hz，1H)，7.61(d，J＝8.03Hz，1H)，7.15-7.09(m，2H)，6.81-6.77(m，2H)，4.11-4.06(m，1H)，3.95-3.91(m，1H)，3.81-3.79(m，2H)，3.58-3.48(m，2H)，2.44(s，3H)，2.12-2.03(m，9H)，1.40-1.38(m，6H).
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak OJ-3 100×4.6mm I.D.，3um；流动相：40％ofethanol(0.05％DEA)in CO2；流速：2.8mL/min；柱温：40℃。
化合物21对应的保留时间：3.430分钟(峰2)。
实施例22和23：化合物22和23
Figure GPA0000262013900000511
第一步：化合物22-a
向化合物8-c(500.00mg，916.20umol，1.00eq)的乙醇(5.00mL)溶液中0℃下加入硼氢化钠(34.66mg，916.20umol，1.00eq)。混合物在50℃下搅拌2小时。混合物中加入乙酸乙酯/水(1∶1，50mL)。水相用乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物22-a。
MS m/z(ESI)：548.1[M+1].
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm 7.34(br d，J＝4.27Hz，6H)，7.24(br d，J＝8.03Hz，2H)，7.18-7.14(m，3H)，4.30-4.23(m，3H)，3.32-3.18(m，3H)，3.03(br d，J＝9.03Hz，1H)，2.71-2.69(m，1H)，2.46(s，3H)，2.42-2.33(m，3H)，2.04(s，6H)，1.40(s，6H)，1.33(t，J＝7.15Hz，3H).
第二步：化合物22-b
将三乙基硅氢(636.86mg，5.48mmol，872.41uL，5.00eq)加到化合物22-a(600.00mg，1.10mmol，1.00eq)的二氯甲烷(5.00mL)溶液中，然后加入三氟乙酸(624.48mg，5.48mmol，405.51uL，5.00eq)。混合物在25℃下搅拌3小时。向混合物中加入饱和碳酸钠溶液(30mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用快速柱层析法纯化，得到化合物22-b。
MS m/z(ESI)：532.1[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.29-7.27(m，2H)，7.24-7.17(m，3H)，7.03(d，J＝8.28Hz，2H)，6.92(d，J＝8.03Hz，2H)，6.65(s，2H)，4.21(q，J＝7.28Hz，2H)，3.63-3.50(m，2H)，2.89-2.77(m，1H)，2.75-2.68(m，3H)，2.58-2.55(m，2H)，2.37(s，3H)，2.07(s，6H)，1.60(br s，2H)，1.38(s，6H)，1.30-1.27(m，3H).
第三步：化合物22-c
向干燥的圆底烧瓶中加入化合物22-b(185.00mg，347.91umol，1.00eq)，二氯甲烷(5.00mL)和氯甲酸甲酯(164.39mg，1.74mmol，134.75uL，5.00eq)。混合物在25℃下搅拌16小时。混合物减压浓缩。残余物用快速柱层析法(34.6％，乙酸乙酯/石油醚)，得到化合物22-c。
MS m/z(ESI)：522.1[M+23].
第四步：化合物22和23
向干燥的圆底烧瓶中加入化合物22-c(89.00mg，178.12umol，1.00eq)和乙醇(5.00mL)。然后加入氢氧化锂(12.80mg，534.36umol，3.00eq)和水(1.00mL)。混合物在40℃下搅拌16小时。混合物用1N稀盐酸调至pH＝3，然后加入水/乙酸乙酯(1∶1，30mL)。水相用乙酸乙酯(30mL*2)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用快速柱层析法纯化，得到化合物通过手性分离得到化合物22；化合物23。
化合物22：
MS m/z(ESI)：472.1[M+1].
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm 7.15(d，J＝8.03Hz，2H)，7.03(br d，J＝6.78Hz，2H)，6.93(s，2H)，3.79(dd，J＝8.28，10.54Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.56-3.53(m，1H)，3.12(t，J＝10.16Hz，1H)，2.94-2.92(m，1H)，2.69(br d，J＝13.05Hz，1H)，2.45-2.43(m，5H)，2.27(s，6H)，1.43(s，6H).
化合物23：
MS m/z(ESI)：494.1[M+23].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.09-7.06(m，2H)，6.91(br d，J＝7.03Hz，2H)，6.79(br d，J＝2.76Hz，2H)，3.79-3.72(m，1H)，3.61(s，3H)，3.54-3.49(m，1H)，3.31-3.25(m，1H)，3.07-3.01(m，1H)，2.83-2.78(m，1H)，2.65(br d，J＝14.05Hz，1H)，2.39-2.32(m，5H)，2.16(s，6H)，1.45(s，6H).
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak OJ-3 100×4.6mm I.D.，3um；流动相：40％ofmethanol(0.05％DEA)in CO2。
化合物22对应的保留时间：4.092分钟(峰1)；化合物23对应的保留时间：4.594分钟(峰2)
实施例24：化合物24
Figure GPA0000262013900000531
第一步：化合物24-b
向化合物24-a(15.00g，122.83mmol，1.00eq)的盐酸/甲醇(4N，100.00mL)溶液中20℃下加入化合物1-a(20.42g，122.83mmol，1.00eq)。混合物在20℃搅拌2小时。将混合物过滤，滤饼溶于乙酸乙酯(500mL)，加入水(1000mL)，用乙酸乙酯(200mL*3)萃取。合并的有机相用水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物24-b。
MS m/z(ESI)：270.9[M+1].
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.04(d，J＝8.54Hz，2H)，7.71(d，J＝2.26Hz，2H)，7.41(d，J＝8.54Hz，2H)，7.32-7.21(m，2H)，7.16(s，1H)，6.89(d，J＝7.78Hz，1H)，2.60-2.53(s，3H).
第二步：化合物24-c
向化合物24-b(5.00g，18.49mmol，1.00eq)的乙腈(30.00mL)溶液中20℃加入化合物溴代异丙基叔丁酯(12.38g，55.47mmol，3.00eq)和碳酸钾(7.67g，55.47mmol，3.00eq)。混合物在80℃搅拌16小时。混合物过滤，滤液减压浓缩。粗品用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝100∶0～80∶20)纯化，得到化合物24-c。
MS m/z(ESI)：413.0[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(d，J＝8.54Hz，2H)，7.75(d，J＝15.56Hz，1H)，7.48(d，J＝15.56Hz，1H)，7.35-7.27(m，3H)，7.26-7.23(m，1H)，7.16(s，1H)，6.91(td，J＝1.22，7.84Hz，1H)，2.56(s，3H)，1.61(s，6H)，1.46(s，9H).
第三步：化合物24-d
向化合物24-c(5.30g，12.85mmol，1.00eq)的二氯甲烷(25.00mL)溶液中0℃加入N-(甲氧甲基)-1-苯基-N-(三甲基硅甲基)甲胺(6.10g，25.70mmol，2.00eq)和TFA(2.20g，19.28mmol，1.43mL，1.50eq)。混合物在20℃搅拌16小时。混合物直接减压浓缩。残余物用快速柱色谱法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0～60∶40)纯化，得到化合物24-d。
MS m/z(ESI)：546.1[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(d，J＝8.53Hz，2H)，7.42-7.36(m，2H)，7.32(t，J＝7.40Hz，2H)，7.26-7.21(m，1H)，7.18-7.08(m，3H)，6.94-6.87(m，2H)，6.71-6.66(m，1H)，3.99-3.89(m，1H)，3.80-3.62(m，3H)，3.14(t，J＝9.03Hz，1H)，3.02(t，J＝8.66Hz，1H)，2.89-2.80(m，2H)，2.52-2.43(m，3H)，1.55(s，6H)，1.43(s，9H).
第四步：化合物24-e
向化合物24-d(4.00g，7.33mmol，1.00eq)的二氯甲烷(30.00mL)溶液中20℃加入氯甲酸苯酯(3.44g，21.99mmol，2.75mL，3.00eq)。混合物在20℃下搅拌16小时。混合物减压浓缩。残余物用快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0～60∶40)纯化，得到化合物24-e。
MS m/z(ESI)：598.0[M+23].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(dd，J＝5.02，8.54Hz，2H)，7.43-7.35(m，2H)，7.26-7.12(m，6H)，6.96-6.82(m，2H)，6.72(dd，J＝2.14，8.16Hz，1H)，4.25-4.04(m，3H)，3.97-3.67(m，3H)，2.52(s，3H)，1.55(d，J＝5.02Hz，6H)，1.44(s，9H).
第五步：化合物24-f
向化合物24-e(3.00g，5.21mmol，1.00eq)的二氯甲烷(20.00mL)溶液中20℃下加入三氟乙酸(11.88g，104.22mmol，7.72mL，20.00eq)。混合物在20℃下搅拌3小时。混合物减压浓缩。残余物用硅胶柱层析法(二氯甲烷∶甲醇＝100∶0～90∶10)纯化，得到化合物24-f。
MS m/z(ESI)：520.0[M+1].
第六步：化合物24
化合物24-f(1.00g，1.92mmol，1.00eq)通过手性分离得到化合物24。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.70(t，J＝7.54Hz，2H)，7.37-7.25(m，2H)，7.18-7.05(m，6H)，6.91(d，J＝7.78Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.73(t，J＝5.90Hz，1H)，4.15-3.92(m，3H)，3.88-3.58(m，3H)，2.43(s，3H)，1.55-1.40(m，6H).
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.，3um；流动相：40％ofethanol(0.05％DEA)in CO2；流速：2.8mL/min；柱温：40℃。
化合物24对应的保留时间：6.698分钟(峰2)
实施例25，26：化合物25，26
Figure GPA0000262013900000551
第一步：化合物25-a
向化合物1-a(30.00g，180.46mmol，1.00eq)的二氯甲烷(200.00mL)溶液中20℃加入三甲基氯硅烷(23.53g，216.55mmol，27.36mL，1.20eq)。混合物在20℃下搅拌1小时。然后加入N-溴代丁二酰亚胺(38.54g，216.55mmol，1.20eq)。混合物在20℃下搅拌1小时。混合物减压浓缩。残余物用硅胶柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100/1至100/30)得到化合物25-a。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.88-7.85(m，2H)，7.27-7.24(m，2H)，4.40(s，2H)，2.52(s，3H).
第二步：化合物25-b
向化合物25-a(30.00g，122.38mmol，1.00eq)的甲苯(250.00mL)溶液中20℃加入三苯基膦(32.10g，122.38mmol，1.00eq)。混合物在80℃下搅拌17小时。将混合物过滤，滤饼用乙酸乙酯(250mL*3)洗涤，合并有机相，浓缩，得到化合物25-b。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.99(d，J＝8.5Hz，2H)，7.89-7.70(m，15H)，7.44(d，J＝8.5Hz，2H)，6.17(d，J＝13.1Hz，2H)，2.57(s，3H).
第三步：化合物25-c
向化合物1-b(40.00g，266.35mmol，1.00eq)的二甲基亚砜(400.00mL)溶液中20℃下加入碳酸钾(110.44g，799.05mmol，3.00eq)，2-溴代异丁酸乙酯(207.81g，1.07mol，156.25mL，4.00eq)和碘化钾(44.21g，266.35mmol，1.00eq)。混合物在130℃下搅拌4小时。向混合物中加入水(1L)，用乙酸乙酯(200mL*6)萃取。合并的有机相用水(1L)和饱和食盐水(1L)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0～100∶50)纯化，得到化合物25-c。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.85(s，1H)，7.50(s，2H)，4.31-4.23(m，2H)，2.25(s，6H)，1.45(s，6H)，1.33(t，J＝7.2Hz，1H).
第四步：化合物25-e
向化合物25-d(58.36g，170.25mmol，1.50eq)的四氢呋喃(50.00mL)溶液中0℃下加入叔丁醇钾(19.10g，170.25mmol，1.50eq)。混合物在0℃下搅拌30分钟。然后加入化合物25-c(30.00g，113.50mmol，1.00eq)。混合物在20℃下搅拌17小时。混合物减压浓缩。残余物用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝100/1至100/20)纯化，得到化合物25-e。
第五步：化合物25-f
向化合物25-e(15g，51.30mmol，1.00eq)的四氢呋喃(200.00mL)溶液中20℃下加入樟脑磺酸(17.88g，76.95mmol，3.00eq)。混合物在20℃搅拌17小时。向混合物中加入饱和碳酸钠(500mL，4N)溶液，用乙酸乙酯(500mL*2)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(500mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物25-f。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.80-9.69(m，1H)，9.62(s，1H)，6.75(s，2H)，4.21(brd，J＝4.0Hz，2H)，4.20(s，1H)，3.25(s，2H)，2.12-2.10(m，6H)，1.40-1.38(m，6H)，1.28(d，J＝1.8Hz，2H)，1.28-1.27(m，1H).
第六步：化合物25-g
氮气保护下，向化合物25-b(5.00g，9.85mmol，1.00eq)的四氢呋喃(50.00mL)溶液中加入叔丁醇钾(1.11g，9.85mmol，1.00eq)。混合物在20℃下搅拌1小时。然后加入化合物25-f(2.74g，9.85mmol，1.00eq)。混合物在50℃下搅拌16小时。混合物减压浓缩。残余物用硅胶柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100/1至100/30)纯化，得到化合物25-g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.85(d，J＝8.5Hz，2H)，7.28-7.27(m，2H)，7.22-7.14(m，1H)，7.02(s，1H)，6.83(s，2H)，4.30(s，2H)，3.33(d，J＝6.8Hz，2H)，2.33(s，3H)，2.21(s，6H)，1.49(s，6H)，1.38(s，3H).
第七步：化合物25-h
向化合物25-g(1.00g，2.34mmol，1.00eq)的二氯甲烷(60.00mL)溶液中20℃下加入N-(甲氧甲基)-1-苯基-N-(三甲基硅基)甲胺(3.33g，14.04mmol，6.00eq)和三氟乙酸(1.60g，14.04mmol，1.04mL，6.00eq)。混合物在40℃下搅拌17小时。混合物减压浓缩。残余物用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝100/1至100/30)得到化合物25-h。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.71(d，J＝8.5Hz，1H)，7.31-7.20(m，9H)，6.71(s，1H)，4.30-4.23(m，2H)，3.76-3.36(m，6H)，3.07-2.96(m，2H)，2.68(t，J＝7.3Hz，2H)，2.51(s，3H)，2.10-2.03(m，6H)，1.36-1.22(m，9H).
第八步：化合物25-i
向化合物25-h(430.00mg，768.19umol，1.00eq)的二氯甲烷(20.00mL)溶液中20℃下加入氯甲酸苯酯(375.00mg，2.40mmol，300.00uL，3.12eq)。混合物在20℃下搅拌17小时。混合物减压浓缩。残余物用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝100/1to 100/50)纯化，得到化合物25-i。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.66(dd，J＝4.0，8.3Hz，2H)，7.41-7.33(m，2H)，7.23-7.08(m，5H)，6.79(d，J＝2.0Hz，2H)，4.12(q，J＝7.0Hz，2H)，3.93-3.60(m，4H)，3.48-3.32(m，1H)，2.97-2.84(m，1H)，2.67(d，J＝7.8Hz，2H)，2.57-2.49(m，3H)，2.25-2.13(m，6H)，1.46(s，6H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H).
第九步：化合物25-j
向化合物25-i(100.00mg，169.57umol，1.00eq)的乙醇(8.00mL)溶液中20℃下加入水(8.00mL)和氢氧化锂(81.22mg，3.39mmol，20.00eq)。混合物在20℃下搅拌17小时。混合物中加入稀盐酸(1N，10mL)，用二氯甲烷(50mL*3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(50mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用制备型高效液相色谱法纯化，得到化合物25-j。
MS m/z(ESI)：584.1[M+23].
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm 7.65(d，J＝6.8Hz，2H)，7.43-7.37(m，2H)，7.29-7.22(m，3H)，7.16(t，J＝7.2Hz，2H)，6.87(s，2H)，4.13-3.92(m，2H)，3.89-3.80(m，1H)，3.69(dd，J＝5.4，10.7Hz，1H)，3.58-3.49(m，1H)，2.81(d，J＝14.1Hz，2H)，2.71-2.63(m，1H)，2.55(s，3H)，2.23(s，6H)，1.43(s，6H).
第十步：化合物25和26
化合物25-j(25.00mg，44.51umol，1.00eq)通过手性分离得到化合物25；化合物26。
化合物25：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(d，J＝8.28Hz，2H)，7.41-7.33(m，2H)，7.27-7.18(m，3H)，7.15(d，J＝8.28Hz，2H)，6.83(d，J＝5.52Hz，2H)，4.02-3.64(m，4H)，3.50-3.32(m，1H)，3.08-2.88(m，1H)，2.81-2.61(m，2H)，2.55(s，3H)，2.20(d，J＝3.51Hz，6H).
化合物26：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(d，J＝8.28Hz，2H)，7.42-7.34(m，2H)，7.27-7.18(m，3H)，7.15(d，J＝8.54Hz，2H)，6.83(d，J＝5.78Hz，2H)，4.05-3.64(m，4H)，3.50-3.32(m，1H)，3.07-2.88(m，1H)，2.83-2.62(m，2H)，2.55(s，3H)，2.20(d，J＝3.52Hz，6H).
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.，3um；流动相：40％ofmethanol(0.05％DEA)in CO2；流速：2.8mL/min；柱温：40℃。
化合物25对应的保留时间：2.018分钟(峰1)；化合物26对应的保留时间：2.410分钟(峰2).
实施例27：化合物27
Figure GPA0000262013900000581
第一步：化合物27-a
向化合物25-h(6.50g，11.61mmol，1.00eq)的甲苯(60.00mL)溶液中25℃下加入1-氯甲酸氯甲酯(3.32g，23.22mmol，2.00eq)。混合物在氮气保护下100℃搅拌8小时。混合物减压浓缩。向残余物中加入甲醇(50.00mL)。混合物在70℃搅拌1小时。混合物减压浓缩。残余物用硅胶柱层析法(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化，得到化合物27-a。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.57(d，J＝8.8Hz，2H)，7.15(d，J＝8.5Hz，2H)，6.77(s，2H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，3.96-3.86(m，1H)，3.74(dd，J＝3.3，7.0Hz，1H)，3.69-3.59(m，1H)，3.53-3.36(m，1H)，3.32-3.20(m，1H)，2.88(br d，J＝7.0Hz，1H)，2.76(dd，J＝2.6，7.9Hz，2H)，2.52-2.49(m，3H)，2.14-2.09(m，6H)，1.42(d，J＝2.8Hz，6H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H).
第二步：化合物27-b
向50mL反应瓶中加入化合物27-a(250.00mg，532.32umol，1.00eq)，二异丙基乙基胺(137.59mg，1.06mmol，185.93uL，2.00eq)和二氯甲烷(5.00mL)溶液。然后加入(4-氯苯基)氯甲酸甲酯(152.52mg，798.48umol，1.50eq)。混合物在25℃下搅拌2小时。向混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)。水相用二氯甲烷(3*10mL)萃取，合并的有机相用饱和硫酸氢钾水溶液(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用硅胶柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1to 5∶1)纯化，得到化合物27-b。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.56(dd，J＝8.8，4.0Hz，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，7.02(dd，J＝9.2，4.0Hz，2H)，6.70(d，J＝2.4Hz，2H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，3.82-3.53(m，4H)，3.38-3.30(m，1H)，2.85-2.77(m，1H)，2.59-2.46(m，2H)，2.46(s，3H)，2.10(s，6H)，1.39(s，6H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H).
第三步：化合物27-c
向化合物27-b(260.00mg，416.54umol，1.00eq)的乙醇(2.00mL)，四氢呋喃(2.00mL)和水(1.00mL)溶液中加入氢氧化锂(29.93mg，1.25mmol，3.00eq)。混合物在25℃搅拌60小时。混合物用饱和硫酸氢钾水溶液调至pH＝2～3，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用硅胶柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化，得到化合物27-c。
MS m/z(ESI)：618.0[M+23].
第四步：化合物27
化合物27-c(100.00mg)通过手性分离得到化合物27。
MS m/z(ESI)：618.0[M+23].
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm 7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(d，J＝8.8Hz，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(t，J＝8.8Hz，2H)，6.87(s，2H)，4.01-3.96(m，2H)，3.82-3.81(m，1H)，3.70-3.67(m，1H)，3.53-3.51(m，1H)，2.82-2.68(m，3H)，2.67(s，3H)，2.24(s，6H)，1.42(s，6H).
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak AD-3 50×4.6mmI.D.，3um；流动相：40％ofethanol(0.05％DEA)in CO2；流速：4mL/min；柱温：40℃。
化合物27对应的保留时间：1.148分钟(峰1)
实施例28：化合物28
Figure GPA0000262013900000591
第一步：化合物28-a
向50mL反应瓶中加入化合物27-a(250.00mg，532.32umol，1.00eq)，二异丙基乙基胺(137.59mg，1.06mmol，185.93uL，2.00eq)和二氯甲烷(5.00mL)溶液。然后加入(4-氟苯基)氯甲酸甲酯(139.38mg，798.48umol，104.80uL，1.50eq)。混合物在25℃下搅拌2小时。向混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)。水相用二氯甲烷(3*10mL)萃取，合并的有机相用饱和硫酸氢钾水溶液(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用硅胶柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1至5∶1)纯化，得到化合物28-a。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.57(dd，J＝8.4，4.4Hz，2H)，7.13(d，J＝8.0Hz，2H)，7.03-6.96(m，4H)，6.71(d，J＝2.8Hz，2H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，3.83-3.66(m，4H)，3.64-3.36(m，1H)，2.78-2.76(m，1H)，2.61-2.56(m，2H)，2.46(s，3H)，2.09(s，6H)，1.39(s，6H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H).
第二步：化合物28-b
向化合物28-a(260.00mg，416.54umol，1.00eq)的乙醇(2.00mL)，四氢呋喃(2.00mL)和水(1.00mL)溶液中加入氢氧化锂(30.74mg，1.28mmol，3.00eq)。混合物在25℃搅拌60小时。混合物用饱和硫酸氢钾水溶液调至pH＝2～3，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用硅胶柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化，得到化合物28-b。
MS m/z(ESI)：602.1[M+23].
第三步：化合物28
化合物28-b(100.00mg)通过手性分离得到化合物28。
MS m/z(ESI)：602.1[M+23].
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm 7.65(dd，J＝8.4，2.4Hz，2H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17-7.13(m，4H)，6.88(s，2H)，4.02-3.97(m，2H)，3.82-3.80(m，1H)，3.67-3.65(m，1H)，3.53-3.50(m，1H)，2.84-2.67(m，3H)，2.56(s，3H)，2.19(s，6H)，1.45(s，6H).
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.，3um；流动相：40％ofmethanol(0.05％DEA)in CO2；流速：4mL/min；柱温：40℃。
化合物28对应的保留时间：1.867分钟(峰1)
实施例29和30：化合物29和30
Figure GPA0000262013900000611
第一步：化合物29-a
向50mL反应瓶中加入化合物27-a(250.00mg，532.32umol，1.00eq)，二异丙基乙基胺(137.60mg，1.06mmol，2.00eq)和三氯甲烷(5.00mL)溶液。然后加入(4-溴苯基)氯甲酸甲酯(188.02mg，798.50umol，113.95uL，1.50eq)。混合物在25℃下搅拌18小时。向混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)。水相用二氯甲烷(2*10mL)萃取，合并的有机相用饱和硫酸氢钾水溶液(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用硅胶柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)纯化，得到化合物29-a。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.55(dd，J＝8.8，3.2Hz，2H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝8.8Hz，2H)，6.71(d，J＝2.4Hz，2H)，4.22(q，J＝7.6Hz，2H)，3.82-3.66(m，4H)，3.37-3.30(m，1H)，2.85-2.80(m，1H)，2.77(d，J＝6.4Hz，2H)，2.45(s，3H)，2.09(s，6H)，1.39(s，6H)，1.29(t，J＝7.6Hz，1H).
第二步：化合物29-b
向化合物29-a(270.00mg，403.80umol，1.00eq)的乙醇(2.00mL)，四氢呋喃(2.00mL)和水(1.00mL)溶液中加入氢氧化锂(29.01mg，1.21mmol，3.00eq)。混合物在25℃搅拌60小时。混合物用饱和硫酸氢钾水溶液调至pH＝2～3，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用硅胶柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶3)纯化，得到化合物29-b。
MS m/z(ESI)：664.0[M+23].
第三步：化合物29和30
化合物29-b(100.00mg)通过手性分离得到化合物29；化合物30。
化合物29：
MS m/z(ESI)：664.0[M+23].
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm 7.65(dd，J＝8.0，2.0Hz，2H)，7.53(d，J＝9.2Hz，2H)，7.26(d，J＝8.0Hz，2H)，7.12(dd，J＝8.8，2.4Hz，2H)，6.88(s，2H)，3.98-3.95(m，2H)，3.84-3.80(m，1H)，3.69-3.67(m，1H)，3.53-3.51(m，1H)，2.82-2.66(m，3H)，2.55(s，3H)，2.23(s，6H)，1.42(s，6H).
