CN1930122A - 1,3－二苯基丙－2－烯－1－酮衍生化合物、其制备方法以及其用途 - Google Patents

1,3－二苯基丙－2－烯－1－酮衍生化合物、其制备方法以及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及取代的1，3－二苯基丙－2－烯－1－酮衍生化合物、含有该化合物的药物和/或化妆品组合物、及其在治疗和化妆品中的应用。本发明还涉及用于制备所述衍生物的方法。

Description

1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生化合物、 其制备方法以及其用途
技术领域
本发明涉及取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物、包括该衍生物的药物和/或化妆品组合物、以及其在治疗和/或化妆品中的应用，尤其在人类和动物健康领域的应用。本发明还涉及制备所述衍生物的方法。
发明内容
根据本发明的化合物代表了用于改善与脂类和/或葡萄糖代谢的失调相关的各种病征(高血脂症、糖尿病、肥胖症等)的一种有利治疗工具，尤其可用于预防或治疗各种心血管疾病(特别是冠心病、脑缺血以及各种外围动脉疾病)、各种血脂障碍(dyslipidemias)、与X综合征相关的各种病征、糖尿病、肥胖症、高血压、各种炎性疾病、各种皮肤病(银屑病、特应性皮炎、痤疮等)、哮喘、与氧化性应激有关的各种障碍、一般性老化(例如皮肤老化)的效应，尤其用于化妆品领域(出现皱纹等)。根据本发明的化合物能够在神经保护方面施加预防性效能，并且还能够在脑缺血事件的急性期中提供活性神经保护，这些脑缺血事件是心血管疾病的主要并发症之一。
通过同时作用于几个心血管危险因子，本发明化合物能够造成整体的心血管危险的降低。
根据国际动脉粥样硬化协会(the International AtherosclerosisSociety)(Harmonized Clinical Guidelines on Prevention ofAtherosclerotic Vascular Disease，2003)，冠心病、脑缺血和外周动脉疾病是最常见的心血管疾病。
心血管疾病是当前在多数工业化国家和部分发展中国家中成人死亡的首要原因之一。在心血管疾病中，脑血管疾病是成人中第三位的首要死亡原因和导致残疾的首要原因。在世界范围迫切需要有效地预防和/或治疗这些疾病的对策。
各种血脂障碍(高胆固醇血症、高甘油三酯血症)、糖尿病以及高血压是已清楚确定的各心血管危险因子(IAS，2003)中的一部分。看来不充分地保护脂蛋白免于氧化也是一个被确定的危险因子。
流行病学研究已经揭示了这些不同因子之间的协同效应。几个因子的同时存在导致心血管危险的显著增大。因此，谈论心血管疾病的整体性危险是适当的。
所以，现在真正的需要的产品是能够同时对这些不同危险因子起作用并由此降低心血管疾病的危险，但也能够以独立的方式治疗每一种失调以及其后果(各种血脂障碍、糖尿病、高血压、脑缺血、与X综合征相关的病症、肥胖症等)。
诸位发明人已经以令人惊奇的方式表明了根据本发明的化合物是PPAR(过氧化物酶体增殖物激活受体)激活剂，因此它们代表了一种有利的治疗工具。
确实，众所周知PPAR与脂质和葡萄糖代谢有关。PPAR激活剂，例如贝特类(fibrates)，通过PPARα的激活而调节血清胆固醇和甘油三酯的浓度(Hourton，Delerive et al.2001)。Fibrate治疗导致肝脏中的脂肪酸氧化增加。这些化合物还降低甘油三酯的合成和表达的水平(Staels and Auwerx 1998)。PPARα激活剂还可纠正高血糖和胰岛素水平。贝特类还通过独立于食物摄入和莱普亭基因表达的一种机制减少脂肪组织的总量(Guerre-Millo，Gervois et al.2000)。
在2型糖尿病中已经广泛研究了PPARγ促效药的治疗益处(Spiegelman 1998)。已经表明PPARγ促效药可恢复靶组织中的胰岛素敏感性，并且在动物模型和人类2型糖尿病二者中均降低血浆葡萄糖、脂质以及胰岛素水平(Ram 2003)。
借助配体的PPAR激活还在调节参与处理类似炎症、血管生成、细胞增殖和分化、细胞凋亡的基因的表达中，以及调节iNOS、MMP酶(MMPase)以及TIMP的活性中起作用。在角质形成细胞中PPARα的激活导致阻止其增殖并促进涉及细胞分化的基因表达(Komuves，Hanley et al.2000)。
同样已经表明，PPAR激活干扰了树突细胞的分化、成熟、迁移以及免疫原性，这些树突细胞是最有效的抗原呈递细胞(Gosset et al.2001；Nencioni et al.2002；Angeli et al.2003)。
PPAR具有抗炎性能，因为它们在涉及其他诸如NF-κB的转录因子或转录激活剂(STAT)以及AP-1的转录机制中表现出负干扰(Desvergne and Wahli 1999)。所述抗炎和抗增殖性能使PPAR成为有意义的治疗靶标，用于治疗各种疾病，如血管堵塞疾病(动脉粥样硬化症等)、脑缺血、高血压、与新血管形成有关的疾病(糖尿病性视网膜病等)、炎性疾病(鲍恩病、银屑病等)、哮喘以及肿瘤性疾病(癌发生等)。
另外，根据本发明的化合物具有作为抗氧化剂的优点。
事实上，自由基在很大的一系列病征中起作用，这样的病征包括心血管疾病(动脉粥样硬化症等)、脑缺血、遗传和代谢性障碍(糖尿病等)、以及传染病和变性疾病(阿尔茨海默病、帕金森病、普利朊病(Prion)等)、眼科障碍、老化、变态反应、癌症引发和促进(Mates，Perez-Gomez et al.1999)。
在常规细胞起作用的过程中产生活性氧物种(ROS)。ROS包括羟基自由基(OH)、超氧阴离子(O2 -)、过氧化氢(H2O2)以及一氧化氮(NO)。所述活性氧物种极不稳定，并且由于其高化学反应活性，它们通过诱导脂质过氧化作用、某些酶的氧化作用以及导致自身降解的非常广泛的蛋白质氧化作用而对细胞的生物功能构成危害。
ROS是通过包括酶组分(超氧化物歧化酶、过氧化氢酶以及谷胱甘肽过氧化物酶)和非酶组分(主要是类胡萝卜素、维生素C以及维生素E)的一个抗氧化剂体系来进行处理(Gilgun-Sherki，Melamed et al.2001)。
此外，许多体内和体外的研究描述了氧化的LDL(低密度脂蛋白)可能参与动脉粥样硬化。缓慢发展的动脉粥样硬化斑块具有一个由纤维状帽包围的富胆固醇核。越来越多的人认为斑块破损是由纤维状帽区中的慢性炎性变化引起的。象细胞因子的炎性介质影响该纤维状帽内的几个生物过程，从而降低其对破损的抵抗力。
动脉粥样斑块中的炎性细胞因子，包括白细胞介素1、肿瘤坏死因子(TNF-α和称为CD-40配体的TNFα的表面同源物(homolog))，导致通过巨噬细胞和平滑肌细胞产生能减弱细胞外基质的酶。该纤维状帽的破损可由闭塞性血栓所引起。
根据它们的药理学性能，尤其是抗炎性能，本发明的化合物还是用于治疗和/或预防脑缺血的有利治疗工具。
脑缺血中的初始事件发生在最初的几小时内，并且包括大量释放谷氨酸盐(酯)，这就导致神经元去极化和细胞水肿。钙流入细胞引起线粒体损伤，这导致自由基释放和促进神经元膜降解的酶的诱导。钙流入和自由基产生继而激活某些转录因子，如NF-κB。所述激活作用诱导炎性过程如内皮粘连蛋白的诱导、局部缺血病灶的多核嗜中性粒细胞浸润、小胶质细胞激活、象一氧化氮(NO)合成酶II型或环加氧酶II型的各种酶的诱导。这些炎性过程导致对细胞有毒的NO或前列腺素类化合物的释放。这些过程一起导致的细胞凋亡现象引起不可逆的损伤(Dirnagl，ladecola et al.1999)。
预防性神经保护的概念是基于表明局部缺血耐受性的动物模型中的实验数据。已经确定了脑缺血耐受性的不同机制：细胞因子、发炎途径、自由基、NO、依赖ATP的钾通道、腺嘌呤核苷。本发明的化合物因此具有起神经保护作用的优点。
最后，根据本发明的化合物对炎性病的治疗，尤其哮喘的治疗特别有益。事实上，变应性紊乱，尤其是哮喘的发病率在工业化国家持续上升并且成为主要公众健康的焦点。不考虑病因机制，变应性紊乱的共同特性是由抗原呈递树突细胞引发的炎性反应。诸位发明人已经证实本发明的化合物干扰所述树突细胞的分化和成熟，并且抑制其迁移到二级淋巴器官。同样，已经证实本发明的化合物是幼稚 CD4+T细胞增殖的较弱的诱导物。
因此，根据本发明的化合物干扰免疫应答的启动，从而成为用于治疗哮喘的有利治疗工具。
本发明涉及新颖的取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物、包括该衍生物的药物和/或化妆品组合物、以及其治疗和/或化妆品用途，尤其是在人和动物健康领域中的用途。本发明还涉及制备所述衍生物的方法。
诸位发明人以一种令人惊奇的方式已经证明，根据本发明的化合物呈现出PPAR促效药活性和抗氧化性能。因此，本发明的化合物可干扰至少两个尤其在发炎过程中激活的信号转导途径：细胞因子产生和自由基产生。通过协同地作用，本发明的化合物提供一种有利的治疗和/或美容手段，其用于治疗各种心血管疾病、与X综合征有关的各病征、各种血脂障碍、糖尿病、肥胖症、高血压、炎性疾病、皮肤病(银屑病、特应性皮炎、痤疮等)、哮喘、与氧化性应激有关的病症、一般性老化(例如皮肤老化)，尤其在美容领域(出现皱纹等)。
此外，根据本发明的化合物能够在神经保护方面施加预防性作用，并且还能够在脑缺血的急性期提供活性神经保护。
最后，根据本发明的化合物代表了用于预防和/或治疗几种心血管危险因子的有利治疗工具，这些危险因子与脂质和/或葡萄糖代谢失调(高血脂症、糖尿病、肥胖症等)有关。它们能够降低整体性危险。
因此，本发明涉及提供具有改进的化学式和满意的治疗效能的新颖的取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物。
这些和其他目的可通过本发明来实现，尤其是本发明具有作为目标的取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物，其用以下通式(I)表示：
Figure A20058000722600171
其中：
X7表示一对应于下式的基团：G7-R7，其中G7是一氧或硫原子而R7是一如下文所定义的烷基链，其用一来自组1的取代基或一来自组2的取代基取代，可选地R7也可被一芳基基团取代，
来自组1的取代基选自由具有化学式：-COORa的羧基基团、具有化学式：-CONRbRc的氨基甲酰基基团或四唑基基团构成的组，
来自组2的取代基选自由磺酸基(-SO3H)和具有化学式：-SO2NRbRc的磺酰胺基团构成的组，
其中相同或不同的Ra、Rb以及Rc表示一氢原子或者一取代或未取代的烷基基团，
相同或不同的Xi基团(i＝1、2、3、4或5)表示一卤原子或硫代亚硝基基团或分别对应于式(Gi-Ri)n-G’i-R’i，其中：
■n可以具有为0或1的值；
■相同或不同的Gi和G’i表示一单键、氧原子和硫原子；
■相同或不同的Ri和R’i表示一烷基、链烯基、芳基基团或杂环；
■R’i也可以表示一氢原子；
相同或不同的Xi基团(i＝6或i＝8)表示一卤原子、或对应于式G’i-R’i，G’i和R’i如上文所定义，X6和X8不同时表示一氢原子，
Xi(i＝1、2、3、4、5、6或8)不能表示直接键接到1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮的芳环上的一个杂环；
除了用式(I)表示的化合物，其中同时地：
■基团X1、X2、X3、X41或X5中的一个是一羟基基团；
■G7是一氧原子；
■并且基团X6或X8中的一个是一氢原子或卤素或羟基或烷氧基基团，
除了用式(I)表示的化合物，其中同时地：
■X1、X2和X4基团同时表示一氢原子；
■X6和X8基团表示G’iR’i；
■X5基团表示一硫代亚硝基基团或G’iR’i基团；
■X3基团表示一卤素或G’iR’i基团；
其中，G’i表示一氧原子、硫原子或单键而R’i表示一饱和的、直链、支链或环状的卤化或未被卤化的烷基基团，或者一氢原子。
根据一特定的实施例，用化学式(I)表示的化合物如上文所定义，并且不包括用化学式(I)表示的这样的化合物，其中同时地：
■X1、X2和X4基团同时表示一氢原子，
■并且基团X3或X5中的一个表示一氢原子或卤素或烷基基团或烷氧基基团或烷硫基基团或羟基基团或硫羟基团或硫代亚硝基基团。
在一种优选方式中，本发明的一特定目的涉及用通式(Ia)表示的化合物，而通式(Ia)所对应的化合物具有通式(I)，其中X1和X5是氢原子。
在一种优选方式中，本发明的一特定目的涉及用通式(Ib)表示的化合物，而通式(Ib)所对应的化合物具有通式(I)，其中X2和X4是烷基基团，更有利地其中X1和X5是氢原子。
本发明的一特定目的涉及用通式(Ic)表示的化合物，而通式(Ic)所对应的化合物具有通式(I)，其中X1、X3和X4是烷基基团。
本发明的另一特定目的涉及用通式(Id)表示的化合物，而通式(Id)所对应的化合物具有通式(I)，其中X1、X2、X4和X5是氢原子。
本发明的另一特定目的涉及用通式(II)表示的化合物，而通式(II)所对应的化合物具有通式(1)，其中X6和X8是烷基基团。
甚至更优选地，用通式(II)表示的化合物是那些其中X1和X5是氢原子且有利地其中X2和X4是烷基基团的化合物。
本发明的另一特定目的涉及用通式(II)表示的化合物，其中X1、X3、X4、X6以及X8是烷基基团。
本发明的另一特定目的涉及用通式(II)表示的化合物，其中X6和X8是烷基基团并且X1、X2、X4和X5是氢原子。
根据本发明的一特定方面，用化学式(I)表示的化合物是如上定义的那些化合物，其中X3表示一卤原子或硫代亚硝基基团、或对应于如前面定义的化学式(Gi-Ri)n-G’i-R’i(其中，G’i表示一氧原子或硫原子)。
本发明还包含本发明的化合物的光学和几何异构体、外消旋体、互变异构体、盐、水合物以及混合物。
本发明还包含本发明的化合物的前药，其在给予受试者后转化为本发明的化合物和/或转化为本发明的化合物的代谢物，其表现出与本发明的化合物类似的治疗活性。
在一优选方式中，基团Gi或G’i中的至少一个表示一硫原子，其中i采用值1、2、3、4、5、6、7或8中的一个。
在本发明的范围内，根据本发明的如上所述的衍生物可采用顺式或反式构象。
具体实施方式
根据本发明，术语“烷基”是指一直链、支链或环状的卤化或未被卤化的、具有更具体为1～24(优选为1～10)个碳原子的饱和烃官能团，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、正己基或环己基。含有1个或2个碳原子或含有2～7个碳原子的基团是特别优选的。尤其特别优选的是甲基和乙基基团。
根据本发明，术语“烯基”是指一直链、支链或环状的卤化或未被卤化的、具有更具体为1～24(优选为1～10)个碳原子的不饱和烃官能团。
根据本发明，术语“芳基”是指一取代或未取代的(尤其用至少一个卤原子、烷基、羟基、硫羟基、烷氧基、烷硫基、肟或硫代亚硝基基团取代的)芳烃基团。苯基基团是尤其特别优选的。
根据本发明，术语“杂环”是指一饱和或不饱和的、或包含一个或多个诸如氮、硫和氧的杂原子的芳族的环状基团。它们可被取代，有利地被至少一个如上文所定义的烷基基团所取代。杂环如二硫杂环戊环、吡啶、呋喃、噻吩或吗啉是特别优选的。在本发明的范围内，杂环哌啶和哌嗪有利地用至少一个如上所定义的烷基基团所取代。
术语硫代亚硝基是指通过一硫原子键接于芳环的一个亚硝基基团。
术语烷氧基是指通过一氧原子键接于环的一个烷基链。烷基链在前面已经定义。
术语烷硫基指的是通过一硫原子(硫醚键)键接于芳环的一个烷基链。烷基链在前面已经定义。
术语卤素表示一氯、溴、碘或氟原子。
根据本发明的一具体实施例，以下指出优选的化合物以及它们对应的化学式：
1-(4-((R，S)-5-[1，2]-二硫杂环戊-3-基戊氧基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮：
1-(4-巯基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮：
Figure A20058000722600231
1-(4-环己基乙硫基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮：
Figure A20058000722600232
1-(2，5-二羟基-3，4，6-三甲基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮：
Figure A20058000722600233
1-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮：
Figure A20058000722600234
1-(2，5-二羟基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮：
1-(2，5-二甲氧基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮：
Figure A20058000722600242
1-(4-苯基乙氧基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮：
Figure A20058000722600243
1-(4-(吗啉-4-基乙氧基)苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮：
1-(4-(戊硫基乙氧基)苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮：
Figure A20058000722600251
1-4-(戊硫基乙氧基)苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮：
Figure A20058000722600252
1-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮：
1-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮：
Figure A20058000722600254
1-(4-((R，S)-5-[1，2]二硫杂环戊-3-基戊氧基)苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮：
Figure A20058000722600261
1-(4-((R，S)-5-[1，2]二硫杂环戊-3-基戊氧基)苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮：
Figure A20058000722600262
1-(4-甲硫基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二溴苯基)丙-2-烯-1-酮：
1-(4-甲硫基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二溴苯基)丙-2-烯-1-酮：
Figure A20058000722600264
1-(4-环己基乙氧基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮：
Figure A20058000722600271
1-(4-环己基乙氧基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮：
