CN1714070A - 维生素d受体调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有维生素D受体(VDR)调节活性的 新的非开环甾族的二芳基化合物，该化合物的高钙血要低于1 α，25－二羟基维生素D3。这些化合物可用于治疗骨疾病和 牛皮癣。

Description

维生素D受体调节剂
                  相关申请的交叉参考
本专利申请按照美国专利法119(e)的规定要求2002年11月22日申请的临时专利申请号60/429,041的优先权；在此将其公开的内容引入作为参考。
                      发明背景
维生素D3受体(VDR)是属于核激素受体总科的配体依赖型转录因子。VDR蛋白具有427个氨基酸，其分子量约为50kDa。VDR配体1α，25-二羟基维生素D3(维生素D的激素活性形式)通过其与被称为维生素D受体(“VDR”)的核受体的相互作用来介导它的作用。VDR配体1α，25-二羟基维生素D3(1α，25(OH)2D3)可作用于各种涉及或不涉及钙和磷的体内平衡的组织和细胞。
1α，25-二羟基维生素D3在各种系统中的活性提示了广泛的临床应用。然而，常规的VDR配体的使用受到其有关的毒性、即高钙血(升高的血清钙)的阻碍。目前，以Rocaltrol_销售的药物试剂(Hoffmann-La Roche的产品)1α，25(OH)2D3被用来对进行长期肾透析的肾衰患者给药以治疗低钙血症和所引起的代谢性骨疾病。其它的治疗剂诸如Calcipotriol_(1α，25(OH)2D3的合成类似物)显示出增加了的对VDR的结合亲合性与升高血钙活性的分离。
1α，25(OH)2D3的化学修饰已经产生了具有减弱的钙动员效果的类似物(R.Bouillon等，Endocrine Rev.1995，16，200-257)。一种所述的类似物，Dovonex_药物试剂(Bristol-Meyers Squibb Co.的产品)，目前在欧洲和美国用于轻度至中度牛皮癣的局部治疗(K.Kragballe等，Br.J.Dermatol.1988，119，223-230)。
在如下出版物中记载了其它的维生素D3模拟物： 维生素D类似物：作 用机制和治疗应用，Nagpal，S.；Lu，J.；Boehm，M.F.，Curr.Med.Chem.2001，8，1661-1679。
尽管用这些VDR配体实现了一定程度的有益作用和钙升高作用(钙血症)的分离，但到目前为止，这些作用的分离还不足以允许进行口服给药以治疗诸如骨质疏松症、癌症、白血病和严重的牛皮癣等病症。
一种在没有高钙血症的情况下可以从VDR介导的生物学效应中受益的主要类型的疾病的例子是骨质疏松症。骨质疏松症是一种以骨量减少、骨组织微细结构破坏导致骨脆性增加和髋骨、脊椎和手腕的骨折危险性增加为特征的系统性疾病(世界卫生组织WHO 1994)。据估计，骨质疏松症影响着美国、欧洲和日本的7500万人。
在过去的几年中，已经引入了多种抗吸收治疗。这些包括二膦酸酯类、激素替代疗法(HRT)、选择性雌激素受体调节剂(SERM)和降钙素。这些治疗减少了骨吸收、骨形成并增加了骨密度。然而，这些治疗中没有一个能够增加真正的骨容量，它们也不能修复丢失的骨体系结构。
能够从VDR介导的生物活性受益的另一种主要病症是牛皮癣。牛皮癣是一种最常见的皮肤病，并且是一种慢性炎性皮肤病症，其特征在于红斑、界限清晰的丘疹和圆斑，表面覆盖有银白色鳞屑。
已经合成了具有减少的钙血症可能性的合成VDR配体。例如，在下述文献中描述了一种据称可以模拟1α，25-二羟基维生素D3的二苯基化合物：US 6,218,430和文章“显示VDR调节活性并且钙动员作用低于1α，25-二羟基维生素D3的新的非开环甾族维生素D模拟物”，Marcus F.Boehm等，Chemistry & Biology 1999，Vol 6，No.5，265-275页。
在2002年5月29日申请的美国临时专利申请序列号60/384151中描述了具有芳基-噻吩核的合成的VDR配体。
仍然需要利用另外的或改进的药物试剂的改进的治疗方法，这些药物试剂可以模拟1α，25-二羟基维生素D3以刺激骨形成、恢复骨质量和治疗其它疾病而没有伴随的高钙血的缺点。
                      发明概述
已发现具有式“(A)”的核心的新化合物可有效地作为维生素D受体(VDR)调节剂：
具有VDR调节活性的本发明的化合物用式(I)表示：
Figure A20038010389201072
其中变量R、R’、R1、R2、ZB和ZC如以下所定义。本发明的一个发现是，如果取代基ZC具有直接连接(即，没有插入的非碳原子)到芳基核上的碳原子连接的基团，则本文所述的化合物显示出所希望的1,25(OH)2D3的细胞分化和抗增殖效果并且具有减少的钙动员(钙血症)效果。
另一方面，本发明涉及含有药物有效量的式(I)化合物或其可药用盐或前药本身或其与可药用载体和/或辅剂的组合的药物组合物。
本发明的另一个方面是用于治疗或预防骨质疏松症的药物制剂，该药物制剂单独含有或者与药物有效量的通常用于治疗骨质疏松症的联合试剂一起含有药物有效量的式(I)的维生素D受体调节化合物。
本发明的另一个方面是用于治疗或预防牛皮癣的药物制剂，该药物制剂单独含有或者与药物有效量的通常用于治疗牛皮癣的联合试剂一起含有药物有效量的式(I)的维生素D受体调节化合物。
本发明的另一个方面是用于治疗或预防前列腺癌的药物制剂，该药物制剂单独含有或者与药物有效量的通常用于治疗前列腺癌的联合试剂一起含有药物有效量的式(I)的维生素D受体调节化合物。
本发明的另一个方面是将本发明的化合物用于治疗对维生素D受体配体有响应的疾病状态。
本发明的另一个方面是通过对需要治疗的哺乳动物施用药物有效量的式I化合物来预防和治疗痤疮、光化性角化病、脱发、阿耳茨海默氏病、自身免疫诱导的糖尿病、骨折的愈合、乳腺癌、克罗恩氏病、结肠癌、I型糖尿病、宿主-移植排斥、高钙血、II型糖尿病、白血病、多发性硬化症、皮脂分泌不足、骨软化、皮肤紧实度(firmness)不足、皮肤湿润作用(hydration)不足、脊髓发育不良综合征、牛皮癣性关节炎、肾性骨营养不良、类风湿性关节炎、硬皮病、皮脂溢性皮炎、皮肤癌、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎和皱纹。
                        发明详述
定义：
术语“脓肿”是指通常与手术、创伤或易使宿主由包裹细菌的淋巴细胞、巨噬细胞等形成脓肿的疾病有关的不利并发症。
术语“粘连”是指由于炎症过程所导致的新的纤维组织形成而引起通常为分开的表面产生不利和异常的连接。
术语“芥子”同时包括硫芥子和氮芥子，无论是单独的还是任何组合。该化合物的例子是起疱剂；二(2-氯乙基)硫化物(化学试剂符号HD)，Cl(CH2)2S(CH2)2Cl；1，2-二(2-氯乙硫基)乙烷(化学试剂符号Q)，Cl(CH2)2S(CH2)2S(CH2)2Cl；二(2-氯乙硫基乙基)醚，Cl(CH2)2S(CH2)O(CH2)2S(CH2)2Cl(化学试剂符号T)；三(2-氯乙基)胺(化学试剂符号HN3)N(CH2CH2Cl)3；N-甲基-2，2’-二氯二乙胺(化学试剂符号NH2)和2，2’-二氯三乙胺，CH3CH2N(CH2CH2Cl)2(化学试剂符号NH1)。
术语“支链的C3-C5烷基”是选自下列的烷基：1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基或2，2-二甲基丙基。优选的支链的C3-C5烷基是2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基，最优选1，1-二甲基乙基。
术语“支链烷基端基”用于表明本发明式I中的取代基ZB。支链烷基端基的定义特性是它位于二苯基核上而不是位于带有取代基ZC的苯环上，例如在结构式(B)中所示；
Figure A20038010389201091
术语“碳原子连接的基团”用于表明在本发明化合物的式I定义中的化学取代基ZC。它的定义特性是碳原子作为第一个原子以及与它所连接的芳基环的连接点。例如在结构式(C)中：
箭头指出了直接连接到式(I)的芳基核上的碳原子。本发明的所有化合物均含有作为ZC取代基的碳原子连接的基团。
术语“链烯基”是指其中的连接点是碳碳双键的脂肪族基团，例如乙烯基、1-丙烯基和1-环己烯基。链烯基可以是直链、支链、环状的或其组合，并且可以任选地被取代。适当的链烯基含有2至约20个碳原子。
术语“C1-C5烷基”是指饱和的脂肪族基团，其包括直链、支链和环状基团及其任何组合。烷基可以进一步被分成“伯”、“仲”和“叔”烷基。在伯烷基中，连接的碳原子被0个(甲基)或一个有机基团所取代。在仲烷基中，连接的碳原子被两个有机基团所取代。在叔烷基中，连接的碳原子被三个有机基团所取代。C1-C5烷基的例子是甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基和2，2-二甲基丙基。
术语“键”当用于描述二价连接基团时，表示不存在二价原子，例如在下式的基团中
当L1是-O-，L2是键，L3是-CH2-且RB是tBu时，该结构式是
Figure A20038010389201101
术语“环烷基”包括有机基团诸如环丙基、环丁基、环苯基和环己基。
术语“环烯基”包括有机基团诸如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。
术语“C1-C5氟烷基”是含有氟的烷基并且包括有机基团诸如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CHFCF3、-CH2CF3、-CH2CHF2和-CH2CH2F，优选-CF3。
缩写词“Me”是指甲基。
缩写词“Et“是指乙基。
缩写词“iPr”是指1-甲基乙基。
缩写词“tBu”是指1，1-二甲基乙基。
缩写词“3Me3OH44DiMe-戊基”是指3-甲基-3-羟基-4，4-二甲基戊基。
缩写词“3Me3OH44DiMe-戊烯基”是指3-甲基-3-羟基-4，4-二甲基戊烯基。
缩写词“3Me3OH44DiMe-戊炔基”是指3-甲基-3-羟基-4，4-二甲基戊炔基。
缩写词“3Et3OH44DiMe-戊基”是指3-乙基-3-羟基-4，4-二甲基戊基。
缩写词“3Et3OH44DiMe-戊烯基”是指3-乙基-3-羟基-4，4-二甲基戊烯基。
缩写词“3Et3OH44DiMe-戊炔基”是指3-乙基-3-羟基-4，4-二甲基戊炔基。
术语“-CH2-C(O)-N-吡咯烷”是指下列结构式表示的基团：
Figure A20038010389201102
术语“-CH2-N-吡咯烷-2-酮”是指下列结构式表示的基团：
术语“-CH2-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)”是指下列结构式表示的有机基团：
术语“1，3，4-噁二唑啉-2-酮-5-基”是指下列结构式表示的有机基团：
Figure A20038010389201113
术语“1，3，4-噁二唑啉-2-硫酮-5-基”是指下列结构式表示的有机基团：
Figure A20038010389201114
术语“咪唑啉-2，4-二酮-5-基”是指下列结构式表示的有机基团：
术语“异噁唑-3-醇-5-基”是指下列结构式表示的有机基团：
Figure A20038010389201116
术语“3-甲基-3-羟基-4，4-二甲基戊基”是指具有下列结构式的基团：
术语“3-甲基-3-羟基-4，4-二甲基戊烯基”是指具有下列结构式的基团(顺式和反式异构体)：
Figure A20038010389201121
术语“3-甲基-3-羟基-4，4-二甲基戊炔基”是指具有下列结构式的基团：
Figure A20038010389201122
术语“3-乙基-3-羟基-4，4-二甲基戊基”是指具有下列结构式的基团：
Figure A20038010389201123
术语“3-乙基-3-羟基-4，4-二甲基戊烯基”是指具有下列结构式的基团(顺式和反式异构体)：
术语“3-乙基-3-羟基-4，4-二甲基戊炔基”是指具有下列结构式的基团：
术语“-5-亚乙基-1，3-噻唑烷-2，4-二酮”是指下列结构式表示的基团：
Figure A20038010389201126
穿过代表键的实线的虚线符号是指所标记的键是连接键。
Figure A20038010389201127
显示和未显示所有悬挂氢原子的表示本发明化合物的结构式是等同的，例如：下列结构式
与下列结构式是相同的化合物
术语“哺乳动物”包括人类。
术语“酯”是指通式RO-C(O)R’的化合物，例如当酸的羟基被烷氧基代替时所制得的化合物。例如羧酸酯是其中羧酸的羟基被烷氧基代替了的酯。酯可以衍生自包含一个或多个羟基的任何酸：例如碳酸、氨基甲酸、膦酸和磺酸。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“C1-C5氟烷基”是指含有氟的烷基并且包括-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CHFCF3、-CH2CF3、-CH2CHF2和-CH2CH2F等有机基团，优选-CF3。
术语“(酸基)”是指充当氢键合的质子供体的碳原子连接的有机基团。(酸基)的解释性例子是选自下列的基团：
-C(O)OH，
-5-四唑基，
Figure A20038010389201143
Figure A20038010389201144
Figure A20038010389201146
Figure A20038010389201147
Figure A20038010389201151
Figure A20038010389201152
Figure A20038010389201156
Figure A20038010389201158
Figure A200380103892011510
本发明的化合物：
具有维生素受体调节(VDRM)活性的本发明的化合物用式(I)或其可药用盐或前药衍生物表示：
Figure A200380103892011512
其中；
R和R’独立地是C1-C5烷基、C1-C5氟烷基，或者R和R’一起形成取代或未取代的、饱和或不饱和的含有3至8个碳原子的碳环；
R1和R2独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、C1-C5氟烷基、-O-C1-C5烷基、-S-C1-C5烷基、-O-C1-C5氟烷基、-CN、-NO2、乙酰基、-S-C1-C5氟烷基、C2-C5链烯基、C3-C5环烷基和C3-C5环烯基；
ZB是下式所示的基团：
Figure A20038010389201161
其中
-(L1)、-(L2)-和-(L3)-是彼此独立地选自下列的二价连接基团：
                     键，
Figure A20038010389201162
-(CH2)m-O-，
-(CH2)m-S-，
Figure A20038010389201167
-(CH2)m-CH＝CH-，和
-(CH2)m-C≡C-，
其中m是0、1或2，各R40独立地是氢、C1-C5烷基或C1-C5氟烷基；
RB是支链的C3-C5烷基；
ZC是选自下列的碳原子连接的基团：
-CO2H，
-CO2Me，
-CO2Et，
-C(O)CH2S(O)Me，
-C(O)CH2S(O)Et，
-C(O)CH2S(O)2Me，
-C(O)CH2S(O)2Et，
-C(O)CH2CH2S(O)Me，
-C(O)CH2CH2S(O)Et，
-C(O)CH2CH2S(O)2Me，
-C(O)CH2CH2S(O)2Et，
-C(O)CH(Me)CH2CO2H，
-C(O)CH(Me)CH2CO2Me，
-C(O)CH(Me)CH2CO2Et，
-C(O)CH(Me)CH2CO2iPr，
-C(O)CH(Me)CH2CO2tBu，
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2H，
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2Me，
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2Et，
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2iPr，
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2tBu，
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2H，
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2Me，
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2Et，
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2iPr，
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2tBu，
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2H，
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2Me，
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2Et，
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2iPr，
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2tBu，
-C(O)C(O)OH，
-C(O)C(O)NH2，
-C(O)C(O)NHMe，
-C(O)C(O)NMe2，
-C(O)NH2，
-C(O)NMe2，
-C(O)NH-CH2-C(O)OH，
-C(O)NH-CH2-C(O)OMe，
-C(O)NH-CH2-C(O)OEt，
-C(O)NH-CH2-C(O)OiPr，
-C(O)NH-CH2-C(O)OtBu，
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH，
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OMe，
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OEt，
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)iPr，
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)tBu，
-C(O)NH-CH(Et)-C(O)OH，
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH，
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OMe，
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OEt，
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)iPr，
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)tBu，
-C(O)NH-CMe(Et)-C(O)OH，
-C(O)NH-CH(F)-C(O)OH，
-C(O)NH-CH(CF3)-C(O)OH，
-C(O)NH-CH(OH)-C(O)OH，
-C(O)NH-CH(环丙基)-C(O)OH，
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH，
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH，
-C(O)NH-CF(Me)-C(O)OH，
-C(O)NH-C(Me)(CF3)-C(O)OH，
-C(O)NH-C(Me)(OH)-C(O)OH，
-C(O)NH-C(Me)(环丙基)CO2H
-C(O)NMe-CH2-C(O)OH，
-C(O)NMe-CH2-C(O)OMe，
-C(O)NMe-CH2-C(O)OEt，
-C(O)NMe-CH2-C(O)OiPr，
-C(O)NMe-CH2-C(O)tBu，
-C(O)NMe-CH2-C(O)OH，
-C(O)NMe-CH(Me)-C(O)OH，
-C(O)NMe-CH(F)-C(O)OH，
-C(O)NMe-CH(CF3)-C(O)OH，
-C(O)NMe-CH(OH)-C(O)OH，
-C(O)NMe-CH(环丙基)-C(O)OH，
-C(O)NMe-C(Me)2-C(O)OH，
-C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH，
-C(O)NMe-C(Me)(CF3)-C(O)OH，
-C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH，
-C(O)NMe-C(Me)(环丙基)-C(O)OH，
-C(O)NHS(O)Me，
-C(O)NHSO2Me，
-C(O)-NH-5-四唑基，
-C(O)NHS(O)Me，
-C(O)NHS(O)Et，
-C(O)NHSO2Me，
-C(O)NHSO2Et，
-C(O)NHS(O)iPr，
-C(O)NHSO2iPr，
-C(O)NHS(O)tBu，
-C(O)NHSO2tBu，
-C(O)NHCH2S(O)Me，
-C(O)NHCH2S(O)Et，
-C(O)NHCH2SO2Me，
-C(O)NHCH2SO2Et，
-C(O)NHCH2CH2S(O)Me，
-C(O)NHCH2CH2S(O)Et，
-C(O)NHCH2CH2SO2Me，
-C(O)NHCH2CH2SO2Et，
-C(O)N(Me)S(O)Me，
-C(O)N(Me)SO2Me，
-C(O)-N(Me)-5-四唑基，
-C(O)N(Me)S(O)Me，
-C(O)N(Me)S(O)Et，
-C(O)N(Me)SO2Me，
-C(O)N(Me)SO2Et，
-C(O)N(Me)S(O)iPr，
-C(O)N(Me))SO2iPr，
-C(O)N(Me))S(O)tBu，
-C(O)N(Me)SO2tBu，
-C(O)N(Me)CH2S(O)Me，
-C(O)N(Me)CH2S(O)Et，
-C(O)N(Me)CH2SO2Me，
-C(O)N(Me)CH2SO2Et，
-C(O)N(Me)CH2CH2S(O)Me，
-C(O)N(Me)CH2CH2S(O)Et，
-C(O)N(Me)CH2CH2SO2Me，
-C(O)N(Me)CH2CH2SO2Et，
-CH2CO2H，
-CH2-5-四唑基，
-CH2CO2Me，
-CH2CO2Et，
-CH2NHS(O)Me，
-CH2NHS(O)Et，
-CH2NHSO2Me，
-CH2NHSO2Et，
-CH2NHS(O)iPr，
-CH2NHSO2iPr，
-CH2NHS(O)tBu，
-CH2NHSO2tBu，
-CH2NHCH2CH2SO2CH3，
-CH2NH(CH2CO2H)，
-CH2N(C(O)Me)(CH2CO2H)，
-CH2-N-吡咯烷-2-酮，
-CH2-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)，
-CH2S(O)Me，
-CH2S(O)Et，
-CH2S(O)2Me，
-CH2S(O)2Et，
-CH2S(O)iPr，
-CH2S(O)2iPr，
-CH2S(O)tBu，
-CH2S(O)2tBu，
-CH2CO2H，CH2C(O)NH2，
-CH2C(O)NMe2，
-CH2C(O)NHMe，
-CH2C(O)-N-吡咯烷，
-CH2S(O)2Me，CH2S(O)Me，
-CH(OH)CO2H，
-CH(OH)C(O)NH2，
-CH(OH)C(O)NHMe，
-CH(OH)C(O)NMe2，
-CH(OH)C(O)NEt2，
-CH2CH2CO2H，
-CH2CH2CO2Me，
-CH2CH2CO2Et，
-CH2CH2C(O)NH2，
-CH2CH2C(O)NHMe，
-CH2CH2C(O)NMe2，
-CH2CH2-5-四唑基，
-CH2CH2S(O)2Me，
-CH2CH2S(O)Me，
-CH2CH2S(O)2Et，
-CH2CH2S(O)Et，
-CH2CH2S(O)iPr，
-CH2CH2S(O)2iPr，
-CH2CH2S(O)tBu，
-CH2CH2S(O)2tBu，
-CH2CH2S(O)NH2，
-CH2CH2S(O)NHMe，
-CH2CH2S(O)NMe2，
-CH2CH2S(O)2NH2，
-CH2CH2S(O)2NHMe
-CH2CH2S(O)2NMe2，
-CH2CH2CH2S(O)Me，
-CH2CH2CH2S(O)Et，
-CH2CH2CH2S(O)2Me，
-CH2CH2CH2S(O)2Et，
-C(O)OH，
-5-四唑基，
-C(O)-N(Me)-5-四唑基，
Figure A20038010389201232
Figure A20038010389201234
Figure A20038010389201241
Figure A20038010389201247
Figure A20038010389201248
Figure A20038010389201253
Figure A20038010389201254
Figure A20038010389201257
Figure A20038010389201258
Figure A200380103892012511
-1，3，4-噁二唑啉-2-酮-5-基，
-咪唑啉-2，4-二酮-5-基，
-异噁唑-3-醇-基，或
-1，3，4-噁二唑啉-2-硫酮-5-基。
在前面的式(I)中，二价连接基团-(L1)-、-(L2)-和-(L3)-应理解为(在具有一个以上的取代基的情况下)可以朝向任何一个方向，例如，当二价连接基(L1)是-(CH2)m-O-时，它的构型可以是：
或
Figure A20038010389201261
具有VDR调节活性的本发明的优选化合物由如下式(I)或其可药用盐或前药衍生物所示：
其中；
R和R’独立地是甲基、乙基、丙基或1-甲基乙基；
R1和R2独立地选自氢、氟、-Cl、-CF3、-CH2F、-CHF2、甲氧基、乙氧基、乙烯基、甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或环丙基；
ZB是下式所示的支链烷基端基：
RB是1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、3-甲基-3-羟基-4，4-二甲基戊基、3-甲基-3-羟基-4，4-二甲基戊烯基、3-甲基-3-羟基-4，4-二甲基戊炔基、3-乙基-3-羟基-4，4-二甲基戊基、3-乙基-3-羟基-4，4-二甲基戊烯基或3-乙基-3-羟基-4，4-二甲基戊炔基；
(L1)和(L2)和(L3)独立地是二价连接基团，其中
L1是-O-、-CH2-、C(O)-、-CHOH-、-CH(Me)-或-C(Me)OH-；
L2是-CH2-、-C(O)-、-CHOH-、-CH(Me)-或-C(Me)OH-；或者
L1和L2连接在一起是下式的基团：
-CH2-CH2-，
-CH＝CH-，或
-C≡C-；
L3是键、-CH2-、-CHOH-、-CH(Me)-、-C(O)-或-C(Me)OH-；
ZC是选自下列的基团：
-C(O)CH2S(O)Me，
-C(O)CH2S(O)Et，
-C(O)CH2S(O)2Me，
-C(O)CH2S(O)2Et，
-C(O)CH2CH2S(O)Me，
-C(O)CH2CH2S(O)Et，
-C(O)CH2CH2S(O)2Me，
-C(O)CH2CH2S(O)2Et，
-C(O)CH(Me)CH2CO2H，
-C(O)CH(Me)CH2CO2Me，
-C(O)CH(Me)CH2CO2Et，
-C(O)CH(Me)CH2CO2iPr，
-C(O)CH(Me)CH2CO2tBu，
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2H，
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2Me，
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2Et，
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2iPr，
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2tBu，
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2H，
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2Me，
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2Et，
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2iPr，
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2tBu，
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2H，
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2Me，
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2Et，
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2iPr，
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2tBu，
-C(O)C(O)OH，
-C(O)C(O)NH2，
-C(O)C(O)NHMe，
-C(O)C(O)NMe2，
-C(O)NH2，
-C(O)NMe2，
-C(O)NH-CH2-C(O)OH，
-C(O)NH-CH2-C(O)OMe，
-C(O)NH-CH2-C(O)OEt，
-C(O)NH-CH2-C(O)OiPr，
-C(O)NH-CH2-C(O)OtBu，
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH，
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OMe，
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OEt，
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)iPr，
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)tBu，
-C(O)NH-CH(Et)-C(O)OH，
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH，
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OMe，
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OEt，
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)iPr，
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)tBu，
-C(O)NH-CMe(Et)-C(O)OH，
-C(O)NH-CH(F)-C(O)OH，
-C(O)NH-CH(CF3)-C(O)OH，
-C(O)NH-CH(OH)-C(O)OH，
-C(O)NH-CH(环丙基)-C(O)OH，
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH，
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH，
-C(O)NH-CF(Me)-C(O)OH，
-C(O)NH-C(Me)(CF3)-C(O)OH，
-C(O)NH-C(Me)(OH)-C(O)OH，
-C(O)NH-C(Me)(环丙基)CO2H，
-C(O)NMe-CH2-C(O)OH，
-C(O)NMe-CH2-C(O)OMe，
-C(O)NMe-CH2-C(O)OEt，
-C(O)NMe-CH2-C(O)OiPr，
-C(O)NMe-CH2-C(O)tBu，
-C(O)NMe-CH(Me)-C(O)OH，
-C(O)NMe-CH(F)-C(O)OH，
-C(O)NMe-CH(CF3)-C(O)OH，
-C(O)NMe-CH(OH)-C(O)OH，
-C(O)NMe-CH(环丙基)-C(O)OH，
-C(O)NMe-C(Me)2-C(O)OH，
-C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH，
-C(O)NMe-C(Me)(CF3)-C(O)OH，
-C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH，
-C(O)NMe-C(Me)(环丙基)-C(O)OH，或
-C(O)-N(Me)-5-四唑基。
本发明的其它优选化合物由如下式(I)或其可药用盐或前药衍生物表示：
其中；
R和R’独立地是甲基或乙基；
R1和R2独立地选自氢、氟、-Cl、-CF3、-CH2F、-CHF2、甲氧基、乙氧基、乙烯基、甲基或环丙基；
ZB是选自下式的支链烷基端基：
Figure A20038010389201304
Figure A20038010389201315
Figure A20038010389201316
Figure A20038010389201318
或
Figure A200380103892013110
ZC选自：
-C(O)NH2，
-C(O)NMe2，
-C(O)NH-CH2-C(O)OH，
-C(O)NH-CH2-C(O)OMe，
-C(O)NH-CH2-C(O)OEt，
-C(O)NH-CH2-C(O)OiPr，
-C(O)NH-CH2-C(O)OtBu，
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH，
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OMe，
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OEt，
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)iPr，
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)tBu，
-C(O)NH-CH(Et)-C(O)OH，
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH，
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OMe，
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OEt，
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)iPr，
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)tBu，
-C(O)NH-CMe(Et)-C(O)OH，
-C(O)NH-CH(F)-C(O)OH，
-C(O)NH-CH(CF3)-C(O)OH，
-C(O)NH-CH(OH)-C(O)OH，
-C(O)NH-CH(环丙基)-C(O)OH，
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH，
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH，
-C(O)NH-CF(Me)-C(O)OH，
-C(O)NH-C(Me)(CF3)-C(O)OH，
-C(O)NH-C(Me)(OH)-C(O)OH，
-C(O)NH-C(Me)(环丙基)CO2H，
-C(O)NMe-CH2-C(O)OH，
-C(O)NMe-CH2-C(O)OMe，
-C(O)NMe-CH2-C(O)OEt，
-C(O)NMe-CH2-C(O)OiPr，
-C(O)NMe-CH2-C(O)tBu，
-C(O)NMe-CH(Me)-C(O)OH，
-C(O)NMe-CH(F)-C(O)OH，
-C(O)NMe-CH(CF3)-C(O)OH，
-C(O)NMe-CH(OH)-C(O)OH，
-C(O)NMe-CH(环丙基)-C(O)OH，
-C(O)NMe-C(Me)2-C(O)OH，
-C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH，
-C(O)NMe-C(Me)(CF3)-C(O)OH，
-C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH，
-C(O)NMe-C(Me)(环丙基)-C(O)OH，
-C(O)-N(Me)-5-四唑基，
Figure A20038010389201331
或
特别优选的是下列结构式(AA)至(DB)所示的化合物或其可药用盐或酯前药衍生物：
AA)
AF)
AJ)
AP)
Figure A20038010389201344
AR)
Figure A20038010389201345
AS)
AT)
Figure A20038010389201352
AW)
AZ)
Figure A20038010389201354
BA)
BE)
BF)
BH)
BI)
BJ)
BK)
BN)
BP)
CA)
Figure A20038010389201374
CB)
Figure A20038010389201375
CC)
CE)
Figure A20038010389201382
CF)
CI)
CL)
CM)
Figure A20038010389201391
CN)
Figure A20038010389201392
DA)
或
DB)
本发明的其它特别优选的化合物是下面的结构式C-1至C-54所示的那些。这些化合物的前药衍生物的可药用盐也是优选的。
C-1)
Figure A20038010389201401
C-2)
Figure A20038010389201402
C-3)
C-4)
C-6)
Figure A20038010389201411
C-7)
Figure A20038010389201412
C-8)
Figure A20038010389201413
C-9)
C-10)
C-12)
C-13)
C-15)
C-16)
C-17)
C-18)
Figure A20038010389201433
C-19)
C-20)
Figure A20038010389201435
C-21)
Figure A20038010389201441
C-22)
C-25)
Figure A20038010389201443
C-26)
Figure A20038010389201444
C-29)
Figure A20038010389201445
C-31)
C-35)
Figure A20038010389201452
C-36)
Figure A20038010389201453
C-39)
C-42)
Figure A20038010389201455
C-43)
Figure A20038010389201461
C-44)
Figure A20038010389201462
C-45)
Figure A20038010389201463
C-48)
C-52)
Figure A20038010389201465
C-54)
Figure A20038010389201471
C-55)
Figure A20038010389201472
最优选的是下式所示的单独的对映体或对映体的混合物：
Figure A20038010389201473
和
Figure A20038010389201481
另外特别优选的是选自下列的(TBU-1)至(TBU-86)的化合物或其可药用盐或酯前药衍生物：
选自(TBU-1)至(TBU-86)的化合物或其可药用盐或酯前药衍生物如下：
TBU-1)
Figure A20038010389201482
TBU-2)
TBU-3)
Figure A20038010389201484
TBU-4)
Figure A20038010389201491
TBU-5)
TBU-6)
TBU-7)
TBU-8)
TBU-9)
Figure A20038010389201501
TBU-10)
TBU-11)
Figure A20038010389201503
TBU-12)
TBU-13)
Figure A20038010389201505
TBU-14)
Figure A20038010389201511
TBU-15)
Figure A20038010389201512
TBU-16)
TBU-17)
TBU-18)
TBU-19)
TBU-20)
Figure A20038010389201522
TBU-21)
Figure A20038010389201523
TBU-22)
TBU-23)
TBU-24)
Figure A20038010389201531
TBU-25)
TBU-26)
TBU-27)
Figure A20038010389201534
TBU-28)
TBU-29)
Figure A20038010389201541
TBU-30)
Figure A20038010389201542
TBU-31)
Figure A20038010389201543
TBU-32)
Figure A20038010389201544
TBU-33)
Figure A20038010389201545
TBU-34)
TBU-35)
TBU-36)
Figure A20038010389201553
TBU-37)
Figure A20038010389201554
TBU-38)
TBU-39)
Figure A20038010389201561
TBU-40)
Figure A20038010389201562
TBU-41)
Figure A20038010389201563
TBU-42)
TBU-43)
Figure A20038010389201565
TBU-44)
Figure A20038010389201571
TBU-45)
Figure A20038010389201572
TBU-46)
Figure A20038010389201573
TBU-47)
Figure A20038010389201574
TBU-48)
TBU-49)
Figure A20038010389201581
TBU-50)
Figure A20038010389201582
TBU-51)
TBU-52)
Figure A20038010389201584
TBU-53)
Figure A20038010389201585
TBU-54)
TBU-55)
TBU-56)
TBU-57)
Figure A20038010389201594
TBU-58)
Figure A20038010389201595
TBU-59)
TBU-60)
TBU-61)
TBU-62)
TBU-63)
Figure A20038010389201605
TBU-64)
Figure A20038010389201611
TBU-65)
Figure A20038010389201612
TBU-66)
TBU-67)
Figure A20038010389201614
TBU-68)
Figure A20038010389201615
TBU-69)
Figure A20038010389201621
TBU-70)
Figure A20038010389201622
TBU-71)
Figure A20038010389201623
TBU-72)
TBU-73)
Figure A20038010389201625
TBU-74)
Figure A20038010389201631
TBU-75)
Figure A20038010389201632
TBU-76)
TBU-77)
TBU-78)
Figure A20038010389201635
TBU-79)
TBU-80)
TBU-81)
TBU-82)
Figure A20038010389201644
TBU-83)
TBU-84)
TBU-85)
Figure A20038010389201652
或
TBU-86)
Figure A20038010389201653
作为本发明的化合物，特别优选的是下式所示的化合物或该化合物的可药用盐或酯前药衍生物：
或
或
作为本发明的化合物，特别优选的是下式所示的化合物或该化合物的可药用盐或酯前药衍生物：
或
Figure A20038010389201664
对于式(I)所定义的本发明的所有上述化合物，优选的前药衍生物是甲酯、乙酯、N，N-二乙基-2-羟基乙酰氨基(N，N-diethylglycolamido)酯或吗啉基乙酯。另外，对于本发明的所有上述化合物，优选的盐是钠盐或钾盐。
将本发明的优选实施方式和优选用于实践本发明的治疗方法的其它具体化合物在下表中列出。表1和2中的每一行均表示一个单一的化合物，这些化合物对各表上方所示的结构式中的特定取代基进行了定义，如下所示：
本发明的其它优选的化合物是下式所示的化合物及其可药用盐：
Figure A20038010389201671
其中：
所述的化合物选自代码编号为1至468的化合物，每种化合物具有在各行中在化合物代码编号后所示的取代基RB、RC、L1、L2和L3的具体选择，如下表1所列出的那样：
                                    表1
  No.   RB   L3   L2   L1   RC
  1   tBu   C(O)   CH2   O   C(O)CH(Me)CH2CO2H
  2   tBu   CHOH   CH2   O   C(O)CH(Me)CH2CO2H
  3   tBu   C(Me)OH   CH2   O   C(O)CH(Me)CH2CO2H
  4   tBu   C(O)   CH(Me)   O   C(O)CH(Me)CH2CO2H
  5   tBu   CHOH   CH(Me)   O   C(O)CH(Me)CH2CO2H
  6   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   C(O)CH(Me)CH2CO2H
  7   tBu   C(O)   CH2   O   CO2H
  8   tBu   CHOH   CH2   O   CO2H
  9   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CO2H
  10   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CO2H
  11   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CO2H
  12   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CO2H
  13   tBu   C(O)   CH2   O   C(O)NH2
  14   tBu   CHOH   CH2   O   C(O)NH2
  15   tBu   C(Me)OH   CH2   O   C(O)NH2
  16   tBu   C(O)   CH(Me)   O   C(O)NH2
  17   tBu   CHOH   CH(Me)   O   C(O)NH2
  18   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   C(O)NH2
  19   tBu   C(O)   CH2   O   C(O)NMe2
  20   tBu   CHOH   CH2   O   C(O)NMe2
  21   tBu   C(Me)OH   CH2   O   C(O)NMe2
  22   tBu   C(O)   CH(Me)   O   C(O)NMe2
  23   tBu   CHOH   CH(Me)   O   C(O)NMe2
  24   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   C(O)NMe2
  25   tBu   C(O)   CH2   O   5-四唑基
  26   tBu   CHOH   CH2   O   5-四唑基
  27   tBu   C(Me)OH   CH2   O   5-四唑基
  28   tBu   C(O)   CH(Me)   O   5-四唑基
  29   tBu   CHOH   CH(Me)   O   5-四唑基
  30   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   5-四唑基
  31   tBu   C(O)   CH2   O   C(O)-NH-5-四唑基
  32   tBu   CHOH   CH2   O   C(O)-NH-5-四唑基
  33   tBu   C(Me)OH   CH2   O   C(O)-NH-5-四唑基
  34   tBu   C(O)   CH(Me)   O   C(O)-NH-5-四唑基
  35   tBu   CHOH   CH(Me)   O   C(O)-NH-5-四唑基
  36   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   C(O)-NH-5-四唑基
  37   tBu   C(O)   CH2   O   C(O)NHCH2SO2Me
  38   tBu   CHOH   CH2   O   C(O)NHCH2SO2Me
  39   tBu   C(Me)OH   CH2   O   C(O)NHCH2SO2Me
  40   tBu   C(O)   CH(Me)   O   C(O)NHCH2SO2Me
  41   tBu   CHOH   CH(Me)   O   C(O)NHCH2SO2Me
  42   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   C(O)NHCH2SO2Me
  43   tBu   C(O)   CH2   O   C(O)NHCH2S(O)Me
  44   tBu   CHOH   CH2   O   C(O)NHCH2S(O)Me
  45   tBu   C(Me)OH   CH2   O   C(O)NHCH2S(O)Me
  46   tBu   C(O)   CH(Me)   O   C(O)NHCH2S(O)Me
  47   tBu   CHOH   CH(Me)   O   C(O)NHCH2S(O)Me
  48   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   C(O)NHCH2S(O)Me
  49   tBu   C(O)   CH2   O   C(O)NHCH2CH2SO2Me
  50   tBu   CHOH   CH2   O   C(O)NHCH2CH2SO2Me
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  53   tBu   CHOH   CH(Me)   O   C(O)NHCH2CH2SO2Me
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  65   tBu   CHOH   CH(Me)   O   C(O)NHSO2Me
  66   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   C(O)NHSO2Me
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  70   tBu   C(O)   CH(Me)   O   C(O)NHS(O)Me
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  85   tBu   C(O)   CH2   O   C(O)NHSO2iPr
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  100   tBu   C(O)   CH(Me)   O   C(O)NHSO2tBu
  101   tBu   CHOH   CH(Me)   O   C(O)NHSO2tBu
  102   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   C(O)NHSO2tBu
  103   tBu   C(O)   CH2   O   C(O)NHS(O)tBu
  104   tBu   CHOH   CH2   O   C(O)NHS(O)tBu
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  107   tBu   CHOH   CH(Me)   O   C(O)NHS(O)tBu
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  113   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2NHSO2Me
  114   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2NHSO2Me
  115   tBu   C(O)   CH2   O   CH2NHS(O)Me
  116   tBu   CHOH   CH2   O   CH2NHS(O)Me
  117   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2NHS(O)Me
  118   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2NHS(O)Me
  119   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2NHS(O)Me
  120   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2NHS(O)Me
  121   tBu   C(O)   CH2   O   CH2NHSO2Et
  122   tBu   CHOH   CH2   O   CH2NHSO2Et
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  124   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2NHSO2Et
  125   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2NHSO2Et
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  127   tBu   C(O)   CH2   O   CH2NHS(O)Et
  128   tBu   CHOH   CH2   O   CH2NHS(O)Et
  129   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2NHS(O)Et
  130   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2NHS(O)Et
  131   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2NHS(O)Et
  132   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2NHS(O)Et
  133   tBu   C(O)   CH2   O   CH2NHSO2iPr
  134   tBu   CHOH   CH2   O   CH2NHSO2iPr
  135   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2NHSO2iPr
  136   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2NHSO2iPr
  137   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2NHSO2iPr
  138   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2NHSO2iPr
  139   tBu   C(O)   CH2   O   CH2NHS(O)iPr
  140   tBu   CHOH   CH2   O   CH2NHS(O)iPr
  141   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2NHS(O)iPr
  142   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2NHS(O)iPr
  143   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2NHS(O)iPr
  144   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2NHS(O)iPr
  145   tBu   C(O)   CH2   O   CH2NHSO2tBu
  146   tBu   CHOH   CH2   O   CH2NHSO2tBu
  147   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2NHSO2tBu
  148   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2NHSO2tBu
  149   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2NHSO2tBu
  150   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2NHSO2tBu
  151   tBu   C(O)   CH2   O   CH2NHS(O)tBu
  152   tBu   CHOH   CH2   O   CH2NHS(O)tBu
  153   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2NHS(O)tBu
  154   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2NHS(O)tBu
  155   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2NHS(O)tBu
  156   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2NHS(O)tBu
  157   tBu   C(O)   CH2   O   CH2-N-吡咯烷-2-酮
  158   tBu   CHOH   CH2   O   CH2-N-吡咯烷-2-酮
  159   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2-N-吡咯烷-2-酮
  160   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2-N-吡咯烷-2-酮
  161   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2-N-吡咯烷-2-酮
  162   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2-N-吡咯烷-2-酮
  163   tBu   C(O)   CH2   O   CH2-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)
  164   tBu   CHOH   CH2   O   CH2-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)
  165   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)
  166   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)
  167   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)
  168   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)
  169   tBu   C(O)   CH2   O   CH2CO2Me
  170   tBu   CHOH   CH2   O   CH2CO2Me
  171   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2CO2Me
  172   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2CO2Me
  173   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2CO2Me
  174   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2CO2Me
  175   tBu   C(O)   CH2   O   CH2CO2H
  176   tBu   CHOH   CH2   O   CH2CO2H
  177   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2CO2H
  178   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2CO2H
  179   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2CO2H
  180   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2CO2H
  181   tBu   C(O)   CH2   O   CH2C(O)NH2
  182   tBu   CHOH   CH2   O   CH2C(O)NH2
  183   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2C(O)NH2
  184   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2C(O)NH2
  185   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2C(O)NH2
  186   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2C(O)NH2
  187   tBu   C(O)   CH2   O   CH2C(O)NMe2
  188   tBu   CHOH   CH2   O   CH2C(O)NMe2
  189   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2C(O)NMe2
  190   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2C(O)NMe2
  191   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2C(O)NMe2
  192   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2C(O)NMe2
  193   tBu   C(O)   CH2   O   CH2C(O)-N-吡咯烷
  194   tBu   CHOH   CH2   O   CH2C(O)-N-吡咯烷
  195   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2C(O)-N-吡咯烷
  196   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2C(O)-N-吡咯烷
  197   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2C(O)-N-吡咯烷
  198   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2C(O)-N-吡咯烷
  199   tBu   C(O)   CH2   O   CH2-5-四唑基
  200   tBu   CHOH   CH2   O   CH2-5-四唑基
  201   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2-5-四唑基
  202   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2-5-四唑基
  203   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2-5-四唑基
  204   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2-5-四唑基
  205   tBu   C(O)   CH2   O   C(O)C(O)OH
  206   tBu   CHOH   CH2   O   C(O)C(O)OH
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  208   tBu   C(O)   CH(Me)   O   C(O)C(O)OH
  209   tBu   CHOH   CH(Me)   O   C(O)C(O)OH
  210   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   C(O)C(O)OH
  211   tBu   C(O)   CH2   O   CH(OH)C(O)OH
  212   tBu   CHOH   CH2   O   CH(OH)C(O)OH
  213   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH(OH)C(O)OH
  214   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH(OH)C(O)OH
  215   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH(OH)C(O)OH
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  220   tBu   C(O)   CH(Me)   O   C(O)C(O)NH2
  221   tBu   CHOH   CH(Me)   O   C(O)C(O)NH2
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  227   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH(OH)C(O)NH2
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  229   tBu   C(O)   CH2   O   C(O)C(O)NMe2
  230   tBu   CHOH   CH2   O   C(O)C(O)NMe2
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  232   tBu   C(O)   CH(Me)   O   C(O)C(O)NMe2
  233   tBu   CHOH   CH(Me)   O   C(O)C(O)NMe2
  234   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   C(O)C(O)NMe2
  235   tBu   C(O)   CH2   O   CH(OH)C(O)NMe2
  236   tBu   CHOH   CH2   O   CH(OH)C(O)NMe2
  237   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH(OH)C(O)NMe2
  238   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH(OH)C(O)NMe2
  239   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH(OH)C(O)NMe2
  240   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH(OH)C(O)NMe2
  241   tBu   C(O)   CH2   O   CH2CH2CO2H
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  250   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2CH2C(O)NH2
  251   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2CH2C(O)NH2
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  254   tBu   CHOH   CH2   O   CH2CH2C(O)NMe2
  255   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2CH2C(O)NMe2
  256   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2CH2C(O)NMe2
  257   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2CH2C(O)NMe2
  258   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2CH2C(O)NMe2
  259   tBu   C(O)   CH2   O   CH2CH2-5-四唑基
  260   tBu   CHOH   CH2   O   CH2CH2-5-四唑基
  261   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2CH2-5-四唑基
  262   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2CH2-5-四唑基
  263   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2CH2-5-四唑基
  264   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2CH2-5-四唑基
  265   tBu   C(O)   CH2   O   CH2S(O)2Me
  266   tBu   CHOH   CH2   O   CH2S(O)2Me
  267   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2S(O)2Me
  268   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2S(O)2Me
  269   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2S(O)2Me
  270   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2S(O)2Me
  271   tBu   C(O)   CH2   O   CH2S(O)Me
  272   tBu   CHOH   CH2   O   CH2S(O2Me
  273   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2S(O)Me
  274   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2S(O)Me
  275   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2S(O)Me
  276   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2S(O)Me
  277   tBu   C(O)   CH2   O   CH2CH2S(O)2Me
  278   tBu   CHOH   CH2   O   CH2CH2S(O)2Me
  279   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2CH2S(O)2Me
  280   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)2Me
  281   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)2Me
