JPH06758B2 - イミダゾール誘導体、その製法およびそれを含有する医薬 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は一般式(I)： （式中、Ｒはフェニル基；ハロゲン原子、メチル基、メ
トキシ基、ニトロ基もしくはトリフルオロメチル基でモ
ノもしくはジ置換されたフェニル基；または２−，３−
もしくは４−ピリジル基をあらわす）であらわされる化
合物または薬理学的に許容しうるその酸付加塩を、その
製法および有効成分としてそれを含有してなる抗真菌お
よび抗菌剤に関する。

一般式(I)において の部分における破線は、該部分が還元されないばあいに 還元されたばあいに であることをあらわす。

一般式(I)であらわされる化合物のうち還元されたかた
ちの化合物は不斉中心を有しており、それゆえ本発明は
エナンチオマーの混合物と同様に分離された単一のエナ
ンチオマーにも関する。

〔従来の技術および発明が解決しようとする問題点〕

抗真菌剤の分野において、一般式(II)： （式中、R¹は水素原子またはハロゲン原子、好ましくは
塩素原子をあらわし、２個のR¹のうち少なくとも１個は
ハロゲン原子である、Ｘは酸素原子またはイオウ原子、
R²は塩素原子もしくはたとえば２−クロロ−チエニル基
のような塩素化された複素環基で種々置換されたフェニ
ル基をあらわす）であらわされるいくつかのイミダゾー
ル誘導体が知られている。

抗真菌剤として全身もしくは局所的な治療に広く用いら
れている一般式(II)であらわされる化合物のうち、代表
的なものはミコナゾール、エコナゾール、イソコナゾー
ル、オルコナゾール(orconazole)、チオコナゾール(tio
conazole)およびスルコナゾール(sulconazole)（「ドラ
ッグズ オブ ザ フューチャー(Drugs of the futur
e)ＶｅVII(2)、1982年、88」参照）である。しかしなが
ら、真菌によってひきおこされた感染症の治療には、知
られた医薬よりもできる限り広い作用スペクトルを有
し、全身的にも活性であり、また通常用いられる化学療
法剤に対する耐性付与の問題を克服しうるような新規な
医薬を利用できることがつねに求められる。

〔問題点を解決するための手段〕

今や一般式(I)であらわされる化合物がブラストミセス
(blastmyces)，ハイフォミセターレス(hyphomycetale
s)、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して強力な抗
真菌および抗菌作用を有し、その作用は知られた医薬、
とりわけミコナゾールよりも時おり高いことが見出され
た。

〔実施例〕

この観点から特に好ましい化合物は、一般式(I)におい
てＲが２−、３−または４−位においてフッ素原子、塩
素原子またはトリフルオロメチル基で置換されたフェニ
ル基であるものである。

一般式(I)であらわされる化合物は、硝酸、塩酸、硫
酸、フマール酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸、ク
エン酸または酢酸などのような非毒性の無機もしくは有
機酸と任意に塩を形成してよい。

一般式(I)であらわされる化合物またはその塩は、通常
の賦形剤またはキャリヤーと適当に調合された医薬組成
物のかたちでヒトまたは動物に投与されてよい。

たとえば経口投与のために適した調合は、ラクトース、
ショ糖、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび微結
晶セルロースなどのような賦形剤とともに一般式(I)で
あらわされる化合物を有効な１回服用量含有するカプセ
ル剤、錠剤、シロップ、顆粒剤および水剤である。

非経口投与のための製剤学的調合は注射用無菌液（バイ
アルまたはアンプル）であり、一方、局所投与のための
ものはローション剤、軟膏剤、クリーム剤および粉末薬
などをあげることができる。

経口および非経口投与のための本発明の医薬は100〜500
mgの化合物(I)または同量のその塩を含有しており、局
所投与用の医薬は有効成分を０．１〜10重量％の濃度で
含有する。本発明の医薬は、感染した微生物の型や患者
の健康状態、体重および年齢に依存して１日に２〜４回
投与されてよい。

本発明による一般式(I)であらわされる化合物の製法
は、一般式(III)： （式中、Ｒは前記と同じ）であらわされるピペラジンを
式(IV)： であらわされる１−（２′，４′−ジクロロ−ベンゾイ
ルメチル）−イミダゾールと反応させることからなる。
一般式(IV)であらわされる１−（２′，４′−ジクロロ
−ベンゾイルメチル）−イミダゾールは２，２′，４′
−トリクロロアセトフェノンおよびイミダゾールから製
造されてよい。