Figure A20058000722600272
1-(4-甲硫基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮：
1-(4-甲硫基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮：
Figure A20058000722600274
1-(4-丙氧基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮：
Figure A20058000722600281
1-(4-丙氧基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮：
1-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮：
1-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮：
Figure A20058000722600284
1-(4-己氧基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮：
1-(4-己氧基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮：
1-(4-环己基乙氧基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮：
Figure A20058000722600293
1-(4-环己基乙氧基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮：
Figure A20058000722600294
1-(4-环己硫基乙氧基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮：
1-(4-环己硫基乙氧基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮：
Figure A20058000722600301
1-(2，4，5-三甲基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮：
Figure A20058000722600302
1-(2，4，5-三甲基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮：
Figure A20058000722600303
1-(4-环己硫基乙氧基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮：
1-(4-环己硫基乙氧基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮：
1-(4-甲硫基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3-氟苯基)丙-2-烯-1-酮：
Figure A20058000722600312
1-(4-甲硫基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3-氟苯基)丙-2-烯-1-酮：
1-(2，3，4，5，6-五甲基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮：
1-(2，3，4，5，6-五甲基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮：
Figure A20058000722600321
1-(4-苯氧基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮：
1-(4-苯氧基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮：
Figure A20058000722600323
1-(4-甲氧基-3-氟苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮：
Figure A20058000722600324
1-(4-甲氧基-3-氟苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮：
1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮：
Figure A20058000722600331
1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮：
1-(4-己硫基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮：
1-(4-己硫基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮：
1-(2，5-二甲氧基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮：
1-(2，5-二甲氧基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮：
1-(3，5-二甲基-4-(吗啉-4-基乙氧基)苯基)-3-(4-乙氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮盐酸盐：
Figure A20058000722600343
1-(3，5-二甲基-4-(吗啉-4-基乙氧基)苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮：
Figure A20058000722600344
1-(4-溴苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-酮：
Figure A20058000722600351
1-(4-溴苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-酮：
1-(4-甲氧基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮：
1-(4-甲氧基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮：
Figure A20058000722600354
本发明还具有作为目的的一种用于制备用化学式(I)表示的化合物的方法。所述制备方法具有许多优点。其在工业规模上简单可行并提供用化学式(I)表示的化合物的高产率。
根据本发明的方法包括：在碱性介质或酸性介质中将至少一种用化学式(A)表示的化合物与至少一种用化学式(B)表示的化合物相接触，化学式(A)和(B)为：
在化学式中，X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7以及X8如上文所定义，X7也可表示一羟基或硫羟基团。用于在酸性或碱性介质中进行所述反应的条件在本领域技术人员的知识范围内，并且可能有较宽的变化。
有利地，所述两种化合物以化学计量比进行接触。优选在室温下(在约18℃至25℃之间)及大气压力下进行接触。
在碱性介质中，该反应优选在强碱(如，碱金属氢氧化物，象氢氧化钠；或碱金属醇化物，象乙醇钠)存在下进行。
在酸性介质中，该反应优选在强酸(如盐酸)存在下进行。
该反应方案可描述如下：
Figure A20058000722600371
在碱性介质中的合成可以由以下方式进行：将1摩尔当量的酮(化合物(A))和1摩尔当量的醛(化合物(B))溶解在20摩尔当量的氢氧化钠的水醇(hydroalcoholic)溶液中。将该混合物在室温下(在18℃至25℃之间)搅拌约18小时。然后尤其是用盐酸使该介质酸化(尤其使pH为约2)。所预期的取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮可以通过沉淀或在反应介质蒸发以后的固/液提取而获得。然后可通过硅胶层析法或通过结晶法进行纯化。
在酸性介质中的合成可以以下面的方式进行：将1摩尔当量的酮(化合物(A))和1摩尔当量的醛(化合物(B))溶解在用气态氢氯酸饱和的乙醇溶液中。将该混合物在室温下搅拌约6小时，并除去溶剂，尤其通过真空蒸发除去溶剂。将取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮进行纯化，尤其通过在硅胶上的层析法。
用于制备用化学式(I)表示的化合物的方法允许制备在下文中被称为中间体的化合物。作为目的，本发明还具有某些起始材料和由本发明所提供的方式而获得的中间体化合物。
所述中间体化合物更具体地选自由下述化合物构成的组：
1-(4-(戊硫基乙氧基)苯基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-((R，S)-5-[1，2]二硫杂环戊-3-基戊氧基)苯基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-甲硫基苯基)-3-(4-羟基-3，5-二溴苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-(环己基乙氧基)苯基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-甲硫基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-(环己基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-(环己硫基乙氧基)苯基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(2，4，5-三甲基苯基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-(环己硫基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-甲硫基苯基)-3-(4-羟基-3-氟苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(2，3，4，5，6-五甲基苯基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-苯氧基苯基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-甲氧基-3-氟苯基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-己硫基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(2，5-二甲氧基苯基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-4-溴苯基)-3-(4-羟基-3，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-甲氧基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮。
作为目的，本发明还具有用如上所述的通式(I)表示的作为药物的化合物。
本发明的另一目的涉及药物和/或化妆品组合物，其包括在一种药物可接受载体中的至少一种用如上定义的通式(I)表示的化合物，可能与另一种治疗和/或化妆品活性剂结合。
在一有利的方式中，它是一种药物和/或化妆品组合物，用于治疗各种心血管疾病、各种血脂障碍、与X综合征有关的各种病征、糖尿病、肥胖症、高血压、各种炎性疾病、各种皮肤病(银屑病、特应性皮炎、痤疮等)、哮喘、与氧化性应激有关的各种障碍、一般性老化，例如尤其在化妆领域的皮肤老化(出现皱纹等)。
而且，根据本发明的药物和/或化妆品组合物能够在神经保护方面施加预防性作用，并且还能够在脑缺血的急性期中提供活性神经保护。有利地，它是一种药物和/或化妆品组合物，其通过确保减少整体危险而用于预防和/或治疗与脂质和/或葡萄糖代谢失调有关的几种心血管危险因子(高脂血症、糖尿病、肥胖症等)的出现。
本发明还涉及用化学式(I)表示的至少一种化合物在制备用于实施一种人或动物体的治疗或预防方法的药物和/或化妆品组合物中的用途。
本发明还涉及一种用于治疗与脂质和/或葡萄糖代谢有关的病征的方法，包括将有效剂量的如上文定义的化合物或药物组合物给予一受试者，尤其是人。
根据本发明的药物组合物有利地包括一种或多种药物可接受的赋形剂或载体。实例包括盐溶液、生理溶液、等渗溶液、缓冲溶液等等，其适于药物用途并且对本领域技术人员来说是已知的。该组合物可包含一种或多种药剂或载体，其选自由分散剂、增溶剂、稳定剂、防腐剂等构成的组。在配方中(液体和/或可注射的和/或固体)可使用的药剂或载体尤其是甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚山梨醇酯-80、甘露醇、明胶、乳糖、植物油、阿拉伯树胶等等。该组合物可配制成用于注射的混悬剂、凝胶剂、油剂、片剂、栓剂、散剂、胶囊剂、软胶囊剂等等，可能通过药物形式或装置的方式确保延长的和/或延迟的释放。对于这类配方，有利地利用诸如纤维素、碳酸盐(酯)或淀粉的配剂。
根据本发明的化合物或组合物可以由不同途径和不同形式给药。例如，它们可通过口服或全身途径(如，例如通过静脉内、肌肉内、皮下、经皮、动脉内途径等)给药。为了注射，该化合物通常制成液体混悬剂，其可通过例如注射器或输注进行注射。应该理解，注射速度和/或注射剂量可由本领域技术人员根据患者、病征、给药方法等而调整。通常地，将该化合物给药的剂量范围为每次给药在1μg到2g，优选每次给药0.1mg到1g。根据病情而定，给药可以每天一次或每天重复几次。此外，根据本发明的组合物可另外包括其他的活性成分或药剂。
附图说明
图1a、1b、1c图示说明了本发明化合物2(Cpd 2)在10-4M的浓度下测试的抗氧化特性。
图1a示出了共轭二烯形成随时间的动力学。当LDL单独用铜孵育(incubated)时，迟滞期为120分钟，与之相比当培养基还含有化合物2时为314分钟。
图1b图示了二烯形成的速率，其在铜单独存在下为1.8nmol/min/mg的LDL，而当培养基中存在化合物2时仅为0.1nmol/min/mg的LDL。
图1c表示随时间形成的共轭二烯的最大量。铜单独诱导形成372nmol/mg的共轭二烯，相比之下当培养基还含有化合物2时为35nmol/mg，其相当于形成的共轭二烯的量降低90％。
图2a、2b、2c图示说明了本发明化合物4(Cpd 4)、化合物6(Cpd 6)和化合物8(Cpd 8)在10-4M的浓度下测试的抗氧化特性。
图2a示出了共轭二烯形成的动力学。当LDL单独用铜孵育时，迟滞期为132分钟，相比之下在化合物4、6以及8存在下分别为401、205和以及169分钟。
图2b图示了二烯形成的速率，其在铜单独存在下为2.2nmol/min/mg的LDL。化合物4、6以及8的存在将二烯氧化反应的速率降低到在化合物4存在下的0.2nmol/min/mg以及在化合物6或8存在下的1.7nmol/min/mg。
在铜单独存在下形成的二烯总量为511nmol/mg的LDL( 图2c)，对应于化合物4、6以及8存在下分别为138、443以及474nmol/mg。
图3a图示说明了本发明化合物11(Cpd 11)的抗氧化特性。
对于包括10-6M至3.5×10-5M之间的不同浓度展示了化合物11的抗氧化特性。在没有化合物11存在下，迟滞期为87.2分钟。从10-6M的浓度开始，迟滞期相对于对照增加到101.5分钟。迟滞期以剂量相关的方式增加，在3.3×10-5M的浓度时达到最大的210分钟。
图4a、4b、4c图示说明了本发明化合物19(Cpd 19)和化合物23(Cpd 23)在10-4M的浓度下测试的抗氧化特性。
图4a示出了共轭二烯形成的动力学。在铜单独存在下的迟滞期为61分钟，相比之下在化合物19和23存在下分别为92.5和96.4分钟。化合物19和23的抗氧化特性还表现为二烯形成速率的降低以及所形成二烯总量的降低。
在没有化合物存在下，二烯形成速率为1.9nmol/min/mg的LDL( 图4b)，相比之下化合物19和23存在下为1.6nmol/min/mg和1.3nmol/min/mg的LDL。在没有化合物存在时，形成的二烯总量为370.9nmol/mg的LDL( 图4c)，对应于在化合物19和23存在下的346.6和340.3nmol/mg的LDL。
图5a、5b、5c图示说明了本发明化合物25(Cpd 25)、化合物27(Cpd 27)、化合物29(Cpd 29)以及化合物31(Cpd 31)在10-4M的浓度下测试的抗氧化特性。
图5a示出了在不同化合物存在下的LDL氧化的动力学，其在不同的抗氧化化合物存在下增加。在化合物29存在下为54.9分钟，在化合物25存在下增加到87.6分钟，在化合物31存在下增加到124.5分钟，并且在化合物27存在下达到170.8分钟。
所述化合物的抗氧化特性还通过LDL氧化速率( 图5b)以及通过形成的二烯总量( 图5c)来说明。LDL氧化速率在没有化合物存在下为2nmol/min/mg的LDL( 图5b)。这些化合物诱导氧化速率降低，在化合物25存在下降低到1.6nmol/min/mg，而在化合物31存在下降低到1.4nmol/min/mg。在化合物27存在下氧化速率最小并达到0.8nmol/min/mg。
形成的二烯总量在没有化合物存在下为386nmol/mg的LDL( 图 5c)，而在化合物27存在下为374nmol/mg、在化合物25存在下为365nmol/mg以及在化合物31存在下为352nmol/mg。
图6a、6b、6c图示说明了本发明化合物37(Cpd 37)在10-4M的浓度下测试的抗氧化特性。
图6a示出了LDL氧化的动力学。培养基中化合物的存在诱导了迟滞期的增加，在化合物37存在下达到106分钟，而在没有所述化合物存在下仅为56分钟。
LDL氧化速率的降低和所形成二烯量的降低也说明了试验化合物的抗氧化特性。在没有化合物存在时，氧化速率为2nmol/min/mg的LDL( 图6b)，相比之下当存在化合物时为1.8nmol/min/mg的LDL。在没有化合物存在时，形成的二烯总量为360.0nmol/mg的LDL，而在化合物37存在下仅为326.9nmol/mg的LDL( 图6c)。
图7a、7b、7c图示说明了本发明化合物13(Cpd 13)、化合物33(Cpd 33)、化合物41(Cpd 41)、化合物47(Cpd 47)在10-4M的浓度下测试的抗氧化特性。
图7a示出了LDL氧化的动力学。在没有抗氧化化合物存在时，迟滞期为67.3分钟，在不同的化合物存在下该值增加，在化合物41存在下为100分钟、对于化合物47为126.5分钟、对于化合物33为148分钟以及对于化合物13为219分钟。
培养基中这些化合物的存在也对LDL氧化速率和形成的二烯总量产生影响。
化合物13和33诱导二烯氧化速率的显著降低(图7b)，从在没有化合物存在时2.5nmol/min/mg的LDL分别降低到在化合物13和33存在下的1.5和1.4nmol/min/mg的LDL。