  282   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)2Me
  283   tBu   C(O)   CH2   O   CH2CH2S(O)Me
  284   tBu   CHOH   CH2   O   CH2CH2S(O)Me
  285   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2CH2S(O)Me
  286   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)Me
  287   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)Me
  288   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)Me
  289   tBu   C(O)   CH2   O   CH2CH2CH2S(O)2Me
  290   tBu   CHOH   CH2   O   CH2CH2CH2S(O)2Me
  291   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2CH2CH2S(O)2Me
  292   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2CH2CH2S(O)2Me
  293   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2CH2CH2S(O)2Me
  294   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2CH2CH2S(O)2Me
  295   tBu   C(O)   CH2   O   CH2CH2CH2S(O)Me
  296   tBu   CHOH   CH2   O   CH2CH2CH2S(O)Me
  297   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2CH2CH2S(O)Me
  298   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2CH2CH2S(O)Me
  299   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2CH2CH2S(O)Me
  300   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2CH2CH2S(O)Me
  301   tBu   C(O)   CH2   O   CH2S(O)2Et
  302   tBu   CHOH   CH2   O   CH2S(O)2Et
  303   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2S(O)2Et
  304   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2S(O)2Et
  305   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2S(O)2Et
  306   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2S(O)2Et
  307   tBu   C(O)   CH2   O   CH2S(O)Et
  308   tBu   CHOH   CH2   O   CH2S(O)Et
  309   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2S(O)Et
  310   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2S(O)Et
  311   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2S(O)Et
  312   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2S(O)Et
  313   tBu   C(O)   CH2   O   CH2CH2S(O)2Et
  314   tBu   CHOH   CH2   O   CH2CH2S(O)2Et
  315   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2CH2S(O)2Et
  316   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)2Et
  317   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)2Et
  318   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)2Et
  319   tBu   C(O)   CH2   O   CH2CH2S(O)Et
  320   tBu   CHOH   CH2   O   CH2CH2S(O)Et
  321   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2CH2S(O)Et
  322   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)Et
  323   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)Et
  324   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)Et
  325   tBu   C(O)   CH2   O   CH2CH2CH2S(O)2Et
  326   tBu   CHOH   CH2   O   CH2CH2CH2S(O)2Et
  327   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2CH2CH2S(O)2Et
  328   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2CH2CH2S(O)2Et
  329   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2CH2CH2S(O)2Et
  330   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2CH2CH2S(O)2Et
  331   tBu   C(O)   CH2   O   CH2CH2CH2S(O)Et
  332   tBu   CHOH   CH2   O   CH2CH2CH2S(O)Et
  333   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2CH2CH2S(O)Et
  334   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2CH2CH2S(O)Et
  335   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2CH2CH2S(O)Et
  336   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2CH2CH2S(O)Et
  337   tBu   C(O)   CH2   O   CH2S(O)2iPr
  338   tBu   CHOH   CH2   O   CH2S(O)2iPr
  339   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2S(O)2iPr
  340   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2S(O)2iPr
  341   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2S(O)2iPr
  342   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2S(O)2iPr
  343   tBu   C(O)   CH2   O   CH2S(O)iPr
  344   tBu   CHOH   CH2   O   CH2S(O)iPr
  345   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2S(O)iPr
  346   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2S(O)iPr
  347   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2S(O)iPr
  348   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2S(O)iPr
  349   tBu   C(O)   CH2   O   CH2CH2S(O)2iPr
  350   tBu   CHOH   CH2   O   CH2CH2S(O)2iPr
  351   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2CH2S(O)2iPr
  352   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)2iPr
  353   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)2iPr
  354   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)2iPr
  355   tBu   C(O)   CH2   O   CH2CH2S(O)iPr
  356   tBu   CHOH   CH2   O   CH2CH2S(O)iPr
  357   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2CH2S(O)iPr
  358   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)iPr
  359   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)iPr
  360   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)ipr
  361   tBu   C(O)   CH2   O   CH2S(O)2tBu
  362   tBu   CHOH   CH2   O   CH2S(O)2tBu
  363   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2S(O)2tBu
  364   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2S(O)2tBu
  365   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2S(O)2tBu
  366   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2S(O)2tBu
  367   tBu   C(O)   CH2   O   CH2S(O)tBu
  368   tBu   CHOH   CH2   O   CH2S(O)tBu
  369   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2S(O)tBu
  370   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2S(O)tBu
  371   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2S(O)tBu
  372   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2S(O)tBu
  373   tBu   C(O)   CH2   O   CH2CH2S(O)2tBu
  374   tBu   CHOH   CH2   O   CH2CH2S(O)2tBu
  375   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2CH2S(O)2tBu
  376   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)2tBu
  377   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)2tBu
  378   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)2tBu
  379   tBu   C(O)   CH2   O   CH2CH2S(O)tBu
  380   tBu   CHOH   CH2   O   CH2CH2S(O)tBu
  381   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2CH2S(O)tBu
  382   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)tBu
  383   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)tBu
  384   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)tBu
  385   tBu   C(O)   CH2   O   CH2CH2S(O)2NH2
  386   tBu   CHOH   CH2   O   CH2CH2S(O)2NH2
  387   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2CH2S(O)2NH2
  388   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)2NH2
  389   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)2NH2
  390   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)2NH2
  391   tBu   C(O)   CH2   O   CH2CH2S(O)NH2
  392   tBu   CHOH   CH2   O   CH2CH2S(O)NH2
  393   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2CH2S(O)NH2
  394   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)NH2
  395   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)NH2
  396   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)NH2
  397   tBu   C(O)   CH2   O   CH2CH2S(O)2NMe2
  398   tBu   CHOH   CH2   O   CH2CH2S(O)2NMe2
  399   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2CH2S(O)2NMe2
  400   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)2NMe2
  401   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)2NMe2
  402   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)2NMe2
  403   tBu   C(O)   CH2   O   CH2CH2S(O)NMe2
  404   tBu   CHOH   CH2   O   CH2CH2S(O)NMe2
  405   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2CH2S(O)NMe2
  406   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)NMe2
  407   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)NMe2
  408   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)NMe2
  409   tBu   C(O)   CH2   O   C(O)CH2S(O)2Me
  410   tBu   CHOH   CH2   O   C(O)CH2S(O)2Me
  411   tBu   C(Me)OH   CH2   O   C(O)CH2S(O)2Me
  412   tBu   C(O)   CH(Me)   O   C(O)CH2S(O)2Me
  413   tBu   CHOH   CH(Me)   O   C(O)CH2S(O)2Me
  414   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   C(O)CH2S(O)2Me
  415   tBu   C(O)   CH2   O   C(O)CH2S(O)Me
  416   tBu   CHOH   CH2   O   C(O)CH2S(O)Me
  417   tBu   C(Me)OH   CH2   O   C(O)CH2S(O)Me
  418   tBu   C(O)   CH(Me)   O   C(O)CH2S(O)Me
  419   tBu   CHOH   CH(Me)   O   C(O)CH2S(O)Me
  420   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   C(O)CH2S(O)Me
  421   tBu   C(O)   CH2   O   C(O)CH2CH2S(O)2Me
  422   tBu   CHOH   CH2   O   C(O)CH2CH2S(O)2Me
  423   tBu   C(Me)OH   CH2   O   C(O)CH2CH2S(O)2Me
  424   tBu   C(O)   CH(Me)   O   C(O)CH2CH2S(O)2Me
  425   tBu   CHOH   CH(Me)   O   C(O)CH2CH2S(O)2Me
  426   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   C(O)CH2CH2S(O)2Me
  427   tBu   C(O)   CH2   O   C(O)CH2CH2S(O)Me
  428   tBu   CHOH   CH2   O   C(O)CH2CH2S(O)Me
  429   tBu   C(Me)OH   CH2   O   C(O)CH2CH2S(O)Me
  430   tBu   C(O)   CH(Me)   O   C(O)CH2CH2S(O)Me
  431   tBu   CHOH   CH(Me)   O   C(O)CH2CH2S(O)Me
  432   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   C(O)CH2CH2S(O)Me
  433   tBu   C(O)   CH2   O   CH2CH2CH2S(O)2NH2
  434   tBu   CHOH   CH2   O   CH2CH2CH2S(O)2NH2
  435   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2CH2CH2S(O)2NH2
  436   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2CH2CH2S(O)2NH2
  437   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2CH2CH2S(O)2NH2
  438   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2CH2CH2S(O)2NH2
  439   tBu   C(O)   CH2   O   CH2CH2CH2S(O)NH2
  440   tBu   CHOH   CH2   O   CH2CH2CH2S(O)NH2
  441   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2CH2CH2S(O)NH2
  442   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2CH2CH2S(O)NH2
  443   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2CH2CH2S(O)NH2
  444   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2CH2CH2S(O)NH2
  445   tBu   C(O)   CH2   CH2   1，3，4-噁二唑啉-2-酮-5-基
  446   tBu   CHOH   CH2   CH2   1，3，4-噁二唑啉-2-酮-5-基
  447   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   1，3，4-噁二唑啉-2-酮-5-基
  448   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   1，3，4-噁二唑啉-2-酮-5-基
  449   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   1，3，4-噁二唑啉-2-酮-5-基
  450   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   1，3，4-噁二唑啉-2-酮-5-基
  451   tBu   C(O)   CH2   CH2   1，3，4-噁二唑啉-2-硫酮-5-基
  452   tBu   CHOH   CH2   CH2   1，3，4-噁二唑啉-2-硫酮-5-基
  453   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   1，3，4-噁二唑啉-2-硫酮-5-基
  454   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   1，3，4-噁二唑啉-2-硫酮-5-基
  455   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   1，3，4-噁二唑啉-2-硫酮-5-基
  456   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   1，3，4-噁二唑啉-2-硫酮-5-基
  457   tBu   C(O)   CH2   CH2   咪唑啉-2，4-二酮-5-基
  458   tBu   CHOH   CH2   CH2   咪唑啉-2，4-二酮-5-基
  459   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   咪唑啉-2，4-二酮-5-基
  460   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   咪唑啉-2，4-二酮-5-基
  461   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   咪唑啉-2，4-二酮-5-基
  462   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   咪唑啉-2，4-二酮-5-基
  463   tBu   C(O)   CH2   CH2   异噁唑-3-醇-5-基
  464   tBu   CHOH   CH2   CH2   异噁唑-3-醇-5-基
  465   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   异噁唑-3-醇-5-基
  466   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   异噁唑-3-醇-5-基
  467   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   异噁唑-3-醇-5-基
  468   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   异噁唑-3-醇-5-基
本发明的其它优选的化合物也可以是下式所示的化合物及其可药用盐：
Figure A20038010389201851
其中：
所述的化合物选自代码编号为1A至468A的化合物，每种化合物具有在各行中在化合物代码编号后所示的取代基RB、RC、L1、L2和L3的具体选择，如下表2所列出的那样：
                                  表2
  RB   L3   L2   L1   RC
  1A   tBu   C(O)   CH2   CH2   C(O)CH(Me)CH2CO2H
  2A   tBu   CHOH   CH2   CH2   C(O)CH(Me)CH2CO2H
  3A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   C(O)CH(Me)CH2CO2H
  4A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   C(O)CH(Me)CH2CO2H
  5A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   C(O)CH(Me)CH2CO2H
  6A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   C(O)CH(Me)CH2CO2H
  7A   tBu   C(O)   CH2   CH2   CO2H
  8A   tBu   CHOH   CH2   CH2   CO2H
  9A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   CO2H
  10A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   CO2H
  11A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   CO2H
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  13A   tBu   C(O)   CH2   CH2   C(O)NH2
  14A   tBu   CHOH   CH2   CH2   C(O)NH2
  15A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   C(O)NH2
  16A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   C(O)NH2
  17A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   C(O)NH2
  18A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   C(O)NH2
  19A   tBu   C(O)   CH2   CH2   C(O)NMe2
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  28A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   5-四唑基
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  34A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   C(O)-NH-5-四唑基
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  149A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   CH2NHSO2tBu
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  152A   tBu   CHOH   CH2   CH2   CH2NHS(O)tBu
  153A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   CH2NHS(O)tBu
  154A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   CH2NHS(O)tBu
  155A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   CH2NHS(O)tBu
  156A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   CH2NHS(O)tBu
  157A   tBu   C(O)   CH2   CH2   CH2-N-吡咯烷-2-酮
  158A   tBu   CHOH   CH2   CH2   CH2-N-吡咯烷-2-酮
  159A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   CH2-N-吡咯烷-2-酮
  160A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   CH2-N-吡咯烷-2-酮
  161A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   CH2-N-吡咯烷-2-酮
  162A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   CH2-N-吡咯烷-2-酮
  163A   tBu   C(O)   CH2   CH2   CH2-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)
  164A   tBu   CHOH   CH2   CH2   CH2-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)
  165A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   CH2-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)
  166A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   CH2-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)
  167A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   CH2-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)
  168A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   CH2-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)
  169A   tBu   C(O)   CH2   CH2   CH2CO2Me
  170A   tBu   CHOH   CH2   CH2   CH2CO2Me
  171A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   CH2CO2Me
  172A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   CH2CO2Me
  173A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   CH2CO2Me
  174A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   CH2CO2Me
  175A   tBu   C(O)   CH2   CH2   CH2CO2H
  176A   tBu   CHOH   CH2   CH2   CH2CO2H
  177A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   CH2CO2H
  178A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   CH2CO2H
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  184A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   CH2C(O)NH2
  185A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   CH2C(O)NH2
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  194A   tBu   CHOH   CH2   CH2   CH2C(O)-N-吡咯烷
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  196A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   CH2C(O)-N-吡咯烷
  197A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   CH2C(O)-N-吡咯烷
  198A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   CH2C(O)-N-吡咯烷
  199A   tBu   C(O)   CH2   CH2   CH2-5-四唑基
  200A   tBu   CHOH   CH2   CH2   CH2-5-四唑基
  201A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   CH2-5-四唑基
  202A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   CH2-5-四唑基
  203A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   CH2-5-四唑基
  204A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   CH2-5-四唑基
  205A   tBu   C(O)   CH2   CH2   C(O)C(O)OH
  206A   tBu   CHOH   CH2   CH2   C(O)C(O)OH
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  214A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   CH(OH)C(O)OH
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  436A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   CH2CH2CH2S(O)2NH2
  437A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   CH2CH2CH2S(O)2NH2
  438A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   CH2CH2CH2S(O)2NH2
  439A   tBu   C(O)   CH2   CH2   CH2CH2CH2S(O)NH2
  440A   tBu   CHOH   CH2   CH2   CH2CH2CH2S(O)NH2
  441A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   CH2CH2CH2S(O)NH2
  442A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   CH2CH2CH2S(O)NH2
  443A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   CH2CH2CH2S(O)NH2
  444A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   CH2CH2CH2S(O)NH2
  445A   tBu   C(O)   CH2   CH2   1，3，4-噁二唑啉-2-酮-5-基
  446A   tBu   CHOH   CH2   CH2   1，3，4-噁二唑啉-2-酮-5-基
  447A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   1，3，4-噁二唑啉-2-酮-5-基
  448A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   1，3，4-噁二唑啉-2-酮-5-基
  449A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   1，3，4-噁二唑啉-2-酮-5-基
  450A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   1，3，4-噁二唑啉-2-酮-5-基
  451A   tBu   C(O)   CH2   CH2   1，3，4-噁二唑啉-2-硫酮-5-基
  452A   tBu   CHOH   CH2   CH2   1，3，4-噁二唑啉-2-硫酮-5-基
  453A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   1，3，4-噁二唑啉-2-硫酮-5-基
  454A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   1，3，4-噁二唑啉-2-硫酮-5-基
  455A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   1，3，4-噁二唑啉-2-硫酮-5-基
  456A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   1，3，4-噁二唑啉-2-硫酮-5-基
  457A   tBu   C(O)   CH2   CH2   咪唑啉-2，4-二酮-5-基
  458A   tBu   CHOH   CH2   CH2   咪唑啉-2，4-二酮-5-基
  459A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   咪唑啉-2，4-二酮-5-基
  460A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   咪唑啉-2，4-二酮-5-基
  461A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   咪唑啉-2，4-二酮-5-基
  462A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   咪唑啉-2，4-二酮-5-基
  463A   tBu   C(O)   CH2   CH2   异噁唑-3-醇-5-基
  464A   tBu   CHOH   CH2   CH2   异噁唑-3-醇-5-基
  465A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   异噁唑-3-醇-5-基
  466A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   异噁唑-3-醇-5-基
  467A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   异噁唑-3-醇-5-基
  468A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   异噁唑-3-醇-5-基
本发明的其它优选的化合物还可以是下式所示的化合物及其可药用盐：
其中；
所述的化合物选自代码编号为1B至81B的化合物，每种化合物具有在各行中在化合物代码编号后所示的取代基RB、RC、L1、L2和L3的具体选择，如下表3所列出的那样：
                                   表3
  RB   L3   L2   L1   RC
  1B   tBu   C(O)   CH2   O   -C(O)NH-CH2-C(O)OH
  2B   tBu   CHOH   CH2   O   -C(O)NH-CH2-C(O)OH
  3B   tBu   C(Me)OH   CH2   O   -C(O)NH-CH2-C(O)OH
  4B   tBu   C(O)   CH(Me)   O   -C(O)NH-CH2-C(O)OH
  5B   tBu   CHOH   CH(Me)   O   -C(O)NH-CH2-C(O)OH
  6B   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   -C(O)NH-CH2-C(O)OH
  7B   tBu   C(O)   CH2   O   -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH
  8B   tBu   CHOH   CH2   O   -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH
  9B   tBu   C(Me)OH   CH2   O   -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH
  10B   tBu   C(O)   CH(Me)   O   -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH
  11B   tBu   CHOH   CH(Me)   O   -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH
  12B   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH
  13B   tBu   C(O)   CH2   O   -C(O)NH-CH(Et)-C(O)OH
  14B   tBu   CHOH   CH2   O   -C(O)NH-CH(Et)-C(O)OH
  15B   tBu   C(Me)OH   CH2   O   -C(O)NH-CH(Et)-C(O)OH
  16B   tBu   C(O)   CH(Me)   O   -C(O)NH-CH(Et)-C(O)OH
  17B   tBu   CHOH   CH(Me)   O   -C(O)NH-CH(Et)-C(O)OH
  18B   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   -C(O)NH-CH(Et)-C(O)OH
  19B   tBu   C(O)   CH2   O   -C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH
  20B   tBu   CHOH   CH2   O   -C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH
  21B   tBu   C(Me)OH   CH2   O   -C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH
  22B   tBu   C(O)   CH(Me)   O   -C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH
  23B   tBu   CHOH   CH(Me)   O   -C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH
  24B   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   -C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH
  25B   tBu   C(O)   CH2   O   -C(O)NH-CMe(Et)-C(O)OH
  26B   tBu   CHOH   CH2   O   -C(O)NH-CMe(Et)-C(O)OH
  27B   tBu   C(Me)OH   CH2   O   -C(O)NH-CMe(Et)-C(O)OH
  28B   tBu   C(O)   CH(Me)   O   -C(O)NH-CMe(Et)-C(O)OH
  29B   tBu   CHOH   CH(Me)   O   -C(O)NH-CMe(Et)-C(O)OH
  30B   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   -C(O)NH-CMe(Et)-C(O)OH
  31B   tBu   C(O)   CH2   O   -C(O)NH-CH(F)-C(O)OH
  32B   tBu   CHOH   CH2   O   -C(O)NH-CH(F)-C(O)OH
  33B   tBu   C(Me)OH   CH2   O   -C(O)NH-CH(F)-C(O)OH
  34B   tBu   C(O)   CH(Me)   O   -C(O)NH-CH(F)-C(O)OH
  35B   tBu   CHOH   CH(Me)   O   -C(O)NH-CH(F)-C(O)OH
  36B   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   -C(O)NH-CH(F)-C(O)OH
  37B   tBu   C(O)   CH2   O   -C(O)NH-CH(CF3)-C(O)OH
  38B   tBu   CHOH   CH2   O   -C(O)NH-CH(CF3)-C(O)OH
  39B   tBu   C(Me)OH   CH2   O   -C(O)NH-CH(CF3)-C(O)OH
  40B   tBu   C(O)   CH(Me)   O   -C(O)NH-CH(CF3)-C(O)OH
  41B   tBu   CHOH   CH(Me)   O   -C(O)NH-CH(CF3)-C(O)OH
  42B   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   -C(O)NH-CH(CF3)-C(O)OH
  43B   tBu   C(O)   CH2   O   -C(O)NH-CH(OH)-C(O)OH
  44B   tBu   CHOH   CH2   O   -C(O)NH-CH(OH)-C(O)OH
  45B   tBu   C(Me)OH   CH2   O   -C(O)NH-CH(OH)-C(O)OH
  46B   tBu   C(O)   CH(Me)   O   -C(O)NH-CH(OH)-C(O)OH
  47B   tBu   CHOH   CH(Me)   O   -C(O)NH-CH(OH)-C(O)OH
  48B   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   -C(O)NH-CH(OH)-C(O)OH
  49B   tBu   C(O)   CH2   O   -C(O)NH-CH(环丙基)-C(O)OH
  50B   tBu   CHOH   CH2   O   -C(O)NH-CH(环丙基)-C(O)OH
  51B   tBu   C(Me)OH   CH2   O   -C(O)NH-CH(环丙基)-C(O)OH
  52B   tBu   C(O)   CH(Me)   O   -C(O)NH-CH(环丙基)-C(O)OH
  53B   tBu   CHOH   CH(Me)   O   -C(O)NH-CH(环丙基)-C(O)OH
  54B   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   -C(O)NH-CH(环丙基)-C(O)OH
  55B   tBu   C(O)   CH2   O   -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH
  56B   tBu   CHOH   CH2   O   -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH
  57B   tBu   C(Me)OH   CH2   O   -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH
  58B   tBu   C(O)   CH(Me)   O   -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH
  59B   tBu   CHOH   CH(Me)   O   -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH
  60B   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH
  61B   tBu   C(O)   CH2   O   -C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH
  62B   tBu   CHOH   CH2   O   -C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH
  63B   tBu   C(Me)OH   CH2   O   -C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH
  64B   tBu   C(O)   CH(Me)   O   -C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH
  65B   tBu   CHOH   CH(Me)   O   -C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH
  66B   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   -C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH
  67B   tBu   C(O)   CH2   O   -C(O)NH-CF(Me)-C(O)OH
  68B   tBu   CHOH   CH2   O   -C(O)NH-CF(Me)-C(O)OH
  69B   tBu   C(Me)OH   CH2   O   -C(O)NH-CF(Me)-C(O)OH
  70B   tBu   C(O)   CH(Me)   O   -C(O)NH-CF(Me)-C(O)OH
  71B   tBu   CHOH   CH(Me)   O   -C(O)NH-CF(Me)-C(O)OH
  72B   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   -C(O)NH-CF(Me)-C(O)OH
  73B   tBu   C(O)   CH2   O   -C(O)NH-C(Me)(CF3)-C(O)OH
  74B   tBu   CHOH   CH2   O   -C(O)NH-C(Me)(CF3)-C(O)OH
  75B   tBu   C(Me)OH   CH2   O   -C(O)NH-C(Me)(CF3)-C(O)OH
  76B   tBu   C(O)   CH(Me)   O   -C(O)NH-C(Me)(CF3)-C(O)OH
  77B   tBu   CHOH   CH(Me)   O   -C(O)NH-C(Me)(CF3)-C(O)OH
  78B   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   -C(O)NH-C(Me)(CF3)-C(O)OH
  79B   tBu   C(O)   CH2   O   -C(O)NH-C(Me)(OH)-C(O)OH
  80B   tBu   CHOH   CH2   O   -C(O)NH-C(Me)(OH)-C(O)OH
  81B   tBu   C(Me)OH   CH2   O   -C(O)NH-C(Me)(OH)-C(O)OH
  82B   tBu   C(O)   CH(Me)   O   -C(O)NH-C(Me)(OH)-C(O)OH
  83B   tBu   CHOH   CH(Me)   O   -C(O)NH-C(Me)(OH)-C(O)OH
  84B   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   -C(O)NH-C(Me)(OH)-C(O)OH
  85B   tBu   C(O)   CH2   O   -C(O)NH-C(Me)(环丙基)CO2H
  86B   tBu   CHOH   CH2   O   -C(O)NH-C(Me)(环丙基)CO2H
  87B   tBu   C(Me)OH   CH2   O   -C(O)NH-C(Me)(环丙基)CO2H
  88B   tBu   C(O)   CH(Me)   O   -C(O)NH-C(Me)(环丙基)CO2H
  89B   tBu   CHOH   CH(Me)   O   -C(O)NH-C(Me)(环丙基)CO2H
  90B   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   -C(O)NH-C(Me)(环丙基)CO2H
  91B   tBu   C(O)   CH2   O   -C(O)NMe-CH2-C(O)OH
  92B   tBu   CHOH   CH2   O   -C(O)NMe-CH2-C(O)OH
  93B   tBu   C(Me)OH   CH2   O   -C(O)NMe-CH2-C(O)OH
  94B   tBu   C(O)   CH(Me)   O   -C(O)NMe-CH2-C(O)OH
  95B   tBu   CHOH   CH(Me)   O   -C(O)NMe-CH2-C(O)OH
  96B   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   -C(O)NMe-CH2-C(O)OH
  97B   tBu   C(O)   CH2   O   -C(O)NMe-CH(Me)-C(O)OH
  98B   tBu   CHOH   CH2   O   -C(O)NMe-CH(Me)-C(O)OH
  99B   tBu   C(Me)OH   CH2   O   -C(O)NMe-CH(Me)-C(O)OH
  100B   tBu   C(O)   CH(Me)   O   -C(O)NMe-CH(Me)-C(O)OH
  101B   tBu   CHOH   CH(Me)   O   -C(O)NMe-CH(Me)-C(O)OH
  102B   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   -C(O)NMe-CH(Me)-C(O)OH
  103B   tBu   C(O)   CH2   O   -C(O)NMe-CH(F)-C(O)OH
  104B   tBu   CHOH   CH2   O   -C(O)NMe-CH(F)-C(O)OH
  105B   tBu   C(Me)OH   CH2   O   -C(O)NMe-CH(F)-C(O)OH
  106B   tBu   C(O)   CH(Me)   O   -C(O)NMe-CH(F)-C(O)OH
  107B   tBu   CHOH   CH(Me)   O   -C(O)NMe-CH(F)-C(O)OH
  108B   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   -C(O)NMe-CH(F)-C(O)OH
  109B   tBu   C(O)   CH2   O   -C(O)NMe-CH(CF3)-C(O)OH
  110B   tBu   CHOH   CH2   O   -C(O)NMe-CH(CF3)-C(O)OH
  111B   tBu   C(Me)OH   CH2   O   -C(O)NMe-CH(CF3)-C(O)OH
  112B   tBu   C(O)   CH(Me)   O   -C(O)NMe-CH(CF3)-C(O)OH
  113B   tBu   CHOH   CH(Me)   O   -C(O)NMe-CH(CF3)-C(O)OH
  114B   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   -C(O)NMe-CH(CF3)-C(O)OH
  115B   tBu   C(O)   CH2   O   -C(O)NMe-CH(OH)-C(O)OH
  116B   tBu   CHOH   CH2   O   -C(O)NMe-CH(OH)-C(O)OH
  117B   tBu   C(Me)OH   CH2   O   -C(O)NMe-CH(OH)-C(O)OH
  118B   tBu   C(O)   CH(Me)   O   -C(O)NMe-CH(OH)-C(O)OH
  119B   tBu   CHOH   CH(Me)   O   -C(O)NMe-CH(OH)-C(O)OH
  120B   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   -C(O)NMe-CH(OH)-C(O)OH
  121B   tBu   C(O)   CH2   O   -C(O)NMe-CH(环丙基)-C(O)OH
  122B   tBu   CHOH   CH2   O   -C(O)NMe-CH(环丙基)-C(O)OH
  123B   tBu   C(Me)OH   CH2   O   -C(O)NMe-CH(环丙基)-C(O)OH
  124B   tBu   C(O)   CH(Me)   O   -C(O)NMe-CH(环丙基)-C(O)OH
  125B   tBu   CHOH   CH(Me)   O   -C(O)NMe-CH(环丙基)-C(O)OH
  126B   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   -C(O)NMe-CH(环丙基)-C(O)OH
  127B   tBu   C(O)   CH2   O   -C(O)NMe-C(Me)2-C(O)OH
  128B   tBu   CHOH   CH2   O   -C(O)NMe-C(Me)2-C(O)OH
  129B   tBu   C(Me)OH   CH2   O   -C(O)NMe-C(Me)2-C(O)OH
  130B   tBu   C(O)   CH(Me)   O   -C(O)NMe-C(Me)2-C(O)OH
  131B   tBu   CHOH   CH(Me)   O   -C(O)NMe-C(Me)2-C(O)OH
  132B   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   -C(O)NMe-C(Me)2-C(O)OH
  133B   tBu   C(O)   CH2   O   -C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH
  134B   tBu   CHOH   CH2   O   -C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH
  135B   tBu   C(Me)OH   CH2   O   -C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH
  136B   tBu   C(O)   CH(Me)   O   -C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH
  137B   tBu   CHOH   CH(Me)   O   -C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH
  138B   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   -C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH
  139B   tBu   C(O)   CH2   O   -C(O)NMe-C(Me)(CF3)-C(O)OH
  140B   tBu   CHOH   CH2   O   -C(O)NMe-C(Me)(CF3)-C(O)OH
  141B   tBu   C(Me)OH   CH2   O   -C(O)NMe-C(Me)(CF3)-C(O)OH
  142B   tBu   C(O)   CH(Me)   O   -C(O)NMe-C(Me)(CF3)-C(O)OH
  143B   tBu   CHOH   CH(Me)   O   -C(O)NMe-C(Me)(CF3)-C(O)OH
  144B   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   -C(O)NMe-C(Me)(CF3)-C(O)OH
  145B   tBu   C(O)   CH2   O   -C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH
  146B   tBu   CHOH   CH2   O   -C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH
  147B   tBu   C(Me)OH   CH2   O   -C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH
  148B   tBu   C(O)   CH(Me)   O   -C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH
  149B   tBu   CHOH   CH(Me)   O   -C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH
  150B   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   -C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH
  151B   tBu   C(O)   CH2   O   -C(O)NMe-C(Me)(环丙基)-C(O)OH
  152B   tBu   CHOH   CH2   O   -C(O)NMe-C(Me)(环丙基)-C(O)OH
  153B   tBu   C(Me)OH   CH2   O   -C(O)NMe-C(Me)(环丙基)-C(O)OH
  154B   tBu   C(O)   CH(Me)   O   -C(O)NMe-C(Me)(环丙基)-C(O)OH
  155B   tBu   CHOH   CH(Me)   O   -C(O)NMe-C(Me)(环丙基)-C(O)OH
  156B   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   -C(O)NMe-C(Me)(环丙基)-C(O)OH
  157B   tBu   C(O)   CH2   O   -C(O)-N(Me)-5-四唑基
  158B   tBu   CHOH   CH2   O   -C(O)-N(Me)-5-四唑基
  159B   tBu   C(Me)OH   CH2   O   -C(O)-N(Me)-5-四唑基
  160B   tBu   C(O)   CH(Me)   O   -C(O)-N(Me)-5-四唑基
  161B   tBu   CHOH   CH(Me)   O   -C(O)-N(Me)-5-四唑基
  162B   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   -C(O)-N(Me)-5-四唑基
本发明的其它优选化合物还可以是下式所示的化合物及其可药用盐：
Figure A20038010389202091
其中：
所述的化合物选自代码编号为1C至162C的化合物，每种化合物具有在各行中在化合物代码编号后所示的取代基RB、RC、L1、L2和L3的具体选择，如下表4所列出的那样：
                               表4
  RB   L3   L2   L1   RC
  1C   tBu   C(O)   CH2   CH2   -C(O)NH-CH2-C(O)OH
  2C   tBu   CHOH   CH2   CH2   -C(O)NH-CH2-C(O)OH
  3C   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   -C(O)NH-CH2-C(O)OH
  4C   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CH2-C(O)OH
  5C   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CH2-C(O)OH
  6C   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CH2-C(O)OH
  7C   tBu   C(O)   CH2   CH2   -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH
  8C   tBu   CHOH   CH2   CH2   -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH
  9C   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH
  10C   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH
  11C   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH
  12C   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH
  13C   tBu   C(O)   CH2   CH2   -C(O)NH-CH(Et)-C(O)OH
  14C   tBu   CHOH   CH2   CH2   -C(O)NH-CH(Et)-C(O)OH
  15C   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   -C(O)NH-CH(Et)-C(O)OH
  16C   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CH(Et)-C(O)OH
  17C   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CH(Et)-C(O)OH
  18C   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CH(Et)-C(O)OH
  19C   tBu   C(O)   CH2   CH2   -C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH
  20C   tBu   CHOH   CH2   CH2   -C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH
  21C   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   -C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH
  22C   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH
  23C   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH
  24C   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH
  25C   tBu   C(O)   CH2   CH2   -C(O)NH-CMe(Et)-C(O)OH
  26C   tBu   CHOH   CH2   CH2   -C(O)NH-CMe(Et)-C(O)OH
  27C   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   -C(O)NH-CMe(Et)-C(O)OH
  28C   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CMe(Et)-C(O)OH
  29C   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CMe(Et)-C(O)OH
  30C   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CMe(Et)-C(O)OH
  31C   tBu   C(O)   CH2   CH2   -C(O)NH-CH(F)-C(O)OH
  32C   tBu   CHOH   CH2   CH2   -C(O)NH-CH(F)-C(O)OH
  33C   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   -C(O)NH-CH(F)-C(O)OH
  34C   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CH(F)-C(O)OH
  35C   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CH(F)-C(O)OH
  36C   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CH(F)-C(O)OH
  37C   tBu   C(O)   CH2   CH2   -C(O)NH-CH(CF3)-C(O)OH
  38C   tBu   CHOH   CH2   CH2   -C(O)NH-CH(CF3)-C(O)OH
  39C   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   -C(O)NH-CH(CF3)-C(O)OH
  40C   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CH(CF3)-C(O)OH