化合物30：
MS m/z(ESI)：664.0[M+23].
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm 7.66(d，J＝6.4Hz，2H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，7.12(dd，J＝8.8，2.8Hz，2H)，6.88(s，2H)，4.02-3.84(m，2H)，3.84-3.82(m，1H)，3.69-3.66(m，1H)，3.53-3.51(m，1H)，2.83-2.79(m，4H)，2.67(s，3H)，2.23(s，6H)，1.43(s，6H).
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak AD-3 50×4.6mmI.D.，3um；流动相：40％ofethanol(0.05％DEA)in CO2；流速：4mL/min；柱温：40℃。
化合物29对应的保留时间：1.376分钟(峰1)；化合物30对应的保留时间：2.462分钟(峰2).
实施例31和32：化合物31和32
Figure GPA0000262013900000621
第一步：化合物31-a
向干燥的圆底烧瓶中加入化合物22-b(850.00mg，1.60mmol，1.00eq)和二氯甲烷(10.00mL)。然后加入(4-氯苯基)氯甲酸酯(610.66mg，3.20mmol，445.74uL，2.00eq)。混合物在25℃下搅拌16小时。混合物减压浓缩。残余物用快速柱层析法(40.6％，乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物31-a。
MS m/z(ESI)：596.1[M+1].
第二步：化合物31和32
向化合物31-a(200.00mg，335.47umol，1.00eq)的四氢呋喃(3mL)和乙醇(2.00mL)溶液中加入氢氧化锂(8.03mg，335.47umol，1.00eq)和水(1.00mL)。混合物在25℃下搅拌16小时。混合物用1N稀盐酸调至pH＝2，然后加入水/乙酸乙酯(1∶1，50mL)。水相用乙酸乙酯(50mL*2)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用快速柱层析法(50.7％，乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物通过手性分离得到化合物31；化合物32。
化合物31：
MS m/z(ESI)：590.1[M+23].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.24-7.21(m，2H)，7.08(t，J＝6.7Hz，2H)，6.99-6.94(m，4H)，6.83(s，2H)，3.94-3.85(m，1H)，3.70-3.69(m，1H)，3.45-3.38(m，1H)，3.21-3.15(m，1H)，2.90-2.88(m，1H)，2.70-2.67(m，1H)，2.52-2.50(m，2H)，2.39(d，J＝1.5Hz，3H)，2.18(s，6H)，1.45(s，6H).
化合物32：
MS m/z(ESI)：590.1[M+23].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.23(dd，J＝2.0，8.8Hz，2H)，7.08(t，J＝6.8Hz，2H)，6.99-6.94(m，4H)，6.83(s，2H)，3.94-3.85(m，1H)，3.70-3.69(m，1H)，3.45-3.39(m，1H)，3.21-3.15(m，1H)，2.90-2.88(m，1H)，2.70-2.67(m，1H)，2.52-2.50(m，2H)，2.39(d，J＝1.5Hz，3H)，2.18(s，6H)，1.45(s，6H).
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um；流动相：40％ofethanol(0.05％DEA)in CO2；流速：2.5mL/min；柱温：40℃。
化合物31对应的保留时间：2.644分钟(峰1)；化合物32对应的保留时间：3.026分钟(峰2).
实施例33和34：化合物33和34
Figure GPA0000262013900000631
第一步：化合物33-a
氮气保护下，向化合物2-b(7.50g，13.74mmol，1.00eq)的二氯甲烷(60.00mL)溶液中缓慢加入(4-氯苯基)氯甲酸酯(5.25g，27.48mmol，3.83mL，2.00eq)。混合物在25℃下搅拌16小时。混合物减压浓缩。残余物用快速柱层析法(41.5％，乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物33-a。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.68(dd，J＝5.3，8.5Hz，2H)，7.26-7.24(m，2H)，7.15-7.03(m，5H)，6.87-6.82(m，2H)，6.63(dd，J＝2.3，8.3Hz，1H)，4.11-3.96(m，3H)，3.82-3.70(m，1H)，3.68-3.60(m，2H)，2.43(s，3H)，1.46(d，J＝4.8Hz，6H)，1.35(s，9H)
第二步：化合物33和34
向烧瓶中加入化合物33-a(7.30g，11.96mmol，1.00eq)的二氯甲烷(60.00mL)溶液中缓慢加入三氟乙酸(23.10g，202.60mmol，15.00mL，16.94eq)。混合物在25℃下搅拌16小时。混合物减压浓缩。残余物用快速柱层析法(40.6％，乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到的产品通过手性分离得到化合物33，产率：3.65％；化合物34。
化合物33：
MS m/z(ESI)：576.0[M+23].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.78-7.75(m，2H)，7.33-7.31(m，2H)，7.23-7.12(m，5H)，6.93-6.86(m，2H)，6.79(t，J＝7.1Hz，1H)，4.08-3.97(m，3H)，3.81-3.77(m，3H)，2.50(s，3H)，1.56-1.53(m，6H)
化合物34：
MS m/z(ESI)：576.0[M+23].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.69(dd，J＝6.0，8.3Hz，2H)，7.24(d，J＝8.8Hz，2H)，7.15-7.03(m，5H)，6.83(br t，J＝6.5Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.75-6.72(m，1H)，4.01-3.91(m，3H)，3.73-3.69(m，3H)，2.42(s，3H)，1.47-1.45(m，6H)
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.，3um；流动相：40％ofethanol(0.05％DEA)in CO2。
化合物33对应的保留时间：5.039分钟(峰1)；化合物34对应的保留时间：6.986分钟(峰2).
实施例35：化合物35
Figure GPA0000262013900000641
第一步：化合物35-b
氮气保护下，化合物10-a(150.00mg，329.23umol，1.00eq)，二异丙基乙胺(85.10mg，658.46umol，115.00uL，2.00eq)和35-a(68.96mg，395.07umol，51.85uL，1.20eq)。20℃搅拌12小时。将反应液浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到化合物35-b。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.77-7.72(m，2H)，7.23-7.21(m，2H)，7.13-7.12(m，2H)，7.08-7.06(m，2H)，6.88-6.87(m，2H)，4.32-4.17(m，2H)，4.15-4.09(m，3H)，3.84-3.77(m，3H)，2.53(s，3H)，2.16(t，J＝6.53Hz，6H)，1.44(s，6H)，1.38-1.34(m，3H).
第二步：化合物35-c
化合物35-b(180.00mg，303.18umol，1.00eq)和氢氧化锂(127.22mg，3.03mmol，10.00eq)在乙醇(9.00mL)和水(3.00mL)溶液中25℃搅拌12小时。混合物用1N稀盐酸调至pH＝3，用水和乙酸乙酯(1∶1，50mL)处理。水相用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL*1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到化合物35-c。
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm 7.67-7.65(m，2H)，7.45-7.39(m，1H)，7.13-7.02(m，5H)，6.87-6.86(m，2H)，4.35-4.31(m，1H)，4.06-4.03(m，1H)，3.88-3.78(m，2H)，3.54-3.51(m，2H)，2.40(s，3H)，2.06-2.05(m，6H)，1.26(d，J＝2.80Hz，6H).
第三步：化合物35
化合物35-c(120mg)通过手性分离得到化合物35。
MS m/z(ESI)：588.1[M+23].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.68(t，J＝8.41Hz，2H)，7.13(dd，J＝4.02，8.53Hz，2H)，7.03-7.02(m，2H)，6.99-6.97(m，2H)，6.84(d，J＝6.53Hz，2H)，4.08-4.01(m，3H)，3.70-3.65(m，3H)，2.44(s，3H)，2.12(d，J＝5.52Hz，6H)，1.40(s，6H).
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.，3um；流动相：40％ofmethanol(0.05％DEA)in CO2；流速：2.8mL/min；柱温：40℃。
化合物35对应的保留时间：2.429分钟(峰2)。
实施例36：化合物36
Figure GPA0000262013900000651
第一步：化合物36-b
氮气保护下，化合物10-a(150.00mg，329.23umol，1.00eq)，三乙胺(66.63mg，658.46umol，91.27uL，2.00eq)，氧基-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟膦盐(187.77mg，493.85umol，1.50eq)和36-a(84.25mg，493.85umol，1.50eq)在二氯甲烷(10.00mL)溶液中20℃搅拌12小时。将反应液浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到化合物36-b。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53-7.52(m，1H)，7.24-7.09(m，6H)，6.67(d，J＝4.8Hz，2H)，3.97-3.89(m，3H)，3.60-3.58(m，5H)，2.43(s，3H)，2.03(d，J＝8.0Hz，6H)，1.34-1.31(m，6H)，1.29-1.25(m，3H).
第二步：化合物36-c
化合物36-b(120.00mg，197.31umol，1.00eq)和氢氧化锂(82.79mg，1.97mmol，10.00eq)在乙醇(9.00mL)和水(3.00mL)溶液中25℃搅拌12小时。混合物用1N稀盐酸调至pH＝3，用水和乙酸乙酯(1∶1，50mL)处理。水相用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL*1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到化合物36-c。
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm 7.78-7.75(m，2H)，7.36-7.31(m，4H)，7.24-7.21(m，2H)，6.89(s，2H)，4.09-3.91(m，3H)，3.77-3.50(m，5H)，2.51(d，J＝2.8Hz，3H)，2.16(s，6H)，1.36(s，6H).
第三步：化合物36
化合物36-c(80mg)通过高效液相色谱分离得到化合物36。
MS m/z(ESI)：602.1[M+23].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.67(d，J＝8.53Hz，1H)，7.56(d，J＝8.53Hz，1H)，7.22-7.21(m，2H)，7.18-7.09(m，4H)，6.70(d，J＝5.02Hz，2H)，4.03-3.98(m，1H)，3.91-3.89(m，1H)，3.80(d，J＝8.03Hz，1H)，3.72(d，J＝7.78Hz，1H)，3.61-3.60(m，3H)，3.59-3.56(m，1H)，2.43(s，3H)，2.07(d，J＝9.54Hz，6H)，1.39-1.35(m，6H).
实施例37：化合物37
Figure GPA0000262013900000661
第一步：化合物37-b
氮气保护下，化合物10-a(400.00mg，877.94umol，1.00eq)，三光气(208.42mg，702.35umol，0.80eq)，二异丙基乙胺(226.93mg，1.76mmol，306.66uL，2.00eq)和37-a(134.40mg，1.05mmol，1.20eq)在四氢呋喃(20.00mL)溶液中25℃搅拌12小时。将反应液浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到化合物37-b。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.65-7.62(m，2H)，7.30-7.27(m，3H)，7.17-7.10(m，3H)，6.79(d，J＝6.4Hz，2H)，4.22-4.05(m，5H)，3.93-3.58(m，3H)，2.43(s，3H)，2.05(s，6H)，1.33-1.25(m，8H).
第二步：化合物37-c
化合物37-b(200.00mg，328.32umol，1.00eq)和氢氧化锂(13.78mg，328.32umol，1.00eq)在乙醇(6.00mL)和水(3.00mL)溶液中25℃搅拌12小时。混合物用1N稀盐酸调至pH＝3，用水和乙酸乙酯(1∶1,50mL)处理。水相用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL*1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到化合物37-c。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 7.82(d，J＝8.8Hz，2H)，7.54(d，J＝8.8Hz，2Hz)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H)，7.32-7.27(m，4H)，6.97(s，1H)，4.49-4.45(m，1H)，4.02-3.93(m，2H)，3.62-3.60(m，1H)，3.49-3.45(m，2H)，2.56(s，3H)，2.08(s，6H)，1.25(d，J＝3.6Hz，6H).
第三步：化合物37
化合物37-c(110mg)通过高效液相色谱分离得到化合物37。
MS m/z(ESI)：603.0[M+23].
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.35(s，1H)，7.82(d，J＝8.53Hz，2H)，7.54(d，J＝7.70Hz，2H)，7.28-7.23(m，4H)，6.96(s，2H)，4.47-4.43(m，3H)，3.98-3.90(m，3H)，2.48(brs，3H)，2.08(s，6H)，1.26(d，J＝3.51Hz，6H).
实施例38：化合物38
Figure GPA0000262013900000671
第一步：化合物38-a
氮气保护下，化合物38-a(1.00g，7.78mmol，819.67uL，1.00eq)，三光气(1.85g，6.22mmol，0.80eq)和三乙胺(787.26mg，7.78mmol，1.08mL，1.00eq)在四氢呋喃(20.00mL)溶液中0℃搅拌15分钟后升温至20℃搅拌1小时。将反应液过滤浓缩得到的粗产物溶于四氢呋喃(5.00mL)中，加入10-a(1.00g，2.19mmol，1.00eq)和二异丙基乙胺(424.55mg，3.29mmol，573.72uL，1.50eq)。20℃搅拌1小时。将反应液浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到化合物38-b。
MS m/z(ESI)：610.2[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.78(dd，J＝3.52，8.54Hz，2H)，7.44-7.38(m，1H)，7.32-7.24(m，4H)，7.18-7.12(m，1H)，6.97(d，J＝2.76Hz，2H)，4.55-4.38(m，1H)，4.13(q，J＝7.28Hz，2H)，3.97-3.84(m，1H)，3.67-3.43(m，3H)，2.50(s，3H)，2.04(s，6H)，1.28(s，6H)，1.20(t，J＝7.04Hz，3H)
第二步：化合物38-c
化合物38-b(1.00g，1.64mmol，1.00eq)和氢氧化锂(117.83mg，4.92mmol，3.00eq)在乙醇(20.00mL)和水(5.00mL)溶液中20℃搅拌16小时。混合物用1N稀盐酸调至pH＝4，用水和乙酸乙酯(1∶1，50mL)处理。水相用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到化合物38-c。
MS m/z(ESI)：582.2[M+1].
第三步：化合物38
化合物38-c(200mg)通过手性分离得到化合物38。
MS m/z(ESI)：604.0[M+23].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.74(t，J＝8.66Hz，2H)，7.32-7.27(m，1H)，7.23-7.15(m，4H)，7.09-7.03(m，1H)，6.90(br d，J＝5.52Hz，2H)，4.19-4.02(m，3H)，3.90-3.64(m，3H)，2.50(s，3H)，2.19(br d，J＝5.52Hz，6H)，1.46(br s，6H).
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.，3um；流动相：40％ofmethanol(0.05％DEA)in CO2；流速：4.0mL/min；柱温：40℃。
化合物38对应的保留时间：1.667分钟(峰2)。
实施例39：化合物39
Figure GPA0000262013900000691
第一步：化合物39-b
氮气保护下，化合物39-a(1.00g，9.25mmol，1.00eq)，三光气(2.20g，7.40mmol，0.80eq)和三乙胺(1.12g，11.10mmol，1.54mL，1.20eq)在四氢呋喃(20.00mL)溶液中0℃搅拌15分钟后升温至20℃搅拌1小时。将反应液过滤浓缩得到的粗产物溶于四氢呋喃(20.00mL)中，加入10-a(1.00g，2.19mmol，1.00eq)和二异丙基乙胺(424.55mg，3.29mmol，573.72uL，1.50eq)。20℃搅拌1小时。将反应液浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到化合物39-b。
MS m/z(ESI)：612.1[M+23].
第二步：化合物39-c
化合物39-b(200.00mg，339.13umol，1.00eq)和氢氧化锂(81.22mg，3.39mmol，10.00eq)在乙醇(20.00mL)和水(5.00mL)溶液中20℃搅拌16小时。混合物用1N稀盐酸调至pH＝4，用水和乙酸乙酯(1∶1，50mL)处理。水相用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到化合物39-c。
MS m/z(ESI)：562.2[M+1].
第三步：化合物39
化合物39-c(200mg)通过手性分离得到化合物39。
MS m/z(ESI)：562.2[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.77(t，J＝8.16Hz，2H)，7.25-7.15(m，4H)，7.04(d，J＝8.28Hz，2H)，6.93(d，J＝6.54Hz，2H)，4.21-4.05(m，3H)，3.92-3.65(m，3H)，2.53(s，3H)，2.21(br d，J＝5.52Hz，6H)，1.49(s，6H)
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.，3um；流动相：40％ofmethanol(0.05％DEA)in CO2；流速：2.8mL/min；柱温：40℃。
化合物39对应的保留时间：3.697分钟(峰2)。
实施例40：化合物40
Figure GPA0000262013900000701
第一步：化合物40-a
氮气保护下，化合物40-a(1.00g，7.34mmol，1.00eq)，三光气(1.74g，5.87mmol，0.80eq)和三乙胺(891.28mg，8.81mmol，1.22mL，1.20eq)在四氢呋喃(20.00mL)溶液中0℃搅拌15分钟后升温至20℃搅拌1小时。将反应液过滤浓缩得到的粗产物溶于四氢呋喃(20.00mL)中，加入10-a(1.00g，2.19mmol，1.00eq)和二异丙基乙胺(424.55mg，3.29mmol，573.72uL，1.50eq)。20℃搅拌1小时。将反应液浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到化合物40-b。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.81(d，J＝7.54Hz，2H)，7.26(dd，J＝8.54，13.30Hz，4H)，7.11-6.94(m，4H)，4.58-4.41(m，1H)，4.20-4.09(m，2H)，3.99-3.82(m，1H)，3.43-3.72(m，3H)，2.89(q，J＝6.74，13.69Hz，1H)，2.50-2.48(m，3H)，2.14-2.01(m，6H)，1.30(s，6H)，1.25-1.18(m，9H).
第二步：化合物40-c
化合物40-b(1.00g，1.62mmol，1.00eq)和氢氧化锂(387.67mg，16.20mmol，10.00eq)在乙醇(20.00mL)和水(5.00mL)溶液中20℃搅拌16小时。混合物用1N稀盐酸调至pH＝4，用水和乙酸乙酯(1∶1，50mL)处理。水相用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到化合物40-c。
MS m/z(ESI)：612.2[M+23].
第三步：化合物40
化合物40-c(200mg)通过手性分离得到化合物40。
MS m/z(ESI)：612.1[M+23].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.66(br t，J＝8.78Hz，2H)，7.15-7.08(m，4H)，6.98(d，J＝8.54Hz，2H)，6.82(br d，J＝7.28Hz，2H)，4.13-3.95(m，3H)，3.84-3.56(m，3H)，2.88-2.77(m，1H)，2.41(s，3H)，2.10(br d，J＝6.54Hz，6H)，1.37(br s，6H)，1.16(d，J＝6.78Hz，6H).
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.，3um；流动相：40％ofiso-propanol(0.05％DEA)in CO2；流速：2.8mL/min；柱温：40℃。
化合物40对应的保留时间：2.240分钟(峰2)。
实施例41：化合物41
Figure GPA0000262013900000711
第一步：化合物41-b
氮气保护下，化合物41-a(1.00g，6.13mmol，1.00eq)，三光气(1.46g，4.90mmol，0.80eq)和三乙胺(620.80mg，6.13mmol，850.41uL，1.00eq)在四氢呋喃(20.00mL)溶液中0℃搅拌15分钟后升温至20℃搅拌1小时。将反应液过滤浓缩得到的粗产物溶于四氢呋喃(20.00mL)中，加入10-a(1.00g，2.19mmol，1.00eq)和二异丙基乙胺(424.55mg，3.29mmol，573.72uL，1.50eq)。20℃搅拌1小时。将反应液浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到化合物41-b。
MS m/z(ESI)：644.1[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.82-7.73(m，3H)，7.45(dt，J＝2.51，8.66Hz，1H)，7.40-7.36(m，1H)，7.27(d，J＝8.28Hz，2H)，6.97(d，J＝3.52Hz，2H)，4.56-4.42(m，1H)，4.13(q，J＝7.04Hz，2H)，3.96-3.83(m，1H)，3.42-3.79(m，4H)，2.06-2.02(m，6H)，1.28(d，J＝1.76Hz，6H)，1.20(t，J＝7.16Hz，3H)
第二步：化合物41-c
化合物41-b(1.00g，1.55mmol，1.00eq)和氢氧化锂(111.46mg，4.65mmol，3.00eq)在乙醇(20.00mL)和水(5.00mL)溶液中20℃搅拌16小时。混合物用1N稀盐酸调至pH＝4，用水和乙酸乙酯(1∶1，50mL)处理。水相用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到化合物41-c。
MS m/z(ESI)：616.1[M+1].
第三步：化合物41
化合物41-c(200mg)通过手性分离得到化合物41。
MS m/z(ESI)：616.1[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.69(t，J＝8.16Hz，2H)，7.37(d，J＝2.26Hz，1H)，7.18(d，J＝2.26Hz，1H)，7.16-7.11(m，3H)，6.84(d，J＝7.28Hz，2H)，4.15-3.62(m，6H)，2.44(s，3H)，2.12(d，J＝5.02Hz，6H)，1.44-1.35(m，6H)
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.，3um；流动相：40％ofiso-propanol(0.05％DEA)in CO2；流速：4.0mL/min；柱温：40℃。
化合物41对应的保留时间：1.899分钟(峰2)。
实施例42：化合物42
Figure GPA0000262013900000721
第一步：化合物42-b
氮气保护下，化合物42-a(1.00g，6.82mmol，1.00eq)，三光气(1.62g，5.46mmol，0.80eq)和三乙胺(690.48mg，6.82mmol，945.86uL，1.00eq)在四氢呋喃(20.00mL)溶液中0℃搅拌15分钟后升温至20℃搅拌1小时。将反应液过滤浓缩得到的粗产物溶于四氢呋喃(20.00mL)中，加入10-a(1.00g，2.19mmol，1.00eq)和二异丙基乙胺(424.55mg，3.29mmol，573.72uL，1.50eq)。20℃搅拌1小时。将反应液浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到化合物42-b。
MS m/z(ESI)：628.1[M+1].
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.78(d，J＝7.28Hz，2H)，7.60(dd，J＝2.38，10.16Hz，1H)，7.41-7.21(m，5H)，6.97(d，J＝3.76Hz，2H)，4.56-4.41(m，1H)，4.13(q，J＝7.18Hz，2H)，3.97-3.81(m，1H)，3.74-3.40(m，4H)，2.51-2.50(m，3H)，2.06-2.01(m，6H)，1.28(d，J＝1.52Hz，6H)，1.20(t，J＝7.16Hz，3H).
第二步：化合物42-c
化合物42-b(1.00g，1.59mmol，1.00eq)和氢氧化锂(114.24mg，4.77mmol，3.00eq)在乙醇(20.00mL)和水(5.00mL)溶液中20℃搅拌16小时。混合物用1N稀盐酸调至pH＝4，用水和乙酸乙酯(1∶1，50mL)处理。水相用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到化合物42-c。
MS m/z(ESI)：622.1[M+23].
第三步：化合物42
化合物42-c(200mg)通过手性分离得到化合物42。
MS m/z(ESI)：600.1[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.72(d，J＝7.54Hz，2H)，7.21-7.12(m，5H)，6.89(s，2H)，4.21-4.00(m，3H)，3.83-3.64(m，3H)，2.49(s，3H)，2.18(s，6H)，1.25(s，6H)
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.，3um；流动相：40％ofiso-propanol(0.05％DEA)in CO2；流速：2.8mL/min；柱温：40℃。
化合物42对应的保留时间：3.045分钟(峰2)。
实施例43：化合物43
Figure GPA0000262013900000731
第一步：化合物43-b
氮气保护下，化合物43-a(1.00g，6.13mmol，1.00eq)，三光气(1.46g，4.90mmol，0.80eq)和三乙胺(620.80mg，6.13mmol，850.41uL，1.00eq)在四氢呋喃(20.00mL)溶液中0℃搅拌15分钟后升温至20℃搅拌1小时。将反应液过滤浓缩得到的粗产物溶于四氢呋喃(20.00mL)中，加入10-a(1.00g，2.19mmol，1.00eq)和二异丙基乙胺(424.55mg，3.29mmol，573.72uL，1.50eq)。20℃搅拌1小时。将反应液浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到化合物43-b。
MS m/z(ESI)：644.1[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.78(dd，J＝4.02，8.54Hz，2H)，7.65(d，J＝8.78Hz，1H)，7.55(d，J＝2.52Hz，1H)，7.38(d，J＝8.78Hz，1H)，7.29-7.18(m，3H)，6.96(d，J＝2.52Hz，3H)，6.75(dd，J＝2.76，8.78Hz，1H)，4.55-4.39(m，1H)，4.12(q，J＝7.20Hz，2H)，3.84-3.97(m，1H)，3.45-3.67(m，3H)，2.50-2.50(m，3H)，2.02-2.07(m，6H)，1.28(s，6H)，1.20(t，J＝7.04Hz，3H)
第二步：化合物43-c
化合物43-b(1.00g，1.55mmol，1.00eq)和氢氧化锂(111.37mg，4.65mmol，3.00eq)在乙醇(20.00mL)和水(5.00mL)溶液中20℃搅拌16小时。混合物用1N稀盐酸调至pH＝4，用水和乙酸乙酯(1∶1,50mL)处理。水相用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到化合物43-c。
MS m/z(ESI)：616.1[M+1].