只有化合物33和41诱导了二烯形成总量的降低(图7c)，在没有化合物存在时为432.5nmol/mg的LDL，相比之下化合物33和41分别为399和403nmol/mg的LDL。
图8a、8b、8c图示说明了本发明化合物17(Cpd 17)、化合物21(Cpd 21)、化合物39(Cpd 39)以及化合物43(Cpd 43)在10-4M的浓度下测试的抗氧化特性。
图8a示出了LDL氧化的动力学。在没有化合物的情况下，迟滞期为67.3分钟，对于化合物43、17以及39分别增加到97、148以及133分钟。
图8b表示LDL的氧化速率，在没有化合物的情况下为2.5nmol/min/mg，相比之下在化合物17、39以及43存在下分别为1.8、1.2以及2.2nmol/min/mg。
图8c示出了在氧化期间形成的二烯总量。只有化合物39诱导了二烯形成总量的显著降低，在没有化合物的情况下为432.3nmol/mg而在化合物39存在下为371.2nmol/mg。
共轭二烯形成的迟滞期的延长、二烯形成速率的降低以及二烯形成总量的减少是确定本发明化合物的抗氧化特性的三个参数。
图9a和9b示出了利用RK13细胞中的PPARα/Gal4和PPARγ/Gal4转录激活(transactivation)体系对本发明化合物的PPARα和PPARγ促效药性能的评价。
用浓度在0.01至10μM之间的化合物2对RK13细胞孵育24小时。在不同的处理之后，将结果表示为诱导因数(有化合物的情况下获得的发光信号与没有化合物的情况下观测到的发光信号的比率)。诱导因数越高，PPARα或PPARγ促效药活性越强。
图9a示出了在PPARα/Gal4转录激活体系的情况下化合物2的诱导因数。这些诱导因数的值在下表中给出：
  化合物   处理   诱导因数
Cpd 2   1μM   8.83
  10μM   18.49
化合物2的诱导因数在10μM浓度时为最大，其值达到18.49。
图9b示出了在PPARγ/Gal4转录激活体系的情况下化合物2的诱导因数。这些诱导因数的值在下表中给出：
  化合物   处理   诱导因数
  Cpd 2   0.01μM   1.31
  0.03μM   1.18
  0.1μM   1.73
  0.3μM   4.58
  1μM   9.50
  3μM   16.64
  10μM   31.00
在PPARγ/Gal4体系中，诱导因数在1.31到31.00的范围内，并随着培养基中化合物2浓度的增大而增加。
图10a、10b、11a、11b、11c、12a、12b、13a、13b、14a、14b、14c、15a、15b、15c、16a、17a、18a、18b示出了在COS-7细胞中的PPARα/Gal4、PPARγ/Gal4以及PPARδ/Gal4转录激活体系中本发明化合物的PPARα、PPARγ以及PPARδ促效药性能的评价。
用不同浓度的本发明化合物孵育COS-7细胞24小时。在不同的处理之后，将结果表示为诱导因数(有化合物的情况下获得的发光信号与没有化合物的情况下观测到的发光信号的比率)。
图10a和10b示出了本发明化合物4(Cpd 4)、化合物6(Cpd 6)以及化合物8(Cpd 8)的诱导因数。
图10a示出了在PPARα/Gal4转录激活体系的情况下化合物4(Cpd 4)、化合物6(Cpd 6)以及化合物8(Cpd 8)的诱导因数。这些诱导因数的值在下表中给出：
  化合物   处理   诱导因数
Cpd 4   1μM   1.67
  10μM   9.92
Cpd 6   1μM   5.48
  10μM   7.01
Cpd 8   1μM   15.67
  10μM   12.66
化合物4的最大诱导因数为10μM浓度下的9.92，化合物6的最大诱导因数为7.01(10μM)以及化合物8的最大诱导因数为15.67(1μM)。
图10b示出了在PPARγ/Gal4转录激活体系的情况下化合物4、化合物6以及化合物8的诱导因数。这些诱导因数的值在下表中给出：
  化合物   处理   诱导因数
Cpd 4   1μM   2.00
  10μM   5.82
Cpd 6   1μM   4.12
  10μM   6.83
Cpd 8   1μM   2.13
  10μM   2.74
在10μM浓度下化合物4具有最大诱导因数5.82。对于化合物6最大诱导因数为6.83(10μM)，而对于化合物8最大诱导因数为2.74(10μM)。
图11a、11b以及11c图示说明了本发明化合物13(Cpd 13)的诱导因数。
图11a示出了在PPARα/Gal4转录激活体系的情况下化合物13的诱导因数。这些诱导因数的值在下表中给出：
  化合物   处理   诱导因数
  Cpd 13   0.001μM   1.10
  0.003μM   1.58
  0.01μM   4.99
  0.03μM   10.89
  0.1μM   16.87
  0.3μM   15.95
  1μM   17.05
在1μM浓度处观测到最大诱导因数为17.05。
图11b示出了在PPARγ/Gal4转录激活体系的情况下化合物13的诱导因数。这些诱导因数的值在下表中给出：
  化合物   处理   诱导因数
Cpd 13   0.001μM   0.99
  0.003μM   1.15
  0.01μM   1.67
  0.03μM   2.18
  0.1μM   3.01
  0.3μM   3.66
  1μM   4.03
  3μM   3.89
在1μM浓度处观测到最大值为4.03。
图11c示出了在PPARδ/Gal4转录激活体系的情况下化合物13的诱导因数。这些诱导因数的值在下表中给出：
  化合物   处理   诱导因数
Cpd 13   0.01μM   1.50
  0.03μM   2.17
  0.1μM   3.37
  0.3μM   14.00
  1μM   28.75
  3μM   27.72
在1μM浓度处观测到最大值为28.75。
图12a和12b图示说明了本发明化合物23(Cpd 23)的诱导因数。
图12a示出了在PPARα/Gal4转录激活体系的情况下化合物23的诱导因数。这些诱导因数的值在下表中给出：
  化合物   处理   诱导因数
  Cpd 23   0.0003μM   0.92
  0.001μM   1.11
  0.003μM   1.33
  0.01μM   2.35
  0.03μM   4.22
  0.1μM   7.16
  0.3μM   8.08
  1μM   8.35
  3μM   7.15
在1μM浓度处观测到最大值为8.35。
图12b示出了在PPARγ/Gal4转录激活体系的情况下化合物23的诱导因数。这些诱导因数的值在下表中给出：
  化合物   处理   诱导因数
  Cpd 23   0.0003μM   1.02
  0.001μM   1.43
  0.003μM   2.86
  0.01μM   3.48
  0.03μM   5.04
  0.1μM   6.17
  0.3μM   6.84
  1μM   7.24
  3μM   6.98
在1μM浓度处观测到最大值为7.24。
图13a和13b图示说明了本发明化合物29(Cpd 29)的诱导因数。
图13a示出了在PPARα/Gal4转录激活体系的情况下化合物29的诱导因数。这些诱导因数的值在下表中给出：
  化合物   处理   诱导因数
Cpd 29   0.001μM   1.09
  0.003μM   1.20
  0.01μM   1.49
  0.03μM   2.85
  0.1μM   6.93
  0.3μM   12.51
  1μM   15.56
  3μM   15.75
在3μM浓度处观测到最大值为15.75。
图13b示出了在PPARδ/Gal4转录激活体系的情况下化合物29的诱导因数。这些诱导因数的值在下表中给出：
  化合物   处理   诱导因数
  Cpd 29   0.001μM   1.03
  0.003μM   1.07
  0.01μM   1.26
  0.03μM   1.63
  0.1μM   4.07
  0.3μM   11.61
  1μM   33.78
  3μM   60.81
  10μM   87.56
在10μM浓度处观测到最大值为87.56。
图14a、14b以及14c示出了本发明化合物31(Cpd 31)的诱导因数。
图14a示出了在PPARα/Gal4转录激活体系的情况下化合物31的诱导因数。这些诱导因数的值在下表中给出：
  化合物   处理   诱导因数
  Cpd 31   0.001μM   1.10
  0.003μM   1.09
  0.01μM   1.23
  0.03μM   1.23
  0.1μM   1.23
  0.3μM   1.73
  1μM   1.88
  3μM   3.69
  10μM   6.03
在10μM浓度处观测到最大值为6.03。
图14b示出了在PPARγ/Gal4转录激活体系的情况下化合物31的诱导因数。这些诱导因数的值在下表中给出：
  化合物   处理   诱导因数
Cpd 31   0.001μM   1.44
  0.003μM   2.19
  0.01μM   3.06
  0.03μM   4.87
  0.1μM   5.99
  0.3μM   6.96
  1μM   7.05
  3μM   7.79
在3μM浓度处观测到最大值为7.79。
图14c示出了在PPARδ/Gal4转录激活体系的情况下化合物31的诱导因数。这些诱导因数的值在下表中给出：
  化合物   处理   诱导因数
  Cpd 31   0.001μM   1.00
  0.003μM   1.05
  0.01μM   1.09
  0.03μM   1.16
  0.1μM   1.35
  0.3μM   2.67
  1μM   4.12
  3μM   10.82
  10μM   11.70
在10μM浓度处观测到最大值为11.70。
图15a、15b以及15c图示说明了本发明化合物33(Cpd 33)的诱导因数。
图15a示出了在PPARα/Gal4转录激活体系的情况下化合物33的诱导因数。这些诱导因数的值在下表中给出：
  化合物   处理   诱导因数
  Cpd 33   0.001μM   5.23
  0.003μM   15.18
  0.01μM   19.53
  0.03μM   19.71
  0.1μM   19.17
  0.3μM   20.82
  1μM   19.97
在0.3μM浓度处观测到最大值为20.82。
图15b示出了在PPARγ/Gal4转录激活体系的情况下化合物33的诱导因数。这些诱导因数的值在下表中给出：
  化合物   处理   诱导因数
  Cpd 33   0.001μM   1.18
  0.003μM   1.61
  0.01μM   2.65
  0.03μM   3.54
  0.1μM   4.88
  0.3μM   5.95
  1μM   6.93
  3μM   7.99
  10μM   6.30
在3μM浓度处观测到最大值为7.99。
图15c示出了在PPARδ/Gal4转录激活体系的情况下化合物33的诱导因数。这些诱导因数的值在下表中给出：
  化合物   处理   诱导因数
Cpd 33   0.001μM   1.17
  0.003μM   1.23
  0.01μM   1.87
  0.03μM   5.29
  0.1μM   15.01
  0.3μM   33.89
  1μM   74.09
  3μM   90.84
在3μM浓度处观测到最大值为90.84。
图16a图示说明了本发明化合物35(Cpd 35)的诱导因数。
图16a示出了在PPARα/Gal4转录激活体系的情况下本发明化合物35的诱导因数。这些诱导因数的值在下表中给出：
  化合物   处理   诱导因数
Cpd 35   0.003μM   1.41
  0.01μM   1.54
  0.03μM   2.53
  0.1μM   7.47
  0.3μM   15.51
  1μM   24.33
  3μM   23.70
  10μM   21.03
在1μM浓度处观测到最大值为24.33。
图17a示出了在PPARα/Gal4转录激活体系的情况下本发明化合物37(Cpd 37)的诱导因数。这些诱导因数的值在下表中给出：
  化合物   处理   诱导因数
Cpd 37   0.01μM   1.54
  0.03μM   2.54
  0.1μM   7.89
  0.3μM   17.25
  1μM   19.77
  3μM   16.89
在1μM浓度处观测到最大值为19.77。
图18a和18b示出了本发明化合物39(Cpd 39)的诱导因数。
图18a示出了在PPARα/Gal4转录激活体系的情况下化合物39的诱导因数。这些诱导因数的值在下表中给出：
  化合物   处理   诱导因数
Cpd 39   0.001μM   1.08
  0.003μM   1.17
  0.01μM   3.19
  0.03μM   7.69
  0.1μM   9.68
  0.3μM   10.16
  1μM   10.42
  3μM   9.96
在1μM浓度处观测到最大值为10.42。
图18b示出了在PPARγ/Gal4转录激活体系的情况下化合物39的诱导因数。这些诱导因数的值在下表中给出：
  化合物   处理   诱导因数
Cpd 39   0.001μM   0.95
  0.003μM   0.96
  0.01μM   1.56
  0.03μM   3.06
  0.1μM   4.08
  0.3μM   4.86
  1μM   4.78
  3μM   4.72
在0.3μM浓度处观测到最大值为4.86。
图中示出的这些结果证实了所测试的本发明化合物表现出PPARα、PPARγ和/或PPARδ配体活性，并因此能够转录激活这些核受体。
图19a、19b、19c、19d、20a、20b、20c以及20d图示说明了用化合物2(Cpd 2)、化合物13(Cpd 13)、化合物33(Cpd 33)以及化合物39(Cpd 39)处理对于Apo E2/E2转基因小鼠中甘油三酯和胆固醇代谢的影响，这些Apo E2/E2转基因小鼠通过管饲法用化合物以50mg/kg/天的剂量处理7天。
图19a和19b图示说明了由化合物2诱导的血浆甘油三酯和胆固醇的降低。
图20a和20b图示说明了由化合物13、33以及39诱导的血浆甘油三酯和胆固醇的降低。
图19c和19d图示说明了通过排阻色谱法评价的由用化合物2处理诱导的脂微粒(lipoparticle)中甘油三酯和胆固醇的分布。
图20c和20d图示说明了通过排阻色谱法评价的由用化合物13、33以及39处理诱导的脂微粒中甘油三酯和胆固醇的分布。
主要在大脂粒中观测到了的甘油三酯和胆固醇的典型分布。在用不同的试验化合物处理之后，可见该类脂粒中甘油三酯和胆固醇的降低。
图21图示说明了本发明化合物对树突细胞分化的干扰。
将化合物39(10-6M)在单核细胞分化的D0加入到树突细胞中。在分化(在细胞因子GM-CSF和IL-4存在下)六天之后，利用流式细胞仪对树突细胞进行分析。
(---)：带有对照同种型的荧光色素偶联的Ab；
(黑色部分)：FITC(荧光素异硫氰酸酯)-偶联的抗-CD1a Ab或PE(藻红蛋白)-偶联的抗-CD86 Ab。
图22图示说明了本发明化合物对于LPS(脂多糖)诱导的树突细胞成熟的干扰。
将树突细胞用化合物31、13或39孵育4小时，然后用LPS刺激16小时。通过定量RT-PCR对CCR7和ELC转录物进行分析，并通过ELISA对细胞因子TNFα进行分析。
图23图示说明了在增加量的树突细胞存在下进行的混合淋巴细胞反应(MLR)，这些树突细胞用或未用化合物31处理过、并与幼稚CD4+T细胞一起孵育7天。T细胞增殖通过BrdU(溴脱氧尿苷)掺入(incorporation)来确定。
本发明的其他方面和优点在下面的实施例中将变得显而易见，给出的这些实施例的目的是用于说明而非作为限制。
实施例
实施例1：根据本发明的化合物的合成
根据本发明的化合物根据以下概述的一般方法进行制备。
本发明的一般合成方法的描述：
1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮的合成：
一般方法1：
在酸性介质中1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮的合成：
将酮(1当量，1eq)和醛(1当量，1eq)溶解在用气态氢氯酸饱和的乙醇溶液中。反应在室温下搅拌6小时，然后通过真空蒸发除去溶剂。通过硅胶层析法或重结晶法使1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮纯化。
一般方法2：
氢氧化钠存在下1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮的合成：
将酮(1eq)和醛(1eq)溶解在氢氧化钠(20当量)的水醇溶液中。将该混合物在室温下搅拌18小时。将介质用盐酸酸化到pH＝2。
在蒸发反应介质之后，通过沉淀或固/液提取而获得1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮。将其通过硅胶层析法或重结晶法纯化。
一般方法3：
乙醇钠存在下取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮的合成：
将钠(1eq)溶解在无水乙醇中。加入酮(1eq)和醛(1eq)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后加入2N氢氧化钠(5eq)。将该混合物在100℃保持12小时。通过加入6N盐酸水溶液将反应介质酸化。通过真空蒸发除去溶剂。将残留物通过硅胶层析法或重结晶法纯化。
苯酚或苯硫酚的O-烷基化：
一般方法4：
将苯酚(1eq)或苯硫酚(1eq)溶解在乙腈和卤化衍生物(1到10eq)中，并加入碳酸钾(5eq)。将反应介质在回流下轻快地(briskly)搅拌约10小时。将盐过滤除去，将溶剂和过量的反应物通过真空蒸发除去，并将预期的产物通过硅胶层析法纯化。
一般方法5：
将醇(1eq)、苯酚(1eq)以及三苯基膦溶解在二氯甲烷中。加入偶氮二羧酸二异丙酯(1eq)，然后在室温下搅拌混合物12小时。用水洗涤反应介质，用硫酸镁干燥然后真空蒸发。将蒸发残余物通过硅胶层析法纯化。
叔丁基酯的酸水解
一般方法6：
将叔丁基酯(1eq)溶解在二氯甲烷中，加入三氟乙酸(10eq)，并将混合物在室温下搅拌12小时。将所得产物通过硅胶层析法或重结晶纯化。
用于合成本发明化合物的起始材料的合成：
起始材料1：
4’-(溴乙氧基)苯乙酮
Figure A20058000722600591
该化合物根据前述一般方法4由4’-羟基苯乙酮和二溴乙烷合成。其通过硅胶层析法纯化(洗脱：环己烷/乙酸乙酯9∶1)。
1H NMR CDCl3δppm：2.55(s，3H)，3.66(t，2H，J＝6.50Hz)，4.35(t，2H，J＝6.50Hz)，6.94(d，2H，J＝7.23Hz)，7.94(d，2H，J＝7.23Hz)
起始材料2：
4’-(戊硫基乙氧基)苯乙酮