  41C   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CH(CF3)-C(O)OH
  42C   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CH(CF3)-C(O)OH
  43C   tBu   C(O)   CH2   CH2   -C(O)NH-CH(OH)-C(O)OH
  44C   tBu   CHOH   CH2   CH2   -C(O)NH-CH(OH)-C(O)OH
  45C   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   -C(O)NH-CH(OH)-C(O)OH
  46C   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CH(OH)-C(O)OH
  47C   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CH(OH)-C(O)OH
  48C   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CH(OH)-C(O)OH
  49C   tBu   C(O)   CH2   CH2   -C(O)NH-CH(环丙基)-C(O)OH
  50C   tBu   CHOH   CH2   CH2   -C(O)NH-CH(环丙基)-C(O)OH
  51C   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   -C(O)NH-CH(环丙基)-C(O)OH
  52C   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CH(环丙基)-C(O)OH
  53C   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CH(环丙基)-C(O)OH
  54C   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CH(环丙基)-C(O)OH
  55C   tBu   C(O)   CH2   CH2   -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH
  56C   tBu   CHOH   CH2   CH2   -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH
  57C   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH
  58C   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH
  59C   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH
  60C   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH
  61C   tBu   C(O)   CH2   CH2   -C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH
  62C   tBu   CHOH   CH2   CH2   -C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH
  63C   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   -C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH
  64C   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH
  65C   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH
  66C   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH
  67C   tBu   C(O)   CH2   CH2   -C(O)NH-CF(Me)-C(O)OH
  68C   tBu   CHOH   CH2   CH2   -C(O)NH-CF(Me)-C(O)OH
  69C   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   -C(O)NH-CF(Me)-C(O)OH
  70C   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CF(Me)-C(O)OH
  71C   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CF(Me)-C(O)OH
  72C   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CF(Me)-C(O)OH
  73C   tBu   C(O)   CH2   CH2   -C(O)NH-C(Me)(CF3)-C(O)OH
  74C   tBu   CHOH   CH2   CH2   -C(O)NH-C(Me)(CF3)-C(O)OH
  75C   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   -C(O)NH-C(Me)(CF3)-C(O)OH
  76C   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-C(Me)(CF3)-C(O)OH
  77C   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-C(Me)(CF3)-C(O)OH
  78C   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-C(Me)(CF3)-C(O)OH
  79C   tBu   C(O)   CH2   CH2   -C(O)NH-C(Me)(OH)-C(O)OH
  80C   tBu   CHOH   CH2   CH2   -C(O)NH-C(Me)(OH)-C(O)OH
  81C   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   -C(O)NH-C(Me)(OH)-C(O)OH
  82C   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-C(Me)(OH)-C(O)OH
  83C   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-C(Me)(OH)-C(O)OH
  84C   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-C(Me)(OH)-C(O)OH
  85C   tBu   C(O)   CH2   CH2   -C(O)NH-C(Me)(环丙基)CO2H
  86C   tBu   CHOH   CH2   CH2   -C(O)NH-C(Me)(环丙基)CO2H
  87C   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   -C(O)NH-C(Me)(环丙基)CO2H
  88C   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-C(Me)(环丙基)CO2H
  89C   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-C(Me)(环丙基)CO2H
  90C   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-C(Me)(环丙基)CO2H
  91C   tBu   C(O)   CH2   CH2   -C(O)NMe-CH2-C(O)OH
  92C   tBu   CHOH   CH2   CH2   -C(O)NMe-CH2-C(O)OH
  93C   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   -C(O)NMe-CH2-C(O)OH
  94C   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-CH2-C(O)OH
  95C   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-CH2-C(O)OH
  96C   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-CH2-C(O)OH
  97C   tBu   C(O)   CH2   CH2   -C(O)NMe-CH(Me)-C(O)OH
  98C   tBu   CHOH   CH2   CH2   -C(O)NMe-CH(Me)-C(O)OH
  99C   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   -C(O)NMe-CH(Me)-C(O)OH
  100C   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-CH(Me)-C(O)OH
  101C   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-CH(Me)-C(O)OH
  102C   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-CH(Me)-C(O)OH
  103C   tBu   C(O)   CH2   CH2   -C(O)NMe-CH(F)-C(O)OH
  104C   tBu   CHOH   CH2   CH2   -C(O)NMe-CH(F)-C(O)OH
  105C   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   -C(O)NMe-CH(F)-C(O)OH
  106C   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-CH(F)-C(O)OH
  107C   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-CH(F)-C(O)OH
  108C   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-CH(F)-C(O)OH
  109C   tBu   C(O)   CH2   CH2   -C(O)NMe-CH(CF3)-C(O)OH
  110C   tBu   CHOH   CH2   CH2   -C(O)NMe-CH(CF3)-C(O)OH
  111C   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   -C(O)NMe-CH(CF3)-C(O)OH
  112C   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-CH(CF3)-C(O)OH
  113C   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-CH(CF3)-C(O)OH
  114C   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-CH(CF3)-C(O)OH
  115C   tBu   C(O)   CH2   CH2   -C(O)NMe-CH(OH)-C(O)OH
  116C   tBu   CHOH   CH2   CH2   -C(O)NMe-CH(OH)-C(O)OH
  117C   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   -C(O)NMe-CH(OH)-C(O)OH
  118C   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-CH(OH)-C(O)OH
  119C   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-CH(OH)-C(O)OH
  120C   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-CH(OH)-C(O)OH
  121C   tBu   C(O)   CH2   CH2   -C(O)NMe-CH(环丙基)-C(O)OH
  122C   tBu   CHOH   CH2   CH2   -C(O)NMe-CH(环丙基)-C(O)OH
  123C   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   -C(O)NMe-CH(环丙基)-C(O)OH
  124C   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-CH(环丙基)-C(O)OH
  125C   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-CH(环丙基)-C(O)OH
  126C   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-CH(环丙基)-C(O)OH
  127C   tBu   C(O)   CH2   CH2   -C(O)NMe-C(Me)2-C(O)OH
  128C   tBu   CHOH   CH2   CH2   -C(O)NMe-C(Me)2-C(O)OH
  129C   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   -C(O)NMe-C(Me)2-C(O)OH
  130C   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-C(Me)2-C(O)OH
  131C   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-C(Me)2-C(O)OH
  132C   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-C(Me)2-C(O)OH
  133C   tBu   C(O)   CH2   CH2   -C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH
  134C   tBu   CHOH   CH2   CH2   -C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH
  135C   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   -C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH
  136C   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH
  137C   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH
  138C   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH
  139C   tBu   C(O)   CH2   CH2   -C(O)NMe-C(Me)(CF3)-C(O)OH
  140C   tBu   CHOH   CH2   CH2   -C(O)NMe-C(Me)(CF3)-C(O)OH
  141C   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   -C(O)NMe-C(Me)(CF3)-C(O)OH
  142C   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-C(Me)(CF3)-C(O)OH
  143C   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-C(Me)(CF3)-C(O)OH
  144C   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-C(Me)(CF3)-C(O)OH
  145C   tBu   C(O)   CH2   CH2   -C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH
  146C   tBu   CHOH   CH2   CH2   -C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH
  147C   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   -C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH
  148C   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH
  149C   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH
  150C   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH
  151C   tBu   C(O)   CH2   CH2   -C(O)NMe-C(Me)(环丙基)-C(O)OH
  152C   tBu   CHOH   CH2   CH2   -C(O)NMe-C(Me)(环丙基)-C(O)OH
  153C   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   -C(O)NMe-C(Me)(环丙基)-C(O)OH
  154C   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-C(Me)(环丙基)-C(O)OH
  155C   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-C(Me)(环丙基)-C(O)OH
  156C   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-C(Me)(环丙基)-C(O)OH
  157C   tBu   C(O)   CH2   CH2   -C(O)-N(Me)-5-四唑基
  158C   tBu   CHOH   CH2   CH2   -C(O)-N(Me)-5-四唑基
  159C   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   -C(O)-N(Me)-5-四唑基
  160C   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   -C(O)-N(Me)-5-四唑基
  161C   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   -C(O)-N(Me)-5-四唑基
  162C   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   -C(O)-N(Me)-5-四唑基
制备本发明化合物的方法：
式(I)表示的本发明的化合物可通过以下列出的方法制得。化学领域的技术人员应该理解，可将反应物改变成类似的分子以在最终反应产物中提供所需的取代。
在方案中所用的符号的定义如下：
(PhO)2P(O)N3-二苯基磷叠氮化物
BBr3-三溴化硼
BF3-OEt2-三氟化硼乙醚合物
BnBr-苄基溴
CH3CN-乙腈
DMAP-4-(二甲基氨基)吡啶
DMF-N，N-二甲基甲酰胺
DMSO-二甲基亚砜
DPPF-二氯[1，1’-二(二苯基膦)二茂铁
DPPB-1，4-二(二苯基膦)丁烷
EDCI-3-乙基-1-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亚胺盐酸盐
Et3N-三乙胺
EtOH-乙醇
H2NCH2CO2Me-甘氨酸甲酯
HN(OMe)Me-N-甲基-O-甲基羟基胺
HNMe2-二甲基胺
K2CO3-碳酸钾
KOH-氢氧化钾
LAH-氢化铝锂
LiHMDS-六甲基乙硅氮烷基锂
mCPBA-间氯过苯甲酸
MeI-碘甲烷
MeOH-甲醇
NaBH4-硼氢化钠
NaH-氢化钠
NaI-碘化钠
NMP-N-甲基吡咯烷-2-酮
Na-S-R3-烷基硫醇钠
PBr3-三溴化磷
Pd(OAc)2-乙酸钯(II)
Pd-C-钯碳
pTSA-对甲苯磺酸
Pyr-吡啶
R2MgBr-烷基溴化镁
R3MgBr-烷基溴化镁
R5MgBr-烷基溴化镁
R2S(O)2NH2-烷基磺酰胺
tBuC(O)CH2Br-2-溴频哪酮
Tf2O-三氟甲磺酸酐
TFA-三氟乙酸
THF-四氢呋喃
方案的描述：
二苯基酸和二苯基酰基氨基四唑的制备(方案1)。
将3-取代的-4-羟基苯甲酸 1a和甲醇的混合物用HCl(气体)处理得到苯甲酸甲酯 1。将苯甲酸甲酯 1与过量的烷基溴化镁反应以制备叔醇 2。通过与O-苄基-2-取代的苯酚 3a和BF3-Et2O反应将叔醇 2转化成苯酚 4。O-苄基-2-取代的苯酚 3a得自2-取代的苯酚3与苄基溴和NaH的反应。将苯酚 4与三氟甲磺酸酐/吡啶反应得到三氟甲磺酸酯 5，将其在DMF或DMSO中于80-100℃下用Pd(OAc)2、DPPF、CO(689-6895KPa)、甲醇和三乙胺进行甲氧基羰基化作用得到甲酯 6。对于甲氧基羰基化反应，可以用DPPB代替DPPF。将甲酯 6进行钯催化的氢解，然后用NaH/频哪酮溴化物进行烷基化得到酮 7。随后将酮 7与硼氢化钠/MeOH和氢氧化钾/EtOH/H2O在80℃下反应制得酸 8。将酸 8与EDCI、DMAP和5-氨基四唑偶联得到酰基氨基四唑 9。还可以将酸8与EDCI、DMAP和烷基磺胺偶联得到酰基磺胺 9a。
官能化的侧链类似物的制备(方案2)。
将酯 6用LAH还原得到苄醇 10。将苄醇 10用PBr3转化成苄基溴 11，然后用频哪酮的烯醇盐进行烷基化作用得到酮 12。通过Pd-C催化的氢解、与三氟甲磺酸酐/吡啶形成三氟甲磺酸酯和钯催化的甲氧基羰基化将酮 12转化成酮-酯 14。将酮-酯 14进行硼氢化钠还原和氢氧化钾水解制得醇-酸15。将醇-酸 15与EDCI/Et3N/DMAP/R4NHCH2CO2Me偶联并且用LiOH/EtOH/H2O水解得到酰胺-酸 15a。
烷基化的频哪醇侧链的制备(方案3)。
将酮 7用LiHMDS/MeI进行烷基化，然后用NaBH4/MeOH还原得到醇 16。将醇 16用氢氧化钾水解得到醇-酸 17。将醇-酸 17依次与1)EDCI/Et3N/DMAP/R4NHCH2CO2Me和2)LiOH/EtOH/H2O反应得到酰胺-酸 17a。
烷基磺酰基甲基侧链类似物的制备(方案4)。
将苄基溴 11与烷基硫醇钠反应，然后用mCPBA氧化得到砜 18。将砜 18用Pd-C/H2氢解，然后频哪酮氯、碳酸钾和碘化钠烷基化得到酮砜19。将酮砜 19用硼氢化钠还原得到醇砜 20。
不对称的中心环节二苯基骨架的制备(方案5)。
将3-取代的-4-羟基苯甲酸与EDCI/N-甲基-N-甲氧基胺/DMAP偶联并用苄基溴烷基化得到酰胺 21。随后将酰胺 21与R2MgBr和R3MgBr格氏试剂反应得到叔醇 23。将醇 23与2-取代的苯酚 3和BF3-OEt2反应制得二苯基烷烃 24。将二苯基烷烃 24与三氟甲磺酸酐/吡啶反应并用Pd(OAc)2、(DPPF或DPPB)、一氧化碳、MeOH和Et3N进行甲氧基羰基化得到酯 26。将酯 26用Pd-C/H2氢解并用频哪酮溴烷基化得到酮酯 27。将酮酯 27用硼氢化钠还原并用氢氧化钾水解得到醇-酸 28。将醇-酸 28与EDCI/Et3N/DMAP/R4NHCH2CO2Me偶联并用LiOH/EtOH/H2O水解得到酰胺-酸28a。
叔醇侧链类似物的制备(方案6)。
将苯酚 4用频哪酮溴烷基化，然后与MeMgBr或EtMgBr反应得到醇29。将醇 29用Pd-C/H2氢解，与三氟甲磺酸酐/吡啶反应，然后进行甲氧基羰基化得到酯 30。将酯 30用氢氧化钾水解，与EDCI/Et3N/DMAP/R4NHCH2CO2Me偶联，然后水解得到叔醇酰胺-酸31。
直接连接的四唑的制备(方案7)。
将酸 8与甲酰胺和甲醇钠反应得到伯酰胺 32。将伯酰胺 32用三氟乙酸和二氯甲烷处理，然后用2-氯-1，3-二1甲基-2-咪唑啉鎓六氟磷酸盐处理得到腈 33。将腈 33与叠氮化钠和三乙基铵盐酸盐在N-甲基吡咯烷-2-酮中反应得到四唑 34。
酰胺的制备(方案8)。
将酸 8与二苯基磷叠氮化物和三乙胺反应，然后用二甲基胺和4-(二甲基氨基)吡啶处理得到酰胺 35。
酯的制备(方案9)。
将酸 8用碘化钠和N，N-二甲基-2-氯乙酰胺处理得到酯 36。将酸 8用碘化钠和N-吗啉代羰基甲基氯处理得到酯 37。
二苯基烷基骨架的另一种合成方法(方案10)
将苯酚 2与pTSA一起加热得到烯烃 38。将烯烃 38用2-氯频哪酮烷基化，然后与2-取代的苯酚/BF3-OEt2反应得到苯酚 40。将苯酚 40转化成相应的苯酚三氟甲磺酸酯，然后还原成醇 41。将醇 41进行甲氧基羰基化作用得到酯 42。将酯 42水解得到酸 8。
戊炔醇苯基烷基苯基酸的合成(方案11)。
将酯 26用Pd-C/H2氢解，然后与Tf2O/吡啶反应得到三氟甲磺酸酯43。将三氟甲磺酸酯 43依次与1)TMS-乙炔、PdCl2(PPh3)2、Et3N和DMF和2)CsF和水反应得到乙炔 44。将乙炔 44用Zn(OTf)2/叔丁醛/手性助剂(用或不用)处理得到醇 46。或者，将乙炔 44与LiHMDS/酮 45反应得到醇46。将醇 46用KOH/EtOH/H2O水解得到酸 47。随后将酸 47与1)EDCI/Et3N/DMAP/R4NHCH2CO2Me和2)LiOH/EtOH/H2O反应得到酰胺-酸 48。
顺式-戊烯醇苯基烷基苯基酸的合成(方案12)。
将酰胺-酸 48用Lindlar催化剂氢化得到顺式-戊烯醇酰胺-酸 49。
反式-戊烯醇苯基烷基苯基酸的合成(方案13)。
将三氟甲磺酸酯 25依次与1)TMS-乙炔、PdCl2(PPh3)2、Et3N和DMF和2)CsF和水反应得到乙炔 50。将乙炔 50用Zn(OTf)2/叔丁醛/手性助剂(用或不用)处理得到醇 51。或者，将乙炔 50与LiHMDS/酮 45反应得到醇51。将醇 51用LAH或DiBAH还原得到反式-戊烯醇 52。将反式-戊烯醇52依次与1)Pd-C/H2；2)Tf2O/吡啶；3)Pd(OAc)2、DPPF、CO、MeOH、Et3N、DMF；4)KOH/EtOH/H2O；5)EDCI/Et3N/DMAP/R4NHCH2CO2Me和6)LiOH/EtOH/H2O反应得到反式-戊烯醇酰胺-酸53。对于反应步骤3，使用DPPB和DMSO。
方案1：二苯基骨架的合成
Figure A20038010389202211
Figure A20038010389202213
Figure A20038010389202214
Figure A20038010389202215
方案2：官能化的侧链类似物的合成
Figure A20038010389202221
Figure A20038010389202223
方案3：烷基频哪醇侧链的合成
Figure A20038010389202231
方案4：烷基磺酰基甲基侧链类似物的合成
Figure A20038010389202233
方案5：不对称中心环节二苯基骨架的合成
Figure A20038010389202241
Figure A20038010389202242
Figure A20038010389202243
Figure A20038010389202244
方案6：叔醇侧链的合成
Figure A20038010389202251
Figure A20038010389202253
方案7：直接连接的四唑的合成
Figure A20038010389202261
Figure A20038010389202262
Figure A20038010389202263
方案8：酰胺的合成
方案9：酯前药的合成
Figure A20038010389202265
方案10：二苯基烷基骨架的另一种合成方法
Figure A20038010389202273
方案11：戊炔醇苯基烷基苯基酸的合成
Figure A20038010389202282
Figure A20038010389202284
方案12：顺式-戊烯醇苯基烷基苯基酰胺-酸的合成
Figure A20038010389202291
方案13：反式-戊烯醇苯基烷基苯基酰胺-酸的合成
Figure A20038010389202293
                         实施例
缩写词：
下列实施例使用了多个标准缩写词，例如“RT”是室温，“Rt”或tret是保留时间的符号，“Hex”是指己烷。浓缩通过在真空(1-10mm)下在室温至约70℃下蒸发而进行。
                         实施例1
外消旋的3’-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-甲氧基羰基-3-甲基苯基]戊烷的制备
Figure A20038010389202301
A. 3’，3’-二[4-羟基-3-甲基苯基]戊烷
Figure A20038010389202302
向邻甲酚(196g，1.81mol)和3-戊酮(60mL，0.57mol)的混合物中加入甲磺酸(45mL，0.69mol)并搅拌3天。将反应液用饱和Na2CO3碱化至pH8并用EtOAc萃取。将有机层用水(6×500mL)洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，进行色谱处理(2kg SiO2，Hex至80％EtOAc/Hex)，用Hex研制得到白色固体状标题化合物(100g，61％)。
NMR 400MHz(DMSO)：δ0.49(t，J＝7.3Hz，6H)，1.91(q，J＝7.3Hz，4H)，2.02(s，6H)，6.61(d，J＝8.3Hz，2H)，6.73(d，J＝8.3Hz，2H)，6.76(s，2H)，8.94(s，2H)。
高分辨EI-MS：284.1794；C19H24O2的计算值：284.1776
B. 3’-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基)]-3’-[4-羟基-3-甲基苯基]戊烷
Figure A20038010389202311
向60％NaH分散液(8.0g，200mmol)和DMF(600mL)的混合物中加入3，3-二[4-羟基-3-甲基苯基]戊烷(56.88g，200mmol)并搅拌2小时。向反应液中滴加3，3-二甲基-1-溴-2-丁酮(26.93mL，200mmol)并搅拌过夜。真空蒸除溶剂。向得到的残余物中加入EtOAc/水(800mL/200mL)，用5N HCl酸化至pH3，然后进行分配。将有机层用水(2X)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，进行色谱处理(3kg SiO2，hex至15％EtOAc/hex)得到白色固体状标题化合物(35g，46％)。
NMR(300MHz，DMSO)：δ0.52(t，J＝7.3Hz，6H)，1.16(s，9H)，1.95(q，J＝7.3Hz，4H)，2.04(s，3H)，2.12(s，3H)，5.05(s，2H)，6.57(d，J＝9.1Hz，1H)，6.63(d，J＝8.1Hz，1H)，6.81(m，2H)，8.97(s，1H)。
ES-MS：400(M+NH4)。
C. 3’-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-三氟甲基磺酰基氧基-3-甲基苯基]戊烷
向0℃的3’-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]]-3’-[4-羟基-3-甲基苯基]戊烷(20g，52mmol)、吡啶(30mL)的溶液中加入Tf2O(9.7mL，57mmol)。将混合物升温至室温并搅拌14小时。将反应液浓缩。将残余物在Et2O/1N HCl之间进行分配。将有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，进行色谱处理(hex至10％EtOAc/hex)得到油状标题化合物(26.3g，98％)。
NMR(300MHz，DMSO)：δ0.53(t，J＝7.3Hz，6H)，1.16(s，9H)，2.04(q，J＝7.3Hz，4H)，2.14(s，3H)，2.28(s，3H)，5.07(s，2H)，6.61(d，J＝8.8Hz，1H)，6.86(dd，J＝2.2，8.8Hz，1H)，6.91(d，J＝1.8Hz，1H)，7.10(dd，J＝2.2，8.8Hz，1H)，7.25(m，2H)。
ES-MS：532.5(M+NH4)。
D. 3’-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-三氟甲基磺酰基氧基-3-甲基苯基]戊烷
Figure A20038010389202321
向3’-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-三氟甲基磺酰基氧基-3-甲基苯基]戊烷(25.5g，49.5mmol)和MeOH(200mL)的0℃的混合物中分批加入NaBH4(2.63g，59.4mol)。搅拌15分钟后，将反应液升温至室温并搅拌16小时。将反应液浓缩并在Et2O/1N HCl之间进行分配。将有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，然后浓缩得到油状标题化合物(26.0g，定量)。
NMR(300MHz，DMSO)：δ0.55(t，J＝7.3Hz，6H)，0.92(s，9H)，2.04(q，J＝7.3Hz，4H)，2.11(s，3H)，2.28(s，3H)，3.46(m，1H)，3.76(m，1H)，4.03(m，1H)，4.78(d，J＝5.5Hz，1H)，6.89(m，3H)，7.10(dd，J＝1.8，8.8Hz，1H)，7.23(m，2H)。
高分辨EI-MS，m/e：516.2171；C26H35F3O5S的计算值：516.2157。
E. 3’-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-甲氧基羰基-3-甲基苯基]戊烷
将3’-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-三氟甲基磺酰基氧基-3-甲基苯基]戊烷(27g，52.2mmol)、Pd(OAc)2(1.2g，5.22mmol)、Dppf(5.8g，10.4mmol)、MeOH(21mL，522mmol)、Et3N(22mL，157mmol)和DMF(100mL)的混合物用一氧化碳(1000psi)加压并在110℃下加热48小时。冷却后，将反应液用硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。将滤液用1∶1Et2O∶EtOAc稀释，用1N HCl洗涤并通过硅藻土过滤，用Na2SO4干燥，浓缩，进行色谱处理(hex至10％EtOAc/hex)得到标题化合物(14g，63％)。
NMR 300MHz(DMSO)：δ0.54(t，J＝7.3Hz，6H)，0.92(s，9H)，2.04(q，J＝7.3Hz，4H)，2.09(s，3H)，2.46(s，3H)，3.45(m，1H)，3.76(m，4H)，4.02(m，1H)，4.78(d，J＝5.5Hz，1H)，6.83(m，2H)，6.92(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，7.07(m，2H)，7.74(d，J＝8.1Hz，1H)。
高分辨FAB-MS：426.2750；C27H38O4的计算值：426.2770。
                         实施例2
外消旋的3’-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-羧基-3-甲基苯基]戊烷的制备
向3’-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-甲氧基羰基-3-甲基苯基]戊烷(8.3g，19.4mmol)、EtOH(100mL)、水(100mL)的混合物中加入KOH(10.8g，97mmol)并在75℃下加热8小时。将反应液用氮气流浓缩，将残余物在1∶1Et2O∶EtOAc和1N HCl之间进行分配。将有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，进行色谱处理(梯度20％EtOAc/MeCl2至30％EtOAc/CHCl3)得到白色泡沫状标题化合物(7.85g，95％)。
NMR MHz(DMSO)：δ0.54(t，J＝7.3Hz，6H)，0.92(s，9H)，2.05(q，J＝7.3Hz，4H)，2.10(s，3H)，2.47(s，3H)，3.45(m，1H)，3.76(m，1H)，4.02(dd，J＝3.3，9.9Hz，1H)，4.78(d，J＝5.1Hz，1H)，6.83(m，2H)，6.92(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.05(m，2H)，7.72(d，J＝8.1Hz，1H)，12.60(br s，1H)。
高分辨ES-MS：435.2498；C26H36O4+Na的计算值：435.2511
                         实施例3A和实施例3B
3’-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-羧基-3-甲基苯基]戊烷的对映体的制备
Figure A20038010389202341
将3’-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-羧基-3-甲基苯基]戊烷的外消旋混合物(实施例3)用ChiralPak AD柱进行色谱处理得到对映体1，实施例3A(110mg，37％)和对映体2，实施例3B(110mg，37％)。
对映体1，实施例3A
HPLC：ChiralPak AD(4.6×250mm)；0.1％TFA/20％ IPA/80％庚烷；1mL/分钟(流速)；Rt＝6.2分钟
NMR与实施例2相同。
高分辨ES-MS：411.2521；C26H36O4-H的计算值：411.2535
对映体2，实施例3B
HPLC：ChiralPak AD(4.6×250mm)；0.1％TFA/20％ IPA/80％庚烷；1mL/分钟(流速)；Rt＝7.3分钟
NMR与实施例2相同。
高分辨ES-MS：413.2728；C26H36O4+H的计算值：413.2692
实施例3A的另一种方法
从3’-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-甲氧基羰基-3-甲基苯基]戊烷的对映体1制备3’-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-羧基-3-甲基苯基]戊烷的对映体1。
利用与实施例2相类似的方法，从3’-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-甲氧基羰基-3-甲基苯基]戊烷的对映体1(实施例4A)得到玻璃样固体状的标题化合物(1.3g，定量)。
对映体1，实施例3A
HPLC：ChiralPak AD(4.6×250mm)；0.1％TFA/20％ IPA/80％庚烷；1mL/分钟(流速)；Rt＝7.0分钟
NMR与实施例2相同。
高分辨ES-MS：435.2533；C26H36O4+Na的计算值：435.2511
高分辨ES-MS：430.2943；C26H36O4+NH4的计算值：430.2943
实施例3A(得自2的手性HPLC)和3A(得自4A的水解)的HPLC相关性：
将实施例3A(1mg)(得自2的手性HPLC)和3A(1mg)(得自4A的水解)的混合物溶于TFA/20％ IPA/80％，然后通过HPLC分析；ChiralPakAD(4.6×250mm)；0.1％TFA/20％ IPA/80％庚烷；1mL/分钟(流速)；得到单一峰值，Rt＝7.0分钟。
实施例3B的另一种方法
从3’-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-甲氧基羰基-3-甲基苯基]戊烷的对映体2制备3’-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-羧基-3-甲基苯基]戊烷的对映体2。
利用与实施例2相类似的方法，从3’-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-甲氧基羰基-3-甲基苯基]戊烷的对映体2(实施例4B)得到玻璃样固体状标题化合物(1.3g，定量)。
对映体2，实施例3B
HPLC：ChiralPak AD(4.6×250mm)；0.1％TFA/20％IPA/80％庚烷；
1mL/分钟(流速)；Rt＝8.0分钟
NMR与实施例2相同。
高分辨ES-MS：435.2536；C26H36O4+Na的计算值：435.2511
实施例3B(得自2的手性HPLC)和3B(得自4B的水解)的HPLC相关性：
将实施例3B(1mg)(得自2的手性HPLC)和3B(1mg)(得自4B的水解)的混合物溶于TFA/20％ IPA/80％，然后通过HPLC分析；ChiralPakAD(4.6×250mm)；0.1％TFA/20％IPA/80％庚烷；1mL/分钟(流速)；得到单一峰值，Rt＝8.16分钟。
                         实施例4A和4B
3’-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-甲氧基羰基-3-甲基苯基]戊烷的对映体的制备
Figure A20038010389202361
(对映体1)
(对映体2)
将3’-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-甲氧基羰基-3-甲基苯基]戊烷的外消旋混合物(实施例1)用ChiralPak AD柱进行色谱处理得到对映体1，实施例4A(1.72g，49％)和对映体2，实施例4B(1.72g，49％)。
对映体1，实施例4A
HPLC：ChiralPak AD(4.6×250mm)；15％IPA/80％庚烷；1mL/分钟(流速)；Rt＝5.4分钟
NMR与实施例1相同。
高分辨ES-MS：444.3130；C27H38O4+NH4的计算值：444.3114
对映体2，实施例4B
HPLC：ChiralPak AD(4.6×250mm)；15％ IPA/80％庚烷；1mL/分钟(流速)；Rt＝8.0分钟
NMR与实施例1相同。
高分辨ES-MS：444.3134；C27H38O4+NH4的计算值：444.3114
                         实施例5
3’-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-甲基磺酰基氨基羰基-3-甲基苯基)]戊烷的制备
Figure A20038010389202371
向甲磺酰胺(92mg，0.97mmol)、EDCI(186mg，0.97mmol)、DMAP(118mg，0.97mmol)和CH2Cl2(7mL)的混合物中加入3’-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-羧基-3-甲基苯基]戊烷(实施例1)(400mg，0.97mmol)并搅拌过夜。将反应液用CH2Cl2稀释，用1N HCl(4×20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，进行色谱处理(梯度CHCl3至10％CH3CN/CHCl3)得到固体状标题化合物(240mg，51％)。
NMR MHz(DMSO)：δ0.60(t，J＝7.3Hz，6H)，1.01(s，9H)，2.06(q，J＝7.3Hz，4H)，2.17(s，3H)，2.42(d，J＝2.9Hz，1H)，2.49(s，3H)，3.43(s，3H)，3.70(d，J＝8.8Hz，1H)，3.86(t，J＝8.8Hz，1H)，4.09(dd，J＝2.4，9.3Hz，1H)，6.71(d，8.8Hz，1H)，6.82(d，J＝2.0Hz，1H)，6.91(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.09(m，2H)，7.37(d，J＝7.8Hz，1H)，12.30(s，1H)。
高分辨ES-MS：490.2633；C27H39NO5S+H的计算值：490.2627
                              实施例6
3’-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-(2-羧基乙基)-3-甲基苯基]戊烷的制备
Figure A20038010389202381
A. 3’-[4-苄氧基-3-甲基苯基]-3’-[4-羟基-3-甲基苯基]戊烷
Figure A20038010389202382
向3，3-二[4-羟基-3-甲基苯基]戊烷(10g，35.2mmol)和DMF(180mL)的混合物中加入60％NaH分散液(1.4g，35.2mmol)。搅拌30分钟后，向反应液中加入苄基溴(4.2mL，35.2mmol)。将混合物搅拌14小时并真空浓缩。将残余物在Et2O/水之间进行分配。将有机层用1N HCl、水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，进行色谱处理(MeCl2)得到油状标题化合物(6.5g，49％)。
NMR 300MHz(DMSO)：δ0.52(t，J＝7.3Hz，6H)，1.96(q，J＝7.3Hz，4H)，2.04(s，3H)，2.12(s，3H)，5.05(s，2H)，6.63(d，J＝8.1Hz，1H)，6.75(dd，J＝2.2，8.1Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.89(m，3H)，7.44(m，5H)，8.96(s，1H)。
高分辨FAB-MS：374.2237；C26H30O2的计算值：374.2246
B. 3’-[4-苄氧基-3-甲基苯基]-3’-[4-三氟甲基磺酰基氧基-3-甲基苯基]戊烷
Figure A20038010389202391
利用与实施例1C相类似的方法，从3’-[4-苄氧基-3-甲基苯基]-3’-[4-羟基-3-甲基苯基]戊烷得到油状标题化合物(21.5g，91％)。
NMR 300MHz(DMSO)：δ0.54(t，J＝7.3Hz，6H)，2.05(q，J＝7.3Hz，4H)，2.14(s，3H)，2.28(s，3H)，5.06(s，2H)，7.10(dd，J＝2.2，8.8Hz，1H)，7.26(m，2H)，7.34(d，J＝7.0Hz，1H)，7.39(m，4H)。
高分辨FAB-MS：506.1743；C27H29F3O4S的计算值：506.1739
C. 3’-[4-苄氧基-3-甲基苯基]-3’-[4-(2-乙氧基羰基乙基)-3-甲基苯基]戊烷
向3’-[4-苄氧基-3-甲基苯基]-3’-[4-三氟甲基磺酰基氧基-3-甲基苯基]戊烷(5.3g，10.5mmol)和THF(5mL)的混合物中依次加入Pd(dppf)Cl2(860mg，1.05mmol)、LiCl(1.78g，42mmol)和0.5M BrZnCH2CH2CO2Et的THF(63mL，31.4mmol)溶液。将混合物在60℃下加热18小时。冷却至室温后，将混合物真空浓缩，在Et2O/EtOAc/1N HCl之间进行分配。将有机层用1N HCl、水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，进行色谱处理(hex至10％EtOAc/hex)得到标题化合物(2.5g，52％)。
NMR 400MHz(DMSO)：δ0.51(t，J＝7.3Hz，6H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)，2.00(q，J＝7.3Hz，4H)，2.10(s，3H)，2.18(s，3H)，2.52(t，J＝8.1Hz，2H)，2.75(t，J＝8.1Hz，2H)，4.01(q，J＝7.1Hz，2H)，5.03(s，2H)，6.87(m，5H)，6.98(d，J＝7.8Hz，1H)，7.31(d，J＝7.3Hz，1H)，7.37(m，2H)，7.43(d，J＝7.1Hz，2H)。
高分辨ES-MS：476.3178；C31H38O3+NH4的计算值：476.3165
D. 3’-[4-羟基-3-甲基苯基]-3’-[4-(2-乙氧基羰基乙基)-3-甲基苯基]戊烷
Figure A20038010389202401
将3’-[4-苄氧基-3-甲基苯基]-3’-[4-(2-乙氧基羰基乙基)-3-甲基苯基]戊烷(2.4g，5.45mmol)、EtOH(20mL)和10％Pd/C(250mg)的混合物在常压下氢化18小时。将反应液用硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。将滤液浓缩得到标题化合物(2g，定量)。
NMR 400MHz(DMSO)：δ0.49(t，J＝7.3Hz，6H)，1.12(t，J＝7.1Hz，3H)，1.95(q，J＝7.3Hz，4H)，2.01(s，3H)，2.18(s，3H)，2.52(t，J＝7.7Hz，2H)，2.75(t，J＝7.7Hz，2H)，4.01(q，J＝7.1Hz，2H)，6.61(d，J＝8.3Hz，1H)，6.73(d，J＝8.3Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.86(m，2H)，6.97(d，J＝7.8Hz，1H)，8.98(s，1H)。
高分辨ES-MS：391.2218；C24H32O3+Na的计算值：391.2249
E. 3’-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-(2-乙氧基羰基乙基)-3-甲基苯基]戊烷
利用与实施例1B相类似的方法，从3’-[4-羟基-3-甲基苯基]-3’-[4-(2-乙氧基羰基乙基)-3-甲基苯基]戊烷和1-溴-3，3-二甲基-2-丁酮得到标题化合物(2.1g，83％)。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)：δ0.50(t，J＝7.3Hz，6H)，1.05-1.14(m，12H)，1.98(q，J＝7.3Hz，4H)，2.10(s，3H)，2.18(s，3H)，2.52(t，J＝7.7，2H)，2.75(t，J＝7.7，2H)，4.02(q，J＝7.2Hz，2H)，5.04(s，2H)，6.55(d，J＝8.3Hz，1H)，6.82-6.89(m，4H)，6.98(d，J＝8.1，1H)。
高分辨ES-MS：489.2990；C30H42O4+Na的计算值：489.2981
F. 3’-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-羧基乙基-3-甲基苯基]戊烷
利用与实施例2相类似的方法，从3’-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-(2-乙氧基羰基乙基)-3-甲基苯基]戊烷得到标题化合物(1.8g，95％)。
1H NMR 300MHz(DMSO-d6)：δ0.52(t，J＝7.3Hz，6H)，1.16(s，9H)，2.01(q，J＝7.32Hz，4H)，2.13(s，3H)，2.20(s，3H)，2.46(t，J＝7.3Hz，2H)，2.74(t，J＝7.3Hz，2H)，5.06(s，2H)，6.58(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(m，4H)，7.01(d，J＝7.7Hz，1H)。
高分辨ES-MS：461.2669；C28H38O4+Na的计算值：461.2668
                         实施例7
3’-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-(2-二甲基氨基甲酰基乙基)-3-甲基苯基]戊烷的制备
向3’-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-(2-羧基乙基)-3-甲基苯基]戊烷(500mg，1.14mmol)、吡啶(101μl，1.25mmol)、DMF(4.4μl，0.057mmol)和MeCl2(4mL)的0℃的混合物中加入草酰氯(104μl，1.2mmol)。搅拌10分钟后，向混合物中加入2M Me2NH/THF(2.3mL，4.56mmol)。向反应液中加入MeCl2(4mL)并在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩并在Et2O/1N HCl之间进行分配。将有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，进行色谱处理(hex至CH2Cl2至15％EtOAc/MeCl2)得到固体状标题化合物(85mg，16％)。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)：δ0.51(t，J＝7.3Hz，6H)，1.14(s，9H)，1.96(q，J＝7.3Hz，4H)，2.11(s，3H)，2.19(s，3H)，2.48(t，J＝7.2，J＝8.8Hz，2H，被DMSO峰掩盖)，2.69(t，J＝7.2，J＝8.8Hz，2H)，2.79(s，3H)，2.88(s，3H)，5.05(s，2H)，6.55(d，J＝8.8Hz，1H)，6.84-6.87(m，4H)，6.99(d，J＝8.3Hz，1H)。
ES-MS：466.2(M+H)。
                            实施例8
3’-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-(2-二甲基氨基甲酰基乙基)-3-甲基苯基]戊烷的制备
利用与实施例1D相类似的方法，从3’-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-(2-二甲基氨基甲酰基乙基)-3-甲基苯基]戊烷得到白色玻璃样固体状标题化合物(65mg，定量)。
1H NMR 300MHz(DMSO-d6)：δ0.53(t，J＝7.0Hz，6H)，0.92(s，9H)，6.96(q，J＝6.96Hz，4H)，2.10(s，3H)，2.20(s，3H)，2.50(t，J＝6.9，J＝8.4Hz，2H，被DMSO峰掩盖)，2.71(t，J＝6.9，J＝8.4Hz，2H)，2.80(s，3H)，2.90(s，3H)，3.45(m，1H)，3.75(m，1H)，4.01(dd，J＝2.9，J＝6.9Hz，1H)，6.80(d，J＝8.4，1H)，6.89(m，4H)，7.01(d，J＝8.0Hz，1H)。
高分辨ES-MS：490.3301；C30H45NO3+Na的计算值：490.3297
                             实施例9
3’-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-(2-二甲基氨基甲酰基-t-亚乙基)-3-甲基苯基]戊烷的制备
向3’-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-三氟甲基磺酰基氧基-3-甲基苯基]戊烷(640mg，1.24mmol)、Pd(OAc)2(14mg，0.062)、DPPP(51mg，0.124mmol)和DMF(2.5mL)的混合物中加入Et3N(0.69mL，4.96mmol)。将混合物用N2净化并加入N，N-二甲基丙烯酰胺(0.39mL，3.71mmol)。将反应液在80℃下加热14小时，然后冷却。将混合物在EtOAc/水之间进行分配。将有机层用1N HCl、水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，进行色谱处理(MeCl2至60％EtOAc/MeCl2)得到白色泡沫状标题化合物(90mg，16％)。
1H NMR 300MHz(DMSO-d6)：δ0.55(t，J＝7.0Hz，6H)，0.92(s，9H)，2.04(q，J＝7.0Hz，4H)，2.10(s，3H)，2.31(s，3H)，2.92(s，3H)，3.13(s，3H)，3.45(m，1H)，3.75(dd，J＝7.4，9.9Hz，1H)，4.02(dd，J＝3.3，9.9Hz，1H)，4.78(d，J＝5.1Hz，1H)，6.81(d，J＝8.8Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.96(m，3H)，7.01(s，1H)，7.62(m，2H)。
高分辨ES-MS：466.3328；C30H44NO3+H的计算值：466.3321
3’-[4-(2-羟基-1，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-甲氧基羰基-3-甲基苯基]戊烷的对映体的制备
(对映体1)实施例10Da
JB5-A03275-45-1
(对映体2)实施例10Db
A. 3’-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-甲氧基羰基-3-甲基苯基]戊烷
Figure A20038010389202442
利用与实施例1B相类似的方法，从3，-[4-羟基-3-甲基苯基]-3，-[4-甲氧基羰基-3-甲基苯基]戊烷得到白色固体状标题化合物(19.5g，88％)。
NMR 300MHz(DMSO)：δ0.54(t，J＝7.3Hz，6H)，1.16(s，9H)，2.05(q，J＝7.3Hz，4H)，2.13(s，3H)，2.47(s，3H)，3.79(s，3H)，5.07(s，2H)，6.59(d，J＝9.1Hz，1H)，6.86(m，2H)，7.06(d，J＝8.1Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.72(d，J＝8.1Hz，1H)。
高分辨ES-MS：442.2953；C27H36O4+NH4的计算值：442.2957。
B. 3’-[4-[2-氧代-1，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-甲氧基羰基-3-甲基苯基]戊烷
向3’-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-(2-甲氧基羰基-3-甲基苯基)]戊烷(2.0g，4.7mmol)在THF(10mL)中的-78℃的混合物中加入1M LiHMDS/THF(5.2mL，5.2mmol)。将反应液升温至-45℃，搅拌1.25小时，加入MeI(351μl，5.6mmol)。升温至室温并搅拌过夜后，将反应液用Et2O稀释，用1N HCl、水洗涤，然后用Na2SO4干燥。将有机溶液浓缩并进行色谱处理(50％CHCl3/hex)得到标题化合物(1.75g，85％)。
NMR 300MHz(DMSO)：δ0.53(t，J＝7.3Hz，6H)，1.10(s，9H)，1.34(d，J＝6.6Hz，3H)，2.04(q，J＝7.3Hz，4H)，2.10(s，3H)，2.46(s，3H)，3.79(s，3H)，5.32(q，J＝6.6Hz，1H)，6.88(m，3H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.71(d，J＝8.1Hz，1H)。
高分辨ES-MS：456.3107；C28H38O4+NH4的计算值：456.3114
C. 3’-[4-(2-羟基-1，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-甲氧基羰基-3-甲基苯基]戊烷
利用与实施例1D相类似的方法，从3’-[4-(2-氧代-1，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-甲氧基羰基-3-甲基苯基]戊烷得到标题化合物(1.6g，100％)。
NMR 300MHz(DMSO)：δ0.54(t，J＝7.3Hz，6H)，0.91(s，9H)，1.19(d，J＝5.9Hz，3H)，2.07(m，7H)，2.48(s，3H)，3.08(dd，J＝1.1，7.7Hz，1H)，3.79(s，3H)，4.35(d，J＝7.7Hz，1H)，4.57(br q，J＝5.9Hz，1H)，6.84(m，3H)，7.06(br d，J＝8.4Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)。
高分辨ES-MS：456.3107；C28H38O4+NH4的计算值：456.3114。
D. 3’-[4-(2-羟基-1，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-甲氧基羰基-3-甲基苯基]戊烷的对映体
利用与实施例1D相类似的方法，从3’-[4-(2-氧代-1，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-甲氧基羰基-3-甲基苯基]戊烷得到标题化合物的外消旋混合物。将混合物进行色谱处理(Chiralpak AD)得到对映体1(543mg，36％，Rt＝)和对映体2(822mg，55％，Rt＝)。
对映体1实施例10Da
NMR 300MHz(DMSO)：δ0.54(t，J＝7.3Hz，6H)，0.91(s，9H)，1.20(d，J＝6.2Hz，3H)，2.07(m，7H)，2.48(s，3H)，3.08(dd，J＝1.5，7.7Hz，1H)，3.79(s，3H)，4.35(d，J＝7.7Hz，1H)，4.57(m，1H)，6.84(m，3H)，7.06(dd，J＝1.1，8.4Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)。
高分辨ES-MS：458.3257；C28H40O4+NH4的计算值：458.3270。
对映体2实施例10Db
NMR 300MHz(DMSO)：与对映体1相同。
MS：440.29(M+)。
高分辨ES-MS：C27H39NO5S+H的计算值：
                                 实施例11
3’-[4-(2-羟基-1，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-羧基-3-甲基苯基]戊烷的对映体1的制备
(对映体1)
利用与实施例2相类似的方法，从3’-[4-(1-甲基-2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-甲氧基羰基-3-甲基苯基]戊烷的对映体1(实施例10Da)得到标题化合物(420mg，96％)。
HPLC：ChiralPak AD(4.6×250mm)；0.1％TFA/20％ IPA/80％庚烷；1mL/分钟(流速)；Rt＝m
NMR 300MHz(DMSO)：δ0.54(t，J＝7.3Hz，6H)，0.91(s，9H)，d，J＝5.9Hz，3H)，2.07(m，7H)，2.48(s，3H)，3.08(dd，J＝1.1，7.7Hz，1H)，4.35(d，J＝7.7Hz，1H)，4.57(m，1H)，6.84(m，3H)，7.04(d，J＝8.1Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.72(d，J＝8.1Hz，1H)，12.60(br s，1H)。
高分辨ES-MS：875.5439；[C27H38O4+Na]+C27H38O4的计算值：875.5438。
                         实施例12
3’-[4-(2-羟基-3，3-三甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-羧基-3-甲基苯基]戊烷的对映体2的制备
Figure A20038010389202472
(对映体2)
利用与实施例2相类似的方法，从3’-[4-(2-羟基-1，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-甲氧基羰基-3-甲基苯基]戊烷的对映体2(实施例10Db)得到标题化合物(680mg，94％)。
HPLC：ChiralPak AD(4.6×250mm)；0.1％TFA/20％IPA/80％庚烷；1mL/分钟(流速)；Rt＝m
NMR 300MHz(DMSO)：与对映体1相同。
高分辨ES-MS：449.2657；C27H38O4+Na的计算值：449.2668。
                         实施例12a
3’-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-(四唑-5-基氨基羰基)-3-甲基苯基]戊烷的对映体1的制备
Figure A20038010389202481
利用与实施例5相类似的方法，从3’-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-羧基-3-甲基苯基]戊烷的对映体1(实施例3A)和5-氨基四唑得到标题化合物(440mg，95％)。
NMR 300MHz(DMSO)：0.57(t，J＝7.3Hz，6H)，0.92(s，9H)，2.09(m，7H)，2.40(s，3H)，3.46(m，1H)，3.76(dd，J＝7.3，10.2Hz，1H)，4.03(dd，J＝3.3，10.2Hz，1H)，4.79(d，J＝5.5Hz，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.08(d，J＝8.1Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.52(d，J＝8.1Hz，1H)，12.23(s，1H)，16.00(br s，1H)。
高分辨ES-MS：480.2983；C27H37N5O3+H的计算值：480.2975。
                         实施例12b
3’-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-(四唑-5-基氨基羰基)-3-甲基苯基]戊烷的对映体2的制备
Figure A20038010389202482
利用与实施例5相类似的方法，从3’-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-羧基-3-甲基苯基]戊烷的对映体2(实施例3B)和5-氨基四唑得到标题化合物(385mg，83％)。
NMR 300MHz(DMSO)：与对映体1相同。
高分辨ES-MS：480.2968；C27H37N5O3+H的计算值：480.2975。
                          实施例13
1-[4-(1-乙基-1-{4-[(2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基]-3-甲基-苯基}-丙基)-2-甲基-苯氧基]-3，3-二甲基-丁-2-酮的制备
A. 4-(1-{4-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基苯基}-1-乙基丙基)-2-甲基-苯甲酸甲酯
Figure A20038010389202492
向4-(1-{4-[2-(羟基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基苯基}-1-乙基丙基)-2-甲基苯甲酸甲酯(4.79g，11.24mmol)(实施例1)的DMF(40mL)溶液中加入咪唑(1.14g，16.87mmol)，然后加入TBSCl(1.78g，11.80mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜然后浓缩。将混合物在0.1M HCl(100mL)和EtOAc(100mL)之间进行分配。将水层用EtOAC萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，浓缩，进行色谱处理(10％EtOAc/Hex)得到标题化合物(4.37g，72％)。
1H NMR(CDCl3)：δ0.04(s，3H)，0.10(s，3H)，0.60(t，J＝7.0Hz，6H)，0.89(s，9H)，0.96(s，9H)，2.04-2.09(m，4H)，2.16(s，3H)，2.55(s，3H)，3.66(dd，J＝5.6，3.6Hz，1H)，3.82-3.86(m，4H)，3.97(dd，J＝10.0，3.2Hz，1H)，6.65(d，J＝8.4Hz，1H)，6.83-7.06(m，4H)，7.79(d，J＝7.6Hz，1H)。ES-MS(m/z)：C33H52O4Si(M+)的计算值：540.9；实测值：541.2。
B.[4-(1-{4-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基丁氧基]-3-甲基苯基}-1-乙基丙基)-2-甲基苯基]-甲醇
向4-(1-{4-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基苯基}-1-乙基丙基)-2-甲基-苯甲酸甲基酯(4.37g，8.09mmol)在THF(50mL)中的0℃的溶液中加入LiAlH4(0.31g，8.09mmol)。将反应液搅拌10分钟，然后升温至室温过夜。将混合物冷却至0℃并依次用H2O(0.3mL)、15％NaOH(0.3mL)和H2O(0.9mL)处理。将混合物搅拌10分钟，升温至室温，搅拌20分钟，用硅藻土过滤，用EtOAc(100mL)洗涤，然后浓缩得到标题化合物(4.14g，8.08mmol，99％)。
1H NMR(CDCl3)：δ0.04(s，3H)，0.10(s，3H)，0.59(t，J＝7.1Hz，6H)，0.89(s，9H)，0.94(s，9H)，2.05(q，J＝7.1Hz，4H)，2.17(s，3H)，2.31(s，3H)，3.66(dd，J＝6.0，3.6Hz，1H)，3.70(t，J＝5.6Hz，1H)，3.84(dd，J＝9.8，5.2Hz，1H)，3.97(dd，J＝9.8，3.6Hz，1H)，4.67(s，2H)，6.65(d，J＝8.4Hz，1H)，6.88-7.02(m，4H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)。ES-MS(m/z)：C32H56NO3Si(M+NH4)+的计算值：530.9；实测值：530.2。
C. 4-(1-{4-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基丁氧基]-3-甲基苯基}-1-乙基丙基)-2-甲基苯甲醛
向[4-(1-{4-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基丁氧基]-3-甲基苯基}-1-乙基丙基)-2-甲基苯基]甲醇(0.25g，0.48mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液中加入粉末状的4_分子筛(250mg)，然后加入NMO(84mg，0.72mmol)和TPAP(8.4mg，0.02mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌5分钟，通过硅胶过滤，用EtOAc洗涤，然后将合并的滤液浓缩得到标题化合物(0.20g，83％)。
1H NMR(CDCl3)：δ0.04(s，3H)，0.10(s，3H)，0.61(t，J＝7.2Hz，6H)，0.89(s，9H)，0.96(s，9H)，2.09(q，J＝7.2Hz，4H)，2.17(s，3H)，2.62(s，3H)，3.67(dd，J＝5.4，3.4Hz，1H)，3.85(dd，J＝9.8，5.4Hz，1H)，3.97(dd，J＝9.8，3.4Hz，1H)，6.67(d，J＝8.4Hz，1H)，6.84-6.92(m，2H)，7.08(s，1H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，10.21(s，1H)。ES-MS(m/z)：C32H51O3Si(M+H)+的计算值：511.8；实测值：511.2。
D.[4-(1-{4-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基丁氧基]-3-甲基苯基}-1-乙基丙基)-2-甲基苄基]-(2-甲磺酰基乙基)胺
Figure A20038010389202511
将4-(1-{4-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基丁氧基]-3-甲基苯基}-1-乙基丙基)-2-甲基苯甲醛(2.40g，4.71mmol)、Et3N(0.9mL，6.12mmol)和2-氨基乙基甲基砜盐酸盐(0.78g，5.18mmol)的混合物用Ti(OiPr)4(1.8mL，6.12mmol)处理。将混合物搅拌1小时，用CH3OH(20mL)稀释，然后加入NaBCNH3(0.33g，5.18mmol)。将混合物搅拌过夜，用H2O(3mL)终止反应，搅拌1小时，然后用SiO2过滤，用EtOAc(100mL)洗涤。将滤液浓缩，然后进行色谱处理(75-80％EtOAc)得到标题化合物(1.47g，2.38mmol，51％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.05(s，3H)，0.12(s，3H)，0.61(t，J＝7.4Hz，6H)，0.91(s，9H)，0.97(s，9H)，2.05(q，J＝7.4Hz，4H)，2.19(s，3H)，2.33(s，3H)，2.99(s，3H)，3.21-3.27(m，3.5H)，3.66-3.72(m，1.5H)，3.83(s，2H)，3.86(t，J＝5.9Hz，1H)，3.98(dd，J＝9.8，3.4Hz，1H)，6.65(d，J＝8.3Hz，1H)，6.86-6.88(m，1H)，6.92(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，6.99(s，1H)，7.00(bs，1H)，7.14(d，J＝8.2Hz，1H)。ES-MS(m/z)：C35H60O4SSi(M+H)+的计算值：619.0；实测值：619.6。