第三步：化合物43
化合物43-c(200mg)通过手性分离得到化合物43。
MS m/z(ESI)：616.0[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.71-7.62(m，2H)，7.35(d，J＝8.78Hz，1H)，7.24(brs，1H)，7.12(br s，2H)，6.97(br d，J＝8.78Hz，1H)，6.81(br s，2H)，4.01(br s，3H)，3.81-3.56(m，3H)，2.43(s，3H)，2.11(br s，6H)，1.18(s，6H).
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.，3um；流动相：40％ofmethanol(0.05％DEA)in CO2；流速：4.0mL/min；柱温：40℃。
化合物43对应的保留时间：4.876分钟(峰2)。
实施例44和45：化合物44和45
Figure GPA0000262013900000751
第一步：化合物44-a
氮气保护下，化合物1-b(20.00g，133.18mmol，1.00eq)，2-溴代异丁酸叔丁酯(118.86g，532.72mmol，99.05mL，4.00eq)，碳酸钾(55.22g，399.54mmol，3.00eq)和碘化钾(2.21g，13.32mmol，0.10eq)的二甲基亚砜(250.00mL)溶液在110℃下搅拌16小时。混合物过滤，滤液中加入乙酸乙酯/水(1∶1，300mL)。有机相用水(2*300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用快速柱层析法(11.8％，乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物44-a。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.89(s，1H)，7.48(s，2H)，2.26(s，6H)，1.47(s，9H)，1.42(s，6H).
第二步：化合物44-b
向钠氢(547.25mg，13.68mmol，60％purity，2.00eq)的四氢呋喃(15.00mL)溶液中0℃下加入膦酰基乙酸三乙酯(2.30g，10.26mmol，2.04mL，1.50eq)的四氢呋喃(5mL)溶液。混合物在25℃下搅拌1小时，然后加入化合物44-a(2.00g，6.84mmol，1.00eq)的四氢呋喃(10mL)溶液。混合物继续搅拌4小时。向混合物中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物44-b。
MS m/z(ESI)：363.0[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.50(d，J＝15.81Hz，1H)，7.09(s，2H)，6.25(d，J＝15.81Hz，1H)，4.11-4.05(m，2H)，2.17(s，6H)，1.44(s，9H)，1.37(s，6H)，1.27-1.25(m，3H).
第三步：化合物44-c
向氩气保护的氢化瓶中加入钯碳(300.00mg，10％purity)和无水乙醇(50mL)。然后加入化合物44-b(2.00g，5.52mmol，1.00eq)的乙醇(50mL)溶液。混合物在氢气(50psi)下25℃搅拌4小时。混合物过滤，滤液减压浓缩，得到化合物44-c。
MS m/z(ESI)：387.1[M+23].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.71(s，2H)，4.03(q，J＝7.19Hz，2H)，2.74(br t，J＝7.78Hz，2H)，2.50-2.46(m，2H)，2.12(s，6H)，1.43(s，9H)，1.34(s，6H)，1.27(t，J＝7.03Hz，6H)，1.21(br t，J＝7.03Hz，3H).
第四步：化合物44-d
氮气保护下，向四氢铝锂(41.65mg，1.10mmol，2.00eq)的四氢呋喃(5.00mL)溶液中0℃下加入化合物44-c(200.00mg，548.73umol，1.00eq)的四氢呋喃(5mL)溶液。混合物在0℃下搅拌3小时。向反应混合物中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物44-d。
MS m/z(ESI)：345.0[M+23].
第五步：化合物44-e
向二甲基亚砜(1.74g，22.32mmol，1.74mL，4.00eq)的二氯甲烷(15.00mL)溶液中-78℃加入草酰氯(1.42g，11.16mmol，976.92uL，2.00eq)。混合物在-78℃下搅拌5分钟。然后加入化合物44-d(1.80g，5.58mmol，1.00eq)，混合物在-78℃下搅拌40分钟。然后-78℃下加入三乙胺(3.39g，33.48mmol，4.64mL，6.00eq)，混合物在0℃搅拌30分钟。混合物用水(50mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL*3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用快速柱层析法(24.3％，乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物44-e。
MS m/z(ESI)：343.2[M+23].
第六步：化合物44-f
向化合物25-b(6.00g，11.82mmol，1.00eq)的四氢呋喃(50.00mL)溶液中20℃加入叔丁醇钠(1.36g，14.18mmol，1.20eq)。混合物在20℃下搅拌30分钟。向反应混合物中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物44-f。
第七步：化合物44-g
向化合物44-e(1.55g，4.84mmol，1.00eq)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入化合物44-f(2.06g，4.84mmol，1.00eq)。混合物在50℃下搅拌16小时。向混合物中加入水/乙酸乙酯(1∶1，50mL)，水相用乙酸乙酯(50mL*2)萃取。合并的有机相减压浓缩。残余物用快速柱层析法(16.5％，乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物44-g。
第八步：化合物44-h
氮气保护下，向化合物44-g(1.60g，3.41mmol，1.00eq)和N-(甲氧甲基)-1-苯基-N-(三甲基硅甲基)甲胺(972.64mg，4.10mmol，1.20eq)的二氯甲烷(150.00mL)溶液中0℃加入三氟乙酸(1.00mL)。混合物在25℃下搅拌16小时。向混合物中加入水/二氯甲烷(1∶1，100mL)，水相用二氯甲烷(100mL*2)萃取。合并的有机相减压浓缩。残余物用快速柱层析法(27.3％，乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物44-h。
MS m/z(ESI)：602.3[M+1].
第九步：化合物44-i
向化合物44-h(1.50g，2.49mmol，1.00eq)的二氯甲烷(15.00mL)溶液中缓慢加入(4-氯苯基)氯甲酸甲酯(952.13mg，4.98mmol，694.99uL，2.00eq)。混合物在25℃下搅拌20小时。混合物减压浓缩。残余物用快速柱层析法(25.6％，乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物44-i。
MS m/z(ESI)：610.2[M+1].
第十步：化合物44和45
化合物44-i(220.00mg，330.20umol，1.00eq)和三氟乙酸(1.54g，13.51mmol，1.00mL，40.90eq)的二氯甲烷(5.00mL)溶液在25℃下搅拌16小时。混合物减压浓缩。残余物用快速柱层析法(54.2％，乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到的产品通过手性分离得到化合物44；化合物45。
化合物44：
MS m/z(ESI)：632.1[M+23].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.86(dd，J＝5.8，8.5Hz，2H)，7.31-7.27(m，4H)，7.09-7.05(m，2H)，6.76(d，J＝5.3Hz，2H)，3.96-3.91(m，1H)，3.77-3.59(m，3H)，3.20-3.16(m，1H)，2.80-2.67(m，1H)，2.55-2.52(m，5H)，2.19(d，J＝4.5Hz，6H)，1.93-1.85(m，1H)，1.74-1.63(m，1H)，1.51-1.47(m，6H).
化合物45：
MS m/z(ESI)：632.1[M+23].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.86(dd，J＝5.6，8.4Hz，2H)，7.33-7.26(m，4H)，7.07-7.05(m，2H)，6.77-6.75(m，2H)，3.93(dt，J＝2.6，10.6Hz，1H)，3.80-3.59(m，3H)，3.39-3.20(m，1H)，2.84-2.64(m，1H)，2.55-2.51(m，5H)，2.18(d，J＝3.5Hz，6H)，1.95-1.85(m，1H)，1.70(br dd，J＝3.8，8.8Hz，1H)，1.51-1.47(m，6H).
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak IC-3 150×4.6mm I.D.，3um；流动相：40％ofmethanol(0.05％DEA)in CO2；流速：2.5mL/min；柱温：40℃。
化合物44对应的保留时间：5.592分钟(峰1)；化合物45对应的保留时间：7.585分钟(峰1)
实施例46：化合物46
Figure GPA0000262013900000781
第一步：化合物46-a
氮气保护下，化合物10-a(150.00mg，329.23umol，1.00eq)，二异丙基乙胺(85.10mg，658.46umol，115.00uL，2.00eq)和4-溴苯基氯甲酸酯(93.02mg，395.08umol，56.38uL，1.20eq)的二氯甲烷(10mL)溶液在20℃搅拌12小时。将反应液浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到化合物46-a。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.76-7.71(m，2H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.21(d，J＝5.2Hz，2H)，7.07(d，J＝8.8Hz，2H)，6.86(d，J＝5.6Hz，2H)，4.17-4.09(m，5H)，3.84-3.77(m，3H)，2.52(s，3H)，2.15(s，6H)，1.44-1.42(m，6H)，1.38-1.36(m，3H).
第二步：化合物46-b
化合物46-a(140.00mg，213.87umol，1.00eq)和氢氧化锂(89.74mg，2.14mmol，10.00eq)在乙醇(9.00mL)和水(3.00mL)溶液中25℃搅拌12小时。混合物用1N稀盐酸调至pH＝3，用水和乙酸乙酯(1∶1，50mL)处理。水相用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL*1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到化合物46-b。
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm 7.78(d，J＝8.0Hz，2H)，7.55(d，J＝8.0Hz，2H)，7.23(d，J＝8.8Hz，2H)，7.15-7.12(m，2H)，6.98(d，J＝4.0Hz，2H)，4.17-4.14(m，1H)，4.00-3.97(m，2H)，3.92-3.90(m，1H)，3.66-3.64(m，2H)，2.52(s，3H)，2.17(d，J＝5.6Hz，6H)，1.38(s，6H).
第三步：化合物46
化合物46-b(50mg)通过手性分离得到化合物46。
MS m/z(ESI)：650.0[M+23].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.67(t，J＝8.5Hz，2H)，7.41-7.39(m，2H)，7.13(dd，J＝4.3，8.5Hz，2H)，6.99-6.97(m，2H)，6.83(d，J＝6.3Hz，2H)，4.09-4.00(m，3H)，3.70-3.60(m，3H)，2.43(s，3H)，2.12(d，J＝5.5Hz，6H)，1.39-1.38(m，6H).
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.，3um；流动相：40％ofmethanol(0.05％DEA)in CO2；流速：2.8mL/min；柱温：40℃。
化合物46对应的保留时间：7.984分钟(峰2)。
实施例47：化合物47
Figure GPA0000262013900000791
第一步：化合物47-b
在干燥的圆底烧瓶中加入化合物1-(5-氯噻吩-2-基)-乙酮(10.00g，62.26mmol，1.00eq)，47-a(23.40g，62.26mmol，1.00eq)和二氯甲烷(200.00mL)，该澄清溶液在20℃下搅拌16小时。混合物减压浓缩得到残余物。残余物通过快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0～80∶20)纯化，得到47-b。
MS m/z(ESI)：240.7[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.60(d，J＝4.0Hz，1H)，7.00(d，J＝4.0Hz，1H)，4.28(s，1H).
第二步：化合物47-c
20℃下，在干燥的圆底烧瓶中加入化合物47-b(13.00g，54.28mmol，1.00eq)，三苯基膦(14.24g，54.28mmol，1.00eq)和甲苯(100.00mL)，该悬浊液在20℃下搅拌2小时。将反应体系冷却至室温，反应体系生成黄色沉淀，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(3*50mL)。得到化合物47-c。
1H NMR(CDCl3)δppm 8.91(d，J＝4.0Hz，1H)，7.92-7.87(m，6H)，7.75-7.72(m，2H)，7.66-7.60(m，6H)，7.00(d，J＝4.0Hz，1H)，6.13(d，J＝12.8Hz，1H).
第三步：化合物47-d
20℃下，在干燥的圆底烧瓶中加入化合物47-c(5.00g，10.27mmol，1.00eq)，叔丁醇钾(1.73g，15.41mmol，1.50eq)和四氢呋喃(30.00mL)，该悬浊液在20℃下搅拌1小时。将反应体系冷却至室温，加入水(50mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯(3*20mL)萃取。合并有机相。无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到残余物。得到化合物47-d。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.71-7.68(m，6H)，7.66-7.63(m，3H)，7.51-7.48(m，7H)，7.26(s，1H)，6.82(d，J＝4.0Hz，1H).
第四步：化合物47-e
20℃下，在干燥的圆底烧瓶中加入化合物44-e(2.00g，6.24mmol，1.00eq)，47-d(2.63g，6.24mmol，1.00eq)和四氢呋喃(20.00mL)，该澄清溶液在65℃下搅拌16小时。反应液减压浓缩得残余物。残余物通过快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0至60∶40)纯化，得到化合物47-e。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.45(d，J＝4.0Hz，1H)，7.10(td，J＝6.8，15.2Hz，1H)，6.98-6.94(m，1H)，6.78(br s，2H)，6.66(d，J＝15.3Hz，1H)，2.83(s，2H)，2.72(s，2H)，2.21-2.20(m，6H)，1.51-1.50(m，9H)，1.41-1.40(m，6H).
第五步：化合物47-f
20℃下，在干燥的圆底烧瓶中加入化合物47-e(1.00g，2.16mmol，1.00eq)，三氟乙酸(12.31mg，108.00umol，7.99uL，0.05eq)，将反应混合物加热到80℃，N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基硅基)甲基)甲胺(1.54g，6.48mmol，1.66mL，3.00eq)缓慢滴加到反应体系中，在80℃下搅拌30min。反应液减压浓缩，残余物通过快速柱层析法(梯度淋洗：石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0至60∶40)纯化，得到化合物47-f。
MS m/z(ESI)：596.3[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.38-7.33(m，2H)，7.38-7.21(m，4H)，6.78(s，2H)，4.41-4.28(m，2H)，4.08-3.94(m，1H)，3.74-3.69(m，2H)，3.08(dd，J＝6.5，11.0Hz，1H)，2.77-2.48(m，3H)，2.20(s，6H)，1.96-1.84(m，1H)，1.81-1.66(m，2H)，1.53-1.51(m，9H)，1.41(s，6H).
第六步：化合物47-g
20℃下，在干燥的圆底烧瓶中加入化合物47-f(1.10g，1.84mmol，1.00eq)，氯甲酸苯酯(1.44g，9.20mmol，1.15mL，5.00eq)和氯仿(10.00mL)，该澄清溶液在80℃下搅拌16小时。反应液减压浓缩。残余物通过快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0至60∶40)纯化，得到化合物47-g。
MS m/z(ESI)：648.1[M+23].
第七步：化合物47-h
在100mL反应瓶中加入化合物47-g(220.00mg，348.20umol，1.00eq)和二氯甲烷(6.00mL)，然后加入三氟乙酸(397.02mg，3.48mmol，257.81uL，10.00eq)。混合物在25℃下搅拌2小时。将反应液减压浓缩得到粗产品。残余物通过薄层层析硅胶板(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化，得到化合物47-h。
第八步：化合物47
化合物47-h(17.00mg，29.82umol，1.00eq)通过手性超临界色谱法分离得到化合物47.
MS m/z(ESI)：570.3[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.55(br d，J＝6.0Hz，1H)，7.38-7.33(m，2H)，7.21(br d，J＝6.5Hz，1H)，7.15-7.11(m，2H)，7.02(br d，J＝4.5Hz，1H)，6.78(br d，J＝5.0Hz，2H)，3.97(br d，J＝7.5Hz，2H)，3.73(br d，J＝8.0Hz，1H)，3.39-3.34(m，1H)，3.16(br d，J＝10.0Hz，1H)，2.54(br s，2H)，2.21(br d，J＝4.5Hz，6H)，1.86(br s，1H)，1.68(br s，2H)，1.51(br d，J＝19.6Hz，6H)
手性拆分条件：手性柱：OJ(250mm*30mm，10um)；流动相：50％of Methanol(0.05％DEA)in CO2；流速：80mL/min；柱温：40℃。
化合物47对应的保留时间：3.760分钟(峰1)。
实施例48：化合物48
Figure GPA0000262013900000811
第一步：化合物48-b
20℃下向化合物48-a(1.00g，4.81mmol，1.00eq)的四氢呋喃溶液(30.00mL)中加入双氧水(599.71mg，5.29mmol，508.23uL，30％purity，1.10eq)和氢氧化钠(211.64mg，5.29mmol，1.10eq)。混合物在20℃下搅拌2小时。向反应液中加入饱和亚硫酸钠溶液(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(5mL*3)萃取。合并的有机相用水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物48-b。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.13(s，1H)7.03(s，1H)3.78(s，3H)1.25(s，8H).
第二步：化合物48-c
0℃下向三光气(967.99mg，3.26mmol，0.80eq)的四氢呋喃溶液(10.00mL)中加入化合物48-b(400.00mg，4.08mmol，1.00eq)和三乙胺(412.60mg，4.08mmol，565.20uL，1.00eq)。混合物在20℃下搅拌2小时。过滤，滤液减压浓缩，得到化合物48-c。
第三步：化合物48-d
20℃下向48-c(410.25mg，2.56mmol，1.20eq)的二氯甲烷溶液(50.00mL)中加入化合物27-a(1.00g，2.13mmol，1.00eq)和DIEA(550.38mg，4.26mmol，743.76uL，2.00eq)。混合物在20℃下搅拌1小时。混合物减压浓缩，残余物用快速柱层析法纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝100/0至40/60)，得到化合物48-d。
MS m/z(ESI)：594.3[M+1].
第四步：化合物48
20℃下向化合物48-d(500.00mg，842.13umol，1.00eq)的乙醇(20.00mL)和水(5.00mL)溶液中加入氢氧化锂(201.69mg，8.42mmol，10.00eq)。混合物在20℃搅拌16小时。混合物用1N稀盐酸(5mL)酸化，然后加入乙酸乙酯(10mL*3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩。残余物用高效液相色谱分离得到化合物48。
MS m/z(ESI)：566.4[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.61(br t，J＝7.92Hz，2H)7.41(s，1H)7.29(s，1H)7.10-7.17(m，2H)6.72(br s，2H)3.77(s，3H)3.67(br d，J＝11.54Hz，2H)3.28(br s，2H)2.84(br d，J＝14.56Hz，2H)2.59(br s，2H)2.45(s，3H)2.10(br s，6H)1.41(br s，6H).
实施例49和50：化合物49和50
Figure GPA0000262013900000821
第一步：化合物49-b
向化合物49-a(15.00g，122.83mmol，1.00eq)和2-溴代异丁酸乙酯(31.15g，159.68mmol，23.42mL，1.30eq)的乙醇溶液(100.00mL)中加入乙醇钠(9.19g，135.11mmol，1.10eq)的乙醇(50.00mL)溶液。氮气保护下，混合物在90℃下搅拌8小时。混合物用稀盐酸(1N)酸化至pH＝6～7，然后加入乙酸乙酯(100mL*3)萃取。合并的有机相用水(100mL*3)和饱和食盐水(100mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩。残余物用硅胶柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝20/1)分离得到化合物49-b。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.95(s，1H)，7.52(d，J＝6.4Hz，1H)，7.43(t，J＝8.0Hz，1H)，7.34(t，J＝1.2Hz，1H)，7.15(s，1H)，4.29-4.24(q，J＝7.2Hz，2H)，1.64(s，6H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H).
第二步：化合物49-c
氮气保护下，向化合物甲氧甲基三苯基氯化膦(28.29g，82.54mmol，1.30eq)的四氢呋喃(100.00mL)溶液中0℃下加入叔丁醇钾(8.55g，76.16mmol，1.20eq)，混合物在0℃下搅拌30分钟。然后逐滴加入化合物49-b(15.00g，63.49mmol，1.00eq)的四氢呋喃(50.00mL)溶液。向混合物中加入水(100mL)淬灭，然后加入乙酸乙酯(100mL*3)萃取。合并的有机相用水(100mL)和饱和食盐水(100mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩。残余物用硅胶柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝20/1)分离得到化合物49-c。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.10-7.04(m，2H)，6.93(d，J＝13.2Hz，1H)，6.67-6.56(m，1H)，6.04(d，J＝6.8Hz，1H)，5.68-5.07(m，1H)，4.19-4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.70-3.60(m，3H)，1.52(s，6H)，1.20-1.15(m，3H)
第三步：化合物49-d
氮气保护下，向化合物49-c(22.00g，75.25mmol，1.00eq)的氯仿(200.00mL)溶液中0℃下加入草酰氯(19.10g，150.50mmol，13.17mL，2.00eq)，然后加入乙醇(6.93g，150.50mmol，8.77mL，2.00eq)和水(2.71g，150.50mmol，2.00eq)，将混合物在0℃下搅拌0.5小时。向混合物中加入饱和碳酸钠溶液调节pH至7～8。有机相用水(50mL*2)和饱和食盐水(50mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用硅胶柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝30/1至10/1)分离得到化合物49-d。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.64(t，J＝2.3Hz，1H)，7.16(t，J＝7.8Hz，1H)，6.77(d，J＝7.5Hz，1H)，6.70-6.66(m，2H)，4.32-4.26(m，2H)，3.55(d，J＝2.3Hz，2H)，1.53(s，6H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H).
第四步：化合物49-e
氮气保护下，将化合物49-d(22.00g，87.90mmol，1.00eq)和44-f(37.49g，87.90mmol，1.00eq)的四氢呋喃(400.00mL)溶液在50℃下搅拌12小时。混合物减压浓缩。残余物用硅胶柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝30/1至10/1)纯化，得到化合物49-e。
MS m/z(ESI)：399.2[M+1].
第五步：化合物49-f
氮气保护下，向化合物49-e(10.00g，25.09mmol，1.00eq)和三氟乙酸(143.05mg，1.25mmol，92.89uL，0.05eq)的二氧六环(50.00mL)溶液中90℃下滴加N-甲氧甲基-1-苯基-N-(三甲基硅乙基)甲胺(8.94g，37.64mmol，1.50eq)。混合物在90℃下搅拌0.5小时。向混合物中加水(500mL)稀释，用乙酸乙酯(300mL*3)萃取。合并的有机相用水(300mL*3)和饱和食盐水(300mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝20/1至5/1)纯化，得到化合物49-f。
MS m/z(ESI)：532.2[M+1].
第六步：化合物49-g
氮气保护下，将化合物49-f(6.00g，11.28mmol，1.00eq)和氯甲酸苯酯(3.53g，22.57mmol，2.83mL，2.00eq)的氯仿(40.00mL)溶液在70℃下搅拌3小时。混合物减压浓缩。残余物用快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到化合物49-g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.66(d，J＝8.5Hz，1H)，7.61(br d，J＝8.5Hz，1H)，7.35(t，J＝7.6Hz，2H)，7.27-7.11(m，6H)，6.83(br d，J＝7.5Hz，1H)，6.78-6.66(m，2H)，4.26-4.17(m，2H)，3.95-3.57(m，4H)，3.52-3.35(m，1H)，2.98-2.65(m，3H)，2.52(s，3H)，1.59(d，J＝2.3Hz，6H)，1.26-1.21(m，3H).
第七步：化合物49和50
25℃下向化合物49-g(1.20g，2.14mmol，1.00eq)的乙醇(5.00mL)和四氢呋喃(5.00mL)溶液中加入一水合氢氧化锂(448.97mg，10.70mmol，5.00eq)的水溶液(2.00mL)。混合物在25℃下搅拌8小时。混合物中加入稀盐酸(1N)中和至pH＝5～6，然后用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。合并的有机相用水(20mL*3)和饱和食盐水(20mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝3/1至1/1)纯化，然后将纯化产物通过手性分离得到化合物49；化合物50。
化合物49：MS m/z(ESI)：534.3[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.70-7.55(m，2H)，7.27(d，J＝8.0Hz，2H)，7.20-7.04(m，6H)，6.79-6.63(m，3H)，3.93-3.26(m，5H)，2.88-2.49(m，3H)，2.47-2.40(m，3H)，1.56-1.45(m，6H).
化合物50：MS m/z(ESI)：534.3[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.72-7.59(m，2H)，7.30-7.07(m，9H)，6.80-6.60(m，3H)，3.91-3.73(m，3H)，3.42-3.27(m，1H)，2.81-2.54(m，4H)，2.47-2.44(m，3H)，1.55-1.50(m，6H).
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak AD-50mm*4.6mm I.D.，3um；流动相：40％ofethanol(0.05％DEA)in CO2；流速：4mL/min；柱温：40℃。
化合物49对应的保留时间：1.904分钟(峰1)；化合物50对应的保留时间：2.071分钟(峰2).
实施例51和52：化合物51和52
Figure GPA0000262013900000851
第一步：化合物51-a
向化合物44-h(600.00mg，996.94umol，1.00eq)的氯仿(10.00mL)溶液中缓慢加入氯甲酸苯酯(156.09mg，996.94umol，124.87uL，1.00eq)。混合物在70℃下搅拌4小时。混合物减压浓缩。残余物用快速柱层析法(51.6％，乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物51-a。
MS m/z(ESI)：654.4[M+23].
第二步：化合物51和52
化合物51-a(360.00mg，569.78umol，1.00eq)和三氟乙酸(2.66g，23.30mmol，1.73mL，40.90eq)的二氯甲烷(5.00mL)溶液在25℃下搅拌16小时。混合物减压浓缩。残余物用快速柱层析法(54.2％，乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到的产品通过手性分离得到化合物51；化合物52：。
化合物51：MS m/z(ESI)：598.1[M+23].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.80(dd，J＝6.3，8.3Hz，2H)，7.29-7.20(m，4H)，7.05-7.03(m，3H)，6.69(d，J＝5.3Hz，2H)，3.89-3.86(m，1H)，3.70-3.63(m，2H)，3.51-3.31(m，1H)，3.12(br dd，J＝8.5，10.8Hz，1H)，2.80-2.60(m，1H)，2.49-2.45(m，5H)，2.12(d，J＝4.8Hz，6H)，1.80-1.78(m，1H)，1.61-1.60(m，1H)，1.41(br d，J＝16.8Hz，6H).