在三乙胺(2eq)存在下，将起始材料1(1eq)和戊硫醇(1eq)溶解在甲醇中。将反应介质回流18小时，并通过真空蒸发除去溶剂。油状物用乙酸乙酯吸收(taken up)，并用2N盐酸水溶液洗涤。在硅胶上(洗脱：环己烷/乙酸乙酯9∶1)纯化后获得4’-(戊硫基乙氧基)苯乙酮。
1H NMR CDCl3δppm：0.85(m，3H)，1.24-1.39(m，4H)，1.52-1.62(m，2H)，2.50(s，3H)，2.64(t，2H，J＝7.2Hz)，2.94(t，2H，J＝6.8Hz)，4.14(t，2H，J＝6.8Hz)，6.88(d，2H，J＝8.7Hz)，7.89(d，2H，J＝8.7Hz)
起始材料3：
3，5-二甲基-4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基苯甲醛
Figure A20058000722600602
该化合物根据一般方法4由4-羟基-3，5-二甲基苯甲醛和溴异丁酸叔丁酯合成。通过硅胶层析法纯化(洗脱：环己烷/乙酸乙酯8∶2)。
1H NMR CDCl3δppm：1.43(s，6H)，1.49(s，9H)，2.28(s，6H)，7.53(s，2H)，9.88(s，1H)
起始材料4：
4’-羟基-3’，5’-苯乙酮
Figure A20058000722600611
将2，6-二甲基苯酚(1eq)溶解在二氯甲烷中，并将溶液冷却到0℃。然后加入氯化铝(3eq)和乙酰溴(2eq)。将该混合物在室温下搅拌3小时，然后倒到冰上。用二氯甲烷萃取水相，用水洗涤有机相直至中性，在硫酸镁上干燥并通过真空蒸发除去溶剂。获得的中间体酯通过硅胶层析法(洗脱：环己烷/乙酸乙酯9∶1)纯化，然后用2N氢氧化钠水溶液(2.5eq)吸收。将该混合物在室温下搅拌48小时，然后用稀盐酸酸化。用水洗涤沉淀物直至洗涤水达到中性pH。
1H NMR CDCl3δppm：2.30(s，6H)，2.54(s，3H)，7.65(s，2H)
起始材料5：
4’-((R，S)-5-[1，2]二硫杂环戊-3-基戊氧基)苯乙酮
Figure A20058000722600612
该化合物根据前述一般方法5由4’-羟基苯乙酮和(R，S)-5-[1，2]二硫杂环戊-3-基戊醇合成。通过硅胶层析法纯化(洗脱：环己烷/乙酸乙酯95∶5)。
1H NMR CDCl3δppm：1.42-1.62(m，4H)，1.62-1.75(m，2H)，1.75-1.89(m，2H)，1.89-1.98(m，1H)，2.42-2.51(m，1H)，2.56(s，3H)，3.08-3.21(m，2H)，3.55-3.61(m，1H)，4.06(t，2H，J＝6.2Hz)，6.92(d，2H，J＝8.7Hz)，7.93(d，2H，J＝8.7Hz)
起始材料6：
(R，S)-2-苯基-2-(4-甲酰-1，6-二甲基苯氧基)乙酸乙酯
该化合物根据前述一般方法5由4-羟基-3，5-二甲基苯甲醛和2-羟基-2-苯基乙酸乙酯合成。通过硅胶层析法纯化(洗脱：环己烷/乙酸乙酯9∶1)。
1H NMR CDCl3δppm：1.22(t，3H，J＝7.35Hz)，2.20(s，6H)，4.16-4.28(m，2H)，5.3(s，1H)，7.38-7.51(m，7H)，9.87(s，1H)
起始材料7：
4’-(环己基乙基)苯乙酮
该化合物根据前述一般方法5由4’-羟基苯乙酮和2-环己基乙醇合成。通过硅胶层析法纯化(洗脱：环己烷/乙酸乙酯9∶1)。
1H NMR CDCl3δppm：0.90-1.80(m，13H)，2.56(s，3H)，4.07(t，2H，J＝6.45Hz)，6.92(d，2H，J＝8.80Hz)，7.93(d，2H，J＝8.80Hz)
起始材料8：
2，6-二甲基苯硫基甲烷
该化合物根据前述一般方法4由2，6-二甲基苯硫酚和甲基碘合成。通过硅胶层析法纯化(洗脱：环己烷/乙酸乙酯9∶1)。
1H NMR CDCl3δppm：2.28(s，3H)，2.62(s，6H)，7.16(m，3H)
起始材料9：
3’，5’-二甲基-4’-甲硫基苯乙酮
Figure A20058000722600632
将起始材料8(1eq)溶解在二氯甲烷中，将溶液冷却到0℃然后加入氯化铝(2.5eq)和乙酰溴(2eq)。将该混合物在室温下搅拌72小时，然后倒到冰上。用二氯甲烷萃取水相，用水洗涤有机相直至中性，在硫酸镁上进行干燥并通过真空蒸发除去溶剂。
通过硅胶层析法纯化(洗脱：环己烷/乙酸乙酯9∶1)。
1H NMR CDCl3δppm：2.23(s，3H)，2.54(s，3H)，2.56(s，6H)，7.63(s，2H)
起始材料10：
4’-甲氧基-3’5’-二甲基苯乙酮
Figure A20058000722600641
该化合物根据前述一般方法4由起始材料4和甲基碘合成。
将在通过过滤除去碳酸钾并通过真空蒸发除去溶剂之后获得的粗产物用于相应的中间体化合物的合成。
1H NMR CDCl3δppm：2.31(s，6H)，2.54(s，3H)，3.74(s，3H)，7.63(s，2H)
起始材料11：
4’-环己基乙基-3’，5’-二甲基苯乙酮
Figure A20058000722600642
该化合物根据前述一般方法5由起始材料4和2-环己基乙醇合成。通过硅胶层析法纯化(洗脱：环己烷/乙酸乙酯85∶15)。
1H NMR CDCl3δppm：0.92-1.80(m，13H)，2.31(s，6H)，2.55(s，3H)，3.86(t，2H，J＝7.05Hz)，7.63(s，2H)
起始材料12：
4’-(溴乙氧基)-3’，5’-二甲基苯乙酮
Figure A20058000722600643
该化合物根据如前所述的一般方法4由起始材料4和二溴乙烷合成。通过硅胶层析法纯化(洗脱：环己烷/乙酸乙酯85∶15)。
1H NMR CDCl3δppm：2.36(s，6H)，2.56(s，3H)，3.68(t，2H，J＝6.21Hz)，4.14(t，2H，J＝6.21Hz)，7.65(s，2H)
起始材料13：
4’-(环己硫基乙氧基)苯乙酮
该化合物根据如前所述的一般方法4由起始材料1和环己硫醇合成。
1H NMR CDCl3δppm：1.08(m，5H)，1.40(m，1H)，1.56(m，2H)，1.80(m，2H)，2.30(s，3H)，2.53(m，1H)，2.69(t，2H，J＝6.96Hz)，3.95(t，2H，J＝6.96Hz)，6.68(d，2H，J＝8.88Hz)，7.69(d，2H，J＝8.88Hz)
起始材料14：
4’-(环己硫基乙氧基)-3’，5’-二甲基苯乙酮
该化合物根据如前所述的一般方法4由起始材料12和环己硫醇合成。通过硅胶层析法纯化(洗脱：环己烷/乙酸乙酯9∶1)。
1H NMR CDCl3δppm：1.26-1.42(m，5H)，1.59-1.65(m，1H)，1.80(m，2H)，2.00(m，2H)，2.35(s，6H)，2.56(s，3H)，2.75(m，1H)，2.95(t，2H，J＝6.81Hz)，3.96(t，2H，J＝6.81Hz)，7.64(s，2H)
起始材料15：
4’-甲氧基-3’-甲基苯乙酮
Figure A20058000722600661
该化合物根据如前所述的一般方法4由4’-羟基-3-甲基苯乙酮和甲基碘合成。
将在通过过滤除去碳酸钾和通过真空蒸发除去溶剂之后获得的粗产物用于相应的中间体化合物的合成。
1H NMR CDCl3δppm：2.53(s，3H)，2.56(s，3H)，3.90(s，3H)，6.85(d，1H，J＝8.46Hz)，7.78(s，1H)，7.82(d，1H，J＝8.46Hz)
起始材料16：
1，3-二甲基-2-己硫基苯
该化合物根据如前所述的一般方法4由2，6-二甲基苯硫酚和己基碘合成。通过硅胶层析法纯化(洗脱：环己烷)。
1H NMR CDCl3δppm：0.90(t，3H，J＝6.57Hz)，1.27-1.58(m，8H)，2.57(s，6H)，2.66(t，2H，J＝7.11Hz)，7.12(m，3H)
起始材料17：
3’，5’-二甲基-4’-己硫基苯乙酮
将起始材料16(1eq)溶解在二氯甲烷中，将溶液冷却到0℃然后加入氯化铝(1eq)和乙酰溴(1eq)。将该混合物在室温下搅拌2小时，然后倒到冰上。用二氯甲烷萃取水相，用水洗涤有机相直至中性，在硫酸镁上进行干燥并通过真空蒸发除去溶剂。通过硅胶层析法纯化(洗脱：环己烷)。
1H NMR CDCl3δppm：0.87(t，3H，J＝6.72Hz)，1.22-1.53(m，8H)，2.58(s，3H)，2.59(s，6H)，2.68(t，2H，J＝7.23Hz)，7.66(s，2H)
起始材料18：
3’，5’-二甲基-4’-(吗啉-4-基乙氧基)苯乙酮
将起始材料12(1eq)和吗啉(0.7eq)溶解在丙酮中，并加入碳酸钾(1eq)。将该混合物回流72小时。通过过滤除去碳酸钾，通过真空蒸发除去溶剂。残留油状物用1N盐酸水溶液吸收，并用乙酸乙酯洗涤。通过加入碳酸钾对水相进行碱化(pH 9)，然后用乙酸乙酯萃取。将有机相在硫酸镁上干燥，并通过真空蒸发除去溶剂。
1H NMR CDCl3δppm：2.33(s，6H)，2.54(s，3H)，2.60(t，4H，J＝4.70Hz)，2.81(t，2H，J＝5.76Hz)，3.76(t，4H，J＝4.70Hz)3.93(t，2H，J＝5.76Hz)，7.62(s，2H)
起始材料19：
3，5-二氟-4-羟基苯甲醛
将2，6-二氟苯酚(1eq)和六亚甲基四胺(2eq)溶解在水/乙酸混合物(10∶90)中。将反应混合物回流18小时，然后冷却到室温。用二氯甲烷萃取反应混合物，合并有机相，在硫酸镁上进行干燥，并通过真空蒸发除去溶剂。
1H NMR CDCl3δppm：7.35(dd，2H，J＝6.57Hz，J＝2.82Hz)，9.67(s，1H)
起始材料20：
4’-甲氧基-3’-三氟甲基苯乙酮
将4-甲氧基-3-三氟甲基苄腈(1eq)溶解在无水THF中。在THF中加入甲基氯化镁溶液(1eq)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后在加入更多甲基氯化镁(1eq)后在回流下搅拌1小时。
将反应混合物倒入1N盐酸水溶液中，并用二氯甲烷萃取。用碳酸氢钾水溶液中和有机相，然后用水洗涤并在硫酸镁上干燥。通过真空蒸发除去溶剂。通过硅胶层析法纯化(洗脱：环己烷/乙酸乙酯9∶1)。
1H NMR CDCl3δppm：2.60(s，3H)，3.99(s，3H)，7.07(d，1H，J＝8.79Hz)，8.14(d，1H，J＝8.79Hz，J＝1.77Hz)，8.19(s，1H)
用于合成本发明化合物的中间体化合物的合成：
中间体化合物1：
1-(4-(戊硫基乙氧基)苯基-3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
Figure A20058000722600691
该化合物根据如上所述的一般方法1由起始材料2和4-羟基-3，5-二甲基苯甲醛合成。通过硅胶层析法纯化(洗脱：环己烷/乙酸乙酯85∶15)。
1H NMR CDCl3δppm：0.91(m，3H)，1.33-1.42(m，4H)，1.59-1.67(m，2H)，2.29(s，6H)，2.64(t，2H，J＝7.60Hz)，2.96(t，2H，J＝6.80Hz)，4.24(t，2H，J＝6.80Hz)，6.97(d，2H，J＝8.70Hz)，7.31(s，2H)，7.37(d，1H，J＝15.54Hz)，7.72(d，1H，J＝15.54Hz)，8.03(d，2H，J＝8.70Hz)
中间体化合物2：
1-(4-((R，S)-5-[1，2]二硫杂环戊-3-基戊氧基)苯基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
Figure A20058000722600701
该化合物根据如上所述的一般方法1由起始材料5和4-羟基-3，5-二甲基苯甲醛合成。通过硅胶层析法纯化(洗脱：环己烷/乙酸乙酯8∶2)。
1H NMR CDCl3δppm：1.45-1.65(m，4H)，1.65-1.77(m，2H)，1.77-1.87(m，2H)，1.87-2.0(m，1H)，2.30(s，6H)，2.43-2.51(m，1H)，3.09-3.22(m，2H)，3.56-3.62(m，1H)，4.04(t，2H，J＝6.40Hz)，6.96(d，2H，J＝8.50Hz)，7.31(s，2H)，7.41(d，1H，J＝15.40Hz)，7.73(d，1H，J＝15.40Hz)，8.04(d，2H，J＝8.50Hz)
中间体化合物3：
1-(4-甲硫基苯基)-3-(4-羟基-3，5-二溴苯基)丙-2-烯-1-酮
该化合物根据如上所述的一般方法1由4’-甲硫基苯乙酮和3，5-二溴-4-羟基苯甲醛合成。通过硅胶层析法纯化(洗脱：环己烷/乙酸乙酯8∶2)。
1H NMR CDCl3δppm：2.55(s，3H)，6.19(s，1H)，7.32(d，2H，J＝8.70Hz)，7.41(1H，J＝15.40Hz)，7.63(d，1H，J＝15.40Hz)，7.75(s，2H)，7.96(d，2H，J＝8.70Hz)
中间体化合物4：
1-(4-(环己基乙氧基)苯基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
该化合物根据如上所述的一般方法1由起始材料7和3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛合成。该产物在反应介质中结晶并被沥干(essoré)，用预先冷却到0℃的乙醇洗涤并真空干燥。
1H NMR CDCl3δppm：0.90-1.80(m，13H)，2.30(s，6H)，4.08(t，2H，J＝6.54Hz)，6.97(d，2H，J＝9.00Hz)，7.30(s，2H)，7.42(d，1H，J＝15.50Hz)，7.73(d，1H，J＝15.50Hz)，8.03(d，2H，J＝9.00Hz)
中间体化合物5：
1-(4-甲硫基-3，5-二甲基-苯基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
该化合物根据如上所述的一般方法1由起始材料9和3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛合成。通过硅胶层析法纯化(洗脱：环己烷/乙酸乙酯8∶2)。
1H NMR CDCl3δppm：2.28(s，3H)，2.30(s，6H)，2.64(s，6H)，7.32(s，2H)，7.36(d，1H，J＝15.76Hz)，7.72(s，2H)，7.73(d，1H，J＝15.76Hz)
中间体化合物6：
1-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
Figure A20058000722600721
该化合物根据如上所述的一般方法1由起始材料10和3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛合成。该产物在反应介质中结晶并被沥干，用预先冷却到0℃的乙醇洗涤并真空干燥。
1H NMR CDCl3δppm：2.28(s，6H)，2.35(s，6H)，3.77(s，3H)，7.30(s，2H)，7.35(d，1H，J＝15.63Hz)，7.70(d，1H，J＝15.63Hz)，7.72(s，2H)
中间体化合物7：
1-(4-(环己基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
Figure A20058000722600722
该化合物根据如上所述的一般方法1由起始材料11和3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛合成。通过硅胶层析法纯化(洗脱：环己烷/乙酸乙酯8∶2)。
1H NMR CDCl3δppm：0.94-1.05(m，2H)，1.16-1.31(m，4H)，1.57-1.82(m，7H)，2.30(s，6H)，2.35(s，6H)，3.86(t，2H，J＝7.08Hz)，7.32(s，2H)，7.38(d，1H，J＝15.81Hz)，7.71(s，2H)，7.72(d，1H，J＝15.81Hz)
中间体化合物8：
1-(4-(环己硫基乙氧基)苯基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
Figure A20058000722600731
该化合物根据如上所述的一般方法1由起始材料13和3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛合成。该产物在反应介质中结晶并被沥干，然后用预先冷却到0℃的乙醇洗涤。
1H NMR CDCl3δppm：1.23-1.42(m，5H)，1.63-1.65(m，1H)，1.79-1.81(m，2H)，2.01-2.08(m，2H)，2.29(s，6H)，2.73-2.81(m，1H)，2.96(t，2H，J＝7.08Hz)，4.20(t，2H，J＝7.08Hz)，6.97(d，2H，J＝8.73Hz)，7.30(s，2H)，7.41(d，1H，J＝15.53Hz)，7.73(d，1H，J＝15.53Hz)，8.04(d，2H，J＝8.73Hz)
中间体化合物9：
1-(2，4，5-三甲基苯基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
Figure A20058000722600732
该化合物根据前述一般方法1由2’，4’，5’-三甲基苯乙酮和3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛合成。通过硅胶层析法纯化(洗脱：环己烷/乙酸乙酯7∶3)。
1H NMR CDCl3δppm：2.27(s，9H)，2.29(s，3H)，2.38(s，3H)，7.00(d，1H，J＝15.90Hz)，7.04(s，1H)，7.23(s，2H)，7.27(s，1H)，7.39(d，1H，J＝15.90Hz)
中间体化合物10：
1-(4-(环己硫基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
Figure A20058000722600741
该化合物根据前述一般方法1由起始材料14和3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛合成。通过硅胶层析法纯化(洗脱：环己烷/乙酸乙酯7∶3)。
1H NMR CDCl3δppm：1.32(m，5H)，1.63(m，1H)，1.79(m，2H)，2.03(m，2H)，2.29(s，6H)，2.37(s，6H)，2.75(m，1H)，2.97(t，2H，J＝7.05Hz)，3.97(t，2H，J＝7.05Hz)，7.30(s，2H)7.37(d，1H，J＝15.70Hz)，7.70(d，1H，J＝15.70Hz)，7.71(s，2H)
中间体化合物11：
1-(4-甲硫基苯基)-3-(4-羟基-3-氟苯基)丙-2-烯-1-酮
该化合物根据前述一般方法1由4’-甲硫基苯乙酮和3-氟-4-羟基苯甲醛合成。该产物在反应介质中结晶并被沥干，然后真空干燥。
1H NMR CDCl3δppm：2.55(s，3H)，7.04(t，1H，J＝8.37Hz)，7.30-7.42(m，5H)，7.73(d，1H，J＝15.54Hz)，7.95(d，2H，J＝8.40Hz)
中间体化合物12：