E. 1-[4-(1-乙基-1-{4-[(2-甲磺酰基乙基氨基)甲基]-3-甲基苯基}丙基)-2-甲基苯氧基]-3，3-二甲基丁-2-醇
向[4-(1-{4-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基丁氧基]-3-甲基苯基}-1-乙基丙基)-2-甲基苄基]-(2-甲磺酰基乙基)胺(1.47g，2.43mmol)在THF(30mL)中的混合物中加入1M TBAF(2.7mL，2.7mmol)并回流2小时。冷却至室温后，将混合物用H2O(20mL)稀释并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，浓缩，进行色谱处理(80％EtOAc/Hex)得到标题化合物(0.97g，1.93mmol，79％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.60(t，J＝7.4Hz，6H)，1.02(s，9H)，2.05(q，J＝7.4Hz，4H)，2.18(s，3H)，2.34(s，3H)，3.01(s，3H)，3.32(bs，4H)，3.71(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，3.86(t，J＝9.3Hz，1H)，3.88(s，2H)，4.09(dd，J＝9.3，2.4Hz，1H)，6.70(d，J＝8.3Hz，1H)，6.89(bs，1H)，6.90-6.96(m，1H)，6.98(s，1H)，7.00(s，1H)，7.13(d，J＝7.5Hz，1H)。ES-MS(m/z)：C29H46O4S(M+H)+的计算值：504.8；实测值：504.4。
F.(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-丙基}-2-甲基苄基)-(2-甲磺酰基乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure A20038010389202522
向1-[4-(1-乙基-1-{4-[(2-甲磺酰基乙基-氨基)甲基]-3-甲基苯基}丙基)-2-甲基苯氧基]-3，3-二甲基丁-2-醇(0.97g，1.92mmol)、NaHCO3(0.32g，3.84mmol)、H2O(10mL)和THF(5mL)的混合物中加入(Boc)2O(0.46g，2.11mmol)。将反应液搅拌过夜，用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用0.1M HCl(15mL)、盐水(10mL)洗涤；用MgSO4干燥，然后进行色谱处理(40％EtOAc/Hex)得到标题化合物(0.86g，1.43mmol，74％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.61(t，J＝7.3Hz，6H)，1.02(s，9H)，1.45(bs，9H)，2.05(q，J＝7.3Hz，4H)，2.19(s，3H)，2.24(s，3H)，2.44(bs，1H)，2.70-3.20(b，5H)，3.58(bs，2H)，3.71(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，3.86(t，J＝8.8Hz，1H)，4.10(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，4.47(s，2H)，6.71(d，J＝8.4Hz，1H)，6.80-7.01(m，5H)。ES-MS(m/z)：C34H57N2O6S(M+NH4)+的计算值：621.9；实测值：621.3。
G.(4-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代丁氧基)-3-甲基苯基]-1-乙基丙基}-2-甲基苄基)-(2-甲磺酰基乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure A20038010389202531
利用与实施例13C相类似的方法，从(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-丙基}-2-甲基苄基)-(2-甲磺酰基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.26g，0.43mmol)得到标题化合物(0.25g，0.42mmol，95％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.60(t，J＝7.5Hz，6H)，1.26(s，9H)，1.48(bs，9H)，2.05(q，J＝7.5Hz，4H)，2.23(s，3H)，2.25(s，3H)，2.60-3.20(m，5H)，3.57(bs，2H)，4.46(s，2H)，4.84(s，2H)，6.50(d，J＝8.1Hz，1H)，6.80-7.01(m，5H)。ES-MS(m/z)：C34H51O6S的计算值：601.9；实测值：602.2。
H. 1-[4-(1-乙基-1-{4-[(2-甲磺酰基乙基氨基)-甲基]-3-甲基苯基}丙基)-2-甲基苯氧基]-3，3-二甲基丁-2-酮
Figure A20038010389202541
向(4-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代丁氧基)-3-甲基苯基]-1-乙基丙基}-2-甲基苄基)-(2-甲磺酰基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.25g，0.41mmol)和CH2Cl2(5mL)的混合物中加入TFA(5mL)，搅拌10分钟然后浓缩。将残余物用EtOAc(100mL)稀释，用饱和NaHCO3(2×30mL)洗涤，用MgSO4干燥然后进行色谱处理(90％EtOAc)得到标题化合物(0.19g，0.39mmol，95％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.61(t，J＝7.2Hz，6H)，1.27(s，9H)，2.05(q，J＝7.2Hz，4H)，2.25(s，3H)，2.32(s，3H)，2.99(s，3H)，3.25(s，4H)，3.81(s，2H)，4.84(s，2H)，6.49(d，J＝8.3Hz，1H)，6.85-7.00(m，4H)，7.13(d，J＝7.7Hz，1H)。ES-MS(m/z)：C29H44NO4S(M+H)+计算值：502.7；实测值：502.2。
                            实施例14
4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]丙基}-N-(2-甲磺酰基乙基)-2-甲基苯甲酰胺的制备
Figure A20038010389202542
向4-(1-{4-[2-(羟基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基苯基}-1-乙基丙基)-2-甲基苯甲酸(实施例1)(0.53g，1.29mmol)、2-氨基乙基甲基砜盐酸盐(0.21g，1.29mmol)、HOBt(0.19g，1.43mmol)、Et3N(0.72mL，5.19mmol)和CH2Cl2(10mL)的混合物中加入EDCI(0.249g，1.29mmol)并搅拌过夜。将反应液用CH2Cl2(50mL)稀释，用1M HCl(2×30mL)、H2O(20mL)、饱和NaHCO3(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，浓缩，进行色谱处理(75％EtOAc/Hex)得到标题化合物(0.51g，76％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.59(t，J＝7.8Hz，6H)，1.01(s，9H)，2.00-2.28(m，4H)，2.17(s，3H)，2.41(s，3H)，3.00(s，3H)，3.35(t，J＝5.6Hz，1H)，3.70(bd，J＝8.6Hz，1H)，3.85(t，J＝9.1Hz，1H)，3.97(dd，J＝12.3，5.6Hz，2H)，4.09(dd，J＝9.1，3.0Hz，1H)，6.53(t，J＝5.9Hz，1H)，6.69(d，J＝7.8Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.91-7.01(m，2H)，7.25-7.29(m，2H)。ES-MS(m/z)：C29H44NO5S(M+H)+的计算值：518.7；实测值：518.3。
                       实施例15A和15B
4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]丙基}-N-(2-甲磺酰基乙基)-2-甲基苯甲酰胺的对映体1和2的制备
(对映体1)
(对映体2)
将4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]丙基}-N-(2-甲磺酰基乙基)-2-甲基苯甲酰胺的外消旋混合物(0.34g)(实施例14)进行色谱处理(HPLC：ChiralPak AD，60％EtOH/Hept)得到对映体1(0.10g，29％，rt＝4.9分钟)和对映体2(0.125g，37％，rt＝6.3分钟)。
实施例15A，2071445(对映体1)：
HPLC：ChiralPak AD(4.6×250mm)；60％EtOH/Hept；1.0mL/分钟(流速)；rt＝4.9分钟；@240nm。
NMR和LC/MS：与外消旋体(实施例14)相同。
实施例15B，2071447(对映体2)：
HPLC：ChiralPak AD(4.6×250mm)；60％EtOH/Hept；1.0mL/分钟(流速)；rt＝6.3分钟；@240nm。
NMR和LC/MS：与外消旋体(实施例14)相同。
                            实施例16
4-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代丁氧基)-3-甲基苯基]-1-乙基丙基}-N-(2-甲磺酰基乙基)-2-甲基苯甲酰胺的制备
Figure A20038010389202561
利用与实施例13C相类似的方法，将4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]丙基}-N-(2-甲磺酰基乙基)-2-甲基苯甲酰胺(实施例14)(0.08g，0.16mmol)、NMO(27mg，0.24mmol)和TPAP(2.8mg，0.08mmol)反应1小时得到标题化合物(0.06g，76％)。
1H NMR(CDCl3)：δ0.60(t，J＝7.4Hz，6H)，1.27(s，9H)，2.05(q，J＝7.4Hz，4H)，2.24(s，3H)，2.42(s，3H)，3.01(s，3H)，3.36(t，J＝6.0Hz，2H)，3.94-4.02，(m，2H)，4.82(s，2H)，6.46-6.57(m，2H)，6.82-7.23(m，5H)。ES-MS(m/z)：C29H42NO5S(M+H)+的计算值：516.7；实测值：516.4。
                            实施例17
4-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代丁氧基)-3-甲基苯基]-1-乙基丙基}-2-甲基苯甲酸的制备
Figure A20038010389202562
向4-{1-[4-(3，3-二甲基-2-羟基丁氧基)-3-甲基苯基]-1-乙基丙基}-2-甲基苯甲酸(实施例1)(0.50g，1.22mmol)在CH2Cl2(10mL)中的混合物中滴加Dess-Martin试剂(0.57g，1.34mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液并搅拌2小时。将反应液用EtOAc(100mL)稀释，用10％Na2SO3(2×20mL)、0.1M HCl(20mL)和H2O(20mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，然后浓缩得到标题化合物(0.48g，1.17mmol，95％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.62(t，J＝7.2Hz，6H)，1.27(s，9H)，2.09(q，J＝7.2Hz，4H)，2.25(s，3H)，2.61(s，3H)，4.85(s，2H)，6.51(d，J＝8.8Hz，1H)，6.85-6.91(m，2H)，7.05-7.10(m，2H)，7.93(d，J＝9.0Hz，1H)。ES-MS(m/z)：C26H38NO4(M+NH4)+的计算值：428.6；实测值：428.3。
                              实施例18
[(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-乙酸的对映体1的制备
(对映体1)
A.[(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-乙酸甲酯的对映体1
Figure A20038010389202572
(对映体-1)
利用与实施例5相类似的方法，从4-(1-{4-[2-(羟基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基苯基}-1-乙基丙基)-2-甲基苯甲酸的对映体1(实施例3A)(1.2g，3.17mmol)和N-甲基甘氨酸甲酯盐酸盐(0.48g，3.41mmol)得到标题化合物(1.43g，2.88mmol，93％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.57-0.65(m，6H)，1.02(s，9H)，2.00-2.11(m，4H)，2.18(s，3H)，2.25(s，0.80H)，2.32(s，2.20H)，2.89(s，2.20H)，3.15(s，0.80H)，3.70(s，0.8H)，3.72(d，J＝2.6Hz，1H)，3.79(s，2.2H)，3.86(t，J＝8.8Hz，1H)，3.91(s，0.52H)，4.09(dd，J＝7.0，2.6Hz，1H)，4.32(bs，1.48H)，6.70(d，J＝8.3Hz，1H)，6.85-7.11(m，5H)。ES-MS(m/z)：C30H44NO5(M+H)+计算值：498.7；实测值：498.3。
B.[(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-乙酸的对映体1
Figure A20038010389202581
(对映体1)
利用与实施例2相类似的方法，从[(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-乙酸甲酯的对映体1(1.43g，2.88mmol)得到标题化合物(1.24g，2.57mmol，90％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.56-0.63(m，6H)，1.02(s，9H)，2.01-2.09(m，4H)，2.11(s，0.7H)，2.18(s，2.3H)，2.23(s，0.70H)，2.29(s，2.30H)，2.91(s，2.30H)，3.14(s，0.70H)，3.71(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，3.86(t，J＝8.8Hz，1H)，3.92(s，0.47H)，4.09(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，4.33(bs，1.53H)，6.69(d，J＝8.8Hz，0.23H)，6.70(d，J＝8.3Hz，0.77H)，6.85-7.11(m，5H)。ES-MS(m/z)：C29H40NO5(M-H)-的计算值：482.7；实测值：482.3。
                            实施例19
[(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-乙酸的对映体2
(对映体2)
A.[(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-乙酸甲酯的对映体2
(对映体2)
利用与实施例5相类似的方法，从4-(1-{4-[2-(羟基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基苯基}-1-乙基丙基)-2-甲基苯甲酸的对映体2(实施例3B)(1.08g，2.62mmol)得到标题化合物(1.16g，2.33mmol，89％)。
1H NMR和LC/MS：与实施例18A相同。
B.[(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-乙酸的对映体2
利用与实施例2相类似的方法，从[(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-乙酸甲酯的对映体2(0.58g，1.16mmol)得到标题化合物(0.53g，1.10mmol，95％)。
1H NMR和LC/MS：与实施例18B相同。
                           实施例20
A. 2-(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-丙酸甲酯
Figure A20038010389202592
利用与实施例5相类似的方法，从4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯甲酸的对映体1(实施例3A)(0.40g，0.97mmol)和2-氨基异丁酸甲酯盐酸盐(0.15g，1.07mmol)得到标题化合物(0.36g，0.70mmol，72％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.60(t，J＝7.6Hz，6H)，1.01(s，9H)，1.64(s，6H)，2.01-2.09(m，4H)，2.17(s，3H)，2.40(s，3H)，2.70(d，J＝9.0Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.85(t，J＝9.1Hz，1H)，4.09(d，J＝9.6Hz，1H)，6.28(s，1H)，6.70(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.93(d，J＝8.6Hz，1H)，6.95-7.02(m，2H)，7.27(dd，J＝7.9，2.6Hz，1H)。ES-MS(m/z)：C31H46NO5(M+H)+的计算值：512.3；实测值：512.3。
B.2-(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-丙酸
Figure A20038010389202601
(对映体1)
利用与实施例2相类似的方法，从2-(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-丙酸甲酯的对映体1(0.36g，0.70mmol)得到标题化合物(0.35g，0.70mmol，92％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.59(t，J＝7.3Hz，6H)，1.01(s，9H)，1.67(s，6H)，2.05(q，J＝7.3Hz，4H)，2.17(s，3H)，2.40(s，3H)，3.70(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，3.86(t，J＝8.9Hz，1H)，4.09(dd，J＝9.1，2.7Hz，1H)，6.28(s，1H)，6.70(d，J＝8.5Hz，1H)，6.85(d，J＝2.3Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.98-7.03(m，2H)，7.26(d，J＝7.9Hz，1H)。ES-MS(m/z)：C30H44NO5(M+H)+的计算值：498.3；实测值：498.3。
                            实施例21
4-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-苯甲酸的制备
Figure A20038010389202611
A.4-(Z/E-2-戊烯-3-基)-O-三氟甲基磺酰基-苯酚。
向4-(Z/E-2-戊烯-3-基)苯酚(7.45g，45.9mmol)、CH2Cl2(150mL)和Tf2O(13.4g，47.5mmol)的混合物中滴加DIPEA(6.13g，47.5mol)。搅拌过夜后，将反应液倒入冰水(100mL)中然后分离。将有机层用冷水(2×50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩得到油状标题化合物(10.5g，78％)，其直接用于下一步骤。
B. 4-[(1-乙基-1-(3-甲基-4-羟基苯基)丙基]-O-三氟甲基磺酰基苯酚
向4-(Z/E-2-戊烯-3-基)-O-三氟甲基磺酰基-苯酚(5.25g，17.8mmol)和邻甲酚(7.7g，71.4mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中于-20℃下加入BF3·Et2O(240μL，1.9mmol)，然后将混合物升温至室温并搅拌16小时。向反应液中加入乙二醇(5mL)并真空蒸除CH2Cl2。将残余物在0.116mm下真空蒸馏至70℃以除去过量的苯酚和乙二醇。将残余物在Et2O(50mL)和水(50mL)之间进行分配。将有机层用水(3×50mL)、饱和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物进行色谱处理得到标题化合物(3.9g，54％)。
H-NMR ppm(CDCl3)：7.24(2H，d，J＝9.0Hz)；7.14(2H，d，J＝9.2Hz)；6.84(1H，s)；6.83(1H，d，J＝8.0Hz)；6.66(1H，d，J＝8.0Hz)；4.70(1H，s)；2.20(3H，s)；2.05(4H，q，J＝7.2Hz)；0.61(6H，t，J＝7.2Hz)。LC-MS：401.1(M-1)。
C. 4-[(1-乙基-1-(3-甲基-4-羟基苯基)丙基]-苯甲酸甲酯
Figure A20038010389202621
利用与实施例1E相类似的方法，从4-[(1-乙基-1-(3-甲基-4-羟基苯基)丙基]-O-三氟甲基磺酰基苯酚(2.5g，6.2mmol)得到标题化合物(1.08g，56％)。
H-NMR ppm(CDCl3)：7.89(2H，d，J＝8.0Hz)；7.23(2H，d，J＝8.0Hz)；6.84(1H，s)；6.83(1H，d，J＝8.2Hz)；6.65(1H，d，J＝8.2Hz)；4.58(1H，s)；3.89(3H，s)；2.18(3H，s)；2.08(4H，q，J＝7.2Hz)；0.61(6H，t，J＝7.2Hz).LC/MS：313.1(M+1)，311.1(M-1)。
D. 4-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-苯甲酸甲酯
利用与实施例1B相类似的方法，从4-[(1-乙基-1-(3-甲基-4-羟基苯基)丙基]-苯甲酸甲酯(0.88g，2.81mmol)得到标题化合物(0.95g，2.32mmol，95％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.61(t，J＝7.4Hz，6H)，1.26(s，9H)，2.09(q，J＝7.4Hz，4H)，2.24(s，3H)，3.89(s，3H)，4.84(s，2H)，6.49(d，J＝8.8Hz，1H)，6.85-6.89(m，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，7.91(d，J＝9.4Hz，2H)。ES-MS(m/z)：C26H38NO4(M+NH4)+的计算值：428.6；实测值：428.3。
E. 4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-苯甲酸甲酯
Figure A20038010389202631
利用与实施例1D相类似的方法，从4-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-苯甲酸甲酯(0.94g，2.29mmol)得到标题化合物(0.93g，2.26mmol，99％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.62(t，J＝7.6Hz，6H)，1.02(s，9H)，2.10(q，J＝7.6Hz，4H)，2.17(s，3H)，3.71(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，3.86(t，J＝8，6Hz，1H)，3.90(s，3H)，4.09(dd，J＝9.3，2.9Hz，1H)，6.71(d，J＝8.3Hz，1H)，6.86(d，J＝2.1Hz，1H)，6.92(d，J＝2.4Hz，1H)，6.94(d，J＝2.6Hz，1H)，7.25(d，J＝8.3Hz，1H)，7.91(d，J＝8.6Hz，2H)。ES-MS(m/z)：C26H37O4(M+H)+的计算值：413.6；实测值：413.3。
F. 4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-丙基}苯甲酸
利用与实施例2相类似的方法，从4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-苯甲酸甲酯(0.93g，2.25mmol)得到标题化合物(0.81mmol，2.02mmol，90％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.63(t，J＝7.2Hz，6H)，1.02(s，9H)，2.12(q，J＝7.2Hz，4H)，2.18(s，3H)，3.71(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，3.86(t，J＝9.3Hz，1H)，4.09(dd，J＝9.3，2.4Hz，1H)，6.71(d，J＝8.3Hz，1H)，6.87(d，J＝1.9Hz，1H)，6.93(d，J＝2.4Hz，1H)，6.95(d，J＝2.0Hz，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，7.97(d，J＝8.8Hz，2H)。ES-MS(m/z)：C25H33O4(M-H)-的计算值：397.6；实测值：397.2。
G. 4-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-苯甲酸
利用与实施例17相类似的方法，从4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-丙基}苯甲酸(0.31g，0.79mmol)和Dess-Martin试剂(366mg，0.86mmol)得到标题化合物(0.27g，0.69mmol，88％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.62(t，J＝7.0Hz，6H)，1.27(s，9H)，2.10(q，J＝7.0Hz，4H)，2.24(s，3H)，4.85(s，2H)，6.50(d，J＝9.1Hz，1H)，6.85-6.90(m，2H)，7.28(d，J＝8.1Hz，2H)，7.96(d，J＝8.2Hz，2H)。ES-MS(m/z)：C25H31O4(M-H)-的计算值：395.6；实测值：395.2。
                         实施例22和23
4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-丙基}苯甲酸的对映体1和2的制备
(对映体-1)
(对映体-2)
将4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-丙基}苯甲酸的外消旋混合物(500mg)进行色谱处理(CHIRALPAK AD柱，庚烷，90％；EtOH，9.5％，CH3OH，0.5％，TFA，0.1％)得到对映体1(rt＝7.4分钟)，实施例22(231mg，46％)和对映体2(rt＝9.4分钟)，实施例23(230mg，46％)。
实施例22，(对映体1)：
rt＝7.4分钟
NMR和LC/MS：与外消旋的物质(实施例21F)相同。
实施例23，(对映体2)
rt＝9.4分钟
NMR和LC/MS：与外消旋的物质(实施例21F)相同。
                             实施例24
(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-丙基}-2-甲基苯甲酰基氨基)乙酸的制备
A.(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]丙基}-2-甲基苯甲酰基氨基)乙酸甲酯
利用与实施例5相类似的方法，从4-(1-{4-[2-(羟基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基苯基}-1-乙基丙基)-2-甲基苯甲酸(0.50g，1.22mmol)和甘氨酸甲酯盐酸盐(0.15g，1.22mmol)得到标题化合物(0.587g，1.21mmol，99％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.62(t，J＝7.5Hz，6H)，1.03(s，9H)，2.07(q，J＝7.5Hz，4H)，2.19(s，3H)，2.43(s，3H)，3.71(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.87(t，J＝8.8Hz，1H)，4.08-4.12(m，1H)，4.24(d，J＝5.4Hz，1H)，6.26(t，J＝5.4Hz，1H)，6.71(d，J＝8.8Hz，1H)，6.88(d，J＝2.0Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.99-7.04(m，2H)，7.32(d，J＝7.8Hz，1H)。ES-MS(m/z)：C29H42NO5(M+H)+的计算值：484.7；实测值：484.2。
B.(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-丙基}-2-甲基苯甲酰基氨基)乙酸
将(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]丙基}-2-甲基苯甲酰基氨基)乙酸甲酯(0.43g，0.89mmol)、CH3OH(10mL)、NaOH(0.18g，4.46mmol)和H2O(1mL)的混合物回流2小时。将反应液浓缩，用H2O(5mL)稀释，用0.1M HCl酸化(pH3-4)并用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，然后浓缩得到标题化合物(0.29g，71％)。
1H NMR(CD3OD)，δ0.66(t，J＝7.2Hz，6H)，1.05(s，9H)，2.15(q，J＝7.2Hz，4H)，2.20(s，3H)，2.42(s，3H)，3.63-3.68(m，1H)，3.91(dd，J＝10.0，7.8Hz，1H)，4.09(s，2H)，4.16(dd，J＝10.0，2.9Hz，1H)，6.81(d，J＝9.3Hz，1H)，6.86(d，J＝2.1Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.11(s，1H)，7.37(d，J＝8.1Hz，1H)。ES-MS(m/z)：C28H40NO5(M+H)+的计算值：470.6；实测值：470.2。
                      实施例25A和实施例25B
(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-丙基}-2-甲基苯甲酰基氨基)乙酸的对映体1和2的制备
Figure A20038010389202661
(对映体1)
(对映体2)
将(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-丙基}-2-甲基苯甲酰基氨基)乙酸的外消旋混合物(0.217g)(实施例24)进行色谱处理(HPLC：ChiralPak AD，0.1％TFA的0.75∶14.25∶85CH3OH∶EtOH∶Hept溶液)得到对映体1(80.6mg，37％，rt＝8.0分钟)和对映体2(81.1mg，37％，rt＝10.1分钟)。
(对映体1)，实施例25A：
HPLC：ChiralPak AD(4.6×250mm)；0.1％TFA的0.75∶14.25∶85CH3OH∶EtOH∶Hept溶液；1.0mL/分钟(流速)；rt＝8.0分钟；@280nm；97.8％ee。NMR和LC/MS：与外消旋体(实施例24)相同。
(对映体2)，实施例25B：
HPLC：ChiralPac AD(4.6×250mm)；0.1％TFA的0.75∶14.25∶85CH3OH∶EtOH∶Hept溶液；1.0mL/分钟(流速)；rt＝10.1分钟；@280nm；95.2％ee。NMR和LC/MS：与外消旋体(实施例24)相同。
                              实施例26
3’-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-(四唑-5-基氨基羰基)-3-甲基苯基]戊烷的对映体1的制备
(对映体1)
利用与实施例5相类似的方法，从3’-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-羧基-3-甲基苯基]戊烷的对映体1和5-氨基四唑得到标题化合物(440mg，95％)。
NMR 300MHz(DMSO)：0.57(t，J＝7.3Hz，6H)，0.92(s，9H)，2.09(m，7H)，2.40(s，3H)，3.46(m，1H)，3.76(dd，J＝7.3，10.2Hz，1H)，4.03(dd，J＝3.3，10.2Hz，1H)，4.79(d，J＝5.5Hz，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.08(d，J＝8.1Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.52(d，J＝8.1Hz，1H)，12.23(s，1H)，16.00(br s，1H)。
高分辨ES-MS：480.2983；C27H37N5O3+H的计算值：480.2975。
                          实施例27
3’-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-(四唑-5-基氨基羰基)-3-甲基苯基]戊烷的对映体2的制备
Figure A20038010389202681
(对映体2)
利用与实施例5相类似的方法，从3’-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-羧基-3-甲基苯基]戊烷的对映体2和5-氨基四唑得到标题化合物(385mg，83％)。
NMR 300MHz(DMSO)：与对映体1相同。
高分辨ES-MS：480.2968；C27H37N5O3+H的计算值：480.2975。
4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-1，3，3-三甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯甲酸的制备
(外消旋的)
利用与实施例2相类似的方法，从外消旋的4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-1，3，3-三甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯甲酸甲酯(实施例10C)(4.70g，10.68mmol)得到标题化合物(2.93g，6.87mmol，64％)。
1H NMR和ES-MS：与纯对映体1(实施例11)相同。
                              实施例29
3’-[4-(2-羟基-1，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-(四唑-5-基氨基羰基)-3-甲基苯基]戊烷的对映体1的制备
Figure A20038010389202691
(对映体1)
利用与实施例5相类似的方法，从3’-[4-(2-羟基-1，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-羧基-3-甲基苯基]戊烷的对映体1(实施例11)和5-氨基四唑得到标题化合物(125mg，72％)。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)：δ0.57(t，J＝7.3Hz，6H)，0.91(s，9H)，1.20(d，J＝6.3Hz，3H)，2.07(m，7H)，2.41(s，3H)，3.07(br s，1H)，4.37(br s，1H)，4.57(q，J＝5.8，1H)，6.87(m，3H)，7.06(d，J＝7.8Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.50(d，J＝7.8Hz，1H)，12.24(s，1H)，16.0(s，1H)。
高分辨ES(+)MS m/z：494.3127；C28H39N5O3+H的计算值：494.3131
                              实施例30
3’-[4-(2-羟基-1，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-(四唑-5-基氨基羰基)-3-甲基苯基]戊烷的对映体2的制备
Figure A20038010389202692
(对映体2)
利用与实施例5相类似的方法，从3’-[4-(2-羟基-1，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-羧基-3-甲基苯基]戊烷的对映体2(实施例12)和5-氨基四唑得到标题化合物(150mg，74％)。
高分辨ES(+)MS m/z：494.3144；C28H39N5O3+H的计算值：494.3131
                           实施例31
3’-[4-(2-羟基-1，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-(羧基甲基氨基羰基)-3-甲基苯基]戊烷的对映体1的制备
(对映体1)
A.3’-[4-(2-羟基-1，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-(甲氧基羰基甲基氨基羰基)-3-甲基苯基]戊烷的对映体1
(对映体1)
利用与实施例5相类似的方法，从3’-[4-(2-羟基-1，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-羧基-3-甲基苯基]戊烷的对映体1、甘氨酸甲酯盐酸盐和DMAP(2.5当量)得到标题化合物(150mg，86％)。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)：δ0.55(t，J＝7.3Hz，6H)，0.91(s，9H)，1.20(d，J＝5.9Hz，3H)，1.98-2.07(m，7H)，2.32(s，3H)，3.07(s，1H)，3.65(s，3H)，3.93(d，J＝6.3Hz，2H)，4.36(br s，1H)，4.55(q，J＝7.2Hz，1H)，6.80-6.84(m，2H)，6.89(d，J＝8.3Hz，1H)，7.00(d，J＝7.8Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.24(d，J＝8.3Hz，1H)，8.61(t，J＝5.9Hz，1H)。
高分辨ES(+)MS m/z：498.3224；C30H43NO5+H的计算值：498.3219。
B. 3’-[4-(2-羟基-1，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-(羧基甲基氨基羰基)-3-甲基苯基]戊烷的对映体1
利用与实施例2相类似的方法，但在室温下反应，从3’-[4-(2-羟基-1，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-(甲氧基羰基甲基氨基羰基)-3-甲基苯基]戊烷的对映体1得到标题化合物(130mg，99％)。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)：δ0.55(t，J＝7.3Hz，6H)，0.91(s，9H)，1.20(d，J＝5.9Hz，3H)，1.98-2.07(m，7H)，2.32(s，3H)，3.07(s，1H)，3.84(d，J＝5.8Hz，2H)，4.37(br s，1H)，4.56(q，J＝6.3Hz，1H)，6.80-6.84(m，2H)，6.89(dd，J＝2.4，J＝8.3Hz，1H)，7.00(d，J＝8.3Hz，1H)，7.04(s，1H)，7.25(d，J＝7.8Hz，1H)，8.48(t，J＝5.9Hz，1H)。
高分辨ES(+)MS m/z：484.3041；C29H41NO5+H的计算值：484.3063
                             实施例32
3’-[4-(2-羟基-1，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-(羧基甲基氨基羰基)-3-甲基苯基]戊烷的对映体2的制备
Figure A20038010389202711
(对映体2)
A. 3’-[4-(2-羟基-1，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-(甲氧基羰基甲基氨基羰基)-3-甲基苯基]戊烷的对映体2
(对映体2)
利用与实施例5相类似的方法，从3’-[4-(2-羟基-1，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-羧基-3-甲基苯基]戊烷的对映体2、甘氨酸甲酯盐酸盐和DMAP(2.5当量)得到标题化合物(160mg，78％)。
NMR等同于实施例31A。
高分辨ES(+)MS m/z：498.3200；C30H43NO5+H的计算值：498.3219
B. 3’-[4-(2-羟基-1，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-(羧基甲基氨基羰基)-3-甲基苯基]戊烷的对映体2
利用与实施例2相类似的方法，但在室温下反应，从3，-[4-(2-羟基-1，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[4-(甲氧基羰基甲基氨基羰基)-3-甲基苯基]戊烷的对映体2得到标题化合物(145mg，定量)。
NMR等同于实施例31B。
高分辨ES(+)MS m/z：484.3080；C29H41NO5+H的计算值：484.3063
                             实施例33
(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苄氧基)-乙酸的对映体1的制备
Figure A20038010389202721
(对映体1)
A. 4-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-2-甲基-苯甲酸甲酯的对映体1
Figure A20038010389202722
(对映体1)
利用与实施例13A相类似的方法，从4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯甲酸甲酯的对映体1(1.90g，4.45mmol)得到标题化合物(2.40g，4.45mmol，＞99％)。
1H NMR和ES-MS：等同于实施例13A。
B.[4-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-2-甲基-苯基]-甲醇的对映体1
(对映体1)
利用与13B相类似的方法，从4-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-2-甲基-苯甲酸甲酯的对映体1(2.40g，4.45mmol)得到标题化合物(2.10g，4.09mmol，91％)。
1H NMR和ES-MS：等同于实施例13B。
C.[4-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-2-甲基-苄氧基]-乙酸甲酯
Figure A20038010389202732
(对映体1)
向[4-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-2-甲基-苯基]-甲醇的对映体1(2.10g，4.10mmol)和PhCH3(10mL)的溶液中加入羟乙酸甲酯(6.5mL，81.89mmol)和MeReO3(0.02g，0.082mmol)。将溶液用Dean-Stark分水器加热回流2小时。将溶液浓缩并进行色谱处理得到标题化合物(0.96g，1.64mmol，40％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.06(s，3H)，0.11(s，3H)，0.61(t，J＝7.3Hz，6H)，0.90(s，9H)，0.97(s，9H)，2.05(q，J＝7.3Hz，4H)，2.18(s，3H)，2.33(s，3H)，3.67(dd，J＝5.7，3.2Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.85(dd，J＝9.7，5.7Hz，1H)，3.98(dd，J＝9.7，3.5Hz，1H)，4.12(s，2H)，4.60(s，2H)，6.65(d，J＝8.4Hz，1H)，6.87(d，J＝2.1Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，6.97-7.01(m，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)。
D.(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苄氧基)-乙酸的对映体1
向[4-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-2-甲基-苄氧基]-乙酸甲酯的对映体1(0.96g，1.64mmol)和THF(10mL)的溶液中加入1M TBAF(3.3mL，3.28mmol)。将溶液加热回流过夜并浓缩。将残余物溶于MeOH(5mL)和水(1mL)，加入NaOH(0.33g，8.21mmol)并将溶液加热回流3小时。将溶液浓缩，溶于EtOAc(20mL)，用1M HCl(15mL)、水(15mL)、盐水(15mL)洗涤，用MgSO4干燥然后浓缩。将残余物进行色谱处理得到标题化合物(0.45g，0.99mmol，60％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.60(t，J＝7.3Hz，6H)，1.02(s，9H)，2.05(q，J＝7.3Hz，4H)，2.17(s，3H)，2.31(s，3H)，3.71(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，3.86(t，J＝8.8Hz，1H)，4.09(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，4.13(s，2H)，4.62(s，2H)，6.70(d，J＝8.3Hz，1H)，6.90-7.02(m，4H)，7.16(d，J＝7.5Hz，1H)。
ES-MS(m/z)：C28H41O6(M-H)-的计算值：455.6；实测值：455.2。
                            实施例34
D-2-(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸的差向异构体的制备
Figure A20038010389202741
(D-差向异构体1)
A. D-2-(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸甲酯的差向异构体1
(D-差向异构体1)
利用与实施例5相类似的方法，从4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯甲酸的对映体1(0.40g，0.97mmol)和D-丙氨酸甲酯盐酸盐(0.15g，1.07mmol)得到标题化合物(0.36g，0.72mmol，75％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.60(t，J＝7.2Hz，6H)，1.00(s，9H)，1.49(d，J＝7.1Hz，3H)，2.05(q，J＝7.2Hz，4H)，2.17(s，3H)，2.40(s，3H)，3.69(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.84(t，J＝9.1Hz，1H)，4.07(dd，J＝9.1，2.5Hz，1H)，4.72-4.81(m，1H)，6.42(d，J＝7.9Hz，1H)，6.68(d，J＝8.4Hz，1H)，6.84(d，J＝2.4Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.96-7.01(m，2H)，7.28(d，J＝8.1Hz，1H)。
ES-MS(m/z)：C30H44NO5(M+H)+的计算值：498.3；实测值：498.3。
B. D-2-(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸的差向异构体1
利用与实施例2相类似的方法，从D-2-(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸甲酯的差向异构体1(0.36g，0.72mmol)得到标题化合物(0.31g，0.64mmol，89％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.60(t，J＝7.5Hz，6H)，1.01(s，9H)，1.50(d，J＝7.3Hz，3H)，2.05(q，J＝7.5Hz，4H)，2.17(s，3H)，2.41(s，3H)，3.71(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，3.85(t，J＝8.9Hz，1H)，4.09(dd，J＝9.3，2.7Hz，1H)，4.74-4.83(m，1H)，6.33(d，J＝7.8Hz，1H)，6.70(d，J＝8.5Hz，1H)，6.85(d，J＝2.2Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.2，2.2Hz)，6.98-7.03(m，1H)，7.01(s，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)。
ES-MS(m/z)：C29H42NO5(M+H)+的计算值：484.3；实测值：484.3。
                           实施例35
外消旋的3’-[3-氯-4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)苯基]-3’-[4-羧基苯基]戊烷的制备
Figure A20038010389202761
A.3-(3-氯-4-羟基苯基)-3-戊醇
向3-氯-4-羟基苯甲酸甲酯(25.0g，133mmol)的THF(250mL)溶液中以维持温度低于27℃的速率滴加1.0M乙基溴化镁/THF(442mL，442mmol)。将棕灰色反应液搅拌72小时。将反应混合物在冰浴中冷却，然后用饱和氯化铵(分成1ml的小份)终止反应，直至停止乙烷溢出。补加饱和NH4Cl溶液(总量为50mL)并将混合物浓缩以除去大部分的THF。将残余物加入到水和乙醚中，通过硅藻土过滤并进行分配。将有机层用盐水(3X)洗涤，用MgSO4干燥，然后浓缩得到标题化合物(28.6g，99％)。
H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.38(1H，d，J＝1.6Hz)，7.07(1H，dd，J＝8.4Hz，J＝1.6Hz)，6.95(1H，d，J＝8.4Hz)，5.53(1H，br s)，1.80(4H，m)，0.76(6H，t，J＝7.6Hz)。
IR(CHCl3)：3600cm-1，3540cm-1。
EI(+)TOF MS：观察到的m/z：214.076；计算的m/z：214.0761
B.[E，Z]-3-(3-氯-4-羟基苯基)-3-戊烯
Figure A20038010389202763
将3-(3-氯-4-羟基苯基)-3-戊醇(10.0g，46.5mmol)、pTSA一水合物(20mg，催化量)和甲苯(300mL)的混合物在蒸汽浴上加热3小时。通过TLC分析证实了原料的消失和一种极性小得多的化合物的形成。将甲苯溶液冷却至室温，用饱和碳酸钠溶液(25mL)洗涤，用MgSO4干燥，然后浓缩得到标题化合物，为[85∶15]的[E∶Z]异构体混合物(9.2g，定量)。
TLC(CHCl3)：Rf～0.7
H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ6.85-7.30(3H，m)，5.65(0.85H，q，J＝6.8Hz)，5.43(0.15H，q，J＝6.8Hz)，2.43((1.7H，q，J＝7.6Hz)，2.28(0.3H，q，J＝7.6Hz)，1.72(2.55H，d，J＝7.6Hz)，1.52(0.45H，d，J＝7.6Hz)，0.90(2.55H，t，J＝7.6Hz)0.85(0.45H，t，J＝7.6Hz)。
C.[E，Z]-3-[3-氯-4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)苯基]-3-戊烯
Figure A20038010389202771
将[E，Z]-3-(3-氯-4-羟基苯基)-3-戊烯(4.00g，20.3mmol)和1-氯频哪酮(2.73g，20.3mmol)、无水KI(0.17g，1.0mmol)、K2CO3(14.0g，102mmol)和乙腈(80mL)的混合物回流3小时。将反应液冷却至室温并浓缩。将残余物在二氯甲烷(50mL)和冰水(50mL)之间进行分配。将有机层用MgSO4干燥，浓缩，进行色谱处理(40％至70％氯仿的己烷溶液)得到标题化合物，为85∶15的[E.Z]混合物(5.07g，85％)。
H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.37(0.85H，d，J＝2.1Hz)，7.22(0.85H，dd，J＝2.1，J＝8.6Hz)，7.18(0.15H，d，J＝2.1Hz)，7.03(0.15H，dd，J＝2.0Hz，J＝8.4Hz)，6.88(0.15H，d，J＝8.4Hz)，6.85(0.85H，d，J＝8.6Hz)，5.71(0.85H，m)，5.52(0.15H，m)，5.25(2H，s)，2.45(1.70H，q，J＝7.6Hz)，2.30(0.30H，q，J＝7.6Hz)，1.75(2.55H，d，J＝7.6Hz)，1.53(0.45H，d，J＝7.6Hz)，1.17(9H，s)，0.91(2.55H，t，J＝7.6Hz)，0.88(0.45H，t，J＝7.6Hz)。
EI(+)TOF MS：观察到的m/z：294.139；计算的m/z：294.1387。
D. 3’-[3-氯-4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)苯基]-3’-(4-羟基苯基)戊烷
将[E，Z]-3-[3-氯-4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)苯基]-3-戊烯(4.5g，15.2mmol)、苯酚(17.2g，183mmol)和二氯甲烷(30mL)的-20℃溶液用BF3-醚合物(0.863g，6.1mmol)处理并搅拌30分钟，同时将温度保持在-20℃附近。将形成的浅红褐色溶液升温至0℃并在该温度下保持16小时。将反应液在45℃/0.04mm下蒸馏以除去大部分过量的苯酚。将残余物用粉末状NaHCO3(600mg)、乙二醇(15mL)处理，然后蒸馏以除去最后的苯酚和几乎所有的乙二醇。将形成的粘稠黄褐色油状残余物冷却至室温，然后在饱和NaHCO3(25mL)和乙酸乙酯(200mL)之间进行分配。分离出有机层，用水(5×50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，然后浓缩得到油状标题化合物(5.8g，98％)。
H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.21(1H，d，J＝2.3Hz)，6.99(2H，d，J＝8.7Hz)，6.95(1H，dd，J＝2.3Hz，J＝8.6Hz)，6.75(2H，d，J＝8.7Hz)，6.62(1H，d，J＝8.6Hz)，4.91(2H，s)，4.86(1H，s)，2.02(4H，q，J＝7.3Hz)，1.28(9H，s)，0.62(6H，t，J＝7.3Hz)。
ES(+)MS m/z：389.3[M+H]；计算的m/z：389.1883[M+H]。
E. 3’-[3-氯-4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)]-3’-(4-三氟甲基磺酰基氧基苯基)戊烷
利用与实施例1C相类似的方法，用异丙基二乙基胺作为碱，将反应液从0℃升温至室温过夜，用磷酸二氢钾/氢氧化钠缓冲液终止反应，由3’-[3-氯-4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)苯基]-3’-(4-羟基苯基)戊烷和三氟甲磺酸酐得到无色油状标题化合物(3.7g，69％)。
H-NMR(300MHz，DMSO-D6)：δ7.40(2H，d，J＝8.7Hz)，7.33(2H，d，J＝8.7Hz)，7.15(1H，d，J＝2.1Hz)，6.98(1H，dd，J＝2.1Hz，J＝8.6Hz)，6.78(2H，d，J＝8.6Hz)，5.22(2H，s)，2.07(4H，q，J＝7.3Hz)，1.17(9H，s)，0.55(6H，t，J＝7.3Hz)。
FAB+MS m/z：521.0[M+H]；计算值：521.1376[M+H]。
ES MS：521.3[M+1]，538.3[M+NH4]，543.2[M+Na]。
F. 3’-[4-(2-氧代-3，3-三甲基丁氧基)-3-氯-苯基]-3’-4-甲酯基苯基)-戊烷
Figure A20038010389202791
将3’-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-氯苯基]-3’-(4-三氟甲基-磺酰基氧基-苯基)-戊烷(3.7g，7.1mmol)、乙酸钯(64mg，0.28mmol)、dppf(315mg，0.28mmol)和三乙基胺(4mL)在不存在空气的条件下在一氧化碳气氛(初压100psig)下在DMF(20mL)和甲醇(2mL)中于110℃下加热48小时。将反应混合物冷却至室温，排气并过滤。将滤液在EtOAc和水之间进行分配。将有机相用水洗涤三次，用饱和盐水洗涤一次，用无水Na2SO4干燥，然后真空浓缩。将残余物在10g硅胶上用8％EtOAc的己烷溶液进行色谱处理得到标题化合物(1.12g，37％)。
H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.91(2H，d，J＝8.8Hz)，7.21(2H，d，J＝8.8Hz)，7.16(1H，s)，6.88(1H，d，J＝8.8Hz)，6.59(1H，d，J＝8.8Hz)，4.90(2H，s)，3.89(3H，s)，2.07(4H，q，J＝7.2Hz)，1.25(9H，s)，0.61(6H，t，J＝7.2Hz)。
FAB(+)MS m/z [M]：431.1；计算的m/z：431.3。
ES(+)MS：m/z 431.3[M+H]，448.3[M+NH4]。
G.外消旋的3’-[3-氯-4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)苯基]-3’-[4-甲酯基苯基]戊烷
Figure A20038010389202801
将3’-[4-(2-氧代-3，3-三甲基丁氧基)-3-氯-苯基]-3’-(4-甲氧基羰基-苯基)-戊烷(0.825g，1.91mmol)的MeOH(10mL)溶液在N2气氛下冷却至0℃。一次性加入硼氢化钠(0.076g，2.01mmol)并将反应混合物搅拌15分钟。然后加入丙酮(1mL)和磷酸二氢钾/氢氧化钠缓冲液(3mL)，将形成的混合物浓缩以除去大部分MeOH。将残余物在水和CH2Cl2之间进行分配，分离出有机层并用无水MgSO4干燥。得到无色油状的所需产物(0.816g，98.5％)。H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.22(2H，m)，7.15(1H，d，J＝2.3)，6.93(1H，dd，J＝2.3Hz，J＝8.8Hz)，6.84(1H，d，J＝8.8Hz)，4.17(1H，dd，J＝2.6Hz，J＝9.0Hz)，3.89(s，3H)，3.87(t，J＝8.9Hz，)，3.62(1H，dt，J＝2.6，J＝8.9，J＝3.0)，2.60，(1H，d，J＝3.0Hz)，2.09(4H，q，J＝7.3Hz)，1.01(9H，s)，0.61(6H，t，J＝7.3Hz)。
FAB(+)MS m/z[M]：432.2；C25H33ClO4m/z的计算值：432.2。
IR(CHCl3)：1718cm-1
H.外消旋的3’-[3-氯-4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)苯基]-3’-[4-羧基苯基]戊烷，钠盐
将3’-[3-氯-4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)苯基]-3’-[4-(羧基)苯基]戊烷的甲酯(0.600g，1.38mmol)和2N NaOH(3.46mL，6.93mmol)在EtOH(15mL)中于N2气氛下回流1小时。TLC(SiO2；CHCl3)表明原料的消失和在原点附近的极性更强的化合物点的出现。将反应液冷却至室温附近，随后将其减压浓缩以除去EtOH，得到白色残余物。将残余物溶于最少量的热水(约20mL)，冷却，刮擦得到所需的白色结晶状钠盐(0.582g，96％)。
H-NMR(300MHz，DMSO)：δ7.73(2H，d，J＝8.7Hz)，7.00-7.06(5H，m)，4.88(1H，d，J＝5.1Hz)，4.10(1H，dd，J＝3.0Hz，J＝10.2Hz)，3.86(1H，dd，J＝3.1Hz，J＝10.2Hz)，3.47(1H，m)，2.04(4H，q，J＝7.3Hz)，0.92(9H，s)，0.55(6H，t，J＝7.3Hz)。
ES(+)MS m/z 436.2[M+NH4]，441.1[M+Na]。
ES(-)MS m/z 417.2[M-H]。
IR(CHCl3)：1601cm-1。
I.外消旋的3’-[3-氯-4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)苯基]-3’-[4-羧基苯基]戊烷
将一份上述的3’-[3-氯-4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)苯基]-3’-[4-(羧基)苯基]戊烷，钠盐(0.182g，0.413mmol)溶于50mL热水。将溶液冷却至室温附近后，滴加5N HCl将其酸化。将形成的白色沉淀物收集，用冰水洗涤，随后真空干燥得到所需的游离酸(0.169g，98％)。
H-NMR(300MHz，DMSO)：δ7.85(2H，d，J＝8.3Hz)，7.27(2H，d，J＝8.3)7.00至7.12(3H，m)，4.85(1H，d，J＝5.1Hz)，4.11(1H，dd，J＝3.0Hz，J＝10.2Hz)，3.87(1H，dd，J＝3.1Hz，J＝10.2Hz)，3.47(1H，m)，2.08(4H，q，J＝7.3Hz)，0.94(9H，s)，0.56(6H，t，J＝7.3Hz)。
ES(+)MS：436.2[M+NH4]，441.1[M+Na]。
ES(-)MS：417.2[M-1]。
IR(CHCl3)：1691cm-1。
                         实施例36和37
3’-[3-氯-4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)苯基]-3’-[4-羧基苯基]戊烷的旋光异构体的分离
(异构体1)
(异构体2)
将3’-[3-氯-4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)苯基]-3’-(4-羧基苯基)戊烷的Na盐的外消旋混合物(350mg)用Chiralpak AD柱进行色谱处理得到对映体1，实施例36(120mg，36％)和对映体2，实施例37(117mg，35％)。
实施例36，对映体1
HPLC：Chiralpak AD(4.6×150mm)；100％3A醇；0.6mL/分钟(流速)；rt＝7.3分钟；240nm；通过HPLC，ee 99.7％。
H-NMR(300MHz，DMSO)：δ7.85(2H，d，J＝8.3Hz)，7.27(2H，d，J＝8.3)7.00至7.12(3H，m)，4.85(1H，d，J＝5.1Hz)，4.11(1H，dd，J＝3.0Hz，J＝10.2Hz)，3.87(1H，dd，J＝3.1Hz，J＝10.2Hz)，3.47(1H，m)，2.08(4H，q，J＝7.3Hz)，0.94(9H，s)，0.56(6H，t，J＝7.3Hz)。
ES(+)MS：436.2[M+NH4]，441.1[M+Na]
ES(-)MS：417.2[M-1]。
实施例37，对映体2
HPLC：Chiralpak AD(4.6×150mm)；100％3A醇；0.6mL/分钟(流速)；rt＝10.5分钟；240nm；通过HPLC分析：ee 99.0％。
H-NMR(300MHz，DMSO)：δ7.85(2H，d，J＝8.3Hz)，7.27(2H，d，J＝8.3)7.00至7.12(3H，m)，4.85(1H，d，J＝5.1Hz)，4.11(1H，dd，J＝3.0Hz，J＝10.2Hz)，3.87(1H，dd，J＝3.1Hz，J＝10.2Hz)，3.47(1H，m)，2.08(4H，q，J＝7.3Hz)，0.94(9H，s)，0.56(6H，t，J＝7.3Hz)。
ES(+)MS：436.2[M+NH4]，441.1[M+Na]
ES(-)MS：417.2[M-1]。
                              实施例38
外消旋的3’-[3-氯-4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)苯基]-3’-[3-甲基-4-(羧基)苯基]戊烷的制备
A.[E，Z]-3-[3-氯-4-(三氟甲基磺酰基氧基)苯基)-3-戊烯
利用与实施例1C相类似的方法，将[E，Z]-3-(3-氯-4-羟基苯基)-3-戊烯、三氟甲磺酸酐和二异丙基乙基胺在室温下反应3小时得到黄色油状标题化合物，[E∶Z]比率为9∶1(16.7g，98％)。进行硅胶色谱，用10％氯仿的己烷溶液作为洗脱剂，得到11.72g(71.％)纯化的物质。
H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.01-7.39(3H，m)，5.70(0.9H，q，J＝6.9Hz)，5.53(0.1H，q，J＝6.9Hz)，2.41(1.8H，q，J＝7.6Hz)，2.24(0.2H，q，J＝7.6Hz)，1.74(2.7H，d，J＝7.6Hz)，1.48(0.3H，d，J＝7.6Hz)，0.91(2.7H，t，J＝7.6Hz))，0.89(0.3H，t，J＝7.6Hz)。
ES GC MS m/z 328.0；C12H12ClF3O3S m/z的计算值：328.0148。
B. 3’-(4-羟基-3-甲基苯基)-3’-[3-氯-4-(三氟甲基磺酰基氧基)-苯基]戊烷
利用与实施例35D相类似的方法，将[E，Z]-3-[3-氯-4-(三氟甲基磺酰基氧基)苯基]-3-戊烯和邻甲酚在室温下反应过夜得到浅黄褐色油状标题化合物(4.29g，38％)。
H-NMR(300MHz，CDCl3)：6.5至7.3(6H，m)4.57(1H，s)，2.21(3H，s)，2.05(4H，q，J＝7.3Hz)，0.62(6H，t，J＝7.3Hz)。
ES(-)MS m/z 435.1[M-H]。
C. 3’-[3-氯-4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-苯基]-3’-[3-甲基-4-(三氟甲基磺酰基氧基)苯基]戊烷
三氟甲磺酸酯重排方法
利用与实施例35C相类似的方法，将3’-(3-氯-4-羟基苯基)-3’-[3-甲基-4-(三氟甲基磺酰基氧基)苯基]戊烷、1-氯频哪酮、无水KI和K2CO3在乙腈中反应得到标题化合物(2.61g，53％)，然后进行色谱处理(30％至50％氯仿/Hex；Hex至10％EtOAc/Hex)。
H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.15(1H，d，J＝2.3Hz)，7.11(1H，d，J＝8.4Hz)，7.04(1H，d，J＝2.3Hz)，7.02(1H，dd，J＝2.3Hz，J＝8.4Hz)，6.89(1H，dd，J＝8.6Hz，J＝2.3Hz)，6.62(1H，d，J＝8.6Hz)，4.91(2H，s)，2.32(3H，s)，2.03(4H，q，J＝7.2Hz)，1.26(9H，s)，0.60(6H，t，J＝7.2Hz)。
ES(+)MS m/z，[M+NH4]：552.2。
其它NMR数据：COSY数据允许两个芳环的自旋体系合并在一起。当OCH2被选择性激发时，观察到了NOE，在6.62δ产生共振，这是只有邻位偶联的。当芳香族甲基(在2.32δ)被激发时，观察到NOE是在7.04δ间位偶联的质子。这些共振不是同一自旋体系的一部分，需要OCH2和芳香族甲基在不同的环上。因此，三氟甲磺酸酯在反应过程中已经迁移，并且分离出的产物具有以上所示的结构。(HMBC数据也支持该结论)。
D. 3’-[3-氯-4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)苯基]-3’-[3-甲基-4-(甲酯基)苯基]戊烷
Figure A20038010389202851
利用与实施例35F相类似的方法，将3’-[3-氯-4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-苯基]-3’-[3-甲基-4-(三氟甲基磺酰基-氧基)苯基]戊烷、MeOH、dppb、DMSO、Et3N和Pd(OAc)2在CO气氛下反应得到无色油状标题化合物(938mg，73％)。
H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.82(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20(1H，d，J＝2.3Hz)，7.03-7.05(2H，m)，6.92(1H，dd，J＝2.3Hz，J＝8.6Hz)，6.63(1H，d，J＝8.6Hz)，4.92(2H，s)，3.89(3H，s)，2.57(3H，s)，2.08(4H，q，J＝7.3Hz)，1.27(9H，s)，0.63(6H，t，J＝7.3Hz)。
ES(+)MS m/z：462.4[M+NH4]。
FAB(+)MS m/z [M+H]：445.2；计算的m/z：445.1。
E.外消旋的3’-[3-氯-4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)苯基]-3’-[3-甲基-4-(甲酯基)苯基]戊烷
Figure A20038010389202861
利用与实施例35G相类似的方法，将3’-[3-氯-4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)苯基]-3’-[3-甲基-4-(甲酯基)苯基]戊烷用NaBH4还原得到无色油状标题化合物(735mg，98％)。
H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.89(1H，d，J＝8.8Hz)，7.13(1H，d，J＝1.78Hz)，7.00(2H，m)，6.93(1H，dd，J＝2.2Hz，J＝8.8Hz)，6.80(1H，d，J＝8.8Hz)，(4.17(1H，dd，J＝2.6Hz，J＝9.0Hz)，3.86(1H，m)，3.85(3H，s)，3.74(1H，m)，2.60，(1H，d，J＝3.0Hz)，2.54(3H，s)，2.06(4H，q，J＝7.3Hz)，1.01(9H，s)，0.61(6H，t，J＝7.3Hz)。
FAB(+)MS m/z[M+H]：447.1；计算的m/z：447.2。
IR(CHCl3)：1717cm-1