化合物52：MS m/z(ESI)：598.1[M+23].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.80(dd，J＝6.0，8.3Hz，2H)，7.29-7.20(m，4H)，7.07-7.05(m，3H)，6.70(d，J＝5.3Hz，2H)，3.89-3.86(m，1H)，3.70-3.63(m，2H)，3.52-3.24(m，1H)，3.12(dd，J＝8.5，11.0Hz，1H)，2.77-2.62(m，1H)，2.49-2.45(m，5H)，2.12(d，J＝4.8Hz，6H)，1.80-1.78(m，1H)，1.61-1.52(m，1H)，1.42(d，J＝15.8Hz，6H).
手性拆分条件：手性柱：Lux Cellulose-2 150×4.6mm I.D.，3um；流动相：40％ofmethanol(0.05％DEA)in CO2；流速：2.5mL/min；柱温：40℃。
化合物51对应的保留时间：8.092分钟(峰1)；化合物52对应的保留时间：13.834分钟(峰2).
实施例53：化合物53
Figure GPA0000262013900000861
第一步：化合物53-b
氮气保护下，向化合物53-a(1.00g，9.16mmol，1.00eq)和三乙胺(926.90mg，9.16mmol，1.27mL，1.00eq)的四氢呋喃(20.00mL)溶液中0℃下缓慢加入三光气(2.17g，7.33mmol，0.80eq)。混合物在20℃下搅拌1小时。混合物过滤，滤液减压浓缩得到残余物。向该残余物(365.47mg，2.13mmol，1.00eq)的二氯甲烷(50.00mL)溶液中20℃下加入化合物27-a(1.00g，2.13mmol，1.00eq)和N，N-二异丙基乙胺(550.38mg，4.26mmol，743.76uL，2.00eq)。混合物在20℃下搅拌1小时。混合物减压浓缩。残余物用快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100/0至40/60)纯化，得到化合物53-b。
MS m/z(ESI)：605.3[M+1].
第二步：化合物53
20℃下向化合物53-b(300.00mg，496.06umol，1.00eq)的乙醇(20.00mL)和水(5.00mL)溶液中加入氢氧化锂(118.81mg，4.96mmol，10.00eq)。混合物在20℃下搅拌16小时。混合物中加入1N稀盐酸(5mL)酸化，然后用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用高效液相色谱分离得到化合物53
MS m/z(ESI)：577.4[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.32(t，J＝2.76Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.54，2.76Hz，2H)，7.38-7.45(m，1H)，7.06-7.16(m，3H)，6.73(s，2H)，3.58-3.88(m，5H)，3.27-3.40(m，1H)，2.58-2.64(m，2H)，2.50(s，3H)，2.45(s，3H)，2.14(br d，J＝2.26Hz，6H)，1.42(br d，J＝3.26Hz，6H).
实施例54：化合物54
Figure GPA0000262013900000862
第一步：化合物54-b
氮气保护下，向化合物54-a(1.00g，8.76mmol，1.08mL，1.00eq)和三乙胺(886.42mg，8.76mmol，1.21mL，1.00eq)的四氢呋喃(10.00mL)溶液中0℃下缓慢加入三光气(2.08g，7.01mmol，0.80eq)。混合物在20℃下搅拌2小时。混合物过滤，滤液减压浓缩得到残余物。向化合物27-a(1.00g，2.13mmol，1.00eq)的二氯甲烷(50.00mL)溶液中20℃下加入该残余物(752.49mg，4.26mmol，2.00eq)和N，N-二异丙基乙胺(550.38mg，4.26mmol，743.76uL，2.00eq)。混合物在20℃下搅拌1小时。混合物减压浓缩。残余物用快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100/0至40/60)纯化，得到化合物54-b。
MS m/z(ESI)：610.3[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.61-7.71(m，2H)，7.22(br dd，J＝5.28，2.76Hz，2H)，6.72-6.80(m，2H)，4.50-4.64(m，1H)，4.25-4.37(m，2H)，3.43-3.79(m，4H)，3.17-3.31(m，1H)，2.84(br s，1H)，2.58-2.67(m，2H)，2.54(s，3H)，2.16(br d，J＝4.02Hz，6H)，1.69-2.03(m，4H)，1.46(s，6H)，1.37(t，J＝7.16Hz，3H).
第二步：化合物54
20℃下向化合物54-b(1.22g，2.00mmol，1.00eq)的乙醇(20.00mL)和水(4.00mL)溶液中加入氢氧化锂(479.14mg，20.01mmol，10.00eq)。混合物在20℃下搅拌2小时。混合物中加入1N稀盐酸(5mL)酸化，然后用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用高效液相色谱分离得到化合物54。
MS m/z(ESI)：582.4[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.56-7.65(m，2H)，7.09-7.17(m，2H)，6.67(br s，2H)，3.34-3.78(m，5H)，3.08-3.23(m，1H)，2.77(br s，1H)，2.49-2.59(m，2H)，2.43(br s，3H)，2.06(br s，6H)，1.90(br s，1H)，1.77(br d，J＝10.04Hz，1H)，1.63(br d，J＝13.06Hz，1H)，1.36(br s，6H)，1.06-1.26(m，4H)，0.89-1.02(m，2H)，0.80(br d，J＝6.54Hz，3H).
实施例55：化合物55
Figure GPA0000262013900000871
第一步：化合物55-a
化合物44-g(900.00mg，1.92mmol，1.00eq)，肌氨酸(427.72mg，4.80mmol，2.50eq)和多聚甲醛(1.04g，11.52mmol，6.00eq)在甲苯(10.00mL)溶液中氮气保护下110℃搅拌16小时。混合物减压浓缩。残余物用快速柱层析法(70.2％，乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物55-a。
MS m/z(ESI)：526.2[M+1].
第二步：化合物55
向化合物55-a(200.00mg，380.42umol，1.00eq)的二氯甲烷(10.00mL)溶液中加入三氟乙酸(1.30g，11.41mmol，844.16uL，30.00eq)。混合物在25℃搅拌4小时。混合物减压浓缩。残余物用快速柱层析法(80.3％，乙酸乙酯/石油醚)纯化，然后用高效液相色谱分离得到化合物55。
MS m/z(ESI)：470.1[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.95(d，J＝8.8Hz，2H)，7.29(d，J＝8.5Hz，2H)，6.67(s，2H)，4.06-3.99(m，2H)，3.44(dd，J＝3.5，10.8Hz，1H)，2.92-2.83(m，3H)，2.72(s，3H)，2.51(s，3H)，2.49-2.29(m，2H)，2.15(s，6H)，1.83-1.80(m，2H)，1.42(d，J＝8.3Hz，6H)
实施例56：化合物56
Figure GPA0000262013900000881
第一步：化合物56-a
向化合物44-h(5.00g，8.31mmol，1.00eq)的甲苯(50.00mL)溶液中加入氯甲酸-α-氯乙酯(3.56g，24.93mmol，3.00eq)。反应液在80℃下搅拌16小时。反应液浓缩，加入甲醇(50.00mL)，再在80℃下搅拌1小时。反应液减压浓缩，粗品用快速柱层析法(76.3％，乙酸乙酯/石油醚)纯化得到化合物56-a。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.39(br s，2H)，7.22(br d，J＝6.5Hz，2H)，6.63(brd，J＝11.0Hz，2H)，4.38-4.19(m，2H)，3.87(br s，1H)，3.78(s，3H)，3.69(br s，1H)，3.34(br s，1H)，3.18-3.02(m，2H)，2.65(br s，1H)，2.49(d，J＝3.5Hz，3H)，2.42-2.35(m，2H)，2.06(d，J＝7.5Hz，6H)，1.38(d，J＝4.8Hz，6H).
第二步：化合物56
向干燥的反应瓶中加入化合物56-a(500.00mg，1.06mmol，1.00eq)，氢氧化锂(76.16mg，3.18mmol，3.00eq)，水(2.00mL)和甲醇(6.00mL)。反应液在40℃下搅拌16小时。反应液用1N的稀盐酸调至pH＝6，用水和乙酸乙酯(1∶1，20mL)处理，水相用乙酸乙酯(2*20mL)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用制备型高效液相法纯化得到化合物56。
MS m/z(ESI)：456.1[M+1].
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm 8.52(s，1H)，7.89(d，J＝8.5Hz，2H)，7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，6.74(s，2H)，4.06-4.04(m，1H)，3.61-3.56(m，2H)，3.40(dd，J＝7.3，11.5Hz，1H)，3.14-3.12(m，1H)，2.56-2.45(m，6H)，2.19(s，6H)，1.87-1.83(m，1H)，1.75-1.70(m，1H)，1.37(d，J＝12.0Hz，6H).
实施例57：化合物57
Figure GPA0000262013900000891
第一步：化合物57-a
向化合物44-h(500.00mg，830.79umol，1.00eq)的氯仿(10mL)溶液中缓慢加入氯甲酸甲酯(785.10mg，8.31mmol，643.52uL，10.00eq)。混合物70℃下搅拌32小时。反应液减压浓缩，粗品用快速柱层析法(26.6％，乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物57-a。
MS m/z(ESI)：592.2[M+23].
第二步：化合物57
向化合物57-a(310.00mg，544.10umol，1.00eq)的二氯甲烷(30.00mL)溶液中加入三氟乙酸(1.86g，16.32mmol，1.21mL，30.00eq)。反应液在25℃下搅拌4小时。反应液减压浓缩得到粗品，粗品用快速柱层析法(73.3％，乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产物，产物再通过手性分离得到化合物57。
MS m/z(ESI)：536.1[M+23].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.77(d，J＝8.3Hz，2H)，7.21-7.19(m，2H)，6.67(s，2H)，3.79-3.55(m，6H)，3.37-3.35(m，1H)，3.13-2.98(m，1H)，2.70-2.51(m，1H)，2.46-2.41(m，5H)，2.11(br d，J＝7.0Hz，6H)，1.73(br s，1H)，1.57-1.53(m，1H)，1.45-1.40(m，6H).
手性拆分条件：手性柱：AD(250mm*30mm，5um)；流动相：40％of methanol(0.1％NH3H2O)in CO2；流速：60mL/min；柱温：40℃。
化合物57对应的保留时间：2.964分钟(峰1)。
实施例58：化合物58
Figure GPA0000262013900000901
第一步：化合物58-a
向化合物44-h(500.00mg，830.79umol，1.00eq)的氯仿(10.00mL)溶液中缓慢加入氯甲酸异丙酯(1.02g，8.31mmol，1.16mL，10.00eq)。反应液在70℃下搅拌32小时。反应液减压浓缩得到粗品，粗品用快速柱层析法(47.6％，乙酸乙酯/石油醚)纯化得到化合物58-a。
MS m/z(ESI)：620.3[M+23].
第二步：化合物58
向化合物58-a(140.00mg，234.19umol，1.00eq)的二氯甲烷(30.00mL)溶液中加入三氟乙酸(801.08mg，7.03mmol，520.18uL，30.00eq)。反应液在25℃下搅拌4小时。反应液减压浓缩，粗品用快速柱层析法(73.3％，乙酸乙酯/石油醚)纯化得到产物，产物再通过手性分离得到化合物58。
MS m/z(ESI)：564.1[M+23].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.78(br d，J＝8.3Hz，2H)，7.23-7.21(m，2H)，6.68(s，2H)，4.85-4.82(m，1H)，3.82-3.59(m，2H)，3.44-3.29(m，2H)，3.11-2.89(m，1H)，2.76-2.54(m，1H)，2.47-2.40(m，5H)，2.14-2.11(m，6H)，1.74(br s，1H)，1.56-1.41(m，7H)，1.20-1.12(m，6H).
手性拆分条件：手性柱：AD(250mm*30mm，5um)；流动相：40％of methanol(0.1％NH3H2O)in CO2；流速：60mL/min；柱温：40℃。
化合物58对应的保留时间：6.217分钟(峰1)。
实施例59和60：化合物59和60
Figure GPA0000262013900000911
第一步：化合物59-a
向化合物57-a(500.00mg，1.06mmol，1.00eq)的乙腈(10.00mL)溶液中加入1-溴-2-甲氧基乙烷(441.99mg，3.18mmol，298.64uL，3.00eq)和三乙胺(321.78mg，3.18mmol，440.79uL，3.00eq)。反应液在25℃下搅拌16小时。反应液减压浓缩，粗品用快速柱层析法(80.3％，乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物59-a。
MS m/z(ESI)：528.4[M+1].
第二步：化合物59和60
向化合物59-a(155.00mg，293.72umol，1.00eq)的甲醇(6.00mL)溶液中加入氢氧化锂(21.10mg，881.16umol，3.00eq)和水(2.00mL)。反应液在40℃下搅拌16小时。反应液用1N的稀盐酸调pH＝6，用水和乙酸乙酯(1∶1，15mL)处理，分液，水相用乙酸乙酯(2*15mL)萃取。合并的有机相用无水硫酸干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品用快速柱层析法(82.3％，乙酸乙酯/石油醚)得到产物，产物再经手性分离得到化合物59和化合物60。
化合物59：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.99(br d，J＝8.3Hz，2H)，7.29(br d，J＝8.5Hz，2H)，6.67(s，2H)，3.95(br s，2H)，3.62(br s，1H)，3.38-3.29(m，5H)，3.07(br s，1H)，2.98(br t，J＝9.4Hz，2H)，2.86(br s，1H)，2.75(s，1H)，2.51(s，3H)，2.39(br dd，J＝5.1，11.9Hz，1H)，2.35-2.26(m，1H)，2.17(s，6H)，1.84-1.70(m，2H)，1.47-1.38(m，6H).
化合物60：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.99(d，J＝8.5Hz，2H)，7.29(d，J＝8.5Hz，2H)，6.67(s，2H)，3.97(br s，2H)，3.62(br d，J＝4.5Hz，1H)，3.40-3.28(m，5H)，3.15-3.07(m，1H)，2.98(br t，J＝10.2Hz，2H)，2.87(br s，1H)，2.79-2.69(m，1H)，2.51(s，3H)，2.45-2.35(m，1H)，2.34-2.23(m，1H)，2.17(s，6H)，1.89-1.68(m，2H)，1.48-1.37(m，6H).
手性拆分条件：手性柱：AD(250mm*30mm，5um)；流动相：40％of EtOH(0.1％NH3H2O)in CO2；流速：60mL/min；柱温：40℃。
化合物59对应的保留时间：5.564分钟(峰1)；化合物60对应的保留时间：5.981分钟(峰2)。
实施例61：化合物61
Figure GPA0000262013900000921
第一步：化合物61
20℃下向化合物52(100.00mg，173.70umol，1.00eq)的N，N-二甲基甲酰胺(10.00mL)溶液中加入化合物61-a(59.05mg，347.40umol，34.74uL，2.00eq)和无水碳酸钾(72.02mg，521.10umol，3.00eq)。混合物在20℃下搅拌16小时。混合物用水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品通过高效液相色谱分离得到化合物61。
MS m/z(ESI)：618.2[M+1]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.79(dd，J＝3.26，8.53Hz，2H)，7.32-7.24(m，2H)，7.23-7.18(m，2H)，7.14-7.09(m，1H)，7.06(dd，J＝4.89，7.40Hz，2H)，6.65(d，J＝6.27Hz，2H)，5.04(spt，J＝6.27Hz，1H)，3.96-3.47(m，4H)，3.33-3.19(m，1H)，2.79-2.57(m，1H)，2.53-2.34(m，5H)，2.08(s，6H)，1.85-1.71(m，1H)，1.66-1.60(m，1H)，1.34(d，J＝3.26Hz，6H)，1.24(d，J＝6.27Hz，6H)。
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D.，3um；流动相：ethanol(0.05％DEA)；流速：4mL/min；柱温：40℃。
化合物61对应的保留时间：1.790分钟(峰1)。
实施例62：化合物62
Figure GPA0000262013900000931
第一步：化合物62-b
25℃下向化合物62-a(28.36g，142.48mmol，1.00eq)的甲苯(300.00mL)溶液中加入三苯基膦(37.37g，142.48mmol，1.00eq)。混合物25℃下搅拌4小时。反应液过滤，滤饼用二氯甲烷(200mL)洗涤后减压干燥得到化合物62-b。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.09(d，J＝7.6Hz，2H)，7.88-7.86(m，9H)，7.83-7.82(m，7H)，7.78-7.76(m，2H)，6.22(d，J＝13.2Hz，2H).
第二步：化合物62-c
20℃下向化合物62-b(10.00g，21.68mmol，1.00eq)的四氢呋喃(100mL)溶液中加入叔丁醇钾(3.65g，32.52mmol，1.50eq)。混合物20℃下搅拌0.5小时。反应液过滤，滤液用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。合并的有机相用水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到化合物62-c。
MS m/z(ESI)：381.1[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.01(d，J＝7.2Hz，2H)，7.83(t，J＝5.2Hz，4H)，7.51-7.49(m，2H)，7.48-7.38(m，13H).
第三步：化合物62-d
20℃下向化合物62-c(1.01g，2.65mmol，1.00eq)的四氢呋喃(10.00mL)溶液中缓慢加入化合物44-e(850mg，2.65mmol，1.00eq)。反应液在50℃下搅拌5小时。反应液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0～70∶30)纯化，得到化合物62-d。
MS m/z(ESI)：445.2[M+23].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.80(t，J＝1.4Hz，2H)，7.90-7.83(m，1H)，7.61-7.41(m，2H)，7.09-6.77(m，4H)，6.77-6.76(m，2H)，2.83-2.81(m，2H)，2.72(s，2H)，2.20(br s，6H)，1.51-1.50(m，9H)，1.42-1.41(m，6H)
第四步：化合物62-e
在0℃下向化合物62-d(470.00mg，1.11mmol，1.00eq)的二氯甲烷(20.00mL)溶液中加入N-(甲氧甲基)-1-苯基-N-(三甲基硅甲基)甲胺(264.06mg，1.11mmol，1.00eq)和三氟乙酸(12.68mg，111.23umol，0.10eq)。反应液在25℃下搅拌16小时。反应液减压浓缩得到粗品。粗品用快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0～40∶60)纯化得到化合物62-e。
MS m/z(ESI)：556.3[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.95(d，J＝7.2Hz，2H)，7.49(d，J＝7.6Hz，2H)，7.45-7.31(m，6H)，6.66(s，2H)，4.41-4.33(m，1H)，3.74-3.72(m，1H)，2.81-2.70(m，4H)，2.48-2.38(m，4H)，2.14(s，6H)，2.13-2.10(m，2H)，1.51(s，9H)，1.38(s，6H).
第五步：化合物62-f
向化合物62-e(280.00mg，503.82umol，1.00eq)的氯仿(30.00mL)溶液中缓慢加入苯基氯甲酸甲酯(394.42mg，2.52mmol，5.00eq)。反应液在70℃下搅拌4小时。反应液减压浓缩得到粗品。粗品用快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0～30∶70)纯化得到化合物62-f。
MS m/z(ESI)：608.4[M+23].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.91-7.89(m，2H)，7.44-7.42(m，2H)，7.30-7.27(m，3H)，7.09-7.06(m，3H)，6.66(d，J＝7.2Hz，2H)，3.92-3.80(m，2H)，3.35-3.32(m，2H)，2.95-2.83(m，2H)，2.50-2.46(m，2H)，2.16(s，6H)，1.68-1.63(m，2H)，1.44(s，9H)，1.36(s，6H).
第六步：化合物62-g
20℃下向化合物62-f(100.00mg，170.73umol，1.00eq)的二氯甲烷(20.00mL)溶液中加入三氟乙酸(778.65mg，6.83mmol，505.62uL，40.00eq)。混合物20℃下搅拌1小时。浓缩反应液得到粗品。粗品用快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0～60∶40)纯化得到化合物62-g。
MS m/z(ESI)：530.4[M+1].
第七步：化合物62
化合物62-g(20.00mg)通过手性超临界色谱法分离得到化合物62。
MS m/z(ESI)：530.1[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.96-7.76(m，1H)，7.57-7.15(m，5H)，7.03(br d，J＝11.54Hz，1H)，6.24(s，1H)，5.29-5.16(m，6H)，3.42(s，1H)，2.13-1.48(m，10H)，1.33(br t，J＝7.15Hz，1H)，1.21-1.17(m，6H).
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D.，3um；流动相：ethanol(0.05％DEA)；流速：4mI/min；柱温：40℃。
化合物62对应的保留时间：1.651分钟(峰1)。
实施例63：化合物63
Figure GPA0000262013900000951
第一步：化合物63-b
25℃下向化合物63-a(50.00g，230.38mmol，1.00eq)的甲苯(300.00mL)溶液中加入三苯基膦(60.43g，230.38mmol，1.00eq)。混合物25℃下搅拌4小时。反应液过滤，滤饼用二氯甲烷(300mL)洗涤后减压干燥得到化合物63-b。
MS m/z(ESI)：399.1[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.51(dd，J＝5.3，8.8Hz，2H)，7.96(dd，J＝7.3，13.3Hz，6H)，7.82-7.76(m，3H)，7.72-7.64(m，6H)，7.20(t，J＝8.5Hz，2H)，6.38(d，J＝12.0Hz，2H).
第二步：化合物63-c
20℃下向化合物63-b(10.00g，20.86mmol，1.00eq)的四氢呋喃(100.00mL)溶液中加入叔丁醇钾(3.51g，31.29mmol，1.50eq)。混合物20℃下搅拌0.5小时。反应液过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(100mL*3)。有机相用水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到化合物63-c。
MS m/z(ESI)：399.1[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.00-7.94(m，2H)，7.77-7.68(m，6H)，7.59-7.44(m，10H)，7.06-6.98(m，2H).
第三步：化合物63-d
50℃下向化合物63-c(1.30g，3.26mmol，1.00eq)的四氢呋喃(20.00mL)溶液中缓慢加入化合物44-e(1.00g，3.26mmol，1.00eq)。氮气保护下，反应液在50℃下搅拌16小时。反应液减压浓缩残余物。残余物用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝70∶1)纯化，得到化合物63-d。
MS m/z(ESI)：463.2[M+23].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.85-7.80(m，2H)，7.07-7.02(m，2H)，6.73-6.69(m，4H)，2.78-2.73(m，2H)，2.55-2.48(m，2H)，2.13(s，6H)，1.43(s，9H)，1.34(s，6H)
第四步：化合物63-e
0℃下向化合物63-d(999.00mg，2.27mmol，1.00eq)的二氯甲烷(20.00mL)溶液中加入N-(甲氧甲基)-1-苯基-N-(三甲基硅甲基)甲胺(538.93mg，2.27mmol，1.00eq)和三氟乙酸(258.83mg，2.27mmol，168.07uL，1.00eq)。反应液在25℃下搅拌16小时。反应液减压浓缩得到粗品。粗品用快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0～70∶30)纯化得到化合物63-e。
MS m/z(ESI)：574.3[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.04-7.98(m，2H)，7.45-7.42(m，5H)，7.21-7.16(m，1H)，7.18(t，J＝8.5Hz，1H)，6.63(s，2H)，4.37-4.30(m，1H)，4.28-4.22(m，1H)，3.92(br s，1H)，3.50(br s，1H)，3.15(br s，2H)，2.51-2.30(m，4H)，2.14(s，5H)，1.87(br d，J＝7.0Hz，1H)，1.92-1.85(m，1H)，1.52-1.50(m，9H)，1.38(s，6H)
第五步：化合物63-f
20℃下向化合物63-e(410.00mg，714.61umol，1.00eq)的氯仿(30.00mL)溶液中缓慢加入苯基氯甲酸甲酯(559.43mg，3.57mmol，447.55uL，5.00eq)。反应液在70℃下搅拌4小时。反应液减压浓缩得到粗品。粗品用快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0～30∶70)纯化得到化合物63-f。
MS m/z(ESI)：548.3[M-56].
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.15(dd，J＝5.77，7.78Hz，2H)，7.44-7.37(m，5H)，7.16(br d，J＝8.03Hz，2H)，6.82(s，2H)，4.14(br dd，J＝7.78，15.81Hz，2H)，3.84-3.76(m，2H)，3.68-3.57(m，4H)，2.12(s，6H)，1.87-1.68(m，2H)，1.45(d，J＝1.51Hz，9H)，1.33(d，J＝5.02Hz，6H).
第六步：化合物63-g
25℃下向化合物63-f(200.00mg，331.28umol，1.00eq)的二氯甲烷(10.00mL)溶液中加入三氟乙酸(1.51g，13.25mmol，980.52uL，40.00eq)。反应液在25℃下搅拌4小时。反应液减压浓缩得到粗品。粗品用快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0～40∶60)纯化得到化合物63-g。
MS m/z(ESI)：548.3[M+1].