1-(2，3，4，5，6-五甲基苯基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
该化合物根据前述一般方法1由五甲基苯乙酮和3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛合成。该产物在反应介质中结晶并被沥干，然后通过在乙醇中重结晶而加以纯化。
1H NMR CDCl3δppm：2.09(s，6H)，2.20(s，6H)，2.22(s，6H)，2.26(s，3H)，6.83(d，1H，J＝16.11Hz)，7.05(d，1H，J＝16.11Hz)，7.16(s，2H)
中间体化合物13：
1-(4-苯氧基苯基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
Figure A20058000722600752
该化合物根据前述一般方法1由4’-苯氧基苯乙酮和3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛合成。通过硅胶层析法纯化(洗脱：环己烷/乙酸乙酯7∶3)。
1H NMR CDCl3δppm：2.30(s，6H)，7.05(d，2H，J＝8.67Hz)，7.1(d，2H，J＝8.47Hz)，7.21(t，1H，J＝7.30Hz)，7.31(s，2H)，7.43-7.38(m，3H)，7.75(d，1H，J＝15.36Hz)，8.05(d，2H，J＝8.47Hz)
中间体化合物14：
1-(4-甲氧基-3-氟苯基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
Figure A20058000722600761
该化合物根据前述一般方法1由4’-甲氧基-3’-氟苯乙酮和3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛合成。该产物在反应介质中结晶并被沥干，然后用庚烷洗涤。
1H NMR CDCl3δppm：2.30(s，6H)，3.98(s，3H)，7.04(t，1H，J＝8.30Hz)，7.31(s，2H)，7.35(d，1H，J＝15.69Hz)，7.74(d，1H，J＝15.69Hz)，7.79-7.87(m，2H)
中间体化合物15：
1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
该化合物根据前述一般方法1由起始材料15和3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛合成。该产物在反应介质中结晶并被沥干，然后用庚烷洗涤。
1H NMR CDCl3δppm：2.30(s，9H)，3.92(s，3H)，6.90(d，1H，J＝8.45Hz)，7.31(s，2H)，7.43(d，1H，J＝15.52Hz)，7.73(d，1H，J＝15.52Hz)，7.88(s，1H)，7.93(d，1H，J＝8.45Hz)
中间体化合物16：
1-(4-己硫基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
该化合物根据前述一般方法1由起始材料17和3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛合成。通过硅胶层析法纯化(洗脱：环己烷/乙酸乙酯8∶2)。
1H NMR CDCl3δppm：0.88(t，3H，J＝6.90Hz)，1.20-1.50(m，8H)，2.30(s，6H)，2.63(s，6H)，2.70(t，2H，J＝6.9Hz)，7.32(s，2H)，7.36(d，1H，J＝15.51Hz)，7.72(s，2H)，7.73(d，1H，J＝15.51Hz)
中间体化合物17：
1-(2，5-二甲氧基苯基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
该化合物根据前述一般方法1由2’，5’-二甲氧基苯乙酮和3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛合成。通过硅胶层析法纯化(洗脱：环己烷/乙酸乙酯7∶3)。
1H NMR CDCl3δppm：2.27(s，6H)，3.74(s，3H)，3.82(s，3H)，6.93(d，1H，J＝8.73Hz)，7.02(dd，1H，J＝8.73Hz，J＝3.27Hz)，7.14(d，1H，J＝3.27Hz)，7.22(d，1H，J＝15.81Hz)，7.25(s，2H)，7.53(d，1H，J＝15.81Hz)
中间体化合物18：
1-(4-溴苯基)-3-(4-羟基-3，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-酮
该化合物根据前述一般方法1由4’-溴苯乙酮和起始材料19合成。通过真空蒸发除去乙醇，并用无水乙醇洗涤固体。
1H NMR CDCl3δppm：5.97(s，1H)，7.18(d，2H，J＝8.30Hz)，7.35(d，1H，J＝15.36Hz)，7.65(m，3H)，7.89(d，2H，J＝8.30Hz)
中间体化合物19：
1-(4-甲氧基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
该化合物根据前述一般方法1由起始材料20和3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛合成。通过真空蒸发除去乙醇，并用无水乙醇洗涤固体。
1H NMR DMSOd6δppm：2.22(s，6H)，4.01(s，3H)，7.41(d，1H，J＝9.00Hz)，7.52(s，2H)，7.64(d，1H，J＝15.40Hz)，8.96(s，1H)，7.76(d，1H，J＝15.40Hz)，8.29(d，1H，J＝1.60Hz)，8.49(dd，1H，J＝9.00Hz，J＝1.60Hz)
本发明化合物的合成：
本发明化合物1：
1-(4-(戊硫基乙氧基)苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
Figure A20058000722600791
该化合物根据前述一般方法4由中间体化合物1和溴异丁酸叔丁酯合成。通过硅胶层析法纯化(洗脱：环己烷/乙酸乙酯9∶1)。
1H NMR CDCl3δppm：0.91(t，3H，J＝7.10Hz)，1.37-1.69(m，21H)2.27(s，6H)，2.63(t，2H，J＝7.10Hz)，2.93(t，2H，J＝7.10Hz)，4.21(t，2H，J＝7.10Hz)，6.97(d，2H，J＝8.70Hz)，7.28(s，2H)，7.44(d，1H，J＝15.81Hz)，7.70(d，1H，J＝15.81Hz)，8.03(d，2H，J＝8.70Hz)
本发明化合物2：
1-(4-(戊硫基乙氧基)苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
Figure A20058000722600792
该化合物根据前述一般方法6由化合物1合成。通过硅胶层析法纯化(洗脱：二氯甲烷-甲醇：98∶2)。
1H NMR CDCl3δppm：0.84-0.89(m，3H)，1.39-1.24(m，4H)，1.39(s，6H)，1.50-1.57(m，2H)，2.22(s，6H)，2.61(t，2H，J＝7.40Hz)，2.90(t，2H，J＝6.20Hz)，4.26(t，2H，J＝6.20Hz)，7.09(d，2H，J＝8.50Hz)，7.57(s，2H)，7.59(d，1H，J＝15.40Hz)，7.83(d，1H，J＝15.40Hz)，8.15(d，2H，J＝8.50Hz)，12.90(s，1H)
MS(ES-MS)：483.2(m-1)
MP℃＝85.2-89.8
本发明化合物3：
1-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
Figure A20058000722600801
该化合物根据前述一般方法1由起始材料3和起始材料4合成。
通过硅胶层析法纯化(洗脱：二氯甲烷/甲醇：95∶5)。
1H NMR CDCl3δppm：1.46(s，6H)，1.53(s，9H)，2.27(s，6H)，2.33(s，6H)，7.28(s，2H)，7.43(d，1H，J＝15.81Hz)，7.69(d，1H，J＝15.81Hz)，7.74(s，2H)
本发明化合物4：
1-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
Figure A20058000722600811
该化合物根据前述一般方法6由化合物3合成。通过硅胶层析法纯化(洗脱：二氯甲烷/甲醇：98∶2)。
1H NMR CDCl3δppm：1.39(s，6H)，2.22(s，6H)，2.25(s，6H)，7.33(s，2H)，7.45(d，1H，J＝15.5Hz)，7.69(d，1H，J＝15.5Hz)，7.75(s，2H)
MS(ES-MS)：381.3(m-1)
MP℃＝199.3-199.8
本发明化合物5：
1-(4-((R，S)-5-[1，2]二硫杂环戊-3-基戊氧基)苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
该化合物根据前述一般方法4由中间体化合物2和溴异丁酸叔丁酯合成。通过硅胶层析法纯化(洗脱：环己烷/乙酸乙酯85∶15)。
1H NMR CDCl3δppm：1.43(s，6H)，1.53(m，13H)，1.65-1.75(m，2H)，1.75-1.85(m，2H)，1.85-1.97(m，1H)，2.28(s，6H)，1.46-1.52(m，1H)，3.12-3.21(m，2H)，3.58-3.63(m，1H)，4.05(t，2H，J＝6.21Hz)，6.97(d，2H，J＝8.30Hz)，7.29(s，2H)，7.45(d，1H，J＝15.50Hz)，7.70(d，1H，J＝15.50Hz)，8.03(d，2H，J＝8.30Hz)
本发明化合物6：
1-(4-((R，S)-5-[1，2]二硫杂环戊-3-基戊氧基)苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
Figure A20058000722600821
该化合物根据前述一般方法6由化合物5合成。通过硅胶层析法纯化(洗脱：二氯甲烷/甲醇：98∶2)。
1H NMR CDCl3δppm：1.56(m，10H)，1.67-1.77(m，2H)，1.77-1.90(m，2H)，1.90-1.97(m，1H)，2.30(s，6H)，2.43-2.52(m，1H)，3.11-3.22(m，2H)，3.58-3.63(m，1H)，4.05(t，2H，J＝6.20Hz)，6.98(d，2H，J＝8.80Hz)，7.31(s，2H)，7.46(d，1H，J＝15.80Hz)，7.71(d，1H，J＝15.80Hz)，8.03(d，2H，J＝8.80Hz)
MS(ES-MS)：529.1(M+1)
MP℃：182.7-186.6℃
本发明化合物7：
1-(4-甲硫基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二溴苯基)丙-2-烯-1-酮
Figure A20058000722600822
该化合物根据前述一般方法4由中间体化合物3和溴异丁酸叔丁酯合成。通过硅胶层析法纯化(洗脱：环己烷/乙酸乙酯9∶1)。
1H NMR CDCl3δppm：1.54(s，9H)，1.63(s，6H)，2.56(s，3H)，7.33(d，2H，J＝8.50Hz)，7.44(d，1H，J＝15.70Hz)，7.62(d，1H，J＝15.70Hz)，7.78(s，2H)，7.96(d，2H，J＝8.50Hz)
本发明化合物8：
1-(4-甲硫基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二溴苯基)丙-2-烯-1-酮
Figure A20058000722600831
该化合物根据前述一般方法6由化合物7合成。通过硅胶层析法纯化(洗脱：二氯甲烷/甲醇：98∶2)。
1H NMR CDCl3δppm：1.54(s，6H)，2.51(s，3H)，7.41(d，2H，J＝8.5Hz)，7.64(d，1H，J＝15.4Hz)，8.04(d，1H，J＝15.4Hz)，8.15(d，2H，J＝8.5Hz)，8.29(s，2H)，12.93(s，1H)
MS(ES-MS)：513.2(m-1)
本发明化合物10：
1-(4-环己基乙氧基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
该化合物根据前述一般方法4由中间体化合物4和溴异丁酸叔丁酯合成。通过硅胶层析法纯化(洗脱：二氯甲烷/环己烷：7∶3)。
1H NMR CDCl3δppm：0.90-1.30(m，5H)，1.50(m，16H)，1.73(m，7H)，2.28(s，6H)，4.08(t，2H，J＝6.54Hz)，6.97(d，2H，J＝8.70Hz)，7.29(s，2H)，7.45(d，1H，J＝15.75Hz)，7.70(d，1H，J＝15.75Hz)，8.03(d，2H，J＝8.70Hz)
本发明化合物11：
1-(4-环己基乙氧基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
该化合物根据前述一般方法6由化合物10合成。通过在二氯甲烷/庚烷的混合物中沉淀的方法纯化。
1H NMR CDCl3δppm：0.90-1.30(m，5H)，1.56(m，7H)，1.70(m，7H)，2.30(s，6H)，4.09(t，2H，J＝6.57Hz)，6.98(d，2H，J＝9.09Hz)，7.32(s，2H)，7.4(d，1H，J＝15.60Hz)，7.71(d，1H，J＝15.60Hz)，8.04(d，2H，J＝9.09Hz)
MS(ES-MS)：465.3(m+1)
MP℃：134.8-135.3
本发明化合物12：
1-(4-甲硫基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
该化合物根据前述一般方法4由中间体化合物5和溴异丁酸叔丁酯合成。通过硅胶层析法纯化(洗脱：环己烷/乙酸乙酯8∶2)。
1H NMR CDCl3δppm：1.50(s，6H)，1.51(s，3H)，1.53(s，9H)，2.28(s，6H)，2.63(s，6H)，7.30(s，2H)，7.39(d，1H，J＝15.69Hz)，7.69(d，1H，J＝15.69Hz)，7.72(s，2H)
本发明化合物13：
1-(4-甲硫基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
Figure A20058000722600852
该化合物根据前述一般方法6由化合物12合成。通过硅胶层析法纯化(洗脱：二氯甲烷/甲醇98∶2)。
1H NMR DMSOd6δppm：1.39(s，6H)，2.22(s，6H)，2.28(s，3H)，2.59(s，6H)，7.56(s，2H)，7.62(d，1H，J＝15.37Hz)，7.79(d，1H，J＝15.37Hz)，7.89(s，2H)，12.95(s，1H)
MS(ES-MS)：412.9(m+1)
MP℃：177.0-179.0
本发明化合物14：
1-(4-丙氧基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
Figure A20058000722600861
该化合物根据前述一般方法4由化合物3和丙基溴合成。将在除去碳酸钾并通过真空蒸发除去溶剂后获得的粗产物用于化合物15的合成。
1H NMR CDCl3δppm：1.09(t，3H，J＝7.41Hz)，1.46(s，6H)，1.58(s，9H)，1.83(m，2H)，2.27(s，6H)，2.35(s，6H)，3.78(t，2H，J＝6.09Hz)，7.29(s，2H)，7.41(d，1H，J＝15.32Hz)，7.68(d，1H，J＝15.32Hz)，7.70(s，2H)
本发明化合物15：
1-(4-丙氧基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
Figure A20058000722600862
该化合物根据前述一般方法6由化合物14合成。通过硅胶层析法纯化(冼脱：二氯甲烷/甲醇95∶5)。
1H NMR CDCl3δppm：1.05(t，3H，J＝7.29Hz)，1.39(s，6H)，1.78(m，2H)，2.23(s，6H)，2.32(s，6H)，3.78(m，2H)，7.56(s，2H)，7.58(d，1H，J＝16.26Hz)，7.80(d，1H，J＝16.26Hz)，7.86(s，2H)
MS(ES-MS)：424.9(m+1)
MP℃：188.5-189.7
本发明化合物16：
1-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
该化合物根据前述一般方法4由中间体化合物6和溴异丁酸叔丁酯合成。通过硅胶层析法纯化(洗脱：环己烷/乙酸乙酯95∶5)。
1H NMR CDCl3δppm：1.47(s，9H)，1.53(s，6H)，2.29(s，6H)，2.31(s，6H)，3.79(s，3H)，7.30(s，2H)，7.40(d，1H，J＝15.50Hz)，7.70(d，1H，J＝15.50Hz)，7.71(s，2H)
本发明化合物17：
1-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
Figure A20058000722600872
该化合物根据前述一般方法6由化合物16合成。通过硅胶层析法纯化(洗脱：二氯甲烷/甲醇98∶2)。
1H NMR CDCl3δppm：1.57(s，6H)，2.31(s，6H)，2.38(s，6H)，3.79(s，3H)，7.33(s，2H)，7.43(d，1H，J＝15.81Hz)，7.71(d，1H，J＝15.81Hz)，7.72(s，2H)
MS(ES-MS)：396.9(m+1)
MP℃：166.6-168.8
本发明化合物18：
1-(4-己氧基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
Figure A20058000722600881
该化合物根据前述一般方法4由化合物3和己基溴合成。将在除去碳酸钾并通过真空蒸发除去溶剂后获得的粗产物用于化合物19的合成。
1H NMR CDCl3δppm：0.93(t，3H，J＝8.58Hz)，1.37(m，4H)，1.47(s，6H)，1.53(m，11H)，1.83(m，2H)，2.28(s，6H)，2.36(s，6H)，3.82(t，2H，J＝6.54Hz)，7.29(s，2H)，7.40(d，1H，J＝15.57Hz)，7.70(d，1H，J＝15.57Hz)，7.71(s，2H)
本发明化合物19：
1-(4-己氧基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
Figure A20058000722600891
该化合物根据前述一般方法6由化合物18合成。通过硅胶层析法纯化(洗脱：二氯甲烷/甲醇95∶5)。