一般式(III)であらわされるピペラジン誘導体と式(IV)
であらわされる化合物とのあいだの反応によってえられ
たエナミン誘導体は、つぎにエナミンを還元するための
通常の方法の１つ、たとえばソディウム シアノボロハ
イドライド(sodium cyanoborohydride)のようなアルカ
リ水素化物によって任意に還元される。

化合物(III)と化合物(IV)とのあいだの反応は、酸の存
在下、好ましくは無水溶媒中で行なわれる。無水溶媒と
してはハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素、アルコー
ルまたはそれらの混合物が好ましい。ベンゼン、トルエ
ンまたはキシレンのような芳香族炭化水素、およびトル
エンと無水ブタノールの混合物がとくに好ましい。パラ
トルエンスルホン酸は酸触媒として好ましく用いられ
る。反応温度は一般に混合物の還流温度である。水素化
物の還元反応は、無水低級アルコール、好ましくは無水
メタノール中で行なわれる。

つぎに本発明を実施例を用いてさらに詳しく説明する
が、本発明はもとよりこれらに限られるものではない。

実施例１ １−（２′，４′−ジクロロ−ベンゾイルメチル）−イ
ミダゾールの製造 イソプロパノール225ml中の２，２′，４′−トリクロ
ロアセトフェノン30ｇ（0.134モル）の溶液にイミダゾ
ール20ｇ（0.268モル）を加えた。

混合物を20時間還流下に加熱し、反応の進行を薄層クロ
マトグラフィー（酢酸エチル100）でチェックした。反
応の終わりにイソプロパノールを減圧下で蒸発させた。
えられた残渣に40℃の水140mlおよびNaHCO₃ 14ｇを攪
拌しながら加えた。

混合物を吸引濾過し、固体残渣を酢酸エチル300ml中に
集め、再び吸引濾過したのち濾液を無水Na₂SO₄上で乾燥
させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。ほとんど結晶化しな
い化合物である１−（２′，４′−ジクロロ−ベンゾイ
ルメチル）イミダゾールを酢酸エチルに溶解させ、65％
HNO₃で処理してえられた沈澱はイミダゾールにおいて塩
を形成した化合物に対応した。硝酸塩をポンプ濾過し、
酢酸エチルで洗浄し、エタノールから結晶化させて白色
固体をえ、これを水中に懸濁させて当モル(equimolecul
ar)量のNaOH水溶液で処理した。塩基性のケトンがえら
れ、これを吸引濾過し、クロロホルムに溶かして水で洗
浄した。有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で蒸発さ
せた。えられた１−（２′，４′−ジクロロ−ベンゾイ
ルメチル）イミダゾールをエチルエーテル／酢酸エチル
混合物で洗浄した（収率：30％、融点：170℃）。

NMRおよびIRは構造式から予想される結果と一致した。

実施例２ １−〔２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−
フェニル−ピペラジン）ビニル〕−１Ｈ−イミダゾール
の製造 触媒としてのパラトンエンスルホン酸を含有する無水ト
ルエン120ml中のＮ−フェニル−ピペラジン５ml（0.031
4モル、屈曲率：1.062、純度：95％）および１−
（２′，４′−ジクロロ−ベンゾイルメチル）イミダゾ
ール４ｇ（0.0157モル）の混合物を72時間還流下に加熱
した。反応をNMRでチェックした。トルエンを減圧下で
蒸発させ、粗生成物をクロロホルム中に集め氷水ですば
やく洗浄した。有機層を無水Na₂SO₄上で乾燥させ、クロ
ロホルムを減圧下で蒸発させて取り除いた。えられた化
合物は油状であった。

粗生成物の収率は約90％であった。ＮＭＲは構造式から
予想される結果と一致した。

実施例３ １−〔２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−
フェニル−ピペラジン）エチル〕−１Ｈ−イミダゾール
の製造 無水メタノール20ml中の１−〔２−（２，４−ジクロロ
フェニル）−２−（４−フェニル−ピペラジン）ビニ
ル〕−１Ｈ−イミダゾール６．２６ｇ（0.00157モル）
の溶液をHClで飽和したメタノールでpH３〜４の酸性に
した。えられた溶液にソディウム シアノボロハイドラ
イド０．７ｇ（0.0109モル）を加えた。攪拌しながら反
応を２〜３時間つづけ、NMRでチェックした。反応の終
わりにメタノールを減圧下で蒸発させ、残渣を2N NaOH
水溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルを加えて10分間攪
拌した。２つの層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出
した。有機層を無水Na₂SO₄上で乾燥させ、溶媒を減圧下
で蒸発させた。