F.外消旋的3’-[3-氯-4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)苯基]-3’-[3-甲基-4-(羧基)苯基]戊烷
Figure A20038010389202862
利用与实施例35H和I相类似的方法，将外消旋的3’-[3-氯-4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)苯基]-3’-[3-甲基-4-(甲酯基)-苯基]戊烷用NaOH的EtOH水溶液进行皂化，形成所需化合物的Na盐。减压除去EtOH后，将含有Na盐的残余物溶于水并按照与实施例CDJ-3的方法相类似的方式酸化得到白色固体状标题化合物(470mg，97％)。
H-NMR(300MHz，DMSO)：δ7.72(1H，d，J＝8.0Hz)，7.00至7.10(5H，m)，4.84(1H，d，J＝5.6Hz)，4.09(1H，dd，J＝2.8Hz，J＝10.4Hz)，3.85(1H，dd，J＝7.0Hz，J＝10.4Hz)，3.45(1H，m)，2.47(3H，s)，2.06(4H，q，J＝7.3Hz)，0.91(9H，s)，0.55(6H，t，J＝7.3Hz)。
ES(+)MS m/z 450.2[M+NH4]，455.2[M+Na]。
ES(-)MS m/z 431.1[M-1]。
IR(CHCl3)：1689cm-1。
                              实施例39
外消旋的3’-[3-甲基-4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)苯基]-3’-(3-氯-4-羧基苯基)戊烷的制备
Figure A20038010389202871
A.[E，Z]-3-[3-氯-4-甲酯基苯基]-3-戊烯
Figure A20038010389202872
利用与实施例35F相类似的方法，将[E，Z]-3-[3-氯-4-(三氟甲基磺酰基氧基)苯基]-3-戊烯、MeOH、dppb、DMSO(代替DMF)、Et3N和Pd(OAc)2的混合物在CO气氛下于80℃下反应4小时得到无色液体状标题化合物，[E∶Z]比率为9∶1(1.99g，92％)。
H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.06-7.85(3H，m)，5.85(0.9H，q，J＝6.9Hz)，5.60(0.1H，q，J＝6.9Hz)，3.94(0.3H，s)，3.93(2.7H，s)，2.50(1.8H，q，J＝7.6Hz)，2.32(0.2H，q，J＝7.6Hz)，1.82(2.7H，d，J＝7.6Hz)，1.53(0.3H，d，J＝7.6Hz)，0.97(2.7H，t，J＝7.6Hz)，0.94(0.3H，t，J＝7.6Hz)。
IR(CHCl3)：1726cm-1
ES GC MS m/z 238.1，M+；C13H15ClO2m/z的计算值：238.1
B. 3’-(4-羟基-3-甲基苯基)-3’-[3-氯-4-甲酯基苯基]戊烷
Figure A20038010389202881
利用与实施例35D相类似的方法，将[E，Z]-3-[3-氯-4-甲酯基苯基]-3-戊烯和邻甲酚在室温下反应过夜得到浓稠的浅黄色油状标题化合物(3.54g，99％)。
H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.74(1H，d，J＝8.2Hz)，7.29(1H，d，J＝1.7Hz)，7.08(1H，dd，J＝1.7Hz，J＝8.2Hz)，6.81(2H，m)，6.63(1H，d，J＝8.9Hz)，3.91(3H，s)，2.20(3H，s)，2.09(4H，q，J＝7.3Hz)，1.27(9H，s)，0.70(6H，t，J＝7.3Hz)。
ES(+)MS m/z 347.1[M+1]。
IR(CHCl3)：1725cm-1。
C. 3’-[4-(2-氧代-3，3-三甲基丁氧基)-3-甲基-苯基]-3’-(3-氯-4-甲酯基苯基)-戊烷
利用与实施例35C相类似的方法，将3’-(4-羟基-3-甲基苯基)-3’-[3-氯-4-甲酯基苯基]戊烷、1-氯频哪酮、无水KI和K2CO3在乙腈中反应得到澄清的无色油状标题化合物(3.46g，90％)。
H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.70(1H，d，J＝8.2Hz)，7.28(1H，d，J＝1.8Hz)，7.07(1H，dd，J＝1.8，J＝8.2)，6.858-6.87(2H，m)，6.50(1H，d，J＝9.2Hz)，4.84(2H，s)，3.91(3H，s)，2.23(3H，s)，2.05(4H，q，J＝7.3Hz)，1.53(9H，s)，0.61(6H，t，J＝7.3Hz)。
FAB(+)MS m/z[M+H]：445.2，计算的m/z：445.2。
IR(CHCl3)：1725cm-1。
D.外消旋的3’-[3-甲基-4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)苯基]-3’-(3-氯-4-甲酯基苯基)戊烷
Figure A20038010389202891
利用与实施例35G相类似的方法，将3’-[4-(2-氧代-3，3-三甲基丁氧基)-3-甲基-苯基]-3’-(3-氯-4-甲酯基苯基)-戊烷用NaBH4还原得到无色油状标题化合物(2.75g，91％)。
H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.75(1H，d，J＝8.8Hz)，7.27(1H，d，J＝1.8Hz)，7.16(1H，d，J＝2.0Hz)，7.07(1H，dd，J＝1.8Hz，J＝8.8Hz)，6.94(1H，dd，J＝2.0Hz，J＝8.8Hz)，6.83(1H，d，J＝8.8Hz)，4.18(1H，dd，J＝2.6Hz，J＝9.0Hz)，3.92(3H，s)，3.89(1H，m)，3.74(1H，m)，2.60，(1H，宽s)，2.06(4H，q，J＝7.3Hz)，1.04(9H，s)，0.63(6H，t，J＝7.3Hz)。
FAB(+)MS m/z[M+H]：447.3；计算的m/z：447.2
IR(CHCl3)：1733cm-1
E.外消旋的3’-[3-甲基-4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)苯基]-3’-(3-氯-4-羧基苯基)戊烷
利用与实施例35H相类似的方法，将外消旋的3’-[3-甲基-4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)苯基]-3’-(3-氯-4-甲酯基苯基)戊烷用NaOH的EtOH水溶液进行皂化形成所需化合物的Na盐。减压除去EtOH后，将含有Na盐的残余物溶于水并按照与实施例39I的方法相类似的方式酸化得到白色固体状标题化合物(1.84g，93％)。
H-NMR(300MHz，DMSO)：δ7.69(1H，d，J＝8.0Hz)，7.10至7.20(2H，m)，6.80至6.95(3H，m)，4.78(1H，d，J＝5.6Hz)，4.02(1H，dd，J＝2.8Hz，J＝10.4Hz)，3.76(1H，dd，J＝7.0Hz，J＝10.4Hz)，3.44(1H，m)，2.10(3H，s)，2.04(4H，q，J＝7.3Hz)，0.93(9H，s)，0.56(6H，t，J＝7.3Hz)。
ES(+)MS m/z 433.2[M+H]，450.1[M+NH4]，455.1[M+Na]。
ES(-)MS m/z 431.2[M-H]。
IR(CHCl3)：1701cm-1。
                              实施例40
外消旋的3’-[3-氯-4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)苯基]-3’-(3-氯-4-羧基苯基)戊烷的制备
Figure A20038010389202901
A. 3’-(4-羟基-3-氯苯基)-3’-(3-氯-4-甲酯基-苯基)戊烷
Figure A20038010389202902
利用与实施例35D相类似的方法，将[E，Z]-3-[3-氯-4-甲酯基苯基]-3-戊烯和邻氯苯酚反应(最初在室温下反应过夜，然后在70℃下反应20小时，最后在90℃下反应过夜)得到油状标题化合物(886mg，58％)。
H-NMR(300MHz，CDCl3)：6.90-7.76(6H，m)，5.45(1H，s)，3.93(3H，s)，2.06(4H，q，J＝7.3Hz)，0.64(6H，t，J＝7.3Hz)。
ES(+)MS m/z 367.0[M+H]。
IR(CHCl3)：1726cm-1
B. 3’-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-氯苯基]-3’-(3-氯-4-甲酯基苯基)-戊烷
利用与实施例35C相类似的方法，将3’-(4-羟基-3-氯苯基)-3’-(3-氯-4-甲酯基-苯基)戊烷、1-氯频哪酮、无水KI和K2CO3在乙腈中反应得到澄清的几乎无色的油状标题化合物(919mg，89％)。
H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.72(1H，d，J＝8.2Hz)，7.26(1H，m)，7.17(1H，d，J＝2.3，7.06(1H，dd，J＝1.8Hz，J＝8.2Hz)，6.90(1H，dd，J＝8.7Hz，J＝2.3Hz)，4.91(2H，s)，3.92(3H，s)，2.05(4H，q，J＝7.3Hz)，1.26(9H，s)，0.62(6H，t，J＝7.3Hz)。
ES(+)MS m/z 465.1[M+H]，482.1[M+NH4]。
C.外消旋的3’-[3-氯-4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)苯基]-3’-(3-氯-4-甲酯基苯基)戊烷
Figure A20038010389202912
利用与实施例35G相类似的方法，将3’-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-氯苯基]-3’-(3-氯-4-甲酯基苯基)-戊烷用NaBH4还原得到无色油状标题化合物(738mg，98％)。
H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.89(1H，d，J＝8.8Hz)，7.13(1H，d，J＝1.78Hz)，7.00(2H，m)，6.93(1H，dd，J＝2.2Hz，J＝8.8Hz)，6.80(1H，d，J＝8.8Hz)，(4.17(1H，dd，J＝2.6Hz，J＝9.0Hz)，3.86(1H，m)，3.85(3H，s)，3.74(1H，m)，2.60，(1H，d，J＝3.0Hz)，2.06(4H，q，J＝7.3Hz)，1.01(9H，s)，0.61(6H，t，J＝7.3Hz)。
ES(+)MS m/z 489.2(M+Na)。
IR(CHCl3)：1717cm-1
D.外消旋的3’-[3-氯-4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)苯基]-3’-(3-氯-4-羧基苯基)戊烷
利用与实施例35H相类似的方法，将外消旋的3’-[3-甲基-4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)苯基]-3’-(3-氯-4-甲酯基-苯基)戊烷用NaOH的EtOH水溶液进行皂化以形成所需化合物的Na盐。减压除去EtOH后，将含有Na盐的残余物溶于水并按照与实施例39I的方法相类似的方式酸化得到白色固体状标题化合物(517mg，94％)。
H-NMR(300MHz，DMSO)：δ7.74(1H，d，J＝8.0Hz)，7.04至7.30(5H，m)，4.88(1H，d，J＝5.6Hz)，4.14(1H，dd，J＝2.8Hz，J＝10.4Hz)，3.89(1H，dd，J＝7.0Hz，J＝10.4Hz)，3.49(1H，m)，2.04(4H，q，J＝7.3Hz)，0.95(9H，s)，0.58(6H，t，J＝7.3Hz)。
ES(+)MS m/z 475.2[M+Na]。
IR(CHCl3)：1701cm-1。
                       实施例41和实施例42
3’-[3-氯-4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)苯基]-3’-(3-氯-4-羧基苯基)戊烷的旋光异构体的分离
Figure A20038010389202921
(异构体1)
(异构体2)
将外消旋混合物3’-[3-氯-4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-苯基]-3’-(3-氯-4-羧基苯基)戊烷(490mg)用Chiralpak AD柱进行色谱处理得到对映体1，实施例41(192mg，39％)和对映体2，实施例42(185mg，38％)。
对映体1，实施例41
HPLC：Chiralpak AD(4.6×250mm)；含有0.1％TFA的3∶2庚烷∶异丙醇；1.0mL/分钟(流速)；rt＝7.8分钟；270nm；通过HPLC分析：ee 99.9％。
H-NMR(300MHz，DMSO)：δ7.74(1H，d，J＝8.0Hz)，7.04至7.30(5H，m)，4.88(1H，d，J＝5.6Hz)，4.14(1H，dd，J＝2.8Hz，J＝10.4Hz)，3.89(1H，dd，J＝7.0Hz，J＝10.4Hz)，3.49(1H，m)，2.04(4H，q，J＝7.3Hz)，0.95(9H，s)，0.58(6H，t，J＝7.3Hz)。
ES(+)MS m/z 475.2[M+Na]。
对映体2，实施例42
HPLC：Chiralpak AD(4.6×250mm)；含有0.1％TFA的3∶2庚烷∶异丙醇；1.0mL/分钟(流速)；rt＝10.6分钟；270nm；通过HPLC分析：ee 99.5％。H-NMR(300MHz，DMSO)：δ7.74(1H，d，J＝8.0Hz)，7.04至7.30(5H，m)，4.88(1H，d，J＝5.6Hz)，4.14(1H，dd，J＝2.8Hz，J＝10.4Hz)，3.89(1H，dd，J＝7.0Hz，J＝10.4Hz)，3.49(1H，m)，2.04(4H，q，J＝7.3Hz)，0.95(9H，s)，0.58(6H，t，J＝7.3Hz)。
ES(+)MS m/z 475.1[M+Na]。
                           实施例43
外消旋的1-(4-{1-乙基-1-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-丙基}-2-甲基-苯氧基)-3，3-二甲基-丁-2-醇的制备
A. 3’-(4-碘苯基)-3’-戊醇
Figure A20038010389202941
在-20℃及氮气下，向机械搅拌中的对碘苯甲酸乙酯(11.04g，40mmol)的二乙醚(100mL)溶液中滴加1M乙基溴化镁(91mL，91mmol)，然后将混合物升温至室温并搅拌过夜。将混合物用饱和碳酸氢钠终止反应并用二乙醚研制六次。将有机层合并，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后真空蒸发得到油状标题化合物(10.4g，90％)，将其直接用于下一步骤。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.64(d，J＝8.8Hz，2H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，1.74-1.85(m，4H)，0.75(t，J＝7.4Hz，6h)。
B. 1-{4-[1-乙基-1-(4-碘苯基)-丙基]}-2-甲基-苯酚
Figure A20038010389202942
向3’-(4-碘苯基)-3’-戊醇(10.4g，36mmol)和邻甲酚(15.5g，143mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟化硼乙醚合物(0.96mL，7.2mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用饱和碳酸氢钠终止反应，然后用二乙醚萃取。将有机相用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后真空蒸发。将残余物真空蒸馏(0.5mm)至80℃以除去过量的邻甲酚，然后将残余物在二乙醚和水之间进行分配。将有机层用无水硫酸钠干燥，然后真空蒸发得到油状标题化合物(13g，95％)，将其直接用于下一步骤。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，6.84(s，1H)，6.83(d.J＝8.9Hz，1H)，6.64(d，J＝8.9Hz，1H)，4.50(s，1H)，2.20(s，3H)，2.01(q，J＝7.2Hz，4H)，0.60(t，J＝7.2Hz，6H)。
C. 1-{4-[1-乙基-1-(4-碘苯基)-丙基]-2-甲基-苯氧基}-3，3-二甲基-丁-2-酮
Figure A20038010389202951
按照与实施例35C相类似的方法，由1-{4-[1-乙基-1-(4-碘苯基)-丙基]}-2-甲基-苯酚(13g，34mmol)得到油状标题化合物(13.9g，85％)，将其直接用于下一步骤。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ7.53(d，J＝8.4hz，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，2H)，6.87(s，1H)，6.86(d，J＝8.8hz，1H)，6.48(d，J＝8.8Hz，1H)，4.83(s，2H)，2.23(s，3H)，2.01(q，J＝7.2Hz，4H)，1.25(s，9H)。
D. 4-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-苯甲腈
向1-{4-[1-乙基-1-(4-碘-苯基)-丙基]-2-甲基-苯氧基}-3，3-二甲基-丁-2-酮(3.0g，6.27mmol)和DMF(30mL)的混合物中加入Zn(CN)2(0.44g，3.76mmol)、Pd2(dba)3(0.29g，0.31mmol)和DPPF(0.42g，0.75mmol)。将溶液在100℃下加热过夜，用Et2O(200mL)稀释，用4∶1∶4饱和NH4Cl∶浓NH4OH∶水(100mL)、水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过ISCO纯化(10％-2-％EtOAc梯度)得到标题化合物(1.1g，2.91mmol，46％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.52-0.63(m，6H)，1.26(s，9H)，2.03-2.10(m，4H)，2.24(s，3H)，4.85(s，2H)，6.50(d，J＝9.4Hz，1H)，6.82-6.86(m，2H)，7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，7.53(d，J＝8.9Hz，2H)。
LC/MS(m/z)：C25H31NO2(M+H)+的计算值：378.6；实测值：395.3。
E. 1-(4-{1-乙基-1-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-丙基}-2-甲基-苯氧基)-3，3-二甲基-丁-2-酮
向4-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-苯甲腈(0.50g，1.32mmol)和DMF(5mL)的混合物中加入NaN3(0.26g，3.95mmol)和Et3N·HCl(0.54g，3.95mmol)。将浆液在110℃下加热过夜。将浆液用EtOAc(50mL)稀释，用1M HCl(40mL)、水(40mL)、盐水(40mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过ISCO纯化(20％-40％[89％EtOAc∶10％MeOH∶1％AcOH]梯度)得到标题化合物(0.37g，0.88mmol，66％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.57-0.62(m，6H)，1.27(s，9H)，2.02-2.11(m，4H)，2.17(s，3H)，4.87(s，2H)，6.50(d，J＝9.4Hz，1H)，6.82-6.88(m，2H)，7.22-7.28(m，3H)，7.94(d，J＝7.9Hz，2H)。
LC/MS(m/z)：C25H32N4O2(M+H)+的计算值：421.7；实测值：421.2。
F. 1-(4-{1-乙基-1-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-丙基}-2-甲基-苯氧基)-3，3-二甲基-丁-2-醇
向1-(4-{1-乙基-1-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-丙基}-2-甲基-苯氧基)-3，3-二甲基-丁-2-酮(0.37g，0.88mmol)和EtOH(5mL)的混合物中加入NaBH4(0.037g，0.97mmol)并将溶液搅拌1小时。将固体通过过滤除去并将溶液浓缩。将残余物通过ISCO纯化(10-30[89％EtOAc∶10％MeOH∶1％AcOH]梯度)得到标题化合物(0.32g，0.76mmol，86％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.59-0.64(m，6H)，1.02(s，9H)，2.05-2.12(m，4H)，2.13(s，3H)，3.75(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，3.89(t，J＝8.8Hz，1H)，4.10(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，6.68(d，J＝8.2Hz，1H)，6.85(d，J＝2.2Hz，1H)，6.92(dd，J＝2.2，8.7Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，8.01(d，J＝8.4Hz，2H)。
LC/MS(m/z)：C25H34N4O2(M+H)+的计算值：423.7；实测值：423.2。
                      实施例44和实施例45
1-(4-{1-乙基-1-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-丙基}-2-甲基-苯氧基)-3，3-二甲基-丁-2-醇的对映体的分离
Figure A20038010389202971
对映体1
对映体2
将1-(4-{1-乙基-1-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-丙基}-2-甲基-苯氧基)-3，3-二甲基-丁-2-醇的外消旋混合物(0.32g)进行色谱处理(CHIRALPAK ADH柱，0.1％TFA，20％ i-PrOH/Hept)得到对映体1，(0.168g，0.40mmol，45％)和对映体2，(0.150g，0.35mmol，41％)。
实施例44，对映体1
Rt＝7.7分钟
1H NMR(CDCl3)，δ0.57-0.67(m，6H)，1.02(s，9H)，2.05-2.12(m，4H)，2.14(s，3H)，3.74(dd，J＝2.2，8.8Hz，1H)，3.89(t，J＝8.8Hz，1H)，4.10(dd，J＝2.2，8.8Hz，1H)，6.69(d，J＝8.8Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，2H)，7.99(d，J＝8.0Hz，2H)。LC/MS(m/z)：C25H34N4O2(M+H)+计算值：423.7；实测值：423.3。
实施例45，对映体2
Rt＝11.6分钟
1H NMR(CDCl3)，δ0.59-0.66(m，6H)，1.01(s，9H)，2.05-2.15(m，4H)，2.16(s，3H)，3.71(dd，J＝2.5，8.7Hz，1H)，3.87(t，J＝9.0Hz，1H)，4.09(dd，J＝2.5，9.0Hz，1H)，6.71(d，J＝8.8Hz，1H)，6.87(d，J＝1.7Hz，1H)，6.95(dd，J＝2.2，8.5Hz，1H)，7.31(d，J＝8.2Hz，2H)，8.01(d，J＝8.2Hz，2H)。LC/MS(m/z)：C25H34N4O2(M+H)+的计算值：423.7；实测值：423.3。
                             实施例46
(D)-2-(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-1，3，3-三甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸的差向异构体1的制备
Figure A20038010389202981
(差向异构体1，D-)
A.(D)-2-(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-1，3，3-三甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸甲酯的差向异构体1的制备
Figure A20038010389202982
(差向异构体1，D-)
利用与实施例5相类似的方法，从4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-1，3，3-三甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯甲酸的异构体1(0.55g，1.29mmol)、(D)-丙氨酸甲酯盐酸盐(198mg，1.42mmol)、EDCI(276mg，1.44mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(195mg，1.44mmol)得到标题化合物(0.42g，0.82mmol，63％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.62(t，J＝7.3Hz，6H)，0.97(S，9H)，1.35(d，J＝6.3Hz，3H)，1.51(d，J＝7.5Hz，3H)，2.06(q，J＝7.3Hz，4H)，2.14(s，3H)，2.43(s，3H)，3.18(bs，1H)，3.79(s，3H)，4.58(q，J＝6.3Hz，1H)，4.79(m，1H)，6.32(d，J＝8.1Hz，1H)，6.69(d，J＝8.3Hz，1H)，6.84-7.05(m，4H)，7.30(d，J＝8.3Hz，1H)。
ES-MS(m/z)：C31H46NO5(M+H)+的计算值：511.7；实测值：512.3。
B.(D)-2-(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-1，3，3-三甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸的差向异构体的制备
利用与实施例2相类似的方法，从(D)-2-(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-1，3，3-三甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸甲酯的差向异构体1(0.42g，0.82mmol)和LiOH得到标题化合物(0.41g，0.82mmol，100％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.62(t，J＝7.5Hz，6H)，0.97(S，9H)，1.36(d，J＝6.2Hz，3H)，1.57(d，J＝7.0Hz，3H)，2.06(q，J＝7.5Hz，4H)，2.14(s，3H)，2.44(s，3H)，3.19(d，J＝0.9Hz，1H)，4.58(dq，J＝6.2，0.9Hz，1H)，4.74-4.82(m，1H)，6.28(d，J＝7.0Hz，1H)，6.69(d，J＝8.8Hz，1H)，6.84-7.06(m，4H)，7.31(d，J＝7.9Hz，1H)。ES-MS(m/z)：C31H46NO5(M+H)+的计算值：511.7；实测值：512.3.)。
ES-MS(m/z)：C30H42NO5(M-H)-的计算值：496.7；实测值：496.3。
                            实施例47
(L)-2-(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-1，3，3-三甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸的差向异构体1的制备
(差向异构体-1，L-)
A.(L)-2-(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-1，3，3-三甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸甲酯的差向异构体1的制备
Figure A20038010389202992
(差向异构体-1，L-)
利用与实施例46A相类似的方法，从4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-1，3，3-三甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯甲酸的异构体1(0.55g，1.29mmol)和(L)-丙氨酸甲酯盐酸盐(198mg，1.42mmol)得到标题化合物(0.56g，1.09mmol，85％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.62(t，J＝7.2Hz，6H)，0.97(S，9H)，1.36(d，J＝6.1Hz，3H)，1.51(d，J＝7.4Hz，3H)，2.06(q，J＝7.2Hz，4H)，2.15(s，3H)，2.43(s，3H)，3.18(bs，1H)，3.79(s，3H)，4.58(dq，J＝6.1，0.9Hz，1H)，4.79(m，1H)，6.32(d，J＝7.3Hz，1H)，6.69(d，J＝8.5Hz，1H)，6.84-7.05(m，4H)，7.30(d，J＝8.3Hz，1H)。
ES-MS(m/z)：C31H46NO5(M+H)+的计算值：511.7；实测值：512.3。
B.(L)-2-(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-1，3，3-三甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸的差向异构体1的制备
利用与实施例46B相类似的方法，从(D)-2-(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-1，3，3-三甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸甲酯的差向异构体1(0.56g，1.09mmol)得到标题化合物(0.54g，1.09mmol，100％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.62(t，J＝7.0Hz，6H)，0.97(S，9H)，1.36(d，J＝6.1Hz，3H)，1.57(d，J＝7.4Hz，3H)，2.06(q，J＝7.0Hz，4H)，2.14(s，3H)，2.44(s，3H)，3.19(d，J＝1.3Hz，1H)，4.59(q，J＝6.1，Hz，1H)，4.74-4.82(m，1H)，6.29(d，J＝7.0Hz，1H)，6.69(d，J＝8.8Hz，1H)，6.84-7.07(m，4H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)。
ES-MS(m/z)：C30H42NO5(M-H)-的计算值：496.7；实测值：496.3。
                            实施例48
(D)-2-(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-1，3，3-三甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸的差向异构体2的制备
Figure A20038010389203011
(差向异构体-2，D-)
A.(D)-2-(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-1，3，3-三甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸甲酯的差向异构体2的制备
Figure A20038010389203012
(差向异构体-2，D-)
利用与实施例46A相类似的方法，从4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-1，3，3-三甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯甲酸的异构体2(0.50g，1.17mmol)和(D)-丙氨酸甲酯盐酸盐(180mg，1.29mmol)得到标题化合物(0.47g，0.92mmol，79％)。1H NMR和ES-MS(m/z)：等同于实施例47A。
B.(D)-2-(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-1，3，3-三甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸的差向异构体2的制备
利用与实施例46B相类似的方法，从(D)-2-(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-1，3，3-三甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸甲酯的差向异构体2(0.47g，0.92mmol)得到标题化合物(0.39g，0.79mmol，86％)。
1H NMR和ES-MS：等同于实施例47B。
                              实施例49
(L)-2-(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-1，3，3-三甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸的差向异构体2的制备
(差向异构体-2，L-)
A.(L)-2-(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-1，3，3-三甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸甲酯的差向异构体2的制备
(差向异构体-2，L-)
利用与实施例46A相类似的方法，从4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-1，3，3-三甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯甲酸的异构体2(0.50g，1.17mmol)和(L)-丙氨酸甲酯盐酸盐(180mg，1.29mmol)得到标题化合物(0.47g，0.92mmol，79％)。1H NMR和ES-MS(m/z)：等同于实施例46A。
B.(L)-2-(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-1，3，3-三甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸的差向异构体2的制备
利用与实施例24B相类似的方法，从(L)-2-(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-1，3，3-三甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸甲酯的差向异构体2(0.47g，0.92mmol)得到标题化合物(0.44g，0.88mmol，96％)。
1H NMR和ES-MS：等同于实施例46B。
                             实施例50
5-(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮的对映体1的制备
A. 4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-N-甲氧基-2，N-二甲基-苯甲酰胺的对映体1
Figure A20038010389203032
向4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯甲酸的对映体1(1.11g，2.69mmol)和DMF(5mL)的混合物中加入羟基胺盐酸盐(0.29g，2.96mmol)、EDCI(0.57g，2.96mmol)、HOBt(0.40g，2.96mmol)和NEt3(1.65mL，11.84mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，用EtOAc(40mL)稀释，用1M HCl(40mL)、水(40mL)、盐水(40mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过ISCO纯化(10％-40％EtOAc梯度)得到标题化合物(1.0g，2.19mmol，81％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.57-0.64(m，6H)，1.02(s，9H)，2.02-2.10(m，4H)，2.17(s，3H)，2.29(s，3H)，3.28(bs，3H)，3.53(bs，1H)，3.71(dd，J＝2.7，8.8Hz，1H)，3.86(t，J＝8.8Hz，1H)，4.10(dd，J＝2.7，8.8Hz，1H)，6.70(d，J＝8.6Hz，1H)，6.86(d，J＝2.0Hz，1H)，6.94(dd，J＝2.2，8.1Hz，1H)，6.97-7.02(m，3H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)。LC/MS(m/z)：C28H41NO4(M+H)+的计算值：456.7；实测值：456.2。
B. 4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯甲醛的对映体1
Figure A20038010389203033
在冷却下，向4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-N-甲氧基-2，N-二甲基-苯甲酰胺的对映体1(1.0g，2.42mmol)和THF(10mL)的混合物中加入1M LAH的THF溶液(2.5mL，2.55mmol)。加入THF(5mL)并将溶液搅拌1小时。将溶液用Et2O(100mL)稀释并用1MHCl(50mL)洗涤。将水相用Et2O(50mL)萃取。将合并的有机层用1M HCl(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，然后浓缩得到标题化合物(0.64g，1.61mmol，67％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.59-0.66(m，6H)，1.02(s，9H)，2.05-2.15(m，4H)，2.18(s，3H)，2.62(s，3H)，3.71(dd，J＝1.9，9.1Hz，1H)，3.86(t，J＝9.1Hz，1H)，4.10(dd，J＝1.9，9.1Hz，1H)，6.72(d，J＝8.2Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.93(d，J＝8.7Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.17(d，J＝8.2Hz，1H)7.67(dd，J＝1.7，8.0，1H)，10.20(s，1H)。
LC/MS(m/z)：C26H36O3(M+H)+的计算值：397.7；实测值：N/A。
C. 5-(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-亚苄基)-噻唑烷-2，4-二酮的对映体1
向4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯甲醛的对映体1(0.64g，1.61mmol)和甲苯(20mL)的混合物中加入90％2，4-噻唑烷二酮(0.25g，1.94mmol)和乙酸哌啶(0.04g，0.24mmol)。将溶液加热回流过夜并通过Dean-Stark分离器除去水。将溶液用EtOAc(60mL)稀释，用水(50mL)、饱和NaHCO3(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤然后浓缩。通过ISCO纯化(20％-50％EtOAc梯度)得到标题化合物(0.75g，1.51mmol，94％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.60-0.67(m，6H)，1.03(s，9H)，2.04-2.13(m，4H)，2.19(s，3H)，2.42(s，3H)，2.50(d，J＝2.0Hz，1H)，3.72(d，J＝8.8Hz，1H)，3.86(t，J＝8.9Hz，1H)，4.10(dd，J＝2.7，9.4Hz，1H)，6.72(d，J＝8.1Hz，1H)，6.88(d，J＝1.7Hz，1H)，6.94(dd，J＝2.3，8.7Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.11(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.33(d，J＝8.4，1H)，8.06(s，1H)，8.97(bs，1H)。
LC/MS(m/z)：C29H37NO4S(M+H)+的计算值：494.5；实测值：494.2。
D. 5-(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苄基)-噻唑烷-2，4-酮的对映体1
向5-(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-亚苄基)-噻唑烷-2，4-二酮的对映体1(0.35g，0.71mmol)和MeOH(10mL)的混合物中加入Mg(0.17g，7.1mmol)。将溶液加热回流4小时。将溶液通过硅藻土_过滤，用MeOH(2mL)冲洗，然后将溶液浓缩。将残余物通过ISCO纯化(15％-30％EtOAc梯度)得到标题化合物(0.13g，0.26mmol，37％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.57-0.65(m，6H)，1.02(s，9H)，2.01-2.10(m，4H)，2.19(s，3H)，2.31(s，3H)，2.50(d，J＝2.6Hz，1H)，2.97-3.06(m，1H)，3.65(dd，J＝3.8，14.5Hz，1H)，3.69-3.75(m，1H)，3.87(t，J＝8.8Hz，1H)，4.10(dd，J＝2.7，9.3Hz，1H)，4.52(dd，J＝3.8，11.2Hz，1H)，6.70(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)，6.87-7.04(m，5H)，8.56(bs，1H)。
LC/MS(m/z)：C29H39NO4S(M+H)+的计算值：496.6；实测值：496.2。
                              实施例51
5-(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮的对映体2的制备
A. 4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-N-甲氧基-2，N-二甲基-苯甲酰胺的对映体2
Figure A20038010389203061
向4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯甲酸的对映体2(0.70g，1.70mmol)和DMF(5mL)的混合物中加入羟基胺盐酸盐(0.18g，1.87mmol)、EDCI(0.33g，1.87mmol)、HOBt(0.23g，1.87mmol)和NEt3(0.95mL，6.79mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，用EtOAc(40mL)稀释，用1M HCl(40mL)、水(40mL)、盐水(40mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，然后浓缩得到标题化合物(0.76g，2.19mmol，81％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.57-0.64(m，6H)，1.02(s，9H)，2.01-2.10(m，4H)，2.17(s，3H)，2.28(s，3H)，3.28(bs，3H)，3.54(bs，1H)，3.71(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)，3.86(t，J＝8.8Hz，1H)，4.10(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)，6.70(d，J＝8.3Hz，1H)，6.86(d，J＝2.2Hz，1H)，6.94(dd，J＝2.2，8.6Hz，1H)，6.97-7.02(m，3H)，7.13(d，J＝8.3Hz，1H)。LC/MS(m/z)：C28H41NO4(M+H)+的计算值：456.7；实测值：456.3。
B. 4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯甲醛的对映体2
Figure A20038010389203062
在冷却下，向4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-N-甲氧基-2，N-二甲基-苯甲酰胺的对映体2(0.76g，1.75mmol)和THF(20mL)的混合物中加入1M LAH的THF溶液(1.75mL，1.75mmol)，然后将溶液搅拌1小时。将溶液用Et2O(100mL)稀释并用1M HCl(50mL)洗涤。将水相用Et2O(50mL)萃取。将合并的有机层用1M HCl(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，然后浓缩得到标题化合物(0.48g，1.21mmol，73％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.60-0.65(m，6H)，1.02(s，9H)，2.07-2.14(m，4H)，2.18(s，3H)，2.62(s，3H)，3.58-3.74(m，1H)，3.87(t，J＝8.9Hz，1H)，4.10(dd，J＝2.6，9.2Hz，1H)，6.72(d，J＝8.6Hz，1H)，6.87(d，J＝2.5，8.6，1H)，7.06(s，1H)，7.17(dd，J＝1.8，8.2Hz，1H)，7.67(d，J＝8.4，1H)，10.20(s，1H)。LC/MS(m/z)：C26H36O3(M+H)+的计算值：397.7；实测值：397.3。
C. 5-(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-亚苄基)-噻唑烷-2，4-二酮的对映体2
Figure A20038010389203071
向4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯甲醛的对映体2(0.48g，1.21mmol)和甲苯(15mL)的混合物中加入90％2，4-噻唑烷二酮(0.19g，1.45mmol)和乙酸哌啶(0.03g，0.18mmol)。将溶液加热回流过夜并通过Dean-Stark分离器除去水。将溶液用EtOAc(60mL)稀释，用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤然后浓缩。通过ISCO纯化(20％-40％EtOAc梯度)得到标题化合物(0.50g，1.00mmol，83％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.60-0.67(m，6H)，1.03(s，9H)，2.05-2.12(m，4H)，2.19(s，3H)，2.42(s，3H)，2.51(d，J＝2.5Hz，1H)，3.70-3.75(m，1H)，3.88(t，J＝8.8Hz，1H)，4.10(dd，J＝2.7，9.2Hz，1H)，6.72(d，J＝8.3Hz，1H)，6.88(d，J＝1.8Hz，1H)，6.94(dd，J＝2.2，8.6Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.11(dd，J＝1.8，8.0Hz，1H)，7.33(d，J＝8.0，1H)，8.06(s，1H)，9.02(bs，1H)。
LC/MS(m/z)：C29H37NO4S(M+H)+的计算值：494.5；实测值：494.2。
D. 5-(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮的对映体2
向5-(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-亚苄基)-噻唑烷-2，4-二酮的对映体2(例如Rupp-7)(0.25g，0.50mmol)和MeOH(10mL)的混合物中加入Mg(0.12g，5.04mmol)。将溶液加热回流4小时。将溶液通过硅藻土_过滤，用MeOH(2mL)冲洗，然后将溶液浓缩。将残余物通过ISCO纯化(15％-30％EtOAc梯度)得到标题化合物(0.084g，0.17mmol，34％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.56-0.63(m，6H)，1.02(s，9H)，2.00-2.10(m，4H)，2.18(s，3H)，2.31(s，3H)，2.51(d，J＝2.1Hz，1H)，2.97-3.06(m，1H)，3.65(dd，J＝3.9，14.7Hz，1H)，3.69-3.75(m，1H)，3.86(t，J＝8.9Hz，1H)，4.09(dd，J＝2.7，9.4Hz，1H)，4.52(dd，J＝3.8，11.2Hz，1H)，6.70(d，J＝8.5Hz，1H)，6.86-7.03(m，5H)，8.56(bs，1H)。LC/MS(m/z)：C29H39NO4S(M+H)+的计算值：496.6；实测值：496.2。
                          实施例52和53
[(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-1，3，3-三甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-乙酸的对映体1和2
(对映体1)
(对映体2)
A.外消旋的[(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-1，3，3-三甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-乙酸甲酯
利用与实施例46A相类似的方法，从外消旋的4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-1，3，3-三甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯甲酸(1.46g，3.43mmol)和肌氨酸甲酯盐酸盐(0.52g，3.76mmol)得到标题化合物(1.74g，3.40mmol，99％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.58-0.65(m，6H)，0.97(s，6H)，1.02(s，3H)，1.33(d，J＝6.2Hz，1H)，1.36(d，J＝6.2Hz，2H)，2.00-2.10(m，4H)，2.14(s，3H)，2.25(s，1H)，2.33(s，2H)，2.57(d，J＝9.6Hz，0.33H)，2.58(d，J＝9.6Hz，0.66H)，2.89(s，3H)，3.18(dd，J＝9.6，1.3Hz，1H)，3.69(s，1H)，3.79(s，2H)，3.91(s，0.66H)，4.32(bs，1.34H)，4.59(dq，J＝6.2，1.3Hz，1H)，6.69(d，J＝8.3Hz，1H)，6.84-7.11(m，5H)。
ES-MS(m/z)：C31H45NO5(M+H)+的计算值：512.7；实测值：512.3。
B.[(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-1，3，3-三甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-乙酸甲酯的对映体的分离
将[(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-1，3，3-三甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-乙酸甲酯的外消旋混合物(1.73g)进行色谱处理(HPLC：ChiralPak AD，含有0.1％TFA的iPrOH∶Hept＝5∶95)得到对映体1(0.636g，38％，rt＝21.8分钟)和对映体2(0.72g，42％，rt＝26.7分钟)。
(对映体1)
HPLC：ChiralPak AD，含有0.1％TFA的iPrOH∶Hept＝5∶95；0.6mL/分钟(流速)；rt＝21.8分钟；@240nm；
NMR和LC/MS：等同于外消旋体。
(对映体2)
HPLC：ChiralPak AD，含有0.1％TFA的iPrOH∶Hept＝5∶95；0.60mL/分钟(流速)；rt＝26.7分钟；@240nm；
NMR和LC/MS：等同于外消旋体。
C.[(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-1，3，3-三甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-乙酸的对映体1
利用与实施例46B相类似的方法，从[(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-1，3，3-三甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-乙酸甲酯的对映体1(0.63g，1.24mmol)得到标题化合物(0.58g，1.16mmol，93％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.58-0.65(m，6H)，0.98(s，9H)，1.36(d，J＝6.2Hz，3H)，2.06(q，J＝7.1Hz，4H)，2.14(s，3H)，2.25(s，0.9H)，2.31(s，2.1H)，2.93(s，3H)，3.16(bs，1H)，3.18(d，J＝1.3Hz，1H)，3.95(s，1H)，4.35(s，1H)，4.59(q，J＝6.2Hz，1H)，6.68-7.11(m，6H)。
ES-MS(m/z)：C30H42NO5(M-H)-的计算值：496.7；实测值：496.3。
D.[(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-1，3，3-三甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-乙酸的对映体2
利用与实施例46B相类似的方法，从[(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-1，3，3-三甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-乙酸甲酯的对映体2(0.72g，1.41mmol)得到标题化合物(0.64g，1.28mmol，91％)。1HNMR和ES-MS(m/z)：等同于[(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-1，3，3-三甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯甲酰基)-甲基-氨基]-乙酸的对映体1。
                              实施例54
3’-[4-(3-氧代-4，4-二甲基戊基)-3-甲基苯基]-3’-[4-羧基-3-甲基苯基]戊烷的制备
Figure A20038010389203111
A. 3’-[4-苄氧基-3-甲基苯基]-3’-[4-甲氧基羰基-3-甲基苯基]戊烷
Figure A20038010389203112
利用与实施例1E相类似的方法，从3’-[4-苄氧基-3-甲基苯基]-3’-[4-三氟甲磺酰基氧基-3-甲基苯基]戊烷得到标题化合物(30g，77％)。
1H NMR 300MHz(DMSO-d6)：δ0.54(t，J＝6.9Hz，6H)，2.05(q，J＝6.9Hz，4H)，2.12(s，3H)，2.47(s，3H)，3.78(s，3H)，5.06(s，2H)，6.91(m，3H)，7.05(d，J＝8.41Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.29-7.47(m，5H)，7.72(d，J＝8.05，1H)。
B. 3’-[4-苄氧基-3-甲基苯基]-3’-[4-羟基甲基-3-甲基苯基]戊烷
利用与实施例13B相类似的方法，从3’-[4-苄氧基-3-甲基苯基]-3’-[4-甲氧基羰基-3-甲基苯基]戊烷得到标题化合物(6.0g，定量)。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)：δ0.54(t，J＝7.2Hz，6H)，2.02(q，J＝7.2Hz，4H)，2.12(s，3H)，2.17(s，3H)，4.42(d，J＝6.0Hz，2H)，4.94(t，J＝5.6Hz，1H)，5.05(s，2H)，6.87-6.94(m，5H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(d，J＝7.6，1H)，7.38(t，J＝7.2Hz，2H)，7.44(d，J＝7.2Hz，2H)。
高分辨FAB-MS：388.2397；C27H32O2：的计算值：388.2402。
C. 3’-[4-(3-氧代-4，4-二甲基戊基)-3-甲基苯基]-3’-[4-苄氧基-3-甲基苯基]戊烷
向3’-[4-苄氧基-3-甲基苯基]-3’-[4-羟基甲基-3-甲基苯基]戊烷(6.0g，15.4mmol)和Et2O(40mL)的0℃的混合物中加入PBr3(1.6mL，17.0mmol)。将反应液搅拌2小时并升温至室温。将反应液用Et2O稀释，用最少量的水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，然后与甲苯一起共沸至干。将形成的残余物溶于THF(4mL)并冷却至-78℃以得到溴化物/THF溶液。在另一个烧瓶中加入1M LiHMDS(31mL，30.8mmol)，冷却至-78℃，然后加入频哪酮(3.9mL，30.8mmol)。将反应液搅拌1.5小时，升温至-55℃，转移(通过注射器)到溴化物/THF的-78℃溶液中。将反应液升温至室温并搅拌16小时。将反应液用Et2O稀释并用1N HCl洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，进行色谱处理(70％CHCl3/Hex)得到标题化合物(5.2g，71％)。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)：δ0.48(t，J＝7.6Hz，6H)，0.97(s，9H)，1.93(q，J＝7.2Hz，4H)，2.05(s，3H)，2.13(s，3H)，2.60(t，J＝8.0Hz，2H)，2.69(t，J＝8.4Hz，2H)，4.98(d，J＝4.4Hz，2H)，6.77-6.84(m，5H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24-7.26(m，1H)，7.32(t，J＝7.2Hz，2H)，7.38(d，J＝7.2Hz，2H)。
D. 3’-[4-(3-氧代-4，4-二甲基戊基)-3-甲基苯基]-3’-[4-羟基-3-甲基苯基]戊烷
Figure A20038010389203122
JB5-A03275-010-1
利用与实施例6D相类似的方法，从3’-[4-(3-氧代-4，4-二甲基戊基)-3-甲基苯基]-3’-[4-苄氧基-3-甲基苯基]戊烷得到标题化合物(3.1g，74％)。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)：δ0.51(t，J＝6.8Hz，6H)，1.03(s，9H)，1.96(q，J＝7.2Hz，4H)，2.03(s，3H)，2.19(s，3H)，2.66(t，J＝6.4Hz，2H)，2.74(t，J＝6.4Hz，2H)，6.61(d，J＝8.0Hz，1H)，6.73(dd，J＝2.0Hz，J＝8.0Hz，2H)，6.83-6.86(m，2H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，8.97(s，J＝8.0Hz，1H)。
E. 3’-[4-(3-氧代-4，4-二甲基戊基)-3-甲基苯基]-3’-[4-(三氟甲基磺酰基氧基)-3-甲基苯基]戊烷
Figure A20038010389203131
利用与实施例1C相类似的方法，从3’-[4-(3-氧代-4，4-二甲基戊基)-3-甲基苯基]-3’-[4-羟基-3-甲基苯基]戊烷得到标题化合物(4.2g，定量)。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)：δ0.53(t，J＝7.2Hz，6H)，1.03(s，9H)，2.05(q，J＝7.2Hz，4H)，2.21(s，3H)，2.27(s，3H)，2.66(t，J＝8.4Hz，2H)，2.74(t，J＝8.0Hz，2H)，6.84(dd，J＝1.6Hz，J＝6.4Hz，1H)，6.91(s，1H)，7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，7.07(dd，J＝2.0Hz，J＝6.4Hz，1H)，7.21-7.24(m，2H)。
ES-MS：530.25(M+NH4)。
F. 3’-[4-(3-氧代-4，4-二甲基戊基)-3-甲基苯基]-3’-[4-(甲氧基羧基)-3-甲基苯基]戊烷
Figure A20038010389203132
利用与实施例1E相类似的方法，从3’-[4-(3-氧代-4，4-二甲基戊基)-3-甲基苯基]-3’-[4-(三氟甲基磺酰基氧基)-3-甲基苯基]戊烷得到白色泡沫状标题化合物(2.1g，67％)。
1H NMR 400MHz(DMSO-d6)：δ0.53(t，J＝7.2Hz，6H)，1.03(s，9H)，2.07(q，J＝7.2Hz，4H)，2.20(s，3H)，2.46(s，3H)，2.69(t，J＝7.6Hz，2H)，2.75(t，J＝6.4Hz，2H)，3.78(s，3H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.03(dd，J＝1.6Hz，J＝6.8Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)。
高分辨ES(+)MS m/z：440.3167；C28H38O3+NH4的计算值：440.3165
G. 3’-[4-(3-氧代-4，4-二甲基戊基)-3-甲基苯基]-3’-[4-羧基-3-甲基苯基]戊烷
利用与实施例2相类似的方法，从3’-[4-(3-氧代-4，4-二甲基戊基)-3-甲基苯基]-3’-[4-(甲氧基羧基)-3-甲基苯基]戊烷得到白色泡沫状标题化合物(1.5g，97％)。
1H NMR 300MHz(DMSO-d6)：δ0.54(t，J＝7.0Hz，6H)，1.03(s，9H)，2.07(q，J＝6.6Hz，4H)，2.20(s，3H)，2.46(s，3H)，2.68(d，J＝7.0Hz，2H)，2.73(d，J＝5.9，2H)，6.85-6.90(m，2H)，6.99-7.06(m，3H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)。
高分辨ES(+)MS m/z：426.3003；C27H36O3+NH4的计算值：426.3008
                             实施例55
外消旋的3’-[4-(3-羟基-4，4-二甲基戊基)-3-甲基苯基]-3’-[4-羧基-3-甲基苯基]戊烷的制备
利用与实施例1D相类似的方法，从3’-[4-(3-氧代-4，4-二甲基戊基)-3-甲基苯基]-3’-[4-羧基-3-甲基苯基]戊烷得到白色泡沫状标题化合物(1.5g，定量)。
1H NMR 300MHz(DMSO-d6)：δ0.54(t，J＝7.3Hz，6H)，0.80(s，9H)，1.30-1.36(m，1H)，1.58-1.64(m，1H)，2.07(q，J＝6.9Hz，4H)，2.20(s，3H)，2.47(s，3H)，2.74-2.82(m，1H)，2.99-3.04(m，1H)，4.41(d，J＝6.2，1H)，6.85-6.89(m，2H)，7.02-7.08(m，3H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)。
高分辨ES(+)MS m/z：428.3145；C27H38O3+NH4的计算值：428.3165
本发明的化合物-盐、立体异构体和前药：
式(I)所表示的化合物的盐是本发明的另一个方面。技术人员也会意识到式I化合物的家族包括酸性和碱性成员，并且本发明包括其可药用盐。
在本发明的化合物具有酸性或碱性官能团的情况下，可以形成比母体化合物水溶性更高和生理上更适宜的各种盐类。具有代表性的可药用盐包括但不限于碱金属和碱土金属盐诸如锂、钠、钾、铵、钙、镁、铝、锌等。盐类可方便地从游离酸通过用碱处理酸的溶液或者通过将酸与离子交换树脂相接触来制得。例如，式I化合物上的羧酸取代基可以被选择为-CO2H，并且盐类可通过与适当的碱(例如NaOH，KOH)反应来形成，以得到相应的钠和钾盐。
包括在可药用盐的定义内的是本发明化合物的相对无毒的无机和有机碱加成盐，例如衍生自具有足够的碱性从而可以与本发明的化合物形成盐的含氮碱的铵盐、季铵盐和胺阳离子盐(参见例如S.M.Berge等，“Pharmaceutical Salts，” J.Phar.Sci.，66：1-19(1977))。此外，本发明的化合物的碱性基团可以与适当的有机或无机酸反应以形成盐类诸如乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、胆碱、棒酸盐、柠檬酸盐、氯化物、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、二盐酸盐、二磷酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、乙二胺、氟化物、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰邻氨基苯基胂酸盐(glycolylarsanilate)、己雷锁辛盐、哈胺、溴化物、氯化物、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、isothionate、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、malseate、扁桃酸盐、胆影葡胺、甲磺酸盐、mesviate、甲基溴、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、泛酸盐、磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、普鲁卡因、水扬酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、三氟甲磺酸盐和戊酸盐。
本发明的某些化合物可能具有一个或多个手性中心，因此可以以旋光形式存在。同样地，当化合物含有链烯基或亚链烯基时，就存在化合物的顺式-和反式-异构形式的可能性。本发明考虑到了R-和S-异构体及其混合物，包括外消旋混合物以及顺式-和反式-异构体的混合物。另外的不对称碳原子可以存在于取代基诸如烷基上。所有这样的异构体及其混合物都包括在本发明内。如果需要特定的立体异构体，则可以通过本领域众所周知的方法通过利用立体定向反应利用含有不对称中心并且已经拆分的原料制得，或者通过生成立体异构体的混合物、随后通过已知方法拆分的方法制得。例如，可使用手性柱，诸如Daicel Chemical Industries销售的由下列商标标识的那些：CHIRALPAK AD、CHIRALPAK AS、CHIRALPAKOD、CHIRALPAK OJ、CHIRALPAK OA、CHIRALPAK OB、CHIRALPAK OC、CHIRALPAK OF、CHIRALPAK OG、CHIRALPAKOK和CHIRALPAK CA-1。
通过另一种常规方法，可以将外消旋混合物与某些其它化合物的单一对映体反应。这样将外消旋形式改变成非对映体的混合物。由于这些非对映体具有不同的熔点、不同的沸点和不同的溶解度，所以可通过常规方法诸如结晶作用将它们分离。
本发明的化合物-盐、立体异构体和前药：
式(I)所表示的化合物的盐是本发明的另一个方面。技术人员也会意识到式I化合物的家族包括酸性和碱性成员，并且本发明包括其可药用盐。
在本发明的化合物具有酸性或碱性官能团的情况下，可以形成比母体化合物水溶性更高和生理上更适宜的各种盐类。具有代表性的可药用盐包括但不限于碱金属和碱土金属盐诸如锂、钠、钾、铵、钙、镁、铝、锌等。盐类可方便地从游离酸通过用碱处理酸的溶液或者通过将酸与离子交换树脂相接触来制得。例如，式I化合物上的羧酸取代基可以被选择为-CO2H，并且盐类可通过与适当的碱(例如NaOH，KOH)反应来形成，以得到相应的钠和钾盐。
包括在可药用盐的定义内的是本发明化合物的相对无毒的无机和有机碱加成盐，例如衍生自具有足够的碱性从而可以与本发明的化合物形成盐的含氮碱的铵盐、季铵盐和胺阳离子盐(参见例如S.M.Berge等，“Pharmaceutical Salts，” J.Phar.Sci.，66：1-19(1977))。此外，本发明的化合物的碱性基团可以与适当的有机或无机酸反应以形成盐类诸如乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、胆碱、棒酸盐、柠檬酸盐、氯化物、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、二盐酸盐、二磷酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、乙二胺、氟化物、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰邻氨基苯基胂酸盐(glycolylarsanilate)、己雷锁辛盐、哈胺、溴化物、氯化物、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、isothionate、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、malseate、扁桃酸盐、胆影葡胺、甲磺酸盐、mesviate、甲基溴、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、泛酸盐、磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、普鲁卡因、水扬酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、三氟甲磺酸盐和戊酸盐。
本发明的某些化合物可能具有一个或多个手性中心，因此可以以旋光形式存在。同样地，当化合物含有链烯基或亚链烯基时，就存在化合物的顺式-和反式-异构形式的可能性。本发明考虑到了R-和S-异构体及其混合物，包括外消旋混合物以及顺式-和反式-异构体的混合物。另外的不对称碳原子可以存在于取代基诸如烷基上。所有这样的异构体及其混合物都包括在本发明内。如果需要特定的立体异构体，则可以通过本领域众所周知的方法通过利用立体定向反应利用含有不对称中心并且已经拆分的原料制得，或者通过生成立体异构体的混合物、随后通过已知方法拆分的方法制得。例如，可使用手性柱，诸如Daicel Chemical Industries销售的由下列商标标识的那些：CHIRALPAK AD、CHIRALPAK AS、CHIRALPAKOD、CHIRALPAK OJ、CHIRALPAK OA、CHIRALPAK OB、CHIRALPAK OC、CHIRALPAK OF、CHIRALPAK OG、CHIRALPAKOK和CHIRALPAK CA-1。
通过另一种常规方法，可以将外消旋混合物与某些其它化合物的单一对映体反应。这样将外消旋形式改变成非对映体的混合物。由于这些非对映体具有不同的熔点、不同的沸点和不同的溶解度，所以可通过常规方法诸如结晶作用将它们分离。
本发明还涉及式I化合物的混合物。
前药是本发明化合物的衍生物，其具有化学或代谢可裂解的基团，通过溶剂分解或者在生理条件下可转变成在体内具有药物活性的本发明的化合物。本发明化合物的衍生物的酸和碱衍生物形式均具有活性，但是酸衍生物形式通常具有在哺乳动物体内的溶解度、组织相容性或缓释的优点(参见Bundgard，H.， Design of Prodrugs，pp.7-9，21-24，Elsevier，Amsterdam1985)。前药包括本领域的从业人员已知的酸衍生物，例如通过母体酸化合物与适当的醇反应制得的酯，或者通过母体酸化合物与适当的胺反应制得的酰胺。衍生自悬挂在本发明化合物上的酸性基团的简单的脂肪族或芳香族酯是优选的前药。在某些情况下，需要制备双酯型前药，例如(酰基氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。用作前药的特别优选的酯是：甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、正丁酯、异丁酯、叔丁酯、吗啉代乙酯和N，N-二乙基-2-羟基乙酰氨基酯。