1H NMR CDCl3δppm：0.93(t，3H，J＝7.02Hz)，1.37(m，4H)，1.50(m，2H)，1.56(s，6H)，1.83(m，2H)，2.30(s，6H)，2.34(s，6H)，3.82(t，2H，J＝6.57Hz)，7.32(s，2H)，7.42(d，1H，J＝15.48Hz)，7.69(d，1H，J＝15.48Hz)，7.71(s，2H)
MS(ES-MS)：466.9(m+1)
MP℃：171.0-172.0
本发明化合物20：
1-(4-环己基乙氧基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
Figure A20058000722600892
该化合物根据前述一般方法4由中间体化合物7和溴异丁酸叔丁酯合成。通过硅胶层析法纯化(洗脱：环己烷/乙酸乙酯85∶15)。
1H NMR CDCl3δppm：0.94-1.53(m，28H)，2.28(s，6H)，2.35(s，6H)，3.86(t，2H，J＝6.75Hz)，7.29(s，2H)，7.41(d，1H，J＝15.76Hz)，7.70(d，1H，J＝15.76Hz)，7.71(s，2H)
本发明化合物21：
1-(4-环己基乙氧基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
Figure A20058000722600901
该化合物根据前述一般方法6由化合物20合成。通过硅胶层析法纯化(洗脱：二氯甲烷/甲醇98∶2)。
1H NMR CDCl3δppm：0.97-1.04(m，2H)，1.16-1.34(m，4H)，1.56(s，6H)，1.63-1.82(m，7H)，2.30(s，6H)，2.35(s，6H)，3.86(t，2H，J＝6.60Hz)，7.32(s，2H)，7.43(d，1H，J＝15.81Hz)，7.70(d，1H，J＝15.81Hz)，7.71(s，2H)
MS(ES-MS)：492.9(m+1)
MP℃：166.4-167.7
本发明化合物22：
1-(4-环己硫基乙氧基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
Figure A20058000722600902
该化合物根据前述一般方法4由中间体化合物8和溴异丁酸叔丁酯合成。通过硅胶层析法纯化(洗脱：环己烷/乙酸乙酯7∶3)。
1H NMR CDCl3δppm：1.29(m，5H)，1.46(s，6H)，1.53(s，9H)，1.62(m，1H)，1.80(m，2H)，2.03(m，2H)，2.27(s，6H)，2.75(m，1H)，2.95(t，2H，J＝6.81Hz)，4.20(t，2H，J＝6.81Hz)，6.97(d，2H，J＝9.24Hz)，7.28(s，2H)，7.43(d，1H，J＝15.78Hz)，7.70(d，1H，J＝15.78Hz)，8.03(d，2H，J＝9.24Hz)
本发明化合物23：
1-(4-环己硫基乙氧基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
Figure A20058000722600911
该化合物根据前述一般方法6由化合物22合成。通过硅胶层析法纯化(洗脱：二氯甲烷/甲醇98∶2)。
1H NMR CDCl3δppm：1.27-1.38(m，4H)，1.56(s，6H)，1.63-1.66(m，2H)，1.79-1.81(m，2H)，2.01-2.04(m，2H)，2.30(s，6H)，2.76-2.77(m，1H)，2.96(t，2H，J＝7.08Hz)，4.21(t，2H，J＝7.08Hz)，6.97(d，2H，J＝8.61Hz)，7.31(s，2H)，7.41(d，1H，J＝15.60Hz)，7.73(d，1H，J＝15.60Hz)，8.04(d，2H，J＝8.61Hz)
MS(Maldi-Tof)：496.67(m+1)
MP℃：112.3-114
本发明化合物24：
1-(2，4，5-三甲基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
Figure A20058000722600921
该化合物根据前述一般方法4由中间体化合物9和溴异丁酸叔丁酯合成。通过硅胶层析法纯化(洗脱：环己烷/乙酸乙酯8∶2)。
1H NMR CDCl3δppm：1.40-1.65(m，15H)，2.22(s，6H)，2.25(s，3H)，2.28(s，3H)，2.35(s，3H)，7.00(s，1H)，7.01(d，1H，J＝15.70Hz)，7.18(s，2H)，7.24(s，1H)，7.35(d，1H，15.70Hz)
本发明化合物25：
1-(2，4，5-三甲基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
Figure A20058000722600922
该化合物根据前述一般方法6由化合物24合成。通过硅胶层析法纯化(洗脱：二氯甲烷/甲醇98∶2)。
1H NMR CDCl3δppm：1.55(s，6H)，2.27(s，6H)，2.27-2.30(m，6H)，2.39(s，3H)，7.05(s，1H)，7.07(d，1H，J＝15.24Hz)，7.24(s，2H)，7.28(s，1H)，7.4(d，1H，J＝15.78Hz)
MS(ES-MS)：381.2(m+1)
MP℃：168.7-173.3
本发明化合物26：
1-(4-环己硫基乙氧基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
Figure A20058000722600931
该化合物根据前述一般方法4由中间体化合物10和溴异丁酸叔丁酯合成。通过硅胶层析法纯化(洗脱：环己烷/乙酸乙酯95∶5)。
1H NMR CDCl3δppm：1.27-2.04(m，10H)，1.47(s，6H)，1.53(s，9H)，2.29(s，6H)，2.38(s，6H)，2.75(m，1H)，2.98(t，2H，J＝6.84Hz)，3.98(t，2H，J＝6.84Hz)，7.29(s，2H)，7.40(d，1H，J＝15.63Hz)，7.70(d，1H，J＝15.63Hz)，7.71(s，2H)
本发明化合物27：
1-(4-环己硫基乙氧基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
该化合物根据前述一般方法6由化合物26合成。通过硅胶层析法纯化(洗脱：二氯甲烷/甲醇98∶2)。
1H NMR CDCl3δppm：1.26-1.42(m，5H)，1.56(s，6H)，1.62-1.64(m，1H)，1.79-1.81(m，2H)，2.03-2.00(m，2H)，2.3(s，6H)，2.38(s，6H)，2.71-2.78(m，1H)，2.97(t，2H，J＝7.00Hz)，3.98(t，2H，J＝7.00Hz)，7.32(s，2H)，7.43(d，1H，J＝15.78Hz)，7.7(d，1H，J＝15.24Hz)，7.71(s，2H)
MS(MALDI-TOF)：524.78(m+1)
MP℃：156.0-158.0
本发明化合物28：
1-(4-甲硫基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3氟苯基)丙-2-烯-1-酮
Figure A20058000722600941
该化合物根据前述一般方法4由中间体化合物11和溴异丁酸叔丁酯合成。通过硅胶层析法纯化(洗脱：环己烷/乙酸乙酯8∶2)。
1H NMR CDCl3δppm：1.43(s，9H)，1.62(s，6H)，2.53(s，3H)，6.95(t，1H，J＝8.07Hz)，7.32(d，2H，J＝8.64Hz)，7.39(m，3H)，7.72(d，1H，J＝15.50Hz)，7.95(d，2H，J＝8.64Hz)
本发明化合物29：
1-(4-甲硫基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3-氟苯基)丙-2-烯-1-酮
Figure A20058000722600942
该化合物根据前述一般方法6由化合物28合成。通过在二氯甲烷/庚烷的70∶30混合物中沉淀的方法纯化。
1H NMR CDCl3δppm：1.67(s，6H)，2.56(s，3H)，7.09(t，1H，J＝8.19Hz)，7.32(m，3H)，7.43(m，2H)，7.73(d，1H，J＝15.24Hz)，8.73(d，2H，J＝8.73Hz)
MS(ES-MS)：375.1(m+1)
MP℃：142.2-144.6
本发明化合物30：
1-(2，3，4，5，6-五甲基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
Figure A20058000722600951
该化合物根据前述一般方法4由中间体化合物12和溴异丁酸叔丁酯合成。通过硅胶层析法纯化(洗脱：环己烷/乙酸乙酯95∶5)。
1H NMR CDCl3δppm：1.44(s，6H)，1.53(s，9H)，2.11(s，6H)，2.22(s，6H)，2.23(s，6H)，2.28(s，3H)，6.84(d，1H，J＝16.26Hz)，7.06(d，1H，J＝16.26Hz)，7.16(s，2H)
本发明化合物31：
1-(2，3，4，5，6-五甲基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
Figure A20058000722600952
该化合物根据前述一般方法6由化合物30合成。通过硅胶层析法纯化(洗脱：二氯甲烷/甲醇98∶2)。
1H NMR CDCl3δppm：1.53(s，6H)，2.11(s，6H)，2.22(s，6H)，2.24(s，6H)，2.28(s，3H)，6.87(d，1H，J＝16.20Hz)，7.08(d，1H，J＝16.20Hz)，7.19(s，2H)
MS(ES-MS)：409.1(m+1)
MP℃：192.8-194.2
本发明化合物32：
1-(4-苯氧基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
该化合物根据前述一般方法4由中间体化合物13和溴异丁酸叔丁酯合成。通过硅胶层析法纯化(洗脱：环己烷/乙酸乙酯7∶3)。
1H NMR CDCl3δppm：1.47(s，6H)，1.53(s，9H)，2.28(s，6H)，7.02(d，2H，J＝8.70Hz)，7.1(d，2H，J＝7.92Hz)，7.21(t，1H，J＝7.35Hz)，7.29(s，2H)，7.39-7.46(m，3H)，7.73(d，1H，J＝16.20Hz)，8.04(d，2H，J＝8.70Hz)
本发明化合物33：
1-(4-苯氧基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
Figure A20058000722600971
该化合物根据前述一般方法6由化合物32合成。通过硅胶层析法纯化(洗脱：二氯甲烷/甲醇98∶2)。
1H NMR DMSOd6δppm：1.39(s，6H)，2.22(s，6H)，7.08(d，2H，J＝8.55Hz)，7.15(d，2H，J＝8.01Hz)，7.25(t，1H，J＝7.41Hz)，7.47(t，2H，J＝7.44Hz)，7.55(s，2H)，7.62(d，1H，J＝15.70Hz)，7.82(d，1H，J＝15.70Hz)，8.19(d，2H，J＝8.55Hz)
MS(ES-MS)：430.9(m+1)
MP℃：154.0-156.0
本发明化合物34：
1-(4-甲氧基-3-氟苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
该化合物根据前述一般方法4由中间体化合物14和溴异丁酸叔丁酯合成。通过硅胶层析法纯化(洗脱：环己烷/乙酸乙酯8∶2)。
1H NMR CDCl3δppm：1.50(s，6H)，1.53(s，9H)，2.28(s，6H)，3.98(s，3H)，7.04(t，1H，J＝8.07Hz)，7.29(s，2H)，7.39(d，1H，J＝15.70Hz)，7.73(d，1H，J＝15.70Hz)，7.78-7.86(m，2H)
本发明化合物35：
1-(4-甲氧基-3-氟苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
该化合物根据前述一般方法6由化合物34合成。通过硅胶层析法纯化(洗脱：二氯甲烷/甲醇98∶2)。
1H NMR DMSOd6δppm：1.39(s，6H)，2.22(s，6H)，3.95(s，3H)，7.31(t，1H，J＝7.35Hz)，7.57(s，2H)，7.60(d，1H，J＝15.78Hz)，7.83(d，1H，J＝15.78Hz)，7.99-8.06(m，2H)
MS(ES-MS)：387.1(m+1)
MP℃：167.0-169.0
本发明化合物36：
1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
Figure A20058000722600982
该化合物根据前述一般方法4由中间体化合物15和溴异丁酸叔丁酯合成。
1H NMR CDCl3δppm：1.46(s，6H)，1.52(s，9H)，2.27(s，9H)，3.90(s，3H)，6.88(d，1H，J＝8.73Hz)，7.28(s，2H)，7.45(d，1H，J＝16.11Hz)，7.70(d，1H，J＝16.11Hz)，7.87(s，1H)，7.92(dd，1H，J＝8.73Hz，J＝1.65Hz)
本发明化合物37：
1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
该化合物根据前述一般方法6由化合物36合成。通过硅胶层析法(洗脱：二氯甲烷/甲醇98∶2)接着通过在乙腈中重结晶进行纯化。
1H NMR CDCl3δppm：1.39(s，6H)，2.22(s，6H)，2.24(s，3H)，3.90(s，3H)，7.08(d，1H，J＝8.55Hz)，7.56(s，2H)，7.58(d，1H，J＝16.71Hz)，7.82(d，1H，J＝15.51Hz)，7.99(s，1H)，8.06(d，1H，8.55)，12.95(s，1H)MS(ES-MS)：383.2(m+1)
MP℃：157.0-159.0
本发明化合物38：
1-(4-己硫基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
Figure A20058000722600992
该化合物根据前述一般方法4由中间体化合物16和溴异丁酸叔丁酯合成。通过硅胶层析法纯化(洗脱：环己烷/乙酸乙酯9∶1)。
1H NMR CDCl3δppm：0.88(t，3H，J＝6.84Hz)，1.25-1.62(m，8H)，1.47(s，6H)，1.53(s，9H)，2.29(s，6H)，2.62(s，6H)，2.70(t，2H，J＝6.96Hz)，7.30(s，2H)，7.39(d，1H，J＝15.90Hz)，7.70(d，1H，J＝15.51Hz)，7.71(s，2H)
本发明化合物39：
1-(4-己硫基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
Figure A20058000722601001
该化合物根据前述一般方法6由化合物38合成。通过硅胶层析法纯化(洗脱：二氯甲烷/甲醇98∶2)。
1H NMR DMSOd6δppm：0.84(m，3H)，1.22-1.40(m，8H)，2.08(s，6H)，2.22(s，6H)，2.58(s，6H)，2.73(t，2H，J＝6.90Hz)，7.57(s，2H)，7.63(d，1H，J＝15.35Hz)，7.8(d，1H，J＝15.35Hz)，7.89(s，2H)
MS(ES-MS)：483.2(m+1)
MP℃：130.0-132.0
本发明化合物40：
1-(2，5-二甲氧基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
该化合物根据前述一般方法4由中间体化合物17和溴异丁酸叔丁酯合成。通过硅胶层析法纯化(洗脱：环己烷/乙酸乙酯7∶3)。
1H NMR CDCl3δppm：1.45(s，6H)，1.52(s，9H)，2.25(s，6H)，3.81(s，3H)，3.86(s，3H)，6.93(d，1H，J＝9.24Hz)，7.01(dd，1H，J＝8.82Hz，J＝2.7Hz)，7.14(d，1H，J＝2.8Hz)，7.22(s，2H)，7.26(d，1H，J＝15.60Hz)，7.52(d，1H，J＝15.60Hz)
本发明化合物41：
1-(2，5-二甲氧基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
Figure A20058000722601011
该化合物根据前述一般方法6由化合物40合成。通过硅胶层析法纯化(洗脱：二氯甲烷/甲醇98∶2)。
1H NMR DMSOd6δppm：1.38(s，6H)，2.19(s，6H)，3.75(s，3H)，3.8(s，3H)，7.00(d，1H，J＝2.16Hz)，7.12(m，2H)，7.26(d，1H，J＝16.2Hz)，7.37(d，1H，J＝13.5Hz)，7.4(s，2H)
MS(ES-MS)：398.3(m-1)
MP℃：油状产物
本发明化合物42：
1-(3，5-二甲基-4-(吗啉-4-基乙氧基)苯基)-3-(4-乙氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮盐酸盐
Figure A20058000722601021
该化合物根据前述一般方法1由起始材料18和起始材料3合成。通过真空蒸发除去乙醇之后，并在二乙醚中研磨残留油状物之后获得化合物42。
1H NMR CDCl3δppm：1.36(t，3H，J＝6.84Hz)，1.49(s，6H)，2.24(s，6H)，2.38(s，6H)，3.20(s，2H)，3.50(s，2H)，3.73(d，2H，J＝11.04Hz)，4.03(d，2H，J＝11.04Hz)，4.30-4.45(m，6H)，7.36(d，1H，J＝15.75Hz)，7.28(s，2H)，7.66(m，3H)，13.39(s，1H，N.HCl，交换/D2O)
本发明化合物43：
1-(3，5-二甲基-4-(吗啉-4-基乙氧基)苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
Figure A20058000722601022
将化合物42溶解在乙醇中，并加入2M的氢氧化钠。将该混合物在室温下搅拌18小时，然后倒入水中。用乙酸乙酯洗涤水相，通过加入乙酸进行中和，然后用二乙醚萃取。将在醚相中形成的沉淀物沥干，并在无水乙醇中重结晶。
1H NMR CDCl3δppm：1.50(s，6H)，2.28(s，6H)，2.36(s，6H)，2.89(m，4H)，3.06(t，2H，J＝5.46Hz)，3.87(m，4H)，4.06(t，2H，J＝5.46Hz)，6.50(s，1H)，7.40(d，1H，J＝15.78Hz)，7.27(s，2H)，7.68(m，3H).