第七步：化合物63
化合物63-g(85mg)通过手性分离得到化合物63。
MS m/z(ESI)：548.0[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.01(td，J＝6.0，8.7Hz，2H)，7.36(q，J＝8.0Hz，2H)，7.24-7.10(m，5H)，6.78(br d，J＝5.5Hz，2H)，4.02-3.93(m，1H)，3.57(dd，J＝8.0，11.0Hz，1H)，3.39(dd，J＝8.0，10.5Hz，1H)，3.23-3.18(m，1H)，2.83(br dd，J＝7.8，13.3Hz，1H)，2.73(td，J＝4.4，8.3Hz，1H)，2.55(br t，J＝7.8Hz，2H)，2.20(br d，J＝3.5Hz，6H)，1.92-1.81(m，1H)，1.75-1.64(m，1H)，1.55-1.41(m，6H)。
手性拆分条件：手性柱：Lux Cellulose-2 150×4.6mm I.D.，3μm；流动相：40％ofMethanol(0.05％DEA)in CO2；流速：2.5mL/min；柱温：40℃。
化合物63对应的保留时间：3.626分钟(峰1)。
实施例64：化合物64
Figure GPA0000262013900000971
第一步
化合物64-b
25℃下向化合物64-a(50.00g，179.89mmol，1.00eq)的甲苯(500.00mL)溶液中加入三苯基膦(49.54g，188.88mmol，1.05eq)。反应液在25℃下搅拌12小时。反应液过滤，滤饼用二氯甲烷(200mL)洗涤，然后减压干燥得到化合物64-b。
MS m/z(ESI)：461[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.01(d，J＝8.5Hz，2H)，7.88-7.84(m，11H)，7.82-7.76(m，6H)，6.23(d，J＝13.1Hz，2H).
第二步：化合物64-c
20℃下向化合物64-b(10.00g，18.51mmol，1.00eq)的四氢呋喃(100.00mL)溶液中加入叔丁醇钾(3.12g，27.77mmol，1.50eq)。反应液在20℃下搅拌0.5小时。反应液用乙酸乙酯萃取(100mL*3)，合并有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物64-c。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.90-7.77(m，4H)，7.73-7.68(m，4H)，7.59-7.54(m，4H)，7.51-7.45(m，8H).
第三步：化合物64-d
50℃下向化合物64-c(1.43g，3.12mmol，1.00eq)的四氢呋喃(20.00mL)溶液中缓慢加入化合物44-e(1.00g，3.12mmol，1.00eq)。反应液在50℃下搅拌24小时。反应液减压浓缩得到粗品。粗品用快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0～90∶10)纯化得到化合物64-d。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.79-7.72(m，2H)，7.61(d，J＝8.5Hz，2H)，6.84-6.81(m，2H)，6.80-6.79(m，2H)，2.87-2.85(m，2H)，2.74-2.72(m，2H)，2.22(s，6H)，1.53(s，9H)，1.44(s，6H).
第四步：化合物64-e
0℃下向化合物64-d(824.00mg，1.64mmol，1.00eq)的二氯甲烷(20.00mL)溶液中加入N-(甲氧甲基)-1-苯基-N-(三甲基硅甲基)甲胺(467.22mg，1.97mmol，1.20eq)和三氟乙酸(187.00mg，1.64mmol，121.43uL，1.00eq)。反应液在25℃下搅拌16小时。反应液减压浓缩得到粗品，粗品用快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0～20∶80)纯化得到化合物64-e。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.81(br d，J＝8.3Hz，2H)，7.65(d，J＝8.5Hz，2H)，7.45-7.40(m，5H)，6.62(s，2H)，4.35-4.23(m，2H)，3.16(br s，2H)，2.66(br s，2H)，2.47-2.35(m，4H)，2.13(s，6H)，1.94-1.83(m，2H)，1.50(s，9H)，1.37(d，J＝3.0Hz，6H).
第五步：化合物64-f
25℃下向化合物64-e(289.00mg，455.38umol，1.00eq)的氯仿(20.00mL)溶液中加入氯甲酸苯酯(356.49mg，2.28mmol，285.19uL，5.00eq)。反应液加热至70℃搅拌48小时。反应液减压浓缩得到粗品，粗品用快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0～40∶60)纯化得到化合物64-f。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.78-7.72(m，2H)，7.57(dd，J＝3.0，8.5Hz，2H)，7.30(br d，J＝2.0Hz，2H)，7.11-7.03(m，3H)，6.66(d，J＝6.5Hz，2H)，3.85-3.55(m，4H)，3.40-3.25(m，1H)，2.76-2.58(m，1H)，2.56-2.36(m，2H)，2.12(s，6H)，1.79-1.62(m，2H)，1.44(s，9H)，1.36-1.33(m，6H).
第六步：化合物64-g
25℃下向化合物64-f(100.00mg，150.46umol，1.00eq)的二氯甲烷(10.00mL)溶液中加入三氟乙酸(686.22mg，6.02mmol，445.60uL，40.00eq)。反应液在25℃下搅拌1小时。反应液减压浓缩得到粗品，粗品用快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0～40∶60)纯化得到化合物64-g。
MS m/z(ESI)：610.1[M+1].
第七步：化合物64
化合物64-g(85.00mg，155.22umol，1.00eq)通过手性分离得到化合物64。
MS m/z(ESI)：610.0[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.86-7.78(m，2H)，7.64(dd，J＝5.3，8.3Hz，2H)，7.35(q，J＝8.0Hz，2H)，7.23-7.17(m，1H)，7.12(br t，J＝8.8Hz，2H)，6.77(d，J＝5.5Hz，2H)，4.02-3.88(m，2H)，3.81-3.67(m，2H)，3.43-3.34(m，1H)，3.23-3.15(m，1H)，2.54(br t，J＝7.8Hz，2H)，2.19(d，J＝5.0Hz，6H)，1.86(br d，J＝7.5Hz，2H)，1.50(d，J＝17.6Hz，6H).
手性拆分条件：手性柱：AD(250mm*30mm，5um)；流动相：0.1％NH3H2O IPA；流速：60mL/min；柱温：40℃。
化合物64对应的保留时间：1.915分钟(峰1)。
实施例65和66：化合物65和66
Figure GPA0000262013900000991
第一步：化合物65-b
25℃下向化合物65-a(50.00g，214.14mmol，1.00eq)的甲苯(500.00mL)溶液中加入三苯基膦(58.97g，224.85mmol，1.05eq)。反应液在氮气保护25℃下搅拌48小时。反应液过滤，滤饼用二氯甲烷(200mL)洗涤，减压干燥得到化合物65-b。
MS m/z(ESI)：415.0[M+1].
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.10(d，J＝8.8Hz，2H)，7.91-7.81(m，9H)，7.80-7.74(m，6H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，6.20(d，J＝13.1Hz，2H).
第二步：化合物65-c
20℃下向化合物65-b(10.00g，20.17mmol，1.00eq)的四氢呋喃(100.00mL)溶液中加入叔丁醇钾(3.40g，30.26mmol，1.50eq)。反应液在20℃下搅拌0.5小时。反应液用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物65-c。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.92-7.87(m，2H)，7.84-7.76(m，2H)，7.74-7.67(m，6H)，7.57-7.54(m，2H)，7.51-7.48(m，6H)，7.33-7.29(m，2H).
第三步：化合物65-d
50℃下向化合物65-c(1.29g，3.12mmol，1.00eq)的四氢呋喃(20.00mL)溶液中缓慢加入化合物44-e(1.00g，3.12mmol，1.00eq)。反应液在50℃下搅拌24小时。反应液减压浓缩的到粗品，粗品用快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0～90∶10)纯化得到化合物65-d。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.76-7.71(m，2H)，7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，6.77-6.74(m，2H)，6.72(s，2H)，2.78-2.76(m，2H)，2.68-2.67(m，2H)，2.13(s，6H)，1.44(s，9H)，1.35(s，6H)
第四步：化合物65-e
0℃下向化合物65-d(709.00mg，1.55mmol，1.00eq)的二氯甲烷(20.00mL)溶液中N-(甲氧甲基)-1-苯基-N-(三甲基硅甲基)甲胺(441.99mg，1.86mmol，1.20eq)和三氟乙酸(176.89mg，1.55mmol，114.87uL，1.00eq)。反应液升温到25℃搅拌16小时。反应液减压浓缩得到粗品，粗品用快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0～20∶80)纯化得到化合物65-e。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.89(br d，J＝8.3Hz，2H)，7.49-7.42(m，7H)，6.62(s，2H)，4.38-4.22(m，2H)，3.15(br d，J＝8.8Hz，2H)，2.67(br s，2H)，2.50-2.28(m，4H)，2.13(s，4H)，2.14-2.11(m，1H)，2.14-2.11(m，1H)，1.93-1.82(m，2H)，1.50(s，9H)，1.37(s，6H).
第五步：化合物65-f
25℃下向化合物65-e(251.00mg，425.29umol，1.00eq)的氯仿(20.00mL)溶液中加入氯甲酸苯酯(332.94mg，2.13mmol，266.35uL，5.00eq)。反应液升温至70℃搅拌48小时。反应液减压浓缩得到粗品，粗品用快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0～40∶60)纯化得到化合物65-f。
MS m/z(ESI)：642.4[M+1].
第六步：化合物65-g
25℃下向化合物65-f(80.00mg，129.00umol，1.00eq)的二氯甲烷(10.00mL)溶液中加入三氟乙酸(588.33mg，5.16mmol，382.03uL，40.00eq)。反应液25℃下搅拌1小时。反应液减压浓缩得到粗品，粗品用快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0～50∶50)纯化得到化合物65-g。
MS m/z(ESI)：564.1[M+1].
第七步：化合物65和66
化合物65-g(60.00mg，106.37umol，1.00eq)通过手性分离得到化合物65和化合物66。
化合物65：
MS m/z(ESI)：564.1[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.90(dd，J＝6.0，8.5Hz，2H)，7.48(dd，J＝5.5，8.5Hz，2H)，7.40-7.31(m，2H)，7.20(q，J＝7.5Hz，1H)，7.12(brt，J＝8.8Hz，2H)，6.77(d，J＝6.0Hz，2H)，4.03-3.89(m，2H)，3.81-3.65(m，2H)，3.41-3.35(m，1H)，3.22-3.15(m，1H)，2.54(br t，J＝7.5Hz，2H)，2.19(d，J＝5.0Hz，6H)，1.90-1.81(m，2H)，1.50(d，J＝17.6Hz，6H).
化合物66：
MS m/z(ESI)：564.1[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.90(dd，J＝6.0，8.5Hz，2H)，7.48(dd，J＝5.0，8.5Hz，2H)，7.35(q，J＝8.0Hz，2H)，7.19(q，J＝7.4Hz，1H)，7.12(t，J＝8.8Hz，2H)，6.77(d，J＝5.5Hz，2H)，4.04-3.89(m，2H)，3.80-3.64(m，2H)，3.38(dd，J＝7.8，10.8Hz，1H)，3.19(dd，J＝8.0，11.0Hz，1H)，2.60-2.48(m，2H)，2.19(d，J＝5.0Hz，6H)，1.91-1.80(m，2H)，1.49(d，J＝16.6Hz，6H).
手性拆分条件：手性柱：AD(250mm*30mm，5um)；流动相：0.1％NH3H2O IPA；流速：60mL/min；柱温：40℃。
化合物65对应的保留时间：1.835分钟(峰1)。化合物66对应的保留时间：1.905分钟(峰2)。
实施例67：化合物67
Figure GPA0000262013900001011
第一步：化合物67
在干燥的反应瓶中加入化合物51(50.00mg，86.85umol，1.00eq)和氯仿(5.00mL)。将该混合物在冰水浴中冷却至0℃，随后将间氯过氧苯甲酸(14.11mg，69.48umol，0.80eq)缓慢加入。撤去冰浴，自然升温至20℃，搅拌1小时。将饱和的硫代硫酸钠溶液滴加到反应体系中，用碘化钾试纸检测至试纸不变色。然后将该混合物用乙酸乙酯(20mL)萃取。收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品用制备型高效液相色谱法纯化得到化合物67。
MS m/z(ESI)：592.2[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.00-7.92(m，2H)，7.71(t，J＝8.5Hz，2H)，7.40-7.33(m，2H)，7.24-7.17(m，1H)，7.14(br dd，J＝5.5，7.0Hz，2H)，6.78-6.72(m，2H)，3.99-3.61(m，4H)，3.44(ddd，J＝3.8，6.9，10.9Hz，0.5H)，3.34-3.26(m，0.5H)，2.83-2.79(m，3H)，2.68-2.61(m，1H)，2.56-2.45(m，1H)，2.21-2.11(m，6H)，1.93-1.78(m，2H)，1.57-1.41(m，6H).
实施例68：化合物68
Figure GPA0000262013900001021
第一步：化合物68
在干燥的反应瓶中加入化合物51(50.00mg，86.85umol，1.00eq)和氯仿(5.00mL)。随后将间氯过氧苯甲酸(35.26mg，173.70umol，2.00eq)缓慢加入。并在20℃下继续搅拌1小时。将饱和的硫代硫酸钠溶液滴加到反应体系中，用碘化钾试纸检测至试纸不变色。然后将该混合物用乙酸乙酯(3*20mL)萃取。收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品用制备型高效液相色谱法纯化得到化合物68。
MS m/z(ESI)：608.2[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.05(d，J＝4.5Hz，4H)，7.36(q，J＝7.5Hz，2H)，7.24-7.17(m，1H)，7.13(t，J＝7.8Hz，2H)，6.77(d，J＝3.5Hz，2H)，4.02-3.91(m，1H)，3.85-3.70(m，2.5H)，3.59(dd，J＝7.5，11.0Hz，0.5H)，3.43(dd，J＝7.5，10.5Hz，0.5H)，3.28(dd，J＝8.0，11.0Hz，0.5H)，3.10(s，3H)，2.87-2.68(m，1H)，2.59-2.49(m，1H)，2.17(d，J＝4.5Hz，6H)，1.93-1.72(m，2H)，1.48(d，J＝13.6Hz，6H).
实施例69：化合物69
Figure GPA0000262013900001022
第一步：化合物69-a
在预先干燥过的250毫升烧瓶中加入化合物25-f(8.70g，31.26mmol，1.00eq)和四氢呋喃(100.00mL)。随后将63-c(12.45g，31.26mmol，1.00eq)加入到反应体系中，将该混合物在50℃搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩得到残余物。残余物快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0～20∶80)纯化得到纯品化合物69-a。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.96-7.92(m，2H)，7.17-7.11(m，3H)，7.01(s，1H)，6.81(s，2H)，4.37-4.34(m，2H)，3.52(dd，J＝1.0，6.8Hz，2H)，2.19(s，6H)，1.48-1.47(m，6H)，1.38-1.36(m，3H).
第二步：化合物69-b
在预先干燥过的1000毫升烧瓶中加入化合物69-a(3.30g，8.28mmol，1.00eq)和二氧六环(100.00mL)，氮气抽换气三次之后加入三氟乙酸(83.01mg，728.00umol，53.90uL，0.05eq)，随后加入将该反应澄清溶液在80℃加热搅拌5min，随后将N-(甲氧甲基)-1-苯基-N-(三甲基硅甲基)甲胺(5.90g，24.84mmol，3.00eq)的二氧六环(10.00mL)溶液缓慢加入，保证反应体系在80℃。30min后加料完毕，在80℃下搅拌1小时。将反应体系冷却至室温，减压浓缩得到残余物。粗产品用快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0～20∶80)纯化得到产物纯品化合物69-b。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.75(dd，J＝5.5，9.0Hz，2H)，7.23-7.12(m，5H)，7.02-6.94(m，2H)，6.64(s，2H)，4.19(q，J＝7.4Hz，2H)，3.63-3.54(m，2H)，3.04-2.94(m，2H)，2.66-2.61(m，2H)，2.17-2.06(m，2H)，2.01-1.98(m，6H)，1.60-1.52(m，2H)，1.36(s，6H)，0.84-0.77(m，3H).
第三步：化合物69-c
在预先干燥的50毫升的圆底烧瓶中加入化合物69-b(1.53g，2.88mmol，1.00eq)和氯仿(10.00mL)。随后加入氯甲酸苯酯(2.25g，14.39mmol，1.80mL，5.00eq)。在氮气保护下将反应容器置于70℃的油浴，搅拌6小时。将反应体系冷却至室温，减压浓缩得到残余物。粗产品通过快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0～90∶10)，纯化得到产物纯品化合物69-c。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.76(td，J＝5.9，8.3Hz，2H)，7.38-7.34(m，2H)，7.21-7.07(m，5H)，6.79(s，2H)，4.30(q，J＝7.0Hz，2H)，3.97-3.83(m，2H)，3.77-3.62(m，2H)，3.51-3.36(m，1H)，2.97-2.83(m，1H)，2.73-2.60(m，2H)，2.17(s，6H)，1.47(s，6H)，1.37(t，J＝6.8Hz，3H)
第四步：化合物69-d
在预先干燥过的100毫升烧瓶中加入化合物69-c(1.24g，2.21mmol，1.00eq)，然后加入乙醇(9.00mL)和水(3.00mL)溶解，再向该反应体系中加入氢氧化锂(925.35mg，38.64mmol，17.50eq)，将该混合溶液在40℃下搅拌16小时。将饱和硫酸氢钾水溶液滴加到反应体系中，至pH＝5-6，然后向该混合物中加入乙酸乙酯(3*10mL)萃取。合并有机相，依次用水(20mL)饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到残余物。残余物通过快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0～50∶50)纯化得到粗品。粗产品通过制备型高效液相法纯化得到化合物69-d。
MS m/z(ESI)：534.3[M+1].
第五步：化合物69
化合物69-d(145.00mg，271.74mmol，1.00eq)通过手性超临界色谱法分离得到化合物70。
MS m/z(ESI)：534.3[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.75(dd，J＝5.5，8.5Hz，2H)，7.32-7.25(m，2H)，7.16-7.00(m，5H)，6.75(d，J＝5.0Hz，2H)，3.95-3.81(m，1H)，3.79-3.64(m，2H)，3.59(brdd，J＝7.5，11.0Hz，1H)，3.42-3.26(m，1H)，2.96-2.82(m，1H)，2.69-2.55(m，2H)，2.12(d，J＝3.0Hz，6H)，1.43(s，6H).
手性分析条件：手性柱：AS(250mm*30mm，10um)；流动相：0.1％NH3H2O EtOH；流速：80mL/min；柱温：40℃。
化合物70对应的保留时间：3.561分钟(峰1)。
实施例70：化合物70
Figure GPA0000262013900001041
第一步：化合物70-a
在预先干燥过的250毫升烧瓶中加入化合物25-f(18.00g，64.67mmol，1.00eq)和四氢呋喃(100.00mL)。随后将65-c(26.83g，64.67mmol，1.00eq)加入到反应体系中，将该混合物在50℃搅拌16小时。将反映混合物减压浓缩得到残余物。残余物通过快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0～90∶10)纯化，得到化合物70-a。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.86(d，J＝8.5Hz，2H)，7.44(d，J＝8.5Hz，2H)，7.28(s，0.5H)，7.24-7.15(m，1H)，7.02(s，0.5H)，6.82(s，2H)，4.41-4.35(m，2H)，3.53(d，J＝6.5Hz，2H)，2.20(s，6H)，1.49(s，6H)，1.39-1.37(m，3H).
第二步：化合物70-b
向干燥过的烧瓶中加入化合物70-a(4.00g，9.64mmol，1.00eq)和二氧六环(120.00mL)，然后加入三氟乙酸(83.01mg，728.00umol，53.90uL，0.05eq)，将该溶液在80℃加热搅拌5分钟，随后用缓慢滴加N-(甲氧甲基)-1-苯基-N-(三甲基硅甲基)甲胺(6.87g，28.92mmol，3.00eq)的二氧六环(120.00mL)溶液。加料完毕后在80℃下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩。粗产品通过快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0～90∶10)纯化得到化合物70-b。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.66(d，J＝8.5Hz，2H)，7.26-7.23(m，7H)，6.63(s，2H)，4.22-4.18(m，2H)，3.71-3.61(m，2H)，3.54-3.44(m，2H)，3.05-2.96(m，2H)，2.69-2.59(m，2H)，2.11(d，J＝12.0Hz，2H)，2.02-1.97(m，6H)，1.41-1.34(m，6H)，0.93-0.75(m，3H)
第三步：化合物70-c
在预先干燥的50毫升的圆底烧瓶中加入化合物70-b(1.00g，1.82mmol，1.00eq)和氯仿(10.00mL)。随后加入氯甲酸苯酯(1.43g，9.12mmol，1.14mL，5.00eq)。在氮气保护下将反应容器置于70℃的油浴，搅拌6小时。将反应体系冷却至室温，减压浓缩得到残余物。粗产品通过快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0～90∶10)纯化，得到化合物70-c。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.68(dd，J＝6.3，8.3Hz，2H)，7.43-7.35(m，4H)，7.25-7.13(m，3H)，6.80(s，2H)，4.32(q，J＝7.0Hz，2H)，3.98-3.68(m，4H)，3.52-3.38(m，1H)，2.98-2.84(m，1H)，2.75-2.63(m，2H)，2.20-2.16(m，6H)，1.59(d，J＝1.0Hz，6H)，1.42-1.35(m，3H).
第四步：化合物70-d
在干燥的烧瓶中加入70-c(560.00mg，968.69umol，1.00eq)，随后加入乙醇(6.00mL)和水(2.00mL)溶解，再向该反应体系中加入氢氧化锂(406.46mg，16.97mmol，17.52eq)，将该混合溶液在40℃下搅拌16小时。将饱和硫酸氢钾水溶液滴加到反应体系中，至pH＝5-6，然后向该混合物中加入乙酸乙酯(3*10mL)萃取。合并有机相，依次用水(20mL)和饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到残余物。残余物通过快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0～50∶50)，纯化得到产物粗品。粗产品通过制备型高效液相色谱法纯化，得到化合物70-d。
MS m/z(ESI)：550.3[M+1].
第五步：化合物70
化合物70-d(100.00mg，181.80umol，1.00eq)通过手性超临界色谱法分离，得到化合物70。
MS m/z(ESI)：572.3[M+23].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.66(d，J＝8.5Hz，2H)，7.34(d，J＝8.5Hz，2H)，7.32-7.26(m，2H)，7.16-7.09(m，1H)，7.06(br d，J＝7.5Hz，2H)，6.75(d，J＝5.0Hz，2H)，3.95-3.82(m，1H)，3.76-3.65(m，2H)，3.60(br dd，J＝7.0，11.0Hz，1H)，3.39-3.27(m，1H)，2.94-2.81(m，1H)，2.65-2.57(m，2H)，2.12(d，J＝3.0Hz，6H)，1.43(s，6H).
手性分析条件：手性柱：AS(250mm*30mm，10um)；流动相：0.1％NH3H2O EtOH；流速：80mL/min；柱温：40℃。
化合物70对应的保留时间：3.827分钟(峰1)。
实施例71：化合物71
Figure GPA0000262013900001061
第一步：化合物71-a
在干燥的圆底烧瓶中加入化合物44-h(5.00g，8.31mmol，1.00eq)，三氟乙酸(9.47g，83.08mmol，6.15mL，10.00eq)和二氯甲烷(50.00mL)，该澄清溶液在20℃下搅拌3小时。反应液减压浓缩。残余物通过快速柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0至10∶90)，得到化合物71-a。
MS m/z(ESI)：546.3[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49-7.42(m，6H)，7.31(s，1H)，6.69(s，2H)，4.46-4.22(m，2H)，3.89(s，1H)，3.46(s，1H)，3.17-3.10(m，2H)，2.72-2.70(m，1H)，2.54(s，3H)，2.48-2.44(m，2H)，2.17(s，6H)，1.92-1.87(m，2H)，1.51(s，6H).
第二步：化合物71-b
在干燥的圆底烧瓶中加入71-a(4.10g，7.51mmol，1.00eq)，草酰氯(9.53g，75.10mmol，6.57mL，10.00eq)和二氯甲烷(40.00mL)，该澄清溶液在20℃下搅拌1小时。将反应体系减压浓缩后加入乙醇(20.00mL)，该溶液在20℃下搅拌1小时。将饱和碳酸钠水溶液滴加到反应体系中，至pH＝8-9。加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)萃取，分液后收集有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到化合物71-b。
MS m/z(ESI)：574.3[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.85(t，J＝8.4Hz，2H)，7.31-7.22(m，7H)，6.68(s，2H)，4.31-4.24(m，2H)，3.59-3.53(m，2H)，2.99-2.65(m，4H)，2.51(s，3H)，2.49-2.39(m，3H)，2.11(s，6H)，1.76-1.74(m，3H)，1.42(s，6H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H).