N，N-二乙基-2-羟基乙酰氨基酯前药可通过将式(I)化合物的钠盐(在诸如二甲基甲酰胺之类的介质中)与2-氯-N，N-二乙基乙酰胺(购自AldrichChemical Co.，Milwaukee，Wisconsin USA；项目号25,099-6)反应制得。
吗啉基乙酯前药可通过将式(I)化合物的钠盐(在诸如二甲基甲酰胺之类的介质中)与4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(购自Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin USA，项目号C5,220-3)反应制得。
吗啉基乙酯前药可通过将式I化合物的钠盐(在诸如二甲基甲酰胺之类的介质中)与4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(购自Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin USA，项目号C5，220-3)反应制得。前药例如可通过将式I化合物的钠盐与下式化合物
和碘化钠反应以提供悬挂下列基团的酯前药
Figure A20038010389203192
另外，低级烷基(即C1-C8)酯前药可通过常规方法进行制备，例如将式I化合物的钠或钾盐(通过形成本发明的任何酸性化合物的盐，即，将碱诸如KOH与酸基诸如-CO2H反应所衍生的)与烷基碘化物诸如甲基碘、乙基碘、正丙基碘、异丙基碘反应制得。常用的酯前药取代基是
Figure A20038010389203194
含有本发明的新化合物的药物制剂：
本发明的药物制剂通过将治疗有效量的本发明的化合物(式I化合物)与可药用载体或稀释剂相组合(例如混合)来制得。该药物制剂可通过已知方法利用众所周知的并且容易得到的成分来制得。
在制备本发明的组合物的过程中，通常将式I化合物与载体相混合，或者用载体进行稀释，或者封闭在胶囊、香囊、纸张或其它容器形式的载体内。当将载体用作稀释剂时，它可以是充当赋形剂的固体、半固体或液体物质，或者可以是含有例如最多10重量％的该化合物的片剂、丸剂、散剂、锭剂、酏剂、混悬液、乳液、溶液、糖浆剂、气溶胶(作为固体或液体介质)或软膏剂形式。本发明的化合物优选在给药之间进行配制。
本发明的化合物还可以通过包含在透皮贴剂中的适当制剂给药。或者，本发明的化合物还可通过舌下给药施用给患者。
对于药物制剂，本领域已知的任何适宜载体都可使用。在所述的制剂中，载体可以是固体、液体或固体和液体的混合物。固体形式的制剂包括散剂、片剂和胶囊。固体载体可以是一种或多种可充当矫味剂、润滑剂、增溶剂、助悬剂、粘合剂、片剂崩解剂和胶囊包封材料的物质。
用于口服给药的片剂可含有适当的赋形剂诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙和崩解剂诸如玉米淀粉或海藻酸和/或粘合剂例如明胶或阿拉伯胶和润滑剂诸如硬脂酸镁、硬酯酸或滑石。
在散剂中，载体是与细分散的活性成分相混合的细分散的固体。在片剂中，将式I化合物与具有所需粘合性能的载体以适宜的比例相混合，然后压制成型为所需的形状和大小。散剂和片剂优选含有约1至约99重量％的本发明的新化合物。适当的固体载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点的石蜡和可可脂。
无菌液体形式的制剂包括混悬液、乳液、糖浆剂和酏剂。
本发明的化合物可溶于或悬浮在可药用载体诸如无菌水、无菌有机溶剂或两者的混合物中。通常将该化合物溶于适宜的有机溶剂例如含水丙二醇中。其它的组合物可通过将细分散的本发明的化合物分散在淀粉或羧甲基纤维素钠的水溶液中或者分散在适宜的油中进行制备。
使用本发明的化合物的方法：
通过用式I化合物进行治疗而受益的一般疾病状态包括但不限于：
特征为异常的钙调节的疾病状态
特征为异常的细胞增殖的疾病状态
特征为异常的细胞分化的疾病状态
特征为异常的免疫反应的疾病状态
特征为异常的皮肤病学病症的疾病状态
特征为神经变性病症的疾病状态
特征为炎症的疾病状态
特征为维生素D敏感性的疾病状态
特征为过度增殖病症的疾病状态。
通过用式I和式II化合物进行治疗而受益的具体的疾病状态包括但不限于：
痤疮
光化性角化病
脱发
阿耳茨海默氏病
零重力下的骨维持
骨折的愈合
乳腺癌
癌症的化学预防
克罗恩氏病
结肠癌
I型糖尿病
宿主-移植排斥
高钙血
II型糖尿病
白血病
多发性硬化症
脊髓发育不良综合征
皮脂分泌不足
骨软化
骨质疏松症
皮肤紧实度不足
皮肤湿润作用不足
牛皮癣性关节炎
前列腺癌
牛皮癣
肾性骨营养不良
类风湿性关节炎
硬皮病
皮肤癌
系统性红斑狼疮
对抗芥子起疱剂的皮肤细胞保护作用
溃疡性结肠炎
白癜风
皱纹
特别优选的是通过施用给哺乳动物(包括人类)治疗有效量的式I化合物而进行牛皮癣和骨质疏松症的治疗。“药物有效量”是指可以预防、消除或减轻哺乳动物、包括人类的疾病状态的有害影响的式I的药物试剂的量。
根据本发明，为得到治疗或预防效果所施用的化合物的具体剂量当然由病例周围的具体情况所决定，其包括例如施用的化合物、给药途径和待治疗的病症。常用的每日剂量含有的药物有效量是约0.0001mg/kg/天至约50mg/kg/天/体重本发明的活性化合物。优选本发明的化合物的剂量是0.0001至5mg/kg/天/体重。
优选本发明的化合物(例如式I)或含有这些化合物的药物制剂是施用给哺乳动物的单位剂型形式。单位剂型可以是胶囊或片剂本身，或者是适当数量的这些形式中的任何一种。在组合物的单位剂量中，活性成分的量可根据所涉及的具体治疗而改变，或者可以在约0.0001至约1000毫克或更多之间进行调节。可以理解，需要根据患者的年龄和病症而对剂量进行常规的改变。剂量还取决于给药途径。本发明的化合物可通过各种途径，包括口服、气雾剂、直肠、经皮、舌下、皮下、静脉内、肌内和鼻内给药。特别优选的是用含有本发明化合物的软膏型制剂治疗牛皮癣。将软膏制剂在需要时涂覆，通常是每天1至6次。
牛皮癣的治疗优选通过局部涂敷含有治疗有效量的式(I)所定义的化合物、尤其是上文表1或2中所列出的那些化合物或被标识为“AA”至“BQ”的那些化合物的霜剂、油、乳液、糊剂或软膏剂形式的制剂来进行。用于局部治疗的制剂含有0.5至0.00005重量％、优选0.05至0.0005重量％、最优选0.025至0.001的式(I)所定义的化合物。
例如，在治疗和预防牛皮癣的过程中，用作VDR调节剂的赋形剂的两种半固体局部制剂如下：
聚乙二醇软膏剂USP(p.2495)
按照如下制备聚乙二醇软膏剂：
聚乙二醇3350                  400g
聚乙二醇400                   600g
达到                          1000g
将两种成分在水浴上加热至65℃。使其冷却，搅拌直至凝固。
如果需要更坚硬的制剂，则用等量的聚乙二醇3350代替最多100g的聚乙二醇400。
亲水性软膏剂USP(p.1216)
按照如下制备亲水性软膏剂：
对羟基苯甲酸甲酯              0.25g
对羟基苯甲酸丙酯              0.15g
月桂基硫酸钠                  10g
丙二醇                        120g
硬酯醇                        250g
白矿脂                        250g
纯净水                        370g
达到约                        1000g
将硬脂醇和白矿脂在蒸汽浴上熔化，然后升温至约75℃。加入预先溶于水的其它成分，升温至75℃，然后将混合物搅拌直至其凝固。
对于所有的上述制剂，在加热步骤的过程中加入式(I)化合物，加入量是软膏剂总重量的0.5至0.00005重量％，优选0.05至0.0005重量％，最优选0.025至0.001重量％。(参见：United States Pharmacopoeia 24，美国药典委员会，1999)
对于骨质疏松症的常规治疗包括：(i)雌激素、(ii)雄激素、(iii)钙补充剂、(iv)维生素D代谢物、(v)噻嗪类利尿剂、(vi)降钙素、(vii)二膦酸酯、(viii)SERMS和(ix)氟化物(参见Harrison’s Principles of InternalMedicine，第13版，1994，由McGraw Hill Publ.出版，ISBN 0-07-032370-4，第2172-77页；将其公开的内容引入作为参考)。这些常规治疗中的任何一种或其组合可以与本文所教导的使用式I化合物的治疗方法相结合。例如，在治疗骨质疏松症的方法中，可以将本发明的维生素D受体调节剂化合物(例如式I所定义的化合物)单独给药或者与常规治疗同时给药。或者，本发明的维生素D受体调节剂可以与常规治疗剂在用于治疗骨质疏松症的制剂中相混合，诸如下面列出的制剂形式：
用于治疗骨质疏松症的制剂，包含：
成分(A1)：式(I)所示的维生素D受体调节剂或其可药用盐或脂肪族酯前药衍生物；
成分(B1)：一种或多种常规用于治疗骨质疏松症的选自下列的联合试剂：
a.雌激素，
b.雄激素，
c.钙补充剂，
d.维生素D代谢物，
e.噻嗪类利尿剂，
f.降钙素，
g.二磷酸酯，
h. SERMS，和
i.氟化物。
成分(C1)：任选的载体或稀释剂。
通常使用的制剂是其中的(A1)与(B1)的重量比是10∶1至1∶1000、优选1∶1至1∶100的制剂。
对于牛皮癣的组合治疗：
对于牛皮癣的常规治疗包括局部糖皮质激素、水扬酸、粗煤焦油、紫外线和甲氨喋呤(参见Harrison’s Principles of Internal Medicine，第13版，1994，由McGraw Hill Publ.出版，ISBN 0-07-032370-4，第2172-77页)。这些常规治疗中的任何一种或其组合可以与本文所教导的使用式I化合物的治疗方法相结合。例如，在治疗牛皮癣的方法中，可以将本发明的维生素D受体调节剂化合物(例如式I所定义的化合物)单独局部给药或者与常规治疗同时给药。或者，本发明的维生素D受体调节剂可以与常规治疗剂在用于治疗牛皮癣的局部用制剂中相混合，诸如下面列出的制剂形式：
用于治疗牛皮癣的制剂包含：
成分(A2)：式(I)所示的维生素D受体调节剂或其可药用盐或脂肪族酯前药衍生物；
成分(B2)：一种或多种常规用于治疗牛皮癣的选自下列的联合试剂：
a.局部糖皮质激素，
b.水扬酸或
c.粗煤焦油。
成分(C2)：任选的载体或稀释剂。
通常使用的制剂是其中的(A2)与(B2)的重量比是1∶10至1∶100000、优选1∶100至1∶10000的制剂。
实验结果：
                                     表3
                                实验结果的概述
  试验化合物1   RXR-VDR杂二聚体2EC50(nM)   VDREC50(nM)(Caco-2细胞)3   OCN启动子4EC50(nM)   小鼠高钙血5μg/Kg/d
  实施例1   21
  实施例3A   149/51   1261   15/18   1000
  实施例3B   396/292   2869   57/83   3000
  实施例4A   3
  实施例4B   15
  实施例5   3000   42   100
  实施例6   20/1   300   0.3   10
  实施例7   63   4
  实施例8   1   35   4/1   100
  实施例9   4   4   7/6
  实施例10Da   218/25   538   8/46
  实施例10Db   86   935   15
  实施例11   186   1011   7   3000
  实施例12   562/206   1261   20/25   4000
  实施例12a   67   651   1   300
  实施例12b   335/55   960   13/23   300
  实施例13   22/30   1009   89/167   3000
  实施例14   306   3000
  实施例15A   229/17   662   35/43   1500
  实施例15B   163
  实施例16   35   ＞5000
  实施例17   275/101   990   56/15   ＞3000
  实施例18   38/4   430   1/3   1000
  实施例19   96/12   613   12/16   2000
  实施例20B   9/3   101   0.8/0.2   300
  实施例21   226/77   935   8/27   6000
  实施例22   80/23   467   7/3   1000
  实施例23   283/230   805   13/40   3000
  实施例24   3   368   0.2
  实施例25A   8/2   340   0.4   ＜300
  实施例25B   83/25   982   2/3   1000
  实施例26   6/67   651   1   300
  实施例27   335/55   960   13/23   300
  实施例28   171/337   72   106/84
  实施例29   93/60   958   2/11   3000
  实施例30   101/48   698   1/3   1000
  实施例31   19/33   410   1   3000
  实施例32   89/9   345   4/1   1000
  实施例33   1/55   418   3/1   ＜300
  实施例34   15/5   303   9/1   ＜300
  实施例35   27
  实施例36   242/293   698   135/37   ＞300
  实施例37   60   698   12   1000
  实施例38   266/137   863   41
  实施例39   302/204   979   74/61
  实施例40   138   694   70
  实施例41   523   421
  实施例42   56/316   1227   98/19
  实施例44   0.4   0.1   ＜300
  实施例45   2   0.7   300
  实施例46   6   400   2/3   3000
  实施例47   59   816   22/6   3000
  实施例48   44   433   9/4   ＜1000
  实施例49   92   859   14/40
  实施例50   10   83   0.2   300
  实施例51   4   1.4   300
  实施例52   81   813   4   ＞3000
  实施例53   236/210   12/34   ＞3000
  实施例54   396   119   ＞3000
  实施例55   9   920   6
  AA   5.02   16   5   0.06
  BB   10.32   169.81   8.24   20
  CC   2427.7   ＞1000
  DD   109.44   31.1   1000
  EE   429.99   891.16   341.25   1000
  FF   3   57
                   表4
             实验结果的概述
  试验化合物1   角质细胞增殖IC50(nM)   IL-10.IC50(nM)
  实施例1
  实施例3A
  实施例3B
  实施例4A
  实施例4B
  实施例5   375
  实施例6   2   55
  实施例7   18
  实施例8   330
  实施例9   985
  实施例10Da   1000
  实施例10Db   1000
  实施例11   308   478
  实施例12
  实施例12a   4   52
  实施例12b
  实施例13
  实施例14
  实施例15A   117
  实施例15B
  实施例16
  实施例17   1000
  实施例18   1000   47
  实施例19   82   142
  实施例20B   3   4
  实施例21   223   1050
  实施例22   4   39
  实施例23   40   27
  实施例24
  实施例25A   1105   40
  实施例25B   26   158
  实施例26   4   52
  实施例27
  实施例28   240
  实施例29   49   153
  实施例30   20   123
  实施例31   21   295
  实施例32   1000   106
  实施例33   6   19
  实施例34   25   45
  实施例35   40
  实施例36   139
  实施例37   55   229
  实施例38
  实施例39   508
  实施例40   1000
  实施例41
  实施例42   50
  实施例44   28   6
  实施例45   32   15
  实施例46   21   33
  实施例47   1000
  实施例48   1000
  实施例49   1000
  实施例50   3   4
  实施例51   26   19
  实施例52   52   154
  实施例53   224
  实施例54
  实施例55
  AA   120   1.2
  BB   10   28
  CC
  DD   1060
  EE
  FF   103   0.5
表中数字上标的注释：
1、试验化合物号是指相应的实施例序号的产物，即，本发明范围内的化合物。例如，数字“实施例2”是指实施例2中制备的化合物3’-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3’-[5-甲氧基羰基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷。对照实验利用下面确认的双字母标记的化合物进行：
“AA”＝1α，25-二羟基维生素D3
“BB”＝3-(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇
“CC”＝1-(4-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-环己基}-2-甲基-苯氧基)-3，3-二甲基-丁-2-酮
“DD”＝下式表示的化合物：
“EE”＝下式表示的化合物：
Figure A20038010389203322
“FF”＝钙泊三醇(以下结构式)：
Figure A20038010389203323
2、RXR-VDR杂二聚反应(SaOS-2细胞)试验描述在以下说明书的“试验”部分。
3、VDR CTF(Caco-2细胞)试验描述在以下说明书的“试验”部分。
4、OCN启动子试验描述在以下说明书的“试验”部分。
5、小鼠高钙血试验描述在以下说明书的“试验”部分。
6、角质细胞增殖试验描述在以下说明书的“试验”部分。
7、IL-10诱导试验描述在以下说明书的“试验”部分。
                           试验方法
试验方法的使用：
对本发明的新化合物用于骨质疏松症和其它相关疾病的评价利用多个试验结果进行。采用多个试验是必需的，因为必需获得(i)对维生素D受体的高活性和(ii)防止高钙血的相结合的特性以便用于治疗疾病的方法，这些治疗疾病的方法也是本发明的一部分。据信以下描述的一些试验与其他试验以及化合物的测量相关性特性是有关的。因此，如果一种化合物满足大部分(如果不是全部的话)上述试验的接受标准，则该化合物被认为是可以用于本发明的实践。
对本发明的新化合物用于牛皮癣的评价利用角质细胞增殖试验并结合在外周血单核细胞(PBMC)中测定对IL-2生产的抑制作用和对IL-10生产的刺激作用的其它试验来进行。
试验方法的简述、应用和接受标准：
1、RXR-VDR杂二聚体试验：
该试验提供了试验化合物的VDR活性。对于该试验中的化合物，需要具有较低的EC50值。EC50值越低，化合物作为VDR激动剂的活性越高。理想的试验结果是EC50值小于或等于600nM。优选的试验结果小于250nM，最优选小于150nM。
2、Caco-2细胞共转染试验：
Caco-2细胞试验是高钙血的不利情况的指标。该共转染试验是VDR配体的体内血钙活性的替代试验。对于该试验中的试验化合物，需要具有较高的EC50值。化合物的EC50值越高，体内的钙血越低。理想的试验结果是EC50大于或等于300nM。优选的试验结果是大于1000nM。
3、OCN(骨钙素)启动子试验
OCN启动子试验是骨质疏松症的指标和标志。理想的试验结果是EC50小于或等于325nM。优选的试验结果是小于50nM。
4、小鼠的高钙血试验
小鼠的高钙血试验是针对毒性和选择性进行的为期六天的高钙血试验。可接受的试验结果是水平高于300μg/kg/天。优选的试验结果是水平高于1000μg/kg/天。
5、角质细胞增殖试验
该试验是治疗牛皮癣的指标。可接受的试验结果是IC50值小于或等于300nM。优选的试验结果是IC50值小于100nM。
6、IL-10诱导试验
该试验是对于牛皮癣、脓肿和粘连的体外效力试验。牛皮癣涉及角质细胞和免疫细胞。IL-10是一种独特的细胞因子，因为它具有抗炎和免疫抑制作用。该试验可以告诉我们VDRM是否能在PBMC(原血单核细胞)中起到激动剂的作用。在该试验中需要较低的EC50值，因为具有较低EC50值的化合物将会是PBMC中的更好的激动剂。可接受的试验结果是EC50值小于200nM。优选的试验结果是EC50值小于100nM。
7、其它化合物试验标准
本发明化合物用于治疗骨质疏松症的治疗指数(骨效力/高钙血)的另一种衡量是按照如下方式计算的数字比值：
Figure A20038010389203341
本发明化合物用于治疗牛皮癣的治疗指数(体内角质细胞增殖/高钙血)的另一种衡量是按照如下方式计算的数字比值：
对于以上比值，剂量阈值由剂量响应曲线数据确定。
试验方法的细节：
(1)、RXR-VDR杂二聚化试验的材料和方法：
转染方法：
·FuGENE 6转染试剂(Roche Cat#1 814 443)
生长培养基：
·D-MEM高葡萄糖(Gibco BRL Cat# 11054-020)，10％ FBS，1％抗生素-抗真菌剂(Ab-Am)
FBS热灭活的(Gibco BRL Cat# 10092-147)
Ab-Am(Gibco BRL Cat# 15240-062)
细胞：
·使SaOs-2细胞在生长培养基中在T-152cm2培养瓶中生长
·保持密度在5-6×105细胞/ml
·以1∶3的比例每周两次传代细胞
·加入胰蛋白酶EDTA(Gibco BRL Cat#25300-020)并温育
·将细胞重新悬浮在接种培养基中并转移到生长培养基中。
洗涤培养基：
·HBSS低葡萄糖，无酚红(Gibco BRL Cat# 14175-095)，1％Ab-Am接种培养基：
·D-MEM低葡萄糖，无酚红(Gibco BRL Cat#11054-020)，1％Ab-AmD-MEM
Stripped FBS(Hyclone Cat#SH30068.03 Lot#AHM9371)
Ab-Am
转染/处理培养基：
·D-MEM低葡萄糖，无酚红
T-152cm2培养瓶：
·使用Corning Coastar T-152cm2培养瓶(Cat#430825)来生长细胞平孔板：
·使用孔板接种细胞
·使用无菌深孔板补足处理培养基。
荧光酶试验试剂
·使用Promega的Steady-Glo荧光酶试剂(Cat#E2550)，其组成如下：
a.E2533试验底物，冻干产物，和
b.E2543试验缓冲液。
·在室温下解冻
·储存
第1天：细胞接种：
细胞收获
从培养瓶中抽出培养基，用HBSS冲洗细胞并抽吸。
加入胰蛋白酶并温育。
当细胞出现脱离时，将细胞重新悬浮在生长培养基中。
转移至含有新鲜的生长培养基的培养瓶中以传代细胞。
接种孔板和另外两个板
A.细胞计数
用吸液管混合细胞悬浮液
使用血细胞计数器计数细胞
将细胞悬浮液加至血细胞计数器的腔室中
计数细胞。
平板接种：
使用接种培养基，在D-MEM低葡萄糖中的10％ Stripped FBS，无酚红，
1％Ab-Am
接种14块平板@165μl/孔。
在无菌烧瓶中向接种培养基中加入细胞悬浮液。
混合。
向各孔中加入细胞
将细胞置于保温箱中。
在转染前，细胞应达到约75％融合
步骤1：DNA和培养基
将普通DMEM培养基加入用于混合DNA的试管中
加入报道基因pFR-LUC
加入Gal4-RXR-DEF和VP16-VDR-LBD
步骤2：FuGENE和培养基
在用于混合FuGENE的试管中制备普通DMEM培养基
加入FuGENE 6转染试剂
温育
步骤3：FuGENE、DNA和培养基混合物
将步骤2的FuGENE培养基混合物加入步骤1的DNA培养基混合物中温育
步骤4：FuGENE、DNA和培养基混合物至孔板
将步骤3的FuGENE-DNA-培养基混合物加入各平板中温育。
                第3天：给药
                 治疗制剂
考虑转染时间
在DMSO中制备化合物的储备液
漩涡振荡直至所有化合物溶解。
进一步在D-MEM(低葡萄糖-无酚红)中稀释
一式四份地加入化合物达到最终体积
温育。
                 第4天：荧光酶试验
在药物治疗后对平板进行读数
从所有的孔中取出部分培养基并留下剩余的部分
向各孔中加入Steady-Glo荧光酶试剂混合物
温育
用荧光计数器(Top Count NXT，Packard)对各孔进行计数
在各孔之间设置一段延迟时间以减弱背景。
(2)Caco-2细胞试验的材料和方法：
将生长在无酚红但含有10％活性炭吸附FCS(Hyclone，Logan，UT)的DMEM(Invitrogen，Carlsbad，CA)中的Caco-2细胞用Fugene 6试剂(Roche Diagnostics，Indianapolis，IN)转染。将细胞(5000/孔)在平板中放置18小时然后在96孔平板中转染。将细胞用Gal4-响应性报道基因pFRLuc(150ng，Stratagene，La Jolla CA)和受体表达载体pGal4-VDR-LBD(10ng)以及Fugene 6试剂(0.2μl/孔)转染。通过将该混合物在室温温育30分钟形成DNA-Fugene复合物。将细胞一式三份地转染5小时，并在转染后18小时用各种浓度的VDR配体(0.01nM至10,000nM浓度范围)处理。用Steady-Glo试剂盒(Promega，Madison，WI)按照生产商的说明对荧光酶活性进行定量。
(3)OCN启动子试验的材料和方法：
在稳定表达与荧光酶报道基因融合的大鼠骨钙素启动子的大鼠成骨细胞样细胞系RG-15(ROS 17/2.8)中评估VDR配体对骨钙素的激活。该稳定的细胞系按照文献中报道的方法建立(骨钙素转录的激活涉及蛋白激酶A-和蛋白激酶C-依赖性途径的相互作用。Boguslawski，g.，Hale，L.V.，Yu，X.-P.，Miles，R.R.，Onyia，J.E.，Santerre R.F.，Chandrasekhar，S.J Biol.Chem.275，999-1006，2000)。将融合的RG-15细胞在37℃、5％ CO2/95％空气氛围下保持在含有5％ FBS、300μg/ml G418的DMEM/F-12培养基(3∶1)中，胰蛋白酶消化(0.25％胰蛋白酶)并接种在白色不透明的96孔细胞培养板中(25000细胞/孔)。24小时后，将细胞(在DMEM/F-12培养基+2％FBS中)用溶解在DMSO中的各种浓度的化合物处理。DMSO的最终浓度保持在0.01％(v/v)。处理48小时后，除去培养基，将细胞用50μl溶解缓冲液(来自荧光酶报道基因试验系统，Roche Diagnostics，Indianapolis，IN)溶解，并用来自BoehringerMannheim的荧光酶报道基因试验试剂盒按照生产商的说明书测定荧光酶活性。
(4)小鼠高钙血试验的材料和方法：
在所有的研究中使用刚断奶的、无病毒抗体的5至6周龄的雌性DBF小鼠(Harlan，Indianapolis，IN)。使动物对当地的动物饲养环境条件适应2天。将小鼠保持在22℃、12小时光照/黑暗循环的条件下并使其随意接近食物(TD 5001加1.2％Ca和0.9％P，Teklad，Madison，WI)和水。然后将动物分组，每组4-5只小鼠。在10％乙醇和90％芝麻油中制备试验化合物的不同剂量并通过管饲法对小鼠口服给药6天。对一组小鼠给予1α-25(OH)2D3(0.5μg/kg/天)作为阳性对照。在最后一次给药后，在异氟醚的麻醉下，用Ciba-Corning Ca++/PH分析仪(634型，Chiron DiagnosticsCorp.，East Walpole，MA)评估血清离子化钙。通过方差分析(ANOVA)用Fisher’s PLSD对各组原始数据的差异进行评估，其中显著水平为P＜0.05。
(5) 角质细胞增殖试验：
将KERtr细胞(用逆转录病毒载体转化的人皮肤角质细胞，得自ATCC)接种在96-孔平底板(3000细胞/孔)中的100μl添加有牛垂体提取物、不含EGF的无血清角质细胞培养基中(Life Technologies，Rockville，MD)，然后在37℃下温育两天。将细胞用溶解于100μl添加有牛垂体提取物、不含EGF的无血清角质细胞培养基中的不同浓度的VDR配体处理(从10,000nM至0.1nM的十倍系列稀释液，一式三份)，然后在37℃温育72小时。分析BrdU(5-溴-2’-脱氧尿苷)掺入作为DNA复制的衡量(细胞增殖ELISA试剂盒，Roche Diagnostics，Indianapolis，IN)并在405nm测定吸光度。测定引起半数最大响应的化合物浓度(nM)作为效力值(IC50)。
(6)人类IL-10诱导试验的材料和方法：
外周血单核细胞(PBMC)的分离：
A.收集50mL人血并用培养基RPMI-1640稀释。
B.用ficol制备无菌试管。
C.将稀释的血液加入试管中。
D.离心。
E.弃除顶层并从中层收集细胞。
F.将所有的细胞分入四个试管并加入培养基。
G.离心。
H.吸除培养基并重新悬浮。
I.收集所有细胞。
J.以1200rpm离心10分钟。
K.重新悬浮在含有2％FBS的RPMI-1640中并对细胞计数。
PBMC的刺激：
L.在DMSO中制备TPA。
M.将PHA溶于水。
N.在孔板中接种TPA/PHA处理的PBMC。
O.温育。
处理：
P.在普通RPMI-1640培养基中制备所有化合物的稀释液。
Q.加入稀释的化合物。
R.温育。
样品收集和试验：
S.通过离心除去所有的细胞并通过免疫分析测定上清液中的IL-10。
T.用抗人IL-10抗体包裹的珠粒按照生产商(Linco Research Inc.，St.Charles，MO)的描述进行IL-10分析。

Claims (30)

1、式I所示的化合物或其可药用盐或前药衍生物：
Figure A2003801038920002C1
其中；
R和R’独立地是C1-C5烷基、C1-C5氟烷基，或者R和R’一起形成取代或未取代的、饱和或不饱和的含有3至8个碳原子的碳环；
R1和R2独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、C1-C5氟烷基、-O-C1-C5烷基、-S-C1-C5烷基、-O-C1-C5氟烷基、-CN、-NO2、乙酰基、-S-C1-C5氟烷基、C2-C5链烯基、C3-C5环烷基和C3-C5环烯基；
ZB是下式所示的基团：
其中
-(L1)、-(L2)-和-(L3)-是彼此独立地选自下列的二价连接基团：键，
Figure A2003801038920002C3
-(CH2)m-O-，
-(CH2)m-S-，
-(CH2)m-CH＝CH-，和
-(CH2)m-C≡C-，其中m是0、1或2，各R40独立地是氢、C1-C5烷基或C1-C5氟烷基；
RB是支链的C3-C5烷基；
ZC是选自下列的碳原子连接的基团：
-CO2H，
-CO2Me，
-CO2Et，
-C(O)CH2S(O)Me，
-C(O)CH2S(O)Et，
-C(O)CH2S(O)2Me，
-C(O)CH2S(O)2Et，
-C(O)CH2CH2S(O)Me，
-C(O)CH2CH2S(O)Et，
-C(O)CH2CH2S(O)2Me，
-C(O)CH2CH2S(O)2Et，
-C(O)CH(Me)CH2CO2H，
-C(O)CH(Me)CH2CO2Me，
-C(O)CH(Me)CH2CO2Et，
-C(O)CH(Me)CH2CO2iPr，
-C(O)CH(Me)CH2CO2tBu，
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2H，
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2Me，
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2Et，
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2iPr，
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2tBu，
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2H，
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2Me，
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2Et，
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2iPr，
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2tBu，
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2H，
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2Me，
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2Et，
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2iPr，
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2tBu，
-C(O)C(O)OH，
-C(O)C(O)NH2，
-C(O)C(O)NHMe，
-C(O)C(O)NMe2，
-C(O)NH2，
-C(O)NMe2，
-C(O)NH-CH2-C(O)OH，
-C(O)NH-CH2-C(O)OMe，
-C(O)NH-CH2-C(O)OEt，
-C(O)NH-CH2-C(O)OiPr，
-C(O)NH-CH2-C(O)OtBu，
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH，
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OMe，
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OEt，
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)iPr，
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)tBu，
-C(O)NH-CH(Et)-C(O)OH，
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH，
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OMe，
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OEt，
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)iPr，
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)tBu，
-C(O)NH-CMe(Et)-C(O)OH，
-C(O)NH-CH(F)-C(O)OH，
-C(O)NH-CH(CF3)-C(O)OH，
-C(O)NH-CH(OH)-C(O)OH，
-C(O)NH-CH(环丙基)-C(O)OH，
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH，
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH，
-C(O)NH-CF(Me)-C(O)OH，
-C(O)NH-C(Me)(CF3)-C(O)OH，
-C(O)NH-C(Me)(OH)-C(O)OH，
-C(O)NH-C(Me)(环丙基)CO2H
-C(O)NMe-CH2-C(O)OH，
-C(O)NMe-CH2-C(O)OMe，
-C(O)NMe-CH2-C(O)OEt，
-C(O)NMe-CH2-C(O)OiPr，
C(O)NMe-CH2-C(O)tBu，
-C(O)NMe-CH2-C(O)OH，
-C(O)NMe-CH(Me)-C(O)OH，
-C(O)NMe-CH(F)-C(O)OH，
-C(O)NMe-CH(CF3)-C(O)OH，
-C(O)NMe-CH(OH)-C(O)OH，
-C(O)NMe-CH(环丙基)-C(O)OH，
-C(O)NMe-C(Me)2-C(O)OH，
-C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH，
-C(O)NMe-C(Me)(CF3)-C(O)OH，
-C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH，
-C(O)NMe-C(Me)(环丙基)-C(O)OH，
-C(O)NHS(O)Me，
-C(O)NHSO2Me，
-C(O)-NH-5-四唑基，
-C(O)NHS(O)Me，
-C(O)NHS(O)Et，
-C(O)NHSO2Me，
-C(O)NHSO2Et，
-C(O)NHS(O)iPr，
-C(O)NHSO2iPr，
-C(O)NHS(O)tBu，
-C(O)NHSO2tBu，
-C(O)NHCH2S(O)Me，
-C(O)NHCH2S(O)Et，
-C(O)NHCH2SO2Me，
-C(O)NHCH2SO2Et，
-C(O)NHCH2CH2S(O)Me，
-C(O)NHCH2CH2S(O)Et，
-C(O)NHCH2CH2SO2Me，
-C(O)NHCH2CH2SO2Et，
-C(O)N(Me)S(O)Me，
-C(O)N(Me)SO2Me，
-C(O)-N(Me)-5-四唑基，
-C(O)N(Me)S(O)Me，
-C(O)N(Me)S(O)Et，
-C(O)N(Me)SO2Me，
-C(O)N(Me)SO2Et，
-C(O)N(Me)S(O)iPr，
-C(O)N(Me))SO2iPr，
-C(O)N(Me))S(O)tBu，
-C(O)N(Me)SO2tBu，
-C(O)N(Me)CH2S(O)Me，
-C(O)N(Me)CH2S(O)Et，
-C(O)N(Me)CH2SO2Me，
-C(O)N(Me)CH2SO2Et，
-C(O)N(Me)CH2CH2S(O)Me，
-C(O)N(Me)CH2CH2S(O)Et，
-C(O)N(Me)CH2CH2SO2Me，
-C(O)N(Me)CH2CH2SO2Et，
-CH2CO2H，
-CH2-5-四唑基，
-CH2CO2Me，
-CH2CO2Et，
-CH2NHS(O)Me，
-CH2NHS(O)Et，
-CH2NHSO2Me，
-CH2NHSO2Et，
-CH2NHS(O)iPr，
-CH2NHSO2iPr，
-CH2NHS(O)tBu，
-CH2NHSO2tBu，
-CH2NHCH2CH2SO2CH3，
-CH2NH(CH2CO2H)，
-CH2N(C(O)Me)(CH2CO2H)，
-CH2-N-吡咯烷-2-酮，
-CH2-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)，
-CH2S(O)Me，
-CH2S(O)Et，
-CH2S(O)2Me，
-CH2S(O)2Et，
-CH2S(O)iPr，
-CH2S(O)2iPr，
-CH2S(O)tBu，
-CH2S(O)2tBu，
-CH2CO2H，CH2C(O)NH2，
-CH2C(O)NMe2，
-CH2C(O)NHMe，
-CH2C(O)-N-吡咯烷，
-CH2S(O)2Me，CH2S(O)Me，
-CH(OH)CO2H，
-CH(OH)C(O)NH2，
-CH(OH)C(O)NHMe，
-CH(OH)C(O)NMe2，
-CH(OH)C(O)NEt2，
-CH2CH2CO2H，
-CH2CH2CO2Me，
-CH2CH2CO2Et，
-CH2CH2C(O)NH2，
-CH2CH2C(O)NHMe，
-CH2CH2C(O)NMe2，
-CH2CH2-5-四唑基，
-CH2CH2S(O)2Me，
-CH2CH2S(O)Me，
-CH2CH2S(O)2Et，
-CH2CH2S(O)Et，
-CH2CH2S(O)iPr，
-CH2CH2S(O)2iPr，
-CH2CH2S(O)tBu，
-CH2CH2S(O)2tBu，
-CH2CH2S(O)NH2，
-CH2CH2S(O)NHMe，
-CH2CH2S(O)NMe2，
-CH2CH2S(O)2NH2，
-CH2CH2S(O)2NHMe
-CH2CH2S(O)2NMe2，
-CH2CH2CH2S(O)Me，
-CH2CH2CH2S(O)Et，
-CH2CH2CH2S(O)2Me，
-CH2CH2CH2S(O)2Et，
-C(O)OH，
-5-四唑基，
Figure A2003801038920011C1
-1，3，4-噁二唑啉-2-酮-5-基，
-咪唑啉-2，4-二酮-5-基，
-异噁唑-3-醇-基，或
-1，3，4-噁二唑啉-2-硫酮-5-基。
2、式I所示的化合物或其可药用盐或前药衍生物：
其中；
R和R’独立地是甲基、乙基、丙基或1-甲基乙基；
R1和R2独立地选自氢、氟、-Cl、-CF3、-CH2F、-CHF2、甲氧基、乙氧基、乙烯基、甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或环丙基；
ZB是下式所示的支链烷基端基：
Figure A2003801038920012C2
RB是1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、3-甲基-3-羟基-4，4-二甲基戊基、3-甲基-3-羟基-4，4-二甲基戊烯基、3-甲基-3-羟基-4，4-二甲基戊炔基、3-乙基-3-羟基-4，4-二甲基戊基、3-乙基-3-羟基-4，4-二甲基戊烯基或3-乙基-3-羟基-4，4-二甲基戊炔基；
(L1)和(L2)和(L3)独立地是二价连接基团，其中
L1是-O-、-CH2-、C(O)-、-CHOH-、-CH(Me)-或-C(Me)OH-；
L2是-CH2-、-C(O)-、-CHOH-、-CH(Me)-或-C(Me)OH-；或者L1和L2连接在一起是下式的基团：
-CH2-CH2-，
-CH＝CH-，或
-C≡C-；L3是键、-CH2-、-CHOH-、-CH(Me)-、-C(O)-或-C(Me)OH-；ZC是选自下列的基团：
-C(O)CH2S(O)Me，
-C(O)CH2S(O)Et，
-C(O)CH2S(O)2Me，
-C(O)CH2S(O)2Et，
-C(O)CH2CH2S(O)Me，
-C(O)CH2CH2S(O)Et，
-C(O)CH2CH2S(O)2Me，
-C(O)CH2CH2S(O)2Et，
-C(O)CH(Me)CH2CO2H，
-C(O)CH(Me)CH2CO2Me，
-C(O)CH(Me)CH2CO2Et，
-C(O)CH(Me)CH2CO2iPr，
-C(O)CH(Me)CH2CO2tBu，
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2H，
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2Me，
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2Et，
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2iPr，
-C(O)CH(Me)CH(Me)CO2tBu，
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2H，
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2Me，
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2Et，
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2iPr，
-C(O)CH(Me)C(Me)2CO2tBu，
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2H，
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2Me，
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2Et，
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2iPr，
-C(O)CH(Me)CH(Et)CO2tBu，
-C(O)C(O)OH，
-C(O)C(O)NH2，
-C(O)C(O)NHMe，
-C(O)C(O)NMe2，
-C(O)NH2，
-C(O)NMe2，
-C(O)NH-CH2-C(O)OH，
-C(O)NH-CH2-C(O)OMe，
-C(O)NH-CH2-C(O)OEt，
-C(O)NH-CH2-C(O)OiPr，
-C(O)NH-CH2-C(O)OtBu，
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH，
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OMe，
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OEt，
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)iPr，
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)tBu，
-C(O)NH-CH(Et)-C(O)OH，
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH，
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OMe，
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OEt，
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)iPr，
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)tBu，
-C(O)NH-CMe(Et)-C(O)OH，
-C(O)NH-CH(F)-C(O)OH，
-C(O)NH-CH(CF3)-C(O)OH，
-C(O)NH-CH(OH)-C(O)OH，
-C(O)NH-CH(环丙基)-C(O)OH，
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH，
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH，
-C(O)NH-CF(Me)-C(O)OH，
-C(O)NH-C(Me)(CF3)-C(O)OH，
-C(O)NH-C(Me)(OH)-C(O)OH，
-C(O)NH-C(Me)(环丙基)CO2H，
-C(O)NMe-CH2-C(O)OH，
-C(O)NMe-CH2-C(O)OMe，
-C(O)NMe-CH2-C(O)OEt，
-C(O)NMe-CH2-C(O)OiPr，
-C(O)NMe-CH2-C(O)tBu，
-C(O)NMe-CH(Me)-C(O)OH，
-C(O)NMe-CH(F)-C(O)OH，
-C(O)NMe-CH(CF3)-C(O)OH，
-C(O)NMe-CH(OH)-C(O)OH，
-C(O)NMe-CH(环丙基)-C(O)OH，
-C(O)NMe-C(Me)2-C(O)OH，
-C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH，
-C(O)NMe-C(Me)(CF3)-C(O)OH，
-C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH，
-C(O)NMe-C(Me)(环丙基)-C(O)OH，or
-C(O)-N(Me)-5-四唑基。
3、式I所示的化合物或其可药用盐或前药衍生物：
Figure A2003801038920016C1
其中；
R和R’独立地是甲基或乙基；
R1和R2独立地选自氢、氟、-Cl、-CF3、-CH2F、-CHF2、甲氧基、乙氧基、乙烯基、甲基或环丙基；
ZB是选自下式的支链烷基端基：
Figure A2003801038920016C2
Figure A2003801038920017C1
或
ZC选自
-C(O)NH2，
-C(O)NMe2，
-C(O)NH-CH2-C(O)OH，
-C(O)NH-CH2-C(O)OMe，
-C(O)NH-CH2-C(O)OEt，
-C(O)NH-CH2-C(O)OiPr，
-C(O)NH-CH2-C(O)OtBu，
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH，
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OMe，
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OEt，
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)iPr，
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)tBu，
-C(O)NH-CH(Et)-C(O)OH，
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH，
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OMe，
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OEt，
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)iPr，
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)tBu，
-C(O)NH-CMe(Et)-C(O)OH，
-C(O)NH-CH(F)-C(O)OH，
-C(O)NH-CH(CF3)-C(O)OH，
-C(O)NH-CH(OH)-C(O)OH，
-C(O)NH-CH(环丙基)-C(O)OH，
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH，
-C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH，
-C(O)NH-CF(Me)-C(O)OH，
-C(O)NH-C(Me)(CF3)-C(O)OH，
-C(O)NH-C(Me)(OH)-C(O)OH，
-C(O)NH-C(Me)(环丙基)CO2H，
-C(O)NMe-CH2-C(O)OH，
-C(O)NMe-CH2-C(O)OMe，
-C(O)NMe-CH2-C(O)OEt，
-C(O)NMe-CH2-C(O)OiPr，
-C(O)NMe-CH2-C(O)tBu，
-C(O)NMe-CH(Me)-C(O)OH，
-C(O)NMe-CH(F)-C(O)OH，
-C(O)NMe-CH(CF3)-C(O)OH，
-C(O)NMe-CH(OH)-C(O)OH，
-C(O)NMe-CH(环丙基)-C(O)OH，
-C(O)NMe-C(Me)2-C(O)OH，
-C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH，
-C(O)NMe-C(Me)(CF3)-C(O)OH，
-C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH，
-C(O)NMe-C(Me)(环丙基)-C(O)OH，
-C(O)-N(Me)-5-四唑基，
Figure A2003801038920020C1
或
4、下式所示的化合物或其可药用盐或酯前药衍生物：
其中；
所述的化合物选自化合物代码编号1至468的化合物，各化合物具有在下
表1所列出的水平行中化合物代码编号后所示的取代基RB、RC、L1、L2和L3的具体选择：
                            表1   No.   RB   L3   L2   L1   RC   1   tBu   C(O)   CH2   O   CO2Me   2   tBu   CHOH   CH2   O   CO2Me   3   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CO2Me   4   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CO2Me   5   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CO2Me   6   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CO2Me   7   tBu   C(O)   CH2   O   CO2H   8   tBu   CHOH   CH2   O   CO2H
  9   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CO2H   10   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CO2H   11   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CO2H   12   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CO2H   13   tBu   C(O)   CH2   O   C(O)NH2   14   tBu   CHOH   CH2   O   C(O)NH2   15   tBu   C(Me)OH   CH2   O   C(O)NH2   16   tBu   C(O)   CH(Me)   O   C(O)NH2   17   tBu   CHOH   CH(Me)   O   C(O)NH2   18   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   C(O)NH2   19   tBu   C(O)   CH2   O   C(O)NMe2   20   tBu   CHOH   CH2   O   C(O)NMe2   21   tBu   C(Me)OH   CH2   O   C(O)NMe2   22   tBu   C(O)   CH(Me)   O   C(O)NMe2   23   tBu   CHOH   CH(Me)   O   C(O)NMe2   24   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   C(O)NMe2   25   tBu   C(O)   CH2   O   5-四唑基   26   tBu   CHOH   CH2   O   5-四唑基   27   tBu   C(Me)OH   CH2   O   5-四唑基   28   tBu   C(O)   CH(Me)   O   5-四唑基   29   tBu   CHOH   CH(Me)   O   5-四唑基   30   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   5-四唑基   31   tBu   C(O)   CH2   O   C(O)-NH-5-四唑基   32   tBu   CHOH   CH2   O   C(O)-NH-5-四唑基   33   tBu   C(Me)OH   CH2   O   C(O)-NH-5-四唑基   34   tBu   C(O)   CH(Me)   O   C(O)-NH-5-四唑基   35   tBu   CHOH   CH(Me)   O   C(O)-NH-5-四唑基
  36   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   C(O)-NH-5-四唑基   37   tBu   C(O)   CH2   O   C(O)NHCH2SO2Me   38   tBu   CHOH   CH2   O   C(O)NHCH2SO2Me   39   tBu   C(Me)OH   CH2   O   C(O)NHCH2SO2Me   40   tBu   C(O)   CH(Me)   O   C(O)NHCH2SO2Me   41   tBu   CHOH   CH(Me)   O   C(O)NHCH2SO2Me   42   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   C(O)NHCH2SO2Me   43   tBu   C(O)   CH2   O   C(O)NHCH2S(O)Me   44   tBu   CHOH   CH2   O   C(O)NHCH2S(O)Me   45   tBu   C(Me)OH   CH2   O   C(O)NHCH2S(O)Me   46   tBu   C(O)   CH(Me)   O   C(O)NHCH2S(O)Me   47   tBu   CHOH   CH(Me)   O   C(O)NHCH2S(O)Me   48   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   C(O)NHCH2S(O)Me   49   tBu   C(O)   CH2   O   C(O)NHCH2CH2SO2Me   50   tBu   CHOH   CH2   O   C(O)NHCH2CH2SO2Me   51   tBu   C(Me)OH   CH2   O   C(O)NHCH2CH2SO2Me   52   tBu   C(O)   CH(Me)   O   C(O)NHCH2CH2SO2Me   53   tBu   CHOH   CH(Me)   O   C(O)NHCH2CH2SO2Me   54   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   C(O)NHCH2CH2SO2Me   55   tBu   C(O)   CH2   O   C(O)NHCH2CH2S(O)Me   56   tBu   CHOH   CH2   O   C(O)NHCH2CH2S(O)Me   57   tBu   C(Me)OH   CH2   O   C(O)NHCH2CH2S(O)Me   58   tBu   C(O)   CH(Me)   O   C(O)NHCH2CH2S(O)Me   59   tBu   CHOH   CH(Me)   O   C(O)NHCH2CH2S(O)Me   60   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   C(O)NHCH2CH2S(O)Me   61   tBu   C(O)   CH2   O   C(O)NHSO2Me   62   tBu   CHOH   CH2   O   C(O)NHSO2Me
  63   tBu   C(Me)OH   CH2   O   C(O)NHSO2Me   64   tBu   C(O)   CH(Me)   O   C(O)NHSO2Me   65   tBu   CHOH   CH(Me)   O   C(O)NHSO2Me   66   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   C(O)NHSO2Me   67   tBu   C(O)   CH2   O   C(O)NHS(O)Me   68   tBu   CHOH   CH2   O   C(O)NHS(O)Me   69   tBu   C(Me)OH   CH2   O   C(O)NHS(O)Me   70   tBu   C(O)   CH(Me)   O   C(O)NHS(O)Me   71   tBu   CHOH   CH(Me)   O   C(O)NHS(O)Me   72   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   C(O)NHS(O)Me   73   tBu   C(O)   CH2   O   C(O)NHSO2Et   74   tBu   CHOH   CH2   O   C(O)NHSO2Et   75   tBu   C(Me)OH   CH2   O   C(O)NHSO2Et   76   tBu   C(O)   CH(Me)   O   C(O)NHSO2Et   77   tBu   CHOH   CH(Me)   O   C(O)NHSO2Et   78   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   C(O)NHSO2Et   79   tBu   C(O)   CH2   O   C(O)NHS(O)Et   80   tBu   CHOH   CH2   O   C(O)NHS(O)Et   81   tBu   C(Me)OH   CH2   O   C(O)NHS(O)Et   82   tBu   C(O)   CH(Me)   O   C(O)NHS(O)Et   83   tBu   CHOH   CH(Me)   O   C(O)NHS(O)Et   84   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   C(O)NHS(O)Et   85   tBu   C(O)   CH2   O   C(O)NHSO2iPr   86   tBu   CHOH   CH2   O   C(O)NHSO2iPr   87   tBu   C(Me)OH   CH2   O   C(O)NHSO2iPr   88   tBu   C(O)   CH(Me)   O   C(O)NHSO2iPr   89   tBu   CHOH   CH(Me)   O   C(O)NHSO2iPr
  90   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   C(O)NHSO2iPr   91   tBu   C(O)   CH2   O   C(O)NHS(O)iPr   92   tBu   CHOH   CH2   O   C(O)NHS(O)iPr   93   tBu   C(Me)OH   CH2   O   C(O)NHS(O)iPr   94   tBu   C(O)   CH(Me)   O   C(O)NHS(O)iPr   95   tBu   CHOH   CH(Me)   O   C(O)NHS(O)iPr   96   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   C(O)NHS(O)iPr   97   tBu   C(O)   CH2   O   C(O)NHSO2tBu   98   tBu   CHOH   CH2   O   C(O)NHSO2tBu   99   tBu   C(Me)OH   CH2   O   C(O)NHSO2tBu   100   tBu   C(O)   CH(Me)   O   C(O)NHSO2tBu   101   tBu   CHOH   CH(Me)   O   C(O)NHSO2tBu   102   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   C(O)NHSO2tBu   103   tBu   C(O)   CH2   O   C(O)NHS(O)tBu   104   tBu   CHOH   CH2   O   C(O)NHS(O)tBu   105   tBu   C(Me)OH   CH2   O   C(O)NHS(O)tBu   106   tBu   C(O)   CH(Me)   O   C(O)NHS(O)tBu   107   tBu   CHOH   CH(Me)   O   C(O)NHS(O)tBu   108   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   C(O)NHS(O)tBu   109   tBu   C(O)   CH2   O   CH2NHSO2Me   110   tBu   CHOH   CH2   O   CH2NHSO2Me   111   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2NHSO2Me   112   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2NHSO2Me   113   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2NHSO2Me   114   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2NHSO2Me   115   tBu   C(O)   CH2   O   CH2NHS(O)Me   116   tBu   CHOH   CH2   O   CH2NHS(O)Me
  117   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2NHS(O)Me   118   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2NHS(O)Me   119   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2NHS(O)Me   120   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2NHS(O)Me   121   tBu   C(O)   CH2   O   CH2NHSO2Et   122   tBu   CHOH   CH2   O   CH2NHSO2Et   123   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2NHSO2Et   124   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2NHSO2Et   125   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2NHSO2Et   126   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2NHSO2Et   127   tBu   C(O)   CH2   O   CH2NHS(O)Et   128   tBu   CHOH   CH2   O   CH2NHS(O)Et   129   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2NHS(O)Et   130   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2NHS(O)Et   131   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2NHS(O)Et   132   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2NHS(O)Et   133   tBu   C(O)   CH2   O   CH2NHSO2iPr   134   tBu   CHOH   CH2   O   CH2NHSO2iPr   135   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2NHSO2iPr   136   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2NHSO2iPr   137   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2NHSO2iPr   138   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2NHSO2iPr   139   tBu   C(O)   CH2   O   CH2NHS(O)iPr   140   tBu   CHOH   CH2   O   CH2NHS(O)iPr   141   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2NHS(O)iPr   142   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2NHS(O)iPr   143   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2NHS(O)iPr
  144   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2NHS(O)iPr   145   tBu   C(O)   CH2   O   CH2NHSO2tBu   146   tBu   CHOH   CH2   O   CH2NHSO2tBu   147   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2NHSO2tBu   148   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2NHSO2tBu   149   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2NHSO2tBu   150   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2NHSO2tBu   151   tBu   C(O)   CH2   O   CH2NHS(O)tBu   152   tBu   CHOH   CH2   O   CH2NHS(O)tBu   153   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2NHS(O)tBu   154   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2NHS(O)tBu   155   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2NHS(O)tBu   156   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2NHS(O)tBu   157   tBu   C(O)   CH2   O   CH2-N-吡咯烷-2-酮   158   tBu   CHOH   CH2   O   CH2-N-吡咯烷-2-酮   159   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2-N-吡咯烷-2-酮   160   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2-N-吡咯烷-2-酮   161   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2-N-吡咯烷-2-酮   162   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2-N-吡咯烷-2-酮   163   tBu   C(O)   CH2   O   CH2-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)   164   tBu   CHOH   CH2   O   CH2-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)   165   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)   166   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)   167   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)   168   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)   169   tBu   C(O)   CH2   O   CH2CO2Me   170   tBu   CHOH   CH2   O   CH2CO2Me
