CN110156648A - 一种Elafibranor中间体的制备方法 - Google Patents

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尚振华
王晓灿
耿江玲
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Hebei University of Science and Technology
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups

Abstract

本发明涉及一种Elafibranor中间体的制备方法，其该中间体为（E）‑3‑（4‑羟基‑3,5‑二甲基苯基）‑1‑（4‑（甲硫基）苯基）丙‑2‑烯‑1‑酮，其制备方法为，以3,5‑二甲基‑4‑羟基苯甲醛和4‑甲硫基苯乙酮为原料，在酸性介质的催化下低温反应，产物直接析出。使用本发明方法得到的产物直接析出，无需复杂的后处理过程，收率高。

Description

一种Elafibranor中间体的制备方法
技术领域
本发明属于医药合成领域，具体涉及一种Elafibranor中间体的制备方法。
背景技术
Elafibranor，化学名：（E）-2-（2,6-二甲基-4-（3-（4-（甲硫基）苯基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）苯氧基）-2-甲基丙酸, 结构式为：
Elafibranor是过氧化物酶体增殖物激活受体-α和受体-δ的激动剂。可以改善胰岛素敏感性、血糖平衡和脂质代谢，还能减少炎症反应，用来治疗非酒精性脂肪性肝炎。
Elafibranor中一个重要的中间体为（E）-3-（4-羟基-3,5-二甲基苯基）-1-（4-（甲硫基）苯基）丙-2-烯-1-酮，结构式为：
它具有PPAR活化剂和抗氧化剂的性能，能够用于治疗和预防糖尿病、肥胖症、高血压等疾病。
目前，（E）-3-（4-羟基-3,5-二甲基苯基）-1-（4-（甲硫基）苯基）丙-2-烯-1-酮在制备时，副产物多，需要繁琐的后处理，增加了产物提纯分离的难度，提高生产成本。
发明内容
本发明的目的是提供了一种Elafibranor中间体的制备方法，得到的产物直接析出，无需复杂的后处理过程，收率高。
为实现上述目的，本发明的技术方案为，该中间体为（E）-3-（4-羟基-3,5-二甲基苯基）-1-（4-（甲硫基）苯基）丙-2-烯-1-酮， 其结构式为：
；
其制备方法为，以3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛和4-甲硫基苯乙酮为原料，在酸性介质的催化下低温反应，产物直接析出。
进一步地，3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛和4-甲硫基苯乙酮的摩尔比为1：1。
进一步地，所述低温反应的反应温度为-10~-1℃。
进一步地，所述低温反应的反应温度为-5℃。
进一步地，所述酸性介质为饱和氯化氢的乙醇溶液，起到溶解3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛和4-甲硫基苯乙酮的的作用。所述饱和氯化氢的乙醇溶液为把氯化氢气体通入乙醇里边直至饱和为止，其用量没有限定，只要能把原料完全溶解即可，属于本领域技术人员公知部分内容。溶解1g的4-甲硫基苯乙酮至少需要30ml（24g）的饱和氯化氢乙醇溶液。
进一步地，反应时间为12小时。
进一步地，反应完成后，产物直接析出，抽滤过滤即得。
本发明积极效果如下：
使用本发明方法制备的Elafibranor中间体（E）-3-（4-羟基-3,5-二甲基苯基）-1-（4-（甲硫基）苯基）丙-2-烯-1-酮，产物直接析出，无需经过复杂的后处理，解决了合成过程中副产物多的问题，通过提高的Elafibranor中间体的纯度，进一步提高了Elafibranor的纯度。
附图说明
图1为本发明实施例1得到的产品的核磁氢谱；
图2为本发明实验例TLC检测图。
具体实施方式
实施例
以下，通过实施例对本发明进行更详细说明。收率以摩尔百分数表示。
实施例1
向500ml的三口瓶中加入200ml饱和氯化氢的乙醇溶液，3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛（5g，33.33mmol），4-甲硫基苯乙酮（5.54g，33.33mmol），在-5℃搅拌12个小时，TLC检测反应完全，停止反应。抽滤得8.14g黄色粉末状固体；mp：148~149℃，收率为81.81%。
1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.96 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.73 (d, J=15.6Hz, 1H), 7.38 (d, J=15.6Hz, 1H), 7.32~7.26 (m, 4H), 5.07 (s, 1H), 2,54(s, 3H), 2.29 (s, 6H)。
实施例2