第三步：化合物71-c
20℃下，在预先干燥过的100毫升圆底烧瓶中加入氯甲酸-α-氯乙酯(7.48g，52.30mmol，10.00eq)，化合物71-b(3.00g，5.23mmol，1.00eq)和无水甲苯(30.00mL)，混合物在80℃下搅拌16小时。反应液减压浓缩，加入甲醇(30.00mL)并在80℃下搅拌小时。反应液减压浓缩。残余物通过快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0至10∶90)纯化，得到化合物71-c。
MS m/z(ESI)：484.2[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.84(d，J＝4.8Hz，2H)，7.28-7.25(m，2H)，6.66(d，J＝12.8Hz，2H)，4.29-4.24(m，2H)，3.89-3.51(m，4H)，3.18-3.02(m，1H)，2.53(s，1H)，2.49-2.46(m，2H)，2.12-2.08(d，J＝7.5Hz，6H)，1.40-1.32(d，J＝4.8Hz，6H).
第四步：化合物71-d
20℃下，在预先干燥过的100毫升圆底烧瓶中加入化合物71-c(100.00mg，206.76umol，1.00eq)，随后加入乙酰氯(12.98mg，165.41umol，11.80uL，0.80eq)和三乙胺(20.92mg，206.76umol，28.66uL，1.00eq)，反应体系产生大量白色烟雾。反应液在20℃下搅拌3小时。将反应液减压浓缩得到粗产品。粗产品通过快速柱层析法(二氯甲烷∶甲醇＝100∶0～30∶70)，纯化得到化合物71-d。
MS m/z(ESI)：526.3[M+1].
第五步：化合物71
在预先干燥过的50毫升烧瓶中加入71-d(50.00mg，95.11umol，1.00eq)，随后加入乙醇(6.00mL)，再向该反应体系中加入氢氧化锂(22.78mg，951.10umol，10.00eq)和水(2.00mL)，将该混合溶液在40℃下搅拌16小时。将饱和硫酸氢钾水溶液滴加到反应体系中，至pH＝6。加入乙酸乙酯和水(1∶1，20mL)萃取，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(3*10mL)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到残余物。残余物通过薄层层析法(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，纯化得到产物粗品，再将粗产品通过制备型高效液相色谱法纯化得到化合物71。
MS m/z(ESI)：498.3[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.85(br d，J＝4.8Hz，2H)，7.30(br d，J＝8.3Hz，2H)，6.75(br d，J＝10.8Hz，2H)，3.83-3.70(m，3H)，3.50(br s，2H)，2.54(d，J＝6.0Hz，3H)，2.46(br s，3H)，2.20(br d，J＝16.8Hz，6H)，2.02(br s，3H)，1.83(br s，2H)，1.64-1.41(m，6H).
实施例72：化合物72
Figure GPA0000262013900001081
第一步：化合物72-a
向化合物71-c(100.00mg，206.76umol，1.00eq)的二氯甲烷(10.00mL)溶液中加入氯甲酸异戊酯(31.14mg，206.76umol，1.00eq)和三乙胺(41.84mg，413.52umol，57.32uL，2.00eq)，该澄清溶液在20℃下搅拌1小时。反应液减压浓缩。残余物通过快速柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0～50∶50)，纯化得到化合物72-a。
第二步：化合物72
向化合物72-a(50.00mg，83.64umol，1.00eq)的乙醇溶液(6.00mL)中加入氢氧化锂(20.03mg，836.40umol，10.00eq)和水(2.00mL)，将该混合溶液在40℃下搅拌16小时。混合物用饱和硫酸氢钾水溶液调至pH＝6，用水和乙酸乙酯(1∶1，20mL)处理。水相用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。合并的有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物。残余物用硅胶柱层析法(二氯甲烷∶甲醇＝10/1)纯化得到粗品，再将粗产品通过高效液相色谱分离得到化合物72。
MS m/z(ESI)：570.4[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.88-7.84(m，2H)，7.30(br s，2H)，6.74(br s，2H)，3.96(br s，2H)，3.77-3.62(m，4H)，2.98(br d，J＝9.3Hz，1H)，2.54(s，3H)，2.50(br s，2H)，2.19(br d，J＝13.1Hz，6H)，2.03(br s，2H)，1.53(br s，6H)，1.45(br s，4H)，0.89(brd，J＝3.8Hz，6H)
实施例73：化合物73
Figure GPA0000262013900001082
第一步：化合物73-b
向化合物71-c(100.00mg，206.76umol，1.00eq)的甲醇(10.00mL)溶液中加入73-a(22.35mg，310.14umol，1.50eq)和乙酸(1.24mg，20.68umol，1.18uL，0.10eq)，该澄清溶液在20℃下搅拌1小时。随后氰基硼氢化钠(19.49mg，310.14umol，1.50eq)加入到反应体系中并在20℃下搅拌16小时。反应液减压浓缩。残余物通过快速柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0～10∶90)，纯化得到化合物73-b。
MS m/z(ESI)：540.3[M+1].
第二步：化合物73
在化合物73-b(140.00mg，259.39umol，1.00eq)的乙醇(10.00mL)和水(5.00mL)混合溶液中加入氢氧化锂(124.25mg，5.19mmol，20.00eq)，该澄清溶液在50℃下搅拌16小时。将1N盐酸水溶液滴加到反应体系中，至pH＝6.加入10mL乙酸乙酯/10mL水稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(10mL*3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到残余物。残余物通过薄层层析硅胶板(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，纯化得到无色油状粗品粗品。粗品经制备型高效液分离纯化得到化合物73。
MS m/z(ESI)：512.3[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.92(d，J＝8.5Hz，2H)，7.29(d，J＝8.5Hz，2H)，6.72(s，2H)，4.79-4.71(m，4H)，3.97(br s，1H)，3.83(br s，1H)，3.54(br s，1H)，2.96(br s，1H)，2.84(br s，2H)，2.71-2.61(m，1H)，2.53(s，3H)，2.41-2.33(m，1H)，2.17(s，6H)，1.81(br d，J＝5.3Hz，3H)，1.48(d，J＝8.8Hz，6H)
实施例74：化合物74
Figure GPA0000262013900001091
第一步：化合物74-b
20℃下，在干燥的圆底烧瓶中加入化合物74-a(200.00mg，2.32mmol，210.53uL，1.00eq)，三乙胺(704.91mg，6.97mmol，965.63uL，3.00eq)和四氢呋喃(10.00mL)，然后加入三光气(551.26mg，1.86mmol，0.80eq)。该悬浊液在20℃下搅拌1小时。将混合物过滤，滤液减压浓缩。得到化合物74-b。
第二步：化合物74-c
20℃下，在干燥的圆底烧瓶中加入化合物74-b(46.08mg，310.14umol，1.50eq)，化合物71-c(100.00mg，206.76umol，1.00eq)，三乙胺(41.84mg，413.52umol，57.32uL，2.00eq)和二氯甲烷(10.00mL)，该澄清溶液在20℃下搅拌1小时。反应液减压浓缩。残余物通过快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0至60∶40)纯化，得到化合物74-c。
MS m/z(ESI)：596.4[M+1].
第三步：化合物74-d
在反应瓶中加入化合物74-c(100.00mg，167.84umol，1.00eq)和乙醇(6.00mL)，然后加入氢氧化锂(40.20mg，1.68mmol，10.00eq)和水(2.00mL)。混合物在40℃下搅拌16小时。将1N盐酸水溶液滴加到反应体系中，至pH＝6。加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)萃取，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯(3*10mL)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过薄层层析硅胶板(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化，得到化合物74-d。
MS m/z(ESI)：590.2[M+23].
第四步：化合物74
化合物74-d(14.00mg，24.66umol，1.00eq)通过手性超临界色谱法分离得到化合物74.
MS m/z(ESI)：568.4[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.85(br s，2H)，7.28-7.27(m，2H)，6.64(br s，2H)，3.89(s，1H)，3.70(br s，2H)，3.41(br s，1H)，3.12(br s，1H)，2.62(s，1H)，2.51(br s，5H)，2.03(br s，6H)，1.76-1.65(m，11H)，1.35-1.28(m，6H).
手性柱：AS(250mm*30mm，10um)；流动相：35％of Methanol(0.05％DEA)in CO2；流速：80mL/min；柱温：40℃。
化合物74对应的保留时间：4.120分钟(峰1)。
实施例75：化合物75
Figure GPA0000262013900001101
第一步：化合物75-a
20℃下，在干燥的圆底烧瓶中加入化合物71-c(200.00mg，413.51umol，1.00eq)，甲烷磺酰氯(71.05mg，620.27umol，48.01uL，1.50eq)，三乙胺(125.53mg，1.24mmol，171.96uL，3.00eq)和二氯甲烷(10.00mL)，该澄清溶液在20℃下搅拌1小时。反应液减压浓缩。残余物通过快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0至60∶40)纯化，得到化合物75-a。
MS m/z(ESI)：584.2[M+23].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.89-7.81(m，2H)，7.30(s，2H)，6.74(s，2H)，4.33-4.27(m，2H)，3.84-3.77(m，2H)，3.56-3.50(m，1H)，3.33-3.31(m，2H)，2.96(s，3H)，2.65-2.47(m，6H)，2.19(s，6H)，1.90-1.79(m，2H)，1.49(d，J＝2.0Hz，6H)，1.37-1.35(m，3H).
第二步：化合物75-b
在100mL反应瓶中加入化合物75-a(51.00mg，90.79umol，1.00eq)和乙醇(6.00mL)，然后加入氢氧化锂(21.74mg，907.88umol，10.00eq)和水(2.00mL)。混合物在40℃下搅拌16小时。将饱和硫酸氢钾水溶液滴加到反应体系中，至pH＝6。加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)萃取，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯(3*10mL)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过薄层层析硅胶板(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化，得到化合物75-b。
MS m/z(ESI)：534.3[M+1].
第三步：化合物75
化合物75-b(16.00mg，29.98umol，1.00eq)通过手性超临界色谱法分离得到化合物75.
MS m/z(ESI)：534.3[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.81(d，J＝8.5Hz，2H)，7.29(s，2H)，6.77(s，2H)，3.80-3.71(m，2H)，3.55-3.50(m，1H)，3.40(dd，J＝6.8，9.8Hz，1H)，3.28(dd，J＝5.3，9.8Hz，1H)，2.94(s，3H)，2.65-2.56(m，2H)，2.55(s，3H)，2.54-2.47(m，1H)，2.19(s，6H)，1.90-1.79(m，2H)，1.49(d，J＝2.0Hz，6H)
手性拆分条件：手性柱：AD(250mm*30mm，5um)；流动相：40％of Methanol(0.05％DEA)in CO2；流速：60mL/min；柱温：40℃。
化合物75对应的保留时间：4.725分钟(峰1)。
实施例76：化合物76
Figure GPA0000262013900001111
第一步：化合物76-b
向化合物76-a(48.50g，397.15mmol，1.00eq)的1，4-二氧六环(500.00mL)溶液中加入碳酸铯(388.20g，1.19mol，3.00eq)和2-溴异丁酸乙酯(154.93g，794.30mmol，2.00eq)。混合物在90℃下搅拌1小时。将反应混合物过滤，滤饼用乙醇(200mL*3)洗涤。将合并的滤液减压浓缩，得到化合物76-b。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.89(s，1H)，7.83-7.78(m，2H)，6.94-6.89(m，2H)，4.25-4.21(m，2H)，1.68(s，6H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H).
第二步：化合物76-c
在干燥的反应瓶中加入甲氧甲基三苯基氯化膦(28.29g，82.53mmol，1.50eq)和四氢呋喃(200.00mL)，然后20℃下分批加入叔丁醇钾(10.69g，95.27mmol，1.73eq)。反应1小时后，向反应液中加入化合物76-b(13.00g，55.02mmol，1.00eq)。混合物在20℃下搅拌1小时后，减压浓缩。粗产品通过快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0至70∶30)纯化，得到化合物化合物76-c。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.48-7.44(m，1H)，7.36-7.35(m，1H)，7.14-6.91(m，2H)，6.80-6.77(m，1H)，6.09-5.73(m，1H)，4.16-4.10(m，2H)，3.77-3.66(m，3H)，1.58(s，6H)，1.29-1.27(m，3H).
第三步：化合物76-d
向化合物76-c(16.65g，62.99mmol，1.00eq)的氯仿(200.00mL)溶液中0℃下缓慢加入草酰氯(15.99g，125.98mmol，11.03mL，2.00eq)，然后加入乙醇(5.80g，125.98mmol，7.34mL，2.00eq)和水(2.27g，125.98mmol，2.27mL，2.00eq)。该混合溶液在0℃下搅拌1小时。将饱和碳酸钠水溶液滴加到反应体系中调pH至7～8。加入二氯甲烷(20mL)和水(20mL)萃取，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯(3*20mL)萃取，合并有机相，依次用水(3*20mL)和饱和食盐水(3*20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物76-d。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.71(t，J＝2.4Hz，1H)，7.08(d，J＝8.5Hz，2H)，6.87-6.81(m，2H)，4.23(q，J＝7.1Hz，2H)，3.92-3.90(m，2H)，1.59(s，6H)，1.40-1.37(m，3H).
第四步：化合物76-e
向化合物76-d(13.96g，55.78mmol，1.00eq)的四氢呋喃(150.00mL)溶液中加入化合物44-f(23.79g，55.78mmol，1.00eq)。混合物在50℃下搅拌16小时。将反应液减压浓缩，粗产品通过快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0至60∶40)纯化，得到化合物76-e。
MS m/z(ESI)：399.1[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.93-7.83(m，2H)，7.30-7.27(m，3H)，7.21-7.06(m，2H)，6.85-6.76(m，3H)，4.27-4.21(m，2H)，3.84(dd，J＝1.0，6.8Hz，1H)，3.57(d，J＝5.8Hz，1H)，2.53(d，J＝2.0Hz，3H)，1.59(d，J＝1.5Hz，6H)，1.27-1.25(m，3H)
第五步：化合物76-f
向化合物76-e(6.31g，15.83mmol，1.00eq)的1，4-二氧六环(350.00mL)溶液中加入三氟乙酸(90.27mg，791.50umol，58.62uL，0.05eq)，然后缓慢滴加N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基硅基)甲基)甲胺(11.28g，47.49mmol，3.00eq)。混合物在80℃下搅拌2小时。将反应液减压浓缩得到粗产品。粗产品通过快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0至60∶40)纯化，得到化合物76-f。
MS m/z(ESI)：532.2[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.89-7.83(m，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.33-7.29(m，5H)，7.22-7.18(m，2H)，6.99(d，J＝8.3Hz，2H)，6.72-6.66(m，2H)，4.21-4.15(m，2H)，4.09-4.00(m，1H)，3.67-3.62(m，2H)，3.11-2.99(m，2H)，2.88-2.82(m，1H)，2.75-2.57(m，4H)，2.52-2.50(m，3H)，1.55-1.50(m，6H)，1.23-1.18(m，3H)
第六步：化合物76-g
向化合物76-f(4.33g，8.14mmol，1.00eq)的氯仿(50.00mL)溶液中缓慢加入氯甲酸苯酯(6.37g，40.70mmol，5.10mL，5.00eq)，混合物在70℃下搅拌16小时。混合物减压浓缩得到粗产品。粗产品通过快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0至60∶40)纯化，得到化合物76-g。
MS m/z(ESI)：562.0[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.92-7.82(m，1H)，7.65-7.62(m，1H)，7.39-7.29(m，3H)，7.26-7.11(m，6H)，7.08-7.05(m，1H)，6.81-6.78(m，1H)，4.29-4.20(m，2H)，4.00-3.90(m，1H)，3.88-3.80(m，1H)，3.77-3.70(m，2H)，3.49-3.35(m，1H)，2.95-2.80(m，1H)，2.74(dd，J＝2.6，7.7Hz，1H)，2.55-2.53(m，3H)，2.51-2.49(m，1H)，1.61-1.59(m，6H)，1.27-1.25(m，3H).
第七步：化合物76-h
向化合物76-g(1.80g，3.20mmol，1.00eq)的乙醇(15.00mL)溶液中加入氢氧化锂(766.40mg，32.00mmol，10.00eq)和水(5.00mL)，混合物在40℃下搅拌4小时。将饱和硫酸氢钾水溶液滴加到反应体系中，至pH＝6。加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)萃取，分液后收集有机相。水相用乙酸乙酯萃取(3*10mL)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到残余物。粗产品通过快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0至0∶100)纯化，得到产物粗品。再将粗品通过高效液相色谱法纯化，得到化合物76-h。
MS m/z(ESI)：534.2[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.68(d，J＝7.5Hz，2H)，7.39-7.33(m，2H)，7.26-7.18(m，3H)，7.16-7.09(m，4H)，6.91-6.85(m，2H)，4.00-3.87(m，1H)，3.84-3.73(m，2H)，3.67(dd，J＝6.5，10.8Hz，1H)，3.51-3.35(m，1H)，3.02-2.91(m，1H)，2.78(td，J＝6.8，13.9Hz，2H)，2.53(s，3H)，1.59(br s，6H).
第八步：化合物76
将化合物76-h(200.00mg，374.78umol，1.00eq)通过手性超临界色谱法分离，得到化合物76。
MS m/z(ESI)：534.1[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.65(br dd，J＝4.9，7.9Hz，2H)，7.38-7.32(m，2H)，7.23-7.17(m，3H)，7.15-7.11(m，2H)，7.08-7.01(m，2H)，6.84(br s，2H)，3.98-3.85(m，1H)，3.84-3.69(m，2H)，3.68-3.60(m，1H)，3.47-3.30(m，1H)，2.95-2.81(m，1H)，2.80-2.65(m，2H)，2.51(s，3H)，1.53(br s，6H).
手性拆分条件：手性柱：AD(250mm*30mm，10um)；流动相：55％of Methanol(0.05％DEA)in CO2；流速：80mL/min；柱温：40℃
化合物76对应的保留时间：0.729分钟(峰1)。
实施例77：化合物77
Figure GPA0000262013900001141
第一步：化合物77-b
向化合物77-a(25.00g，183.62mmol，1.00eq)的1，4-二氧六环(500.00mL)溶液中加入碳酸铯(179.48g，550.86mmol，3.00eq)和2-溴异丁酸乙酯(71.63g，367.24mmol，53.86mL，2.00eq)，在90℃下搅拌1小时。向反应体系中加入乙酸乙酯(500mL)和水(500mL)稀释。有机相用饱和食盐水(3*500mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到化合物77-b。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.83(s，1H)，7.68(d，J＝1.5Hz，1H)，7.58(dd，J＝2.0，8.5Hz，1H)，6.66(d，J＝8.3Hz，1H)，4.23-4.17(m，2H)，2.27(s，3H)，1.66(s，6H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H).
第二步：化合物77-c
在干燥的反应瓶中加入甲氧甲基三苯基氯化膦(35.61g，103.88mmol，1.30eq)和四氢呋喃(200.00mL)，然后20℃下分批加入叔丁醇钾(13.45g，119.87mmol，1.50eq)。反应1小时后，向反应液中加入化合物77-b(20.00g，79.91mmol，1.00eq)。混合物在20℃下搅拌1小时后，减压浓缩。粗产品通过快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0至15∶1)纯化，得到化合物化合物77-c。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.30-7.18(m，1H)，6.98-6.81(m，2H)，6.53(dd，J＝5.6，8.4Hz，1H)，5.99-5.63(m，1H)，4.17(dq，J＝1.3，7.1Hz，2H)，3.69-3.57(m，3H)，2.14(d，J＝3.5Hz，3H)，1.50(s，6H)，1.21-1.17(m，3H)
第三步：化合物77-d
向化合物77-c(13.72g，49.29mmol，1.00eq)的氯仿(150.00mL)溶液中0℃下缓慢加入草酰氯(12.51g，98.58mmol，8.63mL，2.00eq)，然后加入乙醇(4.54g，98.58mmol，5.75mL，2.00eq)和水(1.78g，98.58mmol，1.78mL，2.00eq)。该混合溶液在0℃下搅拌1小时。将饱和碳酸钠水溶液滴加到反应体系中调pH至7～8。加入二氯甲烷(20mL)和水(20mL)萃取，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯(3*20mL)萃取，合并有机相，依次用水(3*20mL)和饱和食盐水(3*20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物77-d。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.69(t，J＝2.5Hz，1H)，6.99(d，J＝2.0Hz，1H)，6.89(dd，J＝2.0，8.3Hz，1H)，6.64(d，J＝8.3Hz，1H)，4.24(q，J＝7.2Hz，2H)，3.56(d，J＝2.5Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.59(s，6H)，1.27-1.24(m，3H).
第四步：化合物77-e
向化合物77-d(13.48g，51.00mmol，1.00eq)的四氢呋喃(150.00mL)溶液中加入化合物44-f(21.75g，51.00mmol，1.00eq)。混合物在50℃下搅拌16小时。将反应液减压浓缩，粗产品通过快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0至60∶40)纯化，得到化合物77-e。
MS m/z(ESI)：413.0[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.78-7.74(m，2H)，7.21-7.17(m，2H)，7.08(td，J＝6.8，15.3Hz，1H)，6.91(d，J＝1.8Hz，1H)，6.83-6.72(m，2H)，6.56(d，J＝8.3Hz，1H)，4.18(q，J＝7.0Hz，2H)，3.45(d，J＝6.8Hz，2H)，2.44(s，3H)，2.14(s，3H)，1.51(s，6H)，1.20-1.17(m，3H).
第五步：化合物77-f
向化合物77-e(10.23g，24.80mmol，1.00eq)的1，4-二氧六环(350.00mL)溶液中加入三氟乙酸(141.37mg，1.24mmol，91.80uL，0.05eq)，然后缓慢滴加N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基硅基)甲基)甲胺(17.66g，74.39mmol，3.00eq)。混合物在80℃下搅拌2小时。将反应液减压浓缩得到粗产品。粗产品通过快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0至60∶40)纯化，得到化合物77-f。
MS m/z(ESI)：546.3[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.27-7.20(m，3H)，7.17-7.15(m，3H)，7.10-7.07(m，4H)，6.58(td，J＝6.8，10.7Hz，2H)，5.85(d，J＝10.5Hz，2H)，5.23(s，2H)，4.63-4.36(m，8H)，3.33(br s，3H)，2.94(br s，3H)，1.39-1.38(m，6H)，1.35-1.35(m，3H).
第六步：化合物77-g
向化合物77-f(3.00g，5.50mmol，1.00eq)的氯仿(50.00mL)溶液中缓慢加入氯甲酸苯酯(4.30g，27.49mmol，3.44mL，5.00eq)，混合物在70℃下搅拌4小时。混合物减压浓缩得到粗产品。粗产品通过快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0至60∶40)纯化，得到化合物77-g。
MS m/z(ESI)：576.1[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.61(t，J＝8.9Hz，2H)，7.38-7.33(m，2H)，7.22-7.18(m，3H)，7.16-7.12(m，2H)，6.96(br s，1H)，6.87(br d，J＝8.3Hz，1H)，6.61(dd，J＝2.0，8.3Hz，1H)，4.25(dq，J＝2.0，7.1Hz，2H)，3.94-3.88(m，1H)，3.86-3.78(m，1H)，3.76-3.58(m，2H)，3.49-3.36(m，1H)，2.91-2.78(m，1H)，2.72-2.67(m，2H)，2.52(s，3H)，2.19(d，J＝2.0Hz，3H)，1.60(s，6H)，1.26(s，3H).
第七步：化合物77-h
向化合物77-g(2.50g，4.34mmol，1.00eq)的乙醇(21.00mL)溶液中加入氢氧化锂(1.04g，43.40mmol，10.00eq)和水(7.00mL)，混合物在30℃下搅拌1小时。将饱和硫酸氢钾水溶液滴加到反应体系中，至pH＝6。加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)萃取，分液后收集有机相。水相用乙酸乙酯萃取(3*10mL)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到残余物1.5g。从残余物中取出粗产品0.5g，通过高效液相色谱法纯化，得到化合物77-h。
MS m/z(ESI)：548.3[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.59(br d，J＝7.8Hz，2H)，7.27(br d，J＝7.3Hz，2H)，7.14(br d，J＝7.8Hz，3H)，7.06(br d，J＝7.3Hz，2H)，6.92(br s，1H)，6.82(br s，1H)，6.69(br s，1H)，3.91-3.80(m，1H)，3.73(br s，1H)，3.68-3.55(m，2H)，3.40-3.26(m，1H)，2.92-2.79(m，1H)，2.63(br s，2H)，2.45(s，3H)，2.11(br s，3H)，1.51(br s，6H).
第八步：化合物77
将化合物77-h(100.00g，182.60mmol，1.00eq)通过手性超临界色谱法分离，得到化合物77。
MS m/z(ESI)：548.1[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.65(br s，2H)，7.33(br d，J＝7.5Hz，2H)，7.18(brs，3H)，7.13(br s，2H)，7.06-7.01(m，1H)，6.95(br s，1H)，6.85(br s，1H)，3.88-3.54(m，5H)，2.84(br s，1H)，2.68(br s，2H)，2.50(br s，3H)，2.15(br s，3H)，1.52(br s，6H).