MS(MALDI-TOF)：496(m+1)
MP℃：167-169
本发明化合物44：
1-(4-溴苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-酮
Figure A20058000722601031
该化合物根据前述一般方法4由中间体化合物18和溴异丁酸叔丁酯合成。通过硅胶层析法纯化(洗脱：环己烷/乙酸乙酯95∶5)。
1H NMR CDCl3δppm：1.50(s，9H)，1.57(s，6H)，7.38(d，2H，J＝8.50Hz)，7.65(d，1H，J＝15.78Hz)，7.66(m，3H)，7.89(d，2H，J＝8.50Hz)
本发明化合物45：
1-(4-溴苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-酮
Figure A20058000722601032
该化合物根据前述一般方法6由化合物44合成。通过在二异丙醚中的重结晶纯化。
1H NMR CDCl3δppm：1.65(s，6H)，7.24(d，2H，J＝8.50Hz)，7.41(d，1H，J＝15.84Hz)，7.66(m，3H)，7.89(d，2H，J＝8.50Hz)
MS(ES-MS)：425(m+1)
MP℃：142
本发明化合物46：
1-(4-甲氧基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
Figure A20058000722601041
该化合物根据前述一般方法4由中间体化合物19和溴异丁酸叔丁酯合成。通过硅胶层析法纯化(洗脱：环己烷/乙酸乙酯9∶1)。
1H NMR CDCl3δppm：1.47(s，6H)，1.53(s，9H)，2.29(s，6H)，4.00(s，3H)，7.10(d，1H，J＝8.65Hz)，7.30(s，2H)，7.40(d，1H，J＝15.27Hz)，7.75(d，1H)，8.25(d，1H，J＝8.65Hz)，8.28(s，1H)
本发明化合物47：
1-(4-甲氧基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮
Figure A20058000722601042
该化合物根据前述一般方法6由化合物46合成。纯净态的化合物47是通过真空蒸发除去溶剂之后获得的。
1H NMR DMSOd6δppm：1.40(s，6H)，2.23(s，6H)，4.03(s，3H)，7.43(d，1H，J＝8.7Hz)，7.60(s，2H)，7.65(d，1H，J＝15.40Hz)，7.88(d，1H，J＝15.40Hz)，8.31(s，1H)，8.51(d，1H，J＝8.70Hz)，12.80(s，1H).
MS(ES-MS)：437.3(m+1)
MP℃：182.5
实施例2：本发明化合物的抗氧化性能的评价
用铜防止LDL氧化
所试验的本发明化合物为在上述实施例中描述了其制备的化合物。
LDL氧化是一种重要的改变，并在动脉粥样硬化的形成和发展中起主要作用(Jurgens，Hoff et al.1987)。下面的方案可以证实化合物的抗氧化性能。除非另有说明，各个试剂都来自Sigma公司(StQuentin，France)。根据由Lebeau等描述的方法制备LDL(Lebeau，Furman et al.2000)。
试验化合物的溶液制成在碳酸氢盐缓冲液(pH 9)中浓度为10-2M的溶液，并在PBS中稀释以获得范围在0.1到100μM的最终浓度。
在氧化之前，通过透析将EDTA从LDL制剂中除去。然后通过将100μl的16.6μM CuSO4溶液加入到160μl的LDL(125μg蛋白/ml)和20μl的试验化合物溶液中在30℃发生氧化。接着通过检测用有或没有铜存在的化合物处理的样品在232nm处的光密度从而跟踪受观察二烯物种(species)的形成。在232nm处的光密度用恒温分光光度计(Tecan Ultra 380)在8小时内每10分钟检测一次。用三重测定进行分析。当与对照样品相比它们诱导一较长的迟滞期并降低所形成的二烯的氧化速率和数量时，则认为这些化合物具有抗氧化活性。本发明人证实本发明化合物具有至少一种上述抗氧化性能，其表明本发明化合物具有固有的抗氧化活性。
在图示说明根据本发明化合物的抗氧化性能的图1a、1b、1c、2a、2b、2c、3a、4a、4b、4c、5a、5b、5c、6a、6b、6c、7a、7b、7c、8a、8b、8c中给出了典型的结果。
实施例3：借助细胞培养检测本发明化合物的抗氧化性能：
培养方案：
神经元、成神经细胞瘤(人)以及PC12细胞(大鼠)是用于这类研究的细胞系。PC12细胞制备自大鼠嗜铬细胞瘤，并已由Greene和Tischler加以表征(Greene and Tischler，1976)。这些细胞通常用于神经元分化、信号转导以及神经元死亡的研究中。PC12细胞如以前所描述的(Farinelli，Park et al.1996)，在补充了10％的马血清和5％的胎牛血清的完全RPMI培养基(Invitrogen)中生长。
还利用内皮和平滑肌细胞的(原代，primary)培养。从Promocell(Promocell GmBH，Heidelberg)获得细胞，并根据供应商的用法说明进行培养。
将细胞用不同剂量的、范围为5到300μM的化合物处理24小时。然后回收细胞，并通过定量PCR评价靶基因表达的增加。
mRNA检测：
从用本发明化合物处理或没有用本发明化合物处理的培养细胞中提取mRNA。用绝对RNA RT-PCR小量制备试剂盒(AbsolutelyRNA RT-PCR miniprep kit)(Stratagene，France)的试剂并根据供应商提供的用法说明进行提取。然后通过光谱测定法检测mRNA，并借助Light Cycler System(Roche，France)用Light Cycler Fast Start DNAMaster Sybr Green I试剂盒(Roche)通过定量RT-PCR进行量化。将对于抗氧化酶(超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶以及谷胱甘肽过氧化物酶(GPx))进行编码的基因特异的引物对用作探针。将对于β-肌动蛋白和亲环蛋白基因特异的引物对用作对照探针。
当用本发明化合物处理细胞时，通过定量RT-PCR检测，抗氧化酶基因的mRNA表达的增加在所使用的不同细胞型中得到了证实。
氧化性应激的控制：
培养细胞中氧化物种的检测：
这些化合物的抗氧化性能还借助荧光标记物(其氧化伴随荧光信号的出现)进行评价。以下面的方式确定用该化合物处理的细胞中发出的荧光信号强度的降低：将如前述培养(黑色96孔板，透明底部，Falcon)的PC12细胞在无血清培养基中用增加剂量的H2O2(0.25mM-1mM)孵育2小时和24小时。在孵育之后，除去培养基并将细胞用PBS中的10μM的二氯二氢荧光素二乙酸酯(dichlorodihydrofluorescéine diacetate)溶液(DCFDA，MolecularProbes，Eugene，USA)在5％CO2空气中、在37℃下孵育30分钟。然后将细胞用PBS进行漂洗。用荧光计(Tecan Ultra 384)在495nm的激发波长和535nm的发射波长处检测由氧化标记物发射的荧光。将该结果表示为相对于氧化对照的保护百分数。
在用本发明化合物孵育的细胞中的荧光强度低于未经处理的细胞中的荧光强度。这些发现表明：本发明化合物可促进抑制处于氧化性应激的细胞中氧化性物种的产生。前述的抗氧化性能也有效地诱导培养细胞中的抗自由基保护。
脂质过氧化作用的检测：
各化合物对培养细胞(上文提到的细胞模型)中的脂质过氧化的保护效应如下确定：将不同细胞系和原代细胞培养基如前述进行处理，在处理后回收细胞上清液，并将细胞溶解和回收用于蛋白浓度的确定。脂质过氧化作用如下检测：通过利用硫巴比妥酸(TBA)来检测脂质过氧化作用，其中硫巴比妥酸与醛的脂质过氧化物诸如丙二醛(MDA)进行反应。在处理之后，收集细胞上清液(900μl)，并加入90μl的丁羟甲苯(Morliere，Moysan et al.1991)。还向该反应介质中加入1毫升0.375％的TBA溶液(其在含有15％三氯乙酸的0.25M HCl中)。将该混合物在80℃加热15分钟，在冰上冷却，并用丁醇萃取有机相。借助Shimazu 1501分光荧光计(ShimadzuCorporation，Kyoto，Japan)并通过分光荧光法(λexc＝515nm和λem＝550nm)对有机相进行分析。利用四-乙氧基丙烷作为标准将TBARS表示为MDA当量。将该结果相对于蛋白浓度进行归一化。
在用本发明化合物处理的细胞中观测到的脂质过氧化作用的降低证实了前面的结果。
本发明化合物有利地表现出固有的抗氧化性能，其允许减少和/或抑制氧化性应激的效应。诸位发明人还指出本发明化合物能够诱导编码抗氧化性酶的基因的表达。本发明化合物的这些特定的特征使得细胞更有效地对抗氧化性应激，因此保护其免受自由基诱导的损害。
实施例4：对用本发明化合物的体外PPAR激活的评价
用于试验的本发明化合物是具有一羧酸官能团的化合物，在上述实施例中描述了其制备。
由两个主要药物类—贝特类(fibrates)和格列酮类(glitazones)(在临床上广泛用于治疗各种血脂障碍和糖尿病)激活的PPAR亚科的核受体在脂质和葡萄糖内稳态中起重要作用。下面的试验数据表明本发明化合物在体外激活PPARα、PPARγ以及PPARδ。
通过检测由酵母gal4转录因子的DNA结合域和不同PPAR的配体结合域构成的嵌合体的转录活性，在RK13上皮样或COS-7细胞系中进行了PPAR激活的体外测试。这些后来的结果然后根据以下方案在细胞系中得到确认：
此实施例是针对RK13细胞和COS-7细胞给出的。
培养方案
RK13细胞是来自ECACC(Porton Down，UK)，COS-7细胞来自ATCC(American Type Culture Collection)，并在补充了10％(V/V)牛胎血清、100U/ml青霉素(Gibco，Paisley，UK)以及2mM的L-谷氨酰胺(Gibco，Paisley，UK)的DMEM培养基中生长。每两天更换一次培养基。将细胞保存在37℃增湿95％空气/5％CO2的气氛中。
用于转染的质粒的描述
Raspe，Madsen等人(1999)已经描述了质粒pG5TkpGL3、pRL-CMV、pGal4-hPPARα、pGal4-hPPARγ、pGal4-hPPARδ以及pGal4-φ。pGal4-mPPARα、pGal4-hPPARγ和pGal4-hPPARδ构成物(constructs)是通过克隆入PCR-扩增的DNA片段的pGal4-φ载体而获得的，其中该DNA片段对应于人PPARα、PPARγ以及PPARδ核受体的DEF结构域。
转染
将RK13细胞在24孔培养皿中以5×104个细胞/孔进行接种，将COS-7细胞在96孔培养皿中以5×104个细胞/孔进行接种，然后根据前述方案(Raspe，Madsen et al.1999)用报道质粒pG5TkpGL3(50ng/孔)、表达载体pGal4-φ、pGal4-mPPARα、pGal4-hPPARα、pGal4-hPPARγ和pGal4-hPPARδ(100ng/孔)以及转染效能对照载体pRL-CMV(1ng/孔)转染2小时，接着用试验化合物孵育36小时。在实验结束时，将细胞溶解(Gibco，Paisley，UK)并对RK13细胞用Dual-LuciferaseTM Reporter Assay System试剂盒(Promega，Madison，W1，USA)以及对COS-7细胞用Steady Glow Luciferase(Promega)根据如前所述的供应商的用法说明来确定荧光素酶活性。然后用Bio-Rad Protein Assay(Bio-Rad，Munich，Germany)并根据供应商的用法说明来测量细胞提取物的蛋白含量。
诸位发明人证实了在用本发明化合物处理并用pGal4-hPPARα质粒转染的细胞中荧光素酶活性会增加。所述荧光素酶活性的诱导表明本发明化合物是PPARα的激活剂。在图示说明本发明化合物的PPARα激活剂性能的图9a、10a、11a、12a、13a、14a、15a、16a、17a以及18a中给出了结果。
诸位发明人证实了在用本发明化合物处理并用pGal4-hPPARγ质粒转染的细胞中荧光素酶活性会增加。所述荧光素酶活性的诱导表明本发明化合物是PPARγ的激活剂。在图示说明本发明化合物的PPARγ激活剂性能的图9b、10b、11b、12b、14b、15b以及18b中给出了结果。
诸位发明人证实了在用本发明化合物处理并用pGal4-hPPARδ质粒转染的细胞中荧光素酶活性会增加。所述荧光素酶活性的诱导表明本发明化合物是PPARδ的激活剂。在图示说明本发明化合物的PPARδ激活剂性能的图11c、13b、14c以及15c中给出了结果。
实施例5：本发明化合物的抗炎性能的评价
在包括多发性硬化、阿尔茨海默病和帕金森病、脑缺血以及头部创伤的许多神经性障碍中观察到炎性反应，并且炎症也是神经变性的重要因素。在中风中，神经胶质细胞的初始反应之一是释放细胞因子和自由基。这种细胞因子和自由基的释放导致脑内炎性反应，其可以导致神经元死亡(Rothwell，1997)。
如上文所述，对细胞系和原代细胞进行培养。
在蒸馏水中重建LPS(脂多糖)细菌内毒素(埃希氏杆菌0111：B4)(Sigma，France)并在4℃下贮存。将细胞用1μg/ml的LPS处理24小时。为了避免来自其他因子的干扰，将培养基彻底更换。
TNF-α是对应激(例如，氧化性应激)的炎性反应中的一个重要因子。为了评价相应于通过增加LPS剂量的刺激而发生的TNF-α分泌，将被刺激细胞的培养基移出并用ELISA-TNF-α试剂盒(Immunotech，France)检测TNF-α。将样品稀释50倍，以使其处于标准曲线的范围内(Chang，Hudson et al.2000)。
化合物的抗炎性能表征如下：将细胞培养基彻底更换并用试验化合物将细胞孵育2小时，之后将LPS以1μg/ml的最终浓度加入到培养基中。在24小时的孵育之后，当不直接处理时，回收细胞上清液并在-80℃下贮存。使细胞溶解并用Bio-Rad Protein Assay试剂盒(Bio-Rad，Munich，Germany)根据供应商的用法说明对蛋白进行量化。
将用试验化合物处理诱导的TNF-α分泌减少的测量结果表示为pg/ml/μg蛋白，以及表示为相对于对照的百分数。这些结果显示本发明化合物具有抗炎性能。
实施例6：对体内脂质代谢作用的评价
所测试的本发明化合物是在上述实施例中描述了其制备的化合物。
在人类药物中广泛用来治疗涉及动脉粥样硬化(工业化国家中发病率和死亡率的主要因素之一)发展的血脂障碍的贝特类是PPARα核受体的有效激活剂。PPARα核受体调节涉及脂质(ACO、CPT-I或CPT-II)的转运(载脂蛋白如Apo AI、ApoAII以及ApoC-III，膜转运蛋白如FAT)或分解代谢的基因表达。因此，在啮齿动物体内和人体内，用PPARα激活剂处理会导致血浆胆固醇和甘油三酯水平的降低。
下面的方案设计用来证实循环甘油三酯和胆固醇水平的降低，并且还突出了本发明化合物用于预防和/或治疗心血管疾病的益处。
动物处理
将Apo E2/E2转基因小鼠留置(heures)在20±3℃恒温下的12-小时明/暗循环中。在1周的环境适应期后，称重小鼠并分成6只小鼠为一组的若干组，对鼠进行选择以使体重分布均匀。将试验化合物悬浮在羧甲基纤维素中并以用法说明的剂量通过胃灌洗方式给予，每天给予一次共7天。动物可随意获取食物和水。在实验结束时，称重动物并在麻醉下处死。将血液收集到EDTA上。将血浆通过3000rpm离心20分钟进行分离。将肝样品移出并冷冻贮存在液氮中用于后面的分析。
血清脂质和载脂蛋白的确定
血浆中脂质浓度(总胆固醇和自由胆固醇、甘油三酯以及磷脂)是根据供应商的用法说明通过比色测定(Boehringer，Mannheim，Germany)确定的。如前所述确定了载脂蛋白AI、AII以及CIII的血浆浓度(Raspe et al.1999，Asset G et al.，Lipids，1999)。
图19a、19b、19c以及19d给出了结果的一个实例，其中图示说明了化合物2对甘油三酯和胆固醇代谢的活性。
图20a、20b、20c以及20d图示说明了化合物13、33以及39对甘油三酯和胆固醇代谢的活性。
RNA分析
如前所述，总RNA是通过用硫氰酸胍/羟基芳酸/氯仿的混合物进行提取而分离自肝碎片(Raspe et al.1999)。信使RNA是借助在Light Cycler System(Hoffman-La Roche，Basel，Switzerland)上的LightCycler Fast Start DNA Master Sybr Green I试剂盒(Hoffman-La Roche，Basel，Switzerland)并通过半定量或定量RT-PCR加以量化。将对于ACO、Apo CIII以及Apo II基因特异的引物对用作探针。将对于36B4、β-肌动蛋白以及亲环蛋白基因特异的引物对用作对照探针。可替换地，总RNA可根据在前所述的方案(Raspe et al.，1999)通过Northern印迹或斑点印迹进行分析。
实施例7：对本发明化合物在脑缺血-再灌注模型中的神经保护作用的评价
预防性模型：
1.动物处理
1.1动物以及化合物给予
将C57黑色/6只小鼠(野生型)用于本实验。
将动物供养在20℃±3℃温度下的12小时明-暗循环中。可随意获得水和食物。记录食物摄取和重量增加。
将本发明化合物或赋形剂(0.5％羧基纤维素)在大脑中动脉(middle cerebral artery)局部缺血诱导前通过管饲法对动物给予14天。
1.2通过大脑中动脉的管腔内阻塞(occlusion intraluminale)的局部缺血诱导-再灌注
将动物通过腹膜内注射300mg/kg的水合氯醛进行麻醉。插入直肠探针，并将体温保持在37℃±0.5℃。在整个实验过程中对血压进行监测。
在外科显微镜下，通过在颈部正中切开而暴露右颈动脉。将翼腭动脉在其起端结扎、并在颈外动脉实施动脉切开术以便插入尼龙单丝，其逐渐前进到达颈总动脉，然后进入颈内动脉，以便阻塞大脑中动脉的起端。在1小时后收回细丝以允许再灌注。
2.脑梗塞体积的测量
在再灌注后24小时，将之前使用或未使用这些化合物处理的动物通过戊巴比妥过剂量安乐死。迅速将脑冷冻并切片。切片用甲酚紫染色。认为脑切片的未染色区为由梗塞所损伤。对区域进行测量，而两个大脑半球的梗塞体积用以下公式计算：(校正后的梗塞体积＝梗塞体积-(大脑右半球体积-大脑左半球体积))以对脑水肿进行补偿。
与未经处理的动物相比，来自经处理动物的脑切片分析揭示了梗塞体积明显减少。当在局部缺血之前将本发明化合物给予动物(预防作用)时，它们能够诱导神经保护。
3.抗氧化活性的测定：
将小鼠脑冷冻、压碎并磨成粉末，接着再悬浮在盐水溶夜中。然后如以下作者所述测定不同的酶活性：超氧化物歧化酶(Flohe和Otting 1984)；谷胱甘肽过氧化物酶(Paglia和Valentine 1967)；谷胱甘肽还原酶(Spooner，Delides et al.1981)；谷胱甘肽-S-转移酶(Habig和Jakoby 1981)；过氧化氢酶(Aebi 1984)。
所述不同的酶活性在来自用本发明化合物处理的动物的脑制品中增加。
治疗或急性期处理模型
1.通过大脑中动脉的管腔内阻塞的局部缺血诱导/再灌注
将诸如前述的那些动物用于本实验。
将动物通过腹膜内注射300mg/kg的水合氯醛进行麻醉。插入直肠探针，并将体温保持在37℃±0.5℃。在整个实验过程中对血压进行监测。在外科显微镜下，通过在颈部正中切开而暴露右颈动脉。将翼腭动脉在其起端结扎、并在颈外动脉实施动脉切开术以便插入尼龙单丝，其逐渐前进到达颈总动脉，然后进入颈内动脉，以便阻塞大脑中动脉的起端。在1小时后收回细丝以允许再灌注。
2.动物处理
将首先要进行局部缺血-再灌注的动物通过口服途径(管饲法)用本发明化合物处理24或72小时，每天两次。
3.脑梗塞体积的测量
在再灌注后24或72小时，将之前使用或未使用这些化合物处理的动物通过戊巴比妥过剂量安乐死。
迅速将脑冷冻并切片。切片用甲酚紫染色。认为脑切片的未染色区为由梗塞所损伤。对区域进行测量，而两个大脑半球的梗塞体积用以下公式计算：(校正后的梗塞体积＝梗塞体积-(大脑右半球体积-大脑左半球体积))以对脑水肿进行补偿。
在治疗性处理(急性期处理)的情形下，用本发明化合物处理的动物比未经处理的动物具有更少的脑损伤。事实上，当在局部缺血-再灌注之后给予一次或多次本发明化合物时，梗塞体积变得更小。
实施例8：对本发明化合物在动脉粥样硬化动物模型中的保护作用的评价