還元された化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製した。粗化合物／シリカゲルの比は１：40であ
った。溶出液はエタノール／トリエチルアミン（50／5
0）であった。粘稠でほとんど結晶化しない化合物がえ
られ、これを酢酸エチル中のHNO₃で処理した。えられた
白色固体沈澱は該化合物の硝酸塩に対応し、その融点は
206〜208℃で、NMRは構造式から予想される結果と一致
した。

実施例４ １−〔２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−
オルトメトキシフェニル−ピペラジン）ビニル〕−１Ｈ
−イミダゾールの製造 触媒としてのパラトルエンスルホン酸を含有する無水ト
ルエン90mlおよび無水ブタノール40ml中のＮ−（オルト
メトキシフェニル）−ピペラジン５ｇ（0.026モル）お
よび１−（２′，４′−ジクロロ−ベンゾイルメチル）
−イミダゾール３．３ｇ（0.013モル）の混合物を96時
間還流した。反応をNMRでチェックした。溶媒を減圧下
で蒸発させて取り除き、シクロヘキサンを５〜６回加え
てブタノールを完全に取り除いた。粗化合物をクロロホ
ルム中に集め、氷水ですばやく洗浄した。有機層を無水
Na₂SO₄上で乾燥させ、クロロホルムを減圧下で蒸発させ
た。

えられた粗化合物は油状であった（収率：約90％）。NM
Rは構造式から予想される結果と一致した。

実施例５ １−〔２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−
オルトメトキシフェニル−ピペラジン）エチル〕−１Ｈ
−イミダゾールの製造 実施３と同様にして、実施例４でえられたビニル誘導体
５．５ｇ（0.013モル）を無水メタノール20ml中でソデ
ィウム シアノボロハイドライド ０．５７ｇ（0.0091
モル）と反応させた。

還元生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製した。粗生成物／シリカゲルの比は１：40であった。
溶出液は酢酸エチル／エタノール（50／50）であった。
粘稠でほとんど結晶化しない化合物がえられ、これを直
接エタノール中のＨＣｌで処理した。えられた固体沈澱
は該化合物の塩に対応した。NMRは構造式から予想され
る結果と一致した。

実施例６ １−〔２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−
（２−ピリジル）ピペラジン）ビニル〕１Ｈ−イミダゾ
ールの製造 触媒としてのパラトルエンスルホン酸を加えた無水トル
エン80mlおよび無水ブタノール40ml中のＮ−ピリジン−
ピペラジン５ｇ（0.029モル、純度：95％）および１−
（２′，４′−ジクロロ−ベンゾイルメチル）イミダゾ
ール３．７ｇ（0.0145モル）の混合物を24時間還流下に
加熱した。反応をNMRでチェックした。溶媒を減圧下で
蒸発させ、シクロヘキサンを５〜６回加えてブタノール
を完全に取り除いた。粗生成物をクロロホルム中に集
め、氷水ですばやく洗浄した。有機層を無水Na₂SO₄上で
乾燥させ、減圧下でジクロロメタンを蒸発させて取り除
いた。えられた粗化合物は油状であった。（収率：約90
％）。

NMRは構造式から予想される結果と一致した。

実施例７ １−〔２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−
（２−ピリジル）ピペラジン）エチル〕−１Ｈ−イミダ
ゾールの製造 実施例３と同様にして、実施例６でえられた化合物６．
６ｇ（0.0165モル）を無水メタノール20ml中でソディウ
ム シアノボロハイドライド０．６３ｇ（0.0115モル）
と反応させた。反応生成物をシリカゲルクロマトグラフ
ィーで精製した。粗生成物／シリカゲルの比は１：40で
あった。溶出液は酢酸エチル／トリエチルアミン（50／
50）であった。粘稠な化合物がえられ、これは酢酸エチ
ルで処理すると固体となった。