手性拆分条件：手性柱：AD(250mm*30mm，10um)；流动相：50％of Methanol(0.05％DEA)in CO2；流速：80mL/min；柱温：40℃。
化合物77对应的保留时间：0.564分钟(峰1)。
实施例78：化合物78
Figure GPA0000262013900001171
第一步：化合物78-b
向化合物78-a(49.5g，353.29mmol，1.00eq)的1，4-二氧六环(500.00mL)和N，N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液中25℃下加入碳酸铯(345.33g，10.71mmol，3.00eq)和2-溴异丁酸乙酯(137.82g，706.58mmol，2.00eq)。混合物在90℃搅拌16小时。向反应混合物中加入水(800mL)，用乙酸乙酯(300mL*3)萃取。合并的有机相用水(300mL*3)和饱和食盐水(300mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。得到化合物78-b。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.79(d，J＝2.0Hz，1H)，7.54(dd，J＝2.0，10.8Hz，1H)，7.51-7.44(m，1H)，7.51-7.44(m，1H)，6.89(t，J＝8.0Hz，1H)，4.19-4.15(m，2H)，1.61(s，6H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)
第二步：化合物78-c
氮气保护下，向反应瓶中加入甲氧甲基三苯基氯化膦(26.29g，76.70mmol，1.30eq)和四氢呋喃(120mL)，然后0℃下分批加入叔丁醇钾(7.94g，70.80mmol，1.20eq)。反应体系在0℃下搅拌1小时。然后向反应液中滴加化合物78-b(15.00g，59.00mmol，1.00eq)的四氢呋喃(30mL)溶液。反应体系在0℃下继续搅拌30分钟。反应混合物用饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。合并的有机相用水(100mL*3)和饱和食盐水(100mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过快速柱层析法(梯度淋洗：石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0至80∶20)纯化，得到化合物78-c。
MS m/z(ESI)：283.0[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.36(dd，J＝2.1，12.9Hz，1H)，7.02(d，J＝8.5Hz，1H)，7.05-6.75(m，3H)，6.04(d，J＝6.8Hz，1H)，5.63(d，J＝13.1Hz，1H)，5.06(d，J＝7.0Hz，1H)，4.21-4.14(m，2H)，3.72-3.56(m，3H)，1.49(s，6H)，1.22(dt，J＝1.3，7.2Hz，3H)
第三步：化合物78-d
向化合物78-c(12g，42.51mmol，1.00eq)的氯仿(100mL)溶液中15℃下缓慢滴加草酰氯(10.79g，7.44mL，85.02mmol，2.00eq)，然后依次滴加乙醇(3.92g，4.96mL，85.02mmol，2.00eq)和水(1.53g，85.02mmol，2.00eq)。反应混合物在15℃下继续搅拌30分钟。混合物用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝7～8.有机相用水(50mL*2)和饱和食盐水(50mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。得到化合物78-d。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.66(t，J＝2.3Hz，1H)，6.93-6.85(m，2H)，6.85-6.72(m，1H)，4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，3.56(d，J＝2.0Hz，2H)，1.51(s，6H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)
第四步：化合物78-e
向化合物78-d(12g，44.73mmol，1.00eq)的四氢呋喃(120mL)溶液中加入化合物44-f(19.08g，44.73mmol，1.00eq)。混合物在55℃下搅拌12小时。混合物减压浓缩得到粗品。残余物通过快速柱层析法(梯度淋洗：石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0至80∶20)纯化，得到化合物78-e。
MS m/z(ESI)：417.0[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.85-7.73(m，2H)，7.23-7.17(m，2H)，7.11-6.29(m，5H)，4.18(dq，J＝3.6，7.2Hz，2H)，3.77(d，J＝6.3Hz，1H)，3.49(d，J＝6.0Hz，1H)，2.45(d，J＝1.5Hz，3H)，1.50(d，J＝1.8Hz，6H)，1.21(dt，J＝4.5，7.2Hz，3H)。
第五步：化合物78-f
向化合物78-e(9.8g，23.53mmol，1.00eq)的1，4-二氧六环(250mL)溶液中加入三氟乙酸(134.14mg，1.18mmol，0.05eq)，反应体系升温至80℃。然后向反应液中滴加N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基硅基)甲基)甲胺(16.76g，70.59mmol，3.00eq)的1，4-二氧六环(50mL)溶液。反应混合物在80℃下继续搅拌30分钟。混合物减压浓缩。残余物通过快速柱层析法(梯度淋洗：石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0至80∶20)纯化，得到化合物78-f。
MS m/z(ESI)：550.1[M+1].
第六步：化合物78-g
向化合物78-f(4.5g，8.19mmol，1.00eq)的氯仿(50mL)溶液中15℃下加入氯甲酸苯酯(3.85g，24.57mmol，3.00eq)。反应体系在70℃下反应12小时。将反应混合物减压浓缩得到粗品。残余物通过快速柱层析法(梯度淋洗：石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0至80∶20)纯化，得到化合物78-g。
MS m/z(ESI)：580.1[M+23].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.62(dd，J＝6.4，8.4Hz，2H)，7.31-7.26(m，2H)，7.19-7.04(m，5H)，6.89-6.73(m，3H)，4.18(dq，J＝1.8，7.1Hz，2H)，3.93-3.83(m，1H)，3.78-3.54(m，3H)，3.41-3.22(m，1H)，2.98-2.77(m，1H)，2.75-2.55(m，2H)，2.46(s，3H)，1.50(s，6H)，1.22-1.19(m，3H)。
第七步：化合物78-h
向化合物78-g(2.00g，3.45mmol，1.00eq)的四氢呋喃(10mL)和乙醇(10mL)溶液中缓慢加入一水合氢氧化锂(434.29mg，10.35mmol，3.00eq)的水(4.00mL)溶液。反应混合物在25℃下搅拌6小时。反应体系用饱和硫酸氢钾水溶液调pH＝5～6，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。合并的有机相用水(10mL*3)和饱和食盐水(10mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过制备型高效液相色谱法纯化，得到化合物78-h。
MS m/z(ESI)：552.1[M+23].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.66(d，J＝8.5Hz，2H)，7.33-7.24(m，2H)，7.19-7.16(m，2H)，7.15-7.09(m，1H)，7.05(d，J＝7.5Hz，2H)，6.96-6.85(m，2H)，6.84-6.78(m，1H)，3.96-3.84(m，1H)，3.79-3.51(m，3H)，3.44-3.23(m，1H)，3.00-2.82(m，1H)，2.78-2.69(m，1H)，2.65-2.57(m，1H)，2.46(s，3H)，1.51-1.46(m，6H).
第八步：化合物78
将化合物78-h(220mg，398.83mmol，1.00eq)通过手性超临界色谱法分离，得到化合物78。
MS m/z(ESI)：574.1[M+23].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.65(dd，J＝2.5，8.5Hz，2H)，7.31-7.23(m，2H)，7.19-7.08(m，3H)，7.04(d，J＝7.8Hz，2H)，6.96-6.70(m，3H)，3.99-3.81(m，1H)，3.77-3.47(m，3H)，3.39-3.18(m，1H)，2.99-2.81(m，1H)，2.76-2.52(m，2H)，2.45(s，3H)，1.44(br s，6H).
手性拆分条件：手性柱：AD(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3H2O EtOH]；流速：80mL/min；柱温：40℃。
化合物78对应的保留时间：0.651分钟(峰1)。
实施例79：化合物79
Figure GPA0000262013900001191
第一步：化合物79-b
向化合物79-a(20g，133.17mmol，1.00eq)的丙酮(200.00mL)溶液中加入碳酸铯(65.08g，10.71mmol，1.50eq)和溴乙酸乙酯(33.36g，199.75mmol，1.50eq)。混合物在60℃下搅拌1小时。将反应混合物过滤，滤液减压浓缩得到化合物79-b。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.91-9.85(m，1H)，7.56(s，2H)，4.46(s，2H)，4.34-4.27(m，2H)，2.37(s，6H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H).
第二步：化合物79-c
向甲氧甲基三苯基氯化膦(32.65g，95.23mmol，1.50eq)的四氢呋喃(120mL)溶液中0℃下分批加入乙醇钠(5.62g，82.54mmol，1.30eq)，然后滴加79-b(15.00g，63.49mmol，1.00eq)的四氢呋喃(30mL)溶液。反应混合物20℃下继续搅拌12小时，然后用水(100mL)淬灭，乙酸乙酯(200mL*3)萃取。合并的有机相用水(100mL*3)和饱和食盐水(100mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0至80∶20)纯化，得到化合物79-c。
MS m/z(ESI)：265.1[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.25(s，1H)，6.97(d，J＝13.1Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.09(d，J＝7.0Hz，1H)，5.73(d，J＝13.1Hz，1H)，5.13(d，J＝7.0Hz，1H)，4.40(s，2H)，4.32(q，J＝7.0Hz，2H)，3.80-3.67(m，3H)，2.29(d，J＝3.5Hz，6H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H).
第三步：化合物79-d
向化合物79-c(3.5g，13.24mmol，1.00eq)的氯仿(35mL)溶液中0℃下滴加草酰氯(3.36g，2.32mL，26.48mmol，2.00eq)。滴加完毕后，依次向反应液中滴加乙醇(1.22g，1.54mL，26.48mmol，2.00eq)和水(477.22mg，26.48mmol，2.00eq)。混合物在0℃下继续搅拌30分钟。混合物用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝7～8.有机相用水(200mL*2)和饱和食盐水(200mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。得到化合物79-d。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.64(t，J＝2.4Hz，1H)，6.79(s，2H)，4.33(s，2H)，4.23(q，J＝7.0Hz，2H)，3.50(d，J＝2.3Hz，2H)，2.22(s，6H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)
第四步：化合物79-e
向化合物79-d(3.50g，13.98mmol，1.00eq)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入1-(4-(甲硫基)苯基-2-(三苯基正膦基)乙酮44-f(5.96g，12.57mmol，1.00eq)。混合物在55℃下搅拌12小时。混合物减压浓缩得到粗品。残余物通过快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0至80∶20)纯化，得到化合物79-e。
MS m/z(ESI)：399.1[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.88-7.73(m，2H)，7.24-7.18(m，2H)，7.11-7.03(m，0.5H)，6.83-6.73(m，2H)，6.39-6.21(m，0.5H)，4.33-4.29(m，2H)，4.27-4.18(m，2H)，2.45(s，2H)，2.23-2.19(m，6H)，1.29-1.23(m，3H).
第五步：化合物79-f
向化合物79-e(3.4g，8.53mmol，1.00eq)的1，4-二氧六环(170mL)溶液中加入三氟乙酸(48.64mg，426.58umol，0.05eq)，升温至80℃。然后向反应体系中缓慢滴加N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基硅基)甲基)甲胺(5.68g，25.59mmol，3.00eq)的1，4-二氧六环(30mL)溶液。混合物继续搅拌30分钟。将混合物减压浓缩。残余物通过快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0至80∶20)纯化，得到化合物79-f。
MS m/z(ESI)：532.3[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.55(d，J＝8.5Hz，2H)，7.19-7.14(m，5H)，7.04(d，J＝8.5Hz，2H)，6.59(s，2H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，4.10(s，2H)，3.58-3.45(m，3H)，2.99-2.79(m，2H)，2.59-2.41(m，5H)，2.37(s，3H)，2.00(s，6H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)
第六步：化合物79-g
向化合物79-f(2.60g，4.89mmol，1.00eq)的氯仿(30mL)溶液中加入氯甲酸苯酯(2.30g，14.67mmol，3.00eq)，反应体系在70℃下反应1小时。将混合物减压浓缩得到粗品。残余物通过快速柱层析法(梯度淋洗：石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0至80∶20)纯化，得到化合物79-g。
MS m/z(ESI)：562.3[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.59(dd，J＝5.5，8.5Hz，2H)，7.32-7.24(m，2H)，7.16-7.09(m，3H)，7.09-7.03(m，2H)，6.73(d，J＝4.8Hz，2H)，4.29(d，J＝2.3Hz，2H)，4.23(dq，J＝1.1，7.2Hz，2H)，3.91-3.80(m，1H)，3.78-3.72(m，1H)，3.61-3.55(m，1H)，3.40-3.25(m，1H)，2.93-2.76(m，1H)，2.60(br d，J＝7.3Hz，1H)，2.45(s，3H)，2.17(d，J＝3.0Hz，6H)，1.28-1.24(m，3H)。
第七步：化合物79-h
向化合物79-g(1.80g，3.20mmol，1.00eq)的四氢呋喃(10mL)和乙醇(10mL)溶液中0℃下加入一水合氢氧化锂(402.82mg，10.35mmol，3.00eq)的水(4.00mL)溶液。反应混合物在25℃下搅拌2小时。反应体系用饱和硫酸氢钾水溶液调pH＝5～6，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。合并的有机相用水(10mL*3)和饱和食盐水(10mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0至80∶20)纯化，得到化合物79-h。
MS m/z(ESI)：534.1[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.63(dd，J＝1.5，8.5Hz，2H)，7.33-7.25(m，2H)，7.18-7.02(m，5H)，6.75(d，J＝6.3Hz，1H)，6.79-6.72(m，1H)，4.34(d，J＝3.0Hz，2H)，3.93-3.83(m，1H)，3.75-3.56(m，3H)，3.40-3.23(m，1H)，2.98-2.78(m，1H)，2.71-2.52(m，2H)，2.46(s，3H)，2.16(d，J＝4.3Hz，6H).
第八步：化合物79
将原料79-h(250mg，468.48mmol，1.00eq)通过手性超临界色谱法分离，得到化合物79。
MS m/z(ESI)：534.1[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.62(d，J＝8.5Hz，2H)，7.30-7.22(m，2H)，7.16-7.08(m，3H)，7.04(br d，J＝8.0Hz，2H)，4.19(br s，1H)，4.27-4.07(m，1H)，3.93-3.78(m，1H)，3.74-3.48(m，3H)，3.37-3.17(m，1H)，2.95-2.74(m，1H)，2.68-2.46(m，2H)，2.43(s，3H)，2.09(br d，J＝5.0Hz，6H).
手性拆分条件：手性柱：AD(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3H2O EtOH]；流速：80mL/min；柱温：40℃。
化合物79对应的保留时间：0.600分钟(峰1)。
实施例80：化合物80
Figure GPA0000262013900001221
第一步：化合物80-a
向化合物76-b(15.00g，63.49mmol，1.00eq)，((1，3-二氧戊烷-2-基)甲基)三苯基溴化膦(35.43g，82.54mmol，1.30eq)，2-(2-甲氧基乙氧基)-N，N-二[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]乙胺(14.37g，44.44mmol，0.70eq)的二氯甲烷(100.00mL)溶液中加入饱和碳酸钾水溶液(63.49mmol，100.00mL，1.00eq)。反应体系在40℃下搅拌20小时。反应体系用(二氯甲烷/水＝1∶1，200mL)稀释。水相用二氯甲烷(300mL*3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(300mL*1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0至80∶20)纯化，得到化合物80-a。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.24-7.17(m，2H)，6.75-6.69(m，2H)，6.67-6.59(m，1H)，6.00-5.53(m，1H)，5.47-5.30(m，1H)，4.15(dq，J＝4.0，7.1Hz，2H)，4.07-3.82(m，4H)，1.53(d，J＝2.8Hz，6H)，1.20-1.12(m，3H).
第二步：化合物80-b
氩气保护下向化合物80-a(4.00g，13.06mmol，1.00eq)的乙醇(50.00mL)溶液中加入氢氧化钯(458.43mg，653.00umol，20％purity，0.05eq)。反应体系在氢气(50psi)环境下50℃搅拌5小时。将反应混合物过滤，滤饼用乙酸乙酯(3*100mL)冲洗。合并的有机相减压浓缩，得到化合物80-b。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.06(d，J＝8.5Hz，2H)，6.79-6.74(m，2H)，4.23(q，J＝7.3Hz，2H)，4.03-3.83(m，4H)，2.72-2.64(m，2H)，1.98-1.88(m，2H)，1.57(s，6H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H).
第三步：化合物80-c
向化合物80-b(3.00g，9.73mmol，1.00eq)的四氢呋喃(18.00mL)溶液中加入2N盐酸水溶液(18.00mL)。反应体系在70℃下搅拌3小时。向混合物中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。合并的有机相用水(100mL*3)和饱和食盐水(100mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。得到化合物80-c。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.73(s，1H)，7.00-6.96(m，2H)，6.72-6.68(m，2H)，4.16(q，J＝7.0Hz，2H)，2.86-2.78(m，2H)，2.70-2.62(m，2H)，1.50(s，6H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H).
第四步：化合物80-d
向化合物82-c(1.90g，7.19mmol，1.00eq)的四氢呋喃(20.00mL)溶液中加入化合物44-f(3.07g，7.19mmol，1.00eq)，将该混合物在50℃搅拌16小时。将混合物减压浓缩，残余物通过快速柱层析法(梯度淋洗：石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0至90∶10)纯化，得到化合物80-d。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.85-7.79(m，2H)，7.29-7.26(m，2H)，7.10-7.02(m，3H)，6.87-6.77(m，3H)，4.26-4.20(m，2H)，2.81-2.76(m，2H)，2.64-2.57(m，2H)，2.53(s，3H)，1.58(s，6H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H).
第五步：化合物80-e
向化合物80-d(1.7g，4.12mmol，1.00eq)和1，4-二氧六环(100mL)溶液中加入三氟乙酸(23.49mg，206.04umol，15.26uL，0.05eq)，升温至80℃。然后向反应液中滴加N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基硅基)甲基)甲胺(2.93g，12.36mmol，3.00eq)的1，4-二氧六环(10mL)溶液。滴加完毕，在80℃下搅拌1小时。将混合物减压浓缩。粗产品通过快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0至80∶20)纯化，得到化合物80-e.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.87(d，J＝8.8Hz，2H)，7.34-7.29(m，5H)，7.26-7.24(m，2H)，6.96(d，J＝8.5Hz，2H)，6.72(d，J＝8.5Hz，2H)，4.13(q，J＝7.0Hz，2H)，3.71-3.53(m，4H)，3.05-2.98(m，1H)，2.92-2.78(m，2H)，2.69-2.61(m，1H)，2.52(s，3H)，2.48-2.40(m，2H)，1.81-1.71(m，2H)，1.56(s，6H)，1.26-1.22(m，3H).
第六步：化合物80-f
向化合物80-e(1.60g，2.93mmol，1.00eq)的氯仿(20.00mL)溶液中加入氯甲酸苯酯(2.30g，14.66mmol，1.84mL，5.00eq)，在70℃下搅拌16小时。将混合物减压浓缩，粗产品通过快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0至80∶20)纯化，得到化合物80-f。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.88(br dd，J＝3.4，8.4Hz，2H)，7.43-7.28(m，4H)，7.25-7.11(m，3H)，7.06-6.98(m，2H)，6.82-6.74(m，2H)，4.28-4.19(m，2H)，4.03-3.54(m，4H)，3.43-3.27(m，1H)，2.89-2.71(m，1H)，2.67-2.51(m，5H)，1.93-1.65(m，2H)，1.60-1.54(m，6H)，1.30-1.26(m，3H).
第七步：化合物80-g
向化合物80-f(1.30g，2.26mmol，1.00eq)的乙醇(6.00mL)和四氢呋喃(6.00mL)溶液中加入氢氧化锂(270.40mg，11.29mmol，5.00eq)的水(2.00mL)溶液。混合物在40℃下搅拌4小时。反应体系用饱和硫酸氢钾水溶液调pH＝5～6，然后用乙酸乙酯(3*10mL)萃取。合并的有机相依次用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到残余物。粗产品通过制备型高效液相色谱纯化，得到化合物80-g。
MS m/z(ESI)：548.1[M+1].
第八步：化合物80
化合物80-g(400.00mg，0.73mmol，1.00eq)通过手性超临界色谱法分离得到化合物80.
MS m/z(ESI)：548.1[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.87(dd，J＝5.4，8.4Hz，2H)，7.39-7.27(m，4H)，7.23-7.10(m，3H)，7.08-7.02(m，2H)，6.86(d，J＝8.3Hz，2H)，4.03-3.53(m，4H)，3.42-3.15(m，1H)，2.87-2.66(m，1H)，2.64-2.56(m，2H)，2.53(d，J＝1.8Hz，3H)，1.93-1.62(m，2H)，1.57(d，J＝9.3Hz，6H).
手性拆分条件：手性柱：AD(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3H2O EtOH]；流速：80mL/min；柱温：40℃。
化合物80对应的保留时间：2.054分钟(峰1)。
实施例81：化合物81
Figure GPA0000262013900001251
第一步：化合物81-a
向化合物77-b(20.00g，79.91mmol，1.00eq)，((1，3-二氧戊烷-2-基)甲基)三苯基溴化膦(44.59g，103.88mmol，1.30eq)和2-(2-甲氧基乙氧基)-N，N-二[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]乙胺(8.09g，55.94mmol，17.91mL，0.70eq)的二氯甲烷(100.00mL)溶液中加入饱和碳酸钾水溶液(79.91mmol，100.00mL，1.00eq)。反应体系在40℃下搅拌20小时。反应体系用(二氯甲烷/水＝1∶1，200mL)稀释。水相用二氯甲烷(300mL*3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(300mL*1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0至80∶20)纯化，得到化合物81-a。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.24-7.08(m，2H)，6.73-6.57(m，2H)，6.11-5.35(m，2H)，4.30-4.22(m，2H)，4.07-3.91(m，4H)，2.22(d，J＝5.0Hz，3H)，1.60(d，J＝2.8Hz，6H)，1.29-1.24(m，3H).
第二步：化合物81-b
氩气保护下向化合物81-a(6.00g，18.73mmol，1.00eq)的乙醇(50.00mL)溶液中加入氢氧化钯(657.53mg，936.39umol，20％purity，0.05eq)。反应体系在氢气(50psi)环境下50℃搅拌5小时。将反应混合物过滤，滤饼用乙酸乙酯(3*100mL)冲洗。合并的有机相减压浓缩，得到化合物81-b。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.98(d，J＝1.8Hz，1H)，6.87(dd，J＝2.0，8.3Hz，1H)，6.59(d，J＝8.3Hz，1H)，4.87(t，J＝4.8Hz，1H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.02-3.84(m，4H)，2.68-2.61(m，2H)，2.21(s，3H)，1.96-1.90(m，2H)，1.57(s，6H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H).
第三步：化合物81-c
向化合物81-b(4.50g，13.96mmol，1.00eq)的四氢呋喃(24.00mL)溶液中25℃下加入盐酸水溶液(2M，24.00mL)。混合物在70℃下搅拌2小时。向反应体系加入水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。合并的有机相用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。得到化合物81-c。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.81(t，J＝1.4Hz，1H)，6.97(d，J＝2.0Hz，1H)，6.85(dd，J＝2.0，8.3Hz，1H)，6.59(d，J＝8.3Hz，1H)，4.28-4.23(m，2H)，2.89-2.82(m，2H)，2.76-2.70(m，2H)，2.21(s，3H)，1.58(s，6H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H).
第四步：化合物81-d
向化合物81-c(3.10g，11.14mmol，1.00eq)的四氢呋喃(30.00mL)溶液中加入化合物44-f(4.75g，11.14mmol，1.00eq)，然后在50℃下搅拌16小时。混合物减压浓缩，残余物通过快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0至90∶10)纯化，得到化合物81-d。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.74(d，J＝8.3Hz，2H)，7.21-7.17(m，2H)，7.02-6.89(m，2H)，6.82-6.72(m，2H)，6.53(d，J＝8.3Hz，1H)，4.16(q，J＝7.1Hz，2H)，2.70-2.62(m，2H)，2.51(q，J＝7.3Hz，2H)，2.45(s，3H)，2.14(s，3H)，1.50(s，6H)，1.20-1.16(m，3H).
第五步：化合物81-e
向化合物81-d(3.00g，7.03mmol，1.00eq)的1，4-二氧六环(200mL)溶液中加入三氟乙酸(40.09mg，351.50umol，26.03uL，0.05eq)，升温至80℃。然后缓慢滴加N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基硅基)甲基)甲胺(5.01g，21.09mmol，3.00eq)的1，4-二氧六环(20mL)溶液，在80℃下继续搅拌1小时。反应混合物减压浓缩，粗产品通过快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0至80∶20)纯化，得到化合物81-e.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.81(d，J＝8.5Hz，2H)，7.27-7.18(m，7H)，6.82(d，J＝1.8Hz，1H)，6.71(dd，J＝2.0，8.3Hz，1H)，6.49(d，J＝8.3Hz，1H)，4.19(q，J＝7.0Hz，2H)，3.73-3.53(m，4H)，3.00-2.93(m，1H)，2.85-2.70(m，2H)，2.60(dd，J＝7.0，9.3Hz，1H)，2.50-2.39(m，5H)，2.11(s，3H)，1.75-1.67(m，2H)，1.50(s，6H)，1.26-1.20(m，3H).