向500ml的三口瓶中加入200ml饱和氯化氢的乙醇溶液，3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛（5g，33.33mmol），4-甲硫基苯乙酮（5.54g，33.33mmol），在-1℃搅拌12个小时，TLC检测反应完全，停止反应。抽滤得7.98g黄色粉末状固体，收率为80.3%。
实施例3
向1000ml的三口瓶中加入500ml饱和氯化氢的乙醇溶液，3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛（10g，66.67mmol），4-甲硫基苯乙酮（11.08g，66.67mmol），在-10℃搅拌12个小时，TLC检测反应完全，停止反应。抽滤得15.71g黄色粉末状固体；mp：148~149℃，收率为79%。
实施例4
向2000ml的三口瓶中加入1000ml饱和氯化氢的乙醇溶液，3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛（20g，133.3mmol），4-甲硫基苯乙酮（22.17g，133.3mmol），在-5℃搅拌20个小时，TLC检测反应完全，停止反应。抽滤得31.26g黄色粉末状固体；mp：148~149℃，收率为78.56%。
实施例5
向2000ml的三口瓶中加入1000ml饱和氯化氢的乙醇溶液，3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛（20g，133.3mmol），4-甲硫基苯乙酮（22.17g，133.3mmol），在-5℃搅拌8个小时，TLC检测反应完全，停止反应。抽滤得 31g黄色粉末状固体；mp：148~149℃，收率为77.95%。
从实施例1-3可以看出，反应温度是对收率影响的关键因素，且收率与温度并不正相关或负相关，低于-5℃收率较低，高于-5℃收率较低。本发明区别于一般化学反应在常温下进行的思路，本发明创造性的在-5℃下启动反应，并产生的意想不到的效果，得到产物纯度高，收率高。
从实施例1和实施例4、5看出，搅拌时间缩短使反应不充分会降低收率，搅拌时间延长反而也会降低，因为长时间低温使反应活性降低。
对比例1
向500ml的三口瓶中加入200ml饱和氯化氢的乙醇溶液，3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛（5g，33.33mmol），4-甲硫基苯乙酮（5.54g，33.33mmol），在20℃搅拌12个小时，TLC检测反应完全，停止反应。抽滤得5.47g黄色粉末状固体；mp：148~149℃，收率为55%。
经过发明人理论分析，温度升高会使分子运动的紊乱程度变高，酮的活性增强自身缩合能力提高，虽然会使反应速率增加，但是会导致反应选择性降低，促进副反应发生。
由于本发明产物为医药Elafibranor的中间体，对其纯度要求较高，如果该中间体在制备过程中产生较多杂质和副产物，一方面增加后续提纯处理的难度，提高药物合成的成本；另一方面患者服用后，增加副产物带来的不明副作用，增加服药的风险。
本发明通过特定的制备方法，提供了高收率的制备方法，降低后处理的难度，从而降低药物和成本。
实施例1的产品和对比例1的产品经TLC检测，得到如图2所示结果。左边一列是实施例1产物点，右边一列是对比例1产物点，中间为共点，两个条件下的产物点点了共点之后重合为一个点说明是一种化合物。这种方法叫薄层色谱法，常用TLC表示，点板需要一种展开剂，本实验例的展开剂为石油醚：乙酸乙酯（2:1）。
从图2可以看出，本发明的产物纯度优于对比例1。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其他实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (7)

1.一种Elafibranor中间体的制备方法，其特征在于：该中间体为（E）-3-（4-羟基-3,5-二甲基苯基）-1-（4-（甲硫基）苯基）丙-2-烯-1-酮， 其结构式为：
；
其制备方法为，以3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛和4-甲硫基苯乙酮为原料，在酸性介质的催化下低温反应，产物直接析出。
2.根据权利要求1所述的一种Elafibranor中间体的制备方法，其特征在于：3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛和4-甲硫基苯乙酮的摩尔比为1：1。
3.根据权利要求1所述的一种Elafibranor中间体的制备方法，其特征在于：所述低温反应的反应温度为-10~-1℃。
4.根据权利要求3所述的一种Elafibranor中间体的制备方法，其特征在于：所述低温反应的反应温度为-5℃。
5.根据权利要求1所述的一种Elafibranor中间体的制备方法，其特征在于：所述酸性介质为饱和氯化氢的乙醇溶液。
6.根据权利要求1所述的一种Elafibranor中间体的制备方法，其特征在于：反应时间为12小时。
7.根据权利要求1所述的一种Elafibranor中间体的制备方法，其特征在于：反应完成后，产物直接析出，抽滤过滤即得。
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