借助它们的PPAR激活剂和抗氧化性能，本发明化合物对粥样斑块的发展具有有利作用。
1.动物处理
将约2月龄的雌性Apo E2/E2转基因小鼠在整个环境适应期和整个实验中供养在20℃±3℃恒温下的12小时明/暗循环中。
在1周的环境适应期后，称重小鼠并分成8只小鼠为一组的若干组，对小鼠进行选择以使体重的分布均匀。动物可随意获取食物和水。在处理前的2周给它们喂含有21％脂肪和0.15％胆固醇的西餐式饮食。在这个时期之后，将试验化合物以指定剂量加入到饲料中，处理期为6周。
称重动物，并在麻醉下通过颈脱位致死。
■在原位灌注心脏然后进行制备用于组织学研究，将针引入右心室并将腹主动脉切片。
■在实验开始之前采血样，然后一周一次并在实验结束时采血样。将血收集到EDTA上。通过在3000rpm离心分离20分钟制备血浆(用于血浆胆固醇和甘油三酯的测定)。
2.用于组织学研究的切片制备
加入克雷布斯-林格溶液达10分钟。将组织在-4℃用在10mMPBS中的4％PAF固定过夜。然后用100mM的PBS洗涤样品。将心脏在30％的蔗糖-Tris中放置1天，然后在真空下浸入OCT(TissueTeck)中30分钟，接着放入一个含有OCT的模具(mould)中，浸入异戊烷中并在液氮中冷却。将样品在-80℃下贮存。
从主动脉弓切割10μm厚的低温切片直至瓣膜消失，并收集到明胶涂敷的载玻片上。
3.组织学分析
将载玻片用红油和苏木精染色，以便区分血管中层(media)和内膜。不同的形态参数借助Olympus显微镜和联接(hooked up)至图像分析系统的彩色照像机加以确定。损伤面积用联接至同样的计算机系统的一个图形板手动进行量化。
粥样损伤的整个面积用μM2表示，并与对照进行对比。试验的本发明化合物诱导了损伤面积的显著减小，从而反映出损伤发展的降低。
实施例9：在体外本发明化合物对树突细胞分化和成熟的效应
测试了化合物39对于源自单核细胞的树突细胞分化的效应(通过监测树突细胞表型的获得)。
为了这些实验，来自志愿者供体的血样(Etablissement Francaisdu Sang)和单核细胞利用抗CD14-轭合的磁性小球(Miltenyi Biotec)并通过标准方案加以分离。然后诱导以这种方式分离的单核细胞，以通过在含有细胞因子GM-CSF和lL-4的混合物(每种细胞因子为20ng/ml)的培养基中孵育6天来进行分化。
将化合物39在t＝0时加入，并且树突细胞表型的获得是由细胞表面标志物CD1a的表达来跟踪。诸位发明人由此表明化合物39通过几乎全部抑制在细胞表面的CD1a的表达而显著干扰树突细胞的分化(图21)。共同刺激分子CD80的表达也在一个较低程度上被减少，而CD86表达轻微增多(数据未示出)。用本发明化合物13和31获得同样的结果。这些发现提示本发明化合物干扰树突细胞的分化，并且刺激树突细胞倾向于获得非典型表型。
然后研究了所述化合物对于由LPS(脂多糖)诱导的树突细胞成熟的效应。为了这些实验，将在分化的D6获得的源自单核细胞的树突细胞用本发明化合物预处理4小时，然后用LPS刺激16小时。在这种方式中表明，该化合物显著地干扰了LPS诱导的CCR7受体以及其ELC配体的转录(图22)。图22还表明LPS诱导的炎性细胞因子TNF-α的分泌被显著减少。
树突细胞游动性的关键基因ELC和CCR7表达的降低提示本发明化合物抑制树突细胞向二级淋巴器官迁移，从而干扰由所述细胞触发的免疫应答的引发。
诸位发明人因此证实了用化合物31处理的源自单核细胞的树突细胞具有更低的通过混合淋巴细胞反应(MLR)诱导幼稚
Figure A20058000722601191
CD4+T细胞增殖的能力(图23)。为了本实验，将增加量的成熟树突细胞(使用或未使用该化合物处理的)与来自另一供体的固定量的幼稚CD4+T细胞一起孵育。在孵育5天后，加入BrdU(溴脱氧尿苷)达24小时并通过用具有偶联于化学发光标记物的抗-BrdU抗体的ELISA来确定BrdU在T细胞中的结合。
实施例10：本发明化合物在卵清蛋白(OVA)诱导的变应性哮喘的小鼠模型体内的效应
接着，用卵清蛋白(OVA)诱导的变应性哮喘的小鼠模型体内分析了本发明化合物的效应。
为了这些实验，在实验的D0和D10，在氢氧化铝存在下，通过腹膜内注射卵清蛋白而使小鼠敏化。从D18到D22，小鼠通过管饲法每天接受本发明化合物(50mg/kg到200mg/kg)。在D20、D21和D22连续3天给予气雾剂形式的卵清蛋白。在每次给药前约1小时给予该化合物。在D24处死小鼠，并收集支气管肺泡灌洗液(BAL)以确定细胞构成(巨噬细胞、嗜曙红细胞、淋巴细胞、中性粒细胞)并检测细胞因子IL-5、IL-13、IL-4。
结果表明本发明化合物干扰树突细胞的分化和成熟，并且抑制所述细胞迁移到二级淋巴器官。此外，本发明化合物具有更低的诱导幼稚CD4+T细胞增殖的能力。本发明化合物因此干扰免疫应答的引发，并从而成为用于治疗哮喘的一种有利治疗工具。
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Claims (18)

1.用以下通式(I)表示的由取代的1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生的化合物：
Figure A2005800072260002C1
其中，
X7表示对应于下式的一个基团：G7-R7，其中G7是一个氧或硫原子而R7是由来自组1的一个取代基或来自组2的一个取代基所取代的一个烷基链，可选地R7也可被一芳基基团取代，
所述来自组1的取代基选自由具有化学式：-COORa的羧基基团、具有化学式：-CONRbRc的氨基甲酰基基团或四唑基基团构成的组，
所述来自组2的取代基选自由磺酸基(-SO3H)和具有化学式：-SO2NRbRc的磺酰胺基团构成的组，
其中相同或不同的Ra、Rb和Rc表示一氢原子或一取代或未被取代的烷基基团，
相同或不同的其中i＝1、2、3、4或5的各Xi基团表示一卤原子或硫代亚硝基基团、或分别对应于化学式(Gi-Ri)n-G’i-R’i，其中：
·n可具有0或1的值，
·相同或不同的Gi和G’i表示一单键、氧原子或硫原子，
·相同或不同的Ri和R’i表示一烷基、链烯基、芳基或杂环基团，
·R’i也可表示一氢原子，
相同或不同的其中i＝6或i＝8的Xi基团表示一卤原子、或对应于化学式G’i-R’i，G’i和R’i如上文所定义，X6和X8不同时表示氢原子，
i＝1、2、3、4、5、6或8的Xi不表示直接键接到该1，3-二苯基丙-2-烯-1-酮的芳环上的一杂环，
除了用化学式(I)表示所述化合物，其中同时地：
·基团X1、X2、X3、X4或X5中的一个是羟基基团，
·G7是一氧原子，
·并且基团X6或X8中的一个是一氢原子或卤素或羟基或烷氧基基团，
除了用化学式(I)表示所述化合物，其中同时地：
·X1、X2和X4基团同时表示一氢原子，
·X6和X8基团表示G’iR’i，
·X5基团表示一硫代亚硝基基团或Gi’Ri’基团，
·X3基团表示一卤素或G’iR’i基团，
其中，G’i表示一氧原子、硫原子或单键而R’i表示一饱和的、直链、支链或环状的卤化或未卤化的烷基基团，或者一氢原子。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于X1和X5是氢原子。
3.根据权利要求1或2之一所述的化合物，其特征在于X2和X4是烷基基团。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于X1、X3和X4是烷基基团。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于X1、X2、X4和X5是氢原子。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于X6和X8是烷基基团。
7.根据前述权利要求所述的化合物，其特征在于X1和X5是氢原子。
8.根据前述权利要求所述的化合物，其特征在于X2和X4是烷基基团。
9.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于X1、X3、X4、X6和X8是烷基基团。
10.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于X6和X8是烷基基团而X1、X2、X4和X5是氢原子。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于X3表示一卤原子或硫代亚硝基基团、或对应于如权利要求1中所定义的化学式(Gi-Ri)n-Gi’-R’i，其中G’i表示一氧原子或硫原子。
12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于所述基团Gi或G’i中的至少一个表示一硫原子，其中i取值为1、2、3、4、5、6、7或者8。
13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于它们选自由下列化合物构成的组：
1-(4-((R，S)-5-[1，2]-二硫杂环戊-3-基戊氧基)-3，5-二甲基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-巯基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-环己基乙硫基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(2，5-二羟基-3，4，6-三甲基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(2，5-二羟基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(2，5-二甲氧基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-苯基乙氧基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-(吗啉-4-基乙氧基)苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-(戊硫基乙氧基)苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-(戊硫基乙氧基)苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-((R，S)-5-[1，2]二硫杂环戊-3-基戊氧基)苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-((R，S)-5-[1，2]二硫杂环戊-3-基戊氧基)苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1(4-甲硫基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二溴苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-甲硫基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二溴苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-环己基乙氧基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-环己基乙氧基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-甲硫基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-甲硫基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-丙氧基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-丙氧基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-己氧基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-己氧基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-环己基乙氧基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-环己基乙氧基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-环己硫基乙氧基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-环己硫基乙氧基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(2，4，5-三甲基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(2，4，5-三甲基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-环己硫基乙氧基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-环己硫基乙氧基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-甲硫基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3-氟苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-甲硫基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3-氟苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(2，3，4，5，6-五甲基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(2，3，4，5，6-五甲基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-苯氧基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-苯氧基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-甲氧基-3-氟苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-甲氧基-3-氟苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-己硫基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-己硫基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(2，5-二甲氧基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(2，5-二甲氧基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(3，5-二甲基-4-(吗啉-4-基乙氧基)苯基)-3-(4-乙氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮盐酸盐；
1-(3，5-二甲基-4-(吗啉-4-基乙氧基)苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-溴苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-溴苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-甲氧基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-叔丁氧基羰基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-甲氧基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-羧基二甲基甲氧基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮。
14.用于制备如前述权利要求中任一项所定义的化学式(I)表示的化合物的方法，其特征在于包括：在碱性介质或酸性介质中将至少一种对应于化学式(A)的化合物和至少一种对应于化学式(B)的化合物进行接触，化学式(A)和化学式(B)为：
各化学式中，X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8如前述权利要求中任一项所定义，X7还可表示一羟基或硫醇基团。
15.中间体化合物，其特征在于它们选自由下列化合物构成的组：
1-(4-(戊硫基乙氧基)苯基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-((R，S)-5-[1，2]二硫杂环戊-3-基戊氧基)苯基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-甲硫基苯基)-3-(4-羟基-3，5-二溴苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-(环己基乙氧基)苯基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-甲硫基-3，5-二甲基苯基苯基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-(环己基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-(环己硫基乙氧基)苯基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(2，4，5-三甲基苯基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-(环己硫基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-甲硫基苯基)-3-(4-羟基-3-氟苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(2，3，4，5，6-五甲基苯基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-苯氧基苯基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-甲氧基-3-氟苯基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-己硫基-3，5-二甲基苯基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(2，5-二甲氧基苯基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-溴苯基)-3-(4-羟基-3，5-二氟苯基)丙-2-烯-1-酮；
1-(4-甲氧基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮。
16.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其特征在于作为药物。
17.一种在药物可接受载体中的药物或化妆品组合物，包括至少一种用如权利要求1至13中任一项所定义的通式(I)表示的化合物，可选结合另外的治疗和/或化妆品活性剂。
18.根据权利要求17所述的药物或化妆品组合物，旨在用于治疗各种心血管疾病、各种血脂障碍、与X综合征相关的各种病征、糖尿病、肥胖症、高血压、各种炎性疾病、各种皮肤病(银屑病、特应性皮炎、痤疮等)、哮喘、与氧化性应激有关的各种障碍，或用于一般性老化，尤其是皮肤老化的治疗。
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