第六步：化合物81-f
向化合物81-e(3.60g，6.43mmol，1.00eq)的氯仿(40.00mL)溶液中加入氯甲酸苯酯(5.03g，32.15mmol，4.02mL，5.00eq)，在70℃下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩。粗产品通过快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0至80∶20)纯化，得到化合物81-f。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.87(dd，J＝3.3，8.5Hz，2H)，7.40-7.33(m，2H)，7.31-7.27(m，2H)，7.24-7.11(m，3H)，6.94-6.89(m，1H)，6.84-6.78(m，1H)，6.57(dd，J＝2.8，8.3Hz，1H)，4.29-4.20(m，2H)，4.03-3.55(m，4H)，3.46-3.27(m，1H)，2.89-2.69(m，1H)，2.62-2.47(m，5H)，2.19(s，3H)，1.91-1.64(m，2H)，1.56(s，6H)，1.29-1.26(m，3H).
第七步：化合物81-g
向化合物81-f(2.30g，3.90mmol，1.00eq)的乙醇(9.00mL)和四氢呋喃(9.00mL)溶液中加入氢氧化锂(467.03mg，19.50mmol，5.00eq)的水(3.00mL)溶液，然后在40℃下搅拌4小时。反应体系用饱和硫酸氢钾水溶液调pH＝5～6，然后该混合物用乙酸乙酯(3*10mL)萃取。合并的有机相依次用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到残余物。粗产品通过制备型高效液相色谱纯化，得到化合物81-g。
MS m/z(ESI)：562.1[M+1].
第八步：化合物81
化合物81-g(400.00mg，712.14umol，1.00eq)通过手性超临界色谱法分离得到化合物81。
MS m/z(ESI)：562.1[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.91-7.85(m，2H)，7.40-7.28(m，4H)，7.24-7.08(m，3H)，6.99-6.73(m，3H)，4.01-2.98(m，6H)，2.87-2.61(m，2H)，2.54(d，J＝1.5Hz，3H)，2.21(d，J＝3.5Hz，3H)，1.94-1.67(m，2H)，1.65-1.54(m，6H).
手性拆分条件：手性柱：AD(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3H2O EtOH]；流速：60mL/min；柱温：40℃。
化合物81对应的保留时间：1.187分钟(峰1)。
实施例82：化合物82
Figure GPA0000262013900001271
第一步：化合物82-a
向化合物78-a(40.00g，157.33mmol，1.00eq)，((1，3-二氧戊烷-2-基)甲基)三苯基溴化膦(33.77g，78.67mmol，0.50eq)和2-(2-甲氧基乙氧基)-N，N-二[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]乙胺(17.81g，55.07mmol，17.63mL，0.35eq)的二氯甲烷(83.00mL)溶液中加入饱和碳酸钾溶液(83.00mL)。混合物在40℃下搅拌20小时。反应体系用(二氯甲烷/水＝1∶1，500mL)稀释。水相用二氯甲烷(100mL*3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100mL*1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0至80∶20)纯化，得到化合物82-a。
MS m/z(ESI)：325.1[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.04-7.11(m，1H)，6.93-6.98(m，1H)，6.84(q，J＝8.28Hz，1H)，6.54-6.63(m，1H)，5.57-6.01(m，1H)，5.29-5.44(m，1H)，4.17(dq，J＝3.51，7.11Hz，2H)，3.95-4.01(m，2H)，3.83-3.89(m，2H)，1.52(d，J＝3.51Hz，6H)，1.19-1.24(m，3H)
第二步：化合物82-b
氩气保护下向化合物82-a(6.00g，18.50mmol，1.00eq)的乙醇(30.00mL)溶液中加入氢氧化钯(1.30g，1.85mmol，20％purity，0.10eq)。混合物在氢气(50psi)环境下50℃搅拌16小时。将反应混合物过滤，滤饼用乙酸乙酯(3*10毫升)洗涤。合并的滤液减压浓缩，得到化合物82-b。
MS m/z(ESI)：349.1[M+23].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.72-6.89(m，3H)，4.80(t，J＝4.64Hz，1H)，4.17(q，J＝7.28Hz，2H)，3.88-3.93(m，2H)，3.76-3.82(m，2H)，2.56-2.66(m，2H)，1.81-1.91(m，2H)，1.43-1.53(m，6H)，1.21(t，J＝7.03Hz，3H).
第三步：化合物82-c
向化合物82-b(5.00g，15.32mmol，1.00eq)的四氢呋喃(28.34mL)溶液中加入盐酸水溶液(2M，28.34mL，3.70eq)。混合物在70℃下搅拌3小时。向反应混合物中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。合并的有机相用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。得到化合物82-c。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.73(t，J＝1.13Hz，1H)，6.79-6.87(m，2H)，6.73-6.77(m，1H)，4.17(q，J＝7.11Hz，2H)，2.79-2.84(m，2H)，2.66-2.72(m，2H)，1.49(s，6H)，1.19-1.24(m，3H).
第四步：化合物82-d
向化合物82-c(4.40g，15.59mmol，1.00eq)的四氢呋喃(40.00mL)溶液中加入化合物44-f(6.65g，15.59mmol，1.00eq)，然后在50℃下搅拌5小时。将反应液减压浓缩，残余物通过快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0至60∶40)纯化，得到化合物82-d。
MS m/z(ESI)：431.1[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70-7.77(m，2H)，7.15-7.22(m，2H)，6.96(td，J＝6.78，15.31Hz，1H)，6.72-6.88(m，4H)，4.17(q，J＝7.28Hz，2H)，2.66-2.72(m，2H)，2.48-2.57(m，2H)，2.45(s，3H)，1.49(s，6H)，1.18-1.23(m，3H).
第五步：化合物82-e
向化合物82-d(4.40g，10.22mmol，1.00eq)的1，4-二氧六环(120mL)溶液中加入三氟乙酸(58.26mg，511.00umol，37.83uL，0.05eq)，升温至80℃。然后向反应液中滴加N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基硅基)甲基)甲胺(7.28g，30.66mmol，7.84mL，3.00eq)，滴加完毕继续搅拌30分钟。混合物减压浓缩，残余物通过快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0至60∶40)纯化，得到化合物82-e。
MS m/z(ESI)：564.1[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(d，J＝8.53Hz，2H)，7.01-7.17(m，7H)，6.53-6.76(m，3H)，4.09(q，J＝7.19Hz，2H)，3.37-3.46(m，2H)，2.83-2.91(m，1H)，2.62-2.74(m，2H)，2.49(dd，J＝7.15，9.16Hz，1H)，2.36-2.40(m，1H)，2.37(s，2H)，2.22-2.34(m，2H)，1.58-1.66(m，2H)，1.36-1.42(m，6H)，1.14(t，J＝7.15Hz，3H).
第六步：化合物82-f
向化合物82-e(1.50g，2.66mmol，1.00eq)的氯仿(10.00mL)溶液中加入氯甲酸苯酯(1.25g，7.98mmol，999.54uL，3.00eq)，然后在70℃下搅拌16小时。将反应液减压浓缩，残余物通过快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0至70∶30)纯化，得到化合物82-f。
MS m/z(ESI)：594.2[M+1].
第七步：化合物82-g
在圆底烧瓶中20℃下加入化合物82-f(1.10g，1.85mmol，1.00eq)，氢氧化锂(443.08mg，18.50mmol，10.00eq)和乙醇(10.00mL)，水(5.00mL)，然后在30℃下搅拌3小时。将饱和硫酸氢钾水溶液滴加到反应体系中，至pH＝5。向混合物中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL*3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过制备型高效液相色谱法纯化，得到化合物82-g。
MS m/z(ESI)：566.2[M+1].
第八步：化合物82
化合物82-g(500.00mg，883.94umol，1.00eq)通过手性超临界色谱法分离，得到化合物82。
MS m/z(ESI)：566.0[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74-7.83(m，2H)，6.98-7.32(m，8H)，6.63-6.90(m，3H)，3.61-3.95(m，3H)，3.39-3.60(m，1H)，3.04-3.32(m，1H)，2.56-2.79(m，1H)，2.37-2.53(m，5H)，1.49-1.82(m，2H)，1.39(br d，J＝7.53Hz，6H).
手性拆分条件：手性柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.，3um；流动相：40％ofiso-propanol(0.05％DEA)in CO2；流速：2.8mL/min；柱温：40℃。
化合物82对应的保留时间：2.772分钟(峰1)。
实施例83：化合物83
Figure GPA0000262013900001301
第一步：化合物83-b
向化合物83-a(15.00g，107.06mmol，1.00eq)的N，N-二甲基甲酰胺(150.00mL)的溶液中加入碳酸铯(52.32g，160.59mmol，1.50eq)和2-溴异丁酸乙酯(52.21g，267.65mmol，39.25mL，2.50eq)。混合物在90℃下搅拌2小时。加入乙酸乙酯(200mL)和水(300mL)萃取，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并的有机相用1N氢氧化钠溶液(100mL)和饱和硫酸氢钾溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物83-b。
MS m/z(ESI)：254.9[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 10.20(s，1H)，7.77(t，J＝8.5Hz，1H)，6.66(dd，J＝2.5，8.8Hz，1H)，6.55(dd，J＝2.3，12.3Hz，1H)，4.24(q，J＝7.0Hz，2H)，1.67(s，6H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)
第二步：化合物83-c
向甲氧甲基三苯基氯化膦(27.26g，79.51mmol，1.30eq)的四氢呋喃(200.00mL)溶液中20℃下分批加入叔丁醇钾(10.29g，91.74mmol，1.50eq)。该混合溶液反应1小时后，加入化合物83-b(15.55g，61.16mmol，1.00eq)。混合物在20℃下搅拌1小时。向该反应体系加入硼氢化钠(2.00g，52.87mmol，0.86eq)，随后加入水(50ml)淬灭。再加入乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)萃取，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(3*50mL)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到残余物。粗产品通过快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0至70∶30)纯化，得到化合物83-c。
MS m/z(ESI)：282.9[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.95-7.32(m，1H)，7.15-7.03(m，1H)，6.61-6.15(m，2H)，5.81-5.36(m，1H)，4.24(dq，J＝2.1，7.2Hz，2H)，3.79-3.67(m，3H)，1.59(s，6H)，1.26(dt，J＝1.5，7.2Hz，3H).
第三步：化合物83-d
在干燥的反应瓶中加入化合物83-c(8.84g，31.31mmol，1.00eq)，随后加入氯仿(100.00mL)。再在0℃在氮气保护下下向该反应体系中缓慢加入草酰氯(7.95g，62.62mmol，5.48mL，2.00eq)，随后再向该混合溶液加入乙醇(2.88g，62.62mmol，3.65mL，2.00eq)，水(1.13g，62.62mmol，1.13mL，2.00eq)。将该混合溶液在0℃下搅拌1小时。将饱和碳酸钠水溶液滴加到反应体系中，至pH＝7-8。加入二氯甲烷(100ml)和水(100ml)萃取，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(3*50mL)，合并有机相，依次用水(3*50mL)和饱和食盐水(3*50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物83-d。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.71(q，J＝1.8Hz，1H)，7.72-7.42(m，1H)，7.07-7.00(m，1H)，6.65-6.61(m，1H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)3.65(s，2H)，1.61(s，6H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)
第四步：化合物83-e
在干燥的反应瓶中加入化合物83-d(6.86g，25.57mmol，1.00eq)，化合物44-f(10.91g，25.57mmol，1.00eq)，随后加入四氢呋喃(100.00mL)。将该混合溶液在50℃下搅拌16小时。将反应液减压浓缩得到粗产品。粗产品通过快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0至60∶40)纯化，得到化合物化合物83-e。
MS m/z(ESI)：417.1[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.85-7.72(m，2H)，7.29-7.16(m，3H)，7.08-6.94(m，1H)，6.76(d，J＝15.3Hz，1H)，6.57-6.47(m，2H)，4.19-4.14(m，2H)，3.82-3.77(m，1H)，3.50(d，J＝6.5Hz，1H)，2.46-2.43(m，3H)，1.54-1.51(m，6H)，1.21-1.16(m，3H).
第五步：化合物83-f
在干燥的反应瓶中加入化合物83-e(3.69g，8.86mmol，1.00eq)，随后加入1，4-二氧六环(150.00mL)。再向该反应体系中加入三氟乙酸(50.51mg，443.00umol，0.05eq)，然后再向该混合溶液中以每两秒1滴的速度滴加1，4-二氧六环(30.00mL)溶解的N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基硅基)甲基)甲胺(6.31g，26.58mmol，3.00eq)。将该混合溶液在100℃下搅拌2小时。将反应液减压浓缩得到粗产品。粗产品通过快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0至60∶40)纯化，得到化合物83-f。
MS m/z(ESI)：550.1[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.65(d，J＝8.5Hz，2H)，7.25(br d，J＝2.0Hz，2H)，7.19-7.11(m，5H)，6.93-6.84(m，1H)，6.41-6.35(m，2H)，4.05(q，J＝7.0Hz，2H)，3.61-3.52(m，3H)，3.04-2.95(m，2H)，2.71-2.59(m，3H)，2.55-2.46(m，2H)，2.43(s，3H)，1.44(d，J＝4.0Hz，6H)，1.20-1.17(m，3H).
第六步：化合物83-g
在干燥的反应瓶中加入化合物83-f(1.85g，3.37mmol，1.00eq)和氯仿(30.00mL)。然后缓慢加入氯甲酸苯酯(2.64g，16.85mmol，2.11mL，5.00eq)。将该混合溶液在70℃下搅拌16小时。将反应液减压浓缩得到粗产品。粗产品通过快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0至85∶15)纯化，得到化合物83-g。
MS m/z(ESI)：580.2[M+1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.68(t，J＝7.8Hz，2H)，7.39-7.33(m，2H)，7.25-7.13(m，5H)，7.04(t，J＝8.8Hz，1H)，6.61-6.53(m，2H)，4.24(dq，J＝2.0，7.1Hz，2H)，3.99-3.90(m，1H)，3.85-3.61(m，3H)，3.51-3.36(m，1H)，3.01-2.86(m，1H)，2.79(br d，J＝5.8Hz，2H)，2.53(s，3H)，1.60(d，J＝4.3Hz，6H)，1.26(s，3H)
第七步：化合物83-h
在干燥的反应瓶中加入化合物83-g(328.00mg，565.83umol，1.00eq)，随后加入乙醇(15.00mL)，再向该反应体系中加入氢氧化锂(135.52mg，5.66mmol，10.00eq)和水(5.00mL)，将该混合溶液在20℃下搅拌16小时。将饱和硫酸氢钾水溶液滴加到反应体系中，至pH＝6。加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)萃取，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(3*10mL)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到残余物。粗产品通过快速柱层析法(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶0至60∶40)纯化，得到化合物83-h。
MS m/z(ESI)：552.1[M+1].
第八步：化合物83
化合物83-h(195.00mg，353.50umol，1.00eq)通过手性超临界色谱法分离，得到化合物83。
MS m/z(ESI)：552.1[M+1].
1H MR(400MHz，CDCl3)δppm 7.66(br dd，J＝5.4，8.2Hz，2H)，7.39-7.32(m，2H)，7.25-7.18(m，3H)，7.13(br d，J＝7.8Hz，2H)，7.08-7.00(m，1H)，6.63(br s，2H)，4.00-3.62(m，4H)，3.51-3.32(m，1H)，2.97-2.86(m，1H)，2.81-2.69(m，2H)，2.51(s，3H)，1.57(brs，6H)
手性拆分条件：手性柱：AD(250mm*30mm，10um)；流动相：40％of Methanol(0.05％DEA)in CO2；流速：80mL/min；柱温：40℃。
化合物83对应的保留时间：0.546分钟(峰1)。
实验例1：体外评价
PPAR激动活性体外测试原理
细胞核激素受体(NHR)测试
PathHunter的NHR蛋白相互作用和核转移测试是用来检测在均一的、非成像的实验中的细胞核核激素受体的活化能力。该技术被称为酶碎片互补(ETC)，由DiscoverX开发。
NHR蛋白测试是基于检测：在活化状态下标准长度的NHR蛋白，和一个含有类固醇受体共激活肽(SRCP)区域，并带有一个或多个标准的LXXLL作用序列的细胞核融合蛋白的蛋白-蛋白相互作用。
NHR被标记在EFC测试体系的ProLinkTM组分上，而SRCP区域和酶受体组分(EA)融合并在细胞核中表达。当与配体结合时，NHR会转移到细胞核并且得到SRCP区域，在这里就产生了互补作用，生成了一当量的活化-牛乳糖(-Gal)，并伴有化学光信号的生成。和这种途径所相关的效益，包括降低化合物孵育时间，对NHR靶点的直接测试，使用标准长度的人类NHR序列，以及基于破坏蛋白-蛋白相互作用去选择一些全新种类的化合物。
NHR NT实验检测了一个NHR在细胞质和细胞核隔室之间的转移。受体被标记在EFC测试体系的ProLinkTM组分上，同时EA和细胞核序列融合，从而限制了EA对细胞核的表达。NHR向细胞核的转移导致了和EA的互补作用，生成了一当量的活化-牛乳糖(-Gal)，并伴有化学光信号的生成。
细胞处理：
1.PathHunter NHR细胞株按照标准操作从冷冻库存中展开。
2.将细胞接种在20uL/孔的384孔白色细胞板，并于测试前在37℃孵育适当的时间。培养基中含有滤除血清的活性炭葡聚糖，以降低荷尔蒙表达的等级。
激动剂实验模式：
1.对于激动活性测定，细胞需要和化合物一起孵育以诱发响应。
2.由缓冲溶液将化合物配成库溶液，5倍稀释。
3.将5uL已5倍稀释的化合物溶液加入到细胞中，并在37℃(或室温)孵育3-16小时。保证最终的媒介浓度为1％。
抑制剂实验模式：
1.对于抑制活性测定，需将细胞预先与拮抗剂孵育，然后用激动剂在EC80浓度处挑战。
2.由缓冲溶液将化合物配成库溶液，5倍稀释。
3.将5uL已5倍稀释的化合物溶液加入到细胞中，并在37℃(或室温)孵育60分钟。保证最终的媒介浓度为1％。
4.将5uL用缓冲溶液6倍稀释的EC80激动剂加入到细胞中，并在37℃(或室温)孵育3-16小时。
信号检测：
1.实验信号由单次加入的12.5uL或15uL(50％v/v)PathHunter测试试剂混合物生成，该试剂之后需在室温孵育一小时。
2.对微孔板的生成的化学发光信号将由PerkinElmer Envision仪器检测。
数据分析：
1.化合物活性由CIBS数据分析软件分析得到(ChemInnovation，CA)。
2.对于激动剂模式的实验，百分比活性由以下公式计算得到：
％活性＝100％×(所测化合物RLU均值-介质背景RLU均值)/(配体最大控制均值-介质背景RLU均值)
3.对于拮抗剂模式的实验，百分比活性由以下公式计算得到：
％抑制＝100％×(1-(所测化合物RLU均值-介质背景RLU均值)/(EC80对照化合物的RLU均值-介质背景RLU均值))
4.需要注意的是，配体的响应会造成受体活性的下降(具有持续活性靶点的反向激动剂)。这些反向激动剂的活性由以下公式计算得到：
％反向激动活性＝100％×((介质背景RLU均值-所测化合物RLU均值)/(介质背景RLU均值-配体最大控制RLU均值))
实验结果见表1：
表1：本发明化合物体外筛选试验结果
Figure GPA0000262013900001341
Figure GPA0000262013900001351
Figure GPA0000262013900001361
Figure GPA0000262013900001371
注1：以已知的PPARα激动剂GW7647、PPARδ激动剂L-165，041和PPARγ激动剂Troglitazone的体外平台最高激发响应值为100％，其他化合物的最高响应值与其做对比，得到相应的最高激发响应值。一般认为最高激发响应值大于80％为完全激动剂，大于50％小于80％为部分激动剂，而小于50％则激动效应不完全。
注2：A≤100nM；100nM＜B≤150nM；150nM＜C≤200nM；200nM＜D≤250nM；E＞250nM。
注3：100％≥I≥80％；80％＞II≥50％；III＜50％。
注4：“*”标注意为光学纯化合物。
注5：“rac-”标注意为反式的消旋体化合物。
结论：本发明化合物对PPAR Alpha和Delta受体的激活作用显著，并选择性地对PPAR Gamma受体具有激活作用。

Claims (31)

1.式(Ⅰ)所示化合物及其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003501009010000011
其中，
R1选自H、NH2，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基、C3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、5～6元杂芳基；
R2、R3分别独立地选自H、卤素，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的C1-3烷基；
X选自NH、O、S；
当X选自O或S时，R4选自H，或选自任选被1、2或3个R取代的C1-6烷基；
当X选自NH时，R4选自H、C1-6烷基；
R5选自H、卤素，或选自任选被1、2或3个R取代的：Me、CH3-S-、CH3-S＝O、CH3-S(＝O)2-；
n选自0、1、2或3；
环A选自苯基、5～6元杂芳基；
L1选自单键、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-、-S(＝O)2-、-S(＝O)-、-(CRR)1-3-；
L2选自单键、-(CRR)1-3-、-O-、-S-、-NH-、-S(＝O)-；
L3选自-C(＝O)-；
L4选自单键、-(CRR)1-3-；
R选自H、F、Cl、Br、I，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C1-6烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷氨基；
R’选自F、Cl、Br、I；
“杂”表示杂原子或杂原子团，选自-NH-、-O-和-S-；
以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。
2.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R选自H、F、Cl、Br、I，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C1-3烷基、C1-3烷氧基。
3.根据权利要求2所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R选自H、F、Cl、Br、Me、
Figure FDA0003501009010000012
4.根据权利要求1～3任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自H、NH2，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基、环戊烷基、吖丁啶基、吡咯烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、苯基、吡唑基、吡啶基、环己烷基。
5.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自H、NH2，或选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et、
Figure FDA0003501009010000021
Figure FDA0003501009010000022
6.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自H、NH2、Me、Et、
Figure FDA0003501009010000023
Figure FDA0003501009010000024
7.根据权利要求1～3任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2、R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的Me、Et。
8.根据权利要求7所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2、R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、Me、Et。
9.根据权利要求1～3任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，当X选自O或S时，R4选自H，或选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et、
Figure FDA0003501009010000025
10.根据权利要求9所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，当X选自O或S时，R4选自H、Me、Et、
Figure FDA0003501009010000026
11.根据权利要求1～3任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，当X选自NH时，R4选自H、C1-4烷基。
12.根据权利要求11所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，当X选自NH时，R4选自H、Me、Et、
Figure FDA0003501009010000027
13.根据权利要求1～3任意一项所述化合物或其药上可接受的盐，其中，R5选自H、F、Cl、Br、I，或选自任选被1、2或3个R取代的：Me、
Figure FDA0003501009010000031
14.根据权利要求13所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5选自H、F、Cl、Br、I、CF3、
Figure FDA0003501009010000032
Figure FDA0003501009010000033
15.根据权利要求1～3任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
Figure FDA0003501009010000034
选自：
Figure FDA0003501009010000035
16.根据权利要求15所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
Figure FDA0003501009010000036
选自：
Figure FDA0003501009010000037
17.根据权利要求16所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
Figure FDA0003501009010000038
选自：
Figure FDA0003501009010000039
18.根据权利要求1～3任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，环A选自：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、异恶唑基、异噻唑基。
19.根据权利要求1～3任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
Figure FDA00035010090100000310
选自：
Figure FDA0003501009010000041
20.根据权利要求19所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
Figure FDA0003501009010000042
选自
Figure FDA0003501009010000043
Figure FDA0003501009010000044
21.根据权利要求1～3任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，L2选自单键、-CH2-、-CH2CH2-、-O-、-S-、-NH-、-S(＝O)-。
22.根据权利要1～3任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元-L1-L2-选自：单键、-CH2-、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)-CH2-、-C(＝O)O-CH2-、-CH2CH2O-。
23.根据权利要求1～3任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，L4选自单键、-CH2-、-CH2CH2-。
24.根据权利要求1～3任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure FDA0003501009010000045
其中，R1、R2、R3、R5、L1、L2、L3、L4如权利要求1～3任意一项所定义。
25.下式所示化合物，其选自：
Figure FDA0003501009010000051
Figure FDA0003501009010000061
Figure FDA0003501009010000071
Figure FDA0003501009010000081
Figure FDA0003501009010000091
26.根据权利要求25所述化合物，其选自：
Figure FDA0003501009010000092
Figure FDA0003501009010000101
Figure FDA0003501009010000111
Figure FDA0003501009010000121
Figure FDA0003501009010000131
Figure FDA0003501009010000141
Figure FDA0003501009010000151
Figure FDA0003501009010000161
Figure FDA0003501009010000171
27.一种药物组合物，包括治疗有效量的根据权利要求1～26任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的载体。
28.根据权利要求1～26任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗PPAR受体相关病症的药物上的应用。
29.根据权利要求27所述的药物组合物在制备治疗PPAR受体相关病症的药物上的应用。
30.根据权利要求1～26任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎及并发纤维化、胰岛素抵抗、原发性胆汁性胆管炎、血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心血管疾病、肥胖症的药物上的应用。
31.根据权利要求27所述的药物组合物在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎及并发纤维化、胰岛素抵抗、原发性胆汁性胆管炎、血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心血管疾病、肥胖症的药物上的应用。
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