  171   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2CO2Me   172   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2CO2Me   173   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2CO2Me   174   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2CO2Me   175   tBu   C(O)   CH2   O   CH2CO2H   176   tBu   CHOH   CH2   O   CH2CO2H   177   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2CO2H   178   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2CO2H   179   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2CO2H   180   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2CO2H   181   tBu   C(O)   CH2   O   CH2C(O)NH2   182   tBu   CHOH   CH2   O   CH2C(O)NH2   183   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2C(O)NH2   184   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2C(O)NH2   185   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2C(O)NH2   186   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2C(O)NH2   187   tBu   C(O)   CH2   O   CH2C(O)NMe2   188   tBu   CHOH   CH2   O   CH2C(O)NMe2   189   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2C(O)NMe2   190   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2C(O)NMe2   191   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2C(O)NMe2   192   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2C(O)NMe2   193   tBu   C(O)   CH2   O   CH2C(O)-N-吡咯烷   194   tBu   CHOH   CH2   O   CH2C(O)-N-吡咯烷   195   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2C(O)-N-吡咯烷   196   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2C(O)-N-吡咯烷   197   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2C(O)-N-吡咯烷
  198   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2C(O)-N-吡咯烷   199   tBu   C(O)   CH2   O   CH2-5-四唑基   200   tBu   CHOH   CH2   O   CH2-5-四唑基   201   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2-5-四唑基   202   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2-5-四唑基   203   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2-5-四唑基   204   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2-5-四唑基   205   tBu   C(O)   CH2   O   C(O)C(O)OH   206   tBu   CHOH   CH2   O   C(O)C(O)OH   207   tBu   C(Me)OH   CH2   O   C(O)C(O)OH   208   tBu   C(O)   CH(Me)   O   C(O)C(O)OH   209   tBu   CHOH   CH(Me)   O   C(O)C(O)OH   210   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   C(O)C(O)OH   211   tBu   C(O)   CH2   O   CH(OH)C(O)OH   212   tBu   CHOH   CH2   O   CH(OH)C(O)OH   213   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH(OH)C(O)OH   214   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH(OH)C(O)OH   215   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH(OH)C(O)OH   216   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH(OH)C(O)OH   217   tBu   C(O)   CH2   O   C(O)C(O)NH2   218   tBu   CHOH   CH2   O   C(O)C(O)NH2   219   tBu   C(Me)OH   CH2   O   C(O)C(O)NH2   220   tBu   C(O)   CH(Me)   O   C(O)C(O)NH2   221   tBu   CHOH   CH(Me)   O   C(O)C(O)NH2   222   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   C(O)C(O)NH2   223   tBu   C(O)   CH2   O   CH(OH)C(O)NH2   224   tBu   CHOH   CH2   O   CH(OH)C(O)NH2
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  252   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2CH2C(O)NH2   253   tBu   C(O)   CH2   O   CH2CH2C(O)NMe2   254   tBu   CHOH   CH2   O   CH2CH2C(O)NMe2   255   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2CH2C(O)NMe2   256   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2CH2C(O)NMe2   257   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2CH2C(O)NMe2   258   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2CH2C(O)NMe2   259   tBu   C(O)   CH2   O   CH2CH2-5-四唑基   260   tBu   CHOH   CH2   O   CH2CH2-5-四唑基   261   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2CH2-5-四唑基   262   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2CH2-5-四唑基   263   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2CH2-5-四唑基   264   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2CH2-5-四唑基   265   tBu   C(O)   CH2   O   CH2S(O)2Me   266   tBu   CHOH   CH2   O   CH2S(O)2Me   267   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2S(O)2Me   268   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2S(O)2Me   269   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2S(O)2Me   270   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2S(O)2Me   271   tBu   C(O)   CH2   O   CH2S(O)Me   272   tBu   CHOH   CH2   O   CH2S(O2Me   273   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2S(O)Me   274   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2S(O)Me   275   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2S(O)Me   276   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2S(O)Me   277   tBu   C(O)   CH2   O   CH2CH2S(O)2Me   278   tBu   CHOH   CH2   O   CH2CH2S(O)2Me
  279   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2CH2S(O)2Me   280   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)2Me   281   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)2Me   282   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)2Me   283   tBu   C(O)   CH2   O   CH2CH2S(O)Me   284   tBu   CHOH   CH2   O   CH2CH2S(O)Me   285   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2CH2S(O)Me   286   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)Me   287   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)Me   288   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)Me   289   tBu   C(O)   CH2   O   CH2CH2CH2S(O)2Me   290   tBu   CHOH   CH2   O   CH2CH2CH2S(O)2Me   291   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2CH2CH2S(O)2Me   292   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2CH2CH2S(O)2Me   293   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2CH2CH2S(O)2Me   294   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2CH2CH2S(O)2Me   295   tBu   C(O)   CH2   O   CH2CH2CH2S(O)Me   296   tBu   CHOH   CH2   O   CH2CH2CH2S(O)Me   297   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2CH2CH2S(O)Me   298   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2CH2CH2S(O)Me   299   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2CH2CH2S(O)Me   300   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2CH2CH2S(O)Me   301   tBu   C(O)   CH2   O   CH2S(O)2Et   302   tBu   CHOH   CH2   O   CH2S(O)2Et   303   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2S(O)2Et   304   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2S(O)2Et   305   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2S(O)2Et
  306   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2S(O)2Et   307   tBu   C(O)   CH2   O   CH2S(O)Et   308   tBu   CHOH   CH2   O   CH2S(O)Et   309   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2S(O)Et   310   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2S(O)Et   311   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2S(O)Et   312   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2S(O)Et   313   tBu   C(O)   CH2   O   CH2CH2S(O)2Et   314   tBu   CHOH   CH2   O   CH2CH2S(O)2Et   315   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2CH2S(O)2Et   316   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)2Et   317   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)2Et   318   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)2Et   319   tBu   C(O)   CH2   O   CH2CH2S(O)Et   320   tBu   CHOH   CH2   O   CH2CH2S(O)Et   321   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2CH2S(O)Et   322   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)Et   323   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)Et   324   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)Et   325   tBu   C(O)   CH2   O   CH2CH2CH2S(O)2Et   326   tBu   CHOH   CH2   O   CH2CH2CH2S(O)2Et   327   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2CH2CH2S(O)2Et   328   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2CH2CH2S(O)2Et   329   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2CH2CH2S(O)2Et   330   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2CH2CH2S(O)2Et   331   tBu   C(O)   CH2   O   CH2CH2CH2S(O)Et   332   tBu   CHOH   CH2   O   CH2CH2CH2S(O)Et
  333   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2CH2CH2S(O)Et   334   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2CH2CH2S(O)Et   335   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2CH2CH2S(O)Et   336   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2CH2CH2S(O)Et   337   tBu   C(O)   CH2   O   CH2S(O)2iPr   338   tBu   CHOH   CH2   O   CH2S(O)2iPr   339   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2S(O)2iPr   340   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2S(O)2iPr   341   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2S(O)2iPr   342   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2S(O)2iPr   343   tBu   C(O)   CH2   O   CH2S(O)iPr   344   tBu   CHOH   CH2   O   CH2S(O)iPr   345   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2S(O)iPr   346   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2S(O)iPr   347   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2S(O)iPr   348   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2S(O)iPr   349   tBu   C(O)   CH2   O   CH2CH2S(O)2iPr   350   tBu   CHOH   CH2   O   CH2CH2S(O)2iPr   351   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2CH2S(O)2iPr   352   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)2iPr   353   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)2iPr   354   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)2iPr   355   tBu   C(O)   CH2   O   CH2CH2S(O)iPr   356   tBu   CHOH   CH2   O   CH2CH2S(O)iPr   357   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2CH2S(O)iPr   358   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)iPr   359   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)iPr
  360   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)iPr   361   tBu   C(O)   CH2   O   CH2S(O)2tBu   362   tBu   CHOH   CH2   O   CH2S(O)2tBu   363   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2S(O)2tBu   364   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2S(O)2tBu   365   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2S(O)2tBu   366   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2S(O)2tBu   367   tBu   C(O)   CH2   O   CH2S(O)tBu   368   tBu   CHOH   CH2   O   CH2S(O)tBu   369   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2S(O)tBu   370   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2S(O)tBu   371   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2S(O)tBu   372   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2S(O)tBu   373   tBu   C(O)   CH2   O   CH2CH2S(O)2tBu   374   tBu   CHOH   CH2   O   CH2CH2S(O)2tBu   375   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2CH2S(O)2tBu   376   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)2tBu   377   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)2tBu   378   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)2tBu   379   tBu   C(O)   CH2   O   CH2CH2S(O)tBu   380   tBu   CHOH   CH2   O   CH2CH2S(O)tBu   381   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2CH2S(O)tBu   382   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)tBu   383   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)tBu   384   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)tBu   385   tBu   C(O)   CH2   O   CH2CH2S(O)2NH2   386   tBu   CHOH   CH2   O   CH2CH2S(O)2NH2
  387   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2CH2S(O)2NH2   388   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)2NH2   389   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)2NH2   390   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)2NH2   391   tBu   C(O)   CH2   O   CH2CH2S(O)NH2   392   tBu   CHOH   CH2   O   CH2CH2S(O)NH2   393   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2CH2S(O)NH2   394   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)NH2   395   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)NH2   396   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)NH2   397   tBu   C(O)   CH2   O   CH2CH2S(O)2NMe2   398   tBu   CHOH   CH2   O   CH2CH2S(O)2NMe2   399   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2CH2S(O)2NMe2   400   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)2NMe2   401   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)2NMe2   402   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)2NMe2   403   tBu   C(O)   CH2   O   CH2 CH2S(O)NMe2   404   tBu   CHOH   CH2   O   CH2CH2S(O)NMe2   405   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2CH2S(O)NMe2   406   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)NMe2   407   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)NMe2   408   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2CH2S(O)NMe2   409   tBu   C(O)   CH2   O   C(O)CH2S(O)2Me   410   tBu   CHOH   CH2   O   C(O)CH2S(O)2Me   411   tBu   C(Me)OH   CH2   O   C(O)CH2S(O)2Me   412   tBu   C(O)   CH(Me)   O   C(O)CH2S(O)2Me   413   tBu   CHOH   CH(Me)   O   C(O)CH2S(O)2Me
  414   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   C(O)CH2S(O)2Me   415   tBu   C(O)   CH2   O   C(O)CH2S(O)Me   416   tBu   CHOH   CH2   O   C(O)CH2S(O)Me   417   tBu   C(Me)OH   CH2   O   C(O)CH2S(O)Me   418   tBu   C(O)   CH(Me)   O   C(O)CH2S(O)Me   419   tBu   CHOH   CH(Me)   O   C(O)CH2S(O)Me   420   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   C(O)CH2S(O)Me   421   tBu   C(O)   CH2   O   C(O)CH2CH2S(O)2Me   422   tBu   CHOH   CH2   O   C(O)CH2CH2S(O)2Me   423   tBu   C(Me)OH   CH2   O   C(O)CH2CH2S(O)2Me   424   tBu   C(O)   CH(Me)   O   C(O)CH2CH2S(O)2Me   425   tBu   CHOH   CH(Me)   O   C(O)CH2CH2S(O)2Me   426   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   C(O)CH2CH2S(O)2Me   427   tBu   C(O)   CH2   O   C(O)CH2CH2S(O)Me   428   tBu   CHOH   CH2   O   C(O)CH2CH2S(O)Me   429   tBu   C(Me)OH   CH2   O   C(O)CH2CH2S(O)Me   430   tBu   C(O)   CH(Me)   O   C(O)CH2CH2S(O)Me   431   tBu   CHOH   CH(Me)   O   C(O)CH2CH2S(O)Me   432   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   C(O)CH2CH2S(O)Me   433   tBu   C(O)   CH2   O   CH2CH2CH2S(O)2NH2   434   tBu   CHOH   CH2   O   CH2CH2CH2S(O)2NH2   435   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2CH2CH2S(O)2NH2   436   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2CH2CH2S(O)2NH2   437   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2CH2CH2S(O)2NH2   438   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2CH2CH2S(O)2NH2   439   tBu   C(O)   CH2   O   CH2CH2CH2S(O)NH2   440   tBu   CHOH   CH2   O   CH2CH2CH2S(O)NH2
  441   tBu   C(Me)OH   CH2   O   CH2CH2CH2S(O)NH2   442   tBu   C(O)   CH(Me)   O   CH2CH2CH2S(O)NH2   443   tBu   CHOH   CH(Me)   O   CH2CH2CH2S(O)NH2   444   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   CH2CH2CH2S(O)NH2   445   tBu   C(O)   CH2   CH2   1，3，4-噁二唑啉-2-酮-5-基   446   tBu   CHOH   CH2   CH2   1，3，4-噁二唑啉-2-酮-5-基   447   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   1，3，4-噁二唑啉-2-酮-5-基   448   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   1，3，4-噁二唑啉-2-酮-5-基   449   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   1，3，4-噁二唑啉-2-酮-5-基   450   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   1，3，4-噁二唑啉-2-酮-5-基   451   tBu   C(O)   CH2   CH2   1，3，4-噁二唑啉-2-硫酮-5-基   452   tBu   CHOH   CH2   CH2   1，3，4-噁二唑啉-2-硫酮-5-基   453   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   1，3，4-噁二唑啉-2-硫酮-5-基   454   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   1，3，4-噁二唑啉-2-硫酮-5-基   455   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   1，3，4-噁二唑啉-2-硫酮-5-基   456   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   1，3，4-噁二唑啉-2-硫酮-5-基   457   tBu   C(O)   CH2   CH2   咪唑啉-2，4-二酮-5-基   458   tBu   CHOH   CH2   CH2   咪唑啉-2，4-二酮-5-基   459   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   咪唑啉-2，4-二酮-5-基   460   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   咪唑啉-2，4-二酮-5-基   461   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   咪唑啉-2，4-二酮-5-基   462   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   咪唑啉-2，4-二酮-5-基   463   tBu   C(O)   CH2   CH2   异噁唑-3-醇-5-基   464   tBu   CHOH   CH2   CH2   异噁唑-3-醇-5-基   465   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   异噁唑-3-醇-5-基   466   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   异噁唑-3-醇-5-基   467   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   异噁唑-3-醇-5-基   468   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   异噁唑-3-醇-5-基。
5、下式所示的化合物或其可药用盐或酯前药衍生物：
所述的化合物选自化合物代码编号1A至468A的化合物，各化合物具有在下表2所列出的各行中化合物代码编号后所示的取代基RB、RC、L1、L2和L3的具体选择：
                            表2   RB   L3   L2   L1   RC   1A   tBu   C(O)   CH2   CH2   CO2Me   2A   tBu   CHOH   CH2   CH2   CO2Me   3A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   CO2Me   4A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   CO2Me   5A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   CO2Me   6A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   CO2Me   7A   tBu   C(O)   CH2   CH2   CO2H   8A   tBu   CHOH   CH2   CH2   CO2H   9A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   CO2H   10A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   CO2H   11A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   CO2H   12A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   CO2H   13A   tBu   C(O)   CH2   CH2   C(O)NH2   14A   tBu   CHOH   CH2   CH2   C(O)NH2   15A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   C(O)NH2   16A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   C(O)NH2
  17A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   C(O)NH2   18A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   C(O)NH2   19A   tBu   C(O)   CH2   CH2   C(O)NMe2   20A   tBu   CHOH   CH2   CH2   C(O)NMe2   21A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   C(O)NMe2   22A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   C(O)NMe2   23A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   C(O)NMe2   24A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   C(O)NMe2   25A   tBu   C(O)   CH2   CH2   5-四唑基   26A   tBu   CHOH   CH2   CH2   5-四唑基   27A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   5-四唑基   28A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   5-四唑基   29A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   5-四唑基   30A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   5-四唑基   31A   tBu   C(O)   CH2   CH2   C(O)-NH-5-四唑基   32A   tBu   CHOH   CH2   CH2   C(O)-NH-5-四唑基   33A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   C(O)-NH-5-四唑基   34A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   C(O)-NH-5-四唑基   35A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   C(O)-NH-5-四唑基   36A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   C(O)-NH-5-四唑基   37A   tBu   C(O)   CH2   CH2   C(O)NHCH2SO2Me   38A   tBu   CHOH   CH2   CH2   C(O)NHCH2SO2Me   39A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   C(O)NHCH2SO2Me   40A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   C(O)NHCH2SO2Me   41A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   C(O)NHCH2SO2Me   42A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   C(O)NHCH2SO2Me   43A   tBu   C(O)   CH2   CH2   C(O)NHCH2S(O)Me
  44A   tBu   CHOH   CH2   CH2   C(O)NHCH2S(O)Me   45A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   C(O)NHCH2S(O)Me   46A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   C(O)NHCH2S(O)Me   47A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   C(O)NHCH2S(O)Me   48A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   C(O)NHCH2S(O)Me   49A   tBu   C(O)   CH2   CH2   C(O)NHCH2CH2SO2Me   50A   tBu   CHOH   CH2   CH2   C(O)NHCH2CH2SO2Me   51A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   C(O)NHCH2CH2SO2Me   52A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   C(O)NHCH2CH2SO2Me   53A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   C(O)NHCH2CH2SO2Me   54A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   C(O)NHCH2CH2SO2Me   55A   tBu   C(O)   CH2   CH2   C(O)NHCH2CH2S(O)Me   56A   tBu   CHOH   CH2   CH2   C(O)NHCH2CH2S(O)Me   57A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   C(O)NHCH2CH2S(O)Me   58A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   C(O)NHCH2CH2S(O)Me   59A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   C(O)NHCH2CH2S(O)Me   60A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   C(O)NHCH2CH2S(O)Me   61A   tBu   C(O)   CH2   CH2   C(O)NHSO2Me   62A   tBu   CHOH   CH2   CH2   C(O)NHSO2Me   63A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   C(O)NHSO2Me   64A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   C(O)NHSO2Me   65A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   C(O)NHSO2Me   66A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   C(O)NHSO2Me   67A   tBu   C(O)   CH2   CH2   C(O)NHS(O)Me   68A   tBu   CHOH   CH2   CH2   C(O)NHS(O)Me   69A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   C(O)NHS(O)Me   70A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   C(O)NHS(O)Me
  71A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   C(O)NHS(O)Me   72A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   C(O)NHS(O)Me   73A   tBu   C(O)   CH2   CH2   C(O)NHSO2Et   74A   tBu   CHOH   CH2   CH2   C(O)NHSO2Et   75A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   C(O)NHSO2Et   76A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   C(O)NHSO2Et   77A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   C(O)NHSO2Et   78A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   C(O)NHSO2Et   79A   tBu   C(O)   CH2   CH2   C(O)NHS(O)Et   80A   tBu   CHOH   CH2   CH2   C(O)NHS(O)Et   81A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   C(O)NHS(O)Et   82A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   C(O)NHS(O)Et   83A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   C(O)NHS(O)Et   84A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   C(O)NHS(O)Et   85A   tBu   C(O)   CH2   CH2   C(O)NHSO2iPr   86A   tBu   CHOH   CH2   CH2   C(O)NHSO2iPr   87A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   C(O)NHSO2iPr   88A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   C(O)NHSO2iPr   89A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   C(O)NHSO2iPr   90A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   C(O)NHSO2iPr   91A   tBu   C(O)   CH2   CH2   C(O)NHS(O)iPr   92A   tBu   CHOH   CH2   CH2   C(O)NHS(O)iPr   93A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   C(O)NHS(O)iPr   94A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   C(O)NHS(O)iPr   95A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   C(O)NHS(O)iPr   96A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   C(O)NHS(O)iPr   97A   tBu   C(O)   CH2   CH2   C(O)NHSO2tBu
  98A   tBu   CHOH   CH2   CH2   C(O)NHSO2tBu   99A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   C(O)NHSO2tBu   100A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   C(O)NHSO2tBu   101A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   C(O)NHSO2tBu   102A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   C(O)NHSO2tBu   103A   tBu   C(O)   CH2   CH2   C(O)NHS(O)tBu   104A   tBu   CHOH   CH2   CH2   C(O)NHS(O)tBu   105A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   C(O)NHS(O)tBu   106A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   C(O)NHS(O)tBu   107A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   C(O)NHS(O)tBu   108A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   C(O)NHS(O)tBu   109A   tBu   C(O)   CH2   CH2   CH2NHSO2Me   110A   tBu   CHOH   CH2   CH2   CH2NHSO2Me   111A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   CH2NHSO2Me   112A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   CH2NHSO2Me   113A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   CH2NHSO2Me   114A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   CH2NHSO2Me   115A   tBu   C(O)   CH2   CH2   CH2NHS(O)Me   116A   tBu   CHOH   CH2   CH2   CH2NHS(O)Me   117A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   CH2NHS(O)Me   118A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   CH2NHS(O)Me   119A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   CH2NHS(O)Me   120A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   CH2NHS(O)Me   121A   tBu   C(O)   CH2   CH2   CH2NHSO2Et   122A   tBu   CHOH   CH2   CH2   CH2NHSO2Et   123A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   CH2NHSO2Et   124A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   CH2NHSO2Et
  125A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   CH2NHSO2Et   126A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   CH2NHSO2Et   127A   tBu   C(O)   CH2   CH2   CH2NHS(O)Et   128A   tBu   CHOH   CH2   CH2   CH2NHS(O)Et   129A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   CH2NHS(O)Et   130A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   CH2NHS(O)Et   131A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   CH2NHS(O)Et   132A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   CH2NHS(O)Et   133A   tBu   C(O)   CH2   CH2   CH2NHSO2iPr   134A   tBu   CHOH   CH2   CH2   CH2NHSO2iPr   135A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   CH2NHSO2iPr   136A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   CH2NHSO2iPr   137A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   CH2NHSO2iPr   138A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   CH2NHSO2iPr   139A   tBu   C(O)   CH2   CH2   CH2NHS(O)iPr   140A   tBu   CHOH   CH2   CH2   CH2NHS(O)iPr   141A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   CH2NHS(O)iPr   142A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   CH2NHS(O)iPr   143A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   CH2NHS(O)iPr   144A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   CH2NHS(O)iPr   145A   tBu   C(O)   CH2   CH2   CH2NHSO2tBu   146A   tBu   CHOH   CH2   CH2   CH2NHSO2tBu   147A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   CH2NHSO2tBu   148A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   CH2NHSO2tBu   149A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   CH2NHSO2tBu   150A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   CH2NHSO2tBu   151A   tBu   C(O)   CH2   CH2   CH2NHS(O)tBu
  152A   tBu   CHOH   CH2   CH2   CH2NHS(O)tBu   153A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   CH2NHS(O)tBu   154A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   CH2NHS(O)tBu   155A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   CH2NHS(O)tBu   156A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   CH2NHS(O)tBu   157A   tBu   C(O)   CH2   CH2   CH2-N-吡咯烷-2-酮   158A   tBu   CHOH   CH2   CH2   CH2-N-吡咯烷-2-酮   159A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   CH2-N-吡咯烷-2-酮   160A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   CH2-N-吡咯烷-2-酮   161A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   CH2-N-吡咯烷-2-酮   162A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   CH2-N-吡咯烷-2-酮   163A   tBu   C(O)   CH2   CH2   CH2-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)   164A   tBu   CHOH   CH2   CH2   CH2-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)   165A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   CH2-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)   166A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   CH2-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)   167A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   CH2-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)   168A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   CH2-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)   169A   tBu   C(O)   CH2   CH2   CH2CO2Me   170A   tBu   CHOH   CH2   CH2   CH2CO2Me   171A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   CH2CO2Me   172A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   CH2CO2Me   173A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   CH2CO2Me   174A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   CH2CO2Me   175A   tBu   C(O)   CH2   CH2   CH2CO2H   176A   tBu   CHOH   CH2   CH2   CH2CO2H   177A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   CH2CO2H   178A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   CH2CO2H
  179A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   CH2CO2H   180A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   CH2CO2H   181A   tBu   C(O)   CH2   CH2   CH2C(O)NH2   182A   tBu   CHOH   CH2   CH2   CH2C(O)NH2   183A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   CH2C(O)NH2   184A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   CH2C(O)NH2   185A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   CH2C(O)NH2   186A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   CH2C(O)NH2   187A   tBu   C(O)   CH2   CH2   CH2C(O)NMe2   188A   tBu   CHOH   CH2   CH2   CH2C(O)NMe2   189A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   CH2C(O)NMe2   190A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   CH2C(O)NMe2   191A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   CH2C(O)NMe2   192A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   CH2C(O)NMe2   193A   tBu   C(O)   CH2   CH2   CH2C(O)-N-吡咯烷   194A   tBu   CHOH   CH2   CH2   CH2C(O)-N-吡咯烷   195A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   CH2C(O)-N-吡咯烷   196A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   CH2C(O)-N-吡咯烷   197A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   CH2C(O)-N-吡咯烷   198A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   CH2C(O)-N-吡咯烷   199A   tBu   C(O)   CH2   CH2   CH2-5-四唑基   200A   tBu   CHOH   CH2   CH2   CH2-5-四唑基   201A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   CH2-5-四唑基   202A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   CH2-5-四唑基   203A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   CH2-5-四唑基   204A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   CH2-5-四唑基   205A   tBu   C(O)   CH2   CH2   C(O)C(O)OH
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  314A   tBu   CHOH   CH2   CH2   CH2CH2S(O)2Et   315A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   CH2CH2S(O)2Et   316A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   CH2CH2S(O)2Et   317A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   CH2CH2S(O)2Et   318A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   CH2CH2S(O)2Et   319A   tBu   C(O)   CH2   CH2   CH2CH2S(O)Et   320A   tBu   CHOH   CH2   CH2   CH2CH2S(O)Et   321A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   CH2CH2S(O)Et   322A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   CH2CH2S(O)Et   323A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   CH2CH2S(O)Et   324A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   CH2CH2S(O)Et   325A   tBu   C(O)   CH2   CH2   CH2CH2CH2S(O)2Et   326A   tBu   CHOH   CH2   CH2   CH2CH2CH2S(O)2Et   327A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   CH2CH2CH2S(O)2Et   328A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   CH2CH2CH2S(O)2Et   329A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   CH2CH2CH2S(O)2Et   330A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   CH2CH2CH2S(O)2Et   331A   tBu   C(O)   CH2   CH2   CH2CH2CH2S(O)Et   332A   tBu   CHOH   CH2   CH2   CH2CH2CH2S(O)Et   333A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   CH2CH2CH2S(O)Et   334A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   CH2CH2CH2S(O)Et   335A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   CH2CH2CH2S(O)Et   336A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   CH2CH2CH2S(O)Et   337A   tBu   C(O)   CH2   CH2   CH2S(O)2iPr   338A   tBu   CHOH   CH2   CH2   CH2S(O)2iPr   339A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   CH2S(O)2iPr   340A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   CH2S(O)2iPr
  341A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   CH2S(O)2iPr   342A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   CH2S(O)2iPr   343A   tBu   C(O)   CH2   CH2   CH2S(O)iPr   344A   tBu   CHOH   CH2   CH2   CH2S(O)iPr   345A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   CH2S(O)iPr   346A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   CH2S(O)iPr   347A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   CH2S(O)iPr   348A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   CH2S(O)iPr   349A   tBu   C(O)   CH2   CH2   CH2CH2S(O)2iPr   350A   tBu   CHOH   CH2   CH2   CH2CH2S(O)2iPr   351A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   CH2CH2S(O)2iPr   352A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   CH2CH2S(O)2iPr   353A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   CH2CH2S(O)2iPr   354A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   CH2CH2S(O)2iPr   355A   tBu   C(O)   CH2   CH2   CH2CH2S(O)iPr   356A   tBu   CHOH   CH2   CH2   CH2CH2S(O)iPr   357A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   CH2CH2S(O)iPr   358A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   CH2CH2S(O)iPr   359A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   CH2CH2S(O)iPr   360A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   CH2CH2S(O)iPr   361A   tBu   C(O)   CH2   CH2   CH2S(O)2tBu   362A   tBu   CHOH   CH2   CH2   CH2S(O)2tBu   363A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   CH2S(O)2tBu   364A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   CH2S(O)2tBu   365A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   CH2S(O)2tBu   366A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   CH2S(O)2tBu   367A   tBu   C(O)   CH2   CH2   CH2S(O)tBu