酢酸エチル中の硝酸塩を製造した。該塩は白色固体であ
った。

NMRは構造式から予想される結果と一致し、融点は84〜8
6℃であった。

実施例８〜13 実施例１〜７と同様にして、対応するＮ−フェニル置換
されたピペラジンから出発して第１表に示す化合物をえ
た。

実施例８〜13の化合物のついて、グラム陽性菌およびグ
ラム陰性菌株に対する抗菌活性、およびブラストミセス
およびハイフォミセターレスに対する抗真菌活性をミコ
ナゾールと比較して評価した。結果を第２表に示す。な
お表中の数字は最小阻止濃度(MIC)をあらわす。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式(I)： （式中、Ｒはフェニル基；ハロゲン原子、メチル基、メ
   トキシ基、ニトロ基もしくはトリフルオロメチル基でモ
   ノもしくはジ置換されたフェニル基；または２−、３−
   もしくは４−ピリジル基をあらわす）であらわされる化
   合物または薬理学的に許容しうるその酸付加塩。
2. 【請求項２】１−〔２−（２，４−ジクロロフェニル）
   −２−（４−フェニル−ビペラジン）エチル〕−１Ｈ−
   イミダゾール、１−〔２−（２，４−ジクロロフェニ
   ル）−２−（４−オルトメトキシフェニル−ピペラジ
   ン）エチル〕−１Ｈ−イミダゾール、１−〔２−（２，
   ４−ジクロロフェニル）−２−（４−（２−ピリジル）
   −ピペラジン）エチル〕−１Ｈ−イミダゾール、１−
   〔２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−メタ
   トリフルオロメチル−フェニル−ピペラジン）エチル〕
   −１Ｈ−イミダゾール二硝酸塩、１−〔２−（２，４−
   ジクロロフェニル）−２−（４−オルトクロロフェニル
   −ピペラジン）エチル〕−１Ｈ−イミダゾールマレイン
   酸塩、１−〔２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−
   （４−オルトトリル−ピペラジン）エチル〕−１Ｈ−イ
   ミダゾールフマール酸塩、１−〔２−（２，４−ジクロ
   ロフェニル）−２−（４−パラクロロフェニル−ピペラ
   ジン）エチル〕−１Ｈ−イミダゾルフマール酸塩、１−
   〔２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−パラ
   フルオロフェニル−ピペラジン）エチル〕−１Ｈ−イミ
   ダゾールフマール酸塩および１−〔２−（２，４−ジク
   ロロフェニル）−２−（４−メタクロロフェニル−ピペ
   ラジン）エチル〕−１Ｈ−イミダゾールフマール酸塩よ
   りなる群から選ばれたものである特許請求の範囲第１項
   記載の化合物または薬理学的に許容しうるその酸付加
   塩。
3. 【請求項３】式(IV)： であらわされる１−（２′，４′−ジクロロ−ベンゾイ
   ルメチル）イミダゾールを一般式(III)： （式中、Ｒはフェニル基：ハロゲン原子、メチル基、メ
   トキシ基、ニトロ基もしくはトリフルオロメチル基でモ
   ノもしくはジ置換されたフェニル基；または２−、３
   −、もしくは４−ピリジル基をあらわす）であらわされ
   るピペラジン誘導体と反応させ、えられたエナミン誘導
   体を任意に還元することからなる一般式(I)： （式中、Ｒは前記と同じ）であらわされる化合物の製
   法。
4. 【請求項４】式(IV)であらわされる１−（２′，４′−
   ジクロロ−ベンゾイル）イミダゾールと一般式(III)で
   あらわされるピペラジン誘導体とのあいだの縮合が触媒
   量の酸の存在下、無水溶媒中において行なわれる特許請
   求の範囲第３項記載の製法。
5. 【請求項５】反応がパラトルエンスルホン酸の存在下、
   還流温度で無水芳香族炭化水素中で行なわれる特許請求
   の範囲第４項記載の製法。
6. 【請求項６】還元がアルコール溶媒中の金属水素化物を
   用いて行なわれる特許請求の範囲第３項記載の製法。
7. 【請求項７】還元剤としてメタノール中のソディウムシ
   アノボロハイドライドが用いられる特許請求の範囲第６
   項記載の製法。
8. 【請求項８】１種または２種以上の薬理学的に許容しう
   る賦形剤とともに有効成分として一般式(I)： （式中、Ｒはフェニル基；ハロゲン原子、メチル基、メ
   トキシ基、ニトロ基もしくはトリフルオロメチル基でモ
   ノもしくはジ置換されたフェニル基；または２−，３−
   もしくは４−ピリジル基をあらわす）であらわされる化
   合物または薬理学的に許容しうるその酸付加塩を含有し
   てなる抗真菌および抗菌剤。