  368A   tBu   CHOH   CH2   CH2   CH2S(O)tBu   369A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   CH2S(O)tBu   370A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   CH2S(O)tBu   371A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   CH2S(O)tBu   372A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   CH2S(O)tBu   373A   tBu   C(O)   CH2   CH2   CH2CH2S(O)2tBu   374A   tBu   CHOH   CH2   CH2   CH2CH2S(O)2tBu   375A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   CH2CH2S(O)2tBu   376A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   CH2CH2S(O)2tBu   377A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   CH2CH2S(O)2tBu   378A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   CH2CH2S(O)2tBu   379A   tBu   C(O)   CH2   CH2   CH2CH2S(O)tBu   380A   tBu   CHOH   CH2   CH2   CH2CH2S(O)tBu   381A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   CH2CH2S(O)tBu   382A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   CH2CH2S(O)tBu   383A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   CH2CH2S(O)tBu   384A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   CH2CH2S(O)tBu   385A   tBu   C(O)   CH2   CH2   CH2CH2S(O)2NH2   386A   tBu   CHOH   CH2   CH2   CH2CH2S(O)2NH2   387A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   CH2CH2S(O)2NH2   388A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   CH2CH2S(O)2NH2   389A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   CH2CH2S(O)2NH2   390A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   CH2CH2S(O)2NH2   391A   tBu   C(O)   CH2   CH2   CH2CH2S(O)NH2   392A   tBu   CHOH   CH2   CH2   CH2CH2S(O)NH2   393A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   CH2CH2S(O)NH2   394A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   CH2CH2S(O)NH2
  395A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   CH2CH2S(O)NH2   396A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   CH2CH2S(O)NH2   397A   tBu   C(O)   CH2   CH2   CH2CH2S(O)2NMe2   398A   tBu   CHOH   CH2   CH2   CH2CH2S(O)2NMe2   399A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   CH2CH2S(O)2NMe2   400A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   CH2CH2S(O)2NMe2   401A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   CH2CH2S(O)2NMe2   402A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   CH2CH2S(O)2NMe2   403A   tBu   C(O)   CH2   CH2   CH2CH2S(O)NMe2   404A   tBu   CHOH   CH2   CH2   CH2CH2S(O)NMe2   405A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   CH2CH2S(O)NMe2   406A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   CH2CH2S(O)NMe2   407A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   CH2CH2S(O)NMe2   408A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   CH2CH2S(O)NMe2   409A   tBu   C(O)   CH2   CH2   C(O)CH2S(O)2Me   410A   tBu   CHOH   CH2   CH2   C(O)CH2S(O)2Me   411A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   C(O)CH2S(O)2Me   412A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   C(O)CH2S(O)2Me   413A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   C(O)CH2S(O)2Me   414A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   C(O)CH2S(O)2Me   415A   tBu   C(O)   CH2   CH2   C(O)CH2S(O)Me   416A   tBu   CHOH   CH2   CH2   C(O)CH2S(O)Me   417A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   C(O)CH2S(O)Me   418A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   C(O)CH2S(O)Me   419A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   C(O)CH2S(O)Me   420A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   C(O)CH2S(O)Me   421A   tBu   C(O)   CH2   CH2   C(O)CH2CH2S(O)2Me
  422A   tBu   CHOH   CH2   CH2   C(O)CH2CH2S(O)2Me   423A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   C(O)CH2CH2S(O)2Me   424A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   C(O)CH2CH2S(O)2Me   425A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   C(O)CH2CH2S(O)2Me   426A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   C(O)CH2CH2S(O)2Me   427A   tBu   C(O)   CH2   CH2   C(O)CH2CH2S(O)Me   428A   tBu   CHOH   CH2   CH2   C(O)CH2CH2S(O)Me   429A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   C(O)CH2CH2S(O)Me   430A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   C(O)CH2CH2S(O)Me   431A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   C(O)CH2CH2S(O)Me   432A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   C(O)CH2CH2S(O)Me   433A   tBu   C(O)   CH2   CH2   CH2CH2CH2S(O)2NH2   434A   tBu   CHOH   CH2   CH2   CH2CH2CH2S(O)2NH2   435A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   CH2CH2CH2S(O)2NH2   436A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   CH2CH2CH2S(O)2NH2   437A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   CH2CH2CH2S(O)2NH2   438A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   CH2CH2CH2S(O)2NH2   439A   tBu   C(O)   CH2   CH2   CH2CH2CH2S(O)NH2   440A   tBu   CHOH   CH2   CH2   CH2CH2CH2S(O)NH2   441A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   CH2CH2CH2S(O)NH2   442A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   CH2CH2CH2S(O)NH2   443A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   CH2CH2CH2S(O)NH2   444A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   CH2CH2CH2S(O)NH2   445A   tBu   C(O)   CH2   CH2   1，3，4-噁二唑啉-2-酮-5-基   446A   tBu   CHOH   CH2   CH2   1，3，4-噁二唑啉-2-酮-5-基   447A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   1，3，4-噁二唑啉-2-酮-5-基   448A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   1，3，4-噁二唑啉-2-酮-5-基
  449A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   1，3，4-噁二唑啉-2-酮-5-基   450A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   1，3，4-噁二唑啉-2-酮-5-基   451A   tBu   C(O)   CH2   CH2   1，3，4-噁二唑啉-2-硫酮-5-基   452A   tBu   CHOH   CH2   CH2   1，3，4-噁二唑啉-2-硫酮-5-基   453A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   1，3，4-噁二唑啉-2-硫酮-5-基   454A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   1，3，4-噁二唑啉-2-硫酮-5-基   455A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   1，3，4-噁二唑啉-2-硫酮-5-基   456A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   1，3，4-噁二唑啉-2-硫酮-5-基   457A   tBu   C(O)   CH2   CH2   咪唑啉-2，4-二酮-5-基   458A   tBu   CHOH   CH2   CH2   咪唑啉-2，4-二酮-5-基   459A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   咪唑啉-2，4-二酮-5-基   460A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   咪唑啉-2，4-二酮-5-基   461A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   咪唑啉-2，4-二酮-5-基   462A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   咪唑啉-2，4-二酮-5-基   463A   tBu   C(O)   CH2   CH2   异噁唑-3-醇-5-基   464A   tBu   CHOH   CH2   CH2   异噁唑-3-醇-5-基   465A   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   异噁唑-3-醇-5-基   466A   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   异噁唑-3-醇-5-基   467A   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   异噁唑-3-醇-5-基   468A   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   异噁唑-3-醇-5-基
6、下式所示的化合物或其可药用盐或酯前药衍生物：
其中所述的化合物选自化合物代码编号1B至162B的化合物，各化合物具有在下表3所列出的各行中化合物代码编号后所示的取代基RB、RC、L1、L2和L3的具体选择：
                                    表3   RB   L3   L2   L1   RC   1B   tBu   C(O)   CH2   O   -C(O)NH-CH2-C(O)OH   2B   tBu   CHOH   CH2   O   -C(O)NH-CH2-C(O)OH   3B   tBu   C(Me)OH   CH2   O   -C(O)NH-CH2-C(O)OH   4B   tBu   C(O)   CH(Me)   O   -C(O)NH-CH2-C(O)OH   5B   tBu   CHOH   CH(Me)   O   -C(O)NH-CH2-C(O)OH   6B   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   -C(O)NH-CH2-C(O)OH   7B   tBu   C(O)   CH2   O   -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH   8B   tBu   CHOH   CH2   O   -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH   9B   tBu   C(Me)OH   CH2   O   -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH   10B   tBu   C(O)   CH(Me)   O   -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH   11B   tBu   CHOH   CH(Me)   O   -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH   12B   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH   13B   tBu   C(O)   CH2   O   -C(O)NH-CH(Et)-C(O)OH   14B   tBu   CHOH   CH2   O   -C(O)NH-CH(Et)-C(O)OH   15B   tBu   C(Me)OH   CH2   O   -C(O)NH-CH(Et)-C(O)OH   16B   tBu   C(O)   CH(Me)   O   -C(O)NH-CH(Et)-C(O)OH   17B   tBu   CHOH   CH(Me)   O   -C(O)NH-CH(Et)-C(O)OH   18B   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   -C(O)NH-CH(Et)-C(O)OH   19B   tBu   C(O)   CH2   O   -C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH   20B   tBu   CHOH   CH2   O   -C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH   21B   tBu   C(Me)OH   CH2   O   -C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH
  22B   tBu   C(O)   CH(Me)   O   -C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH   23B   tBu   CHOH   CH(Me)   O   -C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH   24B   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   -C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH   25B   tBu   C(O)   CH2   O   -C(O)NH-CMe(Et)-C(O)OH   26B   tBu   CHOH   CH2   O   -C(O)NH-CMe(Et)-C(O)OH   27B   tBu   C(Me)OH   CH2   O   -C(O)NH-CMe(Et)-C(O)OH   28B   tBu   C(O)   CH(Me)   O   -C(O)NH-CMe(Et)-C(O)OH   29B   tBu   CHOH   CH(Me)   O   -C(O)NH-CMe(Et)-C(O)OH   30B   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   -C(O)NH-CMe(Et)-C(O)OH   31B   tBu   C(O)   CH2   O   -C(O)NH-CH(F)-C(O)OH   32B   tBu   CHOH   CH2   O   -C(O)NH-CH(F)-C(O)OH   33B   tBu   C(Me)OH   CH2   O   -C(O)NH-CH(F)-C(O)OH   34B   tBu   C(O)   CH(Me)   O   -C(O)NH-CH(F)-C(O)OH   35B   tBu   CHOH   CH(Me)   O   -C(O)NH-CH(F)-C(O)OH   36B   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   -C(O)NH-CH(F)-C(O)OH   37B   tBu   C(O)   CH2   O   -C(O)NH-CH(CF3)-C(O)OH   38B   tBu   CHOH   CH2   O   -C(O)NH-CH(CF3)-C(O)OH   39B   tBu   C(Me)OH   CH2   O   -C(O)NH-CH(CF3)-C(O)OH   40B   tBu   C(O)   CH(Me)   O   -C(O)NH-CH(CF3)-C(O)OH   41B   tBu   CHOH   CH(Me)   O   -C(O)NH-CH(CF3)-C(O)OH   42B   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   -C(O)NH-CH(CF3)-C(O)OH   43B   tBu   C(O)   CH2   O   -C(O)NH-CH(OH)-C(O)OH   44B   tBu   CHOH   CH2   O   -C(O)NH-CH(OH)-C(O)OH   45B   tBu   C(Me)OH   CH2   O   -C(O)NH-CH(OH)-C(O)OH   46B   tBu   C(O)   CH(Me)   O   -C(O)NH-CH(OH)-C(O)OH   47B   tBu   CHOH   CH(Me)   O   -C(O)NH-CH(OH)-C(O)OH   48B   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   -C(O)NH-CH(OH)-C(O)OH
  49B   tBu   C(O)   CH2   O   -C(O)NH-CH(环丙基)-C(O)OH   50B   tBu   CHOH   CH2   O   -C(O)NH-CH(环丙基)-C(O)OH   51B   tBu   C(Me)OH   CH2   O   -C(O)NH-CH(环丙基)-C(O)OH   52B   tBu   C(O)   CH(Me)   O   -C(O)NH-CH(环丙基)-C(O)OH   53B   tBu   CHOH   CH(Me)   O   -C(O)NH-CH(环丙基)-C(O)OH   54B   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   -C(O)NH-CH(环丙基)-C(O)OH   55B   tBu   C(O)   CH2   O   -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH   56B   tBu   CHOH   CH2   O   -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH   57B   tBu   C(Me)OH   CH2   O   -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH   58B   tBu   C(O)   CH(Me)   O   -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH   59B   tBu   CHOH   CH(Me)   O   -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH   60B   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH   61B   tBu   C(O)   CH2   O   -C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH   62B   tBu   CHOH   CH2   O   -C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH   63B   tBu   C(Me)OH   CH2   O   -C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH   64B   tBu   C(O)   CH(Me)   O   -C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH   65B   tBu   CHOH   CH(Me)   O   -C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH   66B   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   -C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH   67B   tBu   C(O)   CH2   O   -C(O)NH-CF(Me)-C(O)OH   68B   tBu   CHOH   CH2   O   -C(O)NH-CF(Me)-C(O)OH   69B   tBu   C(Me)OH   CH2   O   -C(O)NH-CF(Me)-C(O)OH   70B   tBu   C(O)   CH(Me)   O   -C(O)NH-CF(Me)-C(O)OH   71B   tBu   CHOH   CH(Me)   O   -C(O)NH-CF(Me)-C(O)OH   72B   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   -C(O)NH-CF(Me)-C(O)OH   73B   tBu   C(O)   CH2   O   -C(O)NH-C(Me)(CF3)-C(O)OH   74B   tBu   CHOH   CH2   O   -C(O)NH-C(Me)(CF3)-C(O)OH   75B   tBu   C(Me)OH   CH2   O   -C(O)NH-C(Me)(CF3)-C(O)OH
  76B   tBu   C(O)   CH(Me)   O   -C(O)NH-C(Me)(CF3)-C(O)OH   77B   tBu   CHOH   CH(Me)   O   -C(O)NH-C(Me)(CF3)-C(O)OH   78B   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   -C(O)NH-C(Me)(CF3)-C(O)OH   79B   tBu   C(O)   CH2   O   -C(O)NH-C(Me)(OH)-C(O)OH   80B   tBu   CHOH   CH2   O   -C(O)NH-C(Me)(OH)-C(O)OH   81B   tBu   C(Me)OH   CH2   O   -C(O)NH-C(Me)(OH)-C(O)OH   82B   tBu   C(O)   CH(Me)   O   -C(O)NH-C(Me)(OH)-C(O)OH   83B   tBu   CHOH   CH(Me)   O   -C(O)NH-C(Me)(OH)-C(O)OH   84B   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   -C(O)NH-C(Me)(OH)-C(O)OH   85B   tBu   C(O)   CH2   O   -C(O)NH-C(Me)(环丙基)CO2H   86B   tBu   CHOH   CH2   O   -C(O)NH-C(Me)(环丙基)CO2H   87B   tBu   C(Me)OH   CH2   O   -C(O)NH-C(Me)(环丙基)CO2H   88B   tBu   C(O)   CH(Me)   O   -C(O)NH-C(Me)(环丙基)CO2H   89B   tBu   CHOH   CH(Me)   O   -C(O)NH-C(Me)(环丙基)CO2H   90B   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   -C(O)NH-C(Me)(环丙基)CO2H   91B   tBu   C(O)   CH2   O   -C(O)NMe-CH2-C(O)OH   92B   tBu   CHOH   CH2   O   -C(O)NMe-CH2-C(O)OH   93B   tBu   C(Me)OH   CH2   O   -C(O)NMe-CH2-C(O)OH   94B   tBu   C(O)   CH(Me)   O   -C(O)NMe-CH2-C(O)OH   95B   tBu   CHOH   CH(Me)   O   -C(O)NMe-CH2-C(O)OH   96B   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   -C(O)NMe-CH2-C(O)OH   97B   tBu   C(O)   CH2   O   -C(O)NMe-CH(Me)-C(O)OH   98B   tBu   CHOH   CH2   O   -C(O)NMe-CH(Me)-C(O)OH   99B   tBu   C(Me)OH   CH2   O   -C(O)NMe-CH(Me)-C(O)OH   100B   tBu   C(O)   CH(Me)   O   -C(O)NMe-CH(Me)-C(O)OH   101B   tBu   CHOH   CH(Me)   O   -C(O)NMe-CH(Me)-C(O)OH   102B   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   -C(O)NMe-CH(Me)-C(O)OH
  103B   tBu   C(O)   CH2   O   -C(O)NMe-CH(F)-C(O)OH   104B   tBu   CHOH   CH2   O   -C(O)NMe-CH(F)-C(O)OH   105B   tBu   C(Me)OH   CH2   O   -C(O)NMe-CH(F)-C(O)OH   106B   tBu   C(O)   CH(Me)   O   -C(O)NMe-CH(F)-C(O)OH   107B   tBu   CHOH   CH(Me)   O   -C(O)NMe-CH(F)-C(O)OH   108B   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   -C(O)NMe-CH(F)-C(O)OH   109B   tBu   C(O)   CH2   O   -C(O)NMe-CH(CF3)-C(O)OH   110B   tBu   CHOH   CH2   O   -C(O)NMe-CH(CF3)-C(O)OH   111B   tBu   C(Me)OH   CH2   O   -C(O)NMe-CH(CF3)-C(O)OH   112B   tBu   C(O)   CH(Me)   O   -C(O)NMe-CH(CF3)-C(O)OH   113B   tBu   CHOH   CH(Me)   O   -C(O)NMe-CH(CF3)-C(O)OH   114B   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   -C(O)NMe-CH(CF3)-C(O)OH   115B   tBu   C(O)   CH2   O   -C(O)NMe-CH(OH)-C(O)OH   116B   tBu   CHOH   CH2   O   -C(O)NMe-CH(OH)-C(O)OH   117B   tBu   C(Me)OH   CH2   O   -C(O)NMe-CH(OH)-C(O)OH   118B   tBu   C(O)   CH(Me)   O   -C(O)NMe-CH(OH)-C(O)OH   119B   tBu   CHOH   CH(Me)   O   -C(O)NMe-CH(OH)-C(O)OH   120B   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   -C(O)NMe-CH(OH)-C(O)OH   121B   tBu   C(O)   CH2   O   -C(O)NMe-CH(环丙基)-C(O)OH   122B   tBu   CHOH   CH2   O   -C(O)NMe-CH(环丙基)-C(O)OH   123B   tBu   C(Me)OH   CH2   O   -C(O)NMe-CH(环丙基)-C(O)OH   124B   tBu   C(O)   CH(Me)   O   -C(O)NMe-CH(环丙基)-C(O)OH   125B   tBu   CHOH   CH(Me)   O   -C(O)NMe-CH(环丙基)-C(O)OH   126B   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   -C(O)NMe-CH(环丙基)-C(O)OH   127B   tBu   C(O)   CH2   O   -C(O)NMe-C(Me)2-C(O)OH   128B   tBu   CHOH   CH2   O   -C(O)NMe-C(Me)2-C(O)OH   129B   tBu   C(Me)OH   CH2   O   -C(O)NMe-C(Me)2-C(O)OH
  130B   tBu   C(O)   CH(Me)   O   -C(O)NMe-C(Me)2-C(O)OH   131B   tBu   CHOH   CH(Me)   O   -C(O)NMe-C(Me)2-C(O)OH   132B   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   -C(O)NMe-C(Me)2-C(O)OH   133B   tBu   C(O)   CH2   O   -C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH   134B   tBu   CHOH   CH2   O   -C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH   135B   tBu   C(Me)OH   CH2   O   -C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH   136B   tBu   C(O)   CH(Me)   O   -C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH   137B   tBu   CHOH   CH(Me)   O   -C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH   138B   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   -C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH   139B   tBu   C(O)   CH2   O   -C(O)NMe-C(Me)(CF3)-C(O)OH   140B   tBu   CHOH   CH2   O   -C(O)NMe-C(Me)(CF3)-C(O)OH   141B   tBu   C(Me)OH   CH2   O   -C(O)NMe-C(Me)(CF3)-C(O)OH   142B   tBu   C(O)   CH(Me)   O   -C(O)NMe-C(Me)(CF3)-C(O)OH   143B   tBu   CHOH   CH(Me)   O   -C(O)NMe-C(Me)(CF3)-C(O)OH   144B   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   -C(O)NMe-C(Me)(CF3)-C(O)OH   145B   tBu   C(O)   CH2   O   -C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH   146B   tBu   CHOH   CH2   O   -C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH   147B   tBu   C(Me)OH   CH2   O   -C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH   148B   tBu   C(O)   CH(Me)   O   -C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH   149B   tBu   CHOH   CH(Me)   O   -C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH   150B   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   -C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH   151B   tBu   C(O)   CH2   O   -C(O)NMe-C(Me)(环丙基)-C(O)OH   152B   tBu   CHOH   CH2   O   -C(O)NMe-C(Me)(环丙基)-C(O)OH   153B   tBu   C(Me)OH   CH2   O   -C(O)NMe-C(Me)(环丙基)-C(O)OH   154B   tBu   C(O)   CH(Me)   O   -C(O)NMe-C(Me)(环丙基)-C(O)OH   155B   tBu   CHOH   CH(Me)   O   -C(O)NMe-C(Me)(环丙基)-C(O)OH   156B   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   -C(O)NMe-C(Me)(环丙基)-C(O)OH
  157B   tBu   C(O)   CH2   O   -C(O)-N(Me)-5-四唑基   158B   tBu   CHOH   CH2   O   -C(O)-N(Me)-5-四唑基   159B   tBu   C(Me)OH   CH2   O   -C(O)-N(Me)-5-四唑基   160B   tBu   C(O)   CH(Me)   O   -C(O)-N(Me)-5-四唑基   161B   tBu   CHOH   CH(Me)   O   -C(O)-N(Me)-5-四唑基   162B   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   O   -C(O)-N(Me)-5-四唑基
7、下式所示的化合物或其可药用盐或酯前药衍生物：
其中所述的化合物选自化合物代码编号1C至162C的化合物，各化合物具有在下表4所列出的各行中化合物代码编号后所示的取代基RB、RC、L1、L2和L3的具体选择：
                                  表4   RB   L3   L2   L1   RC   1C   tBu   C(O)   CH2   CH2   -C(O)NH-CH2-C(O)OH   2C   tBu   CHOH   CH2   CH2   -C(O)NH-CH2-C(O)OH   3C   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   -C(O)NH-CH2-C(O)OH   4C   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CH2-C(O)OH   5C   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CH2-C(O)OH   6C   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CH2-C(O)OH   7C   tBu   C(O)   CH2   CH2   -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH   8C   tBu   CHOH   CH2   CH2   -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH
  9C   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH   10C   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH   11C   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH   12C   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH   13C   tBu   C(O)   CH2   CH2   -C(O)NH-CH(Et)-C(O)OH   14C   tBu   CHOH   CH2   CH2   -C(O)NH-CH(Et)-C(O)OH   15C   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   -C(O)NH-CH(Et)-C(O)OH   16C   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CH(Et)-C(O)OH   17C   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CH(Et)-C(O)OH   18C   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CH(Et)-C(O)OH   19C   tBu   C(O)   CH2   CH2   -C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH   20C   tBu   CHOH   CH2   CH2   -C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH   21C   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   -C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH   22C   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH   23C   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH   24C   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH   25C   tBu   C(O)   CH2   CH2   -C(O)NH-CMe(Et)-C(O)OH   26C   tBu   CHOH   CH2   CH2   -C(O)NH-CMe(Et)-C(O)OH   27C   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   -C(O)NH-CMe(Et)-C(O)OH   28C   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CMe(Et)-C(O)OH   29C   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CMe(Et)-C(O)OH   30C   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CMe(Et)-C(O)OH   31C   tBu   C(O)   CH2   CH2   -C(O)NH-CH(F)-C(O)OH   32C   tBu   CHOH   CH2   CH2   -C(O)NH-CH(F)-C(O)OH   33C   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   -C(O)NH-CH(F)-C(O)OH   34C   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CH(F)-C(O)OH   35C   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CH(F)-C(O)OH
  36C   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CH(F)-C(O)OH   37C   tBu   C(O)   CH2   CH2   -C(O)NH-CH(CF3)-C(O)OH   38C   tBu   CHOH   CH2   CH2   -C(O)NH-CH(CF3)-C(O)OH   39C   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   -C(O)NH-CH(CF3)-C(O)OH   40C   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CH(CF3)-C(O)OH   41C   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CH(CF3)-C(O)OH   42C   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CH(CF3)-C(O)OH   43C   tBu   C(O)   CH2   CH2   -C(O)NH-CH(OH)-C(O)OH   44C   tBu   CHOH   CH2   CH2   -C(O)NH-CH(OH)-C(O)OH   45C   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   -C(O)NH-CH(OH)-C(O)OH   46C   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CH(OH)-C(O)OH   47C   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CH(OH)-C(O)OH   48C   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CH(OH)-C(O)OH   49C   tBu   C(O)   CH2   CH2   -C(O)NH-CH(环丙基)-C(O)OH   50C   tBu   CHOH   CH2   CH2   -C(O)NH-CH(环丙基)-C(O)OH   51C   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   -C(O)NH-CH(环丙基)-C(O)OH   52C   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CH(环丙基)-C(O)OH   53C   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CH(环丙基)-C(O)OH   54C   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CH(环丙基)-C(O)OH   55C   tBu   C(O)   CH2   CH2   -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH   56C   tBu   CHOH   CH2   CH2   -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH   57C   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH   58C   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH   59C   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH   60C   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH   61C   tBu   C(O)   CH2   CH2   -C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH   62C   tBu   CHOH   CH2   CH2   -C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH
  63C   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   -C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH   64C   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH   65C   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH   66C   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-C(Me)2-C(O)OH   67C   tBu   C(O)   CH2   CH2   -C(O)NH-CF(Me)-C(O)OH   68C   tBu   CHOH   CH2   CH2   -C(O)NH-CF(Me)-C(O)OH   69C   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   -C(O)NH-CF(Me)-C(O)OH   70C   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CF(Me)-C(O)OH   71C   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CF(Me)-C(O)OH   72C   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-CF(Me)-C(O)OH   73C   tBu   C(O)   CH2   CH2   -C(O)NH-C(Me)(CF3)-C(O)OH   74C   tBu   CHOH   CH2   CH2   -C(O)NH-C(Me)(CF3)-C(O)OH   75C   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   -C(O)NH-C(Me)(CF3)-C(O)OH   76C   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-C(Me)(CF3)-C(O)OH   77C   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-C(Me)(CF3)-C(O)OH   78C   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-C(Me)(CF3)-C(O)OH   79C   tBu   C(O)   CH2   CH2   -C(O)NH-C(Me)(OH)-C(O)OH   80C   tBu   CHOH   CH2   CH2   -C(O)NH-C(Me)(OH)-C(O)OH   81C   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   -C(O)NH-C(Me)(OH)-C(O)OH   82C   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-C(Me)(OH)-C(O)OH   83C   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-C(Me)(OH)-C(O)OH   84C   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-C(Me)(OH)-C(O)OH   85C   tBu   C(O)   CH2   CH2   -C(O)NH-C(Me)(环丙基)CO2H   86C   tBu   CHOH   CH2   CH2   -C(O)NH-C(Me)(环丙基)CO2H   87C   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   -C(O)NH-C(Me)(环丙基)CO2H   88C   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-C(Me)(环丙基)CO2H   89C   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-C(Me)(环丙基)CO2H
  90C   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   -C(O)NH-C(Me)(环丙基)CO2H   91C   tBu   C(O)   CH2   CH2   -C(O)NMe-CH2-C(O)OH   92C   tBu   CHOH   CH2   CH2   -C(O)NMe-CH2-C(O)OH   93C   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   -C(O)NMe-CH2-C(O)OH   94C   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-CH2-C(O)OH   95C   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-CH2-C(O)OH   96C   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-CH2-C(O)OH   97C   tBu   C(O)   CH2   CH2   -C(O)NMe-CH(Me)-C(O)OH   98C   tBu   CHOH   CH2   CH2   -C(O)NMe-CH(Me)-C(O)OH   99C   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   -C(O)NMe-CH(Me)-C(O)OH   100C   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-CH(Me)-C(O)OH   101C   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-CH(Me)-C(O)OH   102C   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-CH(Me)-C(O)OH   103C   tBu   C(O)   CH2   CH2   -C(O)NMe-CH(F)-C(O)OH   104C   tBu   CHOH   CH2   CH2   -C(O)NMe-CH(F)-C(O)OH   105C   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   -C(O)NMe-CH(F)-C(O)OH   106C   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-CH(F)-C(O)OH   107C   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-CH(F)-C(O)OH   108C   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-CH(F)-C(O)OH   109C   tBu   C(O)   CH2   CH2   -C(O)NMe-CH(CF3)-C(O)OH   110C   tBu   CHOH   CH2   CH2   -C(O)NMe-CH(CF3)-C(O)OH   111C   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   -C(O)NMe-CH(CF3)-C(O)OH   112C   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-CH(CF3)-C(O)OH   113C   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-CH(CF3)-C(O)OH   114C   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-CH(CF3)-C(O)OH   115C   tBu   C(O)   CH2   CH2   -C(O)NMe-CH(OH)-C(O)OH   116C   tBu   CHOH   CH2   CH2   -C(O)NMe-CH(OH)-C(O)OH
  117C   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   -C(O)NMe-CH(OH)-C(O)OH   118C   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-CH(OH)-C(O)OH   119C   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-CH(OH)-C(O)OH   120C   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-CH(OH)-C(O)OH   121C   tBu   C(O)   CH2   CH2   -C(O)NMe-CH(环丙基)-C(O)OH   122C   tBu   CHOH   CH2   CH2   -C(O)NMe-CH(环丙基)-C(O)OH   123C   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   -C(O)NMe-CH(环丙基)-C(O)OH   124C   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-CH(环丙基)-C(O)OH   125C   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-CH(环丙基)-C(O)OH   126C   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-CH(环丙基)-C(O)OH   127C   tBu   C(O)   CH2   CH2   -C(O)NMe-C(Me)2-C(O)OH   128C   tBu   CHOH   CH2   CH2   -C(O)NMe-C(Me)2-C(O)OH   129C   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   -C(O)NMe-C(Me)2-C(O)OH   130C   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-C(Me)2-C(O)OH   131C   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-C(Me)2-C(O)OH   132C   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-C(Me)2-C(O)OH   133C   tBu   C(O)   CH2   CH2   -C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH   134C   tBu   CHOH   CH2   CH2   -C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH   135C   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   -C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH   136C   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH   137C   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH   138C   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH   139C   tBu   C(O)   CH2   CH2   -C(O)NMe-C(Me)(CF3)-C(O)OH   140C   tBu   CHOH   CH2   CH2   -C(O)NMe-C(Me)(CF3)-C(O)OH   141C   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   -C(O)NMe-C(Me)(CF3)-C(O)OH   142C   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-C(Me)(CF3)-C(O)OH   143C   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-C(Me)(CF3)-C(O)OH
  144C   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-C(Me)(CF3)-C(O)OH   145C   tBu   C(O)   CH2   CH2   -C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH   146C   tBu   CHOH   CH2   CH2   -C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH   147C   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   -C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH   148C   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH   149C   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH   150C   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH   151C   tBu   C(O)   CH2   CH2   -C(O)NMe-C(Me)(环丙基)-C(O)OH   152C   tBu   CHOH   CH2   CH2   -C(O)NMe-C(Me)(环丙基)-C(O)OH   153C   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   -C(O)NMe-C(Me)(环丙基)-C(O)OH   154C   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-C(Me)(环丙基)-C(O)OH   155C   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-C(Me)(环丙基)-C(O)OH   156C   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   -C(O)NMe-C(Me)(环丙基)-C(O)OH   157C   tBu   C(O)   CH2   CH2   -C(O)-N(Me)-5-四唑基   158C   tBu   CHOH   CH2   CH2   -C(O)-N(Me)-5-四唑基   159C   tBu   C(Me)OH   CH2   CH2   -C(O)-N(Me)-5-四唑基   160C   tBu   C(O)   CH(Me)   CH2   -C(O)-N(Me)-5-四唑基   161C   tBu   CHOH   CH(Me)   CH2   -C(O)-N(Me)-5-四唑基   162C   tBu   C(Me)OH   CH(Me)   CH2   -C(O)-N(Me)-5-四唑基
8、选自化合物AA至CY的化合物或其可药用盐或前药衍生物：
Figure A2003801038920068C1
Figure A2003801038920070C1
Figure A2003801038920072C1
或
Figure A2003801038920074C1
Figure A2003801038920075C1
Figure A2003801038920075C2
或
Figure A2003801038920075C3
8、选自C-1至C-55的化合物或其可药用盐或前药衍生物：
Figure A2003801038920079C1
Figure A2003801038920081C1
Figure A2003801038920082C1
Figure A2003801038920082C2
或
9、选自下列的(TBU-1)至(TBU-86)的化合物或其可药用盐或酯前药：
Figure A2003801038920083C2
Figure A2003801038920085C1
Figure A2003801038920086C1
Figure A2003801038920087C1
Figure A2003801038920088C1
Figure A2003801038920089C1
Figure A2003801038920090C1
Figure A2003801038920091C1
Figure A2003801038920092C1
Figure A2003801038920093C1
Figure A2003801038920094C1
Figure A2003801038920097C1
Figure A2003801038920099C1
Figure A2003801038920100C1
或
Figure A2003801038920100C2
10、下式所示的化合物或其可药用盐或酯前药衍生物：
或
或
Figure A2003801038920101C1
11、下式所示的化合物或该化合物的可药用盐或酯前药衍生物：
Figure A2003801038920101C2
或
Figure A2003801038920101C3
12、下式所示的化合物或该化合物的可药用盐或酯前药衍生物：
或
13、权利要求1至12的化合物的前药衍生物，其中前药是甲酯、乙酯、N，N-二乙基-2-羟基乙酰氨基酯或吗啉基乙酯。
14、权利要求1至12的化合物的盐衍生物，其中的盐是钠盐或钾盐。
15、包含权利要求1至12的化合物和可药用载体或稀释剂的药物制剂。
16、用于治疗骨质疏松症的制剂，其包含：
成分(A1)：权利要求1至12的维生素D受体调节剂；
成分(B1)：一种或多种选自下列的联合试剂：
    a.雌激素，
    b.雄激素，
    c.钙补充剂，
    d.维生素D代谢物，
    e.噻嗪类利尿剂，
            f.降钙素，
            g.二磷酸酯，
            h.SERMS，和
            i.氟化物。
成分(C1)：任选的载体或稀释剂。
17、权利要求16的制剂，其中(A1)与(B1)的重量比是10∶1至1∶1000。
18、用于治疗牛皮癣的制剂，其包含：
成分(A2)：权利要求1至11的维生素D受体调节剂；
成分(B2)：一种或多种通常用于治疗骨质疏松症的选自下列的联合试剂：
    a.局部糖皮质激素，
    b.水扬酸或
    c.粗煤焦油；和
成分(C2)：任选的载体或稀释剂。
19、权利要求18的制剂，其中(A2)与(B2)的重量比是1∶10至1∶100000。
20、一种对哺乳动物进行治疗以预防或减轻下列疾病的病理学影响的方法：痤疮、脱发、阿耳茨海默氏病、自身免疫诱导的糖尿病、骨折的愈合、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、I型糖尿病、宿主-移植排斥、体液高钙血、诱导性糖尿病、白血病、狼疮、多发性硬化症、皮脂分泌不足、骨软化、骨质疏松症、皮肤紧实度不足、皮肤湿润作用不足、牛皮癣性关节炎、牛皮癣、肾衰竭、肾性骨营养不良、类风湿性关节炎、硬皮病、系统性红斑狼疮、对抗芥子起疱剂的皮肤细胞保护作用，和皱纹；其中该方法包括施用药物有效量的至少一种权利要求1至12的化合物。
21、权利要求20的方法，用于治疗牛皮癣。
22、权利要求20的方法，用于治疗骨质疏松症。
23、一种用于治疗或预防由维生素D受体介导的疾病状态的方法，其中对需要治疗的哺乳动物施用药物有效量的权利要求1至12的化合物。
24、权利要求1至12所述的化合物用于对哺乳动物进行治疗以预防或减轻下列疾病的病理学影响的用途：痤疮、脱发、阿耳茨海默氏病、自身免疫诱导的糖尿病、零重力下的骨维持、骨折的愈合、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、I型糖尿病、宿主-移植排斥、体液高钙血、诱导性糖尿病、白血病、狼疮、多发性硬化症、皮脂分泌不足、骨软化、骨质疏松症、皮肤紧实度不足、皮肤湿润作用不足、牛皮癣性关节炎、牛皮癣、肾衰竭、肾性骨营养不良、类风湿性关节炎、硬皮病、系统性红斑狼疮和皱纹。
25、通过施用药物有效量的包含权利要求1至12的化合物本身或其与可药用载体或稀释剂的混合物的制剂来治疗哺乳动物以预防或减轻芥子的作用的方法。
26、用于治疗或预防由维生素D受体介导的疾病状态的权利要求1至12中的任何一项所述的化合物。
27、基本如以上实施例所述的权利要求1所述的化合物。
28、基本如以上实施例所述的制备权利要求1所述的化合物的方法。
29、基本如以上试验部分和表中所述的权利要求1所述的化合物用于调节维生素D受体用途。
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